JP3588369B2 - ラクトン化合物及びその製造方法 - Google Patents

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Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は医薬品として有用なビタミンＤ３系のラクトン化合物に関する。更に詳しくは、骨形成促進剤、腫瘍細胞増殖抑制剤、高カルシウム血症剤等の医薬品として有用な１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３系のラクトン化合物、その製造法及びその製造中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ビタミンＤ３代謝物が生体内のカルシウム及びリン酸塩の物質代謝の制御物質として、極めて重要な働きをしていることは、今までに特許公報や一般文献中の多くの開示を通して十分認識されており、また最近では腫瘍性の骨髄細胞の分化誘導能を有するものも数多く見いだされているなど、様々な疾患に対する治療用の薬剤として臨床的用途の増加を見つつある。一方、最近、α−ヒドロキシラクトン環をステロイド側鎖に有する新規なビタミンＤ３活性代謝物が見いだされた［アーカイブス・オブ・バイオケミストリー・アンド・バイオフィジクス（Ａｒｃｈ． Ｂｉｏ−ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ．），２０４，３３９−３９１（１９８０）；フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ ＬＥＴＴＥＲＳ），１３４，２０７〜２１１（１９８１）］。この化合物は１α，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンであり、下記に示す構造で表される。
【０００３】
【化８】
Figure 0003588369
【０００４】
この化合物には血清中のカルシウム濃度低下作用（特開昭５８−１１８５１６号公報）、腫瘍細胞増殖抑制作用（特開昭５８−２１００１１号公報）、骨形成作用促進作用（特開昭６０−１８５７１５号公報）などの作用があることが報告されており、さまざまな疾患の治療薬として期待されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、骨形成促進作用等を有する新たな１α，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ３系のラクトン化合物を見出すことである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は下記式［Ｉ］
【０００７】
【化９】
Figure 0003588369
【０００８】
（式中、ｎは０または１を、ｍは０または１を表すが、ｎ、ｍともに０であることはない。）
で表される化合物、またはその２３位および／または２５位に関する立体異性体、あるいはそれらの任意の割合の混合物であるラクトン化合物である。ここでｎが１で、ｍが０であるときは、Ｃ−２３の不斉中心が（Ｓ）配置であり、Ｃ−２５の不斉中心が（Ｒ）配置であるもの、またはＣ−２３の不斉中心が（Ｒ）配置であり、Ｃ−２５の不斉中心が（Ｒ）配置であるものが好ましい。また、ｎが０で、ｍが１であるときは、Ｃ−２３の不斉中心が（Ｓ）配置であり、Ｃ−２５の不斉中心が（Ｒ）配置であるものが好ましい。
【０００９】
本発明の好ましいラクトン化合物の具体例を示すと以下のとおりである。
１） １α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−ビタミンＤ３−２６，２３−ラクトン
２） ２３（Ｓ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−ビタミンＤ３−２６，２３−ラクトン
３） ２３（Ｒ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−ビタミンＤ３−２６，２３−ラクトン
４） ２３（Ｓ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−ビタミンＤ３−２６，２３−ラクトン
５） ２３（Ｒ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−ビタミンＤ３−２６，２３−ラクトン
６） １α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−ビタミンＤ３−２６，２３−ラクトン
７） ２３（Ｓ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−ビタミンＤ３−２６，２３−ラクトン
８） ２３（Ｒ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−ビタミンＤ３−２６，２３−ラクトン
９） ２３（Ｓ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−ビタミンＤ３−２６，２３−ラクトン
１０） ２３（Ｒ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−ビタミンＤ３−２６，２３−ラクトン
１１） １α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−ビタミンＤ３−２６，２３−ラクトン
１２） ２３（Ｓ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−ビタミンＤ３−２６，２３−ラクトン
１３） ２３（Ｒ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−ビタミンＤ３−２６，２３−ラクトン
１４） ２３（Ｓ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−ビタミンＤ３−２６，２３−ラクトン
１５） ２３（Ｒ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−ビタミンＤ３−２６，２３−ラクトン
【００１０】
本発明はまた、上記式［Ｉ］、［ＩＩ］または［ＩＩＩ］で表されるラクトン化合物の製造法を含む。すなわち下記式［ＩＶ］
【００１１】
【化１０】
Figure 0003588369
【００１２】
（式中、ｎ、ｍは前記定義に同じ。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は同一もしくは異なり、水素原子、トリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、Ｃ２〜Ｃ８のアシル基、または水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基である。）
で表されるラクトン化合物、またはその２３位および／または２５位に関する立体異性体、あるいはそれらの任意の割合の混合物であるラクトン化合物をハロゲン化反応に付し、次いで塩基性化合物で処理することで下記化合物［ＶＩＩ］を得、
【００１３】
【化１１】
Figure 0003588369
【００１４】
（式中、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記定義に同じ。）
さらに水酸基の保護基がある場合には脱保護反応に付すことにより下記式［Ｖ］
【００１５】
【化１２】
Figure 0003588369
【００１６】
（式中、ｎ、ｍは前記定義に同じ。）
で表されるラクトン化合物、またはその２３位および／または２５位に関する立体異性体、あるいはそれらの任意の割合の混合物であるラクトン化合物とし、次いで光反応−異性化に付すことを特徴とする下記式［Ｉ］
【００１７】
【化１３】
Figure 0003588369
【００１８】
（式中、ｎ、ｍは前記定義に同じ。）
で表されるラクトン化合物、またはその２３位および／または２５位に関する立体異性体、あるいはそれらの任意の割合の混合物であるラクトン化合物の製造法である。
【００１９】
ところで、本発明のラクトン化合物の出発原料である上記式［ＩＶ］で表されるラクトン化合物は、化合物［ＶＩＩＩ］より下記のスキームに従って合成することができる。ここで、化合物［ＶＩＩＩ］の合成法は特開昭６２−１７５４９６号公報に開示されている。
【００２０】
【化１４】
Figure 0003588369
【００２１】
【化１５】
Figure 0003588369
【００２２】
上記スキーム中、Ｒ１、Ｒ２は同一もしくは異なり、水素原子、トリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、Ｃ２〜Ｃ８のアシル基、または水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基を表す。その具体例として、例えばメトキシメチル、１−エトキシエチル、２−メトキシ−２−プロピル、２−エトキシ−２−プロピル、（２−メトキシエトキシ）メチル、ベンジロキシメチル、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、４−（４−メトキシ−テトラヒドロピラニル）基または５，６−ジメチル−３−オキサ−２−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−４−イル基等を挙げることができる。
【００２３】
なお、Ｒ３がＨ以外のラクトン化合物［ＩＶ］は、Ｒ３がＨであるラクトン化合物［ＩＶ］の当該水酸基にトリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基等の保護基を通常の条件で導入することにより得られる。
【００２４】
ここで、ｎが１であり、ｍが０であるラクトン化合物［ＩＶ］を出発原料として用いる場合において、Ｃ−２３の不斉中心が（Ｓ）配置であり、Ｃ−２５の不斉中心が（Ｒ）配置であるもの、またはＣ−２３の不斉中心が（Ｒ）配置であり、Ｃ−２５の不斉中心が（Ｒ）であるものを用いた場合には、対応する中間生成物たるラクトン化合物［Ｖ］および最終生成物たるラクトン化合物［Ｉ］における立体配置も保存され、それぞれＣ−２３の不斉中心が（Ｓ）配置であり、Ｃ−２５の不斉中心が（Ｒ）配置であるもの、またはＣ−２３の不斉中心が（Ｒ）配置であり、Ｃ−２５の不斉中心が（Ｒ）配置であるものが得られる。
【００２５】
同様に、ｎが０であり、ｍが１であるラクトン化合物［ＩＶ］を出発原料として用いる場合において、Ｃ−２３の不斉中心が（Ｓ）配置であり、Ｃ−２５の不斉中心が（Ｒ）配置であるものを用いた場合には、対応する中間生成物たるラクトン化合物［Ｖ］および最終生成物たるラクトン化合物［Ｉ］における立体配置も保存され、それぞれＣ−２３の不斉中心が（Ｓ）配置であり、Ｃ−２５の不斉中心が（Ｒ）配置であるものが得られる。
【００２６】
上記式［ＩＶ］または［ＶＩＩ］において、Ｒ１，Ｒ２またはＲ３がトリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基を表す場合、その具体例として、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル基のごときトリ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）シリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル基の如きジフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルシリル、トリベンジルシリル基等を好ましいものとして挙げることができる。また、Ｒ３として、ジメチル−（２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェノキシ）シリル基を用いることができる。
【００２７】
上記式［ＩＶ］［ＶＩＩ］において、Ｒ１，Ｒ２またはＲ３がＣ２〜Ｃ８のアシル基を表す場合、その具体例として、例えばアセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、ｉｓｏ−ブチリル、ｎ−バレリル、ｉｓｏ−バレリル、カプロイル、エナンチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジロキシカルボニル基等を挙げることができる。これらのうちでも、アセチル、ｎ−またはｉｓｏ−ブチリル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基が好ましい。
【００２８】
上記式［ＩＶ］または［ＶＩＩ］において、Ｒ１，Ｒ２またはＲ３が水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基を表す場合、その具体例として、例えばメトキシメチル、１−エトキシエチル、２−メトキシ−２−プロピル、２−エトキシ−２−プロピル、（２−メトキシエトキシ）メチル、ベンジロキシメチル、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、４−（４−メトキシ−テトラヒドロピラニル）基または５，６−ジメチル−３−オキサ−２−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−４−イル基等を挙げることができる。これらのうち、メトキシメチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、ベンジロキシメチル、２−テトラヒドロピラニル基が好ましい。
【００２９】
化合物［ＶＩＩ］は化合物［ＩＶ］をＮ−ブロモイミド類によりハロゲン化反応させた後、脱ハロゲン化水素させることにより得られる。ハロゲン化反応に用いられるＮ−ブロモイミド類としては、好ましくはＮ−ブロモコハク酸イミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−ヒダントインを挙げることができる。ハロゲン化反応は通常有機溶媒中で行われ、例えばシクロヘキサン、ｎ−ヘキサン、四塩化炭素などや、これらの混合物が用いられるが、これらの溶媒以外でも反応に悪影響を及ぼさない限り、いかなる溶媒を用いてもよい。反応時間、反応温度は特に限定されないが、通常５０〜１２０℃の加熱下において１０分から３時間の間で反応は終了する。続く脱ハロゲン化水素化反応においては、脱ハロゲン化水素のための試薬としては、有機アミン等が挙げられるが、好ましくはｓ−コリジン、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドを挙げることができる。脱ハロゲン化水素化反応は通常有機溶媒中で行われ、例えばトルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、塩化メチレンなどや、これらの混合物が用いられるが、これらの溶媒以外でも反応に悪影響を及ぼさない限り、いかなる溶媒を用いてもよい。反応時間、反応温度は特に限定されないが、通常０〜１６０℃の加熱下において、１０分から３時間の間で反応は終了する。
【００３０】
化合物［Ｖ］は、化合物［ＶＩＩ］の水酸基の保護基を除くことにより得られる。
【００３１】
Ｒ１、Ｒ２またはＲ３がトリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基の場合には、フッ化水素−ピリジン、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドなどで処理することにより得られる。Ｃ２〜Ｃ８のアシル基の場合には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水溶液で処理することにより得られる。Ｒ１，Ｒ２またはＲ３が水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基の場合には、塩酸等の酸で処理することにより得られる。Ｒ１、Ｒ２またはＲ３が異なる場合には、上記に掲げた方法を組み合わせることにより得られる。それぞれの脱保護反応は、通常有機溶媒中で行われ、例えば、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン等や、これらの混合物が用いられる。これらの溶媒以外でも反応に悪影響がない限り、いかなる溶媒を用いてもよい。それぞれの脱保護反応の反応温度、反応時間に関しては、特に制限されないが、０〜６０℃において、１〜４８時間の間で反応は終了する。
【００３２】
化合物［Ｖ］の光反応においては、有機溶媒中、紫外線を照射して反応させる。
【００３３】
有機溶媒としては、ベンゼン、エタノール、酢酸エチル、ＴＨＦ等が挙げられるが、これに限定されるものではない。紫外線の光源としては高圧水銀ランプ、レーザー（２５４ｎｍ、３００ｎｍ、３５０ｎｍ）等が挙げられるが、これに限定されるものではない。異性化反応としては室温〜１２０℃に加熱して１時間〜数日攪拌して反応させる。この光反応により、ラクトン化合物［Ｉ］、［ＩＩ］または［ＩＩＩ］が得られる。
【００３４】
更に本発明は、下記式［ＶＩ］
【００３５】
【化１６】
Figure 0003588369
【００３６】
（式中、ｎ、ｍは前記定義と同じ。Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１３は同一もしくは異なり、水素原子、トリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、Ｃ２〜Ｃ８のアシル基、または水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基を表し、−−はその結合が単結合か、または２重結合であることを表す。）
で表されるラクトン化合物、またはその２３位および／または２５位に関する立体異性体、あるいはそれらの任意の割合の混合物であるラクトン化合物である。
【００３７】
ここでＲ１１、Ｒ１２またはＲ１３についての具体例としては上記Ｒ１、Ｒ２またはＲ３について示されたものと同一のものが例示される。なお、ラクトン化合物［ＶＩ］はすなわちラクトン化合物［ＩＶ］または［ＶＩＩ］であるから、その製造方法は既に記述している。
【００３８】
本発明の式［ＶＩ］で表されるラクトン化合物の具体例としては以下のものがあげられる。なお、これらの式［ＶＩ］で表されるラクトン化合物は、医薬品として有用な上記式［Ｉ］で表される化合物の合成中間体などとして有用なものである。
１） ２３（Ｓ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン
２） ２３（Ｒ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン
３） ２３（Ｓ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン
４） ２３（Ｒ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン
５） ２３（Ｓ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン
６） ２３（Ｒ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン
７） ２３（Ｓ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン
８） ２３（Ｒ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン
９） ２３（Ｓ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
１０） ２３（Ｒ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
１１） ２３（Ｓ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
１２） ２３（Ｒ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
１３） ２３（Ｓ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
１４） ２３（Ｒ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
１５） ２３（Ｓ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
１６） ２３（Ｒ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
１７） ２３（Ｓ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリス−メトキシメチルエーテル
１８） ２３（Ｒ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリス−メトキシメチルエーテル
１９） ２３（Ｓ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリス−メトキシメチルエーテル
２０） ２３（Ｒ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリス−メトキシメチルエーテル
２１） ２３（Ｓ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリス−メトキシメチルエーテル
２２） ２３（Ｒ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリス−メトキシメチルエーテル
２３） ２３（Ｓ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリス−メトキシメチルエーテル
２４） ２３（Ｒ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリス−メトキシメチルエーテル
２５） ２３（Ｓ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリス−アセテート
２６） ２３（Ｒ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリス−アセテート
２７） ２３（Ｓ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリス−アセテート
２８） ２３（Ｒ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリス−アセテート
２９） ２３（Ｓ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリス−アセテート
３０） ２３（Ｒ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリス−アセテート
３１） ２３（Ｓ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリス−アセテート
３２） ２３（Ｒ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリス−アセテート
３３） ２３（Ｓ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリス−エトキシカルボキシレート
３４） ２３（Ｒ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリス−エトキシカルボキシレート
３５） ２３（Ｓ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリス−エトキシカルボキシレート
３６） ２３（Ｒ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリス−エトキシカルボキシレート
３７） ２３（Ｓ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリス−エトキシカルボキシレート
３８） ２３（Ｒ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリス−エトキシカルボキシレート
３９） ２３（Ｓ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリス−エトキシカルボキシレート
４０） ２３（Ｒ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリス−エトキシカルボキシレート
４１） ２３（Ｓ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン
４２） ２３（Ｒ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン
４３） ２３（Ｓ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン
４４） ２３（Ｒ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン
４５） ２３（Ｓ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン
４６） ２３（Ｒ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン
４７） ２３（Ｓ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン
４８） ２３（Ｒ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン
４９） ２３（Ｓ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
５０） ２３（Ｒ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
５１） ２３（Ｓ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
５２） ２３（Ｒ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
５３） ２３（Ｓ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
５４） ２３（Ｒ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
５５） ２３（Ｓ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
５６） ２３（Ｒ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
５７） ２３（Ｓ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−メトキシメチルエーテル
５８） ２３（Ｒ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−メトキシメチルエーテル
５９） ２３（Ｓ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−メトキシメチルエーテル
６０） ２３（Ｒ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−メトキシメチルエーテル
６１） ２３（Ｓ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−メトキシメチルエーテル
６２） ２３（Ｒ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−メトキシメチルエーテル
６３） ２３（Ｓ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−メトキシメチルエーテル
６４） ２３（Ｒ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−メトキシメチルエーテル
６５） ２３（Ｓ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−アセテート
６６） ２３（Ｒ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−アセテート
６７） ２３（Ｓ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−アセテート
６８） ２３（Ｒ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−アセテート
６９） ２３（Ｓ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−アセテート
７０） ２３（Ｒ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−アセテート
７１） ２３（Ｓ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−アセテート
７２） ２３（Ｒ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−アセテート
７３） ２３（Ｓ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−エトキシカルボキシレート
７４） ２３（Ｒ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−エトキシカルボキシレート
７５） ２３（Ｓ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−エトキシカルボキシレート
７６） ２３（Ｒ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−エトキシカルボキシレート
７７） ２３（Ｓ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−エトキシカルボキシレート
７８） ２３（Ｒ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−エトキシカルボキシレート
７９） ２３（Ｓ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−エトキシカルボキシレート
８０） ２３（Ｒ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−エトキシカルボキシレート
８１） ２３（Ｓ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン
８２） ２３（Ｒ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン
８３） ２３（Ｓ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン
８４） ２３（Ｒ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン
８５） ２３（Ｓ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン
８６） ２３（Ｒ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン
８７） ２３（Ｓ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン
８８） ２３（Ｒ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン
８９） ２３（Ｓ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
９０） ２３（Ｒ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
９１） ２３（Ｓ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
９２） ２３（Ｒ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
９３） ２３（Ｓ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
９４） ２３（Ｒ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
９５） ２３（Ｓ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
９６） ２３（Ｒ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
９７） ２３（Ｓ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−メトキシメチルエーテル
９８） ２３（Ｒ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−メトキシメチルエーテル
９９） ２３（Ｓ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−メトキシメチルエーテル
１００） ２３（Ｒ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−メトキシメチルエーテル
１０１） ２３（Ｓ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−メトキシメチルエーテル
１０２） ２３（Ｒ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−メトキシメチルエーテル
１０３） ２３（Ｓ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−メトキシメチルエーテル
１０４） ２３（Ｒ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−メトキシメチルエーテル
１０５） ２３（Ｓ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−アセテート
１０６） ２３（Ｒ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−アセテート
１０７） ２３（Ｓ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−アセテート
１０８） ２３（Ｒ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−アセテート
１０９） ２３（Ｓ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−アセテート
１１０） ２３（Ｒ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−アセテート
１１１） ２３（Ｓ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−アセテート
１１２） ２３（Ｒ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−アセテート
１１３） ２３（Ｓ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−エトキシカルボキシレート
１１４） ２３（Ｒ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−エトキシカルボキシレート
１１５） ２３（Ｓ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−エトキシカルボキシレート
１１６） ２３（Ｒ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−エトキシカルボキシレート
１１７） ２３（Ｓ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−エトキシカルボキシレート
１１８） ２３（Ｒ），２５（Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−エトキシカルボキシレート
１１９） ２３（Ｓ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−エトキシカルボキシレート
１２０） ２３（Ｒ），２５（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２６−ジホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−エトキシカルボキシレート
【００３９】
本発明における化合物は患者に対し、経口、坐薬、経皮、経鼻、皮下、筋肉内、静注、動注等の投与方法により投薬される。
【００４０】
経口投与のためには、固型製剤あるいは、液体製剤とすることができる。製剤としては、例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁液あるいはカプセル剤などがある。錠剤を調製する際には常法に従ってラクトース、スターチ、炭酸カルシウム、結晶性セルロース、あるいはケイ酸などの賦形剤；カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、リン酸カルシウム、あるいはポリビニルピロリドン等の結合剤；アルギン酸ナトリウム、重ソウ、ラウリル硫酸ナトリウムやステアリン酸モノグリセライド等の崩壊剤；グリセリン等の潤滑剤；カオリン、コロイド状シリカ等の吸収剤；タルク、粒状ホウ酸などの潤滑剤などの添加剤が用いられて製剤化される。
【００４１】
丸剤、散剤又は顆粒剤についても上記と同様添加剤を用いて常法に従って製剤化される。
【００４２】
液剤および懸濁剤などの液体製剤も常法に従って製剤化される。担体としては例えばトリカプリリン、トリアセチン、ヨード化ケシ油脂肪酸エステル等のグリセロールエステル類；水；エタノール等のアルコール類；流動パラフィン、ココナッツ油、大豆油、ゴマ油、トウモロコシ油等の油性基剤が用いられる。
【００４３】
上記した散剤、顆粒剤、液体製剤等はゼラチン等のカプセルで包むこともできる。
【００４４】
本明細書における薬学的に許容しうる担体には、その他通常必要により用いられる補助剤、芳香剤、安定剤、あるいは防腐剤を含む。
【００４５】
経皮投与用薬剤の剤形としては、軟膏、クリーム、ローション、液剤等が挙げられる。
【００４６】
軟膏の基剤としては、例えばヒマシ油、オリーブ油、ゴマ油、サフラワー油などの脂肪油；ラノリン；白色、黄色もしくは親水ワセリン；ロウ；オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール、ヘキシルデカノールなどの高級アルコール類；グリセリン、ジグリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、１，３−ブタンジオールなどのグリコール類などが挙げられる。また本発明化合物の可溶化剤としてエタノール、ジメチルスルホキシド、ポリエチレングリコールなどを用いてもよい。また必要に応じて、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム、サリチル酸、ソルビン酸、ホウ酸などの保存剤；ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエンなどの酸化防止剤などを用いてもよい。
【００４７】
また、経皮吸収促進を図るため、ジイソプロピルアジペート、ジエチルセバケート、エチルカプロエート、エチルラウレートなどの吸収促進剤を加えてもよい。また、安定化を図るため、本発明化合物はα，βまたはγ−シクロデキストリンあるいはメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成せしめて使用することもできる。
【００４８】
軟膏は通常の方法によって製造することができる。クリーム剤としては水中油型クリーム剤の形態が本発明化合物の安定化を図るうえで好ましい。またその基剤としては、前述した如き、脂肪油、高級アルコール類、グリコール類などが用いられ、またジエチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムなどの乳化剤が用いられる。更に必要に応じて前述した如き保存剤、酸化防止剤などを添加してもよい。また軟膏剤の場合と同様に、本発明化合物をシクロデキストリン、メチル化シクロデキストリンの包接化合物として用いることもできる。クリーム剤は通常の方法によって製造することができる。
【００４９】
ローション剤としては、懸濁型、乳剤型、溶液型ローション剤が挙げられる。懸濁型ローション剤は、アルギン酸ナトリウム、トラガント、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの懸濁化剤を用い、必要に応じて酸化防止剤、保存剤などを加えて得られる。
【００５０】
乳化型ローション剤は、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムなどの乳化剤を用い、通常の方法で得られる。
【００５１】
溶液型ローション剤は、アルコール型ローション剤が好ましく、エタノールなどのアルコールを用いて通常の方法で得られる。液剤としては、本発明化合物をエタノールなどのアルコール溶液に溶解し、必要に応じて酸化防止剤、保存剤などを添加したものが挙げられる。
【００５２】
これらの剤形以外でも、パスタ剤、パップ剤、エアゾール剤等の剤形が挙げられる。かかる製剤は通常の方法によって製造することができる。
【００５３】
経鼻による投与の製剤は、液状または粉末状の組成物として与えられる。液状剤の基剤としては水、食塩水、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液等が用いられ、さらに界面活性剤、酸化防止剤、安定剤、保存剤、粘性付与剤を含んでいてもよい。粉末状剤の基剤としては、水吸収性のものが好ましく、例えば、水易溶性のポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸カリウム、ポリアクリル酸アンモニウムなどのポリアクリル酸塩類、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース低級アルキルエーテル類、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、アミロース、プルランなどが、また水難溶性の結晶セルロース、α−セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース類、ヒドロキシプロピン澱粉、カルボキシメチル澱粉、架橋澱粉、アミロース、アミロペクチン、ペクチンなどの澱粉類、ゼラチン、カゼイン、カゼインナトリウムなどのタンパク類、アラビアガム、トラガントガム、グルコマンナンなどのガム類、ポリビニルポリピロリドン、架橋ポリアクリル酸およびその塩、架橋ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルメタアクリレートなどの架橋ビニル重合体類などが挙げられ、これらを混合して用いてもよい。さらに粉末状剤には、酸化防止剤、着色剤、保存剤、防腐剤、矯腐剤等を添加してもよい。かかる液状剤、粉末状剤は例えばスプレー器具等を用いて投与することができる。
【００５４】
注射による投与の製剤は、無菌の水性あるいは非水溶性液剤、懸濁剤、または乳化剤として与えられる。非水性の溶液または懸濁剤は、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールまたはオリーブ油のような植物油、オレイン酸エチル、ヨード化ケシ油脂肪酸エステルのような注射しうる有機エステル類を薬学的に許容しうる担体とする。このような製剤はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤のような補助剤を含むことができ、徐放性にしてもよい。これらの溶液剤、懸濁剤および乳化剤は、例えばバクテリア保留フィルターをとおす濾過、殺菌剤の配合、あるいは照射等の処理を適宜行うことによって無菌化できる。また無菌の固形製剤を製造し、使用直前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することができる。
【００５５】
また本発明化合物は、α，β、またはγ−シクロデキストリンあるいはメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成せしめて使用することもできる。またリポ化の形態にした注射剤でもよい。
【００５６】
本発明化合物の有効投与量は投与方法、年令、性別、患者の状態により異なるが一般には１〜１０５μｇ／ｋｇ／ｄａｙ；好ましくは１０〜１０４μｇ／ｋｇ／ｄａｙ程度に投与するのがよい。かかる範囲の投与量においては本剤は急性毒性は認められない。
【００５７】
【発明の効果】
本発明のラクトン化合物は、骨形成促進剤等の医薬品として用いることができる。
【００５８】
【実施例】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００５９】
［実施例１］
（２３Ｓ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトンの合成
【００６０】
【化１７】
Figure 0003588369
【００６１】
２００ｍｌナスフラスコにアセトニトリル１５ｍｌとピリジン１５ｍｌを入れ、氷冷下攪拌した。ここにフッ化水素−ピリジン３０ｍｌ加えた。
（２３Ｓ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（１ａ）４５８ｍｇをアセトニトリル５ｍｌ−ピリジン３ｍｌに溶かし、上記反応液に入れた。氷冷下１時間攪拌後、室温に戻し１日攪拌した。
【００６２】
反応液を酢酸エチル４００ｍｌ−水２５０ｍｌ中へ注ぎ、重曹にて中和後、有機層を飽和食塩水で２回洗浄した。これを無水硫酸マグネシウム上にて乾燥し、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、粗体４００ｍｇを得た。これをシリカゲルカラム（ＩＲ−６０シリカ１５０ｇヘキサン／酢酸エチル＝１／２〜１／３）で精製を行い目的物（２３Ｓ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン（２ａ）を２８４ｍｇ（収率９２％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）
０．６９（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０４（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．０〜２．５（ｍ，２７Ｈ），３．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９〜４．１（ｍ，１Ｈ），４．４〜４．５（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄｌｉｋｅ，１Ｈ）
【００６３】
［実施例２］
（２３Ｒ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトンの合成
【００６４】
【化１８】
Figure 0003588369
【００６５】
（２３Ｒ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（１ｂ）２５５ｍｇを同様に反応し、（２３Ｒ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン（２ｂ）１５０ｍｇ（収率８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）
０．６９（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０４（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．０〜２．５（ｍ，２７Ｈ），３．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９５〜４．１（ｍ，１Ｈ），４．２〜４．３（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｄｌｉｋｅ，１Ｈ）
【００６６】
［実施例３］
（２３Ｓ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリスエトキシカルボキシレートの合成
【００６７】
【化１９】
Figure 0003588369
【００６８】
（２３Ｓ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン（２ａ）２８４ｍｇをフラスコに入れ、塩化メチレン２０ｍｌを加え溶解した。ここに、４−ジメチルアミノピリジン２．１１ｇを入れ、更にクロロギ酸エチル８４ｍｌを滴下し、室温にて一夜攪拌した。反応液に水２０ｍｌ、酢酸エチル５０ｍｌを加え抽出した。有機層を飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で各々１０ｍｌ、２回洗浄した。これを無水硫酸マグネシウム上にて乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、粗体３７０ｍｇを得た。これをシリカゲルカラム（ＩＲ−６０シリカ１００ｇヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製を行い、目的物（２３Ｓ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリスエトキシカルボキシレート（３ａ）を３４１ｍｇ（収率８２％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）
０．６７（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ），１．０８（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．０〜２．８（ｍ，３３Ｈ），４．１〜４．３（ｍ，６Ｈ），４．６〜４．７（ｍ，１Ｈ），４．７５〜４．９５（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５６（ｄｌｉｋｅ，１Ｈ）
【００６９】
［実施例４］
（２３Ｒ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリスエトキシカルボキシレートの合成
【００７０】
【化２０】
Figure 0003588369
【００７１】
（２３Ｒ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン（２ｂ）１５０ｍｇを同様に処理し、（２３Ｒ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリスエトキシカルボキシレート（３ｂ）２０２ｍｇ（収率９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）
０．６７（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０８（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．０〜２．６（ｍ，３３Ｈ），４．１〜４．３（ｍ，６Ｈ），４．２〜４．４（ｍ，１Ｈ），４．７５〜４．９（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５５（ｄｌｉｋｅ，１Ｈ）
【００７２】
［実施例５］
（２３Ｓ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリスエトキシカルボキシレートの合成
【００７３】
【化２１】
Figure 0003588369
【００７４】
（２３Ｓ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリスエトキシカルボキシレート（３ａ）３７７ｍｇをフラスコに入れ、ヘキサン７．５ｍｌ、四塩化炭素３０ｍｌを加え、加熱溶解した。ここに、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−ヒダントイン８５．４ｍｇを入れ、３０分間加熱攪拌した。反応液を放冷後、不溶物を除いて溶媒を減圧下留去し、得た残渣をテトラヒドロフラン７．５ｍｌに溶かした。ここにテトラヒドロフラン７．５ｍｌに溶かしたテトラブチルアンモニウムフルオライド４７９ｍｇを加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチル８０ｍｌ−水３０ｍｌ中へ注ぎ、よく混ぜた後分液し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で各々２０ｍｌ、２回洗浄した。これを無水硫酸マグネシウム上にて乾燥し、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得た残渣をシリカゲルカラム（ＩＲ−６０シリカ１００ｇヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製し、目的物（２３Ｓ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリスエトキシカルボキシレート（４ａ）を２４６ｍｇ（収率７３％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）
０．６０（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９９（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，９Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．０〜２．９（ｍ，２４Ｈ），４．１〜４．３（ｍ，６Ｈ），４．６〜４．７（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８５〜４．９５（ｍ，１Ｈ），５．３〜５．４５（ｍ，１Ｈ），５．６０〜５．７５（ｍ，１Ｈ）
【００７５】
［実施例６］
（２３Ｒ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリスエトキシカルボキシレートの合成
【００７６】
【化２２】
Figure 0003588369
【００７７】
（２３Ｒ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリスエトキシカルボキシレート（３ｂ）２０２ｍｇを同様に処理し、（２３Ｒ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリスエトキシカルボキシレート（４ｂ）を１４０ｍｇ（収率７０％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）
０．５５（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９４（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．０〜２．８（ｍ，３３Ｈ），４．０５〜４．２０（ｍ，６Ｈ），４．２〜４．３（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８〜４．９（ｍ，１Ｈ），５．２５〜５．３５（ｍ，１Ｈ），５．５５〜５．６５（ｍ，１Ｈ）
【００７８】
［実施例７］
（２３Ｓ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトンの合成
【００７９】
【化２３】
Figure 0003588369
【００８０】
（２３Ｓ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリスエトキシカルボキシレート（４ａ）２４１ｍｇをフラスコに入れ、テトラヒドロフラン２０ｍｌ、メタノール１０ｍｌに溶かした。ここに、４Ｎの水酸化リチウム水溶液５ｍｌを加えて室温暗所で１６時間攪拌した。この反応液に、飽和硫酸水素カリウム水溶液を加えてｐＨを約２に合わせ、室温暗所で１時間攪拌した。反応液に水５ｍｌ、飽和食塩水５ｍｌを加えた後、酢酸エチル５０ｍｌで抽出し、有機層を飽和食塩水１５ｍｌで２回洗浄した。これを無水硫酸マグネシウム上にて乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、粗体２３０ｍｇを得た。これをシリカゲルカラム（ＩＲ−６０シリカ クロロホルム／メタノール＝１５／１）で精製を行い目的物（２３Ｓ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン（５ａ）を１１８ｍｇ（収率７０％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）
０．６３（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｄｌｉｋｅ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．０〜２．８（ｍ，２５Ｈ），３．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０〜４．１５（ｍ，１Ｈ），４．５〜４．６（ｍ，１Ｈ），５．３５〜５．４５（ｍ，１Ｈ），５．６５〜５．７５（ｍ，１Ｈ）
【００８１】
［実施例８］
（２３Ｒ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトンの合成
【００８２】
【化２４】
Figure 0003588369
【００８３】
（２３Ｒ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３，２５−トリスエトキシカルボキシレート（４ｂ）１３３ｍｇを同様に処理し、（２３Ｒ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン（５ｂ）を６２ｍｇ（収率６９％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）
０．６４（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｄｌｉｋｅ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．０〜２．９（ｍ，２５Ｈ），３．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９５〜４．１（ｍ，１Ｈ），４．２５〜４．３（ｍ，１Ｈ），５．３５〜５．４５（ｍ，１Ｈ），５．７〜５．８（ｍ，１Ｈ）
【００８４】
［実施例９］
（２３Ｓ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−ビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンの合成
【００８５】
【化２５】
Figure 0003588369
【００８６】
（２３Ｓ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン（５ａ）１５．８ｍｇを石英ガラスの反応容器に入れ、ＴＨＦ５０ｍｌを加えて溶かし、アルゴン雰囲気下で、３００ｎｍの紫外線を３０分間照射した。反応液を２００ｍｌのフラスコに移し、窒素雰囲気下、暗所にて９０分間加熱還流を行った。反応液を放冷後、濃縮し、粗体１８．２ｍｇを得た。これをＨＰＬＣ（ＺＯＲＢＡＸ−ヘキサン／エタノール＝８８／１２）により精製し、目的物（２３Ｓ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−ビタミンＤ３−２６，２３−ラクトン（６ａ）を２．４ｍｇ（収率１５％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）
０．５５（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ），１．１〜２．９（ｍ，２９Ｈ），４．１０〜４．２０（ｍ，１Ｈ），４．３０〜４．４０（ｍ，１Ｈ），４．４０〜４．５０（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２２Ｈｚ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２２Ｈｚ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）４５８（Ｍ＋）
【００８７】
［実施例１０］
（２３Ｒ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−ビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンの合成
【００８８】
【化２６】
Figure 0003588369
【００８９】
（２３Ｒ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン（５ｂ）２９ｍｇを同様に処理し、目的物（２３Ｒ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−ホモメチレン−ビタミンＤ３−２６，２３−ラクトン（６ｂ）を５．０ｍｇ（収率１７％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）
０．５５（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ），１．１〜２．９（ｍ，２９Ｈ），４．１０〜４．３０（ｍ，２Ｈ），４．５０〜４．６０（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２２Ｈｚ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２２Ｈｚ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）４５８（Ｍ＋）
【００９０】
［実施例１１］
（２３Ｓ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトンの合成
【００９１】
【化２７】
Figure 0003588369
【００９２】
（２３Ｓ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビスメトキシメチルエーテル（７）１．２ｇをフラスコに入れ、テトラヒドロフラン２０ｍｌ、メタノール１０ｍｌを加え溶解した。ここに、２Ｎの塩酸１０ｍｌを入れ、５０℃に加熱し、６時間攪拌した。反応液を飽和重曹水で中和後、酢酸エチル８０ｍｌを加え抽出し、有機層を水、飽和食塩水で各々２０ｍｌ、２回洗浄した。これを無水硫酸マグネシウム上にて乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、粗体３．５ｇを得た。これをシリカゲルカラム（ＩＲ−６０シリカ １５０ｇヘキサン／酢酸エチル＝１／２〜１／３）で精製を行い、目的物（２３Ｓ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン（８）を０．７２ｇ（収率７０％）得た。その分析結果は以下のとおりであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）
０．７５（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．１〜２．７（ｍ，２８Ｈ），３．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８〜４．０（ｍ，１Ｈ），４．７〜４．８（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ，１Ｈ）
【００９３】
［実施例１２］
（２３Ｓ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビスエトキシカルボキシレートの合成
【００９４】
【化２８】
Figure 0003588369
【００９５】
（２３Ｓ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン（８）１．０５ｇをフラスコに入れ、テトラヒドロフラン１０ｍｌ、塩化メチレン４０ｍｌを加え溶解した。ここに、４−ジメチルアミノピリジン７．８７ｇを入れ、更にクロロギ酸エチル３．０８ｍｌを滴下し、室温にて一夜攪拌した。反応液に水２０ｍｌ、エーテル２０ｍｌを加え、更に酢酸エチル１００ｍｌを加え抽出した。有機層を飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で各々３０ｍｌ、２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、粗体２．１２ｇを得た。これをシリカゲルカラム（ＩＲ−６０シリカ １００ｇヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製を行い、目的物（２３Ｓ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビスエトキシカルボキシレート（９）を１．３３ｇ（収率８９％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）
０．６９（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．０８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．０〜２．８（ｍ，３２Ｈ），４．０〜４．２（ｍ，４Ｈ），４．７〜４．８５（ｍ，１Ｈ），４．８〜４．９（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５４（ｂｒ，１Ｈ）
【００９６】
［実施例１３］
（２３Ｓ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビスエトキシカルボキシレートの合成
【００９７】
【化２９】
Figure 0003588369
【００９８】
（２３Ｓ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスト−５−エン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビスエトキシカルボキシレート（９）２００ｍｇをフラスコに入れ、ヘキサン５ｍｌ、四塩化炭素１８ｍｌを加え、加熱溶解した。ここに、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−ヒダントイン５７ｍｇを入れ、３０分間加熱攪拌した。反応液を放冷後、不溶物を除いて溶媒を減圧下留去し、残渣をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶かした。ここに、テトラヒドロフラン５ｍｌに溶かしたテトラブチルアンモニウムフルオライド３２１ｍｇを加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチル５０ｍｌ−水２０ｍｌ中へ注ぎ、良く混ぜた後、分液した。その有機層を飽和食塩水で２０ｍｌ、２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去後、得た残渣をシリカゲルカラム（ＩＲ−６０シリカ １００ｇヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製し、目的物（２３Ｓ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビスエトキシカルボキシレート（１０）を１８０ｍｇ（収率９０％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）
０．６３（ｓ，３Ｈ），０．９〜１．１（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．１５〜２．９（ｍ，２９Ｈ），４．０〜４．２（ｍ，４Ｈ），４．７〜４．８（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８５〜５．０５（ｍ，１Ｈ），５．３〜５．４（ｍ，１Ｈ），５．６５〜５．７５（ｍ，１Ｈ）
【００９９】
［実施例１４］
（２３Ｓ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトンの合成
【０１００】
【化３０】
Figure 0003588369
【０１０１】
（２３Ｓ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン−１，３−ビスエトキシカルボキシレート（１０）１８０ｍｇをフラスコに入れ、テトラヒドロフラン７ｍｌ、メタノール７ｍｌに溶した。ここに、４Ｎの水酸化リチウム水溶液３ｍｌを加え、室温暗所で１６時間攪拌した。この反応液に飽和硫酸水素カリウム水溶液を加えてｐＨを約２に合わせ、室温暗所で２時間攪拌した。反応液に水５ｍｌ、飽和食塩水５ｍｌを加えた後、酢酸エチル５０ｍｌで抽出し、有機層を飽和食塩水１５ｍｌで２回洗浄した。これを無水硫酸マグネシウム上にて乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、粗体１６４ｍｇを得た。これをシリカゲルカラム（ＩＲ−６０シリカ ５０ｇヘキサン／酢酸エチル＝１／２〜０／１）で精製を行い、目的物（２３Ｓ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン（１１）を１０９ｍｇ（収率８２％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）
０．６９（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），１．３１（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，２Ｈ），１．１〜２．９（ｍ，２３Ｈ），３．７〜４．１（ｍ，２Ｈ），４．７〜４．８（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）
【０１０２】
［実施例１５］
（２３Ｓ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−ビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンの合成
【０１０３】
【化３１】
Figure 0003588369
【０１０４】
（２３Ｓ，２５Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６−ホモメチレン−コレスタ−５，７−ジエン−２６，２３−ラクトン（１１）１６０ｍｇを石英ガラスの反応容器に入れ、ＴＨＦ５００ｍｌを加え、アルゴン雰囲気下で３００ｎｍの紫外線を４０分間照射した。この反応液を１リットルのナスフラスコに入れ、暗所で窒素雰囲気下７５分間加熱還流を行った。室温下で放冷後、溶媒を減圧下留去し、粗生成物１９０ｍｇを得た。これをＨＰＬＣにて精製（東ソ−シリカゲルカラム、ヘキサン／エタノール＝８５／１５）し目的物（１２）５４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）
０．５６（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．０５〜２．９０（ｍ，２６Ｈ），４．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２５〜４．４５（ｍ，１Ｈ），４．６５〜４．８５（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ４５８（Ｍ＋）
【０１０５】
［実施例１６］
骨形成作用の測定１
ヒト骨芽細胞（継代数１８）を１０％牛胎児血清を含むα−ＭＥＭで培養し、コンフルエントになってから、２ｍＭ α−グリセロリン塩酸存在下で一定濃度の化合物を加え、１４日間培養を続けた。細胞層を生理食塩水で洗浄後、アルカリホスファターゼ活性（ＡＬＰ）をＯＤ４１５の吸収で測定した。次に２Ｎ塩酸でカルシウム（Ｃａ）およびリン（Ｐ）を抽出し、定量した（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２５８，（３），１９９１，ｐ１１２１参照）。結果を表１に示す。
【０１０６】
【表１】
Figure 0003588369
【０１０７】
［実施例１７］
骨形成作用の測定２
ヒト骨芽細胞（ＳＡＭ−１、継代数２０）を１０％牛胎児血清を含むα−ＭＥＭで培養し、コンフルエントになってから２ｍＭα−グリセロリン塩酸存在下で一定濃度の化合物を加え、１８日間培養を続けた。細胞層を生理食塩水で洗浄後アルカリホスファターゼ活性（ＡＬＰ）をＯＤ４１５の吸収で測定した。次に５％過塩素酸水溶液でカルシウム（Ｃａ）およびリン（Ｐ）を抽出し、定量した。結果を表２に示す。
【０１０８】
【表２】
Figure 0003588369

Claims (11)

  1. 下記式［Ｉ］
    Figure 0003588369
    （式中、ｎは０または１を、ｍは０または１を表すが、ｎ、ｍともに０であることはない。）
    で表される化合物、またはその２３位および／または２５位に関する立体異性体、あるいはそれらの任意の割合の混合物であるラクトン化合物。
  2. 下記式［ＩＩ］
    Figure 0003588369
    で表される化合物、またはその２３位および／または２５位に関する立体異性体、あるいはそれらの任意の割合の混合物であるラクトン化合物。
  3. 下記式［ＩＩＩ］
    Figure 0003588369
    で表される化合物、またはその２３位および／または２５位に関する立体異性体、あるいはそれらの任意の割合の混合物であるラクトン化合物。
  4. Ｃ−２３の不斉中心が（Ｓ）配置であり、Ｃ−２５の不斉中心が（Ｒ）配置である請求項２に記載のラクトン化合物。
  5. Ｃ−２３の不斉中心が（Ｒ）配置であり、Ｃ−２５の不斉中心が（Ｒ）配置である請求項２に記載のラクトン化合物。
  6. Ｃ−２３の不斉中心が（Ｓ）配置であり、Ｃ−２５の不斉中心が（Ｒ）配置である請求項３に記載のラクトン化合物。
  7. 下記式［ＩＶ］
    Figure 0003588369
    （式中、ｎ、ｍは前記定義に同じ。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は同一もしくは異なり、水素原子、トリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、Ｃ２〜Ｃ８のアシル基、または水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基である。）
    で表されるラクトン化合物、またはその２３位および／または２５位に関する立体異性体、あるいはそれらの任意の割合の混合物であるラクトン化合物をハロゲン化反応に付し、次いで塩基性化合物で処理し、水酸基の保護基がある場合には脱保護反応に付すことにより下記式［Ｖ］
    Figure 0003588369
    （式中、ｎ、ｍは前記定義に同じ。）
    で表されるラクトン化合物、またはその２３位および／または２５位に関する立体異性体、あるいはそれらの任意の割合の混合物であるラクトン化合物を得、次いで光反応−異性化に付すことを特徴とする下記式［Ｉ］
    Figure 0003588369
    （式中、ｎ、ｍは前記定義に同じ。）
    で表されるラクトン化合物、またはその２３位および／または２５位に関する立体異性体、あるいはそれらの任意の割合の混合物であるラクトン化合物の製造法。
  8. ハロゲン化剤が１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインである請求項７に記載のラクトン化合物の製造法。
  9. 塩基性化合物が、テトラブチルアンモニウムフルオライドである請求項７または８に記載のラクトン化合物の製造法。
  10. 下記式［ＶＩ］
    Figure 0003588369
    （式中、ｎ、ｍは前記定義に同じ。Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は同一もしくは異なり、水素原子、トリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、Ｃ２〜Ｃ８のアシル基、または水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基を表し、−−はその結合が単結合かまたは２重結合であることを表す。）
    で表されるステロイド化合物、またはその２３位および／または２５位に関する立体異性体、あるいはそれらの任意の割合の混合物であるラクトン化合物。
  11. 請求項１から６のいずれかに記載のラクトン化合物を活性成分として含有する骨形成促進剤。
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