DE69829279T2

DE69829279T2 - Vitamin-d3-derivate und aus diesen hergestellte heilmittel gegen entzündliche erkrankungen der atemwege

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Publication number: DE69829279T2
Application number: DE69829279T
Authority: DE
Inventors: Hiroko Tanaka; Qingzhi Hino-shi GAO; Kenji Hino-shi MANABE; Minoru Hino-shi FURUYA; Masayasu Iwakuni-shi TABE; Seiichi Hino-shi ISHIZUKA; Manabu Hino-shi CHOKKI; Hiroaki Hino-shi MITSUHASHI; Tadashi Hino-shi KISHIMOTO; Atsuo Chiyoda-ku HAZATO; Yasuji Chiyoda-ku SAKUMA
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1997-06-25
Filing date: 1998-06-24
Publication date: 2006-03-30
Anticipated expiration: 2018-06-25
Also published as: AU7932898A; CN1236360A; ATE290526T1; KR20000068317A; WO1998058909A1; CN1090180C; TW473469B; KR100593238B1; AU743399B2; EP0970948A1; CA2263940A1; ES2237841T3; EP0970948A4; DE69829279D1; EP0970948B1; US6028208A; JP3992297B2

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft als pharmazeutische Erzeugnisse nützliche Vitamin-D₃-Derivate oder pharmazeutisch zulässige Solvate davon, Behandlungsmittel, die sie verwenden, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Mehr im Besonderen betrifft die Erfindung 1α-Hydroxy-vitamin-D₃-Derivate mit die Neutrophileninfiltration unterdrückender Aktivität, Unterdrückung des Wachstums und Induktion der Differenzierung maligner Tumorzellen etc., oder pharmazeutisch zulässige Solvate davon, Mittel zur Behandlung von entzündlichen Atemwegserkrankungen, malignen Tumoren etc., die sie als Wirkstoffe enthalten, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Hintergrund der Erfindung
Ein aktives Vitamin-D₃-Derivat hat die Calciumabsorption stimulierende Aktivität im Dünndarm und Aktivität wie die Steuerung der Knochenresorption und Osteogenese in den Knochen, und es wird als Mittel zur Behandlung von Erkrankungen eingesetzt, die durch verschiedene Störungen des Calciummetabolismus verursacht werden. In den letzten Jahren wurde neben diesen Aktivitäten immunregulatorische Aktivität, die Zellproliferation hemmende Aktivität und die Zelldifferenzierung induzierende Aktivität gefunden. Beispielsweise werden Anwendungen als Mittel zur Behandlung von rheumatoider Arthritis (japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 56-26820), als Antiallergikum (japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 63-107928, englische Patentveröffentlichung Nr. 2260904 (GB 2260904-A)), Mittel zur Behandlung von Psoriasis (japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 3-68009), Mittel zur Behandlung von Erkrankungen, die der Thromboxan-A₂-Produktion zuzuschreiben sind (japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 5-294834), Mittel zur Behandlung von Ekzemen und Dermatitis (japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 7-291868) etc. untersucht.
Andererseits sind Infektionen der Atemwege eine Krankheit, die auftritt, wenn Pathogene eindringen, welche die Schutzmechanismen der Atemwege gegen Infektionen überwinden, und die Behandlung basiert hauptsächlich auf der Verbesserung der Clearance der Atemwege durch Verwendung eines Bronchodilatators, eines Expektorans etc. Aber im Falle einer akuten Exazerbation mit Infektion ist die hauptsächliche Behandlung eine starke antibakterielle Behandlung gegen phlogogene Bakterien. Die meisten zugrunde liegenden Erkrankungen werden jedoch konstant schlimmer, wenn sich die akute Exazerbation wiederholt. Außerdem werden die derzeitigen Behandlungen, die im höchsten Grad von antibakteriellen Mitteln abhängen, aufgrund des Auftretens resistenter Bakterien wie MRSA überdacht.
Kürzlich wurde über die Nützlichkeit einer niedrig dosierten lange dauernden Verabreichung von Erythromycin bei chronischer Infektion der unteren Atemwege berichtet, und sie zieht die Aufmerksamkeit an. Chronische Infektionskrankheit der unteren Atemwege ist eine generische Bezeichnung für bakterielle Infektionen, die bei chronischer Bronchitis, diffuser Panbronchiolitis, Bronchiektase etc. auftreten (manchmal werden Bronchialasthma, chronisches Lungenemphysem, Folgeerscheinungen von Lungentuberkulose etc., die mit Infektion einhergehen, ebenfalls inkludiert). Obgleich diese als Krankheit unterschiedlich sind, ist bekannt, dass alle diese Krankheiten gemeinsame krankhafte Zustände haben, wie purulentes Sputum in großer Menge, Ermüdungsdyspnoe und Hypoxämie. Betrachtet man den Wirkungsmechanismus von Erythromycin, versteht man, dass die Funktion von Erythromycin nicht einfach von seiner antibakteriellen Aktivität abhängt, Erythromycin wirkt nämlich nicht auf die Bakterien selbst, sondern auf Entzündungszellen, die sich in den Atemwegen ansammeln und von den Bakterien begleitet werden, insbesondere wirkt es auf Neutrophile. Das heißt, Neutrophile infiltrieren die Gewebe durch die verschiedenen Arten der Stimulation, die von der Infektion veranlasst werden, um Protease sowie aktiven Sauerstoff freizusetzen, und diese Substanzen sind die Ursache dafür, dass eine Schädigung des Epithels, die Störung der Flimmerbewegung und Hypersekretion der Schleimhaut einen schlechten Einfluss auf die physiologischen Effekte der Atmung haben, und Erythromycin wirkt auf diese Prozesse ein. Auf der Basis solcher Überlegungen kann ein Medikament, das die Lungengewebeinfiltration durch Neutrophile unterdrückt oder die Aktivität von Neutrophilen unterdrückt, als Mittel zur Behandlung entzündlicher Dyspnoe, z.B. chronischer Infektionskrankheiten der unteren Atemwege, nützlich sein.
Außerdem wurde in Bezug auf die Wirkung auf maligne Tumorzellen berichtet, dass ein aktives Vitamin-D₃-Derivat verschiedene physiologische Aktivitäten, wie Unterdrückung der Proliferation, Induktion der Differenzierung und regulatorische Wirkung auf die immunologische Funktion haben. Beispielsweise wurde berichtet, dass ein aktives Vitamin-Derivat-D₃ die Proliferation unterdrückende Wirkung oder die Differenzierung induzierende Wirkung auf Leukämiezellen (Cancer Treatment Reports, 69, 1399–1407 (1985), und Cancer Res., 43, 5862–5867 (1983)), Dickdarmkrebszellen (Gut, 33, 1660–1663 (1992), und Jpn. J. Cancer Res., 88, 1052–1062 (1997)), Brusttumorzellen (Cancer Res., 53, 2534–2537 (1993), Prostatakrebszellen (Endocrinology 132, 1952–1960 (1993)) etc zeigt. Weiters gibt es in Bezug auf das Vorkommen von Dickdarmkrebs beim Menschen einen Bericht zur Korrelation zwischen der Häufigkeit des Auftretens und der Aufnahme von Vitamin-D₃ (Lancet, 1, 307–309 (1985)).
Behandlungen maligner Tumoren sind ein bedeutendes Problem in Therapieeinrichtungen, und eine Reihe von Mitteln zur Behandlung von malignen Tumoren wurde entwickelt. Die meisten der Wirkungsmechanismen dieser Behandlungsmittel basieren jedoch auf Störungen der Zellfunktion und werden häufig von starken Nebenwirkungen begleitet. Überdies gibt es für einige Arten von malignen Tumoren kein wirksames Behandlungsmittel. Unter diesen Umständen besteht große Nachfrage nach der Entwicklung eines Mittel zur Behandlung von malignen Tumoren, das eine therapeutische Wirkung auf Basis eines Wirkmechanismus zeigt, der sich von jenen herkömmlicher Behandlungsmittel unterscheidet und geringe Nebenwirkungen hat.
Obgleich die therapeutischen Wirkungen der D-Vitamine, insbesondere des aktiven Vitamin-D₃ und seiner Derivate auf maligne Tumoren bisher untersucht wurden (z.B. japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 57-149224), wurde eine ausreichende therapeutische Wirkung aufgrund der Tatsache, dass Hyperkalzämie, von der man annimmt, dass sie einer charakteristischen physiologischen Wirkung von D-Vitaminen zuzuschreiben ist, bei der Therapie von Menschen starke Nebenwirkungen hervorruft, nicht erreicht. Für die Entwicklung dieser Verbindungen als Mittel zur Behandlung von malignen Tumoren wird daher angenommen, dass die Verwendung von Verbindungen wirkungsvoll ist, die keine Hyperkalzämie induzieren, während die die Proliferation unterdrückende Wirkung und die die Differenzierung induzierende Wirkung von D-Vitaminen auf maligne Tumoren erhalten bleibt.
Offenbarung der Erfindung
Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, neue Vitamin-D₃-Derivate anzugeben, die als Mittel zur Behandlung entzündlicher Atemwegserkrankungen wirksam sind, die Neutrophileninfiltration unterdrücken, ohne Hyperkalzämie zu induzieren.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, neue Vitamin-D₃-Derivate anzugeben, die als Mittel zur Behandlung von malignen Tumoren wirksam sind, die das Wachstum unterdrückende und die Differenzierung induzierende Effekte auf maligne Tumorzellen haben, ohne Hyperkalzämie zu induzieren.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, therapeutische Verfahren für die Behandlung entzündlicher Atemwegserkrankungen durch Verwendung dieser Vitamin-D₃-Derivate als Wirkstoffe anzugeben.
Noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, therapeutische Verfahren zur Behandlung von malignen Tumoren durch Verwendung dieser Vitamin-D₃-Derivate als Wirkstoffe anzugeben.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, pharmazeutische Zusammensetzungen anzugeben, die diese Vitamin-D₃-Derivate als Wirkstoffe enthalten.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung dieser Vitamin-D₃-Derivate anzugeben.
Erfindungsgemäß werden die obigen Ziele der Erfindung durch Vitamin-D₃-Derivate erreicht, die durch die folgende allgemeine Formel ausgedrückt werden:
[worin Z 1a, 1b oder 1c ist; R₁ und R₂ miteinander identisch oder voneinander verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Tri(C₁-C₇-alkyl)silylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Methoxymethylgruppe oder eine Tetrahydropyranylgruppe sind; R₃ und R₄ miteinander identisch oder voneinander verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine C₂-C₈-Acyloxygruppe, eine C₁-C₇-Alkyloxygruppe, eine C₁-C₆-Alkylthiogruppe oder eine C₁-C₇-Alkylgruppe, die optional mit einer Hydroxylgruppe, einer C₂-C₈-Acyloxygruppe oder einer C₁-C₇-Alkyloxygruppe substituiert ist, sind; R₅, R₆, R₇ und R₈ miteinander identisch oder voneinander verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine C₁-C₇-Alkylgruppe oder eine C₂-C₈-Acyloxygruppe sind; R₉ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine C₁-C₇-Alkylgruppe oder eine C₁-C₆-Alkylthiogruppe ist; R₁₀ ein Was serstoffatom, eine C₁-C₇-Alkylgruppe oder eine C₁-C₇-Alkyloxygruppe ist; A und B miteinander identisch oder voneinander verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe sind oder gemeinsam eine Einfachbindung oder in Verbindung mit der in der Formel bereits gezeigten Einfachbindung eine Doppelbindung darstellen (später kann dies formuliert sein „A und B stellen zusammen als Ganzes eine Doppelbindung dar"); X und Y gemeinsam in Verbindung mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe darstellen oder eines davon ein Wasserstoffatom und das andere eine Hydroxylgruppe ist oder eines davon ein Wasserstoffatom und das andere eine C₂-C₈-Acyloxygruppe ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist] oder pharmazeutisch zulässige Solvate davon.
Die Konfiguration des Kohlenstoffatoms in der 20-Position in der obigen Formel [1] kann eine (S)-Konfiguration oder (R)-Konfiguration sein. Wenn ein Kohlenstoffatom, an das R₃ und R₄, R₅ und R₆, R₇ und R₈, X und Y, oder A und B gebunden sind, ein asymmetrisches Zentrum wird, kann die Konfiguration des Kohlenstoffatoms (S)-Konfiguration oder (R)-Konfiguration sein. Wenn A und B zusammen als Ganzes eine Doppelbindung darstellen, kann die Konfiguration der Doppelbindung (E)-Konfiguration oder (Z)-Konfiguration sein. Weiters schließt die vorliegende Erfindung eine Mischung solcher Stereoisomere in beliebigen Verhältnissen ein.
Außerdem werden erfindungsgemäß die obigen Ziele dieser Erfindung erreicht durch die Verwendung von Verbindungen mit der Formel [1] zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung entzündlicher Atemwegserkrankungen unter Verwendung der obigen Vitamin-D₃-Derivate oder pharmazeutisch zulässiger Solvate davon in therapeutisch wirksamen Mengen als Wirkstoffe.
Außerdem werden erfindungsgemäß die obigen Ziele dieser Erfindung erreicht durch die Verwendung von Verbindungen mit der Formel [1] zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung maligner Tumoren unter Verwendung der obigen Vitamin-D₃-Derivate oder pharmazeutisch zulässiger Solvate davon in therapeutische wirksamen Mengen als Wirkstoffe.
Außerdem werden erfindungsgemäß die obigen Ziele dieser Erfindung erreicht durch pharmazeutische Zusammensetzungen, die aus den obigen Vitamin-D₃-Derivaten oder pharmazeutisch zulässigen Solvaten davon und pharmazeutisch zulässigen Trägern bestehen.
Außerdem werden erfindungsgemäß die obigen Ziele dieser Erfindung erreicht durch ein Verfahren zur Herstellung aktiver Vitamin-D₃-Derivate mit der Formel [1], worin Vitamin-D₃-Derivate mit der Formel [1], deren Hydroxylgruppen an der ersten und dritten Position jeweils mit einer Tri(C₁-C₇-alkyl)silylgruppe geschützt sind, zur Entschützung mit einem Reagenz behandelt werden, das aus einer Kombination eines Tetrafluoroborat-Alkalimetallsalzes und einer Mineralsäure besteht.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist eine Zeichnung, die Calciumkonzentrationen im Blut zeigt, welche nach wiederholter oraler Verabreichung eines aktiven Vitamin-D₃ (1α, 25(OH)₂D₃) oder einer erfindungsgemäßen Verbindung (Nr. 1126b) während zwei Wochen an Mäusen, denen humane maligne Tumorzellen unter die Nierenkapsel transplantiert worden waren, gemessen wurden.

C:: Kontrollgruppe
*:: statistisch signifikant gegenüber der Kontrollgruppe (Dunnett-Methode: Signifikanzzahl 5%)
***:: statistisch signifikant gegenüber der Kontrollgruppe (Dunnett-Methode: Signifikanzzahl 0,01%)

2 ist eine Zeichnung, die Größen (Tumorbereich) transplantierter Zellaggregate zeigt, welche nach der wiederholten oralen Verabreichung eines aktiven Vitamin-D₃ (1α, 25(OH)₂D₃) oder einer erfindungsgemäßen Verbindung (Nr. 1126b) über 2 Wochen an Mäusen, denen HL-60-Zellen unter die Nierenkapsel transplantiert worden waren, bestimmt wurden.

C:: Kontrollgruppe
*:: statistisch signifikant gegenüber der Kontrollgruppe (Dunnett-Methode: Signifikanzzahl 5%)

3 ist eine Zeichnung, die Größen (Tumorbereich) transplantierter Zellaggregate zeigt, welche nach der wiederholten oralen Verabreichung eines aktiven Vitamin-D₃ (1α, 25(OH)₂D₃) oder einer erfindungsgemäßen Verbindung (Nr. 1126b) über 2 Wochen an Mäusen, denen HT-29-Zellen unter die Nierenkapsel transplantiert worden waren, bestimmt wurden.

Beste Art der Durchführung der Erfindung
In der vorliegenden Erfindung verwendete Ausdrücke werden nachstehend definiert.
Der Ausdruck "Alkylgruppe" bezieht sich auf eine normale oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe.
Der Ausdruck "Alkyloxygruppe" bezieht sich auf eine normale oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoff-oxygruppe oder eine aromatische Kohlenwasserstoffoxygruppe.
Der Ausdruck "Acylgruppe" bezieht sich auf eine normale oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoff-carbonylgruppe oder eine aromatische Kohlenwasserstoff-carbonylgruppe.
Der Ausdruck "Acyloxygruppe" bezieht sich auf eine normale oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoff-carbonyloxygruppe oder eine normale oder verzweigte aromatische Kohlenwasserstoff-carbonyloxygruppe.
Der Ausdruck "Alkylthiogruppe" bezieht sich auf eine normale oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoff-thiogruppe oder eine aromatische Kohlenwasserstoftthiogruppe.
In der obigen Formel [1] ist Z 1a, 1b oder 1c. Darunter sind 1a oder 1b bevorzugt.
In der obigen Formel [1] sind R₁ und R₂ miteinander identisch oder voneinander verschieden und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Tri(C₁-C₇-kohlenwasserstoff)silylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Methoxymethylgruppe oder eine Tetrahydropyranylgruppe. Darunter ist der Fall am meisten bevorzugt, in dem sowohl R₁ als auch R₂ ein Wasserstoffatom ist.
Wenn R₁ und R₂ jeweils eine Tri(C₁-C₇-alkyl)silylgruppe ist, kann man beispielsweise Trimethylsilyl- Triethylsilyl-, t-Butyldimethylsilyl-, t-Butyldiphenylsilyl- und Tribenzylsilylgruppen etc. als bevorzugte konkrete Beispiele anführen.
In der obigen Formel [1] sind R₃ und R₄ miteinander identisch oder voneinander verschieden und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine C₂- bis C₈-Acyloxygruppe, eine C₁- bis C₇-Alkyloxygruppe, eine C₁-C₆-Alkylthiogruppe oder eine C₁-C₇-Alkylgruppe, die optional mit einer Hydroxylgruppe, einer C₂-C₈-Acyloxygruppe oder einer C₁-C₇-Alkyloxygruppe substituiert ist.
Wenn R₃ und R₄ jeweils eine C₁-C₇-Alkyloxygruppe ist, kann man beispielsweise Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Isopropyloxy-, Butyloxy-, Isobutyloxy-, s-Butyloxy-, t-Butyloxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, Neopentyloxy-, Hexyloxy-, Heptyloxy- und Benzyloxygrupen etc. als konkrete Beispiele anführen. Unter diesen Gruppen sind die Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Isopropyloxy-, Butyloxy-, Isobutyloxy-, s-Butyloxy-, t-Butyloxy- und Benzyloxygruppe bevorzugt. Speziell Methoxy-, Ethoxy- und Propyloxygruppen, am bevorzugtesten Methoxy.
Wenn R₃ und R₄ jeweils eine C₁-C₆-Alkylthiogruppe ist, kann man beispielsweise Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, Isobutylthio-, s-Butylthio-, t-Butylthio-, Pentylthio-, Isopentylthio-, Neopentylthio-, Hexylthio-, Heptylthio- und Phenylthiogruppen etc. als konkrete Beispiele nennen. Unter diesen Gruppen sind C₁-C₄-Alkylthiogruppen bevorzugt, beispielsweise Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, Isobutylthio-, s-Butylthio- und t-Butylthiogruppen. Insbesondere sind Methylthio-, Ethylthio- und Propylthiogruppen besonders bevorzugt.
Wenn R₃ und R₄ jeweils eine C₂-C₈-Acyloxygruppe ist, kann man beispielsweise Acetoxy-, Propionyloxy, Isopropionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, s-Butyryloxy-, Valeryloxy-, Isovaleryloxy-, Hexanoyloxy-, Heptanoyloxy- und Benzoyloxygruppen etc. als konkrete Beispiele anführen. Unter diesen Gruppen sind C₂-C₄-Acyloxygruppen bevorzugt, zum Beispiel Acetoxy-, Propionyloxy-, Isopropionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy-, s-Butyryloxy- und Benzoyloxygruppen.
Wenn R₃ und R₄ jeweils eine C₁-C₇-Alkylgruppe ist, die optional mit einer Hydroxylgruppe, einer C₂-C₈-Acyloxygruppe oder einer C₁-C₇-Alkyloxygruppe substituiert ist, kann die C₁-C₇-Alkylgruppe an jedweder Position mit einer Hydroxylgruppe, einer C₂-C₈-Acyloxygruppe oder a C₁-C₇-Alkyloxygruppe substituiert sein. Als konkrete Beispiele für solche Alkylgruppen kann man beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, s-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, Benzyl, Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl-, Hydroxybutyl-, Hydroxypentyl-, Hydroxyhexyl-, Hydroxyheptyl-, Hydroxybenzyl-, Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Benzoyloxymethyl-, Acetoxyethyl-, Propionyloxyethyl-, Butyryloxyethyl-, Benzoyloxyethyl-, Acetoxypropyl-, Propionyloxypropyl-, Butyryloxypropyl-, Benzoyloxypropyl-, Methoxymethyl-, Ethoxymethyl-, Benzyloxymethyl-, Methoxyethyl-, Ethoxyethyl-, Benzyloxyethyl-, Methoxypropyl-, Ethoxypropyl- und Benzyloxypropylgruppen etc. nennen. Unter diesen Gruppen sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, s-Butyl-, t-Butyl-, Benzyl-, Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl-, Hydroxybenzyl-, Acetoxymethyl-, Benzoyloxymethyl-, Acetoxyethyl-, Benzoyloxyethyl-, Acetoxypropyl-, Benzoyloxypropyl-, Methoxymethyl-, Benzyloxymethyl-, Methoxyethyl-, Benzyloxyethyl-, Methoxypropyl- und Benzyloxypropylgruppen bevorzugt. Insbesondere sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Benzyl-, Hydroxymethyl-, Methoxymethyl- und Benzyloxymethylgruppen besonders bevorzugt.
Weiters sind bevorzugte Kombinationen für R₃ und R₄ wie folgt: eines von R₃ und R₄ ist eine Hydroxylgruppe und das andere eine C₁-C₇-Alkylgruppe, die optional mit einer Hydroxylgruppe, einer C₂-C₈-Acyloxygruppe oder einer C₁-C₇-Alkyloxygruppe substituiert ist; eines von R₃ und R₄ ist eine Wasserstoffatom und das andere ist eine C₁-C₇-Alkylgruppe, die optional mit einer Hydroxylgruppe, einer C₂-C₈-Acyloxygruppe oder einer C₁-C₇-Alyloxygruppe substituiert ist; R₃ und R₄ sind jeweils ein Wasserstoffatom; oder R₃ und R₄ sind jeweils eine C₁-C₇-Alkylgruppe, die optional mit einer Hydroxylgruppe, einer C₂-C₈-Acyloxygruppe oder einer C₁-C₇-Alyloxygruppe substituiert ist, wobei die Substituenten in R₃ und R₄ gleich oder verschieden sind.
In der obigen Formel [1] sind R₅, R₆, R₇ und R₈ miteinander identisch oder voneinander verschieden und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine C₁-C₇-Alkylgruppe oder eine C₂-C₈-Acyloxygruppe. Darunter sind ein Wasserstoffatom und eine C₁-C₇-Alkylgruppe bevorzugt.
Wenn R₅, R₆, R₇ und R₈ jeweils eine C₁-C₇-Alkylgruppe ist, kann man zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, s-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl- und Benzylgruppen als konkrete Beispiele nennen. Darunter sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, s-Butyl- und t-Butylgruppen bevorzugt. Insbesondere sind Methyl-, Ethyl- und Propylgruppen bevorzugt.
Wenn R₅, R₆, R₇ und R₈ jeweils eine C₂-C₈-Acyloxygruppe ist, kann man zum Beispiel Acetoxy-, Propionyloxy-, Isopropionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy-, s-Butyryloxy-, Valeryloxy-, Isovaleryloxy-, Hexanoyloxy-, Heptanoyloxy- und Benzoyloxygruppen etc. als konkrete Beispiele nennen. Unter diesen Gruppen sind C₂-C₄-Acyloxygruppen bevorzugt, zum Beispiel Acetoxy-, Propionyloxy-, Isopropionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy-, s-Butyryloxy- und Benzoyloxygruppen.
In der obigen Formel [1] ist R₉ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine C₁-C₇-Alkylgruppe oder eine C₁-C₆-Alkylthiogruppe.
Wenn R₉ eine C₁-C₇-Alkylgruppe ist, kann man zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, s-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Heptyl- und Benzylgruppen als konkrete Beispiele nennen. Unter diesen Gruppen sind C₁-C₄-Alkylgruppen bevorzugt, zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, s-Butyl- und t-Butylgruppen. Insbesondere sind Methyl-, Ethyl- und Propylgruppen besonders bevorzugt.
Wenn R₉ eine C₁-C₆-Alkylthiogruppe ist, kann man zum Beispiel Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, Isobutylthio-, s-Butylthio-, t-Butylthio-, Pentylthio-, Isopentylthio-, Neopentylthio-, Hexylthio-, Heptylthio- und Phenylthiogruppen etc. als konkrete Beispiele nennen. Unter diesen Gruppen sind C₁-C₄-Alkylthiogruppen bevorzugt, zum Beispiel Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, Isobutylthio-, s-Butylthio- und t-Butylthiogruppen. Insbesondere Methylthio-, Ethylthio- und Propylthiogruppen sind besonders bevorzugt. Weiters ist ne ben den obigen Gruppen R₉ vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe.
In der obigen Formel [1] ist R₁₀ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₇-Alkylgruppe oder eine C₁-C₇-Alkyloxygruppe, und unter diesen ist ein Wasserstoffatom bevorzugt. Wenn R₁₀ eine C₁-C₇-Alkylgruppe ist, kann man zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, s-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Heptyl- und Benzylgruppen etc. als konkrete Beispiele nennen. Unter diesen Gruppen sind C₁-C₄-Alkylgruppen bevorzugt, zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, s-Butyl- und t-Butylgruppen. Insbesondere sind Methyl-, Ethyl- und Propylgruppen besonders bevorzugt.
Wenn R₁₀ eine C₁-C₇-Alkyloxygruppe ist, kann man zum Beispiel Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Isopropyloxy-, Butyloxy-, Isobutyloxy-, s-Butyloxy-, t-Butyloxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, Neopentyloxy-, Hexyloxy-, Heptyloxy- und Benzyloxygruppen etc. als konkrete Beispiele nennen. Unter diesen Gruppen sind C₁-C₄-Alkyloxygruppen bevorzugt, zum Beispiel Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Isopropyloxy-, Butyloxy-, Isobutyloxy-, s-Butyloxy- und t-Butyloxygruppen. Insbesondere Methoxy-, Ethoxy- und Propyloxygruppen sind besonders bevorzugt.
In der obigen Formel [1] sind A und B miteinander identisch oder voneinander verschieden und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder sie stellen gemeinsam eine Einfachbindung dar. Darunter sind jene Fälle bevorzugt, in denen A und B beide jeweils ein Wasserstoffatom sind, A eine Hydroxylgruppe und B ein Wasserstoffatom ist und A und B gemeinsam eine Einfachbindung darstellen. Insbesondere jene Fälle, in denen A und B beide jeweils ein Wasserstoffatom sind und A und B gemeinsam eine Einfachbindung darstellen, sind besonders bevorzugt.
In der obigen Formel [1] bilden X und Y gemeinsam in Verbindung mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe, oder eines davon ist ein Wasserstoffatom und das andere ist eine Hydroxylgruppe, oder eines davon ist ein Wasserstoffatom und das andere ist eine C₂-C₈-Acyloxygruppe. Darunter sind jene Fälle bevorzugt, wo X und Y gemeinsam in Verbindung mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, und jene, wo eines davon ein Wasserstoffatom und das andere eine Hydroxylgruppe ist.
Wenn eines von X und Y ein Wasserstoffatom und das andere eine C₂-C₈-Acyloxygruppe ist, kann man zum Beispiel Acetoxy-, Propionyloxy-, Isopropionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy-, s-Butyryloxy-, Valeryloxy-, Isovaleryloxy-, Hexanoyloxy-, Heptanoyloxy- und Benzoyloxygruppen etc. als konkrete Beispiele für die C₂-C₈-Acyloxygruppe nennen. Unter diesen Gruppen sind C₂-C₄-Acylgruppen bevorzugt, zum Beispiel Acetoxy-, Propionyloxy-, Isopropionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy- und s-Butyryloxygruppen.
In der Formel [1] ist n eine ganze Zahl von 0 bis 2. Insbesondere ist n vorzugsweise 0 oder 1.
In der Formel [1] ist m ist eine ganze Zahl von 0 bis 2. Insbesondere ist m vorzugsweise 0 oder 1.
Erfindungsgemäße Vitamin-D₃-Derivate können optional in pharmazeutisch zulässige Solvate davon übergeführt werden. Beispiele für ein Lösungsmittel, das für diesen Zweck zu verwenden ist, schließen ein: Wasser, Methanol, Ethanol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, Butanol, t-Butanol, Acetonitril, Aceton, Methylethylketon, Chloroform, Ethylacetat, Diethylether, t-Butylmethylether, Benzol, Toluol, DMF, DMSO etc. Insbesondere kann man Wasser, Methanol, Ethanol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, Acetonitril, Aceton, Methylethylketon und Ethylacetat als bevorzugte Beispiele nennen.
Bevorzugte konkrete Beispiele für ein erfindungsgemäßes Vitamin-D₃-Derivat, das durch die obige Formel [1] dargestellt wird, sind in Tabelle 1-1 bis Tabelle 1-14 und Tabelle 2-1 bis Tabelle 2-3 gezeigt. Weiters schließt in diesen Verbindungen die Konfiguration des Kohlenstoffatoms in der 20-Position sowohl (S)-Konfiguration als auch (R)-Konfiguration ein. Wenn ein Kohlenstoffatom, an das R₃ und R₄, R₅ und R₆, R₇ und R₈, X und Y, oder A und B gebunden sind, ein asymmetrisches Zentrum wird, schließt die Konfiguration des Kohlenstoffs (S)-Konfiguration und (R)-Konfiguration ein. Wenn A und B zusammen als Ganzes eine Doppelbindung darstellen, schließt die Konfiguration der Doppelbindung (E)-Konfiguration und (Z)-Konfiguration ein.
Tabelle 1-1: Struktur der Verbindung: Formel [1], Z = [1a]
Tabelle 1-2: Struktur der Verbindung: Formel [1], Z = [1a]
Tabelle 1-3: Struktur der Verbindung: Formel [1], Z = [1a]
Tabelle 1-4: Struktur der Verbindung: Formel [1], Z = [1a]
Tabelle 1-5: Struktur der Verbindung: Formel [1], Z = [1a]
Tabelle 1-6: Struktur der Verbindung: Formel [1], Z = [1a]
Tabelle 1-7: Struktur der Verbindung: Formel [1], Z = [1a]
Tabelle 1-8: Struktur der Verbindung: Formel [1], Z = [1a]
Tabelle 1-9: Struktur of der Verbindung: Formel [1], Z = [1a]
Tabelle 1-10: Struktur der Verbindung: Formel [1], Z = [1a]
Tabelle 1-11: Struktur der Verbindung: Formel [1], Z = [1a]
Tabelle 1-12: Struktur der Verbindung: Formel [1], Z = [1a]
Tabelle 1-13: Struktur der Verbindung: Formel [1], Z = [1a]
Tabelle 1-14: Struktur der Verbindung: Formel [1], Z = [1a]
Tabelle 2-1: Struktur der Verbindung: Formel [1], Z = [1b]
Tabelle 2-2: Struktur der Verbindung: Formel [1], Z = [1b]
Tabelle 2-3: Struktur der Verbindung: Formel [1], Z = [1b]
Die Herstellung eines durch die obige Formel [1] dargestellten Vitamin-D₃-Derivats kann beispielsweise durch Umsetzung eines durch die folgende Formel [2] dargestellten Aldehyds mit einer durch die folgende Formel [3] oder die folgende Formel [4] dargestellten Verbindung in einer Aldolreaktion in Gegenwart eines basischen Katalysators und gegebenenfalls unter Kombination von Dehydratisierungs-, Entschützungs-, Reduktions-, Isomerisierungsreaktion etc. durchgeführt werden.
[worin R₁, R₂, R₁₀, n und m wie in der obigen Formel [1] definiert sind; R_3a und R_4a miteinander identisch oder voneinander verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine geschützte Hydroxylgruppe, eine C₂-C₈-Acyloxygruppe, eine C₁-C₇-Alkyloxygruppe, eine C₁-C₆-Alkylthiogruppe oder eine C₁-C₇-Alkylgruppe, die optional mit einer Hydroxylgruppe, einer geschützten Hydroxylgruppe, einer C₂-C₈-Acyloxygruppe oder einer C₁-C₇-Alkyloxygruppe substituiert ist, sind; R_5a, R_6a, R_7a und R_8a miteinander identisch oder voneinander verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine geschützte Hydroxylgruppe, eine C₁-C₇-Alkylgruppe oder eine C₂-C₈-Acyloxygruppe sind; R_9a ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine geschützte Hydroxylgruppe, eine C₁-C₇-Alkylgruppe oder eine C₁-C₆-Alkylthiogruppe ist].
Ein Vitamin-D₃-Derivat, das durch [1] (Z ist [1a]; A ist eine Hydroxylgruppe und B ist ein Wasserstoffatom; X und Y stellen gemeinsam in Verbindung mit dem Koh lenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe dar) oder [1] (Z ist [1b]; A ist eine Hydroxylgruppe und B ist ein Wasserstoffatom; X und Y stellen gemeinsam in Verbindung mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe dar) dargestellt ist, oder ein Vitamin-D₃-Derivat, das durch [1] (Z ist [1a]; A und B stellen zusammen als Ganzes eine Doppelbindung (E-Konfiguration) dar; X und Y stellen gemeinsam in Verbindung mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe dar) oder [1] (Z ist [1b]; A und B stellen zusammen als Ganzes eine Doppelbindung (E-Konfiguration) dar; X und Y stellen gemeinsam in Verbindung mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe dar) dargestellt ist, wird durch eine Aldolreaktion zwischen einem durch die obige Formel [2] ausgedrückten Aldehyd und einer durch die obige Formel [3] oder Formel [4] ausgedrückten Verbindung und dann gegebenenfalls durch Entschützung, im Falle, dass R_3a bis R_9a jeweils eine geschützte Hydroxylgruppe sind, erhalten.
Die Vitamin-D₃-Derivate, die durch [1] (Z ist [1a]; A ist eine Hydroxylgruppe und B ist ein Wasserstoffatom; X und Y stellen gemeinsam in Verbindung mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe dar) oder [1] (Z ist [1b]; A ist eine Hydroxylgruppe und B ist ein Wasserstoffatom; X und Y stellen gemeinsam in Verbindung mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe dar) dargestellt sind, können in Vitamin-D₃-Derivate, die durch [1] (Z ist [1a]; A und B stellen zusammen als Ganzes eine Doppelbindung (E-Konfiguration) dar; X und Y stellen gemeinsam in Verbindung mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe dar) oder [1] (Z ist [1b]; A und B stellen zusammen als Ganzes eine Doppelbindung (E-Konfiguration) dar; X und Y stellen gemeinsam in Verbindung mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe dar) dargestellt sind, übergeführt werden, indem sie Dehydratisierungsreaktionen unterworfen werden.
Beispiele für den basischen Katalysator in der obigen Aldolreaktion schließen zum Beispiel ein: einen anorganischen basischen Katalysator, wie Kaliumcarbonat, Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid oder Natriumhydrid, einen organischen basischen Katalysator, wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen (DBU), und einen metallorganischen basischen Katalysator, wie Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilylamid oder Natriumhexamethyldisilylamid. Insbesondere Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumhexamethyldisilylamid werden als bevorzugte Beispiel angeführt. Die Menge des basischen Katalysators, die zu verwenden ist, ist 0,1–10 Äquivalente, vorzugsweise 0,5–3 Äquivalente, bezogen auf den als Rohmaterial zu verwendenden Aldehyd. Weiters wird gegebenenfalls ein Additiv zur Stimulation der Reaktion zu dem Reaktionssystem zu gegeben. Hier führt ein durch die obige Formel [2] dargestellter Aldehyd die stöchiometrisch äquimolare Reaktion mit einer durch die obige Formel [3] oder [4] dargestellten Verbindung aus, aber es wird vorzugsweise das, was leichter verfügbar ist, in einem kleinen Überschuss verwendet, um die Vollständigkeit der Reaktion sicherzustellen.
Beispiele für organische Lösungsmittel, die in der Aldolreaktion zu verwenden sind, schließen ein: ein alkoholisches Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, ein Halogen enthaltendes Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, ein Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Hexan oder Toluol, ein Ether-Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, eine wasserlösliches Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid oder Acetonitril, deren Mischung etc. Das Lösungsmittel kann unter Berücksichtigung der Löslichkeit und der Reaktivität einer Verbindung gewählt werden. Was die Reaktionstemperatur betrifft, wird im Allgemeinen eine Temperatur im Bereich von –78°C zum Siedepunkt des Lösungsmittels verwendet. Die Reaktionszeit hängt im Allgemeinen vom verwendeten basischen Katalysator, Reaktionslösungsmittel und der Reaktionstemperatur ab. Es wird üblicherweise bevorzugt, dass die Reaktion fortgesetzt wird, bis eine der durch die obige Formel [3] oder [4] dargestellten Verbindungen oder der durch die obige Formel [2] dargestellte Aldehyd bei der Bestimmung mit Hilfe eines Analysenmethode, wie Dünnschichtchromatographie, verschwindet.
Beispiele für das Dehydratisierungsmittel, das in der Dehydratisierungsreaktion zu verwenden ist, schließen ein: eine Säure, wie Kaliumhydrogensulfat, Oxalsäure, p-Toluolsulfonsäure, Iod oder wasserfreies Kupfersulfat, ein Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Phosphorsäurechlorid, ein Sulfonierungsmittel, wie Methansulfonylchlorid etc. Die Menge des Mittels, die zu verwenden ist, beträgt 1–10 Äquivalente, vorzugsweise 1–5 Äquivalente, bezogen auf ein Aldoladdukt [1] (Z ist [1a]; A ist eine Hydroxylgruppe und B ist ein Wasserstoffatom; X und Y stellen gemeinsam in Verbindung mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe dar) oder [1] (Z ist [1b]; A ist eine Hydroxylgruppe und B ist ein Wasserstoffatom; X und Y stellen gemeinsam in Verbindung mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe dar).
Durch Reduktion der Carbonylgruppe in der Seitenkette eines so erhaltenen Vitamin-D₃-Derivats, das dargestellt ist durch [1] (Z ist [1a]; A und B stellen zusammen als Ganzes eine Doppelbindung (E-Konfiguration) dar; X und Y stellen gemeinsam in Verbindung mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe dar) oder [1] (Z ist [1b]; A und B stellen zusammen als Ganzes eine Doppelbindung (E-Konfiguration) dar; X und Y stellen gemeinsam in Verbindung mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe dar), kann ein Vitamin-D₃-Derivat, das durch die folgende Formel [1] (Z ist [1a]; A und B stellen zusammen als Ganzes eine Doppelbindung (E-Konfiguration) dar; eines X und Y ist ein Wasserstoffatom und das andere ist eine Hydroxylgruppe) oder [1] (Z ist [1b]; A und B stellen zusammen als Ganzes eine Doppelbindung (E-Konfiguration) dar; eines X und Y ist ein Wasserstoffatom und das andere ist eine Hydroxylgruppe) dargestellt ist, erhalten werden.
In dieser Reduktionsreaktion können Natriumborhydrid-Cäsiumchlorid, Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH), 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan (9-BBN), Lithium-n-butylborohydrid, K-Selectride^®, Tri-i-butylaluminium etc. als Reduktionsmittel verwendet werden.
Eine ähnliche Reduktionsreaktion kann mit einem Vitamin-D₃-Derivat durchgeführt werden, das durch [1] (Z ist [1a]; A ist eine Hydroxylgruppe und B ist ein Wasserstoffatom; X und Y stellen gemeinsam in Verbindung mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe dar) oder [1] (Z ist [1b]; A ist eine Hydroxylgruppe und B ist ein Wasserstoffatom; X und Y stellen gemeinsam in Verbindung mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe dar) dargestellt ist, und in diesem Fall kann ein Vitamin-D₃-Derivat erhalten werden, das durch die folgende Formel [1] (Z ist [1a]; A ist eine Hydroxylgruppe und B ist ein Wasserstoffatom; eines von X und Y ist ein Wasserstoffatom und das andere ist eine Hydroxylgruppe) oder [1] (Z ist [1b]; A ist eine Hydroxylgruppe und B ist ein Wasserstoffatom; eines von X und Y ist ein Wasserstoffatom und das andere ist eine Hydroxylgruppe) dargestellt ist.
Weiters kann [1] (Z ist (1a]; A und B stellen zusammen als Ganzes eine Doppelbindung (E-Konfiguration) dar; eines von X und Y ist ein Wasserstoffatom und das andere eine Hydroxylgruppe), das durch die obige Reduktionsreaktion erhalten wurde, durch Epoxidieren der Doppelbindung in der α,β-Position des Ketons in der Seitenkette und anschließende Behandlung des resultierenden Epoxyringes zur reduktiven Ringöffnung und dann Oxidation der sekundären Hydroxygruppe in ein durch [1] (Z ist [1a]; A ist ein Wasserstoffatom und B ist eine Hydroxylgruppe; X und Y stellen gemeinsam in Verbindung mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe dar) dargestelltes Vitamin-D₃-Derivat umgewandelt werden.
Außerdem kann, wie nachstehend gezeigt, die Reduktion der Doppelbindung in der α,β-Position des Ketons in der Seitenkette der obigen Formel [1] (Z ist [1a]; A und B stellen zusammen als Ganzes eine Doppelbindung (E-Konfiguration) dar; X und Y stellen gemeinsam in Verbindung mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe dar) ein Vitamin-D₃-Derivat ergeben, das durch die folgende Formel [1] (Z ist [1a]; A und B sind jeweils ein Wasserstoffatom; X und Y stellen gemeinsam in Verbindung mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe dar) dargestellt ist.
In dieser Reduktionsreaktion ist die Reduktion mit Natriumborhydrid, Na₂S₂O₄, NaHTe, Tri-n-butylzinnhydrid, K-Selectride^® oder Lithiumaluminumhydrid-Kupfer(I)iodid oder Birch-Reduktion etc. anwendbar.
Weiters kann, wie nachstehend gezeigt, die Isomerisierung der Doppelbindung in der α,β-Position des Ketons in der Seitenkette der obigen Formel [1] (Z ist [1a]; A und B stellen zusammen als Ganzes eine Doppelbindung (E-Konfiguration) dar; X und Y stellen gemeinsam in Verbindung mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe dar) ein Vitamin-D₃-Derivat ergeben, das durch die folgende Formel [1] (Z ist [1c]; X und Y stellen gemeinsam in Verbindung mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe dar) dargestellt ist, oder ein Vitamin-D₃-Derivat, das durch die folgende Formel [1] (Z ist [1a]; A und B stellen zusammen als Ganzes eine Doppelbindung (Z-Konfiguration) dar; X und Y stellen gemeinsam in Verbindung mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe dar) dargestellt ist.
Bei dieser Isomerisierung kann eine Übergangsmetallverbindung, wie Rhodiumchlorid, oder Ultraviolett-Strahlung verwendet werden.
So erhaltene durch die obige Formel [1] dargestellte Verbindungen können durch eine Entschützungsreaktion in Vitamin-D₃-Derivate übergeführt werden, die durch die folgende Formel [1] dargestellt sind, in der R₁ und R₂ jeweils Wasserstoff sind.
Die Umwandlungen der Seitenketten der erfindungsgemäßen Vitamin-D₃-Derivate wird in den Beispielen genau erläutert.
Die Entschützungsreaktion kann nach einem bekannten Verfahren durchgeführt werden (z.B. Caverly, Tetrahedron 20, 4609–4619 (1987)), und als Mittel zur Entschützung kann man zum Beispiel Tetrabutylammoniumfluorid, Pyridinium-p-toluolsulfonat, Fluorwasserstoff etc. verwenden. Beispiele für das organische Lösungs mittel, das in der Reaktion zu verwenden ist, schließen ein: ein Halogen enthaltendes Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, ein Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Hexan oder Toluol, ein Ether-Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, ein wasserlösliches Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid oder Acetonitril, ein gemischtes Lösungsmittel aus diesen etc. Das Lösungsmittel kann unter Berücksichtigung der Löslichkeit und der Reaktivität der Verbindung gewählt werden. Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise im Bereich von –20°C zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Die Reaktionszeit hängt vom Dehydratisierungsmittel, dem Entschützungsmittel, dem Reaktionslösungsmittel und der Reaktionstemperatur ab, die verwendet werden, und üblicherweise ist es bevorzugt, dass die Reaktion fortgesetzt wird, bis das Ausgangsmaterial bei Bestimmung nach einem Analysenverfahren, wie Dünnschichtchromatographie, verschwindet.
Weiters kann in der Entschützungsreaktion das Entschützen eines Vitamin-D₃-Derivats, das durch die obige Formel [1] dargestellt ist, in der R₁ und R₂ Tri(C₁-C₇-alkyl)silylgruppen sind, unter Verwendung eines Reagenz durchgeführt werden, das aus einer Kombination eines Alkalimetallsalzes von Tetrafluoroborsäure und einer Mineralsäure besteht. Als Alkalimetallsalz von Tetrafluoroborsäure kann Lithiumtetrafluoroborat, Natriumtetrafluoroborat oder Kaliumtetrafluoroborat verwendet werden, und als Mineralsäure kann Salzsäure, Schwefelsäure etc. verwendet werden. Es ist bevorzugt, dass ein Alkalimetallsalz von Tetrafluoroborsäure in einer Menge von 1–3 Äquivalenten verwendet wird, bezogen auf die Hydroxylgruppe, die entschützt werden soll, und dass eine Mineralsäure in einer Menge von 0,05–3 Äquivalenten verwendet wird. Hinsichtlich des Reaktionslösungsmittels, der Reaktionstemperatur und der Reaktionszeit können ähnliche Bedingungen wie im Falle der obigen Entschützungsreaktion angewendet werden. Insbesondere wenn Acetonitril oder Methylenchlorid als Lösungsmittel verwendet wird, ist die Reaktionstemperatur vorzugsweise 0°C bis Raumtemperatur, und die Reaktionszeit beträgt vorzugsweise 10 min bis etwa 1 h.
Weiters ist die Entschützungsreaktion unter Verwendung eines Reagenz, das aus einer Kombination eines Alkalimetallsalzes der Tetrafluoroborsäure und einer Mineralsäure besteht, allgemein auf Vitamin-D₃-Derivate anwendbar, deren Hydroxylgruppen in 1- und 3-Position durch Tri(C₁-C₇-alkyl)silylgruppen geschützt sind.
Durch die obige Formel [2] dargestellte Aldehyde können beispielsweise nach den folgenden Schemata synthetisiert werden.
Ein Aldehyd, dessen n 0 ist, kann aus Vitamin-D₂ nach einem bekannten Verfahren (WO90/0991; Caverly, Tetrahedron, 20, 4609–4619 (1987)) erhalten werden.
Eine Aldehydverbindung, bei der n 1 oder 2 ist, kann durch Kombination bekannter Verfahren, wie im folgenden Schema 1 oder Schema 2 gezeigt, erhalten werden.
Schema 1
Schema 2
Weiters sind Verbindungen, die durch die obige Formel [3] und [4] dargestellt sind, handelsübliche Produkte, und sie sind durch Kombination bekannter Verfahren herstellbar.
Weiters kann ein durch die obige Formel [1] dargestelltes erfindungsgemäßes Vitamin-D₃-Derivat auch nach dem folgenden Herstellungsverfahren hergestellt werden. D.h. ein durch die obige Formel [1] dargestelltes Vitamin-D₃-Derivat kann dadurch erhalten werden, dass eine durch die folgende Formel [5] dargestellte Verbindung und eine durch die folgende Formel [6] dargestellte en-in-Verbindung einer Kupplung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators unterworfen wird.
Außerdem kann das erhaltene Derivat gegebenenfalls in ein Vitamin-D₃-Derivat übergeführt werden, das durch die obige Formel [1] dargestellt ist, deren R, und R₂ jeweils ein Wasserstoffatom ist, indem eine Entschützungsreaktion durchgeführt wird.
[hier sind R₁ bis R₁₀, A, B, X, Y, n und m wie in der obigen Formel [1] definiert; Q ist ein Bromatom oder ein Iodatom].
Als Palladiumkatalysator in der Kupplungsreaktion wird beispielsweise eine Mischung einer organischen 0- oder 2-wertigen Palladiumverbindung und einer trisubstituierten Phosphorverbindung [Molverhältnis (1:1) bis (1:10)] verwendet. Beispiele für die Palladiumverbindung können beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Tris(dibenzylidenaceton)palladium(0)-Chloroform-Addukt und Palladiumacetat einschließen. Weiters schließen Beispiele für die trisubstituierte Phosphorverbindung Triphenylphosphin und Tributylphosphin ein. Als bevorzugtes Beispiel des Palladiumkatalysators kann man eine Kombination von Tris-(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-Chloroform-Addukt und Triphenylphosphin [(1:1) bis (1:10)] nennen. Weiters wird ein Palladiumkatalysator in einer Menge im Bereich von 1–100 Mol-%, vorzugsweise 5–30 Mol-%, bezogen auf eine durch die obige Formel [5] dargestellte Verbindung, verwendet. Hierbei führen eine durch die obige Formel [5] dargestellte Verbindung und eine durch die obige Formel [6] dargestellte en-in-Verbindung eine stöchiometrisch äquimolare Reaktion aus, doch ist es bevorzugt, dass die leichter verfügbare der beiden in einem geringen Überschuss gegenüber der anderen verwendet wird, um vollständige Reaktion sicherzustellen.
Beispiele für das organische Lösungsmittel, das in der Kupplungsreaktion zu verwenden ist, schließen ein: ein Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Hexan oder Toluol, ein Ether-Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, ein wasserlösliches Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid oder Acetonitril, ein aus diesen gemischtes Lösungsmittel etc., und sie werden vorzugsweise nach ausreichender Entlüftung verwendet. Als Reaktionstemperatur wird üblicherweise eine Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels verwendet. Die Reaktionszeit hängt vom Reaktionslösungsmittel und der in der Reaktion verwendeten Reaktionstemperatur ab, und üblicherweise ist es bevorzugt, dass die Reaktion fortgesetzt wird, bis die durch die obige Formel [5] dargestellte Cycloalkanon-Verbindung oder die durch die obige Formel [6] dargestellte en-in-Verbindung bei Bestimmung nach einem analytischen Verfahren, wie Dünnschichtchromatographie, verschwindet. Weiters ist es bevorzugt, dass die Reaktion neben einem Palladiumkatalysator zum Beispiel in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Diisopropylamin, durchgeführt wird, um Chlorwasserstoff abzufangen. Bezüglich der Menge der Base ist ein Äquivalent oder mehr, bezogen auf eine durch die obige Formel [5] dargestellte Cycloalkanon-Verbindung bevorzugt, und optional kann die Base gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet werden. Weiters kann die Entschützungsreaktion nach dem oben genannten Verfahren durchgeführt werden.
Eine durch die obige Formel [5] dargestellte Verbindung, die als Rohmaterial bei dem Herstellungsverfahren gemäß dieser Erfindung zu verwenden ist, kann zum Beispiel durch Umsetzung einer durch die folgende Formel [7] dargestellten Verbindung mit einer durch die folgende Formel [3] oder [4] dargestellten Verbindung in einer Aldolreaktion und optionalen Behandlung des Reaktionsproduktes in Bezug auf Dehydratisierung, Entschützung, Reduktion, Isomerisierung etc. hergestellt werden, wie im Schema 3 gezeigt. Diese Reaktionen werden im Wesentlichen auf die gleiche Art durchgeführt wie die oben genannte Aldolreaktion, die zwischen einer durch die obige Formel [2] dargestellten Verbindung und einer durch die Formel [3] oder [4] dargestellten Verbindung erfolgt, und Dehydratisierung, Entschützung, Reduktion, Isomerisierung etc., die optional anschließend an die Aldolreaktion durchgeführt werden, um eine durch die obige Formel [1] dargestellte Verbindung herzustellen.
Schema 3
Weiters kann die im obigen Schema 3 verwendete Verbindung [7] durch Kombinieren bekannter Verfahren, wie im Schema 4 (n = 0), Schema 5 (n = 1) und Schema 6 (n = 2) gezeigt, hergestellt werden. Schema 4

Literatur 1:: J. Org. Chem., 51, 1264 (1986)

Schema 5
Schema 6
Weiters sind die durch die obige Formel [3] und [4] dargestellten Verbindungen handelsübliche Produkte oder sie sind durch Kombination bekannter Verfahren herstellbar.
Das so erhaltene Vitamin-D₃-Derivat wird optional in ein pharmazeutisch zulässiges Solvat übergeführt, wie oben gezeigt.
Außerdem stellt die vorliegende Erfindung die obigen Vitamin-D₃-Derivate in therapeutisch wirksamen Mengen enthaltende Mittel zur Behandlung entzündlicher Atemwegserkrankungen sowie Verfahren zur Behandlung dieser Erkrankungen unter Verwendung dieser Mittel bereit.
Die entzündlichen Atemwegserkrankungen, auf die die erfindungsgemäßen Behandlungsmittel und Behandlungsverfahren ausgerichtet sind, schließen zum Beispiel ein: eine oder nicht weniger als zwei Arten entzündlicher Atemwegserkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus akuter Infektion der oberen Atemwege, chronischer Sinusitis, allergischer Rhinitis, chronischer Infektion der unteren Atemwege, Lungenemphysem, Pneumonie, Asthma, Folgeerscheinungen von Lungentuberkulose, akutem Respiratory-Distress-Syndrom und Lungenfibrose.
Insbesondere werden eine oder nicht weniger als zwei Arten akuter Infektionen der oberen Atemwege, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus beispielsweise Erkältung, akuter Pharyngitis, akuter Rhinitis, akuter Sinusitis, akuter Tonsillitis, akuter Laryngitis, akuter Epiglottitis und akuter Bronchitis, oder eine oder nicht weniger als zwei Arten chronischer Infektionen der unteren Atemwege, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus chronischer Bronchitis, diffuser Panbronchiolitis und Bronchiektase, vorzugsweise als entzündliche Atemwegserkrankung genannt, auf die die vorliegenden Erfindung ausgerichtet ist.
Weiters stellt die vorliegende Erfindung Mittel zur Behandlung von malignen Tumoren bereit, welche Behandlungsmittel obige Vitamin-D₃-Derivate als Wirkstoffe in therapeutisch wirksamen Mengen enthalten, sowie therapeutische Verfahren für die Erkrankungen unter Verwendung der Mittel. Die Behandlungsmittel können zur Reduktion der Größe oder zur Unterdrückung des Wachstums von Tumorstellen angewendet werden, nachdem die Diagnose Krebs bestätigt wurde, oder um das Wiederauftreten des Krebses nach einer Operation oder Strahlentherapie zu verhindern. Weiters ist die Art des malignen Tumors, der das Ziel ist, nicht speziell eingeschränkt, aber man kann insbesondere Leukämie, Dickdarmkrebs, Prostatakarzinom, Brustkrebs, Lungenkrebs, Gehirntumor und Melanom als bevorzugte Ziele nennen.
Weiters stellt die vorliegende Erfindung für Erkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus rheumatoider Arthritis, Osteoporose, Diabetes mellitus, Bluthochdruck, Haarausfall, Akne, Psoriasis und Dermatitis, Behandlungsmittel bereit, die Vitamin-D₃-Derivate oder pharmazeutisch zulässige Solvate davon in therapeutisch wirksamen Mengen enthalten, und Verfahren zur Behandlung einer Gruppe dar Erkrankungen unter Verwendung dieser Behandlungsmittel.
Erfindungsgemäße Behandlungsmittel für verschiedene Krankheiten können oral oder parenteral auf intravenösem, subkutanem, intramuskulärem, perkutanem, intranasalem oder intrarektalem Weg oder durch Inhalation verabreicht werden.
Dosierungsformen für die orale Verabreichung schließen Tabletten, Pillen, Pulver, Granulat, Flüssigkeiten, Suspensionen, Sirupe, Kapseln etc. ein.
Die Tabletten werden nach herkömmlichen Verfahren unter Verwendung von Additiven, bestehend aus einem Exzipienten, wie Lactose, Stärke, Calciumcarbonat, kristalliner Cellulose oder Kieselsäure; einem Bindemittel, wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Calciumphosphat oder Polyvinylpyrrolidon; einem Tablettensprengmittel, wie Natriumalginat, Natriumbicarbonat, Natriumlaurylsulfat oder Stearinsäuremonoglycerid; eine Feuchthaltemittel, wie Glycerin; einem Absorbens, wie Kaolin oder kolloidaler Kieselsäure; einem Gleitmittel, wie Talk oder granularer Borsäure, etc., zubereitet.
Die Pillen, Pulver und das Granulat werden nach herkömmlichen Verfahren ebenfalls unter Verwendung von Additiven, die den oben genannten ähnlich sind, hergestellt.
Flüssige Zubereitungen, wie Flüssigkeiten, Suspensionen und Sirupe, können auch nach herkömmlichen Verfahren zubereitet werden. Als Träger wird beispielsweise ein Glycerinester wie Tricaprylin, Triacetin oder ein iodierter Mohnöl-Fettsäureester; Wasser; ein Alkohol, wie Ethanol; und eine ölige Basis, wie flüssiges Paraffin, Kokosnussöl, Sojaöl, Sesamöl oder Maisöl, verwendet.
Die Kapseln werden zubereitet, indem eine pulverige, körnige oder flüssige pharmazeutische Zusammensetzung etc. in Gelatinekapseln etc. eingefüllt wird.
Dosierungsformen für die intravenöse, subkutane und intramuskuläre Verabreichung schließen Injektionen in Form von sterilisierten wässrigen Lösungen, nichtwässrigen Lösungen etc. ein. In einer wässrigen Lösung wird zum Beispiel physiologische Kochsalzlösung etc. als Lösungsmittel verwendet. In einer nichtwässrigen Lösung werden z.B. Propylenglykol, Polyethylenglykol, ein Pflanzenöl, wie Olivenöl, ein organischer Ester, der für Injektion geeignet ist, wie Ethyloleat oder ein iodierter Mohnöl-Fettsäureester, etc. als Lösungsmittel verwendet. Zu den pharmazeutischen Zubereitungen für die Injektion wird optional ein Isotonisierungsmittel, ein Konservierungsmittel, ein Feuchthaltemittel, ein Emulgator, ein Dispergiermittel, ein Stabilisator etc. zugesetzt, und die Zubereitung kann durch eine geeignete Behandlung, wie Filtration durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, Zumischen eines Germizids oder Bestrahlung, sterilisiert werden. Die Zubereitung kann auch als feste aseptische Zubereitung bereitet werden, die durch Lösen in sterilisiertem Wasser oder einem sterilisierten Lösungsmittel zur Injektion unmittelbar vor der Verwendung verwendet wird.
Weiters kann eine erfindungsgemäße Verbindung in Form einer Clathrat-Verbindung verwendet werden, die unter Verwendung von α-, β- oder γ-Cyclodextrin, einem methylierten Cyclodextrin etc. hergestellt wird. Die Verbindung kann auch als Lipoid-Injektion verwendet werden.
Dosierungsformen für perkutane Verabreichung schließen Salben, Cremes, Lotionen, Lösungen etc. ein.
Die Basis für eine Salbe schließt beispielsweise ein: eine Fettsäure, wie Rizinusöl, Olivenöl, Sesamöl oder Safloröl; Lanolin; weiße, gelbe oder hydrophile Vaseline; Wachs; einen höheren Alkohol, wie Oleylalkohol, Isostearylalkohol, Octyldodecanol oder Hexyldecanol; ein Glykol, wie Glycerin, Diglycerin, Ethylenglycol, Propylenglycol, Sorbit oder 1,3-Butandiol; etc. Weiters kann als Solubilisierungsmittel für eine erfindungsgemäße Verbindung Ethanol, Dimethylsulfoxid, Polyethylenglykol etc. compoundiert werden. Optional kann ein Konservierungsmittel, wie ein p-Oxybenzoesäureester, Natriumbenzoesäure, Salicylsäure, Sorbinsäure oder Borsäure; ein Antioxidans, wie Butylhydroxyanisol oder Dibutylhydroxytoluol; etc. zugesetzt werden.
Außerdem kann zur Stimulierung der perkutanen Absorption in einer Salbe ein Absorptionspromotor, wie Diisopropyladipat, Diethylsebacat, Ethylcaproat oder Ethyllaurat, compoundiert werden. Zur Stabilisierung kann eine erfindungsgemäße Verbindung in Form einer Clathrat-Verbindung verwendet werden, die unter Verwendung von α-,β- oder γ-Cyclodextrin, einen methyliertem Cyclodextrin etc. hergestellt wird. Eine Salbe kann nach einem herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
Für Cremes sind Dosierungsformen vom Öl-in-Wasser-Typ für die Stabilisierung erfindungsgemäßer Verbindungen bevorzugt. Weiters können das oben erwähnte fette Öl, der höhere Alkohol, Glykol etc. als Basis einer Creme verwendet werden, und Diethylenglykol, Propylenglykol, Sorbitanmonofettsäureester, Polysorbat 80, Natriumlaurylsulfat etc. werden als Emulgator einer Creme verwendet. Überdies können das oben genannte Konservierungsmittel, Antioxidans etc. zugesetzt werden. Außerdem kann im Falle einer Salbe eine erfindungsgemäße Verbindung in Form einer Clathrat-Verbindung verwendet werden, die unter Verwendung von Cyclodextrin oder Methylcyclodextrin bereitet wird. Eine Creme kann nach einem herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
Beispiele für die Lotionen schließen eine Lotion vom Suspensionstyp, eine Lotion vom Emulsionstyp und eine Lotion vom Lösungstyp ein. Die Lotion vom Sus pensionstyp wird unter Verwendung eines Suspensionsmittels, wie Natriumalginat, Tragant oder Natriumcarboxymethylcellulose, und gegebenenfalls durch Zugabe eines Antioxidans, eines Konservierungsmittels etc. hergestellt.
Die Lotion vom Emulsionstyp wird gemäß einem herkömmlichen Verfahren unter Verwendung eines Emulgators, wie Sorbitanmonofettsäureester, Polysorbat 80 oder Natriumlaurylsulfat, hergestellt. Eine erfindungsgemäße Verbindung wird in einem Alkohol, wie Ethanol, gelöst, und gegebenenfalls wird ein Antioxidans, ein Konservierungsmittel etc. zugesetzt.
Neben den oben genannten Dosierungsformen kann man eine Paste, einen Umschlag, ein Aerosol etc. nennen. Die pharmazeutischen Zubereitungen, die diese Dosierungsformen haben, können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
Pharmazeutische Zubereitungen für die intranasale Verabreichung werden in Form einer flüssigen oder pulverförmigen Zusammensetzung gegeben. Als Basis der flüssigen Zubereitung werden Wasser, Kochsalzlösung, eine Phosphatpufferlösung, eine Acetatpufferlösung etc. verwendet, und die flüssige Zubereitung kann außerdem ein grenzflächenaktives Mittel, ein Antioxidans, einen Stabilisator, ein Konservierungsmittel und/oder ein Verdickungsmittel enthalten. Als Basis der pulverförmigen Zubereitung ist eine wasserabsorbierende Basis bevorzugt. Beispiele für die wasserabsorbierende Basis schließen ein: Polyacrylatsalze, wie Natriumpolyacrylat, Kaliumpolyacrylat und Ammoniumpolyacrylat; Cellulose-niederalkyl-ether, wie Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose; Polyethylenglykol; Polyvinylpyrrolidon; Amylose; Pullulan etc., die in Wasser löslich sind, und Celluloseverbindungen, wie kristalline Cellulose, α-Cellulose und vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose; Stärkeverbindungen, wie Hydroxypropylstärke, Carboxymethylstärke, vernetzte Stärken, Amylose, Amylopektin und Pektin; Proteine, wie Gelatine, Casein und Natriumcaseinat; Gummen, wie Gummi arabicum, Tragant und Glucomannan; Polyvinylpolypyrrolidon, vernetzte Polyacrylsäure und Salze davon; vernetzte Polyvinylalkohole etc., die wenig in Wasser löslich sind. Diese Verbindungen können allein oder in Mischungen von zwei oder mehreren verwendet werden. Die pulverförmige Zubereitung kann weiters mit einem Antioxidans, einem Färbemittel, einem Konservierungsmittel, einem Desinfektionsmittel, einem Antiseptikum etc. compoundiert werden. Diese flüssigen und pulverförmigen Zubereitungen können beispielsweise jeweils unter Verwendung einer Sprühvorrichtung etc. angewendet werden.
Für die intrarektale Verabreichung werden übliche Suppositorien, wie Weichgelatinekapseln, verwendet.
Für die Inhalation kann eine pulverförmige oder flüssige Zusammensetzung, die unter Verwendung eines Wirkstoffes aus einem erfindungsgemäßen Vitamin-D₃-Derivat allein oder in Kombination mit einem geeigneten biokompatiblen Vehikel hergestellt wird, an erkrankten Stellen unter Verwendung eines Applikators, wie einer Sprühvorrichtung, eines Zerstäubers oder eines Atomiseurs verabreicht werden. Alternativ kann ein Wirkstoff an erkrankten Stellen in einer Dosierungsform angewendet werden, die durch Suspendieren in einem Sprühmittel für ein Aerosol, wie Flon, hergestellt wird.
Eine pharmazeutisch wirksame Dosis eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes hängt vom Verabreichungsweg, dem Alter und Geschlecht des Patienten, der objektiv vorliegenden Erkrankung und dem Erkrankungszustand ab, beträgt aber üblicherweise etwa 0,001–100 μg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,1–10 μg pro Tag, und die Verabreichungshäufigkeit beträgt üblicherweise 1–3 Mal pro Tag. Die pharmazeutische Zubereitung wird vorzugsweise so zubereitet, dass sie diese Anforderungen erfüllt.
Außerdem können erfindungsgemäße Behandlungsmittel für verschiedene Arten von Erkrankungen in Kombination mit herkömmlichen Medikamenten verab reicht werden.
Die Wirksamkeit von erfindungsgemäßen, durch die obige Formel [1] dargestellten Vitamin-D₃-Derivaten gegen entzündliche Atemwegserkrankungen wurde durch Experimente unter Verwendung von Hamstern mit LPS-induzierten Atemwegsentzündungen gezeigt, die als Modelle für entzündliche Lungenerkrankungen häufig verwendet werden, wie das konkret in den folgenden Beispiele gezeigt wird. D.h. es wurde festgestellt, dass erfindungsgemäße Verbindungen LPS-induzierte Atemwegsentzündungen durch Verabreichung im Atemtrakt oder durch orale Verabreichung signifikant unterdrücken.
Außerdem wurde die Wirksamkeit von erfindungsgemäßen, durch die obige Formel [1] dargestellten Vitamin-D₃-Derivaten gegen maligne Tumoren durch Experimente unter Verwendung humaner Leukämiezellen (HL-60), humaner Dickdarmkrebszellen (HT-29) oder Mäusen, denen Krebszellen transplantiert wurden, gezeigt, wie das konkret in den folgenden Beispielen gezeigt wird. D.h. es wurde festgestellt, dass erfindungsgemäße Vitamin-D₃-Derivate einen die Differenzierung induzierenden Effekt auf humane Leukämiezellen (HL-60) und einen das Wachstum unterdrückenden Effekt auf humane Dickdarmkrebszellen (HT-29) haben und dass sie das Wachstum von Krebszellen bei Mäusen, denen Krebszellen transplantiert wurden, bei oraler Verabreichung unterdrücken.
Andererseits wurde klargestellt, dass der Effekt der Erhöhung des Calciumspiegels im Blut durch erfindungsgemäße Verbindungen im Vergleich zu dem Effekt von 1α,25-Dihydroxy-vitamin-D₃ außerordentlich reduziert ist, obwohl die im Allgemeinen am meisten gefürchtete Nebenwirkung aktiver Vitamin-D₃-Verbindungen die Erhöhung des Calciumspiegels im Blut ist. Beispielsweise sind die Effekte der Erhöhung des Calciumspiegels im Blut durch erfindungsgemäße Vitamin-D₃-Derivate bei oraler Verabreichung an Ratten, wobei mit jenen von 1α,25-Dihydroxy-vitamin-D₃ verglichen wird, wie nachstehend gezeigt:
Verbindung Nr. 1101, 1/> 500,
Verbindung Nr. 1105b, 1/17
Verbindung Nr. 1110b, 1/111
Verbindung Nr. 1112b, 1/27
Verbindung Nr. 1126b, 1/47
Verbindung Nr. 1126d, 1/115
Verbindung Nr. 1127a, 1/41
Verbindung Nr. 1127b, 1/79
Verbindung Nr. 1128a, 1/16
Verbindung Nr. 1128b, 1/11
Verbindung Nr. 1129b, 1/55
Verbindung Nr. 1130b, 1/11
Verbindung Nr. 1131a, 1/10
Verbindung Nr. 1401a, 1/158.
Die obigen Ergebnisse bestätigen, dass mit durch die obige Formel [1] dargestellten Vitamin-D₃-Derivaten die Trennung der Konzentration der Entwicklung einer entzündungshemmenden Wirkung und einer Wirkung gegen maligne Tumoren von der Wirkung der Erhöhung des Calciumspiegels im Blut erreicht wurde und dass es keine Nebenwirkung gibt.
Daher können durch die obige Formel [1] dargestellte Vitamin-D₃-Derivate als Wirkstoffe enthaltende Behandlungsmittel als wirksam gegen entzündliche Atemwegserkrankungen oder maligne Tumoren betrachtet werden.
Übrigens wurde berichtet, dass ein aktives Vitamin-D₃ verschiedene Wirkungen auf den Zellmetabolismus hat. Beispiele für solche Berichte schließen die Stimulation der Reifung und Differenzierung von Zellen (Tanaka et al., Biochem. J., 204, 713–719 (1982); Amento et al., J. Clin. Invest., 73, 731–739 (1984); Colston et al., Endocrinology, 108, 1083–1086 (1981); Abeetl et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 78, 4990–4994 (1981)) und immunsuppressive Effekte, wie die Hemmung der Interleukin-2-Produktion (Rigby, Immunology Today, 9, 54–58 (1988)), ein. Außerdem wurden auch immunologische synergistische Wirkungen nachgewiesen, und die Stimulierung der Produktion bakterizider Sauerstoffmetabolite und die Stimulierung der chemotaktischen Leukozyten-Reaktion wurde aufgezeigt.
Es wurde erkannt, dass durch die obige Formel [1] dargestellte Vitamin-D₃-Derivate auch den die Zelldifferenzierung induzierenden Effekt haben, wie oben erwähnt. Diese Tatsache zeigt, dass durch die obige Formel [1] dargestellte Vitamin-D₃-Derivate auf verschiedenen Gebieten Therapiemöglichkeiten bieten, darunter beispielsweise Psoriasis, rheumatoide Arthritis, entzündliche Erkrankungen, wie Dermatitis und Autoimmunerkrankungen, und Ergänzungsmittel bei der Chemotherapie infektiöser Erkrankungen (insbesondere bakteriell, viral oder durch Pilze) und anderer Therapien, die mit mononukleären Phagozyten in Zusammenhang stehen.
Außerdem wurde berichtet, dass ein aktives Vitamin-D₃ bei der Behandlung von Bluthochdruck (Lind et al., Acta Med. Scand., 222, 423–427 (1987)), der Behandlung von Diabetes mellitus (Inomata et al., Bone Mineral, 1, 187–192 (1986)), der Stimulierung des Haarwachstums (Lancet, 4. März, 478 (1989)) und der Behandlung von Akne (Malloy et al., Tricontinental Meeting for Investigative Dermatology, Washington, 1989) wirksam ist, und es wird erwartet, dass erfindungsgemäße Vitamin-D₃-Derivate ebenfalls bei diesen Behandlungen wirksam sind.
Einige der durch die obige Formel [1] dargestellten Vitamin-D₃-Derivate sind von sehr hoher Bindungsaffinität hinsichtlich der Bindung an den 1α,25-Dihydroxyvitamin-D₃-Receptor, d.h. sie haben Bindungsaffinitäten im Bereich von etwa dem gleichen Ausmaß bis 1/50 von 1α,25-Dihydroxy-vitamin-D₃, und starke Vitamin-D₃-ähnliche Effekte können bei ihnen erwartet werden.
In Versuchssystemen, die andere Zelllinien verwenden, beschleunigte beispielsweise eine Verbindung Nr. 1127a die Collagensynthese und die Synthese von Nicht-Kollagen-Proteinen in einer osteoblastischen Zelllinie der Maus (MCJT) in einer dosisabhängigen Weise. Der Effekt der Beschleunigung der Collagensynthese durch die Verbindung Nr. 1127a war stärker als der von 1α,25-Dihydroxy-vitamin-D₃. Außerdem wurde bei dieser Verbindung auch der Effekt einer Beschleunigung der Calcifikation in der humanen osteoblastischen Zelllinie (SAM-1) nachgewiesen. Außerdem zeigten bei Untersuchungen zum Effekt der beschleunigten Bildung bei Osteoklasten die Verbindungen Nr. 1128a und 1130a signifikante Beschleunigungseffekte bei der Osteoklastenbildung. Dies legt nahe, dass diese Verbindungen Knochenmetabolismus-Turnover aktivieren, begleitet von der Beschleunigung der Osteoklastenbildung, und daher können sie Mittel zu Behandlung von Osteoporose werden.
BEISPIELE
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand von Bespielen detaillierter erläutert, wobei die Erfindung durch die Beispiele nicht eingeschränkt wird. Die Verbindungsnummer in jedem Beispiel entspricht der in der obigen Tabelle 1-1 bis Tabelle 1-14 oder Tabelle 2-1 bis Tabelle 2-3 gezeigten Verbindungsnummer. Eine Nummer einer Verbindung, die einen Buchstaben aufweist, zeigt ein Stereoisomer (einschließlich geometrischer Isomere) der Verbindung.
Referenzbeispiel 1 Herstellung der Verbindung 7 (n = 0)
In 50 ml Methylenchlorid wurde [a] (2,15 g) bei Raumtemperatur gelöst, und die resultierende Lösung wurde mit Eis gekühlt. Zu der gekühlten Lösung wurden nacheinander Diisopropylethylamin (1,58 g) und t-Butyldimethylsilylchlorid (1,54 g) zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht gerührt, nachdem sie bis auf Raumtemperatur erwärmt worden war. Das Reaktionsgemisch wurde in eisgekühltes Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat-Anhydrid getrocknet und eingedampft, um rohes [b] zu erhalten.
Das erhaltene [b] wurde in 20 ml Methylenchlorid gelöst und mit Eis gekühlt. Eine Mischung von Pyridiniumchlorochromat (PCC) (3,3 g) und Celite (etwa 3 g) wurde zu der Lösung gegeben, und die Mischung wurde bis auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 2,5-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert und mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 20:1) gereinigt, um [c] (3,2 g, 98% Ausbeute) zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,33, (dd, J = 2,6, 9,6 Hz, 1H), 2,57 (dd, J = 2,6, 9,6 Hz, 1H), 2,27 (dd, J = 2,6, 6,3 Hz, 1H), 1,23–2,29 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,65 (s, 3H), 0,03 (s, 6H).
Ein 0,45 g Molekularsieb 4A enthaltender Behälter wurde zum Trocknen unter vermindertem Druck mit einer Heizkanone erhitzt. Brommethyltriphenylphosphinbromid (13,26 g) und 70 ml Tetrahydrofuran wurden zugegeben, und die Mischung wurde auf –70°C gekühlt. Zu dieser Mischung wurden 26 ml 1 M Tetrahydrofuranlösung von Natriumbistrimethylsilylamid zugetropft, während die Temperatur langsam auf bis zu –40°C erhöht wurde. Die Mischung wurde wieder auf –78°C hinunter gekühlt und durch eine Kanüle zu einer Lösung von [c] (1,23 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) zugetropft, die auf –15°C gekühlt worden war. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Mischung wie sie war 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Hexan, in dem Silicagel suspendiert war, gegossen, die resultierende Mischung wurde durch Celite filtriert, und das Silicagel wurde mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 100:1 bis 10:1) gereinigt, um [d] in Form einer Mischung mit Triphenylphosphin zu erhalten.
Das erhaltene [d] wurde in 5 ml Methylenchlorid und 5 ml Acetonitril gelöst, und die Lösung wurde auf 0°C gekühlt. Lithiumtetrafluoroborat (739 mg) wurde zugegeben, und dann wurde eine Lösung zugetropft, die durch Verdünnen von konzentrierter Schwefelsäure mit Acetonitril erhalten worden war. Sobald [d] in der Dünnschichtchromatographie (TLC) verschwunden war, wurden Wasser und eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung zugegeben, und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 5:1 bis 4:1) gereinigt, um [e] (660 mg, 59% Ausbeute) zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 3,3, 10,6 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 6,6, 10,6 Hz, 1H), 2,85–2,90 (m, 1H), 1,23–2,03 (m, 12H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,59 (s, 3H).
Das erhaltene [e] (660 mg) wurde in 18 ml Aceton gelöst. Zu der Lösung wurden N-Methylmorpholin-N-oxid (546 mg) und Tristriphenylphosphinruthenium(II)-chlorid (67 mg) zugegeben, und die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Ether gegossen, in dem Silicagel suspendiert war, und die Mischung wurde durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 30:1 bis 1:1) gereinigt, um das angestrebte Produkt (432 mg, 67% Ausbeute) zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,59 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,68 (s, 1H), 2,88–2,93 (m, 1H), 2,32–2,42 (m, 1H), 2,01–2,10 (m, 2H), 1,33–1,98 (m, 9H), 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,61 (s, 3H).
Referenzbeispiel 2 Herstellung der Verbindung [7] (n = 1)
Brommethylentriphenylphosphoniumbromid (2,39 g) wurde in einen auberginenförmigen 100-ml-Kolben gebracht, 40 ml trockenes THF wurde zugegeben, und es wurde gerührt und auf –70°C abgekühlt. Zu der Lösung wurden 5,28 ml einer 1 M Lösung von Natriumhexamethyldisilazid in THF zugetropft, und die Mischung wurde 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wurde eine Lösung zugetropft, die durch Lösen von [f] (300 mg) in 10 ml trockenem THF erhalten worden war, und dann wurde die Mischung nach Entfernen des Kühlbades 1 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch nach Zugabe von Hexan zum Entfernen von unlöslichem Material filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 14:1 bis 9:1) gereinigt, um [g] (178 mg, 48% Ausbeute) zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,78 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,64 (s, 1H), 3,96 (dd, J = 3,9 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 6,9 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 0,99 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,53 (s, 3H).
[g] (178 mg) wurde in einen auberginenförmigen 50-ml-Kolben gebracht, und 6 ml DMF wurde zum Lösen von [g] zugegeben. KCN (215 mg) wurde in die Lösung gebracht, und die Mischung wurde 24 h bei 50°C gerührt. Nach Zugabe von 50 ml Wasser wurde das Reaktionsgemisch mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat-Anhydrid getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um ein Rohprodukt (110 mg) zu erhalten. Dieses wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 14:1) gereinigt, um [h] (84 mg, 69% Ausbeute) zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5,67 (s, 1H), 2,86–2,91 (m, 1H), 2,21–2,35 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,59(s, 3H).
[h] (84 mg) wurde in einen auberginenförmigen 25-ml-Kolben gebracht, und 5 ml trockenes Dichlormethan wurde zum Lösen von [h] zugegeben. Nachdem die Mischung auf –70°C abgekühlt worden war, wurden 660 μl einer 1,5 M Lösung von Diisobutylaluminumhydrid in Toluol zugetropft. Die Mischung wurde 1 h bei dieser Temperatur gerührt, dann wurden 0,5 ml einer gesättigten wässrigen Natriumsulfatlösung, 0,3 ml Methanol, 0,5 ml 2 N Salzsäure und 15 ml Ethylacetat zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert, das Filtrat mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung und anschließend mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat-Anhydrid getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um das angestrebte Produkt (85 mg) zu erhalten.
Referenzbeispiel 3 Herstellung der Verbindung [7] (n = 2)
[a] (10,05 g) wurde in 80 ml Pyridin gelöst, die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, 6,1 ml Trimethylacetylchlorid wurden zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 1 h gerührt. Anschließend wurde eine weitere Stunde gerührt, nachdem Trimethylsilylchlorid (6,6 ml) zugegeben worden war. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die or ganische Schicht wurde mit gesättigter Kaliumhydrogensulfatlösung, anschließend mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat-Anhydrid getrocknet und eingedampft, um rohes [i] zu erhalten.
Eine Etherlösung des erhaltenen rohen [i] wurde zu einer Suspension von Kalium-t-butoxid (21,2 g) und Wasser (2 ml) in Ether (270 ml) bei 0°C zugetropft. Die Temperatur der Mischung wie sie war wurde auf Raumtemperatur erhöht, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Ether extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat-Anhydrid getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 9:1) gereinigt, um [j] (12,86 g, 96% Ausbeute) zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4,00 (br, 1H), 3,63 (dd, J = 3,3, 10,6 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 6,9, 10,6 Hz, 1H), 1,10–1,96 (m, 13H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,90 (s, 3H), 0,05 (s, 9H).
Das erhaltene [j] wurde der gleichen Behandlung unterworfen wie für die Umwandlung von [e] in [7] (n = 0) im Referenzbeispiel 1, und so wurde [k] erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,58 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,02 (br., 1H), 2,31–2,41 (m, 1H), 1,24–1,83 (m, 12H), 1,09 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,06 (s, 9H).
Zu 70 ml einer Lösung des erhaltenen [k] (3,46 g) in Toluol wurde Methyl(triphenylphosphoranyliden)acetat (12,24 g) zugesetzt, und die Mischung wurde über Nacht am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abfiltrieren unlöslichen Materials wurde das Filtrat eingedampft, und der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 30:1) gereinigt, um [1] (3,88 g, 94% Ausbeute) zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,84 (dd, J = 8,9, 15,5 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 3,99 (br., 1H), 3,72 (s, 3H), 2,21–2,30 (m, 1H), 1,11–1,96 (m, 12H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,05 (s, 9H).
Das erhaltene [I] (2,08 g) wurde in 10 ml Methanol und 5 ml Ethylacetat gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde ein Tropfen konzentrierte Salzsäure gegeben, dann etwa 100 mg Palladium-Kohle, und das Reaktionssystem wurde mit Wasserstoff substituiert. Die Mischung wurde wie sie war über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, das Reaktionsgemisch filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 4:1) gereinigt, um [m] (1,58 g, 96% Ausbeute) zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4,08 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 1,05–2,42 (m, 17H), 0,93 (s, 3H), 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Pyridiniumdichromat (PDC) (3,64 g) wurde in 20 ml Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. Zu der resultierenden Lösung wurde eine Lösung des oben erhaltenen [m] (1,29 g) in 5 ml Dimethylformamid zugetropft, und die Mischung wurde 2 h wie sie war gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine Suspension von Silicagel in einem gemischten Lösungsmittel Hexan:Ethylacetat = 2:1 gegossen, die resultierende Mischung wurde durch Celite filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 8:1 to 4:1) gereinigt, um [n] (1,24 g, 97% Ausbeute) zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,67 (s, 3H), 1,26–2,48 (m, 17H), 0,96 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 0,64 (s, 3H).
Das erhaltene [n] wurde der gleichen Behandlung unterworfen wie für die Umwandlung von [c] in [d] im Referenzbeispiel 1, und so wurde [o] in 50% Ausbeute erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,84–2,90 (m, 1H), 2,23-2,42 (m, 2H), 1,21–2,04 (m, 14H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,56 (s, 3H).
Zu einer Lösung des erhaltenen [v] (292 mg) in 5 ml Methylenchlorid wurde bei –78°C 1 ml 0,93 M Hexanlösung von Diisobutylammoniumhydrid zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren der Mischung wurden 2 ml Methanol zugegeben, und die resultierende Mischung wurde gut gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegeben, die resultierende Mischung wurde bis auf Raumtemperatur erwärmt, und das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat-Anhydrid getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 25:1) gereinigt, um [7] (n = 2) (243 mg, 91% Ausbeute) zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,78 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,85–2,90 (m, 1H), 2,36–2,54 (m, 1H), 1,26–2,05 (m, 16H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,57 (s, 3H).
Beispiel 1 Herstellung der Verbindung Nr. 1144
Der Aldehyd [A] (232 mg), der nach dem oben genannten Verfahren aus Vitamin-D₂ hergestellt worden war, und Keton [B] (52 mg) wurden in 3 ml Ethanol gelöst, die resultierende Lösung wurde nach Zugabe von KOH (54 mg) über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert, nachdem Ethylacetat und 1 N Salzsäure zugesetzt wurden. Die beiden organischen Schichten wurden vereinigt und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 100:3 bis 100:7) gereinigt, um zwei Flecken zu trennen, die [C] enthielten. Ausbeute: 51 mg und 55 mg (106 mg gesamt, 38%). Farblose Öle. Das in der TLC dem oberen Fleck aus dem erhaltenen [C] entsprechende Produkt (51 mg) wurde in einem gemischten Lösungsmittel von 0,5 ml Methylenchlorid und 2,5 ml Acetonitril gelöst, und die resultierende Lösung wurde mit Eis gekühlt. Zu der Lösung wurde Lithiumtetrafluoroborat (21 mg) zugesetzt, weiters wurden 67,2 ml 1 N Schwefelsäurelösung in Acetonitril zugetropft, und die Mischung wurde 1 h wie sie war gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nach der Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die beiden organischen Schichten wurden vereinigt, und sie wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels HPLC (Säule: ODS, Lösungsmittel: Acetonitril/Wasser) gereinigt, um die angestrebten Produkte zu erhalten, die eine Verbindung mit höherer Polarität (Verbindung Nr. 1144a) bzw. jene mit niedrigerer Polarität (Verbindung Nr. 1144b) waren. Diese sind aufgrund des Kohlenstoffatoms in der 20-Position und des asymmetrischen Kohlenstoffs des addierten Ketons [B] optische Isomere.
Weiters wurde das dem unteren Fleck in der TLC des erhaltenen [C] entsprechende Produkt (55 mg) einer Entschützungsreaktion und einem Reinigungsverfahren unterworfen, ähnlich wie oben erwähnt, und die angestrebten Produkte, bestehend aus einer Verbindung mit höherer Polarität (Verbindung Nr. 1144c) und einer mit niedrigerer Polarität (Verbindung Nr. 1144d) wurden erhalten. Diese sind aufgrund des Kohlenstoffatoms in der 20-Position und des asymmetrischen Kohlenstoffs des addierten Ketons [B] optische Isomere.
[Verbindung Nr. 1144a]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,62 (dt, J = 2,5, 10,7 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,43 (br., 1H), 4,99 (s, 1H), 4,22 (br., 1H), 2,78–2,82 (m, 1H), 2,56–2,65 (m, 2H), 2,10–2,45 (m, 4H), 1,85–2,06 (m, 4H), 1,48–1,65 (m, 10H), 1,15–1,46 (m, 5H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,43 (s, 3H).
MS m/e = 477,3 [M + Na]⁺.

[Verbindung Nr. 1144b]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,53 (dt, J = 2,5, 10,7 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,43 (br., 1H), 4,24 (br., 1H), 2,81–2,86 (m, 1H), 2,58–2,68 (m, 2H), 2,28–2,43 (m, 3H), 2,07–2,18 (m, 1H), 1,64–2,05 (m, 8H), 1,37–1,59 (m, 10H), 1,11–1,19 (m, 1H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,57 (s, 3H).
MS m/e = 477,3 [M + Na]⁺.

[Verbindung Nr. 1144c]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,63 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,43 (br., 1H), 4,22 (br., 1H), 2,79–2,84 (m, 1H), 2,57–2,66 (m, 2H), 2,10–2,43 (m, 4H), 1,79–2,07 (m, 4H), 1,16–1,70 (m, 15H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,41 (s, 3H).
MS m/e = 477,3 [M + Na]⁺.

[Verbindung Nr. 1144d]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,54 (dt, J = 2,5, 10,6 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,43 (br., 1H), 4,23 (br., 1H), 2,81–2,86 (m, 1H), 2,57–2,67 (m, 2H), 2,28–2,44 (m, 3H), 2,04–2,18 (m, 1H), 1,26–2,01 (m, 19H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,57 (s, 3H).
MS m/e = 477,3 [M + Na]⁺.

Beispiel 2
Herstellung der Verbindung Nr. 1104
Die angestrebte Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung des entsprechenden Ketons hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,57 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 1,10–2,89 (m, 27H), 1,02 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,60 (s, 3H).
Beispiel 3
Herstellung der Verbindung Nr. 1105a
Die angestrebte Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung des entsprechenden Aldehyds und Ketons hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,67–6,70 (m, 1H), 6,38 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,33 (m, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 1,23–2,85 (m, 29H), 0,94 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,55 (s, 3H).
Beispiel 4
Herstellung der Verbindung Nr. 1106
Die angestrebte Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung des entsprechenden Aldehyds und Ketons hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,61 (m, 1H), 6,38 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,33 (m, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 1,22–2,85 (m, 31H), 0,95 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,54 (s, 3H).
Beispiel 5
Herstellung der Verbindung Nr. 1126
Die angestrebten Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung des entsprechenden Ketons hergestellt. Nach der Entschützungsreaktion wurde das Rohprodukt mittels HPLC (Säule: ODS, Lösungsmittel: Acetonitril/Wasser) gereinigt, um die angestrebten Produkte (vier Isomere) zu erhalten. Nachstehend werden Daten in der Reihenfolge der Retentionszeiten, beginnend bei der kürzesten, gezeigt. Die Produkte sind aufgrund des Kohlenstoffatoms in der 20-Position und des asymmetrischen Kohlenstoffs des addierten Ketons optische Isomere.
[Verbindung Nr. 1126a]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,63 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,43 (br., 1H), 4,23 (br., 1H), 1,00–3,00 (m, 21H), 1,25 (s, 3H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,44 (s, 3H).

[Verbindung Nr. 1126b]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,54 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,43 (br., 1H), 4,23 (br., 1H), 0,88–2,62 (m, 20H), 1,26 (s, 3H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,58 (s, 3H).

[Verbindung Nr. 1126c]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,64 (dd, J = 2,4, 10,8 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,43 (br., 1H), 4,23 (br., 1H), 2,79–2,82 (m, 1H), 1,21–2,79 (m, 26H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,41 (s, 3H).

[Verbindung Nr. 1126d]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,56 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 2,81–2,87 (m, 1H), 1,13–2,62 (m, 20H), 1,27 (s, 3H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,58 (s, 3H).

Beispiel 6
Herstellung der Verbindung Nr. 1129
Die angestrebten Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung des entsprechenden Ketons hergestellt. Nach der Aldolreaktion wurde das Reaktionsprodukt in zwei Gruppen von Verbindungen mit einer niedrigeren Polarität bzw. einer höheren Polarität durch Silicagel-Säulenchromatographie geteilt, beide Gruppen von Verbindungen wurden der Entschützungsreaktion unterworfen, die zwei resultierenden Rohprodukte wurden jeweils fraktioniert mittels HPLC (Säule: ODS, Lösungsmittel: Acetonitril/Wasser) gereinigt. Jede Gruppe enthielt ein Paar angestrebte Produkte mit einer niedrigeren Polarität und einer höheren Polarität. Die Produkte sind aufgrund des Kohlenstoffatoms in der 20-Position und des asymmetrischen Kohlenstoffs des addierten Ketons optische Isomere.
[Verbindung Nr. 1129a] (niedrigere Polarität nach Aldolreaktion und höhere Polarität nach HPLC-Trennung)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,37 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 6,00 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 5,32 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,41–4,45 (m, 1H), 4,19–4,25 (m, 1H), 2,78–2,83 (m, 2H), 2,59 (dd, J = 3,8, 13,7 Hz, 1H), 2,17–2,35 (m, 3H) 1,85–2,11 (m, 7H), 1,19–1,80 (m, 16H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,39 (s, 3H).

[Verbindung Nr. 1129b] (niedrigere Polarität nach Aldolreaktion und niedrigere Polarität nach HPLC-Trennung)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,38 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,08–4,24 (m, 1H), 3,75 (br., 1H), 2,81–2,88 (m, 2H), 1,23–2,72 (m, 20H), 1,25 (s, 3H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,59 (s, 3H).

[Verbindung Nr. 1129c] (höhere Polarität nach Aldolreaktion und höhere Polarität nach HPLC-Trennung)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,36 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 6,01 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,33 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,41–4,46 (m, 1H), 4,19–4,26 (m, 1H), 2,78–2,87 (m, 2H), 2,59 (dd, J = 3,5, 13,5 Hz, 1H), 2,11–2,37 (m, 3H), 1,86–2,06 (m, 7H), 1,15–1,78 (m, 16H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,46 (s, 3H).

[Verbindung Nr. 1129d] (höhere Polarität nach Aldolreaktion und niedrigere Polarität nach HPLC-Trennung)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,37 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,71 (br., 1H), 2,81–2,86 (m, 2H), 1,23–2,57 (m, 20H), 1,30 (s, 1H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,58 (s, 3H).

Beispiel 7
Herstellung der Verbindung Nr. 1148
Die angestrebten Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung des entsprechenden Ketons hergestellt. Nach der Aldolreaktion wurde das Reaktionsprodukt mittels Silicagel-Säulenchromatographie in zwei Gruppen von Verbindungen mit einer niedrigeren Polarität bzw. einer höheren Polarität geteilt, beide Gruppen von Verbindungen wurden der Entschützungsreaktion unterworfen, die resultierenden zwei Rohprodukte wurden jeweils mittels HPLC (Säule: ODS, Lösungsmittel: Acetonitril/Wasser) fraktioniert gereinigt. Jede Gruppe enthielt ein Paar angestrebter Produkte mit einer niedrigeren Polarität und einer höheren Polarität. Die Produkte sind aufgrund des Kohlenstoffatoms in der 20-Position und des asymmetrischen Kohlenstoffs des addierten Ketons optische Isomere.
[Verbindung Nr. 1148a] (niedrigere Polarität nach Aldolreaktion und höhere Polarität nach HPLC-Trennung)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,63 (dt, J = 2,3, 10,4 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,43 (br., 1H), 4,23 (br., 1H), 2,79–2,83 (m, 1H), 2,52–2,66 (m, 2H), 2,11–2,44 (m, 4H), 1,78–2,07 (m, 5H), 1,16–1,70 (m, 16H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,41 (s, 3H).
MS m/e = 469,0 [M + 1]⁺.

[Verbindung Nr. 1148b] (niedrigere Polarität nach Aldolreaktion und niedrigere Polarität nach HPLC-Trennung)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,54 (dt, J = 2,6, 10,2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,43 (br., 1H), 4,23 (br., 1H), 2,81–2,86 (m, 1H), 2,57–2,66 (m, 2H), 2,28–2,49 (m, 4H), 2,07–2,18 (m, 1H), 1,13–2,00 (m, 20H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,58 (s, 3H).
MS m/e = 469,6 [M + 1]⁺.

[Verbindung Nr. 1148c] (höhere Polarität nach Aldolreaktion und höhere Polarität nach HPLC-Trennung)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,61 (dt, J = 2,5, 10,4 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,44 (br., 1H), 4,23 (br., 1H), 2,78–2,83 (m, 1H), 2,55–2,64 (m, 2H), 2,05–2,46 (m, 4H), 1,79–2,02 (m, 5H), 1,15–1,65 (m, 16H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,44 (s, 3H).
MS m/e = 469,3 [M + 1]⁺.

[Verbindung Nr. 1148d] (höhere Polarität nach Aldolreaktion und niedrigere Polarität nach HPLC-Trennung)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,53 (dt, J = 2,3, 10,4 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,43 (br., 1H), 4,23 (br., 1H), 2,81–2,87 (m, 1H), 2,52–2,67 (m, 2H), 2,28–2,43 (m, 4H), 2,04–2,18 (m, 1H), 1,65–2,01 (m, 7H), 1,11–1,57 (m, 13H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,58 (s, 3H).
MS m/e = 469,0 [M + 1]⁺.

Beispiel 8
Herstellung der Verbindung Nr. 1152
Die angestrebten Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung des entsprechenden Ketons hergestellt. Nach der Aldolreaktion wurde das Reaktionsprodukt mittels Silicagel-Säulenchromatographie in zwei Gruppen von Verbindungen mit einer niedrigeren Polarität bzw. einer höheren Polarität geteilt, beide Gruppen von Verbindungen wurden der Entschützungsreaktion unterworfen, die resultierenden zwei Rohprodukte wurden jeweils mittels HPLC (Säule: ODS, Lösungsmittel: Acetonitril/Wasser) fraktioniert gereinigt. Jede Gruppe enthielt ein Paar angestrebter Produkte mit einer niedrigeren Polarität und einer höheren Polarität. Die Produkte sind aufgrund des Kohlenstoffatoms in der 20-Position und des asymmetrischen Kohlenstoffs des addierten Ketons optische Isomere.
[Verbindung Nr. 1152a] (niedrigere Polarität nach Aldolreaktion und höhere Polarität nach HPLC-Trennung)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,24–7,32 (m, 3H), 7,15–7,18 (m, 2H), 6,66 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,43 (br., 1H), 4,22 (br., 1H), 2,83 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 2,77–2,88 (m, 1H), 2,50–2,62 (m, 2H), 2,13–2,34 (m, 4H), 1,78–2,07 (m, 5H), 1,14–1,69 (m, 12H), 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,39 (s, 3H).

MS m/e = 517,3 [M + 1]⁺.
[Verbindung Nr. 1152b] (niedrigere Polarität nach Aldolreaktion und niedrigere Polarität nach HPLC-Trennung)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,20–7,32 (m, 3H), 7,15–7,18 (m, 2H), 6,57 (dt, J = 2,6, 10,6 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H) 4,98 (s, 1H), 4,43 (br., 1H), 4,22 (br., 1H), 2,82 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 2,76–2,86 (m, 1H), 2,50–2,62 (m, 2H), 2,12–2,40 (m, 4H), 1,88–2,06 (m, 4H), 1,66–1,83 (m, 4H), 1,11–1,57 (m, 9H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,56 (s, 3H).
MS m/e = 517,3 [M + 1]⁺.

[Verbindung Nr. 1152c] (höhere Polarität nach Aldolreaktion und höhere Polarität nach HPLC-Trennung)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,21–7,27 (m, 3H), 7,10–7,13 (m, 2H), 6,63 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,44 (br., 1H), 4,23 (br., 1H), 2,84 (s, 2H), 2,80–2,84 (m, 1H), 2,50–2,64 (m, 2H), 2,12–2,35 (m, 4H), 1,78–2,07 (m, 5H), 1,20–1,70 (m, 12H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,39 (s, 3H).
MS m/e = 517,3 [M + 1]⁺.

[Verbindung Nr. 1152d] (höhere Polarität nach Aldolreaktion und niedrigere Polarität nach HPLC-Trennung)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,22–7,32 (m, 3H), 7,10–7,16 (m, 2H), 6,55 (dt, J = 2,3, 10,7 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,44 (br., 1H), 4,24 (br., 1H), 2,82 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 2,77–2,88 (m, 1H), 2,54–2,65 (m, 2H), 2,28–2,39 (m, 2H), 2,13–2,25 (m, 2H), 1,87–2,08 (m, 4H), 1,64–1,84 (m, 4H), 1,13–1,58 (m, 9H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,57 (s, 3H).
MS m/e = 517,2 [M + 1]⁺.

Beispiel 9
Herstellung der Verbindung Nr. 1156
Die angestrebten Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung des entsprechenden Ketons hergestellt. Nach der Aldolreaktion wurde das Reaktionsprodukt der Entschützungsreaktion unterworfen, das Rohprodukt wurde mittels HPLC (Säule: ODS, Lösungsmittel: Acetonitril/Wasser) fraktioniert gereinigt, um ein Paar angestrebte Produkte mit einer niedrigeren Polarität und einer höheren Polarität zu erhalten. Die Produkte sind aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffs des addierten Ketons optische Isomere.
[Verbindung Nr. 1156a] (mit niedrigerer Polarität)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,43 (m, 1H), 6,37 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,55–3,64 (m, 2H), 1,28–2,86 (m, 27H), 1,06 (m, 3H), 0,58 (s, 3H).

[Verbindung Nr. 1156b] (mit höherer Polarität)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,43 (m, 1H), 6,37 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,55–3,64 (m, 2H), 1,28–2,86 (m, 27H), 1,09 (m, 3H), 0,58 (s, 3H).

Beispiel 10
Herstellung der Verbindung Nr. 2101
Die angestrebte Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung des entsprechenden Ketons hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,56 (m, 1H), 6,45 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,35–6,40 (m, 2H), 6,01 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,98 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 1,13–2,86 (m, 19H), 1,09 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,59 (s, 3H).
Beispiel 11
Herstellung der Verbindung Nr. 2104
Die angestrebten Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung des entsprechenden Ketons hergestellt. Nach der Aldolreaktion wurde das Reaktionsprodukt der Entschützungsreaktion unterworfen, das Rohprodukt wurde mittels HPLC (Säule: ODS, Lösungsmittel: Acetonitril/Wasser) fraktioniert gereinigt, um ein Paar angestrebte Produkte mit einer niedrigeren Polarität und einer höheren Polarität zu erhalten. Die Produkte sind aufgrund des Kohlenstoffatoms in der 20-Position optische Isomere.
[Verbindung Nr. 2104a] (mit niedrigerer Polarität)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,17 (s, 1H), 6,42 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,43 (br., 1H), 4,24 (br., 1H), 1,85 (s, 3H), 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00–3,00 (m, 19H), 0,58 (s, 3H).
MS m/e = 421,1 [M – 1]⁺.

[Verbindung Nr. 2104b] (mit höherer Polarität)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,17 (s, 1H), 6,53 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,43 (br., 1H), 4,23 (br., 1H), 1,85 (s, 3H), 1,00–3,00 (m, 19H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,42 (s, 3H).
MS m/e = 444,9 [M + 23]⁺.

Beispiel 12 Herstellung der Verbindung Nr. 1130
Unter Argonatmosphäre wurden 1,15 ml 1,66 M Butyllithiumlösung in Hexan zu einer Lösung von Diisopropylamin (212 mg) in THF, die auf 0°C gekühlt worden war, zugegeben und die Mischung wurde 15 min gerührt. Nachdem die Mischung auf –78°C gekühlt worden war, wurde eine Lösung des Ketons [E] (285 mg) in THF zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 20 min gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung des im Referenzbeispiel 2 hergestellten Aldehyds [D] (285 mg) in THF zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 1 h gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 15 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gestoppt, und dann wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat-Anhydrid getrocknet und eingedampft, um rohes (F] zu erhalten.
Das erhaltene [F] wurde in Dimethylformamid gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden Dimethylaminopyridin (612 mg) und Methansulfonylchlorid (160 μl) unter Argonatmosphäre bei 0°C zugesetzt. Die Temperatur der Mischung wurde auf 50°C erhöht, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Dann wurde Salzlösung zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und organisches Material wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat-Anhydrid getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 20:1) gereinigt, um [G] (etwa 560 mg) zu erhalten.
Unter Argonatmosphäre wurden Triphenylphosphin (35,3 mg) und Tris(dibenzylidenaceton)palladium(0)-Chloroform-Addukt (22,7 mg) in 2 ml Toluol und 2 ml Diisopropylethylamin gelöst, und die erhaltene Lösung wurde 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von [G] (90,3 mg) und [H] (165 mg) in einem gemischten Lösungsmittel aus Toluol-Diisopropylethylamin zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde auf 120°C erwärmt und 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 7:1) gereinigt, um [I] (113 mg) zu erhalten.
Das erhaltene [1] wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus Acetonitril:Methylenchlorid = 3:1 gelöst, und die resultierende Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. Lithiumtetrafluoroborat (40 mg) wurde zugesetzt, und zu der resultierenden Mischung wurde nach und nach Acetonitril-verdünnte Schwefelsäure zugetropft. Als das Rohmaterial verschwunden war, wurde eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat-Anhydrid getrocknet. Die Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 4:1) und anschließend mittels HPLC (Säule: ODS, Lösungsmittel: Acetonitril/Wasser) gereinigt, um ein Paar der angestrebten Produkte mit niedrigerer Polarität und höherer Polarität zu erhalten. Die Produkte sind aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffs des addierten Ketons [E] optische Isomere.
[Verbindung 1130a] (mit niedrigerer Polarität)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,51–6,57 (m, 1H), 6,38 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,41–4,45 (m, 1H), 4,20–4,26 (m, 1H), 3,70 (br., 1H), 2,77–2,84 (m, 2H), 2,57–2,63 (m, 1H), 1,23–2,35 (m, 24H), 1,31 (s, 3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

[Verbindung 1130a] (mit höherer Polarität)

Beispiel 13
Herstellung der Verbindung 1101
Die angestrebte Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie im Beispiel 12 unter Verwendung des entsprechenden Aldehyds und Ketons hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,37 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 6,02 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,31–4,43 (m, 1H), 4,2–4,3 (m, 1H), 1,2–2,9 (m, 25H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,58 (s, 3H).
Beispiel 14
Herstellung der Verbindung 1102
Die angestrebte Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie im Beispiel 12 unter Verwendung des entsprechenden Ketons hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,56–6,64 (m, 1H), 6,38 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,41–4,46 (br., 1H), 4,21–4,27 (br., 1H), 2,80–2,85 (m, 1H), 2,56–2,63 (m, 1H), 1,20–2,80 (m, 25H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,55 (s, 3H).
Beispiel 15
Herstellung der Verbindung 1103
Die angestrebte Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie im Beispiel 12 unter Verwendung des entsprechenden Aldehyds und Ketons hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,53 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,41–4,46 (m, 1H), 4,22–4,24 (m, 1H), 2,70–2,85 (m, 1H), 1,1–2,7 (m, 28H), 0,96 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,54 (s, 3H).
Beispiel 16
Herstellung der Verbindung 1107
Die angestrebte Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie im Beispiel 12 unter Verwendung des entsprechenden Aldehyds und Ketons hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,41 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,40–4,45 (m, 1H), 4,19–4,25 (m, 1H), 2,80–2,86 (m, 1H), 1,08–2,61 (m, 26H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,59 (s, 3H).
Beispiel 17
Herstellung der Verbindung 1110
Die angestrebten Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 12 unter Verwendung des entsprechenden Aldehyds und Ketons hergestellt. Nach der Entschützungsreaktion wurde das Rohprodukt mittels HPLC (Säule: ODS, Lösungsmittel: Acetonitril/Wasser) fraktioniert gereinigt, um ein Paar angestrebte Produkt mit einer niedrigeren Polarität und einer höheren Polarität zu erhalten. Die Produkte sind aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffs des addierten Ketons optische Isomere.
[Verbindung Nr. 1110a] (mit niedrigerer Polarität)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,38 (d, J = 11 Hz, 2H), 6,01 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,43 (br., 1H), 4,22–4,24 (br., 1H), 2,80–2,85 (m, 1H), 2,56–2,69 (m, 1H), 1,3–2,8 (m, 22H), 1,13 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,58 (s, 3H).

[Verbindung Nr. 1110b] (mit höherer Polarität)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,39 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,24 (s., 1H), 2,80–2,86 (m, 1H), 1,3–2,8 (m, 23H), 1,14 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,57 (s, 3H).

Beispiel 18
Herstellung der Verbindung 1112
Die angestrebten Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 12 unter Verwendung des entsprechenden Aldehyds und Ketons hergestellt. Nach der Entschützungsreaktion wurde das Rohprodukt mittels HPLC (Säule: ODS, Lösungsmittel: Acetonitril/Wasser) fraktioniert gereinigt, um ein Paar angestrebte Produkt mit einer niedrigeren Polarität und einer höheren Polarität zu erhalten. Die Produkte sind aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffs des addierten Ketons optische Isomere.
[Verbindung Nr. 1112a] (mit niedrigerer Polarität)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,38 (d, J = 11 Hz, 2H), 6,01 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,43 (br., 1H), 4,23 (br., 1H), 2,81–2,86 (m, 1H), 1,30–2,80 (m, 25H), 1,04 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,57 (s, 3H).

[Verbindung Nr. 1112b] (mit höherer Polarität)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,38 (d, J = 11 Hz, 2H), 6,01 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,43 (br., 1H), 4,23 (br., 1H), 2,81–2,86 (m, 1H), 1,30–2,80 (m, 25H), 1,04(d, J = 7 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,57 (s, 3H).

Beispiel 19
Herstellung der Verbindung 1116
Die angestrebte Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie im Beispiel 12 unter Verwendung des entsprechenden Aldehyds und Ketons hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,41 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,21 (s, 1H), 1,2–2,9 (m, 23H), 1,07 (s, 6H), 1,05 (d, J = 5 Hz, 3H), 0,58 (s, 3H).
Beispiel 20
Herstellung der Verbindung 1127
Die angestrebten Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 12 unter Verwendung des entsprechenden Ketons hergestellt. Nach der Kupplungsreaktion mit einer en-in-Verbindung wurde das Rohprodukt mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um ein Paar von Produkten mit niedrigerer Polarität und höherer Polarität zu trennen. Jedes davon wurde einer Entschützungsreaktion unterworfen, um die angestrebten Produkte zu erhalten. Diese sind aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffs des addierten Ketons optische Isomere.
[Verbindung Nr. 1127a] (erhalten aus der Fraktion mit niedrigerer Polarität in der Silicagel-Säulenchromatographie)

[Verbindung Nr. 1127b] (erhalten aus der Fraktion mit höherer Polarität in der Silicagel-Säulenchromatographie)

Beispiel 21
Herstellung der Verbindung 1128
Die angestrebten Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 12 unter Verwendung des entsprechenden Aldehyds und Ketons hergestellt. Nach der Entschützungsreaktion wurde das Rohprodukt mittels HPLC (Säule: ODS, Lösungsmittel: Acetonitril/Wasser) fraktioniert gereinigt, um ein Paar angestrebte Produkte mit niedrigerer Polarität und höherer Polarität zu erhalten. Die Produkte sind aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffs des addierten Ketons optische Isomere.
[Verbindung Nr. 1128a] (mit niedrigerer Polarität)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,72 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,44 (br., 1H), 4,23 (br, 1H), 2,80–2,85 (m, 1H), 1,15–2,62 (m, 24H), 1,27 (s, 3H), 0,96 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,55 (s, 3H).

[Verbindung Nr. 1128b] (mit höherer Polarität)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,72 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,02 (, J = 11,2 Hz d, 1H), 5,33 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,44 (br., 1H), 4,23 (br., 1H), 2,80–2,85 (m, 1H), 1,15–2,62 (m, 24H), 1,27 (s, 3H), 0,96 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,55 (s, 3H).

Beispiel 22
Herstellung der Verbindung 1131
Die angestrebten Verbindungen wurden auf die gleiche Art wie im Beispiel 12 unter Verwendung des entsprechenden Aldehyds und Ketons hergestellt. Nach der Entschützungsreaktion wurde das Rohprodukt mittels HPLC (Säule: ODS, Lösungsmittel: Acetonitril/Wasser) fraktioniert gereinigt, um ein Paar angestrebte Produkte mit niedrigerer Polarität und mit höherer Polarität zu erhalten. Die Produkte sind aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffs des addierten Ketons optische Isomere.
(Verbindung Nr. 1131a] (mit niedrigerer Polarität)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,47–6,50 (m, 1H), 6,38 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,71 (br., 1H), 2,81 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 1,23–2,35 (m, 24H), 1,30 (s, 3H), 0,96 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,55 (s, 3H).

[Verbindung Nr. 1131b] (mit höherer Polarität)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,47–6,50 (m, 1H), 6,38 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,71 (br., 1H), 2,81 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 1,23–2,35 (m, 24H), 1,30 (s, 3H), 0,96 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,54 (s, 3H).

Beispiel 23 Herstellung der Verbindung Nr. 1110c
Der im Referenzbeispiel 1 erhaltene Aldehyd [J] (213 mg) wurde in DMF gelöst, und die resultierende Lösung wurde nach Zugabe von DABCO (74 mg) 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat-Anhydrid getrocknet. Beim Eindampfen ergab die Lösung Aldehyd [K], in dem die α-Position der Formylgruppe des Aldehyds [J] epimerisiert worden war. Anschließend wurde der erhaltene Aldehyd [K] auf die gleiche Weise wie im Beispiel 12 unter Verwendung des entsprechenden Ketons behandelt. Nach der Entschützungsreaktion wurde das Rohprodukt mittels HPLC (Säule: ODS, Lösungsmittel: Acetonitril/Wasser) gereinigt, um das angestrebte Produkt zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,46 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,44 (br., 1H), 4,23 (br., 1H), 2,77–2,86 (m, 1H), 1,2–2,8 (m, 23H), 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,42 (s, 3H).
Beispiel 24 Herstellung der Verbindung Nr. 1226
Natriumborhydrid (56,7 mg) wurde unter Stickstoffatmosphäre zu 6 ml Pyridin zugegeben, und die Mischung wurde etwa 30 min bei 70°C gerührt. Anschließend wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt, und eine durch Lösen von [L] (335 mg) in 6 ml Pyridine bereitete Lösung wurde unter Verwendung einer Spritze zu der Reduktionsmittellösung zugegeben, und die resultierende Mischung wurde etwa 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nach der Zugabe von 6 N Salzsäure mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 3:1) gereinigt, um [M] zu erhalten. Dieses wurde zur Entschützung nach dem Verfahren des Beispiels 1 behandelt, und das Rohprodukt wurde mittels HPLC (Säule: ODS, Lösungsmittel: Acetonitril/Wasser) gereinigt, um das angestrebte Produkt zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,36 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 1,00–3,00 (m, 24H), 1,22 (s, 3H), 0,95 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 0,56 (s, 3H).
MS m/e = 465,2 [M + 23]⁺.
Beispiel 25 Herstellung of Verbindung Nr. 1401
Unter Stickstoffatmosphäre wurden 180 μl 1,01 M Diisobutylaluminumhydridlösung zu einer Methylenchloridlösung der Verbindung Nr. 1101 (34 mg), die auf –78°C abgekühlt worden war, zugegeben, und die Mischung wurde 40 min gerührt. Nach dem Abbruch der Reaktion durch langsame Zugabe von 0,5 ml gesättigte wässrige Natriumsulfatlösung wurden 0,5 ml Methanol und 0,5 ml 2 N Salzsäure und weiters Ethylacetat und Magnesiumsulfat zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Filtrieren wurde die organische Schicht mit Salzlösung gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 1:1) und weiter mittels HPLC (Säule: ODS, Lösungsmittel: Acetonitril/Wasser) gereinigt, um ein Paar der angestrebten Produkte mit niedrigerer Polarität und mit höherer Polarität zu erhalten. Sie sind aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffs, an den die durch die Reaktion gebildete Hydroxylgruppe gebunden ist, optische Isomere.
[Verbindung Nr. 1401a] (mit niedrigerer Polarität)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,38 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,42 (br., 1H), 4,36 (br., 1H), 4,21–4,20 (m, 1H), 2,82 (t-ähnlich, 1H), 2,60 (d-ähnlich, 1H), 2,60 (d-ähnlich, 1H), 1,2–2,4 (m, 23H), 0,99 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 0,57 (s, 3H).

[Verbindung Nr. 1401b] (mit höherer Polarität)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,37 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,43 (br., 1H), 4,35 (br., 1H), 4,11–4,20 (m, 1H), 2,82 (t-ähnlich, 1H), 2,60 (d-ähnlich, 1H), 2,58 (d-ähnlich, 1H), 1,2–2,4 (m, 23H), 0,99 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 0,57 (s, 3H).

Beispiel 26
Herstellung der Verbindung Nr. 1404
Die angestrebten Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 25 unter Verwendung des entsprechenden Ketons hergestellt. Nach der Reaktion wurde ein Rohprodukt mittels HPLC (Säule: ODS, Lösungsmittel: Acetonitril/Wasser) fraktioniert gereinigt, um ein Paar der angestrebten Produkte mit niedrigerer Polarität und höherer Polarität zu erhalten. Sie sind aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffs, an den die durch die Reaktion gebildete Hydroxylgruppe gebunden ist, optische Isomere.
[Verbindung Nr. 1404a] (mit niedrigerer Polarität)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,38 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,13 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 1,10–2,85 (m, 28H), 0,97 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,59 (s, 3H).

[Verbindung Nr. 1404b] (mit höherer Polarität)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,38 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,13 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 1,10–2,85 (m, 28H), 0,98 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,58 (s, 3H).

Beispiel 27
Herstellung der Verbindung Nr. 1416
Die angestrebten Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 25 unter Verwendung des entsprechenden Ketons hergestellt. Nach der Reaktion wurde ein Rohprodukt mittels HPLC (Säule: ODS, Lösungsmittel: Acetonitril/Wasser) fraktioniert gereinigt, um ein Paar der angestrebten Produkte mit niedrigerer Polarität und höherer Polarität zu erhalten. Sie sind aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffs, an den die durch die Reaktion gebildete Hydroxylgruppe gebunden ist, optische Isomere.
[Verbindung Nr. 1416a] (mit niedrigerer Polarität)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,38 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 14 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,42 (br., 1H), 4,23 (br., 1H), 3,83 (s, 1H), 2,82 (d, J = 14 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 16 Hz, 1H), 1,1–2,4 (m, 22H), 1,01 (s, 3H), 0,98 (d, J = 8 Hz, 3H), 0,79 (s, 3H), 0,57 (s, 3H).

[Verbindung Nr. 1416b] (mit höherer Polarität)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,38 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,30 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,43 (br., 1H), 4,23 (br., 1H), 3,81 (s, 1H), 2,83 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 15 Hz, 1H), 1,1–2,4 (m, 22H), 0,97 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,84 (s, 3H), 0,57 (s, 3H).

Beispiel 28 Herstellung der Verbindungen Nr. 1426a und Nr. 1426b
Der im Referenzbeispiel 1 hergestellte Aldehyd [J] und das Keton [N] wurden nach dem Verfahren des Beispiels 12 in ein Aldoladdukt-Dehydratisierungsprodukt [0] umgewandelt. Unter Stickstoffatmosphäre wurde [0] (27 mg) in 1 ml Ether gelöst, und die Lösung wurde auf –20°C gekühlt. Zu der Lösung wurden 0,4 ml einer 0,15 M Lösung von Zn(BH₄)₂ in Ether (hergestellt aus Natriumhydrogenborat und Zink(II)chlorid) zugegeben, und die Mischung wurde 6,5 h gerührt, während die Temperatur langsam auf Raumtemperatur erhöht wurde. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 50:1 to 10:1) gereinigt, um ein Paar von Alkoholen [P] mit niedrigerer Polarität und höherer Polarität zu erhalten. Die Alkohole ließ man jeweils nach der gleichen Methode wie im Beispiel 12 mit [H] kuppeln, und die Reaktionsprodukte wurden einer Entschützungsreaktion unterworfen, um die angestrebten Produkte zu erhalten. Sie sind aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffs, an den die in der Reduktionsreaktion des Ketons in diesem Beispiel gebildete Hydroxylgruppe gebunden ist, optische Isomere.
(Verbindung Nr. 1426a] (aus der Fraktion mit niedrigerer Polarität bei Silicagel-Säulenchromatographie erhalten)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,52 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,34 (br., 1H), 4,23 (br., 1H), 3,91 (m, 1H), 3,91 (br., 1H), 2,83 (d, J = 14 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 10 Hz, 1H), 1,23–2,27 (m, 19H), 1,27 (s, 3H), 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,56 (s, 3H).

[Verbindung Nr. 1426b] (aus der Fraktion mit höherer Polarität bei Silicagel-Säulenchromatographie erhalten)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,37 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,37 (m, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,41–4,45 (m, 1H), 4,22–4,24 (m, 1H), 4,06 (br., 1H), 2,80–2,85 (m, 1H), 2,58–2,63 (m, 1H), 1,19 (s, 3H), 0,85–2,35 (m, 19H), 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,57 (s, 3H).

Beispiel 29 Herstellung der Verbindungen Nr. 1426c und Nr. 1426d
Die angestrebten Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 28 hergestellt, außer dass das Keton [Q] anstelle des Ketons [N] verwendet wurde. Die Verbindungen sind aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffs, an den die in der Reduktionsreaktion des Ketons in diesem Beispiel gebildete Hydroxylgruppe gebunden ist, optische Isomere.
[Verbindung Nr. 1426c] (aus der Fraktion mit niedrigerer Polarität bei Silicagel-Säulenchromatographie erhalten)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,38 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,44 (br., 1H), 4,23 (br., 1H), 3,89 (br., 1H), 3,49 (s, 1H), 2,83 (m, 1H), 0,93–3,49 (m, 20H), 1,26 (s, 3H), 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,57 (s, 3H).

[Verbindung Nr. 1426d] (aus der Fraktion mit höherer Polarität bei Silicagel-Säulenchromatographie erhalten)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,37 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,37 (m, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,08 (br., 1H), 2,83 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 1,01–2,33 (m, 19H), 1,17 (s, 3H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,57 (s, 3H).

Beispiel 30 Herstellung der Verbindung Nr. 1716
Der im Referenzbeispiel 1 hergestellte Aldehyd [J] und das Keton [R] wurden nach einem Verfahren wie im Beispiel 12 in ein Aldoladdukt [S] umgewandelt. Das erhaltene Addukt [S] wurde nach dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 25 reduziert, um ein Paar von Alkoholen [T] mit niedrigerer Polarität und mit höherer Polarität zu erhalten. Die Alkohole ließ man jeweils nach der gleichen Methode wie im Beispiel 12 mit [H] kuppeln, und die Reaktionsprodukte wurden einer Entschützungsreaktion unterworfen, um die angestrebten Produkte zu erhalten. Sie sind aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffs, an den die in der Reduktionsreaktion des Ketons in diesem Beispiel gebildete Hydroxylgruppe gebunden ist, optische Isomere.
[Verbindung Nr. 1716a] (aus der Fraktion mit niedrigerer Polarität bei Silicagel-Säulenchromatographie erhalten)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,33 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,29 (dd, J = 1,3, 2,3 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 1 Hz, 1H), 4,35 (br., 1H), 4,07 (br., 1H), 3,56 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,29–3,31 (m, 2H), 1,2–2,9 (m, 25H), 1,00 (s, 3H), 0,93 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,57 (s, 3H).

[Verbindung Nr. 1716b] (aus der Fraktion mit höherer Polarität bei Silicagel-Säulenchromatographie erhalten)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,33 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,30 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,13 (br., 1H), 3,82 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,31 (t, J = 1,7 Hz, 2H), 1,25–2,90 (m, 24H), 1,04 (s, 3H), 0,95 (s, 3H), 0,93 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,57 (s, 3H).

Beispiel 31 Herstellung der Verbindung Nr. 1126e
Die Verbindung Nr. 1126b (41 mg) wurde in 5 ml Toluol und 5 ml Ethanol gelöst, und die erhaltene Lösung wurde nach der Zugabe von Anthracen (38,5 mg) und Triethylamin (3 ml) 6 h mit UV bei 350 nm in Stickstoffatmosphäre bestrahlt. Die behandelte Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, das Konzentrat wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie und weiter mittels HPLC gereinigt, um das angestrebte Produkt zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,37 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,62 (dt, J = 2, 11 Hz, 1H), 5,32 (m, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,69–3,75 (m, 2H), 1,24 (m, 3H), 1,28–2,82 (m, 22H), 0,99 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,63 (s, 3H).
Beispiel 32
Herstellung der Verbindung Nr. 1126f
Die angestrebte Verbindung wurde unter Verwendung der Verbindung Nr. 1126c auf die gleiche Weise wie im Beispiel 31 hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,34 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,96–6,02 (m, 2H), 5,32 (m, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 1,22 (m, 3H), 1,18–2,83 (m, 22H), 0,96 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,36 (s, 3H).
Beispiel 33
Herstellung der Verbindung Nr. 1105b
Die angestrebte Verbindung wurde unter Verwendung der Verbindung Nr. 1105a auf die gleiche Weise wie im Beispiel 31 hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,38 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,60 (m, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 1,22–2,85 (m, 29H), 0,91 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,55 (s, 3H).
Beispiel 34 Herstellung der Verbindung Nr. 1606a
Nach dem Verfahren des Beispiels 12 ließ man den Aldehyd (U] und das Keton [V] reagieren, um den Alkohol [W] zu erhalten.
Eine Lösung von Titantetraisopropoxid (69,1 mg) in 2 ml Methylenchlorid wurde in Gegenwart von Molekularsieb 4A (100 mg) auf –23°C abgekühlt, und eine Lösung von L-(+)-Weinsäurediisopropylester (68,8 mg) in 2 ml Methylenchlorid wurde zu der obigen Lösung zugegeben, und anschließend wurde eine Lösung des Alkohols [W] (106 mg) in 2 ml Methylenchlorid zugesetzt. Weiters wurden 0,044 ml einer 3 M Lösung von t-Butylhydroperoxid in 2,2-Dimethyl-4-methylpentan zugesetzt, und die Mischung wurde 2 h gerührt. Nach der Zugabe von Methanol, wurden eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung und eine gesättigte wässrige Natriumthiosulfatlösung zugegeben, und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert, das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um [X] zu erhalten.
Eine Lösung des erhaltenen [X] (41,8 mg) in 2 ml Diethylether wurde zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (5,5 mg) in 0,5 ml Diethylether zugegeben, und weiteres Lithiumaluminiumhydrid (6,6 mg) wurde zugesetzt, bis [X] verschwunden war. Eine gesättigte wässrige Natriumsulfatlösung wurde zum Stoppen der Reaktion zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte, und nach Verdünnen mit Diethylether wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert, um unlösliches Material zu entfernen, und das unlösliche Material wurde mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigte organische Schicht wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um [Y] zu erhalten.
Zu der eiskalten Lösung von [Y] (13,7 mg) in Methylenchlorid wurden etwa 3 ml eines Oxidationsmittels zugegeben, das aus Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex, Dimethylsulfoxid, Triethylamin und Methylenchlorid im Verhältnis 50,9 mg: 0,109 ml: 0,152 ml: 1 ml hergestellt worden war. Die Mischung wurde 8 h gerührt, Wasser wurde zum Stoppen der Reaktion zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde nacheinander mit gesättigter wässriger Kaliumhydrogensulfatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um [Z] zu erhalten.
Das erhaltene [Z] wurde nach der gleichen Methode wie im Beispiel 12 einer Kupplungsreaktion mit einer en-in-Verbindung unterworfen, und das Produkt wurde zur Entschützung behandelt, um das angestrebte Produkt zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,38 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,41–4,45 (m, 1H), 4,23–4,25 (m, 1H), 3,97 (s, 1H), 2,80–2,84 (m, 1H), 0,92–2,62 (m, 30H), 0,90 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,53 (s, 3H).
Beispiel 35
Herstellung der Verbindung Nr. 1606b
Die angestrebte Verbindung wurde unter Verwendung von L-(–)-Weinsäurediisopropyl anstelle von L-(+)-Weinsäurediisopropyl auf der Stufe der Epoxidation im Beispiel 34 erhalten. Diese Verbindung ist das optische Isomer der Verbindung Nr. 1606a aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffs, an den die durch die Ringöffnungsreaktion des Epoxyringes in diesem Beispiel gebildete Hydroxylgruppe gebunden ist.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,38 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,43 (dd, J = 4,6, 7,6 Hz, 1H), 4,20–4,26 (m, 1H), 3,98 (s, 1H), 2,82 (dd, J = 3,3, 11,9 Hz, 1H), 2,60 (dd, J = 3,5, 13,4 Hz, 1H), 2,46–2,50 (m, 2H), 0,76–2,35 (m, 26H), 0,90 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 0,53 (s, 3H).
Beispiel 36 Herstellung der Verbindung Nr. 1132
Die 1,3-TBS-geschützte Verbindung (67 mg) der im Beispiel 5 erhaltenen Verbindung Nr. 1126c wurde in 1,5 ml Chloroform gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden Triethylamin (80 mg), Acetylchlorid (48 mg) und Dimethylaminopyridin (12 mg) zugegeben, und die Mischung wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um [A'] zu erhalten. Das Produkt wurde in 1,5 ml Methanol gelöst, es wurde PPTS-Polymer (5 mg) zugesetzt, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Filtrat konzentriert und der Rückstand mittels HPLC gereinigt, um das angestrebte Produkt zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,60 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,45 (br., 1H), 4,22 (br., 1H), 2,56–2,81 (m, 3H), 2,26–2,41 (m, 4H), 1,87–2,07 (m, 5H), 2,04 (s, 3H), 1,19–1,78 (m, 11H), 1,38 (s, 3H), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,46 (s, 3H).
Beispiel 37
Herstellung der Verbindung Nr. 1138
Nach einem ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 36 wurde die angestrebte Verbindung unter Verwendung von Butanoylchlorid anstelle von Acetylchlorid hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,59 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,32 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,43 (br., 1H), 4,22 (br., 1H), 2,69–2,82 (m, 2H), 2,40–2,62 (m, 1H), 2,24–2,39 (m, 5H), 1,68–2,06 (m, 6H), 1,13–1,65 (m, 16H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,46 (s, 3H).
Beispiel 38
Effekt der Unterdrückung der Neutrophileninfiltration, untersucht am Modell der LPS-induzierten Atemwegsentzündung beim Hamster.
Ein männlicher Goldhamster wird in eine Inhalationskammer (Volumen: 12 Liter) gebracht, und man lässt ihn durch einen Ultraschallzerstäuber erzeugtes LPS (in den Zerstäuber gefüllte Konzentration: 2,0 mg/ml) 30 min inhalieren, um eine Entzündung der Atemwege zu bewirken. Gleich nach der Inhalation des LPS wird eine erfindungsgemäße Verbindung durch Verabreichung in den Atemtrakt oder oral in einer Dosis von 20 μg/kg unter Halothan-Anästhesie verabreicht. Nach 24 h wurden die Luftröhrenäste und Lungenbläschen gewaschen und die Zahl der Neutrophilen in dem Waschmedium bestimmt. Unter Verwendung der Zahl der Neutrophilen, die man in Abwesenheit einer erfindungsgemäßen Verbindung erhält, als Kontrolle wurden die abnehmenden Raten der Neutrophilenanzahl ausgedrückt als prozentuelle Unterdrückung, bezogen auf die Kontrolle.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 (Verabreichung in den Atemtrakt) und in Tabelle 4 (orale Verabreichung) gezeigt. Tabelle 3: Effekt der Unterdrückung der Neutrophileninfiltration, untersucht am Modell der LPS-induzierten Atemwegsentzündung beim Hamster (Verabreichung in den Atemtrakt

*: bei einer Dosierung von 1 μg/kg untersucht

Tabelle 4: Effekt der Unterdrückung der Neutrophileninfiltration, untersucht am Modell der LPS-induzierten Atemwegsentzündung beim Hamster (orale Verabreichung
Dieses Modell wird häufig als Modell für eine entzündliche Lungenerkrankung verwendet (Esbenshade, A. M. et al., J. Appl. Physiol., 53, 967–976 (1982)), und es wurde berichtet, dass das Modell einen morbiden Status akuter Verschlechterung einer entzündlichen Lungenerkrankung zeigt (Hurlar, L. M. et al., J. Appl. Physiol., 54 1463–1468 (1983)).
Anhand der Ergebnisse der Tabelle 3 und Tabelle 4 wurde gefunden, dass erfindungsgemäße Verbindungen eine Unterdrückung der Neutrophileninfiltration in dem Modell bewirken. Diese Ergebnisse haben gezeigt, dass erfindungsgemäße Verbindungen als Mittel zur Behandlung entzündlicher Atemwegserkrankungen wirksam sind.
Beispiel 39
Induktion der Differenzierung bei humanen Leukämiezellen HL-60
Es wurde die HL-60-Zelllinie, die von einer Zellbank erworben wurde, verwendet. Die Zelllinie wurde als gefrorener Vorrat gelagert, um Änderungen der Zellcharakteristika, die aufeinander folgenden Kultivierungen zugeschrieben werden könnten, zu verhindern. Vor Beginn der Versuche wurden die Zellen aufgetaut und das aufeinander folgende Kultivieren wurde begonnen, und solche Zellen wurden verwendet. Das aufeinander folgende Kultivieren erfolgte dadurch, dass durch Zentrifugieren Zellen gewonnen wurden, die im Zustand einer Suspensionskultur waren, und das gesammelte Zellkonzentrat mit frischem Medium im Verhältnis von etwa 1/100 (1-2 × 10⁴ Zellen/ml) verdünnt wurde. Als Kulturmedium wurde ein RPMI-1640-Medium verwendet, das 10% fetales Rinderserum enthielt. Zellen in dem aufeinander folgenden Kultivieren wurden durch Zentrifugieren gesammelt, und sie wurden in einem Kulturmedium in einer Konzentration von 2 × 10⁴ Zellen/ml dispergiert. Die Dispersion wurde in eine Kulturschale mit 24 Vertiefungen gebracht, und zwar 1 ml/Vertiefung. Eine Ethanollösung (1 × 10^–5 M) einer erfindungsgemäßen Verbindung wurde zu diesem System zugegeben, und zwar 1 μl/Vertiefung (Endkonzentration der Verbindung: 1 × 10^–8 M). Für die Kontrolle wurde 1 μl Ethanol pro Vertiefung verwendet. Nach 4-tägigem Kultivieren bei 37°C in 5% CO₂-Atmosphäre wurden die Zellen durch Zentrifugieren gesammelt.
Die Nitroblautetrazolium(NBT)-Reduktionsaktivität wurde wie folgt bestimmt. Die durch Zentrifugieren gesammelten Zellen wurden in einem frischen Kulturmedium suspendiert, und NBT und 12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetat (TPA) wurden zu der resultierenden Suspension zugegeben, so dass ihre Konzentrationen 0,1% bzw. 100 nM wurde. Nach 25-minütigem Inkubieren der gemischten Suspension bei 37°C wurde eine Cytospin-Probe bereitet. Nach dem Lufttrocknen wurde mit Kernechtrot angefärbt, und der Anteil der positiven Zellen der NBT-Reduktionsaktivität wurde unter einem Lichtmikroskop bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 5 gezeigt.
Tabelle 5: Effekt der Induktion der Differenzierung bei humaner Leukämiezelle HL-60
Es wurde also gefunden, dass erfindungsgemäße Verbindungen eine Induktion der Differenzierung bei Tumorzellen bewirken.
Beispiel 40:
Effekt der Unterdrückung des Wachstums bei humanen Dickdarmkrebszellen HT-29
Es wurde eine HT-29-Zelllinie verwendet, die von einer Zellbank erworben wurde. Die Zelllinie wurde als gefrorener Vorrat gelagert um Änderungen der Zellcharakteristika, die aufeinander folgenden Kultivierungen zugeschrieben werden könnten, zu verhindern. Vor Beginn der Versuche wurden die Zellen aufgetaut und das aufeinander folgende Kultivieren wurde begonnen, und solche Zellen wurden verwendet. Das aufeinander folgende Kultivieren erfolgte dadurch, dass durch Zentrifugieren Zellen gewonnen wurden, die im Zustand einer Suspensionskultur waren, und das gesammelte Zellkonzentrat mit frischem Medium im Verhältnis von etwa 1/100 (1–2 × 10⁴ Zellen/ml) verdünnt wurde. Als Kulturmedium wurde ein RPMI-1640-Medium verwendet, das 10% fetales Rinderserum enthielt. Zellen in dem aufeinander folgenden Kultivieren wurden durch Zentrifugieren gesammelt, und sie wurden in einem Kulturmedium in einer Konzentration von 2,5 × 10³ Zellen/ml dispergiert. Die Dispersion wurde in eine Kulturschale mit 35 mm Durchmesser gebracht, und zwar in einer Menge von 2 ml/Schale. Eine 1 × 10^–4 bis 1 × 10^–3 M Ethanollösung der Verbindung Nr. 1126b als einer erfindungsgemäßen Verbindung wurde zu diesem System in einer Menge von 2 μl pro Schale zugegeben (Endkonzentration der Verbindung: 1 × 10^–7 bis 1 × 10^–6 M). Für die Kontrolle wurde 2 μl Ethanol pro Schale verwendet. Nach 10-tägigem Kultivieren bei 37°C in 5% CO₂-Atmosphäre wurde das Kulturmedium entfernt, und die Zellen wurden mit PBS gewaschen und auf der Schale mit 10%iger Formalinpufferlösung fixiert. Die Zellen wurden mit Wasser gewaschen, luftgetrocknet und mit einer Kristallviolettlösung gefärbt. Nach dem Anfärben wurden die Zellen mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Die relative Extinktion der Schale mit der Verbindung (vs. 100 der Extinktion der Schale der Kontrolle) wurde gemessen, um die relative Zellwachstumsrate zu bestimmen Die Ergebnisse sind in der Tabelle 6 gezeigt.
Tabelle 6: Effekt der Unterdrückung des Wachstums bei humanen Dickdarmkrebszellen HT-29
Die obigen Ergebnisse zeigen, dass eine erfindungsgemäße Verbindung in dosisabhängiger Weise das Wachstum von Krebszellen unterdrücken kann.
Beispiel 41
Effekt auf den Anstieg der Calciumkonzentration im Blut bei wiederholter oraler Verabreichung an Ratten
Es wurden männliche SD-Ratten (6 Wochen alt, Japan SLC, Inc.) verwendet. Futter für die Aufzucht der Tiere (MF, Oriental Yeast Industry Co. Ltd.) und Wasser (Brunnenwasser, das mit 0,4 ± 0,2 ppm Hypochlorit behandelt wurde) wurden während des gesamten Experiments ad libitum gegeben. Die Tiere wurden einzeln in Rattenkäfigen vom Hänge-Typ gehalten und bei 24 ± 2°C bei einer relativen Feuchtigkeit von 55 ± 5% gehalten. Einer Kontrollgruppe wurde 2 Wochen reines Vehikel (0,1% Triton X-100) oral verabreicht. Den aktiven Gruppen wurde 2 Wochen 1α,25(OH)₂D₃ in einer Menge von 0,1–0,5 μg/kg/Tag oder die erfindungsgemäße Verbindung Nr. 1126b in einer Menge von 2–10 μg/kg/Tag als Testmittel oral verabreicht. Nach etwa 24 h nach der letzten Verabreichung wurde Blut vom Augenhintergrund unter Anästhesie mit Ether unter Verwendung einer heparinisierten Mikrokapillare aus Glas entnommen, und die Calciumkonzentration in dem abgetrennten Plasma wurde mit einem Autoanalysator (Modell AU-600, Olympus) bestimmt. Die Ergebnisse werden in der Tabelle 7 gezeigt. Tabelle 7: Effekt auf die Erhöhung der Calciumkonzentration im Blut bei wiederholter oraler Verabreichung an Ratten

**: statistisch signifikanter Unterschied zur Kontrollgruppe beobachtet (Dunnett-Test, 1% Signifikanzzahl)

Während die Calciumkonzentration bei der Kontrollgruppe etwa 10,7 mg/dl betrug, war die Calciumkonzentration bei der Versuchsgruppe, der 1α,25(OH)₂D₃ verabreicht wurde, klar auf etwa 11,6 mg/dl bei einer Dosis von 0,5 μg/kg/Tag erhöht. Bei der Versuchsgruppe, der die Verbindung Nr. 1126b verabreicht wurde, wurde eine Zunahme der Calciumkonzentration bei einer Dosis von 2 μg/kg/Tag nicht beobachtet, und der leichte Anstieg der Calciumkonzentration wurde bei einer Dosis von 10 μg/kg/Tag beobachtet, wobei der Unterschied statistisch nicht signifikant ist.
Anhand der Ergebnisse wurde gefunden, dass der Effekt der Erhöhung der Calciumkonzentration im Blut bei wiederholter oraler Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung im Vergleich zu 1α,25(OH)₂D₃ extrem reduziert ist.
Beispiel 42
Wirkung gegen maligne Tumoren und Erhöhung des Calciumspiegels im Blut unter Verwendung von Mäusen, denen Tumorzellen unter die Nierenkapsel transplantiert wurden
Es wurden männliche ICR-Mäuse (6 Wochen alt, Carles River Japan Ltd.) verwendet. Futter für die Aufzucht der Tiere (MF, Oriental Yeast Industry Co. Ltd.) und Wasser (Brunnenwasser, das mit 0,4 ± 0,2 ppm Hypochlorit behandelt wurde) wurden während des gesamten Experiments ad libitum gegeben. Die Tiere wurden in Zuchtkäfigen aus Polycarbonat gehalten und bei 23 ± 1°C bei einer relativen Feuchtigkeit von 55 ± 10% aufgezogen. Als die unter der Nierenkapsel zu implantierenden humanen malignen Tumorzellen wurde die HL-60-Zelllinie verwendet, die im Beispiel 39 verwendet wurde, und die HT-29-Zelllinie, die im Beispiel 40 verwendet wurde. Die Transplantation unter die Nierenkapsel und die Evaluation der das Wachstum unterdrückenden Wirkung bei transplantierten malignen Tumorzellkonglomeraten wurden nach den Methoden von Fingert et al. (Cancer Res., 47, 3824–3829 (1987)), und Tanaka et al. (Cancer Res., 54, 5148–5153 (1994)) durchgeführt. Am Tag vor der Operation wurde den Mäusen Cyclophosphamid (150 mg/kg) intraperitoneal verabreicht. Die zu transplantierenden HL-60-Zellen und HT-29-Zellen wurden zur Bildung von Fibrinkoagulaten nach der folgenden Methode behandelt. Zellen wurden durch Zentrifugieren gesammelt, mit einer Phosphatpufferlösung gewaschen, dann in einem serumfreien RPMI-1649-Medium suspendiert und nach der Zugabe von Fibrinogen (20 mg/ml) und Thrombin (20 U/ml) 10 min bei 37°C inkubiert. Verfestigte Zellaggregate wurde unter einem Stereomikroskop mit Mikrometerokular fein in Würfel mit etwa 1,5 mm geschnitten. Die fein geschnittenen Zellaggregate wurden vor der Transplantation in eisgekühltem RPMI-1640-Medium konserviert. Die Transplantation wurde so ausgeführt, dass eine Maus an der linken Rückenseite unter Nembutalanästhesie etwa 1 cm breit aufgeschnitten wurde, die linke Niere herausgenommen und eine kleine Schnittlinie darauf gemacht und ein Zellaggregat unter die Nierenkapsel von der Schnittlinie unter Verwendung einer Transplantationsnadel (Natsume Ltd.) eingeführt wurde. Ab dem nächsten Tag nach der Operation wurde allen Tieren Cyclosporin A (100 mg/kg) intraperitoneal verabreicht. Einer Kontrollgruppe wurde 2 Wochen reines Vehikel (0,1% Triton X-100) oral verabreicht. Den aktiven Gruppen wurde 2 Wochen 1α,25(OH)₂D₃ in einer Menge von 1 μg/kg/Tag oder die erfindungsgemäße Verbindung Nr. 1126b in einer Menge von 10 oder 20 μg/kg/Tag als Testmittel oral verabreicht. Etwa 24 h nach der letzten Verabreichung wurde unter Nembutalanästhesie Blut aus den Herzen entnommen, und die Calciumkonzentration wurde in dem abgetrennten Serum mit einem Autoanalysator (Modell 7070, Hitachi, Ltd.) bestimmt. Außerdem wurde nach der Entnahme von Blut aus dem Herzen die linke Niere herausgenommen und mit 10%iger neutraler Puffer-Formalinlösung fixiert, und die Größe des implantierten malignen Tumorzellaggregats wurde unter Verwendung eines Mikrometers unter einem Stereomikroskop bestimmt. Als Indikator für die Größe des transplantierten Zellaggregats wurde ein Tumorbereich (die Skala der Mikrometer des Aggregats in Richtung der Hauptachse der Niere × Skala der Mikrometer des Aggregats in Richtung der Nebenachse der Niere) verwendet.
Die Ergebnisse der bestimmten Calciumkonzentrationen im Blut sind in der 1 gezeigt, und die Ergebnisse der Studien zum das Wachstum unterdrückenden Effekt in Bezug auf die transplantierten malignen Tumorzellen sind in der 2 (Transplantation von HL-60) und in der 3 (Transplantation von HT-29) gezeigt.
In der Gruppe, der 1α,25(OH)₂D₃ verabreicht wurde, wird der Effekt des unterdrückten Wachstums in beiden Fällen, also HL-60-Zellen und HT-29-Zellen beobachtet, wie in 2 und 3 gezeigt, und der Calciumspiegel im Blut wurde im Vergleich zur Kontrolle extrem erhöht, wie in 1 gezeigt.
Andererseits werden bei der Gruppe, der die Verbindung Nr. 1126b verabreicht wurde, Effekte der Wachstumsunterdrückung im Falle der HL-60-Zelle und der HT-29-Zelle beobachtet, und der Effekt der Erhöhung des Blutcalciums bei diesen Konzentrationen wurde nur zu einem geringen Grad beobachtet.
Die Ergebnisse der Beispiele 39–42 zeigen also, dass erfindungsgemäße Verbindungen die Differenzierung induzierende Wirkung und das Wachstum unterdrückende Wirkung bei malignen Tumoren in vitro haben und dass sie eine Erhöhung des Calciumspiegels im Blut in vivo bewirken, die im Vergleich zu jener von 1α,25(OH)₂D₃ außerordentlich reduziert ist, und dass sie weiters eine Unterdrückung des Wachstums bei transplantierten malignen Tumorzellen bei Dosen bewirken, die kaum eine Erhöhung der Calciumkonzentration im Blut zeigen. Anhand dieser Feststellungen wurde gezeigt, dass erfindungsgemäße Verbindungen als Mittel zur Behandlung maligner Tumoren wirksam sind.
Beispiel 43
Herstellung von Tabletten
Es wurden Tabletten hergestellt, die jede aus den folgenden Komponenten bestanden:

Verbindung Nr. 1144b 50 mg

Lactose 230 mg

Kartoffelstärke 80 mg

Polyvinylpyrrolidon 11 mg

Magnesiumstearat 5 mg
Eine erfindungsgemäße Verbindung (Verbindung Nr. 1144b), Lactose und Kartoffelstärke wurden vermischt. Die Mischung wurde homogen mit einer 20%-igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Ethanol befeuchtet, durch ein 20-mesh-Sieb geleitet, bei 45°C getrocknet und durch ein 15-mesh-Sieb geleitet. Zu den so erhaltenen Körnern wurde Magnesiumstearat zugegeben, und die Mischung wurde zu Tabletten verpresst.
Gebiet der industriellen/gewerblichen Anwendung
Medikamente, die durch die obige Formel [1] dargestellte Vitamin-D₃-Derivate gemäß dieser Erfindung als Wirkstoffe enthalten, können zur Behandlung entzündlicher Atemwegserkrankungen verwendet werden.
Weiters können Medikamente, die durch die obige Formel [1] dargestellte Vitamin-D₃-Derivate gemäß dieser Erfindung als Wirkstoffe enthalten, zur Behandlung von malignen Tumoren verwendet werden.
Andererseits war der Effekt der Erhöhung des Calciumspiegels im Blut durch erfindungsgemäße Vitamin-D₃-Derivate im Vergleich mit jener durch 1α,25-Dihydroxyvitamin-D₃ sehr stark reduziert.
Außerdem haben durch die obige Formel [1] dargestellte erfindungsgemäße Vitamin-D₃-Derivate immunsuppressive Effekte, wie die Stimulation der Reifung und Differenzierung einer Zelle und die Hemmung der Interleukin-2-Produktion, und die Derivate haben weiters den Effekt, die Produktion von mikrobiziden Sauerstoffmetaboliten zu stimulieren und die chemotaktische Reaktion eines Leukozyten als immunologischen synergistischen Effekt. Medikamente, die erfindungsgemäße Vitamin-D₃-Derivate als Wirkstoffe enthalten, können daher Mittel zur Behandlung von Psoriasis, rheumatoider Arthritis, entzündlichen Erkrankungen, wie Dermatitis und Autoimmunerkrankungen, supplementierende Mittel bei der Chemotherapie in Bezug auf Infekti onen und Behandlungsmittel in therapeutischen Phasen, mit denen mononukleäre Phagozyten einhergehen, sein.
Neben diesen Erkrankungen können Medikamente, die erfindungsgemäße Vitamin-D₃-Derivate als Wirkstoffe enthalten, auch zur Behandlung von Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Akne oder Osteoporose oder zur Stimulierung des Haarwachstums verwendet werden.

Claims

Vitamin-D₃-Derivat oder ein pharmazeutisch zulässiges Solvat hiervon, ausgedrückt durch die folgende allgemeine Formel [1],
wobei Z 1a, 1b oder 1c ist; R₁ und R₂ miteinander identisch oder voneinander verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Tri(C₁-C₇-alkyl)silylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Methoxymethylgruppe oder eine Tetrahydropyranylgruppe sind; R₃ und R₄ miteinander identisch oder voneinander verschieden und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine C₂-C₈-Acyloxygruppe, eine C₁-C₇-Alkyloxygruppe, eine C₁-C₆-Alkylthiogruppe oder eine C₁-C₇-Alkylgruppe sind, die optional mit einer Hydroxylgruppe, einer C₂-C₈-Acyloxygruppe oder einer C₁-C₇-Alkyloxygruppe substituiert ist; R₅, R₆, R₇ und R₈ miteinander identisch oder voneinander verschieden und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine C₁-C₇-Alkylgruppe oder eine C₂-C₈-Acyloxygruppe sind; R₉ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine C₁-C₇-Alkylgruppe oder eine C₁-C₆-Alkylthiogruppe ist; R₁₀ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₇-Alkylgruppe oder eine C₁-C₇-Alkyloxygruppe ist; A und B miteinander identisch oder voneinander verschieden und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe sind oder gemeinsam eine Einfachbindung und in Verbindung mit der in der Formel bereits gezeigten Einfachbindung eine Doppelbindung darstellen; X und Y gemeinsam in Verbindung mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe darstellen oder eines davon ein Wasserstoffatom und das andere eine Hydroxylgruppe ist oder eines davon ein Wasserstoffatom und das andere eine C₂-C₈-Acyloxygruppe ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; wobei sich der Ausdruck "Alkylgruppe" auf eine normale oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe bezieht, sich der Ausdruck "Acyloxygruppe" auf eine normale oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoff-Oxygruppe oder eine aromatische Kohlenwasserstoff-Oxygruppe bezieht, sich der Ausdruck "Acylgruppe" auf eine normale oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoff-Carbonylgruppe oder eine aromatische Kohlenwasserstoff-Carbonlygruppe bezieht, sich der Ausdruck "Acyloxygruppe" auf eine normale oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoff-Carbonyloxygruppe oder eine normale oder verzweigte aromatische Kohlenwasserstoff-Carbonyloxygruppe bezieht, sich der Ausdruck "Alkylthiogruppe" auf eine normale oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoff-Thiogruppe oder eine aromatische Kohlenwasserstoff-Thiogruppe bezieht.
Vitamin-D₃-Derivat oder ein pharmazeutisch zulässiges Solvat hiervon nach Anspruch 1, wobei sowohl R₁ als auch R₂ in der obigen Formel [1] Wasserstoffatome sind.
Vitamin-D₃-Derivat oder ein pharmazeutisch zulässiges Solvat hiervon nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei Z in der obigen Formel [1] [1a] oder [1b] ist.
Vitamin-D₃-Derivat oder ein pharmazeutisch zulässiges Solvat hiervon nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei Z in der obigen Formel [1] [1a] ist.
Vitamin-D₃-Derivat oder ein pharmazeutisch zulässiges Solvat hiervon nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei Z in der obigen Formel [1] [1b] ist.
Vitamin-D₃-Derivat oder ein pharmazeutisch zulässiges Solvat hiervon nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei Z in der obigen Formel [1] [1c] ist.
Vitamin-D₃-Derivat oder ein pharmazeutisch zulässiges Solvat hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei sowohl R₇ als auch R₈ in der obigen Formel [1] jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₇-Alkylgruppe sind.
Vitamin-D₃-Derivat oder ein pharmazeutisch zulässiges Solvat hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und 6 bis 7, wobei sowohl R₅ als auch R₆ in der obigen Formel [1] jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₇-Alkylgruppe sind.
Vitamin-D₃-Derivat oder ein pharmazeutisch zulässiges Solvat hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und 7 bis 8, wobei sowohl A als auch B in der obigen Formel [1] jeweils ein Wasserstoffatom sind oder gemeinsam eine Einfachbindung und in Verbindung mit der in der Formel bereits gezeigten Einfachbindung eine Doppelbindung darstellen.
Vitamin-D₃-Derivat oder ein pharmazeutisch zulässiges Solvat hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei m in der obigen Formel [1] 0 oder 1 ist.
Vitamin-D₃-Derivat oder ein pharmazeutisch zulässiges Solvat hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei n in der obigen Formel [1] 0 oder 1 ist.
Vitamin-D₃-Derivat oder ein pharmazeutisch zulässiges Solvat hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und 6 bis 11, wobei in der obigen Formel [1] (a) eines von R₃ und R₄ eine Hydroxylgruppe ist und das andere eine C₁-C₇-Alkylgruppe ist, die optional mit einer Hydroxylgruppe, einer C₁-C₈-Acyloxygruppe oder einer C₁-C₇-Alkyloxygruppe substituiert ist; (b) eines von R₃ und R₄ ein Wasserstoffatom ist und das andere eine C₁-C₇-Alkylgruppe ist, die optional mit einer Hydroxylgruppe, einer C₂-C₈-Acyloxygruppe oder einer C₁-C₇-Alkyloxygruppe substituiert ist; (c) sowohl R₃ als auch R₄ jeweils ein Wasserstoffatom sind; oder (d) sowohl R₃ als auch R₄ jeweils eine C₁-C₇-Alkylgruppe sind, die optional mit einer gleichen oder unterschiedlichen Gruppe substituiert ist, die ausgewählt ist aus einer Hydroxylgruppe, einer C₂-C₈-Acyloxygruppe und einer C₁-C₇-Alkyloxygruppe.
Vitamin-D₃-Derivat oder ein pharmazeutisch zulässiges Solvat hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 12 für die Verwendung in der Medizin.
Verwendung eines Vitamin-D₃-Derivats oder eines pharmazeutisch zulässigen Solvats hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer entzündlichen Atemwegserkrankung.
Verwendung eines Vitamin-D₃-Derivats oder eines pharmazeutisch zulässigen Solvats hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer entzündlichen Atemwegserkrankung nach Anspruch 14, wobei die entzündliche Atemwegserkrankung eine oder nicht weniger als zwei entzündliche Atemwegserkrankungen umfasst, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus akuter Infektion der oberen Atemwege, chronischer Sinusitis, allergischer Rhinitis, chronischer Infektion der unteren Atemwege, Lungenemphysem, Lungenentzündung, Asthma, Folgeerscheinungen von Lungentuberkulose, akutem Atemnotsyndrom und Lungenfibrose.
Verwendung eines Vitamin-D₃-Derivats oder eines pharmazeutisch zulässigen Solvats hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer entzündlichen Atemwegserkrankung nach Anspruch 15, wobei die akute Infektion der oberen Atemwege eine oder nicht weniger als zwei Arten von Erkrankungen umfasst, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus gemeiner Erkältung, akuter Pharyngitis, akuter Rhinitis, akuter Sinusitis, akuter Tonsillitis, akuter Laryngitis, akuter Epiglottitis und akuter Bronchitis.
Verwendung eines Vitamin-D₃-Derivats oder eines pharmazeutisch zulässigen Solvats hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer entzündlichen Atemwegserkrankung nach Anspruch 15, wobei die chronische Infektion der unteren Atemwege eine oder nicht weniger als zwei Arten von Erkrankungen umfasst, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus chronischer Bronchitis, diffuser Panbronchiolitis und Bronchiektase.
Verwendung eines Vitamin-D₃-Derivats oder eines pharmazeutisch zulässigen Solvats hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von einer oder nicht weniger als zwei Arten von akuten Infektionen der oberen Atemwege, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus gemeiner Erkältung, akuter Pharyngitis, akuter Rhinitis, akuter Sinusitis, akuter Tonsillitis, akuter Laryngitis, akuter Epiglottitis und akuter Bronchitis.
Verwendung eines Vitamin-D₃-Derivats oder eines pharmazeutisch zulässigen Solvats hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von einer oder nicht weniger als zwei Arten von chronischen Infektionen der unteren Atemwege, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus chronischer Bronchitis, diffuser Panbronchiolitis und Bronchiektase.
Verwendung eines Vitamin-D₃-Derivats oder eines pharmazeutisch zulässigen Solvats hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung eines bösartigen Tumors.
Verwendung eines Vitamin-D₃-Derivats oder eines pharmazeutisch zulässigen Solvats hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Erkrankung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus rheumatoider Arthritis, Osteoporose, juvenilem Diabetes mellitus, Bluthochdruck, Alopezie, Akne, Psoriasis und Dermatitis.
Pharmazeutische Zusammensetzung, bestehend aus einem Vitamin-D₃-Derivat oder einem pharmazeutisch zulässigen Solvat hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und einem pharmazeutisch zulässigen Träger.
Verfahren zur Herstellung eines aktiven Vitamin-D₃-Derivats, dadurch gekennzeichnet, dass ein Vitamin-D₃-Derivat, dessen Hydroxylgruppen an der ersten und dritten Position durch Tri(C₁-C₇-alkyl)silylgruppen geschützt sind, zur Entschützung mit einem Reagenz behandelt wird, das aus einer Kombination eines Tetrafluoroborat-Alkalimetallsalzes und einer Mineralsäure besteht, wobei das Vitamin-D₃-Derivat, dessen Hydroxylgruppen an der ersten und dritten Position durch Tri(C₁-C₇-alkyl)silylgruppen geschützt sind, ein Vitamin-D₃-Derivat nach einem Ansprüche 1 und 3 bis 12 ist, wobei R₁ und R₂ jeweils eine Tri(C₁-C₇-alkyl)silylgruppe sind.