TW473469B - Vitamin D3-derivatives and agents for treating inflammatory respiratory diseases prepared from the same - Google Patents

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Description

473469 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 ______ 五、發明説明（1 ) 本發明係有關做爲醫藥品有用之維生素D 3衍生物或 其醫藥上可被容許之媒合物，使用此等之治療劑’含有此 等之醫藥組成物，以及此等之製造方法者。更詳而言係有 關嗜中性白血球浸潤抑制作用或抑制惡性腫瘤細胞之增殖 ，分化誘導作用等之1 α -羥基維生素D 3衍生物或醫藥 上可被容許之媒合物，以此等爲有效成份之發炎症性呼吸 器疾病或惡性腫瘤等疾病之治療劑，含有此等之醫藥組成 物，及此等之製造方法者。 活性型維生素D 3衍生物係在水腸具有促進鈣吸收作 用，對骨胳具有調節骨吸收、骨形成等作用，做爲各種因 鈣代謝異常引起之疾病的治療劑被使用。近年來除這些作 用以外，還發現具有免疫調節作用、細胞增殖抑制作用或 細胞分化誘導作用，已被檢討適用於關節風濕症治療劑（ 特開昭5 6 — 2 6 8 2 0號公報）、抗過敏劑（特開昭 63-107928號公報、英國專利226094號說 明書（GB2260904 — Α))、乾癬治療劑（特開 平3 — 68009號公報）、產生前列凝素八2引起之疾 病的治療劑（特開平5 — 294834號公報）、濕疹、 皮膚炎治療劑（特開平7 - 2 9 1 8 6 8號公報）等。 另一方面，氣道感染係病原體越過氣道之感染預防機 構侵入時所示病態，以支氣管擴張葉或去痰藥之類以改善 氣道間隙之治療在主幹。惟因感染而引起急性惡時期必須 對發炎菌强力執行抗菌劑治療做爲主體。惟一般之基礎疾 病幾乎均一而再地重覆急性惡化，逐漸加重病情。另外， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 473469 Λ7 五、發明説明（2 ) 由於MR S A等耐性菌之出現，以往僅依賴抗菌劑之治療 方法已被重新檢討。 最近有報告指出紅黴素之少量長期投予對慢性下氣道 感染症之有用性，並受多方面之注目。慢性下氣道感染症 係慢性支氣管炎、彌漫性汎細枝氣管炎、以及支氣管擴張 症等所見到之細菌感染的總稱者（有時還包括帶有感染之 支氣管氣喘、慢性肺氣腫、肺結核後遺症等）。此等雖病 名不一樣，但均有大量膿性痰、勞作性呼吸困難、低氧血 症等共同之病態乃爲人所知者。根據推測有關紅黴素之作 用機序並並非單純基於其抗菌力而已，據瞭解與其說對於 細菌，倒不如說對於其帶來之氣道積下來的炎症細胞，尤 其嗜中性白血球有作用。即，根據推測因感染所帶來之各 種刺激會使嗜中性白血球浸潤於組織，放出蛋白酶或活性 氧，逐而引起上皮傷害、纖毛運動傷害、粘液過量分泌、 導致對呼吸生理作用有不良影響，紅黴素應爲對此等過程 作用者。由此等觀點看來，可抑制嗜中性白血球之肺組織 浸潤或可抑制其機能之藥劑，可被認爲做爲發炎症性呼吸 困難，例如慢性下氣道感染症之治療劑有用者。 又，對有關惡性腫瘤細胞之作用，已有報告指出對增 殖抑制、分化誘導作用、免疫機能具有調節作用等多方面 生理作用。例如對白血病細胞（Cancer Treatment Reports ，69 卷、1399 — 1407 頁、1985; Cancer Research，43 卷、5862-5867 頁，1983) 、大腸癌細胞（Gut，33卷，1660— 1663頁， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ -5- 473469 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 hi B7 五、發明説明（3 ) 1 9 9 2 ; Japanease J. Cancer Res . 88 卷，1052 — 1062 頁，1997)、乳癌細胞（CancerRes. 53 卷’ 2534-2537頁，1993)、攝護腺癌細胞 (Endocrinology . 132 卷，1952 — 1960， 1 9 9 3 )等具有增殖抑制作用或分化誘導作用。又，對 人之大腸癌發病。己有報告指出其發病率與維生素D3攝 取量有相關關係（Lancet，1卷，307 — 309頁， 1 9 8 5 )° 治療惡性腫瘤在醫療臨床上已成極重要之課題，已有 多種惡性腫瘤治療劑被開發。惟此等治療劑之作用機作大 部份係帶含由細胞機能障礙者，常帶來極明顯之副作用。 又，有些惡性腫瘤還因種類之不同並沒有有效之治療劑。 所以極希望開發具有與以往之惡性腫瘤治療劑不同作用機 作，可藉此發揮治療效果，且副作用小之惡性腫瘤治療劑 〇 以往維生素D類，尤其對活性型維生素D3及其衍生 物對惡性腫瘤之治療效果曾被檢討過（例如特開昭 57-149224號公報等），惟實際上在人之臨床上 ，被推測爲因維生素D類原具有之生理作用引起的高鈣血 症常成爲極嚴重之副作用而無法得到令人充分滿意之治療 成績。所以欲開發此等化合物做爲惡性腫瘤治療劑時最有 效之手段應該爲找出在不影響維生素D類所具有對惡性腫 瘤細胞之增殖抑制、分化誘導作用之下，不會引發高鈣血 症之化合物。 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -6- 473469 A7 ______B7 _ 五、發明説明（4 ) 因此本發明係以提供不會引發高鈣血症，具有抑制嗜 中性白血球浸潤作用之做爲炎症性呼吸器疾病治療劑有效 維生素D 3衍生物爲目的者。 又，本發明係以提供不會引發高鈣血症，具有抑制惡 性腫瘤細胞增殖、分化誘導作用之做爲惡性腫瘤治療劑有 效之新穎維生素D3衍生物爲目的。 另外，本發明又以提供使用此等維生素D 3衍生物做 爲有效成份之炎症性呼吸器疾病的治療方法爲目的。 本發明又以提供使用此等維生素D 3衍生物做爲有效 成份之惡性腫瘤的治療方法爲目的。 本發明更以提供做爲有效成份含有此等維生素D 3衍 生物之醫藥組成物爲目的。 本發明還以提供此等維生素D3衍生物之製造方法爲 目的者。 依本發明時，本發明之上述目的可由以下式〔1〕所 示維生素D3衍生物或其醫藥上可被容許之媒合物予以達成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-° 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 02
Z Z
R6FV
J 5 4 R8-R-R
I-1 1— rL C1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 473469 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______B7 五、發明説明（5 ) 〔式中Z表示la、lb或lc之任一，Rh R2可 相同或不同，表示氫原子、三（Ci〜〇7烷基）矽烷基、 乙醯基、甲氧甲基、或四氫哌喃基，r3、R4可相同或不 同表示氫原子；羥基；C2〜C8醯氧基；Ci〜C7烷氧基 ’ Cl〜Ce院硫基；或可被經基、C2〜Cs醯氧基或Cl 〜C7烷氧基所取代之Ci〜C7烷基，r5、Re、R7、 尺8可相同或不同，表示氫原子、經基、Ci〜C7院基、 或C2〜Cs醯氧基，R9表示氫原子、羥基、Ci〜C7烷 基或Ci〜Ce烷硫基’Rio表示氫原子、Ci〜C7烷基 或Ci-Cy烷氧基，A、B可相同或不同，表示氫原子或 羥基、或二者一起表示單鍵，與所示單鍵一起形成爲雙鍵 (以下有時以「A與B —起做爲整體表示雙鍵」表示）， X、 Y係二者一起，與此等所結合之碳原子一起表示羰基 、或其任一爲氣原子’另一爲經基、或其任一爲氯原子另 一爲c2〜C7醯氧基、η係〇〜2之整數，m係0〜2之 整數〕。 上述式〔1〕中，2 0位之碳原子其立體構型可爲（ S)構型，亦可爲（R)構型之任一。結合於R3/R4、 R5/R6、 R7/R8、 X/Y、 A及B之碳原子成爲不對 稱中心時，其碳原子之立體構型可爲（S )構型，亦可爲 (R)構型之任一。又，A、 B—起成爲一整體形成爲雙 鍵時，該雙鍵之立體構型可爲（E )構型’亦可爲（Z ) 構型。又，本發明亦包含此等各種立體異構物之任意比率 的混合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐）_ 8 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 473469 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 A7 B7 五、發明説明（6 ) 又，依本發明時上述本發明之目的可藉由做爲有效成 份含有治療有效量之上述維生素D 3衍生物或其醫藥上可 被容許之媒合物的炎症性呼吸器疾病之治療方法予以達成 Ο 又，依本發明時上述本發明之目的可藉由做爲有效成 份含有治療有效量之上述維生素D 3衍生物或其醫藥上可 被容許之媒合物的惡性腫瘤之治療方法予以達成。 又，依本發明時本發明之上述目的可藉由上述維生素 D 3衍生物或其醫藥上可被容許之媒合物與製藥學上可被容 許之載體所成醫藥組成物所達成。 另，依本發明本發明之上述目的可藉由四氟化硼酸鹼 金屬鹽與磺酸之組合所成試劑予以脫保護1位及3位之羥 基被三（Ci〜C7烷基）矽烷基所保護之維生素D3衍生 物的維生素D3衍生物之製造方法予以達成。 本發明中之用語係定義如下者。 烷基係指直鏈或支鏈之脂肪族烴基、或芳香族烴基。 醯基係表示直鏈或支鏈之脂肪族烴羥基、或芳香族烴 羰基。 醯氧基係表示直鏈或支鏈之脂肪族烴羥氧基、或芳香 族烴羰氧基。 烷硫基係直鏈或支鏈之脂肪族烴硫基、或芳香族烴硫 基。 上述式〔1〕中Z係表示la、 lb或lc。其中以 1 a或1 b爲宜。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9 - 473469 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 A7 B7 五、發明説明（7 ) 上述式〔1〕中Ri、R2可相同或不同表示氫原子、 三（Ci-c：7烴）矽烷基、乙醯基、甲氧甲基、或四氫哌 喃基。其中尤其Ri及均爲氫原子時爲最佳。 又’ Ri、R2表示三（（^〜（：？烷基）矽烷基時，具 體言較佳係例如三甲矽烷基、三乙矽烷基、第三丁基二甲 砂烷基、第三丁基二苯矽烷基、三苯甲矽烷基等。 上述〔1〕中，R3、 R4可相同亦可不同，表示氫原 子；羥基；烷氧基；CiwCe烷硫基；或可被羥基、C2 〜C8醯氧基、或Ci〜c7烷氧基所取代之Ci〜C7烷基 〇 R3、R4表示Ci-CT烷氧基時其具體例可爲例如 甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基 、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧共、新戊氧 基、己氧基、庚氧基、苯甲氧基等，惟此等中以甲氧基、 乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁 氧基、第三丁氧基、苯甲氧基爲宜，更以甲氧基、乙氧基 、丙氧基爲最佳。 R 3、R 4表示C i〜C 6烷硫基時其具體例可爲例如 甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基 、第’二硫基、第三丁硫基、戊硫基、異戊硫基、新戊硫基 、己硫基、庚硫基、苯硫基等，其中以（：：〜（：*烷硫基， 例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁 硫基、第二丁硫基、第三丁硫基爲宜，更以甲硫基、乙硫 基、丙硫基爲最佳。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,π f -10- 473469 A7 B? 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五 、發明説明（8 ) 1 | R 3、 R 4 爲 表 ：7F C 2 C 8醯氧基時其具體例可爲例 1 I 如 乙 醯 氧 基 丙 醯 氧 基 異 丙 醯 氧 基 丁 醯 氧 基、異丁 醯 1 I 氧 基 、 第 二 丁 醯 氧 基 戊 醯 氧 基 、 異 戊 醯 氧 基 、己醯氧 基 請 1 I I 庚 醯 氧 基 、 苯 甲 醯 氧 基 等 〇 其 中 以 C 2 ' 、C 3 醯氧基， 例 先 閱 讀 1 如 乙 醯 氧 基 、 丙 醯 氧 基 異 丙 醯 氧 基 、 丁 醯 氧 基、異丁 醯 ΐδ 之 Ί 氧 基 、 第 二 丁 醯 氧 基 及苯 甲 醯 氧 基 爲 宜 0 注， 意 畫 1 I R 3， R «爲可被羥基、 C 2 C 8醯氧基、 或C 1〜 Ψ 項· 再 1 填 _ C 7烷氧基所取代之 C 〜C 7 院 基 時 C 1产 〜C 7院基仿 ;可 寫 本 裝 I 在任 — 位 置 被 羥 基 、 C 2 〜 C ;醯氧基、 C 1 C 7烷氧基 頁 —- 1 1 所取代 〇 具 體 言 迫 種 烷 基 可 爲 例如 甲 基 、 乙 基 、丙基、 異 1 1 丙 基 、 正 丁 基 異 丁 基 、 第 二 丁 基 、 第 二 丁 基 、正戊基 、 1 1 異 戊 基 、 新 戊 基 正 己 基 正 庚 基 、 苯 甲 基 羥甲基、 羥 訂 1 乙 基 、 羥 丙 基 、 羥 丁 基 、 羥 戊 基 、 羥 己 基 羥 庚基、羥 苯 1 1 I 甲 基 、 乙 醯 氧 甲 基 、 丙 醯 氧 甲 基 \ 丁 醯 氧 甲 基 、苯甲醯 氧 1 1 甲 基 \ 乙 醯 氧 乙 基 、 丙 醯 氧 乙 基 \ 丁 醯 氧 乙 基 、苯甲醯 氧 1 1 乙 基 乙 醯 氧 丙 基 、 丙 醯 氧 丙 基 丁 醯 氧 丙 基 、苯甲醯 氧 f 基 丙 基 、 甲 氧 甲 基 乙 氧 甲 基 、 苯 甲 氧 甲 基 、 甲氧乙基 、 1 I 乙 氧 乙 基 、 苯 甲 氧 乙 基 、 甲 氧 丙 基 、 乙 氧 丙 基 、苯甲氧 丙 I 1 1 基 等 此 等 中 以 甲 基 、 乙 基 丙 基 、 異 丙 基 、 正丁基、 異 1 丁 基 、 第 二 丁 基 、 第 二 丁 基 、 苯 甲 基 、 羥 甲 基 、羥乙基 1 羥 苯 甲 基 、 乙 醯 氧 甲 基 苯 甲 醯 氧 甲 基 乙 醯 氧乙基、 苯 1 1 甲 釀 氧 乙 基 、 乙 醯 氧 丙 基 苯 甲 醯 氧 丙 基 甲 氧甲基、 苯 1 I 甲 氧 甲 基 、 甲 氧 乙 基 > 苯 甲 氧 乙 基 甲 氧 丙 基 、苯甲氧 丙 1 1 I 基 爲 宜 > 更 以 甲 基 、 乙 基 Λ 丙 基 % 苯 甲 基 羥 甲基、甲 氧 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 - 473469 A7 B7 五、發明説明（9 ) 甲基、苯甲氧甲基爲最佳。 又此等中R3、R4之組合係以r3、r4之任一爲羥基 ’另一爲可經基、C2〜Cs醯氧基、或Cl〜C7院氧基所 取代之Ci-CT烷基；R3、只4之任一爲氫原子，另一爲 可被羥基、c2〜c8醯氧基、或烷氧基所取代之Ci-Cr 烷；R3、R4之雙方爲氫原子；或R3、R4之雙方相同或 不同可被羥基、C2〜（：8醯氧基、CiMC?烷氧基所取代 之（^〜（^烷基爲宜。 上述式〔1〕中Rs、R6、R7、R8可相同亦可不同 ，表示氫原子，羥基、Ci-CT烷基、或C2〜C7醯氧基 。此等中以氫原子或C c7烷基爲宜。
Rs、R6、R7、R8爲表示Ci〜C7烷基時，其具 體例可爲例如甲基乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基 、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己 基、正庚基、苯甲基等，其中以甲基、乙基、丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基爲宜，在以甲 基、乙基、丙基爲最佳。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Rs、R6、R7、R8爲表示C2〜C8醯氧基時其具 體例如可爲例如乙醯氧基、丙醯氧基、異丙醯氧基、丁醯 氧基、異丁醯氧基、第二丁醯氧基、戊醯氧基、異戊醯氧 基、己醯氧基、庚醯氧基、苯甲醯氧基等。其中以C2〜 C4醯氧基，例如乙醯氧基、丙醯氧基、異丙醯氧基、丁醯 氧基、異丁醯氧基、第二丁醯氧基及苯甲醯氧基爲宜。 上述式〔1〕中R9係表示氫原子、羥基、Ci-C? -12- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 473469 A7 B7 五、發明説明（10 ) 烷基或（^〜（^烷硫基。 R9爲表示Ci-Cy烷基時，其具體例可爲例如甲基 乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三 丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、正庚基、苯甲 基等，其中以甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、第二丁基、第三丁基爲宜，在以甲基、乙基、丙基爲 最佳。 R9爲表示C C 6烷硫基時其具體例可爲例如甲硫 基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、第 —硫基、第二丁硫基、戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、己 硫基、庚硫基、苯硫基等，其中以C i〜C 4烷硫基，例如 甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基 、第二丁硫基、第三丁硫基爲宜，更以甲硫基、乙硫基、 丙硫基爲最佳。又，上述以外，r9亦以氫原子、羥基爲 宜。 上述式〔1〕，Rig係表7Γ：氫原子、Ci〜C7院基、 或Ci〜C7烷氧基。此等中以氫原子爲宜。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R1D爲表示Ci-CT烷基時，其具體例可爲例如甲 基乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第 三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、正庚基、苯 甲基等，其中以甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異 丁基、第二丁基、第三丁基爲宜，在以甲基、乙基、丙基 爲最佳。 又，R1(D爲表示Ci-CT烷氧基時，其具體例可爲例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13- 473469 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（11 ) 如甲氧基、、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁 氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新 戊氧基、己氧基、庚氧基、苯甲氧基等，惟此等中以甲氧 基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第 二丁氧基、第三丁氧基、苯甲氧基爲宜，更以甲氧基、乙 氧基、丙氧基爲最佳。 上述式〔1〕中，A、B係相同或不同，表示氫原子 、羥基或一起成爲單鍵。此等中以A與B均爲氫原子，或 A爲羥基B爲氫原子，或一起形成爲單鍵爲宜。尤以a與 B均爲氫原子、或A與B—起形成爲單鍵時爲最佳。 上述式〔1〕中’ X、Y係一起與所鍵結之碳原子一 起表75鑛基、或其任一爲氫原子另一爲經基、或其任一爲 氫原子另一爲C 2〜C 8醯氧基。此等中以X與Y —起與鍵 結之碳原子一起爲羰基，或其任一爲氫原子另一爲羥基爲 宜。 X、Y之任一氫原子另一爲C2〜C8酸氧基時，其 c2〜c8醯氧基之具體例可爲例如乙醯氧基、丙醯氧基、 異丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基、第二丁醯氧基、戊 醯氧基、異戊醯氧基、己醯氧基、庚醯氧基、苯甲醯氧基 等。其中以C2〜C4醯氧基，例如乙醯氧基、丙醯氧基、 異丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基、第二丁醯氧基爲宜 0 上述式〔1〕中η係表示0〜2之整數，其中以η係 0或1爲宜。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-14- 473469 A7 __ B7 五、發明説明（12 ) 本發明維生素D 3衍生物可視其需要轉換爲其醫藥上 可被容許之媒合物。這種溶媒可爲水、甲醇、丙醇、異丙 醇、丁醇、第三丁醇、乙腈、丙酮、甲·乙基酮、氯仿、 乙酸乙酯、二乙醚、第三丁基甲醚、苯、甲苯、DMF、 DMS◦等。尤以水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙腈 、丙醇、甲·乙基酮、乙酸乙酯爲宜。 具體例示較佳之上述式〔1〕所示本發明維生素D3 衍生物可爲如表1 一 1〜表1一14、表2 — 1〜表 3。又，此等化合物中係包含2 0位之碳原子的主體位體 爲（S)構型及（R)構型之雙方。R3/R4、r5/r6 、Rt/Rs、 X/Y、 A及B結合之碳原子成爲不稱中心 時，還包含該碳原子之立體構型爲（S )構型及（R)構 型之二者。又，A、B —起整體地形成爲雙鍵時雙鍵之構 型包含（E )構型及（Z )構型者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > A4規格（210X297公釐） -15- 473469 A7 B7 3 τ— _____明 W 1明發- N 1 五表 式z 造 構「 物1 合- 化式 a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
化合物No. η m A，B Χ,γ R1，R2 R3，R4 R5，R6 R7,R8 1101 0 0 雙鍵 Wi甘 H，H Η,Η H，H H,H 1102 1 0 雙鍵 γρ甘 Η,Η Η,Η H，H H，H 1103 2 0 雙鍵 yp甘 療碁 Η,Η Η,Η H，H H，H 1104 0 1 雙鍵 甘 Η,Η Η,Η H，H H，H 1105 1 1 雙鍵 V山甘 Η,Η Η,Η H，H H，H 1106 2 1 雙鍵 YP甘 振基 Η,Η Η,Η H，H H，H 1107 0 2 雙鍵 WJ甘 Η，Η Η,Η H，H H，H 1108 1 2 雙鍵 羰基 Η,Η Η，Η H，H H，H 1109 2 2 雙鍵 YHJ甘 Η,Η Η，Η H，H H，H 1110 0 0 雙鍵 羰基 Η,Η Η,Me H，H H,H 1111 1 0 雙鍵 YP甘 Η，Η Η,Me H，H H,H 1112 0 0 雙鍵 羰基 Η,Η H，Et H，H H，H 1113 1 0 雙鍵 YP甘 療基 Η，Η H，Et H，H H，H 1114 0 0 雙鍵 yfU 甘 Η,Η H，Pr H，H H，H 1115 1 0 雙鍵 YfJJ 甘 Η,Η H，Pr H，H H,H 1116 0 0 雙鍵 细甘 Η，Η Me,Me H，H H，H 1117 1 0 雙鍵 MW甘 Η,Η Me,Me H，H H，H 1118 0 1 雙鍵 羰基 Η,Η H，Me H，H H,H 1119 1 1 雙鍵 羰基 Η，Η H，Me H，H H，H 1120 0 1 雙鍵 羰基 Η，Η H，Et H，H H,H 1121 1 1 雙鍵 γμυ甘 振碁 Η，Η H，Et H,H H，H 1122 0 1 雙鍵 γρ甘 振悬 Η,Η H,Pr H，H H,H 1123 1 1 雙鍵 γμι 甘 Η,Η H，Pr H，H H，H 1124 0 1 雙鍵 YP甘 振基 Η,Η Me,Me H，H H，H 1125 1 1 雙鍵 班宜 振悬 Η,Η Me,Me H，H H，H 1126 0 0 雙鍵 yp甘 稷悬 Η,Η Me,OH H,H H，H 1127 1 0 雙鍵 脏甘 Η,Η Me,OH H，H H，H 1128 2 0 雙鍵 甘 Η,Η Me,OH H，H H,H 1129 0 1 雙鍵 •yp甘 振基 Η，Η Me,OH H,H H,H 1130 1 1 雙鍵 γρ甘 添碁 Η,Η Me,OH H，H H，H 1131 2 1 雙鍵 羰基 Η，Η Me,OH H，H H,H 1132 0 0 雙鍵 班甘 厥A Η,Η Me，OAc H，H H，H 1133 1 0 雙鍵 甘 療悬 Η,Η Me，〇Ac H，H H，H 1134 2 0 雙鍵 甘 Η，Η Me,OAc H，H H，H 1135 0 1 雙鍵 甘 Η,Η Me，〇Ac H，H H,H 1136 1 1 雙鍵 把甘 療悬 Η,Η Me,0Ac H，H H，H 1137 2 1 雙鍵 YP甘 Η,Η Me，〇Ac H，H H,H 1138 0 0 雙鍵 WJ甘 振基 Η,Η Me,0C0n-Bu H，H H，H 1139 1 0 雙鍵 羰基 Η,Η Me,OCOn-Bu H，H H，H 1140 2 0 雙鍵 YP甘 揼基 Η，Η Me，〇C〇n-Bu H,H H,H 1141 0 1 雙鍵 γμα甘 Η，Η Me，〇C〇n-Bu H,H H,H 1142 1 1 雙鍵 甘 Η,Η Me，〇C〇n-Bu H,H H,H 1143 2 1 雙鍵 脏甘 療基 Η,Η Me，〇C〇n-Bu H,H H,H 1144 0 0 雙鍵 YfJJ 甘 Η,Η Et，〇H H,H H,H 1145 1 0 雙鍵 甘 Η,Η Et，〇H H,H H,H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ή -16- 473469 Λ Β7 4 ^— /(V 明 W 2 明I發 、1五表 式z 造 構「 物1 合- 化式 a 化合物 No. n m Α,Β Χ,Υ R1，R2 R3,R4 R5,R6 R7,R8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 678901234567890123456789012345678901234567 444455555555556666666666777777777788888888 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 1i 11 11 11 11 11 1i 11 11 11 1i 11 11 1i lx 11 11 11 11 1i 11 11 11 11 11 1i 11 1i 11 11 11 11 11 Ti 1i Ί1 1i 11 11 11 1i 1x 11 1i 1x 11 1i 11 11 11 11 11 11 1i 1i 1i 11 11 11 1i 11 11 11 11 1A 1i 11 11 11 11 1i 11 11 C 33 ο ο ο 11 11 11 11 ο ο η3υ ο ο ο hhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhh y 7 ， ， ，'' ， ， r r- r r- 7 r- ， r ， HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基 _羰羰羰羰羰羰羰羰羰羰羰羰羰羰羰羰羰羰勝勝羰嚴羰緊勝羰驗勝羰羰«勝勝羰羰勝羰羰羰羰羰 Vi/ VJ/ VTJ/ ^J/ "Vv V3J/ i47 Λ3/ V3J/ iJJ/ Λ3/ \-47 VTT7 V-J^/ »37 VT3y V3^/ iJJ/ Λ3/ iJJ/ ΛΤ7 鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵 雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙
Et,OH H,H H,H Et,OH H,H H,H Pr,OH H,H H,H Pr,〇H H,H H,H Pr,OH H,H H,H Ργ,ΟΗ H,H H,H CH2Ph，〇H H,H H,H CH2Ph,0H H,H H,H CH2Ph,0H H,H H,H CH2Ph,0H H,H H,H Me,CH20H H,H H,H Me,CH20H H,H H,H Me，CH2〇H H,H H,H Me，CH2〇H H,H H,H H，〇Me H,H H,H H，〇Me H,H H,H H，〇Et H,H H,H H，OEt H,H H,H H,SMe H,H H,H H’SMe H,H H,H H,tBu H,H H,H H,tBu H,H H,H H,allyl H,H H,H H,allyl H,H H,H H,H H,Me H,H H,H H’Me H,H H,H H,Et H,H H,H H,Et H,H H,H H,Pr H,H H,H H,Pr H,H H’H H,Me H,H H,H H,Me H,H H,H H,Et H,H H,H H,Et H’H H,H H,Pr H,H H,H H,Pr H,H H,H H,H H,Me H,H H,H H,Me H,H H,H H,Et H,H H,H H,Et H,H H,H H,tBu H,H H,H H.tBu (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -17- 473469 A7 B7 五、發明説明（15 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
表1- 3 化合物構造式 式〔 1 ) ，z = 〔a〕 化合物No. η m A，B Χ,Υ R1，R2 R3，R4 R5，R6 R7，R8 1201 0 0 Η,Η γρ甘 療S Η,Η Η,Η H，H H，H 1202 1 0 Η,Η Η，Η Η,Η H,H H,H 1203 2 0 Η,Η γρ -μ： 振基 Η,Η Η,Η H,H H,H 1204 0 1 Η,Η YfiJ 甘 Η,Η Η,Η H,H H,H 1205 1 1 Η，Η ΥΡ甘 振悬 Η,Η Η,Η H,H H,H 1206 2 1 Η,Η 脏甘 Η,Η Η,Η H,H H,H 1207 0 2 Η,Η 班甘 振基 Η,Η Η,Η H,H H，H 1208 1 2 Η,Η yp甘 Η,Η Η，Η H，H H，H 1209 2 2 Η,Η wj甘 振基 Η,Η Η,Η H，H H，H 1210 0 0 Η,Η 州甘 療A Η,Η H，Me H，H H，H 1211 1 0 Η，Η Η,Η Η,Me H，H H，H 1212 0 0 Η,Η 班甘 振悬 Η, Η H，Et H，H H，H 1213 1 0 Η,Η 把甘 Η，Η H，Et H，H H，H 1214 0 0 Η，Η 班甘 振悬 Η,Η H，Pr H，H H,H 1215 1 0 Η,Η 羰基 Η,Η H，Pr H，H H，H 1216 0 0 Η,Η 甘 Η，Η Me,Me H，H H，H 1217 1 0 Η,Η γρ甘 Η,Η Me,Me H，H H,H 1218 0 1 Η,Η 羰基 Η，Η H，Me H,H H,H 1219 1 1 Η,Η 振悬 Η,Η H，Me H,H H,H 1220 0 1 Η，Η 稷基 Η,Η H，Et H,H H,H 1221 1 1 Η,Η 甘 Η,Η H,Et H,H H,H 1222 0 11 Η,Η yp甘 振悬 Η,Η H,Pr H，H H,H 1223 1 1 Η，Η 平户甘 Η,Η H,Pr H，H H,H 1224 0 1 Η,Η 羰基 Η,Η Me,Me H，H H,H 1225 1 1 Η,Η 州甘 振S Η,Η Me,Me H，H H,H 1226 0 0 Η,Η γμ»甘 Η,Η Me,OH H,H H,H 1227 1 0 Η,Η γρ甘 Η,Η Me,OH H,H H,H 1228 2 0 Η,Η γρ j=f- 叛卷 Η,Η Me,OH H,H H,H 1229 0 1 Η,Η Η,Η Me，0H H，H H，H 1230 1 1 Η,Η 振悬 Η,Η Me,OH H，H H，H 1231 2 1 Η,Η 羰基 Η,Η Me,OH H，H H，H 1232 0 0 Η,Η 脏：a* Η,Η Me,0Ac H，H H，H 1233 1 0 Η，Η 羰基 Η，Η Me，OAc H，H H，H 1234 2 0 Η,Η YP甘 mm Η,Η Me，〇Ac H，H H，H 1235 0 1 Η,Η 羰基 Η,Η Me，〇Ac H，H H，H 1236 1 1 Η，Η 羰基 Η，Η Me，〇Ac H，H H，H 1237 2 1 Η,Η 甘 mm Η，Η Me，〇Ac H，H H，H 1238 0 0 Η,Η 羰基 Η,Η Me，〇C〇n-Bu H，H H,H 1239 1 0 Η，Η 羰基 Η,Η Me,〇C〇n-Bu H，H H，H 1240 2 0 Η，Η 羰基 Η,Η Me，〇C〇n-Bu H，H H，H 1241 0 1 Η,Η 脏甘 Η,Η Me，〇C〇n-Bu H，H H，H 1242 1 1 Η,Η 羰基 Η,Η Me，〇C〇n-Bu H，H H，H 1243 2 1 Η，Η 羰基 Η,Η Me，〇C〇n-Bu H，H H，H 1244 0 0 Η,Η 羰基 Η，Η Et，〇H H，H H，H 1245 1 0 Η,Η 羰基 Η,Η Et，〇H H，H H，H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） -18- 473469 A7 B7五、發明説明（16 )表1 - 4 化合物構造式：_式〔1〕、Z =〔 1 a〕 化合物 No.—ΰ ίή A3 XJ—~R1，R2 R3^R4 R5，R6 R7，R8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 hhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhh hhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhh基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基 _^^^羰羰羰羰羰羰羰羰羰羰羰I羰羰«羰羰黎歡羰I羰羰羰發發象勝羰象微羰羰微象羰象羰 ^ί/ ^J/ V-J^/ Λί/ ΛΤ7 iJJ/ ΛΤ7 VTT7 iaj/ v-47 iaj/ VTT7 iJJ/ \3J/ »_JJ/ \TT7 ΛΤ7 \TT7 Λ3/ AJJy ΛΤ7 ΛΗ7 iH7 ΛΤ7 ΛΤ7 \TT7 Λ3/ AJJ/ ΛΗ7 AJJ/ \TT7 \TT7 Η Η Η Η Η Η Η Η HH’ Η Η’ Η’ Η’ H’ H’H’ Η’ H’H，H’H’H’ Η’ H’ H’H’ Η’ Η’ Η’ Η’ Η，Η’ Η’ Η’ Η，Η’ H’ H’H’ Η’ H, Η’ Η’ Η，H，H’H’ H’H’H’H’ H’H’ Η’ H’ H’H’ Η’ Η’ Η’ Η，Η’ Η’ H’ H’H’ Η’ Η’ H’ H’H’ H’H’H’ H’H’ Η’ Η’ Η’ H’H’H’ H, i Ί1 1i 11 CM~> 11 11 c**"^ C j】 11 1i 11 11 11 11 11 11 11 11 11 C — J CT~UC IJ n]u r 10 n]u nlu lx 11 11 - _ 1i 11 11 1i 1x 11 11 11 lx 11 o 11 o 11 o 11 o 11 Aw il Au 11 11 11 ov -~- 11 lx 11 1i 11 11 Ti Ti 1i 6 7 8 9 0.—-2345678901234567890-—-2345678901234567 444455555555556666666666777777777788888858 222222222222222222222222222222222222222222 11 ^^ 11 11 11 11 11 1i 1i 11 1x 1i 11 11 11 11 lx 11 11 11 11 11 1i 11 11 11 1i 11 1i 11 11 11 11 lx 11 1i 11 11 1i 11 lx 11 Εΐ,ΟΗ H,H H,H Et，OH H,H H,H Pr，〇H H,H H’H Pr,OH H,H H,H Pr，〇H H,H H,H Pr，〇H H,H H,H CH2Ph，〇H H,H H,H CH2Ph,0H H,H H,H CH2Ph，〇H H,H H,H CH2Ph，〇H H,H H,H Me，CH2〇H H,H H,H Me，CH2〇H H,H H,H Me，CH2〇H H,H H,H Me,CH20H H,H H,H H,OMe H,H H,H H,OMe H,H H,H H,OEt H,H H,H H,OEt H,H H,H H,SMe H,H H,H H,SMe H,H H,H H,tBu H’H H,H H,tBu H,H H,H H,allyl H,H H’H H,allyl H,H H,H H,H H,Me H,H H,H H,Me H,H H,H H,Et H,H H,H H,Et H’H H,H H,Pr H,H H,H H’Pr H,H H,H H,Me H,H H,H H,Me H,H H,H H,Et H,H H,H H,Et H,H H,H H,Pr H,H H,H H,Pr H,H H,H H,H H,Me H,H H,H H,Me H,H H,H H,Et H,H H,H H,Et H,H H,H H,tBu H,H H,H H,tBu (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、ye f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19- 473469 Λ7 B7 五、發明説明（17 ) 表1 - 5 化合物構造式 _式〔1〕，Z =〔 a〕_ 化合物 No. n m A3 ΧΎ R1,R2 R3,R4 R5，R6 R7，R8 1301 0 0 A=OH,B=H 1302 1 0 A=〇H，B=H 1303 2 0 A=〇H，B=H 1304 0 1 a=〇h，b=h 1305 1 1 A=〇H，B=H 1306 2 1 A=〇H，B=H 1307 0 2 A=〇H，B=H 1308 1 2 A:〇H，B=H 1309 2 2 A=OH,B=H 1310 0 0 A=〇H，B 二H 1311 1 0 A=OH,B=H 1312 0 0 A=〇H，B=H 1313 1 0 A=〇H，B=H 1314 0 0 A=〇H，B=H 1315 1 0 A=〇H，B=H 1316 0 0 A=〇H，B=H 1317 1 0 a=oh，b=h 1318 0 1 A=〇H，B=H 1319 1 1 A=〇H，B=H 1320 0 1 A=OH，B=H 1321 1 1 A=〇H,B=H 1322 0 1 A=〇H，B=H 1323 1 1 A=OH,B=H 1324 0 1 A=〇H，B=H 1325 1 1 A=〇H，B=H 1326 0 0 A=〇H，B=H 1327 1 0 A=〇H，B=H 1328 2 0 A=〇H，B=H 1329 0 1 A=〇H，B=H 1330 1 1 A=OH,B=H 1331 2 1 A=OH,B=H 1332 0 0 A 二〇H，B=H 1333 1 0 A=OH，B=H 1334 2 0 A=〇H，B=H 1335 0 1 A=〇H，B=H 1336 1 1 A=〇H，B=H 1337 2 1 A=〇H，B=H 1338 0 0 A=〇H，B=H 1339 1 0 A=〇H，B 二H 1340 2 0 A=〇H，B=H 1341 0 1 A=〇H，B=H 1342 1 1 A=〇H,B=H 1343 2 1 A=〇H,B=H 1344 0 0 A=〇H，B=H 1345 1 0 A=〇H，B=H 基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基 碳簾簾碳ϋ簾羰ϋϋ羰羰羰羰羯羰羰羰羰羰羰羰羰藏羰羰藏臉亂爵勝藏勝勝勝歡勝齋勝勝勝微 ϋ Vv X w Vs xi/ XJJ/ ^J/ XJJ/ iaj/ X - X - 7 X ^ 7 Λ3/ Λ17 \3J/ X - 7 Λ3/ Λ-Jy ΛΤ7 X3/ ΧΪ 7 Λ3/ s - 7 ΛΤ7 **ΪΤΤν ΛΤ7 ΛΤ7 Λ17 J - rv ΛΤ7 s - 7 ΛΤ7 AJW/ ΛΗ7 ΛΗ7 HI 7 Vi - 7 Λ17 J' p J - *> J—l> J ">
H，H H,H H，H H，H H，H H,H H，H H，H H，H H，H H，H H,H H，H H，H H，H H，H H，H H，H H，H H,H H，H H，H H,H H，H H，H H，H H，H H，H H，H H，H H,H H，H H，H H，H H,H H，H H，H H，Me H，H H，H H，H H，Me H,H H，H H，H H，Et H,H H，H H，H H，Et H，H H，H H，H H，Pr H，H H，H H，H H，Pr H，H H，H H，H Me,Me H，H H，H H，H Me,Me H，H H，H H，H H，Me H，H H，H H，H H，Me H，H H，H H，H H，Et H，H H，H H，H H，Et H,H H，H H，H H，Pr H，H H，H H，H H，Pr H,H H，H H，H Me,Me H，H H，H H,H Me, Me H，H H，H H,H Me,OH H，H H，H H,H Me,OH H,H H，H H,H Me,OH H，H H,H H,H Me，〇H H，H H，H H,H Me,OH H，H H，H H,H Me，〇H H，H H，H H，H Me，OAc H，H H，H H，H Me，OAc H,H H，H H，H Me，〇Ac H，H H，H H，H Me，OAc H，H H，H H，H Me，OAc H，H H，H H，H Me,OAc H，H H，H H，H Me,〇C〇n-Bu H，H H，H H，H Me,OCOn-Bu H，H H,H H，H Me，〇C〇n-Bu H，H H，H H，H Me，〇C〇n-Bu H,H H，H H，H Me,〇C〇n-Bu H，H H，H H，H Me，〇C〇n-Bu H，H H，H H,H Et,OH H，H H,H H’H Et，〇H H，H H，H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -20- 473469 7 7 Λ Β 五、發明説明（18 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表1 — 6 化合物構造式 式〔1〕、Z =〔1 a〕 化合物No. η m Α,Β χ,γ R1，R2 R3，R4 R5,R6 R7,R8 1346 0 1 Α=〇Η，Β=Η 羰基 Η,Η Et，〇H Η,Η Η,Η 1347 1 1 Α=〇Η，Β=Η 脏甘 Η,Η Εΐ,ΟΗ Η,Η Η,Η 1348 0 0 Α=〇Η，Β=Η 細甘 Η,Η Pr,0H Η,Η Η,Η 1349 1 0 α=〇η，β=η 細甘 Η,Η Ργ,ΟΗ Η,Η Η,Η 1350 0 1 Α=ΟΗ，Β=Η 脏甘 Η,Η Ργ,ΟΗ Η,Η Η,Η 1351 1 1 Α=〇Η，Β=Η 羰基 Η,Η Ργ,ΟΗ Η,Η Η,Η 1352 0 0 Α=〇Η,Β=Η 細甘 Η,Η CH2Ph，0H Η,Η Η,Η 1353 1 0 Α=〇Η，Β=Η 脏甘 Η,Η CH2Ph，0H Η,Η Η,Η 1354 0 1 Α=ΟΗ，Β=Η 細甘 振悬 Η,Η CH2Ph,0H Η,Η Η,Η 1355 1 1 Α=ΟΗ，Β=Η 細甘 Η,Η CH2Ph，〇H Η,Η Η,Η 1356 0 0 Α=ΟΗ,Β=Η 班甘 Η,Η Me，CH20H Η,Η Η,Η 1357 1 0 Α=〇Η，Β=Η 羰基 Η,Η Me,CH20H Η,Η Η,Η 1358 0 1 Α=〇Η，Β=Η 羰基 Η,Η Me,CH20H Η,Η Η,Η 1359 1 1 Α=ΟΗ,Β=Η 羰基 Η,Η Me,CH20H Η,Η Η,Η 1360 0 1 Α=〇Η，Β=Η 羰基 Η,Η H，〇Me Η,Η Η,Η 1361 1 1 Α 二〇Η，Β=Η 細甘 Η,Η H，0Me Η,Η Η,Η 1362 0 1 Α=ΟΗ,Β=Η 羰基 Η,Η H，0Et Η,Η Η,Η 1363 1 1 Α=ΟΗ，Β 二Η 羰基 Η,Η H，0Et Η,Η Η,Η 1364 0 1 Α=〇Η，Β=Η 羰基 Η,Η H，SMe Η,Η Η,Η 1365 1 1 Α 二〇Η，Β=Η 羰基 Η,Η H，SMe Η,Η Η,Η 1366 0 1 Α=〇Η，Β 二Η 羰基 Η,Η H,Tbu Η,Η Η,Η 1367 1 1 Α=〇Η，Β=Η 羰基 Η,Η H,tBu Η,Η Η,Η 1368 0 1 Α=ΟΗ，Β 二Η 羰基 Η,Η H，allyl Η,Η Η,Η 1369 1 0 Α=0Η,Β=Η 拔垂 Η,Η H,allyl Η,Η Η,Η 1370 0 0 Α=ΟΗ，Β=Η 療悬 Η,Η Η,Η Η,Me Η,Η 1371 1 0 Α=〇Η，Β=Η 脏甘 振S Η,Η Η,Η Η,Me Η,Η 1372 0 0 Α=ΟΗ,Β=Η 羰基 Η,Η Η,Η H,Et Η,Η 1373 1 0 Α=ΟΗ,Β=Η 羰基 Η,Η Η,Η H,Et Η,Η 1374 0 0 Α=ΟΗ,Β=Η 羰基 Η,Η Η,Η H,Pr Η,Η 1375 1 0 Α=ΟΗ，Β=Η 羰基 Η,Η Η,Η H,Pr Η,Η 1376 0 1 Α=〇Η，Β=Η 細甘 Η,Η Η,Η H,Me Η,Η 1377 1 1 Α=ΟΗ，Β=Η 細甘 Η,Η Η,Η H,Me Η,Η 1378 0 1 Α=〇Η，Β=Η vm-M* Η,Η Η,Η H,Et Η,Η 1379 1 1 Α=ΟΗ，Β=Η 羰基 Η,Η Η,Η H,Et Η,Η 1380 0 1 Α=ΟΗ,Β=Η 羰基 Η,Η Η,Η H,Pr Η,Η 1381 1 1 Α:ΟΗ，Β=Η 脏甘 Η,Η Η,Η H,Pr Η,Η 1382 0 1 α=〇η，β=η 細甘 Η,Η Η,Η Η,Η Η,Me 1383 1 1 Α=〇Η，Β=Η 細甘 Η,Η Η,Η Η,Η Η,Me 1384 0 1 Α=〇Η，Β=Η 細甘 Η,Η Η,Η Η,Η Η,Εΐ 1385 1 1 Α=〇Η，Β=Η 細甘 Η,Η Η,Η Η,Η Η,Εΐ 1356 0 1 Α=〇Η，Β=Η 脏甘 Η,Η Η,Η Η,Η H,tBu 1387 1 1 Α=ΟΗ,Β=Η 羰基 Η,Η Η,Η Η,Η H,tBu (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -21 - 473469 Λ7 B7五、發明説明（19 )表1 一 7 化合物構造式：_式〔1〕、Z = ( 1 a 3_ 化合物 No.~ή iii A3 ΤΫ R1，R2 R3，R4 R5，R6 R7，R8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 鍵鏈鍵鍵鍵鍵鏈鏈鍵鏈鍵鍵鍵鏈鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵 雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙 ο ο 11 11 1i OA OA- ο ο ο ο ο ο ο ο 11 1χ 11 11 11 11 11 11 ο ο ο 11 11 11 ο ρ}υ ο 11 11 11ηί ο ο 11 11 11 ο ον ο ,—-20^—-20120.—- ο 1 ο .—-01010101010120120.—-20120120.—-201 123456789012345678901234567890123456789012345 ooooooooollllll.—-11122222222223333333333444444 4444444444444444444444444444444444444444ΦΦ44Φ 11 11 11 11 11 11 11 1- 11 11 11 11 4444444444444444444444 本斗 44 车 11 ί~- · ί --- - ι - ΙΑ 11 11 _ - 1i - -ί 1i - · 1Χ - - 1Χ 11 11 - - IX 1Α 11'_ 11 OH,Η Η,Η OH,Η Η,Η ΟΗ,Η Η,Η 〇Η，Η Η,Η ΟΗ,Η Η,Η ΟΗ,Η Η,Η ΟΗ,Η Η,Η ΟΗ,Η Η,Η ΟΗ,Η Η,Η ΟΗ,Η Η，Η ΟΗ,Η Η,Η ΟΗ,Η Η，Η ΟΗ,Η Η,Η ΟΗ,Η Η,Η ΟΗ,Η Η，Η ΟΗ,Η Η，Η ΟΗ,Η Η,Η ΟΗ,Η Η，Η ΟΗ,Η Η,Η ΟΗ,Η Η,Η ΟΗ,Η Η,Η ΟΗ,Η Η,Η ΟΗ,Η Η，Η ΟΗ,Η Η,Η ΟΗ,Η Η,Η ΟΗ,Η Η,Η ΟΗ,Η Η,Η ΟΗ,Η Η,Η ΟΗ,Η Η,Η ΟΗ,Η Η,Η ΟΗ,Η Η,Η ΟΗ,Η Η,Η ΟΗ,Η Η,Η ΟΗ,Η Η,Η ΟΗ,Η Η,Η ΟΗ,Η Η，Η ΟΗ,Η Η,Η ΟΗ,Η Η,Η ΟΗ,Η Η，Η ΟΗ,Η Η,Η ΟΗ,Η Η,Η ΟΗ,Η Η,Η ΟΗ,Η Η,Η ΟΗ,Η Η，Η ΟΗ,Η Η,Η
Η,Η Η,Η Η,Η Η,Η Η,Η Η，Η Η,Η Η,Η Η,Η Η,Me Η,Me H,Et H，Et H，Pr H,Pr Me,Me Me,Me H,Me H,Me H，Et H，Et H，Pr H，Pr Me,Me Me,Me Me,OH Me,OH Me,OH Me,OH Me,OH Me,OH Me,OAc Me，〇Ac Me，〇Ac Me,OAc Me，〇Ac Me，〇Ac Me,〇C〇n-Bu Me，〇C〇n-Bu Me，〇C〇n-Bu Me，〇C〇n-Bu Me，〇C〇n-Bu Me,OCOn-Bu Et,OH Et，〇H
H，H H,H H,H H，H H，H H，H H，H H，H H，H H，H H，H H，H H，H H，H H,H H，H H，H H，H H，H H，H H，H H，H H，H H,H H，H H，H H,H H，H H，H H，H H，H H，H H，H H，H H,H H,H H，H H，H H，H H，H H，H H，H H，H H,H H,H H，H H，H H，H H，H H，H H，H H,H H,H H，H H，H H，H H，H H，H H,H H，H H，H H，H H,H H，H H，H H，H H，H H，H H,H H,H H，H H，H H，H H，H H，H H，H H，H H，H H,H H,H H,H H，H H，H H，H H，H H，H H，H H，H H，H H，H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -22- 473469 Λ7 B7 五、發明説明（20 ) 表1 - 8 化合物構造式： _式〔1〕、Z =〔 1 a〕_ 化合物 Να n m A3 ΧΎ~~R1，R2 R3，R4 R5，R6 R7，R8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 678901234567890123456789012345678901234567 444455555555556666666666777777777788888888 444444444444444444444444444444444444444444 11 11 11 11 1x 1i lx 11 11 11 1i 11 11 11 1- 11 11 11 11 11 1i 11 1i 11 11 li 11 11 11 11 11 11 11 11 11 1i 11 1i 1i 1- 11 11 o C JJ r - C**D 1i n3u o o o C I 3 I I - 1 cl。 o cu11 n]u 11 n]u o o o o 11 o 11 o 11 o o o o o o o o o Η Η Η Η Η η,η,η,η,η,ηΗ，,Η,Η,ΗΗ，Η，,Η,Η,Η,ΗΗ，Η，,Η,Η,Η,Η,Η,Η,Η,Η,Η,Η,Η,Η,Η,Η,Η,Η,Η,Η,Η η,η,ηη,ηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηη Η Η,ΗΗ,Η,Η,ΗΗ,,Η,Η,Η,Η,Η,Η,Η,Η,Η,Η,Η,Η,Η,Η,Η,Η,Η,Η,Η,Η,Η,Η,ΗΗ,,Η,Η,Η,Η,Η,Η,Η,ΗΗ，,H hhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhh)hh OTOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵鍵 雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙雙
Et,OH H,H H,H Et,OH H,H H,H Pr’OH H,H H,H Pr,OH H,H H,H Pr，〇H H,H H,H Pr,OH H,H H,H CH2Ph，〇H H,H H,H CH2Ph,0H H,H H,H CH2Ph,0H H,H H,H CH2Ph,0H H,H H,H Me,CH20H H,H H,H Me,CH20H H,H H’H Me,CH20H H,H H,H Me,CH20H H,H H,H H,OMe H,H H,H H,OMe H,H H,H H，〇Et H,H H,H H,OEt H,H H,H H,SMe H,H H,H H’SMe H,H H,H H,tBu H,H H,H H,tBu H,H H,H H,allyl H,H H,H H,allyl H,H H,H H,H H,Me H,H H,H H,Me H,H H,H H,Et H,H H,H H,Et H,H H,H H,Pr H,H H,H H,Pr H,H H,H H,Me H,H H,H H,Me H,H H,H H,Et H,H H,H H,Et H,H H,H H,Pr H,H H,H H’Pr H,H H,H H,H H,Me H,H H,H H’Me H’H H,H H,Et H,H H,H H,Et H,H H,H H,tBu H,H H,H H,tBu (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝.
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -23- 473469 A7 B7 五、發明説明（21 ) 表1 - 9 化合物構造式： 經濟部中央標準局ίΛ工消費合作社印製 式 〔1〕 、Ζ = 〔la ] 化合物No. η m A，B Χ,γ R1,R2 R3,R4 R5,R6 R7，R8 1501 0 0 Η,Η 〇Η,Η Η,Η Η,Η H,H H，H 1502 1 0 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Η,Η H,H H，H 1503 2 0 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Η,Η H，H H，H 1504 0 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Η,Η H，H H,H 1505 1 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Η,Η H，H H，H 1506 2 1 Η,Η ΟΗ,Η Η’Η Η,Η H，H H，H 1507 0 2 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Η，Η H，H H，H 1508 1 2 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Η，Η H，H H，H 1509 2 2 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Η,Η H，H H，H 1510 0 0 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Η,Me H，H H,H 1511 1 0 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Η, Me H，H H，H 1512 0 0 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η H，Et H，H H，H 1513 1 0 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η H，Et H，H H，H 1514 0 0 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η H，Pr H，H H，H 1515 1 0 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η H，Pr H，H H，H 1516 0 0 Η,Η ΟΗ,Η Η，Η Me,Me H，H H，H 1417 1 0 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Me,Me H，H H，H 1518 0 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η H，Me H，H H，H 1519 1 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η H，Me H，H H，H 1520 0 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η H，Et H，H H，H 1521 1 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η H，Et H，H H，H 1522 0 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η H，Pr H，H H，H 1523 1 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η H，Pr H，H H，H 1524 0 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Me,Me H，H H，H 1525 1 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Me,Me H，H H，H 1526 0 0 Η,Η ΟΗ,Η Η，Η Me,OH H，H H,H 1527 1 0 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Me,OH H，H H,H 1528 2 0 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Me,OH H，H H，H 1529 0 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Me,OH H，H H，H 1530 1 1 Η,Η ΟΗ,Η Η，Η Me,OH H，H H，H 1531 2 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Me,OH H,H H，H 1532 0 0 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Me，〇Ac H,H H,H 1533 1 0 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Me，〇Ac H’H H，H 1534 2 0 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Me，〇Ac H，H H，H 1535 0 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Me，〇Ac H，H H,H 1536 1 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Me，〇Ac H，H H,H 1537 2 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Me，〇Ac H，H H，H 1538 0 0 Η,Η ΟΗ,Η Η，Η Me，〇C〇n-Bu H，H H，H 1539 1 0 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Me，〇C〇n-Bu H，H H,H 1540 2 0 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Me,〇C〇n-Bu H，H H，H 1541 0 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Me,〇C〇n-Bu H，H H，H 1542 1 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Me,〇C〇n-Bu H，H H,H 1543 2 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Me,OCOn-Bu H,H H,H 1544 0 0 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Et,OH H,H H，H 1545 1 0 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Et,OH H，H H，H 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ^1. -24- 473469 Λ7 B7 五、發明説明（22 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表1 _ 1 0 化合物構造式： 式〔1〕、Z 二〔 la〕 化合物No. η m Α,Β Χ,Υ R1，R2 R3，R4 R5,R6 R7,R8 1546 0 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Εΐ,ΟΗ Η,Η Η,Η 1547 1 1 Η,Η 〇Η，Η Η,Η Et,〇H Η,Η Η,Η 1548 0 0 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Pr，〇H Η,Η Η,Η 1549 1 0 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Pr,OH Η,Η Η,Η 1550 0 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Pr，〇H Η,Η Η,Η 1551 1 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Pr,OH Η,Η Η,Η 1552 0 0 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η CH2Ph，〇H Η,Η Η,Η 1553 1 0 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η CH2Ph,OH Η,Η Η,Η 1554 0 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η CH2Ph,OH Η,Η Η,Η 1555 1 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η CH2Ph,OH Η,Η Η,Η 1556 0 0 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Me,CH20H Η,Η Η,Η 1557 1 0 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Me,CH20H Η,Η Η,Η 1558 0 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Me,CH20H Η,Η Η,Η 1559 1 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Me,CH2〇H Η,Η Η,Η 1560 0 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η H，〇Me Η,Η Η,Η 1561 1 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η H，OMe Η,Η Η,Η 1562 0 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η H,OEt Η,Η Η,Η 1563 1 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η H,OEt Η,Η Η,Η 1564 0 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η H,SMe Η,Η Η,Η 1565 1 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η H,SMe Η,Η Η,Η 1566 0 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η H,tBu Η,Η Η,Η 1567 1 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η H,tBu Η,Η Η,Η 1568 0 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η H,allyl Η,Η Η,Η 1569 1 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η H,allyl Η,Η Η,Η 1570 0 0 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Η,Η Η,Me Η,Η 1571 1 0 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Η,Η Η,Me Η,Η 1572 0 0 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Η,Η H,Et Η,Η 1573 1 0 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Η,Η H,Et Η,Η 1574 0 0 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Η,Η H,Pr Η,Η 1575 1 0 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Η,Η H,Pr Η,Η 1576 0 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Η,Η H,Me Η,Η 1577 1 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Η,Η H,Me Η,Η 1578 0 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Η,Η H,Et Η,Η 1579 1 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Η,Η H,Et Η,Η 1580 0 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Η,Η H,Pr Η,Η 1581 1 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Η,Η H,Pr Η,Η 1582 0 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Η,Η Η,Η Η,Me 1583 1 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Η,Η Η,Η Η,Me 1584 0 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Η,Η Η,Η H,Et 1555 1 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Η,Η Η,Η H,Et 1586 0 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Η,Η Η,Η H,tBu 1587 1 1 Η,Η ΟΗ,Η Η,Η Η,Η Η,Η H,tBu (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1^-. 、-=* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -25- 473469 Λ7 B7 五、發明説明（23 ) 表1-11 化合物構造式 _式〔1〕，Z =〔 a〕_ 化合物 No. n m A3 ΧΎ R1,R2 R3,R4 R5,R6 R7,R8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 .—-23456789012345678901234567890123456789012345 oooooooo^ull-—1111111,—-22222222223333633333444444 666666666666666666666666666666666666666666666 11* - H 1i - - ΊΧ - - lx 1 - 11 1i - - 1i 1A 1i - - 1i 1i - · 1i 1i 1i -~- - li 11 - · il _ · li 1X 1x 1i 1i i—- - - I i 11 1i 1x ΙΑ IX - · o o 1i 11 11 o o o o o o o 11 11 11 1i ll 11 11 li o o o 11 11 lx o o o 11 11 1i o o o 11 11 1i o cnJ 1i OA 1i ΟΛ- 11 1 11 Au 1i 11 nw 1i 11 11 li ΟΛ- 1i oxw Au 11 0/^ 11 li OA- 11 11
A=〇H，B=H A=〇H，B=H A=〇H，B=H A=〇H，B=H A=OH,B=H A=〇H，B=H A=〇H，B=H A=〇H，B=H A=〇H，B=H A=〇H，B=H A=〇H，B=H A=〇H，B=H A=OH,B=H A=〇H，B=H A=OH,B=H A=〇H,B=H a=oh,b=h A=〇H，B=H A=〇H，B=H A=〇H，B=H A 二〇H，B=H A=〇H，B 二H A=〇H，B=H A=〇H，B=H A=〇H，B 二H A=OH，B=H A=〇H，B=H A=〇H,B=H A=OH，B=H A=〇H,B=H A=〇H，B=H a=oh,b=h A=〇H，B=H A=〇H，B=H A=〇H,B=H A=〇H，B=H A=OH，B=H A=OH,B=H a=oh,b=h A=〇H，B=H A=〇H,B=H A 二〇H，B=H A=〇H，B=H A=〇H，B=H A=〇H,B=H 基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基基 簾m簾簾ϋ簾簾羰羰^羰羰羰羰羰羰羰羰羰羰羰羰羰羰羰齋羰鮮裂勝羰象勝發激象激嚴羰獄激勝勝勝^· ^1r11 Vv 1! V\ "_ X47 XJJ/ n T. Λί/ XOJ/ V+J/ V3J/ H f 7 Λ3/ χί/ Λί/ X - 7 xay. J - 7 Λ3/ Λ3/ Λ^/ ΛΗ7 Λ3/ H--7 Λ3/ J - rs ΛΤ7 Λ3/ Λ17 J-5 J—5 J _ rs Η,Η Η,Η Η,Η Η,Η Η,Η Η,Η Η,Η Η,Η Η,Η Η,Η Η,Η Η,Η Η,Η Η,Η Η,Η Η,Η Η,Η Η,Η Η,Η Η,Η Η,Η Η,Η Η,Η Η,Η Η,Η Η,Η Η,Η Η,Η Η,Η Η,Η Η,Η Η,Η Η,Η Η,Η Η,Η Η,Η Η,Η Η,Me Η,Η Η,Η Η,Η Η,Me Η,Η Η,Η Η,Η H，Et Η,Η Η,Η Η,Η H，Et Η,Η Η,Η Η,Η H，Pr Η,Η Η,Η Η,Η H，Pr Η,Η Η,Η Η,Η Me,Me Η,Η Η,Η Η,Η Me,Me Η,Η Η,Η Η,Η H，Me Η,Η Η,Η Η,Η H，Me Η,Η Η,Η Η,Η H,Et Η,Η Η,Η Η,Η H,Et Η,Η Η,Η Η,Η H’Pr Η,Η Η,Η Η,Η H，Pr Η,Η Η,Η Η,Η Me,Me Η,Η Η,Η Η,Η Me,Me Η,Η Η,Η Η,Η Me,OH Η,Η Η,Η Η,Η Me,OH Η,Η Η,Η Η,Η Me,OH Η,Η Η,Η Η,Η Me,OH Η,Η Η，Η Η,Η Me,OH Η,Η Η,Η Η,Η Me，〇H Η,Η Η,Η Η,Η Me,OAc Η,Η Η,Η Η,Η Me,OAc Η,Η Η,Η Η,Η Me’OAc Η,Η Η,Η Η,Η Me,OAc Η,Η Η,Η Η,Η Me,OAc Η,Η Η,Η Η,Η Me，〇Ac Η,Η Η,Η Η,Η Me，〇C〇n-Bu Η,Η Η,Η Η,Η Me，〇C〇n-Bu Η,Η Η,Η Η,Η Me,〇C〇n-Bu Η,Η Η,Η Η,Η Me，〇C〇n-Bu Η,Η Η,Η Η,Η Me，〇C〇n-Bu Η,Η Η,Η Η,Η Me,OCOn-Bu Η,Η Η,Η Η,Η Εί,ΟΗ Η,Η Η,Η Η,Η Et,〇H Η,Η Η,Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝.
、1T -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 473469
A B 五表 24 /n\ 明 説 明 發 2 式z 造 構「 物1 合r 化式 a 化合物 No. n m Α,Β Χ,Υ R1,R2 R3,R4 R5,R6 R7,R8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 11 o 1i o 1i o li nu li Au 1i 11 11 1i 1i 1i 11 lx ow 11 11 11 11 Au 11 ov 11 11 6789012345678901234567890.—-2345678901234567 444455555555536666666666777777777788888858 666666666666666666666666666666666666666666 ΊΧ 11 ΊΧ 11 11 f < 11 11 11 11 11 tli 11 11 11 - - 11 11 1x τι IX , < 11 11 11 1 < 11* lx 11 - - li 11 11 ▲ 11 11 11 il 11 1i 11 1i 1 1 ο ο 1 1 ο ο 1 1 ο ο 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ο ο ο ο ο ο 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Α=ΟΗ，Β=Η 脏甘 叛基 Η,Η Εΐ,ΟΗ Η,Η Η,Η Α=〇Η，Β=Η 細甘 Η,Η Εί,ΟΗ Η,Η Η,Η Α=ΟΗ,Β=Η Η,Η Ργ,ΟΗ Η,Η Η,Η Α 二〇Η，Β=Η m-s* Η,Η Ργ,ΟΗ Η,Η Η,Η Α=〇Η，Β=Η Η,Η Ργ,ΟΗ Η,Η Η,Η Α=ΟΗ,Β=Η 班甘 Η,Η Ργ,ΟΗ Η,Η Η,Η Α=〇Η，Β=Η 細甘 Η,Η CH2Ph,0H Η,Η Η,Η Α=ΟΗ，Β=Η 細甘 Η,Η CH2Ph,0H Η,Η Η,Η Α=〇Η，Β 二Η 脏甘 Η,Η CH2Ph,0H Η,Η Η,Η Α=ΟΗ，Β=Η Η,Η CH2Ph,0H Η,Η Η,Η Α=〇Η，Β=Η 細甘 Η,Η Me,CH20H Η,Η Η,Η Α=〇Η，Β=Η YP甘 療基 Η,Η Me,CH20H Η,Η Η,Η Α 二〇Η，Β=Η 細甘 M& Η,Η Me，CH2〇H Η,Η Η,Η Α=〇Η，Β=Η 把甘 叛基 Η,Η Me,CH20H Η,Η Η,Η Α=〇Η，Β=Η 班甘 療S Η,Η H’OMe Η,Η Η,Η Α=〇Η，Β=Η γμι -ft Η,Η H，〇Me Η,Η Η,Η Α=〇Η，Β=Η 細甘 叛基 Η,Η H，〇Et Η,Η Η,Η Α=〇Η，Β 二Η 細甘 羰S Η,Η H,OEt Η,Η Η,Η Α=〇Η，Β=Η Η,Η H,SMe Η,Η Η,Η Α:〇Η，Β=Η 脏甘 Η,Η H’SMe Η,Η Η,Η Α=〇Η，Β=Η 脏甘 稷基 Η,Η H,tBu Η,Η Η,Η Α=〇Η，Β=Η VMJ -fci* 稷基 Η,Η H,tBu Η,Η Η,Η α=οη,β=η 脏甘 療基 Η,Η H,allyl Η,Η Η,Η Α=〇Η，Β=Η 細甘 振基 Η,Η H,allyl Η,Η Η,Η Α=ΟΗ,Β=Η ΛΕΒ-Μ* Η,Η Η,Η Η,Me Η,Η Α=〇Η,Β=Η YpM -ft 稷基 Η,Η Η,Η Η,Me Η,Η Α=〇Η，Β=Η YfJU -ft Η,Η Η,Η H，Et Η,Η Α=〇Η，Β=Η 班甘 Η,Η Η,Η H，Et Η,Η Α=〇Η，Β=Η 脏甘 mm Η,Η Η,Η H,Pr Η,Η Α=〇Η,Β=Η 療基 Η,Η Η,Η H,Pr Η,Η Α=ΟΗ,Β=Η Η,Η Η,Η H,Me Η,Η Α=ΟΗ,Β=Η 細甘 療S Η,Η Η,Η H,Me Η,Η Α=ΟΗ,Β=Η 脏甘 Η,Η Η,Η H,Et Η,Η Α=〇Η,Β=Η Η,Η Η,Η H，Et Η,Η Α=〇Η，Β=Η 甘 Η,Η Η,Η H，Pr Η,Η Α=〇Η，Β=Η Η,Η Η,Η H，Pr Η,Η Α=〇Η，Β=Η 脏甘 稷基 Η,Η Η,Η Η,Η Η,Me Α=〇Η，Β=Η 療垂 Η,Η Η,Η Η,Η Η,Me Α=〇Η，Β=Η yp甘 振卷 Η,Η Η,Η Η,Η H，Et Α=〇Η，Β=Η 細甘 Η,Η Η,Η Η,Η H，Et Α=〇Η，Β=Η Η,Η Η,Η Η,Η H,tBu α=οη,β=η 脏甘 Η,Η Η,Η Η,Η H,tBu (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C. -β 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -27- 473469 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（25 ) 表1-13 化合物構造式 _式〔1〕，Z =〔 a〕_ 化合物 No. n m Α,Β Χ,Υ R1,R2 R3,R4 R5,R6 R7,R8 123456789012345678901234567890123456789012345 000000000111111111122222222273333333333444444 777777777777777777777777^-- 77737777777777777777 11 11 11 11 11 11 11 11 11 1i 11 11 11 11 11 14 11 11 1χ 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11
ο o li 11 11 ο ο ο ο ο ο ο ο li 1i ι < - - li 11 ο C u o li - - - < ο ο ο 1Α - < 11 ο ο ο 1i 1i ti ο ο 1i OAW 11 11 11 11 11 11 11 1χ 11 1χ 11 ΟΑ 11 11 1i ΟΑ~ 11 11 Αυ 11 Α=ΟΗ,Β=Η 〇Η，Η Η,Η Η,Η H，H H,H α=οη,β=η ΟΗ,Η Η，Η Η,Η H，H H,H Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η Η,Η H，H H,H Α=〇Η,Β=Η ΟΗ,Η Η，Η Η,Η H，H H，H Α=〇Η,Β 二Η ΟΗ,Η Η，Η Η,Η H，H H，H α=〇η，β=η ΟΗ,Η Η,Η Η，Η H，H H，H Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η Η,Η H，H H,H Α=ΟΗ，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η Η,Η H,H H,H Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η Η,Η H，H H,H Α 二〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η Η,Me H，H H,H Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η Η,Me H，H H,H Α=〇Η,Β=Η ΟΗ,Η Η,Η H，Et H，H H,H Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η H，Et H，H H,H Α=ΟΗ,Β=Η ΟΗ,Η Η,Η H，Pr H，H H,H Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η H，Pr H，H H，H Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η Me,Me H，H H,H Α=〇Η，Β=Η 〇Η，Η Η, Η Me,Me H，H H,H Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η H,Me H，H H,H Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η H，Me H，H H,H Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η H，Et H,H H，H Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η，Η H,Et H，H H，H Α:〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η，Η H，Pr H，H H，H Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η H，Pr H，H H，H Α=〇Η，Β:Η ΟΗ,Η Η,Η Me,Me H，H H，H Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η Me,Me H，H H，H Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η Me,OH H，H H，H Α:〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η Me,OH H，H H，H Α=ΟΗ,Β=Η ΟΗ,Η Η,Η Me,OH H，H H,H Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η Me,OH H，H H，H Α=ΟΗ,Β=Η ΟΗ,Η Η,Η Me,OH H，H H，H Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η Me,OH H，H H，H Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η Me，OAc H,H H，H Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η，Η Me,OAc H，H H，H Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η Me，OAc H，H H,H Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η Me,OAc H，H H,H α=οη,β=η ΟΗ,Η Η,Η Me,OAc H，H H，H Α=ΟΗ,Β=Η ΟΗ,Η Η,Η Me，〇Ac H，H H，H Α=ΟΗ,Β=Η ΟΗ,Η Η,Η Me,OCOn-Bu H,H H，H Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η Me，OC〇n-Bu H，H H，H Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η Me，〇C〇n-Bu H，H H，H α=οη,β=η ΟΗ,Η Η,Η Me，〇C〇n-Bu H，H H,H Α=ΟΗ，Β=Η ΟΗ,Η Η，Η Me，〇C〇n-Bu H，H H,H Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η，Η Me，OC〇n-Bu H，H H,H Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η Et,〇H H，H H,H Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η Et，〇H H,H H,H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 473469 Λ7 B7 五、發明説明（26 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表1 - 1 4 化合物構造式 式〔1〕、Z =〔1 a〕 化合物No. η m Α,Β Χ,Υ R1，R2 R3,R4 R5,R6 R7,R8 1746 0 1 Α=〇Η，Β=Η 〇Η，Η Η,Η Εΐ,ΟΗ H,H H,H 1747 1 1 Α=〇Η，Β=Η 〇Η，Η Η,Η Εί,ΟΗ H,H H,H 1748 0 0 Α=〇Η，Β=Η 〇Η，Η Η,Η Ργ,ΟΗ H,H H,H 1749 1 0 Α=〇Η，Β=Η 〇Η，Η Η,Η Ργ,ΟΗ H,H H,H 1750 0 1 Α 二〇Η，Β=Η 〇Η，Η Η,Η Ργ,ΟΗ H,H H,H 1751 1 1 Α=〇Η，Β=Η 〇Η，Η Η,Η Ργ,ΟΗ H,H H,H 1752 0 0 Α=〇Η，Β=Η 〇Η，Η Η,Η CH2Ph,〇H H,H H,H 1753 1 0 Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η CH2Ph,OH H,H H,H 1754 0 1 Α 二〇Η，Β 二Η 〇Η，Η Η,Η CH2Ph,OH H,H H,H 1755 1 1 Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η，Η CH2Ph,〇H H,H H,H 1756 0 0 Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η Me,CH20H H,H H,H 1757 1 0 Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η Me,CH20H H,H H,H 1758 0 1 Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η，Η Me,CH20H H,H H,H 1759 1 1 Α=ΟΗ,Β=Η ΟΗ,Η Η,Η Me，CH2〇H H,H H,H 1760 0 1 Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η H，〇Me H,H H,H 1761 1 1 Α=ΟΗ,Β=Η ΟΗ,Η Η,Η H,OMe H,H H,H 1762 0 1 Α=〇Η,Β=Η ΟΗ,Η Η,Η H，〇Et H,H H,H 1763 1 1 Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η H,OEt H,H H,H 1764 0 1 α=οη,β=η ΟΗ,Η Η,Η H,SMe H,H H,H 1765 1 1 Α=ΟΗ,Β=Η ΟΗ,Η Η,Η H,SMe H,H H,H 1766 0 1 Α=ΟΗ,Β=Η ΟΗ,Η Η,Η H,tBu H,H H,H 1767 1 1 Α=〇Η,Β=Η ΟΗ,Η Η,Η H’tBu H,H H,H 1768 0 1 Α=ΟΗ,Β=Η ΟΗ,Η Η,Η H,allyl H’H H,H 1769 1 1 Α=0Η,Β=Η ΟΗ,Η Η,Η H,allyl H,H H,H 1770 0 0 Α=ΟΗ,Β=Η ΟΗ,Η Η,Η H,H H,Me H,H 1771 1 0 Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η H,H H,Me H,H 1772 0 0 Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η H,H H,Et H,H 1773 1 0 Α=ΟΗ,Β=Η ΟΗ,Η Η,Η H,H H,Et H,H 1774 0 0 Α=〇Η，Β 二Η ΟΗ,Η Η,Η H,H H,Pr H,H 1775 1 0 Α=ΟΗ,Β=Η ΟΗ,Η Η,Η H,H H,Pr H,H 1776 0 1 Α 二〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η H,H H,Me H,H 1777 1 1 Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η H,H H,Me H,H 1778 0 1 Α=〇Η,Β=Η ΟΗ,Η Η,Η H,H H,Et H,H 1779 1 1 Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η H,H H,Et H,H 1780 0 1 Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η H,H H,Pr H,H 1781 1 1 Α:〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η H,H H,Pr H,H 1782 0 1 Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η H,H H,H H,Me 1783 1 1 Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η H,H H,H H,Me 1784 0 1 Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η H,H H,H H,Et 1785 1 1 Α=〇Η，Β 二Η ΟΗ,Η Η,Η H,H H,H H，Et 1756 0 1 Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η H,H H,H H,tBu 1787 1 1 Α=〇Η，Β=Η ΟΗ,Η Η,Η H,H H,H H,tBu (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -29- 473469 A7 B7 五、發明説明（27 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
表2 - 1 化合物構造式：式〔 1〕、 Ζ =〔 1 b〕 化合物No, η m Α,Β Χ,γ R1,R2 R7,R8 R9 RIO 2101 0 0 雙鍵 細甘 Η,Η Η,Η Η H 2102 1 0 雙鍵 班甘 Η,Η Η,Η Η H 2103 2 0 雙鍵 班甘 Η,Η Η,Η Η H 2104 0 0 雙鍵 报悬 Η,Η Η,Η Me H 2105 1 0 雙鍵 觸是 Η,Η Η,Η Me H 2106 2 0 雙鍵 m-y- 厥基 Η,Η Η,Η Me H 2107 0 0 雙鍵 細甘 振悬 Η,Η Η,Η Pently H 2108 1 0 雙鍵 YpJ -ft Η,Η Η,Η Pently H 2109 2 0 雙鍵 細甘 Η,Η Η,Η Pently H 2110 0 0 雙鍵 γρ甘 療卷 Η,Η Η,Η H Me 2111 1 0 雙鍵 療碁 Η,Η Η,Η H Me 2112 2 0 雙鍵 班甘 Η,Η Η,Η H Me 2113 0 0 雙鍵 Η,Η Η,Η Me Me 2114 1 0 雙鍵 細甘 振基 Η,Η Η,Η Me Me 2115 2 0 雙鍵 細甘 叛基 Η,Η Η, Me Me 2116 0 0 雙鍵 振基 Η,Η Me,Me H H 2117 1 0 雙鍵 細甘 厥S Η,Η Me,Me H H 2118 2 0 雙鍵 幽甘 Η,Η MeMe H H 2119 0 0 雙鍵 細甘 Η,Η Η,Η H 〇Me 2120 1 0 雙鍵 細甘 彌悬 Η,Η Η,Η H 〇Me 2121 2 0 雙鍵 Η,Η Η,Η H 〇Me 2122 0 0 雙鍵 班甘 Η,Η Η,Η H OEt 2123 1 0 雙鍵 細甘 MM Η,Η Η,Η H OEt 2124 2 0 雙鍵 脏甘 Η,Η Η,Η H OEt 2125 0 1 雙鍵 療基 Η,Η Η,Η H H 2126 1 1 雙鍵 A£W-H· 叛基 Η,Η Η,Η H H 2127 2 1 雙鍵 療垂 Η,Η Η,Η H H 2128 0 1 雙鍵 YfM -ft Η,Η Η,Η H Me 2129 1 1 雙鍵 細甘 Η,Η Η,Η H Me 2130 2 1 雙鍵 叛基 Η,Η Η,Η H Me 2131 0 1 雙鍵 拔悬 Η,Η Me,Me H H 2132 1 1 雙鍵 細甘 叛A Η,Η Me,Me H H 2133 2 1 雙鍵 細甘 叛基 Η,Η MeMe H H 2134 0 1 雙鍵 Η,Η Me,Me Me H 2135 1 1 雙鍵 班甘 稷S Η,Η Me,Me Me H 2136 2 1 雙鍵 Yp -ft 療悬 Η,Η MeMe Me H 2137 0 1 雙鍵 Η,Η Η,Η H OEt 2138 1 1 雙鍵 γ户甘 Η,Η Η,Η H OEt 2139 2 1 雙鍵 細甘 Η,Η Η,Η H OEt 2140 0 2 雙鍵 細甘 银基 Η,Η Η,Η H H 2141 1 2 雙鍵 振基 Η,Η Η,Η H H 2142 2 2 雙鍵 脏甘 振S Η,Η Η,Η H H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） -30- 473469 Λ7 B7 五、發明説明（28 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
表2 - 2 化合物構造式： 式〔1 〕、ζ =〔1 b〕 化合物No. η m A，B X，Y R1，R2 R7，R8 R9 RIO 2201 0 0 A=〇H，B=H 細甘 振基 Η,Η Η,Η Η H 2202 1 0 A=〇H，B=H VMJ甘 Η,Η Η,Η Η H 2203 2 0 A=〇H，B=H Η,Η Η,Η Η H 2204 0 0 A=OH，B=H 細甘 Η,Η Η,Η Η H 2205 1 0 A=〇H，B=H 細甘 Η,Η Η,Η Η H 2206 2 0 A=OH,B=H 獵悬 Η,Η Η,Η Me H 2207 0 0 A=〇H，B=H 羰基 Η,Η Η,Η Pently H 2208 1 0 A=〇H，B=H γρ i=f 振卷 Η,Η Η,Η Pently H 2209 2 0 A=OH，B=H 振悬 Η,Η Η,Η Pently H 2210 0 0 A=〇H，B=H Η,Η Η,Η Me H 2211 1 0 A=〇H，B=H 羰基 Η,Η Η,Η Me H 2212 2 0 A=OH,B=H 羰基 Η,Η Η,Η Me H 2213 0 0 A=OH,B=H 振悬 Η,Η Η,Η Me Me 2214 1 0 A=OH，B=H 細甘 Η,Η Η,Η Me Me 2215 2 0 A=〇H，B=H 班甘 Η,Η Η,Η Me Me 2216 0 0 A=〇H，B=H 細甘 Η,Η Me,Me H H 2217 1 0 A=〇H，B=H YpJ甘 Η,Η Me,Me H H 2218 2 0 A=〇H，B=H 羰基 Η,Η Me,Me H H 2219 0 0 A=〇H，B=H 羰基 Η,Η Η,Η H OMe 2220 1 0 A=〇H，B=H 細甘 mm Η,Η Η,Η H 〇Me 2221 2 0 A:OH，B=H 細甘 療基 Η,Η Η,Η H OMe 2222 0 0 A=〇H，B=H 細甘 Η,Η Η,Η H OEt 2223 1 0 A=〇H，B=H 班甘 Η,Η Η,Η H OEt 2224 2 0 A=OH，B=H 簾基 Η,Η Η,Η H OEt 2225 0 1 A=OH,B=H Η,Η Η,Η H H 2226 1 1 A=〇H，B=H 脏甘 療悬 Η,Η Η,Η H H 2227 2 1 A=〇H，B=H 細甘 稷基 Η,Η Η,Η H H 2228 0 1 A=OH,B=H Mm Η,Η Η,Η H Me 2229 1 .1 A 二〇H，B=H ¥^j=t ΜΑ Η,Η Η,Η H Me 2230 2 1 A=〇H，B=H 甘 振悬 Η,Η Η,Η H Me 2231 0 1 A=〇H，B=H γρ甘 療ft Η,Η Me，Me H H 2232 1 1 A=OH,B=H 羰基 Η,Η Me,Me H H 2233 2 1 A=〇H，B=H 細甘 Η,Η MeMe H H 2234 0 1 A=〇H，B=H 振悬 Η,Η Me,Me Me H 2235 1 1 A=〇H，B=H Η,Η Me,Me Me H 2236 2 1 A=〇H，B=H Η,Η Me,Me Me H 2237 0 1 A=〇H，B=H Η,Η Η,Η H OEt 2238 1 1 A=OH,B=H 羰基 Η,Η Η,Η H OEt 2239 2 1 A 二〇H，B=H 班甘 振垂 Η,Η Η,Η H OEt 2240 0 2 A=〇H，B=H 細甘 Η,Η Η,Η H H 2241 1 2 A=〇H，B=H 羰基 Η,Η Η,Η H H 2242 2 2 A=〇H，B=H •yp甘 Η,Η Η,Η H H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -31 - 473469 Λ7 B7 五、發明説明（29 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
表2 - 3 化合物構造式：式〔 1〕、z =〔1 b〕 化合物No. η m Α,Β Χ,γ R1,R2 R7,R8 R9 R10 2301 0 0 雙鍵 OH,Η H,H H,H H H 2302 1 0 雙鍵 OH,Η H，H H,H H H 2303 2 0 雙鍵 OH,Η H，H H,H H H 2304 0 0 雙鍵 OH,Η H，H H,H Me H 2305 1 0 雙鍵 OH,Η H,H H,H Me H 2306 2 0 雙鍵 〇H，H H,H H,H Me H 2307 0 0 雙鍵 OH,Η H,H H,H Pently H 2308 1 0 雙鍵 OH,Η H,H H,H Pently H 2309 2 0 雙鍵 OH,Η H,H H,H Pently H 2310 0 0 雙鍵 OH,Η H,H H,H Me H 2311 1 0 雙鍵 OH,Η H,H H,H Me H 2312 2 0 雙鍵 OH,Η H,H H,H Me H 2313 0 0 雙鍵 OH,Η H,H H,H Me Me 2314 1 0 雙鍵 OH,Η H,H H,H Me Me 2315 2 0 雙鍵 〇H，H H,H H,H Me Me 2316 0 0 雙鍵 〇H,H H,H Me,Me H H 2317 1 0 雙鍵 〇H，H H,H Me,Me H H 2318 2 0 雙鍵 〇H，H H,H Me,Me H H 2319 0 0 雙鍵 〇H,H H,H H,H H 〇Me 2320 1 0 雙鍵 〇H，H H,H H,H H OMe 2321 2 0 雙鍵 〇H，H H,H H,H H OMe 2322 0 0 雙鍵 〇H，H H,H H,H H OEt 2323 1 0 雙鍵 〇H，H H,H H,H H 〇Et 2324 2 0 雙鍵 〇H，H H,H H,H H OEt 2325 0 1 雙鍵 〇H，H H,H H,H H H 2326 1 1 雙鍵 〇H，H H,H H,H H H 2327 2 1 雙鍵 ◦H，H H,H H,H H H 2328 0 1 雙鍵 〇H，H H,H H,H H Me 2329 1 1 雙鍵 〇H，H H,H H,H H Me 2330 2 1 雙鍵 〇H，H H,H H,H H Me 2331 0 1 雙鍵 〇H，H H,H Me,Me H H 2332 1 1 雙鍵 〇H，H H,H Me,Me H H 2333 2 1 雙鍵 〇H，H H,H MeMe H H 2334 0 1 雙鍵 〇H，H H,H Me,Me Me H 2335 1 1 雙鍵 〇H，H H,H Me,Me Me H 2336 2 1 雙鍵 〇H，H H,H MeMe Me H 2337 0 1 雙鍵 〇H，H H,H H,H H OEt 2338 1 1 雙鍵 〇H，H H,H H,H H OEt 2339 2 1 雙鍵 〇H，H H’H H,H H OEt 2340 0 2 雙鍵 〇H,H H,H H,H H H 2341 1 2 雙鍵 OH,H H,H H,H H H 2342 2 2 雙鍵 OH,H H,H H,H H H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
、1T k. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -32- 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 Λ7 B7 i、發明説明（3〇 ) 製造上述式〔1〕所示維生素D 3衍生物時可在驗媒存 在下’使以下式〔2〕所示醛與以下式〔3〕及以下式〔 4〕所示化合物進行醛醇反應後’視其需要組合脫水、脫 f 呆護、還原、異構化等反應。
〔式中R!、R2、Ri。、n、m係如同式〔1；1所定 義，、R4a係相同或不同表示氫原子；羥基可被保 護之羥基；C2〜c8醯氧基；Ci-CT烷氧基；Cl〜 C6烷硫基：或可被羥基、被保護之羥基、C2〜C8、酿 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- -丁 、-° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -33- 473469 Λ7 B7 五、發明説明（31 ) 氧基Ci〜C7垸氧基基所取代之Ci〜C7院基、R5a、 Rsa、R7a、Rea係相同或不同表示氫原子、羥基、 被保護之羥基、（^〜（：7烷基或C2〜C8醯氧基、Rga 係表示氫原子、羥基、被保護之羥基CixCy烷基、或 c 1〜C 6烷硫〕。 上述式〔2〕所示醛與上述式〔3〕或上述式〔4〕 所示化合物之醛醇反應，繼而R3 a〜R9 a爲被保護之羥 基時’可視其需要脫保護，即可得〔1〕 （Z=〔la〕 /A爲羥基，B爲氫原子/X與γ—起與所鍵結之碳原子 爲羰基），或〔1〕（冗=〔113〕/厶爲羥基，；8爲氫 原子/X與Y—起所鍵結之碳原子一起爲羰基）所示之維 生素D3衍生物，或〔1〕（z =〔 1 a〕/A與B —起成 整體之雙鍵（巨體）/X與Y—起與鍵結之碳原子一起爲 羰基、或〔1〕（乙=〔113〕/八與3—起成整體爲雙 鍵（巨體）/X與Y —起與鍵結之碳原子一起爲羰基）所 示維生素D 3衍生物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 有關〔1〕（2=〔13〕/八爲羥基、：6爲氫原子 /X與Y—起與所鍵結之碳原子爲羰基），或〔1〕 （Z 二〔1 b〕/A爲羥基，B爲氫原子/X與上一起所鍵結 之碳原子一起爲羰基）所示之維生素D3衍生物可施予脫水 反應轉換爲〔1〕 （Z=〔la〕/A與B—起成整體之 雙鍵（巨體）/X與Y—起與鍵結之碳原子一起爲羰基） 、或〔1〕（Z=lb)/A與B —起成整體爲雙鍵（巨 體）/X與γ—起與鍵結之碳原子一起爲羰基）所示維生 -34- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 473469 A7 B7 五、發明説明（32 ) 素D 3衍生物。 上述醛醇反應中，做爲鹼觸媒可用例如碳酸鉀、氫氧 化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫化鈉等無機鹼 觸媒；1，8-二氮雜雙環〔5 . 4 , 0〕十一碳烯（ D B U )等有機鹼觸媒；二異丙醯胺鋰、六甲基二矽醯胺 鋰、六甲基二矽醯胺鈉等有機金屬鹼觸媒。此等中以氫氧 化鈉、氫氧化鉀' 二異丙醯胺鋰、或六甲基二矽醯胺鋰爲 宜。對原料之醛而言’此等鹼觸媒係用〇.1〜1〇當量 ’較佳係0 . 5〜3當量，視其需要還可添加促進反應之 添加劑於反應系中。在上述式〔2〕所示醛，與上式〔3 〕、〔4〕所示化合物係以進行化學計量上爲等莫爾之反 應’或爲確實完成反應可用少過量之其一中較容易取得者 以進行反應爲宜。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 醛醇反應中所用有機溶媒可爲甲醇、乙醇等醇系溶媒 、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵素系溶媒；已烷、甲苯 等烴系溶媒；四氫呋喃、二噁烷等醚系溶媒；N，N —二 甲基甲醯胺、乙腈等水溶性溶媒；或此等之混合溶等，可 以考慮化合物之溶解性、反應性予以選擇。反應溫度係通 常採用_ 7 8 °C〜溶媒之沸點範圍。反應時間係因使用之 鹼觸媒，反應溶媒及反應溫度之不同而異，通常係採用薄 層層析等分析手段，進行至上述式〔3〕、 〔 4〕所示化 合物，或上述式〔2〕所示醛之任一消失爲止較佳。 脫水反應使用之脫水劑可爲硫酸氫鉀、草酸、對甲苯 磺酸、碘、無水硫酸銅等之酸；亞磺醯氯、磷醯等鹵化劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -35- 473469 Μ Β7 五、發明説明（33 ) :或甲磺醯氯等磺化劑等，可以對醛醇加成體〔1〕（ z =〔1 a〕/A爲羥基、B爲氫原子/X與Y —起與所鍵 結之碳原子爲羰基），或〔1〕 （Z=〔lb〕/A爲經 基，B爲氫原子/X與Y —起所鍵結之碳原子一起爲羰基 )所示之維生素D3衍生物使用1〜1 0當量，較佳係1〜 5當量。 在此將如此所得〔1〕 （Z=〔la〕/A與B—起 成整體雙鍵（巨體）/X與Y—起與所鍵結之碳原子爲羰 基），或〔1〕（乙=〔113〕/六爲經基，8爲氫原子 /X與Y—起所鍵結之碳原子一起爲羰基）所示之維生素 D 3衍生物的側鍵碳基還原，得到如下所示之〔1〕（ Z = 〔1 a〕/A與B —起成整體爲雙鍵（巨體/X、Y之任 一爲氫原子且另一爲羥基），或〔1〕 （Z=〔lb〕/ A與B —起成整體爲雙鍵（巨體）/X、Y之任一氫原子 另一爲羥基）所示維生素D 3衍生物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 473469 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（34 )
雙鍵（E) (DIBAH)、9 —硼化雙環（3. 3 . 1)壬烷（〇 —B B N )、氣化正丁基鋰、K — Selectoride三異丁基鋰 同樣還原反應亦可對〔1〕 （Z=〔la〕/A爲羥 基、B爲氫原子/與Y—起與所鍵結之碳原子爲羰基）’ 或〔1〕（2=〔11)〕/八爲羥基，6爲氫原子/又與 Y —起所鍵結之碳原子一起爲羰基）所示之維生素D 3衍生 物進行，這時可得如下述所示〔1〕（ Z =〔 1 a〕/ A 、爲經基、B爲氫原子/X、 Y之任一爲氣原子且另一爲 羥基）或〔1〕 （2=〔11)〕/厶爲羥基、：6爲氫原子 /X、Υ之任一爲氫原子另一爲羥基）所示維生素D3衍生 物。
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-37 - I-------ί —— . . - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 473469 A7 B7 五、發明説明（35 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 又’上述還原反應所得〔1〕 （Z=〔la〕/A與 B —起成整體爲雙鍵（巨體）/X、Y之任一爲氫原子另 一爲羥基）可以環氧化側鍵酮之α、/3位之雙鍵、還原開 環該環氧環、氧化該酮，得到〔1〕 （Z=〔la〕/A 爲氫原子、B爲羥/X、 Y爲一起與鍵結之碳原子一起爲 裁基）所示維他命D3衍生物。
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 又，還原上述式〔1〕 （2=〔13〕/六與日一起 整體爲雙鍵（巨體/X與Y—起與鍵結之碳原子一起爲羰 基）之側鍵酮的α、/3位上雙鍵，即可得以下所示〔1〕 (Ζ =〔 1 a〕/Α與Β均爲氫原子/X與Υ —起與鍵結 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-38 - 473469 A7 B7 五、發明説明（36 ) 之碳原子或羰基）所示維生素D 3衍生物
此 N a Η 氯化銅
還原反應中可用氫化硼鈉、 又 整體爲 羰基） 下所示 子一起 la〕 起與鍵 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 T e、 、伯奇 ，使上 雙鍵（ 之側鏈 〔1〕 爲羰基 / A與 結之碳 氫化三丁基錫、K — Selectoride、氫化銘一 還原（Birch reductnion )等。 述式〔1〕）（Z=〔la〕/A與B—起 巨體）/X與Y—起與鍵結之碳原子一起爲 酮的α、Θ位上雙鍵予以異構化，即可得以 (Ζ =〔 1 c〕/X與Υ—起與鍵結之碳原 )所示維生素D3衍生物或〔1〕（Z =〔 B —起整體地成爲雙鍵（巨體）/X與γ 一 原子一起爲簾基）所不之維生素D 3衍生物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ^3.. 、τ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-39- 473469 kl B7 五、發明説明（37 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 此異構化反應中可用氯化铑等過渡金屬、紫外光等。 如上述所得上述式〔1〕所示化合物可視需要進行脫 保護、轉換成Ri、R2爲氫之上述式〔1〕所示維生素 D 3衍生物。 本發明之維生素D3衍生物之側鏈部份的變換方法將詳 細示於實施例。 脫保護反應可依公知之方法（例如Caverly,
Tetrahedron 20 卷、4609 — 4619 頁，1987 年）進行，脫保護劑可用例如氟化四丁基胺、對甲苯磺酸 吡啶鐵鹽、氟化氫等。反應中所用有機溶媒係二氯甲烷、 氯仿、四氯化碳等鹵素系溶媒；己烷、甲苯等烴系溶媒溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -40- 473469 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Λ7 ____B7五、發明説明（38 ) 媒；四氫呋喃、二噁烷等醚系溶媒；N , N —二甲基甲醯 胺、乙腈等水溶性溶媒；或此等之混合溶媒等，可以考慮 化合物之溶解性、反應性予以選擇。反應溫度係通常採用 一 2 0 °C〜溶媒之沸點範圍。反應時間係因使用之鹼觸媒 ’反應溶媒及反應溫度之不同而異，通常係採用薄層層析 等分析手段，進行至上述式〔3〕、 〔4〕所示化合物， 或上述式〔2〕所示醛之任一消失爲止較佳。 又’此脫保護反應中’脫保護Ri、R_2爲二（Ci〜 C 7烷基）矽烷基之上述式〔1〕所示維生素D 3衍生物時 ，亦可使用四氫化硼酸鹼金屬鹽與磺酸之組合所成試劑進 行。四氟化硼酸鹵金屬鹽可用四氟化硼酸鋰、四氟化硼酸 鈉、四氟化硼酸鉀、礦酸可用鹽酸、硫酸等。對欲脫保護 之羥基以使用1〜3當量四氟化硼酸鹼金屬鹽，使用 0 . 0 5〜3當量礦酸爲宜。反應溶媒，反應溫度可適用 與上述脫保護反應一樣之條件，惟反應溶媒係以乙腈或二 氯甲烷、反應溫度係以〇 °c〜室溫，反應時間係以1 〇分 鐘〜1小時左右爲最適宜。 另外，以此四氟化硼酸鹼金屬鹽與礦酸所組合而成之 試劑進行之脫保護反應，可以適用於1位及3位之羥基爲 被三（Ci-CT烷基）矽烷基所保護之全部維生素D3衍 生物。 上述式〔2〕所示醛可由例如以下製程式予以合成。 η爲0之醛化合物可自維生素〇2，依公知之方法（國 際公開 W 0 9 0 / 0 9 9 1 型錄；Caverly Tetrahedron， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) c.
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ25»7公釐） -41 - 473469 A7 B7 五、發明説明（39) 20 卷，4609 - 4619 頁，1987 年）製得。η 爲1及2之醛化合物可以組合如以下製程式1、製程式2 所示公知方法予以製得。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
CHO 製程式1 維生索〇2
OTs CH0
„CH0 素以
CH0 程式 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 另外，上述式〔3〕、上述式〔4〕所示化合物可爲 市販品，或組合公知之方法予以製得。 又，本發明中，上述式〔1〕所示維生素D 3衍生物 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 473469 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) 亦可由如下製法製得。即，在鈀觸媒存在下偶合下述式〔 5〕所示化合物與以下式〔6〕所示烯炔化合物，可得上 述式〔1〕所示維生素D 3衍生物。 又，視其需要行脫保護反應，即可轉換爲R 1、R 2爲 氫原子之上述式〔1〕所示維生素D3衍生物。
Ri〇' v OR, C6]
〔上述式中Ri〜Rio、 A、 B、 X、 γ、 n&m係 如上述式〔1〕所定義，Q表示溴原子或職原子3 偶合反應所用鈀觸媒係例如用0價或2價之有機钯化 合物與三取代磷化合物（莫爾比1 : 1〜1 : i 〇 )之混 合物。這種鈀化合物可爲例如四（三苯膦）紀、三（二苯 亞甲基丙酮）鈀氯仿、乙酸鈀。又，三取代憐化合物可爲 三苯膦、三丁膦。較佳之鈀觸媒可爲三（二苯亞甲基丙酮 )紀氯仿與三苯膦（1:1〜1:10)之組合。對上述 式〔5〕所示化合物言，鈀觸媒係使用1〜i 〇 〇莫爾％ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
43 - 473469 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（41 ) 較佳係5〜3 0莫爾％範圍。在此上述式〔5〕所示化合 物與上述式〔6〕所示烯炔化合物係以化學計量而言爲進 行等莫爾反應，惟爲確實地完結反應起見以使用少過量之 其中任一較易於取得者進行反應爲宜。 偶合反應所用有機溶媒可爲己烷、甲苯等烴系溶媒； 四氫呋喃、二噁烷等醚系溶媒；N，N —二甲基甲醯胺、 乙腈等水溶性溶媒；或此等之混合溶媒等，可以考慮化合 物之溶解性、反應性予以選擇。反應溫度係通常採用_ 7 8 °C〜溶媒之沸點範圍。反應時間係因使用之鹼觸媒，反 應溶媒及反應溫度之不同而異，通常係採用薄層層析等分 析手段，進行至上述式〔5〕所示環烷酮化合物，或上述 式〔6〕所示烯炔化合物之任一消失爲止爲宜。又，爲捕 捉鹵化氫，所以除鈀觸媒以外，以例如在三乙胺、二異丙 基胺等鹼存在下進行反應較爲適宜。該鹼之量係最好對上 述式〔5〕所示環烷酮化合物爲1當量以上，視其需要亦 可與溶媒倂用。又，脫保護反應則可依上述方法進行。 本製造方法中做爲原料所用之上述式〔5〕所示化合 物係例如下述製程式3所示，醛醇反應以下式〔7〕所示 化合物〔3〕或〔4〕所示化合物後，視其需要脫水、脫 保護、還原、異構化反應即可製得。此等反應係基本上與 上述式〔2〕所示化合物與上述式〔3〕或上述式〔4〕 所示化合物之醛醇反應，及視其需要其後所進行之脫水、 脫保護、還原、異構化反應等的上述式〔1〕所示化合物 之製造方法一樣。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） -44- 473469 A7 B7 五、發明説明（42製程式3
CHO [7]
鹹 醉拽彳反應
另外，上述製程式3中之化合物〔7〕則可以組合以 下製程式4 (n = 〇)、製程式5 (n = l)、製程式6 (η = 2 )所示的公知方法即可製得。 製程式4 VUamin D2 艾献1
OH
o [7] (n = 〇)
CHO (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(又献1 )製程式5 V^OHgtT OH
OTS J. Org. Chm： 51 卷J264頁J986年
OTs
CN
CHO [7] (n=l) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -45- 473469 A7 B7 五、發明説明（43 製程式6
OTMS OTMS
0{f- /.r. ·=Γ·.- .'ί：Ι；·： Ί,·. — ςό OTMS
[7] (n a 2) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 又 販品， 如 之醫藥 又 生物的 方法。 本 係爲例 腔炎、 氣喘、 所成群 此 如一種 副鼻腔 性支氣 上選自 ，上述式〔3〕及上述式〔4〕所示化合物可爲市 或組合公知之方法予以製得。 上述所得維生素D 3衍生物可視其需要轉換爲如上述 上可被容許之媒合物。 ，本發明係含有治療上有效量之上述維生素D3衍 炎症性呼吸器疾病治療劑，使用其之該疾病的治療 發明治療劑或治 如一種或二種以 過敏性鼻炎、慢 肺結核後遺症、 的炎症性呼吸器 等中尤適於本發 或二種上選自傷 炎、急性扁桃炎 管炎所成群之急 瀰漫性氣管支炎 療方法之對 上之急性上 性下氣道感 急性呼吸急 疾病。 明之對象的 風、急性咽 、急性喉頭 性上氣道感 、慢性汎細 象的炎症性呼吸器疾病 氣道感染症、慢性副鼻 染症、肺氣腫、肺炎、 迫症候群、及肺纖維症 炎症性呼吸器疾病有例 頭炎、急性鼻炎、急性 炎、急性喉頭蓋炎及急 染症、或一種或二種以 支氣管炎及氣管支擴張 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
*1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)Α4规格（210x297公釐） -46- 473469 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（44 ) 症所成群的慢性下氣道感染症。 又，本發明係含有治療有效量之上述維生素D 3衍生物 爲有效成份之惡性腫瘤治療劑’使用其之該疾病的治療方 法。此治療劑可在確實診斷爲癌後用於縮小或抑制腫瘤部 位之增殖，又，外科手術或放射線治療後爲預防癌有發亦 可投服之。又，其對象之惡性腫瘤種類並不特別限制’尤 其適於白血病、大腸癌、攝護腺癌、乳癌、肺癌、腦腫瘤 、黑色瘤等。 又，本發明係含有治療有效量之維生素〇3衍生物或其 醫藥上可被容許之媒合物的關節風濕、骨質疏鬆症、真性 糖尿病、高血壓症、脫毛症、坐瘡、乾癣症、皮膚炎所成 群被選出之疾病治療劑，使用其之該疾病群的治療方法。 本發明之各種疾病的治療劑可經由口服，或靜脈內、 皮膚下、肌肉內、經皮、經鼻、直腸內等非經口、或吸入 投予。 經口投服之劑型可爲錠劑、九劑、粉劑、顆粒劑、液 劑、懸濁劑、糖漿劑、膠囊劑等。 製造錠劑時可依常法使用乳糖、澱粉、碳酸鈣、結晶 性纖維素、或矽酸等賦形劑；羧甲基纖維素、甲基纖維素 、磷酸鈣、或聚乙烯吡咯烷酮等粘結劑；藻朊酸鈉、碳酸 氫鈉、月桂基硫酸鈉或硬脂酸一甘油酯等散解劑；甘油等 潤滑劑；高嶺土、膠狀矽石等吸收劑；滑石、粒狀硼酸等 之潤滑劑等添加劑予以製劑。 九劑、粉劑或顆粒劑亦可用與上述一樣之添加劑，依 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） -47- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· -6 i# 473469 Λ7 ___B7 五、發明説明（45 ) 常法製劑。 液劑、懸濁劑、糖漿劑等液體製劑亦可依常法予以製 劑。做爲載劑可用例如甘油三辛酸酯、甘油三乙酸酯、碘 化罌粟子油脂肪酸酯等甘油酯類；水；乙醇等醇類；流動 石蠟、可可椰子油、大豆油、胡麻油、玉米油等油性基劑 〇 膠囊劑係將粉劑、顆粒劑、液體製劑裝在膠囊中予以 成形。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 靜脈內、皮下、肌肉內投予的劑型有無菌之水性或非 水溶性溶液劑等形態的注射劑。水溶性液劑例如可用生理 食鹽水等。非水性溶液劑係例如可用丙二醇、聚乙二醇或 橄欖油之類的植物油、油酸乙酯、碘化罌粟子油脂肪酸酯 之類的可注射之有機酯類等。視其需要此等製劑中可添加 等張力劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定劑等 ，又可適當地施予可保留細菌之滤網的過濾，配合殺菌劑 ，或照射等處理，使其無菌化。亦可製造無菌之固形製劑 ，在使用前才將其溶解於無菌水或無菌之注射用溶媒，然 後再予使用。 另外，本發明化合物可以與α、 Θ、或r一環糊精或 甲基化環糊精等形成爲包容化合物予以使用。又，可以爲 脂化之形態的注射劑。 經皮投予用藥劑之劑形可爲軟膏、乳醋、洗劑、液劑 等。 軟膏之基劑則例如可爲箆麻油、橄欖油、胡麻油、葵 -48- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2l〇X：297公釐） 473469 Λ7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（46 ) 花油等脂肪油；羊毛脂；白色、黃色或親水凡士林；蠟： 油醇、異硬脂醇、辛基癸醇、己基癸醇等高級醇類；甘油 、雙甘油、乙二醇、丙二醇、山梨糖醇、1 ，3 —丁二醇 等二醇類等。又，本發明化合物之可溶化劑亦可用乙醇、 二甲亞碾、對羥基苯甲酸酯、苯甲酸鈉、柳酸、山梨酸、 硼酸等保存劑；丁羥基苯甲醚、二丁羥基甲苯等防氧化劑 等。 又，爲促進其經皮吸收亦可添加己二酸二異丙酯、癸 二酸二乙酯、己酸乙酯、月桂酸乙酯促進吸收劑。又，爲 使其安定化，本發明化合物還可以與α、 0或r一環糊精 或甲基化環糊精等形成爲包容化合物予以使用。 軟膏可依一般之方法予以製造。做爲乳霜劑時以水中 油型乳酸劑之形態，在使本發明化合物安定化上言較爲適 宜。又，其基劑可以如上述，使用脂肪油、高級醇類、二 醇類等，又，二乙二醇、丙二醇、山梨糖醇一脂肪酸酯、 聚山梨酸酯8 0、月桂基硫酸鈉等乳化劑。視其需要可用 添加如上述之保存劑、防氧化劑等。又，與軟膏劑時一樣 ，亦可以使本發明化合物做爲環糊精、甲基化環糊精之包 容化合物予以使用。可依一般之方法製造乳霜劑。 洗劑可成爲懸濁型、乳劑型、溶液型洗劑。懸濁型洗 劑可用藻朊酸鈉、黃耆膠、羧甲基纖維素鈉等懸濁化劑， 視其需要再加防氧化劑即可得。 乳化型洗劑可用山梨糖醇一脂肪酸酯、聚山梨酸酯 8 0、月桂基硫酸鈉等乳化劑，以一般通用之方法即可製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -49- 473469
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（47 ) 得。溶劑係將本發明化合物溶解於乙醇等醇溶液，視其需 要添加防氧化劑、保存劑等者。 此等劑型以外，亦可使其成爲膏劑、貼劑、噴劑等劑 型。該等製劑均可以依一般之方法製造。 經鼻投予以製劑可做爲液狀或粉末狀之組成物投予。 液狀劑之基劑可用水、食鹽水、磷酸緩衝液、乙酸緩衝液 等。亦可再含界面活性劑、防氧化劑、安定劑、保存劑、 賦予粘性劑。粉末狀劑之基劑以水吸收性者爲宜，例如有 易溶水性之聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸鉀、聚丙烯酸銨等聚丙 烯酸鹽類、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、 羧甲基纖維素鈉等纖維素低級烷基醚類、聚乙二醇、聚乙 烯吡咯烷酮、直鏈澱粉、支鏈澱粉等、或，難溶水性之結 晶纖維素、α-纖維素、交連羧甲基纖維素鈉等纖維素類 、羥丙基澱粉、羧甲基澱粉、交連澱粉、直鏈澱粉、膠澱 粉、果膠等澱粉類、明膠、酪蛋白、酪蛋白鈉等蛋白質、 阿拉伯膠、耆黃膠、葡甘露聚糖等膠類、聚乙烯聚吡咯烷 酮、交連聚丙烯酸及其鹽、交連聚乙烯醇等，此等亦可混 合使用。又，粉末狀劑中還可添加防氧化劑、著色劑、保 存劑、防腐劑、改味劑等。該等液狀劑、粉末狀劑還可以 使用噴霧器具等投予。 投予直腸內時可用軟膠囊等一般之栓劑。 又，吸入用可以使用噴霧器、噴雰器、霧化器等投予 裝置，單獨或與適當之活體適合性賦形劑組合本發明有效 成份之維生素D 3衍生物成爲粉末狀或液狀組成物投予病患 (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 裝. *1Τ 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -50- 473469 Λ7 Β7 五、發明説明（48 ) 部位。或懸濁於氟昂等氣溶膠用噴射劑投予疾病部位。 本發明之有效成份的治療有效量係視投予方法、病人 、年齡、性別、對象疾病、病狀而異，通常係每曰 〇 . 001〜ΙΟΟ/zg左右，較佳係每日〇 . 1〜10 /^g左右，投予次數係通常每日1〜3次，最好調製成可 滿足這種條件之製劑爲宜。 又’本發明之各種疾病的治療劑還可以已知之藥劑倂 用。 本發明之上述式〔1〕所示維生素D 3衍生物對炎症性 呼吸器疾病係如後述實施例具體所示，使用炎症性肺疾病 動物通常被採用之L P S引起肺炎症地鼠之實驗中顯示其 有用性。即，本發明之化合物係以氣道投予及經口投予時 對L P S引起之肺炎症可顯示有效之抑制。 又’本發明之上述式〔1〕所示維生素D3衍生物對惡 性腫瘤係如後述實施例中具體例示，對人白血病細胞（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 HL — 60)、人大腸癌細胞（HT— 29)、移植癌細 胞的老鼠實驗中顯示其有用性。即，本發明之維生素D3 衍生物係對人白血病細胞（H L - 6 0 )具分化誘導作用 ’對人大腸癌細胞（ΗΤ - 2 9 )示有抑制增殖之作用， 對移植癌細胞之老鼠的癌細胞增殖可經口投予加以抑制。 通常活性型維生素D 3化合物被最爲擔心之副作用係血 中鈣濃度之上昇，但本發明化合物却與1 α，2 5 -二羥 基纖維生素D 3相比，獲知血中鈣濃度之上昇作用已被顯示 著地降低。例如經口投予老鼠時，本發明之維生素D 3衍生 -51 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 473469 Λ7 B7 五、發明説明（49 物與 2 5 —二羥基維生素D3相比，其血中鈣濃度上 昇作用係各爲如下所示
化合物N 化合物N 化合物N 化合物N 化合物N 化合物N 化合物N 化合物N 化合物N 化合物N 化合物N 化合物N 化合物N 化合物N 110 1 110 5b 1110b 1112b 112 6b 1 1 2 6 d 112 7a 112 7b 112 8a 112 8b 112 9b 113 0b 113 1a 14 0 1a 1 / > 5 0 0 1/17 1/111 1/27 1/47 1/115 1/41 1/79 1/16 1/11 1/55 1/11 1/10 1/15 8。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 由上述可知，上述式〔1〕所示維生素D3衍生物係可 以達成抗炎症作用表現濃度或抗惡性腫瘤作用表現濃度， 與血中鈣濃度上昇作用表現濃度的分離，亦不會有副作用 出現。 所以由以上即可稱含上述式〔1〕所示維生素D 3衍生 物爲有效成份之治療劑係對炎症性呼吸器疾病或惡性腫瘤 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 52 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
473469 A7 B7 五、發明説明（50 ) 極爲有用。 至於活性型維生素D 3則已有報告指出對細胞代謝有各 種作用，此等報告例有細胞及分化之刺激（田中等， Biochem. J， 204 卷，713 - 719 頁，1982 年； Amento 等，J. Chinic Investagation，7 3 卷，7 3 1 -739 頁，1984 年；Colston 等 Endocrinology，1 〇 8 卷，1083 — 1086 頁，1981 年；Abeetl 等 Proc. Nat. Acad Sci，78 卷，4990 — 4994 頁， 1 9 8 1年及間白素一 2產生阻礙等之免疫抑制作用（ Rigby, Immunology Today 9 卷，54 — 58 頁 1988 年 )等。亦被認爲具有免疫相乘作用，發現可產生殺菌性氧 代謝物及可刺激白血球之趨化性反應。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 上述式〔1〕所示維生素D 3衍生物中亦被確認具有如 上述之細胞分化誘導能力。由此可知上述式〔1〕所示維 生素D 3衍生物係例如可做爲乾癖症、關節風濕、皮膚炎等 炎症性疾病及自行免疫性疾病、感染症（特別係細菌性、 病毒性及真菌性）之化學療法中的輔助劑，以及可在單核 吞噬細胞相關連之其他治療態樣之類的各種領域發揮治療 作用。 另外，對於被認爲活性型維生素D3有效之高血壓症之 治療（Lind等，Acta Med. Scand.2 2 2 卷，4 2 3 — 427頁，1987年），及真性糖尿病之治療（Inomau 等，Bone Mineral，1 卷，187— 192 頁，1986 年），以及促進毛髮生長（Lancet，3月4日’ 4 7 8頁 -53- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 473469 Λ7 _____ B7___ 五、發明説明（51 ) ，1 9 8 9 年）或坐瘡之治療（Malloy 等，Tricontinental Meeting for Fnvestigative Dermatology，華盛頓 1 9 8 9 年 )亦可期待其具同樣之有效性。 本發明之上述式〔1〕所示維生素D3衍生物中有些化 合物還具極高之與Ια，2 5 -二羥基維生素Ds同程度至 約1/5 0之與Ια，25 —二羥基維生素D3受體結合之 能力，可期待具有高度之維生素D3樣之作用。 使用其他細胞之評估中，例如化合物No . 1 127 a可視其用量促進老鼠骨芽細胞株（MC J T)之膠原合 成及非膠原蛋白合成。此膠原之合成促進作用比1 α， 2 5 _二羥基維生素D3更強。又，該化合物還被確認在人 骨芽細胞（SAM - 1 )中有促進石灰化作用。又，評估 促化骨母細胞之形成作用時，化合物N 〇 . 1 1 2 8 a、 化合物Ν ο · 1 1 3 0 a具有極明顯之促進骨母細胞形成 效果。此係表示促進骨母細胞形成時可隨而活化骨代謝轉 換，此等化合物亦可成份骨質疏鬆症之治療藥。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以下藉由實施例更詳細說明本發明，惟本發明並不受 此等所限制。各實施例中所示化合物N 〇 .係與上述表1 一1〜表1〜14、表2 — 1〜2 — 3所示化合物No . 相同’化合物N 〇 ·中附有英文字母者係表示此等之立體 異構物（包含幾何立體異構物）。 參考例1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -54- 473469 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 B7 五、發明説明（52 ) 製造化合物〔7〕 （n=0)
[a] [b] Cc] [d]
於室溫將2 . 15g〔a〕溶解於50m彡二氯甲烷 ，予以冰冷。依序加入1 . 5 8 g二異丙基乙胺、 1 . 5 4 g第三丁基二甲基矽烷基氯於其中，昇溫爲室溫 攪拌一夜。將其倒入冰冷之水中，以二氯甲烷萃取。以飽 和食鹽水洗淨有機層後以無水硫酸鈉乾燥。餾去溶媒，得 未精製之〔b〕。 將所得〔b〕溶解於2 〇m <二氯甲烷，予以冰冷。 加入3 . 3g氯代鉻酸吡啶鎗鹽（PCC)與約3g矽藻 土（ calite )之混合物，昇溫爲室溫。攪拌2 . 5小時後過 濾反應液。濃縮濾液，以矽膠管柱（己烷：乙酸乙酯= 20:1)精製，得3.2g〔c〕。收率98%。 1 H NMRCCDCla) (5： 3.33(dd，J = 2.6，9.6Hz，lH)， 2.57(dd，J = 2.6，9.6Hz，lH)， 2.27(dd，J = 2.6，6.3Hz，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ -55 - 473469 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（53 ) 1.23 — 2.29(m，lH)， 1.03(d，J=6.3Hz，3H) ’ 0 · 8 9 ( s，9 Η )， Ο . 6 5 ( s，3 Η )， Ο . Ο 3 ( s，6 Η ) 減壓下，以加熱槍加熱設有Ο . 45 g分子篩4Α之 容器，並予以乾燥。加入13.26g溴化溴甲基三苯膦 與70m纟四氫呋喃，冷卻爲一 70 °C。滴下2 6m<雙 三甲基矽烷基醯胺鈉之1 Μ四氫呋喃溶液’慢慢地將溫度 昇至一 4 0 t。再予以冷却至一7 8 °C，以導管滴下冷却 爲—15°C之1 . 23g〔c〕之四氫呋喃（15mi) 溶液。滴完後繼續攪拌3 0分鐘。將反應液倒入懸濁有矽 膠之己烷中，以矽藻土過濾，以乙酸乙酯洗淨矽膠。餾去 濾液之溶媒，以矽膠管柱（己烷：乙酸乙酯=1〇〇:1 〜10:1)精製殘渣，即可得〔d〕與三苯膦之混合物 〇 所得〔d〕溶解於5m <二氯甲烷與5 m <乙腈，冷 却爲0°C在其中加入7 3 9 mg四氟硼酸鋰後’滴下以乙 腈稀釋濃硫酸之溶液。在茶層層析（T L C )上觀測不出 〔d〕時再加入水與飽和碳酸氫鈉溶液’以二氯甲烷萃取 。以飽和食鹽水洗淨有機層、乾燥、濃縮。以矽膠管柱（ 己院：乙酸乙酯=5:1〜4:1)精製殘渣’得660 mg〔e〕。收率 59%。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_明_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} •裳. 訂 473469 hi B7 五、發明説明（54 ) 1 H NMR (CDCla) 5 ： 5.66(d，J = 1.7Hz，lH)， 3.65(dd，J = 3.3，10.6Hz，lH) 3.4〇(dd，J = 6.6Hz，lH)， 2.85 — 2.90(m，lH)， 1.23 — 2.03(m，12H)， l.〇6(D，J = 6.6Hz，3H)， 0 . 5 9 ( s，3 H ) 將66〇mg 〔e〕溶解於18m<丙酮。在其中加 入546mg N -甲基碼福啉—N —氧化物與6 7mg 氯化三個三苯膦釕（I I )，於室溫攪拌1小時。將反應 液倒入懸濁有矽膠之乙醚中，以矽藻土過濾。減壓下濃縮 濾液，以矽膠管柱（己烷：乙酸乙酯=3 0 : 1〜1 : 1 )精製殘渣，得4 3 2mg目的物。收率6 7%。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 H NMR(CDC13)5： 9.59(d，J = 3.3Hz，lH)， 5 · 6 8 ( s，1 Η )， 2,88 — 2.93(m，lH)， 2.32 — 2.42(m，lH)， 2.01-2. 10(m-2H)， 1.33 — 1.98 (m’9H) ’ -57- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0'〆297公釐） 473469 A7 B7 五、發明説明（55 1 . 1 5 ( d Η Η ) Η 參考例 製造化合物〔7〕 （ η二1
OTs Cf3
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 訂 在1 0 Om <茄型燒瓶中放入2 . 3 9 g溴化溴亞甲 基三苯鐵，加入4 Om <乾燥之THF予以攪拌，冷却爲 70°C。滴下 5 . 28 1 Μ六甲基二矽氮烷鈉 THF溶液，於同溫度攪拌1小時。其次，滴下溶解 300mg乾燥之（f)於i〇m< THF之溶液。自 冷却浴取出攪拌1小時。其次，加入己烷，濾去不溶物， ，減壓下去溶媒，以矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯= Ψ 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 9 o l ) 1 % : 8 4 4 1 率
R M N H 8 5 4 7 3 6 7 7 5 s t—\ g V_I g m 8 7 i—H 得 渣 殘 製 精 收 c D c δ
Η H 2 2 z z Η H ， 8 8 ) II = H J TJ -58- 本紙張適财ϋϋ家榇準（CNS)擔脉（21Gx297公麓） 473469 A7 B7 _ 五、發明説明（56 ) 3.96(dd，J = 3.9Hz，lH)， 3.82(dd，J=6.9Hz，lH)， 2 . 4 5 ( s，3 Η )， 0.99(d，J = 7Hz，3H) ’ Ο . 5 3 ( s > 3 Η ) 在5〇m/B型燒瓶中放入178mg〔g〕，加入 6m/ DMF使其溶解。投入215mg KCN於其 中，於5 0 °C攪拌2 4小時。加入5 0 m 2水於反應液中 ，以乙醚萃取。以水、飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水 硫酸鎂乾燥、減壓下餾去溶媒，得1 1 0 m g粗製物。以 矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=14: 1)精製，得 8 4 m g ( h ](收率 69%)。 1 H NMR(CDC13)5： 5.67(s，1H)， 2.86 — 2,91 (m，lH)， 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 2.21 — 2.35(m，2H)， 1.18(d，J = 6Hz，3H)， 0 · 5 9 ( s，3 H ) 於2 5m/茄型燒瓶中放入8 4mg〔 h〕，加入5 m2乾燥之二氯甲烷使其溶解。冷却爲一70 °C，滴下6 6 0//^ 1 . 5M之氫化二異丁基鋁/甲苯溶液。於同 -59- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 473469 A7 B7 五、發明説明（57 ) 溫度攪拌1小時，加入〇 . 5 m <飽和硫酸鈉水，0 · 3 甲醇、〇·5m< 2N鹽酸，15m<乙酸乙酯， 攪拌3 0分鐘。以矽藻土過濾反應液，依序以飽和氯化銨 水，飽和食鹽水洗淨濾液後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下 餾去溶媒，得8 5 m g目的物。 參考例 製造化合物〔7〕( η = 2 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
[a] [i] ϋ] Μ [I]
[m] [η] [〇] [7] (η = 2) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將10 . 05g〔a〕溶解於80m<吡啶，將其冷 却爲Ot：，加入6 . 三甲基乙醯基氯，攪拌1小時 。其次，加入6.三甲基矽烷基氯，再攪拌1小時 。將反應液倒入冰水中，以乙醚萃取。以飽和硫酸氫鉀溶 液洗淨有機層，繼而以水’飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸 鈉乾燥，經濃縮得未精製之〔i〕° 將所得〔i〕之乙醚溶液滴入〇 °c之2 1 . 2 g第三 丁醇鉀，水之乙醚（27 )懸濁液。昇溫至 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210x297公釐） -60- 473469 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（58 ) 室溫，攪拌一夜。將反應液倒入冰水中，以乙醚萃取，以 飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥，濃縮。以 以矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=9 : 1 )精製殘渣， 得12.86g〔j〕（收率96%)。 1 H NMR(CDCls) δ： 4 . Ο Ο ( b r > 1 Η )， 3.63(dd，J = 3.3，10.6Hz，lH) 3.36(dd，J=6.9，10.6Hz，lH) ， 1.10 — 1.96(m，13H)， 1.02(d，J=6.6Hz，3H)， 0 · 9 0 ( s，3 H )， 0 . 0 5 ( s，9 H ) 與參考例1之自〔e〕轉換爲〔7〕 （n=〇)的一 樣處理所得〔j〕，得〔k〕。 1 H NMR(CDCls) 5： 9.58(d，J = 3.2Hz，lH)， 4 . Ο 2 ( b r - 1 Η )， 2.31 — 2.41 (m，lH)， 1.24-1.83(m，12H)， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) c. -s L·. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -61 - 473469 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（59 ) l.〇9(d，J=6.5Hz，3H)， 0 . 9 3 ( s，3 Η )， Ο . Ο 6 ( s，9 Η ) 在3 . 46g所得〔k〕之70m<甲苯溶液中加入 12 . 24g乙酸甲基（三苯膦基）酯，加熱回流一晚。 過濾不溶物後餾去溶媒，以矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙 酯=30:1)精製殘渣，得3.88g〔<〕（收率 9 4%)。 1 H NMR (CDCls) δ ： 6.84(dd，J=8.9，15.5Hz，lH) 5.72(d，卜 15·5Ηζ，1Η)， 3 . 9 9 ( b r > 1 Η )， 3 · 7 2 ( s，3 Η )， 2.21 — 2.30(m，lH)， 1.11 — 1.96(m，12)， 1.06(d，J = 6.3Hz，3H)， 0 . 9 2 ( s，3 H )， 〇· 0 5 ( s，9 H ) 將2 · 0 8 g所得〔 <〕溶解於1 0 m <甲醇與5 m <乙酸乙酯。加入1滴濃鹽酸，加入約1 0 Omg鈀一 碳，以氫取代系內氣氛。於室溫攪拌一夜，過濾反應液， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 473469 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（60 ) 濃縮濾液。以矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=4 : 1 ) 精製殘渣，得1 . 58g〔m〕（收率96%)。 1 H NMR(CDC13)5： 4.08(d，J = 3.0Hz，lH)， 3 . 6 6 ( s，3 Η )， 1.05 — 2.42(m，17H)， 0 . 9 3 ( s，3 Η )， ◦ .90(d，J = 6.6Hz，3H) 溶解3.64g二鉻酸吡啶鎗鹽於20m<二甲基甲 醯胺，冷却爲0°C。滴下1 . 29g上述所得〔m〕之二 甲基甲醯胺（5 m <)溶液，攪拌2小時。將反應溶液倒 入懸濁有矽膠之己烷：乙酸乙酯=2 : 1的溶液，以矽藻 土過濾此溶液，濃縮濾液。以矽膠管柱層析（己烷：乙酸 乙酯=8 : 1〜4 : 1)精製殘渣，得24g〔η〕（收 率 9 7 % )。 1 H NMR (CDC13) 5 ： 3 . 6 7 ( s，3 Η )， 1.26 — 2.48(m，17H)， 〇.96(d，J=4.6Hz，3H)， ◦ . 6 4 ( s，3 Η ) 與參考例1之〔e〕轉換爲〔d〕一樣之操作處理所 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -63- 473469 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 Λ7 B? 五、發明説明（61 ) 得〔m〕，得〔η〕（收率 5 0 % )。 1 H NMR(CDC13)<5： 5.64(d，J = 1.7Hz，lH)， 3 . 6 6 ( s，3 Η )， 2.84-2.90(m，lH)， 2.23-2.42 (m>2H)， 1.21 — 2.04(m，14H)， 0.93(d，J = 6.3Hz，3H)， 0 . 5 6 ( s，3 H ) 於一 78°C，在292mg所得〔n〕之二氯甲烷（ 5m<)溶液中，加入lm<氫化二異丁基鋁之〇 . 93 Μ己烷溶液。攪拌3 0分鐘後加入2m <甲醇充分地攪拌 。加入飽和氯化銨水溶液，恢復爲室溫，以乙酸乙酯萃取 反應液。以飽和碳酸氫鈉水，繼而以水，飽和食鹽水洗淨 有機層，以無水硫酸鈉乾燥，濃縮。以矽膠管柱層析（1 2 3 烷：乙酸乙酯=25:1)精製殘渣，得243mg 〔7 〕(η = 2 )。收率 91%。 (請先閲讀背面之>i'意事項再填寫本頁) -·裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公1 > -64 - 1 H NMR(CDC13) 5： 2 9.78(t，J = 1.8Hz，lH)， 5.65(d，J = 1.7Hz，lH)， 3 2.85 — 2.90 (m，lH) ’ 473469 A 7 B7 五、發明説明（62 ) 2.36-2. 54(m，lH) ’ 1.26 — 2.05(m，16H) 00 9 4 ( d 5 7 ( s 3 Η )
Hz Η 〔實施例1 製造化合物Ν ο 114 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
OHO -4.7 。 [B]
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將2 3 2mg以上述方法自維生素D2所調製之醛〔A 〕與521112酮〔B〕溶解於3m<乙醇，加入54mg KOH於其中，於室溫攪拌一夜。反應液中加入乙酸乙酯 及1 N鹽酸，以乙酸乙酯萃取二次。與有機層合在一起以 飽和碳酸氫鈉洗淨後乾燥’濃縮。以矽膠管柱層析（己院 :乙酸乙酯=100:3〜100:7)精製殘渣’分離 出含〔C〕之二個點滴。收量51.55mg (合計 106mg，38%)，無色油狀物° 在TL C上將所得〔C〕中之5 lmg上面點滴溶解 於〇 · 5m纟二氯甲烷，2 . 5m彡乙腈之混合溶媒’冰 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -65 - 473469 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ 7 B7 五、發明説明（63 ) 冷之。加入2 lmg四氟硼酸鋰於其中，再滴下6 · 72 m t 1 N硫酸/乙腈溶液，攪拌1小時。加入飽和碳酸 氫鈉水於反應液，以乙酸乙酯萃取二次。與有機層合在一 起，以飽和食鹽水洗淨後乾燥、濃縮。以Η P L C (管柱 :ODS、溶液：乙腈/水）精製殘渣，得高極性（化合 物No . 1144a)及低極性（化合物No · 1144 b )之目的物。此等係來自2 0位碳及付加之酮的不對稱 碳之光學異構物。 又，所得〔C〕中，亦以TLC對於55mg下面點 滴同樣施予脫保護反應，精製，得高極性（化合物 Ν ο · 1 1 4 4 c )及低極性（化合物N 〇 . 1 1 4 4 d )之目的物。此等係來自2 0位之碳及加成之酮〔B〕的 不對稱碳之光學異構物。 〔化合物No·1144a〕 1 H NMR(CDC13) (5： 6.62 ( d t，J = 2.5，10.7Hz，ih) ， 6.35(d，J = 11.2Hz，lH)， 6.00(d，J = ll.lHz，lH)， 5 . 3 3 ( s，1 H )， 4 . 4 3 ( b r - 1 H )， 4 . 9 9 ( s，1 H )， 4 . 2 2 ( b r - 1 H )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} -66 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
11T 473469 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（64 ) 2.78-2.82 (m-lH)， 2.56 — 2.65 (m，2H)， 2. 10 — 2.45 (m，4H)， 1.85-2.06(m，4H)， 1.48 — 1.65(m，10H)， 1.15 — 1.46(m，5H)， 〇.97(d，J=6.8Hz，3H) ’ 〇.92(t，卜 7·3Ηζ，3Η)， 0 · 4 3 ( s，3 Η ) MS m/e = 477 . 3〔M + Na〕+ 〔化合物 N o . 1 1 4 4 b〕 1 H NMR(CDCls)(5： 6.53(dt，J = 2.5，10.7Hz，lH) ， 6.37(d，J = ll.lHz，lH)， 6.01(d，J = 11.4Hz，lH)， 5 . 3 2 ( s，1 H )， 4 . 9 8 ( s，1 H )， 4.43(br，lH)， 4.24(br，lH)， 2.81 — 2.86(m，lH)， 2 * 58 — 2 · 68 (m, 2H) ’ 2.28-2. 43(m，3H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -67- 473469 A 7 B7 五、發明説明（65 ) 2.07-2.18(m，lH)， 1. 64-2.05 (m，8H)， 1.37 — 1.59(m，l〇H)， 1.11 — 1.19(m，lH)， l.〇6(d>J-6.6Hz>3H)， 0.93 (t，J 二 7.4Hz，3H)， 0 . 5 7 ( s，3 H ) MS m/e = 477.3〔M + Na〕+ 〔化合物 N o · ，1 1 4 4 c〕 1 H NMR(CDC13) <5： 6.63(d，J = l〇.4Hz，lH)， 6.36(d，J = 11.2Hz，lH)， 6.00(d，J = ll,2Hz，lH)， 5 . 3 2 ( s，1 H )， 4 . 9 9 ( s，1 H )， 4 . 4 3 ( b r - 1 H )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 . 2 2 ( b r - 1 H )， 2.79-2.84(m，lH)， 2.57-2.66 (m，2H)， 2.10 — 2.43(m，4H)， 1.79 — 2.07(m，4H)， 1.16-1.70(m>15H)， 0.97(d，J = 6.8Hz，3H)， -68- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 473469 Λ7 B7 五、發明説明（66 ) 0 · 9 4 ( t，J = 7 . 0 . 4 1 ( s，3 Η ) MS m / e = 4 7 7 . 〔化合物N o . 1 1 4 4 d 1 Η N M R ( C D C Is 6 . 5 4 ( d t，J 二 2 ， 6 . 3 7 ( d，J = 1 1 6 . 0 1 ( d，J = 1 1 5 . 3 2 ( s，1 H )， 4 . 9 8 ( s，1 H )， 4 · 4 3 ( b r ，1 H ) 3 H z，3 H )， 3 〔 M + N a〕+ )5: • 5，10.6Hz，1H) .2 H z，1 H )， .2 H z ，1 H )， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 2 3 (b r , 1 Η ) 2 8 1 一 2 .8 6 ( m 2 5 7 -2 .6 7 ( m 2 2 8 一 2 .4 4 ( m 2 0 4 一 2 .1 8 ( m 1 2 6 一 2 • 0 1 ( m ， 1 · 0 6 ( d，J = 6 . 〇.94(t 1 J — 7 0 . 5 7 ( s ，3 H ) MS m / e = 4 . 7 7 1 H )， 2 H )， 3 H )-1 H )， 1 9 H )， Hz > 3 H )， Hz > 3 H )， 3 〔 M + N a 〕 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 473469 A7 B7五、發明説明（67 ) 〔實施例2〕
ο Ν 物 合 化 造 製I
4 ο IX 樣 同 一―Η 例 施 實 與 C D C R Μ Ν Η 6 6 5 5 4 4 4 ο 7272803020 5481952106 dddmmmm2d /—^' /IV κίν /(V ν' /—ν /IV I /(ν
S
TJ TJ TJ 造 製 以 予 酮 之 應 < z z Z 對} Η Η Η 3 相 用 IX > J > > 1± 1± 1± \)y \ly \)y \)y 一 I - Η Η Η Η Η Η Η X)/ x)y Η Η 7 3 2 ， ， ζ m Η ( 6 ) 9 I- Η 8 J 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 例 施 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ο Ν 物 合 化 造 製
a 5 οι IX 與 造 製 以 予 爾 與 醛 之 應 對 相 用 樣 同 IX 例 施 C D C /|\ R Μ Ν Η ό 3 6 6 6 7 8 2ο 6 d d Η IX m Γνο 7
Η Η IX IX ζ ζ Η Ηο ι—_ 1± 1± II II TJ TJ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -70- 473469 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 B7 五、發明説明（68 ) 5 · 3 3 ( m，1 Η )， 5 . Ο Ο ( s > 1 Η )， 4 . 4 3 ( m，1 Η )， 4 · 2 3 ( m，1 Η )， 1.23 — 2.85(m，29H)， 〇.94(d>J-6Hz>3H)， ◦ · 5 5 ( s，3 Η ) 〔實施例4〕 製造化合物No. 1106 與實施例1同樣，用相對應之醛與酮予以製造。 1 H NMR(CDC13) <5： 6 . 6 1 ( d，1 Η )， 6.38(d，J = llHz，lH)， 6.02(d，J = llHz，lH)， 5 . 3 3 ( m，1 Η )， 5 . 0 0 ( s，1 Η )， 4 · 4 3 ( m，1 Η )， 4 . 2 3 ( m，1 Η )， 1.22 — 2. 85(m，31H)， 0.95(d，J = 6Hz，3H)， 0 . 5 4 ( s ， 3 H ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\=° -71 - 473469 Λ7 B7 五、發明説明（69 ) 實施例5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製造化合物No.1126 與實施例1 一樣使用相對應之酮予以製造。施予脫保 護反應後以HPLC (管柱：ODS、溶媒：乙腈/水） 精製此等粗生成物，得目的物（4個異構物）。以下依保 持時間較短之順序列出數據。此等係來自2 0位碳及付加 之酮的不對稱碳之光學異構物。 〔化合物No·1126a〕 1 H NMR (CDCla) δ 6.63(d，J = 10.7Hz，lH) ’ 6.35(d>J = 11.2Hz>lH) ’ 6.00(d，J = 11.2Hz，lH) ’ 5 . 3 3 ( s，1 Η )， 4 . 9 9 ( s，1 Η )， 4.43(br，lH)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4.23(br，lH)， 1.00 — 3.00(m，21H)， 1 · 2 5 ( s，3 H )， 〇.96(d，J = 6.8Hz，3H)， 0 · 4 4 ( s，3 H ) 〔化合物 No . 1126b〕 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -72- 473469 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（70 ) 1 H NMR(CDCls) 5：. 6.54(d，J = 10.6Hz，lH)， 6.37(d，J = 11.2Hz，lH)， 6.01(d，J = 11.2Hz，lH)， 5 · 3 2 ( s，1 H )， 4 . 9 8 ( s > 1 H )， 4.43 (br > 1H)， 4 . 2 3 ( b r > 1 H )， 0.88 — 2.62 (m，2〇H)， 1 . 2 6 ( s，3 H )， 1.06(d，J = 6.6Hz，3H) ’ 0 · 5 8 ( s，3 H ) 〔化合物 N o . 1 1 2 6 c〕 1 H NMR (CDCla) 5 ： 6.64(dd，J = 2. 4，10.8Hz，1H) 6.36(d，J = 11.2Hz，lH)， 6.00(d，J = 11.5Hz，lH)， 5 · 3 2 ( s > 1 H )， 4 . 9 9 ( s，1 H )， 4.43(br，lH)， 4.23(br，lH)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) c.
、1T .—Aw. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -73- 473469 A7 B7 五、發明説明（71 ) 2100 7 9 2 1 9 7 4 1 22 d s 8 2 ( m，1 Η )， 7 9 ( m，2 6 Η )， J = 6 . 6 Η z，3 Η ) 3 Η ) 〔化合物No . 1126d 1 Η N M R ( C D C 1 3 • 56 .37 .01 d d d s
H 0 . 5 ： 2 H z，1 H ) 2 H z，1 H ) 2 H z ，1 H ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 4 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0 9 9 ( s 4 4 ( m 2 3 ( m 8 1-2 13-2 2 7 ( s 0 7 ( d 5 8 ( s 〔實施例6 製造化合物N ο 1 H )， 1 H )， 1 H )， 8 7 ( m，1 H )， 6 2 ( m，2 0 H ) 3 H )， H z ，3 H ) 、1Τ
3 H 2 與實施例1 一樣使用相對應之酮予以製造。醛醇反應 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -74- 473469 A 7 B7 五、發明説明（72 ) 後以矽膠管柱分離低極性及高極性之化合物，分別施予脫 保護反應，分別以HPLC (管柱：ODS、溶媒：乙腈 /水）分取精製此等之粗生成物，分別得低極性與高極性 之目的物。此等係來自2 0位碳及付加之酮的不對稱碳之 光學異構物。 〔化合物No·1129a 極性者） 1 Η N M R ( C D C 1 a 6 . 3 7 ( d，J = 1 1 6 · 0 0 ( d，J = 1 1 3 2 ( t > J = 1 . (醛醇低極性、Η P L C高 δ ： 1 Η z，2 Η )， 5 Η z，1 Η )， Η ζ ，1 Η )， 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 4 4 2 2 9 9 H ) 41 — 4.45 (m，1Η) 19 — 4. 25 (m，1Η) 78-2 . 83 (m> 2Η) 5 9 ( d d 3 · 8 .7 H z ，1 H ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Hz > 3 H ) 2. 17-2.35 (m'3H)， 1.85-2.11 (m’7H) ’ 1 . 19-1 -80 (m> 16H) 0 . 9 4 ( d 1 J = 6 0 · 3 9 ( s ，3 H ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚）_ 75 _ 473469 Λ7 B7 五、發明説明（73 ) 〔化合物Ν ο · 1 1 2 9 b〕（醛醇低極性、Η P L C低 極性者） 1 H NMR (CDCls) 5 ： 6.38(d，J 二 1〇·5Ηζ，1Η)， 6.20(d，J = 10.0Hz，lH)， 6.02(d，J = 11.6Hz，lH)， 5 . 3 2 ( s，1 H )， 4 · 9 9 ( s，1 H )， 4 . 4 3 ( m，1 H )， 4.08_4.23(m，lH)， 3.75(br，lH)， 2.81-2.88 (m-2H)， 1.23-2.72 (m>20H)， 1 . 2 5 ( s，3 H )， 1.02(d，J = 6.6Hz，3H)， 0 . 5 9 ( s，3 H ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〔化合物No · 1129c〕（醛醇高極性、HPLC高 極性者） 1 H NMR (CDC13) (5 ： 6.36(d，J = 11.2Hz，2H)， 6.01(d，J = 11.2Hz，lH)， 5.33(t，J = 1.7Hz，lH)， -76- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 473469 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（74 ) 4 · 9 9 ( s，1 Η )， 4.41-4.46 (m-ΙΗ)， 4. 19-4.26 (rn-lH)， 2.78 — 2.87(m，2H)， 2.59(dd，J = 3.5，13.5Hz，lH) 2.11 — 2.37(m，3H)， 1.86 — 2.〇6(m，7H)， 1.15 — 1.78(m，16H)， 0.92(d，J = 6.6Hz，3H)， 0 . 4 6 ( s，3 H ) 〔化合物N o . 1 1 2 9 d〕（醛醇高極性、Η P L C低 極性者） 1 H NMR (CDCla) 5 ： 6.37(d，J = 11.2Hz，lH)， 6.29(d，J = 9.6Hz，lH)， 6.03(d，J = 11.5Hz，lH)， 5 · 3 2 ( s，1 H )， 4 · 9 9 ( s，1 H )， 4 . 4 2 ( m，1 H )， 4 · 2 3 ( m，1 H )， 3 . 7 1 ( b r - 1 H )， 2.81 — 2.86 (m，2H)， 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS〉A4規格（210X297公釐） -77- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
473469 A7 B7 _ 五、發明説明（75 ) 1.23 — 2.57(m，20H)， 1 . 3 0 ( s，1 Η )， 1 .04 (d' J=6.6Hz »3H) ’ 0.58 (s，3H) 〔實施例7〕 製浩化合物N ο . 1 1 4 8 與實施例1—樣使用相對應之酮予以製造。醛醇反應 後以矽膠管柱分離低極性及高極性之化合物，分別施予脫 保護反應，分別以Η P L C (管柱：0 D S、溶媒：乙腈 /水）分取精製此等之粗生成物，分別得低極性與高極性 之目的物。此等係來自2 0位碳及付加之酮的不對稱碳之 光學異構物。 〔化合物No . 1148a〕（醛酮低極性、HPLC高 極性者） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 H NMR(CDC13)<5： 6.63(dt，J = 2.3，10.4Hz，lH) ， 6.36(d，J = 11.2Hz，lH)， 6.00(d，J = ll.lHz，lH)， 5 . 3 2 ( s，1 H )， 4 . 9 9 ( s ，1 H )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -78- 473469 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（76 ) 4 . 4 3 ( b r > 1 Η )， 4 . 2 3 ( b r - 1 Η )， 2.79 — 2.83(m，lH)， 2.52-2. 66(m，2H)， 2.11-2.44(m，4H)， 1.78 — 2.07(m，5H)， 1.16-1.7〇(m，16H)， 〇.97(d，J = 6.6Hz，3H)， 0.92(t，J = 6.9Hz，3H)， 0 . 4 1 ( s，3 H ) MS m/e-469 . 0 [M+l] + 〔化合物N o . 1 1 4 8 b〕（醛醇低極性、Η P L C低 極性者） 1 H NMR(CDC13) (5： 6.54(dt，J = 2. 6，10·2Ηζ，1H) ， 6.37(d，J = 10.1Hz，lH)， 6.01(d，J = 11.6Hz，lH)， 5.32(d，J = 1.7Hz，lH)， 4 · 9 8 ( s，1 H )， 4 · 4 3 ( b r - 1 H )， 4.23(br，lH)， 2.81 — 2.86(m，lH)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -79- 473469 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 B7 五、發明説明（77 ) 2.57-2.66 (m>2H)， 2. 28-2.49 (m，4H)， 2.〇7-2.18(m，lH)， 1.13 — 2.00(m，20H)， l.〇6(d'J-6.6Hz>3H)， 0.92(t，J = 6.9Hz，3H)， 0 . 5 8 ( s，3 H )， MS m/e=469.6〔M+l〕+ 〔化合物N o · 1 1 4 8 c〕（醛醇高極性、Η P L C高 極性者） 1 H NMRCCDCls) 5： 6.61(dt，J = 2.5Hz，lH)， 6.36(d，J = 11.2Hz，lH)， 6.01(d，J = 11.6Hz，lH)， 5.33(d，J = 1.5Hz，lH)， 4 . 9 9 ( s，1 H )， 4 . 4 4 ( b r > 1 H )， 4 . 2 3 ( b r > 1 H )， 2.78-2.83 (m-lH)， 2·55 — 2.64(m，2H)， 2.05-2.46 (m，4H)， 1.79 — 2.02(m，5H)， 1.15-1.65(m，16H)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -80- 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 473469 Λ7 B7 五、發明説明（78 ) 0.97(d，J = 6.6Hz，3H)， 0. 89(t，J 二 6·9Ηζ，3Η)， Ο . 4 4 ( s > 3 Η ) MS m/e = 469.3〔M+l〕+ 〔化合物No . 1148d〕（醛醇高極性、HPLC低 極性者） 1 H NMR(CDC13) 5： 6.53(dt，J = 2.3，10.4Hz，lH) 6.37(d，J = 11.2Hz，lH)， 6.01(d，J = 11.7Hz，lH)， 5.33(d，J = 1.7Hz，lH)， 4 . 9 9 ( s，1 H )， 4 . 4 3 ( b r > 1 H )， 4 . 2 3 ( b r > 1 H )， 2.81 — 2.87(m，lH)， 2.52 — 2.67(m，2H)， 2.28-2.43 (m>4H)， 2.04-2. 18(m>lH)， 1.65 — 2.01 (m，7H)， l.ll-1.57(m，13H)， 1. 〇6(d，J=6.6Hz，3H)， 0.91(t，J = 6.9Hz，3H)， 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -81 - 473469 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 Λ7 B7五、發明説明（79 ) 0 . 5 8 ( s，3 Η ) MS m/e 二 469 . Ο〔M+l〕+ 〔實施例8〕 製浩化合物Ν ο . 1 1 5 2 與實施例1 一樣使用相對應之酮予以製造。醛醇反應 後以矽膠管柱分離低極性及高極性之化合物，分別施予脫 保護反應，分別以HPLC (管柱：ODS、溶媒：乙腈 /水）分取精製此等之粗生成物，分別得低極性與高極性 之目的物。此等係來自2 0位碳及付加之酮的不對稱碳之 光學異構物。 〔化合物No . 1152a〕（醛醇低極性、HPLC高 極性者） 1 H NMR(CDC13)<5： 7.24 — 7.32(m，3H)， 7.15-7. 18(m，2H)， 6.66(d，J = l〇.4Hz，lH)， 6.35(d，J = l〇.9Hz，lH)， 5.99(d，J = 11.4Hz，lH)， 5 . 3 2 ( s，1 H )， 4 . 9 8 ( s，1 H )， 4.43(br，lH)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -82- 473469 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（80 ) 4 . 2 2 ( b r > 1 Η )， 2.83(d，J = 1.2Hz，2H)， 2.77 — 2.88(m，lH)， 2.50 — 2. 62(m，2H)， 2.13 — 2. 34(m，4H)， 1.78_2.07(m，5H)， 1.14—1.69(m，12H)， 0.94(d，J=6.8Hz，3H)， 0 . 3 9 ( s，3 H ) MS m/e=517.3〔M+l〕+ 〔化合物N ο · 1 1 5 2 b〕（醛醇低極性、Η P L C低 極性者） 1 H NMR (CDCls) <5 ： 7.20 — 7.32 (m，3H)， 7.15 — 7.18(m，2H)， 6.57(dt，J=2.6，10.6Hz，lH) 6.37(d，J = 11.2Hz，lH)， 6.00(d，J = ll.lHz，lH)， 5 · 3 1 ( s，1 H )， 4 . 9 8 ( s > 1 H )， 4 . 4 3 ( b r > 1 H )， 4.22(br，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣.
、tT -83- 473469 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（81 ) 2.82(d，J = 2.1Hz，2H)， 2.76-2.86 (m>lH)， 2.50 — 2.62 (m，2H)， 2.12 — 2.40(m，4H)， 1.88_2.06(m，4H)， 1.66 — 1.83(m，4H)， l.ll — 1.57(m，9H)， 1.04(d，J = 6.6Hz，3H)， 0 . 5 6 ( s > 3 H ) MS m/e = 517.3〔M+l〕+ 〔化合物N o . 1 1 5 2 c〕（醛醇高極性、Η P L C高 極性者） 1 H NMR(CDC13) δ： 7.21-7.27(m>3H)， 7.10-7.13(m>2H)， 6.63(d，J = 10.6Hz，lH)， 6.37(d，J = 11.2Hz，lH)， 6.02(d，J = 11.4Hz，lH)， 5.33(d，J = 1.7Hz，lH)， 5 . 0 0 ( s，1 H )， 4.44(br，lH)， 4.23(br，lH)， 2 . 8 4 ( s ， 2 H )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣.
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -84- 473469 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（82 ) 2.80 — 2.84(m，lH)， 2.50 — 2.64(m，2H)， 2.12 — 2.35(m，4H)， 1.78-2.07(m，5H)， 1.20 — 1.70(m，12H)， 0.95(d，J = 6.8Hz，3H)， 0 . 3 9 ( s，3 H ) MS m/e = 517.3〔M+l〕+ 〔化合物N o . 1 1 5 2 d〕（醛醇高極性、Η P L C低 極性者） 1 H NMR (CDCla) 5 ： 7.22 — 7.32 (m，3H)， 7.10 — 7.16(m，2H)， 6.55(dt，J = 2.3，10.7Hz，lH) 6.38(d，J = 11.4Hz，lH)， 6.02( d，J = 11.2Hz，lH)， 5.34(d，J = 1.7Hz，lH)， 5 . 0 0 ( s，1 H )， 4 · 4 4 ( b r > 1 H )， 4.23(br，lH)， 2.82(d，J = 2.2Hz，2H)， 2.77 — 2.88(m，lH)， (請先閱讀背面之士意事項再填寫本頁) ·裝·
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -85- 473469 Λ 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（83 ) 2.54-2.65 (m，2H)， 2.28-2.39 (m，2H)， 2.13- 2.25(m，2H)， 1.87-2.08(m，4H)， 1.64-1.84(m，4H)， 1.13- 1.58(m，9H)， l.〇5(d，J = 6.6Hz，3H)， ◦ . 5 7 ( s，3 H )， MS m/e=517.2〔M+l〕+ 〔實施例9〕 製造化合物No . 1156 與實施例1 一樣使用相對應之酮予以製造。醛醇反應 後施予脫保護反應，以HPLC (管柱：ODS、溶媒： 乙腈/水）分取精製此等之粗生成物，得低極性與高極性 之目的物。此等係來自付加之酮的不對稱碳之光學異構物 〇 〔化合物No . 1156a〕（低極性者） 1 H NMR(CDC13)(5： 6 . 4 3 ( m，1 Η )， 6.37(d，J = llHz，lH)， 6.01(d，J = llHz，lH)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣.
、tT 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -86- 473469 A7 B7 五、發明説明（84 ) 4 4 4 0 3 2 ( s 9 9 ( s 4 3 ( m 2 3 ( m 5 5-3 2 8-2 Ο 6 ( m 5 8 ( s 1 H )， 1 H )， 1 H )， 1 H )， 6 4 ( m，2 H )， 8 6 ( m，2 7 H ) 3 H )， 3 H ) 〔化合物N o . 1 1 5 6 b〕（高極性者） 1 H NMR(CDCls) 5： 6 . 4 3 ( m 6 . 3 7 ( d 6 . 0 1 ( d 5 . 3 2 ( s 4 . 9 9 ( s 4.43 ( m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本. 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 4.233.55 m 0 2 8-2 0 9 ( m 5 8 ( s 1 H )， J = 1 1 H z，1 H J = 1 1 H z，1 H 1 H )， 1 H )， 1 H )， 1 H )， 6 4 ( m，2 H )， 8 6 ( m，2 7 H ) 3 H )， 3 H ) 'π p. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -87- 473469 A7 B7 五、發明説明（85 〔實施例1 0〕
製造化合物N .210 與實施例1同樣，使用相對應之酮予以製造 1 H NMR (CDCls) 5 ： 7 . 5 6 ( m 6 . 4 5 ( d 6.35-6 6 . 0 1 ( d 5 · 3 2 ( s 4 . 9 8 ( d 4 · 9 8 ( s 4 . 4 2 ( m 4 . 2 3 ( m 3 . 2 0 ( m 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 . 0 9 ( d 0 . 5 9 ( s 〔實施例
製造化合物N 1 H )， J = 1 1 H z，1 H ) 4 0 ( m，2 H )， J = 1 1 H z，1 H ) 1 H )， J = 1 0 H z，1 H ) 1 H )， 1 H )， 1 H )， 1 H )， 8 6 ( m，1 9 H )， J = 6 H z，3 H )， 3 H ) 10 4 與實施例1 一樣使用相對應之酮予以製造。醛醇反應 後施予脫保護反應，以Η P L C (管柱：Ο D S、溶媒： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 請 閱 讀 背 面 冬. 意 事 項 再 填 寫 本 頁 -88- 473469 A7 B7 五、發明説明（86 ) 乙腈/水）分取精製此等之粗生成物，得低極性與高極性 之目的物。此等係來自付加2 0位之光學異構物。 〔化合物N 〇 . 2 1 0 4 a〕（低極性者） 1 H NMR(CDC13)0： 7 . 1 7 ( s，1 Η )， 6.42(d，J = ll.lHz，lH)， 6.37(d，J = ll.lHz，lH)， 6.00(d，J = ll.lHz，lH)， 5 · 3 2 ( s > 1 H )， 4 . 9 8 ( s，1 H )， 4.43(br，lH)， 4.24(br，lH)， 1 . 8 5 ( s，3 H ) 1.08(d，J = 6.5Hz，3H)， 1.00 — 3.00(m，19H)， 0 . 5 8 ( s - 3 H ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之"意事項再填寫本頁) MS m/e = 421.1〔M-l〕+ 〔化合物N o · 2 1 0 4 b〕（高極性者） 1 H NMR(CDC13)5: 7 . 1 7 ( s，1 Η )， 6.53(d，J = 11.6Hz，lH)， 6.36(d，J = 11.2Hz，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 473469 Λ7 B7 五、發明説明（87 ) 6.00(d，J = 11.2Hz，lH)， 5 . 3 3 ( s，1 Η )， 4 · 9 9 ( s，1 Η )， 4 . 4 3 ( b r > 1 Η )， 4 . 2 3 ( b r - 1 Η )， 1 . 8 5 ( s，3 Η )， 1.00-3.00(m，19H)， 1.00(d>J-6.602.6'3H)， 0 · 4 2 ( s，3 H ) MS m/e=444.9〔M+23〕+ 實施例1 2 製造化合物No.1130 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 473469 A7 B7___ 五、發明説明（88 ) 氬氣氛下，將1·15m<丁基鋰之1.66M己院 溶液加入冷却爲0°C之2 1 2mg二異丙基胺之THF溶 液，攪拌1 5分鐘。冷却爲一78°C後加入285mg酮 (E)之THF溶液，攪拌20分鐘。在此加入285 mg參考例2製造之醛〔D〕的THF溶液’攪拌1小時 。加入1 5 m <飽和氯化銨溶液，停止反應後，以乙酸乙 酯萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥 、濃縮，得未精製之〔F〕。 將所得〔F〕溶解於二甲基甲醯胺。氬氣氛下於0 t 加入6 1 2mg二甲胺基吡啶與160/z <甲磺醯氯。昇 溫至5 0 °C，攪拌一夜。加入飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃 取有機物。以飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾 燥、濃縮。以矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=20 : 1 )精製殘渣，得約5 6 0 m g〔 G〕。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氬氣氛下，將35.3mg三苯膦與22.7mg二 苯亞甲基丙酮二鈀氯仿錯合物溶解於2m <甲苯與2m < 二異丙基乙胺，於室溫攪拌20分鐘。在此加入90.3 mg〔G〕與16 5mg〔H〕之甲基—二異丙基乙胺混 合溶液，昇溫至1 2 0 °C，攪拌2小時。放冷後，過濾、 濃縮，以矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=7:1)精製 殘渣，得 1 1 3 m g〔 I〕。 將所得〔I〕溶解於乙腈：二氯甲烷=3:1之混合 溶媒，冷却爲0°C。加入4 Omg四氟硼酸鋰，逐以少量 滴入硫酸之乙腈希釋溶液。原料消失後加入飽和碳酸氫鈉 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -91 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 473469 A7 B7__ 五、發明説明（89 ) 水，以二氯甲烷萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層’以無水 硫酸鈉乾燥。餾去溶媒，以矽膠管柱層析（己院：乙酸乙 酯=4 : 1)精製殘渣，繼而以HPCL (管柱：〇DS 、溶媒：乙腈/水）精製得低極性與高極性之目的软1 ° # 等係來自付加之酮的不對稱碳之光學異構物。 〔化合物N 〇 . 1 1 3 0 a〕（低極性者） 1 H NMR(CDC13)(5： 6.51-6. 67(m’lH) ’ 6.38( d，J = llHz，1H) ’ 6.02(d，J 二 11Ηζ，1Η)， 5.33(d，J = 1.3Hz，lH) ’ 5.00(d，J = 1.3Hz，lH) ’ 4.41 — 4.45 (m’lH)， 4.20 — 4.26(m，lH)， 3.70(br，lH)， 2.77 — 2.84(m，2H) ’ 2.57-2.63(m，lH)， 1.23-2.35 (m'24H)， 1 . 3 1 ( s - 3 H )， 0.94(d，J = 6.6Hz，3H) 〔化合物No.1130a〕（高極性者） 1 H NMR(CDC13)(5： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ™ (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁)
-92- 473469 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
A7 B7五、發明説明（90 ) 6.51 — 6.57(m，lH)， 6.38(d，J = llHz，lH)， 6.02(d，J = llHz，lH)， 5.33(d，J = 1.3Hz，lH)， 5.00(d，J = 1.3Hz，lH)， 4.41 — 4.45 (m，lH)， 4.20-2.46(m，lH)， 3 . 7 0 ( b r - 1 H )， 2.77 — 2.84(m，2H)，2.57 — 2.63(m，lH)， 1.23 — 2.35(m，24H)， 1 · 3 1 ( s，3 H )， 0.94(d，J=6.6Hz，3H) 〔實施例1 3〕 製造化合物N ο . 1 1 0 1 與實施例1 2同樣，使用相對應之醛與酮予以製造。 1 H NMR (CDCls) ά ： 6.37(d，J = l〇.5Hz，2H)， 6.02(d，J = ll.Hz，lH)， 5 . 3 2 ( s > 1 H )， 4 · 9 9 ( s，1 H )， 4.31 — 4. 43(m，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） nQ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝.
，1T 473469 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（91 ) 4.2 — 4.3(m，lH)， 1.2-2.9(m-25H)， l.〇5(d，J = 6.6Hz，3H)， Ο . 5 8 ( s，3 Η ) 〔實施例1 4〕 製造化合物No. 1102 與實施例1 2同樣，使用相對應之酮予以製造。 1 H NMR (CDC 13) <5 ： 6.65 — 6.64(m，lH)， 6.38(d，J = llHz，lH)， 6.01(d，J = llHz，lH)， 5 · 3 3 ( s，1 Η )， 5 . 0 0 ( s，1 Η )， 4.41-4.46 (br - 1H)， 4.21— 4.27(br，lH)， 2.80 — 2.85(m，lH)， 2.56 — 2.63 (m，lH)， 1.2〇 — 2.8〇(m，25H)， 0.95(d，J = 6.3Hz，3H)， 0 · 5 5 ( s ，3 H ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -94- 473469 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 B7五、發明説明（92 ) 〔實施例1 5〕 製造化合物No.1103 與實施例1 2同樣，使用用相對應之醛與酮予以製造 〇 1 H NMRCCDCls) (5： 6.53(t，J = 7.6Hz，lH)， 6.37(d>J-11.2Hz>lH)， 6.02(d，J = 11.5Hz，lH)， 5 . 3 3 ( s，1 H )， 5 · 0 0 ( s，1 H )， 4.41-4.46 (m'lH)， 4.22 — 4.24(m，lH)， 2.70-2.85 (m，lH)， l.l-2.7(m，28H)， 0.96(d，J = 6.3Hz，3H)， 0 . 5 4 ( s，3 H ) 〔實施例1 6〕 製造化合物No.1107 與實施例1 2 —樣，使用相對應之醛與酮予以製造。 1 H NMR (CDCls) (5 ： 6.41(d，=l〇.6Hz，lH)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -95- 473469 A7 B7 五、發明説明（93 ) 654442110 7128090829 3039418005
d d s s 4 4 /tv rv rv rv I I 2 d s
Η Η Η 6 ζ ι—I γ-Η IX ΟΟ j 1 j f°· > > ) > fD .1 ’ m m m m . 01))((((6) 1 II Η H 5 5 6 1 || H || _—^ 1X IX 00 Rw _~i CO ， ζ ζ Η Η 2 Η
Ay Η Η (請先閱讀背面之"意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〔貫施例1 7〕 製造化合物No.1110 與實施例1 2 —樣使用相對應之醛與酮予以製造。施 予脫保護反應後，以HPLC (管柱：ODS、溶媒：乙 腈/水）分取精製粗生成物’得低極性與高極性之目的物 。此等係來自付加之酮的不對稱碳之光學異構物。 〔化合物No . 1 1 1 0 a〕（低極性者） 1 H NMR (CDCls) (5 ： 6.38(d，J = llHz，2H) ’ 6.01(d，J = llHz，lH) > 5 . 3 2 ( s ，1 Η ) ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2丨0X297公釐） -96- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 473469 Λ7 B7 五、發明説明（94 ) 4 · 9 9 ( s，1 Η )， 4.43(br，lH)， 4.22-4.24(br，lH)， 2.80 — 2.85(m，lH)， 2.56 — 2.69(m，lH)， 1.3-2.8(m，22H)， 1.13(d，J = 7Hz，3H)， 1.06(d，J = 6.6Hz，3H)， 0 . 5 8 ( s > 3 H ) 〔化合物N o · 1 1 1 0 b〕（高極性者） 1 H NMRCCDCla) ό： 6.39(d，J = 10.3Hz，lH) ’ 6.38(d，J = 11.9Hz，lH)， 6.00(d，J = 11.5Hz，lH) > 5 . 3 2 ( s，1 H )， 4 . 9 9 ( s，1 H )， 4 · 4 3 ( s，1 H )， 4 . 2 4 ( s，1 H )， 2.80-2. 86(m，lH)， 1.3 — 2. 8(m，23H)， 1 . 14 (d > J = 6 . 9Hz ' 3H)， l.〇5(d，J = 6.6Hz，3H)， 0 · 5 7 ( s ， 3 H ) 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -97 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
473469 A7 B7 五、發明説明（95 ) 實施例1 8 製造化合物No.1112 與實施例1 2 —樣使用相對應之醛與酮予以製造。施 予脫保護反應後’以HPLC (管柱：ODS、溶媒：乙 腈/水）分取精製粗生成物’得低極性與高極性之目的物 。此等係來自付加之酮的不對稱碳之光學異構物。 〔化合物Ν ο · 1 1 1 2 a〕（低極性者） 1 H NMR(CDCls) δ： 6.38(d，J = llHz，2H)， 6.01(d，J 二 11Ηζ，1Η)， 5 . 3 2 ( s - 1 H ) ’ 4 . 9 9 ( s，1 H )， 4.43(br，lH)， 4.23(br，lH)， 2.81-2.86(m，lH)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 1.30 — 2.80(m，25H)， 1.04(d，J = 7Hz，3H)， 0.96(t，J=7Hz，3H)， 0 . 5 7 ( s ，3 H ) 〔化合物No.1112b〕（高極性者） 1 H NMR(CDC13)(5： -98- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 473469 A7 B7 五、發明説明（96 ) 6.38(d，J = llHz，2H)， 6.01(d，J = llHz，lH)， 5 . 3 2 ( s，1 Η )， 4 . 9 9 ( s，1 Η )， 4 . 4 3 ( b r > 1 Η )， 4 . 2 3 ( b r > 1 Η )， 2.81-2.86 (m-ΙΗ)， 1.30 — 2.80(m，25H)， 1.04(d，J=7Hz，3H)， 0.96(t，J = 7Hz，3H)， 0 . 5 7 ( s，3 H ) 〔實施例1 9〕 製造化合物N ο . 1 1 1 6 與實施例1 2 —樣，使用相對應之醛與酮予以製造。 1 H NMR(CDCls) 5： 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •6.41(d，J = 10.6Hz，lH)， 6.37(d，J = 9.6Hz，lH)， 6.01(d，J = 11.2Hz，lH)， 5 . 3 2 ( s，1 H )， 4 . 9 9 ( s，1 H )， 4 · 4 3 ( S，1 H )， 4 . 2 1 ( s ， 1 H )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -99- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 473469 Λ7 B7 五、發明説明（97 ) 1.2 — 2.9(m，23H)， 1 · 〇 7 ( s，6 Η )， l.〇5(d，J = 5Hz，3H)， Ο . 5 8 ( s > 3 Η ) 〔實施例2 Ο〕 製造化合物Ν ο . 1 1 2 7 與實施例1 2 —樣，使用相對應之酮予以製造。與嫌 釋化合物之偶合反應後，以矽膠管柱層析精製粗生成物， 分離低極性與高極性之生成物。分別進行脫保護反應，得 目的物。此等係來自付加之酮的不對稱碳之光學異構物。 〔化合物No . 1 1 2 7 a〕（自矽膠管柱低極性所得者 ) 1 H NMR(CDC13) (5： 6.37(d，J = 11.2Hz，lH)， 6.29(d，J=9.6Hz，lH)， 6.03(d，J = 11.5Hz，lH)， 5 · 3 2 ( s，1 H )， 4 . 9 9 ( s，1 H )， 4 . 4 2 ( m，1 H )， 4 · 2 3 ( m，1 H )， 3.71(br，lH)， 本紙張尺度適用中國國家椁準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝. -100- 473469 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 B7五、發明説明（98 ) 2.81-2.86 (m-2H)， 1.23 — 2.57(m，20H)， 1 . 3 Ο ( s，Η )， 1.04(d，J = 6.6Hz，3H)， Ο . 5 8 ( s，3 Η ) 〔化合物N ο . 1 1 2 7 b〕（自矽膠管柱之高極性所得 者） 1 H NMRCCDCls) 5： 6.38(d，J = 10.5Hz，lH)， 6.20(d，J = l〇.0Hz，lH)， 6.〇2(d，J = 11.6Hz，lH)， 5 . 3 2 ( s，1 H )， 4 . 9 9 ( s，1 H )， 4 · 4 3 ( m，1 H )， 4.08 — 4.24(m，lH)， 3 . 7 5 ( b r > 1 H )， 2.81 — 2.88 (m，2H)， 1.23-2. 72(m，20H)， 1 . 2 5 ( s，3 H )， 1.02(d，J = 6.6Hz，3H)， ◦ . 5 9 ( s ，3 H ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝·
、1T .1# 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 473469 A7 B7 — I 1 丨 __丨 ~ ……五、發明説明（99 ) 〔實施例2 1〕_製造化合物N 〇 . 1 1 2 8 與實施例1 2 —樣使用相對應之醛與酮予以製造。施 予脫保護反應後，以HPLC (管柱：ODS、溶媒：乙 腈/水）分取精製此等之粗生成物’得低極性與高極性之 目的物。此等係來自付加之酮的不對稱碳之光學異構物。 物 合 化 Η 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 666554421100 NN282304305765 730304282295 ο RΜ tdd s s b b 2 2 s d s Γ Γ 3 8 2
C D Η Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
7— IX IX )/ rc \)/ 5 2 Η II Η 8 6 3 J 3 者 Η 1 1 性 1 ， ， 極 > ζ Ζ 低：ζ Η Η ( ό Η 2 2 -—^ Λν οο . * 3 ， ) )Η Η 4 1 2，，))m m ))Η Η (( ζ Η Η )Η Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)Α4規格（210 χ 297公釐） -102- 473469 Λ7
7 B 五、發明説明（100 ) 〔化合物No. 1128b〕（高極性者） 1 H NMR(CDC13)(5： 6.72(t，J=7.6Hz，lH)， 6.38(d，J = 11.2Hz，lH)， 6.02(d，J = 11.2Hz，lH)， 5.33(s，lH)， 5.00(s，lH)， 4 . 4 4 ( b r - 1 H )， 4.23(br，lH)， 2.80 — 2.85 (m’lH) > 1.15-2.62(m，24H)， 1 . 2 7 ( s - 3 H )， 〇.96(d，J = 6.3Hz，3H)， 0 . 5 5 ( s，3 H ) 〔實施例2 2〕 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製造化合物N ο · 1 1 3 1 與實施例1 2 —樣使用相對應之醛與酮予以製造。施 予脫保護反應後’以HPLC (管柱：ODS、溶媒：乙 腈/水）分取精製粗生成物’得低極性與高極性之目的物 。此等係來自付加之酮的不對稱碳之光學異構物。 〔化合物Ν ο · 1 1 3 1 a〕（低極性者） -103- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210Χ297公釐〉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 473469 Λ7 B7 五、發明説明（101 ) 1 H NMR(CDC13)5： 6.47-6.50(m，lH)， 6.38(d，J = 11.2Hz，lH)， 6.02(d，J = 11.2Hz，lH)， 5 . 3 3 ( s，1 H )， 5 · 0 0 ( s - 1 H )， 4 . 4 3 ( m，1 H )， 4 · 2 3 ( m > 1 H )， 3.71(br，lH)， 2 · 8 1 ( m，2 H )， 2 . 5 8 ( m，1 H )， 1.23_2.35(m，24H)， 1 . 3 0 ( s，3 H )， 0.96(d，J = 6.3Hz，3H)， 0 . 5 5 ( s，3 H ) 〔化合物N o . 1 1 3 1 b〕（高極性者） 1 H NMR (CDCla) 5 ： 6.47 — 6.5〇(m，lH)， 6.38(d，J = 11.2Hz，lH)， 6.02(d，J = 11.2Hz，lH)， 5 . 3 3 ( s，1 H )， 5 . 0 ◦ ( s，1 H )， 4 . 4 3 ( m，1 H )， 4 · 2 3 ( m，1 H )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) "衣. 、π 473469 明説明發 %五 7 ία Β ο 1 1 8 3 0 6 4 7 8 5 2 3 9 5 \)/ Γ ) ) . 210b m m 2 s s )> ) m , . Η ) ) ( ) 6 ) 1 Η Η 5 Η = Η , 2 1 3 3 J 3 Η 4 ζ Η Η 例 施 實 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
CHO &
經濟部中央標準局員工消费合作社印製 溶解2 1 3 m g參考例1所得醛〔J〕於D M F，力[ 入74mg DABCO，於室溫攪拌3天。反應液中力[ 入水，以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層，以無 水硫酸鈉乾燥。餾去溶媒後，得甲醯基之α位被差向異構 化之醛〔Κ〕。其後，與實施例1 2 —樣使用相對應之酮 予以製造。經脫保護反應後以HPLC (管柱：ODS， 溶媒：乙腈/水）精製粗生成物得目的物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -105- 473469 A7 B7 五、發明説明（103 ) 1 H NMR(CDC13) 6.46(d，J = 10.2Hz，lH)， 6.37(d，J = l〇.2Hz，lH)， 6.00(d，J = 10.7Hz，lH)， 5 . 3 2 ( s，1 H )， 4 . 9 9 ( s，1 H )， 4.44(br，lH)， 4 · 2 3 ( b r > 1 H )， 2.77 — 2. 86(m，lH)， 1.2 — 2.8(m，23H)， 1.14(d，J=6.6Hz，3H)， 0.95(d，J=6.6Hz，3H)， 0 . 4 2 ( s，3 H ) 〔實施例2 4〕 (請先閱讀背面之'注意事項再填寫本頁) ，裝.
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製造化合物No . 1226
氮氣氛下，在6 m <吡啶中加入5 6 . 7 g氫硼化鈉 ，於7 0 °C攪拌約3 0分鐘。其後冷却至室溫，然後使用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -106- 473469 Α7 B? 五、發明説明（104) 注入器將溶解3 3 5mg〔L 上述還原劑溶液，於室溫攪拌 6 N鹽酸，使用乙酸乙酯萃取 淨有機層、乾燥、濃縮。以矽 酯=3 : 1 )精製殘渣，得〔 行脫保護反應，以Η P L C ( /水）精製粗生成物，得目的 1 Η N M R ( C D C 1 a 6 . 3 6 ( d，J = 1 1 6 . 0 3 ( d，J = 1 1 5 . 3 4 ( s，1 H )， 4 . 9 9 ( s，1 H )， 1 . 0 0 - 3 . 0 0 ( m 1 . 2 2 ( s，3 H )， 0 . 9 5 ( d，J = 5 . 0 . 5 6 ( s，3 H ) MS m / e = 4 6 5 . 〔實施例2 5〕 製造化合物N ο . 1401 〕於6 m <吡啶之溶液加入 後1小時。反應液中加入 。以飽和碳酸氫鈉水溶液洗 膠管柱層析（己烷：乙酸乙 Μ〕。依實施例1之方法進 管柱：0 D S，溶媒：乙腈 物。 5 : 1 Η ζ，1 Η )， 1 Η ζ ，1 Η )， (請先閱讀背面之·注意事項再填寫本頁) 一裝· -、1Τ 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 2 4 Η )， Η ζ，3 Η )， 〔Μ + 2 3〕+ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -107- 斗/3469 第87110184號專利申請案 A? 敗¢. ” ^___中文說明書修正頁_B7 民國90年6月呈 五、發明説明（1〇5)
化合物No. 1101 化合物No. 14〇U,b (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在氮氣氛下，在冷却爲一 7 8 °C之3 4mg〔化合物 N 〇 . 1 1 0 1〕的二氯甲烷溶液中滴下1 8 0 # < 1 · 0 1 Μ之氫化二異丁基鋁，攪拌4 0分鐘。慢慢加入 〇 · 5 m <飽和硫酸鈉水溶液，停止反應後，加入0 . 5 甲醇，〇 · 5m< 2N鹽酸，再加入乙酸乙酯、硫 酸鎂，於室溫攪拌3 0分鐘。過濾後，以飽和食鹽水洗淨 有機層，乾燥之。以矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=1 :1 )精製殘渣，再以Η P L C (管柱：0 D S，溶媒： 乙腈/水）精製，即可得低極性及高極性之目的物。此等 係自鍵結於此反應生成之羥基的不對稱碳由來之光學異構 物6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〔化合物Ν , 〇 . 1 4 0 1 a〕（低極.性者） 1 H NMR(CDC13) (5： 6 . 38 (d > J = llHz > 1H)， 6.〇l (d，J = llHz，lH)， 5.35(d，J = l〇Hz，lH)， 5 . 3 2 ( s > 1 H )， 5 · 〇 〇 ( s ，1 H )， -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 473469 90. 6 . ” A7 B7 五、發明説明（1〇6) 4-42 (br ! 1H)， 4.36(br，lH)， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4.21 — 4.20(m，lH)， 2.82(t-like-lH)， 2.60(d— like，lH)， 2.60(d - like，lH)， 1 . 2 — 2 · 4 (m' 23H) ’ 0.99(d，J=7.4Hz，3H)， 0 · 5 7 ( s，3 H ) 〔化合物N o . 1 4 0 1 b〕（高極性者） 1 H NMRCCDCls) δ： 6.37(d，J = llHz，lH)， 6.02(d，J = llHz，lH)， 5.35(d，J = lQHz，lH)， 5 · 3 2 ( s > 1 H )， 4 · 9 9 ( s，1 H )， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4.43 (br，lH)， 4.35(br，lH)， 4. 11-4.20 (m>lH)， 2.8 2 (t-like-lH)， 2.60(d-like-lH)， 2.58(d— like，lH)， 1.2 — 2. 4(m，23H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 473469 A7 B7 _ 五、發明説明（107 ) 0.99(d，J = 7.4Hz，3H)， 0 . 5 7 ( s，3 Η ) 〔實施例2 6〕 製造化合物No.1404 與實施例2 5 —樣使用相對應之酮予以製造。以 HPLC (管柱：ODS，溶媒：乙腈/水）分取精製此 等之粗生物，得低極性與高極性之目的物。此等係自鍵結 於此反應生成之羥基的不對稱碳由來的光學異構物° 〔化合物N 〇 . 1 4 0 4 a〕（低極性者） 1 H NMRCCDCls) δ 6.38(d，J = llHz，lH)， 6.02(d，J = llHz，lH)， 5 . 3 2 ( s，1 H )， 5.13(d，J = l〇Hz，lH)， 5 . 0 0 ( s，1 H )， 4 . 4 3 ( m，1 H )， 4 · 2 3 ( m，1 H )， 4.08 (m，lH)， 1.10-2.85(m，28H)， 0.97(d，J = 6Hz，3H)， 0 . 5 9 ( s ，3 H ) (讀先閱讀背面之一注意事項再填寫本頁) -·裝. ,-β 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（2丨0'〆297公釐） -110- 9 6 3 7 五、發明説明（108 ) 〔化合物No . 1404b〕（高極性者） 1 H NMR(CDCla) 5： 6.00(d，J = llHz，lH)， 5 . 3 2 ( s，1 Η )， 5.13(d，J = l〇Hz，lH)， 5 .〇 0 ( s，1 Η )， 4 . 4 2 ( m，1 Η )， 4 . 2 2 ( m > 1 Η )， 4 . ◦ 6 ( m，1 Η )， 1.10 — 2.85(m，28H)， 0.98(d，J = 6Hz，3H)， 0 . 5 8 ( s，3 H ) 〔實施例2 7〕 製造化合物No . 1416 與實施例2 5 —樣使用相對應之酮予以製造。以 HPLC (管柱：ODS，溶媒：乙腈/水）分取精製此 等之粗生物，得低極性與高極性之目的物。此等係自此鍵 結於反應生成之羥基的不對稱碳由來的光學異構物° 〔化合物No·1416a〕（低極性者） 1 H NMR (CDCla) (5 ： 6.38(d，J = llHz，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請^閱讀背面之足意事項再填寫本頁) 一_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 -111 - 473469 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（109) 6.01(d，J = llHz，lH)， 5.32(d，J = 14Hz，lH)， 5.26(d，J = 12Hz，lH)， 4 . 9 9 ( s，1 Η )， 4.42(br，lH)， 4 . 2 3 ( b r > 1 Η )， 3 . 8 3 ( s，1 H )， 2.82(d，J = 14Hz，lH)， 2.60(d，J 二 16Hz，lH)， 1.2-2.4(m，22H)， 1 . 0 1 ( s，3 H )， 0.98(d，J = 8Hz，3H)， 0 · 7 9 ( s，3 H )， 0 . 5 7 ( s，3 H ) 〔化合物N o . 1 4 1 6 b〕（高極性者） 1 H NMRCCDCla) δ： 6.38(d，卜 11Ηζ，1Η)， 6.00(d，J = llHz，lH)， 5 . 3 2 ( s，1 H )， 5.30(d，J = 12Hz，lH)， 5 . 0 0 ( s，1 H )， 4 · 4 3 ( b r > 1 H )， 4.23(br，lH)， (請先閲讀背面之，注意事項再填寫本頁) ¢.
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -112- 9 6 34 7
A 7, β 五、發明説明（110 ) 3 . 8 1 ( s，1 Η )， 2.83(d，J = 15Hz，lH)， 2.61(d，J = 15Hz，lH)， l.l-2.4(m，22H)， ◦ .9 7(d，J=7Hz，3H)， 0 . 9 7 ( s，3 H )， 0 . 8 4 ( s，3 H )， 0 . 5 7 ( s，3 H ) 〔實施例2 8〕 製造化合物No . 1426a、b
化合物 No. 1426 a, b 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之)注意事項再填寫本頁) 依實施例1 2之方法將參考例1製造之醛〔J〕與酮 〔N〕轉樊成醛醇加成。脫水物〔〇〕。氮氣氛下，將 27mg 〔〇〕溶解於lm<乙醚，冷却爲一 20°C。在 此溶液中加入0.4m< 0.5M Zn(BH4)2之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -113- 473469 A7 B7 五、發明説明（111 ) 乙醚溶液（由氫硼化鈉與氯化辞（I I )調製），慢慢昇 溫至室溫，同時攪拌6 . 5小時。反應液中加入飽和氯化 銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層並 予乾燥。以矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=50 : 1〜 1 0 : 1 )精製殘渣，得低極性及高極性之醇〔P〕。與 實施例1 2 —樣之方法分別對各醇與〔Η〕施行偶合反應 ，經脫保護，即可得目的物。此等係自鍵結於此實施例中 經酮還原反應生成之羥基的不對稱碳由來之光學異構物。 〔化合物No.1426a〕（自矽膠管柱之低極性所得 者） 1 H NMR (CDCla) 5 ： 6.52(d，J = llHz，lH) ’ 6.00(d，J = llHz，lH)， 5.38(d，J = l〇Hz，lH) ’ 5 . 3 2 ( s，1 Η )， 4 . 9 9 ( s，1 Η )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 . 3 4 ( b r > 1 Η )， 4 . 2 3 ( b r > 1 Η )， 3 . 9 1 ( m，1 H )， 3.91(br，lH)， 2.83(d，J = 14Hz，lH) > 2.60(d，J = 10Hz，lH)， 1.23 — 2.27(m，19H) ’ -114- (請先閱讀背面之$意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 473469 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（112 ) 1 . .2 7 ( s，3 Η )， 0.99(d，J = 6.5Hz，3H)， Ο . 5 6 ( s，3 Η ) 〔化合物N ο . 1 4 2 6 b〕（自矽膠管柱之高極性所得 者） 1 H NMR (CDCls) ά ： 6.37(d，J = llHz，lH)， 6.01(d，J = llHz，lH)， 5 . 3 7 ( m，1 H )， 5 . 3 2 ( s，1 H )， 4 . 9 9 ( s，1 H )， 4.41 — 4.45(m，lH)， 4.22-4.24(m，lH)， 4 . 0 6 ( b r > 1 H )， 2.80 — 2.85(m，lH)， 2.58 — 2.63(m，lH)， 1 · 1 9 ( s，3 H )， 0.58 — 2.35(m，19H)， 〇.97(d，J=6.5Hz，3H)， 0 . 5 7 ( s ， 3 H ) (請先閱讀背面之一注意事項再填寫本頁) c. 、π 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -115- 473469 A7 — B7 五、發明説明（113 ) 〔實施例2 9〕 製造化合物No . 1426c、d
(請先閱讀背面之"意事項再填寫本頁) 化合物 No. 1426 c，d 與實施例2 8 —樣’代替酮〔N〕使用酮〔Q〕予以 製造。此等係自鍵結於此實施例中經酮還原反應所生成經 基的不對稱碳由來之光學異構物。 〔化合物N 〇 . 1 4 2 6 c〕（自矽膠管柱之低極性所得 者 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Η R ΜΝ
CD C 6 6 5 5 5 4 8 2 9 2 0 4 3 0 3 3 0 4 d d d s s b Η Η ζ) ο ο Η ， 3 • . 2 ， > Λ)/ 7 τ ι—- ^ ΗII - Η Η 1 _~- TJ 1—> 1—I -—- 9 1# 9 9 ζ ζ \lyΗ Η
Η IX 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐）-116- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 473469 A7 B7 五、發明説明（114 ) 4.23(br，lH)， 3.89(br，lH)， 3 . 4 9 ( s，1 Η )， 2 . 8 3 ( m > 1 Η )， 0.93 — 3.49 (m，20H)， 1 · 2 6 ( s，3 Η )， 0. 99(d，J = 6.5Hz，3H)， 0 . 5 7 ( s，3 Η ) 〔化合物N ο . 1 4 2 6 d〕（自矽膠管柱之高極性所得 者） 1 H NMR (CDCla) 5 ： 6.37(d，J = 7.0Hz，lH)， 6.01(d，J=7.0Hz，lH)， 5 · 3 7 ( m，1 Η )， 5 . 3 2 ( s，1 Η )， 4 . 9 9 ( s，1 Η )， 4 . 4 5 ( m，1 Η )， 4 . 2 3 ( m，1 Η )， 4 . 0 8 ( b r > 1 Η )， 2 · 8 3 ( m，1 H )， 2 . 6 9 ( m，1 H )， 1. 〇l-2.33(m>19H)， 1 . 1 7 ( s ，3 H )， (請先閱讀背面之：'^意事項再填寫本頁 .梦衣.
,1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -117- 473469 Λ7 五、發明説明（1Ί5) 1 ·00 (d，J = 6 ·6Ηζ，3H) 〇 . 5 7 ( s，3 Η ) 〔施例3 Ο〕 製I化合物Ν ο . 1 7 1 6
化合物 No. 1716 a, b (請先閱讀背面之νΐ-意事項再填寫本頁) 衣. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依實施例1 2 —樣之方法，將參考例1製造之醛〔j 〕與酮〔R〕轉換爲醛醇加成物〔S〕。依實施例25— 樣之方法還原時可得低極性及高極性之醇〔T〕。分別以 實施例1 2 —樣之方法與〔Η〕偶合並脫保護即可得目的 物°此等係自鍵結於此實施例之酮還原反應所生成羥基的 不對稱碳由來的光學異構物。 〔化合物No. 17 16a〕（自矽膠管柱之低極性所得 者） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -118- 473469 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 B7 五、發明説明（116) 1 H NMR(CDC13) 5： 6.33(d，J = 12Hz，lH)， 6.09(d，J = lHz，lH)， 5.29(dd，J = 1.3，2.3Hz，lH)， 4.90(d，J = lHz，lH)， 4.35(br，lH)， 4 . 0 7 ( b r - 1 H )， 3.56(d，J = l〇Hz，lH)， 3.29 — 3.31 (m，2H)， 1.2 — 2，9(m，25H)， 1 · 0 0 ( s，3 H )， 0.93(d，J = 6Hz，3H)， 0 . 9 2 ( s > 3 H )， 0 . 5 7 ( s，3 H ) 〔化合物N o . 1 7 1 6 b〕（自矽膠管柱之高極性所得 者） 1 H NMR (CDCla) ό ： 6.33(d，J = llHz，lH)， 6.09(d，J = llHz，lH)， 5.30(t，J = 1.6Hz，lH)， 4.91(d，J = 1.6Hz，lH)， 4.36(t，J = 6Hz，lH)， 4 . 1 3 ( b r > 1 H )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -119- 473469 A7 B7 五、發明説明（117 〇 〇 〇 8 2 ( d 6 4 ( d 3 1 ( t 2 5-2 Ο 4 ( s 9 5 ( s 9 3 ( d 5 7 ( s J = 1 Ο H z，1 H ) J = 4 H z，1 H )， 卜 1 . 7 H z，2 H 9 0 ( m，2 4 H )， 3 H )， 3 H )， J = 7 H z，3 H )， 3 H ) (請心閱讀^面之/注意事項再填寫本1) 〔實施例3 製造化合物N ο
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 溶解41mg化合物No . 1126b於5m《甲苯 ，5m《乙醇，加入38 . 5mg ，3m之三乙胺後，於 氮氣氛下照射3 5 0 n m之紫外光6小時。減壓下濃縮後 以矽膠管柱層析精製，再以Η P L C精製，得目的物。 1 H NMR(CDCls) 6.37(d，J = llHz，lH) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210 X 297公釐）-120- 473469 A7 B7 五、發明説明（118) 6.02(d，J = llHz，lH)， 5.62(dt，J = 2，llHz，lH)， 5 · 3 2 ( m，1 Η )， 4 . 9 9 ( s，1 Η )， 4 · 4 2 ( m，1 Η )， 4 · 2 2 ( m，1 Η )， 3.69-3.75 (m，2H).， 1 . 2 4 ( m，3 Η )， 1.28-2.82(m-22H)， 0.99(d，J = 6Hz，3H)， ◦ · 6 3 ( s，3 H ) 〔實施例3 2〕 製造化合物No.ll26f 與實施例3 1 —樣，使用化合物Ν ο . 1 1 2 6 c予 以製造。 1 H NMR(CDCls) <5： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請t閱讀f面之。注意事項再填寫本百0 6.34(d，J = 10Hz，lH)， 5.96 — 6.02 (m，2H)， 5 · 3 2 ( m，1 Η )， 4 . 9 8 ( s，1 Η )， 4 . 4 3 ( m - 1 Η )， 4 . 2 2 ( m，1 Η )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-121 - 473469 A7 B7 五、發明説明（119) 3 . 7 3 ( m，1 Η )， 3 . 5 8 ( m，1 Η )， 1 . 2 2 ( m，3 Η )， 1.18 — 2.83(m，22H)， 0.96(d，J = 6Hz，3H)， Ο . 3 6 ( s，3 Η ) 〔實施例3 3〕 製造化合物No . 1105b 與實施例3 1 —樣，使用化合物Ν ο . 1 1 0 5 a予 以製造。 1 H NMR(CDC13) 5： 6.38(d，J = llHz，lH)， 6.01(d，J = l〇Hz，lH)， 5 · 6 0 ( m，1 Η )， 5 · 3 2 ( s，1 Η )， 5 . 0 0 ( s > 1 Η )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請t閱讀背面之'注意事項再填寫本頁) 4 . 4 3 ( m，1 Η )， 4 . 2 3 ( m，1 Η )， 1.22 — 2.85(m，29H)， 0.91(d，J = 6Hz，3H)， 0 . 5 5 ( s ，3 H ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-122 - 473469 A7 _______B7 五、發明説明（120) 〔實施例3 4〕 製造化合物No . 1 606a
(請先閱讀背面之'注意事項再填寫本頁) >裝.
、1T 依實施例1 2之方法使醛〔U〕與酮〔V〕反應，得 醇〔W〕。 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 於100mg分子篩4A存在下，將69 . lmg四 異丙醇鈦之2m <二氯甲烷之溶液冷却爲一 2 3 °C，加入 68 . 8mg L — ( + ) —酒石酸異丙酯之2m^二氯 甲烷溶液，繼而加入106mg〔W〕之2m<二氯甲烷 溶液。再加入0 . 044m<第三丁基氫過氧化物之2， 2 -二甲基一 4 一甲基戊烷溶液（3M)，攪拌2小時。 加入甲醇後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和硫代硫酸鈉 水溶液，昇溫至室溫。以矽藻土過濾反應後，以乙酸乙酯 萃取。以飽和食鹽水洗淨合在一起之有機層，以硫酸鈉乾 燥、濃縮。以矽膠管柱層析精製殘渣，得〔X〕。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）-123- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 473469 A7 B7 五、發明説明（121 ) 將4 . 1 8mg所得〔X〕之2m《二乙醚溶液加入 懸濁有5.5mg氫化鋁鋰之〇.5m<二乙醚溶液中， 加入6·6mg氫化鋁鋰至〔X〕消失爲止。加入飽和硫 酸鈉水溶液至不發生氫爲止，停止反應，以二乙醚稀釋後 ’在矽藻土上過濾不溶物，再以乙酸乙酯洗淨。減壓下濃 縮合在一起之有機層，以矽膠管柱層析精製，得〔Y〕。 冰冷之13 . 7mg〔Y〕的二氯甲烷溶液中加入約 3m<之以50.9mg三氧化硫吡啶錯合物， 0 · 109m《二甲亞硯，〇 . 125m《三乙胺，1 m <二氯甲烷之比例所調製的氧化劑。攪拌8小時加入水 使反應停止後’以乙酸乙酯萃取。以飽和硫酸氫鉀水溶液 ’水’飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥、濃縮。以 矽膠管柱層析精製，得〔Z〕。 以實施例1 2 —樣之方法，使所得〔Z〕與烯釋化合 物進行偶合反應，繼而施予脫保護反應，得目的物。 1 H NMR (CDCla) <5 ： 6.38(d，J = l〇.9Hz，lH)， 6.01 (d，J = ll. 2Hz，1H)- 5 . 3 3 ( s，1 H )， 5 . 〇 〇 ( s，1 H )， 4.41 — 4.45 (m» 1H)， 4.23 — 4.25 (m，lH)， 3 . 9 7 ( s，1 H )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚)-124 - (請先閱讀背面之•注意事項再填寫本頁) -裝.
、1T 473469 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（122) 2.80-2.84(m，lH)， 0.92 — 2.62(m，30H)， 0.90(d，J = 6.3Hz，3H)， Ο . 5 3 ( s，3 Η ) 〔實施例3 5〕 製造化合物No . 1606b 在實施例3 4之環氧化階段，代替L 一（ + )—酒石 酸二異丙酯使用L 一（一）_酒不酸二異丙酯，得目的物 。此係自鍵結於此實施例之環氧開環反應所生成羥基的不 對稱碳由來的化合物No · 1 6 0 6 a之光學異構物。 1 H NMR(CDCls)5： 6.38(d，J = 11.2Hz，lH)， 6.01(d，J = 11.2Hz，lH)， 5 . 3 3 ( s，1 Η )， 5 , ◦ 0 ( s，1 Η )， 4.43(dd，J = 4.6，7.6Hz，lH) ’ 4.20 — 4.26(m，lH)， 3 . 9 8 ( s，1 H )， 2. 82(dd，J = 3.3，11.9Hz，1H) > 2.60(dd，J = 3.5，13.4Hz，1H) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-125 - (請七閱讀"-面之注意事1再填寫本頁) 473469 A7 B7 五、發明説明（123) > 2.46-2.50(m>2H)， 0.76 — 2.35 (m，26H)， 0.90(d，J = 5.9Hz，3H)， 0 . 5 3 ( s，3 Η ) 〔實施例3 6〕 製造化合物N 〇 . 1 1 3 2 (請^閣讀"-面之注意事項再填寫本買}
經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 將6 7 m g實施例5所得化合物N 〇 . 1 1 2 6 c之 1，3 — TBS保護體溶解於1 . 5m<氯仿，加入80 m <三乙胺與4 8mg乙醯基氯，1 2mg二甲胺基吡陡 ，於室溫攪拌5小時。以矽膠管柱層析精製反應液，得〔 A ^ ]。將其溶解於1 . 5m<甲醇，加入5mg ρ ρ τ s聚合物，於室溫攪拌一夜。過濾反應液，濃縮濾 液，以Η P L C精製殘渣得目的物。 1 H NMR(CDC13)5: 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-126 - 473469 A7 B7 五、發明説明（124) 6.60(d，J = l〇.7Hz，lH)， 6.37(d，J = ll.lHz，lH)， 6.00(d，J = 10.7Hz，lH)， 請 先- 閱 讀 背— 1¾ 之 注 意 事 項- 再 填 寫 本 頁 5 · 3 2 ( s，1 Η )， 4 . 9 9 ( s，1 Η )， 4.45 ( b r > 1 H )， 4.22(br，lH)， 2.56-2.81 (m，3H)， 2.26 — 2.41 (m，4H)， 1.82-2.07(m，5H)， 2 . 0 4 ( s，3 H )， 1.19 — 1.78(m，llH)， 1 . 3 8 ( s，3 H )， 〇.97(d，J=6.4Hz，3H)， 0 . 4 6 ( s，3 H ) 〔實施例3 7〕 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製造化合物No.1138 與實施例3 6 —樣之方法，代替乙醯氯使用丁醯氯予 以製造。 1 H NMR(CDC13) 5： 6.59(d，J = 10.6Hz，lH)， 6.37(d，J = 11.4Hz，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-127 - 473469 A7 B7 五、發明説明（125) 6 .0 0 ( d > j = 1 1 * 2 H z 1 H ) 5 • 3 2 ( t ， j = 1 • 7 H z J 1 H )， 4 • 9 9 ( s > 1 H ) j 4 • 4 3 ( b r 1 H ) 4 • 2 2 ( b r 1 H ) 2 .6 9 — 2 8 2 ( m H ) 2 .4 0 — 2 6 2 ( m 1 H ) 2 .2 4 — 2 3 9 ( m 5 H ) 1 .6 8 — 2 0 6 ( m 6 H ) 1 • 1 3 — 1 6 5 ( m > 1 6 H ) 0 .9 7 ( d J 二 6 6 H z 4 H )， 0 • 9 3 ( t J = 7 3 H z 3 H )， 0 .4 6 ( s 3 H ) 〔實施例3 8〕 使用地鼠（hamster)以L P S弓丨起肺炎症測試抑制嗜中，丨吃 白血球浸潤作用 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將雄性金黃色地鼠放入吸入用室（容量：12公升） 中，使其吸入30分鐘以超音波噴霧器所產生之LPS( 塡充於噴霧器之濃度：2 . Omg/m z )，引起肺炎症 。吸入L P S後立即於三氟溴氯乙烷（halothane )麻醉下 經氣道投予或經U投予2 0 g / k g本發明化合物， 2 4小時後，進行支氣管肺胞洗淨，測定洗淨液中之嗜中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-128 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 473469 A7 _______B7 五、發明説明（126) 性白血球數。以不投予本發明化合物時之嗜中性白血球數 爲對照區’以對此減少之嗜中性白血球數之比率做爲抑制 率％表示。 結果示於表3 (經氣道投予）及表4 (經口投予） 表3使用地鼠以L P S引起肺炎症動物試驗之抑制嗜中 性白血球浸潤作用（經氣道投與） %抑制率 >40% 1150b, 1107, 1110b, 1112a, 1112b, 1116*1, 1126a, 1126b, 1126c, 1126e, 1126f, 1127a, 1144b, 1144d, 1156a, 1156b, 1226, 1401a, 1606a, 2101a, 2104a, 20-40% 1426c” 1129d” 1716a， 1128b, 1126d <20% 1101 >以1 // g / k g評估 表4 使用地鼠以L P S引起肺炎症動物試驗抑制嗜中性白如球 浸潤作用（經口投予） %抑制率 混合物N o . >40% 1116, 1126b, 1226, 2104a 20-40% 1110b <20% 此動物試驗係做爲炎症性肺疾病之動物試驗被一般採 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）-129- (請尤閱讀背"之注意事^再填寫本1)
473469 A7 B7 五、發明説明（127) 用者（Esbenshade，A. Μ 等 J. Appl. Physiol . 5 3 卷， 請 閱 背. A 之 注 意 事 項- 再 填 寫 本 頁 967 — 976頁，1982年），有報告指出會有炎症 肺疾病之急性惡化病狀出現（Hurlar, L. Μ等〗· Appl. physiol · 54 卷，1463 - 1468 頁，1983)。 由表3及表4之結果可知，在此動物試驗中本發明化 合物被確認具有抑制嗜中性白血球浸潤作用。由以上可知 本發明化合物係做爲炎症性呼吸器疾病治療劑有效。 〔實施例3 9〕 對人白血病細胞H L - 6 0細胞之分化誘導作用 H L - 6 0細胞係使用購自細胞銀行者。細胞係爲防 止因繼代培養引起細胞特性之變化而予以凍結保存貯藏， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使用於開始實驗前解凍，開始繼代培養者。繼代係以離心 回收浮遊培養狀態之細胞，稀釋於新鮮之培養液使其爲約 1/100 左右（1 — 2Χ104 cells/ml )之濃度。培養 液係使用含1 0%牛胎血淸之PMI — 1 6 40培養基 。離心回收此繼培養之細胞以2 X 1 0 4 cells/ml )分散於 培養液，在2 4孔培養皿上播種lm 孔。在此每一孔 添加1 # <本發明化合物之1 X 1 0_5M乙醇溶液（化合 物之最終濃度：1 X 1 0 — 8 Μ )。對照區係每一孔添加一 A，乙醇，於37°C，5% C〇2下培養4天後離心回收 細胞。 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-130 - 473469 五、發明説明（128 ) 硝基藍四唑（以下稱爲N B T )之還原活性的測定係 依以下手法實施。即，使離心回收之細胞浮遊於新鮮之培 養液後，添加可成爲0.1% NBT’lOOnM 1 3 —乙酸1 2 — 0 —四癸醯基小戟二萜醇酯（1 2 — 0 —tetradecanogl phorbol 1 3 — acetate )之濃度，於 3 7 °C 培養2 5分鐘後，製作成細胞片標本。風乾後進行染色， 在光學顯微鏡下求得N B T還原性陽.性細胞之比率，結果 示於表5。 表5 對白血病細胞H L — 6 0細胞之分化誘導作用 NBT還原活性陽性細 胞率 化合物No. >50% 1126b, 1129d, 1131a, 1131b 10-50% 1127a, 1128a, 1128b, 1129b, 1130a <10% 1126d, 1127b, 1130b 經濟部中央標準局員工消費合作社印m (請先閱讀背.面之注意事項再填寫本頁) 如上述，本發明化合物係示有分化誘導腫瘤細之作用 〔實施例4 0〕 對人大腸癌細Τ 一 2 9細胞抑制增殖之作用 HL — 2 9細胞係用購自細胞銀行者。細胞係爲防止 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-131 - 473469 A7 B7____ 五、發明説明（129) 因繼代培養引起細胞特性之變化而予以凍結保存貯藏’使 用於開始實驗前解凍，開始繼代培養者。繼代係以離心回 收遊培養狀態之細胞，稀釋於新鮮之培養液使其爲約1 / 100左右（1 — 2X104 cells/ml )之濃度。培養液係 使用含10%牛胎血淸之PMI — 1640培養基。離 心回收此繼培養之細胞以2 . 5 X 1 03 cells/ml )分散於 培養液，播種於以每一培養皿接種2m <於直徑3 4mm 之培養皿。在此係每一培養皿添加2 y <本發明化合物 No . 1126b 之 1x10— 4 〜lxl〇_3M 乙醇溶液 (化合物之最後濃度係1x10— 7〜lxlO_5M)。對 照區係每一培養皿添加<乙醇。於37 °C，5% C〇2下培養1 〇天後，除去培養液後以p B S洗淨，以 1 0 %福馬林緩衝液固定。水洗後風乾，以結晶性紫液染 色。染色後水洗、風乾，以對照區培養皿吸光度爲1 〇 0 ，測定相對吸光度求出細胞之相對增殖度，結果示於表6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-132 - 473469 A7 B7 五、發明説明（13〇) 表6 對人大腸癌細胞HT - 2 9細胞抑制增殖作S 化合物 濃度（Μ) 相對細胞增殖度（％ ) 平均土 SD (η = 4) 對照區 — 10 0 1 0 - 7 8 5 . 5 ± 1 . 9 N 〇 . 1 1 2 6 b 5 X 1 0 7 6 3 . 〇 ± 1 . 6 1 0 6 5 9 . 〇 ± 〇 . 0 (請先閱讀背•面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 由以上可知，本發明化合物係視其用量可抑制腫瘤細 胞之增殖。 〔實施例4 1〕 反覆經口投予本例測試血中鈣濃度上昇之作用 老鼠係使用自日本Estalsy公司購入之6週齡的雄性 S D系統。實驗期間均讓它自由攝取動物飼料（Oriental酵 母工業公司製MF)及飮水（以〇.4±〇.2ppm之 次亞氯酸處理之井水）。每一隻分開放在吊式鼠籠中，於 2 4 ± 2。(：溫度，濕度5 5 ± 5 %條件下飼養。對照群係 投予溶媒（0 . 1 %、Triton X _ 1 0 )，被檢物係係 以每曰0 . 1〜0 . 5/zg/lig經口投予ία， 2 5 (OH) 2D3，本發明化合物之化合物 No . 1126b係每曰2〜10#g/kg經口投予2 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（2iox297公釐）~-133- ' — 473469 A7 B7 五、發明説明（131) 週。最後投予後約2 4小時在乙醚麻醉下，使用肝素加玻 璃微毛細管眼底採血，得血槳後使用自動分析裝置（ OLYMPUS模式A U - 6 0 0 )測定鈣濃度。結果示如表7 〇 表7 反覆經口投予老鼠測試血中鈣濃 f上昇作用 化合物 投予量（ 血中鈣濃度（mg/dl) 以g/kg/日） 平均土 SD 對照區 10.7 ± 0.4(n=5) 1 a ,25(OH)2D3 0.1 10.7 ± 0.1(n=5) 0.5 11.6 土 0·1(η二3)** No.1126b 2 10.6 土 0.4(η=5) 10 11.1 ± 0·3(η=5) * * :對於對照區顯ttc統計上有效差（D u η n e 11法：有效水 準1 % ) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 由表可知，對照群之鈣濃度係約1 〇 . 7 m g / d < ，Ια ’ 25 (〇H) 2D3 群係 0 . 5/zg/kg /每日 之投予量時顯著地上昇至約1 1 . 6mg/d <，另外， 化合物No · 1 126b投予群則2/zg/kg /每曰投 予量未見鈣濃度上昇，1 0 /z g/k g /每曰之投予量雖 見稍上昇，但在統計學上未見有效差。 由此結果可知，本發明化合物經反覆經口投予時之血 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）-134- 473469 A7 _ B7 五、發明説明（132) 中鈣濃度上昇作用係與Ια，25 (OH) 2D3相比2顯 著地降低。 〔實施例4 2〕 使用腎膜下移植癌細朐之老鼠測試抗惡忡瞳瘤作用及血中 弼濃度上昇作用 老鼠購自日本Charus Liver之6週齡雄性I C R系統。 實驗期間均讓它自由攝取動物飼料（Oriental酵母工業公司 製MF)及飮水（以〇 . 4±0 · 2ppm之次亞氯酸處 理之井水）。動物係收容聚碳酸酯製之飼養盒中，於23 ± 1 °C溫度 '濕度5 5 ± 1 0 %條件下飼養。移植於腎膜 下之人惡性腫瘤細胞係使用實施例3 9用之H L - 6 0細 胞及實施例4 0使用之ΗΤ - 2 9細胞。移植至腎膜下及 移植惡性腫瘤細胞凝聚塊之抑制增殖作用係依Fingert等
Cancer Res. 47 卷’ 3824-3829 頁，1987 年 ，及 Tanaka 等 Cancer Res. 54 卷，5148-5153 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 頁’ 1 9 9 4年之方法評估。手術前日對老鼠腹腔投予 1 5 〇mg/k g環磷醯胺。移植之HL — 6 0細胞及 Η T - 2 9細胞則依以下方法使其形成血纖維蛋白聚塊。 即’以離心回收細胞，以磷酸緩衝液洗淨後，使其浮遊於 不含血淸之R PM I _ 1 6 4 0培養基，添加2 Om g/ m <血纖維蛋白原’ 2 0U/m z凝血酶，於3 7°C培養 1 0分鐘。於附有測微目鏡之實體顯微鏡將固態化之細胞 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-135 - 473469 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（133) 凝聚塊切爲約1.5mm四方形。細切之細胞凝聚塊係移 植前保存於冰冷之RPM I - 1 6 4 0培養基中移植係在 戊巴比妥麻醉下將鼠左後、背切開約1 cm、拉出左腎臟 之狀態下在腎膜切一小切痕，使用移植針（夏目製作所製 )自切痕處插入細胞凝聚塊於腎膜下。移植後第二天開始 對全部動物腹腔投予1 〇 0 m g / k g環孢菌素A。對照 群係經口投予溶媒（0 . 1 % Triton X — 1 0 0 )， 被檢物質之Ια，25 (〇H) 2D3係每日1/zg/kg ，本發明化合物之化合物Ν ο . 1 1 2 6 b係每日1 0或 20#g/kg，經口投予二週。最後投予後24小時， 於戊巴比妥麻醉下心臟採血得血淸，使用自動分析裝置（ 曰立製作所製7 0 7 0型）測定鈣濃度。心臟採血後，再 切割出左腎藏，以1 0 %中性緩衝福馬林液固定後，於實 體顯微鏡下使用微測儀計測移植惡性腫瘤細胞之凝聚塊。 使用Tumor Area (凝聚塊之腎長度方向之微測儀刻度X凝 聚塊之腎寬度方向之微測儀刻度）做爲移植細胞凝聚塊之 大小指標。 將測定之血中鈣濃度的結果示於第1圖，檢討抑制移 植惡性腫瘤細胞增殖作用之結果示於第2圖（移植HL-60)及第3圖（移植HT— 29)。 由第2圖及第3圖即可知，投予Ια， 25 (〇H)2D3 群係在HL — 60 細胞，ΗΤ— 29 細 胞均可見其抑制增殖作用，但如第1圖所示，血中鈣濃度 較對照群顯著上昇。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-136 - (請先閱讀背'面之注意事項再填寫本頁) 訂 473469 A7 _____B7_五、發明説明（134) 另一方面，化合物No . 1126b群係對HL — 6 0細胞，HT_2 9細胞均可見其抑制增殖作用，而且 還如第1圖所示，血中鈣濃度之上昇作用僅些微而已。 以上由實施例3 9〜4 2之結果可知，本發明化合物 在活體外具有對惡性腫瘤細胞之分化誘導作用，抑制增殖 作用，活體內則與1 α，2 5 ( 〇 Η ) 2 D 3相比較血中釣 濃度顯著降低，更可以用幾乎不見血.中鈣濃度上昇作用之 用量對移植惡性腫瘤細胞具有抑制增殖作用。由以上推想 而知，本發明化合物係做爲惡性腫瘤治療劑有效者。 〔實施例4 3〕製造錠劑 製造每錠製劑由以下組成所成錠劑。 (請先閱讀背^之注意事項再填寫本頁) 訂 化合物No.ll44b 5 0 m g 乳糖 2 3 0 m g 馬鈴薯澱粉 80mg 聚乙烯吡咯烷酮 llmg 硬脂酸鎂 5 m g 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 混合本發明化合物（化合物Ν ο . 1 1 4 4 b )、乳 糖及馬鈴薯澱粉，使此等均勻地濕潤於聚乙烯吡咯烷酮之 2 0%乙醇溶液中，通過2 0網目之篩子，於4 5 °C乾燥 ，再使其通過1 5網目之篩子。將所得顆粒混溶於硬脂酸 鎂中壓縮成錠劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐）-137 - 473469 A7 __B7 五、發明説明（135) 產業上可利用之領域 以本發明之上述式〔1〕所示維生素D 3衍生物爲有效 成份之藥劑係可做爲治療炎症性呼吸器疾病用者。 又以本發明之上述式〔1〕所示維生素D3衍生物爲有 效成份之藥劑可使用於惡性腫瘤之治療。 另一方面，對血中鈣濃度上昇之作用係本發明維生素 D3衍生物較Ια，25 (OH) 2D3可以更顯著降低。 又，本發明之上述式〔1〕所示維生素D 3衍生物係具 有刺激細胞之成熟、分化、阻礙間白素- 2產生等免疫抑 制作用，甚至做爲免疫相乘作用具有刺激殺菌性氧代謝物 之產生及白血球向化性反應之作用。因此，以本發明之維 生素D 3衍生物爲有效成份之藥劑係做爲乾癬症、關節風濕 症、皮膚炎等炎症性疾病及自行免疫性疾病、感染症之化 學療法上補助劑、單核吞噬細胞相關連治療態樣之治療劑 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 除此外，本發明之維生素D 3衍生物爲有效成份之藥劑 亦可做爲治療高血壓症、治療真性糖尿病、促進毛髮生長 、坐瘡、骨質疏鬆症使用。 圖面之簡單說明 第1圖係表示對腎膜下移植人惡性腫瘤細胞之鼠、反 覆經口投服本發明化合物（Ν ο · 1 1 2 6 b )二週後， 其血中鈣濃度表示圖。 C :表示對照群 * :表示對於於對照群在統計學上示有效差 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐）-138- 473469 A7 __B7_ 五、發明説明（136) (Dunnett法：有效差水準5 % ) * * * :表示對於對照群在統計學上示有效差 (Dunnett法：有效差水準〇 . 〇 1 % ) 第2圖係示對腎膜下移植HL-6 0細胞之鼠反覆經 口投服活性型維他命D 3 ( 1 〇:、2 5 ( Ο Η ) 2 D 3 )或 本發明化合物（Ν 〇 . 1 1 2 6 b )後，移植細胞凝集塊 的大小（TumorArea)圖。 C :表示對照群 * :表示對於對照群示有效差 (Dunnett法：有效差水準5 % ) 第3圖係示對腎膜下移植HL — 2 9細胞之鼠反覆經 口投服疴性型維他命D 3 ( 1 α、2 5 ( 0 H ) 2 D 3 )或 本發明化合物（Ν 〇 . 1 1 2 6 b )後，移植細胞凝集塊 的大小（Tumor Area )圖。 C :表示對照群 * :表示對於對照群示有效差 (Dunnett法：有效差水準5 % ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之法意事項再填寫本頁) * * * :表示對於對照群在統計學上示有效差 (Dunnett法：有效差水準〇 . 〇 1%) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-139 -

Claims (1)

  1. 473469 Λ,、 RS CS DS
    zzr 申請專利範圍 .一種以下式 第8 7 1 1 0 1 84號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國9 0年11月修正 〕維生素D 3衍生物，
    Z
    (請先閱讀背面之注意事項再填罵本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [1] 〔式中Z表示1 a或1 b之任一；Ri、R2表示氫原 子或三（Ci〜C7烷基）矽烷基、R3表示氫原子、Ci-C6烷基或苯甲基；R 4表示氫原子、羥基，可由羥基取代 的Ci-Cs烷基或 C2〜C8醯氧基;R5、R6、Rt、 Rs表示氫原子；R9表示氫原子或Ci〜C6院基；Rio 表示氫原子；A、 B相同時表示氫原子A爲氫原子時B爲 羥基、A爲羥基時B爲氫原子、或二者一起表示單鍵、與 所示單鍵一起形成爲雙鍵；X、Y係二者一起，與此等所 結合之碳原子一起表示羰基、或其任一爲氫原子，另一爲 羥基；η係〇〜2、m係〇〜2〕。 2 .如申請專利範圍第1項之維生素D 3衍生物，其中 該式〔1〕中，R :、R 2均爲氫原子。 3 .如申請專利範圍第1項或第2項之維生素D 生物，其中該式〔1〕中Z爲〔la〕。 iil 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -1 - 473469 ARCD
    六、申請專利範圍 4 _如申請專利範圍第1項或第2項之維生素D 3衍 生物，其中該式〔1〕中Z爲〔1 b〕。 5 .如申請專利範圍第1項之維生素D 3衍生构，其中 該式〔1」中，A、 B均爲氫原子、或a、 B —起表示單 鍵，與所示之單鍵一起形成爲雙鍵。 6 .如申請專利範圍第1項之維生素〇 3衍生物，其中 該式〔1〕中m爲0或1。 7 .如申請專利範圍第1項之維生素d 3衍生物，其中 該式〔1〕中η爲0或1。 8 .如申請專利範圍第1項之維生素d 3衍生物，其中 該式〔1〕中， (a) R3表示Ci〜C6烷基或苯甲基、Rq表示羥基 (b) R3表示Ci〜C6烷基時R4爲氫原子、 (c) R3、1^雙方均爲氫原子、或 (d) R3表示Ci〜C6院基時R4爲可由羥基取代之 C. i〜C 6烷基。 9 . 一種使用於治療炎症性呼吸器疾病之醫藥組成物 ，其特徵爲含有如申請專利範圍第1項至第8項中任一項 之維生素D 3衍生物作有活性成份者。 1 0 .如申請專利範圍第9項之使用於治療炎症性呼 吸益疾病之醫樂組成物，其中該炎症性呼吸器疾病爲一種 或二種以上選自急性上氣道感染症、慢性副鼻腔炎、過敏 » 性鼻炎、慢性下氣道感染症、肺氣腫、肺炎、+氣喘、肺結 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-2 - <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ——訂---------線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印？^ 473469 AB : . . ： t § 丨 m Ds _^_ Till 7、申請專利範圍 核後遺症、急性呼吸急迫症候群 '及肺纖維症所较群者。 1 1 ·如申請專利範圍第丨〇項之使用於治療炎症呼 吸器疾病之醫藥組成物，其中該急性上氣道感染症爲一種 驭一彳里以上選自傷風、急性咽頭炎、急性鼻炎、急性副鼻 腔炎、急性扁桃炎'急性喉頭炎'急性喉頭蓋炎' 及急性 氣管炎所成群者。 1 2 .如申請專利範圍第丨〇項之使用於治療炎症性 呼吸器疾病之醫藥組成物，其中該慢性下氣道感染症爲一 種或一種以上選自慢性支氣管炎、瀰漫性汎支氣管炎及支 氣管擴張症所成群疾病者。 1 3 . —種使用於治療急性上氣道感染症之醫藥組成 物’其特徵爲含有如申請專利範圍第1項至第8項中任— 項之維生素D 3衍生物作爲活性成份者、其可治療一種或二 種以上選自傷風、急性咽頭炎、急性鼻炎、急性副鼻腔炎 、急性扁桃炎、急性喉頭炎、急性喉頭蓋炎及急性氣管炎 所成群疾病者。 1 4 . 一種使用於治療慢性氣道感染症之醫藥組成物 ，其特徵爲含有治療有效量之如申請專利範圍第丨項至第 8項中任一項之維生素D 3衍生物作爲活性成份者、其可治 療一種或二種以上選自慢性支氣管炎、瀰漫性汎支氣管炎 及支氣管擴張症所成群疾病者。 1 5 . —種使用於治療惡性腫瘤之醫藥組成物，其特 徵爲含有如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之維生 素D 3衍生物作爲活性成份者。 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉_ 3 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 473469 AS RS C3 D8 90· R 六、申請專利範圍 1 6 · π種使用於治療骨質疏鬆症之醫藥組成物，其 特徵爲含有如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之維 生素D 3衍生物作爲活性成份者。 1 7 · —種活性型維生素d 3衍生物之製造方法，其特 徵爲以四氟硼酸鋰與硫酸組合而成之試劑脫保護1位及3 位之羥基被三（Ci-CT烷基）矽烷基所保護之維生素 D 3衍生物所成。 1 8 .如申請專利範圍第1 7項之活性型維生素d 3 衍生物之製造方法，其中1位及3位之羥基被三（C !〜 C 7烷基）矽烷基保護之維生素D 3衍生物爲R 1及r 2表示 三（C 1〜C 7院基）砍院基如申請專利範圍第1項、第3 項至第8項中任一項之維生素D 3衍生物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度(CNS)A4規格（210 X 297公爱）_ 4 -
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