KR20010020343A - 비스 씨-20 측쇄를 갖는 비타민 디3 유사체 - Google Patents
비스 씨-20 측쇄를 갖는 비타민 디3 유사체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 비타민 D3유사체 및 그의 전구약물; 중간체 및 이들의 유사체의 제조 방법; 이런 유사체를 함유하는 약학 조성물, 및 골다공증, 부갑상선기능항진증, 자기면역 질환의 치료 및 종양 질환의 치료 및 예방을 위한 방법을 제공한다:
화학식 I
상기 식에서,
X는 H2또는 CH2이고;
Y는 수소, 하이드록시 또는 불소이고;
Z는 하이드록시이고;
R1및 R2는 (C1-C4)알킬 또는 플루오로알킬이거나, R1및 R2는 C-25와 함께 (C3-C6) 사이클로알킬 또는 사이클로플루오로알킬을 형성하고;
R3및 R4는 (C1-C4) 알킬 또는 플루오로알킬이거나, R3및 R4는 C-25'와 함께 (C3-C6) 사이클로알킬 또는 사이클로플루오로알킬을 형성하고;
A는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
B1은 단일 결합, E-이중 결합, Z-결합 또는 삼중 결합이고;
B2는 단일 결합, E-이중 결합, Z-결합 또는 삼중 결합이다.
Description
골다공증은 대사성 골 질환의 가장 일반적인 형태이고, 골 손실의 증후성 골절 단계(골감소증)라고 생각될 수 있다. 골다공증이 많은 하기의 질환에 2차적일 수 있지만, 모든 경우의 90 %는 특발성으로 보인다. 폐경기후 여성은 특발성 골다공증(폐경기후 또는 유형 I 골다공증)의 위험이 있고; 특발성 골다공증에 대해 특히 위험한 군은 고연령층의 남녀이다(노인성 또는 유형 II 골다공증). 골다공증은 또한 코티코스테로이드 사용, 움직이지 않거나 긴 침대상에서의 휴식, 알콜중독증, 당뇨병, 생식선독성 화학요법, 과단백혈증, 신경성 식욕부진, 1차 및 2차 무월경, 이식조직 면역억제 및 난소적출에 관련된다. 폐경기후 골다공증은 척추의 골절을 특징으로 하지만, 대퇴골 목 골절은 노인성 골다공증의 주요 특징이다.
뼈가 골다공증에 걸리는 기작은 골격이 자체로 재생되는 방법에서의 불균형에서 비롯된다고 생각된다. 이 방법은 뼈 리모델링이라 명명되었다. 이것은 일련의 개별적인 포켓(pocket)의 활성에서 일어난다. 이들 포켓은 뼈 재흡수 부위로서 주어진 뼈 표면상의 뼈 매트릭스내에서 동시에 보인다. 파골세포(뼈 용해 또는 재흡수 세포)는 일반적으로 일정한 치수의 뼈의 부분의 재흡수를 책임진다. 이 재흡수 과정은 조골세포(뼈 형성 세포)의 출현에 이어 파골세포에 의해 남겨진 공극을 새로운 뼈로 재충전하는 것이다.
건강한 성인에서, 파골세포 및 조골세포는 뼈 형성 및 뼈 재흡수가 균형적이도록 작용한다. 그러나, 골 다공증의 경우, 뼈를 잃는 것보다 더 느리게 뼈의 생성이 발생하여 뼈 리모델링 과정에서 불균형이 일어난다. 이 불균형 현상은 연령에 따라 대부분 어느 정도 각 개인에서도 일어나지만, 이것은 폐경기후 골다공증, 이후 난소적출, 또는 코티코스테로이드 요법 또는 기관 이식에서 실행되는 면역억제와 같은 치료에 의해 젊은 연령에서 일어나는 경우에는 훨씬 더 심각하다.
안드로겐, 플루오라이드 염 및 부갑상선 호르몬 및 부갑상선 호르몬의 개질된 형태의 투여를 비록하여, 골다공증을 앓는 인간의 뼈 중량을 증가시키는 여러 방법이 제안되었다. 또한, 비스포스포네이트, 칼시토닌, 칼슘, 1,25-디하이드록시 비타민 D3및 몇몇 그의 유사체 및/또는 에스트로겐을 단독으로 또는 혼합하여 사용하는 것도 존재하는 뼈 중량을 보전하는데 유용할 수 있다고 제안되었다.
비타민 D3은 칼슘 및 인의 장 흡수를 증진시키고 칼슘 및 인의 적당한 혈청 수준을 유지시키고 칼슘의 뼈내로 또는 뼈로부터의 유동을 자극하는, 칼슘의 물질대사에서 결정적인 요소이다. 비타민 D3은 생체내에서 하이드록실화되고, 그 결과 생성된 1α,25-디하이드록시 대사산물은 활성 물질이다. 1,25-(OH)2비타민 D3에 관한 동물 연구는 뼈 동화 활성을 제안했다. 문헌[Calcif Tissue Int, 55:443-450(1994)]에서, 에어슨즈(Aerssens) 등은 코티코스테로이드 치료 없이 또는 이 치료시 래트의 성장에서 뼈 강도 및 조성에 대한 1α-하이드록시 비타민 D3의 효과에 대해 보고했다. 그러나, 인간에의 사용은 열악한 치료 비율(신독성 뿐만 아니라 과칼슘뇨증, 과칼슘혈증)로 인해 항재흡수로 제한된다.
문헌["Calcitriol. A Review of its use in the treatment of postmenopausal osteoporosis and its potential in corticosteroid-induced osteoporosis", Drugs Aging [NEW ZEALAND 5(4):300-17(1994)]]에서, 데찬트(Dechant) 및 고아(Goa)는 폐경기후 골다공증이 있는 622명의 여성에서의 임상 시험을 기초로 한 폐경기후 골다공증 (및 코티코스테로이드-유도 골다공증의 가능성)의 치료에서의 효과를 보여주었다. 칼시트리올(일일 2회, 0.25 μg)을 받은 가벼운 내지 중간 정도의 질환이 있는 환자(더 심한 정도의 환자는 제외)는 1000 mg/일로 칼슘 원자를 받은 환자에 비해 3년의 치료 후 새로운 척추 골절이 3배 더 느린 속도로 발생하였다. 프레드니손 또는 프레드니솔론으로 장기간 치료를 시작한 환자에서, 비강내 칼시토닌 400 IU/일과 함께 또는 이것 없이 칼시트리올 0.5 내지 1.0 μg/일 및 칼슘 1000 mg/일의 투여는 스테로이드-유도 뼈 손실을 예방한다. 전체적으로, 칼시트리올은 투여에 적합했다. 추천 투여량에서, 과칼슘혈증은 드물고 가벼운 정도이고, 일반적으로 칼슘 흡입 및/또는 칼시트리올 투여량의 감소에 상응했다. 그러나, 칼시트리올의 좁은 치료 영역은 혈청 칼슘 및 크레아티닌 수준의 주기적인 조사와 함께 그의 사용이 적당하게 감시될 것을 요구한다. 이 연구는 칼시트리올 요법이 치료 및 독성 투여량의 가장 근사치로서 한정된다는 것을 분명하게 확인시켜준다.
유럽 특허 공개공보 제 580,968 호에서, 바기올리니(Bagiolini) 등은 피부의 과증식 장애의 치료, 암 및 백혈병의 치료 및 피지선 질환의 치료에 유용한 1α-플루오로-25-하이드록시-16-엔-23-인-26,27-헥사플루오로콜레칼시페롤을 비롯한 불소화 비타민 D3유사체를 개시한다. 미국 특허 출원 제 08/560,080 호는 골다공증에서 뼈 중량 및/또는 밀도의 복원을 위한 이 화합물의 용도를 개시하고 청구한다. 1997년 3월 19일자로 출원된 계류중인 미국 특허 출원 제 60/018,219 호("불소화 비타민 D3유사체")는 또한 골다공증의 치료를 위한 특정한 비타민 D3유사체의 용도를 개시한다.
2차 부갑상선기능항진증은 만성 신부전증이 있는 환자에서 일반적으로 발견된다. 신장의 1,25(OH)2비타민 D3(칼시트리올) 합성의 감소는 이들 환자에서 2차 부갑상선기능항진증을 일으키는 주요 기작중의 하나라는 것을 정립했고, 칼시트리올은 PTH 합성에 대해 직접적인 억제 작용을 갖는다는 것을 보여준다. 따라서, 칼시트리올의 투여는 이들 환자에서 2차 부갑상선기능항진증의 치료를 위해 추천되었다. 그러나, 상기 기술한 바와 같이, 칼시트리올은 특히 고투여량에서 그의 사용을 제한하는 좁은 치료 영역을 제공하는 강력한 과칼슘혈증 효과를 갖는다. 따라서, 이들 바람직하지 않은 과칼슘혈증 효과를 일으키지 않으면서 부갑상선기능항진증을 치료하는 다른 수단을 갖는 것이 바람직하다.
역학 연구는 일광 또는 UV광 노출을 유방, 결장 및 전립선 암을 포함하는, 다양한 악성 종양의 낮은 발생과 관련시킨 연구이다. 수용체 연구로부터 전형적인 표적 기관, 예를 들면 장, 신장 및 뼈 외에, 비타민 D 수용체(VDR)가 다양한 인간 정상 및 암 세포 라인 및 신선한 조직에 존재한다는 것이 증명되었다. 비타민 D 또는 1,25-디하이드록시콜레칼시페롤로의 성장 억제가 언제나 생체내의 잠재적인 치료 효과로 전환되는 것은 아니다. 이전의 생체내 연구는 1,25-디하이드록시콜레칼시페롤이 항증식 효과 뿐만 아니라 분화 효과를 유도하는 것으로 보여지는 쥐 백혈병 모델 시스템에서 1,25-디하이드록시콜레칼시페롤 및 그의 유사체의 항증식 효과에 초점을 맞추었다. 생체내의 치료 효과는 모 1,25-디하이드록시콜레칼시페롤의 고투여량 치료에서 관찰되는 과칼슘혈증으로 인해 그의 제한을 갖는다. 결과로서, 과칼슘혈증없이 상당한 항종양 효과를 나타내는 많은 유사체가 개발되고 있다.
본원에 개시된 C-20에 결합된 2개의 측쇄를 함유하는 비타민 D3유사체는 이전에 기술된 적이 없었고, 골다공증, 1차 및 2차 부갑상선기능항진증, 자기면역 질환의 치료 및 백혈병 및 암과 같은 종양 질환의 치료 및 예방에서 그의 용도를 갖지 않았었다.
본 발명은 비타민 D3유사체, 중간체 및 이들 유사체의 제조 방법, 유사체를 포함하는 약학 조성물, 및 골다공증, 1차 및 2차 부갑상선기능항진증, 자기면역 질환의 치료 및 종양 질환의 치료 및 예방을 위한 이런 유사체의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 비타민 D3유사체를 제공한다:
상기 식에서,
X는 H2또는 CH2이고;
Y는 수소, 하이드록시 또는 불소이고;
Z는 하이드록시이고;
R1및 R2는 (C1-C4)알킬 또는 플루오로알킬이거나, R1및 R2는 C-25와 함께 (C3-C6) 사이클로알킬 또는 사이클로플루오로알킬을 형성하고;
R3및 R4는 (C1-C4) 알킬 또는 플루오로알킬이거나, R3및 R4는 C-25'와 함께 (C3-C6) 사이클로알킬 또는 사이클로플루오로알킬을 형성하고;
A는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
B1은 단일 결합, E-이중 결합, Z-결합 또는 삼중 결합이고;
B2는 단일 결합, E-이중 결합, Z-결합 또는 삼중 결합이다.
본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 담체 및 상기 정의된 화학식 I의 비타민 D3유사체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 골다공증, 부갑상선기능항진증, 자기면역 질환의 치료 및 종양 질환의 예방 및 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본원에 사용되는 "(C1-C4) 알킬"이란 용어는 탄소수가 1 내지 4인 완전히 포화된 선형 탄화수소 라디칼을 의미하고; "(C1-C4) 플루오로알킬"이란 용어는 탄소쇄에 결합된 하나 이상의 수소가 하나 이상의 불소 원자로 치환된, 상기 정의된 알킬 라디칼이다.
본원에 사용되는 "(C3-C6) 사이클로알킬"이란 용어는 탄소수가 3 내지 6인 완전히 포화된 환형 탄화수소 라디칼, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로펜틸 등을 의미하고; "(C3-C6) 사이클로플루오로알킬"이란 용어는 탄소쇄에 결합된 하나 이상의 수소가 하나 이상의 불소 원자로 치환된, 상기 정의된 사이클로알킬 라디칼이다.
본원에 사용되는 "E"라는 용어는 2개의 수소 원자가 다른 탄소 원자에 결합되고 탄소-탄소 이중 결합의 반대면상에 있게 하는 탄소-탄소 이중 결합 주위의 입체화학 구조를 나타내고; "Z"라는 용어는 2개의 수소 원자가 다른 탄소 원자에 결합되고 탄소-탄소 이중 결합의 동일면상에 있게 하는 탄소-탄소 이중 결합 주위의 입체화학 구조를 나타낸다.
"전구약물"은 이런 전구약물이 포유동물에게 투여될 때 생체내에서 화학식 I에 따른 활성 모약물을 방출하는 임의의 화합물을 의미한다. 화학식 I의 화합물의 전구약물은 변형이 생체내에서 분해하여 모화합물을 방출하는 방법으로 화학식 I의 화합물에 존재하는 작용기를 변형하여 제조된다. 전구약물은 화학식 I의 화합물을 포함하는데, 여기서 화학식 I의 하이드록시기가 생체내에서 분해하여 유리 하이드록실기를 재생할 수 있는 임의의 기에 결합한다. 전구약물의 예는 화학식 I의 화합물에서 하이드록시 작용기의 에스테르(예를 들면, 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체), 카바메이트(예를 들면, N,N-디메틸아미노카보닐) 및 에테르를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 이런 화합물은 모분자에서 하이드록시기의 아실화 또는 에테르화에 의해 당해 분야의 숙련자에 의해 통상적으로 제조된다.
"치료 효과량"은 질환의 치료 또는 예방을 위해 포유동물에게 투여될 때, 질환의 치료 또는 예방을 수행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료하는 동물의 질환 및 그의 심한 정도 및 연령, 체중 등에 따라 변할 것이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 비타민 D3분자의 단편의 반응 및 조합에 의해 제조될 수 있다. 이에 관해, 쉬우이(Shiuey) 등의 문헌[J. Org. Chem, 55:243(1990)]에 기술된 합성 방법은 비타민 D3단편을 제조하고 조합하는데 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 그의 제조에서의 중간체의 제조는 다음의 반응식에 의해 설명된다.
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킨 후 실릴 보호기를 제거하여 제조된다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, A, B1및 B2는 상기 기술된 바와 같고,
R5는 수소 또는 트리메틸실릴이고,
X는 상기 기술된 바와 같고,
Y는 수소, 불소 또는 3급-부틸디메틸실릴옥시기이고,
Z는 3급-부틸디메틸실릴옥시기이다.
일반적으로, 화학식 III의 화합물은 -78℃의 온도에서 헥산과 테트라하이드로푸란의 혼합물중에서 n-부틸리튬 및 화학식 II의 화합물과 반응시켜 테트라하이드로푸란 용매중의 불화 테트라부틸암모늄으로 실릴 보호기를 제거한 후 화학식 I의 화합물을 수득한다.
보여진 중간체가 실릴에테르로서 전형적으로 보호되는 하이드록시기를 갖지만 본 발명의 범위는 탈보호를 위한 다른 방법과 함께 그린(T. W. Greene)의 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York(1991)] 및 맥코미(McOmie)의 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London(1973)]에 기술된 바와 같은 당해 분야에서 공지된 다른 하이드록실 보호기의 사용을 포함한다는 것에 유의해야 한다.
화학식 III의 화합물의 합성 및 정제는 공지되어 있고 당해 분야에서 통상적이다. 예를 들면, 드루카(DeLuca) 등의 미국 특허 제 5,616,759 호, 바기올리니 등의 제 5,087,619 호, 도란(Doran) 등의 제 5,384,314 호, 도란 등의 제 5,428,029 호, 바기올리니 등의 제 5,451,574 호; 브라시투스(Brasitus) 등의 유럽 특허 공개공보 제 EP 0 808,832 A2 호, 국제 특허 공개공보 제 WO 96/31216 호; 쉬우이 등의 문헌[J. Org. Chem., 55:243-247(1990)], 키겔(Kiegel, J) 등의 문헌[Tetr. Lett., 32:6057-6060(1991)] 및 펄맨(Perlman, K. L.) 등의 문헌[Tetr. Lett., 32:7663-7666(1991)]을 참조한다.
반응식 1은 B1및 B2가 단일 결합이고; R1내지 R4가 각각 CH3이고; X가 CH2이고; Y 및 Z가 OH인 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 과정을 나타낸다.
반응식 1에서, 화학식 IV의 화합물은 상응하는 전구체 알콜의 탈수화에 의해 제조되는 공지된 화합물이다. 예를 들면, 보프쿨리치(Wovkulich, P.M)의 문헌[Tetrahedron, 40:2283(1984)]을 참조한다. 화학식 IV의 화합물은 루이스산, 예를 들면 이염화 에틸알루미늄의 존재하에서 에틸 프로피올레이트와의 반응에 의해 화학식 V의 화합물로 전환된다. 이 반응은 실온에서 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소중에서 수행된다. 화학식 V의 화합물은 탄소상의 10 % 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에서 수소화에 의해 화학식 VI의 화합물로 전환된다. 이 반응은 1기압하의 실온에서 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 용매중에서 수행된다. 화학식 VI의 화합물은 실온에서 디에틸에테르와 테트라하이드로푸란의 혼합물과 같은 에테르 용매중에서 브롬화 메틸마그네슘과의 반응에 의해 화학식 VII의 화합물로 전환된다. 화학식 VII의 화합물은 실온에서 용매로서 아세토니트릴과 테트라하이드로푸란의 혼합물중에서 수성 30 % 플루오로실릭산과의 반응에 의해 화학식 VIII의 화합물로 전환된다. 화학식 VIII의 화합물은 실온에서 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소 용매중에서 피리디늄 디클로메이트를 이용하여 화학식 IX의 화합물로 산화된다. 화학식 IX의 화합물은 용매로서 디클로로메탄중에서 트리메틸-실릴이미다졸과 반응하여 화학식 IIa의 화합물을 수득한다. 화학식 IIIa의 화합물은 -78℃의 온도에서 헥산과 테트라하이드로푸란의 혼합물중에서 n-부틸리튬 및 화학식 IIa의 화합물과 반응하여 테트라하이드로푸란 용매중의 불화 테트라부틸암모늄으로 실릴 보호기를 제거한 후 화학식 Ia의 화합물을 수득한다.
A이 단일 결합 또는 이중 결합이고 B1및 B2가 이중 및 삼중 결합인 화학식 I의 화합물은 화학식 II와 유사한 상응하는 전구체를 화학식 III의 화합물과 반응시켜 제조된다. 화학식 II와 유사한 상응하는 전구체는 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 방법에 의해 제조된다. 합성 경로의 예는 반응식 2에 나타난다.
B1및 B2가 트란스 이중 결합(E)인 화학식 II의 화합물은 리튬 디이소프로필아미드 및 페닐셀레닐클로라이드로 처리한 후 과산화 수소 산화 및 셀렌옥사이드 제거에 의해 화학식 VI의 화합물을 상응하는 화학식 X의 비스-불포화 에스테르로 전환시켜 제조된다. 이 화학식 X의 비스-불포화 에스테르는 반응식 1에 나타난 반응에 의해 B1및 B2가 트란스 이중 결합(E)인 화학식 IIa와 유사한 전구체로 전환된다.
B1및 B2가 시스 이중 결합(Z)인 화학식 II의 화합물은, 오존 또는 사산화 오스뮴/나트륨 메타페리오데이트와 같은 시약으로 화학식 X의 화합물의 이중 결합을 산화적으로 분해하여 화학식 XI의 알데하이드를 제조하므로써 수득될 수 있다. 이어서, 화학식 XI의 알데하이드를 포스포네이트 일라이드 (CF3CH2O)2P(O)CH2C(O)OEt와의 비티히-호너 반응의 스틸 변형(Still modification of the Wittig-Horner reaction)을 사용하여 축합시켜 이중 결합이 입체특이적으로 시스(Z)인 화학식 XII의 비스-불포화 에스테르를 수득한다. 이 화학식 XII의 비스-불포화 에스테르를 반응식 1에 나타난 반응에 의해 B1및 B2가 시스 이중 결합(Z)인 화학식 IIa와 유사한 전구체로 전환시키므로써 제조된다.
B1및 B2가 삼중 결합인 화학식 II의 화합물은 화학식 X 또는 XII의 불포화 에스테르를 상응하는 삼중 결합 함유 에스테르로 전환시킨 후 반응식 1에 나타난 오가노금속 시약과의 축합에 의해 화학식 IIa의 화합물과 유사한 화합물을 수득하여 제조될 수 있다. 삼중 결합의 형성은 또한 화학식 X 및 XII의 화합물에서 이중 결합의 브롬화/탈하이드로브롬화에 의해 이루어질 수 있다. 다르게는, 화학식 XI의 알데하이드는 코리-푸흐스(Corey-Fuchs) 반응을 사용하여 부틸리튬 및 트리페닐포스핀/사브롬화 탄소로 처리하여 화학식 XIII의 아세틸라이드 음이온을 생성하고, 케톤과 축합하여 화학식 VII과 유사한 화학식 XIV의 상응하는 아세틸렌성 알콜을 제조할 수 있다.
유사하게, A가 이중 결합인 화학식 VI의 유사체로부터 출발하여 A가 이중 결합인 화학식 IIa와 유사한 전구체를 수득할 수 있다.
알킬 및 플루오로알킬기 R1내지 R4를 변화시킨 화학식 II의 화합물은 적당한 오가노금속 시약, 예를 들면 알킬리튬 또는 그리나드 시약을 화학식 V, VI, X 및 XII에서와 같은 C-25 에스테르와 축합시켜 제조될 수 있다. 다르게는, 이들 기는 화학식 XIII와 같은 중간체로부터 유도된 아세틸라이드 음이온을 적당한 케톤 또는 플루오로케톤(예를 들면, 헥사플루오로아세톤)과 축합시켜 도입될 수 있다.
특정한 바람직한 양태에서, B1및 B2는 이중 결합 또는 삼중 결합이다.
다른 바람직한 양태에서, A는 이중 결합이다.
다른 바람직한 양태에서, A는 단일 결합이다.
바람직한 양태는 또한 X가 CH2이고 Y가 플루오로 또는 하이드록시인 것을 포함한다.
다른 바람직한 양태는 R1내지 R4가 알킬 또는 플루오로알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸인 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 전구약물을 포함한다.
바람직한 많은 다른 치환체는 상기에서 주어진 바와 같고, 임의의 바람직한 이들 치환체를 사용하므로써 특정한 바람직한 치환체가 주어지지 않는 것보다 보다 바람직한 본 발명의 화합물을 생성할 수 있다. 그러나, 일부 바람직한 치환체들은 서로 상용성이 아니지만, 이들 바람직한 치환체는 일반적으로 독립적이고, 하나 이상의 이들 바람직한 치환체들을 사용하여 더 적은 바람직한 치환체가 주어지는 것보다 더 바람직한 화합물을 생성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 뼈 중량의 손실에 의해 나타나는 다양한 포유동물의 상태의 예방 및 치료에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 과칼슘뇨증, 과칼슘혈증 또는 신독성을 유도하지 않고 포유동물에서 골다공증 및 골감소증의 예방 및 치료를 위해 사용된다. 본원에서 "과칼슘뇨증"은 뇨속에 칼슘이 과다하게 존재하는 것으로, 인간에서 4 mg/kg/일보다 큰 분비량에 상응한다. 이것은 종종 신결석증(신장 결석)을 일으킨다. "과칼슘혈증"은 혈청중의 칼슘의 과다한 농도이고; 인간 (및 래트)에서 이것은 약 10.5 mg/dl보다 큰 것에 상응한다. 일반적으로 약 12 mg/dl보다 큰 혈청 칼슘 농도에서 일어나는 "불내성 과칼슘혈증"은 감정 불안정성, 착란, 섬망, 정신병 및 혼수와 관련된다.
본 발명의 화합물은 신장 투석 및 부갑상선기능항진증으로 인한 골형성이상증의 치료 뿐만 아니라 기관 이식에 사용되는 면역억제 약물과 관련된 것을 포함하는, 유형 I(폐경기후), 유형 II(노인성) 및 유형 III(의인성) 골다공증의 치료에 유용하다고 생각된다.
본 발명의 화합물은 또한 부갑상선 호르몬의 상승된 수준에 의해 발생되는 질환의 치료에 유용하다. 한 양태에서, 본 발명의 화합물은 신부전증과 관련된 2차 부갑상선기능항진증의 치료 및 특히 신기능부전증과 관련된 뼈 손실의 역전 및 감소에 사용된다. 다른 양태는 말기 2차 부갑상선기능항진증과 관련된 신장 골형성이상증의 치료를 포함한다. 다른 양태는 1차 부갑상선기능항진증의 치료를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 백혈병, 결장암, 유방암 및 전립선암과 같은 종양 질환의 치료에 유용하다.
화학식 I의 화합물은 또한 면역억제 및 자기면역 질환의 치료에 유용하다. 이런 질환은 다경화증, 전신성 낭창 홍반, 당뇨병, 갑상선염 및 동종이식 거부를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특히, 화학식 I의 화합물은 비타민 D3수용체(VDR)의 활성의 조정을 통해 질환을 치료하는데 유용하다. 이들 화합물의 사용은 당해 분야에 공지된 이들 질환에 대해 쥐 모델을 사용하여 생체내에서 설명된다. 예를 들면, 르미어(Lemire) 등의 문헌[Autoimmunity, 12:143-148(1992)], 르미어 등의 문헌[J. Clin. Invest., 87:1103-1107(1991)], 르미어 등의 문헌[Endocrinology., 135:2818(1994)] 및 르미어 등의 문헌[J. Cellular Biochem., 49:26-31(1992)]을 참조한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 1,25 (OH)2비타민 D3과 같은 다른 비타민 D3유사체에서 관찰되는 상승된 칼슘 수준을 일으키지 않고, 따라서 상기 질환의 개선된 치료 비율 및 더 우수한 치료를 제공한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 약 0.0002 내지 0.5 mg 화합물/kg 체중/일, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 0.1 mg 화합물/kg 체중/일, 가장 바람직하게는 약 0.002 내지 약 약 0.02 mg 화합물/kg 체중/일의 양으로 투여될 수 있다. 50 kg의 인간의 경우, 활성 성분의 일일 투여량은 약 0.01 내지 약 25 μg/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 10 μg/일, 가장 바람직하게는 약 1.0 내지 약 10 μg/일일 수 있다. 이 투여량은 가장 효과적인 결과를 이루는데 필요한 바와 같이, 바람직하게는 하루 1 내지 2회씩 경구적으로, 단일 투여, 다중 적용 또는 조절된 방출을 통해 통상적인 약학 조성물로 제공될 수 있다. 특정한 상황에서, 다른 일일 투여는 목적하는 치료 반응을 이루는데 적당하다고 밝혀졌다.
정확한 투여량 및 조성물 및 가장 적합한 제공 양생법의 선택은 특히 배합물의 약리학적 성질, 치료되는 상태의 성질 및 심한 정도 및 수용자의 물리적 상태 및 정신적 예민성에 의해 영향을 받을 것이다. 코티코스테로이드 유도된 골감소증의 치료에서, 필요 투여량은 코티코스테로이드의 높은 투여량보다 더 클 것이라고 생각된다.
대표적인 제공 양생법은 경구, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함), 직장, 구강(설하 포함), 폐, 피부간 및 비강내, 가장 바람직하게는 경구를 포함한다. 투여는 연속성 또는 간헐성일 수 있다(예를 들면, 환괴 주입).
본 발명의 추가의 양태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 무독성 담체와 혼합하여 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 언급한 바와 같이, 이런 조성물은 특히 액체 용액 또는 현탁액 형태로 비경구(피하, 근육내 또는 정맥내) 투여용; 특히 정제 또는 캡슐 형태로 경구 또는 구강 투여용; 특히 분말 형태, 비강 적제 또는 에어로졸로 폐 또는 비강 투여용; 및 직장 또는 피부간 투여용으로 사용될 수 있다.
조성물은 편리하게는 단위 투여 형태로 투여될 수 있고, 예를 들면 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA.,(1985)]에 기술한 바와 같이 약제학 분야에서 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 비경구용 배합물은 부형제로서 살균수 또는 염수, 알킬렌 글리콜, 예를 들면 프로필렌 글리콜, 폴리알킬렌 글리콜, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 원료의 오일, 수소화 나프탈렌 등을 함유할 수 있다. 비강 투여용 배합물은 고체일 수 있고, 부형제, 예를 들면 락토스 또는 덱스트란을 함유할 수 있거나, 비강 적제 또는 칭량된 스프레이의 형태로 사용하기 위한 수용액 또는 유성 용액일 수 있다. 구강 투여를 위해, 전형적인 부형제는 당, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 예비젤라틴화 전분 등을 포함한다.
경구 투여용 조성물은 1종 이상의 생리학적으로 상용성인 담체 및/또는 부형제를 포함할 수 있고, 고체 또는 액체 형태일 수 있다. 정제 및 캡슐은 결합제, 예를 들면 시럽, 아카시아, 젤라틴, 솔비톨, 트래거캔스 고무 또는 폴리-비닐피롤리돈; 충전제, 예를 들면 락토스, 수크로스, 옥수수 전분, 칼슘 포스페이트, 솔비톨 또는 글리신; 윤활제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 및 계면활성제, 예를 들면 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 제조될 수 있다. 액체 조성물은 통상적인 첨가제, 예를 들면 현탁제, 예를 들면 솔비톨 시럽, 메틸 셀룰로스, 당 시럽, 젤라틴, 카복시메틸셀룰로스 또는 식용 지방; 유화제, 예를 들면 레시틴 또는 아카시아; 식물성 오일, 예를 들면 아몬드 오일, 코코넛 오일, 간유 또는 땅콩 기름; 방부제, 예를 들면 부틸화 하이드록시아니솔(BHA) 및 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT)을 함유할 수 있다. 액체 조성물은 예를 들면 단위 투여 형태를 제공하기 위해 젤라틴으로 캡슐화될 수 있다.
바람직한 고체 경구 투여 형태는 정제, 2부분 경질 외피 캡슐 및 연질 탄성 젤라틴(SEG) 캡슐을 포함한다. SEG 캡슐은 다른 2가지 형태보다 분명한 잇점을 제공하기 때문에 특히 관심이 있다(시거(Seager, H.)의 문헌["Soft gelatin capsules: a solution to many tableting problems"; Pharmaceutical Technology, 9, (1985)]). SEG 캡슐을 사용하는 몇몇 잇점은 다음과 같다: a) 약물이 정확하게 캡슐로 투여될 수 있는 액체에 용해되거나 분산되기 때문에, 투여 함량 균일성이 SEG 캡슐에서 최적화되고; b) 약물이 수혼화성 또는 유성 액체에 용해, 가용화 또는 분산되기 때문에, SEG 캡슐로서 배합된 약물이 우수한 생체이용율을 나타내고; c) 연질 젤라틴의 건조 외피는 산소의 확산에 대한 차단층을 제공하기 때문에, 장기간 저장동안 산화에 민감한 약물의 감성이 방지된다.
건조 외피 배합물은 전형적으로 약 40 내지 약 60 % 농도의 젤라틴, 약 20 내지 약 30 % 농도의 가소제(예를 들면, 글리세린, 솔비톨 또는 프로필렌 글리콜) 및 약 30 내지 40 % 농도의 물을 포함한다. 다른 물질, 예를 들면 방부제, 염료, 불투명화제 및 향료가 또한 존재할 수 있다. 액체 충전 물질은 광유, 식물성 오일, 트리글리세라이드, 글리콜, 폴리올 및 계면활성제와 같은 비히클 또는 비히클의 혼합물중에서 용해, 가용화 또는 분산된 고체 약물(밀랍, 수소화 피마자유 또는 폴리에틸렌 글리콜 4000과 같은 현탁제와 함께) 또는 액체 약물을 포함한다.
다음의 실시예는 당해 분야의 숙련자가 본 발명을 보다 명확하게 이해하고 실행하게 할 수 있기 위해 주어진다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니고 단지 본 발명을 설명하고 예시하는 것으로 생각되어야 한다.
실시예 1
[1R-[1α(2E,4E,7E),3aβ,4α,7aα]]-5-[4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]옥타하이드로-7a-메틸-1H-인덴-1-일]-2,4,7-노나트리엔디산 디에틸 에스테르(V).
20 mL의 디클로로메탄중의 3.08 g(10.0 mmol)의 [1R-(1α,3aβ,4α,7aα]-(1,1-디메틸에틸)디메틸[[옥타하이드로-7a-메틸-1-(1-메틸에테닐)-1H-인덴-4-일]옥시]실란 및 3.92 g(40.0 mmol)의 에틸 프로피올레이트의 교반된 용액에 40 mL(40.0 mmol)의 헥산중의 이염화 에틸알루미늄의 1.0 M 용액을 첨가했다. 혼합물을 24시간동안 실온에서 아르곤하에서 교반하고, 981 mg(10 mmol)의 에틸 프로피올레이트 및 7.5 mL(7.5 mmol)의 헥산중의 이염화 에틸알루미늄의 1.0 M 용액으로 처리하고, 추가의 18시간동안 교반했다. 생성된 주황색-적색 용액을 200 mL의 에틸 아세테이트와 100 mL의 50 % 염수의 혼합물에 나누어 첨가하고, 거품을 가라앉힌 후, 유기상을 수거하고, 수성층을 3 × 100 mL의 에틸 아세테이트로 재추출했다. 혼합된 유기 추출물을 2 × 100 mL의 50 % 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 5.76 g의 적색 검을 수득하고, 용출액으로서 헥산중의 10 % 에틸 아세테이트로 120 g의 실리카 겔(40 내지 65 μm 메쉬, 3.5 cm 직경의 컬럼)상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 20 mL의 분획을 수거했다. 분획 21 내지 32를 혼합하고, 증발시켜 2.18 g의 조생성물을 수득했다. 추가의 정제를 용출액으로서 헥산중의 7.5 % 에틸 아세테이트로 HPLC(15 내지 30 μm 메쉬 실리카 겔, 50 cm × 50 mm 컬럼, 70 mL/분의 유속)에 의해 수행하여 연한 황색 검으로서 1.62 g(32 %)의 표제 화합물(RT: 25분)을 수득했다:
실시예 2
[1R-(1α,3aβ,4α,7aα)]-5-[4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]옥타하이드로-7a-메틸-1H-인덴-1-일]노난디산 디에틸 에스테르(VI).
50 mL의 에틸 아세테이트중의 1.009 g(2.0 mmol)의 [1R-[1α(2E,4E,7E),3aβ,4α,7aα]]-5-[4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]옥타하이드로-7a-메틸-1H-인덴-1-일]-2,4,7-노나트리엔디산 디에틸 에스테르의 교반된 용액을 수소 흡수가 중지될 때까지(140 mL의 수소가 2.5시간동안 흡수됨) 실온 및 대기압에서 200 mg의 목탄상의 10 % 팔라듐을 통해 수소화했다. 이 혼합물을 셀라이트(Celite)의 패드를 통해 여과시키고, 4 × 50 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고, 혼합된 여액 및 세척물을 증발시켜 1.07 g의 무색 오일을 수득했다. 이것을 용출액으로서 헥산중의 12 % 에틸 아세테이트로 60 g의 실리카 겔(40 내지 65 μm 메쉬, 3.5 cm 직경 컬럼)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 20 mL의 분획을 수거했다. 분획 7 내지 12를 혼합하고, 증발시켜 무색 오일로서 964 mg(94 %)의 표제 화합물을 수득했다:
실시예 3
[1R-(1α,3aβ,4α,7aα)]-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]옥타하이드로-7a-메틸-1H-인덴-1-일]-2,10-디메틸-2,10-운데칸디올(VII).
12 mL의 무수 THF중의 868 mg(1.7 mmol)의 [1R-(1α,3aβ,4α,7aα)]-5-[4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]옥타하이드로-7a-메틸-1H-인덴-1-일]노난디산 디에틸 에스테르의 교반된 용액에 냉각시키면서(얼음욕) 5.0 mL(15 mmol)의 에테르중의 브롬화 메틸마그네슘의 3.0 M 용액을 적가했다. 이 혼합물을 45분동안 실온에서 교반하고, 5℃로 냉각시키고, 3.0 mL의 포화 NH4Cl을 적가하여 급냉시켰다. 거품을 가라앉힌 후, 15 mL의 에틸 아세테이트 및 15 mL의 포화 NH4Cl을 첨가하고, 교반을 20분동안 계속하고, 이 혼합물을 100 mL의 에틸 아세테이트 및 50 mL의 포화 NH4Cl에 부었다. 유기상을 수거하고, 수성상을 3 × 60 mL의 에틸 아세테이트로 재추출했다. 혼합된 유기 추출물을 2 × 100 mL의 50 % 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 814 mg의 무색 검을 수득하고, 용출액으로서 헥산중의 50 % 에틸 아세테이트로 100 g의 실리카 겔(40 내지 65 μm 메쉬, 3.5 cm 직경의 컬럼)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 20 mL의 분획을 수거했다. 분획 19 및 20을 혼합하고, 증발시키고 고진공 건조 후(17시간) 무색 발포체로서 763 mg(93 %)의 표제 화합물을 수득했다:
실시예 4
[1S-(1α,3aβ,4α,7aα)]옥타하이드로-1-[5-하이드록시-4-메틸펜틸)-5-메틸헥실]-7a-메틸-4H-인덴-4-올(VIII).
테플론(Teflon) 병에 담긴 5 mL의 THF 및 15 mL의 CH3CN중의 700 mg(1.45 mmol)의 [1R-(1α,3aβ,4α,7aα)]-6-[4-[[1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]옥타하이드로-7a-메틸-1H-인덴-1-일]-2,10-디메틸-2,10-운데칸디올의 교반된 용액에 3.0 mL의 약 30 % 플루오로실릭산(필처(A.S. Pilcher) 및 드숑(P. Deshong)의 문헌[J. Org. Chem., 1993, 58, 5130]에 따라 제조됨)의 수용액을 첨가하고, 이 혼합물을 1.0시간동안 실온에서 아르곤하에서 교반했다. 이어서, 플루오로실릭산의 4개의 2.0 mL 부분을 총 11 mL의 시약 및 5시간의 반응 시간에 대해 시간 간격을 두고 첨가했다. 이 반응 혼합물을 125 mL의 에틸 아세테이트와 75 mL의 포화 KHCO3수용액의 혼합물에 조심스럽게 부었다. 거품을 가라앉힌 후, 유기상을 수거하고, 수성상을 3 × 75 mL의 에틸 아세테이트로 재추출했다. 유기 추출물을 125 mL의 50 % 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 용출액으로서 70 % 에틸 아세테이트로 70 g의 실리카 겔(40 내지 65 μm 메쉬, 3.5 cm 직경의 컬럼)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 20 mL의 분획을 수거했다. 분획 17 내지 30을 혼합하고, 여과시키고, 증발시키고, 잔여물을 4시간동안 고진공하에서 유지시켜 무색 발포체로서 458 mg(85 %)의 표제 화합물을 수득했다:
실시예 5
[1S-(1α,3aβ,7aα)]옥타하이드로-1-[5-하이드록시-1-(4-하이드록시-4-메틸펜틸)-5-메틸헥실]-7a-메틸-4H-인덴-4-온(IX).
8.0 mL의 디클로로메탄중의 400 mg(1.08 mmol)의 [1S-(1α,3aβ,4α,7aα)]옥타하이드로-1-[5-하이드록시-4-메틸펜틸)-5-메틸헥실]-7a-메틸-4H-인덴-4-올의 교반된 용액에 1.30 g(3.45 mmol)의 피리딘 디크로메이트를 첨가하고, 이 혼합물을 4.75시간동안 실온에서 교반했다. 이것을 20 mL의 디이소프로필 에테르로 희석시키고, 추가의 15분동안 교반하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과시켰다. 셀라이트를 4 × 40 mL의 디이소프로필 에테르로 세척하고, 혼합된 여액 및 세척물을 증발시켜 405 mg의 연한 황색 검을 수득하고, 용출액으로서 헥산중의 75 % 에틸 아세테이트로 70 g의 실리카 겔(40 내지 65 μm 메쉬, 3.5 cm 직경의 컬럼)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 20 mL의 분획을 수거했다. 분획 17 내지 30을 혼합하고, 증발시켜 무색 검을 수득하고, 4.5시간동안 고진공하에서 유지시켜 372 mg(94 %)의 표제 화합물을 수득했다:
실시예 6
[1S-(1α,3aβ,7aα)]옥타하이드로-7a-메틸-1-[5-메틸-1-[4-메틸-4-[(트리메틸실릴)옥시]펜틸]-5-[(트리메틸실릴)옥시]헥실]-4H-인덴-4-온(IIa).
10.0 mL의 디클로로메탄중의 366.6 mg(1.0 mmol)의 [1S-(1α,3aβ,7aα)]옥타하이드로-1-[5-하이드록시-1-(4-하이드록시-4-메틸펜틸)-5-메틸헥실]-7a-메틸-4H-인덴-4-온의 교반된 용액에 1.25 mL(8.5 mmol)의 1-(트리메틸실릴)이미다졸을 첨가하고, 이 혼합물을 4.25시간동안 실온에서 아르곤하에서 교반했다. 이것을 7.0 mL의 물로 희석시키고, 추가의 15분동안 교반하고, 75 mL의 에틸 아세테이트와 50 mL의 50 % 염수의 혼합물에 부었다. 유기상을 수거하고, 수성상을 3 × 50 mL의 에틸 아세테이트로 재추출했다. 혼합된 유기 추출물을 3 × 75 mL의 50 % 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 무색 오일을 수득하고, 용출액으로서 헥산중의 20 % 에틸 아세테이트로 65 g의 실리카 겔(40 내지 65 μm 메쉬, 3.5 cm 직경의 컬럼)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 20 mL의 분획을 수거했다. 분획 5 내지 7을 혼합하고, 약 5 mL로 농축시키고, 0.45 μm의 필터(밀렉스(Millex)-HV)를 통해 여과시키고, 증발시켜 무색 오일을 수득하고, 18시간동안 고진공하에서 유지시켜 469 mg(91 %)의 표제 화합물을 수득했다:
실시예 7
(1α,3β,5Z,7E)-21-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-9,10-세코콜레스타-5,7,10,(19)-트리엔-1,3,25-트리올(Ia).
4.0 mL의 무수 THF중의 466 mg(0.8 mmol)의 [3S-(1Z,3α,5β))]-[2-[3,5-비스[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-2-메틸렌-사이클로헥실리덴]에틸]디-페닐포스핀 옥사이드의 교반된 찬(-78℃) 용액에 0.5 mL의 헥산중의 n-부틸리튬의 1.6 M 용액에 첨가했다. 생성된 짙은 적색 용액을 7분동안 -78℃에서 교반하고, 3.0 mL의 무수 THF중의 204 mg(0.40 mmol)의 [1S-(1α,3aβ,7aα)]옥타하이드로-7a-메틸-1-[5-메틸-1-[4-메틸-4-[(트리메틸실릴)옥시]펜틸]-5-[(트리메틸실릴)옥시]헥실]-4H-인덴-4-온으로 처리하고, 3시간동안 -78℃에서 교반했다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, 5 mL의 2 N 로첼(Rochelle) 염 용액과 2 N KHCO3용액의 1:1 혼합물로 급냉시키고, 추가의 15분동안 교반하고, 80 mL의 에틸 아세테이트 및 50 mL의 2 N 로첼 염 용액과 2 N KHCO3용액의 1:1 혼합물의 혼합물에 부었다. 유기상을 수거하고, 수성상을 3 × 60 mL의 에틸 아세테이트로 재추출했다. 혼합된 유기 추출물을 3 × 75 mL의 50 % 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 1.29 g의 검을 수득하고, 헥산중의 8 % 에틸 아세테이트로 60 g의 실리카 겔(40 내지 65 μm 메쉬, 3.5 cm 직경의 컬럼)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 20 mL의 분획을 수거했다. 분획 5 및 6을 혼합하고, 증발시켜 208 mg의 무색 검을 수득했다. 이것을 4.0 mL의 THF에 용해시키고, 4.0 mL의 THF중의 불화 테트라부틸암모늄의 1.0 M 용액으로 처리하고, 이 용액을 17시간동안 아르곤하에서 교반했다. 이것을 5.0 mL의 물로 희석시키고, 추가의 15분동안 교반하고, 80 mL의 헥산중의 80 % 에틸 아세테이트와 50 mL의 물의 혼합물에 부었다. 유기상을 수거하고, 수성상을 4 × 80 mL의 헥산중의 80 % 에틸 아세테이트로 재추출했다. 혼합된 유기 추출물을 4 × 80 mL의 50 % 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 139 mg의 반고체를 수득하고, 용출액으로서 에틸 아세테이트중의 6 % 2-프로판올로 60 g의 실리카 겔(40 내지 65 μm 메쉬, 3.5 cm 직경의 컬럼)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 20 mL의 분획을 수거했다. 분획 17 내지 25를 혼합하고, 증발시켜 108 mg의 무색 발포체를 수득했다. 이것을 용출액으로서 에틸 아세테이트중의 3 % 2-프로판올로 HPLC(15 내지 30 μm 메쉬 실리카 겔, 50 cm × 50 mm 컬럼, 70 mL/분의 유속)에 의해 추가로 정제했다. 35분의 RT로 용출하는 물질을 수거하고, 용매를 증발시켜 무색 반고체를 수득했다. 이것을 15 mL의 무수 메틸 포르메이트에 용해시키고, 0.45 μm의 필터(밀렉스-HV)를 통해 여과시키고, 농축시키고, 4시간동안 고진공하에서 유지시켜 무색 비정질 고체로서 82 mg의 표제 화합물을 수득했다:
실시예 8
21-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1α-플루오로-25-하이드록시콜레칼시페롤.
4.0 mL의 무수 THF중의 320 mg(0.67 mmol)의 시약 (S-트란스-1-플루오로-5[[디메틸(1,1-디메틸에틸)실릴]옥시-2-메테닐-3[디페닐포스피닐)에틸리덴]사이클로헥산의 교반된 찬(-78℃) 용액에 0.42 mL(0.67 mmol)중의 헥산중의 n-부틸리튬의 1.6 M 용액을 첨가했다. 생성된 짙은 적색 용액을 7분동안 -78℃에서 교반하고, 2.0 mL의 무수 THF중의 118 mg(0.23 mmol)의 [1R-(1α,3aβ,7aα)]옥타하이드로-7a-메틸-1-[5-메틸-1-[4-메틸-4[(트리메틸실릴)옥시]펜틸-5-[(트리메틸실릴)옥시]헥실]-4H-인덴-4-온으로 처리하고, 4.5시간동안 -78℃에서 교반했다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, 20분동안 교반하고, 5 mL의 1 N 로첼 염 용액과 1 N KHCO3용액의 1:1 혼합물로 급냉시켰다. 15분 후, 이 혼합물을 50 mL의 1 N 로첼 염 용액과 1 N KHCO3용액의 1:1 혼합물에 부었다. 유기상을 분리하고, 수성상을 3 × 40 mL의 에틸 아세테이트로 재추출했다. 혼합된 유기 추출물을 100 mL의 10 % 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 용출액으로서 헥산중의 5 % 에틸 아세테이트로 40 g의 실리카 겔(40 내지 65 μm 메쉬, 3.5 cm 직경의 컬럼)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 15 mL의 분획을 수거했다. 분획 5 내지 7을 혼합하고, 증발시켜 144 mg의 무색 검을 수득했다. 이것을 3.0 mL의 THF에 용해시키고, 2.0 mL의 THF중의 불화 테트라-n-부틸암모늄의 1.0 M 용액으로 처리하고, 이 용액을 17시간동안 실온에서 아르곤하에서 교반했다. 이것을 5.0 mL의 물로 희석시키고, 10분동안 교반하고, 50 mL의 에틸 아세테이트 및 40 mL의 물에 부었다. 유기상을 분리하고, 수성상을 3 × 50 mL의 에틸 아세테이트로 재추출했다. 혼합된 유기 추출물을 5 × 100 mL의 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 78 mg의 검을 수득하고, 용출액으로서 헥산중의 90 % 에틸 아세테이트로 40 g의 실리카 겔(40 내지 65 μm 메쉬, 3.5 cm 직경의 컬럼)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 15 mL의 분획을 수거했다. 분획 14 내지 20을 혼합하고, 증발시켜 57 mg의 무색 반고체를 수득하고, 20 mL의 무수 메틸 포르메이트에 용해시키고, 0.4 μm의 필터를 통해 여과시켰다. 여액을 1.0 mL로 농축시키고, 1.0시간동안 0℃에서 유지시키고, 결정을 여과에 의해 수거하여 42 mg의 표제 화합물(융점: 96-98℃)을 수득했다;
실시예 9
21-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1,25-디하이드록시-19-노르-콜레칼시페롤.
6.0 mL의 무수 THF중의 571 mg(1.0 mmol)의 시약 [3R-(3α,5β,Z)-3,5-비스[[1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]사이클로헥실리덴]에틸]-디페닐포스핀 옥사이드의 교반된 찬(-78℃) 용액에 0.65 mL(1.04 mmol)중의 헥산중의 n-부틸리튬의 1.6 M 용액을 첨가했다. 생성된 짙은 적색 용액을 10분동안 -78℃에서 교반하고, 2.5 mL의 무수 THF중의 204.4 mg(0.4 mmol)의 [1R-(1α,3aβ,7aα)]옥타하이드로-7a-메틸-1-[5-메틸-1-[4-메틸-4-[(트리메틸실릴)옥시]펜틸-5-[(트리메틸실릴)옥시]헥실]-4H-인덴-4-온으로 처리하고, 3.0시간동안 -78℃에서 교반했다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, 15분동안 교반하고, 15 mL의 1 N 로첼 염 용액과 1 N KHCO3용액의 1:1 혼합물로 급냉시켰다. 10분 후, 이 혼합물을 70 mL의 에틸 아세테이트 및 40 mL의 1 N 로첼 염 용액과 1 N KHCO3용액의 1:1 혼합물의 혼합물에 부었다. 유기상을 분리하고, 수성상을 3 × 70 mL의 에틸 아세테이트로 재추출했다. 혼합된 유기 추출물을 100 mL의 10 % 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 760 mg의 무색 검을 수득하고, 용출액으로서 헥산중의 5 % 에틸 아세테이트로 60 g의 실리카 겔(40 내지 65 μm 메쉬, 3.5 cm 직경의 컬럼)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 15 mL의 분획을 수거했다. 분획 5 내지 10을 혼합하고, 증발시켜 304 mg의 무색 검을 수득했다. 이것을 4.0 mL의 THF에 용해시키고, 5.0 mL의 THF중의 불화 테트라-n-부틸암모늄의 1.0 M 용액으로 처리하고, 이 용액을 42시간동안 실온에서 아르곤하에서 교반했다. 이것을 15 mL의 물로 희석시키고, 15분동안 교반하고, 75 mL의 에틸 아세테이트와 50 mL의 10 % 염수의 혼합물에 부었다. 유기상을 분리하고, 수성상을 3 × 70 mL의 에틸 아세테이트로 재추출했다. 혼합된 유기 추출물을 5 × 100 mL의 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 186 mg의 반고체를 수득하고, 용출액으로서 에틸 아세테이트중의 7.5 % 2-프로판올로 50 g의 실리카 겔(40 내지 65 μm 메쉬, 3.5 cm 직경의 컬럼)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 15 mL의 분획을 수거했다. 분획 11 내지 29를 혼합하고, 증발시켰다. 잔여물을 20 mL의 무수 메틸 포르메이트에 용해시키고, 이 용액을 0.4 μm의 필터를 통해 여과시켰다. 여액을 증발시켜 무색 고체로서 154 mg의 표제 화합물을 수득했다:
실시예 10
래트 신기능부전증 모델에서 2차 부갑상선기능항진증에 대한 비타민 D3유사체의 효과
본 발명의 비타민 D3유사체의 부갑상선 호르몬 억제 활성은 신부전증의 7/8 신절제 유도된 래트 모델을 사용하여 신부전증으로 인한 2차 부갑상선기능항진증이 있는 래트에서 설명되었다(문헌[Kidney International, M. Fukugawa et al., 39:874-881(1991)]).
시험 물질:
화학식 Ia의 화합물
1,25(OH)2비타민 D3(대조군)
비히클-미글리올(Miglyol) 812
암컷 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 래트을 마취시키고, 이들의 우측 신장을 제거하고, 좌측 신장 동맥의 2 내지 3개의 분지를 결찰하여 7/8 신절제를 수행했다. 이들을 높은 인 다이어트(0.6 % Ca 및 0.8 % 인)에 놓았다. 수술 후 약 3 내지 6주에서, 래트를 출혈시켜 혈청 PTH 수준을 스크린하고, 100 내지 500 pg/ml의 PTH 수준을 갖는 래트를 연구용으로 선택했다.
래트를 하기 표 1에 나타난 바와 같이 치료한 5개의 군으로 나누었다:
| 군 | 래트의 수 | 치료 |
| 1 | 6 | 화학식 Ia, 10 μg/kg/일, 경구 |
| 2 | 6 | 화학식 Ia, 1 μg/kg/일, 경구 |
| 3 | 6 | 화학식 Ia, 0.1 μg/kg/일, 경구 |
| 4 | 5 | 1,25(OH)2비타민 D3,0.2 μg/kg/일, 경구 |
| 5 | 5 | 비히클, 경구 |
미리 출혈한 것이 있고(T = 0), 각각의 군을 화학식 Ia의 화합물(10, 1 또는 0.1 μg/kg/일), 비히클 대조군 또는 1,25(OH)2비타민 D3양성 대조군을 경구 위관 영양법에 의해 7일동안 매일 투여했다.
투여 마지막 날 이후, 동물을 다시 출혈시키고(T = 1), 사망시켰다. 혈청 PTH 분석은 니콜스 인스티튜트 다이아그노스틱 키트(Nichols Institute Diagonostic Kit) #40-2240으로 수행되었다. 혈청 칼슘 분석은 o-크레소프탈레인을 이용한 시그마 다이아그노스틱 키트(Sigma Diagnostic Kit) #517로 수행되었다. 혈청 크레아티닌 분석은 암모늄 몰리브데이트를 이용한 시그마 다이아그노틱 키트 #1600-320으로 수행되었다.
| 군 | PTH pg/mlT=1-T=0 | 최종 Ca 수준(mg/ml) |
| 화학식 Ia(10 μg/kg) | -132 | 11.97 |
| 화학식 Ia(1 μg/kg) | -124 | 10.35 |
| 화학식 Ia(0.1 μg/kg) | 112 | 10.20 |
| 1,25(OH)2비타민 D3(0.1 μg/kg) | -66 | 10.82 |
| 비히클 | 156 | 9.69 |
결과는 화학식 Ia의 화합물이 칼슘 수준을 상승시키지 않고 부갑상선 호르몬의 상승된 수준의 억제에서 1,25(OH)2비타민 D3보다 효과적임을 나타낸다.
실시예 11
래트에서 뼈 동화작용
3개월된 래트를 난소절제하고(Ovx), 난소절제후 3주에 시작하여 경구적으로 매일 1회씩 1,25-디하이드록시 비타민 D3또는 본 발명의 화합물 중 하나를 투여하고, 난소절제 후 6주에 사망시킬 때까지 계속 투여했다. 대조군, 가짜(난소절제되지 않은 래트) 및 Ovx는 둘다 비히클만을 받는다. 혈액 및 뇨 샘플을 난소절제 후 4주 및 6주에서 2번 수거하고, 혈청 및 뇨 칼슘의 양을 측정했다. 최종 대퇴부 칼슘은 난소절제 후 6주에서 사망시 측정되었다.
우측 대퇴부의 뼈 무기물 밀도는 QDR-1000W 본 덴시토미터(등록상표, Bone Densitometer)상의 하이 레졸루션 소프트웨어 패키지(High Resolution Software Package)(메사추세츠주 월트햄 소재의 홀로직(Hologic))를 사용하여 측정했다. 동물을 우측 다리가 몸체에 수직이고 경골이 대퇴부에 수직이도록 이들을 반듯이 누운 자세로 스캐닝 블록에 놓아서 스캐닝했다.
본 발명의 화합물은 뼈 증대에서 1,25-디하이드록시 비타민 D3보다 효과적이고, 치료 효과 투여량에서 과칼슘뇨증, 신독성 또는 과칼슘혈증을 유도하지 않는다.
실시예 12
래트 EAE 모델에서 자기면역
비타민 D3유사체의 자기면역 질환 치료 능력은 실험적인 자기면역 뇌척수염(EAE)의 래트 모델에서 생체내에서 설명된다.
암컷 루이스(Lewis) 래트를 기니아 피그 척수 균질물과 개질된 프로인트(Freund) 완전 보조약(4 mg/ml M. 불완전 프로인트 보조약에서의 결핵)의 1:1 혼합물로 각부 주사에 의해 면역시킨다. 화합물 또는 비히클을 면역 후 5일째에 시작하여 12일동안 피하내로 또는 경구적으로 투여한다. 동물을 꼬리 탄력성의 EAE-손상의 증상 개시, 뒷다리 약화, 비틀거리는 걸음걸이, 마비 등에 대해 감시한다.
화학식 I의 화합물은 래트 모델에서 EAE 증상을 감소시키는데 효과적이다.
실시예 13
MCF-7 유방암 세포에서 세포 증식 분석
MCF-7 세포는 에스트로겐 수용체에 대해 양성인 인간 유방 암종 세포이다. 유방암에 대한 비타민 D3유사체의 잠재적인 활성은 배양물에서 MCF-7 세포의 증식의 억제로부터 평가되었다.
MCF-7 세포를 96-웰 플레이트에 5000 세포/웰로 도말하고, 10 % 태아 소 혈청, 700 nM 인슐린, 2 mM 글루타민, 0.1 mM MEM 비필수 아미노산 및 1 mM 나트륨 피루베이트를 함유하는 둘베코(Dulbeco) 개질된 이글(Eagle) 배지에서 5 % CO2/95 % 공기중에서 37℃에서 배양시켰다. 비타민 D3유사체의 원액을 무수 에탄올중의 10 mM의 농도로 제조하고, 아르곤하에서 -20℃에서 보관했다. 도말 후 1일에서, MCF-7 세포에 대조 배지 또는 다양한 농도의 비타민 D3유사체를 함유하는 배지를 재공급했다. 추가의 배양 7일 후, 각각의 웰에서 MCF-7 세포의 수를 데니조트(F. Denizot) 및 랑(R. Lang)의 문헌[J. Immunolgical Methods, Vol. 89:271-277(1986)]에 기술한 바와 같이 염료 MTT(3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드)의 환원으로부터 평가했다. MTT를 1 mg/ml의 최종 농도로 각 웰에 첨가하고, 세포를 3시간동안 배양시킨 후 환원된 MTT를 95 % 에탄올을 사용하여 추출하고, 광밀도를 570 nm의 파장에서 측정했다.
각각의 비타민 D3유사체의 경우, IC50값은 570 nm에서의 광밀도를 사용되는 농도로 연관시키는 그래프로부터 결정되었다. IC50값은 570 nm 흡광도에서 최대의 1/2 감소에 상응하는 비타민 D3유사체의 농도로서 정의되었다.
| 비타민 D3유사체 | IC50nM |
| 1,25-디하이드록시-콜레칼시페롤 | 40 |
| 21-(3-하이드록시-3-메틸)부틸-1,25-디하이드록시-콜레칼시페롤 | 0.8 |
상기 시험의 결과는 21-(3-하이드록시-3-메틸)부틸-1,25-디하이드록시-콜레칼시페롤이 배양물에서 MCF-7 유방 세포 성장의 억제에서 1,25-디하이드록시-콜레칼시페롤보다 약 50배 이상 강력하다는 것을 나타낸다.
실시예 14
ZR-75 유방암 세포에서 세포 증식 분석
ZR-75 세포는 에스트로겐 수용체에 양성인 인간 유방 암종 세포이다. 유방암에 대한 비타민 D3유사체의 잠재적인 활성은 배양물에서 ZR-75 세포의 증식의 억제로부터 평가되었다.
ZR-75 세포를 24-웰 플레이트에 12,500 세포/웰로 도말하고, 10 % 태아 소 혈청 및 2 mM 글루타민을 함유하는 RPMI 배지에서 5 % CO2/95 % 공기중에서 37℃에서 배양시켰다. 비타민 D3유사체의 원액을 무수 에탄올중의 10 mM의 농도로 제조하고, 아르곤하에서 -20℃에서 보관했다. 도말 후 1일에서, ZR-75 세포에 대조 배지 또는 다양한 농도의 비타민 D3유사체를 함유하는 배지를 재공급했다. 추가의 배양 10일 후, 각각의 웰에서 ZR-75 세포의 수를 데니조트 및 랑의 문헌[J. Immunolgical Methods, Vol. 89:271-277(1986)]에 기술한 바와 같이 염료 MTT(3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드)의 환원으로부터 평가했다. MTT를 1 mg/ml의 최종 농도로 각 웰에 첨가하고, 세포를 3시간동안 배양시킨 후 환원된 MTT를 95 % 에탄올을 사용하여 추출하고, 광밀도를 570 nm의 파장에서 측정했다.
각각의 비타민 D3유사체의 경우, IC50값은 570 nm에서의 광밀도를 사용되는 농도로 연관시키는 그래프로부터 결정되었다. IC50값은 570 nm 흡광도에서 최대의 1/2 감소에 상응하는 비타민 D3유사체의 농도로서 정의되었다.
| 비타민 D3유사체 | IC50nM |
| 1,25-디하이드록시-콜레칼시페롤 | 13 |
| 21-(3-하이드록시-3-메틸)부틸-1,25-디하이드록시-콜레칼시페롤 | 0.3 |
상기 시험의 결과는 21-(3-하이드록시-3-메틸)부틸-1,25-디하이드록시-콜레칼시페롤이 배양물에서 ZR-75 유방 세포 성장의 억제에서 1,25-디하이드록시-콜레칼시페롤보다 약 40배 이상 강력하다는 것을 나타낸다.
실시예 15
경구 투여 형태 연질 젤라틴 캡슐
경구 투여용 캡슐은 0.015 mg의 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT) 및 0.015 mg의 부틸화 하이드록시아니솔(BHA)과 함께, 150 mg의 분별된 코코넛 오일중에서 0.01 내지 25.0 mg의 본 발명의 화합물을 이용하여 호박광에서 질소하에서 배합되어 연질 젤라틴 캡슐에 충전되었다.
상기 발명은 명확성 및 이해의 목적을 위해 설명 및 실시예에 의해 상세하게 기술되었다. 변화 및 변형은 첨부된 청구항의 범위내에서 실행될 수 있다는 것은 당해 분야의 숙련자에게 명백할 것이다. 따라서, 상기 기술은 설명하고자 함이나 제한적이지 않다고 생각된다. 따라서, 본 발명의 범위는 청구항의 권리와 동일한 전체 범위와 함께, 다음의 첨부된 청구항을 참조로 하여 결정되어야 한다.
본 출원에 인용되는 특허, 특허 출원 및 공개공보는 각각의 특허, 특허 출원 또는 공개공보가 개별적으로 나타내는 것과 같은 범위로의 모든 목적을 위해 본원에 참고로 인용되어 있다.
Claims (20)
- 하기 화학식 I의 화합물:화학식 I상기 식에서,X는 H2또는 CH2이고;Y는 수소, 하이드록시 또는 불소이고;Z는 하이드록시이고;R1및 R2는 (C1-C4)알킬 또는 플루오로알킬이거나, R1및 R2는 C-25와 함께 (C3-C6) 사이클로알킬 또는 사이클로플루오로알킬을 형성하고;R3및 R4는 (C1-C4) 알킬 또는 플루오로알킬이거나, R3및 R4는 C-25'와 함께 (C3-C6) 사이클로알킬 또는 사이클로플루오로알킬을 형성하고;A는 단일 결합 또는 이중 결합이고;B1은 단일 결합, E-이중 결합, Z-결합 또는 삼중 결합이고;B2는 단일 결합, E-이중 결합, Z-결합 또는 삼중 결합이다.
- 제 1 항에 있어서,A가 단일 결합인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,Y가 불소인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,Y가 하이드록시인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,B1및 B2가 이중 결합인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,B1및 B2가 삼중 결합인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R1내지 R4가 플루오로알킬인 화합물.
- 제 1 항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 전구약물.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,질병의 치료 및 예방을 위한 치료적으로 활성인 물질로서의 용도를 위한 화합물.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,1차 및 2차 부갑상선기능항진증, 신장 골형성이상증 및 자기면역 질환의 치료를 위한 치료적으로 활성인 물질로서의 용도를 위한 화합물.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,다경화증 또는 낭창의 치료를 위한 치료적으로 활성인 물질로서의 용도를 위한 화합물.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,종양 질환의 예방 및 치료를 위한 치료적으로 활성인 물질로서의 용도를 위한 화합물.
- 하기 화학식 II의 화합물:화학식 II상기 식에서,R1및 R2는 (C1-C4)알킬 또는 플루오로알킬이거나, R1및 R2는 C-25와 함께 (C3-C6) 사이클로알킬 또는 사이클로플루오로알킬을 형성하고;R3및 R4는 (C1-C4) 알킬 또는 플루오로알킬이거나, R3및 R4는 C-25'와 함께 (C3-C6) 사이클로알킬 또는 사이클로플루오로알킬을 형성하고;A는 단일 결합 또는 이중 결합이고;B1은 단일 결합, E-이중 결합, Z-결합 또는 삼중 결합이고;B2는 단일 결합, E-이중 결합, Z-결합 또는 삼중 결합이고;R5는 하이디록실 보호기이다.
- 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킨 후 하이드록시 보호기를 제거하는 것을 포함하는, 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:화학식 II화학식 III상기 식에서,R1, R2, R3, R4, A, B1및 B2는 제 14 항에 정의된 바와 같고,R5는 수소 또는 하이드록시 보호기이고,X는 상기 기술된 바와 같고,Y는 수소, 불소 또는 하이드록시 보호기이고,Z는 하이드록시 보호기이다.
- 1차 및 2차 부갑상선기능항진증, 신장 골형성이상증 및 자기면역 질환의 치료를 위한 약제의 제조을 위한, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 다경화증 또는 낭창의 치료를 위한 약제의 제조을 위한, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 종양 질환의 예방 및 치료를 위한 약제의 제조을 위한, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제 14 항에서 청구된 방법에 따라 또는 그의 명백한 화학적 유사 방법에 의해 제조되는, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 본원에 기술된 바와 실질적으로 같은 신규한 화합물, 배합물, 공정 및 방법.
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