JP2000510875A

JP2000510875A - ビスｃ−２０側鎖を有するビタミンｄ▲下３▼類似体

Info

Publication number: JP2000510875A
Application number: JP10546572A
Authority: JP
Inventors: マンシャンド，パーシー・サーウッド; ウスココヴィック，ミラン・ラドージェ
Original assignee: エフ・ホフマン−ラロシュアーゲー
Priority date: 1997-04-28
Filing date: 1998-04-22
Publication date: 2000-08-22
Anticipated expiration: 2018-04-22
Also published as: PT980354E; AU732331B2; BR9809313A; TR199902639T2; HK1026705A1; CA2287881C; KR20010020343A; EP0980354B1; CA2287881A1; ATE219483T1; EP0980354A2; ES2178217T3; DE69806152T2; CN1253557A; MA26485A1; CN1189465C; BR9809313B1; WO1998049138A2; DE69806152D1; KR100351490B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｘは、Ｈ₂又はＣＨ₂であり；Ｙは、水素、ヒドロキシ又はフッ素であり；Ｚは、ヒドロキシであり；Ｒ₁及びＲ₂は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル若しくはフルオロアルキルであるか、又はＲ₁及びＲ₂は、Ｃ₂₅と一緒に（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル若しくはシクロフルオロアルキルを形成し；Ｒ₃及びＲ₄は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル若しくはフルオロアルキルであるか、又はＲ₃及びＲ₄は、Ｃ_25'と一緒に（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル若しくはシクロフルオロアルキルを形成し；Ａは、単結合又は二重結合であり；Ｂ₁は、単結合、Ｅ−二重結合、Ｚ−二重結合又は三重結合であり；そしてＢ₂は、単結合、Ｅ−二重結合、Ｚ−二重結合又は三重結合である］で示されるビタミンＤ₃類似体；及びそのプロドラッグ；これらの類似体の中間体及び製造方法、このような類似体を含有する薬剤組成物、並びに骨粗鬆症、上皮小体機能亢進症、自己免疫疾患の治療方法、及び新生物疾患の治療及び予防方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】ビスＣ−２０側鎖を有するビタミンＤ₃類似体本発明は、ビタミンＤ₃類似体、中間体及びこれらの類似体の製造方法、類似体を含む薬剤組成物、並びに骨粗鬆症、原発性及び続発性上皮小体機能亢進症、自己免疫疾患の治療のため、並びに新生物疾患の治療及び予防のためのこのような類似体の用途に関する。骨粗鬆症は、代謝性骨疾患の最も一般的な形態であり、そして骨減少（オステオペニア）の症候的骨折段階と考えられる。骨粗鬆症は多くの基礎疾患に続発して起こりうるが、全症例の９０％は特発性に出現する。閉経後の女性は、特発性骨粗鬆症のリスクがある（閉経後又はＩ型骨粗鬆症）；特発性骨粗鬆症の別の特に高いリスク群は、両性共に老人である（老人性又はII型骨粗鬆症）。骨粗鬆症はまた、コルチコステロイドの使用、寝たきりである又は長期間寝たままであること、アルコール中毒、糖尿病、生殖腺毒性化学療法、高プロラクチン血症、神経性食欲不振、原発性及び続発性無月経、移植片免疫抑制、及び卵巣摘出にも関係している。閉経後骨粗鬆症は、脊椎の骨折を特徴とするが、一方大腿骨頚部骨折は、老人性骨粗鬆症の顕著な特徴である。骨粗鬆症において骨が減少する機作は、骨格がそれ自体を再生するプロセスにおける平衡失調に関係すると考えられる。このプロセスは、骨のリモデリングと命名されている。これは、一連の活性の別々のポケットにおいて起こる。これらのポケットは、骨吸収の部位としての所定の骨表面上で骨マトリックス内に自然に出現する。破骨細胞（骨溶解又は吸収細胞）は、一般に一定寸法の骨の一部の吸収を担当する。この吸収プロセスに続いて、骨芽細胞（骨形成細胞）が出現し、次いでこれが破骨細胞により残された窩洞を新しい骨で補充する。健常成人被験者では、破骨細胞と骨芽細胞は、骨形成と骨吸収が均衡するように機能する。しかし骨粗鬆症では、骨のリモデリングプロセスに不均衡が発生し、このため骨が減少するよりも遅い速度で置換されることになる。この不均衡は、加齢により多くの個体においてある程度まで起こるが、卵巣摘出による閉経後骨粗鬆症、又はコルチコステロイド療法から生じるようなものや、臓器移植において行われる免疫抑制のような医原性の状況では、はるかに重症であり、かつ若い年齢で起こる。アンドロゲン、フッ化物塩、及び上皮小体ホルモンや上皮小体ホルモンの修飾体の投与を含む、骨粗鬆症に罹患したヒトにおける骨量を増大させるための種々のアプローチが提唱されてきた。また、単独又は組合せた、ビスホスホナート、カルシトニン、カルシウム、１，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ₃といくつかのその類似体、及び／又はエストロゲンが、存在する骨量を保持するのに有用であることも示唆されてきた。ビタミンＤ₃は、カルシウムの代謝における決定的に重要な要素であり、カルシウムとリンの腸管吸収を促進させ、カルシウムとリンの適度な血清中レベルを維持し、そして骨中への及び骨からのカルシウムの流動を刺激している。ビタミンＤ₃は、インビボでヒドロキシル化され、そして生じる１α，２５−ジヒドロキシ代謝物が活性物質である。１，２５−（ＯＨ）₂ビタミンＤ₃による動物試験では、骨同化活性が示唆された。Aerssensらは、Calcif Tissue Int，55:443-45 0(1994)において、コルチコステロイド処理及び未処理の成長中のラットにおける骨の強度及び組成に及ぼす１α−ヒドロキシビタミンＤ₃の効果について報告した。しかし治療係数（therapeutic ratio）が低い（高カルシウム尿症及び高カルシウム血症、並びに腎毒性）ため、ヒトでの利用は抗吸収に限定されている。 DechantとGoaは、「カルシトリオール。閉経後骨粗鬆症の治療におけるその用途及びコルチコステロイド誘導性骨粗鬆症におけるその可能性に関する総説」、 Drugs Aging[NEW ZEALAND 5(4):300-17(1994)]において、閉経後骨粗鬆症の女性６２２名における臨床試験に基づき、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃（カルシトリオール）が、閉経後骨粗鬆症の治療における有効性（及びコルチコステロイド誘導性骨粗鬆症における見込み）を示したことを報告した。カルシトリオールを投与した（１日２回０．２５マイクログラム）軽度〜中等度の疾患の患者（重症の疾患の患者ではない）では、カルシウム元素１０００mg/日を投与した患者に比較して、３年の治療後には新たに脊椎を骨折する割合が有意に３倍低かった。プレドニゾン又はプレドニゾロンで長期治療を開始した患者では、鼻内投与カルシトニン４００IU/日と共に、又はこれを伴わずに投与した、カルシトリオール０．５〜１．０マイクログラム/日＋カルシウム１０００mg/日が、ステロイド誘導性の骨減少を防止した。全体的にみて、カルシトリオールは充分に許容された。推奨用量で、高カルシウム血症は、めったに起こらず軽度であり、一般にカルシウム摂取及び／又はカルシトリオール用量の減少に対応していた。しかしカルシトリオールの狭い治療領域のため、血清カルシウムとクレアチニンレベルの定期的なモニタリングにより、その使用を適切に管理する必要がある。本試験は、治療用量と毒性用量がきわめて接近しているためのカルシトリオール療法の重要な限界を明確に証明している。 Baggioliniらは、ヨーロッパ特許公開580,968号において、皮膚の過増殖性障害の治療、がんと白血病の治療、及び皮脂腺疾患の治療に有用な、１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−２６，２７−へキサフルオロコレカルシフェロールを含むフッ素化ビタミンＤ₃類似体を開示している。米国特許出願08/560,080号は、骨粗鬆症における骨量及び／又は骨密度の回復のための、この化合物の用途を開示及び請求している。係属中の米国特許出願60/018,2 19号及び１９９７年３月１９日出願の米国特許出願「フッ素化ビタミンＤ₃類似体」は、骨粗鬆症の治療のための、ある種のビタミンＤ₃類似体の用途も開示している。続発性上皮小体機能亢進症は、慢性腎不全の患者に共通の知見である。腎１，２５（ＯＨ）₂ビタミンＤ₃（カルシトリオール）合成の減少が、これらの患者に続発性上皮小体機能亢進症をもたらす主な機作の１つであることが確立されており、カルシトリオールが、ＰＴＨ合成に及ぼす直接抑制作用を有することが証明されている。したがってカルシトリオールの投与が、これらの患者における続発性上皮小体機能亢進症の治療には推奨されている。しかし上述のように、カルシトリオールは、強力な高カルシウム血症効果を有しているため、特に高用量でのその利用法が限定された、狭い治療領域となっている。したがって、これらの望ましくない高カルシウム血症効果を招くことのない、上皮小体機能亢進症を治療する代替手段を持つことが望まれている。疫学的研究により、太陽光又はＵＶ光照射が、乳がん、結腸がん及び前立腺がんを含む種々の悪性腫瘍の発生率の低さと相関することが判った。受容体研究からの証拠により、腸、腎臓及び骨のような古典的な標的器官の他に、ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）が、広範なヒトの正常及びがん細胞株及び新鮮組織に存在することが証明されている。ビタミンＤ又は１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールによる増殖阻害は、必ずしもインビボでの治療効力の可能性に翻訳されるわけではない。初期のインビボ研究は、ネズミ白血病モデルシステムにおける１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールとその類似体の抗増殖効果に焦点を当てていたが、この研究において１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールは、抗増殖作用だけでなく、分化作用をも誘導することが証明された。インビボの治療効力には、親化合物の１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールの高用量処理により観察される高カルシウム血症のため、限界がある。この結果、高カルシウム血症なしに顕著な抗腫瘍作用を引き起こす多数の類似体が開発されてきた。本明細書に開示されるＣ₂₀に結合した２つの側鎖を有するビタミンＤ₃類似体は、これまで記載されたことはなく、また骨粗鬆症、原発性及び続発性上皮小体機能亢進症、自己免疫疾患の治療、並びに白血病及びがんのような新生物疾患の治療及び予防におけるこれらの用途も認識されていなかった。本発明は、式Ｉ：［式中、Ｘは、Ｈ₂又はＣＨ₂であり；Ｙは、水素、ヒドロキシ又はフッ素であり；Ｚは、ヒドロキシであり；Ｒ₁及びＲ₂は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル若しくはフルオロアルキルであるか、又はＲ₁及びＲ₂は、Ｃ₂₅と一緒に（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル若しくはシクロフルオロアルキルを形成し；Ｒ₃及びＲ₄は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル若しくはフルオロアルキルであるか、又はＲ₃及びＲ₄は、Ｃ₂₅ _′と一緒に（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル若しくはシクロフルオロアルキルを形成し；Ａは、単結合又は二重結合であり；Ｂ₁は、単結合、Ｅ−二重結合、Ｚ−二重結合又は三重結合であり；そしてＢ₂は、単結合、Ｅ−二重結合、Ｚ−二重結合又は三重結合である］で示されるビタミンＤ₃類似体を提供する。本発明はまた、薬剤学的に許容しうる担体及び上記と同義の式ＩのビタミンＤ₃ 類似体を含む組成物を提供する。本発明はまた、骨粗鬆症、上皮小体機能亢進症、自己免疫疾患の治療、並びに新生物疾患の予防及び治療のための、式Ｉの化合物の用途に関する。本明細書において使用される、「(Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖の完全に飽和した炭化水素基、又は３〜４個の炭素原子を有する分岐鎖の完全に飽和した炭化水素基を意味する；「(Ｃ₁−Ｃ₄)フルオロアルキル」は、炭素基本骨格に結合した１個以上の水素原子が、１個以上のフッ素原子で置換されている、上記と同義のアルキル基である。本明細書において使用される、「(Ｃ₃−Ｃ₆)シクロアルキル」は、３〜６個の環炭素原子の完全に飽和した環状炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロペンチルなどを意味する；「(Ｃ₃−Ｃ₆)シクロフルオロアルキル」は、炭素基本骨格に結合した１個以上の水素原子が、１個以上のフッ素原子で置換されている、上記と同義のシクロアルキル基である。本明細書において使用される、「Ｅ」という用語は、２個の水素原子が異なる炭素原子に結合しており、かつ炭素−炭素二重結合の反対側にある、炭素−炭素二重結合に関する立体化学配置を意味する；「Ｚ」という用語は、２個の水素原子が異なる炭素原子に結合しており、かつ炭素−炭素二重結合の同じ側にある、炭素−炭素二重結合に関する立体化学配置を意味する。「プロドラッグ」とは、哺乳動物被験者に投与されると、インビボで式（Ｉ）の活性な親薬物を放出する任意の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、修飾がインビボで開裂されて親化合物を放出するような方法で、式（Ｉ）の化合物に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは、インビボで開裂されて遊離ヒドロキシル基を再生する任意の基に、化合物（Ｉ）中のヒドロキシ基が結合している、式（Ｉ）の化合物を含む。プロドラッグの例は、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル(例えば、酢酸、ギ酸、及び安息香酸エステル誘導体)、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）及びエーテルなどを含むが、これらに限定されない。このような化合物は、親分子のヒドロキシ基をアシル化又はエーテル化することにより、当業者であれば日常的に製造できる。「治療上有効量」とは、疾患の治療又は予防のために哺乳動物に投与されるとき、この疾患のこのような治療又は予防を達成するのに充分な化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、疾患とその重篤度及び治療すべき哺乳動物の年齢、体重などに応じて変化する。本発明の化合物は、一般にビタミンＤ₃分子の断片の反応及び化合により調製される。これに関して、Shiueyら，J．Org．Chem.，55:243(1990)に記載される合成プロセスを使用して、ビタミンＤ₃断片を調製及び化合することができる。式Ｉの化合物の調製及びその調製における中間体は、以下の反応スキームにより図解される。式Ｉの化合物は、式II：［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ａ、Ｂ₁及びＢ₂は、上記と同義であり、そしてＲ₅は、水素又はトリメチルシリルである］で示される化合物から、式III：［式中、Ｘは、上記と同義であり、Ｙは、水素、フッ素又はtert−ブチルジメチルシリルオキシ基であり、そしてＺは、第３級ブチル−ジメチル−シリルオキシ基である］で示される化合物との反応、及びこれに続くシリル保護基の脱離により調製される。一般に、式IIIの化合物は、ヘキサンとテトラヒドロフランの混合物中で−７８℃の温度でｎ−ブチルリチウム及び式IIの化合物と反応させて、テトラヒドロフラン溶媒中でのフッ化テトラブチルアンモニウムによるシリル保護基の脱離後、式Ｉの化合物が得られる。示される中間体は、典型的にはシリルエーテルとして保護されたヒドロキシ基を有するが、本発明の範囲は、脱保護のための代替法と一緒にT.W．Greene、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」、Wiley 、ニューヨーク(1991)及びJ.F．McOmie、「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」、Plenum Press、ロンドン(1973)に記載されるような当該分野において既知の代替ヒドロキシル保護基の使用を含む。式IIIの化合物の合成及び精製は、当該分野において既知であり通常のものである。例えば、DeLucaらの米国特許5,086,191号及び5,616,759号、Baggioliniらの5,087,619号、Doranらの5,384,314号、Doranらの5,428,029号、Baggioliniらの5,451,574号；Brasitusらのヨーロッパ特許公開EP 0 808,832 A2、特許公開WO 96/31216；Shiueyら，J．Org．Chem.，55:243-247(1990)、Kiegel,J.ら，Tetr. Lett.，32:6057-6060(1991)、Perlman，K.L.ら，Tetr.Lett.，32:7663-7666(199 1)を参照のこと。反応スキーム１は、Ｂ₁及びＢ₂が、単結合であり；Ｒ₁〜Ｒ₄が、それぞれＣＨ₃ であり；Ｘが、ＣＨ₂であり；そしてＹ及びＺが、ＯＨである、式Ｉａの化合物を調製するための手順を示す。反応スキーム１において、式IVの化合物は、対応する前駆体アルコールの脱水により調製される既知化合物である。例えば、Wovkulich，P.M.ら，Tetrahedron ，40:2283(1984)を参照のこと。式IVの化合物は、二塩化エチルアルミニウムのようなルイス酸の存在下でのプロピオル酸エチルとの反応により、式Ｖの化合物に変換される。この反応は、ジクロロメタンのような塩素化炭化水素溶媒中で、室温で行われる。式Ｖの化合物は、１０％パラジウム担持炭素のような触媒の存在下での水素化により式VIの化合物に変換される。この反応は、酢酸エチルのようなエステル溶媒中で、１気圧で、室温で行われる。式VIの化合物は、ジエチルエーテルとテトラヒドロフランの混合物のようなエーテル溶媒中で、室温での、臭化メチルマグネシウムとの反応により式VIIの化合物に変換される。式VIIの化合物は、溶媒としてアセトニトリルとテトラヒドロフランの混合物中で、室温での、３０％フルオロケイ酸水溶液との反応により、式VIIIの化合物に変換される。式VIIIの化合物は、ジクロロメタンのような塩素化炭化水素溶媒中で、室温で、二クロム酸ピリジニウムにより式IXの化合物に酸化される。式 IXの化合物は、溶媒としてジクロロメタン中でトリメチル−シリルイミダゾールと反応させて、式IIａの化合物が得られる。式IIIａの化合物は、ヘキサンとテトラヒドロフランの混合物中で−７８℃の温度でｎ−ブチルリチウム及び式IIａの化合物と反応させて、テトラヒドロフラン溶媒中でのフッ化テトラブチルアンモニウムによるシリル保護基の脱離後、式Ｉａの化合物が得られる。Ａが、単結合又は二重結合であり、そしてＢ₁及びＢ₂が、二重及び三重結合である、式Ｉの化合物は、式IIに類似した対応する前駆体を式IIIの化合物と反応させることにより調製される。式IIに類似した対応する前駆体は、当業者には既知の方法により調製される。具体的な合成経路は、反応スキーム２に示される。Ｂ₁及びＢ₂が、トランス二重結合（Ｅ）である、式IIの化合物は、リチウムジイソプロピルアミド及びフェニルセレニルクロリドでの処理、及びこれに続く過酸化水素による酸化及びセレノキシドの脱離により、式VIの化合物を対応するビス−不飽和エステルＸに変換することにより調製される。このビス−不飽和エステルＸは、スキーム１に示されるような反応により、Ｂ₁及びＢ₂が、トランス二重結合（Ｅ）である、IIａに類似した前駆体に変換される。Ｂ₁及びＢ₂が、シス二重結合（Ｚ）である、式IIの化合物は、オゾン又は四酸化オスミウム／メタ過ヨウ素酸ナトリウムのような試薬による式Ｘの化合物の二重結合の酸化的開裂によって、式XIのアルデヒドを生成することにより得られる。次にアルデヒドXIは、ウィッティッヒーホルナー（Wittig-Horner）反応のスティル（Still）の変法を用いてホスホナートイリド(ＣＦ₃ＣＨ₂Ｏ)₂Ｐ（Ｏ）ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＯＥｔと縮合して、二重結合が、立体特異的にシス（Ｚ）である、ビス−不飽和エステルXIIが得られる。このビス−不飽和エステルXIIは、スキーム１に示されるような反応により、Ｂ₁及びＢ₂が、シス二重結合（Ｚ）である、IIａに類似した前駆体に変換される。Ｂ₁及びＢ₂が、三重結合である、式IIの化合物は、式Ｘ又はXIIの不飽和エステルを脱水素して対応する三重結合含有エステルにし、続いて反応スキーム１に示されるような有機金属試薬と縮合して、式IIａの化合物に類似した化合物を得ることにより調製することができる。三重結合の形成はまた、式X及びXIIの化合物中の二重結合の臭素化／脱臭化水素によっても達成される。あるいは式XIのアルデヒドは、コーリイーフックス（Corey-Fuchs）反応を用いてブチルリチウム及びトリフェニルホスフィン／四臭化炭素で処理して、アセチリドアニオンXIII を生成し、これをケトンと縮合させて、VIIに類似した対応するアセチレンアルコールXIVを製造することができる。同様に、Ａが、二重結合である化合物VIの類似体から出発して、Ａが、二重結合であるIIａに類似した前駆体を入手することができる。種々のアルキル及びフルオロアルキル基Ｒ₁〜Ｒ₄を有する式IIの化合物は、適切な有機金属試薬（例えば、アルキルリチウム又はグリニャール試薬）をＶ、VI 、Ｘ及びXIIにあるようなＣ−２５エステルと縮合することにより調製することができる。あるいはこれらの基は、XIIIのような中間体から誘導されたアセチリドアニオンを適切なケトン又はフルオロケトン（例えば、ヘキサフルオロアセトン）と縮合することにより導入される。ある好ましい実施態様において、Ｂ₁及びＢ₂は、二重結合又は三重結合である。他の好ましい実施態様において、Ａは、二重結合である。他の好ましい実施態様において、Ａは、単結合である。好ましい実施態様はまた、Ｘが、ＣＨ₂であり、そしてＹが、フルオロ又はヒドロキシであるものを含む。他の好ましい実施態様は、Ｒ₁〜Ｒ₄が、アルキル又はフルオロアルキル、好ましくはトリフルオロメチルであるものである。本発明の別の側面は、式Ｉの化合物のプロドラッグを含む。多くの異なる好ましい置換基が、上に与えられるが、任意のこれらの好ましい置換基をたどると、特定の好ましい置換基がない化合物よりも好ましい本発明の化合物が得られる。しかしながら、これらの好ましい置換基は、いくつかの好ましい置換基が相互に排他的であるとはいえ、一般に独立しており、これらの好ましい置換基の２つ以上をたどると、好ましい置換基が少ない化合物よりも好ましい化合物が得られる。本発明の化合物は、骨量の減少により現れる種々の哺乳動物の症状の予防及び治療に有用である。特に本発明の化合物は、高カルシウム尿症、高カルシウム血症、又は腎毒性を誘導することなく、哺乳動物における骨粗鬆症及びオステオペニアの予防及び治療処置に適用される。本明細書において使用される、「高カルシウム尿症」は、尿中の過剰なカルシウムであり、ヒトでは４mg/kg/日を超える排泄に相当する。これは、しばしば腎臓結石症（腎結石）を引き起こす。「高カルシウム血症」は、血清中の過剰な濃度のカルシウムであり；ヒト（及びラット）では、これは約１０．５mg/dl以上に相当する。通常約１２mg/dl以上の血清カルシウム濃度で起こる「過度の高カルシウム血症」は、情緒不安定、錯乱、譫妄、精神病、昏迷、及び昏睡に関係している。本発明の化合物は、Ｉ型（閉経後）、II型（老人性）、及び臓器移植において使用される免疫抑制剤と関連した骨粗鬆症を含むIII型（医原性）骨粗鬆症の治療において、更には腎臓透析及び上皮小体機能亢進症による骨形成異常症の治療において有用であると期待される。本発明の化合物はまた、上皮小体ホルモン濃度の上昇により引き起こされる疾患を治療するのに有用である。１つの側面において、本発明の化合物は、腎不全に付随する続発性上皮小体機能亢進症を、特に腎不全に伴う骨減少を逆転又は低下させることにより治療するのに使用される。他の側面は、後期続発性上皮小体機能亢進症に伴う腎性骨形成異常症の治療を含む。他の側面は、原発性上皮小体機能亢進症の治療を含む。式Ｉの化合物は、白血病、結腸がん、乳がん及び前立腺がんのような新生物疾患を治療するのにも有用である。式Ｉの化合物はまた、免疫抑制性疾患及び自己免疫疾患を治療するのにも有用である。このような疾患は、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、糖尿病、甲状腺炎及び同種移植片拒絶を含むが、これらに限定されない。特に式Ｉの化合物は、ビタミンＤ₃受容体（ＶＤＲ）の活性の変調を介する疾患を治療するのに有用である。これらの化合物の有用性は、当該分野において周知のように、これらの疾患用のネズミモデルを用いてインビボで証明されている。例えば、Lemire ら，Autoimmunity，12:143-148(1992)；Lemireら,J．Clin．Invest.，87:1103-1 107(1991)；Lemireら，Endocrinology，135:2818(1994)；及びLemireら，J．Cel lular Biochem.，49:26-31(1992)を参照のこと。一般に、本発明の化合物では、１，２５(ＯＨ)₂ビタミンＤ₃のような他のビタミンＤ₃類似体で観察されるカルシウム濃度の上昇を引き起こさないため、治療係数が改善し、上記疾患の良好な治療が可能になる。一般に、本発明の化合物は、約０．０００２〜０．５mg化合物/kg体重/日の間、好ましくは約０．００１〜約０．１mg/kg体重/日、最も好ましくは約０．００２〜約０．０２mg/kg体重/日の量で投与される。５０kgのヒト被験者では、活性成分の１日用量は、約０．０１〜約２５μｇ、好ましくは約０．０５〜約１０μ ｇ、最も好ましくは約１．０μｇ〜約１０μｇ/日であろう。この用量は、最も有効な成果を達成するために必要に応じて、単回投与、反復適用、又は制御放出により、好ましくは１日に１回又は２回経口投与により、通常の薬剤組成物として送達される。ある状況では、所望の治療応答を達成するために１日おきの投薬が適切であることもある。正確な用量と組成物の選択及び最も適切な薬物送達法は、特に、この処方の薬理学的性質、治療される症状の性質と重篤度、及びレシピエントの生理状態と精神的明瞭度により影響を受ける。コルチコステロイド誘導性オステオペニアの治療において、必要用量は、高用量のコルチコステロイドに対して充分に大きいことが期待される。代表的な薬物送達法は、経口、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）、直腸内、バッカル（舌下を含む）、肺内、経皮、及び鼻内を含み、最も好ましくは経口である。投与は、連続的又は間欠的（例えば、ボーラス注射による）であってよい。本発明の更なる側面は、活性成分として、薬剤学的に許容しうる非毒性担体と混合された本発明の化合物を含む薬剤組成物に関する。上述のように、このような組成物は、非経口（皮下、筋肉内又は静脈内）投与用に、特に液剤又は懸濁剤の剤型で；経口又はバッカル投与用に、特に錠剤又はカプセル剤の剤型で；肺内又は鼻内投与用に、特に粉剤、点鼻剤又はエーロゾルの剤型で；及び直腸内又は経皮投与用に調製することができる。本組成物は、単位投与剤型で便利には投与され、かつ例えば、「レミントンの製剤科学(Remington's Pharmaceutical Sciences」、第１７版、Mack Publishing Company、イーストン、ペンシルバニア州、(1985)に記載されるような、製剤の分野では周知の任意の方法により、調製することができる。非経口投与用の処方物は、賦形剤として滅菌水又は食塩水、プロピレングリコールのようなアルキレングリコール、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、植物由来の油、水素化ナフタレンなどを含有してよい。鼻内投与用の処方物は、固体であって、かつ賦形剤（例えば、乳糖又はデキストラン）を含有しても、又は点鼻剤若しくは計量噴霧剤の剤型で使用するための水性若しくは油状液であってもよい。バッカル投与用には、典型的な賦形剤は、糖類、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、前ゼラチン化デンプン（pregelatinated starc h）などを含む。経口投与可能な組成物は、１つ以上の生理学的に適合性の担体及び／又は賦形剤を含有してよく、固体又は液体剤型であってよい。錠剤及びカプセル剤は、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、又はポリ−ビニルピロリドン；増量剤、例えば、乳糖、ショ糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、又はグリシン；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、又はシリカ；及び界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムと共に調製することができる。液体組成物は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、ショ糖シロップ、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、又は食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチン、又はアラビアゴム）；植物油（例えば、扁桃油、ヤシ油、タラ肝油、又は落花生油）；保存料（例えば、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）及びブチルヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)）のような通常の添加剤を含有してもよい。液体組成物は、例えば、ゼラチン中にカプセル化して、単位用量剤型を供給してもよい。好ましい固体経口投与剤型は、錠剤、２片のハードシェルのカプセル剤及びソフト弾性ゼラチン（ＳＥＧ）カプセル剤を含む。ＳＥＧカプセル剤は、他の２つの剤型に比べて明確な利点を有するため、特に重要である(Seager，H.，「軟ゼラチンカプセル剤：多くの錠剤化の問題に対する解決法」，Pharmaceuticaｌ Te chnology，9，(1985)を参照のこと)。ＳＥＧカプセル剤を使用することのいくつかの利点は：ａ）薬物が液体に溶解又は分散しており、これをカプセル中に正確に分配することができるため、用量含量の均一性がＳＥＧカプセル剤では最適化されていること、ｂ）薬物が水混和性又は油性液体中に溶解、可溶化又は分散されているため、体内で放出されると、溶液が溶解又は乳化して、広い表面積の薬物分散物となるため、ＳＥＧカプセル剤として処方された薬物は、良好なバイオアベイラビリティーを示すこと、及びｃ)軟ゼラチンの乾燥シェルが酸素の拡散に対して障害となるため、長期保存中に酸化に対して感受性である薬物の分解が防止されることである。乾燥シェル処方物は、典型的には約４０％〜６０％濃度のゼラチン、約２０％〜３０％濃度の可塑剤（例えば、グリセリン、ソルビトール又はプロピレングリコール）及び約３０〜４０％濃度の水からなる。保存料、染料、乳白剤及び香味料のような他の物質も存在してもよい。液体充填物質は、鉱物油、植物油、トリグリセリド、グリコール、ポリオール及び界面活性剤のような、賦形剤又は賦形剤の組合せ中の、溶解、可溶化若しくは分散（蜜蝋、硬化ヒマシ油又はポリエチレングリコール４０００のような懸濁剤により）した固体薬物、又は液体薬物を含む。以下の実施例は、当業者がより明瞭に本発明を理解することができるように、そして実施することができるように記載する。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単に本発明を例示及び代表するものと考えるべきである。実験実施例１［１Ｒ−[１α（２Ｅ，４Ｅ，７Ｅ），３ａβ，４α，７ａα]］−５−［４−[[ (１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]オキシ]オクタヒドロ−７ａ−メチル-1Ｈ−インデン−１−イル］−２，４，７−ノナトリエン二酸ジエチルエステル(Ｖ)。ジクロロメタン２０mL中の［１Ｒ−(１α，３ａβ，４α，７ａα)］−（１，１−ジメチルエチル）ジメチル［[オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−メチルエテニル）−１Ｈ−インデン−４−イル]オキシ］シラン３．０８ｇ（１０．０mmol）及びプロピオル酸エチル３．９２ｇ（４０．０mmol）の撹拌溶液に、ヘキサン中の二塩化エチルアルミニウムの１．０M溶液４０mL（４０．０mmol）を加えた。混合物をアルゴン下で室温で２４時間撹拌し、プロピオル酸エチル９８１mg（１０mmol）及びヘキサン中の二塩化エチルアルミニウムの１．０溶液７．５mL（７．５mmol）で処理して、更に１８時間撹拌した。酢酸エチル２００mL 及び５０％食塩水１００mLの混合物に、生じた橙赤色の溶液を少量ずつ加え、発泡が沈静後、有機相を回収して、水相を酢酸エチル３×１００mLで再抽出した。合わせた有機抽出物を５０％食塩水２×１００mLで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して溶媒を留去し、帯赤色のゴム状物５．７６ｇを得て、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを溶離液としてこれをシリカゲル（４０〜６５μｍメッシュ、３．５ｃｍ直径カラム）１２０ｇのフラッシュクロマトグラフィーに付して、２０mL画分を回収した。画分２１〜３２を合わせて、溶媒を留去し、粗生成物２．１８ｇを得た。ヘキサン中の７．５％酢酸エチルを溶離液として、ＨＰＬＣ（１５〜３０ μｍメッシュのシリカゲル、５０cm×５０mmカラム、流量７０mL/分）により更に精製して、標題化合物１．６２ｇ（３２％）、Ｒ_T２５分を淡黄色のゴム状物として得た：元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₄₈Ｏ₅Ｓｉの計算値：，69.00;Ｈ，9.58;Ｓｉ，5.56．実測値：Ｃ，68.94;Ｈ，9.69;Ｓｉ，5.67. 実施例２［１Ｒ−(1α，３ａβ，４α，７ａα)］−５−［４−［[(１，１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ］オクタヒドロ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン− １−イル］ノナン二酸ジエチルエステル(VI)。酢酸エチル５０mL中の［１Ｒ−[１α（２Ｅ，４Ｅ，７Ｅ），３ａβ，４α，７ａα]］−５−［４−［[(１，１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ］オクタヒドロ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，４，７−ノナトリエン二酸ジエチルエステル１．００９ｇ（２．０mmol）の撹拌溶液を、水素の吸収が止むまで１０％パラジウム担持活性炭２００mgで室温及び大気圧で水素化した(２．５時間で水素１４０mLが吸収された)。混合物をセライトのパッドで濾過し、これを酢酸エチル４×５０mLで洗浄し、合わせた濾液と洗浄液から溶媒を留去して、無色の油状物１．０７ｇを得た。ヘキサン中の１２％酢酸エチルを溶離液としてシリカゲル（４０〜６５μｍメッシュ、３．５cm直径カラム）６０ｇのフラッシュクロマトグラフィーによりこれを精製して、２０mL画分を回収した。画分７〜１２を合わせて、溶媒を留去し、標題化合物９６４mg（９４％）を無色の油状物として得た：元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₅₄Ｏ₅Ｓｉの計算値：Ｃ，68.11;Ｈ，10.66;Ｓｉ，5.50．実測値：Ｃ，68.21；Ｈ，10.85;Ｓｉ，5.43. 実施例３［１Ｒ−(１α，３ａβ，４α，７ａα)］−６−［４−［[(１，１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ］オクタヒドロ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン− １−イル］−２，１０−ジメチル−２，１０−ウンデカンジオール(VII)。無水ＴＨＦ１２mL中の［１Ｒ−(１α，３ａβ，４α，７ａα)］−５−［４ −［[(１，１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ］オクタヒドロ−７ａ− メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］ノナンニ酸ジエチルエステル８６８mg（１．７mmol）の撹拌溶液に、エーテル中の臭化メチルマグネシウムの３．０M溶液５．０mL（１５mmol）を冷却しながら（氷浴）滴下により加えた。混合物を室温で４５分間撹拌し、５℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ３．０mLの滴下によりクエンチした。発泡が沈静後、酢酸エチル１５mL及び飽和ＮＨ₄Ｃｌ１５mLを加え、撹拌を２０分間続けて、混合物を酢酸エチル１００mL及び飽和ＮＨ₄Ｃｌ５０m L中に注ぎ入れた。有機相を回収して、水相を酢酸エチル３×６０mLで再抽出した。合わせた有機抽出物を５０％食塩水２×１００mLで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して溶媒を留去し、無色のゴム状物８１４mgを得て、ヘキサン中の５０％酢酸エチルを溶離液としてこれをシリカゲル（４０〜６５μｍメッシュ、３．５ cm直径カラム）１００ｇのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２０ mL画分をとった。画分１９〜２０を合わせて、溶媒を留去し、高真空乾燥（１７時間）後、標題化合物７６３mg（９３％）を無色の泡状物として得た：元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₅₈Ｏ₃Ｓｉの計算値：Ｃ，72.14;Ｈ，12.11;Ｓｉ，5.82．実測値：Ｃ，72.18;Ｈ，11.99;Ｓｉ，5.69. 実施例４［１Ｓ−１(α，３ａβ，４α，７ａα)］オクタヒドロ−１−［５−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−５−メチルヘキシル］−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オール(VIII)。テフロン瓶に入れられたＴＨＦ５mL及びＣＨ₃ＣＮ１５mL中の［１Ｒ−(１ α，３ａβ，４α，７ａα)］−６−［４−［[(１，１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ］オクタヒドロ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］ −２，１０−ジメチル−２，１０−ウンデカンジオール７００mg（１．４５mmol ）の撹拌溶液に、フルオロケイ酸の約３０％水溶液（A.S.Pilcher と P．DeShon g，J．Ｏrg．Chem.，1993，58，5130により調製）３．０mLを加えて、混合物をアルゴン下室温で１．０時間撹拌した。次にフルオロケイ酸溶液４×２．０mLを１時間の間隔で、全部で試薬１１mL及び反応時間５時間で加えた。反応混合物を、酢酸エチル１２５mLと飽和ＫＨＣＯ₃水溶液７５mLの混合物中に慎重に注ぎ入れた。発泡が沈静後、有機相を回収して、水相を酢酸エチル３×７５mLで再抽出した。有機抽出物を５０％食塩水１２５mLで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して、溶媒を留去し、ゴム状物５３４mgを得て、７０％酢酸エチルを溶離液としてシリカゲル（４０〜６５μｍメッシュ、３．５cm直径カラム）７０ｇのフラッシュクロマトグラフィーによりこれを精製し、２０mL画分をとった。画分１７〜３０を合わせて、濾過し、溶媒を留去し、残渣を高真空下で４時間維持して、標題化合物４５８mg（８５％）を無色の泡状物として得た：実施例５［１Ｓ−(１α，３ａβ，７ａα)］オクタヒドロ−１−［５−ヒドロキシ−１− （４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−５−メチルヘキシル］−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オン(IX)。ジクロロメタン８．０mL中の［１Ｓ−(１α，３ａβ，４α，７ａα)］オクタヒドロ−１−［５−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル） −５−メチルヘキシル］−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オール４００mg（１．０８mmol）の撹拌溶液に、二クロム酸ピリジニウム１．３０ｇ（３．４５mmol）を加えて、混合物を室温で４．７５時間撹拌した。これをジイソプロピルエーテル２０mLで希釈し、更に１５分間撹拌して、セライトのパッドで濾過した。セライトをジイソプロピルエーテル４×４０mLで洗浄して、合わせた濾液と洗浄液から溶媒を留去して、淡黄色のゴム状物４０５mgを得て、ヘキサン中の７５％酢酸エチルを溶離液としてシリカゲル（４０〜６５μｍメッシュ、３．５cm直径カラム）７０ｇのフラッシュクロマトグラフィーによりこれを精製し、２０mL画分をとった。画分１７〜３０を合わせて、溶媒を留去し、無色のゴム状物を得て、これを高真空下で４．５時間維持して、標題化合物３７２mg（９４％）を無色のゴム状物として得た：実施例６［１Ｓ−(１α，３ａβ，７ａα)］オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［５−メチル−１−［４−メチル−４−［(トリメチルシリル)オキシ］ペンチル］−５− ［(トリメチルシリル)オキシ］ヘキシル］−４Ｈ−インデン−４−オン(IIａ)。ジクロロメタン１０．０mL中の［１Ｓ−(１α，３ａβ，７ａα)］オクタヒドロ−１−［５−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−５ −メチルヘキシル］−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オン３６６．６mg（１．０mmol）の撹拌溶液に、１−（トリメチルシリル）イミダゾール１．２５mL （８．５mmol）を加えて、混合物をアルゴン下室温で４．２５時間撹拌した。これを水７．０mLで希釈し、更に１５分間撹拌して、酢酸エチル７５mLと５０％食塩水５０mLの混合物中に注ぎ入れた。有機相を回収して、水相を酢酸エチル３× ５０mLで再抽出した。合わせた有機抽出物を５０％食塩水３×７５mLで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して、溶媒を留去し、無色の油状物を得て、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを溶離液としてシリカゲル（４０〜６５μｍメッシュ、３．５cm 直径カラム）６５ｇのフラッシュクロマトグラフィーによりこれを精製し、２０mL画分をとった。画分５〜７を合わせて、約５ mLまで濃縮し、０．４５μｍフィルター（ミレックス（Millex）−ＨＶ）で濾過して、溶媒を留去し、無色の油状物を得て、これを高真空下で１８時間維持して、標題化合物４６９mg（９１％）を得た：元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₅₈Ｏ₃Ｓｉ₂の計算値：Ｃ，68.17;Ｈ，11.44;Ｓｉ，10.99.実測値：Ｃ，68.19;Ｈ，11.41;Ｓｉ，11.07. 実施例７（１α，３β，５Ｚ，７Ｅ）−２１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）− ９，１０−セココレスタ−５，７，１０，（１９）−トリエン−１，３，２５− トリオール(Ｉａ)。無水ＴＨＦ４．０mL中の試薬［３Ｓ−(１Ｚ，３α，５β)］−［２−［３，５−ビス［[(１，１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ］−２−メチレン −シクロヘキシリデン］エチル］ジ−フェニルホスフィンオキシド４６６mg（０．８mmol）の撹拌冷（−７８℃）溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６M溶液０．５mLを加えた。生じた深赤色の溶液を−７８℃で７分間撹拌し、無水ＴＨＦ３．０mL中の［１Ｓ−(１α，３ａβ，７ａα)］オクタヒドロ−７ａ −メチル−１−［５−メチル−１−［４−メチル−４−[(トリメチルシリル)オキシ]ペンチル］−５−［(トリメチルシリル)オキシ］ヘキシル］−４Ｈ−インデン−４−オン２０４mg（０．４０mmol）で処理して、−７８℃で３時間撹拌した。混合物が室温まで温まるのを待ち、２N ロシェル塩溶液と２N ＫＨＣＯ₃溶液の１：１混合物５mLでクエンチし、更に１５分間撹拌して、酢酸エチル８０mL と、２Nロシェル塩溶液と２N ＫＨＣＯ₃溶液の１：１混合物５０mLとの混合物中に注ぎ入れた。有機相を回収して、水相を酢酸エチル３×６０mLで再抽出した。合わせた有機抽出物を５０％食塩水３×７５mLで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して、溶媒を留去し、ゴム状物１．２９ｇを得て、ヘキサン中の８％酢酸エチルによるシリカゲル（４０〜６５ μｍメッシュ；３．５cm直径カラム）６０ｇのフラッシュクロマトグラフィーによってこれを精製し、２０mL画分をとった。画分５及び６を合わせて、溶媒を留去し、無色のゴム状物２０８mgを得た。これをＴＨＦ４．０mLに溶解し、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１．０M溶液４．０mLで処理して、溶液をアルゴン下で１７時間撹拌した。これを水５．０mLで希釈し、更に１５分間撹拌して、ヘキサン中の８０％酢酸エチル８０mLと水５０mLの混合物中に注ぎ入れた。有機相を回収して、水相をヘキサン中の８０％酢酸エチル４×８０mLで再抽出した。合わせた有機抽出物を５０％食塩水４×８０mLで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄）して、溶媒を留去し、半固体１３９mgを得て、酢酸エチル中の６％２− プロパノールを溶離液としてシリカゲル（４０〜６５μｍメッシュ；３．５cm直径カラム）６０ｇのフラッシュクロマトグラフィーによりこれを精製し、２０mL 画分をとった。画分１７〜２５を合わせて、溶媒を留去し、無色の泡状物１０８ mgを得た。酢酸エチル中の３％２−プロパノールをッ溶離液としてＨＰＬＣ（１５〜３０μｍメッシュのシリカゲル、５０cm×５０mmカラム；流量７０mL/分）によりこれを更に精製した。３５分のＲ_Tで溶出する物質を回収し、溶媒を留去して、無色の半固体を得た。これを無水ギ酸メチル１５mLに溶解し、０．４５μ ｍフィルター（ミレックス（Millex）−ＨＶ）により濾過し、濃縮し、高真空下に４時間維持して、標題化合物８２mgを無色の無定形固体として得た：実施例８２１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１α−フルオロ−２５−ヒドロキシコレカルシフェロール。無水ＴＨＦ４．０mL中の試薬（Ｓ−trans−１−フルオロ−５［[ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリル]オキシ−２−メテニル−３［ジフェニル−ホスフィニル）エチリデン］シクロヘキサン３２０mg（０．６７mmol）の撹拌冷（− ７８℃）溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６M溶液０．４２mL（０．６７mmol）を加えた。生じた深赤色の溶液を−７８℃で７分間撹拌し、無水ＴＨＦ２．０mL中の［１Ｒ−(1α，３ａβ，７ａα)］オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［５−メチル−１−［４−メチル−４［(トリ−メチルシリル)オキシ］ペンチル−５−［(トリメチルシリル)オキシ］ヘキシル］−４Ｈ−インデン− ４−オン１１８mg（０．２３mmol）で処理して、−７８℃で４．５時間撹拌した。混合物が室温まで温まるのを待ち、２０分間撹拌して、１Nロシェル塩溶液と１N ＫＨＣＯ₃溶液の１：１混合物５mLでクエンチした。１５分後、混合物を１N ロシェル塩溶液と１N ＫＨＣＯ₃溶液の１：１混合物５０mL中に注ぎ入れた。有機相を分離し、水相を酢酸エチル３×４０mLで再抽出した。合わせた有機抽出物を１０％食塩水１００mLで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して、溶媒を留去し、無色のゴム状物４２６mgを得て、ヘキサン中の５％酢酸エチルを溶離液としてシリカゲル（４０〜６５μｍメッシュ；３．５cm直径カラム）４０ｇのフラッシュクロマトグラフィーによりこれを精製し、１５mL画分をとった。画分５〜７を合わせて溶媒を留去し、無色のゴム状物１４４mgを得た。これをＴＨＦ３．０mLに溶解し、ＴＨＦ中のフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの１．０M溶液２．０mLで処理して、溶液をアルゴン下室温で１７時間撹拌した。これを水５．０mL で希釈し、１０分間撹拌して、酢酸エチル５０mL及び水４０mL中に注ぎ入れた。有機相を分離して、水相を酢酸エチル３×５０mLで再抽出した。合わせた有機抽出物を水５×１００mLで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して、溶媒を留去し、ゴム状物７８mgを得て、ヘキサン中の９０％酢酸エチルを溶離液としてシリカゲル（４０〜６５μｍメッシュ；３．５cm直径カラム）４０ｇのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１５mL画分をとった。画分１４〜２０を合わせて溶媒を留去し、無色の半固体５７mgを得て、これを無水ギ酸メチル２０mLに溶解し、０．４μｍフィルターで濾過した。濾液を１．０mLまで濃縮し、０℃で１．０時間維持して、この結晶を濾過により回収し、標題化合物（融点９６〜９８℃）４２mgを得た；実施例９２１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１，２５−ジヒドロキシ−１９ −ノル−コレカルシフェロール。無水ＴＨＦ６．０mL中の試薬［３Ｒ−（３α，５β，Ｚ）−３，５−ビス[[( １，１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]シクロヘキシリデン］エチル］ジフェニルホスフィンオキシド５７１mg（１．０mmol）の撹拌冷（−７８℃）溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６M溶液０．６５mL（１．０４m mol）を加えた。生じた深赤色の溶液を−７８℃で１０分間撹拌し、無水ＴＨＦ２．５mL中の［１Ｒ−(１α，３ａβ，７ａα)］オクタヒドロ−７ａ−メチル− １−［５−メチル−１−［４−メチル−４−［(トリメチル−シリル)オキシ］ペンチル］−５−［(トリメチルシリル)オキシ］ヘキシル］−４Ｈ−インデン−４ −オン２０４．４mg（０．４mmol）で処理して、−７８℃で３．０時間撹拌した。混合物が室温まで温まるのを待ち、１５分間撹拌して、１Nロシェル塩溶液と１N ＫＨＣＯ₃溶液の１：１混合物１５mLでクエンチした。１０分後、混合物を、酢酸エチル７０mLと、１Nロシェル塩溶液と１N ＫＨＣＯ₃溶液の１：１混合物４０mLとの混合物中に注ぎ入れた。有機相を分離し、水相を酢酸エチル３×７０ mLで再抽出した。合わせた有機抽出物を１０％食塩水１００mLで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して、溶媒を留去し、無色のゴム状物７６O０mgを得て、ヘキサン中の５％酢酸エチルを溶離液としてシリカゲル（４０〜６５μｍメッシュ；３．５cm直径カラム）６０グラムのフラッシュクロマトグラフィーによりこれを精製し、１５mL画分をとった。画分５〜１０を合わせて溶媒を留去し、無色のゴム状物３０４mgを得た。これをＴＨＦ４．０mLに溶解し、ＴＨＦ中のフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの１．０M溶液５．０mLで処理して、溶液をアルゴン下室温で４２時間撹拌した。これを水１５mLで希釈し、１５分間撹拌して、酢酸エチル７５mLと１０％食塩水５０mLの混合物中に注ぎ入れた。有機相を分離して、水相を酢酸エチル３×７０mLで再抽出した。合わせた有機抽出物を水５×１００mLで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して、溶媒を留去し、半固体１８６mgを得て、酢酸エチル中の７．５％２−プロパノールを溶離液としてシリカゲル（４０〜６５μｍメッシュ；３．５cm直径カラム）５０ｇのフラッシュクロマトグラフィーによりこれを精製し、１５mL画分をとった。画分１１〜２９を合わせて溶媒を留去した。残渣を無水ギ酸メチル２０mL に溶解して、この溶液を０．４μｍフィルターで濾過した。濾液から溶媒を留去して、標題化合物１５４mgを無色の固体として得た：実施例１０ラット腎不全モデルにおける続発性上皮小体機能亢進症に及ぼすビタミンＤ₃類似体の効果本発明のビタミンＤ₃類似体の上皮小体ホルモン抑制活性は、７／８腎摘出誘導腎不全ラットモデルを用いる、腎不全による続発性上皮小体機能亢進症のラットにおいて証明した(Kidney International，M．Fukugawaら，39:874-881(1991) )。試験物質：式Ｉａの化合物１，２５(ＯＨ)₂ビタミンＤ₃（対照薬）賦形剤−ミグリオール（Miglyol）８１２メスのスプレーグ・ドーリー（Sprague Dawley）ラットに麻酔をかけ、これらの右の腎臓を除去し、左の腎動脈の２〜３の分枝を結紮して、７／８腎摘出を成し遂げた。これらを高リン飼料（０．６％Ｃａ及び０．８％リン）で飼った。手術の約３〜６週後、血清ＰＴＨ濃度をスクリーニングするためにラットから採血して、１００〜５００pg/mlのＰＴＨ濃度のラットを本試験のために選択した。ラットを５群に分けて、これらを以下の表に示されるように処理した。採血前（Ｔ＝０）をとり、そして各群に経口胃管栄養により毎日７日間、式Ｉａの化合物(１０、１又は０．１μｇ/kg/日)、賦形剤対照又は１，２４(ＯＨ)₂ ビタミンＤ₃陽性対照のいずれかを投与した。化合物は前もってエタノールに溶解して、賦形剤（ミグリオール８１２）で希釈し、次にエタノールを留去した。投与最終日後、ラットは、再度採血（Ｔ＝１）して屠殺した。血清ＰＴＨ測定は、ニコルズ研究所診断キット（Nichols Institute Diagnostic Kit）#40-2240 を用いて行った。血清カルシウム測定は、ｏ−クレゾールフタレインを含むシグマ診断キット（Sigma Diagnostic Kit）#587により行った。血清クレアチニン測定は、モリブデン酸アンモニウムを含むシグマ診断キット（Sigma Diagnostic K it）#1600-320により行った。結果は、カルシウム濃度の上昇を引き起こすことなく、上昇した上皮小体ホルモンの濃度を抑制するのに、式Ｉａの化合物が１，２５(ＯＨ)₂ビタミンＤ₃よりも有効であることを示している。実施例１１ラットにおける骨同化作用３月齢ラットを卵巣摘出（Ｏｖｘ）して、１，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ₃（表中のビタミンＤ）又は本発明の化合物の１つのいずれかを１日１回経口投与したが、これは卵巣摘出の３週後から開始して、卵巣摘出の６週後で最終的に屠殺するまで続けた。擬似（卵巣摘出をしていないラット）及びＯｖｘの両方の対照群には賦形剤のみを投与した。血液及び尿試料は、卵巣摘出の４週後及び再度６週時点の２回採取して、血清及び尿カルシウムの量を測定した。最終の大腿部カルシウムは、卵巣摘出の６週後屠殺時に測定した。右大腿の骨塩密度は、QDR-1000W骨密度計（Bone Densitometer）（登録商標）（ホロジック(Hologic)、ウォルサム、マサチューセッツ州）で高解像度ソフトウェアパッケージ（High Resolution Software Package）を使用することにより測定した。右脚が身体に対して垂直になり、かつ脛骨が大腿に対して垂直になるように、仰臥位でラットをスキャニングブロック上に配置することにより走査した。本発明の化合物は、１，２５−ジヒドロキシービタミンＤ₃よりも骨癒着において有効であり、かつ治療上有効用量において高カルシウム尿症、腎毒性、又は高カルシウム血症を誘導しなかった。実施例１２ラットＥＡＥモデルにおける自己免疫自己免疫疾患を治療するビタミンＤ₃類似体の能力は、実験的自己免疫脳脊髄炎（experimental autoimmune encephalomyelitis）（ＥＡＥ）のラットモデルにおいてインビボで証明した。メスのルイス（Lewis）ラットを、足蹠注射によりモルモット脊髄ホモジェネートと修飾フロイント完全アジュバント（不完全フロイントアジュバント中に４ mg/mlヒト型結核菌(M．tuberculosis)）との１：１混合物で免疫した。化合物又は賦形剤は、免疫の５日後に開始して１２日間、皮下投与又は経口投与のいずれかで投与した。ラットは、尾の緊張性のＥＡＥ−低下、後肢の脱力、よろめき歩行、麻痺などの症状の発現について監視した。式Ｉの化合物は、ラットモデルにおけるＥＡＥの症状を低下させるのに有効であった。実施例１３ＭＣＦ−７乳がん細胞における細胞増殖測定ＭＣＦ−７細胞は、エストロゲン受容体陽性のヒト乳がん細胞である。乳がんに対するビタミンＤ₃類似体の潜在的活性は、培養中のＭＣＦ−７細胞の増殖の阻害から評価した。９６ウェルプレートに５０００細胞／ウェルでＭＣＦ−７細胞を接種して、３７℃で５％ＣＯ₂／９５％空気中で１０％ウシ胎児血清、７００nMインスリン、２mMグルタミン、０．１mM ＭＥＭ可欠アミノ酸及び１mMピルビン酸ナトリウムを含有するダルベッコー修飾イーグル培地（Dulbecco's Modified Eagle Medium ）中でインキュベートした。ビタミンＤ₃類似体の保存溶液は、無水エタノール中１０mMの濃度で調製して、−２０℃アルゴン下で貯蔵した。接種の１日後、ＭＣＦ−７細胞に対照培地又は種々の濃度のビタミンＤ₃類似体を含有する培地のいずれかを再度供給した。更に７日の培養後、各ウェル中のＭＣＦ−７細胞の数は、F．DenizotとR．Lang，J．Immunological Methods，Vol．89:271-277(1986) に記載されるように、染料ＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）の減少から評価した。ＭＴＴは、各ウェルに１mg/mlの最終濃度まで加えて、細胞は３時間の間インキュベートし、その後９５％エタノールを使用して減少したＭＴＴを抽出して、光学密度を５７０nmの波長で測定した。各ビタミンＤ₃類似体について、使用した濃度に対する５７０nmでの光学密度に関するグラフから、ＩＣ₅₀値を求めた。ＩＣ₅₀値は、５７０nm吸光度が最大値から半分の減少に対応するビタミンＤ₃類似体の濃度として定義された。ビタミンＤ₃類似体ＩＣ₅₀nM １，２５−ジヒドロキシーコレカルシフェロール４０２１−（３−ヒドロキシ−３−メチル）ブチル−１，２５− ０．８ジヒドロキシ−コレカルシフェロール上記試験の結果は、２１−（３−ヒドロキシ−３−メチル）ブチル−１，２５ −ジヒドロキシ−コレカルシフェロールが、培養中のＭＣＦ−７乳がん細胞増殖の阻害において、１，２５−ジヒドロキシ−コレカルシフェロールよりも約５０倍強力であることを示している。実施例１４ＺＲ−７５乳がん細胞における細胞増殖測定ＺＲ−７５細胞は、エストロゲン受容体陽性のヒト乳がん細胞である。乳がんに対するビタミンＤ₃類似体の潜在的活性は、培養中のＺＲ−７５細胞の増殖の阻害から評価した。２４ウェルプレートに１２，５００細胞／ウェルでＺＲ−７５細胞を接種して、３７℃で５％ＣＯ₂／９５％空気中で１０％ウシ胎児血清及び２mMグルタミンを含有するＲＰＭＩ培地中でインキュベートした。ビタミンＤ₃類似体の保存溶液は、無水エタノール中１０mMの濃度で調製して、−２０℃、アルゴン下で貯蔵した。接種の１日後、ＺＲ−７５細胞に対照培地又は種々の濃度のビタミンＤ₃ 類似体を含有する培地のいずれかを再度供給した。更に１０日の培養後、各ウェル中のＺＲ−７５細胞の数は、F．DenizotとR．Lang，J．Immunological Method s，Vol．89:271-277(1986)に記載されるように、染料ＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）の減少から評価した。ＭＴＴは、各ウェルに１mg/mlの最終濃度まで加えて、細胞は３時間の間インキュベートし、その後９５％エタノールを使用して減少したＭＴＴを抽出して、光学密度を５７０nmの波長で測定した。各ビタミンＤ₃類似体について、使用した濃度に対する５７０nmでの光学密度に関するグラフから、ＩＣ₅₀値を求めた。ＩＣ₅₀値は、５７０nm吸光度が最大値から半分の減少に対応するビタミンＤ₃類似体の濃度として定義された。ビタミンＤ₃類似体ＩＣ₅₀nM １，２５−ジヒドロキシ−コレカルシフェロール１３２１−（３−ヒドロキシ−３−メチル）ブチル−１，２５−ジ０．３ヒドロキシ−コレカルシフェロール上記試験の結果は、２１−（３−ヒドロキシ−３−メチル）ブチル−１，２５ −ジヒドロキシ−コレカルシフェロールが、培養中のＺＲ−７５乳がん細胞増殖の阻害において、１，２５−ジヒドロキシ−コレカルシフェロールよりも４０倍以上強力であることを示している。実施例１５経口投与剤型の軟ゼラチンカプセル剤経口投与用のカプセル剤は、アンバーライト中、窒素下で、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）０．０１５mg及びブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）０．０１５mgと、分留ヤシ油１５０mg中の本発明の化合物の１つ０．０１〜２５．０mgを処方して、軟ゼラチンカプセルに充填した。前述の発明は、明快さと理解を目的として、説明と例示によりある程度詳細に記述してきた。当業者にとっては、添付した請求の範囲内で変更や修飾を実施することができることは明らかである。したがって、上記記述は説明を目的とするものであり、限定を目的とするものでないことを理解されたい。したがって本発明の範囲は、以下の添付した請求の範囲との同等物の全範囲と共に、このような以下の請求の範囲を参照して決定すべきである。本出願に引用される特許、特許出願及び刊行物は、各個々の特許、特許出願又は刊行物が個々に表示されるのと同じ程度に、参照することにより全目的について全体として本明細書の一部とする。

【手続補正書】【提出日】平成１１年１０月２８日（１９９９．１０．２８）【補正内容】請求の範囲１．式Ｉ：［式中、Ｘは、Ｈ₂又はＣＨ₂であり；Ｙは、水素、ヒドロキシ又はフッ素であり；Ｚは、ヒドロキシであり；Ｒ₁及びＲ₂は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル若しくはフルオロアルキルであるか、又はＲ₁及びＲ₂は、Ｃ₂₅と一緒に（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル若しくはシクロフルオロアルキルを形成し；Ｒ₃及びＲ₄は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル若しくはフルオロアルキルであるか、又はＲ₃及びＲ₄は、Ｃ_25'と一緒に（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル若しくはシクロフルオロアルキルを形成し；Ａは、単結合又は二重結合であり；Ｂ₁は、単結合、Ｅ−二重結合、Ｚ−二重結合又は三重結合であり；そしてＢ₂は、単結合、Ｅ−二重結合、Ｚ−二重結合又は三重結合である］で示される化合物。２．Ａが、単結合である、請求項１記載の化合物。３．Ｙが、フッ素である、請求項１記載の化合物。４．Ｙが、ヒドロキシである、請求項１記載の化合物。５．Ｂ₁及びＢ₂が、二重結合である、請求項１記載の化合物。６．Ｂ₁及びＢ₂が、三重結合である、請求項１記載の化合物。７．Ｒ₁〜Ｒ₄が、フルオロアルキルである、請求項１記載の化合物。８．請求項１記載の式Ｉの化合物のプロドラッグ。９．請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含有する医薬。１０．病気の治療及び予防用の治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。１１．原発性及び続発性上皮小体機能亢進症、腎性骨形成異常症及び自己免疫疾患の治療用の治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。１２．多発性硬化症又は狼瘡の治療用の治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。１３．新生物疾患の予防及び治療用の治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。１４．式II：［式中、Ｒ₁及びＲ₂は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル若しくはフルオロアルキルであるか、又はＲ₁及びＲ₂は、Ｃ₂₅と一緒に（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル若しくはシクロフルオロアルキルを形成し；Ｒ₃及びＲ₄は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル若しくはフルオロアルキルであるか、又はＲ₃及びＲ₄は、Ｃ_25'と一緒に（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル若しくはシクロフルオロアルキルを形成し；Ａは、単結合又は二重結合であり；Ｂ₁は、単結合、Ｅ−二重結合、Ｚ−二重結合又は三重結合であり；Ｂ₂は、単結合、Ｅ−二重結合、Ｚ−二重結合又は三重結合であり；そしてＲ₅は、ヒドロキシル保護基である］で示される化合物。１５．請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、式II：［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ａ、Ｂ₁及びＢ₂は、請求項１４と同義であり、そしてＲ₅は、水素又はヒドロキシ保護基である］で示される化合物を、式III：［式中、Ｘは、上記と同義であり、Ｙは、水素、フッ素又はヒドロキシ保護基であり、そしてＺは、ヒドロキシ保護基である］で示される化合物と反応させ、次にヒドロキシ保護基を除去する方法。１６．原発性及び続発性上皮小体機能亢進症、腎性骨形成異常症及び自己免疫疾患の治療用医薬の製造のための、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物の使用１７．多発性硬化症又は狼癒の治療用医薬の製造のための、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物の使用。１８．新生物疾患の予防及び治療用医薬の製造のための、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物の使用。１９．請求項１４記載の方法又はその明らかな化学的同等法により製造される、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 37/06 Ａ６１Ｐ 37/06 // Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：［式中、Ｘは、Ｈ₂又はＣＨ₂であり；Ｙは、水素、ヒドロキシ又はフッ素であり；Ｚは、ヒドロキシであり；Ｒ₁及びＲ₂は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル若しくはフルオロアルキルであるか、又はＲ₁及びＲ₂は、Ｃ₂₅と一緒に（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル若しくはシクロフルオロアルキルを形成し；Ｒ₃及びＲ₄は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル若しくはフルオロアルキルであるか、又はＲ₃及びＲ₄は、Ｃ₂₅ _′と一緒に（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル若しくはシクロフルオロアルキルを形成し；Ａは、単結合又は二重結合であり；Ｂ₁は、単結合、Ｅ−二重結合、Ｚ−二重結合又は三重結合であり；そしてＢ₂は、単結合、Ｅ−二重結合、Ｚ−二重結合又は三重結合である］で示される化合物。２．Ａが、単結合である、請求項１記載の化合物。３．Ｙが、フッ素である、請求項１記載の化合物。４．Ｙが、ヒドロキシである、請求項１記載の化合物。５．Ｂ₁及びＢ₂が、二重結合である、請求項１記載の化合物。６．Ｂ₁及びＢ₂が、三重結合である、請求項１記載の化合物。７．Ｒ₁〜Ｒ₄が、フルオロアルキルである、請求項１記載の化合物。８．請求項１記載の式Ｉの化合物のプロドラッグ。９．請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含有する医薬。１０．病気の治療及び予防用の治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。１１．原発性及び続発性上皮小体機能亢進症、腎性骨形成異常症及び自己免疫疾患の治療用の治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。１２．多発性硬化症又は狼瘡の治療用の治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。１３．新生物疾患の予防及び治療用の治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。１４．式II：［式中、Ｒ₁及びＲ₂は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル若しくはフルオロアルキルであるか、又はＲ₁及びＲ₂は、Ｃ₂₅と一緒に（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル若しくはシクロフルオロアルキルを形成し；Ｒ₃及びＲ₄は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル若しくはフルオロアルキルであるか、又はＲ₃及びＲ₄は、Ｃ₂₅ _′と一緒に（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル若しくはシクロフルオロアルキルを形成し；Ａは、単結合又は二重結合であり；Ｂ₁は、単結合、Ｅ−二重結合、Ｚ−二重結合又は三重結合であり；Ｂ₂は、単結合、Ｅ−二重結合、Ｚ−二重結合又は三重結合であり；そしてＲ₅は、ヒドロキシル保護基である］で示される化合物。１５．請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、式II：［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ａ、Ｂ₁及びＢ₂は、請求項１４と同義であり、そしてＲ₅は、水素又はヒドロキシ保護基である］で示される化合物を、式III：［式中、Ｘは、上記と同義であり、Ｙは、水素、フッ素又はヒドロキシ保護基であり、そしてＺは、ヒドロキシ保護基である］で示される化合物と反応させ、次にヒドロキシ保護基を除去する方法。１６．原発性及び続発性上皮小体機能亢進症、腎性骨形成異常症及び自己免疫疾患の治療用医薬の製造のための、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物の使用。１７．多発性硬化症又は狼瘡の治療用医薬の製造のための、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物の使用。１８．新生物疾患の予防及び治療用医薬の製造のための、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物の使用。１９．請求項１４記載の方法又はその明らかな化学的同等法により製造される、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。２０．実質的に本明細書に記載される、新規な化合物、処方、プロセス及び方法。