JP2008538114A - 20−アルキル、ジェミニビタミンd3化合物及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2005年3月23日出願の米国仮特許出願第60/664,397号(代理人整理番号第49949−63097P1)及び2005年3月23日出願の米国仮特許出願第60/664,367号(代理人整理番号第49949−63097P2)の優先権を主張する。
本出願は、2006年3月23日出願の国際特許出願第PCT/US2006/XXXXXX号(代理人整理番号第49949−63097PCT(B)、速達便ラベルNo.EV756031935US)に関連している。前記の特許出願全3件の開示を、参照として全文を本明細書に取り込む。
第一に、ビタミンD3を1α,25(OH)2D3及び24R,25(OH)2D3のような生物活性の代謝物に変換させる、肝臓(Bergman, T. and Postlind, H. (1991) Biochem. J. 276:427-432; Ohyama, Y. and Okuda, K. (1991) J. biol. Chem. 266:8690-8695)及び腎臓(Henry, H.L. and Norman, A.W. (1974) J. Biol. Chem. 249:7529-7535; Gray, R.W. and Ghazarian, J.G. (1989) Biochem. J. 259:561-568)、並びにその他の種々の組織中のチトクロームp450酵素の存在に;
第二に、ビタミンD内分泌系の各種組織成分へこれらの疎水性分子を選択的に輸送及び送達するのに有効な血漿のビタミンD結合タンパク質(DBP)の存在に(Van Baelen, H. et al. (1988) Ann NY Acad. Sci. 538:60-68; Cooke, N.E. and Haddad, J.G. (1989) Endcor. Rev. 10:294-307; Bikle, D.D. et al. (1986) J. Clin. Endocrinol. Metab. 63:954-959);そして
第三に、アゴニストの1α,25(OH)2D3と相互に作用して、このセコステロイドホルモンに必須の特異的生物応答を産生する、多種多様な標的組織中の立体選択的な受容体の存在に(Pike, J.W. (1991) Annu. Rev. Nutr. 11:189-216);依存している。
今日まで、1α,25(OH)2D3(VD3R)に対する核内受容体が、30以上の組織及び癌細胞株に存在することが明らかにされている(Reichel, H. and Norman, A.W. (1989) Annu. Rev. Med. 40:71-78)。
ビタミンD3を酸化してその活性形にできる酵素、例えば25−OHD−1α−ヒドロキシラーゼ、並びに骨、角化細胞、胎盤及び免疫細胞のような多種の組織中の特異的な受容体の併存によって、1α,25(OH)2D3のパラクリンとしての役割が示唆されてきた。更に、ビタミンD3ホルモン及び活性代謝物が、正常及び悪性細胞の両者の増殖及び分化を制御できることが見出されている(Reichel, H. et al. (1989) Snn. Rev. Med. 40:71-78)。
従って、改良された治療活性及び/又は低減された好ましくない副作用を有するビタミンDの構造類縁体が望まれている。
A1は、単結合又は二重結合であり;
A2は、単結合、二重結合又は三重結合であり;
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、アルキル、重水素化アルキル、ヒドロキシアルキル又はハロアルキルであり;
R5は、ハロゲン、ヒドロキシル、OC(O)アルキル、OC(O)ヒドロキシアルキル又はOC(O)ハロアルキルであり;
R6は、ハロゲン、ヒドロキシル、OC(O)アルキル、OC(O)ヒドロキシアルキル又はOC(O)ハロアルキルであり;
X1は、H2又はCH2であり;
Yは、アルキルである。)
A2は、単結合、二重結合又は三重結合であり;
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル又はハロアルキルであり;
R5は、ハロゲン、ヒドロキシル、OC(O)アルキル、OC(O)ヒドロキシアルキル又はOC(O)ハロアルキルであり;
R6は、ヒドロキシル、OC(O)アルキル、OC(O)ヒドロキシアルキル又はOC(O)ハロアルキルであり;
X1は、H2又はCH2である。)
R5は、フルオロ又はヒドロキシルであり;
X1は、H2又はCH2である。)
A2は、単結合、二重結合又は三重結合であり;
R5は、フルオロ又はヒドロキシルであり;
X1は、H2又はCH2である。)
A2は、単結合、二重結合又は三重結合であり;
R5は、フルオロ又はヒドロキシルであり;
X1は、H2又はCH2である。)
A2は、単結合、二重結合又は三重結合であり;
R5は、フルオロ又はヒドロキシルであり;
X1は、H2又はCH2である。)
A2は、単結合、二重結合又は三重結合であり;
R5は、フルオロ又はヒドロキシルであり;
X1は、H2又はCH2である。)
1.定義
本発明を更に説明する前に、そして本発明をより容易に理解できる、幾つかの用語を最初に定義して、便宜上ここにまとめておく。
好ましい態様では、直鎖又は分枝鎖のアルキルは、30個以下の炭素原子をその骨格に有している(例えば、直鎖では、C1−C30、分枝鎖では、C3−C30)、好ましくは26個以下、より好ましくは20個以下の炭素原子をその骨格に有している。同様に、好ましいシクロアルキルは、それらの環構造中に3〜10個の炭素原子を有しており、より好ましくは3、4、5、6又は7個の炭素原子をその環構造中に有している。
シクロアルキルは、例えば上記の置換基で、更に置換されていてもよい。「アルキルアリール」基は、アリールで置換されたアルキル基(例えば、フェニルメチル(ベンジル))である。「アルキル」という用語は、長さ及び置換可能性が上記のアルキルと類似であるが、少なくとも1つの二重結合又は三重結合をそれぞれ含有している、不飽和脂肪族基も含む。
本発明の方法は、「異種抗原」対する寛容を誘導することも提供する。異種抗原は、異種間の相違に基づいて免疫応答を起こす物質である。従って、異種移植は、1つの種のメンバーから他の種のメンバーへの移植である。異種移植片は、通常、組織適合性抗原に対する、抗体及びTリンパ球の免疫応答によって拒絶される。
当業者であれば、対象を効果的に治療するのに必要な用量に影響する因子には、これらに限定されないが、疾病又は疾患の重症度、既存の治療、対象の健康全般及び/又は年齢、及びその他の既往症を含むことは、認識しているであろう。更に、ビタミンD3化合物の治療有効量での対象の治療は、単回治療、又は好ましくは一連の治療を包含できる。一例では、対象は、約0.1〜20μg/kg体重の範囲のビタミンD3化合物で、約1〜10週間、好ましくは約2〜8週間、より好ましくは約3〜7週間、そして更に好ましくは約4、5又は6週間の間、週に1回治療される。治療に用いられるビタミンD3化合物の有効用量を、特別な治療の過程で増減することができることも理解されるであろう。
「ハロアルキル」という用語は、ハロゲンでモノ−、ジ−又はポリ置換された上記で定義されたアルキル基、例えばフルオロメチル及びトリフルオロメチルを包含するように意図されている。「ヒドロキシル」という用語は、−OHを意味する。
一態様では、ILT3関連の疾患は、免疫疾患、例えば、I型インスリン依存性糖尿病、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、皮膚炎、髄膜炎、血栓性血小板減少性紫斑病、シューグレン症候群、脳炎、ブドウ膜炎、白血球接着不全症、関節リウマチ、リウマチ熱、ライター症候群、乾癬性関節炎、進行性全身性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、天疱瘡、類天疱瘡、壊死性血管炎、重症筋無力症、多発性硬化症、エリトマトーデス、多発性筋炎、サルコイドーシス、肉芽腫症、血管炎、悪性貧血、CNS炎症性疾患、抗原抗体複合体媒介疾患、自己免疫性溶血性貧血、橋本病、グレーヴス病、習慣性自然流産、レイノー症候群、糸球体腎炎、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、セリアック病、エイズの自己免疫性合併症、萎縮性胃炎、強直性脊椎炎及びアジソン病;又はGVHDのような移植拒絶、のような自己免疫疾患である。
本発明のある態様では、ILT3関連の疾患は、移植拒絶、移植片対宿主拒絶反応及び自己免疫疾患のような免疫疾患である。
ILT3は、刺激受容体に架橋結合し、阻害受容体として機能する。ILT3介在のシグナル伝達経路の細胞質成分は、架橋結合によってILT3に関連付けられる、SH2含有ホスファターゼSHP−1である。また、ILT3は内在化されて、ILT3リガンドは特異的T細胞に効率的に提示される(例えば、「Cella, M. et al. (1977) J. Exp. Med. 185:1743」を参照されたい)。候補のビタミンD3化合物がILT3表面分子を発現を調節するか否かは、例えばmRNAの発現の測定によって、又はタンパクの発現を測定することによって、ILT3表面分子の発現を対象と比較して決定できる。
T細胞応答の免疫抑制は、一般的に、T細胞を抑制剤に連続的に曝露させることを要する、活性で抗原非特異的なプロセスである。T細胞において、非感応性又はアネルギー(免疫反応不顕性)を誘導することを包含する寛容は、それが一般的に抗原特異的であり、かつ寛容剤への曝露を停止した後も持続するという点で、免疫抑制と区別できる。寛容は、操作上、寛容剤の非存在下で、特定抗原に再曝露されたときに、T細胞応答を示さないことで証明することができる。
慢性骨髄性白血病(CML)は、慢性顆粒球性白血病(CGL)としても知られており、造血幹細胞の腫瘍性疾患である。「白血病」という用語は、当該技術分野で認識されており、そして白血球並びに血液及び骨髄中のその前駆体の歪んだ増殖及び発達により特徴付けられる、血液形成器官の進行性で悪性の疾患を示す。
多環のそれぞれの環は、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスフォナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを包含する)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを包含する)、アミジノ、イミノ、スルフィドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、複素環、アルキル、アルキルアリール、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族基で置換されてもよい。
プロドラッグは、化合物の最後の単離及び精製時にそのままで、又は遊離酸若しくは水酸基形態の精製された化合物に、別工程で適当なエステル化剤を反応させることによって製造できる。水酸基は、カルボン酸で処理することによってエステルに変換することができる。プロドラッグの部分の例は、置換及び非置換の、分枝鎖又は非分枝鎖の低級アルキルエステル基(例えば、プロピオン酸エステル)、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステル(例えば、ジメチルアミノエチルエステル)、アシルアミノ低級アルキルエステル(例えば、アセチルオキシメチルエステル)、アシルオキシ低級アルキルエステル(例えば、ピバロイルオキシメチルエステル)、アリールエステル(フェニルエステル)、アリール低級アルキルエステル(例えば、ベンジルエステル)、置換(例えば、メチル、ハロ又はメトキシ置換基で)アリール及びアリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド、及びヒドロキシアミドを包含する。好ましいプロドラッグ部分は、プロピオン酸エステル及びアシルエステルである。その他のメカニズムを介してインビボで活性形態に変換するプロドラッグもまた、包含される。
A環に関しては、ビタミンD分野における立体化学の取り決めは、通常の化学分野(ここでは、点線がα配向(すなわち、環の平面に対して下向き)であるA環上の置換基を示し、そしてくさび形実線がβ配向(すなわち、環の平面に対して上向き)であるA環上の置換基を示している)と反対であることを理解すべきであろう。
既に示したように、ホルモン:1α,25(OH)2D3のA環は、1位の炭素及び3位の炭素に2つの不斉中心を含んでおり、それぞれは立体配置が特定された水酸基、すなわち1α−及び3β−水酸基、を含有している。換言すれば、A環の1位の炭素及び3位の炭素は、「不斉炭素」又は「炭素中心」と呼ばれている。
式I又はIIのいずれかは、例えばX1が=CH2であるA環を示すことは、協定が無いようであるが、当業者には明白であろう。
「移植拒絶」という用語は、臓器の機能を消失することによって特徴付けられる、疾患症状も包含する。例えば、腎臓の拒絶は、血中クレアチンレベルの上昇によって特徴付けられる。心臓の拒絶は、心内膜心筋生検によって特徴付けられ、一方、膵臓の拒絶は、血糖値の上昇によって特徴付けられる。肝臓の拒絶は、肝臓由来のトランスアミナーゼ値及び血中ビリルビン値によって特徴付けられる。腸の拒絶は、生検で決定され、一方、肺の拒絶は、血液の酸素化の測定によって決定される。
ビタミンD3ジェミニ類縁体の構造では、2つの長い側鎖がC20位置に付加している。ジェミニ化合物は、特異的な核受容体VDRへの結合、5,6−腎摘出ラットにおける増大した副甲状腺ホルモンレベルの抑制、MLR細胞におけるINF−γ放出の抑制、HL−60白血病細胞の分化の活性化、及び固形腫瘍細胞の増殖の阻害のような、1,25(OH)2D3の生物活性の全機能を発揮する(Uskokovic, M.R. et al., "Synthesisi and preliminary evaluation of the biological properties of a 1α,25-dihydroxyvitamine D3 analogue with two side-chains," Vitamine D: Chemistry, Biology and Clinical Applications of the Steroid Hormone; Norman, A.W., et al., Eds.; University of California: Riverside, 1997; pp 19-21; Norman et al, J. Med. Chem. 2000, Vol. 43, 2719-2730)。
A1は、単結合又は二重結合であり;
A2は、単結合、二重結合又は三重結合であり;
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、アルキル、重水素化アルキル、ヒドロキシアルキル又はハロアルキルであり;
R5は、ハロゲン、ヒドロキシル、OC(O)アルキル、OC(O)ヒドロキシアルキル又はOC(O)ハロアルキルであり;
R6は、ハロゲン、ヒドロキシル、OC(O)アルキル、OC(O)ヒドロキシアルキル又はOC(O)ハロアルキルであり;
X1は、H2又はCH2であり;
Yは、アルキルである。)
一態様では、Yが、低級アルキルである。他の態様では、Yが、(C1−C4)アルキル、例えばメチルである。
A2は、単結合、二重結合又は三重結合であり;
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル又はハロアルキルであり;
R5は、ハロゲン、ヒドロキシル、OC(O)アルキル、OC(O)ヒドロキシアルキル又はOC(O)ハロアルキルであり;
R6は、ヒドロキシル、OC(O)アルキル、OC(O)ヒドロキシアルキル又はOC(O)ハロアルキルであり;
X1は、H2又はCH2である。)
R5は、フルオロ又はヒドロキシルであり;
X1は、H2又はCH2である。)
ある態様では、X1がCH2である。更なる態様では、R5が、ヒドロキシル又はフルオロである。他の態様では、X1がH2であり、そしてR5がヒドロキシルである。
A2は、単結合、二重結合又は三重結合であり;
R5は、フルオロ又はヒドロキシルであり;
X1は、H2又はCH2である。)
A2は、単結合、二重結合又は三重結合であり;
R5は、フルオロ又はヒドロキシルであり;
X1は、H2又はCH2である。)
A2は、単結合、二重結合又は三重結合であり;
R5は、フルオロ又はヒドロキシルであり;
X1は、H2又はCH2である。)
A2は、単結合、二重結合又は三重結合であり;
R5は、フルオロ又はヒドロキシルであり;
X1は、H2又はCH2である。)
1,25−ジヒドロキシ−20−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ペンチル)−コレカルシフェロール(1);
1,25−ジヒドロキシ−20−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ペンチル)−19−ノル−コレカルシフェロール(2);
1α−フルオロ−25−ヒドロキシ−20−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ペンチル)−コレカルシフェロール(3);
(20S)−1、25−ジヒドロキシ−20−(5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−ペンタ−2−イニル)−コレカルシフェロール(4);
(20S)−1、25−ジヒドロキシ−20−((2Z)−5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−ペンタ−2−エニル)−コレカルシフェロール(5);
(20S)−1、25−ジヒドロキシ−20−[(2E)−5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−ペンタ−2−エニル]−コレカルシフェロール(6);
(20R)−1、25−ジヒドロキシ−20−(5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−ペンタ−2−イニル]−コレカルシフェロール(7);
(20R)−1、25−ジヒドロキシ−20−[(2Z)−5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−ペンタ−2−エニル]−コレカルシフェロール(8);
(20R)−1、25−ジヒドロキシ−20−[(2E)−5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−ペンタ−2−エニル]−コレカルシフェロール(9);
(20S)−1、25−ジヒドロキシ−20−(5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−ペンタ−2−イニル)−19−ノル−コレカルシフェロール(10);
(20S)−1、25−ジヒドロキシ−20−[(2Z)−5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−ペンタ−2−エニル]−19−ノル−コレカルシフェロール(11);
(20S)−1、25−ジヒドロキシ−20−[(2E)−5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−ペンタ−2−エニル]−19−ノル−コレカルシフェロール(12);
(20S)−1α−フルオロ−25−ヒドロキシ−20−(5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−ペンタ−2−イニル)−コレカルシフェロール(13);
(20S)−1α−フルオロ−25−ヒドロキシ−20−[(2Z)−5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−ペンタ−2−エニル)]−コレカルシフェロール(14);
(20S)−1α−フルオロ−25−ヒドロキシ−20−[(2E)−5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−ペンタ−2−エニル)]−コレカルシフェロール(15);
(20S)−1、25−ジヒドロキシ−20−((2Z)−5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−ペンタ−2−エニル)−26,27−ヘキサデューテロ−コレカルシフェロール(16);
(20S)−1、25−ジヒドロキシ−20−((2Z)−5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−ペンタ−2−エニル)−26,27−ヘキサデューテロ−19−ノル−コレカルシフェロール(17);
(20S)−1α−フルオロ−25−ヒドロキシ−20−((2Z)−5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−ペンタ−2−エニル)−26,27−ヘキサデューテロ−コレカルシフェロール(18);
(20S)−1、25−ジヒドロキシ−20−((2E)−5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−ペンタ−2−エニル)−26,27−ヘキサデューテロ−コレカルシフェロール(19);
(20S)−1、25−ジヒドロキシ−20−((2E)−5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−ペンタ−2−エニル)−26,27−ヘキサデューテロ−19−ノル−コレカルシフェロール(20);
(20S)−1α−フルオロ−25−ヒドロキシ−20−((2E)−5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−ペンタ−2−エニル)−26,27−ヘキサデューテロ−コレカルシフェロール(21);
(20S)−1,25−ジヒドロキシ−20−(5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−ペンタ−2−イニル)−26,27−ヘキサデューテロ−コレカルシフェロール(22);
(20S)−1,25−ジヒドロキシ−20−(5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−ペンタ−2−イニル)−26,27−ヘキサデューテロ−19−ノル−コレカルシフェロール(23);
(20S)−1α−フルオロ−25−ヒドロキシ−20−(5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−ペンタ−2−イニル)−26,27−ヘキサデューテロ−19−ノル−コレカルシフェロール(24);
1,25−ジヒドロキシ−20R−20−(4−ヒドロキシ−5,5,5−トリデューテロ−4−トリデューテロメチル−ペンチル)−23Z−エン−26,27−ヘキサフルオロコレカルシフェロール(25);
1,25−ジヒドロキシ−20R−20−(4−ヒドロキシ−5,5,5−トリデューテロ−4−トリデューテロメチル−ペンチル)−23Z−エン−26,27−ヘキサフルオロ−19−ノル−コレカルシフェロール(26);
1α−フルオロ−25−ヒドロキシ−20R−20−(4−ヒドロキシ−5,5,5−トリデューテロ−4−トリデューテロメチル−ペンチル)−23Z−エン−26,27−ヘキサフルオロコレカルシフェロール(27);
1,25−ジヒドロキシ−20R−20−(4−ヒドロキシ−5,5,5−トリデューテロ−4−トリデューテロメチル−ペンチル)−23E−エン−26,27−ヘキサフルオロコレカルシフェロール(28);
1,25−ジヒドロキシ−20R−20−(4−ヒドロキシ−5,5,5−トリデューテロ−4−トリデューテロメチル−ペンチル)−23E−エン−26,27−ヘキサフルオロ−19−ノル−コレカルシフェロール(29);
1α−フルオロ−25−ヒドロキシ−20R−20−(4−ヒドロキシ−5,5,5−トリデューテロ−4−トリデューテロメチル−ペンチル)−23E−エン−26,27−ヘキサフルオロコレカルシフェロール(30);
1,25−ジヒドロキシ−20R−20−(4−ヒドロキシ−5,5,5−トリデューテロ−4−トリデューテロメチル−ペンチル)−23−イン−26,27−ヘキサフルオロコレカルシフェロール(31);
1,25−ジヒドロキシ−20R−20−(4−ヒドロキシ−5,5,5−トリデューテロ−4−トリデューテロメチル−ペンチル)−23−イン−26,27−ヘキサフルオロ−19−ノル−コレカルシフェロール(32);
1α−フルオロ−25−ヒドロキシ−20R−20−(4−ヒドロキシ−5,5,5−トリデューテロ−4−トリデューテロメチル−ペンチル)−23−イン−26,27−ヘキサフルオロコレカルシフェロール(33);
1,25−ジヒドロキシ−20R−20−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ペンチル)−23−イン−26,27−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール(34);
1,25−ジヒドロキシ−20R−20−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ペンチル)−23Z−エン−26,27−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール(35);
1,25−ジヒドロキシ−20R−20−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ペンチル)−23E−エン−26,27−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール(36);
1α−フルオロ−25−ヒドロキシ−20R−20−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ペンチル)−23−イン−26,27−ヘキサフルオロコレカルシフェロール(37);
1α−フルオロ−25−ヒドロキシ−20R−20−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ペンチル)−23Z−エン−26,27−ヘキサフルオロコレカルシフェロール(38);及び
1α−フルオロ−25−ヒドロキシ−20R−20−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ペンチル)−23E−エン−26,27−ヘキサフルオロコレカルシフェロール(39)。
エナンチオマーは、伝統的な分割技術によっても分離することができる。例えば、ジアステレオマー塩の生成及び分別結晶化を、エナンチオマーの分離に用いることができる。カルボン酸のエナンチオマーを分離するために、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネなどのような、エナンチオマー的に純粋なキラル塩基を添加してジアステレオマー塩を生成することができる。あるいは、メントールのようなエナンチオマー的に純粋なキラルアルコールを用いてジアステレオマーエステルを生成し、次いでジアステレオマーエステルを分離し、加水分解を行うことによって、遊離のエナンチオマー的に濃縮したカルボン酸を得ることができる。アミノ化合物の光学異性体を分離するために、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸又は乳酸のような、キラルなカルボン酸又はスルホン酸を添加してジアステレオマー塩を形成することができる。
他の態様では、本発明は、本明細書に記載の式(I)及び別のビタミンD3化合物の有効量を対象に投与することによって、ビタミンD3が関連する症状について対象を治療する方法も提供する。ビタミンD3に関連する症状は、ビタミンD3応答細胞、例えば、腫瘍性細胞、過剰増殖性皮膚細胞、副甲状腺細胞、免疫細胞及び骨細胞等の異常活性に関与する疾患を包含する。ビタミンD3に関連する症状は、ILT3関連の疾患も包含する。
別の態様では、本発明は、ビタミンD3応答細胞の異常活性によって特徴付けられる疾患について、対象を治療する方法を提供する。この方法は、本明細書に記載された本発明又は別のビタミンD3化合物の医薬組成物の有効量を、対象に投与することを包含する。
「乾癬」という用語は、その医学的な意味、すなわち皮膚を最初に痛めつけ、隆起した、肥厚性、落屑性、非瘢痕性の病変を生じる疾患である、と意図されている。病変部は通常、重なり合い光る鱗屑で覆われた、明確に区切られた紅斑性の丘疹である。鱗屑は、通常銀色又は僅かにオパール色である。爪の病変は、しばしば穴があき、爪が分離し、肥厚し、そして脱色が生じる。乾癬は、ときには、関節炎と合併して、麻痺症状となる場合もある。
角化細胞の過剰増殖は、角化細胞の表皮性炎症と低下した分化とともに、乾癬性表皮肥大の主要な特徴である。乾癬を特徴付ける角化細胞の過剰増殖を説明するために多くのメカニズムが引き合いに出されてきた。異常な細胞免疫も、乾癬の病理に関係があるとされている。
本発明は、細胞に、本明細書に記載された式(I)又は別のビタミンD3化合物を接触させることによって、ビタミンD3応答の過剰増殖性細胞の増殖を阻害する、及び/又は形質変換された表現型を反転させる方法も特色としている。一般的に、この方法は、病的な又は非病的な過剰増殖性細胞に、過剰増殖性細胞の差別化を促進するために本発明のビタミンD3化合物の有効量を接触させる工程を包含する。本発明の方法は、培養中の細胞、例えば、インビトロ又はエクスビボにおいて実施することができ、又は動物対象に存在する細胞、例えば、インビボ治療プロトコールの部分として実施することができる。治療計画は、ヒト又はその他の対象で実施することができる。
投与量は、主治医の判定における対象の要件、治療される疾患の重症度、及び使用される特定の化合物によって変化するであろう。治療的に有効な抗腫瘍量又は用量、及び予防的に有効な抗腫瘍量又は投与量の決定においては、これらに限定されないが、以下を包含する多くの因子が主治医によって考慮される:関与する特定の過形成/腫瘍性細胞、特定の薬剤の薬力学的特性及びその投与方法と経路;治療の望ましい時間的経過;哺乳動物の種;その大きさ、年齢及び健康状態;関与する特定の疾患;病気の程度、関与又は重症度;個々の患者の応答;投与される特定の化合物;投与様式;投与される製剤の生物学的利用率の特性;選択される投与計画;併用療法の種類(すなわち、本発明のビタミンD3化合物と同時投与の治療剤の相互作用);及びその他の関連する状況。例えば、米国特許第5,427,916号公報には、個々の患者における抗腫瘍治療の効果を予測する方法が記載されており、そして本発明の治療プロトコールと同時に使用することができる、ある特定の方法が例示されている。
健康な個体は、物理的バリアー、血液及び組織中の食細胞、リンパ球として知られている免疫細胞の類、及び種々の血液由来分子を包含する、多くの異なったメカニズムを用いて外来の侵入因子に対して自身を防御している。これらのメカニズムの全ては、潜在的な敵対的環境から個体を防御するのに貢献している。自然又は先天性免疫として知られている、これら防御メカニズムの幾つかは、感染性微生物又は他の外来巨大分子に曝露される前に個体に存在し、このような曝露によって増強されず、そしてこれらの殆どの外来物質を区別しない。後天性又は特異的免疫として知られている、他の防御メカニズムは、外来物質への曝露によって誘発又は刺激され、異なった巨大分子に対して極めて特異的であり、そして特定の巨大分子に継続的に曝露される度に、規模及び防御能力を増加する。特異的な免役応答を誘発する物質は、抗原として知られている(例えば、「Abbas, A. et al., Cellular and Molecular Immunoligy, W.B. Saunders Company, Philadelphia, 1991」、「Silverstein, A.M. A History of Immunology, San Diego, Academic Press, 1989」及び「Unanue A. et al. Textbook of Immunology, 2nd ed. Williams and Wilkens, Baltimore, 1984」を参照されたい)。
本発明は、対象における、カルシウム及びリン酸代謝の脱制御によって特徴付けられる疾患を治療する方法も提供する。この方法は、病的又は非病的のビタミンD3化合物応答細胞に、有効量の本発明のビタミンD3化合物を接触させて、それによりカルシウム及びリン酸のホメオスタシスを直接的又は間接的に調節することを含んでなる。インビトロ及びインビボでのカルシウムの変動を検出する技術は、当該技術分野で公知である。一態様では、本発明は、骨粗しょう症をもたらすカルシウム及びリン酸の脱制御を改善する方法を提供する。
1)インビボ(Hibberd K.A. and Norman A.W. (1969) Biochem. Pharmacol. 18:2347-2355; Hurwitz S. et al. (1967) J. Nutr. 91:319-323; Bicle D.D. et al. (1984) Endocrinology 114;260-267)、又は
2)反転十二指腸嚢法によるインビトロ(Schachter D. et al. (1961) Am. J. Physiol. 200:1263-1271)、又は
3)ニワトリのカルビンディンD28k又はラットのカルビンディンD9kのゲノム誘導(Thomasset M. et al. (1981) FEBS Lett. 127:13-16; Brehier A. and Thomasset M. (1990) Endocrinology 127:580-587)、の何れかで測定される腸に焦点を合わせたアッセイを包含する。
骨指向性のアッセイは、次のものを包含する。
1)インビボで骨から(Ca2+ゼロの餌を与えた動物で)(Hibberd K.A. and Norman A.W. (1969) Biochem. Pharmacol. 18:2347-2355; Hurwitz S. et al. (1967) J. Nutr. 91:319-323)、又はインビトロで骨移植片から(Bouillon R. et al. (1992) J. Biol. Chem. 267:3044-3051)Ca2+の放出を介して測定される骨吸収の評価、
2)血清オステオカルシンレベルの測定(オステオカルシンは、合成後に大部分が骨マトリックスに取り込まれるが、部分的に循環(又は組織培養培地)に放出されて、骨の形成又は代謝回転の良好な場所を示す、骨芽細胞特異的タンパク質である)(Bouillon R. et al. (1992) Clin. Chem. 38:2055-2060)、又は
3)骨灰含量(Norman A.W. and Wong R.G. (1972) J. Nutr. 102:1709-1718)。
腎臓指向性アッセイは、1つだけ採用されている。この方法では、尿のCa2+排出が測定され(Hartenbower D.L. et al. (1977) Walter de Gruyter, Berlin pp 587-589)、このアッセイは、血清Ca2+レベルの上昇に依存しており、腎臓の効果以上に骨Ca2+動員活性を反映しているであろう。
最後に、本発明の化合物の投与の結果を検出するために使用できる、「軟組織石灰化」アッセイがある。このアッセイでは、ラットに45Ca2+の腹腔内用量が投与され、次いで本発明の化合物の比較的高い用量が、7日間毎日投与される;重篤な高カルシウム血症が発症すると、軟組織石灰化を45Ca2+レベルを測定して評価することができる。
これらのアッセイの全てにおいて、本発明のビタミンD3化合物は、ビタミンDが不足又は欠損している動物に、アッセイの終了点が定量化される前に適切な間隔で、単回投与又は長期投与(アッセイのプロトコールに従って)される。
更なる別の態様では、本発明は、内分泌細胞の異常な活性を治療する方法を提供する。更なる態様では、内分泌細胞が、副甲状腺細胞(上皮小体細胞)であって、異常な活性が副甲状腺ホルモンの処理又は分泌である。ホルモン分泌は、所定のホルモン、例えばビタミンD3応答細胞における、副甲状腺ホルモン(PTH)、カルシトニン、インスリン、プロラクチン(PRL)及びTRHの分泌に対する、転写及びプロセシングを制御する本発明のビタミンD3化合物のゲノム活性及び非ゲノム活性を包含する(Bouillon, R. et al. (1995) Endocrine Reviews 16(2):235-237)。
更なる他の態様では、本発明は神経細胞脱落に対して防御する方法を提供する。
語句「に対する防御すること」は、神経細胞の劣化、機能傷害又は消滅の阻止、妨害、及び/又は停止を包含するように意図されている。
更に他の態様では、本発明は、ビタミンD3応答の平滑筋細胞に本発明のビタミンD3化合物を接触させて、細胞の活性を活性化する、又は好ましくは阻害することによって、平滑筋細胞の過剰な活性によって特徴付けられる疾患を治療する方法を提供する。「平滑筋細胞の活性」という用語は、増殖、遊走、接着及び/又は代謝のような、平滑筋の如何なる活性も包含するように意図されている。
本発明の化合物は、レニンの発現を抑制することによって血圧を制御し、抗高血圧薬として有用である。レニンアンジオテンシン調製カスケードは、血圧、血中電解質及び血液容量のホメオスタシスの調製において重要な役割を演じている(Y.C. Li, Abstract, Deluca Symposium on Vitamin D3, Tauc, New Mexico, June 15 - June 19, 2002, p. 18)。従って、本発明は、高血圧を治療する方法を提供する。この方法は、対象に、当該対象の高血圧を治療するのに、有効な量のジェミニビタミンD3化合物を投与することを含む。本方法の態様によれば、ジェミニビタミンD3化合物は、レニンの発現を抑制して、それにより対象の高血圧を治療する。
本発明は、対象の泌尿生殖器疾患を治療する方法も提供する。この方法は、対象に、当該対象の泌尿生殖器疾患を治療するのに、有効な量のビタミンD3化合物を投与することを含む。
本発明は、本明細書に記載の本発明又は別のビタミンD3化合物の有効量及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物も提供する。
更なる態様では、有効量は、前記のように、ビタミンD3に関連する症状を治療するのに有効な量である。
(2)非経口投与、例えば、無菌溶液又は懸濁液として、例えば、皮下、筋肉内、又は静脈内注射による;
(3)局所適用、例えば、皮膚に適用される、クリーム、軟膏又はスプレーとして;
(4)膣内又は腸内、例えば、ペッサリー、クリーム又は泡沫として;又は
(5)エアゾール、例えば、化合物を含有する水性エアゾール、リポソーム製剤又は固体粒子として。
薬学的に許容される担体として使用できる物質の幾つかの例は:(1)乳糖、グルコース及びショ糖のような、糖類;(2)トウモロコシ澱粉及びバレイショ澱粉のような、澱粉;(3)カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースのような、セルロース及びその誘導体;(4)粉末トラガカント;(5)麦芽;(6)ゼラチン:(7)タルク;(8)カカオバター及び坐剤ワックスのような、賦形剤;(9)ラッカセイ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油のような、油;(10)プロピレングリコールのような、グリコール類;(11)グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールのような、ポリオール;(12)オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのような、エステル類;(13)寒天;(14)水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような、緩衝剤;(15)アルギン酸;(16)発熱物質のない水;(17)等張生理食塩水;(18)リンゲル液;(19)エチルアルコール;(20)リン酸緩衝液;(21)医薬組成物に使用されているその他の非毒性適合物質:を包含する。
本発明の化合物は、本項、実施例及び化学文献に記載の方法によって合成できる。
化合物(64)を酸化するとアルデヒド(78)が得られ、これをアルキン(79)に変換した。化合物(79)のヒドロキシル基を保護し、次いで塩基を介在させてヘキサフルオロアセトン付加を実施すると化合物(81)が得られた。化合物(81)を脱保護すると、トリオール(82)が得られた。化合物(82)を酸化すると、化合物(83)が得られた。化合物(82)のアルキンの還元でシスオレフィン化を実施すると、化合物(84)が得られ、酸化するとケトン(85)が得られた。化合物(82)のアルキンの還元でトランスオレフィン化を実施すると、化合物(86)が得られ、次いでこれを酸化するとケトン(87)が形成された。
以下のスキーム18〜28は、本発明のヘキサ重水素化の−20−メチル ジェミニビタミンD3化合物を合成する反応工程を表している。
スキーム18は、エピマー(92)及び(93)の製造のための合成ルートを示す。化合物(61)(上記スキーム3から)をヘキサデューテロ化合物(91)に変換した。シリル基を脱保護し、次いでクロマトグラフィーで分離すると、エピマー(92)及び(93)が得られる。
(実施例)
実験
ビタミンD3類縁体を扱う全ての操作は、窒素雰囲気下、褐色ガラス容器中で行った。
テトラヒドロフランは、その使用直前にナトリウムベンゾフェノンケチルから蒸留し、溶質の溶液は、硫酸ナトリウムで乾燥した。
融点は、トーマス−フーバーのキャピラリー装置(Thomas-Hoover capillary apparatus)で測定し、未補正である。
旋光度は、25℃で測定した。
1H NMRスペクトルは、別に特定しない限り、CDCl3中400MHzで記録した。
TLCは、シリカゲルプレート(Merck PF-254)で行い、短波長のUV光下で、又はプレートをホスホモリブデン酸の10%メタノール溶液でスプレーした後加熱して、可視化した。
フラッシュクロマトグラフィーは、46〜65μmメッシュのシリカゲルで行った。
プレパラティブTLCは、5×50cmのカラム及び15〜30μmメッシュのシリカゲルで100mL/min.の流速で実施した。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた50mlの丸底フラスコに、1.78g(4.510ミリモル)の6−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−2−メチル−ヘプタ−6−エン−2−オール(40)及び15mlのジクロロメタンを入れた。1.98ml(13.53ミリモル)の1−(トリメチルシリル)イミダゾールを滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した。15mlの水を加え、混合物を10分間撹拌した。得られた混合物に100mlの水を加えて、溶解した。水層を50mlのジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を30mlの食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、濃縮した。油状の残渣をヘキサン:酢酸エチル(10:1)を移動相として用いるカラム(75cm3)でクロマトグラフ処理を行った。生成物を含有する分画を集めて、濃縮すると、2.037g(96%)の生成物(41)が無色油状物として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた100mlの丸底フラスコに、1.275g(2.731ミリモル)の(1R,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−7a−メチル−1−(5−メチル−1−メチレン−5−トリメチルシラニルオキシ−ヘキシル)−オクタヒドロ−インデン(41)、25mgのRh2(OAc)4及び10mlのジクロロメタンを入れた。935mg(8.202ミリモル)のジアゾ酢酸エチルのジクロロメタン(20ml)溶液を、室温で滴下(5ml/h)した。混合物を30分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、残渣をジクロロメタンを移動相として用いるカラム(100cm3)でクロマトグラフ処理を行って、1.236g(82%)の生成物(42)を異性体の混合物として得た。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、 1.236g(2.235ミリモル)の2−[(1S,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−2−(4−メチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(42)、テトラブチルアンモニウムフルオライドの1Mのテトラヒドロフラン溶液(4ml)及び4mlのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物に100mlの酢酸エチルを加えて溶解し、50mlの水:食塩水(2:1)で5回、そして50mlの食塩水で抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮すると、1.081gの生成物が無色油状物として得られた(生成物は精製せずに次の工程に用いた)。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた50mlの丸底フラスコに、2−[(1S,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−2−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ペンチル)−シクロプロパンカルボン酸エチル(43)の粗製物(約2.2ミリモル)及び6mlのテトラヒドロフランを入れた。リチウムアルミニウムハイドライドの1Mのテトラヒドロフラン溶液(6ml)を滴下して、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。次いで、フラスコを氷浴槽に入れて、5mlの水を滴下した。混合物に50mlの飽和塩化アンモニウム溶液、50mlの水及び1MのH2SO4溶液(25ml)を加えて溶解し、50mlの酢酸エチルで3回抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(2:1、1:1)を用いて、シリカゲル(350cm3)で精製すると、876mg(90%)の生成物(44)が異性体の混合物として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、575mg(2.667ミリモル)のピリジニウムクロロクロメート、650mgのセライト及び12mlのジクロロメタンを入れた。ジクロロメタン(4ml)中の、562mg(1.128ミリモル)の5−{1−[(1S,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−2−ヒドロキシメチル−シクロプロピル}−2−メチル−ペンタン−2−オール(44)を滴下して、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン、ジクロロメタン:酢酸エチル(4:1、3:1)を用いて、シリカゲル(50cm3)及びセライト(3cm)のカラムでろ過した。生成物を含有する分画を集めて、濃縮すると、550mgの生成物(45)が黄色油状物として得られた(生成物は精製せずに次の反応に用いた)。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた50mlの丸底フラスコに、15mlのトルエンを入れて、カリウムt−ブトキシドの1Mのテトラヒドロフラン溶液(4.5ml)を加えた。トルエン(0.5ml)中の、1.005g(4.482ミリモル)の トリエチルホスホノアセテートを約5℃で滴下した。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで混合物を−15℃に冷却して、トルエン(4ml)中の、2−[(1S,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−2−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ペンチル)−シクロプロパンカルボアルデヒド(45)の粗製物(約1.281ミリモル)を加えて、−10℃で4時間撹拌を続けた。反応混合物を50mlの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、50mlの酢酸エチルで希釈し、無機溶液層を50mlの酢酸エチルで2回抽出し、25mlの食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(5:1、3:1)を移動相として用い、シリカゲル(150cm3)で精製すると、518mg(2工程で80%)の生成物(46)が異性体の混合物として得られた。
550mg(1.085ミリモル)の3−[2−[(1S,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−2−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ペンチル)−シクロプロピル]−アクリル酸エチルエステル(46)を、エタノール(4ml)中の10%のPd/C(200mg)で、室温及び大気圧の水素で、水素化した。反応をTLC(ヘキサン:酢酸エチル−3:1)で監視した。16時間後に触媒をろ過して除き、溶媒を蒸発した。残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(10:1、8:1、3:1)を移動相として用い、シリカゲル(100cm3)で精製すると、549mg(99%)の生成物(47)が無色油状物(異性体の混合物)として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた50mlの丸底フラスコに、1.099g(2.151ミリモル)の5−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−9−ヒドロキシ−5,9−ジメチル−デカン酸エチルエステル(47)及び15mlのジエチルエーテルを入れた。溶液を氷水浴槽で冷却して、臭化メチルマグネシウムの3.12Mのジエチルエーテル溶液4.10ml(12.792ミリモル)を滴下した。完全に加えた後、混合物を室温で3.5時間撹拌し、次いで氷浴槽で再び冷却した。10mlの飽和塩化アンモニウム溶液を滴下した。得られた沈殿物に50mlの水を加えて溶解した。水層を50mlの酢酸エチルで3回繰り返し抽出した。合わせたエーテル層をNa2SO4で乾燥して、濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(3:1,2:1、1:1)を移動相として用い、カラム(200cm3)でクロマトグラフ処理を行った。混合物の分画について、このクロマトグラフィー処理(200cm3)を繰り返して、1.017g(95%)の生成物(48)を無色油状物として得た。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、884mg(1.779ミリモル)の6−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−2,6,10−トリメチル−ウンデカン−2,10−ジオール(48)及びテトラブチルアンモニウムフルオライドの1Mのテトラヒドロフラン溶液(10ml)を入れた。反応混合物を70℃で48時間撹拌した(テトラブチルアンモニウムフルオライドの1Mのテトラヒドロフラン溶液(5ml)を24時間後に新たに加えた)。混合物に150mlの酢酸エチルを加えて溶解し、50mlの水:食塩水(1:1)で6回そして50mlの食塩水で1回抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(2:1、1:1)を移動相として用い、カラム(175cm3)上でクロマトグラフ処理を行って、590mg(87%)の生成物(49)を無色油状物として得た。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、1.745g(4.638ミリモル)のピリジニウムジクロメート、2.00gのセライト及び15mlのジクロロメタンを入れた。ジクロロメタン(4ml)中の、590mg(1.542ミリモル)の6−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−ヒドロキシ−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−2,6,10−トリメチル−ウンデカン−2,10−ジオール(49)を滴下して、混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン、ジクロロメタン:酢酸エチル(2:1、1:1)を移動相として用い、シリカゲル(50cm3)及びセライト(3cm)のカラムでろ過した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、577mg(98%)のケトン(50)が得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、577mg(1.516ミリモル)の(1R,3aR,4S,7aR)−1−[5−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ペンチル)−1,5−ジメチル−へキシル]−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−4−オン(50)及び10mlのジクロロメタンを入れた。1.80ml(12.269ミリモル)の1−(トリメチルシリル)イミダゾールを滴下した。混合物を室温で2時間30分撹拌した。得られた混合物に100mlの水を加えて溶解した。水層を50mlの酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層を50mlの食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(10:1)を移動相として用いて、シリカゲル(50cm3)で精製すると、739mg(93%)の生成物(51)が無色油状物として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、700mg(1.201ミリモル)の(1S,5R)−1,5−ビス−((tert−ブチルジメチル)シラニルオキシ)−3−[2−(ジフェニルホスフィノイル)−エタ−(Z)−イリデン]−2−メチレン−シクロヘキサン(52)及び5mlのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−70℃に冷却して、0.75ml(1.200ミリモル)の1.6Mのn−ブチルリチウムを滴下した。得られる濃赤色の溶液を、−78℃で25分間撹拌し、テトラヒドロフラン(1ml)中の300mg(0.571ミリモル)の(1R,3aR,4S,7aR)−1−[1,5−ジメチル−1−(4−メチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル)−5−トリメチルシラニルオキシ−ヘキシル]−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−4−オン(51)を滴下した。反応混合物を5時間撹拌し、次いで冷却浴槽を除去して、混合物に50mlの酢酸エチル及び100mlの食塩水を加えた。水層を50mlの酢酸エチルで4回抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(20:1)を移動相として用いて、シリカゲル(50cm3)でクロマトグラフ処理を行った。
生成物を含有する分画を集めて、濃縮すると無色の油状物(約430mg)が得られ、これをテトラブチルアンモニウムフルオライドの1Mのテトラヒドロフラン溶液(5ml)で処理した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。混合物に150mlの酢酸エチルを加えて溶解し、50mlの水:食塩水(1:1)で6回及び50mlの食塩水で抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理を行った。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物得られた。油状物を酢酸メチルから結晶化すると、183mg(62%)の生成物(1)が得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、1.023g(1.792ミリモル)の(1S,3R)−1,3−ビス−((tert−ブチルジメチル)シラニルオキシ)−5−[2−(ジフェニルホスフィノイル)エチリデン]−シクロヘキサン(53)及び5mlのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−70℃に冷却して、1.12ml(1.792ミリモル)の1.6Mのn−ブチルリチウム(BuLi)を滴下した。得られる濃赤色の溶液を、−78℃で25分間撹拌し、テトラヒドロフラン(1ml)中の350mg(0.667ミリモル)の(1R,3aR,4S,7aR)−1−[1,5−ジメチル−1−(4−メチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル)−5−トリメチルシラニルオキシ−ヘキシル]−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−4−オン(51)を滴下した。反応混合物を5時間撹拌し、次いで浴槽からドライアイスを除去して、1時間で−40℃に温めた。混合物を50mlの酢酸エチル及び100mlの食塩水に注いだ。水層を50mlの酢酸エチルで4回抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(30:1及び10:1)を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理を行った。
生成物を含有する分画を集めて、濃縮すると無色の油状物(約500mg)が得られ、これをテトラブチルアンモニウムフルオライドの1Mのテトラヒドロフラン溶液(6ml)で処理した。反応混合物を室温で20時間撹拌した。テトラブチルアンモニウムフルオライドの1Mのテトラヒドロフラン溶液を新たに3ml加えて、混合物を22時間撹拌した。混合物に150mlの酢酸エチルを加えて溶解し、50mlの水:食塩水(1:1)で6回及び50mlの食塩水で抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理を行った。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して、濃縮する(2回)と285mg(85%)の生成物(2)が白色の固体として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、680mg(1.445ミリモル)の(1S,5R)−1−((tert−ブチルジメチル)シラニルオキシ)−3−[2−(ジフェニルホスフィノイル)−エタ−(Z)−イリデン]−5−フルオロ−2−メチレン−シクロヘキサン(54)及び5mlのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−70℃に冷却して、0.9ml(1.44ミリモル)の1.6Mのn−ブチルリチウムを滴下した。得られる濃赤色の溶液を、−78℃で25分間撹拌し、テトラヒドロフラン(1ml)中の300mg(0.571ミリモル)の(1R,3aR,4S,7aR)−1−[1,5−ジメチル−1−(4−メチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル)−5−トリメチルシラニルオキシ−ヘキシル]−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−4−オン(51)を滴下した。反応混合物を4時間撹拌し、次いで浴槽からドライアイスを除去して、1時間で−40℃に温めた。混合物を50mlの酢酸エチル及び100mlの食塩水に注いだ。水層を50mlの酢酸エチルで3回抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(30:1及び10:1)を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理を行った。
生成物を含有する分画を集めて、濃縮すると無色の油状物(約399mg)が得られ、これをテトラブチルアンモニウムフルオライドの1Mのテトラヒドロフラン溶液(5ml)で処理した。反応混合物を室温で20時間撹拌した。混合物に150mlの酢酸エチルを加えて溶解し、50mlの水:食塩水(1:1)で6回及び50mlの食塩水で抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチル:ヘキサン(2:1及び3:1)を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理を行った。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物が得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して、濃縮する(2回)と243mg(82%)の生成物(3)が白色の泡状物質として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた250mlの丸底フラスコに、17.53g(51.77ミリモル)の3−[1R,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−ブタ−3−エン−1−オール(55)及び75mlのジクロロメタンを入れた。7.05g(103.54ミリモル)のイミダゾール、次いで9.36g(62.124ミリモル)のt−ブチルジメチルシリルクロライドを加えた。混合物を2.5時間撹拌した。次いで混合物を100mlの水で希釈して、50mlのジクロロメタンで4回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥して、濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(5:1、25:1)を移動相として用いて、カラム(400cm3)でクロマトグラフ処理を行い、約40mlの分画を集めて、22.32g(95%)の生成物(56)を無色油状物として得た。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた250mlの丸底フラスコに、10.00g(22.08ミリモル)の(1R,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−メチレン−プロピル]−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン(56)、200mgのRh2(OAc)4及び40mlのジクロロメタンを入れた。5.304g(46.486ミリモル)のジアゾ酢酸エチルのジクロロメタン(30ml)溶液を室温で滴下(12ml/h)した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をヘキサン:酢酸エチル(1:1)を移動相として用いて、カラム(200cm3)でろ過した。溶媒を蒸発して、油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(25:1、10:1及び5:1)を移動相として用いて、カラム(250cm3)でクロマトグラフ処理を行い、8.44g(71%)の生成物(57)を異性体の混合物として得た。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた50mlの丸底フラスコに、4.140g(7.682ミリモル)の2−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−2−[(1S,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(57)及び20mlのジクロロメタンを入れた。反応混合物を−70℃に冷却して、DIBAL−Hの1.5Mのトルエン溶液(10.0ml;15.0ミリモル)を45分かけて滴下した。反応混合物を−70℃で1時間撹拌し、次いで5mlの飽和塩化アンモニウム溶液を滴下した。混合物に100mlの水及び50mlの1NのHClを加えて溶解し、50mlの酢酸エチルで3回抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(10:1、3:1)を移動相として用いて、カラム(200cm3)でクロマトグラフ処理を行った。生成物を含有する分画を集めて、濃縮すると、3.610g(94%)の生成物(58)(異性体の混合物)が無色油状物として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた250mlの丸底フラスコに、6.074g(28.178ミリモル)のピリジニウムクロロクロメート、700gのセライト及び100mlのジクロロメタンを入れた。ジクロロメタン(10ml)中の6.970g(14.027ミリモル)の{2−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−2−[(1S,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−シクロプロピル}−メタノール(58)を滴下して、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンを移動相として用いて、シリカゲル(200cm3)及びセライト(2cm)のカラムでろ過した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、油状物(約5.71g)が得られた。生成物(59)は精製せずに次の工程に用いた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた250mlの丸底フラスコに、80mlのトルエン及び35.0ml(35.0ミリモル)のカリウムtertブトキシドの1Mのトルエン溶液を入れた。トルエン(5ml)中の7.850g(35.015ミリモル)のホスホノ酢酸トリエチルを約5℃で滴下した。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、混合物を−15℃に冷却して、トルエン(5ml)中の2−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−2−[(1S,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−シクロプロパンカルボアルデヒド(59)の粗製物(約11.54ミリモル)を滴下し、−10℃で3時間撹拌を続けた。反応混合物を10mlの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、100mlの飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、50mlのトルエンで4回、次いで50mlの酢酸エチルで抽出した。有機層を50mlの食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(20:1)を移動相として用いて、シリカゲル(200cm3)で精製すると、5.750g(88%)の生成物(60)(異性体の混合物)が得られた。
5.750g(10.177ミリモル)の3−{2−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−2−[(1S,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−シクロプロピル}−アクリル酸エチルエステル(60)を、エタノール(40ml)中の10%Pd/C(1.60g)で、室温及び大気圧の水素で、水素化した。反応をTLC(ヘキサン:酢酸エチル−50:1)で監視した。18時間後に触媒をろ過して除き、溶媒を蒸発した。残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(100:1、50:1、20:1)を移動相として用い、シリカゲル(300cm3)で精製すると、5.150g(89%)の生成物(61)(異性体の混合物)が得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた250mlの丸底フラスコに、5.110g(8.980ミリモル)の7−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−5−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−5−メチル−ヘプタン酸エチルエステル(61)及び80mlのジエチルエーテルを入れた。溶液を氷水浴槽中で冷却して、メチルマグネシウムブロミドの3.12Mのジエチルエーテル溶液(17.4ml;54.3ミリモル)を滴下した。添加が終了してから、混合物を室温で2.5時間撹拌し、次いで氷浴槽中で再度冷却した。10mlの飽和塩化アンモニウム溶液を滴下した。得られた沈殿物に50mlの飽和塩化アンモニウム溶液を加えて溶解した。水層を100mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を(Na2SO4で)乾燥して、濃縮した。生成物(62)は更に精製せずに次の工程に使用した。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた50mlの丸底フラスコに、8−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−6−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−2,6−ジメチル−オクタン−2−オール(62)の粗製物(約8.98ミリモル)、10mlのテトラヒドロフラン及びテトラブチルアンモニウムフルオライドの1Mのテトラヒドロフラン溶液(15.0ml;15.0ミリモル)を入れた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。混合物に150mlの酢酸エチルを加えて溶解し、50mlの水:食塩水(1:1)で6回及び50mlの食塩水で抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(1:1)を移動相として用いて、カラム(400cm3)で4回クロマトグラフ処理して、最初の画分に1.456g(極性の小さいエピマー)、2番目の画分に0.852g(エピマーの混合物)、3番目の画分に1.132g(より極性のあるエピマー)を得た。合計3.440g(2工程で88%)の生成物を得た。
極性の小さいエピマー:(3S)−3−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−3,7−ジメチル−オクタン−1,7−ジオール(63)
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、1.572g(7.292ミリモル)のピリジニウムクロロクロメート、1.60gのセライト及び25mlのジクロロメタンを入れた。ジクロロメタン(6ml)中の1.607g(3.646ミリモル)の(3S)−3−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−3,7−ジメチル−オクタン−1,7−ジオール(63)を滴下し、混合物を室温で1時間45分撹拌して、追加の300mg(1.392ミリモル)のピリジニウムクロロクロメートを加えた。次に反応混合物を1時間15分撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン:酢酸エチル(4:1)を用いて、シリカゲル(50cm3)及びセライト(1cm)でろ過した。生成物を含有している分画を集めて濃縮すると、1.58gの生成物が黄色の油状物として得られた。生成物(65)は、更に精製せずに次の工程に用いた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた50mlの丸底フラスコに、1.58g(3.601ミリモル)の(3S)−3−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−7−ヒドロキシ−3,7−ジメチル−オクタナル(65)及び30mlのメタノールを入れた。メタノール(3ml)中の1.416g(7.37ミリモル)の1−ジアゾ−2−(オキソ−プロピル)−ホスホン酸ジメチルエステルを加えて、得られた混合物を氷浴槽で冷却した。1.416g(10.245ミリモル)の炭酸カリウムを加えて、混合物を氷浴槽中で30分、次いで室温で3時間撹拌した。100mlの水を加えて、混合物を80mlの酢酸エチルで3回抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(7:1)を移動相として用いて、カラム(250cm3)でクロマトグラフ処理を行った。生成物を含有している分画を集めて濃縮すると、1.310g(2工程で83%)の生成物(66)が無色の油状物として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた50mlの丸底フラスコに、1.300g(2.990ミリモル)の(6S)−6−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−2,6−ジメチル−ノナ−8−イン−2−オール(66)及び25mlのジクロロメタンを入れた。2.00ml(13.63ミリモル)の1−(トリメチルシリル)イミダゾールを滴下した。混合物を室温で1時間撹拌した。100mlの水を加えて、混合物を80mlのヘキサンで3回抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(25:1)を移動相として用いて、カラム(75cm3)でクロマトグラフ処理を行った。生成物を含有している分画を集めて濃縮すると、1.409g(93%)の生成物(67)が無色の油状物として得られた。
撹拌棒、ゴム栓を付けたクライゼンアダプター及び漏斗(冷却浴槽に連結)を備えた50mlの2頸丸底フラスコに、1.390g(2.742ミリモル)の(1R,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−[(1S)−1,5−ジメチル−1−プロパ−2−イニル−5−トリメチルシラニルオキシ−ヘキシル]−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン(67)及び30mlのテトラヒドロフランを入れた。漏斗をヘキサフルオロアセトンを入れた容器に連結して冷却(アセトン、ドライアイス)した。反応混合物を−70℃に冷却して、n−ブチルリチウムの1.6Mのテトラヒドロフラン溶液(5.00ml;8.00ミリモル)を滴下した。30分後にヘキサフルオロアセトンを加えた(容器のバルブを3回開いた)。反応混合物を−70℃で2時間撹拌した後、5.0mlの飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。混合物に100mlの飽和塩化アンモニウム溶液を加えて溶解し、80mlの酢酸エチルで3回抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を2回クロマトグラフ処理して多量の重合化合物を除去した。最初のカラム(100cm3)では移動相としてヘキサン:酢酸エチル(10:1)を用い、第二の最初のカラム(100cm3)では移動相としてヘキサン:酢酸エチル(25:1、15:1)を用いた。生成物を含有している分画を集めて濃縮すると、1.959の無色の油状物が得られた。生成物(68)は更に精製せずに次の工程に用いた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、(6S)−6−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−1,1,1−トリフルオロ−6,10−ジメチル−2−トリフルオロメチル−10−トリメチルシラニルオキシ−ウンデカ−3−イン−2−オール(68)の粗製物(約2.74ミリモル)及びテトラブチルアンモニウムフルオライドの1Mのテトラヒドロフラン溶液(12.0ml;12.0ミリモル)を入れて、反応混合物を70℃で撹拌した。18時間後にテトラブチルアンモニウムフルオライドの1Mのテトラヒドロフラン溶液を新たに5.0ml加えた。次に反応混合物を70℃で80時間撹拌した。混合物に150mlの酢酸エチルを加えて溶解し、50mlの水:食塩水(1:1)で6回及び50mlの食塩水で抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、移動相としてヘキサン:酢酸エチル(3:1、2:1)を用いて、カラム(200cm3)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有している分画を集めて濃縮した。残渣をヘキサン:酢酸エチルから結晶化させると、917mg(2工程で69%)の生成物(69)が白色結晶として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、300mg(0.617ミリモル)の(6S)−1,1,1−トリフルオロ−6−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−ヒドロキシ−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−6,10−ジメチル−2−トリフルオロメチル−ウンデカ−3−イン−2,10−ジオール(69)及び10mlのジクロロメタンを入れた。696mg(1.851ミリモル)のピリジニウムジクロメート及び710mgセライトを加えて混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル(50cm3)のカラム及びセライト(2cm)で、ジクロロメタン:酢酸エチル(4:1)を移動相として用いて、ろ過した。生成物を含有している分画を集めて濃縮すると、黄色の油状物が得られた。生成物(70)は更に精製せずに、次の反応に用いた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、1.798g(3.084ミリモル)の(1S,5R)−1,5−ビス−((tert−ブチルジメチル)シラニルオキシ)−3−[2−(ジフェニルホスフィノイル)−エタ−(Z)−イリデン]−2−メチレン−シクロヘキサン(52)及び12mlのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−78℃に冷却して、n−ブチルリチウムの1.6Mのテトラヒドロフラン溶液(1.9ml;3.04ミリモル)を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−78℃で20分間撹拌して、テトラヒドロフラン(1.5ml)中の(1R,3aR,4S,7aR)−7a−メチル−1−[1(S)−6,6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ペンチル)−1−メチル−5−トリフルオロメチル−ヘキサ−3−イニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オン(70)の粗製物(約0.617ミリモル)を滴下した。反応混合物を5時間撹拌してから、浴槽をはずし、混合物に50mlの酢酸エチル及び100mlの食塩水に注いだ。水溶液画分を50mlの酢酸エチルで3回抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(5:1)を移動相として用いて、カラム(75cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物(293mg)が得られ、これをテトラヒドロアンモニウムフルオライドの1Mのテトラヒドロフラン溶液5mlで処理した。反応混合物を室温で40時間撹拌した。混合物に150mlの酢酸エチルを加えて溶解し、50mlの水:食塩水(1:1)で6回及び50mlの食塩水で抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物として生成物が得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して濃縮(4回)すると、190mg(2工程で50%)の生成物(4)が白色の泡状物質として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、585mg(1.207ミリモル)の(1R,3aR,4S,7aR)−7a−メチル−1−[1(S)−6,6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ペンチル)−1−メチル−5−トリフルオロメチル−ヘキサ−3−イニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オン(70)及び10mlのジクロロメタンを入れた。1.5ml(10.2ミリモル)の1−(トリメチルシリル)イミダゾールを滴下した。混合物を室温で3時間撹拌した。150mlの酢酸エチルを加え、混合物を50mlの水で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(10:1)を移動相として用いて、カラム(50cm3)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、660mg(87%)の生成物(75)が無色の油状物として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、618mg(1.083ミリモル)の(1R,3R)−1,3−ビス−((tert−ブチルジメチル)シラニルオキシ)−5−[2−(ジフェニルホスフィノイル)−エチリデン]−シクロヘキサン(53)及び10mlのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−70℃に冷却して1.6Mのn−ブチルリチウム(BuLi)を0.67ml(1.07ミリモル)滴下した。得られた暗赤色の溶液を−70℃で20分間撹拌して、テトラヒドロフラン(1.5ml)中の335mg(0.532ミリモル)の(1R,3aR,4S,7aR)−7a−メチル−1−[(1S)−6,6,6−トリフルオロ−1−メチル−1−(4−メチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル)−5−トリフルオロメチル−5−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−3−イニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オン(75)を滴下した。反応混合物を5時間撹拌して、浴槽からドライアイスを除去し、溶液を1時間で−40℃に温めた。混合物を、50mlの酢酸エチル及び100mlの食塩水中に注いだ。水溶液画分を50mlの酢酸で4回抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(10:1)を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物(約440mg)が得られ、これをテトラヒドロアンモニウムフルオライドの1Mのテトラヒドロフラン溶液10mlで処理した。反応混合物を室温で29時間撹拌した。混合物に150mlの酢酸エチルを加えて溶解し、50mlの水:食塩水(1:1)で6回及び50mlの食塩水で抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物として生成物が得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して濃縮(2回)すると、308mg(95%)の生成物(10)が白色の泡状物質として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、495mg(1.052ミリモル)の(1S,5R)−1−((tert−ブチルジメチル)シラニルオキシ)−3−[2−(ジフェニルホスフィノイル)−エタ−(Z)−イリデン]−5−フルオロ−2−メチレン−シクロヘキサン(54)及び10mlのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−70℃に冷却して、0.65ml(1.04ミリモル)の1.6Mのn−ブチルリチウムを滴下した。得られた暗赤色の溶液を−70℃で20分間撹拌して、テトラヒドロフラン(1.5ml)中の、300mg(0.477ミリモル)の(1R,3aR,4S,7aR)−7a−メチル−1−[(1S)−6,6,6−トリフルオロ−1−メチル−1−(4−メチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル)−5−トリフルオロメチル−5−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−3−イニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オン(75)を滴下した。反応混合物を4時間撹拌して、浴槽からドライアイスを除去し、溶液を1時間で−40℃に温めた。混合物を50mlの酢酸エチル及び100mlの食塩水中に注いだ。水溶液画分を50mlの酢酸エチルで3回抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(10:1)を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物(約429mg)が得られ、これをテトラヒドロアンモニウムフルオライドの1Mのテトラヒドロフラン溶液10mlで処理した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。混合物に150mlの酢酸エチルを加えて溶解し、50mlの水:食塩水(1:1)で6回及び50mlの食塩水で抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物として生成物が得られた。生成物を酢酸メチルに溶解して濃縮(2回)すると、274mg(92%)の生成物(13)が白色の泡状物質として得られた。
25mlの丸底フラスコに、250mg(0.514ミリモル)の(6S)−1,1,1−トリフルオロ−6−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−ヒドロキシ−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−6,10−ジメチル−2−トリフルオロメチル−ウンデカ−3−イン−2,10−ジオール(69)、70mgの5%Pd/CaCO3、6.0mlのヘキサン、2.4mlの酢酸エチル及び0.23mlのキノリンのエタノール溶液(3.1mlのエタノールと168μlのキノリンから製造)を入れた。基質(substrate)を室温及び水素の大気圧で水素化した。反応をTLC(ヘキサン:酢酸エチル−2:1)で監視した。7時間後に触媒をろ過して除き、溶媒を蒸発した。残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(2:1)を移動相として用いて、シリカゲル(125cm3)で精製した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、243mg(97%)の生成物(71)が無色油状物として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、290mg(0.594ミリモル)の(3Z,6S)−1,1,1−トリフリオロ−6−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−ヒドロキシ−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−6,10−ジメチル−2−トリフルオロメチル−ウンデカ−3−エン−1,10−ジオール(71)及び10mlのジクロロメタンを入れた。700mg(1.861ミリモル)のピリジニウムジクロメート及び750mgのセライトを加えて、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン:酢酸エチル(4:1)を移動相として用いて、シリカゲル(75cm3)及びセライト(2cm)のカラムでろ過した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、黄色の油状物が得られた。生成物(72)は、更に精製せずに、次の反応に用いた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、1.800g(3.088ミリモル)の(1S,5R)−1,5−ビス−((tert−ブチルジメチル)シラニルオキシ)−3−[2−(ジフェニルホスフィノイル)−エタ−(Z)−イリデン]−2−メチレン−シクロヘキサン(52)及び10mlのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−78℃に冷却して、n−ブチルリチウムの1.6Mのテトラヒドロフラン溶液(1.9ml;3.04ミリモル)を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−78℃で20分間撹拌して、テトラヒドロフラン(1.5ml)中の278mg(0.571ミリモル)の(1R,3aR,4S,7aR)−7a−メチル−1−[(1S,3Z)−6,6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ペンチル)−1−メチル−5−トリフルオロメチル−ヘキサ−3−エニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オン(72)を滴下した。反応混合物を5時間(最後の0.5時間は−20℃で)撹拌し、次いで浴槽をはずして混合物を50mlの酢酸エチル及び100mlの食塩水中に注いだ。水溶液画分を50mlの酢酸エチルで3回抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(4:1)を移動相として用いて、カラム(75cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物(約309mg)が得られ、これをテトラヒドロアンモニウムフルオライドの1Mのテトラヒドロフラン溶液5mlで処理した。反応混合物を室温で22時間撹拌した。混合物に150mlの酢酸エチルを加えて溶解し、50mlの水:食塩水(1:1)で6回及び50mlの食塩水で抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物として生成物が得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して濃縮(4回)すると、192mg(2工程で54%)の生成物(5)が白色の泡状物質として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、590mg(1.213ミリモル)の(1R,3aR,4S,7aR)−7a−メチル−1−[(1S,3Z)−6,6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ペンチル)−1−メチル−5−トリフルオロメチル−ヘキサ−3−エニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オン(72)及び15mlのジクロロメタンを入れた。1.4ml(9.5ミリモル)の1−(トリメチルシリル)イミダゾールを滴下した。混合物を室温で4時間撹拌した。150mlの酢酸エチルを加えて、混合物を50mlの水で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(10:1)を移動相として用いて、カラム(50cm3)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、726mg(95%)の生成物(76)が無色の油状物として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、841mg(1.473ミリモル)の(1R,3R)−1,3−ビス−((tert−ブチルジメチル)シラニルオキシ)−5−[2−(ジフェニルホスフィノイル)−エチリデン]−シクロヘキサン(53)及び10mlのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−70℃に冷却して1.6Mのn−ブチルリチウム(BuLi)を0.88ml(1.41ミリモル)滴下した。得られた暗赤色の溶液を−70℃で20分間撹拌して、テトラヒドロフラン(1.5ml)中の369mg(0.585ミリモル)の(1R,3aR,4S,7aR)−7a−メチル−1−[(1S,3Z)−6,6,6−トリフルオロ−1−メチル−1−(4−メチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル)−5−トリフルオロメチル−5−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−3−エニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オン(76)を滴下した。反応混合物を5時間撹拌した後、浴槽からドライアイスを除去して、溶液を1時間で−40℃に温めた。混合物を50mlの酢酸エチル及び100mlの食塩水中に注いだ。水溶液画分を50mlの酢酸エチルで3回抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(10:1)を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物(約560mg)が得られ、これをテトラヒドロアンモニウムフルオライドの1Mのテトラヒドロフラン溶液8mlで処理した。反応混合物を室温で8時間撹拌した。テトラヒドロアンモニウムフルオライドの1Mのテトラヒドロフラン溶液を新たに7ml加えて、混合物を40時間撹拌した。混合物に150mlの酢酸エチルを加えて溶解し、50mlの水:食塩水(1:1)で6回及び50mlの食塩水で抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物として生成物が得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して濃縮(2回)すると、327mg(92%)の生成物(11)が白色の泡状物質として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、712mg(1.523ミリモル)の(1S,5R)−1−((tert−ブチルジメチル)シラニルオキシ)−3−[2−(ジフェニルホスフィノイル)−エタ−(Z)−イリデン]−5−フルオロ−2−メチレン−シクロヘキサン(54)及び10mlのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−70℃に冷却して、1.6Mのn−ブチルリチウム0.90ml(1.44ミリモル)を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−70℃で20分間撹拌して、テトラヒドロフラン(1.5ml)中の320mg(0.507ミリモル)の(1R,3aR,4S,7aR)−7a−メチル−1−[(1S,3Z)−6,6,6−トリフルオロ−1−メチル−1−(4−メチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル)−5−トリフルオロメチル−5−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−3−エニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オン(76)を滴下した。反応混合物を4時間撹拌した後、浴槽からドライアイスを除去して、溶液を1時間で−40℃に温めた。混合物を50mlの酢酸エチル及び100mlの食塩水中に注いだ。水溶液画分を50mlの酢酸エチルで3回抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(10:1)を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物が得られ、これをテトラヒドロアンモニウムフルオライドの1Mのテトラヒドロフラン溶液10mlで処理した。反応混合物を室温で6時間30分撹拌した。混合物に150mlの酢酸エチルを加えて溶解し、50mlの水:食塩水(1:1)で6回及び50mlの食塩水で抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチル:ヘキサン(1:1及び2:1)を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物として生成物が得られた。生成物を酢酸メチルに溶解して濃縮(2回)すると、300mg(95%)の生成物(14)が白色の泡状物質として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、水素化アルミニウムリチウムの1Mのテトラヒドロフラン溶液4.0ml(4.0ミリモル)を入れた。混合物を0℃に冷却して、216mg(4.00ミリモル)のナトリウムメトキシドを徐々に加え、続いてテトラヒドロフラン(4.0ml)に溶解した300mg(0.617ミリモル)の(6S)−1,1,1−トリフルオロ−6−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−ヒドロキシ−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−6,10−ジメチル−2−トリフルオロメチル−ウンデカ−3−イン−2,10−ジオール(69)を加えた。反応混合物を80℃で5時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。1.0mlの水、2NのNaOH(1.0ml)及び20.0mlのジエチルエーテルを加えた。混合物を室温で30分撹拌し、2.2gのMgSO4を加えて、混合物を更に15分間撹拌した。懸濁液をろ過して、溶媒を蒸発した。油性の残渣を、ジクロロメタン:酢酸エチル(4:1)を移動相として用いて、カラム(100cm3及び30cm3)でクロマトグラフ処理した。生成生物を含有する分画を集めて濃縮すると、279mg(93%)の生成物(73)が無色の油状物として得られる。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、274mg(0.561ミリモル)の(6S,3E)−1,1,1−トリフルオロ−6−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−ヒドロキシ−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−6,10−ジメチル−2−トリフルオロメチル−ウンデカ−3−エン−2,10−ジオール(73)及び10mlのジクロロメタンを入れた。704mg(1.871ミリモル)のピリジニウムジクロメート及び740mgのセライトを加えて、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン:酢酸エチル(4:1)を移動相として用いて、シリカゲル(100cm3)のカラムでろ過した。生成物を含有する分画を集めて、濃縮すると、黄色油状物が253mg得られた。生成物(74)は更に精製せずに、次の反応に用いた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、1.765g(3.028ミリモル)の(1S,5R)−1,5−ビス−((tert−ブチルジメチル)シラニルオキシ)−3−[2−(ジフェニルホスフィノイル)−エタ−(Z)−イリデン]−2−メチレン−シクロヘキサン(52)及び10mlのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−78℃に冷却して、n−ブチルリチウムの1.6Mのテトラヒドロフラン溶液(1.8ml;2.88ミリモル)を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−78℃で20分間撹拌して、テトラヒドロフラン(1.5ml)中の253mg(0.520ミリモル)の(1R,3aR,4S,7aR)−7a−メチル−1−[(1S,3E)−6,6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ペンチル)−1−メチル−5−トリフルオロメチル−ヘキサ−3−エニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オン(74)を滴下した。反応混合物を5時間(最後の0.5時間は−20℃で)撹拌した後、浴槽を除去し、次いで混合物を50mlの酢酸エチル及び100mlの食塩水中に注いだ。水溶液画分を50mlの酢酸エチルで3回抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(4:1)を移動相として用いて、カラム(60cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物(304mg)が得られ、これをテトラヒドロアンモニウムフルオライドの1Mのテトラヒドロフラン溶液5mlで処理した。反応混合物を室温で21時間撹拌した。150mlの酢酸エチルを加えて、混合物を溶解し、50mlの水:食塩水(1:1)で6回及び50mlの食塩水で抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物として生成物が得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して濃縮(4回)すると、176mg(2工程で54%)の生成物(6)が白色の泡状物質として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、577mg(1.186ミリモル)の(1R,3aR,4S,7aR)−7a−メチル−1−[(1S,3E)−6,6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ペンチル)−1−メチル−5−トリフルオロメチル−ヘキサ−3−エニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オン(74)及び20mlのジクロロメタンを入れた。1.5ml(10.2ミリモル)の1−(トリメチルシリル)イミダゾールを滴下した。混合物を室温で5時間30分撹拌した。150mlの酢酸エチルを加え、混合物を50mlの水で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(10:1)を移動相として用いて、カラム(75cm3)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、710mg(95%)の生成物(77)が無色の油状物として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、836mg(1.464ミリモル)の(1R,3R)−1,3−ビス−((tert−ブチルジメチル)シラニルオキシ)−5−[2−(ジフェニルホスフィノイル)−エチリデン]−シクロヘキサン(53)及び10mlのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−70℃に冷却して、1.6Mのn−ブチルリチウム(BuLi)を0.89ml(1.42ミリモル)滴下した。得られた暗赤色の溶液を−70℃で20分間撹拌して、テトラヒドロフラン(1.5ml)中の360mg(0.571ミリモル)の(1R,3aR,4S,7aR)−7a−メチル−1−[(1S,3E)−6,6,6−トリフルオロ−1−メチル−1−(4−メチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル)−5−トリフルオロメチル−5−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−3−エニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オン(77)を滴下した。反応混合物を5時間撹拌した後、浴槽からドライアイスを除去して、溶液を1時間で−40℃に温めた。混合物を50mlの酢酸エチル及び100mlの食塩水中に注いだ。水溶液画分を50mlの酢酸エチルで3回抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(10:1)を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物(約440mg)が得られ、これをテトラヒドロアンモニウムフルオライドの1Mのテトラヒドロフラン溶液10mlで処理した。反応混合物を室温で26時間撹拌した。テトラヒドロアンモニウムフルオライドの1Mのテトラヒドロフラン溶液を新たに2.5ml加えて、混合物を6時間撹拌した。混合物に150mlの酢酸エチルを加えて溶解し、50mlの水:食塩水(1:1)で6回及び50mlの食塩水で抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物として生成物が得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して濃縮(2回)すると、303mg(87%)の生成物(12)が白色の泡状物質として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、521mg(1.107ミリモル)の(1S,5R)−1−((tert−ブチルジメチル)シラニルオキシ)−3−[2−(ジフェニルホスフィノイル)−エタ−(Z)−イリデン]−5−フルオロ−2−メチレン−シクロヘキサン(54)及び10mlのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−70℃に冷却して、1.6Mのn−ブチルリチウムを0.69ml(1.10ミリモル)滴下した。得られた暗赤色の溶液を−70℃で20分間撹拌して、テトラヒドロフラン(1.5ml)中の324mg(0.514ミリモル)の(1R,3aR,4S,7aR)−7a−メチル−1−[(1S,3E)−6,6,6−トリフルオロ−1−メチル−1−(4−メチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル)−5−トリフルオロメチル−5−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−3−エニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オン(77)を滴下した。反応混合物を4時間撹拌した後、浴槽からドライアイスを除去して、溶液を1時間で−40℃に温めた。混合物を50mlの酢酸エチル及び100mlの食塩水中に注いだ。水溶液画分を50mlの酢酸エチルで3回抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(10:1)を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物が得られ、これをテトラヒドロアンモニウムフルオライドの1Mのテトラヒドロフラン溶液8mlで処理した。反応混合物を室温で9時間撹拌した。混合物に150mlの酢酸エチルを加えて溶解し、50mlの水:食塩水(1:1)で6回及び50mlの食塩水で抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物として生成物が得られた。生成物を酢酸メチルに溶解して濃縮(2回)すると、305mg(95%)の生成物(15)が白色の泡状物質として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた50mlの丸底フラスコに、1.558g(7.228ミリモル)のピリジニウムクロロクロメート、1.60gのセライト及び20mlのジクロロメタンを入れた。ジクロロメタン(10ml)中の1.440g(3.267ミリモル)の(3R)−3−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−3,7−ジメチル−オクタン−1,7−ジオールを滴下して、混合物を室温で2時間50分撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン、ジクロロメタン:酢酸エチル(4:1)を移動相として用いて、シリカゲル(75cm3)及びセライト(2cm)のカラムでろ過した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、1.298gの黄色油状物が得られた。この生成物は、更に精製せずに、次の反応に用いた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた50mlの丸底フラスコに、1.298g(2.958ミリモル)の(3R)−3−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−7−ヒドロキシ−3,7−ジメチル−オクタナル及び30mlのメタノールを入れた。メタノール(3ml)中の1.137g(5.916ミリモル)の1−ジアゾ−2−オキソ−プロピル)−ホスホン酸ジメチルエステルを加え、得られた混合物を氷浴槽中で0℃に冷却した。1.140g(8.248ミリモル)の炭酸カリウムを加えて、反応混合物を氷浴槽中で30分間、そして室温で2時間50分撹拌した。100mlの水を加えて、混合物を80mlの酢酸エチルで3回抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチル:ヘキサン(7:1)を移動相として用いて、カラム(200cm3)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、1.151g(81%)の生成物が無色の油状物として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた50mlの丸底フラスコに、1.151g(2.647ミリモル)の(6R)−6−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−2,6−ジメチル−ノナ−8−イン−2−オール及び20mlのジクロロメタンを入れた。2.0ml(13.63ミリモル)の1−(トリメチルシリル)イミダゾールを滴下した。混合物を室温で1時間撹拌した。100mlの水を加えて、混合物を50mlの酢酸エチルで3回抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチル:ヘキサン(25:1)を移動相として用いて、カラム(75cm3)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、1.260g(94%)の生成物が無色の油状物として得られた。
撹拌棒、ゴム栓を付けたクライゼンアダプター及び漏斗(冷却浴槽に連結)を備えた50mlの2頸丸底フラスコに、1.252g(2.470ミリモル)の(1R,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−[(1R)−1,5−ジメチル−1−プロパ−2−イニル−5−トリメチルシラニルオキシ−ヘキシル]−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン及び25mlのテトラヒドロフランを入れた。漏斗をヘキサフルオロアセトンを入れた容器に連結して冷却(アセトン、ドライアイス)した。反応混合物を−70℃に冷却して、n−ブチルリチウムの1.6Mのテトラヒドロフラン溶液(2.4ml;3.84ミリモル)を滴下した。30分後にヘキサフルオロアセトンを加えた(容器のバルブを3回開いた)。反応混合物を−70℃で2時間撹拌した後、5.0mlの飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。混合物に100mlの飽和塩化アンモニウム溶液を加えて溶解し、80mlの酢酸エチルで3回抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(10:1)を移動相として用いて、カラム(75cm3)で2回クロマトグラフ処理を行うと、1.711gの生成物と重合体(ヘキサフルオロアセトンから)の混合物が得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、(6R)−6−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−1,1,1−トリフルオロ−6,10−ジメチル−2−トリフルオロメチル−10−トリメチルシラニルオキシ−ウンデカ−3−イン−2−オールの粗製物(約2.470ミリモル)及びテトラブチルアンモニウムフルオライドの1Mのテトラヒドロフラン溶液(15.0ml;15.0ミリモル)を入れた。反応混合物を70℃で96時間撹拌した。混合物に150mlの酢酸エチルを加えて溶解し、50mlの水:食塩水(1:1)で6回及び50mlの食塩水で抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(2:1)を用いて、カラム(200cm3及び75cm3)でクロマトグラフ処理を行った。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、979mg(81%)の生成物が無色の油状物として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、291mg(0.598ミリモル)の(6R)−1,1,1−トリフルオロ−6−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−ヒドロキシ−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−6,10−ジメチル−2−トリフルオロメチル−ウンデカ−3−イン−2、10−ジオール及び10mlのジクロロメタンを入れた。700mg(1.861ミリモル)のピリジニウムジクロメート及び720mgのセライトを加えて、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン、ジクロロメタン:酢酸エチル(4:1、3:1)を用いて、シリカゲル(75cm3)のカラムでろ過した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、271mg(94%)の生成物が黄色油状物として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、2.118g(3.634ミリモル)の(1S,5R)−1,5−ビス−((tert−ブチルジメチル)シラニルオキシ)−3−[2−(ジフェニルホスフィノイル)−エタ−(Z)−イリデン]−2−メチレン−シクロヘキサン及び10mlのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−78℃に冷却して、n−ブチルリチウムの1.6Mのテトラヒドロフラン溶液(2.2ml;3.52ミリモル)を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−78℃で20分間撹拌して、テトラヒドロフラン(1.5ml)中の271mg(0.559ミリモル)の(1R,3aR,4S,7aR)−7a−メチル−1−[(1R)−6,6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ペンチル)−1−メチル−5−トリフルオロメチル−ヘキサ−3−イニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オンを滴下した。反応混合物を−78℃で5時間撹拌した後、浴槽を除去して、混合物を100mlの飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、50mlの酢酸エチルで3回抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(4:1)を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。不純物を含有する分画を、ヘキサン:酢酸エチル(5:1)を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物(250mg)が得られ、これをテトラヒドロアンモニウムフルオライドの1Mのテトラヒドロフラン溶液5mlで処理した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。混合物に150mlの酢酸エチルを加えて溶解し、50mlの水:食塩水(1:1)で6回及び50mlの食塩水で抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物として生成物が得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して濃縮(4回)すると、194mg(56%)の生成物が白色の泡状物質として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、399mg(0.823ミリモル)の(1R,3aR,4S,7aR)−7a−メチル−1−[(1R)−6,6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ペンチル)−1−メチル−5−トリフルオロメチル−ヘキサ−3−イニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オン及び8.0mlのジクロロメタンを入れた。0.9ml(6.2ミリモル)の1−(トリメチルシリル)イミダゾールを滴下した。混合物を室温で4時間撹拌した。150mlのヘキサンを加えて、混合物を50mlの水で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(5:1)を移動相として用いて、カラム(50cm3)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、492mg(95%)の生成物が油状物として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、490mg(0.858ミリモル)の(1R,3R)−1,3−ビス−((tert−ブチルジメチル)シラニルオキシ)−5−[2−(ジフェニルホスフィノイル)−エチリデン]−シクロヘキサン及び8mlのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−70℃に冷却して、1.6Mのn−ブチルリチウム(BuLi)(0.53ml;0.848ミリモル)を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−70℃で30分間撹拌して、テトラヒドロフラン(1.5ml)中の249mg(0.396ミリモル)の(1R,3aR,4S,7aR)−7a−メチル−1−[(1R)−6,6,6−トリフルオロ−1−メチル−1−(4−メチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル)−5−トリフルオロメチル−5−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−3−イニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オンを滴下した。反応混合物を4.5時間撹拌した後、浴槽からドライアイスを除去して、溶液を1時間で−55℃に温めた。混合物を酢酸エチル(50ml)及び飽和塩化アンモニウム溶液(50ml)中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル(50m×3)で抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(10:1)を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物(約349mg)が得られ、これをテトラヒドロアンモニウムフルオライドの1Mのテトラヒドロフラン溶液10mlで処理した。反応混合物を室温で63時間撹拌した。混合物に150mlの酢酸エチルを加えて溶解し、50mlの水:食塩水(1:1)で6回及び50mlの食塩水で抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:テトラヒドロフラン(1:1)を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、207mg(86%)の生成物が白色の固体として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、460mg(0.977ミリモル)の(1S,5R)−1−((tert−ブチルジメチル)シラニルオキシ)−3−[2−(ジフェニルホスフィノイル)−エタ−(Z)−イリデン]−5−フルオロ−2−メチレン−シクロヘキサン及び8mlのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−70℃に冷却して、1.6Mのn−ブチルリチウム(0.61ml;0.976ミリモル)を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−70℃で20分間撹拌して、テトラヒドロフラン(1.5ml)中の240mg(0.382ミリモル)の(1R,3aR,4S,7aR)−7a−メチル−1−[(1R)−6,6,6−トリフルオロ−1−メチル−1−(4−メチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル)−5−トリフルオロメチル−5−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−3−イニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オンを滴下した。反応混合物を4.5時間撹拌した後、浴槽からドライアイスを除去して、溶液を1時間で−40℃に温めた。混合物を酢酸エチル(50ml)及び飽和塩化アンモニウム溶液(50ml)中に注いだ。水溶液画分を、酢酸エチル(50ml×3)で抽出し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(10:1)を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物(約239mg)が得られ、これをテトラヒドロアンモニウムフルオライドの1Mのテトラヒドロフラン溶液8mlで処理した。反応混合物を室温で17時間撹拌した。混合物に150mlの酢酸エチルを加えて溶解し、50mlの水:食塩水(1:1)で6回及び50mlの食塩水で抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチル:ヘキサン(1:2及び1:1)を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物として生成物が得られた。生成物を酢酸メチルに溶解して濃縮(2回)すると、196mg(82%)の生成物が白色の泡状物質として得られた。
25mlの丸底フラスコに、340mg(0.699ミリモル)の(6R)−1,1,1−トリフルオロ−6−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−ヒドロキシ−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−6,10−ジメチル−2−トリフルオロメチル−ウンデカ−3−イン−2、10−ジオール、100mgの5%Pd/CaCO3、8.0mlのヘキサン、3.3mlの酢酸エチル及び0.32mlのキノリンのエタノール溶液(3.1mlのエタノールと168μlのキノリンから製造)を入れた。基質を室温及び水素の大気圧で水素化した。反応をTLC(ヘキサン:酢酸エチル−2:1)で監視した。7時間後に触媒をろ過して除き、溶媒を蒸発した。残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(2:1)を移動相として用いて、シリカゲル(50cm3)で精製した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、320mg(94%)の生成物が無色油状物として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、315mg(0.645ミリモル)の(1R,3Z)−1,1,1−トリフルオロ−6−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−ヒドロキシ−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−6,10−ジメチル−2−トリフルオロメチル−ウンデカ−3−エン−2、10−ジオール及び12.0mlのジクロロメタンを入れた。780mg(1.861ミリモル)のピリジニウムジクロメートを加えて、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン、ジクロロメタン:酢酸エチル(4:1、3:1)を用いて、シリカゲル(100cm3)のカラムでろ過した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、305mg(97%)の生成物が黄色油状物として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、295mg(0.606ミリモル)の(1R,3aR,4S,7aR)−7a−メチル−1−[(1R,3Z)−6,6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ペンチル)−1−メチル−5−トリフルオロメチル−ヘキサ−3−エニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オン及び8.0mlのジクロロメタンを入れた。0.7ml(4.8ミリモル)の1−(トリメチルシリル)イミダゾールを滴下した。混合物を室温で3時間撹拌した。100mlの水を加えて、混合物を50mlの酢酸エチルで3回抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(10:1)を移動相として用いて、カラム(50cm3)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、362mg(95%)の生成物が無色油状物として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、757mg(1.299ミリモル)の(1S,5R)−1,5−ビス−((tert−ブチルジメチル)シラニルオキシ)−3−[2−(ジフェニルホスフィノイル)−エタ−(Z)−イリデン]−2−メチレン−シクロヘキサン及び10mlのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−78℃に冷却して、n−ブチルリチウムの1.6Mのテトラヒドロフラン溶液(0.8ml;1.28ミリモル)を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−78℃で20分間撹拌して、テトラヒドロフラン(1.5ml)中の360mg(0.571ミリモル)の(1R,3aR,4S,7aR)−7a−メチル−1−[(1R,3Z)−6,6,6−トリフルオロ−1−メチル−1−(4−メチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル)−5−トリフルオロメチル−5−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−3−エニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オンを滴下した。反応混合物を4時間30分撹拌(最後の0.5時間は−30℃で)した後、浴槽を除去して、混合物を50mlの酢酸エチル及び100mlの食塩水中に注いだ。水溶液画分を50mlの酢酸エチルで3回抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(15:1)を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物及び幾つかのモノ−脱保護体を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物(430mg)が得られ、これをテトラヒドロアンモニウムフルオライドの1Mのテトラヒドロフラン溶液10mlで処理した。反応混合物を室温で6時間40分撹拌した。混合物に150mlの酢酸エチルを加えて溶解し、50mlの水:食塩水(1:1)で6回及び50mlの食塩水で抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物として生成物が得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して濃縮(4回)すると、278mg(2工程で78%)の生成物が白色の泡状物質として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、804mg(1.408ミリモル)の(1R,3R)−1,3−ビス−((tert−ブチルジメチル)シラニルオキシ)−5−[2−(ジフェニルホスフィノイル)−エチリデン]−シクロヘキサン及び8mlのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−70℃に冷却して、1.6Mのn−ブチルリチウム(BuLi)を0.88ml(1.41ミリモル)滴下した。得られた暗赤色の溶液を−70℃で25分間撹拌して、テトラヒドロフラン(1.5ml)中の441mg(0.699ミリモル)の(1R,3aR,4S,7aR)−7a−メチル−1−[(1R,3Z)−6,6,6−トリフルオロ−1−メチル−1−(4−メチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル)−5−トリフルオロメチル−5−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−3−エニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オンを滴下した。反応混合物を−70℃で6時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(50ml)及び飽和塩化アンモニウム溶液(50ml)中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル(50ml×3)で抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(25:1)を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物(約615mg)が得られ、これをテトラヒドロアンモニウムフルオライドの1Mのテトラヒドロフラン溶液15mlで処理した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。テトラヒドロアンモニウムフルオライドの1Mのテトラヒドロフラン溶液を新たに5ml加えて、混合物を更に48時間撹拌した。混合物に150mlの酢酸エチルを加えて溶解し、50mlの水:食塩水(1:1)で6回及び50mlの食塩水で抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチル:ヘキサン(1:2、1:1及び3:1)及び酢酸エチルを移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、油状物が得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して蒸発(2回)させると、395mg(92%)の生成物が白色の泡状物質として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、673mg(1.430ミリモル)の(1S,5R)−1−((tert−ブチルジメチル)シラニルオキシ)−3−[2−(ジフェニルホスフィノイル)−エタ−(Z)−イリデン]−5−フルオロ−2−メチレン−シクロヘキサン及び8mlのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−70℃に冷却して1.6Mのn−ブチルリチウム(0.89ml;1.42ミリモル)を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−70℃で25分間撹拌して、テトラヒドロフラン(1.5ml)中の320mg(0.507ミリモル)の(1R,3aR,4S,7aR)−7a−メチル−1−[(1R,3Z)−6,6,6−トリフルオロ−1−メチル−1−(4−メチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル)−5−トリフルオロメチル−5−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−3−エニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オンを滴下した。反応混合物を4時間撹拌し、次いで浴槽からドライアイスを除去して、溶液を2時間で−40℃に温めた。混合物を酢酸エチル(50ml)及び飽和塩化アンモニウム溶液(50ml)中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル(50ml×3)で抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(25:1)を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、油状物(約568mg)が得られ、これをテトラヒドロアンモニウムフルオライドの1Mのテトラヒドロフラン溶液10mlで処理した。反応混合物を室温で17時間撹拌した。混合物に150mlの酢酸エチルを加えて溶解し、50mlの水:食塩水(1:1)で6回及び50mlの食塩水で抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)を移動相として用いる50cm3のカラム(光から保護して)及びヘキサン:酢酸エチル(2:1及び1:1)を移動相として用いる50cm3のカラム(光から保護して)の、2つのカラムでクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物が無色の油状物として得られた。生成物を酢酸メチルに溶解して蒸発(2回)させると、365mg(81%)の生成物が白色の泡状物質として得られた。
撹拌棒及び窒素流のコンデンサーを備えた25mlの丸底フラスコに、水素化リチウムアルミニウムの1Mのテトラヒドロフラン溶液を4.5ml(4.5ミリモル)入れて、混合物を0℃に冷却した。ナトリウムメトキシド243mg(4.50ミリモル)、続いてテトラヒドロフラン(5ml)中の基質である337mg(0.693ミリモル)の(3E,6R)−1,1,1−トリフルオロ−6−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−ヒドロキシ−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−6,10−ジメチル−2−トリフルオロメチル−ウンデカ−3−イン−2、10−ジオールをゆっくり加えた。反応混合物を80℃で6時間30分撹拌し、次いで0℃に冷却した。1mlの水、1mlの2NのNaOH及び20mlのジエチルエーテルを加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、2.2gのMgSO4を加えて、混合物を更に15分撹拌した。懸濁液をろ過して溶媒を蒸発した。油状の残渣を、ジクロロメタン:酢酸エチル(4:1)を移動相として用いて、カラム(100cm3)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、330mg(97%)の生成物が無色油状物として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、330mg(0.675ミリモル)の(3E,6Z)−1,1,1−トリフルオロ−6−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−ヒドロキシ−7a−メチル−1−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−6,10−ジメチル−2−トリフルオロメチル−ウンデカ−3−エン−2,10−ジオール及び10mlのジクロロメタンを入れた。920mg(2.455ミリモル)のピリジニウムジクロメートを加えて、混合物を室温で7時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン:酢酸エチル(4:1)を移動相として用いて、シリカゲル(60cm3)のカラムでろ過した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、302mg(92%)の生成物が無色油状物として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、292mg(0.600ミリモル)の(1R,3aR,4S,7aR)−7a−メチル−1−[(1R,3E)−6,6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ペンチル)−1−メチル−5−トリフルオロメチル−ヘキサ−3−エニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オン及び8mlのジクロロメタンを入れた。0.7ml(4.8ミリモル)の1−(トリメチルシリル)イミダゾールを滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した。100mlの水を加え、混合物を50mlの酢酸エチルで3回抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(10:1、4:1)を移動相として用いて、カラム(60cm3)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、360mg(95%)の生成物が無色油状物として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、760mg(1.304ミリモル)の(1S,5R)−1,5−ビス−((tert−ブチルジメチル)シラニルオキシ)−3−[2−(ジフェニルホスフィノイル)−エタ−(Z)−イリデン]−2−メチレン−シクロヘキサン及び10mlのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−78℃に冷却して、n−ブチルリチウムの1.6Mのテトラヒドロフラン溶液を0.8ml(1.28ミリモル)を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−78℃で20分間撹拌して、テトラヒドロフラン(1.5ml)中の358mg(0.567ミリモル)の(1R,3aR,4S,7aR)−7a−メチル−1−[(1R,3E)−6,6,6−トリフルオロ−1−メチル−1−(4−メチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル)−5−トリフルオロメチル−5−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−3−エニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オンを滴下した。反応混合物を4時間撹拌(最後の0.5時間は−20℃で)した後、浴槽を除去して、混合物を50mlの酢酸エチル及び100mlの食塩水中に注いだ。水溶液画分を50mlの酢酸エチルで3回抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(10:1)を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物及び幾つかのモノ−脱保護体を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物(440mg)が得られ、これをテトラヒドロアンモニウムフルオライドの1Mのテトラヒドロフラン溶液10mlで処理した。反応混合物を室温で21時間撹拌した。混合物に150mlの酢酸エチルを加えて溶解し、50mlの水:食塩水(1:1)で6回及び50mlの食塩水で抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、305mg(2工程で86%)の生成物が白色の固体として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、493mg(0.864ミリモル)の(1R,3R)−1,3−ビス−((tert−ブチルジメチル)シラニルオキシ)−5−[2−(ジフェニルホスフィノイル)エチリデン]−シクロヘキサン及び8mlのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−70℃に冷却して、1.6Mのn−ブチルリチウム(BuLi)を0.54ml(0.86ミリモル)滴下した。得られた暗赤色の溶液を−70℃で25分間撹拌して、テトラヒドロフラン(1.5ml)中の240mg(0.380ミリモル)の(1R,3aR,4S,7aR)−7a−メチル−1−[(1R,3E)−6,6,6−トリフルオロ−1−メチル−1−(4−メチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル)−5−トリフルオロメチル−5−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−3−エニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オンを滴下した。反応混合物を7時間撹拌し、次いで浴槽からドライアイスを除去して、溶液を1時間で−40℃に温めた。混合物を酢酸エチル(50ml)及び飽和塩化アンモニウム溶液(50ml)中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル(50ml×3)で抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(10:1)を移動相として用いて、カラム(60cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物(約380mg)が得られ、これをテトラヒドロアンモニウムフルオライドの1Mのテトラヒドロフラン溶液10mlで処理した。反応混合物を室温で50時間撹拌した。混合物に150mlの酢酸エチルを加えて溶解し、50mlの水で6回抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:テトラヒドロフラン(1:1、1:2及び1:2+10%メタノール)を移動相として用いて、カラム(60cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、181mg(78%)の生成物が白色の固体として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、439mg(0.933ミリモル)の(1S,5R)−1−((tert−ブチルジメチル)シラニルオキシ)−3−[2−(ジフェニルホスフィノイル)−エタ−(Z)−イリデン]−5−フルオロ−2−メチレン−シクロヘキサン及び8mlのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−70℃に冷却して1.6Mのn−ブチルリチウムを0.58ml(0.93ミリモル)滴下した。得られた暗赤色の溶液を−70℃で25分間撹拌して、テトラヒドロフラン(1.5ml)中の238mg(0.377ミリモル)の(1R,3aR,4S,7aR)−7a−メチル−1−[(1R,3E)−6,6,6−トリフルオロ−1−メチル−1−(4−メチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル)−5−トリフルオロメチル−5−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−3−エニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オンを滴下した。反応混合物を6時間撹拌し、次いで浴槽からドライアイスを除去して、溶液を1時間で−40℃に温めた。混合物を酢酸エチル(50ml)及び飽和塩化アンモニウム溶液(50ml)中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル(50ml×3)で抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(10:1)を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物が得られ、これをテトラヒドロアンモニウムフルオライドの1Mのテトラヒドロフラン溶液8mlで処理した。反応混合物を室温で15時間撹拌した。混合物に150mlの酢酸エチルを加えて溶解し、50mlの水で6回抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチル:ヘキサン(1:2及び1:1)を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物が無色油状物として得られた。生成物を酢酸メチルに溶解して蒸発(2回)させると、195mg(83%)の生成物が白色の泡状物質として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた250mlの丸底フラスコに、7−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−5−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−5−メチル−ヘプタン酸エチルエステル(18.770g、32.987ミリモル)及びエーテル(150ml)を入れた。溶液を氷水浴槽中で冷却して、ヨウ化メチル−d3−マグネシウムの1.0Mのジエチルエーテル溶液(100.0ml、100.0ミリモル)を滴下した。滴下が終了したら、混合物を室温で3時間撹拌して、再度氷浴槽中で冷却する。飽和塩化アンモニウム溶液(10ml)を滴下した。得られた沈殿物に、飽和塩化アンモニウム溶液(100ml)を加えて溶解した。水溶液層をジエチルエーテル(100ml×3)で抽出した。合わせた有機層を(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を次の反応で用いた。
(3R)−3−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−8,8,8−トリデューテロ−3−メチル−7−トリデューテロメチル−オクタン−1,7−ジオール(93)
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた250mlの丸底フラスコに、8−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−6−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−1,1,1−トリデューテロ−6−メチル−2−トリデューテロメチル−オクタン−2−オール(約32.9ミリモル)、テトラヒドロフラン(60ml)及びテトラブチルアンモニウムフルオライド(45.0ml、1M/テトラヒドロフラン)を入れた。反応混合物を室温で2.5時間撹した。混合物に酢酸エチル(150ml)を加えて溶解して、水:食塩水(1:1、100ml)で6回及び食塩水(50ml)で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、カラム(VersaPak Cartridge, 80×150mm及び40×150mm、ヘキサン/酢酸エチル−1:1)で10回クロマトグラフ処理して、生成物(12.72g、87%)を得た。
(3S)−3−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−8,8,8−トリデューテロ−3−メチル−7−トリデューテロメチル−オクタン−1,7−ジオール(6.69g、極性が低いエピマー)
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた250mlの丸底フラスコに、ピリジニウムクロロクロメート(2.90g、13.45ミリモル)、セライト(4.0g)及びジクロロメタン(60ml)を入れた。ジクロロメタン(5ml)中の(3S)−3−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−8,8,8−トリデューテロ−3−メチル−7−トリデューテロメチル−オクタン−1,7−ジオール(4.00g、8.95ミリモル)を滴下して、混合物を室温で2時間40分撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン、ジクロロ:酢酸エチル(4:1)を用いて、シリカゲル(200cm3)及びセライト(2cm)のカラムでろ過した。生成物を含有する分画を集めて濃縮し、油状物(3.61g、91%)を得た。生成物は精製せずに、次の反応に用いた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた100mlの丸底フラスコに、(3S)−3−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−8,8,8−トリデューテロ−7−ヒドロキシ−3−メチル−7−トリデューテロメチル−オクタナル(3.61g、8.116ミリモル)及びメタノール(65ml)を入れた。メタノール(3ml)中の(1−ジアゾ−2−オキソ−プロピル)−ホスホン酸ジメチル(3.00g、15.62ミリモル)を加えて、得られた混合物を氷浴槽中で冷却した。炭酸カリウム(3.00g、21.74ミリモル)を加えて、反応混合物を氷浴槽中で30分間、次いで室温で4時間撹拌した。水(100ml)を加え、混合物を酢酸エチル(80ml×4)で抽出し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル−9:1及び8:1を移動相として用いて、カラム(300cm3)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮し、生成物(3.131g、87.5%)を無色油状物として得た。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた100mlの丸底フラスコに、(6S)−6−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−1,1,1−トリデューテロ−6−メチル−2−トリデューテロメチル−ノナ−8−イン−2−オール(3.100g、7.033ミリモル)及びジクロロメタン(30ml)を入れた。1−(トリメチルシリル)イミダゾール(3.0ml、20.45ミリモル)を滴下した。混合物を室温で1時間45分撹拌した。水(100ml)を加え、混合物を酢酸エチル(100ml×3)で抽出し、乾燥(Na2SO4)して、濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル−10:1を移動相として用いて、カラム(125cm3)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮して、生成物(3.36g、93%)を無色油状物として得た。
撹拌棒、ゴム栓を付けたクライゼンアダプター及び漏斗(冷却浴槽に連結)を備えた100mlの2頸丸底フラスコに、(1R,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−7a−メチル−1−[(1S)−6,6,6−トリデューテロ−1−メチル−1−(プロパ−2−イニル)−5−トリデューテロメチル−5−トリメチルシラニルオキシ−ヘキシル]−オクタヒドロ−インデン(3.330g、6.491ミリモル)及びテトラヒドロフラン(40ml)を入れた。漏斗をヘキサフルオロアセトンを入れた容器に連結して冷却(アセトン、ドライアイス)した。反応混合物を−70℃まで冷却して、n−ブチルリチウム(6.10ml、9.76ミリモル)を滴下した。30分後にヘキサフルオロアセトンを加えた(容器のバルブを3回開いた)。反応を−70℃にて2時間操作し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液(5ml)を加えた。混合物に飽和塩化アンモニウム溶液(100ml)を加えて溶解し、酢酸エチル(60ml×3)で抽出し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した。残渣をカラム(300cm3、ヘキサン:酢酸エチル−25:1及び20:1)で2回クロマトグラフ処理すると、生成物と重合体(ヘキサフルオロアセトンから)の混合物(4.33g)が得られた。生成物は精製せずに次の反応に用いた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、(6S)−6−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−6−メチル−11,11,11−トリデューテロ−10−トリデューテロメチル−1,1,1−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル−10−トリメチルシラニルオキシ−ウンデカ−3−イン−2−オール(約3.3ミリモル)及びテトラブチルアンモニウムフルオライド(25ml、1M/テトラヒドロフラン)を入れて、反応混合物を70℃で113時間撹拌した。混合物に酢酸エチル(150ml)を加えて溶解し、水:食塩水(1:1、50ml)で6回抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。生成物をヘキサンから結晶化した(1.996g、62%)。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、ピリジニウムジクロメート(1.51g、4.01ミリモル)及びジクロロメタン(20ml)入れた。ジクロロメタン(5ml)中の(6S)−6−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−ヒドロキシ−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−6−メチル−11,11,11−トリデューテロ−10−トリデューテロメチル−1,1,1−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル−ウンデカ−3−イン−2,10−ジオール(712mg、1.445ミリモル)を滴下して、混合物を室温で2時間45分撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン、ジクロロメタン:酢酸エチル(4:1)を用いて、シリカゲル(50cm3)のカラムでろ過した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、油状物が得られた。生成物は、精製せずに次の反応に用いた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、(1R,3aR,7aR)−7a−メチル−1−[(1S)−6,6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−1−メチル−1−(5,5,5−トリデューテロ−4−ヒドロキシ−4−トリデューテロメチル−ペンチル)−5−トリフルオロメチル−ヘキサ−3−イニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オン(約1.445ミリモル)及びジクロロメタン(10ml)を入れた。1−(トリメチルシリル)イミダゾール(2.00ml、13.63ミリモル)を滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した。酢酸エチル(150ml)を加え、混合物を水(50ml×3)で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル−5:1を移動相として用いて、カラム(50cm3)でクロマトグラフ処理した。生成物はシリカゲルでは不安定である(モノ保護化合物が得られた(246mg))。生成物を含有する分画を集めて、濃縮すると、生成物(585mg、64%)が無色の油状物として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、(1S,5R)−1,5−ビス−((tert−ブチルジメチル)シラニルオキシ)−3−[2−(ジフェニルホスフィノイル)−エタ−(Z)−イリデン]−2−メチレン−シクロヘキサン(532mg、0.913ミリモル)及びテトラヒドロフラン(8ml)を入れた。反応混合物を−78℃に冷却して、n−ブチルリチウム(0.57ml、0.912ミリモル)滴下した。得られた暗赤色の溶液を−70℃で20分間撹拌して、テトラヒドロフラン(1.5ml)中の(1R,3aR,7aR)−7a−メチル−1−[(1S)−6,6,6−トリフルオロ−1−メチル−1−(5,5,5−トリデューテロ−4−トリデューテロメチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル)−5−トリフルオロメチル−5−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−3−イニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オン(281mg、0.433ミリモル)を滴下した。反応混合物を5時間撹拌(最後の1時間で、温度を−70℃から−55℃に上げた)した。浴槽を除去して、混合物を酢酸エチル(50ml)及び飽和塩化アンモニウム溶液(50ml)中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル(50ml×3)で抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル−10:1を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物が得られた。油状の残渣は、次の反応に用いた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、基質及びテトラブチルアンモニウムフルオライド(15ml、1M/テトラヒドロフラン)を入れた。混合物を室温で25時間撹拌した。混合物に150mlの酢酸エチルを加えて溶解し、水(50ml)及び食塩水(50ml)で6回洗浄し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物が得られた。生成物中に不純物(Bu3N)があった(1H、13C NMR)。物質を、ヘキサン:酢酸エチル(1:1)及び酢酸エチルを移動相として用いて、カラム(70cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。油状物を酢酸メチルに溶解して、蒸発(4回)させると、生成物(191mg、69%)が白色の泡状物質として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、(1R,3R)−1,3−ビス−((tert−ブチルジメチル)シラニルオキシ)−5−[2−(ジフェニルホスフィノイル)エチリデン]−シクロヘキサン(562mg、0.984ミリモル)及びテトラヒドロフラン(8ml)を入れた。反応混合物を−70℃に冷却して、n−ブチルリチウム(0.61ml、0.98ミリモル)を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−70℃で20分間撹拌して、テトラヒドロフラン(1.5ml)中の(1R,3aR,7aR)−7a−メチル−1−[(1S)−6,6,6−トリフルオロ−1−メチル−1−(5,5,5−トリデューテロ−4−トリデューテロメチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル)−5−トリフルオロメチル−5−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−3−イニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オン(296mg、0.466ミリモル)を滴下した。反応混合物を4時間40分撹拌(最後の1時間で、温度を−70℃から−55℃に上げた)した。浴槽を除去して、混合物を酢酸エチル(50ml)及び飽和塩化アンモニウム溶液(50ml)中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル(50ml×3)で抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル−10:1を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物及び幾らかのモノ脱保護化合物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物(380mg)が得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、基質及びテトラブチルアンモニウムフルオライド(15ml、1M/テトラヒドロフラン)を入れた。混合物をさらに49時間撹拌した。混合物に酢酸エチル(150ml)を加えて溶解し、水(50ml)及び食塩水(50ml)で6回抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色油状物が得られた。生成物中に不純物(Bu3N)があった(1H、13C NMR)。物質を、ヘキサン:酢酸エチル(2:1)及び酢酸エチルを移動相として用いて、カラム(60cm3、光から保護して)で2回クロマトグラフ処理した。油状物を酢酸メチルに溶解して、蒸発(4回)させると、生成物(251mg、87%)が白色の泡状物質として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、(1S,5R)−1−((tert−ブチルジメチル)シラニルオキシ)−3−[2−(ジフェニルホスフィノイル)−エタ−(Z)−イリデン]−5−フルオロ−2−メチレン−シクロヘキサン(500mg、1.062ミリモル)及びテトラヒドロフラン(8ml)を入れた。反応混合物を−70℃に冷却して、n−ブチルリチウム(0.66ml、1.06ミリモル)を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−70℃で20分間撹拌して、テトラヒドロフラン(1.5ml)中の(1R,3aR,7aR)−7a−メチル−1−[(1S)−6,6,6−トリフルオロ−1−メチル−1−(5,5,5−トリデューテロ−4−トリデューテロメチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル)−5−トリフルオロメチル−5−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−3−イニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オン(269mg、0.424ミリモル)を滴下した。反応混合物を5時間撹拌(最後の1時間で、温度を−70℃から−55℃に上げた)した。浴槽を除去して、混合物を酢酸エチル(50ml)及び飽和塩化アンモニウム溶液(100ml)中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル(50ml×3)で抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル−10:1を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物が得られた。油状の残渣を次の反応に用いた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、基質及びテトラブチルアンモニウムフルオライド(15ml、1M/テトラヒドロフラン)を入れた。混合物6時間撹拌した。混合物に酢酸エチル(150ml)を加えて溶解し、水(50ml)及び食塩水(50ml)で6回洗浄し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル−1:1を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物が無色油状物として得られた。生成物中に不純物(Bu3N)があった(1H、13C NMR)。物質を、ヘキサン:酢酸エチル(2:1及び1:1)を移動相として用いて、カラム(60cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。油状物を酢酸メチルに溶解して、蒸発(4回)させると、生成物(229mg、86%)が白色の泡状物質として得られた。
50mlの丸底フラスコに、(6S)−6−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−ヒドロキシ−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−6−メチル−11,11,11−トリデューテロ−10−トリデューテロメチル−1,1,1−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル−ウンデカ−3−イン−2,10−ジオール(722mg、1.466ミリモル)、Pd/CaCO3(180mg、5%)、ヘキサン(16.8ml)、酢酸エチル(6.8ml)及びキノリンのエタノール溶液(0.65ml、3.1mlのエタノール及び168μlのキノリンから製造)を入れた。基質を常温、水素の大気圧で水素化した。反応をTLC(ジクロロメタン:酢酸エチル−4:1、3×)で監視した。5時間10分後に、触媒をろ過して除いて(セライト)、溶媒を濃縮した。残渣を、ジクロロメタン:酢酸エチル(4:1)を用いて、シリカゲル(50cm3)で精製した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物が無色油状物(720mg、99%)として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、ピリジニウムジクロメート(1.50g、3.99ミリモル)及びジクロロメタン(15ml)を入れた。ジクロロメタン(5ml)中の(6S、3Z)−6−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−ヒドロキシ−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−6−メチル−11,11,11−トリデューテロ−10−トリデューテロメチル−1,1,1−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル−ウンデカ−3−エン−2,10−ジオール(710mg、1.436ミリモル)を滴下して、混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン、ジクロロメタン:酢酸エチル(4:1、3:1)を用いてシリカゲル(50cm3)のカラムでろ過した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、油状物(694mg、98%)が得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、(1R,3aR,4S,7aR)−7a−メチル−1−[(1S、3Z)−6,6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−1−メチル−1−(5,5,5−トリデューテロ−4−ヒドロキシ−4−トリデューテロメチル−ペンチル)−5−トリフルオロメチル−ヘキサ−3−エニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オン(690mg、1.401ミリモル)及びジクロロメタン(8ml)を入れた。1−(トリメチルシリル)イミダゾール(1.8ml、12.3ミリモル)を滴下した。混合物を室温で1.5時間撹拌した。酢酸エチル(150ml)を加え、混合物を水(50ml)で3回洗浄し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル−10:1を移動相として用いて、カラム(50cm3)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物が油状物(854mg、96%)として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、(1S,5R)−1,5−ビス−((tert−ブチルジメチル)シラニルオキシ)−3−[2−(ジフェニルホスフィノイル)−エタ−(Z)−イリデン]−2−メチレン−シクロヘキサン(539mg、0.925ミリモル)及びテトラヒドロフラン(8ml)を入れた。反応混合物を−78℃に冷却して、n−ブチルリチウム(0.58ml、0.93ミリモル)を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−78℃で20分間撹拌して、テトラヒドロフラン(1.5ml)中の(1R,3aR,7aR)−7a−メチル−1−[(1S、3Z)−6,6,6−トリフルオロ−1−メチル−1−(5,5,5−トリデューテロ−4−トリデューテロメチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル)−5−トリフルオロメチル−5−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−3−エニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オン(270mg、0.424ミリモル)を滴下した。反応混合物を4時間30分撹拌し、次いで浴槽を除去して、混合物を酢酸エチル(50ml)及び飽和塩化アンモニウム溶液(60ml)中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル(50ml)で3回抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル−10:1を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物及び幾らかのモノ脱保護化合物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物(350mg)が得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、油状物及びテトラブチルアンモニウムフルオライド(15ml、1M/テトラヒドロフラン)を入れた。混合物を室温で24時間撹拌した。混合物に酢酸エチル(150ml)を加えて溶解し、水及び食塩水(30ml+20ml)で6回抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物が無色油状物として得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して、蒸発(4回)させると、生成物(232mg、87%)が白色の泡状物質として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、(1R,3R)−1,3−ビス−((tert−ブチルジメチル)シラニルオキシ)−5−[2−(ジフェニルホスフィノイル)エチリデン]−シクロヘキサン(541mg、0.948ミリモル)及びテトラヒドロフラン(8ml)を入れた。反応混合物を−78℃に冷却して、n−ブチルリチウム(0.59ml、0.94ミリモル)を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−78℃で20分間撹拌して、テトラヒドロフラン(1.5ml)中の(1R,3aR,7aR)−7a−メチル−1−[(1S、3Z)−6,6,6−トリフルオロ−1−メチル−1−(5,5,5−トリデューテロ−4−トリデューテロメチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル)−5−トリフルオロメチル−5−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−3−エニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オン(286mg、0.449ミリモル)を滴下した。反応混合物を4時間10分撹拌し、次いで浴槽を除去して、混合物を酢酸エチル(50ml)及び飽和塩化アンモニウム溶液(60ml)中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル(50ml)で3回抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル−10:1を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物及び幾らかのモノ脱保護化合物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物(390mg)が得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、油状物及びテトラブチルアンモニウムフルオライド(15ml、1M/テトラヒドロフラン)を入れた。混合物をさらに30時間撹拌した。混合物に酢酸エチル(150ml)を加えて溶解し、水及び食塩水(30ml+20ml)で6回抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラム(60cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物が無色油状物として得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して、蒸発(4回)させると、生成物(264mg、95%)が白色の泡状物質として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、(1S,5R)−1−((tert−ブチルジメチル)シラニルオキシ)−3−[2−(ジフェニルホスフィノイル)−エタ−(Z)−イリデン]−5−フルオロ−2−メチレン−シクロヘキサン(462mg、0.982ミリモル)及びテトラヒドロフラン(8ml)を入れた。反応混合物を−78℃に冷却して、n−ブチルリチウム(0.61ml、0.98ミリモル)を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−78℃で20分間撹拌して、テトラヒドロフラン(1.5ml)中の(1R,3aR,7aR)−7a−メチル−1−[(1S、3Z)−6,6,6−トリフルオロ−1−メチル−1−(5,5,5−トリデューテロ−4−トリデューテロメチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル)−5−トリフルオロメチル−5−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−3−エニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オン(267mg、0.419ミリモル)を滴下した。反応混合物を5時間撹拌し、次いで浴槽を除去して、混合物を酢酸エチル(50ml)及び飽和塩化アンモニウム溶液(60ml)中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル(50ml×3)で抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル−10:1を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物及び幾らかのモノ脱保護化合物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物が得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、基質及びテトラブチルアンモニウムフルオライド(15ml、1M/テトラヒドロフラン)を入れた。混合物を、5時間撹拌した。混合物に酢酸エチル(150ml)を加えて溶解し、水及び食塩水(30ml+20ml)で6回抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(1:1)を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物は幾らかの不純物を含有しており、ヘキサン:酢酸エチル(1:1)を移動相として用いて、カラム(VersaPak、40×75mm)で再クロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物が無色油状物として得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して、蒸発(4回)させると、生成物(244mg、92%)が白色の泡状物質として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、水素化リチウムアルミニウム(12.0ml、12.0ミリモル、1M/テトラヒドロフラン)を入れて、混合物を0℃に冷却した。ナトリウムメトキシド(648mg、12.0ミリモル)をゆっくり加え、次いでテトラヒドロフラン(8ml)中の(6S)−6−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−ヒドロキシ−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−6−メチル−11,11,11−トリデューテロ−10−トリデューテロメチル−1,1,1−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル−ウンデカ−3−イン−2,10−ジオール(740mg、1.502ミリモル)を加えた。反応混合物を80℃で4時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。塩化アンモニウムの飽和溶液(5ml)をゆっくり加え、次いで塩化アンモニウムの飽和溶液(60ml)及び2NのHCl(20ml)を加えた。混合物を酢酸エチル(50ml×3)で抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル−4:1を移動相として用いて、カラム(50cm3)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色油状物(727mg、98%)が得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、ピリジニウムジクロメート(1.50g、3.99ミリモル)及びジクロロメタン(15ml)を入れた。ジクロロメタン(5ml)中の(6S,3E)−6−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−ヒドロキシ−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−6−メチル−11,11,11−トリデューテロ−10−トリデューテロメチル−1,1,1−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル−ウンデカ−3−エン−2,10−ジオール(730mg、1.476ミリモル)を滴下して、混合物を室温で4.5時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン、ジクロロメタン:酢酸エチル(4:1)を用いて、シリカゲル(50cm3)のカラムでろ過した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、油状物(706mg、97%)が得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、(1R,3aR,7aR)−7a−メチル−1−[(1S、3E)−6,6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−1−メチル−1−(5,5,5−トリデューテロ−4−ヒドロキシ−4−トリデューテロメチル−ペンチル)−5−トリフルオロメチル−ヘキサ−3−エニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オン(698mg、1.417ミリモル)及びジクロロメタン(8ml)を入れた。1−(トリメチルシリル)イミダゾール(1.8ml、12.3ミリモル)を滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した。酢酸エチル(150ml)を加え、混合物を水(50ml×4)で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル−10:1を移動相として用いて、カラム(60cm3)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物(871mg、96%)が油状物として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、(1S,5R)−1,5−ビス−((tert−ブチルジメチル)シラニルオキシ)−3−[2−(ジフェニルホスフィノイル)−エタ−(Z)−イリデン]−2−メチレン−シクロヘキサン(531mg、0.911ミリモル)及びテトラヒドロフラン(8ml)を入れた。反応混合物を−78℃に冷却して、n−ブチルリチウム(0.57ml、0.91ミリモル)を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−78℃で20分間撹拌して、テトラヒドロフラン(1.5ml)中の(1R,3aR,7aR)−7a−メチル−1−[(1S、3E)−6,6,6−トリフルオロ−1−メチル−1−(5,5,5−トリデューテロ−4−トリデューテロメチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル)−5−トリフルオロメチル−5−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−3−エニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オン(260mg、0.408ミリモル)を滴下した。反応混合物を5時間30分撹拌し、次いで浴槽を除去して、混合物を酢酸エチル(50ml)及び飽和塩化アンモニウム溶液(60ml)中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル(50ml×3)で抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル−10:1を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物及び幾らかのモノ脱保護化合物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物が得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、基質及びテトラヒドロフラン(5ml)を入れた。テトラブチルアンモニウムフルオライド(2.10g、6.66ミリモル)を加えた。混合物を次に6時間撹拌して、テトラブチルアンモニウムフルオライド(5ml、1M/テトラヒドロフラン)を加えた。反応混合物を更に15時間撹拌した。混合物に酢酸エチル(150ml)を加えて溶解し、水及び食塩水(30ml+20ml)で6回抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物が無色油状物として得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して、蒸発(4回)させると、生成物(186mg、73%)が白色の泡状物質として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、(1R,3R)−1,3−ビス−((tert−ブチルジメチル)シラニルオキシ)−5−[2−(ジフェニルホスフィノイル)エチリデン]−シクロヘキサン(546mg、0.956ミリモル)及びテトラヒドロフラン(8ml)を入れた。反応混合物を−78℃に冷却して、n−ブチルリチウム(0.60ml、0.96ミリモル)を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−78℃で20分間撹拌して、テトラヒドロフラン(1.5ml)中の(1R,3aR,7aR)−7a−メチル−1−[(1S、3E)−6,6,6−トリフルオロ−1−メチル−1−(5,5,5−トリデューテロ−4−トリデューテロメチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル)−5−トリフルオロメチル−5−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−3−エニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オン(295mg、0.463ミリモル)を滴下した。反応混合物を5時間30分撹拌し、次いで浴槽を除去して、混合物を酢酸エチル(50ml)及び飽和塩化アンモニウム溶液(60ml)中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル(50ml×3)で抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル−10:1を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物及び幾らかのモノ脱保護化合物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物が得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、基質及びテトラブチルアンモニウムフルオライド(15ml、1M/テトラヒドロフラン)を入れた。次に混合物を42時間撹拌した。混合物に酢酸エチル(150ml)を加えて溶解し、水及び食塩水(30ml+20ml)で6回抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物が無色油状物として得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して、蒸発(4回)させると、生成物(280mg、98%)が白色の泡状物質として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、(1S,5R)−1−((tert−ブチルジメチル)シラニルオキシ)−3−[2−(ジフェニルホスフィノイル)−エタ−(Z)−イリデン]−5−フルオロ−2−メチレン−シクロヘキサン(473mg、1.005ミリモル)及びテトラヒドロフラン(8ml)を入れた。反応混合物を−78℃に冷却して、n−ブチルリチウム(0.63ml、1.01ミリモル)を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−78℃で20分間撹拌して、テトラヒドロフラン(1.5ml)中の(1R,3aR,7aR)−7a−メチル−1−[(1S、3E)−6,6,6−トリフルオロ−1−メチル−1−(5,5,5−トリデューテロ−4−トリデューテロメチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル)−5−トリフルオロメチル−5−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−3−エニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オン(271mg、0.426ミリモル)を滴下した。反応混合物を4.5時間撹拌し、次いで浴槽を除去して、混合物を酢酸エチル(50ml)及び飽和塩化アンモニウム溶液(60ml)中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル(50ml×3)で抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル−10:1を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物及び幾らかのモノ脱保護化合物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物が得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、基質及びテトラブチルアンモニウムフルオライド(10ml、1M/テトラヒドロフラン)を入れた。次に混合物を17時間撹拌した。混合物に酢酸エチル(150ml)を加えて溶解し、水及び食塩水(30ml+20ml)で6回抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(1:1)を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物が無色油状物として得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して、蒸発(4回)させると、生成物(226mg、84%)が白色の泡状物質として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた250mlの丸底フラスコに、ピリジニウムクロロクロメート(3.858g、17.898ミリモル)、セライト(3.93g)及びジクロロメタン(70ml)を入れた。ジクロロメタン(10ml)中の(3R)−3−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−8,8,8−トリデューテロ−3−メチル−7−トリデューテロメチル−オクタン−1,7−ジオール(5.00g、11.190ミリモル)を滴下して、混合物を室温で3時間45分撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン、ジクロロ:酢酸エチル(4:1)を用いて、シリカゲル(250cm3)及びセライト(1cm)のカラムでろ過した。生成物を含有する分画を集めて濃縮して、油状物(4.42g、89%)を得た。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた250mlの丸底フラスコに、(3R)−3−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−8,8,8−トリデューテロ−7−ヒドロキシ−3−メチル−7−トリデューテロメチル−オクタナル(4.42g、9.937ミリモル)及びメタノール(65ml)を入れた。メタノール(3ml)中の(1−ジアゾ−2−オキソ−プロピル)−ホスホン酸ジメチルエステル(3.75g、19.52ミリモル)を加えて、得られた混合物を氷浴槽中で冷却した。炭酸カリウム(3.75g、27.13ミリモル)を加えて、反応混合物を氷浴槽中で30分間、次いで室温で4時間撹拌した。水(100ml)を加え、混合物を酢酸エチル(80ml×4)で抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン:酢酸エチル−5:1を用いて、シリカゲル(50cm3)でろ過して、濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル−5:1及び4:1を移動相として用いて、カラム(VersaPak Cartridge 80×150mm)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮して、生成物(3.83g、87%)を無色油状物として得た。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた100mlの丸底フラスコに、(6R)−6−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−1,1,1−トリデューテロ−6−メチル−2−トリデューテロメチル−ノナ−8−イン−2−オール(3.80g、8.62ミリモル)及びジクロロメタン(30ml)を入れた。1−(トリメチルシリル)イミダゾール(3.7ml、25.22ミリモル)を滴下した。混合物を室温で1時間35分撹拌した。水(100ml)を加え、混合物をヘキサン(70ml×3)で抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル−20:1を移動相として用いて、カラム(250cm3)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮して、生成物(4.09g、93%)を無色油状物として得た。
撹拌棒、ゴム栓を付けたクライゼンアダプター及び漏斗(冷却浴槽に連結)を備えた100mlの2頸丸底フラスコに、(1R,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−7a−メチル−1−[(1R)−6,6,6−トリデューテロ−1−メチル−1−(プロパ−2−イニル)−5−トリデューテロメチル−5−トリメチルシラニルオキシ−ヘキシル]−オクタヒドロ−インデン(4.09g、7.97ミリモル)及びテトラヒドロフラン(50ml)を入れた。漏斗をヘキサフルオロアセトンを入れた容器に連結して冷却(アセトン、ドライアイス)した。反応混合物を−70℃まで冷却して、n−ブチルリチウム(7.5ml、12.00ミリモル)を滴下した。30分後にヘキサフルオロアセトンを加えた(容器のバルブを3回開いた)。反応を−70℃にて2時間操作し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液(5ml)を加えた。混合物に飽和塩化アンモニウム溶液(100ml)を加えて溶解し、酢酸エチル(80ml×3)で抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラム(300cm3、ヘキサン:酢酸エチル−20:1)で2回クロマトグラフ処理すると、生成物と重合体(ヘキサフルオロアセトンから)の混合物(5.56g)が得られた。生成物は精製せずに次の反応に用いた。
撹拌棒及びゴム栓を備えた100mlの丸底フラスコに、(6R)−6−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−6−メチル−11,11,11−トリデューテロ−10−トリデューテロメチル−1,1,1−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル−10−トリメチルシラニルオキシ−ウンデカ−3−イン−2−オール(5.56g)、アセトニトリル(48ml)及びテトラヒドロフラン(12ml)を入れた。H2SiF6溶液(35%)を少量ずつ:5ml、2ml(1時間20分後)、4ml(50分後)、5ml(1時間40分後)、5ml(1時間30分後)、5ml(16時間後):加えた。次いで5時間後に、水(50ml)で希釈して、酢酸エチル(50ml)と水(50ml)の混合物中に注いだ。有機層を集めて、そして水層は酢酸エチル(50ml×2)で再度抽出した。合わせた有機層を(Na2SO4で)乾燥して、濃縮した。油状の残渣を、ジクロロメタン:酢酸エチル(5:1)を移動相として用いて、カラム(450cm3)でクロマトグラフ処理した。混合物の分画を、ヘキサン:酢酸エチル(2:1及び1:1)を移動相として用いて、カラム(VersaPak Cartridge 40×150mm)で精製した。生成物を含有する分画を集めて濃縮して、生成物(3.303g、2工程で84%)を得た。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、ピリジニウムジクロクロメート(1.620g、4.306ミリモル)及びジクロロメタン(15ml)入れた。ジクロロメタン(2ml)中の(6R)−6−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−ヒドロキシ−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−6−メチル−11,11,11−トリデューテロ−10−トリデューテロメチル−1,1,1−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル−ウンデカ−3−イン−2,10−ジオール(783mg、1.583ミリモル)を滴下して、混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン、ジクロロメタン:酢酸エチル(4:1)を用いて、シリカゲル(50cm3)のカラムでろ過した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物が黄色油状物として得られた。油状の残渣は、精製せずに次の反応に用いた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、(1R,3aR,7aR)−7a−メチル−1−[(1R)−6,6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−1−メチル−1−(5,5,5−トリデューテロ−4−ヒドロキシ−4−トリデューテロメチル−ペンチル)−5−トリフルオロメチル−ヘキサ−3−イニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オン(約1.58ミリモル)及びジクロロメタン(8ml)を入れた。1−(トリメチルシリル)イミダゾール(1.90ml、12.95ミリモル)を滴下した。混合物を室温で1.5時間撹拌した。ヘキサン(150ml)を加え、混合物を水(50ml×3)で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル−5:1を移動相として用いて、カラム(50cm3)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物(918mg、95%)が無色油状物として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、(1S,5R)−1,5−ビス−((tert−ブチルジメチル)シラニルオキシ)−3−[2−(ジフェニルホスフィノイル)−エタ−(Z)−イリデン]−2−メチレン−シクロヘキサン(500mg、0.858ミリモル)及びテトラヒドロフラン(8ml)を入れた。反応混合物を−70℃に冷却して、n−ブチルリチウム(0.53ml、0.85ミリモル)を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−70℃で20分間撹拌して、テトラヒドロフラン(1.5ml)中の(1R,3aR,7aR)−7a−メチル−1−[(1R)−6,6,6−トリフルオロ−1−メチル−1−(5,5,5−トリデューテロ−4−トリデューテロメチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル)−5−トリフルオロメチル−5−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−3−イニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オン(314mg、0.495ミリモル)を滴下した。反応混合物を8時間撹拌(最後の1時間で、温度を−70℃から−50℃に上げた)した。飽和塩化アンモニウム溶液(1ml)を加えて、浴槽を除去し、混合物を酢酸エチル(50ml)及び飽和塩化アンモニウム溶液(50ml)中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル(60ml×3)で抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル−10:1を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物及び幾らかのモノ脱保護化合物を含有する分画を集めて濃縮すると、油状物が得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、基質及びテトラブチルアンモニウムフルオライド(10ml、1M/テトラヒドロフラン)を入れた。次に混合物を41時間撹拌した。混合物に酢酸エチル(150ml)を加えて溶解し、水及び食塩水(30ml+20ml)で6回抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラム(70cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。不純物を含有する分画を、酢酸エチルを移動相として用いて、次のカラム(70cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色油状物が得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して、蒸発(4回)させると、生成物(198mg、64%)が白色の泡状物質として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、(1R,3R)−1,3−ビス−((tert−ブチルジメチル)シラニルオキシ)−5−[2−(ジフェニルホスフィノイル)エチリデン]−シクロヘキサン(568mg、0.995ミリモル)及びテトラヒドロフラン(8ml)を入れた。反応混合物を−70℃に冷却して、n−ブチルリチウム(0.62ml、0.99ミリモル)を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−70℃で20分間撹拌して、テトラヒドロフラン(1.5ml)中の(1R,3aR,7aR)−7a−メチル−1−[(1R)−6,6,6−トリフルオロ−1−メチル−1−(5,5,5−トリデューテロ−4−トリデューテロメチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル)−5−トリフルオロメチル−5−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−3−イニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オン(306mg、0.482ミリモル)を滴下した。反応混合物を6時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液(1ml)を加えて、浴槽を除去した。混合物を酢酸エチル(50ml)及び飽和塩化アンモニウム溶液(50ml)中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル(50ml×3)で抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル−10:1を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物及び幾らかのモノ脱保護化合物を含有する分画を集めて濃縮すると、油状物が得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、基質及びテトラブチルアンモニウムフルオライド(15ml、1M/テトラヒドロフラン)を入れた。次に混合物を96時間撹拌した。混合物に酢酸エチル(150ml)を加えて溶解し、水及び食塩水(30ml+20ml)で6回抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラム(60cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物が無色油状物として得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して、蒸発(4回)させると、生成物(223mg、75%)が白色の泡状物質として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、(1S,5R)−1−((tert−ブチルジメチル)シラニルオキシ)−3−[2−(ジフェニルホスフィノイル)−エタ−(Z)−イリデン]−5−フルオロ−2−メチレン−シクロヘキサン(542mg、1.152ミリモル)及びテトラヒドロフラン(8ml)を入れた。反応混合物を−70℃に冷却して、n−ブチルリチウム(0.71ml、1.14ミリモル)を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−70℃で20分間撹拌して、テトラヒドロフラン(1.5ml)中の(1R,3aR,7aR)−7a−メチル−1−[(1R)−6,6,6−トリフルオロ−1−メチル−1−(5,5,5−トリデューテロ−4−トリデューテロメチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル)−5−トリフルオロメチル−5−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−3−イニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オン(292mg、0.460ミリモル)を滴下した。反応混合物を7時間撹拌(最後の1時間で、温度を−70℃から−50℃に上げた)した。浴槽を除去して、混合物を酢酸エチル(50ml)及び飽和塩化アンモニウム溶液(50ml)中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル(50ml×3)で抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル−10:1を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、油状物が得られた。油状の残渣を次の反応に用いた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、基質及びテトラブチルアンモニウムフルオライド(8ml、1M/テトラヒドロフラン)を入れた。次に混合物を48時間撹拌した。混合物に酢酸エチル(150ml)を加えて溶解し、水及び食塩水(30ml+20ml)で6回抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル−1:1を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物が無色油状物として得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して、蒸発(4回)させると、生成物(278mg、96%)が白色の泡状物質として得られた。
50mlの丸底フラスコに、(6R)−6−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−ヒドロキシ−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−6−メチル−11,11,11−トリデューテロ−10−トリデューテロメチル−1,1,1−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル−ウンデカ−3−イン−2,10−ジオール(800mg、1.624ミリモル)、Pd/CaCO3(200mg、5%)、ヘキサン(18.6ml)、酢酸エチル(7.6ml)及びキノリンのエタノール溶液(0.72ml、3.1mlのエタノール及び168μlのキノリンから製造)を入れた。基質を常温、水素の大気圧で水素化した。反応をTLC(ジクロロメタン:酢酸エチル−4:1、3×)で監視した。5時間10分後に、触媒をろ過して除き(シリカゲル50cm3、ヘキサン:酢酸エチル−1:1)、溶媒を濃縮した。生成物をヘキサン:酢酸エチルから結晶化した(750mg、93%)。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた50mlの丸底フラスコに、ピリジニウムジクロメート(1.520g、4.040ミリモル)及びジクロロメタン(20ml)を入れた。ジクロロメタン(5ml)中の(6R、3Z)−6−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−ヒドロキシ−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−6−メチル−11,11,11−トリデューテロ−10−トリデューテロメチル−1,1,1−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル−ウンデカ−3−エン−2,10−ジオール(730mg、1.476ミリモル)を滴下して、混合物を室温で4時間20分撹拌した。反応混合物をジクロロメタン、ジクロロメタン:酢酸エチル(4:1)を用いてシリカゲル(50cm3)のカラムでろ過した。生成物を含有する分画を集めて濃縮した。生成物は、精製せずに次の反応に用いた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、(1R,3aR,7aR)−7a−メチル−1−[(1R、3Z)−6,6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−1−メチル−1−(5,5,5−トリデューテロ−4−ヒドロキシ−4−デューテロメチル−ペンチル)−5−トリフルオロメチル−ヘキサ−3−エニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オン(約1.47ミリモル)及びジクロロメタン(8ml)を入れた。1−(トリメチルシリル)イミダゾール(1.80ml、12.27ミリモル)を滴下した。混合物を室温で3時間撹拌した。水(50ml)を加え、混合物を酢酸エチル(50ml×3)で抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル−5:1を移動相として用いて、カラム(75cm3)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物(766mg、81%)が無色油状物として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、(1S,5R)−1,5−ビス−((tert−ブチルジメチル)シラニルオキシ)−3−[2−(ジフェニルホスフィノイル)−エタ−(Z)−イリデン]−2−メチレン−シクロヘキサン(473mg、0.811ミリモル)及びテトラヒドロフラン(8ml)を入れた。反応混合物を−70℃に冷却して、n−ブチルリチウム(0.50ml、0.80ミリモル)を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−70℃で20分間撹拌して、テトラヒドロフラン(1.5ml)中の(1R,3aR,7aR)−7a−メチル−1−[(1R、3Z)−6,6,6−トリフルオロ−1−メチル−1−(5,5,5−トリデューテロ−4−トリデューテロメチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル)−5−トリフルオロメチル−5−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−3−エニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オン(280mg、0.440ミリモル)を滴下した。反応混合物を6時間撹拌した(最後の1時間に、温度を−70℃から−50℃に上げた)。飽和塩化アンモニウム溶液(1ml)を加えて、浴槽を除去し、混合物を酢酸エチル(50ml)及び飽和塩化アンモニウム溶液(100ml)中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル(70ml×3)で抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル−10:1を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物及び幾らかのモノ脱保護化合物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物が得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、基質及びテトラブチルアンモニウムフルオライド(15ml、1M/テトラヒドロフラン)を入れた。混合物を次に29時間撹拌した。混合物に酢酸エチル(150ml)を加えて溶解し、水及び食塩水(30ml+20ml)で6回抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル−1:2を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物が無色油状物として得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して、蒸発(4回)させると、生成物(224mg、81%)が白色の泡状物質として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、(1R,3R)−1,3−ビス−((tert−ブチルジメチル)シラニルオキシ)−5−[2−(ジフェニルホスフィノイル)エチリデン]−シクロヘキサン(575mg、1.007ミリモル)及びテトラヒドロフラン(8ml)を入れた。反応混合物を−70℃に冷却して、n−ブチルリチウム(0.61ml、0.98ミリモル)を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−70℃で20分間撹拌して、テトラヒドロフラン(1.5ml)中の(1R,3aR,7aR)−7a−メチル−1−[(1R、3Z)−6,6,6−トリフルオロ−1−メチル−1−(5,5,5−トリデューテロ−4−トリデューテロメチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル)−5−トリフルオロメチル−5−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−3−エニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オン(303mg、0.476ミリモル)を滴下した。反応混合物を5時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液(1ml)を加え、次いで浴槽を除去した。混合物を酢酸エチル(50ml)及び飽和塩化アンモニウム溶液(100ml)中に注ぎ、水溶液画分を酢酸エチル(70ml×3)で抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル−10:1を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物及び幾らかのモノ脱保護化合物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色油状物が得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、基質及びテトラブチルアンモニウムフルオライド(15ml、1M/テトラヒドロフラン)を入れた。混合物を次に64時間撹拌した。混合物に酢酸エチル(150ml)を加えて溶解し、水及び食塩水(30ml+20ml)で6回抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラム(60cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物が無色油状物として得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して、蒸発(4回)させると、生成物(251mg、85%)が白色の泡状物質として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、(1S,5R)−1−((tert−ブチルジメチル)シラニルオキシ)−3−[2−(ジフェニルホスフィノイル)−エタ−(Z)−イリデン]−5−フルオロ−2−メチレン−シクロヘキサン(520mg、1.105ミリモル)及びテトラヒドロフラン(8ml)を入れた。反応混合物を−70℃に冷却して、n−ブチルリチウム(0.69ml、1.10ミリモル)を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−70℃で20分間撹拌して、テトラヒドロフラン(1.5ml)中の(1R,3aR,7aR)−7a−メチル−1−[(1R、3Z)−6,6,6−トリフルオロ−1−メチル−1−(5,5,5−トリデューテロ−4−トリデューテロメチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル)−5−トリフルオロメチル−5−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−3−エニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オン(314mg、0.493ミリモル)を滴下した。反応混合物を5時間撹拌した(最後の1時間で、温度を−70℃から−50℃に上げた)。浴槽を除去して、混合物を酢酸エチル(50ml)及び飽和塩化アンモニウム溶液(100ml)中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル(50ml×3)で抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル−10:1を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物が得られた。この油状物を次の反応に用いた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、基質及びテトラブチルアンモニウムフルオライド(10ml、1M/テトラヒドロフラン)を入れた。混合物を、次に22時間撹拌した。混合物に酢酸エチル(150ml)を加えて溶解し、水及び食塩水(30ml+20ml)で6回抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(1:1)を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物及び不純物を含有する分画を、ヘキサン:酢酸エチル(2:1及び1:1)を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)で精製した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物が無色油状物として得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して、蒸発(4回)させると、生成物(258mg、83%)が白色の泡状物質として得られた。
撹拌棒及び窒素流のコンデンサーを備えた25mlの丸底フラスコに、水素化リチウムアルミニウム(13.00ml、13.00ミリモル、1M/テトラヒドロフラン)を入れて、混合物を0℃に冷却した。ナトリウムメトキシド(702mg、13.00ミリモル)をゆっくり加え、次いでテトラヒドロフラン(8ml)中の(6R)−6−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−ヒドロキシ−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−6−メチル−11,11,11−トリデューテロ−10−トリデューテロメチル−1,1,1−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル−ウンデカ−3−イン−2,10−ジオール(810mg、1.665ミリモル)を加えた。反応混合物を80℃で6.5時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。塩化アンモニウムの飽和溶液(5ml)をゆっくり加え、次いで塩化アンモニウムの飽和溶液(60ml)及び2NのHCl(20ml)を加えた。混合物を酢酸エチル(50ml×3)で抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(2:1及び1:1)を移動相として用いて、カラム(75cm3)でクロマトグラフした。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色油状物(806mg、98%)が得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、ピリジニウムジクロメート(1.600g、4.253ミリモル)及びジクロロメタン(15ml)を入れた。ジクロロメタン(2ml)中の(6R,3E)−6−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−ヒドロキシ−7a−メチル−オクタヒドロ−インデン−1−イル]−6−メチル−11,11,11−トリデューテロ−10−トリデューテロメチル−1,1,1−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル−ウンデカ−3−エン−2,10−ジオール(782mg、1.581ミリモル)を滴下して、混合物を室温で4時間30分撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン、ジクロロメタン:酢酸エチル(4:1)を用いて、シリカゲル(25cm3)のカラムでろ過した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物(746mg、96%)が無色油状物として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、(1R,3aR,7aR)−7a−メチル−1−[(1R、3E)−6,6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−1−メチル−1−(5,5,5−トリデューテロ−4−ヒドロキシ−4−デューテロメチル−ペンチル)−5−トリフルオロメチル−ヘキサ−3−エニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オン(746mg、1.515ミリモル)及びジクロロメタン(10ml)を入れた。1−(トリメチルシリル)イミダゾール(1.90ml、12.95ミリモル)を滴下した。混合物を室温で3時間撹拌した。ヘキサン(150ml)を加え、混合物を水(50ml×3)で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル−5:1を移動相として用いて、カラム(50cm3)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物(917mg、95%)が無色油状物として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、(1S,5R)−1,5−ビス−((tert−ブチルジメチル)シラニルオキシ)−3−[2−(ジフェニルホスフィノイル)−エタ−(Z)−イリデン]−2−メチレン−シクロヘキサン(460mg、0.789ミリモル)及びテトラヒドロフラン(8ml)を入れた。反応混合物を−70℃に冷却して、n−ブチルリチウム(0.49ml、0.78ミリモル)を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−70℃で20分間撹拌して、テトラヒドロフラン(1.5ml)中の(1R,3aR,7aR)−7a−メチル−1−[(1R、3E)−6,6,6−トリフルオロ−1−メチル−1−(5,5,5−トリデューテロ−4−トリデューテロメチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル)−5−トリフルオロメチル−5−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−3−エニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オン(302mg、0.474ミリモル)を滴下した。反応混合物を5.5時間撹拌した(最後の1時間に、温度を−70℃から−50℃に上げた)。飽和塩化アンモニウム溶液(1ml)を加えて、浴槽を除去し、混合物を酢酸エチル(50ml)及び飽和塩化アンモニウム溶液(50ml)中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル(50ml×3)で抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル−10:1を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物及び幾らかのモノ脱保護化合物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物が得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、基質及びテトラブチルアンモニウムフルオライド(15ml、1M/テトラヒドロフラン)を入れた。混合物を次に18時間撹拌した。混合物に酢酸エチル(150ml)を加えて溶解し、水(50ml)及び食塩水(50ml)で6回洗浄し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて(物質をカラムに移すために、テトラヒドロフランを用いた)、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物の分画は幾らかの不純物を含有していた。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、白色の固体が得られた。固体層をヘキサンでブフナー漏斗 (10〜15μm)に移し、ヘキサン(20ml)で洗浄して、不純物を除去した。次いで生成物をエタノール(25ml)で漏斗から除去し、溶液を濃縮すると、生成物(215mg、71%)が白色の固体として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、(1R,3R)−1,3−ビス−((tert−ブチルジメチル)シラニルオキシ)−5−[2−(ジフェニルホスフィノイル)エチリデン]−シクロヘキサン(584mg、1.023ミリモル)及びテトラヒドロフラン(8ml)を入れた。反応混合物を−70℃に冷却して、n−ブチルリチウム(0.63ml、1.01ミリモル)を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−70℃で20分間撹拌して、テトラヒドロフラン(1.5ml)中の(1R,3aR,7aR)−7a−メチル−1−[(1R、3E)−6,6,6−トリフルオロ−1−メチル−1−(5,5,5−トリデューテロ−4−トリデューテロメチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル)−5−トリフルオロメチル−5−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−3−エニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オン(308mg、0.484ミリモル)を滴下した。反応混合物を6時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液(1ml)を加えて、浴槽を除去した。混合物を酢酸エチル(50ml)及び飽和塩化アンモニウム溶液(50ml)中に注ぎ、水溶液画分を酢酸エチル(50ml×3)で抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル−10:1を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物及び幾らかのモノ脱保護化合物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色油状物が得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、基質及びテトラブチルアンモニウムフルオライド(15ml、1M/テトラヒドロフラン)を入れた。混合物を次に96時間撹拌した。混合物に酢酸エチル(150ml)を加えて溶解し、水(50ml)及び食塩水(50ml)で6回洗浄し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:テトラヒドロフラン(1:1、1:2)を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した(テトラヒドロフランは幾らかの不純物を含んでいる)。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、白色の固体が得られた。固体層をヘキサンでブフナー漏斗 (10〜15μm)に移し、ヘキサン(20ml)で洗浄して、不純物を除去した。次いで生成物をエタノール(25ml)で漏斗から取り出し、溶液を濃縮すると、生成物(274mg、92%)が白色の固体として得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、(1S,5R)−1−((tert−ブチルジメチル)シラニルオキシ)−3−[2−(ジフェニルホスフィノイル)−エタ−(Z)−イリデン]−5−フルオロ−2−メチレン−シクロヘキサン(543mg、1.154ミリモル)及びテトラヒドロフラン(8ml)を入れた。反応混合物を−70℃に冷却して、n−ブチルリチウム(0.72ml、1.15ミリモル)を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−70℃で20分間撹拌して、テトラヒドロフラン(1.5ml)中の(1R,3aR,7aR)−7a−メチル−1−[(1R、3E)−6,6,6−トリフルオロ−1−メチル−1−(5,5,5−トリデューテロ−4−トリデューテロメチル−4−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル)−5−トリフルオロメチル−5−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−3−エニル]−オクタヒドロ−インデン−4−オン(279mg、0.438ミリモル)を滴下した。反応混合物を8時間撹拌した(最後の1時間で、温度を−70℃から−50℃に上げた)。浴槽を除去して、混合物を酢酸エチル(50ml)及び飽和塩化アンモニウム溶液(50ml)中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル(50ml×3)で抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル−10:1を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物が得られた。この油状物を次の反応に用いた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた25mlの丸底フラスコに、基質及びテトラブチルアンモニウムフルオライド(8ml、1M/テトラヒドロフラン)を入れた。混合物を、次に25時間撹拌した。混合物に酢酸エチル(150ml)を加えて溶解し、水及び食塩水(30ml+20ml)で6回抽出し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン:酢酸エチル(2:1、1:1)を移動相として用いて、カラム(50cm3、光から保護して)でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物が無色油状物として得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して、蒸発(4回)させると、生成物(216mg、78%)が白色の泡状物質として得られた。
本発明のビタミンD3化合物の最大耐用量を、8週齢の雌性のC57BL/6マウス(3匹/群)に種々の濃度のビタミンD3類縁体を4日間、1日当たり(0.1ml/マウス)経口投与して、決定した。類縁体は、1日当たり0.1ml/マウスを経口投与したときに、最終濃度が10、30、100及び300μg/kgになるように、ミグリオールで製剤化した。血清カルシウムアッセイ用の血液を、5日目である検討の最終日に尾出血によって採血した。血清カルシウムレベルを比色分析法(Sigma Diagnostics, 手順番号597)を用いて決定した。高カルシウム血症(血清カルシウム>10.7mg/dl)を誘発しないで耐えられる類縁体の最大用量を最大耐用量(MTD)とした。
表1は、ビタミンD3化合物の相対MTDを示す。
未成熟樹状細胞(DC)を、「Romani, N. et al., J. Immunol. Meth. 196:137」に記載されているようにして調製した。混合白血球反応(MLR)で同種T細胞活性化による、IFN−γの産生を、「Penna, G. et al., J. Immunol. 164:2405-2411(2000)」に記載のようにして決定した。
成分 mg/カプセル
1. 化合物1 10.001〜0.02
2. ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT) 0.016
3. ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA) 0.016
4. ミグリオール812qs. 160.0
製造手順
1.BHT及びBHAをミグリオール812に懸濁し、攪拌しながら約50℃に加温して、溶解するまで続ける。
2.本発明のジェミニビタミンD3化合物を、50℃で工程1の溶液に溶解する。
3.工程2の溶液を、室温に冷却する。
4.工程3の溶液を、ソフトゼラチンカプセルに充填する。
注:全ての製造工程は、窒素雰囲気下で行い、光を遮断する。
成分 mg/カプセル
1. 化合物1 10.001〜0.02
2. ジ−α−トコフェロール 0.016
3. ミグリオール812qs. 160.0
製造手順
1.ジ−α−トコフェロールをミグリオール812に懸濁し、攪拌しながら約50℃に加温して、溶解するまで続ける。
2.本発明のジェミニビタミンD3化合物
3.工程2の溶液を、室温に冷却する。
4.工程3の溶液を、ソフトゼラチンカプセルに充填する。
本願で引用した全ての引例(参考文献、登録された特許、公開された特許出願及び同時継続中の特許出願を包含する)の内容は、参照としてその全文を明確に本明細書に取り込まれる。
本明細書に記載されている本発明の具体的な態様の多くの均等物は、当業者によって認識されているか、もしくは通常の実験のみを用いて確認できるものである。このような均等物は、以下の特許請求の範囲に含まれるものであると意図されている。
Claims (182)
- A1が単結合である、請求項1に記載の化合物。
- A2が単結合である、請求項1に記載の化合物。
- A2が二重結合である、請求項1に記載の化合物。
- A2が三重結合である、請求項1に記載の化合物。
- R1、R2、R3及びR4が、それぞれ独立してアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1及びR2が、それぞれ独立してハロアルキルであり、そしてR3及びR4が、それぞれ独立してアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1及びR2がトリフルオロメチルであり、そしてR3及びR4がメチルである、請求項7に記載の化合物。
- R5がヒドロキシルである、請求項1に記載の化合物。
- R5がハロゲンである、請求項1に記載の化合物。
- R5がFである、請求項10に記載の化合物。
- R6がヒドロキシルである、請求項1に記載の化合物。
- Yが低級アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- Yが、(C1−C4)アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- Yがメチルである、請求項1に記載の化合物。
- X1がH2である、請求項1に記載の化合物。
- X1がCH2である、請求項1に記載の化合物。
- R6がヒドロキシルであり、そしてA2が単結合である、請求項18に記載の化合物。
- X1がCH2であり、そしてR5がハロゲンである、請求項19に記載の化合物。
- X1がCH2であり、そしてR5がヒドロキシルである、請求項19に記載の化合物。
- X1がH2であり、そしてR5がヒドロキシルである、請求項19に記載の化合物。
- X1がH2であり、そしてR5がハロゲンである、請求項19に記載の化合物。
- R5がFである、請求項20に記載の化合物。
- R1、R2、R3及びR4が、アルキルである、請求項19〜24の何れか一項に記載の化合物。
- R1、R2、R3及びR4が、メチルである、請求項25に記載の化合物。
- R6がヒドロキシルであり、そしてA2が三重結合である、請求項18に記載の化合物。
- R6がヒドロキシルであり、そしてA2が二重結合である、請求項18に記載の化合物。
- X1がCH2であり、そしてR5がヒドロキシルである、請求項27又は28に記載の化合物。
- R1、R2、R3及びR4が、それぞれ独立してアルキル又はハロアルキルである、請求項27又は28に記載の化合物。
9 - R1及びR2が、ハロアルキルである、請求項30に記載の化合物。
- R1及びR2が、トリフルオロメチルである、請求項31に記載の化合物。
- R3及びR4が、アルキルである、請求項30に記載の化合物。
- R3及びR4が、メチルである、請求項33に記載の化合物。
- X1がH2であり、そしてR5がヒドロキシルである、請求項27又は28に記載の化合物。
- R1、R2、R3及びR4が、それぞれ独立してアルキル又はハロアルキルである、請求項35に記載の化合物。
- R1及びR2が、ハロアルキルである、請求項36に記載の化合物。
- R1及びR2が、トリフルオロメチルである、請求項37に記載の化合物。
- R3及びR4が、アルキルである、請求項36に記載の化合物。
- R3及びR4が、メチルである、請求項39に記載の化合物。
- X1がCH2であり、そしてR5がハロゲンである、請求項27又は28に記載の化合物。
- R5がFである、請求項41に記載の化合物。
- R1、R2、R3及びR4が、それぞれ独立してアルキル又はハロアルキルである、請求項42に記載の化合物。
- R1及びR2が、ハロアルキルである、請求項43に記載の化合物。
- R1及びR2が、トリフルオロメチルである、請求項44に記載の化合物。
- R3及びR4が、アルキルである、請求項43に記載の化合物。
- R3及びR4が、メチルである、請求項46に記載の化合物。
- X1がCH2である、請求項48に記載の化合物。
- R5がヒドロキシルである、請求項49に記載の化合物。
- R5がフルオロである、請求項49に記載の化合物。
- X1がH2であり、そしてR5がヒドロキシルである、請求項48に記載の化合物。
- A2が三重結合である、請求項53〜56の何れか一項に記載の化合物。
- X1がCH2である、請求項57に記載の化合物。
- R5がヒドロキシルである、請求項58に記載の化合物。
- R5がフルオロである、請求項58に記載の化合物。
- X1がH2であり、そしてR5がヒドロキシルである、請求項57に記載の化合物。
- A2が、シス二重結合である、請求項53〜56の何れか一項に記載の化合物。
- X1がCH2である、請求項62に記載の化合物。
- R5がヒドロキシルである、請求項63に記載の化合物。
- R5がフルオロである、請求項63に記載の化合物。
- X1がH2であり、そしてR5がヒドロキシルである、請求項62に記載の化合物。
- A2が、トランス二重結合である、請求項53〜56の何れか一項に記載の化合物。
- X1がCH2である、請求項67に記載の化合物。
- R5がヒドロキシルである、請求項68に記載の化合物。
- R5がフルオロである、請求項68に記載の化合物。
- X1がH2であり、そしてR5がヒドロキシルである、請求項67に記載の化合物。
- 請求項1〜108の何れか一項に記載のビタミンD3化合物の治療有効量を、治療を必要とする対象に投与し、その結果当該対象におけるビタミンD3が関連する症状を治療することを含む、対象のビタミンD3が関連する症状を治療する方法。
- 前記ビタミンD3に関連する症状が、ILT3に関連する疾患である、請求項109に記載の方法。
- 前記ILT3に関連する疾患が、免疫疾患である、請求項110に記載の方法。
- 前記免疫疾患が、自己免疫疾患である、請求項111に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、I型インスリン依存性糖尿病、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、皮膚炎、髄膜炎、血栓性血小板減少性紫斑病、シューグレン症候群、脳炎、ブドウ膜炎、ブドウ膜網膜炎、白血球接着不全症、関節リウマチ、リウマチ熱、ライター症候群、乾癬性関節炎、進行性全身性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、天疱瘡、類天疱瘡、壊死性血管炎、重症筋無力症、多発性硬化症、エリトマトーデス、多発性筋炎、サルコイドーシス、肉芽腫症、血管炎、悪性貧血、CNS炎症性疾患、抗原抗体複合体媒介疾患、自己免疫性溶血性貧血、橋本病、グレーヴス病、習慣性自然流産、レイノー症候群、糸球体腎炎、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、セリアック病、エイズの自己免疫性合併症、萎縮性胃炎、強直性脊椎炎及びアジソン病よりなる群から選ばれる、請求項112に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、I型インスリン依存性糖尿病である、請求項113に記載の方法。
- 前記免疫疾患が、移植拒絶である、請求項111に記載の方法。
- 前記ビタミンD3に関連する症状が、ビタミンD3応答細胞の異常活性によって特徴付けられる疾患である、請求項109に記載の方法。
- 前記疾患が、過剰増殖性皮膚細胞の異常活性を含んでなる、請求項116に記載の方法。
- 前記疾患が、乾癬、基底細胞癌及び角化症から選ばれる、請求項117に記載の方法。
- 前記疾患が、内分泌細胞の異常活性を含んでなる、請求項116に記載の方法。
- 前記内分泌細胞が、副甲状腺細胞であり、そして異常活性が副甲状腺ホルモンのプロセシング又は分泌である、請求項119に記載の方法。
- 前記疾患が、二次性副甲状腺機能亢進症である、請求項120に記載の方法。
- 前記疾患が、骨細胞の異常活性を含んでなる、請求項116に記載の方法。
- 前記疾患が、骨粗鬆症、骨形成異常症、老人性骨粗鬆症、骨軟化症、くる病、嚢胞性線維性骨炎、及び腎性骨形成異常症から選ばれる、請求項122に記載の方法。
- 前記疾患が、肝硬変又は慢性腎疾患である、請求項116に記載の方法。
- 前記疾患が、高血圧症である、請求項116に記載の方法。
- 前記化合物がレニンの発現を抑制して、対象における高血圧を治療する、請求項125に記載の方法。
- 前記疾患が、良性前立腺肥大症である、請求項116に記載の方法。
- 前記疾患が、腫瘍性疾患である、請求項116に記載の方法。
- 前記腫瘍性疾患が、白血病、リンパ腫、メラノーマ、骨肉腫、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、並びに肺、乳房、消化器及び泌尿生殖器系の悪性腫瘍よりなる群から選ばれる、請求項128に記載の方法。
- 前記腫瘍性疾患が、膀胱癌である、請求項129に記載の方法。
- 前記疾患が、神経細胞脱落である、請求項116に記載の方法。
- 前記疾患が、アルツハイマー病、ピック病、パーキンソン病、血管疾患、ハンチントン病、及び加齢性記憶障害よりなる群から選ばれる、請求項131に記載の方法。
- 前記疾患が、ビタミンD3応答の平滑筋細胞の異常活性によって特徴付けられる、請求項116に記載の方法。
- 前記疾患が、高血圧誘発血管リモデリング、血管再狭窄及びアテローム性動脈硬化よりなる群から選ばれる過剰増殖性の血管疾患である、請求項133に記載の方法。
- 前記疾患が、ビタミンD3応答平滑筋細胞の異常代謝によって特徴付けられる、請求項116に記載の方法。
- 前記疾患が、動脈性高血圧症である、請求項135に記載の方法。
- 請求項1〜108の何れか一項に記載の化合物の治療有効量を投与して、対象の膀胱機能障害を治療することを含む、治療が必要な対象における膀胱機能障害を治療する方法。
- 前記化合物が、ビタミンD受容体作動薬である、請求項137に記載の方法。
- 前記膀胱機能障害が、膀胱肥大の存在によって特徴付けられる、請求項137に記載の方法。
- 前記膀胱機能障害が、過活動膀胱である、請求項137に記載の方法。
- 対象が雄性である、請求項137〜140の何れか一項に記載の方法。
- 前記雄性が、良性の前立腺肥大(BPH)に同時に罹っている、請求項141に記載の方法。
- 請求項1〜108の何れか一項に記載のビタミンD3化合物の治療有効量を治療が必要な対象に投与し、その結果対象の泌尿生殖器疾患を治療することを含んでなる、対象の泌尿生殖器疾患を治療する方法。
- 前記疾患が、膀胱機能障害である、請求項143に記載の方法。
- 前記膀胱機能障害が、膀胱肥大の存在によって特徴付けられる、請求項143に記載の方法。
- 前記疾患が、間質性膀胱炎である、請求項143に記載の方法。
- 前記間質性膀胱炎が、膀胱機能障害及び膀胱の炎症の症状の存在によって特徴付けられる、請求項146に記載の方法。
- 前記疾患が、良性前立腺肥大である、請求項143に記載の方法。
- カルシウム及びリン酸代謝の脱制御を改善するために、請求項1〜108の何れか一項に記載の化合物の治療有効量を改善を必要とする対象に投与することを含んでなる、カルシウム及びリン酸代謝の脱制御を改善する方法。
- カルシウム及びリン酸代謝の脱制御が骨粗鬆症となる、請求項149に記載の方法。
- 細胞における免疫グロブリン様転写物3(ILT3)表面分子の発現を調節するのに有効な量の、請求項1〜108の何れか一項に記載の化合物を当該細胞に接触させることを含んでなる、細胞における免疫グロブリン様転写物3(ILT3)表面分子の発現を調節する方法。
- 前記細胞が対象内にある、請求項151に記載の方法。
- 免疫寛容の導入が必要な対象に、ILT3表面分子の発現を調節するのに有効な量の、請求項1〜108の何れか一項に記載の化合物を投与して、当該対象に免疫寛容を導入することを含んでなる、対象に免疫寛容を導入する方法。
- 前記免疫寛容を抗原提示細胞に導入する、請求項153に記載の方法。
- 前記抗原提示細胞が、樹状細胞、単核白血球及びマクロファージよりなる群から選ばれる、請求項154に記載の方法。
- 移植拒絶の阻害が必要な対象に、ILT3表面分子の発現を調節するのに有効な量の、請求項1〜108の何れか一項に記載の化合物を投与して、当該対象の移植拒絶を阻害することを含む、対象における移植拒絶を阻害する方法。
- 前記移植が固形臓器の移植である、請求項156に記載の方法。
- 前記移植が膵島移植である、請求項156に記載の方法。
- 前記移植が骨髄移植である、請求項156に記載の方法。
- 抗原提示細胞に、ILT3表面分子の発現を調節するのに有効な量の、請求項1〜108の何れか一項に記載の化合物を接触させて、当該抗原提示細胞による免疫抑制活性を調節することを含んでなる、抗原提示細胞による免疫抑制活性を調節する方法。
- 前記免疫グロブリン様転写物3(ILT3)表面分子の発現を上方に調節する、請求項151〜160の何れか一項に記載の方法。
- 前記細胞が抗原提示細胞である、請求項151又は160に記載の方法。
- 前記抗原提示細胞が、樹状細胞、単核白血球及びマクロファージよりなる群から選ばれる、請求項162に記載の方法。
- 前記対象が哺乳動物である、請求項109〜163の何れか一項に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項164に記載の方法。
- 前記ビタミンD3化合物が、薬学的に許容される製剤を用いて対象に投与される、請求項109〜163の何れか一項に記載の方法。
- 前記ビタミンD3化合物が、薬学的に許容される希釈剤又は担体と組み合わせて投与される、請求項109〜163の何れか一項に記載の方法。
- 前記薬学的に許容される製剤が、薬学的に許容される製剤の対象への投与後少なくとも4週間にわたって、対象に前記ビタミンD3化合物の持続した送達を提供する、請求項166に記載の方法。
- 前記化合物を経口投与する、請求項109〜163の何れか一項に記載の方法。
- 前記化合物を静脈内投与する、請求項109〜163の何れか一項に記載の方法。
- 前記化合物を局所内投与する、請求項109〜163の何れか一項に記載の方法。
- 前記化合物を非経口投与する、請求項109〜163の何れか一項に記載の方法。
- 前記化合物を、体重1kg当たり0.001μg〜100μgの濃度で投与する、請求項109〜163の何れか一項に記載の方法。
- 式IのビタミンD3化合物を得ることを更に含んでなる、請求項109〜163の何れか一項に記載の方法。
- 治療有効量の請求項1〜108の何れか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される希釈剤又は担体を含んでなる、医薬組成物。
- 前記治療有効量が、ビタミンD3に関連する症状を治療するのに有効である、請求項175に記載の医薬組成物。
- 前記ビタミンD3に関連する症状が、ILT3関連疾患である、請求項176に記載の医薬組成物。
- 前記ビタミンD3に関連する症状が、ビタミンD3応答細胞の異常活性によって特徴付けられる疾患である、請求項176に記載の医薬組成物。
- 当該ビタミンD3に関連する症状が、膀胱機能障害、間質性膀胱炎及び良性の前立腺肥大よりなる群から選ばれる泌尿器疾患である、請求項176に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜108の何れか一項に記載の化合物を含む医薬組成物、及び前記請求項の何れか一項に示した方法に従ってビタミンD3に関連する症状の治療に使用するための説明書を含んでなる、ビタミンD3に関連する症状の治療に使用するための包装された製剤。
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Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH1045714A (ja) * | 1996-05-23 | 1998-02-17 | F Hoffmann La Roche Ag | フッ素化ビタミンd3類似体 |
US6030962A (en) * | 1997-04-28 | 2000-02-29 | Synttex (U.S.A.) Inc. | Vitamin D3 analogs with bis C-20 side chains |
JP2000510875A (ja) * | 1997-04-28 | 2000-08-22 | エフ・ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ビスc−20側鎖を有するビタミンd▲下3▼類似体 |
JP2002509888A (ja) * | 1998-03-27 | 2002-04-02 | オレゴン ヘルス サイエンシーズ ユニバーシティー | 腫瘍および他の過増殖性疾患の治療におけるビタミンdおよびその類似体 |
US6516294B1 (en) * | 1999-07-01 | 2003-02-04 | The Regents Of The University Of California | Nuclear receptor for 1α,25-dihydroxyvitamin D3 useful for selection of vitamin D3 ligands and a method therefor |
WO2003028674A2 (en) * | 2001-10-02 | 2003-04-10 | Cedars-Sinai Medical Center | Method for stimulating hair growth by administering vitamin d analogs |
WO2004098522A2 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-18 | Bioxell S.P.A. | Gemini vitamin d3 compounds and methods of use thereof |
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Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH1045714A (ja) * | 1996-05-23 | 1998-02-17 | F Hoffmann La Roche Ag | フッ素化ビタミンd3類似体 |
US6030962A (en) * | 1997-04-28 | 2000-02-29 | Synttex (U.S.A.) Inc. | Vitamin D3 analogs with bis C-20 side chains |
JP2000510875A (ja) * | 1997-04-28 | 2000-08-22 | エフ・ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ビスc−20側鎖を有するビタミンd▲下3▼類似体 |
JP2002509888A (ja) * | 1998-03-27 | 2002-04-02 | オレゴン ヘルス サイエンシーズ ユニバーシティー | 腫瘍および他の過増殖性疾患の治療におけるビタミンdおよびその類似体 |
US6521608B1 (en) * | 1998-03-27 | 2003-02-18 | Oregon Health & Science University | Vitamin D and its analogs in the treatment of tumors and other hyperproliferative disorders |
US6516294B1 (en) * | 1999-07-01 | 2003-02-04 | The Regents Of The University Of California | Nuclear receptor for 1α,25-dihydroxyvitamin D3 useful for selection of vitamin D3 ligands and a method therefor |
WO2003028674A2 (en) * | 2001-10-02 | 2003-04-10 | Cedars-Sinai Medical Center | Method for stimulating hair growth by administering vitamin d analogs |
WO2004098522A2 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-18 | Bioxell S.P.A. | Gemini vitamin d3 compounds and methods of use thereof |
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WO2006117684A1 (en) * | 2005-03-23 | 2006-11-09 | Bioxell S.P.A. | Methods of treating osteoporosis and secondary hyperparathyroidism using 20-methyl, gemini vitamin d3 compounds |
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