JP2006525367A - ジェミニビタミンd3化合物及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2003年4月30日出願の米国仮特許出願番号第60/466,638号の利益を主張するものである。その出願の開示内容は、参照することによりその全てが本明細書に取り込まれる。
A1は単結合又は二重結合であり;
A2は単結合、二重結合又は三重結合であり;
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立に、C1−C4アルキル、C1−C4デューテロアルキル、ヒドロキシアルキル又はハロアルキルであり;
R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、ヒドロキシル、OC(O)C1−C4アルキル、OC(O)ヒドロキシアルキル又はOC(O)ハロアルキルであり;
C20における立体配置はR又はSであり;
X1はH2又はCH2であり;
Zは、R1及びR2の少なくとも1つがC1−C4デューテロアルキルであり、且つ、R3及びR4の少なくとも1つがハロアルキルの場合、又はR1及びR2の少なくとも1つがハロアルキルであり、且つ、R3及びR4の少なくとも1つがC1−C4デューテロアルキルの場合水素であり;又はZは、−OH、=O、−SH又は−NH2である;
を有するビタミンD3化合物、及び薬学的に許容されるそのエステル、塩及びプロドラッグを提供する。
(定義)
本発明の更なる説明の前に、そして本発明がより容易に理解されるために、いくつかの用語を先ず定義し、本明細書に便宜のために集約する。
「ジアステレオマー」という用語は、2個又はそれ以上の非対称中心を有する立体異性体であり、その分子が互いに鏡像関係ではないものを言う。
「デューテロアルキル」という用語は、1個又はそれ以上の水素が重水素で置換されたアルキル基を言う。
「ハロアルキル」という用語は、ハロゲンによってモノ置換、ジ置換又は多置換された、上記に定義されたアルキル基、例えば、フルオロメチル及びトリフルオロメチル、を包含することを意図している。「ヒドロキシル」という用語は−OHを意味する。
本明細書において使用される「ヘテロ原子」という用語は、炭素又は水素以外のいずれかの元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄及びリンである。
「ホルモン分泌」という用語は、当該技術分野で認識されているものであり、ある種のホルモン、例えばビタミンD3に反応する細胞の副甲状腺ホルモン(PTH)、の分泌に応答する転写及びプロセシングを制御する、ビタミンD3化合物の活性を包含する[Bouillon, R. ら,(1995), Endocrine Reviews 16(2):235-237]。
「肉腫」という用語は、当該技術分野では認識されており、間質由来の悪性腫瘍をいう。
「患者」という用語は、ビタミンD3に関連した症状に罹患することができる、又は、ヒト及び非ヒト動物のような、本発明のビタミンD3化合物の投与から別の利益を得ることができる生物体を包含する。好ましいヒト動物は、本明細書に記載するように、ビタミンD3に関連したに症状に罹患する、又は、罹患する傾向があるヒトの患者を包含する。本発明の「非ヒト動物」という用語は、全ての脊椎動物、例えば、哺乳動物、齧歯類、マウス、及び非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両生類、は虫類等のような非哺乳動物を包含する。
1,25−ジヒドロキシビタミンD3ジェミニ類似体の構造において、2つの完全な側鎖がC−20位に結合している。ジェミニ化合物は、特異的核内受容体VDRへの結合、5/6腎臓摘出ラットにおける副甲状腺ホルモンレベルの増加の抑制、MLR細胞におけるINF−γ放出の抑制、HL−60白血病細胞分化の促進及び固形腫瘍細胞増殖の阻害のような、1,25(OH)2D3生物活性の全領域に力を発揮する(Uskokovic, M.R. ら, “Synthesis and preliminary evaluation of the biological properties of a 1α,25-dihydroxyvitamin D3 analogue with two side-chains.” Vitamin D: Chemistry, Biology and Clinical Applications of the Steroid Hormone; Norman, A.W. ら, Eds.; University of California: Riverside, 1997; pp 19-21; Norman ら, J. Med. Chem. 2000, Vol. 43, 2719-2730)。
A1は単結合又は二重結合であり;
A2は単結合、二重結合又は三重結合であり;
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立に、C1−C4アルキル、C1−C4デューテロアルキル、ヒドロキシアルキル又はハロアルキルであり;
R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、ヒドロキシル、OC(O)C1−C4アルキル、OC(O)ヒドロキシアルキル又はOC(O)ハロアルキルであり;
C20における立体配置はR又はSであり;
X1はH2又はCH2であり;
Zは、R1及びR2の少なくとも1つがC1−C4デューテロアルキルであり、且つ、R3及びR4の少なくとも1つがハロアルキルの場合、又はR1及びR2の少なくとも1つがハロアルキルであり、且つ、R3及びR4の少なくとも1つがC1−C4デューテロアルキルの場合、水素であり;又はZは、−OH、=O、−SH又は−NH2である;
のジェミニビタミンD3化合物、及び薬学的に許容されるそのエステル、塩及びプロドラッグを提供する。
1,25−ジヒドロキシ−21−(2R,3−ジヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−20R−コレカルシフェロール:
別の態様において、本発明は、又、式(I)又は別に本明細書に記載したビタミンD3化合物の有効量を患者に投与することによって、ビタミンD3に関連した症状について患者を治療する方法を提供する。ビタミンD3に関連した症状は、ビタミンD3応答細胞、例えば、新生細胞、高増殖性皮膚細胞、副甲状腺細胞、免疫細胞及び骨細胞等の異常な活性が関与する障害を包含する。ビタミンD3に関連した症状は、又、ILT3関連障害を包含する。
本発明の方法によれば、ジェミニビタミンD3化合物は、薬学的に許容される担体と組み合わせて投与することができる。有利な態様において、薬学的に許容される担体は、患者に投与後少なくとも4週間、ジェミニビタミンD3化合物の持続した送達を提供する。
別の態様において、本発明は、ビタミンD3応答細胞の異常活性によって特徴づけられる障害に対して患者を治療する方法を提供する。その方法は、細胞の活性が調節されるように、式I又は別に本明細書に記載したビタミンD3化合物の医薬組成物の有効量を患者に投与することを含む。
本発明は、又、細胞を式(I)又は別に本明細書に記載したビタミンD3化合物と接触させることによる、ビタミンD3応答高増殖性細胞の増殖を阻害する、及び/又は、形質転換された表現型を逆転させる方法を特徴とする。一般的に、本方法は、高増殖細胞の分化を促進するために、病的又は非病的増殖細胞を、本発明のビタミンD3化合物の有効量と接触させるステップを包含する。本方法は、例えば、インビトロ又はエクスビボで培養中の細胞で、又は、例えば、インビトロ治療計画の一部として動物患者の細胞で実施することができる。本治療法は、ヒト又はその他の患者で実施可能である。
健康な個人は、身体的バリア、血液中及び組織中の食細胞、リンパ球として知られている免疫細胞のクラス、及び種々の血液から生成する分子を含む多くの異なった機構を用いて外来の侵襲者に対して自身を防御している。これらの全ての機構は、潜在的な厳しい環境から個人を防御するのに貢献している。自然免疫又は先天性免疫として知られている、それら防御機構のいくつかは、感染微生物又はその他の異物の巨大分子に曝露する前に個人に存在しており、そのような曝露によって増強されず、殆どの外来物質を区別しない。後天的免疫又は特異免疫として知られている、その他の防御機構は、異物に曝露して誘導され、又は促進され、巨大分子をこの上なく特異的に区別し、特定の巨大分子への一連の曝露で規模と防御能力を増加する。特異的免疫応答を誘導する物質は、抗原として知られている[Abbas, A. ら, Cellular and Molecular Immunology, W.B. Saunders Company, Philadelphia, 1991; Silverstein, A.M. a history of Immunology, San Diego, Academic Press, 1989; Unanue A. ら, Textbook of Immunology, 2nd ed. Williams and Wilkens, Baltimore, 1984]。
本発明は、又、患者のカルシウム代謝の脱制御により特徴づけられる障害を治療する方法に関する。この方法は、病的又は非病的ビタミンD3応答細胞を本発明のビタミンD3化合物の有効量と接触させ、カルシウム及びリンのホメオスタシスを直接又は間接に調節することを含んでいる。インビボ又はインビトロでカルシウムの変動を検出する技術は、当該技術分野では公知である。
更に別の態様において、本発明はビタミンD3応答細胞、例えば内分泌細胞のホルモン分泌を調節する方法を提供する。ホルモン分泌は、ビタミンD3応答細胞における、任意のホルモン、例えば副甲状腺ホルモン(PTH)、カルシトニン、インスリン、プロラクチン(PRL)及びTRHの分泌に関与する転写及びプロセッシングを制御する、本発明のビタミンD3化合物のゲノム及び非ゲノム活性の両者を包含する[Bouillon, R. ら, (1995) Endocrine Reviews 16(2):235-237]。
なお別の態様において、本発明は、ビタミンD3応答細胞、例えば、神経細胞を本発明のビタミンD3化合物と接触させ、神経細胞脱落を防止する又は遅延させることによる、神経細胞脱落に対して防御する方法を提供する。「・・に対して防御する」という用語は、神経細胞の劣化、障害又は死の予防、遅延及び/又は停止を包含するものである。
なお別の態様において、本発明は、ビタミンD3応答平滑筋細胞を本発明のビタミンD3化合物と接触させ、細胞の活性を活性化する、又は好ましくは、阻害することによる血管平滑筋細胞の活性を調節する方法を提供する。「平滑筋細胞の活性」という用語は、増殖、遊走、接着及び/又は代謝のような、平滑筋細胞のいずれの活性も包含するものである。
本発明の化合物は、レニン発現の抑制によって血圧を制御し、抗高血圧症薬として有用である。レニン−アンジオテンシン制御カスケードは、血圧、電解質及び容量ホメオスタシスの制御において顕著な役割を演じている[Y.C. Li, Abstrct, DeLuca Symposium on Vitamin D3, Tauc, New Mexico, June 15 - June 19, 2002, p.8]。それ故に、本発明は、高血圧症の患者を治療する方法を提供するものである。この方法は、当該患者にジェミニビタミンD3化合物の有効量を、当該患者が高血圧症について治療されるように投与することを含む。本方法の態様によれば、ジェミニビタミンD3化合物は、レニン発現を抑制し、それによって患者を高血圧症について治療する。
A1は単結合又は二重結合であり;
A2は単結合、二重結合又は三重結合であり;
A3は単結合、E−二重結合、Z−二重結合又は三重結合であり、ただし、A3が三重結合の場合、Zは存在せず;
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立に、C1−C4アルキル、C1−C4デューテロアルキル、ヒドロキシアルキル又はハロアルキルであり;又はR1及びR2は、C25と共にC1−C4シクロアルキル又はシクロハロアルキルを形成し;又はR3及びR4は、C25と共にC1−C4シクロアルキル又はシクロハロアルキルを形成し;
R5、R7及びR8は、それぞれ独立に、ヒドロキシル、OC(O)C1−C4アルキル、OC(O)ヒドロキシアルキル又はOC(O)ハロアルキルであり;
R6は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、OC(O)C1−C4アルキル、OC(O)ヒドロキシアルキル又はOC(O)ハロアルキルであり;
X1はH2又はCH2であり;
Zは、水素、−OH、=O、−SH又はNH2である;
を有する化合物、及び薬学的に許容されるそのエステル、塩及びプロドラッグである。
ある態様において、本発明の方法は、式IIのジェミニビタミンD3化合物を得ることを更に含む。
式IIの特定の化合物は、以下のジェミニビタミンD3化合物を包含する:
本発明は、又、患者を泌尿生殖器障害について治療する方法を提供する。本方法は、患者が泌尿生殖器障害について治療されるように、上記、式IのジェミニビタミンD3化合物の有効量を患者に投与することを含む。
本発明は、又、式Iの、又は別に本明細書に記載されたビタミンD3化合物の有効量及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。更なる態様において、有効量は、既に記載したように、ビタミンD3に関連した症状を治療するのに効果的である。
本発明の方法は、更に、ビタミンD3化合物の治療有効量を他の医薬として活性な化合物と組み合わせて、患者に投与することを包含する。医薬として活性な化合物の例としては、自己免疫障害を治療するために知られている化合物、例えば、シクロスポリンA、ラパマイシン、デスオキシスパーガリン、FK506、ステロイド、アザチオプリン、抗T細胞抗体及びT細胞部分母集団に対するモノクローナル抗体を包含する。使用可能なその他の医薬として活性な化合物は、Harrison’s Principles of Internal Medicine, Thirteenth Edition, Eds. T.R. Harrison ら, McGraw-Hill N.Y., NY;及びthe Physicians Desk Reference 50th Edition 1997, Oradell New Jersey, Medical Economics Co.に見出すことができ、これらの全文は、参照することにより本明細書の一部に明確に取り込まれている。血管形成阻害化合物及び医薬として活性な化合物は、同じ医薬組成物として、又は異なった医薬組成物として(同時に又は異なった時間に)、患者に投与することができる。
本発明の化合物は、本章、実施例及び化学文献に記載された方法で合成することができる。
以下のスキーム1〜5は、本発明の24−ヒドロキシルジェミニビタミンD3化合物を合成するための反応段階を図に示したものである。24−ヒドロキシルジェミニビタミンD3化合物2、3及び38を合成するために、コンバージェント合成法及びLythgoeホスフィンオキシド・カップリング・プロトコルを使用するWittig−Horner反応が用いられた(スキーム1)。入念に合成した2つのケトン34及び27を、それぞれ官能化された(2−シクロヘキシルエテニル)ジフェニルホスフィンオキシド28に結合した。35及び29の5つのシリル保護基の全てを一段で除去し、目的の化合物2及び3へと導いた。
2及び3の合成は、2つの異なる経路によって達成された。3に至る一連の段階は、ジオール7をヨードアルコール9に転換することから開始された。この化合物をベンゼンスルフィン酸ナトリウムで処理して19aを得、次いで1−(トリメチルシリル)イミダゾールを用いてシリル化した(スキーム3)。3に至る残りの合成段階のために、隣接ジオールをイソプロピリデン化により間欠的に保護し、スキーム3に概説するようにO−アセチル誘導体として4−ヒドロキシル基の位置的なブロックのために作用させた(Hatakeyama, S. ら, Steroids 200, 66, 267-276)。19bを21からその場で調製した2−オキシラニル−2−プロパノールと反応させて、エピマー混合物としてのジオール20を得、これを還元的に脱スルホン化して22aを得たが、同時に一部22aの脱シリル化した22bも得られた。
以下のスキーム6は、本発明の24−ケトジェミニビタミンD3化合物、即ち、1,25−ジヒドロキシ−20S−21−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−24−ケト−19−ノル−コレカルシフェロール(12)及び1,25−ジヒドロキシ−20S−21−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−24−ケト−コレカルシフェロール(14)の合成のための反応段階を図に示したものである。
(実施例)
実験の部
ビタミンD3の類似体を含む全ての操作は、褐色のガラス容器中で窒素雰囲気下で実施した。テトラヒドロフランは、ベンゾフェノンケチルナトリウムから使用直前に蒸留し、溶質溶液は硫酸ナトリウムで乾燥した。融点は、Thomas−Hoover キャピラリー装置で測定し、補正は行っていない。旋光度は25℃で測定した。1HNMRスペクトルは、特に断らない限り400MHzでCDCl3中で記録した。TLCはシリカゲル・プレート(Merck PF−254)上で行い、短波長UV光下で、又は10%リンモリブデン酸メタノール溶液をプレートに噴霧し加熱することにより可視化した。フラッシュ・クロマトグラフィーは40〜65メッシュのシリカゲル上で行った。分取用HPLCは、5x50cmのカラム及び15〜30μmメッシュのシリカゲルを用い、100mL/minの流速で実施した。
次いで溶液を攪拌しながら、マグネシウム(1.25g、51.4mmol)を同量ずつ2回に分けて、30分の間隔をおいて加えた。懸濁液を70分攪拌した後、追加のマグネシウム(0.17g)及びメタノール(約5mL)を加えて1時間攪拌を続けた。次いで混合液をヘキサン(100mL)で希釈した後、1Mの硫酸(50mL)を滴下しながら加えたところ二相に分かれた。水層は中性であった。水層をジクロロメタン/ヘキサン(1:1、25mL)で1回抽出した。有機層を併せ飽和食塩水(15mL)で1回洗浄し、乾燥後溶媒を留去した。得られた物質を段階勾配のヘキサン及び酢酸エチル/ヘキサン=1:39、1:19及び1:9を用いたシリカゲル・クロマトグラフィーで精製した。酢酸エチル/ヘキサン=1:9で主要バンドが溶出され、5(1.2611g)を無色のシロップとして得た。
10を[(2Z)−2−[(3S,5R)−3,5−ビス(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−メチレンシクロヘキシリデン]−エチル]ジフェニルホスフィンオキシド(17)と反応させた以外は、実施例4の11について記載されたようにして、化合物13を製造した。
実施例4で12について記載したようにして、13の脱保護を行い、13から化合物14を製造した。
本発明のビタミンD3化合物の最大耐性量は、8週令雌性C57BL/6マウス(3マウス/群)に、種々の濃度のビタミンD3類似体を、4日間、毎日経口投与(0.1ml/マウス)して決定した。類似体は、0.1ml/マウス/日を、経口投与するとき、最終濃度が10、30、100及び300μg/kgになるようにミグリオール(Miglyol)で処方した。血清カルシウムアッセイ用の血液は、試験の最終日の第5日目に尾部採決により採取した。血清カルシウムレベルは、比色法(Sigma Diagnostics、試験手順No.597)にて決定した。高カルシウム血性(血清カルシウム>10.7mg/dl)を誘導しないで耐えた類似体の最高投与量を最大耐性量(MTD)とした。表1にビタミンD3化合物の4化合物についての相対MTDを示す。
未成熟樹枝状細胞(DC)をRomani, N. et al. J. Immunol. Meth. 196:137の記載に従って調製した。リンパ球混合培養反応(MLR)における同種T細胞活性化によるIFN−γ産生を Penna, G., ら, J. Immunol., 164:2405-2411(2000) の記載に従って決定した。
ビタミンD3補充が、本態性高血圧患者において、血圧を低下させるということが報告されており[Lind, L. ら, Am. J. Hypertens., 2:20-25 (1989); Pfeifer, M., ら, J. Clin. Endocrinol. Metab. 86:1633-1637 (2001)]、そして1,25ジヒドロキシビタミンD3[1,25(OH)2D3]での治療が、副甲状腺機能亢進症の患者において血圧、血漿レニン活性及びアンジオテンシンIIレベルを低下させる[Kimura, Y. ら, Intern. Med. 38:31-35 (1999); Park, C.W. ら, Am. J. Kidney Dis. 33: 73-81 (1999)]。続いて、1,25(OH)2D3は、レニン−アンジオテンシン系の負の調節を司ることが示された[Li, Y.C. ら, J. Clin. Invest. 110(2):229-238 (2002)]。換言すれば、1,25(OH)2D3はレニンの発現を抑制する。
膀胱癌細胞株(T24、RT112、HT1376及びRT4は、ヒト膀胱癌細胞株;NHEKは、正常ヒト角化細胞)は、ヨーロッパ細胞培養コレクション(European Collction of Cell Culture)(Salisbry, UK)から入手した。細胞3×103/ウエルを平底96−ウエルプレートの、5%の胎仔クローンI、50μg/lのゲンタマイシン、1mMのピルビン酸ナトリウム及び1%の非必須アミノ酸を含有したDMEM培地100μlに播種した。24時間、37℃、5%のCO2で培養して細胞をプレートに接着させ、VDRリガンド(化合物2、3、12、14、38、39及び40)を、100μMから0.3μMの濃度範囲で、上記の完全培地の100μlに加えた。更に72時間培養を続けた後、細胞増殖を、蛍光をベースにした増殖アッセイキット(CyQuant細胞増殖アッセイキット、Molecular Probes, Eugene, OR, USA)を使用して測定した。滴定データの回帰曲線から、IC50を計算した。結果を表3に示す。
I.方法
未成熟樹状細胞(DC)を Romani, N. ら, (1996) J. Immunol. Meth. 196:137 に記載された方法により調製した。簡潔には、末梢血単核細胞(PBMCs)を Ficoll-Hypaque勾配 (Pharmacia Biotec AB, Upsala, Sweden)によってバフィーコートから得、単球をPBMCsから、単球単離キット(Milteny, Biotech, Bergish Gladlach, Germany)で負の選択により単離した。単離後、単球を6〜7日間、1〜2×106の細胞密度で、RPMI培地中[5%の胎仔クローン(Hyclone Laboratories, Logan, Utah)、2mMのL−グルタミン、50mg/mlのゲンタマイシン、1mMのピルビン酸ナトリウム及び1%の非必須アミノ酸を補充し、800U/mlのGM−CSF(Mielogen 300, Schering-Plough)及び10ng/mlのインターロイキン(IL)−4(PharMingen, San Diego, California)含有]で、培養した。一日おきに、約20%の培地を取り除き、GM−CSF及びIL−4を含有した同量の新鮮な培地で置き換えた。
化合物(ix)から(xv)を用いた、単球由来未成熟樹枝状細胞のインキュベーションは、それらの細胞表面でILT3の発現をアップレギュレートした(図1)。これらのデータは、試験した全てのVDRアゴニストがILT3発現をアップレギュレートしたことを示している。明らかに、化合物(ix)で細胞を処理すると、化合物の低濃度で、化合物1nMで260の平均蛍光強度を示し、最大のILT3のアップレギュレーションを生じた。
図1に示した結果は、試験した全てのVDRアゴニストが、単球由来未成熟樹状細胞に対してILT3発現をアップレギュレートすることを明らかにした。反対に、樹枝状細胞を標的にする薬剤、Mycophenolate Mofeti 及びデキサメサゾンは、試験した1000nMまでのどんな濃度においても、ILT3発現をアップレギュレートしなかった。とりわけ、ここで言う1,24R,25-トリヒドロキシ−20R−21−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)化合物は、Mycophenolate Mofetil 及びデキサメサゾンに関して非常に良好なアップレギュレーションを示した。
項目 成分 mg/カプセル
1. 実施例1の化合物3 10.001〜0.02
2.ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT) 0.016
3.ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA) 0.016
4.Miglyol 812qs. 160.0
1.BHT及びBHAを Miglyol 812 に懸濁し、撹拌しつつ溶解するまで約50℃に暖める。
2.本発明のジェミニビタミンD3化合物をステップ1の溶液に50℃で溶解する。
3.ステップ2の溶液を室温に冷却する。
4.ステップ3の溶液をソフトゼラチンカプセルに充填する。
注:全ての製造ステップは窒素気流下で実施し、光から保護すること。
項目 成分 mg/カプセル
1.実施例の化合物3 10.001〜0.02
2.ジ−α−トコフェロール 0.016
3.Miglyol 812qs. 160.0
1. ジ−α−トコフェロールを Miglyol 812 に懸濁し、撹拌しつつ溶解するまで約50℃に暖める。
2.本発明のジェミニビタミンD3化合物をステップ1の溶液に50℃で溶解する。
3.ステップ2の溶液を室温に冷却する。
4.ステップ3の溶液をソフトゼラチンカプセルに充填する。
本出願を通して引用した全ての文献(参考文献、発行された特許、公開された特許出願、及び継続中の特許出願を含む)の内容は、参照することにより、その全てが本明細書の一部として明白に取り込まれている。
当業者であれば、本明細書に記載された発明の特異的な態様の多くの均等物を、通常の実験によって認識するであろうし、確認することができるであろう。そのような均等物は、前記の特許許請求の範囲に含まれるものである。
Claims (103)
- 式I:
A1は単結合又は二重結合であり;
A2は単結合、二重結合又は三重結合であり;
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立に、C1−C4アルキル、C1−C4デューテロアルキル、ヒドロキシアルキル又はハロアルキルであり;
R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、ヒドロキシル、OC(O)C1−C4アルキル、OC(O)ヒドロキシアルキル又はOC(O)ハロアルキルであり;
C20における立体配置はR又はSであり;
X1はH2又はCH2であり;
Zは、R1及びR2の少なくとも1つがC1−C4デューテロアルキルであり、且つ、R3及びR4の少なくとも1つがハロアルキルの場合、又はR1及びR2の少なくとも1つがハロアルキルであり、且つ、R3及びR4の少なくとも1つがC1−C4デューテロアルキルの場合、水素であり;又はZは、−OH、=O、−SH又は−NH2である;
で表されるビタミンD3化合物、及び薬学的に許容されるそのエステル、塩及びプロドラッグ。 - A1が単結合である請求項1に記載の化合物。
- A2が単結合である請求項1に記載の化合物。
- A2が三重結合である請求項1に記載の化合物。
- R1、R2、R3及びR4がそれぞれ独立にメチル又はエチルである、請求項1に記載の化合物。
- R1、R2、R3及びR4がそれぞれ独立にC1−C4デューテロアルキル又はハロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R5がヒドロキシルである請求項1に記載の化合物。
- R6及びR7がヒドロキシルである請求項7に記載の化合物。
- R6及びR7がOC(O)C1−C4アルキルである、請求項7に記載の化合物。
- R6及びR7がアセチルオキシである、請求項9に記載の化合物。
- X1がH2である請求項1に記載の化合物。
- X1がCH2である請求項1に記載の化合物。
- R1及びR2の少なくとも1つがC1−C4デューテロアルキルであり、且つ、R3及びR4の少なくとも1つがハロアルキルの場合、又はR1及びR2の少なくとも1つがハロアルキルであり、且つ、R3及びR4の少なくとも1つがC1−C4デューテロアルキルの場合、Zが水素であり;X1がCH2の場合、Zが−OH、=O、−SH又は−NH2であり;X1がH2であり、且つ、C20における立体配置がSの場合、Zが−OH、=O、−SH又は−NH2であり;又はX1がH2であり、且つ、C20における立体配置がRの場合、Zが=O、−SH又は−NH2である、請求項1に記載の化合物。
- Zが水素である請求項1に記載の化合物。
- Zが−OHである請求項13に記載の化合物。
- Zが=Oである請求項1に記載の化合物。
- X1がCH2であり;A2が単結合であり;R1、R2、R3及びR4がそれぞれ独立にメチル又はエチルであり;そしてZが−OHである、請求項1に記載の化合物。
- X1がCH2であり;A2が単結合であり;R1、R2、R3及びR4がそれぞれ独立にメチル又はエチルであり;そしてZが=Oである、請求項1に記載の化合物。
- X1がH2であり;A2が単結合であり;R1、R2、R3及びR4がそれぞれ独立にメチル又はエチルであり;C20における立体配置がSであり;そしてZが−OHである、請求項1に記載の化合物。
- X1がH2であり;A2が単結合であり;R1、R2、R3及びR4がそれぞれ独立にメチル又はエチルであり;そしてZが=Oである、請求項1に記載の化合物。
- R1、R2、R3及びR4がそれぞれメチルである、請求項17〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- X1がH2であり;A2が三重結合であり;R1及びR2がそれぞれC1−C4デューテロアルキルであり;R3及びR4がそれぞれハロアルキルであり;そしてZが水素である、請求項1に記載の化合物。
- X1がCH2であり;A2が三重結合であり;R1及びR2がそれぞれC1−C4デューテロアルキルであり;R3及びR4がそれぞれハロアルキルであり;そしてZが水素である、請求項1に記載の化合物。
- R1及びR2がそれぞれデューテロメチルであり、そしてR3及びR4がそれぞれトリフルオロメチルである、請求項22又は23に記載の化合物。
- ハロアルキルがフルオロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- フルオロアルキルがフルオロメチル又はトリフルオロメチルである、請求項32に記載の化合物。
- 請求項1〜33の何れか1項に記載のジェミニビタミンD3化合物の有効量を患者に投与し、ビタミンD3に関連した症状に対して当該患者を治療することを含む、ビタミンD3に関連した症状に対して患者を治療する方法。
- 当該ビタミンD3に関連した症状が、ビタミンD3応答細胞の異常活性によって特徴づけられる障害である、請求項34に記載の方法。
- 請求項1〜33の何れか1項に記載のジェミニビタミンD3化合物の有効量を患者に投与し、泌尿生殖器障害に対して当該患者を治療することを含む、泌尿生殖器障害に対して患者を治療する方法。
- 当該障害が膀胱機能障害である、請求項36に記載の方法。
- 当該膀胱機能障害が膀胱肥大の存在によって特徴づけられる、請求項37に記載の方法。
- 当該障害が間質性膀胱炎である、請求項36に記載の方法。
- 当該間質性膀胱炎が膀胱機能障害及び膀胱炎症の症状の存在によって特徴づけられる、請求項39に記載の方法。
- 当該障害が良性前立腺肥大である、請求項36に記載の方法。
- 当該ビタミンD3に関連した症状がILT3に関連した障害である、請求項34に記載の方法。
- 当該ILT3に関連した障害が免疫障害である、請求項42に記載の方法。
- 当該免疫障害が自己免疫障害である、請求項43に記載の方法。
- 当該自己免疫障害が、1型インスリン依存性糖尿病、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、皮膚炎、髄膜炎、血栓性血小板減少性紫斑病、シェーグレン症候群、脳炎、ブドウ膜炎、白血球吸着異常症、慢性関節リウマチ、リウマチ熱、ライター症候群、乾癬性関節炎、進行性全身性硬化症、原発性胆汁閉塞性肝硬変、天疱瘡、類天疱瘡、壊死性血管炎、重症筋無力症、多発性硬化症、エリテマトーデス、多発性筋炎、サルコイドーシス、肉芽腫症、血管炎、悪性貧血、CNS炎症性疾患、抗原抗体複合体媒介疾患、自己免疫性溶血性貧血、橋本病、グレーヴズ病、習慣性自然流産、ルナール症候群、糸球体腎炎、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、セリアック病、エイズの自己免疫合併症、萎縮性胃炎、強直性脊椎炎及びアジソン病からなる群から選択されるものである、請求項44に記載の方法。
- 当該免疫障害が移植拒絶である、請求項44に記載の方法。
- 当該障害が高増殖性皮膚細胞の異常活性を含む、請求項35に記載の方法。
- 当該障害が乾癬、基底細胞癌及び角化症から選択されるものである、請求項47に記載の方法。
- 当該障害が内分泌細胞の異常活性を含む、請求項35に記載の方法。
- 該内分泌細胞が副甲状腺細胞であり、異常活性が副甲状腺ホルモンのプロセシング及び/又は分泌である、請求項49に記載の方法。
- 当該障害が二次性副甲状腺機能亢進症である、請求項35に記載の方法。
- 当該障害が骨細胞の異常活性を含む、請求項35に記載の方法。
- 当該障害が骨粗鬆症、骨異栄養症、老人性骨粗鬆症、骨軟化症、くる病、嚢胞性線維性骨炎及び腎性骨形成異常症から選択されるものである、請求項52に記載の方法。
- 当該障害が肝硬変又は慢性腎疾患である、請求項35に記載の方法。
- 障害が腫瘍性疾患である、請求項35に記載の方法。
- 障害が、白血病、リンパ腫、メラノーマ、骨肉腫、大腸癌、直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、及び肺、乳腺、胃腸系、泌尿生殖器の悪性腫瘍からなる群から選択されるものである、請求項55に記載の方法。
- 障害が膀胱癌である、請求項56に記載の方法。
- 障害が神経細胞脱落である、請求項35に記載の方法。
- 障害が、アルツハイマー病、ピック病、パーキンソン病、血管の疾病、ハンチントン病及び加齢性記憶障害からなる群から選択されるものである、請求項58に記載の方法。
- 障害がビタミンD3応答性平滑筋細胞の異常活性によって特徴づけられる、請求項35に記載の方法。
- 障害が、高血圧誘発血管リモデリング、血管再狭窄及びアテローム性動脈硬化からなる群から選択される高増殖性血管疾病である、請求項60に記載の方法。
- 障害がビタミンD3応答性平滑筋細胞の異常代謝によって特徴づけられる、請求項60に記載の方法。
- 障害が動脈性高血圧である、請求項62に記載の方法。
- 請求項1〜33のいずれか1項に記載のジェミニビタミンD3化合物の、ILT3表面分子の発現の調節に対する有効量を患者に投与し、それにより当該患者における移植拒絶を阻害することを含む、患者における移植拒絶を阻害する方法。
- 当該移植が固形臓器の移植である、請求項64に記載の方法。
- 当該移植が膵臓のランゲルハンス島移植である、請求項64に記載の方法。
- 当該移植が骨髄移植である、請求項64に記載の方法。
- ジェミニビタミンD3化合物の有効量を患者に投与して高血圧に対して当該患者を治療をすることを含む、高血圧に対して患者を治療する方法。
- ジェミニビタミンD3化合物がレニンの発現を阻害し、それにより高血圧に対して患者を治療する、請求項68に記載の方法。
- ジェミニビタミンD3化合物は式II:
A1は単結合又は二重結合であり;
A2は単結合、二重結合又は三重結合であり;
A3は単結合、E−二重結合、Z−二重結合又は三重結合であり、ただし、A3が三重結合の場合、Zは存在せず;
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立に、C1−C4アルキル、C1−C4デューテロアルキル、ヒドロキシアルキル又はハロアルキルであり;又はR1及びR2は、C25と共にC1−C4シクロアルキル又はシクロハロアルキルを形成し;又はR3及びR4は、C25と共にC1−C4シクロアルキル又はシクロハロアルキルを形成し;
R5、R7及びR8は、それぞれ独立に、ヒドロキシル、OC(O)C1−C4アルキル、OC(O)ヒドロキシアルキル又はOC(O)ハロアルキルであり;
R6は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、OC(O)C1−C4アルキル、OC(O)ヒドロキシアルキル又はOC(O)ハロアルキルであり;
X1は、H2又はCH2であり;
Zは、水素、−OH、=O、−SH又は−NH2である;
で表される化合物並びに薬学的に許容されるそのエステル、塩及びプロドラッグである、請求項68に記載の方法。 - 当該ハロアルキル、シクロハロアルキル及びハロゲンが、それぞれフルオロアルキル、シクロフルオロアルキル及びフッ素である、請求項70に記載の方法。
- 式IIの化合物が、1,25−ジヒドロキシ−21−(2R,3−ジヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−20R−コレカルシフェロール、1,25−ジヒドロキシ−21−(2R,3−ジヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−20S−コレカルシフェロール、1,25−ジヒドロキシ−21−(2R,3−ジヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−20S−19−ノル−コレカルシフェロール、1,25−ジヒドロキシ−20S−21−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−24−ケト−19−ノル−コレカルシフェロール、1,25−ジヒドロキシ−20S−21−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−24−ケト−コレカルシフェロール、1,25−ジヒドロキシ−21−(3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−4−トリフルオロ−ブチニル)−26,27−ヘキサデューテロ−19−ノル−20S−コレカルシフェロール、又は1,25−ジヒドロキシ−21−(3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−4−トリフルオロ−ブチニル)−26,27−ヘキサデューテロ−20S−コレカルシフェロールである、請求項70に記載の方法。
- 化合物が、1,25−ジヒドロキシ−21−(2R,3−ジヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−20R−コレカルシフェロール、又は1,25−ジヒドロキシ−21−(2R,3−ジヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−20S−コレカルシフェロールである、請求項73に記載の方法。
- 式IIのジェミニビタミンD3化合物を得ることを更に含む、請求項70に記載の方法。
- 患者にジェミニビタミンD3化合物の有効量を投与し、患者におけるレニンの発現を抑制することを含む、患者におけるレニンの発現を抑制する方法。
- ジェミニビタミンD3化合物が請求項70に記載した式IIの化合物である、請求項76に記載の方法。
- カルシウム及びリン代謝の脱制御を改善するように、請求項1〜33のいずれか1項に記載のビタミンD3化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、カルシウム代謝及びリン代謝の脱制御を改善する方法。
- カルシウム及びリン代謝の脱制御が骨粗鬆症につながる、請求項78に記載の方法。
- 当該細胞における免疫グロブリン様転写物3(ILT3)表面分子の発現を調節するのに有効な量で、請求項1〜33のいずれか1項に記載のビタミンD3化合物と当該細胞を、接触させることを含む、細胞における免疫グロブリン様転写物3(ILT3)表面分子の発現を調節する方法。
- 当該細胞が患者の内部にある、請求項80に記載の方法。
- 請求項1〜33のいずれか1項に記載のビタミンD3化合物を、ILT3表面分子の発現を調節するのに有効な量で患者に投与し、当該患者に免疫耐性を誘導することを含む、患者に免疫耐性を誘導する方法。
- 免疫耐性が抗原提示細胞において誘導される、請求項82に記載の方法。
- 当該抗原提示細胞が樹状細胞、単球及びマクロファージからなる群から選択される、請求項83に記載の方法。
- ILT3表面分子の発現を調節するのに有効な量で、抗原提示細胞を請求項1〜33のいずれか1項に記載のビタミンD3化合物と接触させ、当該抗原提示細胞によって免疫抑制活性を調節することを含む、抗原提示細胞によって免疫抑制活性を調節する方法。
- 当該細胞が抗原提示細胞である、請求項80に記載の方法。
- 当該抗原提示細胞が樹状細胞、単球及びマクロファージからなる群から選択される、請求項86に記載の方法。
- 当該免疫グロブリン様転写物3(ILT3)表面分子の発現がより規制される、請求項64、80、82及び85のいずれか1項に記載の方法。
- 当該患者が哺乳動物である、請求項34〜79又は81〜84のいずれか1項に記載の方法。
- 当該患者がヒトである、請求項89に記載の方法。
- 当該ビタミンD3化合物が薬学的に許容される担体と組み合わせて投与される、請求項34〜79又は81〜84のいずれか1項に記載の方法。
- 薬学的に許容される担体が、当該ビタミンD3化合物の持続的送達を患者に投与後少なくとも4週間患者に提供する、請求項91に記載の方法。
- 当該ビタミンD3化合物が経口で投与される、請求項34〜79又は81〜84のいずれか1項に記載の方法。
- 当該ビタミンD3化合物が静脈内に投与される、請求項34〜79又は81〜84のいずれか1項に記載の方法。
- 当該ビタミンD3化合物が局所に投与される、請求項34〜79又は81〜84のいずれか1項に記載の方法。
- 当該ビタミンD3化合物が非経口的に投与される、請求項34〜79又は81〜84のいずれか1項に記載の方法。
- 当該ビタミンD3化合物が0.001μg〜100μg/kg体重の濃度で投与される、請求項34〜79又は81〜84のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜33のいずれか1項に記載のビタミンD3化合物の有効量、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 該有効量がビタミンD3に関連した症状を治療するのに有効である、請求項98に記載の医薬組成物。
- 該ビタミンD3に関連した症状が請求項35〜79のいずれか1項に記載された障害である、請求項89に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜33又は70〜73のいずれか1項に記載された化合物を含む医薬組成物、及びビタミンD3に関連した症状の治療における使用説明書を含む、包装された処方。
- 当該化合物がビタミンD3に関連した症状の治療に有効な量で存在する、請求項101に記載の包装された処方。
- 該ビタミンD3に関連した症状が請求項35〜79のいずれか1項に記載された障害である、請求項101に記載の包装された処方。
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