JP2006519788A - ビタミンｄ類似体およびそれらの治療利用 - Google Patents

ビタミンｄ類似体およびそれらの治療利用 Download PDF

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Abstract

本発明は、１４−エピ−２−アルキル−１９−ノルビタミンＤ誘導体と呼ばれる、ビタミンＤの類似体に関する。また、合成の一般的方法および生物学的活性も記述される。一般式は、（Ｉ）であり、式中Ｒ（αまたはβ指向性）は、アルキル置換基を表し、Ｘは、ビタミンＤの、またはその確立された類似体の１つの典型的な側鎖の部分である。

Description

本発明は、新規ビタミンＤ類似体に関し、更に詳しくは、２−置換−１９−ノル−１４−エピ−１，２５（ＯＨ）2Ｄ3および２−置換−１９−ノル−１，２５（ＯＨ）2Ｄ3類似体に、医薬品としてのそれらの使用に、そして本発明のビタミンＤ類似体を含む医薬調製物に関する。本発明はまた、これらの２−置換−１９−ノル−１４−エピ−１，２５（ＯＨ）2Ｄ3および２−置換−１９−ノル−１，２５（ＯＨ）2Ｄ3類似体の調製方法にも関する。
栄養的（ビタミンＤ２またはＤ３）由来、または紫外線の影響下で、皮膚にて産出されるビタミンＤは、種々の組織内で代謝されて、まず、２５−ヒドロキシビタミンＤ3［２５ＯＨＤ3］および後に１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3［１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3］、および多数の他のビタミンＤ代謝物が産出される。異なる組織（たとえば、肝臓、腎臓、胎盤、ケラチノサイト、繊維芽細胞、単球、骨細胞など）に存在する種々のヒドロキシラーゼ類が、親ビタミンＤ分子の活性化および不活性化経路両方に関与する。１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3は、その合成が、種々のホルモン類、イオン類および体液性因子によってフィードバック調節され、血漿および骨ミネラルの正常な体恒常性が維持されることから、古典的なステロイドホルモンのように働く。さらに、ビタミンＤホルモン（類）は、ほとんどの組織および細胞内に存在する、特異的ビタミンＤレセプターの結合および活性化を介して働く。１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3の、核ビタミンＤレセプター（ＶＤＲ）への高い親和性結合と、その後リガンドＶＤＲとレチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）との二量化およびＶＤＲ−ＲＸＲヘテロダイマーの、ビタミンＤ標的遺伝子のプロモーター領域にある特異的ビタミンＤ応答性要素（ＶＤＲＥｓ）への結合が、多量で、多様な遺伝子の組の転写を調節する。さらに、ビタミンＤ、その代謝物および類似体が、イオンチャンネル、または他の膜関連または第二メッセンジャーシグナルいずれかを活性化することによって、非ゲノム機構を介して働くという、いくつかの証拠が存在する。ビタミンＤ、その代謝物および類似物は、カルシウムおよびリン酸代謝に強力な効果を持ち、したがって、ビタミンＤ欠損、および他の血漿および骨ミネラル恒常性の疾病（たとえば、骨軟化症、骨粗鬆症、腎性骨ジストロフィー、上皮小体機能の疾病）の予防および治療に使用可能である。さらに、ビタミンＤレセプターは、上記カルシウム恒常性に関連する標的組織に属さない多数の組織および細胞にて見られる。ビタミンＤレセプターおよびビタミンＤ活性はまた、腸および骨以外の、カルシウムトランスポート組織中で記録されてきた（たとえば胎盤および乳腺）。加えて、ビタミンＤレセプターおよびビタミンＤ活性が、ほとんどの他の細胞（たとえば免疫系の細胞、皮膚細胞、大腸、脳、内分泌腺、筋肉細胞）で観察された。これらの細胞または組織は、良性、腺腫様または悪性型でありうる。ホルモンは、種々の免疫学的および悪性細胞の増殖および分化を調節可能であることが発見された。１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3は、増殖の状態から、分化の状態までの変化を決定すると思われる。単球による非特異的免疫の刺激、およびリンパ性特異的免疫の阻害、ならびに正常細胞（胚形成）およびがん細胞（メラノーマ、乳がん細胞、骨髄性白血病、リンパ腫および骨肉腫細胞）の増殖および分化の調節に関与する。これらの非カルシウム性効果と呼ばれるビタミンＤ、その代謝物および類似体の、免疫系の調節、ホルモン分泌の改変、多数の組織における、カルシウムトランスポートの変更、細胞内カルシウム濃度への影響、細胞分化の誘導または細胞増殖の阻害のような、種々の治療適用するためにこれらの化合物を使用する可能性を創出する。特に、そのような化合物は、過剰増殖性疾病［たとえば、乾癬、がん、（自己）免疫疾患］の治療において、潜在的に有用であると考えられてきている。
現在、ビタミンＤに関連した病的状態は、ビタミンＤ欠損または過剰と分類されている
。ビタミンＤ欠損は、食物の不十分な外来栄養条件にともなう、太陽光への不十分な暴露、またはビタミンＤ代謝の異常のいずれかによる。遺伝的異常が、腎ヒドロキシラーゼ（１α−ヒドロキシラーゼ）に関して、またはビタミンＤレセプター（ビタミンＤ抵抗性）に関して記述される。代謝の干渉もまた、種々の病的状態の過程、特に腎不全および副甲状腺機能低下症で起こりえ、また、たとえば抗癲癇作用薬およびコルチコイド類との、薬理学的相互作用の結果として起こりうる。
これらのビタミンＤ欠損の臨床的な兆候は、骨レベル：くる病、骨軟化症、および骨粗鬆症の症状における可能性のある関与で、ほとんど明瞭に現れる。他の、それほど明瞭ではない関連疾病、たとえば、免疫欠損および特定のがんのより高い発症率、および血管および内分泌疾病のより高い発症率、が存在する。ほとんどの欠損が、ビタミンＤの外来栄養性条件によって、迅速に訂正される。活性形態、たとえば、１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3は、代謝が異常である場合、とりわけ、腎不全の場合に、投与されなければならない。しかしながら、１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3は、半減期が短く、しばしば、１日２回投与で調整される。
ビタミンＤ過剰は、主にビタミンＤ中毒の間、または活性代謝物の異所性産出の間、たとえば、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス）の間、直面する。副甲状腺機能亢進症は、１，２５−（ＯＨ）2−ビタミンＤの過剰産出を刺激し、これはまた、家族性特発性高カルシウム血症を伴ってみられる。治療的に利用されるビタミンＤの活性誘導体、とりわけ腎不全で使用される、１，２５−（ＯＨ）2−ビタミンＤは、非常に狭い治療指数を持ち、したがって、ビタミン中毒が、その投与の間一般的である。したがって、ビタミンＤ中毒の処置はしばしば、ビタミンＤ欠損の処置の結果である。
１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3の使用に関する主な欠点は、そのカルシウム効果に関する毒性であり、これは、医薬的用量の適用を妨げる。したがって、現在の研究は、超アゴニスト作用強度を持つ類似体の合成、ただし、とりわけ、カルシウム効果からの有益な効果の分離を目指している。
Ａ−環中、ＣＤ−環断片中、およびとりわけ、副作用中に改変を組み込んだ、多数の類似体が合成され、生物学的に試験されてきている。現在、１９−エキソメチレン機能の除去が有益であることが確立されてきており、１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3が、良好な細胞分化特性を維持したまま、小さなカルシウム効果（１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3のものの１０％）を示す。他の改変の中で、（最初に米国特許第６，０１７，９０７号にて開示された）１４−エピマーが、より小さな抗カルシウム効果を示す（１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3のもののおよそ０．１％）として、現在までに知られているもっとも良い類似体である。
最近、新しいクラスのビタミンＤ類似体が発見されてきており、１９−ノル−１４−エピ−１，２５（ＯＨ）2Ｄ3と呼ばれている（「ビタミンＤの新規構造類似体（Ｎｏｖｅｌ
ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ）」、欧州特許第０ ９７２ ７６２ Ａ２号、米国特許第６，０１７，９０７号、Ｂｏｕｉｌｌｏｎ
Ｒ．，Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ Ｐ．，ＶａｎＤｅｗａｌｌｅ Ｍ）。そのような類似体の生物学的試験によって、強力な高増殖活性と、非常に低いカルウム効果をともなう、選択的活性プロファイルが明らかになった。これらの化合物は、がんまたは種々の皮膚疾病の処置のための、治療薬剤として使用可能でありうる。
１，２５（ＯＨ）2Ｄ3の２β−ヒドロキシおよびアルコキシ類似体が、米国特許第４，６６６，６３４号にて、中外製薬株式会社（Ｃｈｕｇａｉ Ｃｏｍｐａｎｙ）によって記述されている。１，２５（ＯＨ）2Ｄ3の２−アルキルおよび２−ヒドロキシアルキル類似
体が、Ｎｉｋａｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ６０，１９３７−１９４７，２０００、Ｎａｋａｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ５９，６９１−７０２，２０００，Ｔａｋａｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ ６６，２７７−２８５（２００１）、Ｆｕｊｉｓｈｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ８，２１４５−２１４８，１９９８、Ｓｕｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ ６６，８７６０−８７７１，２００１、Ｋｏｎｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ４３，４２４７−４２６５，２０００に記述されている。１９−ノル−１，２５（ＯＨ）2Ｄ3の２−ヒドロキシおよび２−アルコキシ類似体の合成および生物学的活性は、Ｊ ＭｅＤ Ｃｈｅｍ ３７，３７３０−３７３８，１９９４にて記述されている。２−アルキル（米国特許第６，１２７，５５９号）および２−アルキリデン（米国特許第５，９３６，１３３号）ビタミンＤ化合物として、２−置換Ａ−環１９−ノル−類似体が記述され、試験されている。また、Ｓｉｃｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ４５，３３６６−３３８，２００２、Ｓｉｃｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ４１，４６６２−４６７４，１９９８も参照のこと。炭素２上に置換を持つ、ただ１つの１４−エピ−１９−ノル−１，２５（ＯＨ）2Ｄ3が、米国特許第５，９３６，１０５号にてすでに記述されており、２−メチレン−１４−エピ−１９−ノル−１，２５（ＯＨ）2Ｄ3と呼ばれる。
本発明は、新規ビタミンＤ類似体、および特定の条件および疾病の処置および予防において、改善した性質を持つビタミンＤ類似体の使用に関する。
したがって、本発明の第一の態様は、異なる薬物動態学特性を持ち、より好ましい治療指標を有するビタミンＤに関する。
特定の態様によると、本発明の類似体は標的細胞に関して異なる生物学的活性を分離可能であり、更に詳しくは、ビタミンＤの有効な効果をカルシウム効果より乖離することが想定される。
驚くべきことに、本明細書で記述した化合物は細胞増殖の阻害（ケラチノサイトのような非悪性細胞、ならびに、乳がん、骨肉腫およびは血病妻棒のような悪性細胞）のような、細胞機能における選択的活性を持ち、および／または細胞分化の誘導（たとえば今述べたような細胞型）に対する高い強度を持つが、一方で、（血清および骨カルシウムを測定することにより、および２つのビタミンＤ−依存タンパク質、血清オステオカルシンおよび十二指腸カルビンディンＤの測定により）、くる病で評価されるような、カルシウムおよび骨恒常性において、ならびに、ビタミンＤ置換正常マウス（同様のエンドポイントを使用する）において非常に低い効果しか持たないことがわかった。したがって、古典的なビタミンＤ化合物とは異なり、新規の薬物はカルシウムおよび骨恒常性において同様の毒性効果を持たない。とりわけ、新規薬物は一般的に、以下の治療または予防のために使用可能である。
（限定はしないが、１型糖尿病、多発性硬化症、狼瘡および狼瘡様疾病、喘息、糸球体腎炎、自己免疫甲状腺などのような）自己免疫疾患、自己免疫系の選択的不全（たとえばＡＩＤＳ）、および［移植片（たとえば腎臓、心臓、骨髄、肝臓、膵島または全膵臓、皮膚など）の拒絶または移植片対宿主疾患の予防のような］免疫拒絶の防止、および（たとえば関節リウマチのような）他の炎症系疾患のような免疫疾病。新規に発明された薬物は、単独、または免疫系を干渉することが知られている他の免疫調節薬物（たとえばシクロスポリン、ＦＫ５０６、グルココルチコイド類、モノクローナル抗体類、サイトカイン類または増殖因子類）との組み合わせのいずれかで使用可能である；
過剰増殖および／または炎症および／または（自己）免疫反応のいずれかによって特徴づけられる皮膚疾患（たとえば乾癬、異常角化症、にきび）。さらに、これらの薬物は、皮膚細胞の分化を刺激可能であるので、起源のこだわらない（化学治療または放射による脱毛を含む）脱毛の処置または予防のために使用可能である。
過剰増殖性皮膚疾患（たとえば乾癬）および種々の型のがんおよびその転移（制限はしないが、乳がん、白血病、骨髄異形成症候群およびリンパ腫、扁平上皮細胞がんおよび胃腸がん、メラノーマ、骨肉腫などのような、ビタミンＤレセプターを持つか、誘導されうる全ての型のがん）のような、過剰増殖性疾病およびがん。新規発明された薬物は、そのような疾病で治療的価値があると公知の、他の化学治療薬物との組み合わせで使用可能である。これらの新規薬物は、古典的な化学治療剤と比較して、細胞分化を刺激可能でもあるので、そのような疾患に対してとりわけ有益でありうる；
ビタミンＤ類似体は、（たとえば慢性腎不全、二次性副甲状腺機能亢進症および副甲状腺機能低下症における）インスリン分泌の増加、または副甲状腺ホルモン分泌の選択的調節のような、ホルモン分泌を調節可能であるので、内分泌疾病；および
新規薬物が、その機能が広く細胞内カルシウム移動に依存している細胞（たとえば内分泌細胞、筋肉など）において、有益な効果を持つので、異常な細胞内カルシウム操作によって特徴づけられる疾患。
新規の化合物の使用は、ヒト疾病ならびに獣医学薬物での適用が可能である。
その治療効果のために必要な新規化合物の量は、その適応症、投与経路および処置する種（動物／ヒト）にしたがって、変更可能である。化合物は、腸内、非経口または局在局所経路によって投与可能である。皮膚疾病の処置において、軟膏、クリームまたはローションのような、局所適用が、全身投与より好ましく、好ましくは、０．１〜５００μｇ／ｇの用量である。錠剤、カプセル、液体として、または非経口注射のための、適切な担体、希釈液および／または溶媒中の無菌調製物としての全身投与には、適応症および臨床／獣医学的状況に依存して、１日あたりマイクログラム量の化合物を使用する。
本発明の特定の実施形態にしたがって、類似体は、骨再吸収細胞において同時の有効性なしに、骨形成細胞において増加活性を持つか、その逆で、記述される。そのような類似体は、骨粗鬆症のような骨疾病の処置にて有用である。
本発明の他の特定の実施形態にしたがって、類似体は、がん細胞（たとえば白血病または乳がん細胞）の増殖を阻害する、および／または分化を増殖させる有効性の増強、同時に血清、尿または骨カルシウムまたはリン酸恒常性に影響を与える有効性の減少を持って、記述される。そのような類似体は、がん治療で興味深い。
本発明のまたさらなる態様にしたがって、１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3の類似体を、他の薬物（たとえば、増殖因子またはサイトカイン類、他のステロイドまたは抗ステロイドホルモン類、またはレチノイン酸または関連化合物、化学治療剤）と組み合わせることによって、増殖および分化における増強効果が得られる。同様に、類似体は、天然のビタミンＤホルモン（類）の他の活性に関しては、同様の相対的な有効性を持たずに、特異的なホルモン分泌（たとえば副甲状腺ホルモン、インスリン）において、活性が増加したものが想定される。免疫系（活性化Ｔ細胞、抗原提示細胞）において活性が増加した類似体が、免疫疾病の処置のために想定される。確かに、ビタミンＤの類似体は、カルシウムおよびリン酸代謝に大きな効果を持たずに、Ｉ型糖尿病、移植片拒絶の実験モデルにおいて、効果的であることが証明された。
本発明のさらなる態様にしたがって、不活性前駆体の使用が想定され、これは、経口投
与が行われる場合に、腸における直接の活性を制限する利点がある。そこで、いくつかの前駆体が、ビタミンＤの通常の代謝には依存しない経路で活性化されうる（「プロドラッグ（ｐｒｏＤｒｕｇｓ）」と呼ばれる）。そのような誘導体は、ｉｎ ｖｉｖｏにおける選択的生物学的効果を与えることが可能な、特別の生物分布を提示する。それらのいくつかが、たとえば乾癬の効果的な処置を構成する、経皮投与のような他の投与経路に非常に好適である。
本発明は、１つまたはそれ以上の低級置換基を、炭素２の位置で持つ、ビタミンＤ化合物、更に詳しくは１４−エピ−１９−ノル−１，２５（ＯＨ）2Ｄ3および１９−ノル−１，２５（ＯＨ）2Ｄ3類似体の特定の立体異性体に関し、前記低級アルキル置換基は、炭素２０またはそれ以上において、前記鎖の改変を持つか、または持たずに、官能原子または基によって任意に置換される。とりわけ、驚くべきことに、炭素１、炭素２および炭素３にて、立体異性的配座の特定の組み合わせが、予期せぬ生物学的活性プロファイル、毒性プロファイルおよび薬物動態学的プロファイルを、相当するビタミンＤ類似体に提供することがわかった。したがって、特定の実施形態にしたがって、本発明は、本発明の１９−ノル−１，２５（ＯＨ）2Ｄ3の特定の立体異性体、更に詳しくは、炭素２の位置に、一つのみの低級アルキル置換基が存在する、１４−エピ−１９−ノル−１，２５（ＯＨ）2Ｄ3の特定の立体異性体に関し、好ましくは、前記低級アルキル置換基が、１つ以上の炭素原子を持つ場合、それによって前記炭素２の位置での配座αの選択が、前記炭素２の位置で配座βを持つ相当する立体異性体に関して、側鎖の有意で有用な減少を提供可能である。そのような化合物が尿および／または血清カルシウムの上昇を引き起こすことなしに、骨内のカルシウムレベルを増加可能である。結果として、（前記炭素２の位置で、配座αを持つ）選択された立体異性体が、骨粗鬆症のような骨疾患の処置で、好ましく興味深いものである。
本発明の他の実施形態によれば、１９−ノル−１，２５（ＯＨ）2Ｄ3、詳しくは、１つのみの低級アルキル置換基を、炭素２の位置で持ち、それによって低級アルキル置換基が、２〜５個の炭素原子を持つ、１４−エピ−１９−ノル−１，２５（ＯＨ）2Ｄ3が、位置２で、少なくとも５つの炭疽原子を持つアルキル置換基を含む、相当する類似体よりも、有意に高い特異性比を提供可能であるように、提供される。結果として、選択された類似体（２〜５個の炭素原子を持つアルキル置換基、とりわけ、前記炭素２の位置で配座αまたは配座βのいずれかを持つ、２炭素原子のアルキル置換基を持つもの）が、がんの処置において、好ましく興味深いものである。
したがって、本発明は、新規のビタミンＤ類似体、および医薬品としてのその使用に関する。本発明は、更に詳しくは、細胞性過剰増殖によって特徴づけられる、がんまたは他の疾患の処置のための、医薬品の調製のための、細胞分化の誘導のための、免疫学的または炎症疾患の処置または予防のための、そして骨粗鬆症の処置および予防のためのような、カルシウムが必須の調節薬剤である、細胞機能の改善のための、本発明の特定の化合物の使用に関する。本発明はさらに、高収率および純度での、本発明の特定の化合物の調製の好適な方法に関する。
（定義）
置換基に関して本明細書で使用し、他に言及しない限り、語句「Ｃ1-5アルキル」および「１〜５個の炭素原子を持つアルキル基」は、たとえば、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、１−メチルエチル（イソプロピル）、２−メチルプロピル（イソブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒ−ブチル）、２−メチルブチル、ｎ−ペンチル、ジメチルプロピルなどのような、１〜５個の炭素原子を持つ、直鎖および分岐鎖、飽和アシル炭化水素一価ラジカルまたは基を意味する。
置換基に関して本明細書で使用し、他に言及しない限り、語句「アリール」は、限定はしないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントラシル、フルオランセニル、クリセニル、ピレニル、ビフェニルイル、テルフェニル、ピセニル、インデニル、インダセニル、ベンゾシクロブタニル、ベンゾシクロオクテニルなどのような、６〜３０個の炭素原子を持つ、モノ−芳香族またはポリ−芳香族一価炭化水素ラジカルを意味し、たとえばインダニル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルなどのような、融合ベンゾ−Ｃ5-8シクロアルキルラジカル（以上で定義したようなものである）を含む。
本明細書で使用するところの語句「不飽和」は、脂肪族不飽和炭化水素ラジカル、すなわち、１つまたはそれ以上のエチレンンまたはアセチレン不飽和基を持つ、直鎖または分岐鎖非環式炭化水素一価ラジカルを意味する。
本明細書で使用し、他に言及しない限り、語句「シクロアルキル」は、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどのような、３〜１０炭素原子を持つ、単環飽和炭化水素一価ラジカル、またはたとえばノルボルニル、フェンチル、トリメチルトリシクロヘプチルまたはアダマンチルのような、７〜１０炭素原子を持つ、Ｃ7-10多環飽和炭化水素一価ラジカルを意味する。
置換基に関して本明細書で使用し、他に言及しない限り、語句「ヘテロ環状」は、２〜１５個までの炭素原子を持ち、１つまたはそれ以上のヘテロ環状環中に１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環または多環、飽和または単不飽和または多不応和一価炭化水素ラジカルを意味し、前記環のそれぞれは、３〜１０個の原子を持ち（任意にさらに、たとえばカルボニルまたはチオカルボニル、またはセレノカルボニル基の形態で、前記環の１つまたはそれ以上の炭素原子に、および／または、スルホン、スルホキシド、Ｎ−オキシド、リン酸、ホスホネートまたはセレニウムオキシド基の形態で、前記環の１つまたはそれ以上のヘテロ原子に連結した、１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み）、前記ヘテロ原子のそれぞれが独立して、窒素、酸素、硫黄、セレニウムおよびリンからなる群より選択され、また、たとえばベンゾ−融合、ジベンゾ−融合およびナフト−融合ヘテロ環状ラジカルの形態で、ヘテロ環状環が、１つまたはそれ以上の芳香族炭化水素環に融合するラジカルを含む。
本明細書で使用し、他に言及しない限り、語句「エナンチオマー」は、光学的に純粋であるか、または、少なくとも８０％、（すなわち、少なくとも９０％の１つのエナンチオマーおよびほぼ１０％の他のエナンチオマー）、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９８％の、エナンチオマー過剰である、本発明の化合物または中間体の、それぞれの個々の光学的に活性化形態を意味する。
したがって、本発明の第一の態様は、新規な２−アルキル化−１９−ノル−１４−エピ−１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3化合物および２−アルキル化−１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3化合物に関する。本発明は、ビタミンＤ活性の必須の特徴のいくつかを維持してはいるが、より選択的なパターンであり（すなわち、生理学的ビタミンＤホルモンの活性全てが、同様の相対活性で維持されてはいない）、Ａ−環中および側鎖中で改変された構造を持ち、但し好ましくは、限定はしないが、以下の一般式（Ｉ）にて表すように、シス融合ＣＤ−環系を持つ、前記の新規な化合物の合成および生物学的評価に関する。したがって、本発明は、一般式（Ｉ）に相当する、本発明の一般的な実施形態にしたがった、２−アルキル化−１９−ノル−１４−エピ−１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3化合物および２−アルキル化−１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3化合物、その医薬的に許容可能な塩および／または溶媒物に関し、
Figure 2006519788
式中
−Ｐは、水素、アルキル（好ましくはＣ1-7アルキル）、シクロアルキル（好ましくはＣ3-10シクロアルキル）、アシル（好ましくはＣ1-7アシル）および他の保護基からなる群より選択され、
−炭素原子１４および２０における波線は、前記炭素原子それぞれが、独立して、ＲまたはＳ配座いずれかを持つことを意味し、
−ＲおよびＲ’は独立して水素および１〜５個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子、もっとも好ましくは１〜２個の炭素原子を持ち、任意に、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、スルホヒドリルおよびアミノからなる群より選択された、１つまたはそれ以上の官能原子または基で置換された、直鎖または分岐アルキルからなる群より選択され、、ＲおよびＲ’両方が水素ではなく、１つのＲおよびＲ’が水素の場合、もう一つのＲおよびＲ’は、ただ１つの炭素原子を持つアルキル基であり、前記の基が、炭素２で配座αであり、水素原子が、炭素１４で配座βであり、
−Ｘは、以下のように置換または官能基化可能である、２〜１５炭素原子からなるアルキル側鎖を表し、
・１つまたはそれ以上の位置で、たとえば位置２４、２５および／または２６で、ヒドロキシル置換、および／または
・１つまたはそれ以上の位置で、たとえば位置２４、２６および／または２７で、メチルまたはエチル置換、および／または
・１つまたはそれ以上の位置でハロゲン置換（群）、たとえば、位置２６および／または２７で、ペルフルオレート、または位置２４でジフルオレート、および／または
・以上で言及した１つまたはそれ以上のヒドロキシル置換基のエステル誘導体またはエーテル誘導体、および／または
・たとえば１つまたはそれ以上の位置２２、２３および２４での、１つまたはそれ以上の炭素原子の、酸素、窒素または硫黄原子への変換、および／または
・一結合（シクロプロパン）による、または１〜４炭素原子の仲介による、炭素原子２６と２７の間の環化で、得られた環は、飽和、不飽和、または芳香族であり、任意に、１つまたはそれ以上の以上で言及した置換基によって、任意の可能性のある位置（群）で置換される、および／または
・１つの炭素での、または２つの炭素原子間での、１〜４原子による環化で、芳香族を含む、ヘテロ環状環が形成され、任意の可能性のある位置にて、１つまたはそれ以上の以上で言及した置換基で置換されうる、および／または
・１つまたはそれ以上の二重または三重Ｃ−Ｃ結合（群）を持つ不飽和で、これらの不飽和鎖は、任意に、以上で言及した１つまたはそれ以上の置換基によって、任意の可能性のある位置で置換される、および／または
・１つまたはそれ以上の炭素間（好ましくは２２と２３、または２３と２４、または２４
と２５、または２５と２６）のエポキシド化で、得られたエポキシド鎖（群）は、飽和または不飽和であり、飽和である場合、任意に、以上で言及した１つまたはそれ以上の置換基で、任意に可能性のある位置で任意に置換される、および／または、
・前記アルキル側鎖Ｘの２つまたはそれ以上の炭素原子が、一重結合によって、または１〜５炭素または酸素または窒素または硫黄原子の仲介によって連結し、以上で言及した１つまたはそれ以上の置換基によって、任意の可能性のある部位（群）で飽和されうる、３〜７員飽和または不飽和炭素環状（芳香族を含む）またはヘテロ環状環が形成される、および／または
・以上で言及した１つまたはそれ以上の置換基で、任意の可能性のある位置（群）で、置換されうる、１つまたはそれ以上の飽和または不飽和、炭素環状（不飽和を含む）、またはヘテロ環状環による、１つまたはそれ以上の位置での置換、
・前記アルキル側鎖Ｘのすべての可能性のある異性体形態を含む。
特定の実施形態において、本発明は、炭素１４の位置での水素が、配座β（１４−エピと呼ぶ）である、好ましいビタミンＤ類似体に関する。他の特定の実施形態において、本発明は、炭素１４における水素原子が、配座αである、若干好ましいビタミンＤ類似体に関する。他の特定の実施形態において、本発明は、ＲおよびＲ’がいずれも水素ではない、ビタミンＤ類似体に関する。他の特定の実施形態において、本発明は、ＲおよびＲ’の１つが水素であり、ＲおよびＲ’の他の１つが、ただ１つの炭素原子でのアルキル基であり、さらに、ＯＰ基が、炭素１の位置で配座αである、ビタミンＤ類似体に関する。他の特定の実施形態において、本発明は、ＲおよびＲ’の１つが水素であり、ＲおよびＲ’の他の１つが、ただ１つの炭素原子のアルキル基であり、さらに、ＯＰ基が、炭素３の位置で配座αである、ビタミンＤ類似体に関する。他の特定の実施形態において、本発明は、１つのＲおよびＲ’が水素であり、ＲおよびＲ’の他の１つが、ただ１つの炭素原子のアルキル基であり、さらに、ＯＰ基が、炭素３の位置で配座βである、ビタミンＤ類似体に関する。他の特定の実施形態において、本発明は、ＲおよびＲ’の１つが水素であり、ＲおよびＲ’の他の１つが２つの炭素原子を持つアルキル基である、ビタミンＤ類似体に関する。
特定の実施形態において、本発明は以下の構造の化合物に関する。
Figure 2006519788
他の特定の実施形態において、本発明は以下の構造の化合物に関する。
Figure 2006519788
特定の実施形態において、本発明は以下の構造の化合物に関する。
Figure 2006519788
特定の実施形態において、本発明は以下の構造の化合物に関する。
Figure 2006519788
本発明の他の特定の実施形態は、構造（２０Ｓ配座）を持つ化合物に関する。
Figure 2006519788
本発明の第二の態様は、医薬品としての、式Ｉにしたがった化合物の使用に関する。本発明はまた、過剰増殖疾病の処置のため、またはがんおよび乾癬のような、過剰増殖疾病の予防または処置のための医薬品の調製のため、および細胞分化の誘導のための、式Ｉにしたがった化合物の使用に関する。本発明はまた、（アレルギー、喘息、自己免疫疾病、移植拒絶などのような）免疫学的疾病の処置のため、または任意に免疫系干渉薬剤との組み合わせで、免疫学的疾病、炎症疾患（すなわち関節リウマチ）、乾癬のような皮膚疾患およびがんのような過剰増殖疾患の予防または処置のための医薬品の調製のための、式Ｉにしたがった化合物の使用にも関する。本発明はさらに、カルシウムが、必須の調節薬剤である細胞の機能、たとえば内分泌腺によるホルモン分泌、骨粗鬆症に必要な筋肉細胞および骨細胞の機能を改善するための、医薬品の調製のための、式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明はまた、医薬的に活性な成分として、とりわけ、細胞増殖の阻害剤、および／または細胞増殖の誘導物として、式Ｉの化合物の使用にも関する。したがって、本発明はまた、がんおよび乾癬のような過剰増殖疾病、免疫学的疾病、炎症性疾病、骨粗鬆症のようなカルシウム関連疾患の予防および／または処置のための、およびヒト及び哺乳動物における細胞分化の誘導のための、細胞増殖において阻害効果を持つ、および／または細胞分化において誘導剤効果を持つ、医薬品または医薬組成物の製造のための、式Ｉの化合物の使用に関する。本発明はまた、治療的に効果的な量の本発明の化合物、および医薬的および／または獣医学的に許容可能な担体または希釈液を含む、医薬調節物に関する。本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物における、過剰増殖疾病の処置の方法に関し、そのような処置が必要な動物に任意に少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体と混合して治療的に効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物の調製のための方法、更に詳しくは、本明細書で特に開示された化合物の調製のための方法、活性成分が任意に約０．１〜１００重量％の濃度範囲である、少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体、を混合して含む医薬的組成物、およびこれらの誘導体の使用に関する。
本発明の化合物は、過剰増殖疾病、免疫学的、炎症性およびカルシウム代謝関連疾病の処置または予防のために提供されるものである。本発明の化合物は、例えば、がんおよび乾癬等の疾病でのような、細胞増殖における阻害効果を持つ。化合物はまた、自己免疫疾病のような、免疫学的および／または炎症性疾患において、陽性効果も持つ。本発明の化合物はさらに、カルシウム代謝に活性を持ち、骨粗鬆症のような疾病で有用である。
本発明の文脈内で予想される用量は、０．１μｇ／ｋｇ／日〜５００μｇ／ｋｇ／日、とりわけ０．５μｇ／ｋｇ／日〜１００μｇ／ｋｇ／日、更に詳しくは、１．０μｇ／ｋｇ／日〜１０μｇ／ｋｇ／日の範囲内である。処置すべき病的状態、および患者の状態に依存して、前記効果的な量を、一日あたり、１またはそれ以上のサブユニットに分割してよく、または１日以上の間隔で投与可能である。
特定の実施形態にしたがって、本発明のビタミンＤ類似体が、より高い特異性によって特徴づけられ、したがって、より高い用量および／またはより頻繁な投与、および／または、ビタミンＤ毒性として言われる場合に、副作用の発現なしに、長期間、それを必要とする患者を処置可能である。主にそのカルシウム効果に関連した、ビタミンＤ毒性は、限定はしないが、吐き気、嘔吐、食欲減衰、便秘、脆弱性、体重減少のような症状を引き起こしうる。高いレベルのカルシウムがまた、精神状態の変化（たとえば錯乱状態）および心臓リズム異常も引き起こしうる。石灰沈着症、すなわち腎臓のような軟組織におけるカルシウムおよびリン酸の沈着も、ビタミンＤ毒性によって引き起こされうる。
現在臨床設定（たとえばパリカルシトール、カルシトリオールなど）で使用されている量より高い用量での、ビタミンＤ類似体の投与は、これらの類似体のカルシウム効果が用量制限性であり、しばしば最適効果となるので、興味深い。
本発明の類似体の延長投与（すなわち、数週間〜生涯）が、代謝性ビタミンＤ欠損の処置、がん、自己免疫疾患、アルツハイマー病および骨粗鬆症のような、ｐｅｒｓｉｓｔａｎｔまたは構造的（？）疾患の処置、またはより長い時間日光の減少にかけたヒトへの投与にて、とりわけ興味深い。
さらに、本発明の類似体は、低体重の患者、または代謝性疾患の患者のような、ｖｉｔＤのカルシウム性副作用に感受性の、治療が必要な患者の治療で、または重症腎不全、強心剤配糖体（たとえばジゴキシン、ジギタリス）での治療を受けている患者、またはサルコイドーシスの患者でのような、ビタミンＤの投与が、禁忌である状況で、とりわけ利用される。
本技術分野で一般的であるように、薬物組み合わせでの相乗効果の評価は、Ｃｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ ＡＤｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇ．（１９８４）２２：２７によって記述された中央値効果原則を用いて、個々の薬物間の相互作用の定量を解析することによって実施しうる。簡単に記すと、この原則は、二つの薬物間の相互作用（相乗効果、相加効果、アンタゴニズム）が、以下の等式
Figure 2006519788
によって定義される組み合わせ指数（本明細書以下ではＣＩとする）を用いて定量可能である。式中ＥＤｘは、単独で（１ａ、２ａ）または、第二またはそれぞれ第一薬物との組み合わせで（１ｃ、２ｃ）使用した、該効果を産出するために必要である、第一またはそれぞれ第二薬物の用量である。前記第一および第二薬物は、それぞれ、ＣＩ＜１、ＣＩ＝１またはＣＩ＞１に依存して、相乗または相加またはアンタゴニスト効果を持つ。
この原理は、本発明の異なる薬物の組み合わせ、または本発明の薬物と、過剰増殖疾病、免疫学的、炎症性およびカルシウム代謝関連疾病に治療的な効果を提示する他の薬物との組み合わせに適用しうる。したがって、本発明は、過剰増殖疾病、免疫学的、炎症性およびカルシウム代謝関連疾病に相乗効果を持つ、そして、
（Ａ）過剰増殖疾病、免疫学的、炎症性およびカルシウム代謝関連疾病の処置または予防において、同時に、分割して、または連続して使用するための、
（ａ）本発明の２つまたはそれ以上の化合物、および
（ｂ）任意に１つまたはそれ以上の医薬賦形剤または医薬的に許容可能な担体、
の組み合わせ、または
（Ｂ）過剰増殖疾病、免疫学的、炎症性およびカルシウム代謝関連疾病の処置または予防において、同時に、分割して、または連続して使用するための、
（ｃ）（抗がん剤のような）過剰増殖疾病、免疫学的、炎症性およびカルシウム代謝関連疾病に効果を持つ１つまたはそれ以上の薬剤、
（ｄ）少なくとも１つの、本発明の化合物、および
（ｅ）任意に１つまたはそれ以上の医薬賦形剤または医薬的に許容可能な担体、
の組み合わせ、のいずれかを含む、医薬組成物または組み合わせ調製物に関する。
本発明にしたがった、過剰増殖疾病、免疫学的、炎症性およびカルシウム代謝関連疾病に対して、相乗活性を持つ、医薬組成物または組み合わせ調製物には、調製物の考慮された使用および予想された効果に依存して、広い含有範囲のなかで、本発明の１９−ノル−１４−エピ−１，２５（ＯＨ）2Ｄ3誘導体が含まれる。一般的に、組み合わせ調製物の、本発明の１９−ノル−１４−エピ−１，２５（ＯＨ）2Ｄ3誘導体の含量は、０．１〜９９．９重量％、好ましくは１〜９９重量％、より好ましくは５〜９５重量％の範囲内である。
本発明はさらに、獣医学的担体と共に、以上で定義したような、少なくとも１つの成分を含む、獣医学的組成物を提供する。獣医学的担体は、組成物を投与する目的のために有用である物質であり、不活性であるか、獣医学領域で許容可能であり、活性成分と適合可能である、固体、液体または気体物質でありうる。これらの獣医学組成物は、経口、非経口、または他の望む経路で投与しうる。
さらに一般的には、本発明は、生物学的活性を持つ薬剤として、または診断薬剤として有用である、式Ｉの化合物に関する。本発明にしたがって言及された任意の使用は、非医療使用、非治療使用、非診断使用、または排他的に、ｉｎ ｖｉｔｒｏ使用、または動物から離れた細胞に関する使用に制限されうる。
当業者はまた、いくつかの本発明の化合物が、他のもののなかで、その環境のｐＨに依存して、異なるプロトン化状態にて存在しうることを認識するであろう。本明細書で提供した構造式が、いくつかの可能性のあるプロトン化状態のうち１つのみにおいて化合物を描写しているが、これらの構造は、例示のみであり、本発明は、任意の特定のプロトン化状態、化合物の任意およびすべてのプロトン化形態が、本発明の目的の範囲内であることが、理解されるであろう。
本明細書で使用するところの、語句「医薬的に許容可能な塩」は、式Ｉのいくつかの化合物が形成可能である、治療的に活性な非毒性塩形態を意味する。したがって、本発明の化合物は、任意に、本明細書での化合物の塩、とりわけ、たとえば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２およびＭｇ＋２を含む、医薬的に許容可能な非毒性塩を含む。そのような塩には、アルカリ金属およびアルカリ土類金属イオン、またはアンモニウム、および酸アニオン部位、典型的にはカルボン酸との第四級アミノイオンのような、適切なカチオンの組み合わせによって誘導されたものが含まれうる。本発明の化合物は、多重正または負電荷を持ちうる。本発明の化合物のネット電荷は、正または負いずれかでありうる。任意の関連したカウンターイオンは、典型的には、化合物を得る合成および／または単離方法によって影響を受ける。典型的なカウンターイオンには、限定はしないが、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、リチウム、ハロゲン化物、酢酸、トリフルオロ酢酸など、およびこれらの混合物が含まれる。結合カウンターイオンの同定が、本発明の重要な特徴ではないこと、および本発明が、任意の型のカウンターイオンとの結合での化合物を意図していることが理解されるであろう。さらに、化合物が、種々の異なる形態で存在可能であるので、本発明は、カウンターイオンとの結合での化合物の形態（たとえば乾燥塩）のみではなく、カウンターイオンとの結合ではない形態（たとえば水性または有機溶液）も意図している。さらに、この語句はまた、式Ｉの化合物、ならびにたとえば水和物、アルコラートなどのようなそれらの塩を形成可能な、溶媒和物を含む。最後に、本明細書の組成物が、そのイオン化されていない状態、ならびに両性イオン形態で、および水和物でのような、化学両論的な量の水との組み合わせでの、本発明の化合物を含むことが理解されるべきである。また、１つまたはそれ以上のアミノ酸、とりわけ、タンパク質成分としてみられる、天然に存在するアミノ酸との、いくつかの親化合物の塩も、本発明の目的内に含まれる。アミノ酸は、典型的には、たとえばリシン、アルギニンまたはグルタミン酸のような、塩基性または酸性基、または、グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシン
またはロイシンのような、中性基の、側鎖を持つものである。
本発明の化合物にはまた、その生理学的に許容可能な塩が含まれる。本発明の化合物の生理学的に許容可能な塩の例には、アルカリ金属（たとえばナトリウム）、アルカリ土類（たとえば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４＋（式中ＸはＣ１〜Ｃ４アルキル）のような、適切な塩基から由来する塩が含まれる。ヒドロキシル基を含む化合物の生理学的に許容可能な塩には、Ｎａ＋およびＮＸ４＋（式中Ｘは典型的には、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される）等の好ましいカチオンと組み合わせて、前記化合物のアニオンが含まれる。したがって、生理学的に許容可能ではない酸または塩基の塩もまた、たとえば、生理学的に許容可能な化合物の調製または精製にて使用しうる。医薬的に許容可能な酸または塩基から由来する、しないにかかわらず、全ての塩が、本発明の目的の範囲内である。
本明細書で使用するところの語句シスおよびトランスは、ケミカル アブストラクツ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）命名法にしたがい、環部位の置換基の位置の参照を含む。式（Ｉ）の化合物の絶対的立体化学配座は、たとえば、Ｘ−線回折のような、公知の方法を使い、当業者によって簡単に決定されうる。
本発明の化合物は、従来の担体および賦形剤と共に処方しえ、通常の実施にともなって選択されうる。錠剤には、賦形剤、潤滑剤、充填剤、結合剤などが含まれうる。水性処方は、無菌形態で調製され、経口投与による伝達を意図する場合、一般的に等張でありうる。処方は任意に、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）」（１９８６）で列記されたような賦形剤を含み、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、ＥＤＴＡのようなキレート剤、デキストリンのようなカルボン酸、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などのような炭水化物が含まれる。
続いて、本明細書で使用するところの語句「医薬的に許容可能な担体」は、たとえば、前記組成物を溶解、分散または拡散することによって、処置すべき局所へのその適用または流布を促進するため、および／またはその効果を損なうことなしに、保存、伝達または取り扱いを容易にするために、活性成分が処方される、任意の物質または基質を意味する。医薬的に許容可能な担体は、固体または液体、または凝縮して、液体が形成される気体でありえ、すなわち本発明の組成物は、好適には、濃縮物、エマルション、溶液、顆粒、ダスト、スプレー、エアゾル、懸濁液、軟膏、クリーム、錠剤、ペレットまたは粉末として利用可能である。
前記医薬組成物での使用のために好適な担体、およびそれらの処方は、当業者によく知られており、本発明内で、それらの選択に特別な制限はない。これらにはまた、医薬的実施に一致するものと同一という条件で、すなわち、哺乳動物に対して、永続的な障害を引き起こさない担体および添加剤という条件で、湿潤剤、分散剤、粘着剤、接着剤、乳化剤、溶媒、コーティング、抗細菌および抗真菌剤（たとえば、フェノール、ソルビン酸、クロロブタノール）、（糖または塩化ナトリウムのような）等張剤などのような添加物が含まれうる。本発明の医薬組成物は、たとえば、活性成分を、均質に混合すること、コートすることおよび／または粉砕することによって、一段階または多段階手順にて、選択した担体物質とともに、任意の公知の方法で調製可能であり、好ましい場合には、表面活性薬剤のような他の添加物もまた、たとえば、通常約１〜１０ｇｍの直径を持つマイクロスフィアの形態で得るという目的で、すなわち、活性成分の制御または持続放出のためのマイクロカプセルの製造のために、イニクロニゼーションによっても調製しうる。
本発明の組成物中で使用されうる、乳化剤（ｅｍｕｌｇｅｎｔまたはｅｍｕｌｓｉｆｉ
ｅｒ）として知られている、好適な表面活性剤は、良好な乳化、分散および／または湿潤特性を持つ、非イオン性、陽イオン性および／または陰イオン性物質である。好適な陰イオン性表面活性剤には、水溶性石けんおよび水溶性合成表面活性剤両方が含まれる。好適な石けんは、アルカリまたはアルカリ土類金属塩、より高次脂肪酸（Ｃ10〜Ｃ22）の未置換または置換アンモニウム塩、たとえば、オレイン酸またはステアリン酸の、またはココナッツ油または獣脂油から得ることが可能な、天然の脂肪酸混合物の、ナトリウムまたはカリウム塩である。合成界面活性剤には、ポリアシル酸のナトリウムまたはカルシウム塩、脂肪スルホン酸および硫酸塩、スルホン酸ベンズイミダゾール誘導体およびアルキルアリールスルホン酸が含まれる。脂肪スルホン酸または硫酸は通常、アルキルまたはアルキル土類金属塩、未置換アンモニウム塩、または８〜２２個の炭素原子を持つ、アルキルまたはアシルラジカルで置換したアンモニウム塩、たとえばリグノスルホン酸またはドデシルスルホン酸のナトリウムまたはカルシウム塩、または天然の脂肪酸から得た、脂肪アルコール硫酸の混合物、（ラウリル硫酸ナトリウムのような）硫酸またはリン酸エステルのアルカリおよびアルカリ土類金属塩、および脂肪アルコール／エチレンン オキシド添加物のスルホン酸が含まれる。好適なスルホン化ベンズイミダゾール誘導体は、好ましくは、８〜２２個の炭素原子を含む。アルキルアリールスルホン酸の例は、ドデシルベンゼンスルホン酸またはジブチル−ナフタレンスルホン酸、またはナフタレン−スルホン酸／ホルンアルデヒド縮合産物のナトリウム、カルシウム、またはアルカノールアミン塩である。たとえば、リン酸エステルの塩、ｐ−ノニルフェノールの、エチレンンおよび／またはプロピレンオキシドとの添加物、またはリン脂質のような、相当する硫酸塩もまた好適である。この目的のための、好適なリン脂質は、たとえば、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセリン、リソレシチン、カルジオリピン、ジオクタニルホスファチジル−コリン、ジパルミトイルホスファチジル−コリンおよびそれらの混合物のような、セファリンまたはレシチン型の天然（動物または植物細胞由来）または合成リン脂である。
好適な非イオン性表面活性剤には、分子内に少なくとも１２個の炭素原子を含む、アルキルフェノール、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪族アミンまたはアミドのポリエトキシ化およびポリプロポキシ化誘導体、脂肪族および肝臓脂肪族アルコール、飽和および不飽和脂肪酸およびアルキルフェノールのポリグリコールエーテルのような、アルキラレンスルホネートおよびジアルキルスルホコハク酸、好ましくは、３〜１０個のグリコールエーテル基、および（脂肪族）炭化水素部位内に、８〜２０個の炭素原子、およびアルキルフェノールのアルキル部位中に６〜１８個の炭素原子を含む、前記誘導体が含まれる。さらに好適な非イオン性表面活性剤は、アルキル鎖中に１〜１０個の炭素原子を含む、ポリプロピレングリコール、エチレンジアミノポリプロピレングリコールとの、ポリエチレンオキシドの水溶性添加物であり、添加物は、２０〜２５０個のエチレンングリコールエーテル基および／または１０〜１００個のプロピレングリコールエーテル基を含む。そのような化合物は通常、プロピレングリコールユニットあたり、１〜５個のエチレンングリコールユニットを含む。イオン性界面活性剤の代表例は、ノニルフェノール−ポリエトキシエタノール、カストール油ポリグリコールエーテル、ポリプロピレン／ポリエチレンオキシド添加物、トリブチルフェノキシポリエトキシエタノール、ポリエチレングリコールおよびオクチルフェノキシポリ−エトキシエタノールである。（ポリオキシエチレンン ソルビタン トリオレートのような）ポリエチレンソルビタンの脂肪酸エステル類、グリセロール、ソルビタン、スクロースおよびペンタエリスリトールもまた、好適な非イオン性表面活性剤である。
好適な陽イオン性界面活性剤には、任意に、ハロ、フェニル、置換フェニルまたはヒドロキシで置換された４つの炭化水素ラジカルを持つ、第四級アンモニウム塩、とりわけハロゲン化物、たとえば、Ｎ−置換として、少なくとも１つのＣ８Ｃ２２アルキルラジカル（たとえば、セチル、ラウリル、パルミチル、ミリスチル、オレイルなど）を、そしてさ
らなる置換基として、未置換またはハロゲン化低級アルキル、ベンジルおよび／またはヒドロキシ−低級アルキルラジカルを含む、四級アンモニウム塩を含む。
この目的のために好適な、界面活性剤のより詳細な記述は、たとえば、「ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ Ａｎｎｕａｌ）」（ＭＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｒｐ．，Ｒｉｄｇｅｗｏｏｄ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，１９８１）、「Ｔｅｎｓｉｄ−Ｔａｓｃｈｅｎｂｕｃｗ」、２ｄ ｅｄ．（Ｈａｎｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｖｉｅｎｎａ，１９８１）および「Ｅｘｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ ｏｆ Ｓｕｒａｃｔａｎｔｓ，（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）にて見られる。
本発明の化合物およびそれらの生理学的に許容可能な塩（本明細書以下では、まとめて、活性成分と呼ぶ）は、処置すべき状態に適切な任意の経路、経口、経直腸、経鼻、（経皮、眼、口腔および舌下を含む）局所、膣および（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）非経口を含む好適な経路によって投与しうる。好ましい投与形態は、たとえば、レシピエントの状態とともに変化しうる。
活性成分を単独で投与することが可能である一方で、医薬的処方として、存在することも可能である。獣医およびヒト使用両方のための、本発明の処方には、１つまたはそれ以上の医薬的に許容可能な塩、および任意に他の治療成分と一緒に、以上で記述したような、少なくとも１つの活性成分が含まれる。担体は、最適には、処方の他の成分と適合可能であるが、そのレシピエントに対して有害ではない、という意味で、「許容可能」である。処方には、経口、経直腸、経鼻、（経皮、眼、口腔および舌下を含む）局所、膣または（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）非経口投与のために好適なものが含まれる。処方は、ユニット投与形態で、都合良存在してよく、薬剤学の領域でよく知られている任意の方法によって調製してよい。そのような方法には、１つまたはそれ以上のアクセサリー成分を構成する担体との、活性成分の結合に持ち込む段階が含まれる。一般的に、処方は、活性成分の、液体担体または微細に分割された固体担体、または両方との結合に均一および親密に持ち込み、ついで必要ならば製品を整形することによって調製する。
経口投与のために好適な本発明の処方は、それぞれ、先に決定された活性成分の量を含むカプセル、カプセルまたは錠剤のような分離ユニットとして、粉末または顆粒として、水性溶液または非水性溶液中の溶液または懸濁液として、または水中油液体エマルジョン、または油中水液体エマルジョンとして、存在して良い。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとしても存在して良い。
錠剤は、任意に１つまたはそれ以上のアクセサリー成分との、圧縮またはモデリングによって作製しうる。圧縮錠剤は、好適な機械の中で、任意に結合剤、潤滑油、不活性希釈液、保存剤、表面活性剤または分散剤と混合した、粉末または錠剤のような、フリー・フロー形態中に、圧縮することによって調製しうる。モデル錠剤は、好適な機械の中で、不活性液体希釈液にて潤した、粉末化化合物の混合物をモデリングすることによって作製しうる。錠剤は、任意にコート、またはスコア化してよく、その中の活性成分の、遅延または制御放出を提供するように、処方しうる。本発明の処方は、任意に、たとえば、（０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなどのような、０．１％〜２０％の範囲で、０．１％ｗ／ｗ刻みで、活性成分（類）を含む）０．０７５〜２０％ｗ／ｗ、好ましくは０．２〜１５％ｗ／ｗ、もっとも好ましくは０．５〜１０％ｗ／ｗの量で、活性成分（類）を含む、局所軟膏またはクリーム（すなわち、乾癬に対して）として適用される。軟膏に処方する場合、活性成分類は、パラフィン系、または水混和性軟膏基体いずれかとともに利用しうる。あるいは、活性成分類を、水中油クリーム基体と共に、クリームとして処方してよい。望
むのならば、クリーム基体の水相には、たとえば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン、１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよび（ＰＥＧ４００を含む）ポリエチレングルコール、およびそれらの混合物のような、２つまたはそれ以上のヒドロキシル基を持つアルコールが含まれうる。局所処方は、望むならば、皮膚または他の関連領域を通した、活性成分の吸収または浸潤を促進する化合物を含みうる。そのような経皮浸潤増強剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が含まれる。
本発明のエマルジョンの油相は、公知の様式にて、公知の成分より構築しうる。相が、単に乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ）（またはｅｍｕｌｇｅｎｔとして知られる）のみを含む一方で、望ましくは、脂肪または油、または脂肪と油両方との、少なくとも１つの乳化剤の混合物が含まれる。任意に、安定剤として働く親水性乳化剤が、疎水性乳化剤と共に含まれる。油および脂肪両方を含むことも好ましい。一緒に、安定剤（類）あり、またはなしの、乳化剤（類）が、乳化ワックスと呼ばれるものを造り、油および脂肪と一緒のワックスが、クリーム処方の油性分散相を形成する、乳化軟膏基体と呼ばれるものを作製する。
処方のために好適な油または脂肪の選択は、医薬的エマルジョン処方で使用されることが見込まれる、ほとんどの油中での活性化合物の可溶性が非常に低いために、望む美容特性を達成することに依存する。したがって、クリームは、任意に、管または他の容器からの漏出を一貫して避けるために好適な、非脂肪性、非汚染性および洗浄可能産物であるべきである。ジ−イソアジピン酸、イソセチルステアリン酸、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリスチン酸、デシルオレイン酸、イソプロピルパルミチン酸、ブチルステアリン酸、２−エチルヘキシルパルミチン酸のような直鎖または分岐鎖、一または二塩基アルキルエステル類、またはＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして知られている分岐鎖エステル類の混合を使用可能であり、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要とする特性に依存して、単独または組み合わせで使用しうる。あるいは、白色軟パラフィンおよび／または液体パラフィン、または他のミネラル油のような、高融解点脂肪を使用可能である。
口内の局所投与に好適な処方には、フレーバー基体、通常スクロースおよびアカシアまたはタルガカント中に活性成分を含む、トローチ剤、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアのような不活性基体中に活性成分を含むトローチ、および好適な液体担体中に活性成分を含むうがい薬が含まれる。
直腸投与のための処方は、たとえばココアバターまたはサリチル酸を含む好適な基体との、座薬として存在しうる。担体が固体である鼻投与に好適な処方には、（３０ミクロン、３５ミクロンのような、０〜５００ミクロンの範囲で、５ミクロン単位で増加する、粒子サイズを含む）たとえば２０〜５００ミクロンの範囲の粒子サイズを持つ、ざらざらした粉末が含まれ、鼻から吸われる様式、すなわち、鼻の近くに置いた粉末の容器から、鼻腔を通した、迅速な吸入によって、投与される。たとえば鼻スプレーとして、または鼻ドロップとしての投与するため担体が液体の場合、好適な処方には、活性成分の水性または油性溶液が含まれる。エアゾル投与のために好適な処方は、従来の方法にしたがって調製可能であり、他の治療薬剤とともに伝達しうる。
膣投与のために好適な処方は、活性成分に加えて適切でありうる、本技術分野で公知であるような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー処方として存在しうる。
非経口投与のために好適な処方には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および処方を、意図
されるレシピエントの血液と等張であるようにする溶質を含みうる、水性および非水性無菌注射溶液、懸濁剤および増粘剤を含みうる、水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。処方は、たとえば、密封アンプルおよびバイアルのような、ユニット−用量および多−用量容器中に存在して良く、使用の直前に、たとえば、注射のための水のような、無菌液体担体の添加のみを必要とする、凍結乾燥（凍結乾燥）状態にて保存しうる。即席注射溶液および懸濁液は、すでに記述した種類の、無菌粉末、顆粒および錠剤より調製してよい。
好ましいユニット投与処方は、本明細書以上で引用したような、活性成分の、毎日用量またはユニット毎日サブ用量を含むものであり、またはその適切な画分である。
以上でとくに言及した成分に加えて、本発明の処方は、たとえば、経口投与に好適なもののような、問題の処方の型に関して、本技術分野で従来の他の薬剤を含むことが可能であることが理解されるべきである。
本発明の化合物は、活性成分の放出を、制御し、調節し、投与頻度を少なくしたり、本発明化合物の薬物動態学的、または特性プロファイルを改善可能である、活性成分として、１つまたはそれ以上の本発明の化合物を含む、制御放出医薬的処方を提供するために使用可能である。本発明の１つまたはそれ以上の化合物を含む分離ユニットである、経口投与に適合した制御放出処方を、従来の方法にしたがって調製可能である。
さらなる成分を、組成物中の活性成分の活性の期間を制御するために、加えて良い。したがって、制御放出組成物は、たとえばポリマー、ポリアミノ酸、ポリビニルピロリドン、エチレンン−ビニル酢酸コポリマー、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、硫酸プロタミンなどのような、適切なポリマー担体を選択することによって達成しうる。薬物放出の速度および活性の期間はまた、活性成分を、ヒドロゲル、ポロ乳酸、ヒドロキシメチルセルロース、ポリニエチルメタクリレートおよび他の上記のポリマーの、粒子、たとえばマイクロカプセルに、組み込むことによって制御してよい。そのような方法には、リポソーム、ミクロスフェア、ミクロエマルション、ナノ粒子、ナノカプセルなどのような、コロイド薬物伝達システムが含まれる。投与経路に依存して、医薬組成物は、保護コーティングを必要としうる。注射可能な使用のために好適な医薬的形態には、無菌水性溶液、または分散液、およびその即席調製のための無菌粉末が含まれる。したがって、この目的のために、典型的な担体には、生物適合性水性緩衝液、エタノール、グリセロール、プロポレングリコール、ポリエチレングリコールなど、およびその混合物が含まれる。
多数の活性成分を組み合わせで使用する場合に、処置すべき哺乳動物において、同時に、直接、その連結治療効果を達成するのではない、という事実を見るに、相当する組成物がまた、分離しているが、接着した容器またはコンパートメント中に２つの成分を含む医薬キットまたはパッケージの形態でありうる。後者にて、各活性成分は、したがって、他の成分のものとは異なる投与経路に好適な方法で処方され、たとえば、それらのうちの１つは経口または非経口処方の形態であり、一方で、他は、静脈注射またはエアゾルのためのアンプルの形態である。
本発明のビタミンＤ類似体は、化学反応の連続を含む、多数の方法によって調製可能であり、全てが一緒になり、前記化合物およびさらなる実施例の化合物を調製のための工程を作り出すことができ、それぞれは、当業者によってよく知られている。さらに記述した工程は、例としての意味のみであり、本発明の意図を制限する意味はない。
これらの類似体の合成の第一の方法を、非常に略図的に、図１にて示している。本方法合成は、一般式ＩＩＩを持つビニリック ブロマイドの、一般式ＩＶを持つ化合物との縮
合を含む、シクロビタミンアプローチと呼ばれるものに基づいている。ビニリックブロマイドＩＩＩは、当業者によく知られている方法によって、公知のケトンＩＩより得られる。それぞれの立体異性体二環中間体ＩＶの合成は、たとえば国際公開公報０１／４２２５１号にて記述されている。
より特異的には、１４−エピ−２β−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（化合物１０１）の合成の典型的な例を、図２で示している。ビニリックブロマイド１５の合成は、Ｔｒｏｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９９２）１１４：９８３６−９８４４の技術に基づき、そして、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００１）３７７９−３７８８およびＶａｎ Ｇｏｏｌ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９８）２２４１−２２４８の、シス−融合ヒダリダノンに対する適合として、実施しうる。（図１にしたがった）１５のビニリックリチウム誘導体の、二環Ａ−環前駆体ＩＶ１７の適切な立体異性体との反応により、反応段階（ａ）の条件、すなわち、約−７０℃〜−１０℃の温度にて、約１時間、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のｔＢｕＬｉを用いることによって、Ｃ−６ １：１エピマー混合物として、中間体１８を導く。水の立体選択的攻撃が関与する、水の続く酸触媒加溶媒分解は、中間体１８の５，６−結合の周辺での２つのロタマーの方法によって進行する。図２で示したロタマー１８が、広く好ましく（およそ９：１）、反応段階（ｂ）の条件を用いて、すなわち、５５〜６０℃の温度で、４時間、ジオキサン／Ｈ2Ｏ（１：１）混合物中のｐ−トルエンスルホン酸（本明細書以下ＰＴＳＡ）を用いて中間体１９を導き、反応段階（ｃ）の条件、すなわち、約７２時間室温にてＴＨＦ中を用いるシリル−エーテル脱保護によって、要求したアイソマー１０１を得た。
他のアイソマー（１０２〜１１４）を、中間体１５または１６、またはそのそれぞれ２−エチル相同物、および１７の二環Ａ−環前駆体（図１中ＩＶ）の適切な立体異性体いずれかから開始して、同一の一般手順によって得た。以下の２０−エピ類似体を、２０−エピより同様に開始して得た。
Figure 2006519788
図３で示したように、ビタミンＤ類似体の１９−ノルシリーズにおいて、それぞれ、２−ヒドロキシメチル類似体およびその２０−エピマーである、化合物１０１および１０２の合成を、酸化リンが関与する、Ｌｙｔｈｇｏｅ結合として知られている、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗｉｔｔｉｇ反応を介して実施しうる。化合物１０１および１０２の１：１混合物をまた、２−メチレン−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤDの非選択的触媒水素添加に基づいて得、続いて、逆相ＨＰＬＣによって分離する。しかしながら、（ステロイド番号付けを用いる）２−置換酸化リンが関与する、立体選択的合成における本戦略の適用は、この特定のＡ−環前駆体が、もはや、対称性のシュードＣ2軸を持たず、結果として、炭素２における配座に比例して、５，６−二重ジオメトリのために、コントロール要素を必要とするという事実により足かせがある。
本発明者らは、より広く使用されているＬｙｔｈｇｏｅ結合工程に対する代法として、シクロビタミンアプローチと呼ばれるものを介して、本発明の化合物の収束性合成を、本明細書で提供する。再び図３を参照として、２５、２６ａまたは２７ａのような中間体シクロプロピルアルコール類を、互いに平衡で、５，６−二重結合周辺の２つのロータマーを介して進行しうる、酸触媒立体選択的加溶媒分解にかける。たとえば、２５のロータマーｉは、望む３αおよび５，６−Ｚ配座で１を提供し、一方ロータマーｉｉは、５，６−Ｅアイソマー２８を導く。存在する置換基、および適用可能な反応条件に依存して、観察された１：２８アイソマー比が、もっともよくて４：１である。（中間体４４ａより開始する、図８を参照のこと）中間体２７ａとして、炭素２にて置換基を導入した後、Ａ−環が、対称性のシュードＣ2軸を持つ化合物２のような、１９−ノル類似体の合成に対する結果ではなく、エピマー化合物１０１および１０２の混合物が現れうる。しかしながら、
１つのロータマーが、特に化合物２の１−および／または３−エピマーを指向する加溶媒分解の間、優勢であることが観察され、そこでまた、対称性の要素は存在せず、１８：１までの選択性が導かれる。本発明の化合物の合成は、１α−ヒドロキシ官能基が一般的に、レセプター結合および生物学的活性のために必須であると受け入れられること、およびこれらの特性が、置換パターンおよびＡ−環の望む立体的振る舞いによって影響を受けるということを考慮に、影響を受ける。
図４は、４４ａ（Ｒ＝Ｍｅ、ａ−シリーズ）のようなビシクロ［３．１．０］シクロヘキサン Ａ−環前駆体、およびそのエピマーおよび相同物（Ｒ＝Ｅｔ、ｂ−シリーズ）の合成を例示している。この合成は、非相称化がすでに知られている、酵素触媒メチル全てのｃｉｓ−３，５−ジヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサンボキシレート２９ａおよびその４−エチル相同物２９ｂ周辺に焦点を当てている。図４にしたがって、２９ａの、ＳＡＭＩＩ、シュードモナス フルオレセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）からのリパーゼのトランスエステラーゼ化によって、高収率で、純粋なエナンチオマー３０が産出される。エチル置換シリーズに関して、中間体２９ｂを、ＣＣＬ−（カンジダ シリンドラセア（Ｃａｎｄｉｄａ ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ）からのリパーゼ）またはＳＡＭ ＩＩ−調節単加水分解を介して、完全な立体選択的様式にて３１に変換された。鍵となる中間体３０および３１の重要な特徴は、これらが、全ての立体異性体二環 Ａ−環前駆体に接触可能であるということである。本質的な変換は、（ｉ）炭素１、炭素２および炭素３（ステロイド番号付け）での、必要な相対的配座に対して指向する反転、および（ｉｉ）オキシ−置換での、脱離基を介したシクロプロパン環形成である。中間体３０および３１が、異なるエナンチオマーシリーズに属するので、初期段階（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の順番は、同一の絶対配座を持つ相同物の合成のために、反転すべきである（たとえば、（ａ）（ｂ）（ｃ）を介して、３０→３２ａ、（ｃ）（ｂ）および（ａ）を介して３１→３２ｂ）。段階（ａ）を実施するための好ましい反応条件には、約３時間室温での、テトラヒドロフラン（本明細書以下ＴＨＦ）のような溶媒中の、トリフェニルホスフィンのようなホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（本明細書以下ＤＩＡＤ）のようなジアゾ化合物の存在が含まれる。段階（ｂ）を実施するための好ましい反応条件には、約６時間、室温にて、メタノールのような溶媒中の、炭酸カリウムの存在が含まれる。段階（ｃ）を実施するための好ましい反応条件には、約１０時間、室温での、ジメチルホルムアミド（本明細書以下ＤＭＦ）のような溶媒中の、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（本明細書以下ＴＢＤＰＳ）のような、トリアリールシリルハライド、またはトリアルキルシリルハライドまたはアルキルジアリールシリルハライドのような４−（ジメチルアミノ）ピリジン（本明細書以下ＤＭＡＰ）のような触媒の存在が含まれる。好ましくは、各段階の反応時間は、反応温度の同時増加によって減少させうる。
ヒドロキシ官能基が、ｃｉｓ−ビシナルアルキル置換基が隣接する場合、酢酸３０（置換シクロヘキセンの９１％収率）の反応、および、中間体３２の３３ｂへの変換によって、図４で示すように、穏やかな抗除去が高収率でおこる。本発明者らは、ビシナルｔｒａｎｓ−関連の場合、中間体３４ａ、ｂの、中間体４０ａ、ｂへの変換によって表されるように、通常光延反転が進行することも確認した。
次の段階（ｄ）にて、シクロヘキセン中間体の簡単な変換を利用した。０℃にて２〜３時間、溶媒としてのテトラヒドロフラン中の中間体３３ａ、ｂの臭化水素化は、非選択的であり、およそ１：１の分離可能な、中間体３４ａ、ｂおよび３５ａ、ｂの混合物が得られた。両方の立体異性体が、０℃にて約３時間、溶媒として塩化メチレン中、好ましくは、トリエチルアミンのような触媒の存在下で、塩化メシチルとの反応を介して段階（ｅ）にて、相当するメシレート３６ａ、ｂおよび３７ａ、ｂへのさらなる変換に好適である。メシレート３７ａ、ｂは、段階（ｆ）にて塩基仲介シクロプラパン形成、段階（ｇ）での、中間体３８ａ、ｂのエステル官能基の、ホルミル基への続く変換において、中間体３９
ａ、ｂを導き、これは、２α−アルキル−１９−ノル−１α，２５０ジヒドロキシビタミンＤ3類似体１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４および１１６に対する前駆体である。段階（ｆ）を実施するための好ましい反応条件には、約５０℃で約３０分間、ＴＨＦおよびｔｅｒｔ−ブタノールの混合液のような溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在が含まれる。段階（ｇ）を実施するための好ましい反応条件には、たとえば、約０℃にて約３時間、ＴＨＦのような溶媒中の、リチウムアルミニウムハイドライドとの反応が含まれる。一方、中間体３４ａ、ｂのヒドロキシル基の光延反転を、段階（ｈ）で実施し、高収率で中間体４１ａ、ｂが産出される。段階（ｈ）を実施するための好ましい反応条件には、たとえば、室温にてＴＨＦのような溶媒中、トリフェニルホスフィンのようなホスフィン、ＤＩＡＤのようなジアゾ化合物の存在中、約２４時間、ｐ−ニトロ安息香酸との反応が含まれる。これは、段階（ｂ）を介した中間体４１ａ、ｂ、段階（ｅ）を介した中間体４２ａ、ｂ、およびついで段階（ｆ）を介した中間体４３ａ、ｂを首尾良く介して開き、エピマー２β−アルキルビタミンＤ3類似体１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３および１１５のための前駆体である、中間体４４ａ、ｂへの経路が開かれる。最後に、中間体３４ａ、ｂの、中間体３６ａ、ｂへのメシル化と、続く段階（ｆ）での中間体４５ａ、ｂ中のシクロプロパン形成、および段階（ｇ）でのエステル還元によって、１α、２β、３α配座を持つビタミンＤ類似体のための前駆体である、中間体４６ａ、ｂが得られる。
図４の下で示すように、本発明はまた、ラクトンの鍵となる中間体を介した、立体選択的合成経路を提供する。たとえば、（段階（ａ）、（ｂ）および（ｉ）の連続を介して、モノ酢酸３０から得られる）ラクトン４７の臭化水素化によって、ラクトン還元が付随する、中間体４８が得られる。段階（ｉ）を実施するための好ましい反応条件には、約２４時間、約８０℃での、ＰＰＴＳの存在が含まれる。段階（ｃ）での、中間体４８のヒドロキシ官能基の保護の後、中間体４９が、段階（ｂ）を首尾良く介して、中間体５０に変換され、段階（ｅ）を介して中間体５１へ変換され、多くは、段階（ｆ）を介して、すでに記述したＡ−環前駆体４４ａへ変換される。同様に、中間体４８のメシル化の後、メシラート５２が、中間体３７ａ、したがって前駆体３９ａのための有用な中間体である。このことは、特定のビタミンＤD類似体の合成のための許容可能な経路を示している。
図５で示すように、Ａ−環前駆体４６ａ、ｂ、３９ａ、ｂおよび３３ａ、ｂの、それぞれのエナンチオマー（６３ａ、ｂ、６５ａ、ｂおよび６７ａ，ｂ）を、図４ですでに記述した同一の組の反応を適用することで、５６ａ、ｂを介して構築出来る。図４で示した３段階のそれぞれの順番を反転させることによって、モノ−エステル３０および３１ｂより鍵となる中間体５６ａ、ｂ、すなわち中間体３３ａ、ｂのエナンチオマーを得た。中間体５６ａ、ｂの臭化水素化によって、中間体５８ａ、ｂ（中間体６７ａ、ｂを作製するために有用）および６０ａ、ｂの分離混合物が得られた。後者のメシレート６１ａ、ｂによって、Ａ−環前駆体６５ａ、ｂが導かれ、一方で、中間体６０ａ、ｂの初期光延反転によって、中間体６３ａ、ｂへの経路が開かれる。図５にて、段階（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のための好ましい条件は、図４での相当する条件と同一でのものである。反応段階（Ｄ）のための好ましい条件には、溶媒として塩化メチレン中、約１０時間の、触媒として、ｐ−ニトロフェニルスルホニルクロライド、トリエチレンンアミン、ＤＭＡＰの存在が含まれる。反応段階（ｅ）のための好ましい段階には、溶媒としてトルエン中、約４時間、触媒としての、酢酸セシウム、１８−クラウン−６−エーテルの存在が含まれる。
以上ですでに言及したように、ヒドロキシ基が、ｃｉｓ−ビシナル４−アルキル置換基と隣接する場合、光延反応の代法は、プロピオン酸セシウムとの、相当するｐ−ニトロフェニルスルホネートの変換からなる。したがって、中間体５４は、中間体５５を介して、Ａ−環前駆体６７ａに対する中間体である５７ａを提供可能である。
ステレオアイソマー６９ａ、ｂおよび７１ａ、ｂの合成を図６に示しており、変換段階は必要ない。したがって、中間体６９ａを連続的保護、加水分解、メシル化およびシクロプロパン形成を介して、３０より開始して得、中間体６９ｂは同様に、反応順を変更して、３１より形成した。再び、同様の反応組を適用して、エナンチオマー７１ａ、ｂが導かれる。
Ａ−環前駆体に関し、本発明者らは図３で記述したシクロビタミンＤ戦略による、ビタミンＤ3骨格の構築に眼を向けた。２０のビニル酸リチウム誘導体での４４ａのような、アルデヒドの反応によって、炭素６にて、１：１エピマー混合物として、中間体２７ａが導かれる（図８を参照のこと）。水の立体選択的アタックが関与する、続く酸触媒加溶媒分解を、互いに平衡で、５，６−結合周辺のロータマーｉおよびｉｉの方法によって進む（図３も参考のこと）。中間体２７ａのロータマーｉを介した反応が、炭素３でのヒドロキシル基の導入を導き（中間体７２ａおよび最終的に化合物１０１）、一方ロータマーｉｉは、炭素１でヒドロキシル基を導入する（中間体７３ａおよび最終的に化合物１０２）。２つの立体異性体１０１および１０２を区別することが可能になるように、加溶媒分解条件下で安定であるので、ＴＢＤＰＳ保護基を選択した。主要な産物７２ａが、炭素３でのアタックから出来、中間体７２ａおよび７３ａが、８８：１２の比で形成される。この比は、ｃｉｓ−ＣＤ環（１４−エピ）シリーズにていくらかより表明され、中間体４４ａおよび２１から開始した順序から、９４：６の比で、化合物１０５の１−ＴＰＤＰＳエーテルと、化合物１０６の３−ＴＰＤＰＳエーテルが導かれる。ｔｒａｎｓ−およびｃｉｓ−融合ヒロリダン間のこの差が、一貫してみられ、二環Ａ−環断片の配座に依存しない。
中間体７２ａの構造は、核オーバーハウザー効果（本明細書以下ＮＯＥ）および２Ｄ相関分光学（本明細書以下ＣＯＳＹ−２Ｄ）実験によって証明された。ビニルプロトン６−Ｈおよび７−Ｈ（ＡＢシステム；δ＝６．１４およびβ＝５．４６、Ｊ＝１１．３Ｈｚ）が、それぞれ１０α−Ｈおよび４α，β−Ｈを持つＮＯＥ増強を与えた。これらのプロトンのアサイメントが、それぞれ１−Ｈ（δ＝３．７２）および３−Ｈ（δ＝３．９４）でのＮＯＥ増強の観察によって得られた。後者のプロトンの局在は、中間体７２ａのトリクロロ酢酸にしたがう。３−Ｈに関して、δ＝３．９４からδ＝５．１７へのケミカルシフトが観察され、ＣＯＤＹ−２Ｄ実験およびＮＯＥ増強が、中間体７２ａに関して得られたもので確証された。
１−ＯＴＢＤＰＳエーテルシリーズに関して、１−Ｈが、２α−置換基を持つアイソマーに関する３−Ｈに関してダウンフィールドであり、一方逆の状況が、２β−置換アイソマーに関して観察されることが顕著である。同一の観察が、２−メチルおよび２−エチル置換シリーズ両方で、炭素１、炭素２および炭素３配座が変化する、ステレオアイソマーに関して行われた。
１４−エピシリーズにて２、３の例で、７−Ｈおよび１−ＯＴＢＤＰＳ置換基の芳香族プロトン環のＮＯＥ増強も観察され、これ自身構造的な証明である。これらのシリーズにおける、構造同一性に関するもっとも簡単なツールは、６−Ｈおよび７−Ｈが、△δ＝０．５〜０．７を与える、１−ＯＴＢＤＰＳ中の７−Ｈの一定アップフィールドケミカルシフトによって提供される。このアップフィールドシフトはおそらく、ＤＢＤＰＳエーテルのフェニル基の異方性により、実際、観察されたＮＯＥ増強（７−Ｈ、Ｈ−Ａｒ）によって確認される。レジオアイソマー（３−ＯＴＢＤＰＳ）は、未保護表題化合物に関して観察されたδ−値と比較して、６−Ｈに関して小さなアップフィールドシフトを伴い、互いにより近く（△δ＝０．１〜０．３）６−Ｈおよび７−Ｈに対するシグナルを示している。
最後に、ＴＢＤＰＳエーテル開裂が、望む２−アルキル−置換ビタミンＤ類似体を導く
。結論として、合成の以上で開示されたシクロビタミン経路が、より立体選択性を提供する。
以下の実施例は、本発明の例示として提供され、その目的の制限として解釈されるべきではない。
全ての合成反応は、磁気撹拌をともなって、アルゴンまたは窒素大気下で実施した。すべての溶媒は、標準の手順にしたがって精製、または乾燥させた。溶液はＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を、ロータリーエバポレーター上で、濾過溶液より除去した。カラムクロマトグラフィー分離をシリカゲル上で実施し、溶出液をブランケット間で得た。ＨＰＬＣ分離を、Ｋｎａｕｅｒ６４、Ｗａｔｅｒｓ ６０００ＡまたはＲＩ検出を伴うＫｏｎｔｒｏｎ ４２０伝達系上で実施し、溶出液を、ブランケット間で得た。光学旋光度を、パーキン エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）４２１偏光計にて測定した。ＩＲスペクトルを、パーキン エルマーＦＴＩＲ−１６００分光器、およびＨＰ−５９８８分光器上のマススペクトルで記録した。1Ｈ ＮＭＲスペクトルを、５００ＭＨｚ（ＷＨ−Ｂｒｕｋｅｒ）にて記録し、２００ＭＨｚ（バリン−ジェミニ（Ｖａｒｉａｎ−Ｇｅｍｉｎｉ）での13Ｃ ＮＭＲスペクトルを記録し、ケミカルシフトを、ＴＭＳに関してｐｐｍで表し、カップリング定数はＨｚ単位である。
（４Ｒ，６Ｒ）−６−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−メチル−４−メトキシカルボニル−１−シクロヘキセン（中間体３３ａ）の調整
図４を参照のこと。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体３０（１．３ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）およびＰｈ3Ｐ（４．５ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＡＤ（３．６ｍＬ、１７．１６ｍｍｏｌ、９５％純粋）を０℃にて滴下して加えた。室温にて３時間の撹拌後、反応溶液を、フラッシュクロマトグラフィー（ペンタン／Ｅｔ2Ｏ ３：１混合液を用いる）にかけ、無色油を得た。これを、乾燥ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、ついで、Ｋ2ＣＯ3（０．３６ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）で処理した。６時間撹拌した後、この溶液をＨ2Ｏ−ＥｔＯＡｃ中に注ぎ、抽出し（ＥｔＯＡｃ）、洗浄し、乾燥させて濃縮した。（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ４：１混合液を用いる）フラッシュクロマトグラフィーによって、ｎ−ヘキサン−アセトンより、結晶として中間体を得た。［以下のように特性化された。ｍ．ｐ．７０〜７１℃。ＲD＝０．２１（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ、４：１。−［α］D r.t.＝−２１．６（ｃ＝１．０９，ＣＨＣｌ3）。−Ｃ9Ｈ14Ｏ3（１７０．２１）：計算値 Ｃ ６３．５１、Ｈ ８．２９；実測値Ｃ ６３．３３、Ｈ ８．３４］。ＴＢＤＰＳＣｌ（１．５５ｍＬ、９８％，５．９９ｍｍｏｌ）を、０℃にて乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の中間体（０．８３ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．４１ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰの溶液に加えた。得られた混合液を１０時間室温にて撹拌し、ついでＨ2Ｏ−ＥｔＯＡｃ中に注ぎ、分離し、抽出し（ＥｔＯＡｃ）、洗浄し、乾燥させて蒸発させた。クロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ，９５：５）によって、無色油として３３ａ（１．６８ｇ，全体で７３％）を得、以下のように特徴づけられた。Ｒf＝０．４２（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ，９：１）。 −［α］D r.t.＝−８２．９（ｃ＝０．７９、ＣＨＣｌ3）。−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝２９５２、２８５７、１７３８、１５８９、１４７２、１４２８、１３６２、１３０８、１２４７、１１６９ｃｍ-1、−1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．７３−７．３７（ｍ，１０Ｈ）、５．３９（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．０２（ｍ，３Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．６６（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，９Ｈ）。−13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１７５．２、１３７．５、１３６．１、１３４．４、１３３．７、１２９．６、１２７．６、１２１．９、７１．４、５１．６、３８．９、３５．２、２７．９、２７．１、２０．２、１９．５。−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：４０８（Ｍ+、１）、３５４（８）、３５１（Ｍ＋−５７，７３）、
２９９（５）、２７３（６）、２１３（１００）、１８３（７５）、１３７（７０）。エレメンタル解析： Ｃ25Ｈ32０3Ｓｉ（４０８．６１）：計算値、Ｃ ７３．４９、Ｈ ７．８９、実測値、Ｃ ７４．１６、Ｈ ８．３２。
中間体（３３ａ）のエチル類似体（３３ｂ）の調製
図５を参照のこと。乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の、モノブチレート３１（１．９ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．４３ｇ、２１．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４４ｍｇ）の撹拌溶液に、塩化ＴＢＤＰＳ（３．６ｍＬ、９８％純度、１３．５７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合液を、室温にて１０時間撹拌した。溶液を、Ｈ2Ｏ−ＥｔＯＡｃ中に注ぎ、分離し、抽出し（ＥｔＯＡｃ）、洗浄し、乾燥して濃縮した。残余物を、乾燥ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中に溶解させ、Ｋ2ＣＯ3（３２４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温にて６時間撹拌し、ついでこの溶液を、Ｈ2Ｏ−ＥｔＯＡｃ中に注ぎ、分離し、抽出し（ＥｔＯＡｃ）、洗浄し、乾燥して濃縮した。残余物を、フラッシュクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ、４：１）によって精製して、中間体アルコール（２．５ｇ、８１％）を無色油として得た。これ（１．９ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を、Ｐｈ3Ｐ（５．７７ｇ、２２．０４ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、０℃にて、ＤＩＡＤ（４．１ｍＬ、２２，０４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。室温にて一晩の撹拌の後、溶液を濃縮した。残余物を、クロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ、９５：５）によって精製して、以下のように特徴づけられる、３３ｂ（１．８２ｇ、９２％）を得た。Ｒf＝０．２８（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ９５：５）。−［α］D r.t.＝−７４．８（ｃ＝０．８１、ＣＨＣｌ3）。−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝２９５７、２８５７、１７３８、１４２９、１２４６、１１６６、１１０８、１０６４、９３５、８９５、８２１、７４０、７０４ｃｍ-1、−1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．７３−７．３８（ｍ，１０Ｈ）、５．３６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．２６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）。−13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１７５．１、１３６．７、１３４．４、１３３．５、１２９．５、１２７．１、１１９．７、７０．２、５１．５、３８．７、３５．３、２７．７、２７．０、２５．３、１９．４、１２．３。−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：４２２（Ｍ+、２）、４０１（３）、３６５（７２）、３３３（６）、２６７（８）、２５５（２）、２２７（７）、２１３（１００）、２０１（６５）、１６３（５５）、１３７（５８）、１０５（３２）、７９（７５）、４１（４０）。−エレメンタル解析： Ｃ26Ｈ34０3Ｓｉ（４２２．６４）：計算値、Ｃ ７３．８９、Ｈ ８．１１、実測値、Ｃ ７３．７２、Ｈ ８．２７。
メチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−３−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサン カルボキシレート（３４ａ）の調製
実施例１の中間体の臭化水素化を以下のように実施した。ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の３３ａ（１３０ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃にてＢＨ3溶液（３８０μＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．３８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、撹拌をこの温度で、２．５時間続けた。ついでＨ2Ｏ3（０．５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3（３ｍＬ）を加えた。０．５時間の撹拌の後、反応溶液を、Ｈ2Ｏ−ＥｔＯＡｃ混合液に注ぎ、有機層を分離した。水相を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機抽出物をあわせ、洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残余物を、（９：１〜４：１の範囲のイソオクタン／ＥｔＯＡｃ混合液を用いる）クロマトグラフィーによって精製し、それによって以下のように特徴づけられる中間体３４ａ（４８ｍｇ、３５％）を得た。Ｒf＝０．２１（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ４：１）。−［α］D r.t.＝−５１．８（ｃ＝０．５５，ＣＨＣｌ3）．−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３３６１、２９３２、２８５８、１７３７、１５８９、１４０３、１４２８、１３６３、１
２８２、１２５０、１１７３、１１１１ｃｍ-1ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：δ＝７．７０−７．３６（ｍ，１０Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．１２−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９１（ｄｔ、Ｊ＝１２．７、４．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１．５４−１．３８（ｍ，３Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６，４Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）。−13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：δ＝１７４．６、１３５．９、１３４．３、１３３．６、１２９．７、１２７．５、７４．８、７３．０、５１．８、４７．９、３７．９、３７．１、３６．８、２７．１、１９．５、１４．５。−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：４０９（Ｍ+−Ｈ2０−Ｈ、１）、３６９（Ｍ+−５７、１０）、３３７（２５）、３０９（５）、１９９（７５）、１５３（２５）、１２１（１５）、９３（１００）。エレメンタル解析：Ｃ25Ｈ34０4Ｓｉ（４２６．６３）：計算値、Ｃ ７３．３８、Ｈ ８．０３、実測値、Ｃ ７０．１６、Ｈ ８．１４。
メチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−３−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサン カルボキシレート（３５ａ）の調製
実施例２の中間体から開始して、中間体３５ａ（６１ｍｇ、４５％）を、実施例３で記述のものと同様の臭化水素化手順にしたがって調製し、以下のように特徴づけられた。Ｒf＝０．１９（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ４：１）。−［α］D r.t.＝−３８．５（ｃ＝０．６９，ＣＨＣｌ3）、−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３４４２，２９５４、２８９３、２８５７、１７３５、１７１５、１５８９、１４６３、１４２７、１３７８、１２７３、１１９６、１１１１ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：δ＝７．６８−７．３６（ｍ，１０Ｈ）、４．１７（ｄｔ，Ｊ＝１０．８、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３，８９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｔｔ，Ｊ＝１１．８、４，４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２−１．６６（ｍ，５Ｈ）、１．５９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、１．０６（ｓ，９Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。−13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：δ＝１７５．７、１３５．８、１３４．３、１２９．６、１２７．５、７２．０、６８．９、５１．７、４１．３、３３．６、３１．４、２９．６、２７．０、１９．３、１０．７。−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３６９（Ｍ+ −５７、１００）、３３９（５）、３１９（４）、２７３（６）、２５３（１０）、１９９（８５）１５３（６５）、１３５（４０）。−エレメンタル解析：Ｃ25Ｈ34Ｏ4Ｓｉ（４２６．６３）：計算値、Ｃ ７０．３８、Ｈ
８．０３。実測値 Ｃ ７０．２１、Ｈ ８．２０。
エチル相同物（３４ｂ）の調製
中間体（３４ａ）のエチル相同物（３４ｂ）を、同様の様式にて調製し、以下のように特徴づけられた。Ｒf＝０．１２（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ４：１）。−［α］D r.t.＝−５１．１（ｃ＝０．５２、ＣＨＣｌ3）．−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３４２１、２９５６、２８５７、１７３６、１５０８、１４５８、１４２８、１３６３、１２７２、１２４２ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１3）：δ＝７．６９−７．３６（ｍ，１０Ｈ）、３，５９（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｄｔ、Ｊ＝１０．６，４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３（ｄｔ，Ｊ＝ｌ０．６、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，１Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、１，７０（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．４１（ｍ，４Ｈ）、１．０９（ｓ，９Ｈ）、０．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。−13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：δ＝１７５．２、１３６．５、１３４．８、１３３．９、１３０．３、１３０．１、１２８．２、１２７．９、７１．３、６９．８、５２．８、５２．３、３８．３、３７．５、３７．３、２７．６、１９．９、１９．１、９．４。−ＭＳ）（ｍ／ｚ、％）：３８３（Ｍ+−５７，２）、３５１（８）、３０５（２４）、２７３（５）、２１３（９）、１９９（７０）、１８３（１５）、１５３（２０）、１３５（２８）、１０７（１００）、７９（３０）。エレメンタル解析：Ｃ26Ｈ36０4Ｓｉ（４４０．６５）：計算値 Ｃ ７０．８７、Ｈ ８．２３、実測値：Ｃ ７０．５０、Ｈ
８．３３。
エチル相同物（３５ｂ）の調製
中間体（３５ａ）のエチル相同物（３５ｂ）を、同様の様式にて調製し、以下のように特徴づけられた。Ｒf＝０．１７（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ４：１）。−［α］D r.t.＝−３８．９（ｃ＝０．８１，ＣＨＣｌ3）。−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３４５３、２９５８、２８５８、１７３６、１５８９、１４６０、１４２８、１３８２、１２５５、１１７２、１１９５、１１１０ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．６７−７．３７（ｍ、１０Ｈ）、４．１８（ｄｔ，Ｊ＝１１．７、４．６ Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ〉、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，４．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．６５−１．４５（ｍ，５Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）、０．８７（ｍ，３Ｈ）。−13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１７６．２、１３６．３、１３４．８、１３４．７、１３０．１、１３０．０、１２８．０、６９．３、５２．１、４９．１、３６．８、３２．６、３０．０、２７．４、１９．７、１７．６、１３，３。−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３８３（Ｍ+−５７、９０）、３５１（６）、３３３（５）、３０５（４）、２７３（１０）、２１３（５０）、１９９（１００）、１８３（５８）、１５３（６０）、１３５（６５）、１０７（４８）。−エレメンタル解析：Ｃ26Ｈ36Ｏ4Ｓｉ（４４０．６５）：計算値、Ｃ ７０．８７、Ｈ ８．２３、実測値、Ｃ ７０．７５、Ｈ ８．３３。
メチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−３−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサン カルボキシレート（４１ａ）の調製
図４を再び参照のこと。中間体３４ａ（０．５５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、ｐ−ＮＯ2ＰｈＣＯ2Ｈ（０．２６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＰｈ3Ｐ（０．４１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。２４時間の撹拌後、この溶液を、（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ７：３混合液を用いる）フラッシュクロマトグラフィーにかけた。濃縮後、残余物を、（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ９２：８混合液を用いる）クロマトグラフィーによって精製し、中間体４０ａ（０．６０ｇ、８１％）を得た。［以下のように特徴づけられた。Ｒf＝０．２４（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ４：１）。−［α］D r.t.＝−６１．４（ｃ＝０．３０，ＣＨＣｌ3）。ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝２９５７、２８５８、１７２９、１６０８、１５２９、１４６１、１４２８、１３４９、１２７３、１２４３ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．８、１．４ Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８，０、１．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２−７．４０（ｍ，６Ｈ）、５．３３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄｔ，Ｊ＝１０．６、４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｔｔ，Ｊ＝９．１、３．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．１７（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｄｔ，Ｊ＝１２．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．６８（ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．０８（ｓ，９Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６、８ Ｈｚ，３Ｈ）。−13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１７４．６、１６３．６、１５０．４、１３６．２、１３５．４、１３４．４、１３３．３、１３０．５、１２９．７、１２７．６、１２７．５、１２３．５、７５．９、７２．４、５１．９、４２．５、３７．３、３７．２、３０．１、２７．１、１９．４、１４．８、−ＭＳ（ｍ/ｚ、％）：５４４（Ｍ+−３１、１）、５１８（Ｍ+−５７、３１）、４８８（２）、４４２（１）、４０９（１）、３４８（１９）、３０２（１１）、２７３（１０）、２１３（６８）、１８３（４８）、１５０（１００）。エレメンタル解析：Ｃ32Ｈ37Ｏ7ＮＳｉ（５７５．７３）。計算値、Ｃ ６６．７６、Ｈ ６．４８、Ｎ ２．４３、実測値Ｃ ６６．３９、Ｈ ６．５０、Ｎ ２．４３］。乾燥ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の中間体４０ａ（０．５９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ
）およびＫ2ＣＯ3（７１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、室温にて６時間撹拌し、ついで、Ｈ2Ｏ−ＥｔＯＡｃ中に注ぎ、分離し、抽出し（ＥｔＯＡｃ）、洗浄し、乾燥して濃縮した。（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ４：１混合液を用いる）フラッシュクロマトグラフィーによって、以下のように特徴づけられる無色油として、中間体４１ａ（０．４２ｇ、９５％）が得られた。−［α］D r.t.＝−７２．５（ｃ＝０．５０、ＣＨＣｌ3）。−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３５００、３０７１、２９５６、２８５８、１７３６、１４６２、１４２８、１１９５、１１１１、１０８４ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．７１−７．３５（ｍ，１０Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ）、３、７５（ｄｔ，Ｊ＝１０．５、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｔｔ、Ｊ＝１２．２、３．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。−13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１７５．６、１３５．９、１３４．７、１３３．９、１２９．５、１２７．５、７２．３、７１．１、５１．６、４３．６、３７．２、３６．４、３５．１、２７．、１９．５、１４．９。−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ+−３１，４）、３７０（２４）、３６９（Ｍ+−５７，１００）、３３７（１０）、２９１（６）、２５９（８）、２２１（４）、２１５（７４）、１９９（８４）、１８３（６４）、１５３（７１）、１０５（５８）、７７（７２）。
エチル相同物４１ｂの調製
中間体４１ａのエチル相同物４１ｂを、実施例７で記述したように、４０ｂを介して、中間体３４ｂより開始して調製し、以下のように特徴づけられた。Ｒf＝０．２２（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ，４：１）。−［α］D r.t.＝−６３．４（ｃ＝０．７１，ＣＨＣｌ3）。−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３５０６、３０７１、２９５６、２８５８、１７３６、１４７２、１４２８、１３６１、１２６６、１１７６、１１１０ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．６７−７．３５（ｍ，１０Ｈ）、４．２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，３．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．６０−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１．３３（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。−13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１７５．６、１３６．０、１２９．６、１２９．５、１２７．５、１２７．４、７１．５、６６．４、５１．６、５０．２、３７．２、３６．２、３５．０、２７．１、１９．７、１９．５、１１．３。−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３８３（Ｍ+−５７，１００）、３５１（６）、３０５（４）、２７３（８）、１９９（９０）、１５３（４５）、１３５（５０）、７７（６５）、５７（６８）。−エレメンタル解析： Ｃ26Ｈ36０4Ｓｉ（４４０．６５）：計算値、Ｃ ７０．８７、Ｈ ８．２３、実測値、Ｃ ７１．０２、Ｈ ８．２０。
（３ａＲ，５ａＲ）−１−メチル−４−オキシ−５−オキサ−ビシクロ［３．２．１］−１−オクテン ４７の調製
図４を参照のこと。ベンゼン（２５ｍＬ）中の３０（０／３６ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（０．４９ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）から調製したヒドロキシ中間体の溶液を８０℃にて２４時間撹拌した。反応混合液を冷却し、Ｅｔ2Ｏにて希釈し、洗浄し（飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水）、乾燥させて蒸発させた。残余物を（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ４：１混合液を用いて）フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｎ−ヘキサン／アセトン中の無色結晶として、中間体４７（０．１９ｇ、８５％）を得、以下のように特徴づけられた。ｍ．ｐ＝４７−４８℃。Ｒf＝０．２１（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ９：１）。−［α］D r.t.＝＋１３０．１（ｃ＝０．８９、ＣＨＣｌ3）。ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝２９１５、２８５５、１７７８、１４４９、１４３６、１２１９、１１
４７、１１１６ｃｍ-1。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝５．４３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝３，５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８−２．３３（ｍ，３Ｈ）、２．０６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１（ｓ，３Ｈ）。3Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１７９．５、１３７．５、１２２．２、７８．０、３７．６、３４．４、２８．４、２１．１。−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：１６５（Ｍ+＋１．１）、１５５（１）、１３９（４）１３９（２３）、１１９（４）、１０９（１０）、９４（３０）、７９（１００）。
（１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，５ａＲ）−２−ヒドロキシル−１−メチル−４−オキソ−５−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン４８の調製
本合成を、実施例３の臭化水素化手順を介して実施し、以下のように特徴づけられる、ｎ−ヘキサン／アセトンからの無色結晶を、４２％の収率で得た。Ｍ．ｐ＝２８−１２９℃；Ｒf＝０．２１（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ １：１）。−［α］D r.t.＝−１０９．３（ｃ＝０．９７，ＣＨＣｌ3）。−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３４４８、２９３３、１７６６、１３５９、１２７３、１２２７ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝４．５６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１．８４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１７８．３、８２．８、７１．５、４２．４、３７．９、３７．６、３５．５、１６．１。−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：１８２（Ｍ+，１）、１６１（５）、１５４（４）、１２８（１４）、１１３（４８）、９７（５４）、６７（５０）、５５（１００）。エレメンタル解析：Ｃ8Ｈ12Ｏ3（１５６．１８）：計算値 Ｃ ６１．５２、Ｈ ７．７４；実測値 Ｃ ５９．９２、Ｈ ７．７８。
エチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−６−ヒドロキシ−５−メチル−シクロヘキセン カルボキシレート ５０の調製
図４を参照のこと。中間体５０を、中間体４８からの２段階で、収率８６％で得、以下のように特徴づけられる。Ｒf＝０．２１（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ４：１）。−［α］D r.t.＝−７．１（ｃ＝０．４１，ＣＨＣｌ3）。−ＩＲ（ｆｉｌｍ）＝３４４５、２９５３、２８５８、１７３４、１６８４、１６５３、１５５９、１５４０、１４２８、１３６２、１２５６、１１９５ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．６６−７．３５（ｍ，１０Ｈ）、４．２５（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｄｔ，Ｊ＝１０．１、６．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．６８−１．６０（ｍ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）、０．７７（ｄ，Ｊ＝７，３Ｈｚ，３Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１７６．０、１３５．７、１３３．９、１２９．７、１２７．６、７３．０、６８．３、５１．８、４１．１、３６．９、３１．４、３０．５、２６．９、１９．３、１０．５。−ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：３６９（Ｍ+ −５７，１４）、３３７（４５）、２９１（８）、２５９（１１）、１９９（９２）、１６９（８３）、１３７（１００）、９３（４７）。−エレメンタル解析：Ｃ25Ｈ34Ｏ4Ｓｉ（４２６．６３）：計算値、Ｃ ７０．３８、Ｈ ８．０３；実測値 Ｃ ６９．９３、Ｈ ８．２２。
（４Ｓ，６Ｓ）−６−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−メチル−４０メトキシカルボニル−１−シクロヘキセン ５６ａの調製
図５を参照のこと。中間体５６ａを、以上で記述したように、中間体５３および５４を介して、中間体３０からの３段階で調製した。産物を、収率８１％で得、以下のように特
徴づけられた。Ｒf＝０．３０（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ９：１）。−［α］D r.t.＝＋８１．９（ｃ＝１．９１，ＣＨＣｌ3）。−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３０７０、２９５２、２８５５、１７３８、１４７２、１４３３、１４２８、１３６２、１３０８、１２４７ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．７３−７．３６（ｍ，１０Ｈ）、５．３９（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ））、４．２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．２２−２．０４（ｍ，３Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．６６（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，９Ｈ）。−13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１７５．１、１３７．４、１３４．４、１３３．７、１２９．６、，１２７．６、１２１．９、７１．４、５１．６、３８．８、３６．２、２７．９、２７．１、２０．２、１９．５。−ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：４０８（Ｍ+，１）、３８７（６）、３５１（Ｍ+−５７，９５）、３１９（６）、２９９（５）、２７３（６）、２２７（５）、２１３（１００）、１８３（７５）、１３７（５０）、７７（６５）。
エチル相同物５６ｂの調製
実施例１２のものと同様の手順を用いる、（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ、９：１）。［α］D r.t.＝＋７４．２（ｃ＝１．０９，ＣＨＣｌ3）。−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝２９５９、２８５７、１７３８、１６５２、１５８９、１４５６、１４２８、１３８８、１２４６ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．７２−７．３８（ｍ，１０Ｈ）、５．３７（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．３０−１．９８（ｍ，５Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）、０，８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。−13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１７５．１、１３６．７、１３４．４、１３３．５、１２９．５、１２７．１、１１９．７、７０．２、５１．５、３８．７、３５．３、２７．７、２７．０、２５．３、１９．４、１２．３。−ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：４２２（Ｍ+，２）、４０１（３）、３６５（８８）、３３３（８）、２８７（９）、２５５（３）、２２７（７）、２１３（９０）、１８３（５０）、１３７（５８）、１０７（４５）、７９（１００）。のエチル相同物。
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−５−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサン カルボキシレート ５８ａの調製
中間体５８ａを、実施例３でのものと同様の条件下、実施例１２の中間体の臭化水素化を実施することによって得、以下のように特徴づけられた。Ｒf＝０．１８（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ４：１）。−［α］D r.t.＝＋４０．５（ｃ＝０．６６、ＣＨＣｌ3）。−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３４５２、３０７０、２９５３、２８５７、１７３５、１７１７、１４２７、１３７９、１２７２、１１９５ｃｍ-1。−1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．６８−７．３６（ｍ，１０Ｈ）、４．１７（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝２，７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．６７（ｍ，５Ｈ）、１．５６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１．０６（ｓ，９Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。−13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１７５．７、１３５．８、１３４．４、１２９．７、１２７．６、７２．０、６８．９、５６．９、５１．７、４１．３、３６．６、３１．４、２９．６、２７．０、１９．３、１０．６。−ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：４２５（Ｍ+−１，１）、３８５（２）、３６９（Ｍ+−５７，１００）、３３７（５）、２９１（４）、２５９（１０）、２２１（４）、１９９（８５）、１５３（６５）。
エチル（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−５−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサン カルボキシレート ６０ａの調製
図５、および本明細書以上で記述した一般手順を参照のこと。中間体６０ａは、以下の
ように特徴づけられた。Ｒf＝０．１７（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ４：１）。−［α］D r.t.＝＋５１．２（ｃ＝０，５３、ＣＨＣｌ3）。−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３４４４、３０７０、２９５２、２８５７、１７３６、１４５９、１４２７、１３６１、１２８２、１２４９、１１７２ｃｍ-1。−1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．６９−７．３６（ｍ，１０Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．１１−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．５３−１，４４（ｍ，１Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）。−13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１７４．５、１３５．９、１３４．３、１３３．６、１２９．７、１２９．６、１２７．６、１２７．５、７４．８、７３．０、５１．８、４７．９、３７．９、３７．１、３６．８、３０．１、２７．０、１９．４，１４．５。−ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：３６９（Ｍ+−５７，５）、３３７（８）、２９１（４５）、２５９（４）、２４７（３）、１９９（７２）、１５３（２８）、１２１（２５）、９３（１００）。
エチル相同物５８ｂの調製
実施例１４のものと同様の手順を用いて、中間体５８ａのエチル相同物を得、以下のように特徴づけられた。Ｒf＝０．１９（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ３：２）；−［α］D r.t.＝＋３８．０（ｃ＝１．１３，ＣＨＣｌ3）．−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３４５３、２９５８、２８５８、１７３６、１５８９、１４６０、１４２８、１３８２、１２５５ｃｍ-1。−1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．６７−７．３７（ｍ，１０Ｈ）、４．１８（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．８０（Ｄｔ，Ｊ＝１２．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．６５−１．４５（ｍ，６Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）、０．８７（ｍ，３Ｈ）。−13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１７６．２、１３６．３、１３４．８、１３４．７、１３０．１、１３０．０、１２８．０、６９．３、５２．１、４９．１、３６．８、３２．６、３０．０、２７．４、１９．７、１７．６、１３．３。−ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：３８３（Ｍ+−５７，１００）、３５１（４）、２８７（６）、２７３（７）、２１３（５５）、１９９（９５）、１８３（５５）、１５３（５０）、１０７（３５）、５５（８６）。
エチル相同物６０ｂの調製
実施例１５のものと同様の手順を用いて、中間体６０ａのエチル相同物を作製し、以下のように特徴づけられた。Ｒf＝０．１２（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ４：１）。−［α］D r.t.＝＋５０．７（ｃ＝０．５２，ＣＨＣｌ3）．−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３４２１、２９５６、２８５７、１７３６、１５０８、１４５８、１４２８、１３６３、１２７２、１２４２、１１６９、１１１０、１０４０、１００７、８６６、８２２、７４０、７０３、６１２ｃｍ-1。-1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．６９−７．３６（ｍ，１０Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｄｔ，Ｊ＝１０．６、４．３Ｈｚ，１Ｈ〉、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．４１（ｍ，３Ｈ）、１．０９（ｓ，９Ｈ）、０．８９（ｍ，１Ｈ）、０．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１７５．２、１３６．５、１３４．８、１３３．９、１３０．３、１３０．１、１２８．２、１２７．９、７１．３、６９．８、５２．８、５２．３、３８．３、３７．５、３７．３、２７．６、１９．９、１９．１、９．４。−ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：３８３（Ｍ+−５７．３）、３５１（９）、３０５（３２）、２７３（６）、１９９（６４）、１８３（１５）、１５３（１８）、１３５（３５）、１０７（１００）、７９（３５）。
メチル（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−４−メチル−シクロヘキサン カルボキシレート ５８ａの他の調製
図５を参照のこと。ＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）中の中間体５４（０．２１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１７２μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃にて塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニル（１３６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１０時間続けた。この溶液を、（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ９：１混合液を用いる）フラッシュクロマトグラフィーにかけて、以下のように特徴づけられる、中間体５５（０．２７ｇ、９０％）を得た。Ｒf＝０．２７（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ４：１）；−［α］D r.t.＝−３．２（ｃ＝０．４０，ＣＨＣｌ3）．−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３０７２、２９５５、２８５８、１７３７、１６０８、１５３５、１４２８、１３５１、１２８８、１２５１、１１８７ｃ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝８．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０−７．３５（ｍ，１０Ｈ）、４，３９（ｄｔ，Ｊ＝１２．１、４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｓ、９Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。−13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１７３．４、１５０．５、１４２．９、１３５．６、１３３．４、１２９．９、１２８．８、１２７．７、１２４．４、８１．９、７０．６，５２．１、３９．５、３７．４、３０．１、２７．８、２６．８、１９．１、５．４。−ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：５５４（Ｍ+−５７，２１）、４９４（２）、４１６（３）、３８４（５７）、３５１（３２）、３０４（９）、２５８（７）、２１３（６７）、１５３（４９）、９３（１００）。−エレメンタル解析：Ｃ31Ｏ37Ｏ8ＳｉＮＳ（６１１．７９）：計算値 Ｃ ６０．８６、Ｈ
６．０９、Ｎ ２．２９、実測値 Ｃ ６１．０９、Ｈ ６．３０、Ｎ ２．２９。
中間体５５（０．２２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と１８−クラウン−６−エーテル（４７６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、新鮮に調製したＥｔＣＯ2Ｃｓ（３７１ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を、１１０℃にて２．５時間撹拌し、ついで室温まで冷却した。この混合液をＥｔＯＡｃにて希釈し、洗浄して濃縮した。（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ １００：４混合液を用いる）カラムクロマトグラフィーによって、以下のように特徴づけられる、中間体５７ａ（９５ｍｇ、５５％）を得た。Ｒf＝０．２６（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ４：１）。−［α］D r.t.＝＝＋３０．７（ｃ＝０．７９，ＣＨＣｌ3）。−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３０４９、２９５４、２８５８、１７３８、１４６３、１４２８、１２７４、１１８９、１１１２ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： δ＝７．６７−７．３４（ｍ、１０Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．１４−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｄｔ、Ｊ＝１２．８，４．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．８１（ｍ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、９Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。−13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１７５．１、１７３．１、１３５．８、１３３．９、１２９．７、１２７．５、７４．１、６９．１、５１．８、３８．０、３７．３、３０．９、２７．７、２６．９、２６．７、１９．２、９．９、９．０。−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１（Ｍ+−３１，２）、４２５（Ｍ+−５７，２１）、３８６（１）、３５１（１５）、２９１（３）、２５５（２７）、１９９（２９）、１８３（１９）、１３５（２１）、９３（２６）。エレメンタル解析：Ｃ28Ｈ38Ｏ5Ｓｉ（４８２．６９）：計算値
Ｃ ６９．６７、Ｈ ７．９４；実測値Ｃ ６９．８２、Ｈ７．８２。
最終的に、中間体５７ａのメタノール化によって、９８％収率で、中間体５８ａが得られた。
メシレート形成
以下の一般手順を、メシレート形成のために使用した。ＣＨ2Ｃｌ2（０．０４〜０．０５ｍｍｏｌ／ｍＬ）中のヒドロキシ化合物およびＥｔ3Ｎの撹拌溶液に、０℃にて、塩化メシチル（１．２等量）を滴下して加え、撹拌を、３時間続けた。得られた溶液を、（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ７：３混合液を用いる）フラッシュクロマトグラフィーにかけた。残余物を、（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ９：１混合液を用いる）ＨＰＬＣによって精製して、相当するメシレートを得た（収率約９５％）。
３ａ−カルボメトキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの形成
以下の一般手順を、３ａ−カルボメトキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの形成のために使用した。ｔＢｕＯＨ−ＴＨＦ混合液（３：２）中の、たとえば、実施例１９（０．０３〜０．０５ｍｍｏｌ／ｍＬ）にしたがって得たメシレートの撹拌溶液に、４５〜５０℃にて、ｔＢｕＯＫ（ｔＢｕＯＨ中１Ｍ、１．２等量）を滴下し加え、撹拌を０．５時間続けた。この溶液を、Ｈ2Ｏ−ＥｔＯＡｃ中に注ぎ、ついで有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃにて抽出した。有機層をあわせて洗浄し、乾燥させて濃縮した。残余物を（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ １００：３混合液を用いる）フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、約７０％の収率で、二環産物を得た。
（１Ｓ，２Ｒ，３ａＳ，４ａＳ）−２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−３ａ−カルボメトキシ−１−メチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン ３８ａおよびそのエナンチオマー６６ａの調製
図４を参照のこと。上記一般手順を用いて、中間体３８ａを、中間体３７ａから開始して作製し、以下のように特徴づけられた。 Ｒf＝０．２４（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ
９７：３混合液）。−［α］D ｒ．ｔ．＝−５３．８（ｃ＝０．６５，ＣＨＣｌ3）。−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝２９５７、２８５８、１７２４、１４７２、１４２８、１３６７、１２９２、１２２２、１１４９ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3〉：δ＝７．６５−７．３６（ｍ，１０Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、ｌ．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）、０．５６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）。−13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１７４．９、１３５．７、１３３．９、１２９．６、１２７．６、７２．９、５１．８、３７．２、３４．１、３３．３、２７．２、２７．０、１９．４、１９．５、１５．１。−ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：４０８（Ｍ+，１），３５３（Ｍ+−５７，２１）、３５１（８７）、２９６（１３）、２３７（８）、２１３（１００）、１８３（５８）、１３５（６１）、７７（６７）。エレメンタル解析： Ｃ25Ｈ32Ｏ3Ｓｉ（４０８．６１）：計算値 Ｃ ７３．４９、Ｈ ７．８９；実測値 Ｃ ７３．５７、Ｈ ８．０４。図５を参照のこと。相当するエナンチオマー６６ａを、同様に中間体５９ａから作製して、以下のように特徴づけられた。-[α]D r.t.＝＋５２．２（Ｃ＝０．７６，ＣＨＣl3）
エチル相同物３８ｂおよび６６ｂの調製
同様の手順（図４）を用いて、中間体３８ａのエチル相同物を作製し、以下のように特徴づけられた。Ｒf＝０．２８（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ９５：５混合液）。−［α］D ｒ．ｔ．＝−３６．２（ｃ＝１．０４，ＣＨＣｌ3）。−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝２９
５８、１７２４、１４２８、１３６６、１２３３、１１５８ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．６７−７．３８（ｍ，１０Ｈ）、３．８７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．５６（ｓ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．５５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）。−13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１７５．１、１３５．８、１３５．７、１３４．０、１２９．８、１２７．７、７３．１、５１．８、４４．１、３４．３、３１．４、２７．５、２７．０、２１．３、１９．３、１８．５、１２．９。−ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：４２２（ Ｍ+、２７）、３６５（Ｍ+−５７，２６）、３３７（３）、２８７（５）、２１３（４０）、１９９（５２）、１５３（２２）、１３５（１００）、７９（３５）、５７（２５）。エレメンタル解析：Ｃ26Ｈ34Ｏ3Ｓｉ（４２２．６３）：計算値Ｃ７３．８９、Ｈ
８．１１；実測値 Ｃ ７３．７２、Ｈ ８．３１。
図５を参照に、相当するエナンチオマーを、同様に作製し、以下のように特徴づけられた。−［α］D r.t.＝＋３６．５（ｃ＝１．０７、ＣＨＣｌ3）。
（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，４ａＳ）−２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−３ａ−カルボメトキシ−１−メチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン４３ａおよびそのエナンチオマー６２ａの調製
図４を参照のこと。以上で記述した一般手順を用いて、中間体４３ａを、中間体４２ａから開始して作製し、以下のように特徴づけられた。Ｒf＝０．２１（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ １００：３混合液）。−［α］D ｒ．ｔ．＝−１００．４（ｃ＝１．１５，ＣＨＣｌ3）。−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３０４８、２９５６、２８５８、１７２７、１５８９、１４７２、１４２８、１３６９、１３４６、１２５９、１１９９ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．６５−７．３５（ｍ，１０Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７−２．１９（ｍ，２Ｈ）、１９．９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．１ Ｈｚ，１Ｈ）ｌ．７８（ｄｔ，Ｊ＝８．６、５．２Ｈｚ，１Ｈ）１．０７（ｍ、１Ｈ）、１．０４（ｓ，９Ｈ）、０、８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ， ３Ｈ）、０．４５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）。−13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１７４．８、１３５．９、１３４．０、１２９．６、１２７．５、７７．４、５１．６、４１．７、３６．４、３２．３、２６．９、２６．７、１９．２、１５．９、１５．５。−ＭＳ（ｍ／ｚ，％）４０８（Ｍ／ｚ，％）、３７７（６）、３５１（Ｍ+−５７，６５）、３１７（６）、２７３（５）、２２５（４）、２１３（１００）、１８３（４３）、１３５（４０）、８４（７２）。エレメンタル解析：Ｃ25Ｈ32Ｏ3Ｓｉ（４０８．６１）：計算値：Ｃ ７３．４９、Ｈ ７．８９；実測値 Ｃ ７３．３２、Ｈ
８．０１。
図５を参照に、相当するエナンチオマーを、同様に中間体６１ａから作製し、以下のように特徴づけられた。−［α］D r.t.＝＋９９．５（ｃ＝０．７２、ＣＨＣｌD）、エレメンタル解析：Ｃ25Ｈ32Ｏ3Ｓｉ（４０８．６１）、計算値Ｃ ７３．４９、Ｈ ７．８９。実測値Ｃ ７３．４７、Ｈ ８．０．６。
エチル相同物５８ｂおよび６２ｂの調製
実施例２３のものと同様の手順（図４）を用いて、中間体４３ａのエチル相同物を作製し、以下のように特徴づけられた。Ｒf＝０．２８（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ９５：５）。−［α］D ｒ．ｔ．＝−１０２．９（ｃ＝０．６５，ＣＨＣｌ3）。−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝２９５７、２８５７、１７２５、１５８９、１４６１、１４２８、１３７１、１３２７、１２６２、１１９７、１１５４ ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７
．６８−７．３５（ｍ，１０Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．８６（ｄｔ，Ｊ＝８．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．０８（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．４５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）。−13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１７５．２、１３６．２、１３４．３、１２９．９、１２７．８、１２７．７、７６．４、５１．９、４９．３、３６．６、３０．４、２７．３、２６．９、２４．２、１９．５、１６．５、１３．０。−ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：４２２（Ｍ+，１）、４０７（２）、３６５（Ｍ+−５７，７５）、３０９（４）、２１３（９０）、１９９（２０）、１８３（３５）、１３５（３０）、７７（４５）、４１（４８）。エレメンタル解析：Ｃ36Ｈ24Ｏ3Ｓｉ（４２２．６３）に対する計算値：Ｃ ７３．８９；Ｈ ８、１１；実測値Ｃ
７３．７０、Ｈ ８．２５。
図５を参照に、相当するエナンチオマーを、同様に中間体６１ｂから作製し、以下のように特徴づけられた。−［α］D r.t.＝＋１０３．５（ｃ＝０．７２、ＣＨＣｌ3）。
（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，４ａＳ）−２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−３ａ−カルボメトキシ−１−メチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン４５ａおよびそのエナンチオマー６４ａの調製
図４を参照のこと。以上で記述した一般手順を用いて、中間体４５ａを、中間体３６ａから開始して作製し、以下のように特徴づけられた。Ｒf＝０．２１（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ １００：３混合液）。−［α］D ｒ．ｔ．＝＋７．１（ｃ＝０．５８，ＣＨＣｌ3）．−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３０７１、２９５６、２８５８、１７２４、１５８９、１４７２、１４２８、１３９０、１３６６、１２９２、１２２２、１１９０、１１５１、１１１２ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．６２−７．３６（ｍ，１０Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．６９（ｄ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．６６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）、０．６６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。−13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１７５．４、１３５．９、１３４．２、１２９．８、１２７．８、８０．７、５１．８、４４．７、３６．７、３５．９、３０，９、２７．１、２０．９、１９．４、１９．０。−ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：４０８（Ｍ+，４）、３７７（７）、３５１（Ｍ+−５７，４３）、３１９（７）、２７３（８）、２４５（１６）、１９９（４７）、１５３（４１）、１２１（１００）、７７（５８）。エレメンタル解析：Ｃ25Ｈ32Ｏ3Ｓｉ（４０８．６１）：計算値Ｃ ７３．４９、Ｈ ７．８９；実測値Ｃ ７３．３６、Ｈ ８．０１。
図５を参照に、相当するエナンチオマー６４ａを、同様に中間体６１ａから作製し、以下のように特徴づけられた。−［α］D r.t.＝−７．４（ｃ＝０．７０，ＣＨＣｌ3）、エレメンタル解析：Ｃ25Ｈ32Ｏ3Ｓｉ（４０８．６１）、計算値Ｃ ７３．４９、Ｈ ７．８９。実測値Ｃ ７３．６７、Ｈ ８．０２。
エチル相同物４５ｂおよび６４ｂの調製
実施例２５のものと同様の手順（図４）を用いて、中間体４５ａのエチル相同物を作製し、以下のように特徴づけられた。Ｒf＝０．２１（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ９５：５混合液）。−［α］D ｒ．ｔ．＝＋１６．１（ｃ＝１．０５，ＣＨＣｌ3）．−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝２９５９、２８５８、１７２３、１５６０、１４２８、１３６５、１２９７、１２７４、１２２０、１１５０ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．６７−
７．３７（ｍ，１０Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｓ，９Ｈ）、０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。−13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１７４．８、１３５．５、１３５．４、１２９．２、１２７．２、１２７．１、７８．５、５１．２、３５．９、３４．２、３０．２、２９．６、２６．５、２６．１、２０．３、１８．５、１１．３。−ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：４２２（Ｍ+，２）、３６５（Ｍ+−５７，８２）、２１３（１００）、１９９（２０）、１８３（４０）、１５３（１０）、１３５（６０）、７７（４２）、４９（７０）。エレメンタル解析：Ｃ26Ｈ34Ｏ3Ｓｉ（４２２．６３）：計算値Ｃ ７３．８９、Ｈ ７３．８９；実測値Ｃ ７３．７７、Ｈ ８．１９。
図５を参照に、相当するエナンチオマー６４ｂを、中間体６１ｂから、同様に作製し、以下のように特徴づけられた。−［α］D r.t.＝−１５．９（ｃ＝０．７０，ＣＨＣｌ3）。
（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，４ａＳ）−２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−３ａ−カルボメトキシ−１−メチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン６８ａおよびそのエナンチオマー７０ａの調製図６を参照に、中間体６８ａを、中間体３０から作製し、以下のように特徴づけられた。Ｒf＝０．３３（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ９：１混合液）。−［α］D ｒ．ｔ．＝−１３．２（ｃ＝１．６１，ＣＨＣｌ3）。−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝２９３１、１７２４、１４２８、１２８８、１２２４、１１４７ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．６３−７．３６（ｍ，１０Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ， １Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．０９（ｓ，９Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。−13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１７５．１、１３６．０、１３４．１、１３３．６、１２９．５、１２７．５、７５．０、５１．４、４０．４、３８．１、３５．４、２９．５、２７．０、１９．２、１８．４、１２．９。−ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：４０８（Ｍ+）、３７７、３５１、３１９、２７３、２４５、１９９、１５８、１５３、１２１（１００）、７７、５７。
相当するエナンチオマー７０ａもまた作製し、以下のように特徴づけられた。−［α］D r.t.＝＋１３．９（ｃ＝０．６５、ＣＨＣｌ3）、エレメンタル解析：Ｃ25Ｈ32Ｏ3Ｓｉ（４０８．６１）、計算値Ｃ ７３．４９、Ｈ ７．８９。実測値Ｃ ７３．４１、Ｈ
８．１３。
エチル相同物６８ｂおよび７０ｂの調製
実施例２７のものと同様の手順（図６）を用いて、中間体６８ａのエチル相同物を作製し、以下のように特徴づけられた。Ｒf＝０．２８（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ９４：６混合液）。−［α］D ｒ．ｔ．＝−２９．４（ｃ＝０．６１，ＣＨＣｌ3）。−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝２９５８、１７２３、１４２７。１３６６、１２９６、１２２４、１１４８ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．６３−７．３５（ｍ，１０Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。−13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１７５．３、１３６．１、１３４．３、
１３３．５。１２９．６、１２７．５、７４．６、５１．６、４８．３、３７．８、３３．３、２９．９、２７．１、２０．９、１９．３、１８．５、１３．３。−ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：４２２（Ｍ+，２）、３９１（４）、３６５（Ｍ+−５７，４０）、３３７（８）、２８７（１２）、２５９（１０）、２２５（８）、１９９（６５）、１３５（１００）、１０５（３８）。
相当するエナンチオマー７０ｂもまた作製し、以下のように特徴づけられた。−［α］D r.t.＝＋２８．４（ｃ＝０．７５、ＣＨＣｌ3）。
（１Ｓ，２Ｓ，３ａＳ，４ａＳ）−２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−３ａ−ホルミル−１−メチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン３９ａの調製
図４を参照のこと。０℃にてＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、中間体３８ａ（１３２ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ4（４８５μＬ、０．４８５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下して加えた。この混合液を１．５時間、０℃にて撹拌し、ついでＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）を加えた。０．５時間の撹拌後、反応を、Ｈ2Ｏにてクエンチした。混合液を、セライトを通して濾過し、濾液を乾燥し、濃縮した。残余物を、（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ４：１混合液）によって精製して、一級アルコール（１２０ｍｇ、９７％）を、無色固体として得、以下のように特徴づけられた。［−Ｒf＝０．２１（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ４：１）。−［α］D ｒ．ｔ．＝−４．６（ｃ＝０．３５，ＣＨＣｌ3）。−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３３３２、３０７０、２９３０、２８５８、１４７２、１４２８、１３９０、１２１９、１１１２、１００８ｃｍ-1。−1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．６６−７．３５（ｍ，１０Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ＝２，０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｍ，１Ｈ）、０．２７（ｍ，２Ｈ）。−13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１３７．６、１３４．２、１２９．６、１２７．５、７３．４、６８．６、３７．５、３５．０、２９．９、２７．９、２６．９，１９．２、１５．３、１３．５。−ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：３８０（Ｍ+，１）、３６３（１）、３２３（Ｍ+−５７，１１）、３０５（４）、２６７（２）、２４５（２１）、２２７（９）、１９９（１００）、１５２（４）、１３５（１２）、１０７（８５）。−エレメンタル解析：Ｃ24Ｈ32Ｏ2Ｓｉ（３８０．６０）：計算値 Ｃ ７５．７４、Ｈ ８．４７；実測値 Ｃ ７５．３４、Ｈ ８．６２］。前記油（１００ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を、ＮＭＯ（４８ｍｇ、９７％、０．３９７ｍｍｏｌ）および４Å ＭＳ（１３０ｍｇ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中に溶解し、ついでＴＰＡＰ（９．５ｍｇ、９７％、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を、室温にて０．５時間撹拌し、ついで、（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ４：１混合液を用いる）フラッシュクロマトグラフィーにかけた。蒸発および（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ９：１混合液を用いる）カラムクロマトグラフィーによって、以下のように特徴づけられる、無色油として、中間体３９ａ（９３ｍｇ、９５％）を得た。ＲD＝０．２２（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ９５：５）。−［α］D ｒ．ｔ．＝−４９．４（ｃ＝０．９９，ＣＨＣｌ3）。ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝２９３１、２８５８、１７０２、１４５９、１４２７、１３８９、１２１９ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝８．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６５−７．３７（ｍ，１０Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，９．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．８１（ｄｄ，Ｊ＝１２．９．７．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５，６Ｈｚ，１Ｈ）、１．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）。−13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２００．１、１３５．７、１３３．８、１２９．７、１２７．６、７２．７、３７．９、３６．７、３２．７、３０．６、２６．８、１９．２、１７．６、１４．７。−Ｓ（ｍ／ｚ，％）：３２１（Ｍ+−５７，８６）、３０５（７）、２７９（１４）、２４３
（２０）、１９９（１００）、１８１（３５）、１３９（６８）、１０５（５８）、７７（６４）。
エチル相同物３９ｂの調製
実施例２９のものと同様の手順（図４）を用いて、中間体３９ａのエチル相同物を作製し、以下のように特徴づけられた。Ｒf＝０．２８（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ９：１混合液）。−［α］D ｒ．ｔ．＝−３３，３（ｃ＝０．５７，ＣＨＣｌ3）。−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３０７０、２９６０、２８５７、２７１１、１７００、１４７２、１４２８、１３８９、１２７０、１２１７、１１７５、１１１１、１０２７ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝８．８１（ｓ，１Ｈ）、７．６４−７．３５（ｍ，１０Ｈ）、３．９５（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）。−13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２００．０、１３５．７、１３５．５、１３３．７、１２９．７、１２９．６、１２７．６、７３．１、４３．６、３８．２、３１．７、３０．１、２６．８、２０．９、１９．１、１７．６、１１．７。−ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：３３５（Ｍ+−５７，５５）、２８０（１０）、２５７（１８）、２２７（１５）、１９９（１００）、１８１（３０）、１３９（５０）、１０５（４５）、７７（６５）。エレメンタル解析：Ｃ25Ｈ32Ｏ2Ｓｉ（３９２．６０）：計算値 Ｃ ７６．４８、Ｈ ８．２１；実測値 Ｃ ７６．３２、Ｈ ８．４０。
（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，４ａＳ）−２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−３ａ−ホルミル−１−メチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン ４４ａの調製
図４を参照して、中間体４４ａを、（中間体３９ａに関してすでに記述したような様式で）中間体４３ａから作製し、収率９３％で、以下のように特徴づけられる無色油として得た。Ｒf＝０．３８（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ４：１）。−［α］D ｒ．ｔ．＝−１０９．３（ｃ＝０．１６，ＣＨＣｌ3）。−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３０４８、２９５８、２８５８、１７０２、１５８９、１４７２、１４２８、１３８９、１３６２、１２５２、１１８２、１１１２、１０８６ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝８．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６５−７．３５（ｍ，１０Ｈ）、３．３９（ｄｄ，Ｊ＝ｍ１５．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６−２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｓ、９Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．７５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１９９．９、１３５．９、１３３．８、１２９．７、１２７．６、７７．３、４１．５、３７．４、３３．７、３０．８、２６．９、１９．１、１５．７、１５．２。−ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：３２１（Ｍ+−５７，４８）、３１９（８）、３０９（１１）、２５９（２４）、１９９（１００）、１８１（４０）、１５３（２０）。
エチル相同物４４ｂの調製
実施例３１のものと同様の手順（図４）を用いて、中間体４４ａのエチル相同物を作製し、以下のように特徴づけられた。Ｒf＝０．３４（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ９：１）；−［α］D ｒ．ｔ．＝−１１０．９（ｃ＝０．５３，ＣＨＣｌ3）。−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３０７０、２９５９、２８５７、２７１０、１７０４、１４６２、１４２８、１２５７ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝８．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６４−７．３５（ｍ，１０Ｈ）、３．４６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２１（ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１．９６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｓ，１Ｈ）、１．０４（
ｓ，９Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０、７４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）。−13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）Ｊ＝１９９．６、１３５．８、１３３．８、１２９．６、１２７．４、７５．９、４８．７、３７．２、３３．６、２８．６、２６．８、２３．９、１９．１、１５．３、１２．６。− ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：３３５（Ｍ+−５７，５０）、２７９（４）、２２７（１０）、１９９（１００）、１８１（２０）、１３９（４５）、１０５（３２）、７７（６０）。
２β−メチル−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロビタミンＤ3（化合物１０１）の調製
図８を参照のこと。ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の、図８に示した中間体２０（６５ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃にてｔＢｕＬｉ（１９７μＬ、ペンタン中１．７Ｍ、０．３３４ｍｍｏｌ）を滴下し加えた。−７８℃での１時間の撹拌の後、反応液を−１０℃まで暖め、この温度で０．５時間撹拌し続けた。溶液を、−７８℃まで再び冷却し、ついで、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の中間体４４ａ（８０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この温度にて撹拌を１時間続け、ついで反応を、飽和ＮＨ4Ｃｌの添加によってクエンチした。この溶液をＥｔ2Ｏにて希釈し、洗浄し（飽和ＮａＨＣＯ3および生理食塩水）、乾燥させて濃縮した。残余物を（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ９４：１混合液を用いる）フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、図８にて２７ａとして示した中間体（５３ｍｇ、４８％）を、無色油として得た。後者（５３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を、４ｍＬの、ｐ−トルエンスルホン酸（本明細書以下ＰＴＳＡ）（４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ2Ｏ ３：１混合液中に溶解した。混合液を５５〜６０℃にて４時間、暗所にて撹拌し、ついで溶液をＥｔ2Ｏにて希釈し、洗浄し（飽和ＮａＨＣＯ3および生理食塩水）、乾燥させて濃縮した。残余物を、（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ４：１混合液を用いる）ＨＰＬＣによって精製して、収率８８％にて、図８にて７２ａ（３８ｍｇ）および７３ａ（５ｍｇ）として示した中間体を得た。これらの中間体は以下のように特徴づけられた。
中間体７２ａ：Ｒf＝０．２２（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ４：１）。−［α］D ｒ．ｔ．＝−１５．７（ｃ＝０．７６、ＣＨＣｌ3）。−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３３９４、２９４２、１６１６、１４７１、１４２８、１３７７、，１１１０ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．７１−７．３５（ｍ，１０Ｈ）、６．１４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．４６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．９，４，２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２，０５−１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．６０（ｍ，３Ｈ）、１．５０−１．２４（ｍ，１３Ｈ）、１．２３（ｓ，６Ｈ）、１．０７（ｓ，９Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．４５（ｓ，３Ｈ）−13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１４２．２、１３５．９、１３４．８、１３４．２、１３２．１、１２９．６、１２７．５、１２２．９、１１５．４、７３．９、７１．４、７１．１、５６．５、５６．２、４５．６、４４．４、４３．３、４０．４、３６．５、３６．４、３６．１、３０．１、２９．２、２８．８、２７．７、２７．１、２５．５、２２．５、２２．３、２０．８、１９．４、１８．８、１４．０、１１．９。−ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：６５６（Ｍ+，１）、６３８（Ｍ+−１８，１）、６００（Ｍ+−ｔＢｕ＋Ｈ，１）、５８１（３）、５６３（２）、５０３（３）、４７２（１）、４００（４）、３６５（６）、３２１（９）、２３９（１１）、１９９（１００）、１４９（１９）、１３５（５２）、５９（８８）。
中間体７３ａ：Ｒf＝０．１９（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ４：１）。−［α］D ｒ．
ｔ．＝＋１８．３（ｃ＝０．３１，ＣＨＣｌ3）。−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３４０５、３０７１、２９５８、２８７９、１４５９、１４２９、１３７６、１２１７、１１４７、１０７６、１０５３ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．７１−７．３６（ｍ，１０Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７−１．８２（ｍ，５Ｈ）ｍ１．６８−１．２３（ｍ，１７Ｈ）、１．２２（ｓ，６Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．５１（ｓ，３Ｈ）。−13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１４２．３、１３５．９、１３４．９、１３３．０、１２９．５、１２７．５、１２３．４、１１５．４、７４．４、７１．３、７１．１、５６．５、５６．２、４５．７、４４．４、４４．０、４０．５、３６．４、３６．１、３４．８、３０．１、２９．４、２８．８、２７．６、２７．０、２５．４、２３．４、２２．２、２０．８、１９．４、１８．８、１３．６、１２．０。−ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：６５６（Ｍ+，１）、５９９（Ｍ+−ｔＢｕ，１）、５８１（３）、５２１（１）、４６８（１）、４００（１）、３６５（６）、３２５（５）、２４５（８）、１９９（６１）、１８３（１８）、１３５（４２）、５９（１００）。
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の中間体７２ａ（２７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウム（本明細書以下ＴＢＡＦ）（３．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）で処理した。７２時間、暗所、室温での撹拌の後、溶液を、（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ４：１混合液を用いる）フラッシュクロマトグラフィーにかけた。残余物を、（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ９：１混合液を用いる）ＨＰＬＣによって精製して、以下のように特徴づけられる、ビタミンＤ化合物１０１（１１ｍｇ、８２％）を得た。Ｒf＝０．２１（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ １：１）。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３４２２、２９４６、１６１８、１４５２、１３７６、１３５０、１１５０、１０５６ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝６．２６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｔｄ，Ｊ＝１０．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８（ｄｄ．Ｊ＝１２．９，４．０Ｈｚ）、２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈ）、２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．０４−１．９８（ｍ，３Ｈ）、１．９０（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０−１．２３（ｍ，１８Ｈ）、１．２２（ｓ，６Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．５５（ｓ，３Ｈ）。−ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：４１８（Ｍ+，９）、４００（６）、３８５（４）、３５７（５）、３１７（２）、２８９（６）、２４５（８）、２０３（４）、１８９（６）１４９（２７）、１３５（４１）、８４（５８），５９（１００）。
２α−メチル−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（化合物１０２）の調製
図２を参照のこと。開始物質が１５であったことを除いて、実施例３３と同一の手順を用いた。得られたビタミン類似体１０２は以下のように特徴づけられた。Ｒf＝０．１８（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ １：１）。−［α］D ｒ．ｔ．＝＋２６．６（ｃ＝０．１４，ＣＨＣｌ3）。−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３３５４、２９５８、１４５４、１０５４ｃｍ-1。−1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝６．３７（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｔｄ，Ｊ＝９．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｄｔ，Ｊ＝１２．０、４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．３Ｈｚ，２Ｈ）、２、６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）
，２．１４（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６−１．２０（ｍ，１８Ｈ）、１．２２（ｓ、６Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝７．４
Ｈｚ，３Ｈ）、０．５４（ｓ，３Ｈ）。−ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：４１８（Ｍ+，１）、４００（Ｍ+−Ｈ2０，１８）、３８２（６）、３４０（２２）、２９５（１２）、２７１（９）、２３３（３２）、１９１（２２）、１４９（８５）、１３５（２５）、９２（１００）。
エチル相同物１１０の調製
実施例３３でと同一の手順を用いて、ビタミンＤ類似体１１０を作製し、以下のように特徴づけられた。Ｒf＝０．１８（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ３：２）。−［α］D ｒ．ｔ．＝＋２８．０（ｃ＝０．２１，ＣＨＣｌ3）。−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３３８９、２９５８、１４５４、１１８８、１０４５ｃｍ-1。−1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２０−１．２２（ｍ，２４Ｈ）、１．２１（ｓ，６Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．５３（ｓ，３Ｈ）。−13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１４３．３、１３１．５、１２４．１、１１５．４、７１．７、７１．３、６８．０、５６．７、５６，５、５０．９、４５．９、４５．５、４４．６、４０．６、３６．５、３６．２、３５．７、３０．２、２９．５、２９．１、２７．８、２５．６、２３．６、２２．４、２０．９、１８．９、１２．２、１１．８。−ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：４３２（Ｍ＋，１０）、４１４（６）、３７１（２）、３０３（５）、２６７（６）、２４５（８）、２０８（６）、１７３（１０）、１４９（３０）、１３３（４０）、８１（６５）、５５（１００）。
エチル相同物１０９の調製
実施例３３でと同一の手順を用いて、ビタミンＤ類似体１０９を作製し、以下のように特徴づけられた。Ｒf＝０．２２（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ３：２）；−［α］D ｒ．ｔ．＝＋４２．１（ｃ＝０．３２，ＣＨＣｌ3）。−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３３７８、２９５９、１４５４、１３７８ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝６．２６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．０５−１．２５（ｍ，２５Ｈ）、１．２２（ｓ，６Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．５４（ｓ，３Ｈ）。−13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１４３．１、１３１．４、１２３．５、１１５．４、７１．２、６７．７、５６．６、５６．４、５１．５、４５．９、４４．５、４４．２、４０．６、３７．９、３６．５、３６．２、３１．０、２９．５、２９．３、２９．１、２７．８、２３．６、２２．４、２０．９、２０．３、１８．９、１２．２、１１．７。−ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：４３２（Ｍ+，１０）、４１４（５）、３０３（８）、２６７（８）、２４５（１５）、２０８（５）、１７３（５）、１３５（３０）、１０５（３５）、８１（７０）、５９（１００）。
１４−エピ−２α−メチル−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（化合物１０６）の調製
実施例３３でと同一の手順を用いて、ビタミンＤ類似体１０６を作製し、以下のように特徴づけられた。ＲD＝０．２０（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ｌ：１）；−［α］D ｒ．
ｔ．＝＋６１．１（ｃ＝０．３４，ＣＨＣｌ3）。−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３３８４、２９６０、１４５５、１３７９、１１４７、１０４３ｃｍ-1。1ＨＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝６．３１（，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｔｄ，Ｊ＝９．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８、４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７（ｄｔ，Ｊ＝１４．６，５．１Ｈｚ，１）、２．２１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．２１（ｍ，２２Ｈ）、１．２２（ｓ，６Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。−13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ν＝１４３．４、１３１．６、１２４．２、１１８．５、７２．４、７１．６、７１．１、５７．８、５４．６、４５．３、４４．９、４４．３、４３．９、３７．９、３５．５、３４．５、３４．０、２９．９、２９．４、２９．２、２６．８、２４．８、２２．３、２１．９、２１．７、１９．８、１３．６。−ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：４１８（Ｍ+，１）、４００（Ｍ+−Ｈ2Ｏ，２２）、３８７（７）、３５７（４）、３４０（５）、２８９（１４）、２７１（２１）、２４５（１９）、１９１（１７）、１４７（２９）、１３３（３８）、８１（５９）、５９（１００）。
エチル相同物１１４の調製
実施例３３でと同一の手順を用いて、ビタミンＤ類似体１１４を作製し、以下のように特徴づけられた。Ｒf＝０．２０（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ，３：２）；−［α］D ｒ．ｔ．＝＋３４．４（ｃ＝０．４８，ＣＨＣｌ3）。−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３３７２、２９５８、１４６４、１３７８、１１９０、１０４４ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝６．３２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．６４（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｍ，１Ｈ）、２，４７（ｍ，１Ｈ）、２．１８−２．０５（ｍ，３Ｈ）、１．８６−１．２４（ｍ，２３Ｈ）、１．２２（ｓ、６Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）。−13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１４３．５、１３１．６、１２４．２、１１８．７、７１．６、７１．２、６８．０、５８．０、５４．７、５１．０、４５．６、４５．４、４４．５、３８．０、３５．７、３４．７、３４．１、３０．０、２９．５、２９．３、２７．０、２４．９、２２．３、２２．０、２１．８、２０．０、１９．８、１１．８。−ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：４３２（Ｍ+，２）、４１４（１５）、３８６（４）、２６５（５）、２４５（１０）、１９９（２０）、１６１（１５）、１３５（３０）、８１（５０）、５５（１００）。
１４−エピ−２β−メチル−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（化合物１０５）の調製
実施例３３でと同一の手順を用いて、ビタミンＤ類似体１０５を作製し、以下のように特徴づけられた。Ｒf＝０．１８（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ｌ：１）；−［α］D ｒ．ｔ．＝＋３８．７（ｃ＝０．４０，ＣＨＣｌ3）。−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３３８２、２９５８、１４５５、１３７７、１２１２、１０４５ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝６．１９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．１，４，６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１−２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．２３（ｍ，１９Ｈ）、１．２２（ｓ，６Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。−13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3
）：δ＝１４３．２、１３１．６、１２３．７、１１８．６、７１．９、７１．７、７１．１、５７．９、５４．６、４５．４、４４．４、４４．１、４３．９、３７．９、３７．４、３４．５、３４．０、２９．８、２９．４、２９．２、２６．８、２４．８、２２．４、２１．８、２１．６、１９．８、１４．０。−ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：４１８（Ｍ+，１）、４０１（Ｍ+−Ｈ2Ｏ＋Ｈ，１）、３８７（２）、３５７（４）、３７０（１）、２９３（１）、２９２（５）、２６０（２）、１９９（３５）、１８３（１１）、１５３（２５）、１１１（２８）、９３（１００）。
エチル相同物１１３の調製
実施例３３でと同一の手順を用いて、ビタミンＤ類似体１１３を作製し、以下のように特徴づけられた。Ｒf＝０．２１（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ３：２）；−［α］D ｒ．ｔ．＝＋１７．０（ｃ＝０．１５，ＣＨＣｌ3）。−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３３６９、２９５８、１４５５、１３７８、１１９０、１０４４ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、６．０６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７（ｍ，．１Ｈ）、２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．１８−１．２５（ｍ，２５Ｈ）、１．２２（ｓ，６Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）、０．９０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８（ｓ，３Ｈ）。−ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：４３２（Ｍ+，２）、４１４（２８）、３８１（４）、３０１（４）、２６７（８）、２４５（１０）、１９９（３０）、１４９（３０）、１０５（５０）、８１（７０）、５９（１００）。
２α−メチル−１９−ノル−２３−イン−１α，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ3（化合物１０４）の調製
実施例３３でと同一の手順を用いて、ビタミンＤ類似体１１３を作製し、以下のように特徴づけられた。Ｒf＝０．１８（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ １：１）；−［α］D ｒ．ｔ．＝＋４２．７（ｃ＝０．１１，ＣＨＣｌ3）．−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３３６８、２９２９、１６１４、１４５４、１３７７、１２６１、１１６６、１０２４ｃｍ-1。−1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝６．３６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８−１．５２（ｍ、１７Ｈ）、１．５１（ｓ，６Ｈ〉、１．３８−１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．５４（ｓ，３Ｈ）。−ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：４１４（Ｍ+，１４）、３９６（Ｍ+−Ｈ2Ｏ，８）、３８１（７）、３５３（４）、３１７（１２）、２６７（３）、２４１（９）、１９９（１３）、１８５（１６）、１６１（２１）、１０５（３７〉、８４（５２）、４３（１００）。
エチル相同物１１２の調製
実施例３３でと同一の手順を用いて、ビタミンＤ類似体１１２を作製し、以下のように特徴づけられた。Ｒf＝０．１８（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ３：２）；−［α］D ｒ．ｔ．＝＋２３．１（ｃ＝０．２６，ＣＨＣｌ3）。−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３３６７、２９５８、２２３８、１４５５、１３７８、１１６７ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｔｄ，Ｊ＝９．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２，９７（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３０−１．５１（ｍ，１７Ｈ）、１．５０
（ｓ、６Ｈ）、１．４６−１．２５（ｍ，５Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．５４（ｓ，３Ｈ）。−ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：４２８（Ｍ+，２）、４１０（１０）、３７０（８）、３３１（５）、３１３（８）、２９５（４）、２４１（３）、１９９（８）、１６１（２０）、１４９（４０）、９１（４０）、４３（１００）。
２β−メチル−１９−ノル−２３−イン−１α，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ3（化合物１０３）の調製
実施例３３でと同一の手順を用いて、ビタミンＤ類似体１１３を作製し、以下のように特徴づけられた。Ｒf＝０．１８（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ １：１）；−［α］D ｒ．ｔ．＝＋２８．２（ｃ＝０．３７，ＣＨＣｌ3）。−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３３８０、２９３０、１４５５、１３７７、１３４６、１１６６、１０４１ｃｍ-1。−1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝６．４４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｄｄ、Ｊ＝４．１、３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝１０．１，４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１６．６、３．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６−２．１６（ｍ，５Ｈ）、２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｓ，６Ｈ）、１．８８−１．６６（ｍ，８Ｈ）、１．５２−１．４１（ｍ，３Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．７２（ｓ，３Ｈ）。−ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：４１４（Ｍ+，１８）、３９６（Ｍ+−Ｈ2Ｏ，８）、３７６（７）、３５６（４）、３５３（１）、３１７（１５）、２６７（４）、２４１（９）、１９９（２１）、１７３（２３）、１６１（２５）、１０５（４２）、９１（５３）、４３（１００）。
エチル相同物１１２の調製
実施例３３でと同一の手順を用いて、ビタミンＤ類似体１１２を作製し、以下のように特徴づけられた。Ｒf＝０．１９（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ３：２）；−［α］D ｒ．ｔ．＝＋２４．９（ｃ＝０．５４，ＣＨＣｌ3）．−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３３７８、２９３０、１４５４、１１６６、１０３９ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝６．２６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４０−１．５３（ｍ，１８Ｈ）、１．５２（ｓ，６Ｈ）、１．５０−１．２４（ｍ，５Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０，５６（ｓ，３Ｈ）。−13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１４２．６、１３１．６、１２３．４、１１５．５、８６．１、８１．３、７１．２、６７．６、６５．４、５６．３、５５．７、５１．０、４５．７、４４．１、４０．４、３７．９、３６．０、３１．９、３０．１、２９．０、２７．７、２５．７、２３．５、２２．３、２０．２、１９．２、１２．２、１１．６。−ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：４２８（Ｍ＋，１０）、４１０（２）、３７０（４）、３３１（３）、２６７（３）、２４１（４）、１９９（８）、１７３（８）、１４９（２０）、１０５（３０）、９１（４５）、４３（１００）。
１４−エピ−２α−メチル−１９−ノル−２３−イン−１α，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ3（化合物１０８）の調製
実施例３３でと同一の手順を用いて、ビタミンＤ類似体１０８を作製し、以下のように特徴づけられた。Ｒf＝０．１９（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ １：１）；−［α］D ｒ．
ｔ．＝＋５５．１（ｃ＝０．１１，ＣＨＣｌ3）。−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３３６２、２９５９、２９２９、１４５０、１３７６、１３２９、１２４３、１１７５、１１２７ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝６．３０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｔｄ，Ｊ＝９．４，４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２７−１．９９（ｍ，５Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．５２（ｍ，１１Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）、１．３３−１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｓ、３Ｈ）。−13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１４２．９、１３１．９、１２４．１、１１８．５、８６．１、８１．７、７２．５、７１．６、６５.．４、５７．７、５２．６、４４．９、４４．９、４３．９、３７．７、３５．５、３３．９、３１．７、３１．７、２９．４、２７．９、２５．２、２４．５、２１．８、２０．０、１３．６。−ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：６５３（Ｍ+＋Ｈ，１）、６３４（Ｍ+−Ｈ2Ｏ、５）、５９７（Ｍ+−５７＋Ｈ，２）、４５９（１）、３８５（４）、３６１（３）、３３５（３）、２６７（４）、１９９（９０）、１８３（３８）、１３５（７５）、４３（１００）。
エチル相同物１１６の調製
実施例３３でと同一の手順を用いて、ビタミンＤ類似体１１６を作製し、以下のように特徴づけられた。Ｒf＝０．２４（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ３：２）；−［α］D ｒ．ｔ．＝＋２２．３（ｃ＝０．３８，ＣＨＣｌ3）。−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３３７０、２９５８、２８７４、２２３３、１７３１、１６１４、１４６２、１３７８、１３３７、１２４０、１１６７ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝６．３１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．０３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５−１．５１（ｍ，１８Ｈ）、１．５０（ｓ，６Ｈ）、１．４０−１．２５（ｍ，５Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８（ｓ，３Ｈ）。−13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１４３．１、１３２．１、１２４．２、１１８．７、８６．２、８１．８、７１．７、６８．０、５７．９、５３．３、５２．８、５１．０、４５．６、４５．１、３７．９、３５．８、３４．２、３１．９、３０．２、２９．５、２８．２、２５．６、２５．３、２４．７、２２．７、２１．９、２０．２、１１．９。−ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：４２８（Ｍ+，２）、４１０（Ｍ+−１８，８）、３７０（５）、３１３（５）、２７７（６）、１９９（３０）、１４９（３５）、１４２（３０）、９１（５０）、４３（１００）。
１４−エピ−２β−メチル−１９−ノル−２３−イン−１α，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ3（化合物１０７）の調製
実施例３３でと同一の手順を用いて、ビタミンＤ類似体１０７を作製し、以下のように特徴づけられた。Ｒf＝０．１８（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ １：１）；−［α］D ｒ．ｔ．＝＋４３．８（ｃ＝０．２１，ＣＨＣｌ3）。−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３３５８、２９２９、１４５５、１３７７、１３３８、１２３９、１１６６ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝６．１９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｔｄ，Ｊ＝１０．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３，０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．２Ｈ，１Ｈ）、３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．３１（ｍ，３Ｈ）、２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，３．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５−２．０１（ｍ，３Ｈ）、１．９４−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．５０（ｍ，８Ｈ）、１．４９（ｓ，６Ｈ）、１．３５−１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝６．６
Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８（ｓ，３Ｈ）。−ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：６５２（Ｍ+，１）、６３４（Ｍ+−Ｈ2Ｏ＋１，６）、５９４（Ｍ+−５７＋Ｈ，２）、５３７（３）、４５９（２）、３９６（１）、３７８（４）、３２１（５）、２６１（６）、１９９（１００）、１８３（２７）、１３５（７２）。
エチル相同物１１５の調製
実施例３３でと同一の手順を用いて、ビタミンＤ類似体１１５を作製し、以下のように特徴づけられた。Ｒf＝０．２２（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ３：２）；−［α］D ｒ．ｔ．＝＋８．９（ｃ＝０．６９，ＣＨＣｌ3）。−ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３３８１、２９５８、２２３３、１４５４、１３８３、１１６６ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝６．１９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．０７（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．００（ｍ，３Ｈ）、１．９４−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．８４−１．５１（ｍ，９Ｈ）、１．５０（ｓ，６Ｈ）、１．４５−１．２４（ｍ，５Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８（ｓ，３Ｈ）。−13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１４２．８、１３２．１、１２３．５、１１８．３、８６．３、８１．６、７１．０、６７．７、５７．８、５２．０、５１．０、４５．１、４４．１、３７．９、３７．８、３４．０、３１．９、３１．７、３０．１、２８．８、２８．２、２５．５、２４．８、２２．６、２２．０、２０．２、１９．９、１１．６。−ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：４２８（Ｍ＋，２）、４１０（６）、３１３（４）、２７７（４）、２４１（４）、１９９（１５）、１７３（１０）、１４９（３０）、１０５（２５）、９１（４０）、４３（１００）。
３，１４−ビス−エピ−２α−メチル−１９−ノル−２３−イン−１α，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ3の調製
実施例３３でと同一の手順を用いて、ビタミンＤ類似体を作製し、以下のように特徴づけられた。Ｒf＝０．２１（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ３：２）；−［α］D ｒ．ｔ．＝５３．１１（ｃ＝０．３１，ＣＨＣｌ3）。−ＩＲ（ｆｉｌｍ）＝３３４５、２９２８、１４５５、１３６２、１２３２、１１６７、１１０３、１０６７、１０３８、９４４、８７４、７５０ｃｍ-1。−1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：□＝６．３１（Ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９−２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．２６−１．５０（ｍ，１５Ｈ）、１．４９（ｓ，６Ｈ）、１．３１−１．２３ｍ，３Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）。−13Ｃ ＮＭＲ（５０Ｍｈｚ，ＣＤＣｌ3）：□＝１４２．２、１２９．８，１２５．０、１１８．７、８６．０、８１．８、７３．３、７３．１、６５．４、５７．４、５２．６、４４．９、４４．９、３８．９、３７．６、３６．５、３３．９、３１．７、３１．７、２９．３、２７．８、２５．１、２４．４、２２．４、２１．８、２０．１、１４．５。−ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：４１４（Ｍ+，１）、３９６，（Ｍ+−Ｈ2Ｏ，９）、３８１（５）、３６３（７）、３５６（４）、２９９（７）、２６７（８）、２４１（９）、２１３（１２）、１８５（１４）、１４７（２１）、１０７（２１）、１０７（２６）、９１（４５）、４３（１００）。
１，１４−ビス−エピ−２β−メチル−１９−ノル−２３−イン−１α，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ3の調製
実施例３３でと同一の手順を用いて、ビタミンＤ類似体を作製し、以下のように特徴づけられた。Ｒf＝０．２１（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ ４：１）；−［α］D ｒ．ｔ．＝；２０．４２（ｃ＝０．３１，ＣＨＣｌ3）。−ＩＲ（ｆｉｌｍ）＝３３５３、２９３０、１６１１、１４５５、１３７６、１１６９、１０７０、１０２８、９８８，９４８、８８２、７２９ｃｍ-1。−1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：□＝６．３２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３，９６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９−２．３８（ｍ，３Ｈ）、２．２５−１．５０（ｍ，１６Ｈ）、１．４９（ｓ，６Ｈ）、１，３２−１．２４（ｍ，３Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６，６ Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）。−ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：３９６（Ｍ+−Ｈ2Ｏ，２４）、３７８（８）、３３５（２）、２９９（１３）、２６７（１２）、２４１（１３）、１９９（１８）、１８５（２０）、１４５（２１）、１０５（５１）、９１（７４）、４３（１００）。
１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3類似体の結合特性
ａ）ビタミンＤレセプター（ＶＤＲ）に対する親和性
新規類似体の結合特性を評価するために使用した方法は、すでに記述された、（ビタミンＤを含む）ステロイドホルモン結合アッセイのために使用された、本分野の技術の状態の例である（Ｖｅｒｓｔｕｙｆ Ａ． ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓ １３：５４９−５５８，１９９８）。
１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3のＣ２−置換類似体の、ビタミンＤレセプターへの親和性を、正常ブタから得た、腸粘膜ホモジネートからの高スピード上清への結合に関して、［3Ｈ］１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3と比較した、その能力によって評価した。インキュベーションを、４℃にて２０時間実施し、相分離を、デキストラン−コート木炭の添加によって得た。類似体の相対親和性を、１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3の能力と比較して、そのレセプターへの［3Ｈ］１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3の５０％を置換するために必要なそれらの濃度から計算した。
結果
２α−メチル（１０２、１０４、１０６、１０８、１１７）または２α−エチル（１１０、１１２、１１４、１１６）置換Ａ−環を持つ全ての１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3類似体が、それらの２β−メチル（１０１、１０３、１０５、１０７、１１８）または２β−エチル（１０９、１１１、１１３、１１５）カウンターパートと比較して、ビタミンＤレセプターに対してより高い親和性を持つ（表１および２）。
Ｃ２−メチル置換１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3類似体（１０１〜１０８、１４１）のほとんどが、それらのＣ２−エチル置換１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3カウンターパート（１０９〜１１６、１４２）よりも、ＶＤＲに対してより高い親和性を持つ。
ＶＤＲに対する結合親和性は常に、２３−イン側鎖を持つ２α−メチルカウンターパート（１０４、１０８）と比較して、１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3の天然側鎖を持つ２α−メチル類似体（１０２、１０６）に関してより高い。この観察は、２３−イン側鎖を持つ２β−メチルカウンターパート（１０３、１０７）と比較して、１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3の天然側鎖を持つ２β−メチル類似体（１０１、１０５）に関してもより断言される。２α−エチル（１１２）または２β−エチル（１１１）類似体における２３−イン側鎖の導入がまた、１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3類の天然の側鎖を持つ、２α−エチル（１１０）または２β−エチル（１０９）類似体と比較して、ＶＤＲへの親和性を減少させる。
１４−エピマー化あり（１０６）またはなし（１０２）の、２α−メチル−１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3類似体は、２α−エチル−１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3類似体（１１０）とともに、ビタミンＤレセプターに対して、最も高い親和性を示した［１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3（＝１００％結合）と比較して９０％］。
ｂ）ヒトＤＢＰに対する親和性
ｈＤＢＰに対する１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3類似体の結合を、本質的に先に記述したように、４℃にて実施した［18］。［3Ｈ］１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3および１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3、またはその類似体を、ガラスチューブ中の５μｌエタノールに加え、最終濃度１ｍｌ（０．０１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液および０．１５４Ｍ ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）のｈＤＢＰ（０．１８μＭ）と共に、４℃にて３時間インキュベートした。ついで相分離を、０．５ｍｌの冷デキストラン−コート木炭の添加によって得た。
結果（表１および２）
全ての調査したＣ２置換類似体が、１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3（＝１００％親和性）と比較して、同等か、または１０％低い、ＤＢＰに対する結合親和性をもつが、ただし、化合物１１４、１０２および１１０は、それぞれ、４０、５０および２０％親和性を示している。
２α−メチル（１０２、１０４、１０６、１０８）または２α−エチル（１１０、１１２、１１４）１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3類似体は、それらの２β−メチル（１０１、１０３、１０５、１０７）または２β−エチル（１０９、１１１、１１３）カウンターパートと比較して、ＤＢＰに対して、より高い親和性をもつ。
Ｃ２−メチル置換１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3類似体は、２α−メチル−１４−エピ−１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3［１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3（＝１００％結合）と比較して９％親和性、化合物１０６］対２α−エチル−１４−エピ−１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3［１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3（＝１００％結合）と比較して、４０％親和性、化合物１１４］を除いて、常に、Ｃ２−エチル置換１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3カウンターパートよりも高いＤＢＰへの結合親和性を持つ。
ＤＢＰに対する結合親和性は、２３−イン側鎖を持つ、それぞれの２α−メチルおよび２α−エチルカウンターパートと比較して、１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3の天然の側鎖を持つ２α−メチルまたは２α−エチル類似体に関して、常に高い。
類似体のｔｒａｎｓ配向性Ｃ１４水素を、ｃｉｓ配向性Ｃ１４水素に変更する場合に、ＤＢＰに対する親和性は、化合物１１４を除いて減少した。
細胞増殖および細胞分化におけるＣ２−置換１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3類似体の効果
ａ）乳がん細胞ＭＣＦ−７
細胞増殖における効果を評価するために、悪性ＭＣＦ−７細胞を、１０％熱不活性化ＦＣＳ、グルタミン（２ｍＭ）、ペニシリン（１００ユニット／ｍｌ）およびストレプトアビジン（０．１ｍｇ／ｍｌ）を含むＤＭＥＭ／ｎｕｔ．ｍｉｘ．Ｆ１２（ＨＡＭ）培地中で培養した。培地を３７℃にて、空気中５％ ＣＯ2の湿潤環境に維持した。ＭＣＦ−７細胞を、９６−ウェルマイクロタイタープレート中、ウェルあたり０．２ｍｌの最終容量で、以上で記述した培地中、５×１０3細胞／ウェルでまいた。三重培養を実施した。２４時間後、１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3または類似体を適切な濃度で、７２時間インキュベーション時間、加えた。ついで、１μＣｉの［3Ｈ］チミジンを各ウェルに加え、細胞を４
時間のインキュベーションの後、パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）ハーベスターによって回収し、パッカード トップカウント システム（Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ）（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＵＳＡ）によって測定した。
ｂ）前骨髄性白血病細胞ＨＬ−６０
細胞分化における効果を評価するために、ＨＬ−６０細胞を、最終容量５ｍｌにて、２０％ＦＣＳおよびゲンタマイシン（５０μｇ／ｍｌ）を含むＲＰＭＩ１６４０培地を用い、２５ｃｍ2ファルコン（Ｆａｌｃｏｎ）組織チャンバー中に、４×１０４細胞／ウェルまいた。培養液を、空気中５％ ＣＯ2の湿潤大気中、３７℃に維持した。１日後、１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3または類似体を、エタノール中の細胞培養液に加えた（最終濃度＜０．２％）。培養４日後、ディッシュをゆすり、付着性細胞を取り除いた。細胞を、ＲＰＭＩにて２回洗浄し、計数し、分化マーカーに関してアッセイした（ＮＢＴ減少アッセイ）。スーパーオキシド産出を、先に記述されたように（Ｏｓｔｒｅｍ Ｖ．Ｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ ＡｃａＤ Ｓｃｉ ＵＳＡ ８４：２６１０−２６１４，１９８７）、ＮＢＴ減少アッセイとして測定した。１×１０6／ｍｌのＨＬ−６０細胞を、等量のホルボール１２−ミリスチン酸１３−酢酸（２００ｎｇ／ｍｌ）およびＮＢＴ（２μｇ／ｍｌ）の新鮮に調製した溶液と混合し、３７℃にて３０分間インキュベートした。黒色ホルマザン沈殿を含む細胞の割合を、血球計算版を用いて決定した。
結果（表１および２、図９および１０）
一般的に、２α−メチル−１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3類似体（化合物１０２、１０４、１０６、１０８、１４１）およびほとんどの２α−エチル−１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3類似体（化合物１１０、１１２、１１６、１１７、１４２）は、それぞれの２αカウンターパートよりも、弱い２β−置換類似体と比較して、非常に強力な抗増殖および抗分化効果を持つ。１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3の天然の側鎖を持つ２α−メチル−１９−ノル類似体（１０２）は、１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3のそれと比較して、４（ＭＣＦ−７）倍〜１０（ＨＬ６０）倍の抗増殖およびプロ分化活性を示した。この類似体１０２中の２３−イン側鎖の導入が、ＭＣＦ−７細胞の増殖を阻害する能力を強く増加させ（２６倍）（化合物１０４）、１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3よりも１００倍活性であった。類似体２α−メチル−１９−ノル−２３−イン−の１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3（１０４）のｔｒａｎｓ配向性Ｃ１４水素を、ｃｉｓ配座［２α−メチル−１４−エピ−１９−ノル−２３−イン−１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3（化合物１０８）］に再配向するときに、ふたたび抗増殖活性が増加した。１４−エピ−１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3類似体は、ＨＬ−６０細胞を分化させる親化合物と半分の強度であり、ＭＣＦ−７細胞増殖を阻害する活性は三倍少ない（表１）。この１４−エピ−１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3類似体中の、２α−メチル（１０６）または２α−エチル（１１４）の導入によって、ＨＬ６０細胞およびＭＣＦ−７細胞における生物学的効果が増加する。
すべての調査した類似体化合物の中で、１０８が、細胞分化を誘導し（１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3よりも４０倍）、細胞増殖を阻害する（１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3よりも１２０倍）、もっとも強力な類似体であった。以上で記述したように、１９−ノル−１４−エピ−２３−イン−１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3類似体（ＳＤＢ１１２／ＴＸ５２２）の本質的な活性が、２α−メチルＡ−環で置換された場合（化合物１０８）に、強く増加するが、ＴＸ５２２が、２α−エチルＡ−環で置換された場合、生物学的プロファイルはさらには増強されなかった。一方で、ＴＸ５２２中の２β−メチル（１０７）または２β−エチル（１１５）Ａ−環の導入が、そのｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を減少させる。化合物１０８の３−エピマー化（１１７）は、明らかにプロ分化活性を減少させ、化合物１０８の２０−エピマー化（１４１）は、ＭＣＦ−７細胞増殖の阻害を強力に減少させた。化合物１０７のエピマー化（１１８）はもはや活性ではなかった。
１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3の天然の側鎖を持つ２β−メチル−１９−ノル類似体は、分化
を誘導し、または増殖を阻害することに関して、１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3よりも弱かった。１４−エピ−１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3類似体の中の２β−メチル（１０５）の導入は、ＨＬ６０におけるプロ分化効果を増加させたが、ＭＣＦ−７細胞における抗増殖効果を減少させた。２β−メチル−１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3中に導入された場合は、逆である。２３−ｉｎ側鎖（１０３）を持つ２β−メチル−１９−ノル類似体、およびその１４−エピカウンターパート（１０７）は、１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3よりも３〜９倍強力であった。
１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3（１１０）のＡ−環上の、２α−メチル基の代わりに、２α−エチル基の置換によって、ＨＬ６０細胞上のプロ分化活性が減少した。それにもかかわらず、その活性は、１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3よりも２〜６倍まだ強い。化合物２４の２β−エチルカウンターパート（１０９）は、効果を失い、１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3よりも活性が弱い。類似体２α−エチル−１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3（１１２）中の２３−イン側鎖は、ＭＣＦ−７上の抗増殖効果を増強した（３倍）。２β−エチル−１９−ノル−２３−イン−１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3（１１１）は再び、２α−エチル−１９−ノル−１２−イン−１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3（１１２）よりも活性が弱い。
１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3類似体のｉｎ ｖｉｖｏ活性
８週齢、オスＮＭＲＩマウスを、ロウベン（Ｌｅｕｖｅｎ（Ｂｅｌｇｉｕｍ））のプロエフジエレンセントラム（Ｐｒｏｅｆｄｉｅｒｅｎｃｅｎｔｒｕｍ）より得、ビタミンＤ−充満餌（０．２％ カルシウム、１％ リン酸、２０００Ｕ ビタミンＤ／ｋｇ、ホープ ファームス（Ｈｏｐｅ Ｆａｒｍｓ）、Ｗｏｅｒｄｅｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を与えた。６匹の群に、異なる用量の１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3（０．１、０．２および０．４μｇ／ｋｇ／日）または類似体で、７連続日にわたり毎日、皮下に注射した。対象群には賦形剤（アラキス油）を注射した。６匹のマウスの各群の平均重量を、実験の開始および終了の時点で測定した。以下のパラメータを評価した：血清カルシウム、血清オステオカルチン、大腿カルシウムおよび尿カルシウム。血清および尿カルシウムを、微小比色アッセイ（シグマ（Ｓｉｇｍａ）、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）によって測定した。大腿を取り出し、大腿カルシウム含量を、ＨＬｃ−溶解骨アッシュ（１００℃にて、オーブン内で２４時間熱することによって得た）中で、血清および尿カルシウムに関するものと同様の技術を用いて測定した。血清オステオカルチンは、標準としてマウスオステオカルチンを用い、また、ポリクローナルブタ抗−マウスオステオカルチン抗血清（Ｂｏｕｉｌｌｏｎ Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ ３８：２０５５−６０、１９９２）を用いる、インハウス放射免疫アッセイによって測定した。
結果（表１〜３）
１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3の天然の側鎖を持つ２α−メチル−１９−ノル類似体（１０２）は、１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3と比較して、カルシウム性は２．５倍弱かった。カルシウム活性のさらなる減少（８０倍）が、２β−メチル−Ａ−環の導入（１０１）によって得られた。２３−イン側鎖（１０４）の導入、または１４−エピマー化（１０６）、または両方の組み合わせ（１０８）が、２α−メチル−１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3（１０２）のカルシウム活性を減少させた。２β−メチル−１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3のカルシウム効果は、側鎖への不飽和の導入（２３−イン、１０３）、１４−エピマー化（１０５）または両方の組み合わせ（１０７）によっては、さらには減少はしなかった。
１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3（１１０）のＡ−環中の、２α−エチル基の置換は、１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3よりも７．６倍カルシウム性が低く、その２βカウンターパート（１０９）はさらに、１６倍、カルシウム活性が減少した。再び、２３−イン側鎖の
導入（１１２）または１４−エピマー化（１１４）または両方の組み合わせ（１１６）が、２α−エチル−１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3（１０９）のカルシウム効果を減少させた。これらの新規化合物のいくつかは、骨における造骨活性とともに、血清カルシウムレベルにおける低い効果を伴う、興味深いパターンの生物学的活性を示した。たとえば、類似体２α−メチル−１４−エピ−１９−ノル−２３−イン−１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3（１０８）で、７連続日処理した（ｉ．ｐ． １μｇ／ｋｇ／ｄ）マウスは、１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3（０．１、０．２、０．４μｇ／ｋｇ／ｄ、表３）で処置したマウスと比較して、血清カルシウムレベルは低い。血清カルシウムモデルにおいて、ほとんど、または全く効果がない一方で、１μｇ／ｋｇ／ｄの用量での本化合物は、骨において、カルシウムレベルを増加させた（賦形剤処置マウスと比較して１０％増加、および０．１、０．２および０．４μｇ／ｋｇ／ｄ １α，２５（ＯＨ）2Ｄ3と比較して、それぞれ１８％、１４％、２０％増加、表３）。骨におけるそれらの好ましい活性のために、これらの化合物は、骨粗鬆症、骨軟化症および腎性骨ジストロフィーのような骨疾病の処置のための、理想的な候補である。
もっとも強力なＣ２−置換 １９−ノル−１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3類似体の選択性プロファイル
表４は、マウスにおけるそれらの実際のｉｎ ｖｉｖｏカルシウム効果（７日間処置の後の血清カルシウムレベル）と比較した、ＭＣＦ−７細胞上のｉｎ ｖｉｔｒｏで得られたデータに基づいた、もっとも強力なＣ２−置換 １９−ノル−１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3類似体の選択性プロファイルを表している。全ての活性は、１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3と比較したパーセント活性として計算している。選択性プロファイルはしたがって１である。２３−イン側鎖（１０８）を持つ、Ｃ２α−メチル置換１４−エピ−１９−ノル−２３−イン−１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3類似体が、細胞分化および増殖において、もっとも強力な固有の効果を持ち、Ｃ２−エチル置換（２αならびに２β）１４−エピ−１９−ノル−２３−イン−１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3（１１６および１１５）は、抗増殖性およびカルシウム効果間で、もっともよい乖離比を示している。類似体１１６、１１５および１０８の選択性プロファイルは、同一の研究所で同一の方法で測定した場合、すでに発行された、１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3のもっとも良い類似体のものよりも、数倍大きく（表４）、そのような類似体は、過剰増殖疾病（がん、乾癬）および自己免疫疾患の処置において有用であり得る。
骨粗鬆症のｉｎおよびｉｎ ｖｉｖｏモデルにおける化合物の試験
ａ）ビタミンＤ類似体による、骨粗鬆症の初期予防
１２週齢Ｃ３Ｈメスマウスを、両側卵巣摘徐または疑似手術にかける。動物を、経口の餌または腹腔内で、類似体または賦形剤で処置する。投与は、手術後３日目に開始し、８〜９週間続けた。
最初の処置の前に、ｉｎ ｖｉｖｏ測定を実施して、総体重および脊椎の骨ミネラル濃度（ＢＭＤ）、骨ミネラル含量（ＢＭＣ）を、二重エネルギーＸ−線吸収測定法（ＤＸＡ）によって決定する。尿中のコラーゲン架橋および血清中のオステオカルチンと共に、尿および血清をカルシウムレベルを測定するために回収する。動物を、実験の間、定期的に体重測定する。４週間処置後、尿および血清を再び回収し、生化学的パラメータを決定する。実験の最後（８〜９週間）に、尿を回収し、ＤＸＡ測定を、ｉｎ ｖｉｖｏで実施し、ＢＭＤおよびＢＭＣを決定する。動物を殺した後、頸骨および大腿骨を切断する。以下の生化学パラメータを調査する。血清カルシウム、血清オステオカルチン、尿カルシウム、尿コラーゲン架橋、大腿骨カルシウム。
頸骨を、組織形態学的解析のために使用し、大腿骨を、ｅｘ ｖｉｖｏにて、末梢定量性コンピュータトモグラフィー（ｐＱＣＴ）によって、皮層および骨梁容積濃度および形状の測定のために使用する。
本発明の類似体、更に詳しくは化合物１０８のｉｎ ｖｉｖｏ投与の結果として、ＢＭＤ、ＢＭＣおよび大腿カルシウムが増加し、一方、血清カルシウムまたは尿カルシウムレベルは、少なくとも４週間後、とりわけ処置の８週間後には、有意に増加はしない。
ｂ）ビタミンＤ類似体による、骨粗鬆症の二次予防または処置
１２週齢Ｃ３Ｈメスマウスを、両側卵巣摘徐または疑似手術にかける。動物を、経口の餌または腹腔内で、類似体または賦形剤で処置する。投与は、手術後４週目に開始し、４〜１０週間続けた。
最初の処置の前に、ｉｎ ｖｉｖｏ測定を実施して、総体重および脊椎の骨ミネラル濃度（ＢＭＤ）、骨ミネラル含量（ＢＭＣ）を、二重エネルギーＸ−線吸収測定法（ＤＸＡ）によって決定する。尿中のコラーゲン架橋および血清中のオステオカルチンと共に、尿および血清をカルシウムレベルを測定するために回収する。動物は実験の間、定期的に体重測定する。４週間処置後、尿および血清を再び回収し、生化学的パラメータを決定し、尿を回収し、ＤＸＡ測定をｉｎ ｖｉｖｏで実施して、ＢＭＤおよびＢＭＣを決定する。動物を殺した後、頸骨および大腿骨を切断する。以下の生化学パラメータを調査する；血清カルシウム、血清オステオカルチン、尿カルシウム、尿コラーゲン架橋、大腿骨カルシウム。
頸骨を、組織形態学的解析のために使用し、大腿骨を、ｅｘ ｖｉｖｏにて、末梢定量性コンピュータトモグラフィー（ｐＱＣＴ）によって、皮層および骨梁容積濃度および形状の測定のために使用する。
本発明の類似体、更に詳しくは化合物１０８のｉｎ ｖｉｖｏ投与の結果として、処置の前に観察されたレベルと比較して、ＢＭＤ、ＢＭＣおよび大腿カルシウムが増加し、一方、血清カルシウムまたは尿カルシウムレベルは、少なくとも４週間後、とりわけ処置の８週間後には、有意に増加しない。更に詳しくは、ＢＭＤ、ＢＭＣおよび大腿骨カルシウムのレベルは、疑似手術対照動物のレベルより高く、一方で、血清カルシウムまたは尿カルシウムレベルは有意には高くない。
Figure 2006519788
Figure 2006519788
Figure 2006519788
Figure 2006519788
図１は、本発明のビタミンＤ類似体の合成の方法を、略図的に表している。 図２は、本発明のビタミンＤ類似体の合成の他の方法を、略図的に表している。 図３は、本発明のビタミンＤ類似体の合成の他の方法を、略図的に表している。 図４は、本発明のビタミンＤ類似体を作製するために有用な前駆体の合成の方法を、略図的に表している。 図５は、本発明のビタミンＤ類似体を作製するために有用な前駆体の合成の方法を、略図的に表している。 図６は、本発明のビタミンＤ類似体を作製するために有用な前駆体の合成の方法を、略図的に表している。 図７は、本発明の個々のビタミンＤ類似体の詳細な式を示している。 図８は、本発明のビタミンＤ類似体の合成の他の方法を、略図的に表している。 図９は、ＨＬ−６０細胞における、本発明のビタミンＤ類似体の分化効果を示している。 図１０は、ＭＣＦ−７細胞における、本発明のビタミンＤ類似体の抗増殖効果を示している。

Claims (19)

  1. 一般式（Ｉ）で表されるビタミンＤ類似体、その医薬的に許容可能な塩および／または溶媒和物であって、
    Figure 2006519788
     式中
    −Ｐは、水素、アルキル（好ましくはＣ1-7アルキル）、シクロアルキル（好ましくはＣ3-10シクロアルキル）、アシル（好ましくはＣ1-7アシル）および他の保護基からなる群より選択され、
    −各炭素原子１４および２０は、独立して、ＲまたはＳ配座を持ち、
    −ＲおよびＲ’は独立して、水素および１〜５個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子、もっとも好ましくは１〜２個の炭素原子を持ち、任意に、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、スルホヒドリルおよびアミノからなる群より選択された、１つまたはそれ以上の官能原子または基で置換された、直鎖または分岐アルキルからなる群より選択され、ＲおよびＲ’両方が水素ではなく、１つのＲおよびＲ’が水素の場合、もう一つのＲおよびＲ’は、ただ１つの炭素原子を持つアルキル基であり、前記の基が、炭素２で配座αであり、水素原子が、炭素１４で配座βであり、
    −Ｘは、以下のように置換または官能基化可能である、２〜１５炭素原子からなるアルキル側鎖を表し、
    ・１つまたはそれ以上の位置で、たとえば位置２４、２５および／または２６で、ヒドロキシル置換、および／または
    ・１つまたはそれ以上の位置で、たとえば位置２４、２６および／または２７で、メチルまたはエチル置換、および／または
    ・１つまたはそれ以上の位置でハロゲン置換（群）、たとえば、位置２６および／または２７で、ペルフルオレート、または位置２４でジフルオレート、および／または
    ・以上で言及した１つまたはそれ以上のヒドロキシル置換基のエステル誘導体またはエーテル誘導体、および／または
    ・たとえば１つまたはそれ以上の位置２２、２３および２４で、１つまたはそれ以上の炭素原子の、酸素、窒素または硫黄原子への変換、および／または
    ・一結合（シクロプロパン）による、または１〜４炭素原子の仲介による、炭素原子２６と２７の間の環化で、得られた環は飽和、不飽和、または芳香族であり、任意に、１つまたはそれ以上の以上で言及した置換基によって、任意の可能性のある位置（群）で置換される、および／または
    ・１つの炭素での、または２つの炭素原子間での、１〜４原子による環化で、芳香族を含む、ヘテロ環状環が形成され、任意の可能性のある位置にて、１つまたはそれ以上の以上で言及した置換基で置換されうる、および／または
    ・１つまたはそれ以上の二重または三重Ｃ−Ｃ結合（群）を持つ不飽和で、これらの不飽和鎖は、任意に、以上で言及した１つまたはそれ以上の置換基によって、任意の可能性のある位置で置換される、および／または
    ・１つまたはそれ以上の炭素間（好ましくは２２と２３、または２３と２４、または２４と２５、または２５と２６）のエポキシド化で、得られたエポキシド鎖（群）は、飽和または不飽和であり、飽和である場合、任意に、以上で言及した１つまたはそれ以上の置換基で、任意に可能性のある位置で任意に置換される、および／または、
    ・前記アルキル側鎖Ｘの２つまたはそれ以上の炭素原子が、単結合によって、または１〜５炭素または酸素または窒素または硫黄原子の仲介によって連結し、以上で言及した１つまたはそれ以上の置換基によって、任意の可能性のある部位（群）で飽和されうる、３〜７員飽和または不飽和炭素環状（芳香族を含む）またはヘテロ環状環が形成される、および／または
    ・以上で言及した１つまたはそれ以上の置換基で、任意の可能性のある位置（群）で、置換されうる、１つまたはそれ以上の飽和または不飽和、炭素環状（不飽和を含む）、またはヘテロ環状環による、１つまたはそれ以上の位置での置換、
    ・前記アルキル側鎖Ｘのすべての可能性のある異性体形態を含む、ビタミンＤ類似体、その医薬的に許容可能な塩および／または溶媒和物。
  2. 水素原子が、炭素１４にて、配座βである、請求項１に記載のビタミンＤ類似体。
  3. 水素原子が、炭素１４にて、配座αである、請求項１に記載のビタミンＤ類似体。
  4. ＲおよびＲ’が水素ではない、請求項１〜３のいずれかに記載のビタミンＤ類似体。
  5. ＲおよびＲ’の１つが水素であり、ＲおよびＲ’の他の一つが、ただ１つの炭素原子を持つアルキル基であり、さらに、ＯＰ基が、炭素１にて、配座αである、請求項１または請求項２に記載の、ビタミンＤ類似体。
  6. ＲおよびＲ’の１つが水素であり、ＲおよびＲ’の他の１つが、ただ１つの炭素原子を持つアルキル基であり、さらに、ＯＰ基が、炭素３にて、配座αである、請求項１または請求項２に記載の、ビタミンＤ類似体。
  7. ＲおよびＲ’の１つが水素であり、ＲおよびＲ’の他の１つが、ただ１つの炭素原子を持つアルキル基であり、さらに、ＯＰ基が、炭素３にて、配座βである、請求項１または請求項２に記載の、ビタミンＤ類似体。
  8. ＲおよびＲ’１つが水素であり、ＲおよびＲ’の他の１つが、２つの炭素原子を持つアルキル基である、請求項１または請求項２に記載の、ビタミンＤ類似体。
  9. 以下の構造の１つを持つ、請求項１に記載のビタミンＤ類似体。
    Figure 2006519788
  10. 以下の構造の１つを持つ、請求項１に記載のビタミンＤ類似体。
    Figure 2006519788
  11. 以下の構造の１つを持つ、請求項１に記載のビタミンＤ類似体。
    Figure 2006519788
  12. 以下の構造の１つを持つ、請求項１に記載のビタミンＤ類似体。
    Figure 2006519788
  13. 請求項１〜１２のいずれか記載の、治療に効果的な量のビタミンＤ誘導体、および１つまたはそれ以上の医薬的および／または獣医学的に許容可能な担体または希釈液を含む、医薬調製物。
  14. さらに、効果量の免疫−調節剤を含む、請求項１３に記載の医薬調製物。
  15. さらに、効果量の抗−がん剤を含む、請求項１４に記載の医薬調製物。
  16. 細胞増殖を抑制するため、および／または細胞分化を誘導するための、医薬品の調製のための、請求項１〜１２の任意に記載のビタミンＤ類似体の使用。
  17. 免疫疾患の治療および／または予防のための医薬品の調製のための、請求項１〜１２の任意に記載のビタミンＤ類似体の使用。
  18. 炎症性疾患、皮膚疾病、過剰増殖疾病またはがんの治療および／または予防のための医薬品の調製のための、請求項１〜１２の任意に記載のビタミンＤ類似体の使用。
  19. 代謝性骨疾患を処置するための、医薬品の調製のための、請求項１〜１２の任意に記載のビタミンＤ類似体の使用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012527424A (ja) * 2009-05-20 2012-11-08 イブリジェニク ソシエテ アノニム イネカルシトールの新しい治療的使用

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1824818A2 (en) 2004-11-22 2007-08-29 Wisconsin Alumni Research Foundation 2ALFA-METHYL AND 2ß-METHYL ANALOGS OF 19,26,27-TRINOR-(20S)-1ALFA-HYDROXYVITAMIN D3 AND THEIR USES
MX2007006542A (es) 2004-11-22 2007-07-25 Wisconsin Alumni Res Found 2a-metil-19-nor-(20s)-1a-hidroxi-bishomopregnacalciferol y sus usos.
CA2588410C (en) 2004-11-22 2013-04-02 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-methylene-19-nor-1.alpha.-hydroxy-17-ene-homopregnacalciferol and its uses
WO2006060885A1 (en) * 2004-12-07 2006-06-15 K.U.Leuven Research & Development 7-(2-cyclohexylidene-ethylidene)-spiro[5.5]undecanes useful for making pharmaceutical compositions
EP1877063A4 (en) 2005-05-03 2009-11-04 Wisconsin Alumni Res Found COMPOUNDS OF 19,26,27-TRINOR-1ALPHA, 25-DIHYDROXYVITAMIN D3
US7528122B2 (en) 2006-02-02 2009-05-05 Wisconsin Alumni Research Foundation Vitamin D analog—NEL, methods and uses thereof
US7803789B2 (en) 2006-02-02 2010-09-28 Wisconsin Alumni Research Foundation Vitamin D analog—RAK, methods and uses thereof
JP2009532460A (ja) 2006-04-06 2009-09-10 ウイスコンシン アラムニ リサーチ ファンデーション ２−置換−１α，２５−ジヒドロキシ−１９，２６，２７−トリノルビタミンＤ類縁体およびその使用
EP2021321B1 (en) 2006-04-06 2012-06-20 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-methylene-1alpha,25-dihydroxy-18,19,21-trinorvitamin d3 and uses thereof
JP2010505739A (ja) 2006-04-06 2010-02-25 ウイスコンシン アラムニ リサーチ ファンデーション ２−メチレン−１α，２５−ジヒドロキシ−１９，２１−ジノルビタミンＤ３類縁体およびその使用
EP2069297A1 (en) 2006-09-28 2009-06-17 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-methylene-(20r,25s)-19,27-dinor-(22e)-vitamin d analogs
WO2011050163A1 (en) * 2009-10-21 2011-04-28 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of preventing type 1 diabetes
CA2805198C (en) 2010-07-15 2018-07-31 Hybrigenics Sa New formulations of 14-epi-analogues of vitamin d and cmc
US20120015913A1 (en) * 2010-07-15 2012-01-19 Delansorne Remi Formulations of 14-EPI-Analogues of Vitamin D
EP2407152A1 (en) 2010-07-15 2012-01-18 Hybrigenics S.A. Formulations of 14-epi-analogues of vitamin D
WO2012118154A1 (ja) 2011-03-02 2012-09-07 学校法人日本大学 パーシャルアゴニスト活性を持つ新規ビタミンd受容体モジュレーター
US9585934B2 (en) 2014-10-22 2017-03-07 Extend Biosciences, Inc. Therapeutic vitamin D conjugates
US9616109B2 (en) 2014-10-22 2017-04-11 Extend Biosciences, Inc. Insulin vitamin D conjugates
CN104326922B (zh) * 2014-11-03 2016-08-17 成都百裕制药股份有限公司 替格瑞洛中间体(1r,2s)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4804502A (en) * 1988-01-20 1989-02-14 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin D compounds
DK0972762T3 (da) * 1993-07-09 2004-02-09 Theramex Hidtil ukendte strukturelle analoger af vitamin D
US5936105A (en) * 1997-06-13 1999-08-10 Tetrionics, Inc. 14-EPI-19-nor-vitamin D compounds and methods
PT1286962E (pt) * 2000-05-31 2008-07-30 Wisconsin Alumni Res Found Compostos de 2-etil- e 2-etilideno-19-nor-vitamina d

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012527424A (ja) * 2009-05-20 2012-11-08 イブリジェニク ソシエテ アノニム イネカルシトールの新しい治療的使用
JP2016179994A (ja) * 2009-05-20 2016-10-13 イブリジェニク ソシエテ アノニム イネカルシトールの新しい治療的使用
KR101845320B1 (ko) * 2009-05-20 2018-04-04 하이브리제닉스 에스에이 이네칼시톨의 신규한 치료 용도

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Publication number Publication date
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