JPH1045714A - フッ素化ビタミンd3類似体 - Google Patents
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Abstract
こと。 【解決手段】 式(I): 【化29】 (式中、例えば、Xは、(H,H)又は=CH2 ;R1
及びR2 は、水素、(C1 −C4)アルキル若しくはフル
オロアルキル、又はR1 及びR2 は、C−20と一緒に
なって、(C3 −C6)シクロアルキル若しくはシクロフ
ルオロアルキルなど;R3 及びR4 は、(C1 −C4)ア
ルキル若しくはフルオロアルキル、又はR3 及びR4
は、C−25と一緒になって、(C3 −C9)シクロアル
キル若しくはシクロフルオロアルキルなど;Aは、単結
合又は二重結合;Bは、二重結合又は三重結合である)
の化合物。
Description
D3 類似体及び治療的に活性な医薬としての用途、特に
骨粗しょう症の治療のための用途に関する。
性骨疾患の最も普通の形態であり、骨喪失(骨減少症)
の症候性の破損段階と考えてよい。骨粗しょう症は、数
多くのあいまいな疾患に対し2次的に起こるかもしれな
いが、全症状の90%は、突発性である。閉経後の女性
は、突発性の骨粗しょう症(閉経後又はタイプI骨粗し
ょう症)に対して危険状態にあり;突発性の骨粗しょう
症に対する他の特に危険なグループは、両性の高齢者で
ある(老人性又はタイプII骨粗しょう症)。骨粗しょう
症は、また、コルチコステロイドの使用、固定又は長期
ベッド療養、アルコール症、糖尿病、性腺中毒の化学療
法、過プロラクチン血、神経性食欲不振、原発性及び続
発性無月経、移植の免疫抑制、及び卵巣摘出に関する。
閉経後骨粗しょう症は、脊椎の破損により特徴づけられ
るが、大腿頸部の破損は、老人性骨粗しょう症の主な特
徴である。
大させるための、アンドロゲン、フッ化物塩並びに甲状
腺ホルモン及び甲状腺ホルモンの改質物の投与を含む、
種々な方法が示唆されている。ビスホスホン酸塩、カル
シトニン、カルシウム、1,25−ジヒドロキシビタミ
ンD3 及びその類似体のいくつか、並びに/又は単独若
しくは組み合わせてのエストロゲンが、存在する骨量を
維持するために有用であることもまた、示唆されてい
る。
て、甲状腺ホルモン又は1,25−(OH)2ビタミンD
3 で補足した高カルシウム食による研究が、Hefti et a
l.,Clinical Science, 62: 389 (1982)に記載されてい
る。著者は、これらの研究は、全身カルシウム及び骨格
量の増大を示したが、骨粗しょう症の進行の間で、個々
の小柱損失の回復はなかったことを報告している。試験
管内で骨形成を刺激するために、甲状腺ホルモン(PT
H)に組み合わせたビタミンD3 の代謝物の使用が、En
do et al., Nature, 286: 262 (1980)に記載されてい
る。しかしながら、PTH及び1.25−(OH)2ビタ
ミンD3 でのこれらの治療は、骨の再−石灰化の刺激に
おいてPTH単独より効果がなかった。
射による、甲状腺摘出ラットの治療が、Rader et al.,
Calcified Tissue International, 29(1): 21 (1979)に
記載されている。この治療は、1,25−(OH)2ビタ
ミンD3 産生を刺激し、骨の無機質化を顕著に増大させ
たが、皮質骨の空洞の発生により明示されるように、骨
を再吸収させることが見い出された。骨形成速度又は骨
空洞付加に効果はない。Wong et al., Surgical Forum,
30: 100 (1979) は、甲状腺が摘出された犬への毎日の
甲状腺抽出物の筋肉内への投与又は甲状腺置き換え治療
において同時に1,25−(OH)2ビタミンD3 の経口
投与を、教示している。カルシウム食の吸収におけるこ
れらの治療の効果は、骨粗しょう症の文脈ではないが、
甲状腺の文脈で議論されている。
ンD代謝物及び甲状腺ホルモンの再吸収効果について
の、カルシトニンステロイド性ホルモンによる阻害が、
Peacock et al., Vitaminn D Proceedings Workshop.,
E.Norman, Ed., p., 411 (1977) に記載されている。Pe
chet et al., American Journal of Medicine, 43(5):6
96 (1967)は、甲状腺ホルモンの最小水準が、ビタミン
Dが骨形成よりむしろ骨再吸収でその効果を発揮するた
めに必要であることを教示している。Mahgoub etal., B
iochemical and Biophysical Research Communication
s, 62: 901 (1975) で、著者は、活性ビタミンD代謝物
(25−OHビタミンD3 及び1,25−(OH)2ビタ
ミンD3)が、培養されたラット胎児骨細胞のサイクリッ
クATMレベルを上昇させるために、甲状腺ホルモンの
能力を高めることを述べている。
内吸収の促進、カルシウム及びリンの適切な血清レベル
の維持、及び骨の内と外へののカルシウムの流れを刺激
する、カルシウムの代謝での重要な成分である。Dビタ
ミン類は、生体内でヒドロキシル化され、その結果の1
α,25−ジヒドロキシ代謝物は活性物質である。1,
25−(OH)2ビタミンDでの動物実験は、骨同化活性
を示唆している。Aerssens et al. in Calcif Tissue I
nt, 55: 443-450 (1994)は、コルチコルステロイド治療
のあるなしでの成長ラットの骨の強さ及び組成での1α
−ヒドロキシビタミンD3 の効果について報告してい
る。しかしながら、ヒトでの使用は、低い治療割合のた
めに抗再吸収が制限されている(高カルシウム尿症及び
高カルシウム血症並びに腎毒性)。
iew of its use in the treatmentof postmenopausal o
steoporosis and its potential in corticosteroid-in
duced osteoporosisi", Drug Aging (NEW ZEALAND) 5
(4): 300-17 (1994) は、1,25−ジヒドロキシビタ
ミンD3 (カルシトリオール)は、閉経後骨粗しょう症
の622名の女性での診断の試みに基づいて、閉経後骨
粗しょう症(及びコルチコステロイド−誘導骨粗しょう
症の前提)の治療に効果を示した。カルシトール(0.
25μg を1日2回)を受け入れた、軽症から中程度の
疾患(しかし更に重篤な疾患ではない)の患者は、3年
の治療の後には元素性カルシウム1,000mg/日を受
けた患者に比べて、椎骨の破損は顕著に3倍低い割合で
あった。プレドニゾン又はプレドニソロンでの長期治療
を始めた患者において、鼻腔内カルシトニン400IU/
日の投与又は投与なしでの、カルシトリオール0.5〜
1.0μg /日+カルシウムは、ステロイド−誘導骨喪
失を阻止した。結局、カルシトリオールは、十分に耐性
されている。推薦の用量において、カルシウム過剰血症
は、時たまであり、かつ軽症であり、一般的にカルシウ
ム取り込み及び/又はカルシトリオール用量での削減に
一致している。カルシトリオールの治療幅の狭さは、血
清カルシウム及びクレアニンレベルを定期的に追跡しな
がら、その使用が管理されることを必要とする。この研
究は、治療と毒性の用量が近接しているので、明らかに
カルシトリオール治療の鍵になる制限を確認した。
の治療、及び皮脂腺疾患の治療に有用な1α−フルオロ
−25−ヒドロキシ−16−エン−23−イン−26,
27−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロールを含むフ
ッ素化ビタミンD3 類似体が、Baggiolini et al. in E
uropean Patent Publication No.580,968 に開示されて
いる。骨粗しょう症での骨量及び/又は密度の回復のた
めのこの化合物の用途が、米国特許出願08/560,
080に請求され、開示されている。この引用された文
献は、これにより引用として組み込まれる。
ルオロ類似体は、今までに記載されておらず、骨粗しょ
う症の治療でのそれらの用途も今までには認識されてい
ない。
あり;R1 及びR2 は、互いに独立して、水素、(C1
−C4)アルキル若しくはフルオロアルキルであるか、又
はR1 及びR2 は、C−20と一緒になって、(C3−
C6)シクロアルキル若しくはシクロフルオロアルキルを
形成するか、又はR1及びR2 は、一緒になって、=C
H2 を形成し;R3 及びR4 は、互いに独立して、(C
1 −C4)アルキル若しくはフルオロアルキルであるか、
又はR3 及びR4 は、C−25と一緒になって、(C3
−C9)シクロアルキル若しくはシクロフルオロアルキル
を形成し;Aは、単結合又は二重結合であり;そしてB
は、二重結合又は三重結合であるが、但し (i)Xが=CH2 であり、R3 及びR4 が、それぞ
れ、CF3 であり、Aが、二重結合であり、そしてR1
又はR2 の一方が、水素であるときは、R1 又はR2 の
他方は、CH3 であることはできなく; (ii)Xが、=CH2 であり、R3 及びR4 が、それぞ
れ、(C1 −C2)アルキルであり、Aが、二重結合であ
り、そしてR2 が、水素であるときは、R1 は、CH3
であることはできなく; (iii)Xが、=CH2 であり、R3 及びR4 が、それぞ
れ、(C1 −C4)アルキルであり、Aが、二重結合であ
り、そしてR1 が、水素であるときは、R2 は、CH3
であることはできなく; (iv)Xが、=CH2 であり、R3 及びR4 の一方が、
それぞれ、CF3 であり、Aが、二重結合であり、R1
が、CH3 であり、そしてR2 が、水素であるときは、
R3 及びR4 の他方は、CH3 であることできなく;そ
して (v)Xが、(H,H)であり、R3 及びR4 が、それ
ぞれ、CF3 であり、Aが、二重結合であり、Bが、三
重結合であり、そしてR2 が、水素であるときは、R1
は、CH3 であることはできない)で示されるフッ素化
ビタミン類似体を提供する。
が、(H,H)又は=CH2 であり;R1 及びR2 が、
互いに独立して、水素、CH3 又はCF3 からなる群か
ら選択され;R3 及びR4 が、互いに独立して、CH
3 、CF3 、CH2 CH3 、CH2 CF3 、CF2 CH
3 及びCF2 CF3 からなる群から選択され;Aが、単
結合又は二重結合であり;そしてBが、二重結合又は三
重結合である式(I)の化合物である。
は、Xが、(H,H)又は=CH2 であり;R1 及びR
2 が、C−20と一緒になって、シクロプロパノ、シク
ロジフルオロプロパノ又はシクロテトラフルオロプロパ
ノ基を形成し;R3 及びR4 が、互いに独立して、CH
3 、CF3 、CH2 CH3 、CH2 CF3 、CF2 CH
3 及びCF2 CF3 からなる群から選択され;Aが、単
結合又は二重結合であり;そしてBが、二重結合又は三
重結合である式(I)の化合物である。
が、(H,H)又は=CH2 であり;R1 及びR2 が、
一緒になって、=CH2 であり;R3 及びR4 が、互い
に独立して、CH3 、CF3 、CH2 CH3 、CH2 C
F3 、CF2 CH3 及びCF2CF3 からなる群から選
択され;Aが、単結合又は二重結合であり;そしてB
が、二重結合又は三重結合である式(I)の化合物であ
る。
が、(H,H)又は=CH2 であり;R1 及びR2 が、
互いに独立して、水素、CH3 又はCF3 からなる群か
ら選択され;R3 及びR4 が、C−25と一緒になっ
て、シクロペンタノ、シクロジフルオロペンタノ、シク
ロテトラフルオロペンタノ、シクロヘキサフルオロペン
タノ、シクロオクタノフルオロペンタノ、シクロヘキサ
ノ、シクロジフルオロヘキサノ、シクロテトラフルオロ
ヘキサノ、シクロヘキサフルオロヘキサノ又はシクロオ
クタノフルオロヘキサノ基を形成し;Aが、単結合又は
二重結合であり;そしてBが、二重結合又は三重結合で
ある式(I)の化合物である。
は、Xが、(H,H)又は=CH2 であり;R1 及びR
2 が、C−20と一緒になって、シクロプロパノ、シク
ロジフルオロプロパノ又はシクロテトラフルオロプロパ
ノ基を形成し;R3 及びR4 が、C−25と一緒になっ
て、シクロペンタノ、シクロジフルオロペンタノ、シク
ロテトラフルオロペンタノ、シクロヘキサフルオロペン
タノ、シクロオクタノフルオロペンタノ、シクロヘキサ
ノ、シクロジフルオロヘキサノ、シクロテトラフルオロ
ヘキサノ、シクロヘキサフルオロヘキサノ又はシクロオ
クタノフルオロヘキサノ基を形成し;Aが、単結合又は
二重結合であり;そしてBは、二重結合又は三重結合で
ある式(I)の化合物である。
は、Xが、(H,H)又は=CH2 であり;R1 及びR
2 が、一緒になって、=CH2 であり;R3 及びR4
が、C−25と一緒になって、シクロペンタノ、シクロ
ジフルオロペンタノ、シクロテトラフルオロペンタノ、
シクロヘキサフルオロペンタノ、シクロオクタノフルオ
ロペンタノ、シクロヘキサノ、シクロジフルオロヘキサ
ノ、シクロテトラフルオロヘキサノ、シクロヘキサフル
オロヘキサノ又はシクロオクタノフルオロヘキサノ基を
形成し;Aは、単結合又は二重結合であり;そしてB
が、二重結合又は三重結合である式(I)の化合物であ
る。
化ビタミン類似体及び製薬学的に許容しうる担体を含む
製薬学的組成物、並びに骨粗しょう症の治療のための医
薬の製造でのこれらの化合物の用途を提供する。
めの医薬の製造のための、Xが、(H,H)又は=CH
2 であり;R1 及びR2 が互いに独立して、水素、(C
1 −C4)アルキル若しくはフルオロアルキルであるか、
又はR1 及びR2 が、C−20と一緒になって、(C3
−C6)シクロアルキル若しくはシクロフルオロアルキル
を形成するか、又はR1 及びR2 が、一緒になって、=
CH2 を形成し;R3及びR4 が、互いに独立して、
(C1 −C4)アルキル若しくはフルオロアルキルである
か、又はR3 及びR4 が、C−25と一緒になって、
(C3 −C9)シクロアルキル若しくはシクロフルオロア
ルキルを形成し;Aが、単結合又は二重結合であり;そ
してBが、二重結合又は三重結合であるが、但しR3 及
びR4 が、それぞれ、CF3 であり、Aが、二重結合で
あり、Bが、三重結合であり、そしてR2 が、水素であ
るときは、R1 は、CH3 であることはできない、式
(I)の化合物の用途に関する。そのような医薬は、カ
ルシウム過剰尿症、カルシウム過剰血症、又は腎毒性を
誘導することなく、無症候レベルに骨密度を回復するた
めに治療的有効量で投与することができる。
法であって、式(I)のシリル化化合物から、含まれた
シリル保護基を脱離することを特徴とする方法を提供す
る。
な鍵中間体の調製は、以下のスキームに示されている。
ロ−25−ヒドロキシ−23−イン−26,27−ヘキ
サフルオロ−コレカルシフェロールの20−メチル類似
体(Ia)及び(Ia)の製造で用いられる中間体(II
a)及び(VIIIa)の製造をそれぞれ説明している。
ロ−25−ヒドロキシ−23−イン−26,27−ヘキ
サフルオロ−コレカルシフェロールの20−シクロプロ
ピル類似体(Ib)及び(Ib)の製造で用いられる中
間体(IIb)及び(Xb)の製造をそれぞれ説明してい
る。
ロ−25−ヒドロキシ−23−イン−26,27−ヘキ
サフルオロ−コレカルシフェロールの20−エン類似体
(Ic)及び(Ic)の製造で用いられる中間体(II
c)及び(XIc)の製造をそれぞれ説明している。
5−ヒドロキシ−23−イン−コレカルシフェロールの
20−メチル−26,27−ビスホモ−26、26a,
27,27a−デカフルオロ類似体(Id)及び(I
d)の製造で用いられる中間体(IId)の製造をそれぞ
れ説明している。
25−ヒドロキシ−16−23−イン−26,27−ヘ
キサフルオロ−コレカルシフェロールの20−メチル−
類似体(Ie)及び(Ie)の製造で用いられる中間体
(IIe)の製造をそれぞれ説明している。
−25−ヒドロキシ−16−エン−23−イン−26,
27−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロールの20−
シクロプロピル類似体(If)及び(If)の製造で用
いられる中間体(IIf)の製造をそれぞれ説明してい
る。
−25−ヒドロキシ−16−エン−23−イン−コレカ
ルシフェロールの20−メチル類似体(Ig)及び(I
g)の製造で用いられる中間体(IIg)の製造をそれぞ
れ説明している。
i)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)及び
(IIn)の製造を説明している。
ヒドロキシ−23Z−エン−25,27−ヘキサフルオ
ロ−コレカルシフェロールの20−メチル類似体(I
h)の製造を説明している。
ヒドロキシ−23Z−エン−26,27−ヘキサフルオ
ロ−コレカルシフェロールの20−シクロプロピル類似
体(Ii)の製造を説明している。
ヒドロキシ−23Z−エン−26,27−ヘキサフルオ
ロ−コレカルシフェロールの20−エン類似体(Ij)
の製造を説明している。
ヒドロキシ−23Z−エン−コレカルシフェロールの2
0−メチル−26,27−ビスホモ−26、26a,2
7,27a−デカフルオロ類似体(Ik)の製造を説明
している。
ヒドロキシ−16,23Z−ジエン−26,27−ヘキ
サフルオロ−コレカルシフェロールの20−メチル類似
体(If)の製造を説明している。
ヒドロキシ−16,23Z−ジエン−26,27−ヘキ
サフルオロ−コレカルシフェロールの20−シクロプロ
ピル類似体(Im)の製造を説明している。
ヒドロキシ−16,23−ジエン−コレカルシフェロー
ルの20−メチル−26,27−ビスホモ−26a,2
7a−ヘキサフルオロ類似体(In)の製造を説明して
いる。
p)、(IIq)、(IIr)、(IIs)、(IIt)及び
(IIu)の製造を説明している。
ヒドロキシ−23E−エン−26,27−ヘキサフルオ
ロ−コレカルシフェロールの20−メチル−類似体(I
o)の製造を説明している。
ヒドロキシ−23E−エン−26,27−ヘキサフルオ
ロ−コレカルシフェロールの20−シクロプロピル−類
似体(Ip)の製造を説明している。
ヒドロキシ−23E−エン−26,27−ヘキサフルオ
ロ−コレカルシフェロールの20−エン−類似体(I
q)の製造を説明している。
ヒドロキシ−23E−エン−コレカルシフェロールの2
0−メチル−26,27−ビスホモ−26,26a,2
7,27a−デカフルオロ−類似体(Ir)の製造を説
明している。
ヒドロキシ−16,23E−ジエン−26,27−ヘキ
サフルオロ−コレカルシフェロールの20−メチル−類
似体(Is)の製造を説明している。
ヒドロキシ−16,23E−ジエン−26,27−ヘキ
サフルオロ−コレカルシフェロールの20−シクロプロ
ピル−類似体(It)の製造を説明している。
ヒドロキシ−16,23E−ジエン−コレカルシフェロ
ールの20−メチル−26,27−ビスホモ−26a,
27a−ヘキサフルオロ−類似体(Iu)の製造を説明
している。
フルオロ−25−ヒドロキシ−16−エン−23−イン
−26,27−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール
の20−エン−類似体(Iv)及び(Iv)の製造に用
いられる中間体(IIv)及び(XXXIXv)の製造を説明し
ている。
−25−ヒドロキシ−16,23Z−ジエン−26,2
7−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロールの20−エ
ン−類似体(Iw)及び(Iw)の製造に用いられる中
間体(IIw)の製造を説明している。
−25−ヒドロキシ−16,23Z−ジエン−26,2
7−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロールの20−エ
ン−類似体(Iz)及び(Iz)の製造に用いられる中
間体(IIz)の製造を説明している。
ノルビタミンDの製造で用いられる前駆体〔3R−(3
a,5β,Z〕−2−〔2−〔3−フルオロ−5−
〔〔(1,1−ジメチルエチル)−ジメチルシリル〕オ
キシ〕シクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェニルホスフ
ィンオキシド(15)の製造を説明している。
−C4)アルキルは、1〜4個の炭素原子を有する完全に
飽和された炭化水素基を意味し;(C1 −C4)フルオロ
アルキルは、炭素骨格に結合している1個以上の水素原
子が1個以上のフッ素原子で置き換えられている上記の
アルキル基を意味する。(C3 −C6)シクロアルキル
は、3〜6個の炭素原子を有する環状の飽和炭化水素基
を意味し、(C3 −C6)シクロフルオロアルキルは、炭
素骨格に結合している1個以上の水素原子が1個以上の
フッ素原子で置き換えられている上記のシクロアルキル
基を意味する。(C3 −C9)シクロアルキルは、3〜9
個の炭素原子を有する環状の飽和炭化水素基を意味し、
(C3 −C9)シクロフルオロアルキルは、炭素骨格に結
合している1個以上の水素原子が1個以上のフッ素原子
で置き換えられている上記のシクロアルキル基を意味す
る。
ロプロパノは、シクロプロパン基を意味し;シクロジフ
ルオロプロパノは、2個のフッ素原子で置換されている
シクロプロパン基を意味し;シクロテトラフルオロプロ
パノは、4個のフッ素原子で置換されているシクロプロ
パン基を意味し;シクロペンタノは、完全に飽和された
5個の炭素環基を意味し;シクロジフルオロペンタノ
は、2個のフッ素原子で置換されている飽和された5個
の炭素環基を意味し;シクロテトラフルオロペンタノ
は、4個のフッ素原子で置換されている飽和された5個
の炭素環基を意味し;シクロヘキサフルオロペンタノ
は、6個のフッ素原子で置換されている飽和された5個
の炭素環基を意味し;シクロオクタフルオロペンタノ
は、8個のフッ素原子で置換されている飽和された5個
の炭素環基を意味し;シクロヘキサノは、完全に飽和さ
れた6個の炭素環基を意味し;シクロジフルオロヘキサ
ノは、2個のフッ素原子で置換されている飽和された6
個の炭素環基を意味し;シクロテトラフルオロヘキサノ
は、4個のフッ素原子で置換されている飽和された6個
の炭素環基を意味し;シクロヘキサノフルオロヘキサノ
は、6個のフッ素原子で置換されている飽和された6個
の炭素環基を意味し;シクロオクタノフルオロヘキサノ
は、8個のフッ素原子で置換されている飽和された6個
の炭素環基を意味する。
結合は、2個の隣接炭素原子の間の不飽和結合を意味
し、そこでは電子対の2個が、等価で共有され、それぞ
れの炭素原子は、二重結合についてZ(zusammen)又は
E(entgegen)配置で2個の単結合置換基を有してい
る。
されておらず、骨粗しょう症の治療でのそれらの用途も
これまで認識されていない。
の1α−フルオロ類似体(コレカルシフェロール)とし
て記載されてよい。したがって、本発明の化合物は、下
記の式(A)に示したようにビタミンD3 の番号を用い
て名づけられた。
であり、Aが二重結合であり、Bが三重結合であり、そ
してR3 がCF3 である本発明の化合物は、1α−フル
オロ−25−(RS)−ヒドロキシ−16−エン−23
−イン−26−トリフルオロ−20−エピ−コレカルシ
フェロールと名づけられている。
代表的な例を示した。
16−エン−23−イン−26−トリフルオロ−20−
エピ−コレカルシフェロール。 57.1−α−フルオロ−25(RS)−ヒドロキシ−
16,23E−ジエン−26−トリフルオロ−20−エ
ピ−コレカルシフェロール。 〔α〕D 25 =+75.5°(c. 0.2, EtOH); UV (MeOH):λ m
ax 206nm (17325), 243(13485), 268 (13189)。 58.1−α−フルオロ−25−ヒドロキシ−23−イ
ン−20,21,28−シクロプロピル−コレカルシフ
ェロール。 59.1−α−フルオロ−25−ヒドロキシ−16−エ
ン−23−イン−25,26,27−シクロペンチル−
20−エピ−コレカルシフェロール。 〔α〕D 25 =+60.5°(c. 0.2, CHCl3)。 60.1−α−フルオロ−25−ヒドロキシ−23E−
エン−26,27−ヘキサフルオロ−20,21,28
−シクロプロピル−コレカルシフェロール。 61.1−α−フルオロ−25−ヒドロキシ−23−イ
ン−26,27−ヘキサフルオロ−20,21,28−
シクロプロピル−コレカルシフェロール。
グメントの反応及び結合によって製造される(参照:例
えば、Shiuey et al., J. Org. Chem., 55: 243 (199
0); Wovkulich, P.M. et al., Tetrahedron, 40, 2283
(1984); Doran etal., U.S. Patent No.5,428,029; and
Baggiolini et al., U.S. Patent No.5,451,574)。こ
れらの化合物の製造に使用される原料及び試薬は、Aldr
ich Chemical Co. (Milwaukee, WI)若しくはSigma(St.
Louis, MO)のような商業用の製造業者から購入される
か、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic S
ynthesis, Vol.1-15 (John Wiley and Sons, 1991); Ma
rch's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and S
ons 4th Edition) and Larock's Comprehensive Organi
c Tranformations (VCH Publishers Inc., 1989)のよう
な文献に記載されている方法により、当業に知られてい
る方法によって製造される。
られる中間体の製造は、スキームに示した反応スキーム
によって説明される。
−26,27−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール
の20−メチル類似体(Ia)の合成は、スキーム1で
説明され、実施例1に記載されている。Yが水素又は−
SiMe3 である重要な中間体(IIa)は、公知の化合
物(IVa)から出発して、スキーム2に記載した合成法
により製造される。既知の方法による(IVa)の脱水は
エン生成物Vaを生成し、この生成物を二酸化セレンに
よって選択的に酸化するとアリルアルコール体(VIa)
を与える。標準的な方法によるシクロプロパン化はシク
ロプロピルアルコール体(VIIa)を生成し、これを水素
化すると、所望のジメチル中間体(VIIIa)を与える。
アセチレンフラグメントを用いた側鎖の延長は、従来か
ら知られている方法によって行われ、(IXa)における
トシルオキシ基をリチウムトリメチルシリルアセチリド
で置換することよりなる。側鎖は、(Xa)又は(XI
a)から誘導されるリチウムアセチリドをヘキサフルオ
ロアセトンで処理することにより完成される。シリル保
護基の除去及び酸化は、Yが水素である所望の化合物
(IIa)の合成を完了させる。Yが水素である化合物
(IIa)は、所望により、それを塩化メチレンのような
非プロトン性有機溶媒中、1−トリメチルシリルイミダ
ゾールのような適切なシリル化剤と反応させることによ
って、相当するトリメチルシリルエーテル誘導体(Y=
−SiMe3)に変換することができる。化合物(IIa)
の合成の中間体(VIIIa)(スキーム2)は、また、同
じ原料(IVa)から、スキーム2aに記載した別の方法
を用いても得ることができる。アルデヒド体(XIV)は標
準的な方法によってメチル化され、かくして得られたジ
メチルアルデヒド体(XVa)は(VIIIa)に還元され
る。
−23−イン−26,27−ヘキサフルオロ−コレカル
シフェロールの20−シクロプロピル類似体(Ib)の
合成は、スキーム3で説明され、実施例2に記載されて
いる。Yが水素又は−SiMe3 である重要な中間体
(IIb)は、スキーム2に既に記載されているシクロプ
ロピルアルコール体(VIIa)から得ることができる。こ
の(IIb)の合成はスキーム4で説明され、(IIa)の
合成についてスキーム2で示した方法と同様である。
(IIb)(Y=水素)の分析データ:mp 145-146℃;
〔α〕D 25 =−8.52°(c 0.704, EtOH); MS m/z 396。
スキーム4で示した中間体(Xa)への別の経路も可能
である。これは原料としてアリルアルコール体(VIa)
(スキーム2)を使用するものであり、スキーム4aで
説明される。標準的な方法による酸化は不飽和アルデヒ
ド体(XVIb)を生成し、これをリチウムトリメチルシリ
ルアセチリドで処理するとエピマーのアリル−プロパギ
ルアルコール体(XVIIb)を生成する。シクロプロパン
化は、選択的にシクロプロピルアルコール体(XVIIIb)
となり、バートン脱酸素化を行うと、(IIb)の前駆体
である所望の(Xb)を生成する。
−23−イン−26,27−ヘキサフルオロ−コレカル
シフェロールの20−エン類似体(Ic)の合成は、ス
キーム5で説明され、実施例3に記載されている。この
場合、Yが水素又は−SiMe3 である重要な中間体
(IIc)は、スキーム6に要約した方法により、エピマ
ーのアリル−プロパギルアルコール体(XVIIb)から合
成される(スキーム4a)。バートン脱酸素化は、この
場合、所望の側鎖のエン−イン構造、すなわち化合物
(Xc)を生成する。(Xc)又は(XIc)から誘導さ
れるリチウムアセチリドは、ヘキサフルオロアセトンと
反応して(XIIc)でのような側鎖を完成する。シリル保
護基の除去及び酸化は所望のケトン(IIc)(Y=水
素)を生成し、これは、所望により、上記のように相当
するトリメチルシリルエーテル誘導体(Y=−SiMe
3)に変換される。エン−イン中間体(XIc)(スキーム
6)は、また、スキーム6aに示したように始めのエン
−前駆体(Va)からも得られる(スキーム2)。ホル
ムアルデヒドとのエン反応は、C−23ホモアリルアル
コール体を生成し、それから既知の方法によって、アセ
チレン体(XIc)は、2段階で製造される。
−23−イン−コレカルシフェロールの20−メチル−
26,27−ビスホモ−26,26a,27,27a−
デカフルオロ類似体(Id)の合成は、スキーム7で説
明され、実施例4に記載されている。Yが水素又は−S
iMe3 である重要な中間体デカフルオロ−ヒドロキシ
−ケトン体(IId)は、スキーム8で説明される方法に
よって合成される。この合成は、上記に記載したシリル
化された20−メチル−アセチレン体(Xa)(スキー
ム2)から出発し、最初にカルボン酸エステル体(XX
d)に伸長される。ペンタフルオロエチルリチウムとの
反応は、完全な側鎖、第三級アルコール体(XIId)を生
成する。保護するシリル基の除去及び酸化は、所望によ
り、上記のように相当するトリメチルシリルエーテル誘
導体(Y=−SiMe3)に変換することのできる化合物
(IId)(Y=水素)を生成する。
−23−イン−26,27−ヘキサフルオロ−コレカル
シフェロールの20−メチル類似体(Ie)の合成は、
スキーム9で説明され、実施例5に記載されている。Y
が水素又は−SiMe3 である重要な中間体(IIe)
は、スキーム10に示されるようにして合成される。こ
の合成は、既知のモノシリル化されたジオール体(XXI
e)から出発し、これを酸化するとアルデヒド体(XXII
e)を生成する。このアルデヒドのアルキル化は、ジメ
チル類似体(XXIII)を形成し、これをリチウムトリメチ
ルシリルアセチリドで処理するとエピマーのプロパルギ
ルアルコール体(XXIVe)を生成する。バートン脱酸素
化は、トリメチルシリルアセチレン体(XXVIe)を与え
る。ヘキサフルオロアセトンとの反応において、(XXVI
e)から誘導されるリチウムアセチリドは完全な側鎖(X
XVIIe)を生成する。シリル保護基の除去及び酸化は、
上記のように相当するトリメチルシリルエーテル誘導体
(Y=−SiMe3)に変換される所望の中間体(IIe)
(Y=水素)に到達する。
−16−エン−23−イン−26,27−ヘキサフルオ
ロ−コレカルシフェロールの20−シクロプロピル類似
体(If)の合成は、スキーム11で説明され、実施例
6に記載されている。Yが水素又は−SiMe3 である
重要な中間体(IIf)は、スキーム12に示された方法
によって既知のエポキシ−ケトン体(XXIXf)から合成
される。ウィッティヒ反応による側鎖の発端の3個の炭
素原子の付加、エポキシドの還元、かくして形成された
水酸基のシリルエーテルのような保護、エン反応−酸化
を経由するC−20アルデヒドの挿入、及びシクロプロ
ピル環の環化は、式(XVf)の化合物を生成する。(II
f)合成の完結は、飽和の類似体(IIb)についてスキ
ーム4a及び4で記載した方法と同様である。
−16−エン−23−イン−コレカルシフェロールの2
0−メチル−26,27−ビスホモ−26a,27a−
ヘキサフルオロ類似体(Ig)の合成は、スキーム13
で説明され、実施例7に記載されている。Yが水素又は
−SiMe3 である重要な中間体(IIg)は、スキーム
14に要約された方法によって上記の化合物(XXVIe)
から製造される(スキーム10)。(XXVIe)の側鎖の
伸長は、プロパルギル酸エステル体(XXg)を生成し、
次いで、これはトリフルオロエチルリチウムとの反応に
おいて第三級アルコール体(XXVIIg)に変換される。シ
リル保護基の除去及び酸化は、上記のように相当するト
リメチルシリルエーテル誘導体(Y=−SiMe3)に変
換されるケトン体(IIg)(Y=水素)を生成する。
ンD類似体の合成には、上記の23−イン中間体(XIII
a−g)が、リンドラー触媒の存在下に水素化されて2
3E−エン同族体(XXXVh−m)を与え、この化合物か
ら、スキーム15に示すように酸化によって、Yが水素
である相当するケトン体(IIh−m)が得られる。Yが
水素である相当するケトン体(IIh−m)は、所望によ
り、上記のように相当するトリメチルシリルエーテル誘
導体に変換することができる。
−23Z−エン−26,27−ヘキサフルオロ−コレカ
ルシフェロールの20−メチル類似体(Ih)の合成
は、スキーム16で説明され、実施例8に記載されてい
る。
−23Z−エン−26,27−ヘキサフルオロ−コレカ
ルシフェロールの20−シクロプロピル類似体(Ii)
の合成は、スキーム17で説明され、実施例9に記載さ
れている。
−23Z−エン−26,27−ヘキサフルオロ−コレカ
ルシフェロールの20−エン類似体(Ij)の合成は、
スキーム18で説明され、実施例10に記載されてい
る。
−23Z−エン−コレカルシフェロールの20−メチル
−26,27−ビスホモ−26,26a,27,27a
−デカフルオロ類似体(Ik)の合成は、スキーム19
で説明され、実施例11に記載されている。
Z−ジエン−26,27−ヘキサフルオロ−コレカルシ
フェロールの20−メチル類似体(Il)の合成は、ス
キーム20で説明され、実施例12に記載されている。
−16,23Z−ジエン−26,27−ヘキサフルオロ
−コレカルシフェロールの20−シクロプロピル類似体
(Im)の合成は、スキーム21で説明され、実施例1
3に記載されている。
−16,23Z−ジエン−コレカルシフェロールの20
−メチル−26,27−ビスホモ−26a,27a−ヘ
キサフルオロ類似体(In)の合成は、スキーム22で
説明され、実施例14に記載されている。
ンD類似体の合成には、上記の23−イン中間体(XIII
a−g)は、ナトリウムメトキシドの存在下に水素化ア
ルミニウムリチウムで還元され、23E−エン同族体(X
XXVIo−u)を生成し、この化合物から、スキーム23
に示されるように酸化によって、Yが水素である相当す
るケトン体(IIo−u)が得られる。Yが水素であるケ
トン体(IIh−m)は、所望により、上記のように相当
するトリメチルシリルエーテルに変換することができ
る。中間体(IIp)(Y=水素)の分析データ:mp 79-
80℃;〔α〕D 25 =+ 6.9°(c 1.00, EtOH); MS m/z 3
98 (M+, 20) 。
−23E−エン−26,27−ヘキサフルオロ−コレカ
ルシフェロールの20−メチル類似体(Io)の合成
は、スキーム24で説明され、実施例15に記載されて
いる。
−23E−エン−26,27−ヘキサフルオロ−コレカ
ルシフェロールの20−シクロプロピル類似体(Ip)
の合成は、スキーム25で説明され、実施例16に記載
されている。
−23E−エン−26,27−ヘキサフルオロ−コレカ
ルシフェロールの20−エン類似体(Iq)の合成は、
スキーム26で説明され、実施例17に記載されてい
る。
−23E−エン−コレカルシフェロールの20−メチル
−26,27−ビスホモ−26,26a,27,27a
−デカフルオロ類似体(Ir)の合成は、スキーム27
で説明され、実施例18に記載されている。
E−ジエン−26,27−ヘキサフルオロ−コレカルシ
フェロールの20−メチル類似体(Is)の合成は、ス
キーム28で説明され、実施例19に記載されている。
−16,23E−ジエン−26,27−ヘキサフルオロ
−コレカルシフェロールの20−シクロプロピル類似体
(It)の合成は、スキーム29で説明され、実施例2
0に記載されている。
−16,23E−ジエン−コレカルシフェロールの20
−メチル−26,27−ビスホモ−26a,27a−ヘ
キサフルオロ類似体(Iu)の合成は、スキーム30で
説明され、実施例21に記載されている。
−23−イン−26,27−ヘキサフルオロ−コレカル
シフェロールの20−エン類似体(Iv)の合成は、ス
キーム31で説明され、実施例22に記載されている。
Yが水素又は−SiMe3 である重要な中間体(IIv)
は、スキーム32に要約した合成法に準じて製造され
る。この合成は、既知のケトン体(XXXVII)から出発
し、ビタミンD類似体の16−エン類への新しい参加を
構成する。この側鎖は、トリメチルシリルブチン酸クロ
リドとエノールトリフラート体(XXXVIII)のパラジウム
で触媒されるカップリングによって結合され、ケトン体
(XXXIXv)を生成し、この化合物から(IIv)の側鎖は
標準的な方法によって完結される。(XXXVII)のケトン
体への変換の別法は、スキーム32aに示されるシャピ
ロ反応の使用である。
Z−ジエン−26,27−ヘキサフルオロ−コレカルシ
フェロールの20−エン類似体(Iw)の合成は、スキ
ーム33で説明され、実施例23に記載されている。Y
が水素又は−SiMe3 である重要な中間体(IIw)
は、スキーム34の方法に準じて、上記の化合物(XIII
v)(スキーム32)から出発して、リンドラー触媒を
用いる水素化、次いで酸化とシリル化によって製造され
る。
E−ジエン−26,27−ヘキサフルオロ−コレカルシ
フェロールの20−エン類似体(Iz)の合成は、スキ
ーム35で説明され、実施例24に記載されている。こ
の場合、Yが水素である重要な中間体(IIz)は、スキ
ーム36の方法に準じて、(XIIIv)(スキーム32)
から出発して、ナトリウムメトキシドの存在下に水素化
アルミニウムリチウムによる還元、次いで酸化によって
製造される。Yが水素である(IIz)は、所望により、
上記のように相当するトリメチルシリルエーテル誘導体
に変換することができる。
必要な前駆物質〔3R−(3α,5β,Z)〕−2−
〔2−〔3−フルオロ−5−〔〔(1,1−ジメチルエ
チル)ジメチルシリル〕オキシ〕シクロヘキシリデン〕
エチル〕ジフェニルホスフィンオキシド(15)は、以
下に要約する合成法によって製造され、スキーム37で
説明される。特定の1α−フルオロ−19−ノル類似体
の合成は実施例25に記載されている。ジエン−エステ
ル体(3)は、プロピオン酸エチルエステル体(1)及
び3−メチルブト−3−エン−1−オールベンジルエー
テル(2)から出発するエン反応によって得られ、ルイ
ス酸としてエチルアルミニウムジクロリドで触媒され
る。エステル体(3)からアリルアルコール体(4)へ
の還元は、テトラヒドロフラン溶液中、水素化ジイソブ
チルアルミニウムを用いて行われる。アリルアルコール
体(4)からエポキシド体(5)の生成は、ジクロロメ
タン溶液中、活性化された4Aモレキュラーシーブの存
在下、D−(−)−ジエチルタータラート、チタニウム
(IV)−イソプロポキシド及びtert−ブチルヒドロペ
ルオキシドを用いるシャープレスエポキシ化で達成され
る。
体(6)への還元は、還元剤としてRed−Al(商
標)(Aldrich)を使用して行われる。ジオール体(6)
は、ジクロロメタン溶液中、ピリジンの存在下、ベンゾ
イルクロリドを用いて選択的にモノベンゾアート体
(7)に変換される。立体配置の反転したフルオロ−エ
ステル体(8)を生成するための(7)のヒドロキシ基
のフッ素原子での置換は、−92℃での(7)とジエチ
ルアミノスルフルトリフルオリド(DAST)との反応
から期待される。フルオロ−エステル体(8)は、メタ
ノール中、リチウムメトキシドで処理してフルオロ−ア
ルコール体(9)に加水分解される。フルオロ−アルデ
ヒド体(10)へのフルオロ−アルコール体(9)の酸
化は、−70℃〜室温で、塩化オキサリル、ジメチルス
ルホキシド及びトリエチルアミンとの反応によって達成
される。フルオロ−アルデヒド体(10)のフルオロシ
クロヘキサノール体(11)への閉環、エン反応は、ジ
クロロメタン溶液中、−78℃で2,6−ジ−tert−ブ
チル−4−メチル−フェノール及びルイス酸としてトリ
エチルアルミニウムから得られる試薬を用いて進められ
る。(11)の新たに形成されたヒドロキシ基は、室温
で溶媒としてジメチルホルムアミド中、イミダゾール及
びtert−ブチル−ジメチルシリルクロリドと(11)の
反応によって、tert−ブチルジメチルシリル(12)と
して保護される。アリルアルコール体(13)を生成す
る(12)のベンジル保護基の除去は、テトラヒドロフ
ラン溶液中、−78℃でリチウムジ−tert−ブチルビフ
ェニリドを用いる還元によって達成することができる。
アリルアルコール体(13)からジフェニルホスファー
トオキシド体(15)への変換は、既知の方法を用いて
行うことができる。
るための中間体も提供される。これらの中間体は、式
(II):
ルであるか、(b)それらが結合している炭素原子と一
緒になって、シクロプロパン環を形成するか、又は
(c)=CH2 を形成する;R3 及びR4 は、互いに独
立して、(C1 −C4)アルキル若しくはフルオロアルキ
ルであるか、又はR3 及びR4 は、C−25と一緒にな
って、(C3 −C9)シクロアルキル又はシクロフルオロ
アルキルを形成する;Aは、単結合又は二重結合であ
り;Bは、二重結合又は三重結合であり;そしてYは、
H又はOSiMe3 である〕で示される化合物である。
候を示す哺乳動物の多様な症状の防止及び治療に有効で
ある。特に、この発明の化合物は、高カルシウム尿症、
高カルシウム血症又は腎毒性を誘発することなく、哺乳
動物における骨粗しょう症及び骨欠乏症の予防及び治療
上の処置に必要である。ここで使用した「高カルシウム
尿症」とは、尿中における過剰のカルシウムであって、
ヒトにおいては4mg/kg/日以上の排出に相当する。これ
は、往々にして腎石症(腎結石)を起こす。「高カルシ
ウム血症」は、血清中のカルシウムの濃度過剰である;
ヒト(及びラット)において、これは約10.5mg/dl
以上に相当する。通例、約12mg/dl 以上の血清カルシ
ウム濃度で起こる「堪え難い高カルシウム血症」は、情
動性不安、昏蒙、譫妄、精神不安、及び昏睡に関連して
いる。
る)、II型(老衰性)及びIII 型(医原性、例えば臓器
移植に使用した免疫抑制剤関連の疾患)の骨粗しょう症
の治療、並びに腎透析及び副甲状腺機能亢進に由来する
骨異栄養症の治療に有用であることが期待される。
約0.0002〜0.5μg(化合物)/kg(体重)、好適
には1日当たり約0.001〜約0.1μg/kg(体
重)、最も好適には1日当たり約0.002〜約0.2
μg/kg(体重)の量で投与される。50kgのヒト被検者
の場合、活性成分の1日当たりの用量は、約0.01〜
約25μg 、好適には約0.05〜約10μg 、最も好
適には約0.1〜約1μgである。ウマ、イヌ、ウシの
ような他の哺乳動物においては、異なる用量が要求され
てもよい。この用量は、最も有効な結果を達成する必要
に応じて、単回投与、多回投与、又は放出制御により、
好適には経口により1日1回又は2回、通常の薬剤組成
物の形で与えられる。ある状態においては、隔日の投与
が所望の治療効果を達成するのに適していることが確か
められている。
切な投薬処方は、就中、製剤の薬理学的性質、治療され
る状態の性質と重篤度、並びに患者の身体状況と精神的
感受性によって影響される。コルチコステロイド誘導骨
減少症の治療においては、要求される用量は、コルチコ
ステロイドの用量が高くなるにつれて大きくなることが
予想される。
筋肉内、及び静脈内など)、直腸、口腔(舌下など)、
肺吸入、経皮、及び鼻腔内であり、最も好適には経口の
投与である。
非毒性の賦形剤と一緒に、活性成分として本発明の化合
物を含む薬剤組成物に関する。上記のように、かかる組
成物は、特に液剤又は懸濁剤の形態で、非経口(皮下、
筋肉内又は静脈内)投与;特に錠剤又はカプセル剤の形
態で、経口又は口腔投与;特に粉剤、点鼻剤又はエアゾ
ル剤の形態で、形肺吸入又は鼻腔内投与;及び直腸又は
経皮投与のために調製することができる。
形態で投与され、薬学の技術分野において知られている
いずれかの方法、例えばRemington's Pharmaceutical S
ciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easto
n, PA., (1985) に記載の方法によって調製される。非
経口投与のための製剤は、賦形剤として滅菌水又は食塩
水、プロピレングリコールのようなアルキレングリコー
ル、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレング
リコール、植物起源の油脂、水素化ナフタレンなどを含
む。鼻腔内投与のための製剤は、固体であってもよく、
賦形剤、例えばラクトース又はデキストリンを含んでい
てもよく、又は点鼻剤若しくは計量されたスプレーの形
で使用するための水性又は油性の液剤であり得る。口腔
投与のためには、典型的な賦形剤は、蔗糖、ステアリン
酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン化
前の澱粉などである。
理学的に適合性の基剤及び/又は賦形剤を含んでもよ
く、固体又は液体の形態、例えば錠剤、被覆錠剤、カプ
セル剤、薬用ドロップ、水性又は油性の分散剤、液剤、
乳剤、エリキシル剤、及び使用前に水又は他の適切な液
体の基剤で液状に戻すに適した粉剤などであってもよ
い。錠剤及びカプセル剤は、結合剤、例えばシロップ、
アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカン
ト、又はポリビニルピロリドン;ラクトース、スクロー
ス、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトー
ル、又はグリセリンのような賦形剤;ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、又はシリ
カのような滑剤;及びラウリル硫酸ナトリウムのような
表面活性剤を加えて調製することができる。液体の組成
物は、以下の通常の添加剤を含んでいてもよい:懸濁
剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、
蔗糖シロップ、ゼラチン、カルボキシメチルセルロー
ス、又は食用油;レシチン又はアラビアゴムのような乳
化剤;アーモンド油、ココナット油、タラ肝油、又はピ
ーナッツ油のような植物油;ブチル化ヒドロキシアニソ
ール(BHA)及びブチル化ヒドロキシトルエン(BH
T)のような保存剤。液体の組成物は、単位の投与量の
形態を備えるために、例えばゼラチンのカプセルに入れ
てもよい。
画硬質カプセル及び軟質弾性ゼラチン(SEG)カプセ
ルである。SEGカプセルは、他の二つの形態よりも明
らかに優れているので特に興味深い(参照:Seager,
H., "Soft gelatin capsules:a solution to many tabl
eting problems"; Pharmaceutical Technology, 9, (19
85))。SEGカプセルを使用するいくつかの利点は:
a)カプセルで正確に服用される液体に、薬剤は溶解又
は分散されるので、摂取量の均一性はSEGカプセルで
至適化され;b)薬剤は、水和性又は油性の液体中に溶
解、可溶化又は分散されるので、SEGカプセルとして
調剤された薬剤は、優れた生物学的利用能を示し、した
がって、体内に放出された場合に、この溶液は溶解又は
乳化されて表面積に高い薬剤の分散を生じ;そしてc)
軟質ゼラチンの乾燥外被は、酸素の拡散に対する障壁を
提供するので、長期の保存の間に酸化に敏感な薬剤の分
解が阻止されることである。
の約40%〜60%濃度、可塑剤(例えば、グリセリ
ン、ソルビトール又はプロピレングリコール)の約20
%〜30%濃度、及び水の約30%〜40%濃度を含有
している。保存剤、色素、乳白剤及び香料のような他の
材料が存在してもよい。液状の充填材料は、溶解、可溶
化又は(蜜蝋、水素化ひまし油又はポリエチレングリコ
ール4000のような懸濁剤と共に)分散される固体薬剤、
又は鉱油、植物油、トリグリセリド類、グリコール類、
ポリオール類、及び表面活性剤のような基剤又は配合基
剤の中の液体薬剤である。
又は=CH2 であり;R1 及びR2は、互いに独立し
て、水素又は(C1 −C4)アルキル若しくはフルオロア
ルキルであるか、又はR1 及びR2 は、C−20と一緒
になって、(C3 −C6)シクロアルキル又はシクロフル
オロアルキルであるか、又はR1 及びR2 の一方は、一
緒になって、=CH2 を形成し;R3 及びR4 は、互い
に独立して、(C1 −C4)アルキル又はフルオロアルキ
ルであるか、又はR3 及びR4 は、C−25と一緒にな
って、(C3 −C9)シクロアルキル又はシクロフルオロ
アルキルを形成しる;Aは単結合又は二重結合であり;
そしてBは二重結合又は三重結合であるが;但し、R3
及びR4 が、それぞれCF3 であり、Aが二重結合であ
り、Bが三重結合であり、そしてR2 が水素である場合
には、R1 はCH3 であることはできない〕の化合物の
投与による、骨粗しょう症及び他の骨に関連した疾患、
特に骨量の減少に関連した疾患の治療法が提供される。
投与量及び投薬処方は、上記のごとくである。この方法
は、ヒト女性における骨粗しょう症の治療に特に有効で
ある。
(式中:Xは、=CH2 であり;R1及びR2 の一方、
は水素であり、他方は、CH3 であり;R3 及びR4
は、それぞれ、C2 H5 であり;Aは、二重結合であ
り;そしてBは、トランスの二重結合である)の化合物
の投与である。
量及び投薬処方は、上記に記載のごとくである。この方
法は、ヒト女性における骨粗しょう症を治療するのに特
に有効である。
理解して実施することができるように記載されている。
これらの実施例は、この発明の範囲を限定するものでは
なく、単に説明のためのものであって発明の代表的なも
のである。
る中間体(II)から式(I)の化合物の製法を記載する
ものであるが、化合物(I)は、同じ反応条件下に中間
体(II)の相当するシリル化された誘導体(Y=SiM
e3)からも製造でき得ることを留意すべきである。
6,27−ヘキサフルオロ−20−メチル−コレカルシ
フェロール 標題化合物を以下の方法により調製した:無水テトラヒ
ドロフラン9mlに溶解した〔3S−(3α,5β,
Z)〕−2−〔2−〔2−メチレン−3−フルオロ−5
−〔〔(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル〕オ
キシ〕シクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェニルホスフ
ィンオキシド(III)1.5mmole の溶液に、−78°で
アルゴン雰囲気下、n−ブチルリチウムの1.6M ヘキ
サン溶液1.5mmole を滴下した。5分間撹拌した後、
無水テトラヒドロフラン4mlに溶解した3aR−(3a
α,7aβ)−1,2,3,3a,5,6,7,7a−
オクタヒドロ−7a−メチル−1−〔6,6,6−トリ
フルオロ−5−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−
1,1−ジメチル−3−ヘキシニル〕−4H−インデン
−4−オン(IIa)0.6mmole の溶液を、10分間か
けて滴下した。次いで、反応混合物を−78℃で2時間
撹拌し、2N ロッシェル塩溶液で反応を停止し、室温ま
で昇温させた。シリル化された標題化合物の単離は、酢
酸エチルで抽出してフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製して行った。シリル保護基の除去は、無水テト
ラヒドロフラン4mlに溶解したシリル化された標題化合
物の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドの1
M テトラヒドロフラン溶液1.25mmole を加えて、ア
ルゴン雰囲気下に室温で18時間撹拌することによって
行った。この反応混合物に水を加えて反応を停止し、生
成した標題化合物を、酢酸エチルで抽出し、フラッシュ
クロマトグラフィーによって精製して単離した。
6,27−ヘキサフルオロ−20,21,28−シクロ
プロピル−コレカルシフェロール 標題化合物を以下の方法により調製した:無水テトラヒ
ドロフラン9mlに溶解した〔3S−(3α,5β,
Z)〕−2−〔2−〔2−メチレン−3−フルオロ−5
−〔〔(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル〕オ
キシ〕シクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェニルホスフ
ィンオキシド(III)1.5mmole の溶液に、−78°で
アルゴン雰囲気下、n−ブチルリチウムの1.6M ヘキ
サン溶液1.5mmole を滴下した。5分間撹拌した後、
無水テトラヒドロフラン4mlに溶解した3aR−(3a
α,7aβ)−1,2,3,3a,5,6,7,7a−
オクタヒドロ−7a−メチル−1−〔8,8,8−トリ
フルオロ−7−ヒドロキシ−7−トリフルオロメチル−
1,3−シクロ−3−オクチニル〕−4H−インデン−
4−オン(IIb)0.6mmole の溶液を、10分間かけ
て滴下した。次いで、反応混合物を−78℃で2時間撹
拌し、2Nロッシェル塩溶液で反応を停止し、室温まで
昇温させた。シリル化された標題化合物の単離は、酢酸
エチルで抽出してフラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製して行った。シリル保護基の除去は、無水テトラ
ヒドロフラン4mlに溶解したシリル化された標題化合
物の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドの1
M テトラヒドロフラン溶液1.25mmole を加えて、ア
ルゴン雰囲気下に室温で18時間撹拌することによって
行った。この反応混合物に水を加えて反応を停止し、生
成した標題化合物を酢酸エチルで抽出し、フラッシュク
ロマトグラフィーによって精製して単離した。
−イン−26,27−ヘキサフルオロ−コレカルシフェ
ロール 標題化合物を以下の方法により調製した:無水テトラヒ
ドロフラン9mlに溶解した〔3S−(3α,5β,
Z)〕−2−〔2−〔2−メチレン−3−フルオロ−5
−〔〔(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル〕オ
キシ〕シクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェニルホスフ
ィンオキシド(III)1.5mmole の溶液に、−78°で
アルゴン雰囲気下、n−ブチルリチウムの1.6M ヘキ
サン溶液1.5mmole を滴下した。5分間撹拌した後、
無水テトラヒドロフラン4mlに溶解した3aR−(3a
α,7aβ)−1,2,3,3a,5,6,7,7a−
オクタヒドロ−7a−メチル−1−〔6,6,6−トリ
フルオロ−5−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−
1−メチレン−3−ヘキシニル〕−4H−インデン−4
−オン(IIc)0.6mmole の溶液を、10分間かけて
滴下した。次いで、反応混合物を−78℃で2時間撹拌
し、2N ロッシェル塩溶液で反応を停止し、室温まで昇
温させた。シリル化された標題化合物の単離は、酢酸エ
チルで抽出してフラッシュクロマトグラフィーによって
精製して行った。シリル保護基の除去は、無水テトラヒ
ドロフラン4mlに溶解したシリル化された標題化合物の
溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドの1Mテ
トラヒドロフラン溶液1.25mmole を加えて、アルゴ
ン雰囲気下に室温で18時間撹拌することによって行っ
た。この反応混合物に水を加えて反応を停止し、生成し
た標題化合物を酢酸エチルで抽出し、フラッシュクロマ
トグラフィーで精製して単離した。
6,27−ビスホモ−26,26a,27,27a−デ
カフルオロ−コレカルシフェロール 標題化合物を以下の方法により調製した:無水テトラヒ
ドロフラン9mlに溶解した〔3S−(3α,5β,
Z)〕−2−〔2−〔2−メチレン−3−フルオロ−5
−〔〔(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル〕オ
キシ〕シクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェニルホスフ
ィンオキシド(III)1.5mmole の溶液に、−78°で
アルゴン雰囲気下、n−ブチルリチウムの1.6M ヘキ
サン溶液1.5mmole を滴下した。5分間撹拌した後、
無水テトラヒドロフラン4mlに溶解した3aR−(3a
α,7aβ)−1,2,3,3a,5,6,7,7a−
オクタヒドロ−7a−メチル−1−〔6,6,7,7,
7−ペンタフルオロ−5−ヒドロキシ−5−ペンタフル
オロメチル−1,1−ジメチル−3−ヘプチニル〕−4
H−インデン−4−オン(IId)0.6mmole の溶液
を、10分間かけて滴下した。次いで、反応混合物を−
78℃で2時間撹拌し、2N ロッシェル塩溶液で反応を
停止し、室温まで昇温させた。シリル化された標題化合
物の単離は、酢酸エチルで抽出してフラッシュクロマト
グラフィーによって精製して行った。シリル保護基の除
去は、無水テトラヒドロフラン4mlに溶解したシリル化
された標題化合物の溶液に、テトラブチルアンモニウム
フルオリドの1M テトラヒドロフラン溶液1.25mmol
e を加えて、アルゴン雰囲気下に室温で18時間撹拌す
ることによって行った。この反応混合物に水を加えて反
応を停止し、生成した標題化合物を、酢酸エチルで抽出
し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して単離し
た。
−イン−26,27−ヘキサフルオロ−20−メチル−
コレカルシフェロール 実施例1と同様な実験条件により、3aR−(3aα,
7aβ)−1,2,3,3a,5,6,7,7a−オク
タヒドロ−7a−メチル−1−〔6,6,6−トリフル
オロ−5−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−1,
1−ジメチル−3−ヘキシニル〕−4H−インデン−4
−オン(IIa)に代えて、相当する1−エン誘導体、3
aR−(3aα,7aβ)−3,3a,5,6,7,7
a−ヘキサヒドロ−7a−メチル−1−〔6,6,6−
トリフルオロ−5−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチ
ル−1,1−ジメチル−3−ヘキシニル〕−4H−イン
デン−4−オン(IIe)を用いて、標題化合物を調製し
た。
−イン−26,27−ヘキサフルオロ−20,21,2
8−シクロプロピル−コレカルシフェロール 実施例2と同様な実験条件により、3aR−(3aα,
7aβ)−1,2,3,3a,5,6,7,7a−オク
タヒドロ−7a−メチル−1−〔8,8,8−トリフル
オロ−7−ヒドロキシ−7−トリフルオロメチル−1,
3−シクロ−5−オクチニル〕−4H−インデン−4−
オン(IIb)に代えて、相当する1−エン誘導体、3a
R−(3aα,7aβ)−3,3a,5,6,7,7a
−ヘキサヒドロ−7a−メチル−1−〔8,8,8−ト
リフルオロ−7−ヒドロキシ−7−トリフルオロメチル
−1,3−シクロ−5−オクチニル〕−4H−インデン
−4−オン(IIf)を用いて、標題化合物を調製した。
−イン−20−メチル−26,27−ビスホモ−26
a,27a−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール 実施例4と同様な実験条件により、3aR−(3aα,
7aβ)−1,2,3,3a,5,6,7,7a−オク
タヒドロ−7a−メチル−1−〔6,6,7,7,7−
ペンタフルオロ−5−ヒドロキシ−5−ペンタフルオロ
エチル−1,1−ジメチル−3−ヘプチニル〕−4H−
インデン−4−オン(IId)に代えて、相当する1−エ
ン−ヘキサフルオロ誘導体、3aR−(3aα,7a
β)−3,3a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−7
a−メチル−1−〔7,7,7−トリフルオロ−5−ヒ
ドロキシ−5−トリフルオロエチル−1,1−ジメチル
−3−ヘプチニル〕−4H−インデン−4−オン(II
g)を用いて、標題化合物を調製した。
6,27−ヘキサフルオロ−20−メチル−コレカルシ
フェロール 実施例1と同様な実験条件により、3aR−(3aα,
7aβ)−1,2,3,3a,5,6,7,7a−オク
タヒドロ−7a−メチル−1−〔6,6,6−トリフル
オロ−5−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−1,
1−ジメチル−3−ヘキシニル〕−4H−インデン−4
−オン(IIa)に代えて、相当する3Z−ヘキセニル誘
導体、3aR−(3aα,7aβ)−1,2,3,3
a,5,6,7,7a−オクタヒドロ−7a−メチル−
1−〔6,6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−5
−トリフルオロメチル−1,1−ジメチル−3Z−ヘキ
セニル〕−4H−インデン−4−オン(IIh)を用い
て、標題化合物を調製した。
6,27−ヘキサフルオロ−20,21,28−シクロ
プロピル−コレカルシフェロール 実施例2と同様な実験条件により、3aR−(3aα,
7aβ)−1,2,3,3a,5,6,7,7a−オク
タヒドロ−7a−メチル−1−〔8,8,8−トリフル
オロ−7−ヒドロキシ−7−トリフルオロメチル−1,
3−シクロ−5−オクチニル〕−4H−インデン−4−
オン(IIb)に代えて、相当する5Z−オクテニル誘導
体、3aR−(3aα,7aβ)−1,2,3,3a,
5,6,7,7a−オクタヒドロ−7a−メチル−1−
〔8,8,8−トリフルオロ−7−ヒドロキシ−7−ト
リフルオロメチル−1,3−シクロ−5Z−オクテニ
ル〕−4H−インデン−4−オン(IIi)を用いて、標
題化合物を調製した。
エン−26,27−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロ
ール 実施例3と同様な実験条件により、3aR−(3aα,
7aβ)−1,2,3,3a,5,6,7,7a−オク
タヒドロ−7a−メチル−1−〔6,6,6−トリフル
オロ−5−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−1−
メチレン−3−ヘキシニル〕−4H−インデン−4−オ
ン(IIc)に代えて、相当する3Z−ヘキセニル誘導
体、3aR−(3aα,7aβ)−1,2,3,3a,
5,6,7,7a−オクタヒドロ−7a−メチル−1−
〔6,6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−5−ト
リフルオロメチル−1−メチレン−3Z−ヘキセニル〕
−4H−インデン−4−オン(IIj)を用いて、標題化
合物を調製した。
0−メチル−26,27−ビスホモ−26,26a,2
7,27a−デカフルオロ−コレカルシフェロール 実施例4と同様な実験条件により、3aR−(3aα,
7aβ)−1,2,3,3a,5,6,7,7a−オク
タヒドロ−7a−メチル−1−〔6,6,7,7,7−
ペンタフルオロ−5−ヒドロキシ−5−ペンタフルオロ
エチル−1,1−ジメチル−3−ヘプチニル〕−4H−
インデン−4−オン(IId)に代えて、相当する3Z−
ヘプチニル誘導体、3aR−(3aα,7aβ)−1,
2,3,3a,5,6,7,7a−オクタヒドロ−7a
−メチル−1−〔6,6,7,7,7−ペンタフルオロ
−5−ヒドロキシ−5−ペンタフルオロエチル−1,1
−ジメチル−3Z−ヘプテニル〕−4H−インデン−4
−オン(IIk)を用いて、標題化合物を調製した。
エン−26,27−ヘキサフルオロ−20−メチル−コ
レカルシフェロール 実施例1と同様な実験条件により、3aR−(3aα,
7aβ)−1,2,3,3a,5,6,7,7a−オク
タヒドロ−7a−メチル−1−〔6,6,6−トリフル
オロ−5−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−1,
1−ジメチル−3−ヘキシニル〕−4H−インデン−4
−オン(IIa)に代えて、相当する1,3−ジエン誘導
体、3aR−(3aα,7aβ)−3,3a,5,6,
7,7a−ヘキサヒドロ−7a−メチル−1−〔6,
6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−5−トリフル
オロメチル−1,1−ジメチル−3Z−ヘキセニル〕−
4H−インデン−4−オン(IIl)を用いて、標題化合
物を調製した。
エン−26,27−ヘキサフルオロ−20,21,28
−シクロプロピル−コレカルシフェロール 実施例2と同様な実験条件により、3aR−(3aα,
7aβ)−1,2,3,3a,5,6,7,7a−オク
タヒドロ−7a−メチル−1−〔8,8,8−トリフル
オロ−7−ヒドロキシ−7−トリフルオロメチル−1,
3−シクロ−5−オクチニル〕−4H−インデン−4−
オン(IIb)に代えて、相当する1,5Z−ジエン誘導
体、3aR−(3aα,7aβ)−3,3a,5,6,
7,7a−ヘキサヒドロ−7a−メチル−1−〔8,
8,8−トリフルオロ−7−ヒドロキシ−7−トリフル
オロメチル−1,3−シクロ−5Z−オクテニル〕−4
H−インデン−4−オン(IIm)を用いて、標題化合物
を調製した。
エン−20−メチル−26,27−ビスホモ−26a,
27a−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール 実施例4と同様な実験条件により、3aR−(3aα,
7aβ)−1,2,3,3a,5,6,7,7a−オク
タヒドロ−7a−メチル−1−〔6,6,7,7,7−
ペンタフルオロ−5−ヒドロキシ−5−ペンタフルオロ
エチル−1,1−ジメチル−3−ヘプチニル〕−4H−
インデン−4−オン(IId)に代えて、相当する1,3
Z−ジエン−ヘキサフルオロ誘導体、3aR−(3a
α,7aβ)−3,3a,5,6,7,7a−ヘキサヒ
ドロ−7a−メチル−1−〔7,7,7−トリフルオロ
−5−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−1,1−
ジメチル−3Z−ヘプテニル〕−4H−インデン−4−
オン(IIn)を用いて、標題化合物を調製した。
6,27−ヘキサフルオロ−20−メチル−コレカルシ
フェロール 実施例1と同様な実験条件により、3aR−(3aα,
7aβ)−1,2,3,3a,5,6,7,7a−オク
タヒドロ−7a−メチル−1−〔6,6,6−トリフル
オロ−5−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−1,
1−ジメチル−3−ヘキシニル〕−4H−インデン−4
−オン(IIa)に代えて、相当する3E−ヘキセニル誘
導体、3aR−(3aα,7aβ)−1,2,3,3
a,5,6,7,7a−オクタヒドロ−7a−メチル−
1−〔6,6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−5
−トリフルオロメチル−1,1−ジメチル−3E−ヘキ
セニル〕−4H−インデン−4−オン(IIo)を用い
て、標題化合物を調製した。
6,27−ヘキサフルオロ−20,21,28−シクロ
プロピル−コレカルシフェロール 実施例2と同様な実験条件により、3aR−(3aα,
7aβ)−1,2,3,3a,5,6,7,7a−オク
タヒドロ−7a−メチル−1−〔8,8,8−トリフル
オロ−7−ヒドロキシ−7−トリフルオロメチル−1,
3−シクロ−5−オクチニル〕−4H−インデン−4−
オン(IIb)に代えて、相当する5E−オクテニル誘導
体、3aR−(3aα,7aβ)−1,2,3,3a,
5,6,7,7a−オクタヒドロ−7a−メチル−1−
〔8,8,8−トリフルオロ−7−ヒドロキシ−7−ト
リフルオロメチル−1,3−シクロ−5E−オクテニ
ル〕−4H−インデン−4−オン(IIp)を用いて、標
題化合物を調製した。
エン−26,27−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロ
ール 実施例3と同様な実験条件により、3aR−(3aα,
7aβ)−1,2,3,3a,5,6,7,7a−オク
タヒドロ−7a−メチル−1−〔6,6,6−トリフル
オロ−5−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−1−
メチレン−3−ヘキシニル〕−4H−インデン−4−オ
ン(IIc)に代えて、相当する3E−ヘキセニル誘導
体、3aR−(3aα,7aβ)−1,2,3,3a,
5,6,7,7a−オクタヒドロ−7a−メチル−1−
〔6,6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−5−ト
リフルオロメチル−1−メチレン−3−ヘキセニル〕−
4H−インデン−4−オン(IIq)を用いて、標題化合
物を調製した。
0−メチル−26,27−ビスホモ−26,26a,2
7,27a−デカフルオロ−コレカルシフェロール 実施例4と同様な実験条件により、3aR−(3aα,
7aβ)−1,2,3,3a,5,6,7,7a−オク
タヒドロ−7a−メチル−1−〔6,6,7,7,7−
ペンタフルオロ−5−ヒドロキシ−5−ペンタフルオロ
エチル−1,1−ジメチル−3−ヘプチニル〕−4H−
インデン−4−オン(IId)に代えて、相当する3E−
ヘプテニル誘導体、3aR−(3aα,7aβ)−1,
2,3,3a,5,6,7,7a−オクタヒドロ−7a
−メチル−1−〔6,6,7,7,7−ペンタフルオロ
−5−ヒドロキシ−5−ペンタフルオロエチル−1,1
−ジメチル−3E−ヘプテニル〕−4H−インデン−4
−オン(IIr)を用いて、標題化合物を調製した。
エン−26,27−ヘキサフルオロ−20−メチル−コ
レカルシフェロール 実施例1と同様な実験条件により、3aR−(3aα,
7aβ)−1,2,3,3a,5,6,7,7a−オク
タヒドロ−7a−メチル−1−〔6,6,6−トリフル
オロ−5−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−1,
1−ジメチル−3−ヘキシニル〕−4H−インデン−4
−オン(IIa)に代えて、相当する1,3E−ジエン誘
導体、3aR−(3aα,7aβ)−3,3a,5,
6,7,7a−ヘキサヒドロ−7a−メチル−1−
〔6,6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−5−ト
リフルオロメチル−1,1−ジメチル−3E−ヘキセニ
ル〕−4H−インデン−4−オン(IIs)を用いて、標
題化合物を調製した。
エン−26,27−ヘキサフルオロ−20,21,28
−シクロプロピル−コレカルシフェロール 実施例2と同様な実験条件により、3aR−(3aα,
7aβ)−1,2,3,3a,5,6,7,7a−オク
タヒドロ−7a−メチル−1−〔8,8,8−トリフル
オロ−7−ヒドロキシ−7−トリフルオロメチル−1,
3−シクロ−5−オクチニル〕−4H−インデン−4−
オン(IIb)に代えて、相当する1,5E−ジエン誘導
体、3aR−(3aα,7aβ)−3,3a,5,6,
7,7a−ヘキサヒドロ−7a−メチル−1−〔8,
8,8−トリフルオロ−7−ヒドロキシ−7−トリフル
オロメチル−1,3−シクロ−5E−オクテニル〕−4
H−インデン−4−オン(IIt)を用いて、標題化合物
を調製した。
エン−20−メチル−26,27−ビスホモ−26a,
27a−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール 実施例4と同様な実験条件により、3aR−(3aα,
7aβ)−1,2,3,3a,5,6,7,7a−オク
タヒドロ−7a−メチル−1−〔6,6,7,7,7−
ペンタフルオロ−5−ヒドロキシ−5−ペンタフルオロ
エチル−3−ヘプチニル〕−4H−インデン−4−オン
(IId)に代えて、相当する1,3E−ジエン−ヘキサ
フルオロ誘導体、3aR−(3aα,7aβ)−3,3
a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−7a−メチル−
1−〔7,7,7−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−5
−トリフルオロメチル−3E−ヘプテニル〕−4H−イ
ンデン−4−オン(IIu)を用いて、標題化合物を調製
した。
ン−23−イン−26,27−ヘキサフルオロ−コレカ
ルシフェロール 実施例3と同様な実験条件により、3aR−(3aα,
7aβ)−1,2,3,3a,5,6,7,7a−オク
タヒドロ−7a−メチル−1−〔6,6,6−トリフル
オロ−5−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−1−
メチレン−3−ヘキセニル〕−4H−インデン−4−オ
ン(IIc)に代えて、相当する1−エン誘導体、3aR
−(3aα,7aβ)−3,3a,5,6,7,7a−
ヘキサヒドロ−7a−メチル−1−〔6,6,6−トリ
フルオロ−5−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−
1−メチレン−ヘキシニル〕−4H−インデン−4−オ
ン(IIv)を用いて、標題化合物を調製した。
Z−トリエン−26,27−ヘキサフルオロ−コレカル
シフェロール 実施例3と同様な実験条件により、3aR−(3aα,
7aβ)−1,2,3,3a,5,6,7,7a−オク
タヒドロ−7a−メチル−1−〔6,6,6−トリフル
オロ−5−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−1−
メチレン−3−ヘキセニル〕−4H−インデン−4−オ
ン(IIc)に代えて、相当する1,3Z−エン誘導体、
3aR−(3aα,7aβ)−3,3a,5,6,7,
7a−ヘキサヒドロ−7a−メチル−1−〔6,6,6
−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−5−トリフルオロメ
チル−1−メチレン−3Z−ヘキセニル〕−4H−イン
デン−4−オン(IIw)を用いて、標題化合物を調製し
た。
E−トリエン−26,27−ヘキサフルオロ−コレカル
シフェロール 実施例3と同様な実験条件により、3aR−(3aα,
7aβ)−1,2,3,3a,5,6,7,7a−オク
タヒドロ−7a−メチル−1−〔6,6,6−トリフル
オロ−5−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−1−
メチレン−3−ヘキシニル〕−4H−インデン−4−オ
ン(IIc)に代えて、相当する1,3E−ジエン誘導
体、3aR−(3aα,7aβ)−3,3a,5,6,
7,7a−ヘキサヒドロ−7a−メチル−1−〔6,
6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−5−トリフル
オロメチル−1−メチレン−3E−ヘキセニル〕−4H
−インデン−4−オン(IIz)を用いて、標題化合物を
調製した。
6,27−ヘキサフルオロ−20,21,28−シクロ
プロピル−19−ノル−コレカルシフェロール 標題化合物を以下の方法により調製した:無水テトラヒ
ドロフラン9mlに溶解した〔3R−(3α,5β,
Z)〕−2−〔2−〔3−フルオロ−5−〔〔(1,1
−ジメチルエチル)ジメチルシリル〕オキシ〕シクロヘ
キシリデン〕エチル〕ジフェニルホスフィンオキシド
(15)1.5mmole の溶液に、−78°でアルゴン雰
囲気下、n−ブチルリチウムの1.6M ヘキサン溶液
1.5mmole を滴下した。5分間撹拌した後、無水テト
ラヒドロフラン4mlに溶解した3aR−(3aα,7a
β)−1,2,3,3a,5,6,7,7a−オクタヒ
ドロ−7a−メチル−1−〔8,8,8−トリフルオロ
−7−ヒドロキシ−7−トリフルオロメチル−1,3−
シクロ−5E−オクテニル〕−4H−インデン−4−オ
ン(IIp)0.6mmole の溶液を、10分間かけて滴下
した。次いで、反応混合物を−78℃で2時間撹拌し、
2N ロッシェル塩溶液で反応を停止し、室温まで昇温さ
せた。シリル化された標題化合物の単離は、酢酸エチル
で抽出してフラッシュクロマトグラフィーで精製して行
った。
フラン4mlに溶解したシリル化された標題化合物の溶液
に、テトラブチルアンモニウムフルオリドの1M テトラ
ヒドロフラン溶液1.25mmole を加えて、アルゴン雰
囲気下に室温で18時間撹拌することによって行った。
この反応混合物に水を加えて反応を停止し、生成した標
題化合物を、酢酸エチルで抽出し、フラッシュクロマト
グラフィーで精製して単離した。
達するのに用いられ、当業者によく知られている、これ
らの合成又は別の合成法に各種の変法があり得ること
は、この技術分野に精通している当業者によって認めら
れている。
ロキシビタミンD3 よりも有効であり、治療に有効な用
量で、高カルシウム尿症、腎毒性、又は高カルシウム血
症を誘発しない。このことは、次のように証明されてい
る:3ヵ月令のラットを卵巣切除(Ovx)し、卵巣切
除の3週間後から開始して卵巣切除の6週間後の最終屠
殺まで継続して、1日1回、1,25−ジヒドロキシビ
タミンD3 (表中ではVit.D)又は本発明の化合物
の一つのいずれかを経口投与した。偽物(卵巣を切除さ
れていないラット)及びOvxの両者よりなる対照群
は、賦形剤のみの投与を受けた。血液と尿の試料を、卵
巣切除の4週間後と6週の時点で2回採取し、血清と尿
のカルシウム量を測定した。最終の大腿部のカルシウム
は、卵巣切除の6週後の屠殺で決定した。右大腿部の骨
無機質密度(BMD)は、QDR-1000W Bone Densitomete
r (商標)(Hologic, Walthan, MA)に高分解ソフトウェ
アパッケイジ(High ResolutionSoftware Package)を
用いて測定した。右足が主体に垂直になり、脛骨が大腿
に垂直になるような仰臥の姿勢のように動物を走査台に
置いて走査した。この検定おいて、この発明のいくつか
の化合物に対する、骨無機質密度の増加並びに尿及び血
清のカルシウム量を、下記の表2に示した:
はVit.D対Ovxビヒクル
物は、一般に、1,25−di(OH)ビタミンD3 よ
りも骨無機質密度を増加するが尿カルシウム及び血清カ
ルシウムの減少を示す。
中で、本発明の化合物の一種の0.01〜25.0μg
にブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)0.015mg
とブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)を加えて、
分別したココナツ油150mg中で調合し、軟質ゼラチン
カプセルに封入した。
て、説明及び実施例により詳細に記述されている。変更
及び修正が特許請求の範囲から逸脱することなく実施し
得ることは、この技術分野に精通している通常の技術者
には明らかである。したがって、上記の記述は、説明を
目的とするものであって限定するためのものではないこ
とが了承されよう。したがって、この発明の範囲は、上
記の記載に関連するものに留まらず、特許請求の権利を
与えられている同義の範囲全体を包含して、むしろ、特
許請求に関連して決定されるべきである。
び公告は、それぞれの特許、特許申請書及び公告がそれ
ぞれに指示しているのと同程度に、あらゆる目的のため
の全部に関連して、ここに組み入れられている。
Claims (2)
- 【請求項1】 式(I): 【化1】 (式中、 Xは、(H,H)又は=CH2 であり;R1 及びR2
は、互いに独立して、水素、(C1 −C4)アルキル若し
くはフルオロアルキルであるか、又はR1 及びR2 は、
C−20と一緒になって、(C3−C6)シクロアルキル
若しくはシクロフルオロアルキルを形成するか、又はR
1及びR2 は、一緒になって、=CH2 を形成し;R3
及びR4 は、互いに独立して、(C1 −C4)アルキル若
しくはフルオロアルキルであるか、又はR3 及びR4
は、C−25と一緒になって、(C3 −C9)シクロアル
キル若しくはシクロフルオロアルキルを形成し;Aは、
単結合又は二重結合であり;そしてBは、二重結合又は
三重結合であるが、但し (i)Xが=CH2 であり、R3 及びR4 が、それぞ
れ、CF3 であり、Aが、二重結合であり、そしてR1
又はR2 の一方が、水素であるときは、R1 又はR2 の
他方は、CH3 であることはできなく; (ii)Xが、=CH2 であり、R3 及びR4 が、それぞ
れ、(C1 −C2)アルキルであり、Aが、二重結合であ
り、そしてR2 が、水素であるときは、R1 は、CH3
であることはできなく; (iii)Xが、=CH2 であり、R3 及びR4 が、それぞ
れ、(C1 −C4)アルキルであり、Aが、二重結合であ
り、そしてR1 が、水素であるときは、R2 は、CH3
であることはできなく; (iv)Xが、=CH2 であり、R3 及びR4 の一方が、
CF3 であり、Aが、二重結合であり、R1 が、CH3
であり、そしてR2 が、水素であるときは、R3及びR4
の他方は、CH3 であることはできなく;そして (v)Xが、(H,H)であり、R3 及びR4 が、それ
ぞれ、CF3 であり、Aが、二重結合であり、Bが、三
重結合であり、そしてR2 が、水素であるときは、R1
は、CH3 であることはできない)で示される化合物。 - 【請求項2】 請求項1記載の式(I)の化合物及び製
薬学的に許容しうる担体を含む製薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1821996P | 1996-05-23 | 1996-05-23 | |
US3990197P | 1997-03-19 | 1997-03-19 | |
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