CZ157797A3 - Analog of fluorizided vitamin d3 and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents
Analog of fluorizided vitamin d3 and pharmaceutical composition containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ157797A3 CZ157797A3 CZ971577A CZ157797A CZ157797A3 CZ 157797 A3 CZ157797 A3 CZ 157797A3 CZ 971577 A CZ971577 A CZ 971577A CZ 157797 A CZ157797 A CZ 157797A CZ 157797 A3 CZ157797 A3 CZ 157797A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- methyl
- formula
- double
- bond
- Prior art date
Links
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 20
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 title description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 66
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 53
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 33
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000006763 (C3-C9) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 56
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 44
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 40
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 27
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 25
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 21
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- -1 trifluoromethylphenyl Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 10
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 9
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 9
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 9
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 6
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims 3
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims 3
- RSLVVGRKYXHOTI-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,4-hexafluoropentan-2-one Chemical compound FC(C(C(C(F)(F)F)=O)(F)F)C RSLVVGRKYXHOTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NZEXBCLLEJJKOM-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,5,5,5-hexafluoropentane Chemical compound FC(F)(F)CCCC(F)(F)F NZEXBCLLEJJKOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OFERIJCSHDJMSA-UHFFFAOYSA-N 1-fluorohexane Chemical group CCCCCCF OFERIJCSHDJMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- KZOWNALBTMILAP-JBMRGDGGSA-N ancitabine hydrochloride Chemical compound Cl.N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 KZOWNALBTMILAP-JBMRGDGGSA-N 0.000 claims 1
- 125000000627 niacin group Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 6
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 21
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 18
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 12
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 12
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 12
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 11
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 10
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 9
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 9
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 9
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 9
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 9
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 8
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 7
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 7
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical class C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphine oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](=O)C1=CC=CC=C1 YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 5
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 4
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 4
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 4
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 4
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 4
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006822 Barton-McCombie deoxygenation reaction Methods 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020590 Hypercalciuria Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 3
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 3
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 2
- 208000021863 corticosteroid-induced osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 150000001940 cyclopentanes Chemical group 0.000 description 2
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001942 cyclopropanes Chemical group 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical compound FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000916 idiopathic juvenile osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WDDOQHLJFOUQMW-UHFFFAOYSA-N lithium;ethynyl(trimethyl)silane Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)C#[C-] WDDOQHLJFOUQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041569 spinal fracture Diseases 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 description 1
- DNHYWXHNQBHQPS-UHFFFAOYSA-N 1-fluorocyclohexan-1-ol Chemical compound OC1(F)CCCCC1 DNHYWXHNQBHQPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ZSPTYLOMNJNZNG-UHFFFAOYSA-N 3-Buten-1-ol Chemical compound OCCC=C ZSPTYLOMNJNZNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-3-methyl-N-[2-[4-[[[(4-methylcyclohexyl)amino]-oxomethyl]sulfamoyl]phenyl]ethyl]-5-oxo-2H-pyrrole-1-carboxamide Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCC(C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 208000030136 Marchiafava-Bignami Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 1
- 206010031240 Osteodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015390 Sebaceous gland disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039984 Senile osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 238000006882 Shapiro reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006202 Sharpless epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- CYELGPYNCLODGC-UHFFFAOYSA-N [Li]C(F)(F)C(F)(F)F Chemical compound [Li]C(F)(F)C(F)(F)F CYELGPYNCLODGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTHBGTJDWUWLGO-UHFFFAOYSA-N [Li]CC(F)(F)F Chemical compound [Li]CC(F)(F)F NTHBGTJDWUWLGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000000578 anorexic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 1
- 230000018678 bone mineralization Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N cep-11981 Chemical compound C1=C2C3=C4CNC(=O)C4=C4C5=CN(C)N=C5CCC4=C3N(CC(C)C)C2=CC=C1NC1=NC=CC=N1 AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanol Chemical compound OC1CC1 YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Substances CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)([O-])OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNEBWJSWMVTSHK-UHFFFAOYSA-L disodium;3-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=CC2=C1 VNEBWJSWMVTSHK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000020089 femoral neck fracture Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 231100000451 gonadotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003605 gonadotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 230000006028 immune-suppresssive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- VLQPTWRGZFDXMO-UHFFFAOYSA-N inden-4-one Chemical compound O=C1C=CC=C2C=CC=C12 VLQPTWRGZFDXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- ZZTAIADKUHXVCI-UHFFFAOYSA-N n-(3-nitro-2,4-dihydro-1h-1,3,5-triazin-6-yl)nitramide Chemical compound [O-][N+](=O)NC1=NCN([N+]([O-])=O)CN1 ZZTAIADKUHXVCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000004535 oil miscible liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001009 osteoporotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940096112 prednisol Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007905 soft elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000015096 spirit Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 229940032953 thyroid therapy drug Drugs 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- QHUNJMXHQHHWQP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl acetate Chemical class CC(=O)O[Si](C)(C)C QHUNJMXHQHHWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Analog fluorovaného vitaminu D3, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká analogu fluorovaného vitaminu D3 jako takového, způsobu jeho přípravy a meziproduktů pro tuto přípravu a jeho použití pro výrobu farmaceutického prostředku zvláště pro ošetřování osteoporózy.
Dosav adní stav techniky
Osteoporóza je nejběžnější formou metabolického onemocnění kostí a může být považována za symptomatické stadium lámavosti v důsledku úbytku kostní hmoty (osteopenίe). Jakkoliv se osteoporóza může projevovat jako sekundární stav při různých nemocech, 90 % všech případů se jeví jako idiopatických. Pro postmenopauzální ženu je nebezpečí idiopatické osteoporózy (osteoporóza pestmenopauzální nebo typu I); jinou, obzvláště rizikovou skupinou pro idiopatickou osteoporózu jsou starší lidé obého pohlaví (osteoporóza senilní nebo typu II). Osteoporóza souvisí také s podáváním kortikosteroidů, se znehybněním nebo prodlouženým pobýváním na lůžku, s alkoholismem, s diabetes, s gonadotoxickou chemoterapií, s hyperprolaktinemií, s anorexní nervouzou, s primární nebo se sekundární menorrheou, s potlačením imunity při transplantacích a s ooferektonií. Postmenopauzální osteoporóza je charakteristická zlomeninami obratlů zatímcvo zlomenina krčku stehenní kosti je dominantní zlomeninou při senilní osteoporóze.
Pro zvětšení kostní hmoty lidí postižených osteoporózou byly navrženy různé, přístupy včetně podávání androgenů, fluoridových solí a parathyroidního hormonu a modifikovaných verzí parathyroidního hormonu. Bylo také navrženo použití bisfosfonátů, kale i ton i n i nu , vápníku, 1,25-dihydroxyv i tam i nu 1)3 a některých jeho analogů a/nebo estrogenu, samotných nebo v kombinacích pro uchovávání stávající kostní hmoty,
Hefti a kol. (Clinical Science, 62, str. 389, 1982) popisuje použití diety s vysokým obsahem vápníku, doplněné buď parathyroidní m hormonem nebo 1,25-{OH)2 v i tam inem Ds na normálních a osteoporotických krysách. Uvádí se, že jakkoliv tyto studie vykazují vzrůst celkové tělesné vápníkové a skteletové hmoty, nevykazují regeneraci individuální ztráty trabekula v průběhu vývoje osteoporózy. Endo a kol. (Nátuře, 286, str. 262, 1980) popisují použití metabolitů vitaminu D ve spojení s parathyroidním hormonem (PTH) ke stimulaci vytváření kosti i η vitro. Avšak tato ošetřování parathyroidním hormonem a 1,25-(0ll)2vitaminem D3 nejsou o mnoho účinnější než parathyroidní hormon samotný při stimulaci reka1cifikace kostí.
Kadeř a kol. (Ualcified Tissue International, 29(1), str. 21, 1979) popisují ošetřování thyroparathyroidektomizovaných krys dietním podáváním vápníku a intraperitoneálním vstřikováním pyrathyroidního extraktu. Jakkoliv toto ošetřování stimuluje produkci 1,25-{OH)2 vitaminu D3 a způsobuje výrazný vyrůst mineralizace kostí, zjistilo se, že rovněž způsobuje resorpci kosti, jak prokazuje vznik dutin v kortikální kosti. Nezjistilo se žádné působení na vytváření kosti v případě krys nebo apozice kostní matrice. Eong a kol, (Surgical Fórum, 30, str. 100, 1979) doporučuje podávat thyroparathyroidektomizovaným psům denně intramuskulárně parathyroidní extrakt nebo orálně současně s náhradní thyroidní therapií. Vliv tohoto ošetření na absorpci potravou podávaného vápníku je diskutován v souvislosti s parythyroidismem, jakkoliv není ve vztahu k osteoporóze.
Peacock a kol. (Vitamin D Proceedings Workshop.,
E. Norman
Ed . , str. 4 1 1, 1 977 ) popisuje inhibici kalcitoninem a steroidovýtn pohlavním hormonem resorpčního působení metabolitů vitaminu D a parathyroidního hormonu na myší kost v tkáňové kultuře. Pechet a kol. (American Journal of Medicine, 43 (5), str, 696, 1967) uvádí, že minimální hladiny parathxyroidního hormonu jsou nutné, aby vitamin D vyvíjel vliv na r es or pc i kosti, spíše než na vytváření kosti. Mahgoub a kol. (Biochemical and Biophysical Research Communications, 62, str. 901, 1975) uvádí, že metabolity vitaminu D (5-OH vitaminu 1)3 a 1,2 5-(011)? vitaminu Dj) poteneiují schopnost parathyroidního hormonu zvyšovat hladiny cyklického AMP v kultivovaných krysích zárodečných kostních buňkách.
Vitamin í)3 má rozhodující vliv na metabolismus vápníku, podporuje střevní aborpci vápníku a fosforu, udržuje přiměřené hladiny vápníku a fosforu v séru a stimuluje tok vápníku do kosti a z kosti. Vitaminy D se h y d r o x y 1 u j í in vivo, přičemž aktivním materiálem je 1,25-dihydroxymetabo1 it vitaminu D3. Pokusy na zvířatech s 1,25-(011)2 vitaminem ddoložily anabolickou kostní aktivitu. Aerssens a kol. (Calcif Tissues Int., 55, str. 443 až 450) popisují vliv la-hydroxyvitarainu D 3 na pevnost kostí a na složení kostí rostoucích krys ošetřených kortikosteroidem a bez takového ošetření. Avšak lidské použití je omezeno na antiresorpcí v důsledku šptného terapeutického účinku (hypercalciuria a hypercalcemie jakož také nefrotoxicita) .
Dechant a Goa (Calcitrion. A review of its use in the treatment of postmenopausal osteoporosis and its potential in corti costero id-induced osteoporosis, Drugs Aging (NEW ZEALAND) 5(4), str, 300 až 3 1 7, 19 94 ) uvádí, že 1,25-dihydroxyv i tam in D3 (calcitriol) vykazuje účinnost při ošetřování postmenopauzální osteoporózy (a možnosti v případě osteoporózy navozené kortikosteroidem), založené na klinických zkouškách 622 žen s postmenopauzální osteoporózou. Zeny s mírným onemocněním (nikoliv však ženy se závažným onemocněním), kterým se podával calcítriol (0,25 mikrogramů dva krát denně) vykazují výrazně tři krát méně případů nových zlomenin obratlů po tříletém ošetřování ve srovnání se ženami, které dostávaly elementární vápník 1000 mg/den. U žen, u kterých začínalo dlouhodobé ošetřování prednisolem nebo prednisolonem kalcitriol, podávaný v množství 0,5 až 1 mikrogram/den plus kalcium 1000 mg/den, podávané s intranáslně podaným kalcitoninem v množství 400 mezinárodních jednotek/den nebo bez něho, vykázaly předcházení steroidem navozené ztráty kostní hmoty. Obecně se kalcitriol dobře snáíší. V předepsaných dávkách je hyperkalcaemie řídká a mírná, obecně odpovídá redukci přijímání vápníku a/nebo kalcitriolu. Úzký terapeutický obor kalcitriolu vyžaduje, aby bylo užívání přiměřeně kontrolováno s periodickým monitorováním hladin vápníku a kreatininu v séru. Tato stuide jasně dokládá klíčové omezení kalcitriolové terapie pro úzkou příbuznost terapeutických a toxických dávek.
Baggiolíni a kol. (zveřejněná evropská přihláška vynálezu číslo 580968) popisuje analogy fluorovaného vitaminu D 3 včetně la-fluor-25-hydroxy“16-en-23-in-26,27-hexafluorcholekalciferolu, užitečného pro ošetřování hyperproliferativních poruch kůže, pro ošetřování rakoviny a leukemie a pro ošetřování nemocí mazových žláz. Americký patentový spois číslo (americká přihláška vynálezu číslo 08/560080) popisuje a nárokuje použití této sloučeniny pro obnovení kostní hmoty a(ne bo hustoty kosti při osteoporóze.
Avšak la-fluorovaný analog vitaminu D3 jako podle vynálezu dosud popsán nebyl, ani nebylo popsáno jeho využití při ošetřování osteoporózy.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je fluorovaný analog vitaminu D3 obecného vzorce I
kde znamená
X ( Η , 11 ) nebo methylenovou skupinu,
Rl a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou nebo fluoral kyj ovou skupinu s 1 až 4 atomy· uhlíku nebo Ri a R2 spolu dohromady s C-20 vytváří cykloalkylovou nebo cyk 1ofluoralky1ovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo Rl a R2 spolu dohromady methylenovou skupinu,
R3 a Ru na sobě nezávisle alkylovou nebo fluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R3 a Ru spolu dohromady s C-25 vytváří cykloalkylovou nebo cyklof1uoralkylovou skupinu s 3 až 9 atomy uhlíku,
A jednoduchou nebo dvojnou vazbu a
B d v o j n ou nebo trojnou vazbu, přičemž platí, že
i) v případě, kdy znamená X methylenovou skupinu, R3 a Rq vždy trifluormethylovou skupinu, A dvojnou vazbu a jeden ze symbolů Ri a R2 atom vodíku, druhý ze symbolů Rl a R2 nemůže znamenat methylovou skupinu, ii) v případě, kdy znamená X methylenovou skupinu, R3 a Rq vždy alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, A dvojnou vazbu a R2 atom vodíku, Ri nemůže známe ti at methylovou skupinu, iii) v případě, kdy znamená X methylenovou skupinu, R3 a R4 vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, A dvojnou vazbu a Ri atom vodíku, R2 nemůže znamenat methylovou skupinu, iv) v případě, kdy znamená X methylenovou skupinu, jeden ze symbolů R3 a Ra trifluormethylovou skupinu, A dvojnou vazbu a Ri methylovou skupinu a R2 atom vodíku, nemůže znamenat druhý ze symbolů R3 a Rq methylovou skupinu,
v) v případě, kdy znamená X (Η,Η), R3 a Rq vždy trifluormethylovou skupinu, A dvojnou vazbu, B trojnou vazbu a R2 atom vodíku, Ri nemůže znamenat methylovou skupinu.
Vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku, který obsahuje jako účinnou látku fluorovaný analog vitaminu D3 obecného vzorce I a farmaceuticky vhodný nosič a použití fluorovaného analogu vitaminu D3 pro výrobu farmaceutického prostředku pro ošetřování osteoporózy.
Vynález se také týká použití fluorovaného analogu vitaminu D3 obecného vzorce I, kde znamená
X vodík nebo methylenovou skupinu,
Ri a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou nebo fluor7 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo Ri a R2 spolu dohromady s C-20 vytváří cykloalkylovou nebo cyk lofluoralky1ovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo Rl a R2 spolu dohromady methylenovou skupinu,
R 3 a Ru na sobě nezávisle alkylovou nebo fluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R3 a Ru spolu dohromady s C-25 vytváří cykloalkylovou nebo cyklofluoralkylovou skupinu s 3 až 9 atomy uhlíku,
A jednoduchou nebo dvojnou vazbu a
B dvojnou nebo trohnou vazbu, přičemž platí, že v případě, kdy znamená jak R3 tak Ru trifluormethylovou skupinu, A dvojnou vazbu, B trojnou vazbu a R2 atom vodíku, Ri nemůže znamenat methylovou skupinu, pro výrobu farmaceutického prostředku pro ošetřování osteoporózy. Takový farmaceutický prostředek se muže podávat v terapeuticky účinném množství k obnovení hustoty kosti na asymptomatickou úroveň bez hyperkalciurie, hyperkalcemie a nefrotoxíc ity .
Způsob přípravy fluorovaného analogu vitaminu D3 obecného vzorce I podle vynálezu a klíčových meziproduktů pro tuto přípravu je objasněn v následujících schématech, označených jako obr. 1 až 37.
Obr. 1, 2 a 2a objasňuje způsob přípravy 20-methylanalogu vzorce la la-fluor25-hydroxy-23-in-26,27-hexafluorcholeká 1ciferolu a meziproduktů obecného vzorce Ila a Vlila, používaných pro přípravu sloučeniny obecného vzorce la.
Obr. 3, 4 a 4a objasňuje způsob přípravy 20-cyklopropylanalogu vzorce lb laf1uor-25-hydroxy-23-in-26,27-hexafluorcholekalciferolu a meziproduktů obecného vzorce Ilb a Xb, používaných pro přípravu sloučeniny obecného vzorce lb.
Obr. 5 , 6 a 6 a objasňuje způsob přípravy 20-enanalogu vzorce lc la-fluor-25hydroxy-23-in-26,27-hexafluorcholekalciferolu a meziproduktů obecného vzorce líc a XIc, používaných pro přípravu sloučeniny obecného vzorce lc.
Obr. 7 a 8 objasňuje způsob přípravy 20-methy1-26,27-bishomo-26,26a , 2727a-dekafluoranalogu vzorce ld la-fluor-25-hydroxy-23-in-cholekalciferolu a meziproduktu obecného vzorce I Id, používaného pro přípravu sloučeniny obecného vzorce Id.
Obr. 9 a 10 objasňuje způsob přípravy 20-methylanalogu vzorce Ie la-fluor25-hydroxy-16-en-23-in-2δ,27-hexaf1uorcholeka1ciferolu a meziproduktu obecného vzorce Ile, používaného pro přípravu sloučeniny obecného vzorce Ie.
Obr. 11 a 12 objasňuje způsob přípravy 20-cyklopropylanalogu vzorce lf lafluor-25-hydroxy-16-en-23-in-26,27-hexafluorcholekalciferolu a meziproduktu obecného vzorce Ilf, používaného pro přípravu sloučeniny obecného vzorce lf.
Obr. 13 a 14 objasňuje způsob přípravy 20-methy1-26,27-bishomo- 26a,27a-hexafluoranalogu vzorce Ig la-fluor-25-hydroxy-16~en-23-in-cho1eka1ciferolu a meziproduktu obecného vzorce lig, používaného pro přípravu sloučeniny obecného vzorce Ig.
Obr . 15 objasňuje způsob přípravy klíčových meziproduktů líh, Tli , II j, Ilk, III, lim a lín.
Obr. 16 objasňuje způsob přípravy 20-methylanalogu vzorce Ih la-fluor25-hydroxy-23Z-en-26,27-hexafluorcholekalciferolu.
Obr. 17 objasňuje způsob přípravy 20-cyklopropylanalogu vzorce li lafIuor-25-hydroxy-232-en-26 , 27-hexafluorcholekalciferolu.
Obr. 18 objasňuje způsob přípravy 20-enanalogu vzorce Ij la-fluor-25hydroxy-23Z-en-26,27-hexafluorcholekalciferolu.
Obr. 19 objasňuje způsob přípravy 20-methyl-26,27-bishomo-26,26G,2727a-dekaf1uoranalogu vzorce Ik 1 a - Γ 1 nor - 2 5 - hy dr oxy - 2 3 Z - eri-cholekalciferolu.
Obr. 20 objasňuje způsob přípravy 20-methylanalogu vzorce II la-fluor25-hydroxy-lG,23Z-dien-26,27-hexafluorcholekalciferolu.
Obr. 21 objasňuje způsob přípravy 20-cyklopropylanalogu vzorce Im lafluor-25-hydroxy-16,23Z-dien-26,27-hexafluorcholekalciferolu.
Obr. 22 objasňuje způsob přípravy 20-methyl-26,27-bÍshomo-26a,27a-hexafluoraualogu vzorce In la-fluor-25-hydroxy-16,23Z-diencholekalciferolu.
Obr. 23 objasňuje způsob přípravy klíčových meziproduktů IIo, lip, IIq, lir, IIs, IIt a IIu.
Obr. 24 objasňuje způsob přípravy 20-methylanalogu vzorce lo la-fluor25- hydroxy-23E-en-26 ,27-hexafluorcholekalciferolu.
Obr. 25 objasňuje způsob přípravy 20-cyklopropylanalogu vzorce Ip latiu or-25-hydroxy-23E-en-26,27-hexafluorcholekalciferolu.
Obr. 26 objasňuje způsob přípravy 20-enanalogu vzorce Iq la-fluor-25hydroxy-23E-en-26,27-hexafluorcholekalciferolu,
Obr. 27 objasňuje způsob přípravy 20-methyl-26,27-bishomo-26,26a,2727u-dekaf1uorana1ogu vzorce I)' I a-f1uor-25-hydroxy-23E-encholekaleiferolu.
Obr, 28 objasňuje způsob přípravy 20-methylanalogu vzorce Is la-fluor25-hydroxy-16,23E-díen-26,27-hexafluorcholekalciferolu.
Obr. 29 objasňuje způsob přípravy 20-cyklopropylanalogu vzorce It 1 a fluor-25-hydroxy-16,23E-dien-26,27-hexafluorcholekalciferolu.
Obr. 30 objasňuje způsob přípravy 20-methy1-26,27-bishomo-26a,27a-hexafluoranalogu vzorce Iu la-fluor-25-hydroxy-16,23E-díen-cholekalciferolu.
Obr. 31, 32 a 32a objasňuje způsob přípravy 20-enanalogu vzorce Iv la-fluor-2511 h ydr o xy-16 -en-2 3 - i η - 26,2 7 -hexa f1 nor oho1ek a 1c i f er o 1 ti a meziproduktů obecného vzorce I I v a XXXIXv, používaných pro přípravu sloučeniny obecného vzorce Iv.
Obr. 33 a 34 objasňuje způsob přípravy 20-enanalogu vzorce Iw la-fluor-25hydroxy-16,23Z-dien-26,27-hexafluorcholekalciferolu a meziproduktů obecného vzorce IIw, používaných pro přípravu sloučeniny obecného vzorce Iw .
Obr. 35 a 36 objasňuje způsob přípravy 20-enanalogu vzorce Iz la-fluor-25hydroxy-16,23Z-dien-26t27-hexafluorchoiekalciferolu a meziproduktů obecného vzorce 11 z, používaných pro přípravu sloučeniny obecného vzorce lz.
Obr. 37 objasňuje způsob přípravy prekursoru l3F{-(3a,5|3,Z)|-2-[2-[3f 1 u o r -- ϋ ( I ( 1 , 1 - d i in o t li y 1 o 1 li y 1 ) d i m e L h y i. s i J y ] o x y ] c y kleli e x y 1 i d e ujet byl] difenylfosfinoxidu vzorce 15 používaného pro přípravu la-fluor-19-nor vitaminu D3
. Π!
Y=H t -SiMe3 la •1UOBR. 2
t-9u(CH3)2
t-Bu(CH3)2SiO
Xla
Xila
Vila
XÍIIa
O
Ha
Y=H , -SiMe3
I
- 11b
OBR. 2a
l-6u(CH3}2SiO
Vlila, R=H
•SiMe3
Y= H
II!
lb
-12OBR. 4
-13OBR. <ι3
xvib t-Bu(CH3)2SiO
Si(CH-)3
XVIIb via
XlXb XVIIib
I-Bu(CH3)2SiO
Xb
OBR. 6
XlEc
XIc
XIIIc
líc
Y= H 'z' -3iMe3
OBR» 6a
Va
t-Bu(CH3)2SÍO
Xic
V= H -SÍMe3
OBR. 6
xnid XHd
Y= H -SiMe3
OBR. 9
Y= H -SÍMe3
Ul le
- 17OBR, 10
Ι-Βυ(ΟΗ3),5ίΟ t-Bu(CH3),SiO
CHO
XXIc
XXIIc
XXI llc
xxrvc
XXVIc XXVUc XlQc
O
Ile
Y= Hy -SiMe3
Y=H; -SiMe3 lil lí
-19OBR . 12
XXIXf XXXI
xxxír xxxnr
XXXIVÍ xxxnrr
20OBR. Τ3
Y= Η -SÍMe3
OBR. 14
XXV le
XX-
t-Bu{CH3)2SiO
CH2CF3 lig
Y= H -SiMe3
21OBR, :ί5
HO
XIIIc
XXXVj
XUId
HO
-XXXVk
-22OBR. 15 pokrafi .
Xllie
XXX VI
Um
XHIf
Y= H . .· -SiMe3
XXXV m '
Y= H, -SiMe3
XUIg XXXVn
OBR. -|6
[II [Ih
Y=H /
•SÍMe3
-23P.BR- 17
OBR· iq
OBR. Tg
-24OBR. _2o
Y=Ht -SiMe3
OBR 21
Im
OBR. 22
OBR. 23
Xllib
XXXVIp
-26OBR . 23 P°k'raČ .
IIu
XlIIg XXXVIu Y= Η , *SiMe3
OBR 24
Πο
Y=H , -SiMe3 ni
OBR· 27
Ir
lis
Ys Η . -SiMe3
OBR. 29
II lit
Y=H. -SiMe3 til t
OBR. 30
Y=H , -SiMe3 i J
-29OBR . 31
Y=H '-SÍMej /
OBR. 32
OH
XIIIv
O
OBR, 32a
NNHTs l-Bu(CH3)2SiO
J H t-Bu(CH3}2SiO
XL
Sí(CH3)3
OBR J33
XXXVI
XIIIv
IKv
Y= H -SiMe3
-31OBR. 35
XXXVlz
-32OBR. 37
OBn &CO2E! +
OBn
OBn
CO2Ei
HO
Používaným výrazem alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku se zde vždy míní plně nasycená uhlovodíkolvá skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.Používaným výrazem fluoralkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku se zde vždy míní alkylová skupina shora definovaná, jejíž jeden atom vodíku nebo několik atomů vodíku je nahrazen jedním atomem nebo několika atomy fluoru. Používaným výrazem cykloalkylové skupina s 3 až 6 atomy uhlíku se zde vždy míní plně nasycená cyklická uhlovodíková skupina s 3 až 6 atomy uhlíku. Používaným výrazem cyklofluoralkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku se zde vždy míní cykloalkylové skupina shora definovaná, jejíž jeden atom vodíku nebo několik atomů vodíku je nahrazeno jedním atomem nebo několika atomy fluoru. Používaným výrazem cykloalkylové skupina s 3 až 9 atomy uhlíku se zde vždy míní plně nasycená cyklická uhlovodíková skupina s 3 až 9 atomy uhlíku. Používaným výrazem cyklofluoralkylová skupina s 3 až 9 atomy uhlíku se zde vždy míní cykloalkylové skupina shora definovaná, jejíž jeden atom vodíku nebo několik atomů vodíku je nahrazeno jedním atomem nebo několika atomy fluoru,
Výrazem cyklopropan se míní cyklopropanová skupina. Výrazem cyk1 od ifluorpropan se míní cyklopropanová skupina, substituovaná dvěma atomy fluoru. Výrazem cyklotetrafluorpropan se míní cyklopropanová skupina, substituovaná čtyřmi atomy fluoru. Výrazem 'cyklopentan se míní plně nasycená kruhová skupina s 5 atomy uhlíku. Výrazem cyklodifluorpentan se míní cyklopentanová skupina, substituovaná dvěma atomy fluoru. Výrazem cyklotetrafluorpentan se míní cyklopentanová skupina, substituovaná Čtyřmi atomy fluoru. Výrazem cyklohexafluorpentan se míní cyklopentanová skupina, substituovaná šesti atomy fluoru. Výrazem cyklooktafluorpentari se míní cyklopentanová skupina, substituovaná osmi atomy fluoru, Výrazem cyklohexan se míní plně nasycená kruhová skupina s 6 atomy uhlíku. Výrazem cyk 1 od ifluorhexan se míní cyklohexanová skupina, substituovaná dvěma atomy fluoru. Výrazem cyklotetrafluorhexan se míní cyklohexanová skupina, substituovaná čtyřmi atomy fluoru. Vý34 rázem cyklohexafluorhexan se míní cyk! ohexanová skupina, substituovaná šesti atomy fluoru. Výrazem cyklooktafluorhexan se míní cyk 1 ohexanová skupina, substituovaná osmi atomy fluoru.
Dvojnou vazbou se míní nenasycená vazba mezi dvěma sousedními. atomy uhlíku, přičemž dvojice elektronových párů má stejný náboj a přičemž každý atom uhlíku má dva jednoduše vázané substituenty v konfiguraci Z (spolu) nebo E (proti sobě) kolem d v o j né vazby.
Fluorovaný analog vitamínu D3 podle vynálezu obecného vzorce I dosud nebyl popsán ani nebyla známa možnost jeho použití pro ošetřování osteoporózy.
Sloučeniny podle vynálezu se genericky popisují jako ln-fluoranalogy vitaminu D3 (cholekalciferol). Sloučeniny podle vynálezu využívají systému číslování jako se používá pro vitamin D3 jak je naznačeno
Například sloučenina podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená Ri atom vodíku, R2 methylovou skupinu, A dvojnou vazbu, R trojnou vazbu a R3 trifluormethylovou skupinu, se nazývá 1 Q - f 1 u o r - 2 5 ( R S ) - h y d r o x y - 1 6 - e n - 2 3 - i n - 2 6 - t r i f 1 u o r - 2 0 - e p i cholekalciferol.
V následující tabulce jsou representativní sloučeniny podle vynálezu:
| Cpd # | A | B | Rl | r2 | r3 | r4 | X |
| 1 | - | = | ch3 | ch3 | ch2ch3 | ch2ch3 | =ch2 |
| 2 | = | - | H | ch3 | ch2ch3 | ch2ch3 | H |
| 3 | ch3 | H | ch2ch3 | ch2ch3 | H | ||
| 4 | - | = | ch2- | -ch2 | ch2ch3 | ch2ch3 | =ch2 |
| 5 | = | cf2- | -cf2 | ch2ch3 | ch2ch3 | =ch2 | |
| 6 | = | cf2- | ch2 | ch2ch3 | ch2ch3 | -ch2 | |
| 7 | - | ch2- | -cf2 | ch2ch3 | ch2ch3 | =ch2 | |
| 8 | = | = | cf3 | cf3 | CH2CH3 | ch2ch3 | =ch2 |
| 9 | = | = | H | cf3 | ch2ch3 | ch2ch3 | =ch2 |
| 10 | = | = | cf3 | H | ch2ch3 | ch2ch3 | =ch2 |
| 11 | = | = | ch3 | ch3 | ch3 | ch3 | =ch2 |
| 12 | z; | - | ch3 | ch3 | cf3 | cf3 | =ch2 |
| 13 | = | ch3 | ch3 | ch2cf3 | ch2cf3 | =ch2 | |
| 3 4 | ch3 | cu3 | cf2ck3 | cf2ch3 | ,cn2 | ||
| 15 | ch3 | ch3 | cf2cf3 | CF2CH3 | =CH2 | ||
| 16 | = | ch3 | ch3 | ch2ch3 | ch2ch3 | =ch2 | |
| 17 | - | - | ch2- | cf2 | cf2ch3 | cf2ch3 | =ch2 |
| 18 | - | = | H | cf3 | CF2CF3 | cf2cf3 | =ch2 |
| 19 | = | trans C=C vaZba | ch3 | ch3 | ch2ch3 | ch2ch3 | =ch2 |
| 20 | - | trans C=CVazba | ch2- | ch2 | cf3 | cf3 | =ch2 |
| 21 | -- | cis C=C vazba | ch3 | ch3 | ch2cf3 | ch2cf3 | =ch2 |
| 22 | - | cis C=C vazba | cf2- | ch2 | ch2ch3 | ch2ch3 | =ck2 |
| 23 | — | = | ch3 | ch3 | ch2ch3 | ch2ch3 | H |
| 24 | - | trans C=C vazba | H | cf3 | cf2ch3 | cf2ch3 | H |
| 25 | ch2 | ch2ch3 | ch2ch3 | =ch2 |
| 26 | - | = | ch2 | cf3 | cf3 | H | |
| 27 | = | ch3 | ch3 | ch2-ch2 | -ch2 | ||
| 28 | = | cf3 | H | cf2-cf2 | =ch2 | ||
| 29 | - | cf2-cf2 | cf2-cf2 | =ch2 | |||
| 30 | = | = | ch3 | ch3 | cf2cf2-cf2cf2 | =ch2 | |
| 31 | - | ΞΞ | ch2 | cf2cf2-cf2cf2 | ~ch2 | ||
| 32 | — | cis C-C vazba | ch2 | ch2cf2-ch2cf2 | H | ||
| 33 | - | = | cf3 | cf3 | cf3 | cf3 | =ch2 |
| 34 | = | ch3 | cf3 | ch3 | ch3 | =ch2 | |
| 35 | — | H | ch3 | ch3 | cf3 | =ch2 | |
| 36 | - | - | ch3 | ch3 | cf3 | cf3 | =ch2 |
| 37 | cis C=C vazba | ch3 | ch3 | cf3 | cf3 | =ch2 | |
| 38 | trans C=C bond | ch3 | ch3 | ch2cf3 | ch2cf3 | =ch2 | |
| 39 | — | ch3 | ch3 | cf3 | cf3 | H | |
| 4 0 | - | CH2-CH2 | cf3 | cf3 | -Cíi2 | ||
| 41 | ΣΖ | = | ch2-ch2 | ch2ch2-ch2ch2 | =ch2 | ||
| 42 | = | ch2-cf2 | cf2cf2-cf2cf2 | =ch2 | |||
| 43 | - | trans C=C vazba | ch2 | ch2ch2-ch2ch2 | =ch2 | ||
| 44 | - | cis C=C vazba | cf2-cf2 | ch2-ch2 | H | ||
| 45 | = | ch2 | ch2ch2-ch2ch2 | =ch2 | |||
| 46 | - | Ξ | ch2 | cf2-cf2 | =ch2 | ||
| 47 | - | trans C=C vazba | ch2-ch2 | ch2-ch2 | H | ||
| 48 | = | ch2-cf2 | cf2-cf2 | =ch2 | |||
| 49 | ch3 | ch3 | ch3 | cf3 | =ch2 | ||
| 50 | = | = | H | ch3 | ch2ch3 | ch3 | H |
| 51 | = | ch3 | cf3 | cf3 | ch2cf3 | =ch2 |
| 52 | CF3 | cf3 | ch3 | cf2cf3 | H | ||
| 53 | - | trans OC vazba | ch2-ch2 | cf2cf3 | cf3 | =ch2 | |
| 54 | = | cis OC vazba | ch2-cf2 | CF3 | ch2ch3 | H | |
| 55 | = | £ | ch2 | CF3 | ch3 | H | |
| 56 | ΞΞ | H | ch3 | cf3 | CH3 | =ch2 | |
| 57 | trans C=Cvazba | H | ch3 | cf3 | ch3 | =ch2 | |
| 58 | - | ch2-ch2 | ch3 | ch3 | =ch2 | ||
| 59 | = | ΞΞ | H | ch3 | ch2ch2-ch2ch2 | =ch2 | |
| 60 | - | trans = vazba | ch2-ch2 | cf3 | cf3 | =ch2 | |
| 61 | CH2-CH2 | cf3 | cf3 | -ch2 |
a jmenují se
56. la-fluor-25{RS)-hydroxy-16-en-23-in-26-trifluor-20-epic h o 1 e k a 1 c i f e r o 1. .
7. 1 Cř - f 1 ii o η -- 2 5 {fí S ) -- !i y <1 r η x y - 1 fi , 2 3 E -d i o n - 2 6 - t. r i f 1 υ <>r - 20 - e ρ i c b o 1 e k a .1 c í f e r o 1 . L α ] d 2 5 - + 7 5,5 ’ { c 0,2, ethanol, U V (MeOH): lambda max 206 nm (e 17325), 243 (13485), 268 (13189)
8. 1 α - f 1 u o r - 2 5 - h y d r o x y - 2 3 - i π - 2 0 ,2 1 , 2 8 - c y k 1 o p r o p y 1 c h o 1 e k a 1 c i f erol.
59. la~f]uor“25~hydroxy-16-en-23-in-25,26,27-cyklopentyl-20“ epieholekalciferol. [ ct ] o 2 5 = +6 0,5 ‘ (c 0,2, tr ichlormethan.
60. la-fluor-25'-hydroxy-23E-en-2 6,27-hexafluor-20,21,28-cyklopropylcholekalciferol.
61. la-fluor-25-hydroxy-23-in-26127-hexafluor-20,21,28-cyklopropylcholekalciferol.
Obecný z pusob př ί pra v y
Analogy vitaminu bz podle vynálezu se mohou obecně připravovat reakcí a kombinací fragmentů molekuly vitaminu D3 (například Shiuey a kol., J. Org. Chem. 55, str. 243, 1990; Wovkulich P.M. a kol., Tetrahedron, 40, str. 2283, 1984; Doran a kol. americký patentový spis číslo 5 428029; a Baggioloni a kol., americký patentový spis číslo 5 451574). Výchozí látky a reakční činidla pro přípravu těchto sloučeninjsou buď obchodně dostupné (například jde o obchodní produkty společnosti Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI nebo Sigma, St. Louis MO) neho se mohou připravovat o sobě známými způsoby pro pracovníky v oboru (například způsoby podle Fieser a Fieser's Reagents for Organic synthesis, svazek 1-15, John Wiley and Sons, 1991; Merch's Advanced Organic Chemistry, John Wiley and Sons,
4. vydání; a L a r o c k ” s Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers lne., 1989).
Příprava sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu a meziprodukty pro takový způsob jsou popsány na schématech na obr. 1 až 37.
23-In analogy
a. Způsob přípravy 20-methylanalogu vzorce la la-fluor-25hydroxy-23 - in-26,27-hexafluorcho1eka1ciferolu je objasněn na obr.1 a v příkladu 1. Klíčový meziprodukt obecného vzorce Ila, kde znamená Y atom vodíku nebo skupinu -SiMe3, se může připravit způsobem podle obr. 2 za použití o sobě známé sloučeniny vzorce IVa jako výchozí látky. Dehydratací sloučeniny vzorce IVa o sobě známým způsobem se získá en produkt vzorce Va, který se může selektivně oxidovat oxidem seleničitým na allylický alkohol vzorce Via. Cyk1opropanace o sobě známými způsoby poskytuje cykl opropylalkohol vzorce Vila, z něhož se hydrogenací získá žádaný dimethylový meziprodukt vzorce Vlila, Extenze postranního řetězce acetylenovým fragmentem se může provádět o sobě známým způsobem, založeným na přesunu tosyloxyskupiny ve sloučenině vzorce IXa lithiumtrimethylsilylacetylidem. Kompletace postranního řetězce se může provést zpraco39 váním 1 i th i umace t y 1 i clem odvozeným od sloučeniny Xa nebo Xla hexafluoracetonem. Odstranění silylové chránící skupiny a oxidace ukončuje přípravu žádané sloučeniny obecného vzorce Ila, kde znamená Y atom vodíku. Sloučenina obecného vzorce Ila, kde znamení Y atom vodíku, se může popřípadě převádět na odpovídající trimethy1si Iy1 etherový derivát (Y znamená skupinu -SiMe3) reakcí se vhodným silylačním činidlem, jako je například 1 -1rimethy1si 1y1 imidazo1 , v aprotickém organickém rozpouštědle, jako je například methylenchlorid. Meziprodukt vzorce Vlila pro přípravu sloučeniny obecného vzorce Ila (obr. 2) se také může získat z téže výchozí látky vzorce IVa za použití alternativního způsobu, popsaného v obr, 2a. Aldehyd vzorce XIV se methyluje o sobě známými způsoby a takto získaný dimethylaldehyd vzorce XV se redukuje na sloučeninu vzorce Vlila.
b. Způsob přípravy 20-cyklopropylanalogu vzorce lb la-fluor25-hydroxy-23- i n-26,27-hexaf1uorcho 1eka 1 c i f ero 1u je ob jasněπ na obr. 3 a v příkladu 2. Klíčový meziprodukt obecného vzorce lib, kde znamená Y atom vodíku nebo skupinu -SiMe3i se může připravit z cyk1opropyla1kobo 1u vzorce Víla, jak popsáno na obr. 2. Tato příprava sloučeniny I lb je objasněna na obr, 4 a je ve shodě se způsobem podle obr. 2 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce Ila. Analytické hodnoty pro sloučeninu obecného vzorce lib (Y znamená atom vodíku) jsou následující: teplota tání 145 až 146 'C, [a)d25 = -8,52 ’(c 0,704, ethanol); MS m/z 396.
Alternativní způsob přípravy meziproduktu vzorce Xb podle obr. 4 je rovněž možný. Je založen na použití allylického alkoholu vzorce Via (obr. 2) jako výchozí látky a je objasněn na obr. 4a. Oxidace o sobě známým způsobem poskytuje nenasycený aldehyd vzorce XVI b, který po zpracování lithiumtrimethylsilylacetylidem poskytuje epimerní allylické propyrgylické alkoholy vzorce XVITb. Cyklopropanace vede selektivně k cyklopro40 pylalkoholům vzorce X V 11 I b , které Bartoňovou deoxygenací poskytují žádanou sloučeninu Xb, která je prekursorem sloučeniny obecného vzorce lib.
c. Způsob přípravy 20-enanalogu vzorce lc lCt-fluor-25hydroxy-23-in-26,27-hexafluorcholekalciferolu je objasněn na obr. 5 a v příkladu 3. Klíčový meziprodukt obecného vzorce líc, kde znamená Y atom vodíku nebo skupinu -SiMes, se může připravit z epimerních allylických propargylických alkoholů vzorce XVIlb (obr. 4a), jak popsáno na obr. 6. Bartoňovou deoxygenací se v tomto případě získá en-in žádaného postranního řetězce tedy žádaná sloučenina vzoprce Xc . Lithiumacety 1id , odvozený od sloučeniny vzorce Xc nebo Xic, reaguje s hexafluor§ acetonem k ukončení postranního řetězce jako v případě sloučeniny vzorce XIIc. Odstranění silylové chránící skupiny a oxidace poskytuje žádaný keton obecného vzorce líc (Y znamená atom vodíku), který se může popřípadě převádět na odpovídající trimet.hylsilylcthcrový derivát (Y znamená skupinu -SiMeí) shora popsaným způsobem. Meziprodukt en-in vzorce XI c (obr. 6) se také může získat z dřívějšího en-prekursoru vzorce Va (obr.2), jako je objasněno na obr. 6a. En-reakce s formaldehydem poskytuje C-23 homoally1ický alkohol, ze kterého se může acetylen vzorce Xic konstruovat ve dvou stupních o sobě známými způsoby.
d. Způsob přípravy 20-methyl-26,27-bishomo-26,26a,27,27adekafluoranalogu vzorce Id 1 C(-f 1 uor - 2 5-hy drox y - 2 3 - i n - cho 1 eka 1 ciferolu je objasněn na obr. 7 a v příkladu 4. Klíčový meziprodukt dekafluorhydroxyketon obecného vzorce I Id, kde znamená Y atom vodíku nebo skupinu -SiMe3, se může připravit způsobem podle obr. 8. Tento způsob vychází ze shora uvedeného silylovaného 20-methylacetylénu vzorce Xa (obr. 2), který se nejdříve nastavuje na karboxy1ický ester vzorce XXd. Reakce s pentafluorethyllithiem poskytuje kompletní postranní řetězec, terciární alkohol vzorce Xlld. Odstranění chránící silylové sku41 piny a oxidace poskytují sloučeninu obecného vzorce lid (Y znamená atom vodíku), která se může převádět popřípadě na odpovídající trimethylsilyletherový derivát (Y znamená skupinu -S i M e 3), jak shora popsáno.
16-En-23-in analogy
e. Způsob přípravy 20-methylana 1ogu vzorce .1 e lQ-f luor-25hydroxy-16en-23-in-26,27-hexafluorcholekalciferolu je objasněn na obr.9 a v příkladu 5. Klíčový meziprodukt obecného vzorce Ile, kde znamená Y atom vodíku nebo skupinu -SiMe3, se může připravit, způsobem podle obr. 10. Tento způsob vychází ze známého monosilylovaného diolu vzorce XXIe, který se oxiduje za vzniku aldehydu vzorce XXIIe, ká dimethylový analog vzorce
Alkylaci tohoto aldehydu se zísXXIIIe, který zpracováním lithiumtrimethylsilylacetylidem poskytuje epimerní propargylické alkoholy. Bartoňovou deoxygenací se získá trimethylsilylacetylen vzorce XXV Ie, I, i t, h i umace ty ] i d o vý derivát vzorce XXV Ie reakcí s hcxafluoracetonem vytváří kompletní postranní řetězec XXVIIe. Odstraněním silylové chránící skupiny a oxidací se získá žádaný meziprodukt obecného vzorce Ile (Y znamená atom vodíku), který se může převádět popřípadě na odpovídající trimethylsilyletherový derivát (Y znamená skupinu -SiMe3), jak shora popsáno.
f. Způsob přípravy 20-cyklopropylanalogu vzorce If la-fluor25-hydroxy-16-en-23-in-26,27-hexafluorcholekalciferolu je objasněn na obr. 11 a v příkladu 6. Klíčový meziprodukt obecného vzorce Ilf, kde znamená Y atom vodíku nebo skupinu -SiMes, se může připravit ze známého epoxyketonu vzorce XXIXf, jak popsáno na obr. 12. Vázání incipientu tří atomů uhlíku postranního řetězce Wittigovou reakcí, redukce epoxidu, chránění takto vytvořené hydroxylové skupiny jako silyletheru, včlenění 2f)-C aldehydu prostřednictvím en reakční oxidace a cyklizace cyklopropylového kruhu poskytuje sloučeninu vzorce XVf. Úkon42 cení přípravy sloučeniny vzorce I I f je podle obr. 4a a 4 pro nasycený analog Iíb.
g. Způsob přípravy 20-methy 1-26,27-bishomo 26a,27a-hexafluoranalogu vzorce Ig la-fluor-25-hydroxy-16-en-23-in-cholekalciferolu je objasněn na obr. 13 a v příkladu 7. Klíčový meziprodukt obecného vzorce lig, kde znamená Y atom vodíku nebo skupinu -SiMe3, se může připravit ze shora uvedené sloučeniny vzorce XXVle (obr, 10) způsobem podle obr. 14. Prodloužením postranního řetězce sloučeniny vzorce XXVle se získá propargylický ester vzorce XXg, který se převádí na terciární alkohol vzorce XXVI Tg reakcí s trifluorethyllithiem. Odstraněním chránící skupiny a oxidací se získá keton vzorce IIg (Y znamená atom vodíku), který se může převádět popřípadě na odpovídající trimethylsilyletherový derivát (Y znamená skupinu -SiMe3), jak shora popsáno.
3 1. - r: n analogy
Pro přípravu 23Z-en analogů vitaminu D s různými modifikacemi na C- 2 0, se shora uvedené 2 3 - i n meziprodukty vzorce XIII (a až g) mohou hydrogenovat v přítomnosti Lindlarova katalyzátoru za získání 2 3 Z - e n kongenerů XXXV {h až m) , ze kterých se získají odpovídající ketony obecného vzorce II (h až m), kde znamená Y atom vodíku, oxidací podle obr. 15. Ketony obecného vzorce II (h až m), kde Y znamená atom vodíku, se mohou převádět popřípadě na odpovídající trimethylsilyletherový derivát (Y znamená skupinu -SiMe3), jak shora popsáno.
h. Způsob přípravy 20-methylana logu vzorce Ih lR-fluor-25hydroxy-23Z-en-26,27-hexafluorcholeka]ciferolu je objasněn na obr. 16 a je popsán v příkladu 8.
i. Způsob přípravy 20-cyklopropylanalogu vzorce li 1R fluor-25-hydroxy-23Z-en-26,27-hexafluorcholekalciferolu je objasněn na obr. 17 a je popsán v příkladu 9.
j. Způsob přípravy 20-enanalogu vzorce Ij la-fluor-25-hydroxy-23Z-en-26,27-hexafluorcholekalciferolu je objasněn na obr. 18 a je popsán v příkladu 10.
k. Způsob přípravy 20-methyl-26,27-bishomo-26,26a,27,27adekafluoranalogu vzorce Ik ltt-fluor-25-hydroxy-23Z-en-cholekalcíferolu je objasněn na obr. 19 a je popsán v příkladu 11.
16,23Z-Dien analogy
l. Způsob přípravy 20-methylanalogu vzorce II la-fluor-25hydroxy-16,23Z-dien-26,27-hexafluorcholekalciferolu je objasněn na obr. 20 a je popsán v příkladu 12.
m. Způsob přípravy 20-cyklopropylanalogu vzorce Im la-fluor25-bydroxy-16,23Z-dien-2G,27-hexafluorcholekalciferolu je objasněn na obr. 21 a je popsán v příkladu 13.
η . Ί. μ ů s o b p ř ί p r a v y 2 0 - rn e l. h y 1 - 2 G , 2 7 — b i s h o m o - 2 G a , 2 7 a - h e x a fluoranalogu vzorce In la-fluor-25-hydroxy-16,23Z-diencho1ekalciferolu je objasněn na obr. 22 a je popsán v příkladu 14.
23E-en analogy
Pro přípravu 23E-en analogů vitaminu D s různými modifikacemi na C-20, se shora uvedené 23-in meziprodukty vzorce XIII (a až g) redukují lithiumaluminiumhydridem v přítomnosti methoxidu sodného za získání 23E-en kongenerů XXXVI (o až u), ze kterých se získají odpovídající ketony obecného vzorce II (o až u), kde znamená Y atom vodíku, oxidací podle obr. 23. Ketony obecného vzorce II (h až m), kde Y znamená atom vodíku, se mohou převádět popřípadě na odpovídající trimethylsilyletherové deriváty (Y znamená skupinu -S i M e3 ) , jak shora popsáno. Analytické hodnoty pro sloučeninu obecného vzorce lip (Y znamená atom vodíku) jsou následující: teplota tání 79 až 80 ’C, [q]d25 ~ +6,9 *(c 1,00, ethanol); MS m/z 398 (M+, 20).
o. Způsob přípravy 20-methylanalogu vzorce lo ln-fluor-25hydroxy-23E-en-26,27-hexafluorcholekalciferolu je objasněn na obr. 24 a je popsán v příkladu 15.
p. Způsob přípravy 20-cyklopropylanalogu vzorce Ip lct-fluor25-hydroxy-23E-en-26,27-hexaf]uorcholekalciferolu je objasněn na obr. 25 a je popsán v příkladu 16.
q . Způsob přípravy 20-enanalogu vzorce Iq la-fluor-25-hydroxy-23E-en-26,27-hexafluorcholekalciferolu je objasněn na obr. 26 a je popsán v příkladu 17.
r. Způsob přípravy 20-methyI-26,27-bi sborno-26,26a,27,27adekafluoranalogu vzorce Ir lC-fluor-25-hydroxy-23E-en-cholekalciferolu je objasněn na obr. 27 a je popsán v příkladu 18.
16,23E-dien analogy
s. Způsob přípravy 20-meLby1 anaJogu vzorce 1 s ln-fluoj'-25hydroxy-16,23E-dien-26,27-hexafluorcbolekalciferolu je objasněn na obr. 28 a je popsán v příkladu 19.
t. Způsob přípravy 20-cyklopropylanalogu vzorce It ltt-fluor25-hydroxy-l6,23E-dien-26,27-hexafluorcholekalciferolu je objasněn na obr. 29 a jě popsán v příkladu 20.
u. Způsob přípravy 20-methyl-26,27-bishomo-26a,27a-hexafluoranalogu vzorce lu la-f1uor-25-hydroxy-16,23E-diencholekalciferolu je objasněn na obr. 30 a je popsán v příkladu 21.
, 2 0 - D i e n - 2 3 - i it analogy
v. Způsob přípravy 20-en analogu vzorce Iv la-fluor-25hydroxy-16-en-23-in-26,27-hexafluorcholekalciferolu je objasněn na obr. 31 a je popsána v příkladu 22. Klíčový meziprodukt obecného vzorce I Iv, kde znamená Y atom vodíku nebo skupinu
-SiMe3, se může připravit způsobem podle obr. 32. Tento způsob vychází ze známého ketonu vzorce XXXVII a znamená nový vstup do třídy 16-en analogů vitaminu D. Postranní řetězec je vázán palladiem katalýzovou kopulací enoltriflátu vzorce XXXVIII s chloridem trimethy]silylbntinové kyseliny za získání ketonu vzorce XXXIXv, ze kterého se postranní řetězec sloučeniny obecného vzorce II v kompletuje o sobě známými způsoby, Alternativou pro konverzi sloučeniny vzorce XXXVII na keton je použití Shapiro reakce podle obr. 32a,
16,2O,23Z-trien analogy
w. Způsob přípravy 20-en analogu vzorce Iw ltz-fluor-25hydroxy-16,231-dien-26,27-hexafluorcho 1eka1cifero 1 u je objasněn na obr. 33 a je popsána v příkladu 23. Klíčový meziprodukt obecného vzorce 11 w, kde znamená Y atom vodíku nebo skupinu -SiMe3, se může připravit, způsobem podle obr. 34 ze shora zmíněné sloučeniny vzorce XTITv (obr. 32} hydrogenací v přítomn ostí L, i η d í a)' o v a katalyzátoru s následnou oxidací a s i 1 y 1 a c í .
16,2O,23E-Trien analogy
z. Způsob přípravy 20-en analogu vzorce Iz la-fluor-25hydroxy-16,23E-dien-26,27-hexaf1uorcholekalciferolu je objasněn na obr. 35 a je popsána v příkladu 24. Klíčový meziprodukt obecného vzorce liz, kde znamená Y atom vodíku, se může připravit způsobem podle obr. 36 ze sloučeniny vzorce X1II v (obr. 32) redukcí 1 ithiumaI um iniumhydridem v přítomnosti methoxidu sodného s následnou oxidací. Sloučenina obecného vzorce liz, kde Y znamená atom vodíku, se může převádět popřípadě na odpovídající trimethylsi lyletherový derivát (Y znamená skupinu - S i M e 3 ) , jak shora popsáno.
Ια-Fluor-19-nor analogy
Prekursor [3R-(3a,5(3,Z)]~ 2-[2-[3-fluor-5-[[l,l- dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyklohexylíden]ethyl]difenylfosfinoxidu vzorce 15, potřebný pro přípravu la-fluor-19-nor analogu vitaminu 11, se m ň Ž e připravit způsobem podle obr. 37. Způsob přípravy specifického la-fluor-19-nor analogu je popsán v příkladu 25.
Dienester vzorce 3 je připravitelný en reakcí z ethylpropionátu vzorce 1 a z 3-methylbut-3-en-l-olbenzyletheru vzorce 2, katalyzovanou ethylalutniniumdichloridem jakožto Lewisovou kyselinou. Redukce esteru vzorce 3 na allylický alkohol vzorce 4 se provádí diisobutylaluminiumhydridem v tetrahydrofuranovém roztoku. Vytvoření epoxidu vzorce 5 z a 1. lylického alkoholu vzorce 4 je výsledkem Sharplessovy epoxidace za použití D-(- ) d i e t hyltartrátu, isopropoxidu ti taní čitého a terč.-butylhydroperoxidu v přítomnosti aktivovaných 4 A sít v dichlormethanovém roztoku.
Redukce epoxidu vzorce 5 na 1,3 — diol vzorce 6 se může provádět za použití Red-Al. (obchodní název, produkt společnosti Aldrich) jako redukčního činidla. Diol vzorce 6 se může selektivně převádět na monobenzoát vzorce 7 reakcí s benzoylchlorid e tn v přítomnosti pyridinu v dichlormethanovém roztoku. Náhrada hydroxylové skupiny ve sloučenině vzorce 7 fluorem poskytuje fuorester vzorce 8, přičemž se očekává inverze konfigurace z reakce sloučeniny vzorce 7 s diethylaminothiotrifluoridem (DAST) při teplotě -92 ’ C . Fluorester vzorce 8 se může hydr o lyzovat na fluoralkohol vzorce 9 1 ithiummethoxidem v methanolu. Oxidace fluoralkoholu vzorce 9 na fluoraldehyd vzorce 10 je možná reakcí s oxalylchloridem, s diemthylsulfoxidem a s triethylaminem při teplotě -70 * C až teplotě místnosti. Cyklízace fluoraldehyd ji vzorce 10 na fluorcyklohexanol vzorce 11, en reakce, se může promotovat reakčním činidlem při pra v ite1ným z 2,6-di-terc.-but.yl-4-methylfenolu a tri methyl a lu minia jakožto bewisovy kyseliny při teplotě -78 'C v d i ch I ořmet.liánovém roztoku. Nově vytvořená hydroxylové skupina sloučeniny vzorce 11 se cli rán í v podobě bere.-buty 1dimethy1si 1y1 ové sloučeniny vzorce 12 reakcí sloučeniny vzorce 11 s imidazo lem a s tere.bu t.y 1 (1 i ιηe l h y 1 s i 1 y 1 c h 1 o r i d em v dimethylformamidu jakožto rozpouštědle pří teplotě místnosti. Odstraněním benzylové chránící skupiny ze sloučeniny vzorce 12 se získá allylický alkohol vzorce 13, což, je možné redukcí 1 ithium-di -Lerc,-buty1bifenylidem v tetrahydrofuranovém roztoku při teplotě -78 ’C. Konverze allylického alkoholu vzorce 13 na difenylfosfátoxid vzorce 15 je možná o sobě známými způsoby.
Jak shora uvedeno týká přípravu sloučenin obecného meziprodukty jsou sloučeniny so vynález také meziproduktů pro vzorce I podle vynálezu. Těmito obecného vzorce II
kde znamená
R 1 a R 2 a ) b) vždy methylovou skupinu, spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, p ro p a no vý k rub, ne b o spolu dohromady methylenovou skupinu, na sobě nezávisle alkylovou nebo fl nu s 1 až 4 atomy ulil íku nebo R3 a s C-2 5 vyt.várí cykloalkylovou nebo skupinu s 3 až 9 atomy uhlíku u o r a 1 k y1 o v o u skupíR4 spolu dohromady c y k 1 o f 1 u o r a 1 k y 1 o v o u
A jednoduchou nebo dvojnou vazbu,
B dvojnou nebo trojnou vazbu a
Y atom vodíku nebo skupinu trimethylsilylovou - 0 S i M e 3 .
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou vhodné pro prevenci a pro ošetřování různých stavů savců, projevujících se ztrátou kostní hmoty. Zvláště se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu hodí pro prevenci a pro ošetřování osteoporózy a osteopenie savců bez navození hyperkalciurie, hyperkalc emie nebo nefrotoxicity. “Ilyperkalciurií se zde vždy míní nadbytek vápníku v moči u lidí, což odpovídá vylučování více než 4 mg/kg/den. To vede Často k nefro 1 ithi ase (ledvinová kalkuli). Hyperkalcemií se zde míní nadbytečná koncentrace vápníku v séru. LI lidí a u krys to odpovídá většímu množství než přibližně 10,5 mg/dl. Nepřípustná hyperka lcemie je zpravidla při koncentraci vápníku v séru větší než přibližně 12 mg/dl a je spojená s jevy jako jsou emocionální 1 ubili ta, křeče, delirium, psychóza a koma.
Očekává se, že sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu budou užitečné při ošetřování typu I (postmenopauzální), typu IT (senilní) a typu III (iatrogenní) osteoporózy, včetně osteoporózy spojené s podáváním drog potlačujících imunitu, používaných při transplantaci orgánů, jakož také při ošetřování osteodystrofie v důsledku ledvinové diylýzy a hyperparathyroidismu.
Obecně se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu podávají v množství denně přibližně 0,0002 až 0,5 pg/kg, s výhodou v množství denně přibližně 0,001 až 0,1 pg/kg a především v množství denně přibližně 0,002 až 0,02 pg/kg. Pro člověka o hmotnosti 50 kg může být. denní dávka účinné látky přibližně 0,01 až 25 pg/kg, s výhodou v množství denně přibližně 0,05 až 10 pg/kg a především v množství denně přibližně 0,1 až 1,0 pg/ kg. Pro jiné savce, například pro koně, psi a telata, mohou být zapotřebí jiné dávky. Taková dávka se může uvolňovat z běžného farmaceutického prostředku při jediném podání, v několika dávkách nebo řízeným uvolňováním, pokud je zapotřebí dosáhnout nejúčinnějšího působení, s výhodou se však podává orálně jednou nebo dva krát denně. V určitých případech se může osvědčit jako vhodné jiné denní dávkování k dosažení terapeutické odezvy,
Volba přesné dávky, složení prostředku a nej vhodnější režim uvolňování je ovlivněn například farmakologickými vlastnost, mí prostředku, povahou a závažností ošetřovaného stavu, fyzickým stavem a mentalitou ošetřovaného jedince. Při ošetřování osteopenie navozené kortikosteroidem, se očekává potřeba vyšší dávky s vyššími dávkami korti kosteroidů .
Jakožto vhodné způsoby se jeví podání orální, parenterální (včetně subkutánního, intramuskulárního a intravenóz ηího), rektální, bukální (včetně pod jazykového) , pulmonárnmí, transdermální a internasální, přičemž výhodným je způsob podání orální .
Vynález se také týká farmaceutických prostředku, které obsahují jako účinnou látku sloučeninu podle vynálezu ve směsi s farmaceuticky vhodným, netoxickým nosičem. Jak shora uvedeno, mohou se vyrábět farmaceutické prostředky pro podání parenterální (včetně subkutanního, intramuskulárního a intravenožního), zvláště ve formě kapalných roztoků nebo suspenzí; pro orální nebo bukální podání, zvláště ve formě tablet nebo kapslí; pro pulmonární nebo intranasální podání, zvláště ve formě prášků, nosních kapek nebo aerosolů; a pro rektální nebo transdermální podání.
+ Farmaceutické prostředky se zpravidla podávají v jednotkové dávkovači formě a mohou se připravovat o sobě dobře známými způsoby (například Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 17.
vydání, Mack Publisnhíng Company, Easton, PA, 1985). Farmaceutické prostředky pro parenterální podání mohou obsahovat jako exeipienty například sterilní vodu nebo solanku, alkylenglykoly , například propylenglykol, po lyalkylenglykoly například polyethylenglykol, oleje rostlinného původu, hydrogenovaná naftaleny. F rma cent. i cké prostředky mohou být pevné a mohou obsahovat exeipient. y například laktózu noho dextran, nebo to mohou být vodné nebo olejové roztoky pro použití ve formě nosních kapak nebo odměřitelných sprejů. Jakožto typické excipienty pro bukal ní farmaceutické prostředky se příkladně uvádějí cukry, stearát vápenatý, stearát hořečnatý a předgelatinovaný škrob. Orálně po dá vat elné farmaceutické prost, řed ky mohou obsahovat alespoň jeden fysio logicky vhodný nosič a/nebo exeipient a mohou mít pevnou nebo kapalnou podobu včetně například tablet, povlečených tablet, kapslí, pastilek, vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, elixírů a prášků vhodných pro rekonstituci s vodou nebo s jiným vhodným nosičem před použitím. Tablety a kapsle sc mohou připravovat s pojidly, jako jsou například sirup, akacia, želatina, sorbitol, tragakant nebo polyvinylpyrrolidon; s plnidly, jako jsou například laktóza, sacharóza, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycerin, s mazadly, jako jsou například stearát horečnatý, mastek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý; s povrchově aktivními činidly, jako je například natri um 1 aury1su1fát. Kapalné farmaceutické prostředky mohou obsahovat o sobě známé přísady, jako jsou například suspenzační činidla, například sorbitolový sirup, methylcelulóza, cukerný sirup, želatina, karboxymethylcelulóza nebo rostlinné tuky; emulgační činidla, jako jsou například lecitin nebo akacia; rostlinné oleje, jako jsou například olej mandlový, kokosový, tresčích jater nebo podzemnicový olej; konzervační činidla jako jsou například butylovaný hydroxyanisol (BHA) a butylovaný hydroxytoluen (BHT). Kapalné farmaceutické prostředky mohou být zapouzdřeny například v želatině, k vytvoření jednotkové dávkovači formy.
Jakožto výhodné pevné dávkovači formy se příkladné uvádějí tablety, dvoudílné tvrdé želatinové kapsle a měkké pružné želatinové kapsle (SEG). Měkké pružné želatinové kapsle jsou obzvláště zajímavé, jelikož mají jinými dvoudílnými formami (Seager H., ( SEG ) výraznou přednost před 'Soft gelatin capsu les:
solution to many tableting problems“, Pharmaceutical Technology 9, 1 98 5 )
SEG se uvádějí:
Jakožto některé z předností použití tablet a) V kapslích SEG je optimální rovnoměrnost velikosti dávky, jelikož je droga rozpuštěna nebo dispergována v kapalině, která se do kapslí muže přesné dávkovat, b) Droga, formulovaná jako SEG, vykazuje dobrou biologickou dostupnost, protože je droga rozpuštěna, sol ubílí zována nebo dispergována v kapalině misitelné s vodou nebo v oleji, a proto při uvolňování v těle se roztok rozpouští nebo emulguje k vytvoření disperze drogy s vysokým povrchem. c) Předchází se degradaci drogy, která je citlivá k oxidaci v průběhu dlouhodobého skladování, protože suchá slupka měkké želatiny vytváří bariéru proti difúzi kyslíku.
Suchá že latinova slupka zpravidla obsahuje hmotnostně přibližně 40 až 60 X želatiny, přibližně 20 až .3 0 X změkčovadla {například gly čeřinu, s o r b i t o 1u nebo propylenglykolu) a přibližně 30 až 40 X vody. Může obsahovat další látky, jako jsou například konzervační Činidla, barviva, činidla způsobující neprůhlednost a chuťové složky. Kapalné polnidlo obsyhuje pevnou drogu, která může být rozpuštěna, solubi1 izována nebo dispergována (v přítomnosti suspenzačního činidla, například včelího vosku, hydrogenovaného ricinového oleje nebo polyethylenglykolu 4000) nebo kapalnou drogu v pojidle nebo v kombinaci pojidla, jako jsou minerální olej, rostlinné oleje, triglyceridy, gl.yko.ly, polyoly a povrchově aktivních činidel.
Vynález se také týká způsobnu ošetřování osteoporózy a jiných onemocnění kostí, zvláště spojených se ztrátou kostní hmoty podáváním sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
X ( II , Η ) nebo methylenovou skupinu,
Rl a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou nebo fluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo Ri a R2 spolu dohromady s C-20 vytváří cykloalkylovou nebo cyk lofluoralkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo Rl a R2 spolu dohromady methylenovou skupinu,
R3 a Ri) na sobě nezávisle alkylovou nebo f luoralky lovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R3 a Ra spolu dohromady s C—25 vytváří cykloalkylovou nebo cyklofluoralkylovon skupinu s 3 až 9 atomy uhlíku,
A jednoduchou nebo dvojnou vazbu a
B dvojnou nebo trojnou vazbu, přičemž platí, že v případě, kdy znamená R3 a Rn vždy trifluormethy1ovou skupinu, A dvojnou vazbu, B trojnou vazbu a R2 atom vodíku, Ri nemůže znamenat methylovou skupinu.
Farmaceutické prostředky, dávkovači a uvolňovací režimy pro tento způsob a pro ošetřování byly popsány. Způsob je obzvláště vhodný pro ošetřování osteoporózy žen.
Podle výhodného provedení se ošetřování provádí podáváním sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X methylenovou skupinu, jeden ze symbolů Ri a R2 atom vodíku a druhý methylovou skupinu, R3 a R11 vždy ethylovou skupinu, A dvojnou vazbu a B trans dvojnou vazbu.
Vynález blíže objasňují, nijak však neromezují následující příklady praktického' provedení. Jakkoliv se v příkladech zvláště popisuje způsoby přípravy sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I z meziproduktu obecného vzorce II, kde zna53 mená Y atom vodíku, mohou se sloučeniny obecného vzorce I připravovat také z odpovídajícího silylováného derivátu meziproduktu obecného vzorce II (Y znamená trimethylsilylovou skupinu — SiMes ) za stejných reakčních podmínek.
Př í k l_a_d_p r o vede η í vynálezu
Příklad 1 la-Fluor-25-hydroxy-23-in-26,27-hexafluor-20-methylcholekalcif er o 1 lc-Fluor-25-hydroxy-23-in-26,27-hexafluor-20-methylcholekalciferol se připravuje tímto zpil sobem:
Do roztoku 1,5 mmol [3S-(3a,5|3,Z)]-2-[2-[2-methylen-3fluor-5-[[(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyklohexyliden] ethyl] difenylfosfinoxidu (vzorce I T I ) v 9 ml bezvodého t e t raby d ro fu ránu kc pří t.eplot.ě -78 *C přidá 1,5 mmo] 1,6 M n-buty 1 1 i t h i a v hexanu po kapkách v prostředí argonu. Míchá se po dobu 5 minut a přidá se roztok 0,6 mmol 3 aR-( 3aa , 7 a(3 )-1 , 2 , 3 3a,5,6,7,7a-oktabydro-7a-methyl-l-[6,6,6-trifluor-5-hydroxy-5tri f1uormethyl-1,l-dimethyl-3-hexinyl]-4H-inden-4-onu (obecného vzorce 11a) ve 4 ml bezvodého tetráhydrofuranu po kapkách v průběhu 10 minut. Reakční směs se míchá při teplotě -78 *C po dobu dvou hodin, reakce se ukončí přidáním 2N roztoku R o cheliový soli a reakční směs se nechá ohřát, na teplotu místnosti. Izolace silylovaného la-f1uor-25-hydroxy-23 - in-26,27hexafluor-20-methylcholekalciferolu se může provádět extrakcí ethylacetátem a produkt se čistí bleskovou chromatografií. Sily 1 o v á chránící skupina se může odstranit zpracováním roztoku silylovaného la-fluor-25-hydroxy-23-in-26,27-hexafluor-20-methy1cho1eka1cifero 1u ve 4 ml bezvodého tetráhydrofuranu 1,25 mmol IM roztoku tetrabuty1amoni umf]uoridu v tetráhydrofuranu v prostředí argonu a mícháním po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidá voda a získaný loc-fluor54
25-hydroxy-23-in-26,27-hexafluor-20-methylcholekalciferolu se může izolovat extrakcí ethylacetátem a čistí se bleskovou chromatograf ií.
Příklad 2 la-Fluor-2 5- hydroxy-23-iri-26,27-hexafluor-20,21,28-cyklopropylcholekalciferol ]a-Fluor-25-hydroxy-23-in-26,27-hexafluor-20,21,28-cyklopropylcholekalciferol se připravuje tímto způsobem:
Do roztoku 1,5 mmol [3S-(3D£,5|3,Z)]—2 —[2-[2—methylen —3f1u or- 5 -[[(1,1-dimethylethy1Jdimethylsilyl]oxy]cyklohexyliden] ethyljdifenylfosfinoxídu (vzorce III) v 9 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě -78 C přidá 1,5 mmol 1,6 M n - b u tyllithia v hexanu po kapkách v prostředí argonu. Míchá se po dobu 5 mírnit a přidá se roztok 0,6 mmol 3aR~(3aO(,7a(3)-l,2,33 a , 5 , 6 , 7 , 7 a - o k l a h y d r o - 7 a - m e t, h y 1 -1 - [ 8,8 , 8 -1 r i f 1 u o r - 7 - h y d r o x y - 7 tri fluorme thy1-1,3 -c y k1 o- 5 -o k t i n y1]-4H-inden-4-onu (obecného vzorce IIb) ve 4 ml bezvodého tetrahydrofuranu po kapkách v průběhu 10 minut. Reakční směs se míchá při teplotě -78 *C po dobu dvou hodin, reakce se ukončí přidáním 2N roztoku Rochellovy soli a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Izolace silylovaného lK-fluor-25-hydroxy-23-in-26,27hexaf1uor-20,21,28-cyk1opropylchol ekalciferolu se může provádět, ext,rakcí ethylacetátem a produkt se čistí bleskovou chromatografií. Sitylová chránící skupina se může odstranit zpracováním roztoku silylovaného la-fluor-25-hydroxy-23-in-26,27hexafluor-20,21,28-cyklopropylcholekalciferolu ve 4 ml bezvodého tetrahydrofuranu 1,25 mmol IM roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu v prostředí argonu a mícháním po dobu 18 hodin při teplotě' místnosti. Do reakční směsi se přidá voda a získaný la-fluor-25-hydroxy-23-in-26,27-hexafluor-2021 , 28-cyk1opropy1choleka1ciferolu se může izolovat extrakcí ethylacetátem a čistí se bleskovou chromatografií.
Příklad 3 ce — F1uor-25-hydroxy-20-en-23-in-26,27-hexafluorcholekalciferol lcc-Fluor-25-hydroxy-20-en--23~in-26,27-hexafluorcholekalciferol připravuje tímto způsobem:
Do roztoku 1,5 mmol ( 3S - ( 3 ot, 5(3 , Z ) ] - 2 - [ 2 - [ 2-me thy 1 en-3 f1u o r- 5-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyklohexyliden] ethyl ]difenyIfosfinoxidu (vzorce III) v 9 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě -78 ’C přidá 1,5 mmol 1,6 M n-butyllithia v hexanu po kapkách v prostředí argonu. Míchá se po dobu 5 minut a přidá se roztok 0,6 mmol 3aR - ( 3act, 7a(3) - 1 , 2,3 3a,5,6,7,7a-oktahydro-7a-methyl-l-[61616-trifluor-5-hydroxy-5trifluormethyl-l-methylen-3-hexinyl]-4H-inden-4-onu (obecného vzorce Ile) ve 4 ml bezvodého tetrahydrofuranu po kapkách v průběhu 10 minut. Reakční směs se míchá při teplotě -78 ’ C po dobu dvou hodin, reakce se ukončí přidáním 2N roztoku Rochellovy soli a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Izolace silylovaného la-fluor-25-hydroxy-20-en-23-ín26,27-hexafluorcholekalciferolu se může provádět extrakcí ethylacetátem a produkt, se čistí bleskovou chromatografií. Silylová chránící skupina se může odstranit zpracováním roztoku silylovaného ld-fluor-25-hydroxy-20-en-23-in-26,27-hexafluorcholekalciferolu ve 4 ml bezvodého tetrahydrofuranu 1,25 mmol 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu v prostředí argonu a mícháním po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidá voda a získaný lct-fluor-25hydroxy-20-en-23-in-26,27-hexafluorcholekalciferol se může izolovat extrakcí ethylacetátem a čistí se bleskovou chromatografií.
Příklad 4 la-Fluor-25-hydroxy-23-in-20-methyl-26,27-bishomo-26,26a,2727 a-d e k a fluorcholekalcif ero 1 la-Fluor-25-hydroxy-23-in-2G-methyl-26,27-bishomo-26,26a,2727a-dekafluorcboleka1cifero 1 se připravuje tímto způsobem:
Do roztoku 1,5 mmol [3S-(3α,5β,Z)]-2-[2-[2-methy1en-3f 1 u o r - 5 - [ [ ( 1 , 1-dimet.hylethyl )dimethylsilyl ]oxy]cyklohexyliden] ethyl]difeny]fosfinoxidu (vzorce III) v 9 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě -78 ’C přidá 1,5 mmol 1,6 M n-butyl li thi a v hexanu po kapkách v prostředí argonu. Míchá se po dobu 5 minut a přidá se roztok 0,6 mmol 3aR-( 3an , 7a(3) - 1 , 2 , 33a,5,6,7,7a-oktahydro-7a-methyl-l-[6,6,7,7,7-pentafluor-5-hydroxy-5-pentafluorethy]-l,l-dimethyl-3-heptinyl]-4H-inden-4-onu (obecného vzorce IId) ve 4 ml bezvodého tetrahydrofuranu po kapká ch v průběhu 10 minul.. Reakční směs se m í chá při t eρ 1 o t,ě -78 *C po dobu dvou hodin, reakce se ukončí přidáním 2N roztoku Rochellovy soli a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Izolace silylováného la-fluor-25-hydroxy-23-in-20methy]-26,27-bishomo-26,26a,27,27a-dekafluorcholekalciferolu se muže provádět extrakcí ethylacetatem a produkt se čistí bleskovou chromatografii. Silylová chránící skupina se muže odstranit zpracováním roztoku silylováného la-fluor-25-hydroxy-23-in-2O-met, hyl-26,27-bishomo-26,26a,27,27a-dekafluorcholekalciferolu ve 4 ml bezvodého tetrahydrofuranu 1,25 mmol IM roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu v prostředí argonu a mícháním po dobu 1.8 hodin při teplotě místnosti, Do reakční směsi se přidá voda a získaný Ια-fl.uor-2 5hydroxy-23-in-20-methyl-26,27-bishomo-26,26a,27,27a-dekafluorcholekalciferol se může izolovat extrakcí ethylacetátem a čistí se bleskovou chromatografii.
Příklad 5 la-Fluor-25-hydroxy-16-en-23-in-26,27-hexafluor-20-methylcholekalciferol la-Fluor-25-hydroxy-l6-en-23-in-26,27-hexafluor-20-methylcholekalciferol se připravuje způsobem popsaným v příkladu 1, použije se však místo 3aR-(3aCr,7aP)-l,2,3,3a,5,6,7,7a-okta hydro-7a-methyl- 1 -[6,6,6-tri fluor-5-hydroxy-5-tri fluormethyl1.1- dime t h y1 - 3 -h e x i n y1]-4 H- i n d e n- 4 -o n u (obecného vzorce Ila) odpovídajícího 1-en derivátu 3aR-(3aa17a(3)-3,3a,5,6,7,7a-hexahydro-7a-methyl-[6,6,6-trifluor-5-hydroxy-5-trifluormethyl1.1- d ime thyl-3-hexinyl ]-4H-inden-4-on (obecného vzorce Ile).
Příklad 6 la-Fluor-25-tiydroxy-16-en-23-ín-2G,27-hexaf]uor-20,21 ,28c y k 1 o p r o p y 1 c h o 1 e k a 1 c i f e r o 1 la-Fluor-25-hydroxy-16-en-23-in-26,27-hexafluor-20,21,28cyklopropylcholekalciferol se připravuje způsobem popsaným v příkladu 2, použije se však místo 3 a R - ( 3 a Cř, 7 a (3 ) - 1 , 2 T 3 , 3 a , 5 6,7,7a-oktahydro-7a-methyl-l-[8,8,8-trifluor-7-hydroxy-7-tri fluormethyl-1,3-cyklo-5-oktinyl)-4ll-inden-4-onu (obecného vzorce I I b) odpovídajícího 1-en derivátu 3aR-(3aCt,7a|3)-3,3a,56 ,7 , 7a-hexahydro-7a-methyl-l-[ 8,8,8-trifluor-7-tiydroxy-7-trifluormethyl-1,3-cyklo-5-oktinyl]-4H-inden-4-onu (obecného vzorce 11 f ) .
Příklad 7 la-Fluor-25-hydroxy-16-eri-23-in-20-methyl-26,27-bÍshomo-26a27a-hexaflnorcholekalciferol la-Fluor-25-hydroxy-16-en-23-in-2()-methyl-26,27-bishomo25a,27a-hexafluorcholekalciferol se připravuje způsobem popsa58 ným v příkladu 4, použije se však místo 3aR-( 3an , 7 a(3) -1 , 2 , 3 3a,5,6,7,7a-oktahydro-7a-methyl-l-[6,6,7,7,7-pentafluor-5-hydroxy-5-pentafluormethyl-l,l-dimethyl-3-heptinyl]-4H-inden-4-onu (obecného vzorce lid) odpovídajícího 1-en hexafluorderíváLu 3 a Ft - ( 3aa , 7 a(3) - 3 ,3a, 5,6, 7 ,7a-hexahydro-7a-methyl-l-[7 ,7 , 7-tr i f]uor-5-hydroxy-5-trifluorethyl-l,l-dimethyl-3-heptinyl]-4H i n d e n - 4 - o n u (obecného vzorce lig).
Příklad 8 loc-Fluor-2 5-hydroxy-23Z-en-26,27-hexafluor-20-methylcholekalc i f e r o 1 la-Fluor-25-hydroxy-23 Z-en-26,27-hexaf1uor-20-methylcholekalciferol se připravuje způsobem popsaným v příkladu 1, pou žije se však místo 3aR-(3atx,7a|3)-l,2,3,3a,5,6,7,7a-oktahydro 7a-methyl-l-[6,6,6-tri fluor-5-hydroxy-5-trifluormethyl-l,1-dimethy 1-3-hcx i riyl ]-411-i nden-4-onu (obecného vzorce Ila) odpovídajícího 3Z-hexinylového derivátu 3aR-(3aa,7a|3)-l,2,3,3a,5,6 7,7a-oktahydro-7a-methyl-l-[6,6,6-trifluor-5-hydroxy-5-trif 1 nořme thyl-1,l-dimethyl-3Z~hexenyl]-4H-inden-4-onu (obecného vzorce IIh)
Příklad 9 a-F]uor-25-hydroxy-2 3Z-en-26,27-hexafluor-20,21,28-cyklopropylcholekalciferol l0t-Fluor-25-hydroxy-23Z-en-26 ,27-hexafluor-20,21 , 28-cyklopropy]cholekalciferol se připravuje způsobem popsaným v příkladu 2 , použije se však místo 3aR-(3aK,7a(3)-l,2,3,3a,5,6,77a-oktahydro-7a-methyl-l-[8,8,8-trifluor-7-hydroxy-7-trifluormethyl-1 ,3-cyklo-5-oktiny-l]-4H-inden-4-onu (obecného vzorce lib) odpovídajícího, 5Z-okteny lder i vátu 3aR-( 3aa, 7aj3 ) -1 , 2,3,3a5,6,7 ,7a-oktahydro-7a-methyl-l-[8,8,8-trifluor-7-hydroxy-7trifluormethyl-l,3-cyklo-5Z-oktenyl]-4H-inden-4-onu (obecného vzorce 11 i ).
Příklad 10 lot-Fluor-25-hydroxy-20,23Z-dien-26 , 27-hexaf luorcholekalciferol ltt-Fl uor-25-hydroxy-20,23 7. - d i en-26 , 27-hexaf luorcholekalciferol se připravuje způsobem podle příkladu 3, použije se však místo 3aR-(3att,7a|3)-1 , 2 , 3 , 3 a , 5 , 6 , 7 , 7 a - o k t a h y d r o - 7 a - m e t h y 1
- [6 , 6,6 -1 r i f luor-5-hydroxy-5-t. rif] uormet. hyl-l-methylen-3-he xiny1]-4H-inden-4-on (obecného vzorce líc) odpovídajícího 3Z hexenylového drivátu 3aR-( 3att , 7a|3)-1 , 2 , 3,3a , 5 , 6,7 , 7a-oktahyd ro-7a-methyl-l-[6,6,6-tri fluor-5-hydroxy~5-trifluormethyl-lmethy1en-3 Z-hexeny1]- 4H-inden- 4-o nu (obecného vzorce II j) .
Příklad 11 ltt-Fluor-25-hydroxy-23Z-en-20-methyl-26,27-bishomo-26,26a,272 7 a - d e k a f 111 o r o h o 1 o k a 1 c i f e r o 1 lct-Fluor-25-hydroxy-2 3Z-en-20-methyl-2 6 , 27-bishomo-2626a, 27,27a-dekafluorcholekalciferol se připravuje způsobem popsaným v příkladu 4, použije se však místo 3aR-( 3aa , 7a|3) -1 , 2 3,3 a,5,6,7,7a-oktahydro-7a-methyl -1-(6,6,7,7,7-p e n taf1uor-5 hydroxy-5-pentafluormethyl-l,l-dimethyl-3-hept. inyl]-4H-inden4-onu (obecného vzorce ITd) odpovídajícího 3Z-heptinylového derivátu 3aR-(3aCt,7a(3)-l ,2,3,3a,5,6,7 ,7a-oktahydro-7a-methyl1 -[6 , 6 ,7,7,7-pentafluor-5-hydroxy-5-pentafluorethyl-l,1-dimethyl-3Z-heptenyl]-4H-inden-4-onu (obecného vzorce Ilk).
Příklad 12
Ία-F luor-2 5 -hydroxy-16, 23 7. -dien-26, 27- hexafluor-20-m ethyl c hole ka lei f e r o 1 ltt-Fluor-25-hydroxy-1 6 , 23Z-dien-26 , 27-hexaf luor-20-methyl60 cholekalciferol se připravuje způsobem popsaným v příkladu 1, použije se však místo 3aR“(3aO£,7a(3)-l,2,3,3a,5,6,7,7a-oktahydro-7a-methyl-l-[6,6,6-trif].uor-5-hydroxy-5-trifluorinethyl.-l,ldimethyl-3-hexiny]]-4H-inden-4“Onu (obecného vzorce Ila) odpovídajícího 1 , 3Z-dienového derivátu 3aR-(3aa,7a|3)-3,3a,5í6,7,7ahexahydro-7a-methyl-l-[6,616-trifluor-5-hydroxy-5-trifluormethyl-1,1-dimethyl-3 Z-hexenyl]-4H-inden-4-onu (obecného vzorce lil).
Příklad 13 la-Fluor-2r)-hydroxy-16,23Z-dien-26,27-hexaf]uor-20,21,28-cyklopro pylcholekalci ferol.
la-Fluor-25-hydroxy-16,23Z-dien-26,27-hexafluor-20,21,28cyklopropylcholekalciferol se připravuje způsobem popsaným v příkladu 2, použije se však místo 3aR-( 3 atx, 7 a|3) - 1 , 2 , 3 , 3a , 5 6 , 7, 7 a - o k t a h y d r o - 7 a - m e t h y 1 - 1 - f 8,8,8 -1 r i f J u o r - 7 - h y d r o x y - 7 -1 r i f1u o r m e t h y1 -1,3-cyklo-5-oktinyl]-4 Η- i n d e n-4 -o n u (obecného vzorce IPb) odpovídajícího 1,5Z-dienového derivátu 3aR-(3aa7ap)-3,3a,5,6,7,7a-hexahydro-7a-methyl-l-[8,8,8-trifluor-7hydroxy-7-tri fluormethyl-1,3-cyklo-5Z-oktenyl]-4H-inden-4-onu (obecného vzorce lim).
Příklad 14 lct-Fluor-25-hydroxy-l 6 , 23Z-díen-2O-methyl-26 , 27-bí shorao26a,27a-hexafhiorcholekalciferol lcc-Fluor-25-hydroxy-16,23Z-dien-20-methyl-26,27-bishomo26a,27a-hexafluorcholekalcíferol se připravuje způsobem popsaným v příkladu 4, použije se však místo 3aR-(3aa,7aP)-1, 2,33 a , 5 , 6 ,7 ,7a-oktahydro-7a-’methyl-l-[ 6 ,6 ,7 ,7 ,7-pentaf luor-5-hydroxy-5-pentafluormethyl-1,1-dimethy1-3-heptinyl]-4H-inden-4-onu (obecného vzorce lid) odpovídajícího 1 , 3 Z-dienhexafluorde61 ri vátu 3aR - ( 3aC(,7aP)-3 , 3a, 5,6 ,7 , 7 a -he xa hy d r o -7 a - me thy 1 -1 - [ 7 ,77-trifluor-5-hydroxy-5-trifluorethyl-l,l-dimethyl-3Z-heptenyl] 4H-inden-4-onu (obecného vzorce IIn).
Příklad 15 la-Fluor-25-hydroxy-23E-eri-26 , 27-hexafluor-20-nsethylchol ekalc i f e r o 1 lCt-Fluor-25-hydroxy-23E-en-26,27-hexafluor-20-methylcholekalciferol se připravuje způsobem popsaným v příkladu 1, použije se však místo 3aR-(3aa,7a(3)-l,2,3,3a,5,6,7,7u-oktahydro 7a-methyl-l-(6,6,6-trifluor-5-hydroxy-5-triEluormethyl-l,l-dimethyl-3-hexinyl]“4H-inden-4-on (obecného vzorce Ila) odpovídajícího 3E-hexenylového derivátu 3aR-(3aot,7aP)-l,2,3,3a,5,6 7 , 7a-okt,yhydro-7a-methyl -1 - [ 6 , 6,6-trifluor-5-hydroxy-5-trifluormet, hyl -1 , 1 -dimet, hyl -3 E-hexenyl J-4H-inden-4-onu (obecného vzorce TI o) .
Příklad 16 ln-Fluor-25-hydroxy-23E-en-26,27-hexafluor-20,21,28-cyklopropylcholekalciferol la-Fluor-25-hvdroxy-23E-en-26,27-hexafluor-20,21,28-cyklopropy 1cho1eka1cifero 1 se připravuje způsobem popsaným v příkladu 2, použije se však místo 3aR-(3aa,7ap)-l,2,3,3a,56,7,7aoktahydro^a-methyl-l-ÍS^B-trifluor^-hydroxy-Z-trifluormethy1-1,3-cyklo-5-oktiny1]-4H-inden-4-onu (obecného vzorce lib) odpovídajícího 5E-oktenylderivátu 3aR-(3aCt,7a|3)-l , 2, 3, 3a, 5,67,7a-oktahydro-7a-methyl-l-[8,8,8-trifluor-7-hydroxy-7-trifl uormethy 1-1, 3-cyklo-5E-oktenyl]-4II-inden-4-onu (obecného vzorcellp).
Příklad 17 lot-Fluor-2 5- hydroxy-20,23E-dien-26,27-hexafluorcbolekalciferol la-Fluor-25-hydroxy-20,23E-dien-26,27-hexaf 1 uorcholekal ciferol se připravuje způsobem podle příkladu 3, použije se však místo 3aR-(3acc,7»p)-l,2,3,3a,5,6,7,7a-oktahydro-7a-methyl l-[6,6,6-trifluor-5-hydroxy-5-trifluormethyl-l-methyIen-3-he xinyl]-4H-inden-4-on (obecného vzorce líc) odpovídajícího 3E hexenylového drivátu 3a R-( 3aa , 7af3 ) - 1 , 2 , 3 , 3a , 5 , 6 , 7,7a-ok tahy d ro-7a-methyl-l-[6,6,6-tri f]uor-5-hydroxy-5-trífluormethyl-1methylen-3-hexenyl]-4H-inden-4-onu (obecného vzorce 11 q ) .
Příklad 18 la-Fluor-25-hydroxy-23E-ers-20-methyl-26 , 27-bishomo-26,26a, 2727a-dekafluorcholekalc i ferol la-Fluor-25-hydroxy-23E-eii-20-methyl-26,27-bisboiiio-2626a,27,27a-dekafluorcholekalciferol se připravuje způsobem popsaným v příkladu 4, použije se však místo 3aR-(3aa,7a|3)-l,23,3a,5,6,7,7a-oktahydro-7a-methyl-l-[6,6,7,7,7-pentafluor-5 hydroxy-5-pentafluormethy1-1,l-dimethyl-3-heptinyl]-4H-inden 4-onu (obecného vzorce lid) odpovídajícího 3E-hept,enylderivátu 3aR-(3aa,7a|3}-l,2,3,3a,5,6,7,7a-oktahydro-7a-methyl-l-[6,67,7,7-pentaf]uor-5-hydroxy-5-pentafluor-l,l-dÍjnethyl-3E-hepteny]]-4H-inden-4-onu (obecného vzorce I Ir ) .
Příklad 19 la-Fluor-2 5- hydroxy-16,23E-dien-26,27-hexafluor-20-inethylcholekalciferol la-Fluor-25-hydroxy-16,23E~dien-26,27-hexafluor-20-methylcholekalciferol se připravuje způsobem popsaným v příkladu 1, použije se však místo 3aR-(3aa,7a(3)-l,2,3,3a,5,6,7,7a-oktahydro-7a-methyl~l-[6,6,6-trifluor-5-hydroxy-5-trifluormethyl-l,ldimethyl-3-hexinyl)-4H-inden-4-on (obecného vzorce Ila) odpovídajícího l,3E-dienového derivátu 3aR-(3aO(,7aft)-3,3a,5,6,7 7a-hexahydro-7a-methyl-l-[6,6,6-trifluor-5-hydroxy-5-trifluormethyl-1,l-dimethyl-3E-hexenyl]-4H-inden-4-onu (obecného vzorce I I s ) .
Příklad 20 la-Fluor-25-hydroxy-16,23E-dien-26,27-hexafluor-20,21,28-cyklopropyl oholekalci ferol
Ια-Fluor-25-hyd roxy-lfi,23E-díe n-26,27-hexafluor-20,21,28cyklopropylcholekalciferol se připravuje způsobem popsaným v příkladu 2, použije se však místo 3aR-(3aa,7ap)-l,2,3,3a,56,7,7a-oktahydro-7a-methyl-l-[8,8,8-trifluor-7-hydroxy-7-trifl uormethy 1-1 , 3 - c y k 1 o - 5 - o k t i n y 1 ] - 4 Η - ί π d e n - 4 - o n u (obecného· vzorce 11b) odpovídajícího 1,5E-dienového derivátu 3aR-(3att7a(3)-3,3u,5,6,7,7a-hexahydro-7a-methyl~l-[8,8,8-trifluor-7hydroxy-7-trifluormethyl-l,3-cyklo-5E-oktenyl]-4H-inden-4-onu (ob e c n é h o vzorce lít).
Příklad 21 ln-Fluor-25-hydroxy-16,23E-dien-20-methyl-26l27-bishomo26a,27a-hexafluorcholekalciferol
Ια-Fluor-25-hydroxy-16,2 3 E — d ien-20-methyl-26,27-bishomo-26a,27a-hexafluorcholekalciferol se připravuje způsobem popsaným v příkladu 4, použije se však místo 3aR-( 3aa , 7a(3) -1 , 2 3, 3a,5,6,7,7a-oktahydro-7a-methyl-l-[6,6,7,7,7-pentafluor-5hydroxy-5-pentafluormethyl-l,l-dimethyl-3-heptinyl]-4H-inden4-onu (obecného vzorce IId) odpovídajícího l,3E-dienhexafluorderivátu 3aR-(3aK,7a(3)-3,3a,5,6,7,7a-hexahydro-7a-methyll-[7,7,7-trifluor-5~hydroxy-5-trifluorethyl-3E-hept.enyl]-4H64 inden-4-onu (obecného vzorce IIn).
Pří klad 22 la-Fluor-25-hydroxy-16,2O-dien-23-in-26,27-hexafluorcholekalct fero 1 la-Fluor-25-hydroxy-16,20-dien-23-in-26,27-hexafluorcholekalciferol se připravuje způsobem podle příkladu 3, použije se však místo 3aR-(3aa,7a(3)-l,2,3,3a,5,6,7,7a-oktahydro-7amethyl-l-f 6 ,6 , 6 -1. r i fluor -5- hydroxy-5- tri f luor methyl -1-methylen-3-hexinyl]-4H-inden-4-on (obecného vzorce I1c) odpovídajícího 1-en drivátu 3aR-(3aa,7a|3)-3,3a,5,6,7,7a-hexahydro-7amethyl-l-[6,6,6-trifluor-5-hydroxy-5-trifluormethyl-l-methylenhexiriyl]-4H-inden-4-onu (obecného vzorce Jív}.
Příklad 23 la-Fluor-25-hydroxy-16,20,23Z-trien-26,27-hexafluorcholekalcíf e r o 1 la-Fluor-25-hydroxy-16,20,23Z-trien-26,27-hexafluorcholekalciferol se připravuje způsobem podle příkladu 3, použije se však místo 3aR-(3aK,7a3)-l,2,3,3a,5,6,7,7a-oktabydro-7amethyl-l-[6,6,6-trifluor-5-hydroxy-5-trifluormethyl-l-inethy1 en-3-hexiny1]-4H-inden-4-on (obecného vzorce líc) odpovídajícího l,3Z-dienového drivátu 3aR-(3aK,7a(3)-3,3a,5,6,7,7a-hexahydro-7a-methyl-l-[6,6,6-trifluor-5-hydroxy-5-trifluormethyl1-methy1en-3Z-hexenyl]-4H-inden-4-onu (obecného vzorce I I w ) .
Příklad 24 la-Fluor-25-liydroxy-16,20,23E-trÍen-26,27-hexafluorcholekalciferol lct-Flu o r-25 -hydroxy-16,20,2 3E-trieri- 26,27-hexafluorcholekalciferol se připravuje způsobem podle příkladu 3, použije se však místo 3aR-(3aa,7af3)-l,2,3,3a,5,6,7,7a-oktahydro-7amethyl-l-[6,6,6-trifluor-5-hydroxy-5-trifluormethyl-l-methy 65 len-3-hexiny1]-4H-ihden-4-on (obecného vzorce Ilc) odpovídajícího 1 , 3E-d lenového drivátu 3aR-( 3aa , 7a|3) - 3 , 3a , 5 , 6 , 7 , 7a-hexa hydro-7a-methyl-[6,6,6-trifluor-5-hydroxy-5-trifluormethyl-l methylen-3E-hexenyl]-4H-inden-4-onn (obecného vzorce liz) ·
Příklad 25 la-Fluor-25-hydroxy-2 3E-en-26,27-hexafluor-20,2.1 ,28-cyklopropy1-19-nor-cholekaJciferol a - F 1uor-25-hydroxy-23E-en-26,27-hexafluor-20,21,28-cyklopropyl-19-nor-cholekalciferol se muže připravovat následujícím způsobem:
Do roztoku 1,5 mmol [ 3R-{ 3α , 5(3 , Z ) ] - 2- [ 2-[ 3 - f luor-5 [[(1,1-dimet hýle thylJdimethylsilyl]o x y]c y k]ohexylid e n]e t h y1 ] difenylfosfinoxidu (vzorce 15) v 9 ml bezvodého tetrahydrofu1'anu se při teplotě -7 8 * (1 přidá 1,5 m m o ] 1,6 Μ n-buty 11 i th i a v hexanu po kapkách v prostředí argonu. Míchá se po dobu 5 minut a přidá se roztok 0,6 mmol 3aR-(3aa,7a|3)-l,2,3,3a,5,6,7,7a oktahydro-7a-methyl-l- [8,8,8-tri fluor-7-hydroxy-7-trifluormethy 1-1 , 3-cyk1 o-5E-okteny1]-4H-inden-4-onu (obecného vzorce IIp) ve 4 ml bezvodého tetrahydrofuranu po kapkách v průběhu 10 minut. Reakční směs se míchá při teplotě -78 ’C po dobu dvou hodin, reakce se ukončí přidáním 2N roztoku Rochellovy soli a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Izolace sily 1 o v a n é h o la-fluor-25-hydroxy-23E-en-26,27-hexafluor-20,21,28 cyk1opropy1-19-nor-cholekalciferolu se může provádět extrakcí ethylacetátem a produkt se čistí bleskovou chromatografii.
Sily lová chránící skupina se může odstranit zpracováním roztoku silylovaného lcx-fluor-25-hydroxy-23E-en-26,27-hexa f1uor-20,21,28-cyklopropyl-19-nor-cholekalciferolu ve 4 ml bezvodého tetrahydrofuranu 1,25 mmol IM roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu v prostředí argonu a mícháním po dobu 18 bodin při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidá voda a získaný 10-f1 nor-25-hydroxy-23E-en-26,27-hexa f1uor-20,21,28-cyk1opropy 1 -19-nor-cho1eka1cifero 1 se izoluje extrakcí ethylacetátem a čistí se bleskovou chromatografií.
Pracovníkům v oboru je zřejmé, že jsou možné různé obměny způsobů přípravy nebo obdobné způsoby v rámci vynálezu.
Příklad 26
Kostní anabolismus u krys
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou účinnější než 1 , 2 5-d i hydroxyv i t.ami n D 3 při vytváření kosti a nenavinují hyperku 1ciuri i , nefrotoxicitu nebo hyperkalcemii v terapeuticky účinných dávkách. Tento poznatek dokládá následující test .
Krysám ve stáří tří měsíců se odejmou vajceníky (Ovx) n podává se jim buď 1 , 2 5-d i hydr oxy v i tam i 11 Π3 (vit. IJ v tabulce) nebo jedna ze sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu orálně jednou denně, přičemž se s podáváním začíná tři týdny po 0dcjmnt.í vaječníků a pokračuje se až do usmrcení šestý týden po odejnmutí vaječníků. Kontrolní skupiny, jak krysy s neodejmutými vaječníky tak krysy s odejmutými vaječníky, dostávají pouze nosič. Dvakrát se shromáždí vzorky krve a moče ve čtvrtém týdnu po odejmutí vaječnéíků a opět po šesti týdnech a stanovuje se množství vápníku v séru a v moči. Konečný obsah vápníku ve stehenní kosti se stanovuje po usmrcení krys šest týdnů po odejmutí vaječníků.
Kostní minerální hustota (BMD) pravé stehenní kosti se stanovuje softwarovým souborem s vysokou rozlišitelností na QDR-1000W kostním densitometru (obchodní produkt společnosti Hologic, Eaitham, MA). Zvířata se snímají umístěním na snímací box v poloze na znak, takže je pravá noha kolmá k tělu a kost holenní je kolna ke stehenní kosti.
Vzrůst minerální hustoty kosti a množství vápníku v moči a v séru pro některé sloučeniny podle vynálezu, použité pří této zkoušce, jsou uvedeny v následující tabulce. V této tabulce znamená Sham krysy s vaječníky; Ovx krysy s odejmutými vaječníky; vehicle ošetření nosičem; vit D ošetření 1,2 5 -d i hydr oxy v i t aminem 1)3 ; Cpd. ošetření sloučeninou číslo. Ve sloupci I je uvedeno číslo sloučeniny, ve sloupci II ve sloupci A chirurgický zásah, ve sloupci B ošetření, ve sloupci C velikost dávky, ve sloupci III kostní minerální hustota (BMD) pravé stehenní kost. i v mg/ cm2, ve sloupci IV obsah vápníku v séru v g/dl šestý týden a ve sloupci V obsah systému vápník/creatinin v mg/dl šestý týden.
a - výrazný rozdíl (p < 0,05)
Jak je z tabulky zřejmé, zvyšují obecně sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 1 minerální hustotu kosti snižují však k a 1ci u r i i a kalcemii ve srovnání 1,25-dihydroxyvitaminem D 3·
Tabulka
| I | II | 1 III | IV | v | ||
| A | B C | |||||
| 57 | Sham | Vehicle | 0,00 | 0,249 | 10,41 | 0,40 |
| Ovx | Vehicle | 0.,00 | 0,23 | 9,81 | 0,2 6 | |
| Ovx | Vit D | 0,20 | 0.2370 | 10,21 | 1,35 | |
| Ovx | Cpd. 57 | 1,50 | θ'248a | 10,. 12 | 0,90 | |
| Sham. | Vehicle | 0,00 | 0,251 | 9,27 | 0,35 | |
| 58 | Ovx | Vehicle | 0,00 | 0,228 | 9,70 | 0,29 |
| Ovx | Vit D | 0,20 | 0,233 0,236a | 10,93a | 1,44 | |
| Ovx | Cpd. 5 8 | 5,00 | 9,46 | 0,63 | ||
| Sham | Vehicle | 0 00 0,00 | 0,244 0.233 0' 2 3 3 | 8,74 | 0,38 | |
| 59 | Ovx | Vehicle | 8.81 | 0,30 | ||
| Ovx | Vit. D | 0.20 | 9,5'la 9,20 | 0.76 0^35 | ||
| Ovx | Cpd, 5 9 | 2.00 } | 02 3 3 | |||
| Sham | Vehicle | 0.00 | 0,.2 55 θ'. 234 | 9.09 | 0.23 0 i 17 | |
| 60 | Ovx | Vehicle | 0.00 | 9, 54 | ||
| Ovx | Vit. D | θ'.2Ο | 0,240 | 10.64a | 1.44 | |
| Ovx | Cpd. 6 0 | 0Í10 / | 0,242 | 9,59 | 0,52 | |
| Sham | Vehicle | 0,00 0,00 | 0.239 | 9.20 | 0,31 | |
| 61 | Ovx | Vehicle | θΐ224 | 9,31 | 0,27 | |
| Ovx | Vit. D | 0,20 | 0,239a | 10,61a | 1, 4 8 | |
| Ovx | Cpd. 61 | θ'50 | 0,243a | 10.68a | 1,34 |
Příklad 27
Měkká želatinová kapsle jakožto orální dávkovači forma
Kapsle pro orální podání se formuluje tak, že se v prostředí dusíku v jantarově žlutém světle plní 0,01 až 25,0 pg jedné sloučeniny podle vynálezu ve 150 mg frakcionovaného kokosového oleje s 0,015 mg butylováného hydroxytoluenu (BHT) a s 0,015 mg butylovaného hydroxyani sólu (BHA) do měkkých želatinových kapslí.
Vynález byl podrobně popsán a objasněn příklady praktického provedení. Pracovníkům v oboru jsou však zřejmé možnosti obměny popsaných způsobů v rámci vynálezu. Proto je celý popis míněn jako objasnění a nikoliv jako omezení vynálezu. Vynález tedy není vymezen t í«it o popisem a příklady, nýbrž toliko patentovými nároky.
Claims (21)
- NÁROKYFluo rován ý analo g vita rn i n u kde známe n áX ( 11 , H ) nebo methylenovouR i a R 2 na sobě nezávisle alkylovou s k η ρ i nu spolu dob r o m ad y s lofluoralkylovou Fl i a li 2 s ρ o 1 u skupinu, vodíku, alkylovou nebo fluor*4 atomy u h 1 í k u nebo R i a R 2 cykloalkylóvou nebo eyk ε 3 až fi atomy uhlíku, nebo methylenovou skupinu, atom s 1 ažC - 2 0 vytváří skupinu dob r o in a fl yRs a R ii na sobě nezávisle alkylovou nebo f]uora 1ky1ovou skupinu s 1 až 4 atomy ulil íku nebo Rj a Ry spolu dohromady s C-25 vytváří cykloalkylóvou nebo cyk1 ofluora1kylovou skupinu s 3 až 9 atomy uhlíku, jednoduchou nebo dvojnou vazbu aB dvojnou nebo trojnou vazbu, přičemž platí, žei) v případě, kdy znamená X methylenovou skupinu, R3 a Ru vždy trifluormethylovou skupinu, A dvojnou vazbu a je-
den ze symbolů Ri a R2 atom vodíku, druhý ze symbolů R1 a R 2 nemůže znamenat methylovou skupinu, ii) v případě, kdy vždy alkylovou non vazbu a R2 lovou skupinu, znamená X methylenovou skupinu, R3 a Ru skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, A dvoj- atom vodíku, Ri nemůže znamenat methy- i i i) v případě, kdy vždy alkylovou nou vazbu a Ri lovou skupinu, znamená X methylenovou skupinu, R3 a Ru skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, A dvoj- atom vodíku, R2 nemůže znamenat methy- iv) v případě, kdy znamená X methylenovou skupinu, jeden ze symbolů R 3 a R u trif 1 u o r ni e t h y 1 o v o u s k u p i n u , A d vojnou vazbu a Ri methylovou skupinu a R2 atom vodíku, nemůže znamenat druhý ze symbolů R3 a Ru methylovou skupinu,v) v případě, kdy znamená X (H,H), R3 a Ru vždy trifluormethylovou skupinu, A dvojnou vazbu, B trojnou vazbu a R2 atom vodíku, Ri nemůže znamenat methylovou skupinu. - 2. Fluorovaný analog vitaminu D3 podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamenáX {H,H) nebo methylenovou skupinu,Rl a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou nebo trif luormethylovou skupinu,R3 a Rq na sobě nezávisle skupinu methylovou, trifluormethylovou, ethylovou, skupinu vzorce CH2CF3, CF2CH3 a CF2CF3,A jednoduchou nebo dvojnou vazbu aB dvojnou nebo trojnou vazbu.
- 3. Fluorovaný analog vitaminu D3 podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamenáX (H ,H) nebo methylenovou skupinu,Rl a R2 spolu dohromady s C-20 vytváří cyklopropanovou nebo cyklodifluorpropanovou nebo cyklotetrafluorpropanovou skupinu,R3 a Rq na sobě nezávisle skupinu methylovou, trif1uormethy1 ovou, ethylovou, skupinu vzorce CH2CF3, CF2CH3 a CF2CF3,A jednoduchou nebo dvojnou vazbu aB dvojnou nebo trojnou vazbu.
- 4. Fluorovaný analog vitaminu D3 podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamenáX (Η , H) nebo methylenovou skupinu,Rl a R2 vždy methylenovou skupinu,R3 a Rq na sobě nezávisle skupinu methylovou, trifluormethylovou, ethylovou, skupinu vzorce CH2CF3, CF2CH3 a CF2CF3A jednoduchou nebo dvojnou vazbu aΒ
- 5 .vzorceXRi a RíRj a RaΛB
- 6 .vzorceXR l a R 2R u a R a dvojnou nebo trojnou vazbu.Fluorovaný analog vitaminu D3 podle nároku 1 obecného , kde znamená (Η,H) nebo methylenovou skupinu, na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou nebo triflu ořme t. hýlovo 11 skupinu, spolu dohromady s C-2 5 vytváří skupinu cyklopentanovou, cyklodifluorpentanovou, cyklotetrafluorpentanovou, cyklo hexaf luorpentanovou, cyklooktafluorpentanovou, cyk1ohenxanovou , cyklodifluorhexanovou, cyk1 otetrafluorhexanovou, cyklohexafluorhexanovou nebo cyklooktafluorhexanovou skupinu, jednoduchou nebo dvojnou vazbu a dvojnou nebo trojnou vazbu.Fluorovaný analog vitaminu D3 podle nároku 1 obecného , kde znamená (H,H) nebo methylenovou skupinu, spolu dohromady s C-20 vytváří cyklopropanovou, cyklodi f luorpropanovou nebo cyklotetrafluorpropanovou skupinu, spolu dohromady s C-25 vytváří skupinu cyklopentanovou, cyklodifluorpentanovou, cyklotetrafluorpentanovou, cyklohexafluorpentanovou, cyklooktafluorpentanovou, cyklohenxanovou, cyk1 od if1uorhexanovou, cyklotetraf luorhexanovou, cyklohexafluorhexanovou nebo cyklooktaAD
- 7 .vzorceXRi a R2R 3 a R 4AB
- 8 .vzorceXR 1 a R 2R3 a R4A fluorhexanovou skupinu, jednoduchou nebo dvojnou vazbu a dvojnou nebo trojnou vazbu.,Fluorovaný analog vitaminu D 3 podle nároku 1 obecného , kde znamená (Η,H) nebo methylenovou skupinu, spolu dohromady methylenovou skupinu, spolu dohromady s C-25 vytváří skupinu cyklopentanovou cyklodifluorpentanovou, cyklotetrafluorpentanovou, cyk ]ohexaf1uorpentanovon, cyk1ooktaf1uorpentanovou, cyklohenxanovou, cyklodifluorhexanovou, cyklotetrafluorhexanovou, cyklohexafluorhexanovou nebo cyklooktaf1 11 o r h e x a n o v o u skupinu , jednoduchou nebo dvojnou vazbu a dvojnou nebo trojnou vazbu.Fluorovaný analog vitaminu D3 podle nároku 2 obecného , kde znamená methylenovou skupinu, na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou nebo trif 1. u ořme t hýlovou skupinu, na sobě nezávisle skupinu methylovou, trifluormethýlovou, ethylovou, skupinu vzorce CH2CF3, CF2CH3 a CF2CF3 jednoduchou nebo dvojnou vazbu aB dvojnou nebo trojnou vazbu.
- 9. Fluorovaný analog vitaminu Dj podle nároku 8 obecného vzorce I, kde znamenáX methylenovou skupinu,Rl a R2 vždy methylovou skupinu,R3 a R4 vždy trifluormethylovou skupinu,A dvojnou vazbu aB trojnou vazbu.
- 10. Fluorovaný analog vitaminu D3 podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamenáX methylenovou skupinu,Rl a R2 spolu dohromady s C-20 vytváří cyklopropanovou, cyklodifluorpropanovou nebo cyklotetrafluorpropanovou skupinu,R3 a R4 na sobě nezávisle skupinu methylovou, trifluormethýlovou, ethylovou, skupinu vzorce CH2CF3, CF2CH3 a CF2CF3,A jednoduchou nebo dvojnou vazbu aB dvojnou nebo trojnou vazbu.
- 11. Fluorovaný analog vitaminu D3 podle nároku 10 obecného vzorce I, kde znamenáX methylenovou skupinu,
R1 a R2 spolu dohromady s C-20 vytváří cyk10propanovou skupinu, R3 a R4 vždy trifluormethylovou skupinu, A dvojnou vazbu a B trojnou vazbu. 12 . Fluorovaný analog vitaminu D 3 podle nároku 4 obecného zorce I, kde znamenáX methylenovou skupinu, R 1 a R 2 má význam uvedený v nároku 4, R 3 a R u na sobě nezávisle skupinu methylovou, t,r i f 1 uorm ethy 1 0- vou, ethylovou, skupinu vzorce CH2CF3, CF2CH3 a CF2CF3, A jednoduchou nebo dvojnou vazbu a R dvojnou nebo trojnou vazbu. - 13. Fluorovaný analog vitaminu D3 podle nároku 12 obecného vzorce I, kde X, R1 a R2 má význam uvedený v nároku 12 a kde znamená
R3 a Ri) vždy trifluormethylovou vzorce, A dvojnou vazbu a B trojnou vazbu. - 14. Fluorovaný analog vit.aminu D 3 podle nároku 5 obecného vzorce I, kde znamenáX methylenovou skupinu,Ri a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou nebo tri2 fluormethylovou skupinuRs a Rq spolu dohromady s C-25 vytváří skupinu cyklopentanovou, cyklodifluorpentanovou, cyklotetrafluorpentanovou, cyk-. lohexafluorpentanovou, cyklooktafluorpentanovou, cyklohenxanovou , cyklodifluorhexanovou, cyklotetrafluorhexanovou, cyklohexafluorhexanovou nebo cyklóoktafluorhexanovou skupinu,A jednoduchou nebo dvojnou vazbu aB dvojnou nebo trojnou vazbu.
- 15. Fluorovaný analog vitaminu D3 podle nároku 14 obecného vzorce I, kde znamenáX methylenovou skupinu,Ri a R2 vždy trifluormethylovou skupinuR3 a Rq spolu dohromady s C-25 vytváří skupinu cyklopentanovou,A dvojnou vazbu aB trojnou vazbu.
- 16. Fluorovaný analog vitaminu D3 podle nároku 6 obecného vzorce I, kde znamenáX methy 1 enovoli skupinu,Rl a R2 spolu dohromady s C-20 vytváří cyklopropanovou nebo cyklodifluorpropanovou nebo cyklotetrafluorpropanovou skupinu,R3 a Ríi spolu dohromady s C-25 vytváří skupinu cyklopentanovou , cyklodifluorpentanovou, cyklotetrafluorpentanovou, cyklohexafluorpentanovou, cyklooktafluorpentanovou, cyklohenxanovou, cyklodifluorhexanovou, cyklotetraf luorh e x a no v ou, cyklohexafluorhexanovou nebo cyklooktaf luorhexanovou skupinu,A jednoduchou nebo dvojnou vazbu aB dvojnou nebo trojnou vazbu.
- 17. Fluorovaný analog vitaminu Π 3 podle nároku 7 obecného vzorce T, kde znamenáX methylenovou skupinu,Rl a R2 má význam uvedený v nároku 7R3 a R4 spolu dohromady s C-25 vytváří skupinu cyklopentanovou, cyklodifluorpentánovou, cyk lotetraf luorpentanovou, cyklohexafluorpentanovou, cyklooktafluorpentanovou, cyklohenxanovou, cyklodifluorhexanovou, cyklotetrafluorhexanovou, cyklohexafluorhexanovou nebo cyklooktaf1uorhexanovou skupinu,A jednoduchou nebo dvojnou vazbu aB dvojnou nebo trojnou vazbu.
- 18. Meziprodukt pro přípravu fluorovaného analogu vitaminu- 79 Ds pod I e nároku 1 obecného vzorce II, kde 7. n a m e n áR i a R 2 a ) b) vždy niet. hy 1 ovou skupinu, spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, cyklopro pa nový kruh, nebo spolu dohromady methylenovou skupinu,Rj a li. ii u.'i sobě nezávisle alkylovou nebo 1'1 uora 1 kyl ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R.3 a Rq spolu dohromady s C-25 vytváří cykloalkylovou nebo cyklofluoralkylovou skupinu s 3 až 9 atomy uhlíku,A jednoduchou nebo dvojnou vazbu,B dvojnou nebo trohnou vazbu aY atom vodíku nebo skupinu trimethylsilylovou -CSiMe319. F a rin a c c u t. i c k ý prostředek v y z n a dující seI. ί πι , že obsahuje jako účinnou látku fluorovaný analog vitaminu 1)3 podle nároku 1 obecného vzorce 1 a farmaceuticky vhodný nosič.Způsob přípravy fluorovaného analogu vitaminu D3 po80 dle nároku 1 obecného vzorce I,vyznačuj ící se t í m , že se odstraňuje alespoň jedna silylová chránící skupina ze silylovaného fluorovaného analogu vitaminu D3 obecného vzorce I,
- 21. Fluorovaný analog vitaminu D3 podle nároku 1 obecného vzorce I jakožto terapeuticky účinná látka, zvláště pro ošetřování osteoporózy,
- 22. Fluorovaný analog vitaminu D 3 podle nároku 1 obecného vzorce I , kde znamenáX (H,H) nebo methylenovou skupinu,Rl a R? na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou nebo fluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo Ri a R2 spolu dohromady s C-20 vytváří cykloalkylóvou nebo cyk Lofluoralkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo Rl a R2 spolu dohromady melhy1onovou skupinu,R3 a Rq na sobě nezávisle alkylovou nebo f luoralky lovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R3 a Rq spolu dohromady s C-25 vytváří cykloalkylóvou nebo cyklofluoralkylovou skupinu s 3 až 9 atomy uhlíku,A jednoduchou nebo dvojnou vazbu aB dvojnou nebo trojnou vazbu, přičemž platí, že v případě, kdy znamená R3 a Rq vždy trifluormethylovou skupinu, A dvojnou vazbu, B trojnou vazbu a R2 atom vodíku, Rj nemůže znamenat methylovou skupinu, jakožto účinná látka pro výrobu farmaceutického prostředku, zvláště pro ošetřování osteoporózy.
- 23. Fluorovaný analog vitaminu D3 podle nároku 22 obecného vzorce I, kde znamená X methylenovou skupinu, jeden ze symbolů Rl a R.2 atom vodíku a druhý alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R3 a R4 vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, A dvojnou vazbu a B trojnou vazbu, a zvláštěX methylenovou skupinu, Ri atom vodíku R2 methylovou skupinu, R3 a R4 vždy ethylovou supinu, A dvojnou vazbu a R trans dvojnou vazbu, neboX methylenovou skupinu, Ri methylovou skupinu, R2 atom vodíku, R3 a R4 vždy ethylovou supinu, A dvojnou vazbu a B trans dvojnou vazbu, jakožto účinná látka pro výrobu farmaceutického prostředku, zvláště pro ošetřování osteoporózy.
- 24. Fluorovaný analog vitaminu B3 podle nároku 22 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam jakožto účinná látka pro výrobu farma ceutického prostředku, z v 1 á š t. ě pro ošetřování osteoporózy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1821996P | 1996-05-23 | 1996-05-23 | |
| US3990197P | 1997-03-19 | 1997-03-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ157797A3 true CZ157797A3 (en) | 1997-12-17 |
Family
ID=26690870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ971577A CZ157797A3 (en) | 1996-05-23 | 1997-05-22 | Analog of fluorizided vitamin d3 and pharmaceutical composition containing thereof |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0808832B1 (cs) |
| JP (1) | JP2859248B2 (cs) |
| KR (1) | KR100253961B1 (cs) |
| CN (1) | CN100402497C (cs) |
| AR (1) | AR007776A1 (cs) |
| AT (1) | ATE238278T1 (cs) |
| AU (1) | AU733970B2 (cs) |
| BR (1) | BR9703385A (cs) |
| CA (1) | CA2205315C (cs) |
| CO (1) | CO4940503A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ157797A3 (cs) |
| DE (1) | DE69721123T2 (cs) |
| DK (1) | DK0808832T3 (cs) |
| ES (1) | ES2195049T3 (cs) |
| HR (1) | HRP970272A2 (cs) |
| HU (1) | HUP9700928A3 (cs) |
| IL (1) | IL120844A0 (cs) |
| MA (1) | MA24250A1 (cs) |
| NO (1) | NO972278L (cs) |
| NZ (1) | NZ314840A (cs) |
| PE (1) | PE66798A1 (cs) |
| PL (1) | PL320130A1 (cs) |
| PT (1) | PT808832E (cs) |
| SG (1) | SG70010A1 (cs) |
| TR (1) | TR199700416A2 (cs) |
| YU (1) | YU20097A (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6008209A (en) * | 1997-04-28 | 1999-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of using vitamin D3 analogs with bis C-20 side chains |
| DE19935771A1 (de) | 1999-07-23 | 2001-02-01 | Schering Ag | Neue Vitamin D-Derivate mit cyclischen Substrukturen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| WO2002013832A1 (fr) * | 2000-08-17 | 2002-02-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Agent therapeutique destine au traitement de l'osteoporose |
| CA2459789A1 (en) * | 2001-09-21 | 2003-04-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 3-desoxy-vitamin d3 analog esters |
| US7332482B2 (en) | 2003-09-24 | 2008-02-19 | Bioxell S.P.A. | Method for treating benign prostatic hyperplasia |
| JP2008514621A (ja) * | 2004-09-24 | 2008-05-08 | ビオクセル エッセ ピ ア | ２０−シクロアルキル，２６，２７−アルキル／ハロアルキル−ビタミンｄ３化合物及びその使用方法 |
| US20090099140A1 (en) * | 2005-03-23 | 2009-04-16 | Bioxell S.P.A. | 20-Alkyl, Gemini Vitamin D3 Compounds and Methods of Use Thereof |
| BR112013009647A2 (pt) | 2010-10-25 | 2016-07-12 | Teijin Pharma Ltd | derivado de vitamina, composição farmacêutica, agente terapêutico, e, composto |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4141746A1 (de) * | 1991-12-13 | 1993-06-17 | Schering Ag | 20-methyl-substituierte vitamin d-derivate |
| DE4220757A1 (de) * | 1992-06-24 | 1994-01-05 | Schering Ag | Derivate in der Vitamin D-Reihe mit Modifikationen in der 20-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für dieses Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| US5428029A (en) * | 1993-11-24 | 1995-06-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 fluorinated analogs |
| US5384314B1 (en) * | 1994-03-11 | 1997-08-05 | Hoffmann La Roche | 1alpha-fluoro-25-hydroxy-16-ene-23-yne-cholecalciferol |
| WO1997016193A1 (en) * | 1995-10-27 | 1997-05-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical composition for treating osteoporosis |
-
1997
- 1997-05-12 SG SG1997001484A patent/SG70010A1/en unknown
- 1997-05-14 EP EP97107868A patent/EP0808832B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-14 CA CA002205315A patent/CA2205315C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-14 DK DK97107868T patent/DK0808832T3/da active
- 1997-05-14 DE DE69721123T patent/DE69721123T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-14 AT AT97107868T patent/ATE238278T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-14 ES ES97107868T patent/ES2195049T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-14 PT PT97107868T patent/PT808832E/pt unknown
- 1997-05-16 IL IL12084497A patent/IL120844A0/xx unknown
- 1997-05-16 PE PE1997000387A patent/PE66798A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-05-16 NZ NZ314840A patent/NZ314840A/en unknown
- 1997-05-20 NO NO972278A patent/NO972278L/no unknown
- 1997-05-20 YU YU20097A patent/YU20097A/sh unknown
- 1997-05-20 HR HR60/039,901A patent/HRP970272A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-05-21 HU HU9700928A patent/HUP9700928A3/hu unknown
- 1997-05-21 MA MA24631A patent/MA24250A1/fr unknown
- 1997-05-21 AR ARP970102159A patent/AR007776A1/es active IP Right Grant
- 1997-05-22 KR KR1019970020029A patent/KR100253961B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-05-22 JP JP9131810A patent/JP2859248B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-22 AU AU23576/97A patent/AU733970B2/en not_active Ceased
- 1997-05-22 CN CNB971134324A patent/CN100402497C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-22 CZ CZ971577A patent/CZ157797A3/cs unknown
- 1997-05-22 PL PL97320130A patent/PL320130A1/xx unknown
- 1997-05-22 CO CO97028096A patent/CO4940503A1/es unknown
- 1997-05-23 BR BR9703385A patent/BR9703385A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-05-23 TR TR97/00416A patent/TR199700416A2/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100345820B1 (ko) | 2-알킬-19-노르-비타민 ｄ 화합물 | |
| JPH029860A (ja) | ジデヒドロビタミンｄ↓３誘導体 | |
| US6030962A (en) | Vitamin D3 analogs with bis C-20 side chains | |
| US6492353B1 (en) | 1,3-dihydroxy-20,20-cycloalkyl-vitamin D3analogs | |
| CZ2002150A3 (cs) | Deriváty vitaminu D s cyklickými skupinami v bočních řetězcích, způsob a meziprodukty pro jejich přípravu, a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| CZ157797A3 (en) | Analog of fluorizided vitamin d3 and pharmaceutical composition containing thereof | |
| JPH0610188B2 (ja) | １α，２５―ジヒドロキシル化ビタミンＤ▼下２▲化合物の前駆体 | |
| EP0980354B1 (en) | Vitamin d3 analogs with bis c-20 side chains | |
| US6559138B1 (en) | 3-Desoxy-vitamin D3 analog esters | |
| AU2002338672B2 (en) | 3-desoxy-vitamin D3 analog esters | |
| AU2002338672A1 (en) | 3-desoxy-vitamin D3 analog esters | |
| US7491711B2 (en) | Methods of treatment using 3-desoxy vitamin D3 analogs | |
| Manchand et al. | Vitamin D3 analogs with BIS C-20 side chains | |
| Manchand et al. | Method of using Vitamin D3 analogs with BIS C-20 side chains | |
| MXPA97003775A (en) | Analogs of vitamin d3 fluora |