CZ2002150A3 - Deriváty vitaminu D s cyklickými skupinami v bočních řetězcích, způsob a meziprodukty pro jejich přípravu, a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Deriváty vitaminu D s cyklickými skupinami v bočních řetězcích, způsob a meziprodukty pro jejich přípravu, a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ2002150A3
CZ2002150A3 CZ2002150A CZ2002150A CZ2002150A3 CZ 2002150 A3 CZ2002150 A3 CZ 2002150A3 CZ 2002150 A CZ2002150 A CZ 2002150A CZ 2002150 A CZ2002150 A CZ 2002150A CZ 2002150 A3 CZ2002150 A3 CZ 2002150A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
secochola
homo
triol
diene
group
Prior art date
Application number
CZ2002150A
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Steinmeyer
Katica Schwarz
Claudia Giesen
Martin Haberey
Marianne Fähnrich
Original Assignee
Schering Aktiengsellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7916563&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ2002150(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Aktiengsellschaft filed Critical Schering Aktiengsellschaft
Publication of CZ2002150A3 publication Critical patent/CZ2002150A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B21—MECHANICAL METAL-WORKING WITHOUT ESSENTIALLY REMOVING MATERIAL; PUNCHING METAL
    • B21C—MANUFACTURE OF METAL SHEETS, WIRE, RODS, TUBES, PROFILES OR LIKE SEMI-MANUFACTURED PRODUCTS OTHERWISE THAN BY ROLLING; AUXILIARY OPERATIONS USED IN CONNECTION WITH METAL-WORKING WITHOUT ESSENTIALLY REMOVING MATERIAL
    • B21C25/00—Profiling tools for metal extruding
    • B21C25/02—Dies
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B21—MECHANICAL METAL-WORKING WITHOUT ESSENTIALLY REMOVING MATERIAL; PUNCHING METAL
    • B21C—MANUFACTURE OF METAL SHEETS, WIRE, RODS, TUBES, PROFILES OR LIKE SEMI-MANUFACTURED PRODUCTS OTHERWISE THAN BY ROLLING; AUXILIARY OPERATIONS USED IN CONNECTION WITH METAL-WORKING WITHOUT ESSENTIALLY REMOVING MATERIAL
    • B21C25/00—Profiling tools for metal extruding
    • B21C25/10—Making tools by operations not covered by a single other subclass
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Deriváty vitaminu D s cyklickými skupinami v bočních řetězcích, způsob a meziprodukty pro jejich přípravu, a farmaceutické prostředky, které je obsahují
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů vitaminu D obecného vzorce I,
1&0140/KB
R.
Y,O
v, (I) způsobu jejich přípravy, meziproduktů při této přípravě, a použití pro přípravu farmaceutických prostředků.
Dosavadní stav techniky
Přirozené vitaminy D2 a D3 jsou samy o sobě biologicky inaktivní a teprve po hydroxylaci na atomu C-25 v játrech a na atomu C-l v ledvinách se přeměňují na aktivní metabolity [la,25-dihydroxyvitamin D3 (kalcitriol) resp. la,25-dihydroxyvitamin D2]. Působení aktivních metabolitů spočívá v regulaci koncentrace vápníku a fosfátů v séru; působí proti poklesu koncentrace vápníku v séru tím, že zvyšují absorpci vápníku ve střevě a za určitých okolností podporují mobilizaci vápníku z kostí. Obrázek 1 znázorňuje strukturu některých známých derivátů vitaminu D.
-2Obrázek 1
sc 21 ž-P y 2® Ϊ20 23 25pR Ergokalciferol: Ra=Rb=H, Rc=CH3, dvojná vazba C-22/23 vitamin D2
27
1 /4 ]
ΎΓ cholekalciferol: Ra=Rb=Rc=H vitamin D3
sO ^.19
I l·0 25-hydroxycholekalciferol: Ra=Rc=H, Rb=OH,
la-hydroxycholekalciferol: Ra=OH, Rb=Rc=H,
la,25-dihydroxycholekalciferol: Ra=Rb=OH, RC=H
Vedle svého výrazného účinku na metabolizmus vápníku a fosfátů, mají aktivní metabolity vitaminu D2 a vitaminu D3 a jejich syntetické deriváty inhibiční účinek na proliferaci a stimulační účinek na diferenciaci nádorových buněk i normálních buněk, jako například kožních buněk. Dále byl nalezen výrazný účinek na buňky imunitního systému (potlačení proliferace lymfocytů a syntézy interleukinu-2 v lymfocytech, zvýšení cytotoxicity a fágocytóza monocytů in vitro), který se projevuje v imuno-modulačním účinku. Byla nalezena i zvýšená tvorba kostní hmoty u normálních i osteoporotických potkanů v důsledku podpůrného účinku na osteocyty [R. Bouillon a spol.: „Short-term course of 1,25-(OH)2D3 stimulates osteoblasts but not osteoclasts, Calc. Tissue Int. 49, 168 (1991)]. Všechny tyto účinky jsou zprostředkovány vazbou na receptor vitaminu D. Díky této vazbě je regulována aktivita specifických genů.
I
Použití biologicky aktivních metabolitů vitaminu D2 a D3 má toxický účinek na metabolizmus vápníku (hyperkalcinémie).
Strukturními zásahy do bočního řetězce se mohou terapeuticky užitečné účinky oddělit od nežádoucí hyperkalcinémické aktivity. Jednou z vhodných strukturních variant je zavedení
24- hydroxylové skupiny. Deriváty Ια-cholekalciferolu, hydroxylované v poloze 24, jsou již zmíněny v patentovém spisu DE 25 26 981. Vykazují menší toxicitu než odpovídající nehydroxylovaný Ια-cholekalcíferol. 24-Hydroxyderiváty jsou popsány v následujících patentových přihláškách: DE 39 33 034, DE 40 03 854, DE 40 34 730(?), EP 0 421 561, EP 0 441 467,
WO 87/00834, WO 91/12238. Spis WO 94/07853 popisuje
25- karboxylové deriváty kalcitriolu, hydroxylované na C-24, které vykazují příznivější spektrum účinků než kalcitriol.
Totéž lze říci i o nových derivátech vitaminu D, majících jiné substituenty na atomu C-25 (WO 97/00242). Zatímco schopnost vyvolat hyperkalcinémii je zřetelně potlačena, zůstávají proliferaci inhibující a diferenciaci stimulující účinky zachovány. Zpravidla však zavedení hydroxylové skupiny do polohy 24 vede k metabolické destabilizaci derivátů, a z tohoto důvodu jsou tyto sloučeniny jen podmíněně vhodné pro systemickou aplikaci.
Z uvedených důvodů je potřebí hledat nové deriváty vitaminu D, které vykazují podobně příznivé nebo lepší spektrum účinků, než mají dosud popsané sloučeniny (zvláště v WO 94/07853 a WO 97/00242), avšak které jsou pro svou vyšší metabolickou stabilitu vhodnější pro systemickou aplikaci.
Účelem předloženého vynálezu je proto takové deriváty vitaminu D dát k dispozici. Výsledkem jsou sloučeniny, uvedené v patentových nárocích.
-4• · « · • · ···<
»· · a · ι
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká derivátů vitaminu D obecného vzorce I
:n kde
Yi a Y2
Y3 nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo skupina
-C(O)Rs, a je atom vodíku nebo hydroxylová skupina, atom halogenu, skupina -OC(O)R5 nebo skupina -0R5, přičemž
R5 je aromatický zbytek obsahující 5 až 12 atomů uhlíku, nebo alifatická nerozvětvená nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená Ci-Ci2-alkylová skupina, která je popřípadě přerušena 1-2 atomy kyslíku, 1-2 atomy síry a/nebo 1-2 skupinami NH, a/nebo je popřípadě substituována 1-2 hydroxylovými skupinami, 1-2 aminovými skupinami, 1-2 skupinami SH, 1-2 skupinami COOH a/nebo 1-2 fenylovými skupinami, a skupina Y3 může zaujímat konfiguraci 2a právě tak jako epimerní konfiguraci 2β,
-5• ·
Rj a R2 jsou atomy vodíku nebo společně tvoří exocyklickou methylenovou skupinu,
R3 a R4 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, nebo atom bromu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, společně znamenají methylenovou skupinu nebo spolu s kvartérním atomem uhlíku 20 tvoří 3-7členný nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh,
Q je nerozvětvená alkylenová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku,
Xi a X2 společně jsou dvojně vázaný ketonický atom kyslíku, nebo nezávisle na sobě jsou atom vodíku, hydroxylová skupina, skupina -OC(O)R5, atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, přičemž Xx a X2 nesmějí být obě současně hydroxylová skupina nebo obě současně skupina -OC(O)R5,
Z je karbocyklický nebo heterocyklický, popřípadě aromatický nebo heteroaromatický, pětičlenný nebo šestičlenný kruh, nebo kondenzovaný cyklický systém sestávající z jednoho pětičlenného a z jednoho šestičlenného kruhu nebo ze dvou šestičlenných kruhů, které mohou být substituovány jedním nebo více atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, jednou nebo více hydroxylovými skupinami, jednou nebo více skupinami COORg, jednou nebo více Ci-Cs-alkylovými skupinami, které samy mohou být substituovány jedním nebo více atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu,
Ci-C6-alkoxylovými skupinami a/nebo skupinami COORg, přičemž
Rg je Ci~Cg-alkylová skupina, benzylová skupina nebo fenylová skupina, právě tak jako všech možných epimerů nebo diastereoizomerů a jejich směsí.
-6Vynález se dále týká způsobu přípravy sloučenin podle vynálezu, meziproduktů při procesu přípravy i použití sloučenin podle vynálezu pro přípravu farmaceutických prostředků.
Zvláště výhodné způsoby provedení jsou předmětem patentových nároků.
Skupina -C(O)Rs, definovaná pro Yi a Y2, může nést 1 až 13 atomů uhlíku a je odvozena především od nasycených karboxylových kyselin. Substituenty mohou být cyklické, acyklické, přímé nebo rozvětvené, nasycené nebo nenasycené, karbocyklické nebo heterocyklické. S výhodou jsou tyto substituenty odvozeny od Ci-Cg-karboxylových kyselin. Jako příklady mohou být jmenovány kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina butanová, kyselina pentanová, nebo kyselina pivalová. Zvláště výhodné je, když substituenty Υχ a Y2 nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo acetylová skupina, propionylová skupina nebo pivaloylová skupina.
Totéž platí i pro skupinu -OC(O)R5, která je definována pro substituenty Y3, Xi a X2.
Substituent Y3 může být atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, nebo hydroxylová skupina, skupina -OR5 nebo skupina -OC(O)Rs.
Alkoxylová skupina Y3 může být přímá nebo rozvětvená, s výhodou nesubstituovaná a bez přerušení heteroatomy, například methoxylová skupina, ethoxylová skupina, propoxylová skupina, isopropoxylová skupina, butoxylová skupina, isobutoxylová skupina, nebo terc-butoxylová skupina. Preferovaná délka řetězce je C1-C9.
Substituenty R3 a R4 mohou nezávisle na sobě být atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, terc-butylová skupina), nebo společně mohou tvořit methylenovou skupinu, nebo společně s kvartérním atomem uhlíku
C-20 mohou tvořit 3-7-členný nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh.
Pro substituenty R3 a R4 jsou preferovány následující kombinace: R3 = H, R4 = methyl, nebo R3 = methyl, R4 = H;
R3 = R4 = methyl; R3 a R4 společně tvoří methylenovou skupinu, nebo spolu s terciárním atomem uhlíku C-20 tvoří cyklopropylový kruh.
Případná skupina R5 ze skupiny -OC(O)R5, definované pro substituenty Y3, Xi a X2, je organická skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, odvozená od odpovídající o jeden atom uhlíku delší karboxylové skupiny. Tyto skupiny mohou být nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, acyklické, karbocyklické nebo heterocyklické. Příkladem skupiny R5 je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina nebo fenylová skupina; mohou to však být i zbytky přirozeně se vyskytujících aminokyselin.
Preferovaná skupina R5 je odvozena od Ci~ až C9-, zvláště od C2— až Cs-karboxylových kyselin, jako je například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina máselná nebo kyselina pivalová. Z aromatických skupin jsou preferovány fenylová skupina a substituované fenylové skupiny.
Alkylová skupina Rg může být přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená; může to být například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, terc-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, nebo hexylová skupina.
Benzylová skupina a fenylová skupina Rg může být nesubstituovaná nebo také může být substituována jedním nebo více atomy halogenu, jednou nebo více hydroxylovými skupinami, jednou nebo více Ci~C4-alkoxylovými skupinami, jednou nebo více skupinami CF3, nebo jednou nebo více aminovými skupinami. Preferována je
-8• · · · •9 ·♦ ♦ · 9 · • · 9 nesubstituovaná benzylová skupina a nesubstituovaná fenylová skupina.
Q je s výhodou methylenová skupina, ethylenová skupina nebo propylenová skupina.
Substituenty Xi a X2 s výhodou společně tvoří karbonylovou skupinu, nebo
Xi je hydroxylová skupina nebo atom fluoru a X2 je atom vodíku, nebo
Xx je atom vodíku a X2 je hydroxylová skupina nebo atom fluoru, nebo
Xa je skupina -OC(O)R6 a X2 je atom vodíku, nebo
Xx je atom vodíku a X2 je skupina -OC(O)Rg.
Oba případy, kdy Xi = X2 = OH nebo Xi = X2 = -OC(O)R6, jsou vyloučeny, neboť chemicky nedávají smysl.
Substituent Z je s výhodou fenylová skupina, která je substituována v ortho-, meta- nebo para-poloze jednou nebo více methoxylovými skupinami, ethoxylovými skupinami, propoxylovými skupinami, hydroxylovými skupinami, atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, methylovými skupinami, ethylovými skupinami, propylovými skupinami nebo trifluormethylovými skupinami, nebo substituent Z může být s výhodou heterocyklický systém, jako například furanový, thiofenový, pyrazolový, pyrrolový, oxazolový, thiazolový nebo imidazolový kruh, který může být v jedné nebo ve více libovolných polohách substituován methylovou skupinou, ethylovou skupinou nebo propylovou skupinou, kteréžto skupiny samy mohou být substituovány atomy halogenu nebo hydroxylovými skupinami, přičemž tento kruh může být vázán libovolným atomem uhlíku k základnímu systému, nebo Z může být s výhodou heterocyklický kondenzovaný systém jako například benzofuranový, benzothiofenový, benzimidazolový, benzoxazolový, benzothiazolový nebo indolový systém, který může v kterékoliv poloze nést methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu, kteréžto skupiny samy mohou být substituovány atomem halogenu nebo hydroxylovými skupinami, a
-9tento systém může být vázán libovolným atomem uhlíku k základnímu systému.
Výrazem halogen se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod v souvislosti se substitučními vzory substituentů, přičemž jako odcházející skupiny při přípravách jsou preferovány brom a jod.
Ze sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu jsou obzvláště preferovány následující sloučeniny:
(7£)-(IR,3R,24aR)-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol,
JE)-(IR,3R,24aS)-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (52,7£)-(1S,3R,24aR)-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (5Z, ΊΕ) -(1S, 3R,24aS)-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (7£) -(IR,3R,24aR)-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol,
JE) -(IR, 3R,24aS)-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7£)-(IR,3R)-1,3-dihydroxy-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on, (52, ΊΕ)-(1S, 3R,24aR)-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (52, 7£)-(1S, 3R,24aS)-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (52,7£)-(1S,3R)-1,3-dihydroxy-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-on,
JE) - (IR, 3R, 24aR) -24a- (4-methylthiazol-2-yl) -24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol,
-10(7£)-(IR, 3R,24aS)-24a-(4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (ΊΕ)-(IR,3R)-1,3-dihydroxy-24a-(4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on, (5Z, ΊΕ)-(IS,3R,24aR)-24a-(4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (5Z, 7E) -(IS,3R,24aS)-24a-(4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (5Z, 7£)-(IS,3R)-1,3-dihydroxy-24a-(4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-on, (7£) - (IR, 3R, 24aR) -24a- (thien-2-yl) -24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7£) -(IR, 3R,24aS)-24a-(thien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7E)-(IR,3R)-1,3-dihydroxy-24a-(thien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on, (5Z,7£)-(IS,3R,24aR)-24a-(thien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (52,7£)-(IS,3R,24aS)-24a-(thien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (7£)-(IR,2S,3R,24aR)-24a-thien-2-yl-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,2,3,24-tetrol, (7£)-(IR, 2S,3R,24aS)-24a-thien-2-yl-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,2,3,24-tetrol, (7£)-(IR,2S,3R)-24a-thien-2-yl-l,2,3-trihydroxy-24a-homo-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on, (7£)-(IR,3R,24aR)-24a-(4-methylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7£)-(IR,3R,24aS)-24a-(4-methylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, • φ
-11(7£)-(IR, 3R)-1,3-dihydroxy-24a-(4-methylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on, (5Z, 7£) -(IS, 3R,24aR)-24a-(4-methylthien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (5Z,7£)- (IS,3R,24aS)-24a-(4-methylthien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (5Z,7£)-(IS,3R)-1,3-dihydroxy-24a-(4-methylthien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-on, (7£) - (IR, 2S, 3R, 24aR) -24a- (4-methylthien-2-yl) -24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,2,3,24-tetrol, (7E)-(IR, 2S,3R,24aS)-24a-(4-methylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,2,3,24-tetrol, (7£)-(IR, 2S,3R)-24a-(4-methylthien-2-yl)-1,2,3-trihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on, (7£)-(IR, 3R,24aR)-24a-(5-ethylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7E)-(IR,3R,24aS)-24a-(5-ethylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7£)-(IR,3R,24aR) -24a-[5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazol-2-yl]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7£)-(IR,3R,24aS) -24a-[5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazol-2-yl]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7£) - (IR, 3R) -1,3-dihydroxy-24a-[5- (2-hydroxyethyl) -4-methylthiazol-2-yl]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on, (7£)-(IR, 3R,24aR)-24a-(benzothiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7£)-(IR, 3R, 24aS)-24a-(benzothiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7£)-(IR, 3R)-24a-(benzothiazol-2-yl)-1,3-dihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on,
-12(7£)-(IR,3R,24aR)-24a-(benzofuran-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7£j-(IR,3R,24aS)-24a-(benzofuran-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7£)-(IR,3R)-24a-(benzofuran-2-yl)-1,3-dihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on, (7R)-(IR,3R,24aR)-24a-(benzothiofen-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7£)-(IR,3R,24aS)-24a-(benzothiofen-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7£)-(IR,3R)-24a-(benzothiofen-2-yl)-1,3-dihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on, (7R)-(IR,3R,24aR)-24a-(l-methylbenzimidazol-2-yl)-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7£)-(IR,3R,24aS)-24a-(l-methylbenzimidazol-2-yl)-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7£)-(IR,3R)-1,3-dihydroxy-24a-(l-methylbenzimidazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on, ethylester kyseliny (7E)-(lR,3R)-l-(l,3-dihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-yl) -3-[ (4 -met hoxyf enyl) methoxy]-lR-pyrazol-4-karboxylové, ethylester kyseliny (7E)-(IR,3R)-1-(1,3-dihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-yl)-3-hydroxy-lR-pyrazol-4-karboxylové, (7E)-(IR,3R,24aR)-24a-(4-methylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7R)-(IR,3R,24aS)-24a-(4-methylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7£)-(IR,3R)-1,3-dihydroxy-24a-(4-methylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on,
-13* · ·.· ; ···· ... ·,·. .
* · · · · · · • ·♦ tttttt tttt ···· (7£)-(IP,2R,3R,24aP)-24a-(4-methylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,2,3,24a-tetrol, (7£)-(IR, RS, 3R, 24aS)-24a-(4-methylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,2,3,24a-tetrol, (7£)-(IP,3P,24aP)-24a-(4-trifluormethylfenyl)-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7E)-(IP,3P,24aS)-24a-(4-trifluormethylfenyl)-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7£)-(IP,3P)-1,3-dihydroxy-24a-(4-trifluormethylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on, (7£)-(IP,3P,24aP)-24a-(4-methoxyfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7£)-(IP,3P,24aS)-24a-(4-methoxyfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7£)-(IP,3P)-1,3-dihydroxy-24a-(4-methoxyfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on, (7£)-(IP,3P,20S,24aP)-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7£)-(IP,3P,20S,24aS)-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7E)-(IR, 3R,20S)-1,3-dihydroxy-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on, (5Z,7£)-(1S,3P,20S,24aP)-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (5Z,7£) - (1S,3P,2OS,24aS)-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (5Z,ΊΕ)-(1S,3P,20S)-1,3-dihydroxy-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-on, (5Z,7£)-(1S,3P,24S)-24-(thiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24-triol,
-14• · (52,ΊΕ}- (1S,3R,24R}-24-(thiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24-triol, (52.72) -(1S,3R)-1,3-dihydroxy-24-(thiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-on, (72)-(IR, 3R,20S,24aR)-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (72)-(IR,3R,2OS,2 4aS)-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (72)-(IR,3R,20S)-1,3-dihydroxy-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on, (52, 72)-(1S,3R,20S, 24a2)-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (52,7E)-(1S,3R,2OS,24aS)-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5, 7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (52.72) -(1S,3R,20S)-1,3-dihydroxy-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-on, (52, 72)-(1S,32, 242)-24-(oxazol-4-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (52.72) -(1S,32,24S)-24-(oxazol-4-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (52.72) -(1S,32)-1,3-dihydroxy-24-(oxazol-4-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-on, (72)-(12,32,20S,24a2)-24a-(4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (72)-(12,32,20S,24aS)-24a-(4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (72)-(12,32,20S)-1,3-dihydroxy-24a-(4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on, (52, 72)-(1S,32,20S,24a2)-24a-(4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol,
-15• · ·· ·· • · · 0 * · 0 • · · 9 • · ·
09 9999 (55,ΊΕ)-(1S,3R,20S,24aS)-24a-(4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (55.75) -(1S,35, 20S)-1,3-dihydroxy-24a-(4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-on, (55.75) -(1S,3R,24R)-24-(4-methylthiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (55,ΊΕ)-(1S,3R,245)-24-(4-methylthiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (55.75) -(1S,3R)-1,3-dihydroxy-24-(4-methylthiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-on, (75) - (17?, 3R, 20S, 24aR) -24a- (4-methylthien-2-yl) -24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (75) - (IR, 3R, 20S, 24aS) -24a- (4-methylthien-2-yl) -24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (75) - (15, 37?, 20S) -1,3-dihydroxy-24a- (4-methylthien-2-yl) -24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on, (55, 75) - (1S, 37?, 2OS, 24a7?) -24a- (4-methylthien-2-yl) -24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (55, 75) - (1S, 37?, 20S, 24aS) -24a- (4-methylthien-2-yl) -24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (55, 75) - (1S, 37?, 20S) -1, 3-dihydroxy-24a- (4-methylthien-2-yl) -24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-on, (55, 75) - (1S, 35, 247?) -24- (4-methylthien-2-yl) -9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (55.75) -(1S,35,24S)-24-(4-methylthien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (55.75) -(1S,35)-1,3-dihydroxy-24-(4-methylthien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-on, (75)-(15,35,20S, 24a5)-24a-(thien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol,
-16(7£)- (IR,3R,20S, 24aS)-24a-(thien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7£)-(IR,3R,20S)-1,3-dihydroxy-24a-(thien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on, (5Z,ΊΕ)-(1S,3R,20S,24a7?)-24a-(thien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (5Z,7E)-(1S,3R,20S,24aS)-24a-(thien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (52,7£)-(1S,3R,20S)-1,3-dihydroxy-24a-(thien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-on, (5Z, 7E) - (1S, 3R, 247?) -24- (thien-2-yl) -9,10-sekochola-5,7,10(19) -trien-1,3,24a-triol, (5 Z,ΊΕ)-(1S,3R,24S)-24-(thien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19) — -trien-1,3,24a-triol, (52,ΊΕ)-(1S,37?)-1,3-dihydroxy-24-(thien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-on, (52,7E)-(1S,3R,24S)-24-(4-methylthiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24-triol, (52, 72?) - (1S,3R,247?) -24-(4-methylthiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24-triol, (52,7E)-(1S,3R)-1,3-dihydroxy-24-(4-methylthiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-on, (52,7E)- (1S,3R,24S)-24-(thien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24-triol, (52,72?)-(1S,3R,247?)-24-(thien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24-triol, (52, 7E) - (1S, 32?) -1,3-dihydroxy-24- (thien-2-yl) -9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-on, (52,7E)-(1S,3R,24S)-24-(4-methylthien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24-triol,
-17«0 ·0 • · 0
000 «» · • · 00 • · 0 • · 0 · • *00
00 *<0 • · ····
0 0
0 0 0 0 0 •0 0000 (5Ζ,ΊΕ)-(1S,3R,24R)-24-(4-methylthien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24-triol, (5Z,7£)-(1S,3R)-1,3-dihydroxy-24-(4-methylthien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-on, (7£)-(IR,3R,24aR)-24a-fluor-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3-diol, (7£)-(IR,3R,24aS)-24a-fluor-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3-diol, (5Z, ΊΕ)-(1S, 3R,24aR)-24a-fluor-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3-diol, (5Z,7£)-(1S,3R,24aS)-24a-fluor-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3-diol, (ΊΕ)-(IR,3R,24aR)-24a-(acetyloxy)-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7£)-(IR,3R,24aS)-24a-(acetyloxy)-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7£)-(IR,3R,24aR)-24a-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5, 7-dien-l, 3, 24a-triol, (7E)-(IR,3R,24aS)-24a-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (ΊΕ)-(IR,3R)-2-brom-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují značně vyšší metabolickou stabilitu než dosud známé strukturně příbuzné sloučeniny a jsou proto zvláště vhodné pro systemické aplikace.
Proti dosud známým strukturně příbuzným sloučeninám se některé sloučeniny podle vynálezu dále vyznačují tím, že mají silný účinek na diferenciaci buněk, přičemž se nezvyšuje jejich účinek na metabolizmus vápníku.
-18Jiné sloučeniny podle vynálezu naopak vykazují antagonistický nebo parciálně antagonistický účinek, který umožňuje nové oblasti jejich použití.
Určování biologické aktivity
D-vitaminová aktivita sloučenin podle vynálezu se stanoví testem, využívajícím receptor kalcitriolu. Test se provádí s použitím proteinového extraktu ze střeva mladých vepřů. Proteinový extrakt, obsahující receptor, se inkubuje ve zkumavce 2 hodiny při teplotě 4 °C s 3H-kalcitriolem (5 x 1O”10 mol/1) v objemu 0,27 ml, za přítomnosti testované látky a bez ní. Volný kalcitriol se oddělí od kalcitriolu, vázaného na receptor, adsorpcí na aktivním uhlí a dextranu. Za tím účelem se ke každé zkumavce přidá 250 μΐ suspenze aktivního uhlí a dextranu a inkubuje se 20 minut při 4 °C. Po odstředění po dobu 5 minut při 10 000 g se supernatant dekantuje, ekvilibruje se 1 hodinu v Picofluoru 15™ a pak se měří v β-detektoru.
Kompetiční křivky, získané při různých koncentracích testované sloučeniny a referenční látky (neznačený kalcitriol) při konstantní koncentraci standardu (3H-kacitriolu), se vzájemně porovnají a stanoví se kompetiční faktor (KF).
Ten je definován jako poměr koncentrací testované sloučeniny a referenční sloučeniny, při kterém dochází k 50%ní kompetici:
koncentrace testované sloučeniny při 50%ní kompetici KF = koncentrace referenční sloučeniny při 50%ní kompetici
Ke stanovení akutního hyperkalcinémického účinku různých derivátů kalcitriolu se provede následující test:
Účinek kontroly (rozpouštědlový systém), referenční sloučeniny (1,25-dihydroxyvitamin D3= kalcitriol) a testované látky se stanoví vždy po jedné subkutánní aplikaci ve skupinách 10 zdravých samců potkana (140 - 170 g). Během pokusu jsou potkani
-19• · · · · · · · · ··· · · · · * * · φ chováni ve specielních klecích ke sledování exkrece vody a minerálních látek. Moč se sbírá ve dvou frakcích (0-16 hodin a 16 - 22 h). Orální podání vápníku (0,1 mM vápníku v 6,5% alfa-hydroxycelulóze, 5 ml/zvíře) v čase 16 h nahrazuje dávku vápníku, chybějící v důsledku hladovění. Na konci pokusu se zvířata usmrtí dekapitací a vykrvácí se, aby bylo možno stanovit sérové hodnoty vápníku. Pro primární screening in vivo se použije jediná standardní dávka (200 μς/^ς), pro vybrané sloučeniny se výsledek ověřuje na základě závislosti účinku na velikosti dávky.
Hyperkalcinémický účinek se projeví vyššími hodnotami hladiny vápníku při porovnání s kontrolou.
Významnost nalezených rozdílů mezi skupinami sloučenin a kontrolami i rozdílů mezi testovanou sloučeninou a referenční sloučeninou se potvrdí vhodnými statistickými metodami.
Výsledek se udává jako dávkový poměr („dose relation) DR (DR = dávka testované sloučeniny/dávka referenční sloučeniny pro srovnatelný účinek).
Stimulační účinek analogů kalcitriolu na diferenciaci se určí rovněž kvantitativně.
Z literatury je známo [D.J.Mangelsdorf a spol., J. Cell. Biol. 98, 391 (1984)], že in vitro působení kalcitriolu na lidské leukemické buňky (promyelocyty linie HL 60) indukuje diferenciaci buněk na makrofágy.
Buňky HL 60 se kultivují v kultivačním mediu (RPMI 10% fetální telecí sérum) při 37 °C v atmosféře 5 % CO2.
Pro testování sloučenin se buňky odstředí a 2,0 χ 105 buněk/ml se suspenduje v mediu pro kultivaci tkáňových kultur, které neobsahuje fenolovou červeň. Testované sloučeniny se rozpustí v ethanolu a zředí se na žádanou koncentraci mediem pro kultivaci tkáňových kultur, neobsahujícím fenolovou červeň. Naředěné roztoky se smísí s buněčnou suspenzí v poměru 1:10 a 100 μΐ této suspenze buněk se sloučeninou se pipetuje do jamek
-20······· · β · · · · • · ··· ··· ··· · ·· ··· ·· ····
96tijamkové destičky. Jako kontrola se analogicky smísí suspenze buněk s rozpouštědlem.
Po 96 hodinové inkubaci při 37 °C v atmosféře 5 % CO2 se do každé z jamek 96tijamkové destičky pipetuje k suspenzi buněk 100 μΐ roztoku NBT-TPA („nitro blue tetrazolium (NBT) o výsledné koncentraci 1 mg/ml, tetradekanoylforbolmyristát-13-acetát (TPA), výsledná koncentrace 2 χ 10-7 mol/1).
Při dvouhodinové inkubaci při 37 °C v atmosféře 5 % CO2 dochází v buňkách, diferencovaných na makrofágy, k intra-celulárnímu uvolňování kyslíkových radikálů, stimulovanému TPA, a v důsledku toho k redukci NBT na nerozpustný formazan.
Reakce se ukončí odsátím jamek, buňky se fixují na dně jamek přídavkem methanolu a po fixaci se vysuší. Pro rozpuštění utvořených intracelulárních krystalů formazanu se do každé jamky napipetuje 100 μΐ roztoku hydroxidu draselného (2 mol/1) a 100 μΐ dimethylsulfoxidu a podrobí se sonikaci po dobu 1 minuty. Koncentrace formazanu se pak stanoví spektrofotometricky při vlnové délce 650 nm.
Mírou indukce diferenciace buněk HL 60 na makrofágy je koncentrace vzniklého formazanu. Výsledek se udává jako dávkový poměr („dose relation, DR = dávka testované sloučeniny/dávka referenční sloučeniny pro srovnatelné 50%ní účinky).
Výsledky kalcitriol-receptorového testu, právě tak jako stanovení dávkového poměru při indukci diferenciace buněk HL 60 a dávkového poměru pro hyperkalcinémii jsou shrnuty níže.
Příklady testovaných sloučenin:
JE) - (IR, 3R, 24aR) -24a- (oxazol-4-yl) -24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol 16a, (5Z,7E)-(1S,3R,24aR)-24 a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol 20a,
-21• ·
(7E) -(IR, 3R,24aS)-24a-(thien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol 55b, (7£)-(IR, 3R)-1,3-dihydroxy-24a-(thien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on 57, (52,7£) - (1S,3R,24R)-24-(thiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol 217a.
KP DR(HL 60) DR(Ca)
16a 5 5 >30
20a 3 2 >50
55b 5 8 >100
57 12 2 >350
217a 7 100 >300
kalcitriol 1 1 1
Uvedené sloučeniny vykazují vedle značné afinity k receptorů vitamínu D i zřetelnou diferenciační aktivitu u buněk.
Naproti tomu hyperkalcinémie je u těchto sloučenin vyvolána vesměs až při mnohem větších dávkách než u kalcitriolu.
Pro svou sníženou schopnost vyvolat hyperkalcinémii i pro vysokou metabolickou stabilitu jsou sloučeniny podle vynálezu zvláště vhodné pro přípravu léčebných prostředků k terapii onemocnění, vyznačujících se hyperproliferací a absencí buněčné diferenciace. Počítáme k nim například hyperproliferativní onemocnění kůže (psoriáza, pituriasis subia pilasis, akné, ichthyóza) a pruritus, i nádorová onemocnění a prekancerózy (například střevní nádory, karcinom prsu, plicní nádory, karcinom prostaty, leukémie, T-buněčné lymfomy, melanomy,
-22··· 4 4 49 9 9 4 4 • · · · · · «· ·
9994944 4 4 99 4 4 • 9 449 444 ··· · 94 499 44 4494 karcinom betabuněk, skvamózní karcinom, aktinické keratózy, displasie cervixu, metastázující nádory všeho druhu).
Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž vhodné pro terapii a profylaxi onemocnění, vyznačujících se poruchami rovnováhy imunitního systému. Počítáme k nim ekzémy a onemocnění atopického charakteru a zánětlivá onemocnění (reumatoidní artritida, nemoci dýchacích cest, například astma), i autoimunitní onemocnění jako je například roztroušená skleróza, diabetes mellitus typu I, myasthenia gravis, lupus erythematodes, sklerodermie, puchýřová onemocnění kůže (pemfigus, pemfigoid), dále odmítavé reakce u autologních, allogenních nebo xenogenních transplantátů, nebo AIDS. U všech těchto onemocnění se mohou nové sloučeniny obecného vzorce I rovněž s výhodou kombinovat s jinými imunosupresívními látkami jako je cyklosporin A, FK 506, rapamycin a protilátky anti-CD4.
Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž vhodné pro terapii sekundárního hyperparathyreoidismu a renální osteodystrofie v důsledku toho, že kalcitrioly mají schopnost snižovat syntézu parathormonu.
Protože receptor vitaminu D je přítomen v inzulín produkujících buňkách slinivky břišní, sloučeniny podle vynálezu jsou díky zvyšování sekrece inzulínu vhodné pro terapii diabetů mellitus typu II.
Dále bylo překvapivě nalezeno, že při topické aplikaci sloučenin podle vynálezu na kůži myší, potkanů a morčat může dojít ke zvýšenému rudnutí kůže a ke zbytnění epidermu. Zvýšené rudnutí kůže se stanoví kvantitativním sledováním intenzity červené barvy kůže pomocí měřícího přístroje. Po trojnásobné aplikaci sloučeniny (v dávce 0,003 %) ve 24hodinových intervalech dojde typicky k l,5násobnému zvýšení barevné intenzity. Přírůstek tlouštky epidermu se stanoví na histologickém preparátu a je typicky 2,5tinásobný. Množství proliferujících buněk epidermu (buňky v S-fázi buněčného
-23···· · cyklu), které se stanoví průtokovou cytometrií, se typicky zvýší o faktor 6.
Tyto vlastnosti derivátů řady vitaminu D podle vynálezu jsou vhodné pro využití při terapii atrofické kůže, vyskytující se při jejím přirozeném stárnutí, v důsledku zvýšené expozice vůči světlu nebo při medikamentózně způsobené atrofii kůže při podávání glukokortikoidů.
Dále se topickou aplikací novými sloučeninami podle vynálezu může urychlit hojení ran.
V populacích buněk vlasových folikulů, které rozhodující měrou přispívají k růstu vlasů nebo k regulaci vlasového cyklu, byla prokázána přítomnost proteinů receptorů vitaminu D3 [W.E.
Stumpf a spol. Cell Tissue Res. 238, 489 (1984); P. Milde a spol., J. Invest. Dermatol. 97, 230 (1991)]. Mimo to in vitro nálezy na izolovaných keratinocytech vlasových folikulů ukazují, že 1,25-(OH)2D3 inhibuje proliferaci a stimuluje diferenciaci.
Z klinických pozorování je známo, že rachitis, která je rezistentní vůči vitaminu D3, je často provázena plešatostí, projevující se už v raném dětském věku. Experimentální nálezy ukazují, že při této nemoci vazebné místo pro vitamin D3 ve VDR mutuje, t.j. je defektní [K. Kristjansson a spol., J. Clin. Invest. 92, 12 (1993)]. Keratinocyty, izolované z vlasových folikulů těchto pacientů, nereagují in vitro na přídavek 1,25-(OH)2D3 [S. Arase a spol., J. Dermatol. Science 2, 353 (1991)].
Z těchto nálezů je možno soudit na rozhodující roli
1,25-(OH)2D3 při regulaci růstu vlasů.
Proto jsou analoga podle vynálezu vhodná zvláště pro přípravu léčebných prostředků k terapii onemocnění, provázených poruchou růstu vlasů (androgenetická plešatost, alopecia areata/totalis, plešatost po chemoterapii), nebo k podpoře fyziologického růstu
-24• · ·· · ·« • · · fcfcfcfc fcfcfc • · 9 11 9 fc » fcfcfcfc fcfcfc fcfcfc» • · fcfcfc fcfc • · · · fcfc fcfcfc »fc » vlasů, aniž by se vyvolaly vedlejší účinky, které má kalcitriol (zvláště hyperkalcinémie).
Senilní a postmenopauzální osteoporóza se vyznačuje zvýšeným kostním metabolízmem, který má celkovou negativní bilanci. Díky úbytku kostní hmoty, zvláště u trabekulárních kostí, dochází ve zvýšené míře ke zlomeninám. V důsledku podpůrného působení kalcitriolu na množství i na intenzitu syntézy buněk, tvořících novou kostní hmotu (osteoblasty) jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro terapii a profylaxi senilní a postmenopauzální osteoporózy (EP 0 634 173 Al), osteoporózy, vyvolané steroidy, i pro urychlené vhojení kloubních plastik, aniž by se vyvolaly vedlejší účinky, které má kalcitriol (zvláště hyperkalcinémie). Pro terapii různých forem osteoporózy se tyto sloučeniny mohou s výhodou kombinovat s estradiolem nebo jinými estrogenními deriváty.
Konečně bylo rovněž prokázáno, že kalcitriol zvyšuje syntézu t.zv. růstového faktoru nervových buněk („nerve growth factor) [M.S. Saporito a spol., Brain Res. 633, 189 (1994)]. Proto jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné také pro terapii degenerativních onemocnění periferního i centrálního nervového systému, jako je Alzheimerova choroba a amyotropní laterální skleróza.
Mimo to bylo překvapivě zjištěno, že určité sloučeniny obecného vzorce I antagonizují působení kalcitriolu v buňkách HL 60.
Takové sloučeniny je možno použít pro terapii hyperkalcinémií, jako například při hypervitaminóze D, nebo při otravou kalcitriolem nebo látkami s jeho účinky, nebo při zvýšené extrarenální syntéze kalcitriolu při granulomatózních onemocněních (sarkoidóza, tuberkulóza). Rovněž se mohou použít při paraneoplastických hyperkalcinémiích (například při osteolytických metastázách a nádorech se zvýšenou syntézou látky parathormonu podobného peptidu i při hyperkalcinémií u hyperparathyreoidizmu.
-25• · · ·· · · · · ···· ··· ··!! e* • ··· ··· * ··· ·· ··*·
Dále je možno aplikovat antagonisty kalcitriolu při řizené reprodukci. V reprodukčním traktu samic i samců zvířat je exprimován receptor vitaminu D. Je známo, že plodnost u zvířat s deficitem vitaminu D je u obou pohlaví snížena. Krátkodobou substitucí kalcitriolem je možno reprodukční schopnost zvýšit. Proto antagonisté kalcitriolu mohou u samic i samců ovlivňovat plodnost.
Protože kalcitriol vykazuje za jistých podmínek imunosupresívní účinek, je možno nasadit antagonisty receptoru kalcitriolu také jako imunostimulanty, například při oslabené imunitě, AIDS.
Je známo, že kalcitriol může ovlivňovat růst vlasů. Proto by bylo možno antagonisty kalcitriolu terapeuticky využít při nežádoucím růstu vlasů, například při hirsutismu.
Podpůrná role vitaminu D na tvorbu arteriosklerotických plátů je dlouho známa. V takových cévních lézích bylo nalezeno zvýšené množství osteopontinu, což je protein, regulující kalcitriol. Tomuto proteinu se připisuje určitá úloha při kornatění cév [R. Eisenstein a spol., Arch. Path. 77, 27 (1964); L.A. Fitzpatrick a spol., J. Clin. Invest. 94, 1597 (1994)]. Proto se antagonisté kalcitriolu hodí k terapii a profylaxi všech forem arteriosklerózy.
Díky vlastnosti kalcitriolu zvyšovat nespecifické imunitní reakce monocytů se antagonisté kalcitriolu hodí k terapii zánětlivých onemocnění, zvláště chronické povahy, jako je reumatoidní artritida, Crohnova nemoc, ulcerativní kolitida, i granulomatózních onemocnění, jako je sarkoidóza a jiné reakce na cizorodé látky.
Pro všechna vyjmenovaná terapeutická použití platí, že pomocí sloučenin podle vynálezu je možno u jmenovaných onemocnění dosáhnout terapeutického účinku, aniž by se vyvolaly vedlejší účinky kalcitriolu (zvláště hyperkalcinémie).
» 9 • t «9 9 9 • 9 9 9 99 9 • 9 9 9
• 99·· • · • 9 9 9 9 · 9 9 99 9 9 • 99 • ··« 9 9 99 9 • 9999
Předložený vynález se vztahuje rovněž na farmaceutické prostředky, které obsahují přinejmenším jednu sloučeninu obecného vzorce I, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Sloučeniny podle vynálezu je možno formulovat jako roztoky ve farmaceuticky přijatelných rozpouštědlech nebo jako emulze, suspenze nebo disperze ve vhodných farmaceutických rozpouštědlech nebo nosičích, nebo ve formě pilulek, tablet nebo tobolek, které obsahují o sobě známé nosiče.
Pro topickou aplikaci se sloučeniny formulují s výhodou ve formě krémů nebo mastí nebo v podobných lékových formách, vhodných pro topickou aplikaci. Každá taková formulace může obsahovat i jiné farmaceuticky přijatelné a netoxické pomocné látky, jako například stabilizátory, antioxidanty, vazné prostředky, barviva, emulgátory nebo chuťové přísady.
Sloučeniny se aplikují s výhodou injekcí, intravenózní infuzí ve vhodných sterilních roztocích, jako aerosoly přes průdušky a plíce, orálně přes zažívací trakt, nebo topicky ve formě krémů, mastí, roztoků nebo vhodných transdermálních náplastí, jak je popsáno ve spisu EP-A 0 387 077.
Denní dávka se pohybuje v rozmezí 0,1 pg/pacient/den až 1000 gg/pacient/den, s výhodou od 1,0 pg/pacient/den až 500 gg/pacient/den.
• · « ·* • 4
• · « · • · » · « ·
• ·*·· » · · • 9 4 9 9
• · • · • 4 4 4
• · · ·· *·· • 4 • 494
Způsob přípravy sloučenin podle vynálezu
Příprava derivátů vitaminu D obecného vzorce I vychází podle vynálezu ze sloučeniny obecného vzorce II
(II) kde Y'i a Y'2 jsou skupiny, chránící hydroxyi, a Y'3 je atom vodíku, atom halogenu nebo chráněná hydroxylová skupina.
Substituenty X'i, X'2 a Z' se liší od substituentů Xi, X2 a Z tím, že případné hydroxylové skupiny nebo ketoskupiny mohou být v chráněné formě.
U chránících skupin se jedná s výhodou o alkylsubstituované, arylsubstituované nebo smíšeně alkylarylsubstituované silylové skupiny, jako je například trimethylsilylová (TMS) skupina, triethylsilylová (TES) skupina, terc-butyldimethylsilylová (TBDMS) skupina, terc-butyldifenylsilylová (TBDPS) skupina nebo triisopropylsilylová (TIPS) skupina, nebo o jiné použitelné hydroxyi chránící skupiny (trimethylsilylethoxymethylová skupina, methoxymethylová skupina, methoxyethoxymethylová skupina, ethoxyethylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, tetrahydropyranylová skupina), právě tak jako o acetylovou skupinu, propionylovou skupinu nebo pivaloylovou skupinu; v případě ketoskupin se jedná s výhodou o ketaly (1,3-dioxolany, 1,3-dioxany, dialkoxyketaly) (viz T.W. Greene, P.G.M. Wuts: „Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991).
Sloučenina obecného vzorce II se převede na sloučeninu obecného vzorce I současným nebo postupným odštěpením skupin, chránících hydroxyl i ketoskupinu, a případnou částečnou, postupnou nebo úplnou esterifikací volných hydroxylových skupin.
Silylové chránící skupiny nebo trimethylsilylethoxymethylová skupina se odštěpí působením tetrabutylamoniumfluoridu, kyseliny fluorovodíkové, směsi kyseliny fluorovodíkové a pyridinu, nebo kyselých ionexů. Etherové skupiny (methoxymethylether, methoxyethoxymethylether, ethoxyethylether, tetrahydropyranylether) a ketaly se odštěpují katalytickým působením kyseliny, jako je například kyselina p-toluensulfonová, pyridinium-p-sulfonát, kyselina octová, kyselina solná, kyselina fosforečná nebo kyselý iontoměnič. Esterové skupiny se naproti tomu hydrolyzují v bázickém prostředí (uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, a to ve vodě, ethanolu, methanolu nebo ve směsích těchto rozpouštědel).
Esterifikace volných hydroxylových skupin se podle potřeby provede běžnými způsoby za použití odpovídajících chloridů, bromidů, nebo anhydridů karboxylových kyselin.
Příprava výchozích sloučenin pro obecný vzorec II, kde Q je přinejmenším jedna ethylenová skupina, vychází z různých sloučenin podle toho, jaký substituční typ v poloze 20 v konečné sloučenině je požadován. Pro sloučeniny s přirozenou konfigurací na C-20 se jako výchozí materiál použije známý CD-fragment III [H.H. Inhoffen, G. Quinkert, S. Schutz,
G. Friedrich, E. Tober, Chem. Ber. 91, 781-791 (1958)].
(III)
• · ··· ·· ····
Zavedením chránící skupiny se získá sloučenina obecného vzorce IV
(IV) kde Y4 mezi jiným může znamenat trialkylsubstituovanou silylovou skupinu, směsně arylalkylsubstituovanou silylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu nebo tetrahydrofuranylovou skupinu. Ozonolytické štěpení dvojné vazby v bočním řetězci s následným redukčním zpracováním (například borohydridem sodným) poskytne sloučeninu obecného vzorce V
Volnou hydroxylovou skupinu je pak možno převést na odcházející skupinu, čímž vznikne sloučenina obecného vzorce VI
(VI) kde L je libovolná odcházející skupina, zvláště atom halogenu (atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu) nebo mesylátová skupina, tosylátová skupina, triflátová skupina nebo nonaflátová skupina.
·· 9 9 • · 9 ·
-30. .1
Sloučenina vzorce VI cestou přes níže popsaný propargylalkohol VII, jeho převedením na alkohol VIII a následnou oxidací na aldehyd IX otevírá nový, dosud neznámý přístup k níže popsanému ketonu XIII, který je důležitým výchozím materiálem pro syntézu derivátů vitaminu D podle DeLucy [H.F. DeLuca a spol., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991); H.F. DeLuca a spol., J. Med.
Chem. 37, 3730 (1994)].
Předložený vynález se tedy rovněž týká způsobu přípravy ketonu XIII přes nové mezistupně vzorců VII, VIII a IX. Syntetickou cestu je možno libovolně upravit i pro jinou délku řetězce tím, že se použije odpovídající chráněný alkinol. Jako příklad je v dalším popsána syntetická cesta pro sloučeninu, kde Q je ethylenová skupina.
Reakce sloučeniny obecného vzorce VI s chráněným propargylalkoholem, který se napřed deprotonuje působením báze (například hydrid sodný, hydrid draselný, butyllithium, amid sodný) poskytne sloučeninu obecného vzorce VII
(VII) kde Y5 má představovat tetrahydropyranylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, nebo příbuznou chránící skupinu. Hydrogenace trojné vazby a benzyletheru (popřípadě s následným kyselým štěpením tetrahydropyranyletheru (kyselinou p-toluensulfonovou, pyridinium-p-toluensulfonátem, kyselinou octovou, dimethylaluminiumchloridem, methylaluminiumchloridem atd.)) poskytne sloučeninu obecného vzorce VIII, jejíž volná hydroxylová skupina se převede působením oxidačního činidla (pyridiniumchlorochromátu, pyridiniumdichromátu, Swernovou oxidací, Collinsovým činidlem) na aldehyd obecného vzorce IX.
-31• » • »» · · · · • · » » ·
(VIII)
(IX)
Aldehyd IX se podrobí reakci s libovolným nukleofilem Nu, který je schopen reagovat s aldehydickou skupinou, jako například s anionty organických skupin, obsahujících popřípadě atomy kyslíku nebo atomy síry, s Grignardovými činidly nebo lithnými sloučeninami, popřípadě substituovanými a popřípadě chráněnými na citlivých funkčních skupinách, které je možno připravit podle známých postupů. Získá se tak sloučenina obecného vzorce Xa jako směs diastereoizomerních alkoholů.
Pro syntézu sloučenin podle vynálezu se reakcí s nukleofilní formou skupiny Z, označenou jako Z', s výhodou s metalovanou aromatickou nebo heteroaromatickou sloučeninou, získá sloučenina obecného vzorce X
-32·· i » «4 ♦ φ ί φ φ φ φ φ φ φ φ » « · · * · · · · φφφ ··· ο « · «·· «Φ φφφφ
Substituentem Z může být každý ze substituentů, definovaných pro Z, s výhodou furanylová skupina, thiofenylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrrolylová skupina, benzofuranylová skupina, benzothiofenylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, indolylová skupina nebo fenylová skupina, přičemž kruhy těchto skupin mohou nést jeden nebo více substituentů v libovolných polohách. Takovými substituenty mohou být atom nebo atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, jedna nebo více hydroxylových skupin, jedna nebo více skupin COOR6, jedna nebo více Ci-C5-alkylových skupin, které samy mohou být substituovány jedním nebo více atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, Ci-C6-alkoxylovými skupinami a/nebo skupinami COOR6 (přičemž R6 je definováno jako Ci-C6~alkylová skupina, benzylová skupina nebo fenylová skupina). Aromáty se převedou na organometalické deriváty výměnou vodík-lithium, ortho-metalací, výměnou halogen-lithium, (za použití n-butyllithia, sek-butyllithia, terc-butyllithia nebo methyllithia) nebo reakcí halogenovaných sloučenin s hořčíkem nebo zinkem.
Připojení k CD-fragmentu nastává vždy v metalované poloze, s výjimkou oxazolového kruhu, kde v důsledku přesmyku a recyklizace dochází k vazbě v poloze 4 [G. Boche a spol., Chem. Ber./Receuil 130, 1213 (1997)].
Převedení volné hydroxylové skupiny na acetátovou skupinu (R' = Me) , propionátovou skupinu (R' = Et) nebo pivalátovou skupinu (R' = terc-butyl) poskytne sloučeniny obecného vzorce XI, které se odštěpením chránících skupin Y4 na cyklohexanolovém kruhu převedou na sloučeniny obecného vzorce XII. Jestliže Y4 je silylová skupina, pak se může odštěpit například působením tetrabutylamoniumfluoridu, fluorovodíku, komplexu fluorovodík/pyridin, jestliže Y4 znamená tetrahydropyranylovou skupinu nebo tetrahydrofuranylovou skupinu, může se její štěpení uskutečnit za kyselých podmínek. Následná oxidace volné
-334 4 • * » 4 · 4 • · · * 4 9 » »
444· 4 · · 444* 4 * 4 4 4 944 * * · «44 4 4 4444 hydroxylové skupiny reakcí s oxidačním činidlem (pyridiniumchlorochromát, pyridiniumdichromát, Swernova reakce, Collinsovo činidlo) poskytne sloučeninu obecného vzorce XIII.
(XI) (XII) (XIII)
Keton obecného vzorce XIII se podrobí reakci s některým ze známých fosfinoxidů XIV, XV nebo XVI [XIV: M.R. Uskokovic a spol., Tetrahedron Lett. 33, 7701 (1992), A. Mourino a spol. Tetrahedron Lett. 38, 4713 (1997); XV: H.F. DeLuca a spol., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991); XVI: H.F. DeLuca a spol., J. Med. Chem. 37, 3730 (1994)],
(XIV)
kde‘Y'i a Y'2 jsou alkylsubstituované nebo směsně arylalkylsubstituované silylové skupiny (s výhodou terc-butyldimethylsilylová, terc-butyldifenylsilylová, trimethylsilylová, triethylsilylová, nebo triisopropylsilylová skupina) a Y'3 je odpovídající silyloxyskupina, čímž vzniknou systémy vitaminu D obecného vzorce XVII, XVIII a XIX.
Sloučeniny obecného vzorce XVII, XVIII a XIX představují zvláštní případy obecného vzorce II a převedou se, jak bylo výše popsáno, na sloučeniny obecného vzorce I.
Zvláště hydroxylová skupina v poloze C-24 se může uvolnit a oxidovat působením oxidačního činidla (například pyridiniumchlorochromátu, pyridiniumdichromátu, Collinsovým činidlem, Swernovou reakcí, kysličníkem manganičitým) na odpovídající keton, který rovněž representuje zvláštní případ obecného vzorce II. C-24-Alkoholy nebo C-24-keton se dají převést za známých podmínek na halogenidy nebo dihalogenidy. Dále se mohou reduktivně odstranit hydroxylové skupiny, ketoskupiny nebo halogenové atomy.
Pro přípravu sloučenin obecného vzorce II se změněným substitučním typem na C-20 se alkohol obecného vzorce V oxiduje na aldehyd obecného vzorce XX působením oxidačního činidla (například pyridiniumchlorochromátu, pyridiniumdichromátu, Collinsovým činidlem, za podmínek Swernovy reakce, nebo za podmínek Dess-Martinovy reakce). Tento aldehyd se může popsaným způsobem [DE 42 20 757, 20-epi: M.J. Calverley, Bioorg. Med. Chem. Lett. 3, 1845 (1993)] převést na sloučeniny obecného vzorce XXI, kde R3 a R4 mají výšeuvedený význam. Následná redukce redukčním činidlem (například borohydridem sodným, lithiumaluminiumhydridem, diisobutylaluminiumhydridem) vede
-35• « • * ί» ··· fcfc * «••••a* · < · > fc » • * ··· ··· ··· « fc· ·«· »· «··» k alkoholu obecného vzorce XXII, který se dále zpracuje již uvedeným způsobem.
(XX) (XXI) (XXII)
Pro přípravu sloučenin obecného vzorce II, kde Q je methylenová skupina, se vychází ze známého D-vitamin-aldehydu XXIII, který může být modifikován v poloze 20, jak již bylo dříve popsáno (DE 196 19 036). Jako příklad je popsána další přeměna aldehydu s přirozenou konfigurací na atomu C-20.
(XXIII)
Reakcí s redukčním činidlem (jako například s borohydridem sodným, lithiumaluminiumhydridem, nebo diisobutylaluminiumhydridem) se získá alkohol obecného vzorce XXIV, jehož hydroxylová skupina se přemění na odcházející skupinu způsobem, který je již uveden výše, čímž vznikne sloučenina obecného vzorce XXV.
Reakce sloučeniny obecného vzorce XXV s acetonitrilem, deprotonovaným působením báze (jako je lithiumdiisopropylamid, natriumhexamethyldisilazid, lithiumhexamethyldisilazid, kaliumhexamethyldisilazid) dá sloučeninu obecného vzorce XXVI, která se redukcí redukčním činidlem (například diisobutylaluminiumhydrid) převede na sloučeninu obecného vzorce XXVII.
Reakcí s nukleofilem karbocyklické nebo heterocyklické, s výhodou metalované aromatické nebo heteroaromatické, sloučeniny se získají, jak již bylo uvedeno dříve, sloučeniny obecného vzorce XXVIII
(XXVIII)
které reprezentují zvláštní případ sloučenin obecného vzorce II a které se dají převést na sloučeniny obecného vzorce I způsobem, popsaným výše. Zejména je možno hydroxylovou skupinu v poloze C-24 převést působením oxidačního činidla (například pyridiniumchlorochromátem, pyridiniumdichromátem, Collinsovým činidlem, za podmínek Swernovy reakce, nebo kysličníkem manganičitým) na odpovídající keton, který je rovněž zvláštním případem obecného vzorce II. C-24-Alkoholy nebo C-24-keton se dají za známých podmínek převést na halogenidy nebo dihalogenidy. Dále je možné reduktivně odstranit hydroxylovou skupinu, ketoskupinu nebo halogenový atom.
Jestliže se mají připravit sloučeniny obecného vzorce I, kde Y3 je atom halogenu (například atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu), pak je nutné část A obecného vzorce XXX, kde Y3 má mít výšeuvedený význam, syntetizovat ze známého cyklohexanového derivátu XXIX [J.-L. Montchamp, J.W. Frost, J. Am. Chem. Soc. 113, 6296 (1991)] Hanessianovou reakcí.
Zavedení skupiny, chránící volnou hydroxylovou skupinu, poskytne sloučeninu obecného vzorce XXXI, která se převede v kyselém prostředí obvyklým způsobem na diol vzorce XXXII a následně jeho štěpením (jodistanem sodným nebo kyselinou jodistou) na keton vzorce XXXIII, přičemž Y'i a Y3 byly již definovány výše.
(XXXII) (XXXIII)
Pro výstavbu systému vitaminu D je pro Y3 = halogen použita nová cesta, která se však může použít pro všechny substituenty, možné pro Y3 (také pro Y3 = atom vodíku), právě tak jako pro jiné substituční typy na kruhu A (například místo OYi v poloze 1 je atom halogenu, skupina (CH2)n-OH nebo skupina (CH2)n-O(CO)R5, kde R5 je alifatická Ci-Ci2-alkylová skupina, popřípadě přerušená 1-2 atomy kyslíku, 1-2 atomy síry a/nebo 1-2 skupinami NH, a/nebo popřípadě substituovaná 1-2 hydroxylovými skupinami, 1-2 aminovými skupinami, 1-2 skupinami SH, 1-2 skupinami COOH a/nebo 1-2 fenylovými skupinami a n je 0-4, nebo aromatický zbytek s 5 až 12 atomy uhlíku), nebo pro libovolný boční řetězec v poloze 17, popřípadě obsahující chráněné hydroxylové skupiny a/nebo ketoskupiny.
Jako příklad zde budou popsány přeměny ketonu obecného vzorce XIII, které však platí stejně i pro jiné varianty bočního řetězce.
Petersonovou olefinací (působením trimethylsilylesteru za přítomnosti báze jako je například n-butyllithium nebo lithiumdiisopropylamid) se z ketonu XIII získá sloučenina obecného vzorce XXXIV, jejíž esterová skupina se převede na skupinu hydroxylovou redukcí redukčním činidlem (například diisobutylaluminiumhydridem nebo lithiumaluminiumhydridem), čímž vznikne alkohol obecného vzorce XXXV. Přeměna hydroxylové skupiny na difenylfosflnový derivát obecného vzorce XXXVI se provede za standardních podmínek přes allylhalogenid (chlorid nebo bromid) nebo přes intermediární tosylát nebo mesylát.
(XXXIV) (XXXV)
POPhj (XXXVI)
XXIII konečně poskytne
Kondenzace s ketonem obecného vzorce D-vitaminový systém obecného vzorce II, který má výše definované významy pro Y3. Převedení na sloučeninu obecného vzorce I se provede, jak již bylo popsáno, odštěpením chránících skupin.
Předmětem předloženého vynálezu je tedy také nový způsob přípravy derivátů vitaminu D obecného vzorce Ha
kde
E je libovolný boční řetězec,
R7 a Rg nezávisle na sobě jsou atom vodíku, methylová skupina, nebo společně tvoří exocyklickou methylenovou skupinu nebo cyklopropylový kruh,
Y2 je atom vodíku nebo skupina -(CO)Rs,
-40» ** ft ft· ftft • ftftftft ftftftft ·· ftftft · ft ft • ftftft ftftft ftftftft · • ftft · ftftft • * · *·· ftft ftftftft
Y3 je atom vodíku, hydroxylová skupina, atom halogenu, skupina -O(CO)R5 nebo skupina OR5, přičemž
R5 je alifatická Ci-Ci2-alkylová skupina, která je popřípadě přerušena 1-2 atomy kyslíku, 1-2 atomy síry a/nebo 1-2 skupinami NH, a/nebo je popřípadě substituována 1-2 hydroxylovými skupinami, 1-2 aminovými skupinami, 1-2 skupinami SH, 1-2 skupinami COOH a/nebo 1-2 fenylovými skupinami, nebo je aromatický zbytek s 5 až 12 atomy uhlíku,
Y5 je atom fluoru, skupina (CH2)n-OH nebo skupina <CH2) n-0 (CO) R5, kde n = 0 až 4, a popřípadě přítomné hydroxylové skupiny jsou popřípadě chráněny, který se vyznačuje tím, že keton obecného vzorce XIIIc
kde
E je libovolný boční řetězec, a popřípadě přítomné ketoskupiny a/nebo hydroxylové skupiny jsou chráněny, se reakcí s trimethylsilylacetátem v přítomnosti báze jako je například n-butyllithium nebo lithiumaluminiumhydrid, nebo vhodným Wittigovým činidlem v aprotickém rozpouštědle jako je toluen, tetrahydrofuran, diethylether nebo dioxan, převede na sloučeninu obecného vzorce XXXIVc
• * ·· • · · · • · » · • ···· 9 · • · · ··· · ·· • 99 94
4994
9 4 4
9 9 9 9 • · · ·
9 94 9999 (XXXIVc) kde
Ye je Ci-C6-alkylová skupina, benzylová skupina, nebo fenylová skupina, esterová skupina se reakcí s redukčním činidlem jako je DIBAH, lithiumaluminiumhydrid, diboran nebo RedAl, v hexanu, toluenu, tetrahydrofuranu, diethyletheru nebo dioxanu převede na allylalkohol obecného vzorce XXXVc
(XXXVc) allylalkohol se o sobě známým způsobem převede na sloučeninu obecného vzorce XXXVc
(XXXVc) kde
L je libovolná odcházející skupina (atom halogenu, mesylátová, tosylátová, triflátová nebo nonaflátová skupina), která se izoluje, nebo se popřípadě získá in šitu, a ihned se dále převede na Wittigovo činidlo obecného vzorce XXXVIc
• fc · · fc fcfcfcfc • ♦ · fcfcfcfc fcfcfcfc • fcfcfcfc fcfcfc fcfcfcfc · • * fcfcfc fcfcfc
1·· · ·· fcfcfc fcfc fcfcfcfc (XXXVIc) kde
G je Ci-Čio-alkylová skupina, Ci-Ci0-alkoxylová skupina, fenylová skupina nebo fenoxylová skupina, které se následně za známých podmínek podrobí reakci s ketonem obecného vzorce XXXIIIc
(XXXIIIc) kde
Y'3 je atom vodíku, atom halogenu nebo chráněná hydroxylová skupina, skupina -O(CO)R5 nebo skupina OR5, a Y5, R7 a Rs mají výšeuvedený význam, a pokud je to žádoucí, odštěpí se chránící skupiny.
Sloučeniny obecného vzorce Ila se mohou, jak uvedeno výše, převést odštěpením chránících skupin na žádané deriváty vitaminu D.
Zvláště vhodný je způsob podle vynálezu pro přípravu derivátů vitaminu D, ve kterých Y3 je atom halogenu, není však omezen jen na tento případ.
Přídavná písmena „a ve vzorcích (například XXXIVa) mají za účel zvýraznit, že význam zbytků je v podstatě stejný jako
-43• * 44 4 44 44 ··· 9494 4444
4444 444 444« 4 ♦ 4 4 4 4 9 4
44 444 44 9449 význam vzorce bez písmene „a, ale že v nich jsou citlivé skupiny v chráněné formě.
Alternativní syntéza sloučenin obecného vzorce II, kde XT a X'2 jsou atomy vodíku a Q je ethylenová skupina, vychází z alkoholu obecného vzorce VIII, jehož hydroxylová skupina se přemění na odcházející skupinu (například chlorid, bromid, jodid, tosylát nebo mesylát) a podrobí se reakci s metalovanými aromatickými nebo heteroaromatickými sloučeninami, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce XXXVII,
(XXXVII) jejichž další přeměny mohou probíhat analogicky jako u výšeuvedených sloučenin.
Nížeuvedené příklady provedení slouží k detailnější ilustraci vynálezu.
-449 99 · ·· ·· • · · · 9 ··«· • · · · 9 ·· · ···· <··· ···· ·
9 9 9 · · · ·· 999 99 9999
Příklady provedení vynálezu
Syntéza výchozích sloučenin (CD-aldehyd)
1. [lR-[la[lR*, 4S*- (£) ], 3aP, 4a, 7aa]]-Oktahydro-7a-methyl-4-[ (triethylsilyl) oxy]-l- (1,4,5-trimethyl-2-hexenyl) -lH-inden 2
Ke 12,95 g [lR-[la[lR*,4S*-(£)],3aP,4a,7aa]]-oktahydro-7a-methyl-1-(1, 4,5-trimethyl-2-hexenyl)-12í-inden-4-olu [H.H. Inhoffen a spol., Chem. Ber. 91, 781 (1958)] ve 220 ml dimethylformamidu se přidá 5,33 g imidazolu a 10,78 ml chlortriethylsilanu a směs se míchá 24 hodiny při laboratorní teplotě. Reakce se ukončí přidáním roztoku chloridu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla se odparek přečistí chromatografii na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 14,6 g titulní sloučeniny 2 ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,58 (q, 6H) ; 0,82 (d, 3H) ; 0,84 (d, 3H); 0,93 (t, 9H); 0,96 (d, 3H); 0,97 (s, 3H); 0,98 (d, 3H); 4,05 (m, 1H); 5,19 (m, 2H).
2. [lR-[la(S*), 3aP, 4a, 7aa]]-2-[Oktahydro-7a-methyl-4-[ (triethylsilyl) oxy]-lH-inden-l-yl]-l-propanol 3
K roztoku 14,6 g silyletheru 2 ve 300 ml dichlormethanu a 150 ml methanolu se přidá 14,8 ml pyridinu a směs se ochladí na -78 °C. Při této teplotě se uvádí ozon z ozonizátoru, až se roztok zabarví modře. Přebytečný ozon se odstraní probubláním kyslíkem a pak se přidá 1,61 g borohydridu sodného. Směs se ohřeje na laboratorní teplotu a nalije se do dichlormethanu. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 10,1 g titulní sloučeniny 3 ve formě bezbarvého oleje.
-45• ·· · ·· ·· • · · ·« ···· ······ · · · · · · • · · · · · · • ·· ··· 99 9999 XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,57 (q, 6H) ; 0,92 (s, 3H) ; 0,96 (t,
9H); 1,02 (d, 3H); 3,38 (dd, 1H); 3,63 (d, 1H); 4,05 (m, 1H).
3. [lR-[la(S*) , 3aP, 4a, 7aa]]-2-[Oktahydro-7a-methyl-4-[ (triethylsilyl) oxy]-lR-inden-l-yl]propyl- (4-methylbenzensulfonát) 4
Roztok 9,1 g alkoholu 3 ve 135 ml pyridinu se ochladí na 0 °C a pak se přidá 7,8 g p-toluensulfonylchloridu. Směs se míchá přes noc při 0 °C, pak se rozloží opatrně roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 13,3 g titulní sloučeniny 4 ve formě bezbarvého oleje. 1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0,87 (s, 3H) ; 0,96 (t,
9H); 0,97 (d, 3H); 2,47 (s, 3H); 3,80 (dd, 1H); 3,97 (d, 1H);
4,01 (m, 1H); 7,35 (d, 2H); 7,80 (d, 2H).
4. [lR-[la (R*), 3aP, 4a, 7aa]]-Oktahydro-7a-methyl-l-[5- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy]-l-methyl-3-pentinyl-4-[ (triethylsilyl) oxy]-1H-inden 5
K roztoku 15,4 g propargyl-THP-etheru ve 350 ml dioxanu se opatrně při 10 - 15 °C přikape 43,8 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu). Po jedné hodině se přikape roztok 13,3 g tosylátu 4 ve 100 ml dioxanu a směs se zahřívá 48 hodin k varu.
Pak se reakce ukončí přidáním roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se odparek podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 12,1 g titulní sloučeniny 5 ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,57 (q, 6H) ; 0,92 (s, 3H) ; 0,96 (t,
9H); 1,06 (d, 3H); 3,56 (m, 1H); 3,88 (m, 1H); 4,04 (m, 1H);
4,29 (d, 2H); 4,83 (m, 1H).
-46• · ·· · ·· ·> ·· · · · ·· ···· ··*· · · · ···· « • · · · · · · • »· ··· ·· ····
5. [1R-[Ια(R*) , 3δβ, 4α, 7aa]]-Oktahydro-7a-methyl-l-[5- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy]-l-methylpentyl-4-[ (triethylsilyl) oxy]-líř-inden 6
12,6 g alkinu 5 se rozpustí ve 250 ml ethylacetátu, přidá se 2,2 g palladia na uhlí (10 %) a 5,06 g hydrogenuhličitanu sodného, a hydrogenuje se za atmosférického tlaku v hydrogenační aparatuře. Když ustane absorpce vodíku, zfiltruje se směs přes celit a filtrát se zahustí. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 9,9 g titulní sloučeniny 6 ve formě bezbarvého oleje. XH-NMR (CDCls): δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0,91 (s, 3H) ; 0,95 (t,
9H); 0,97 (d, 3H); 3,38 (m, IH); 3,51 (m, IH); 3,70 (m, IH) ;
3,88 (m, IH); 4,02 (m, IH); 4,59 (m, IH).
6. [lR-[la (R*), 3ββ, 4α, 7aa]]-5-[Oktahydro-7a-methyl-4-[ (triethylsilyl) oxy]-lR-inden-l-yl]-l-hexanol 7
K roztoku 11,4 g THP-etheru 7 v 500 ml dichlormethanu se přikape 50 ml roztoku dimethylaluminiumchloridu. Po dvou hodinách při laboratorní teplotě se reakce ukončí přídavkem směsi isopropanol-voda (15:85), přidá se toluen a směs se míchá přes noc. Pak se přefiltruje přes celit a filtrát se zahustí. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 6,2 g titulní sloučeniny 7 ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDCls): δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0,90 (s, 3H) ; 0,95 (t, 9H); 0,96 (d, 3H); 3,64 (m, 2H); 4,02 (m, IH).
7. [lR-[la(R*), 3ββ, 4α, 7aa]]-5-[Oktahydro-7a-methyl-4-[ (triethylsilyl) oxy]-ltf-inden-l-yl]-l-hexanal 8
Alkohol 7 (8,0 g) se rozpustí ve 300 ml dichlormethanu a k roztoku se přidá 6,5 g pyridiniumchlorochromátu. Směs se míchá hodiny při laboratorní teplotě, přidá se diethylether, zfiltruje se přes celit a filtrát se zahustí. Zbytek se podrobí
-4799 99
9 9 9 • · «·
9 999
9999 9 9 9 9
9 9 9 9 • 99 9 99 999
9 9
9 9
9999 chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 6,2 g titulní sloučeniny 8 ve formě bezbarvého oleje. 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,57 (q, 6H) ; 0,91 (s, 3H) ; 0,95 (t, 9H); 0,96 (d, 3H); 4,02 (m, ÍH); 9,75 (t, ÍH).
Příklad 1 (7R)-(IR,3R,24aR)-24a-(Oxazol-4-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol 16a a (7£) - (IR, 3R, 24aS)-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-1,3,24a-triol 16b
8. Roztok 939 mg oxazolu ve 20 ml tetrahydrofuranu se ochladí na -78 °C. Pak se přikape 5,44 ml n-butyllithia (2,5 M roztok v hexanu) a po 20 minutách míchání se přidá roztok 500 mg aldehydu 8 v 5 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá přes noc, přičemž se ohřeje na laboratorní teplotu. Reakce se ukončí přidáním roztoku chloridu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetáthexan, čímž se získá 234 mg [lR-[loc (IR*) , 3ap, 4a, 7aa]]-a-[4-[oktahydro-7a-methyl-4-[(triethylsilyl) oxy]-lH-inden-l-yl]pentyl]oxazol-4-methanolu 9 ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,57 (q, 6H) ; 0,86 (d, 3H) ; 0,92 (s, 3H); 0,99 (t, 9H); 4,02 (m, ÍH); 4,70 (m, ÍH); 7,60 (s, ÍH); 7,90 (s, ÍH).
9. K 361 mg alkoholu 9 v 8 ml dichlormethanu se přidá 0,17 ml triethylaminu, 0,12 ml acetanhydridu a na špičku špachtle dimethylaminopyridinu a směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě. Pak se přidá roztok chloridu sodného, extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se. Zbytek se podrobí chromatografií
-480 » • · · • · · 0 • · ·
000 • · ···· « »
4· 44 • · » · • 4 0
4 ·
4 4
000« na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 296 mg [lR-[la(lR*) , 3ap, 4a, 7aa]]-5-[oktahydro-7a-methyl-4-[ (triethylsilyl) oxy]-lJř-inden-l-yl]-l- (oxazol-4-yl) hexylacetátu 10 ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCls) : δ (ppm) = 0,57 (q, 6H) ; 0,86/0, 87 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H); 0,98 (t, 9H); 2,09 (s, 3H); 4,02 (m, ÍH); 5,80 (t, ÍH); 7,62 (s, ÍH) ; 7,86 (s, ÍH) .
10. K 281 mg acetátu 10 v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá 1 ml komplexu fluorovodík-pyridin a směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě. Reakce se ukončí přidáním roztoku hydrogenuhličitanu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 293 mg [lR-[la (IR*), 3aP, 4a, 7aa]]-l-[5-(acetyloxy)-l-methyl-5- (oxazol-4-yl)pentyl]oktahydro-7a-methyl-lH-inden-4-olu 11 ve formě bezbarvého oleje.
^-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,88/0, 89 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H) ; 2,09 (s, 3H); 4,07 (m, ÍH); 5,80 (t, ÍH); 7,61 (s, ÍH); 7,85 (s,
ÍH) .
11. Ke 193 mg alkoholu 11 v 8 ml dichlormethanu se přidá 160 mg pyridiniumchlorochromátu a míchá se 1 hodinu. Pak se směs zředí diethyletherem, přefiltruje se přes celit a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 160 mg [lR-[la (IR*), 3ββ, 7aa]]-l-[5- (acetyloxy) -l-methyl-5- (oxazol-4-yl) pentyl]oktahydro-7a-methyl-4R-inden-4-onu 12 ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,61 (s, 3H) ; 0,91/0,92 (d, 3H) ; 2,10 (s, 3H); 4,07 (m, ÍH); 5,80 (t, ÍH); 7,62 (s, ÍH); 7,85 (s,
ÍH) .
12. 461 mg [2—[ (3R-trans) -3,5-bis[[(l, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]cyklohexyliden]ethyl]difenylfosf inoxidu 13 [H.F. DeLuca a spol., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991), A. Mourino a spol., Tetrahedron Lett. 38, 4713 (1997)] v 8 ml tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -78 °C. Při této teplotě se přidá 0,39 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu) a směs se míchá 10 minut při -30 °C. Pak se přikape 146 mg ketonu 12 ve 4 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá 1 hodinu. Reakce se ukončí přidáním roztoku chloridu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 180 mg (7£) - (IR, 3R) -24a- (acetyloxy) -1,3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dienu 14 ve formě bezbarvé pěny. 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,06 (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 2,09 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 5,80 (t, ÍH); 5,81 (d, ÍH); 6,18 (d, ÍH); 7,61 (s, ÍH); 7,87 (s, ÍH).
13. Ke 180 mg acetátu 14 v 8 ml methanolu se přidá 140 mg uhličitanu draselného a směs se míchá 1 hodinu při laboratorní teplotě. Pak se přidá roztok chloridu sodného, extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 144 mg (7£)-(IR,3R)-1,3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-24a- (oxazol-4-yl) -24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-olu 15 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,06 (s, 12H); 0,52 (s, 3H) ; 0,84 (s, 18H); 0,91/0,92 (d, 3H); 4,07 (m, 2H); 4,62 (m, ÍH); 5,80 (d,
ÍH); 6,14 (d, ÍH); 7,55 (s, ÍH); 7,82 (s, ÍH).
14. Ke 144 mg alkoholu 15 v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá 467 mg tetrabutylamoniumfluoridu (hydrátu) a směs se míchá 2 dny při laboratorní teplotě. Pak se přidá roztok hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a roztok se zahustí. Odparek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, načež se oddělí diastereoizomery (na C-24a) pomocí HPLC, čímž se získá 25 mg titulní sloučeniny 16a a 34 mg titulní sloučeniny 16b, obě ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2C12) : 16a: δ (ppm) = 0,52 ( :s, 3h: ); 0,89 (d, 3H) ; 3,
(m, ÍH) ; 4,03 (m, ÍH) ; 4,62 (m, ÍH); 5,82 (d, ÍH); 6,28 (d,
ÍH); 7, 57 (s, ÍH); 7,84 (s, ÍH) .
16b: δ (ppm) = 0,52 (s, 3H) ; 0,90 (d, 3Η) ; 3,98 (m, ÍH); 4,03
(m, ÍH) ; 4,62 (m, ÍH) ; 5,82 (d, ÍH); 6,28 (d, ÍH); 7,57 (s,
ÍH); 7, 83 (s, ÍH) .
Příklad 2 (52, ΊΕ) - (IS, 3R, 24aR) -24a- (Oxazol-4-yl) -24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol 20a a (52, 7£) - (IS,3R,24aS)-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol 20b
15. Roztok 257 mg [2-[[3S- (12, 3α, 5β)]-3, 5—bis[[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-2-methylencyklohexyliden]ethyl]difenylfosfinoxidu 17 [M.R. Uskokovic a spol., Tetrahedron Lett. 33, 7701 (1992)] v 6 ml tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -78 °C. Při této teplotě se přidá 0,21 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu) a směs se míchá 10 minut při teplotě -30 °C. Pak se přikape 80 mg ketonu 12 ve 4 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá ještě po dobu 1 hodiny. Reakce se ukončí přidáním roztoku chloridu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se. Zbytek se
podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě ethylacetáthexan, čímž se získá 140 mg (52, 7£) - (1S, 3R)-24a-(acetyloxy) -1,3-bis[[ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-24a- (oxazol-4-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trienu 18 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CDC13, : δ (ppm) = 0,06 (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,90 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 2,09 (s, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H); 5,19 (s, 1H); 5,81 (t, 1H); 6,02 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,87 (s, 1H).
16. Acetát 18 (140 mg) se nechá reagovat analogicky podle experimentu 13, čímž se získá 120 mg (52,7£)-(1S,3R)-1,3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-24a- (oxazol-4-yl) -24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-olu 19 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,87 (s, 1H) ; 5,20 (s, 1H) 5,81 (t, 1H); 6,02 (d, 1H); 6,25 (d, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,88 (s, 1H).
17. Alkohol 19 (120 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 14. Po oddělení diastereoizomerů (na C-24a) pomocí HPLC se získá 14 mg titulní sloučeniny 20a a 18 mg titulní sloučeniny 20b, oba produkty ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CD2C12) : 20a: δ (ppm) = 0,53 (s, 3H) ; 0,91 (d, 3H) ; 4,15 (m, 2H); 4,36 (m, 1H); 4,63 (m, 1H); 4,94 (s, 1H); 5,26 (s,
1H); 6,01 (d, 1H); 6,35 (d, 1H); 7,56 (s, 1H); 7,84 (s, 1H).
20b: δ (ppm) = 0,53 (s, 3H); 0,90 (d, 3H); 4,15 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,63 (m, 1H); 4,93 (s, 1H); 5,26 (s, 1H); 6,01 (d,
1H); 6,35 (d, 1H); 7,56 (s, 1H); 7,85 (s, 1H).
Příklad 3 (7E)-(IR,3R, 24aR)-24a-(Thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol 27a a (7£)-(IR,3R,24aS)-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol 27b
18. Ke 3,1 ml 2-bromthiazolu ve 40 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá 13,8 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu). Po 30 minutách při této teplotě se přikape 2,52 g aldehydu 8 v 10 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá ještě hodinu. Reakce se ukončí přidáním roztoku chloridu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 2,6 g [lR-[la (IR*) , 3aP, 4a, 7aa]]-a-[4-[oktahydro-7a-methyl-4-[ (triethylsilyl) oxy]-lH-inden-l-yl]pentyl]thiazol-2-methanolu 21 ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDCls) : δ (ppm) = 0,57 (q, 6H) ; 0,88 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H); 0,97 (t, 9H); 4,02 (m, IH); 5,01 (m, IH); 7,30 (d, IH) ; 7,71 (d, IH).
19. Alkohol 21 (948 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 9, čímž se získá 824 mg [lR-[la (IR*) , 3ap, 4a, 7aa]]-5-[oktahydro-7a-methyl-4-[ (triethylsilyl) oxy]-lR-inden-l-yl]-l-(thiazol-2-yl) hexylacetátu 22 ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0, 87/0,88 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H); 0,96 (t, 9H); 2,14 (s, 3H); 4,02 (m, IH); 6,10 (t,
IH); 7,31 (d, IH); 7,78 (d, IH).
20. Acetát 22 (824 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 10, čímž se získá 583 mg [lR-[la (IR*), 3aP, 4a, 7aa]]-l-[5- (acetyloxy) -l-methyl-5- (thiazol-53-
-2-yl)pentyl]oktahydro-7a-methyl-l£-inden-4-olu 23 ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) δ (ppm) = 0, 88/0, 89 (d, 3H) ; 0,93 (s, 3H) ; 2,18 (s, 3H); 4,07 (m, IH); 6,10 (t, IH); 7,31 (d, IH); 7,78 (d,
IH) .
21. Alkohol 23 (583 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 11, čímž se získá 514 mg [lR-[la (IR*), 3aP, 7aa]]-l-[5- (acetyloxy) -l-methyl-5- (thiazol-2-yl)pentyl]oktahydro-7a-methyl-4H-inden-4-onu 24 ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,56 (s, 3H) ; 0,91/0,92 (d, 3H); 2,12 (s, 3H); 6,10 (t, IH); 7,31 (d, IH); 7,78 (d, IH).
22. Fosfinoxid 13 (1,39 g), který byl deprotonován působením 1,16 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu), se podrobí reakci se 460 mg ketonu 24 analogicky jak je popsáno v pokusu 12, a získá se 672 mg (7£)-(IR,3R)-24a-(acetyloxy)-1,3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-24a- (thiazol-2-yl) -24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dienu 25 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 0,93 (d, 3H); 2,18 (s, 3H); 4,09 (m, 2H); 5,82 (d, IH); 6,10 (t, IH); 6,18 (d, IH); 7,31 (d, IH) ; 7,78 (d, IH) .
23. Acetát 25 (672 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 13, čímž se získá 526 mg (7£) - (IR, 3R) -1,3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-24a- (thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-olu 26 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2CI2) : δ (ppm) = 0,04 (s, 12H); 0,51 (s, 3H) ; 0,87 (s,
18H); 0,92 (d, 3H); 4,07 (m, 2H); 4,95 (m, IH); 5,81 (d, IH);
6,15 (d, IH); 7,31 (d, IH); 7,70 (d, IH).
-54• · * * · ftftftft * · · · v · ft · · · · • · · ftftft · · ft ······· · · ftft · · • ft ftftft ftftft ··· · ftft ftftft ftft ftftftft
24. Alkohol 26 (426 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 14. Po oddělení diastereoizomerů (na C-24a) pomocí HPLC se získá 134 mg titulní sloučeniny 27a a 149 mg titulní sloučeniny 27b, obě ve formě bezbarvé pěny. 1H-NMR (CD2CI2/CD3OD) : 27a: δ (ppm) = 0,50 (s, 3H) ; 0,88 (d,
3H); 3,93 (m, 1H); 4,01 (m, 1H); 4,90 (t, 1H); 5,83 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,67 (d, 1H) .
27b: δ (ppm) = 0,50 (s, 3H); 0,90 (d, 3H); 3,93 (m, 1H); 4,01 (m, 1H); 4,90 (t, 1H); 5,83 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 7,29 (d,
1H); 7,67 (d, 1H).
Příklad 4 (7£) -(IR, 3R)-1,3-Dihydroxy-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on 29
25. Ke 100 mg alkoholu 26 v 6 ml dichlormethanu se přidá
378 mg kysličníku manganičitého. Reakční směs se míchá 2 hodiny při laboratorní teplotě, pak se zfiltruje přes celit, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu, čímž se získá 78 mg (7£) - (IR, 3R)-1, 3-bis[[ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-onu 28 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CD2CI2) : δ (ppm) = 0,04 (s, 12H) ; 0,51 (s, 3H) ; 0,84 (s, 18H); 0,93 (d, 3H); 4,05 (m, 2H); 5,80 (d, 1H); 6,15 (d, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,97 (d, 1H).
26. K 78 mg ketonu 28 v 7 ml směsi methanol-dichlormethan (9:1) se přidá 780 mg aktivovaného kyselého iontoměniče Dowex a směs se míchá 1 den při laboratorní teplotě. Pak se směs přefiltruje přes celit, který se následně důkladně promyje dichlormethanem, filtrát se zbaví rozpouštědla a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu, čímž se získá 43 mg titulní sloučeniny 29 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,51 (s, 3H) ; 0,97 (d, 3H) ; 3,97 (m, ÍH); 4,06 (m, ÍH); 5,81 (d, ÍH); 6,27 (d, ÍH); 7,68 (d, ÍH); 7,97 (d, ÍH).
Příklad 5 (52, ΊΕ) -(1S,3R, 24aR)-24a-(Thiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol 32a a (52,7£j-(15,3R,24aS)-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol 32b
27. Fosfinoxid 17 (309 mg), který byl deprotonován působením 0,25 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu), se podrobí reakci se 100 mg ketonu 24 analogicky jak je popsáno v experimentu 15, čímž se získá 170 mg (52,7E) - (15, 3R)-24a- (acetyloxy) -1,3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]~ -24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5, 7,10(19)-trienu 30 ve formě bezbarvé pěny.
^-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 2,18 (s, 3H); 4,19 (m, ÍH); 4,38 (m, ÍH); 4,87 (S,1H); 5,19 (s, ÍH); 6,01 (d, ÍH); 6,10 (t, ÍH); 6,23 (d, ÍH); 7,31 (d, ÍH); 7,83 (d, ÍH).
28. Acetát 30 (170 mg) se nechá zreagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 13, čímž se získá 149 mg (52,7£)-(1S,3R)-1,3-bis[[ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-24a- (thiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-olu 31 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H); 0,51 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 2,18 (s, 3H); 4,18 (m, ÍH); 4,38 (m, ÍH); 4,87 (s, ÍH); 5,02 (m, ÍH); 5,19 (s, ÍH); 6,01 (d, ÍH); 6,23 (d, ÍH); 7,31 (d, ÍH); 7,74 (d, ÍH).
29. Alkohol 31 (101 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 14. Po oddělení diastereoizomerů (na
-56C-24a) pomocí HPLC se získá 24 mg titulní sloučeniny 32a a 29 mg titulní sloučeniny 32b, obě ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2C12/CD3OD) : 32a: δ (ppm) = 0,50 (s, 3H) ; 0,90 (d,
3H); 4,11 (m, ÍH); 4,33 (m, ÍH); 4,90 (t, 1H); 4,92 (s, ÍH); 5,27 (s, ÍH); 6,00 (d, ÍH); 6,32 (d, ÍH); 7,29 (d, ÍH); 7,68 (d, ÍH).
32b: δ (ppm) = 0,51 (s, 3H); 0,89 (d, 3H); 4,11 (m, ÍH); 4,33 (m, ÍH); 4,90 (t, ÍH); 4,92 (s, ÍH); 5,27 (s, ÍH); 6,00 (d,
ÍH); 6,32 (d, ÍH); 7,29 (d, ÍH); 7,68 (d, ÍH).
Příklad 6 (5Z,ΊΕ)-(1S,3P)-1,3-Dihydroxy-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-on 34
30. Alkohol 31 (149 mg) se nechá zreagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 25, čímž se získá 127 mg (5Z, 7£) - (1S, 3P) -1, 3-bis[[(l, 1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-24a- (thiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-onu 33 ve formě bezbarvé pěny.
^-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,90 (s, 18H); 0,97 (d, 3H); 4,19 (m, ÍH); 4,38 (m, ÍH); 4,88 (s, 1H); 5,19 (s, ÍH); 6,02 (d, 1H); 6,24 (d, ÍH); 7,68 (d, ÍH); 8,00 (d, ÍH).
31. Keton 33 (21 mg) se nechá zreagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 26, čímž se získá 8 mg titulní sloučeniny 34 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2CI2) : δ (ppm) = 0,51 (s, 3H) ; 0,94 (d, 3H) ; 4,17 (m, ÍH); 4,34 (m, ÍH); 4,90 (s, ÍH); 5,26 (s, ÍH); 6,00 (d, ÍH); 6,33 (d, ÍH); 7,66 (d, 1H); 7,97 (d, ÍH).
-57• · ···· 0 • · # •·· · ··
Příklad 7 (7£)-(IR,3R,24aR)-24a-(4-Methylthiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol 41a a (7£)-(IR,3R,24aS)-24a-(4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol 41b
32. K roztoku 1,3 ml 4-methylthiazolu ve 25 ml tetrahydrofuranu se při -78 °C přidá 5,78 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu). Po 30 minutách při této teplotě se přikape roztok 1,06 g aldehydu 8 v 5 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá hodinu. Reakce se ukončí přidáním roztoku chloridu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 601 mg [lR-[la(lR*) , 3ββ, 4a, 7aa]]-a-[4-[oktahydro-7a-methyl-4-[(triethylsilyl) oxy]-lH-inden-l-yl]pentyl]-4-methylthiazol-2-methanolu 35 ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,56 (q, 6H); 0,88 (d, 3H); 0,90 (s, 3H); 0,97 (t, 9H); 2,41 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 4,94 (m, ÍH) ; 6,82 (s, ÍH).
33. Alkohol 35 (601 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 9, čímž se získá 589 mg [lR-[la (IR*), 3aP, 4a, 7aa]]-5-[oktahydro-7a-methyl-4-[ (triethylsilyl) oxy]-lR-inden-l-yl]-l- (4-methylthiazol-2-yl) hexylacetátu 36 ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0, 85/0, 86 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H); 0,96 (t, 9H); 2,14 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 4,02 (m,
ÍH); 6,02 (t, ÍH); 6,81 (s, ÍH).
34. Acetát 36 (589 mg) se nechá reagovat analogicky podle experimentu 10, čímž se získá 366 mg [lR-[la(lR*) , 3aP, 4a, 7aa]]l-[5-(acetyloxy)-l-methyl-5-(4-methylthiazol-2-yl)pentyl]9 *· · ··
9 9 99 9 9 9
-58oktahydro-7a-methyl-lfí-inden-4-olu 37 ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0, 87/0,88 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 4,07 (m, 1H); 6,03 (t, 1H); 6,81 (s,
1H) .
35. Alkohol 37 (360 mg) se nechá reagovat analogicky podle experimentu 11, čímž se získá 340 mg [lR-[la(lR*), 3ap, 7aa]]l-[5-(acetyloxy)-l-methyl-5-(2-methylthiazol-2-yl)pentyl]oktahydro-7a-methyl-4ff-inden-4-onu 38 ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,61 (s, 3H); 0, 92/0, 93 (d, 3H) ; 2,13 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 6,05 (t, 1H); 6,82 (s, 1H) .
36. Fosfinoxid 13 (329 mg), který byl deprotonován působením 0,28 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu), se podrobí reakci se 113 mg ketonu 38 analogicky jak je popsáno v experimentu 12, čímž se získá 98 mg (7E)-(IR,3R)-24a-(acetyloxy) -1, 3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-24a-(4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dienu 39 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,46 (s, 3H); 4,09 (m, 2H);
5.81 (d, 1H); 6,04 (t, 1H); 6,18 (d, 1H); 6,83 (s, 1H).
37. Acetát 39 (93 mg) se nechá zreagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 13, čímž se získá 72 mg (7E)-(IR,3R)-1, 3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-24a- (4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-olu 40 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H); 0,93 (d, 3H); 2,45 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 4,95 (m, 1H);
5.82 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 6,82 (s, 1H).
···* φφφ φφφφ φ • φφφ φφφ ♦ ·♦ ··♦ φφ φφφφ
38. Alkohol 40 (72 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 14. Po oddělení diastereoizomerů (na C-24a) pomocí HPLC se získá 15 mg titulní sloučeniny 41a a 21 mg titulní sloučeniny 41b, obě ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2C12) : 41a: δ (ppm) = 0,51 (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 2,36 (s, 3H); 3,94 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,88 (m, 1H); 5,83 (d, 1H); 6,24 (d, 1H); 6,82 (s, 1H).
41b: δ (ppm) = 0,51 (s, 3H); 0,90 (d, 3H); 2,36 (s, 3H); 3,94 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,86 (m, 1H); 5,83 (d, 1H); 6,24 (d,
1H); 6,83 (s, 1H).
Příklad 8 (7£)-(IR,3R)-1,3-Dihydroxy-24a-(4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on 43
39. Alkohol 40 (53 mg) se nechá reagovat analogicky podle experimentu 25, čímž se získá 42 mg (7£)-(IR,3R)-1,3-bis[[ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-24a- (4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-onu 42 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 0,97 (d, 3H); 2,54 (s, 3H); 4,09 (m, 2H); 5,81 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 7,23 (s, 1H).
40. Keton 42 (42 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 26, čímž se získá 13 mg titulní sloučeniny 43 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CD2C12/CD3OD) : δ (ppm) = 0,52 (s, 3H) ; 0,93 (d, 3H) ;
2,48 (s, 3H); 3,94 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 7,23 (s, 1H).
······ · · ·· · · • · · · · · · • ·· ··· ·· ····
Příklad 9 (55,75)-(1S,35,24a5)-24a-(4-Methylhiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol 46a a (55, 75) -(1S, 35,24aS)-24a-(4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol 46b
41. Fosfinoxid 17 (337 mg), který byl deprotonován působením 0,28 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu), se podrobí reakci se 113 mg ketonu 38 analogicky jak je popsáno v experimentu 15, čímž se získá 170 mg (55, 75) - (1S, 35) -24a- (acetyloxy) -1, 3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-24a-(4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trienu 44 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CDCls) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H); 5,19 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 6,03 (m, 1H); 6,23 (d, 1H); 6,83 (s, 1H).
42. Acetát 44 (170 mg) se nechá zreagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 13, čímž se získá 109 mg (55,75) - (1S, 35) -1,3-bis[[ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-24a- (4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-olu 45 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,90 (s, 18H); 0,93 (d, 3H); 2,45 (s, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H); 4,95 (m, 1H); 5,19 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 6,83 (s, 1H).
43. Alkohol 45 (105 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 14. Po oddělení diastereoizomerů (na C-24a) pomocí HPLC se získá 30 mg titulní sloučeniny 46a a 29 mg titulní sloučeniny 46b, obě ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CD2CI2) : 46a: δ (ppm) = 0,50 (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 2,38 (s, 3H); 4,17 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,88 (dd, 1H); 4,94 (s,
1H); 5,27 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,36 (d, 1H); 6,81 (s, 1H).
-61• · · ···· · · ·« · ·· »· • »· 9 9 9 9 • 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 ·· ··· 99 9999
46b: δ (ppm) = 0,50 (s, 3H); 0,89 (d, 3H); 2,38 (s, 3H); 4,17 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,84 (dd, 1H); 4,94 (s, 1H); 5,27 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,35 (d, 1H); 6,81 (s, 1H) .
Příklad 10 (5Z, 7E)-(1S,32)-1,3-Dihydroxy-24a-(4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-on 48
44. Alkohol 45 (48 mg) se nechá reagovat analogicky podle experimentu 25, čímž se získá 40 mg (52, 72) - (1S, 32)-1,3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-24a- (4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-onu 47 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 0,95 (d, 3H); 2,52 (s, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,84 (s, 1H); 5,18 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 7,21 (s, 1H).
45. Keton 47 (39 mg) se nechá reagovat analogicky jak je. popsáno v experimentu 26, čímž se získá 11 mg titulní sloučeniny 48 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,53 (s, 3H) ; 0,95 (d, 3H) ; 2,45 (s, 3H); 4,15 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,95 (s, 1H); 5,27 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,35 (d, 1H); 7,24 (s, 1H).
Příklad 11 (72)-(12,32,24a2)-24a-(Thien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol 55a a (72)-(12,32,24aS)-24a-(thien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol 55b
46. K roztoku 0,65 ml thiofenu ve 20 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá 3,27 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu). Po 30 minutách při této teplotě se přikape roztok
-62• 9 « ···· · · ·* * ·· 99 • ·· Β ·· « • * · · « • · · · · · • · · » · •Φ *· · 9 9 99 9 9
600 mg aldehydu 8 ve 3 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá ještě 1 hodinu. Reakce se ukončí přidáním roztoku chloridu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 673 mg [lR-[la(lR*),3aP,4a,7aa]]-a-[4-[oktahydro-7a-methyl-4-[ (triethylsilyl) oxy]-ltf-inden-l-yl3pentyl]thiofen-2-methanolu 49 ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,56 (q, 6H); 0,89 (d, 3H); 0,91 (s, 3H); 0,97 (t, 9H); 4,03 (m, ÍH); 4,93 (m, ÍH); 6,98 (m, 2H);
7,27 (m, ÍH).
47. Alkohol 49 (673 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 9, čímž se získá 712 mg [lR-[la (IR*) , 3aP, 4a, 7aa]]-5-[oktahydro-7a-methyl-4-[ (triethylsilyl) oxy]-lH-inden-l-yl]-l-(thien-2-yl) hexylacetátu 50 ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCI3): δ (ppm) = 0,56 (q, 6H); 0,87/0, 88 (d, 3H); 0,91 (s, 3H); 0,97 (t, 9H); 2,08 (s, 3H); 4,02 (m, ÍH); 6,05 (t, ÍH); 6,98 (m, ÍH); 7,05 (m, ÍH); 7,27 (m, ÍH).
48. Acetát 50 (704 mg) se nechá reagovat analogicky podle experimentu 10, čímž se získá 412 mg [lR-[la (IR*), 3ββ, 4a, 7aa]]—1—[5— (acetyloxy) -l-methyl-5- (thien-2-yl)pentyl]oktahydro-7a-methyl-lR-inden-4-olu 51 ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,87/0, 88 (d, 3H) ; 0,92 (s, 3H); 2,08 (s, 3H); 4,07 (m, ÍH); 6,03 (t, ÍH); 6,97 (m, ÍH); 7,07 (m,
ÍH); 7,28 (m, ÍH).
49. Alkohol 51 (407 mg) se nechá reagovat analogicky podle experimentu 11, čímž se získá 373 mg [lR-[la(lR*), 3ββ, 7aa]]• fc fc •
fc t>··
-63fc fc »··· · fc • · • fc • fc • · • · fcfc •fc fcfc • · · · • fc · • · · • · · fc* fcfcfcfc —1—[5— (acetyloxy) -l-methyl-5- (thien-2-yl) -pentyl]oktahydro-7a-methyl-4R-inden-4-onu 52 ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCIs) : δ (ppm) = 0,62 (s, 3H) ; 0, 92/0, 93 (d, 3H) ; 2,08 (s, 3H); 6,04 (t, 1H); 6,98 (m, 1H); 7,05 (m, 1H); 7,28 (m,
1H) .
50. Fosfinoxid 13 (329 mg), který byl deprotonován působením 0,28 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu), se podrobí reakci se 109 mg ketonu 52 analogicky jak je popsáno v experimentu 12, čímž se získá 183 mg (7£)-(IR,3R)-24a-(acetyloxy) -1, 3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-24a- (thien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dienu 53 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,90 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 2,07 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 5,81 (d, 1H); 6,04 (t, 1H); 6,18 (d, 1H); 6,98 (m, 1H); 7,05 (m, 1H); 7,29 (m, 1H).
51. Acetát 53 (178 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 13, čímž se získá 138 mg (7E)-(IR,3R)-1, 3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-24a- (thien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-olu 54 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 4,09 (m, 2H); 4,94 (m, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 6,98 (m, 2H); 7,28 (m, 1H).
52. Alkohol 54 (97 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 14. Po oddělení diastereoizomerů (na C-24a) pomocí HPLC se získá 19 mg titulní sloučeniny 55a a 24 mg titulní sloučeniny 55b, obě ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2CI2) : 55a: δ (ppm) = 0,52 (s, 3H); 0,90 (d, 3H) ; 3,95 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,87 (dd, 1H); 5,84 (d, 1H); 6,25 (d,
1H); 6,98 (m, 2H); 7,23 (m, 1H).
-6455b: δ (ppm) = 0,52 (s, 3H); 0,89 (d, 3H); 3,95 (m, IH); 4,02 (m, IH); 4,86 (t, IH); 5,8.4 (d, IH) ; 6,25 (d, IH); 6,97 (m, 2H); 7,22 (m, IH).
Příklad 12 (7£)-(IR,3R)-1,3-Dihydroxy-24a-(thien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on 57
53. Alkohol 54 (40 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 25, čímž se získá 28 mg (7E)-(IR,3R)-1, 3-bis[[(l, 1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-24a-(thien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-onu 56 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CDCls): δ (ppm) = 0,07 (s, 12H); 0,53 (s, 3H) ; 0,88 (s, 18H); 0,98 (d, 3H); 4,09 (m, 2H); 5,81 (d, IH); 6,18 (d, IH); 7,14 (dd, IH); 7,62 (d, IH); 7,72 (d, IH).
54. Keton 56 (27 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 26, čímž se získá 13 mg titulní sloučeniny 57 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2CI2) : δ (ppm) = 0,52 (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H) ; 3,93 (m, IH); 4,03 (m, IH); 5,82 (d, IH); 6,23 (d, IH); 7,12 (dd, IH); 7,60 (d, IH) ; 7,67 (d, IH) .
Příklad 13 (5Z, 7£)-(1S,3R,24aR)-24a-(Thien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5, 7,10(19)-trien-1,3,24a-triol 60a a (5Z,ΊΕ)-(1S,3R,24aS)-24a-(thien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol 60b
55. Fosfinoxid 17 (350 mg), který byl deprotonován působením 0,29 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu), se podrobí
• · • « • · « • · • · • 4 • · • ·
• •
* · · · · • · • • • · • •
• · • • • • • •
• Φ · • « « · · • · • · · ·
reakci se 113 mg ketonu 52 analogicky jak je popsáno v experimentu 15, čímž se získá 93 mg (5Z, 7£) - (IS, 3R)-24a- (acetyloxy) -1, 3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyljoxy]-24a-(thien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trienu 58 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,90 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 2,07 (s, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H); 5,20 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,02 (t, 1H) ; 6,24 (d, 1H); 6,98 (m, 1H); 7,06 (m, 1H); 7,28 (m, 1H).
56. Acetát 58 (92 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 13, čímž se získá 79 mg (5Z,7E)-(IS,3R)-1, 3-bis[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-24a- (thien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-olu 59 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H); 4,93 (m, 1H); 5,18 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,22 (d, 1H); 6,98 (m, 2H); 7,28 (m, 1H).
57. Alkohol 59 (78 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 14. Po oddělení diastereoizomerů (na C-24a) pomocí HPLC se získá 21 mg titulní sloučeniny 60a a 24 mg titulní sloučeniny 60b, obě ve formě bezbarvé pěny. 1H-NMR (CD2CI2/CD3OD) : 60a: δ (ppm) = 0,50 (s, 3H) ; 0,88 (d,
3H); 4,10 (m, 1H); 4,32 (m, 1H); 4,86 (dd, 1H); 4,94 (s, 1H) ; 5,26 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,27 (d, 1H); 6,92 (m, 2H); 7,20 (m, 1H) .
60b: δ (ppm) = 0,50 (s, 3H); 0,86 (d, 3H); 4,10 (m, 1H); 4,31 (m, 1H); 4,83 (t, 1H); 4,94 (s, 1H); 5,26 (s, 1H); 6,00 (d,
1H); 6,27 (d, 1H) ; 6,92 (m, 2H) ; 7,20 (m, 1H) .
Příklad 14 (7E)-(1R,2S,3R,24aR)-24a-Thien-2-yl-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,2,3,24-tetrol 64a a (ΊΕ)-(IR,2S,3R,24aS)-24a-thien-2-yl-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,2,3,24-tetrol 64b
58. Ke 405 mg [2-[[3R-(3R, 4S, 5R) ]-3, 4,5-tris[[(l, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]cyklohexyliden]ethyl]dif enyl fosf inoxidu 61a [H.F. DeLuca a spol., J. Med. Chem. 37, 3730 (1994)] v 6 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přikape 0,28 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu). Při teplotě -30 °C se po minutách přidá 109 mg ketonu 52 a směs se míchá při této teplotě ještě 1 hodinu. Reakce se ukončí přidáním roztoku chloridu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 206 mg (7£)-(IR,2S,3R)-24a-(acetyloxy)-24a-(thien-2-yl) -1,2,3-tris[[(l, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dienu 62 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,02-0, 07 (4xs, 18H); 0,53 (s, 3H); 0,83 (s, 9H); 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 2,07 (s, 3H); 3,64 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 3,85 (m, 1H); 5,84 (d, 1H); 6,03 (t,
1H); 6,04 (d, 1H); 6,97 (m, 2H); 7,05 (m, 1H).
59. Acetát 62 (205 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 13, čímž se získá 180 mg (7£)-(IR,2S,3R)-24a-(thien-2-yl)-1,2,3-tris[[ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-olu 63 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0, 02 - 0, 07 (4 x s, 18H); 0,53 (s,
3H); 0,83 (s, 9H); 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 3,63 (m, 1H);
-67······ 9 · · e 4 9 · 4 · * · 9
9 4 499 99 994
3,79 (m, ÍH); 3,83 (m, ÍH); 4,93 (m, ÍH); 5,83 (d, ÍH); 6,04 (d, ÍH); 6,99 (m, 2H); 7,28 (m, ÍH).
60. Alkohol 63 (134 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 14. Po oddělení diastereoizomerů (na C-24a) pomocí HPLC se získá 18 mg titulní sloučeniny 64a a 25 mg titulní sloučeniny 64b, oba produkty ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2C12) : 64a: δ (ppm) = 0,52 (s, 3H); 0,89 (d, 3H) ; 3,44 (dd, ÍH); 3,72 (m, ÍH); 4,00 (m, ÍH); 4,87 (dd, ÍH); 5,76 (d,
ÍH); 6,28 (d, ÍH); 6,93 (m, 2H); 7,22 (m, ÍH).
64b: δ (ppm) = 0,53 (s, 3H); 0,90 (d, 3H); 3,46 (dd, ÍH); 3,70 (m, ÍH); 4,00 (m, ÍH); 4,87 (t, 1H); 5,77 (d, ÍH); 6,28 (d,
ÍH); 6,93 (m, 2H); 7,21 (m, ÍH).
Příklad 15 (7E)-(IR,2S,3R)-24a-Thien-2-yl-l,2,3-trihydroxy-24a-homo-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on 66
61. Alkohol 63 (45 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 25, čímž se získá 38 mg (7E)-(IR,2S,3R)-24a-(thien-2-yl)-1,2,3-tris[[(l,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-24a-homo-19-nor-9,10-šekochola-5,7-dien-24a-onu 65 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0, 02-0, 07 (4xs, 18H) ; 0,53 (s, 3H) ;
0,83 (s, 9H); 0,90 (s, 18H); 0,97 (d, 3H); 3,62 (m, 1H); 3,80 (m, ÍH); 3,85 (m, ÍH); 5,85 (d, ÍH); 6,06 (d, ÍH); 7,12 (dd,
ÍH); 7,61 (d, ÍH); 7,70 (d, ÍH).
62. Keton 65 (38 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 26, čímž se získá 13 mg titulní sloučeniny 66 ve formě bezbarvé pěny.
-68• · ·* · ·· ·· * · * · · # · 9 · · · • » · · · · ·· · ·····«· · · « · · · • · «·· 9 9 9
999 9 99 999 ·· 9999
ÍH-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,53 (s, 3H); 0,95 (d, 3H); 3,48 (m, 1H); 3,74 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 5,85 (d, 1H); 6,30 (d, 1H); 7,13 (dd, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,69 (d, 1H).
Příklad 16 (7£)-(IR,3R,24aR)-24a-(4-Methylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol 73a a (7£)-(IR, 3R,24aS)-24a-(4-methylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol 73b
63. K roztoku 0,79 ml 3-methylthiofenu ve 20 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá 3,27 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu). Po 30 minutách při této teplotě se přikape roztok 600 mg aldehydu 8 ve 3 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá ještě 1 hodinu. Reakce se ukončí přidáním roztoku chloridu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 681 mg [lR-[la(IR*) , 3ap, 4a, 7aa]]-a-[4-[oktahydro-7a-methyl-4-[ (triethylsilyl) oxy]-lH-inden-l-yl]pentyl]-4-methylthiofen-2-methanolu 67 ve formě bezbarvého oleje. 1H-NMR (CDCls) : δ (ppm) = 0,55 (q, 6H) ; 0,88 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H); 0,96 (t, 9H); 2,23 (s, 3H); 4,03 (m, 1H); 4,83 (m, 1H);
6,80 (s, 1H); 6,82 (s, 1H).
64. Alkohol 67 (671 mg) se nechá reagovat analogicky podle experimentu 9, čímž se získá 692 mg [lR-[la(lR*),3aP,4a,7aa]]-5-[okt ahydro-7a-methy 1-4-[ (triethylsilyl) oxy]-l£T-inden-l-yl]-1-(4-methylthien-2-yl)hexylacetátu 68 ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0,87/0,88 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H); 0,96 (t, 9H); 2,08 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 4,03 (m,
1H); 5,98 (t, 1H); 6,83 (s, 1H); 6,85 (s, 1H).
65. Acetát 68 (682 mg) se nechá reagovat analogicky podle experimentu 10, čímž se získá 425 mg [17?-[la (17?*), 3aP, 4a, 7aa]]l-[5-(acetyloxy)-l-methyl-5-(4-methylthien-2-yl)pentyl]oktahydro-7a-methyl-17í-inden-4-olu 69 ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0, 87/0, 88 (d, 3H) ; 0,92 (s, 3H) ; 2,08 (s, 3H) ; 2,23 (s, 3H); 4,07 (m, IH); 5,98 (t, IH); 6,82 (s, IH); 6,85 (s, IH).
66. Alkohol 69 (415 mg) se nechá reagovat analogicky podle experimentu 11, čímž se získá 352 mg [17?-[la (17?*), 3aP, 7aa)]1—[5—(acetyloxy)-l-methyl-5-(4-methylthien-2-yl)pentyl]oktahydro-7a-methyl-47í-inden-4-onu 70 ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,62 (s, 3H) ; 0, 92/0, 93 (d, 3H) ; 2,08 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 5,97 (t, IH); 6,83 (s, IH); 6,84 (s,
IH) .
67. Fosfinoxid 13 (306 mg), který byl deprotonován působením 0,26 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu), se podrobí reakci se 105 mg ketonu 70 analogicky jak je popsáno v experimentu 12, čímž se získá 105 mg (72?) - (17?, 37?) -24a- (acetyloxy) -1, 3-bis[[ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyljoxy]-24a-(4-methylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dienu 71 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,90 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 2,07 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 4,09 (m, 2H) ;
5,81 (d, IH); 5,97 (t, IH); 6,18 (d, IH); 6,82 (s, IH); 6,84 (s, IH).
68. Acetát 71 (165 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 13, čímž se získá 128 mg (72?) - (17?, 37?) -1, 3-bis[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-24a- (4-methyl-IQφ Φ φ Φ Φ Φ Φ φ * φφ φ • φ «φφφφ φ·φ φ φφ φφφ φφ · thien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5, 7-dien-24a-olu 72 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,54 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 2,25 (s, 3H); 4,09 (m, 2H); 4,85 (m, ÍH);
5,82 (d, ÍH); 6,18 (d, ÍH); 6,80 (s, ÍH); 6,82 (s, ÍH).
69. Alkohol 72 (91 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 14. Po oddělení diastereoizomerů (na C-24a) pomocí HPLC se získá 16 mg titulní sloučeniny 73a a 19 mg titulní sloučeniny 73b, obě ve formě bezbarvé pěny.
'H-NMR (CD2CI2/CD3OD) : 73a: δ (ppm) = 0,51 (s, 3H) ; 0,91 (d,
3H); 2,18 (s, 3H); 3,94 (m, ÍH); 4,02 (m, ÍH); 4,76 (t, ÍH);
5,84 (d, ÍH); 6,25 (d, ÍH); 6,75 (s, ÍH); 6,77 (s, ÍH).
73b: δ (ppm) = 0,51 (s, 3H); 0,90 (d, 3H); 2,18 (s, 3H); 3,94 (m, ÍH); 4,02 (m, ÍH); 4,78 (t, ÍH); 5,84 (d, ÍH); 6,25 (d,
ÍH); 6,75 (s, ÍH); 6,77 (s, ÍH).
Příklad 17 (7R)-(IR, 3R)-1,3-Dihydroxy-24a-(4-methylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on 75
70. Alkohol 72 (36 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 25, čímž se získá 30 mg (7£) - (IR, 3R) -1, 3-bis[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-24a- (4-methylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-onu 74 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,54 (s, 3H) ; 0,88 (s, 18H); 0,98 (d, 3H); 2,30 (s, 3H); 4,09 (m, 2H); 5,82 (d, ÍH); 6,18 (d, ÍH); 7,22 (s, ÍH); 7,52 (s, ÍH) .
71. Keton 74 (29 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 26, čímž se získá 13 mg titulní sloučeniny 75 ve formě bezbarvé pěny.
-71XH-NMR (CD2CI2) : δ (ppm) = 0,52 (s, 3H) ; 0,94 (d, 3H); 2,27 (s, 3H); 3,95 (m, ÍH); 4,04 (m, ÍH); 5,82 (d, ÍH); 6,24 (d, ÍH); 7,19 (s, ÍH); 7,48 (s, ÍH).
Příklad 18 (52,ΊΕ)-(IS,3R,24aR)-24a-(4-Methylthien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol 78a a (52, ΊΕ)-(IS, 3R, 24aS)-24a-(4-methylthien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol 78b
72. Fosfinoxid 17 (316 mg), který byl deprotonován působením 0,26 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu), se podrobí reakci se 106 mg ketonu 70 analogicky jak je popsáno v experimentu 15, čímž se získá 177 mg (52, 7£) - (IS, 3R)-24a- (acetyloxy) -1,3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-24a-(4-methylthien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5, 7,10(19)-trienu 76 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 2,08 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 4,19 (m, ÍH); 4,38 (m, ÍH); 4,88 (s, ÍH); 5,20 (s, ÍH); 5,98 (t, ÍH); 6,01 (d, ÍH); 6,23 (d, ÍH); 6,83 (s, ÍH); 6,85 (s, ÍH).
73. Acetát 76 (176 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 13, čímž se získá 149 mg (52,ΊΕ)-(IS,3R)-1,3-bis[[ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-24a- (4-methylthien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-olu 77 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CDCls) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H); 0,53 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 2,23 (s, 3H); 4,19 (m, ÍH); 4,38 (m, ÍH); 4,88 (s, ÍH); 4,95 (m, ÍH); 5,19 (s, ÍH); 6,02 (d, ÍH); 6,25 (d, ÍH); 6,80 (s, ÍH); 6,82 (s, ÍH).
74. Alkohol 77 (103 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 14. Po oddělení diastereoizomerů (na
-72• «· « fcfcfcfc • · · · · fcfcfcfc • · · · · fcfc · •••••fc fc fc · · fc · fcfcfc fcfcfc • fcfc «·· · · fcfcfcfc
C-24a) pomocí HPLC se získá 26 mg titulní sloučeniny 78a a 27 mg titulní sloučeniny 78b, obě ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2CI2/CD3OD) : 78a: δ (ppm) = 0,50 (s, 3H) ; 0,88 (d,
3H); 2,17 (s, 3H) ; 4,09 (m, IH); 4,30 (m, IH); 4,76 (t, IH);
4,92 (s, IH); 5,27 (s, IH); 6,00 (d, IH); 6,28 (d, IH); 6,82 (s, IH); 6,84 (s, IH).
78b: δ (ppm) = 0,50 (s, 3H); 0,89 (d, 3H); 2,17 (s, 3H); 4,09 (m, IH); 4,30 (m, IH); 4,78 (t, IH); 4,92 (s, IH); 5,27 (s,
IH); 6,00 (d, IH); 6,28 (d, IH); 6,82 (s, IH); 6,84 (s, IH).
Příklad 19 (5Z,ΊΕ)-(1S,3R)-1,3-Dihydroxy-24a-(4-methylthien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-on 80
75. Alkohol 77 (45 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 25, čímž se získá 20 mg (5Z, 7£) - (1S, 3R)-1,3-bis[[(l, 1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-24a- (4-methylthien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-onu 79 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,06 (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,88 (s, 18H); 0,97 (d, 3H); 2,29 (s, 3H); 4,18 (m, IH); 4,38 (m, IH);
4,96 (s, IH); 5,18 (s, IH); 6,00 (d, IH); 6,23 (d, IH); 7,22 (s, IH); 7,52 (s, IH).
76. Keton 79 (19 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 26, čímž se získá 9 mg titulní sloučeniny 80 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,52 (s, 3H) ; 0,94 (d, 3H) ; 2,27 (s,
3H); 4,16 (m, IH); 4,36 (m, IH); 4,94 (s, IH); 5,28 (s, IH);
5,98 (d, IH); 6,36 (d, IH); 7,20 (s, IH); 7,48 (s, IH).
-73• 4 • ·
Příklad 20 (7£)-(IR,25,3R,24aR)-24a-(4-Methylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,2,3,24-tetrol 83a a (7£)-(IR,2S,3R,24aS)-24a-(4-methylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,2,3,24-tetrol 83b
77. Ke 377 mg fosfinoxidu 61a v 6 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přikape 0,26 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu). Při teplotě -30 °C se po 10 minutách přidá 105 mg ketonu 70 a směs se míchá při této teplotě ještě 1 hodinu. Reakce se ukončí přidáním roztoku chloridu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 174 mg (7£)- (IR, 2S,3R)-24a-(acetyloxy)-24a-(4-methylthien-2-yl)-1,2,3-tris[[ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dienu 81 ve formě bezbarvé pěny. 1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0, 02-0,07 (4xs, 18H); 0,53 (s, 3H) ; 0,83 (s, 9H); 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 2,06 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 3,63 (m, IH); 3,80 (m, IH); 3,85 (m, IH); 5,85 (d,
IH); 5,97 (t, IH); 6,05 (d, IH); 6,82 (s, 2H); 6,84 (s, IH).
78. Acetát 81 (173 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 13, čímž se získá 146 mg (7E)-(IR,2S,3R)-24a-(4-methylthien-2-yl)-1,2,3-tris[[ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-olu 82 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,02 - 0,07 (4 x s, 18H) ; 0,53 (s,
3H); 0,83 (s, 9H); 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 2,22 (s, 3H); 3,63 (m, IH); 3,79 (m, IH); 3,84 (m, IH); 4,93 (m, IH); 5,83 (d, IH); 6,04 (d, IH); 6,78 (s, IH); 6,80 (s, IH).
79. Alkohol 82 (99 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 14. Po oddělení diastereoizomerů (na
-Ί49 9 49 4 4944
9 9 · 94 4 4 4 4
4449 4 4 9 4444 4
4 4 4 4 4 4 4
944 4 49 994 44 4444
C-24a) pomocí HPLC se získá 19 mg titulní sloučeniny 83a a 23 mg titulní sloučeniny 83b, oba produkty ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2CI2) : 8 3a: δ (ppm) = 0,52 (s, 3H ); 0,88 (d, 3H ); 2,
(s, 3H) ; 3,45 (m, ÍH) ; 3,70 (m, ÍH); 4,00 (m, 1H) ; 4,78 (t,
ÍH); 5, 77 (d, ÍH) ; 6,28 (d, ÍH); 6,86 (s, ÍH) / 6, 88 (s, 1H) .
83b: δ (ppm) = 0, 52 (s, 3H) ; 0,89 (d, 3H); 2, 18 ( s, 3H); 3,45
(m, 1H) ; 3,70 (m, ÍH) ; 4,00 (m, ÍH); 4,80 (t, ÍH) ; 5,77 (d,
ÍH) ; 6, 28 (d, ÍH) ; 6,86 (s, ÍH); 6,89 (s, ÍH) •
Příklad 21 (7E)-(IP, 2S,3P)-24a-(4-Methylthien-2-yl)-1,2,3-trihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on 85
80. Alkohol 82 (46 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 25, čímž se získá 41 mg (7E) - (1P,2S, 3P) -24a-(4-methylthien-2-yl)-1,2,3-tris[[ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-onu 84 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,02-0, 07 (4xs, 18H); 0,53 (s, 3H) ; 0,83 (s, 9H); 0,89 (s, 18H); 0,97 (d, 3H); 2,28 (s, 3H) ;
3,63 (m, ÍH); 3,79 (m, ÍH); 3,84 (m, ÍH); 5,83 (d, ÍH); 6,05 (d, ÍH); 7,21 (s, ÍH); 7,51 (s, ÍH).
81. Keton 84 (40 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 26, čímž se získá 18 mg titulní sloučeniny 85 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2CI2) : δ (ppm) = 0,53 (s, 3H) ; 0,95 (d, 3H) ; 2,26 (s, 3H); 3,47 (m, ÍH); 3,70 (m, ÍH); 4,01 (m, ÍH); 5,77 (d, ÍH); 6,30 (d, ÍH); 7,20 (s, ÍH); 7,50 (s, ÍH).
-75Φ φφφ • φ φ φφ φ φφφφφφ φ φ • φ φφφ
Φ·· · φ φ φ· φφ φφ • φ φ φ φφφ φφφ φφ φφφφ
Příklad 22 (ΊΕ)-(IR,3R,24aR)-24a-(5-Ethylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol 92a a (ΊΕ)-(IR,3R,24aS)-24a-(5-ethylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol 92b
82. K roztoku 1,19 ml 2-ethylthiofenu ve 20 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá 4,2 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu). Po 30 minutách při této teplotě se přikape roztok 770 mg aldehydu 8 v 5 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá ještě 1 hodinu. Reakce se ukončí přidáním roztoku chloridu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 773 mg [lR-[la (IR*), 3θβ, 4α, 7aa]]-5-ethyl-a-[4-[oktahydro-7a-methyl-4-[ (triethylsilyl) oxy]-líř-inden-l-yl]pentyl]thiofen-2-methanolu 86 ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0,89 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H); 0,97 (t, 9H); 1,31 (t, 3H); 2,82 (q, 2H); 4,03 (m, 1H); 4,81 (m, 1H); 6,62 (d, 1H); 6,80 (d, 1H) .
83. Alkohol 86 (763 mg) se nechá reagovat analogicky podle experimentu 9, čímž se získá 745 mg [lR-[la (IR*), 3aP, 4a, 7aa]]-1- (5-ethylthien-2-yl) -5-[oktahydro-7a-methyl-4-[ (triethylsilyl) oxy]-lR-inden-l-yl]hexylacetátu 87 ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,55 (q, 6H) ; 0,87/0, 88 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H); 0,95 (t, 9H); 1,30 (t, 3H); 2,07 (s, 3H); 2,82 (q,
2H); 4,03 (m, 1H); 5,97 (t, 1H); 6,62 (d, 1H); 6,87 (d, 1H).
84. Acetát 87 (682 mg) se nechá reagovat analogicky podle experimentu 10, čímž se získá 287 mg [lR-[la(lR*) , 3ap, 4a, 7aa]]1—[5—(acetyloxy)-5-(5-ethylthien-2-yl)-1-methylpentyl]• 49 4 49 99
9 9 49 9999
-769 9999 9 9 9 9 99 9 9 • 4 9 9 9 9 9 9
449 · 99 999 99 9999 oktahydro-7a-methyl-17í-inden-4-olu 88 ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,87/0, 88 (d, 3H); 0,92 (s, 3H) ;
1,31 (t, 3H); 2,08 (s, 3H); 2,82 (q, 2H); 4,07 (m, ÍH) ; 5,97 (t, ÍH); 6,63 (d, ÍH); 6,85 (d, ÍH).
85. Alkohol 88 (142 mg) se nechá reagovat analogicky podle experimentu 11, čímž se získá 123 mg [lR-[la(lR*), 3aP, 7aa]]l-[5-(acetyloxy)-5-(5-ethylthien-2-yl)-1-methylpentyl]oktahydro-7a-methyl-4R-inden-4-onu 89 ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,62 (s, 3H) ; 0, 92/0, 93 (d, 3H) ; 1,30 (t, 3H); 2,07 (s, 3H); 2,82 (q, 2H); 5,97 (t, ÍH); 6,62 (d,
ÍH); 6,86 (d, ÍH).
86. Fosfinoxid 13 (347 mg), který byl deprotonován působením 0,3 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu), se podrobí reakci se 123 mg ketonu 89 analogicky jak je popsáno v experimentu 12, čímž se získá 129 mg (7£)-(IR,3R)-24a-(acetyloxy) -1, 3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxyj-24a-(5-ethylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dienu 90 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,90 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 1,30 (t, 3H); 2,07 (s, 3H); 2,82 (q, 2H);
4,09 (m, 2H); 5,82 (d, 1H); 5,96 (t, ÍH); 6,18 (d, ÍH); 6,62 (d, ÍH); 6,86 (d, ÍH).
87. Acetát 90 (129 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 13, čímž se získá 98 mg (7£)-(IR,3R)-1,3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-24a- (5-ethylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-olu 91 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H); 0,54 (s, 3H); 0,89 (s,
18H); 0,91 (d, 3H); 1,30 (t, 3H); 2,82 (q, 2H); 4,10 (m, 2H);
-ΊΊ0000 · 0 •0 0000
4,84 (m, ÍH); 5,82 (d, ÍH); 6,18 (d, ÍH); 6,63 (d, ÍH); 6,80 (d, ÍH).
88. Alkohol 91 (98 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 14. Po oddělení diastereoizomerů (na C-24a) pomocí HPLC se získá 18 mg titulní sloučeniny 92a a 19 mg titulní sloučeniny 92b, obě ve formě bezbarvé pěny. 1H-NMR (CD2CI2/CD3OD) : 92a: δ (ppm) = 0,51 (s, 3H) ; 0,89 (d, 3H); 1,27 (t, 3H); 2,78 (q, 2H); 3,94 (m, ÍH); 4,02 (m, 1H); 4,75 (t, ÍH); 5,84 (d, ÍH); 6,25 (d, ÍH); 6,59 (d, ÍH); 6,71 (d, ÍH).
92b: δ (ppm) = 0,51 (s, 3H); 0,90 (d, 3H); 1,27 (t, 3H); 2,78 (q, 2H); 3,94 (m, ÍH); 4,02 (m, ÍH); 4,76 (t, ÍH); 5,84 (d, ÍH); 6,25 (d, ÍH); 6,59 (d, ÍH); 6,71 (d, ÍH).
Příklad 23 (7£) - (IR, 3R, 24aR) -24a-[5- (2-Hydroxyethyl) -4-methylthiazol-2-yl]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol 102a a (7£) - (IR, 3R, 24aS)-24a-[5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazol-2-yl]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-1,3,24a-triol 102b
89. Ke 2,09 ml 5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazolu 93 ve 150 ml dichlormethanu se přidá 7,8 ml 2,3-dihydropyranu a 400 mg pyridinium-p-toluensulfonátu a směs se míchá 5 dní při laboratorní teplotě. Pak se přidá roztok chloridu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 3,8 g 5—[2—[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy]ethyl]-4-methylthiazolu 94 ve formě bezbarvého oleje.
-780 0 00 · ·· ·0 000 0 000 0 00 0
000 000 00 0 0000*00 0 0 «0 0 *
0 000 000
000 0 00 000 00 0000 1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 1,48-1,90 (m, 6H) ; 2,41 (s, 3H) ; 3,05 (t, 2H); 3,48 (m, 1H); 3,56 (dt, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,93 (dt, 1H); 4,61 (m, 1H); 8,54 (s, 1H).
90. Ke 2,78 g thiazolu 94 ve 25 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá 4,9 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu). Po 30 minutách při této teplotě se přikape roztok
900 mg aldehydu 8 v 5 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá ještě 1 hodinu. Reakce se ukončí přidáním roztoku chloridu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 1,12 g [l2-[la (12*), 3aP, 4a, 7aa]]-a-[4-[oktahydro-7a-methyl-4-[ (triethylsilyl) oxy]-lH-inden-l-yl]pentyl]-5-[2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]ethyl]-4-methylthiazol-2-methanolu 95 ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0,89 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H); 0,96 (t, 9H); 2,32 (s, 3H); 3,00 (t, 2H); 3,48 (m, 1H); 3,58 (dt, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,90 (dt, 1H); 4,03 (m, 1H); 4,61 (m, 1H); 4,87 (m, 1H); 6,62 (d, 1H); 6,80 (d, 1H).
91. Alkohol 95 (1,12 g) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 9, čímž se získá 104 mg [12-[la(12*) , 3ap, 4a, 7aa]]-5-[oktahydro-7a-methyl-4-[(triethylsilyl) oxy]-12-inden-l-yl]-l-[5-[2-[ (tetrahydro-22-pyran-2-yl) oxy]ethyl]-4-methylthiazol-2-yl]hexylacetátu 96 ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,55 (q, 6H) ; 0, 88/0, 89 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H); 0,96 (t, 9H); 2,11 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 3,00 (t,
2H); 3,50 (m, 1H); 3,53 (dt, 1H); 3,74 (m, 1H); 3,90 (dt, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,61 (m, 1H); 5,97 (t, 1H).
• · • · • • 9 9 · 99 9 9 99 9 9
9 9999 9 9 9 9 9 9 9 9
• · • 9 9 • 9 9
• · · • · 999 99 9999
92. Acetát 96 (1,04 g) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 10, čímž se získá 540 mg [lR-[la(lR*), 3aP, 4a, 7aa]]-l-[5- (acetyloxy) -5-[5-[2-[ (tetrahydro-2Jí-pyran-2-yl) oxy]ethy 1]-4-methylthiazol-2-yl]-l-methylpentyl]oktahydro-7a-methyl-líí-inden-4-olu 97 ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,88/0,89 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H) ; 2,11 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 3,00 (t, 2H); 3,50 (m, 1H); 3,55 (dt, 1H); 3,74 (m, 1H); 3,90 (dt, 1H); 4,07 (m, 1H); 4,61 (m, 1H); 5,97 (t, 1H).
93. Alkohol 97 (540 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 11, čímž se získá 498 mg [lR-[la(lR*) , 3ββ, 4a, 7aa]]-l-[5- (acetyloxy) —5—[5—[2—[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy]ethyl]-4-methylthiazol-2-yl]-l-methylpentyl]oktahydro-7a-methyl-4íí-inden-4-onu 98 ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,62 (s, 3H) ; 0, 92/0, 93 (d, 3H) ; 2,13 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 3,00 (t, 2H); 3,49 (m, 1H); 3,54 (dt,
1H); 3,73 (m, 1H); 3,90 (dt, 1H); 4,61 (m, 1H); 5,97 (t, 1H).
94. Fosfinoxid 13 (656 mg), který byl deprotonován působením 0,55 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu), se podrobí reakci s 300 mg ketonu 98 analogicky jak je popsáno v experimentu 12, čímž se získá 310 mg (7£)-(IR,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-24a-[5-[2-[(tetrahydro-2#-pyran-2-yl) oxy]ethyl]-4-methylthiazol-2-yl]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-yl-acetátu 99 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,90 (s,
18H); 0,91 (d, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,38 (s, 3H); 3,01 (t, 2H);
3,50 (m, 1H); 3,56 (dt, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,90 (dt, 1H); 4,09 (m, 2H); 4,61 (m, 1H); 5,82 (d, 1H) ; 5,97 (t, 1H); 6,18 (d,
1H) .
-80• · ·4 0 04 «4 • · 4 4444 4444
4444444 4 · 44 4 0 • · 444 4 4 4
4·4 4 94 444 44 4444
95. Acetát 99 (151 mg) se nechá zreagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 13, čímž se získá 104 mg (7£)-(IR,3R)-1,3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-24a-[5-[2-[ (tetrahydro-2J/-pyran-2-yl) oxy]ethyl]-4-methylthiazol-2-yl]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-olu 100 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,04 (s, 12H) ; 0,51 (s, 3H) ; 0,85 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,95 (t, 2H); 3,40 (m, ÍH); 3,50 (dt, ÍH); 3,70 (m, ÍH); 3,82 (dt, ÍH); 4,07 (m, 2H); 4,80 (m, ÍH); 5,80 (d, ÍH); 6,17 (d, ÍH).
96. Ke 170 mg THP-etheru 100 ve 20 ml dichlormethanu se při teplotě -25 °C přidá 0,41 ml roztoku dimethylaluminiumchloridu a směs se míchá 1 hodinu, přičemž se ohřeje na teplotu 0 °C.
Pak se reakce ukončí přídavkem roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 153 mg (7£) - (IR, 3R)-1,3-bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-24a-[5- (2-hydroxyethyl) -4-methylthiazol-2-yl]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-olu 101 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,04 (s, 12H) ; 0,51 (s, 3H) ; 0,85 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,92 (t, 2H); 3,26 (t, 2H); 4,08 (m, 2H); 4,80 (m, ÍH); 5,80 (d, ÍH); 6,17 (d, ÍH).
97. Alkohol 101 (113 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 14. Po oddělení diastereoizomerů (na C-24a) pomocí HPLC se získá 21 mg titulní sloučeniny 102a a 24 mg titulní sloučeniny 102b, obě ve formě bezbarvé pěny. 1H-NMR (CD2C12/CD3OD): 102a: Ó (ppm) = 0,50 (s, 3H); 0,88 (d,
3H); 2,27 (s, 3H); 2,88 (t, 2H); 3,68 (d, 2H); 3,92 (m, ÍH);
4,00 (m, ÍH); 4,74 (m, ÍH); 5,82 (d, ÍH); 6,24 (d, ÍH).
• 0 «0 • · * • · • 0
0 0 *00*
-81* • · *0« • * 0**0 • 0 ··
102b: δ (ppm) = 0,50 (s, 3H); 0,89 (d, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,88 (t, 2H); 3,68 (d, 2H); 3,92 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,75 (dd, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,24 (d, 1H) .
Příklad 24 (75) - (15, 35) -1, 3-Dihydroxy-24a-[5- (2-hydroxyethyl)-4-methylthiazol-2-yl]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5, 7-dien-24a-on 104
98. Alkohol 100 (70 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 25, čímž se získá 40 mg (75)-(15,35)-1,3-bis[[(l, 1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-24a-[5- (2-hydroxyethyl) -4-methylthiazol-2-yl]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-onu 103 ve formě bezbarvé pěny. 1H-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,04 (s, 12H) ; 0,51 (s, 3H) ; 0,84 (s, 18H); 0,93 (d, 3H); 2,37 (s, 3H); 3,01 (t, 2H); 3,40 (m, 1H); 3,53 (dt, 1H); 3,68 (m, 1H), 3,89 (dt, 1H); 4,08 (m, 2H); 4,54 (m, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,15 (d, 1H).
99. Keton 103 (40 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 26, čímž se získá 12 mg titulní sloučeniny 104 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2CI2) : δ (ppm) = 0,52 (s, 3H); 0,95 (d, 3H); 2,41 (s, 3H); 3,01 (t, 2H); 3,80 (t, 2H); 3,95 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,25 (d, 1H).
Příklad 25 (75)-(15,35,24a5)-24a-(Benzothiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol lila a (75)-(15,35,24aS)-24a-(benzothiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol 111b
100. K 0,85 ml benzothiazolu ve 20 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá 3,1 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v
-82• ♦ *» * *· «· ·· · ··«· ···· • · · · « 9 · · · • ·*·· «·· ···· · • · » · · ··· ·«· · ·« ··» ·« ···« hexanu). Po 30 minutách při této teplotě se přikape roztok 574 mg aldehydu 8 ve 3 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá ještě 1 hodinu. Reakce se ukončí přidáním roztoku chloridu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 751 mg [lR-[la (IR*), 3ap, 4a, 7aa]]-a-[4-[oktahydro-7a-methyl-4-[ (triethylsilyl) oxy]-lH-inden-l-yl]pentyl]benzothiazol-2-methanolu 105 ve formě bezbarvého oleje.
^-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,55 (q, 6H) ; 0,89 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H); 0,95 (t, 9H); 4,02 (m, IH); 5,10 (m, IH); 7,40 (t, IH); 7,48 (t, IH); 7,90 (d, IH); 8,00 (d, IH).
101. Alkohol 105 (751 mg) se nechá reagovat analogicky podle experimentu 9, čímž se získá 764 mg [lR-[la(IR*), 3ββ, 4α, 7aa]]-1- (benzothiazol-2-yl) -5-[oktahydro-7a-methyl-4-[ (triethylsilyl) oxy]-lH-inden-l-yl]hexylacetátu 106 ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDCls): δ (ppm) = 0,55 (q, 6H); 0,88/0,89 (d, 3H); 0,90 (s, 3H); 0,96 (t, 9H); 2,20 (s, 3H); 4,02 (m, IH); 6,15 (t, IH); 7,40 (t, IH); 7,49 (t, IH); 7,90 (d, IH); 8,03 (d, IH).
102. Acetát 106 (764 mg) se nechá reagovat analogicky podle experimentu 10, čímž se získá 310 mg [lR-[la(lR*), 3ββ, 4a, 7aa]]1—[5—(acetyloxy)-5-(benzothiazol-2-yl)-1-methylpentyl]oktahydro-7a-methyl-lJí-inden-4-olu 107 ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDCls): δ (ppm) = 0,88/0, 89 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H) ; 2,19 (s, 3H); 4,07 (m, IH); 6,17 (t, IH); 7,40 (t, IH); 7,49 (t, IH); 7,90 (d, IH); 8,03 (d, IH).
• · · · : :· ι
-83103. Alkohol 107 {310 mg) se nechá reagovat analogicky podle experimentu 11, čímž se získá 277 mg [lR-[la(IR*), 3aP, 7aa]]l-[5-(acetyloxy)-5-(benzothiazol-2-yl)-1-methylpentyl]oktahydro-7a-methyl-4R-inden-4-onu 108 ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,62 (s, 3H) ; 0, 92/0, 93 (d, 3H) ; 2,19 (s, 3H); 6,17 (t, 1H); 7,40 (t, 1H); 7,49 (t, 1H); 7,89 (d,
1H); 8,02 (d, 1H).
104. Fosfinoxid 13 (736 mg), který byl deprotonován působením 0,62 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu), se podrobí reakci s 277 mg ketonu 108 analogicky jak je popsáno v experimentu 12, čímž se získá 193 mg (7£)-(IR,3R)-24a-(acetyloxy) -24a-(2-benzothiazol-2-yl)-1,3-bis[[(l,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dienu 109 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,90 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 2,19 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 5,82 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 6,18 (m, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,49 (t, 1H); 7,88 (d, 1H); 8,02 (d, 1H).
105. Acetát 109 (193 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 13, čímž se získá 177 mg (7R)-(IR,3R)-24a-(benzothiazol-2-yl)-1,3-bis[[ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5, 7-dien-24a-olu 110 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CD2CI2) : δ (ppm) = 0,04 (s, 12H) ; 0,51 (s, 3H) ; 0,86 (s, 18H); 0,92 (d, 3H); 4,06 (m, 2H); 5,04 (m, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,16 (d, 1H); 7,33 (t, 1H); 7,43 (t, 1H); 7,87 (d, 1H); 7,92 (d, 1H).
106. Alkohol 110 (124 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 14. Po oddělení diastereoizomerů (na
-84• · · · · · · · · • · · · · · · *··« ······· · · · · · · • · · · · · · · <·Φ · ·· ··· ·· ····
C-24a) pomocí HPLC se získá 23 mg titulní sloučeniny lila a 22 mg titulní sloučeniny lllb, obě ve formě bezbarvé pěny. 1H-NMR (CD2C12) : lila: δ (ppm) = 0,50 (s, 3H); 0,90 (d, 3H); 3,95 (m, ÍH); 4,02 (m, ÍH); 5,07 (m, ÍH); 5,82 (d, ÍH); 6,24 (d, ÍH); 7,36 (t, ÍH); 7,46 (t, ÍH); 7,90 (d, ÍH); 7,93 (d,
ÍH) .
lllb: 6 (ppm) = 0,51 (s, 3H); 0,91 (d, 3H); 3,95 (m, ÍH); 4,02 (m, ÍH); 5,06 (m, ÍH); 5,82 (d, ÍH); 6,24 (d, ÍH); 7,36 (t, ÍH); 7,46 (t, ÍH); 7,90 (d, ÍH); 7,93 (d, ÍH).
Příklad 26 (7£)-(IR,3R)-24a-(Benzothiazol-2-yl)-1,3-dihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on 113
107. Alkohol 110 (53 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 25, čímž se získá 39 mg (ΊΕ)-(IR,3R)-24a-(benzothiazol-2-yl)-1,3-bis[[ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-onu 112 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2CI2) : δ (ppm) = 0,04 (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,85 (s 18H); 0,96 (d, 3H); 4,06 (m, 2H); 4,54 (m, ÍH); 5,80 (d, ÍH); 6,15 (d, ÍH); 7,52 (t, ÍH); 7,59 (t, ÍH); 8,01 (d, ÍH); 8,15 (d, 1H) .
108. Keton 112 (39 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 26, čímž se získá 20 mg titulní sloučeniny 113 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2CI2) : δ (ppm) = 0,53 (s, 3H); 0,95 (d, 3H); 3,94 (m, ÍH); 4,02 (m, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,25 (d, 1H); 7,53 (t, ÍH); 7,56 (t, 1H); 7,98 (d, ÍH); 8,13 (d, ÍH).
Příklad 27 (7£)-(IR,3R,24aR)-24a-(Benzofuran-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol 120a a (7£)-(IR,3R,24aS)-24a-(benzofuran-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol 120b.
109. K 1,44 ml 2,3-benzofuranu ve 25 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá 5,2 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu). Po 30 minutách při této teplotě se přikape roztok
960 mg aldehydu 8 v 5 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá ještě 1 hodinu. Reakce se ukončí přidáním roztoku chloridu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 1,06 g [lR-[la(IR*), 3aP, 4a, 7aa]]-a-[4-[oktahydro-7a-methyl-4-[(triethylsilyl) oxy]-lH-inden-l-yl]pentyl]benzofuran-2-methanolu 114 ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0,89 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H); 0,95 (t, 9H); 4,02 (m, ÍH); 4,83 (m, ÍH); 7,22 (t, ÍH); 7,29 (t, ÍH); 7,48 (d, ÍH); 7,57 (d, ÍH).
110. K 1,06 g alkoholu 114 v 18 ml dichlormethanu se přidá 0,83 ml 2,3-dihydropyranu a 48 mg pyridinium-p-toluensulfonátu a směs se míchá 1 den při laboratorní teplotě. Pak se přidá roztok chloridu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 1,11 g [lR-[la(IR*) , 3θβ, 4a, 7aa]]-l-[5-(benzofuran-2-yl)-l-methyl-5-[ (tetrahydro-2Jí-pyran-2-yl) oxy]pentyl]oktahydro-7a-methyl-4-[ (triethylsilyl) oxy]-lH-indenu 115 ve formě bezbarvého oleje.
•« φ · · «· φ · φ φ · ·· » • φ Φ φ · ·
Φ Φ · φ φ Φ *
ΦΦΦ φφφ φφ ΦΦΦ Φ · ΦΦΦΦ
-861H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,55 (q, 6Η); 0,88/0, 89 (d, 3Η); 0,90 (s, 3H); 0,96 (t, 9H); 3,40 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 4,02 (m,
1H); 4,77 (t, 1H); 6,65 (m, 1H); 7,23 (m, 2H); 7,49 (d, 1H); 7,54 (d, 1H).
111. K 1,11 g silyletheru 115 v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá 1,81 g tetrabutylamoniumfluoridu a směs se míchá 1 hodinu při laboratorní teplotě. Pak se přidá roztok chloridu sodného, extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan a získá se 760 mg [lR-[la (IR*), 3aP, 4a, 7aa]]—1—[5— (benzofuran-2-yl) -l-methyl-5-[(tetrahydro-2R-pyran-2-yl) oxy]pentyl]oktahydro-7a-methyl-lR-inden-4-olu 116 ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0, 88/0,89 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H) ; 3,40 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 4,04 (m, 1H); 4,60 (m, 1H); 4,78 (t,
1H); 6,65 (m, 1H); 7,25 (m, 2H); 7,48 (d, 1H); 7,55 (d, 1H).
112. Alkohol 116 (750 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 11, čímž se získá 669 mg [lR-[la (IR*), 3aP, 7aa]]-l-[5- (benzofuran-2-yl) -l-methyl-5-[(tetrahydro-2R-pyran-2-yl) oxy]pentyl]oktahydro-7a-methyl-4R-inden-4-onu 117 ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,62 (s, 3H) ; 0, 92/0, 93 (d, 3H) ; 3,40 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 4,60 (m, 1H); 4,80 (t, 1H); 6,65 (m,
1H); 7,25 (m, 2H); 7,49 (d, 1H); 7,55 (d, 1H).
113. Ke 314 mg THP-etheru 117 v 10 ml methanolu se přidá 244 mg pyridinium-p-toluensulfonátu a směs se míchá 1 hodinu při laboratorní teplotě. Přidá se roztok chloridu sodného, extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se. Zbytek se podrobí chromato• · ♦ · · · · • · · · » ·· · • · · · » ·
-87grafii na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 760 mg [12?-[la (12?*), 3aP, 7aa]]-l-[5-(benzofuran-2-yl)-5-hydroxy-l-methylpentyl]oktahydro-7a-methyl-42í-inden-4-onu 118 ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,62 (s, 3H) ; 0, 92/0, 93 (d, 3H) ; 4,81 (m, IH); 6,61 (s, IH); 7,22 (t, IH); 7,28 (t, IH); 7,47 (d,
IH); 7,54 (d, IH).
114. Alkohol 118 (180 mg) se nechá reagovat analogicky podle experimentu 9, čímž se získá 169 mg [12?-[la(12?*) , 3aP, 7aa]]—1—[5— (acetyloxy) -5- (benzofuran-2-yl) -l-methylpentyl]oktahydro-7a-methyl-42í-inden-4-onu 119 ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,62 (s, 3H) ; 0,92/0, 93 (d, 3H) ; 2,10 (s, 3H); 5,97 (m, IH); 6,69 (s, IH); 7,23 (t, IH); 7,30 (t,
IH); 7,50 (d, IH); 7,55 (d, IH).
115. Fosfinoxid 13 (444 mg), který byl deprotonován působením 0,37 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu), se podrobí reakci se 160 mg ketonu 119 analogicky jak je popsáno v experimentu 12, čímž se získá 189 mg (7£)-(12?, 32?)-24a-(acetyloxy) -24a-(2-benzofuran-2-yl)-1,3-bis[[(l,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dienu 120 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CDCI3): δ (ppm) = 0,07 (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,90 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 2,10 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 5,81 (d, IH); 5,97 (t, IH); 6,18 (m, IH) ; 6,70 (s, IH) ; 7,22 (t, IH) ; 7,30 (t, IH); 7,49 (d, IH); 7,55 (d, IH).
116. Acetát 120 (142 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 13, čímž se získá 134 mg (72?) - (12?, 32?) -24a-(benzothiazol-2-yl)-1,3-bis[[ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-olu 121 ve formě bezbarvé pěny.
-88• · · · · · · <*· • · < » ► · · 9 · · · ····*·· « 9 99 « · • · · · 9 9 9 9
999 9 99 999 99 9999 1H-NMR (CDCls): δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 0,94 (d, 3H); 4,08 (m, 2H); 4,83 (m, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 6,62 (s, 1H); 7,22 (t, 1H); 7,28 (t, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,55 (d, 1H).
117. Alkohol 121 (134 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 14. Po oddělení diastereoizomerů (na C-24a) pomocí HPLC se získá 29 mg titulní sloučeniny 122a a 26 mg titulní sloučeniny 122b, obě ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2CI2/CD3OD) : 122a: δ (ppm) = 0,50 (s, 3H); 0,88 (d,
3H); 3,92 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,71 (t, 1H); 5,81 (d, 1H) ;
6,22 (d, 1H) ; 6,58 (s, 1H); 7,18 (t, 1H) ; 7,21 (t, 1H); 7,41
(d, 1H); 7,52 (d, 1H).
122b: δ (ppm) = 0,50 (s, 3H) ; 0,89 (d , 3H) ; 3,92 (m, 1H) ; 4,i
(m, 1H); 4,72 (t, 1H); 5,81 (d, 1H); 6,22 (d, 1H); 6,58 (s,
1H); 7,18 (t, 1H); 7,21 (t, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,53 (d, 1H) .
Příklad 28
(7£)-(IR,3R)-24a-(Benzofuran-2-yl)-1,3-dihydroxy-24a-homo19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on 124
118. Alkohol 121 (49 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 25, čímž se získá 39 mg (7£)-(IR,3R)-24a-(benzofuran-2-yl)-1,3-bis[[ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-onu 123 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,04 (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H); 0,85 (s, 18H); 0,97 (d, 3H); 4,06 (m, 2H); 4,54 (m, 1H); 5,81 (d, 1H); 6,16 (d, 1H); 7,29 (t, 1H); 7,46 (t, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,59 (d, 1H); 7,72 (d, 1H).
119. Keton 123 (39 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 26, čímž se získá 12 mg titulní sloučeniny 124 ve formě bezbarvé pěny.
-891H-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,53 (s, 3H); 0,95 (d, 3H) ; 3,95 (m, IH); 4,03 (m, IH); 5,84 (d, IH); 6,25 (d, IH); 7,30 (t, IH) ; 7,46 (t, IH); 7,49 (s, IH); 7,56 (d, IH); 7,72 (d, IH).
Příklad 29 (7£)-(IR, 3R,24aR)-24a-(Benzothiofen-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol 131a a (7£)-(IR,3R,24aS)-24a-(benzothiofen-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol 131b
120. K 0,79 ml 1-benzothiofenu ve 12 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá 2,72 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu). Po 30 minutách při této teplotě se přikape roztok
500 mg aldehydu 8 ve 3 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá ještě 1 hodinu. Reakce se ukončí přidáním roztoku chloridu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 679 mg [lR-[la(lR*),3aP,4a,7aa]]-a-[4-[oktahydro- 7a-me thyl-4-[(triethyisi lyl) oxy]-l#-inden-l-yljpentyljbenzothiofen-2-methanolu 125 ve formě bezbarvého oleje.
^-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0,89 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H); 0,96 (t, 9H); 4,03 (m, IH); 5,02 (m, IH); 7,36 (m, 3H); 7,45 (d, IH); 7,88 (d, 2H).
121. Alkohol 125 (670 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 9, čímž se získá 699 mg [lR-[la(IR*), 3aP, 4a, 7aa]]-l- (benzothiofen-2-yl) -5-[oktahydro-7a-methyl-4-[ (triethylsilyl) oxy]-lH-inden-l-yl]hexylacetátu 126 ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,55 (q, 6H) ; 0,88/0, 89 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H); 0,95 (t, 9H); 2,10 (s, 3H); 4,02 (m, IH); 6,10 (t,
IH); 7,33 (m, 3H); 7,75 (d, IH); 7,81 (d, IH).
-90• · ·» · ·· ·· • •ft ftftftft ···· ••••ftftft · · · · · · • ft ftftft ftftft •ftftft ftft ♦·· ·· ····
122. Acetát 126 (336 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 10, čímž se získá 221 mg [lR-[la(lR*), 3aP, 4a, 7aa]]-l-[5- (acetyloxy) -5- (benzothiofen-2-yl) -l-methylpentyl]oktahydro-7a-methyl-l/í-inden-4-olu 127 ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0, 88/0, 89 (d, 3H) ; 0,91/0,92 (s, 3H) ;
2.10 (s, 3H); 4,07 (m, 1H); 6,10 (t, 1H); 7,33 (m, 3H); 7,74 (d, 1H); 7,81 (d, 1H).
123. Alkohol 127 (215 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 11, čímž se získá 195 mg [lR-[la(lR*), 3ap, 7aaj]-l-[5- (acetyloxy) -5- (benzothiofen-2-yl) —1methylpentyl]oktahydro-7a-methyl-4H-inden-4-onu 128 ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDCIs) : δ (ppm) = 0,62 (s, 3H) ; 0, 92/0, 93 (d, 3H) ; 2,10 (s, 3H); 6,10 (t, 1H); 7,35 (m, 3H); 7,73 (d, 1H); 7,82 (d,
1H) .
124. Fosfinoxid 13 (480 mg), který byl deprotonován působením 0,4 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu), se podrobí reakci se 180 mg ketonu 128 analogicky jak je popsáno v experimentu 12, čímž se získá 266 mg (7£)-(IR,3R)-24a-(acetyloxy) -24a-(2-benzothiofen-2-yl)-1,3-bis[[(l,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dienu 129 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CDCIs): δ (ppm) = 0,07 (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,90 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 2,10 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 5,80 (d, 1H) ;
6.10 (t, 1H); 6,18 (m, 1H); 7,33 (m, 2H); 7,72 (d, 1H); 7,82 (d, 1H).
125. Acetát 129 (260 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 13, čímž se získá 228 mg (7£)-(IR,3R)-24a-(benzothiofen-2-yl)-1,3-bis[[ (1,1-dimethylethyl)dimethyl-91• · ♦· · ·· ·· 49 4 4 9 4 4 · ♦ ♦ ·
4 4 ··· ·· 4 • 4449 4 9 9 4444 4
4 9 4 9 4 4 4
449 4 44 444 9· 4944 silyl]oxy]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-olu 130 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CDCls) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H); 0,93 (d, 3H); 4,08 (m, 2H); 5,00 (m, ÍH); 5,82 (d, ÍH); 6,19 (d, ÍH); 7,21 (s, 1H); 7,33 (m, 2H); 7,73 (d, ÍH); 7,83 (d, ÍH).
126. Alkohol 130 (172 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 14. Po oddělení diastereoizomerů (na C-24a) pomocí HPLC se získá 22 mg titulní sloučeniny 131a a 24 mg titulní sloučeniny 131b, obě ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2C12/CD3OD) : 131a: δ (ppm) = 0,50 (s, 3H) ; 0,88 (d,
3H); 3,92 (m, ÍH); 4,00 (m, ÍH); 4,90 (t, ÍH); 5,81 (d, ÍH) ;
6,22 (d, ÍH); 7,16 (s, ÍH); 7,26 (t, ÍH); 7,28 (t, ÍH); 7,68
(d, ÍH); 7,77 (d, ÍH).
131b: δ (ppm) = 0,50 (s, 3H); 0,89 (d, 3H); 3,92 (m, ÍH) ; 4,i
(m, ÍH); 4,91 (t, ÍH); 5,81 (d, ÍH); 6,22 (d, ÍH); 7,16 (s,
ÍH); 7,26 (t, ÍH); 7,27 (t, ÍH); 7,68 (d, ÍH); 7,77 (d, ÍH) .
Příklad 30 (7£)-(IP,3P)-24a-(Benzothiofen-2-yl)-1,3-dihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on 133
127. Alkohol 130 (50 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 25, čímž se získá 38 mg (7£) - (IP, 3P) -24a-(benzothiofen-2-yl)-1,3-bis[[ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-onu 132 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,04 (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,85 (s 18H); 0,96 (d, 3H); 4,05 (m, 2H); 5,82 (d, ÍH); 6,16 (d, ÍH); 7,41 (t, 1H); 7,46 (t, ÍH); 7,88 (d, ÍH); 7,91 (d, ÍH); 7,95 (s, ÍH).
• ·
-92······ · · * · · · • · · · · · ·
449 9 44 449 49 9949
128. Keton 132 (38 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 26, čímž se získá 21 mg titulní sloučeniny 133 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,53 (s, 3H) ; 0,97 (d, 3H) ; 3,96 (m, ÍH); 4,03 (m, ÍH); 5,84 (d, ÍH); 6,26 (d, ÍH); 7,39 (t, ÍH); 7,46 (t, 1H); 7,88 (d, ÍH); 7,90 (d, ÍH); 7,97 (s, ÍH).
Příklad 31 (7E)-(IR,3R,24aR)-24a-(l-Methylbenzimidazol-2-yl)-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol 140a a (7E)-(IR, 3R,24aS)-24a-(l-methylbenzimidazol-2-yl)-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol 140b
129. K 899 mg 1-methylbenzimidazolu ve 12 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá 2,72 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu). Po 30 minutách při této teplotě se přikape roztok 500 mg aldehydu 8 ve 3 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá ještě 1 hodinu. Reakce se ukončí přidáním roztoku chloridu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 487 mg [lR-[la (IR*), 3aP, 4a, 7aa]]-a-[4-[oktahydro-7a-methyl-4-[ (triethylsilyl) oxy]-lR-inden-l-yl]pentyl]-l-methylbenzimidazol-2-methanolu 134 ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0,89 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H); 0,96 (t, 9H); 3,78 (s, 3H); 4,02 (m, ÍH); 4,93 (m, ÍH); 7,25 (m, 3H); 7,71 (d, ÍH).
130. Alkohol 134 (480 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 9, čímž se získá 382 mg [lR-[la(lR*), 3aP, 4a, 7aa]]-5-[oktahydro-7a-methyl-4-[ (triethyl-93·«····· 9 9 99 · · • 9 9 9 9 9 · 9
999 9 99 999 99 9999 silyl) oxy]-lH-inden-l-yl]-l- (l-methylbenzimidazol-2-yl)hexylacetátu 135 ve formě bezbarvého oleje.
'•H-NMR (CDCls) : δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0, 88/0, 89 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H); 0,95 (t, 9H); 2,11 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,02 (m,
IH); 6,02 (t, IH); 7,32 (m, 3H); 7,80 (d, IH).
131. Acetát 135 (375 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 10, čímž se získá 259 mg [lR-[la(lR*), 3ap, 4a, 7aa]]-l-[5- (acetyloxy) -l-methyl-5- (1-methylbenzimidazol-2-yl) pentyl]oktahydro-7a-methyl-lR-inden-4-olu 136 ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0, 88/0, 89 (d, 3H) ; 0, 91/0,92 (s, 3H) ;
2,11 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 4,07 (m, IH); 6,03 (t, IH); 7,32 (m, 3H); 7,79 (d, IH).
132. Alkohol 136 (250 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 11, čímž se získá 118 mg [lR-[la (IR*) , 3ap, 7aa]]-l-[5- (acetyloxy) -l-methyl-5- (1-methylbenzimidazol-2-yl) pentyl]oktahydro-7a-methyl-4R-inden-4-onu 137 ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0, 62/0, 63 (s, 3H); 0,92/0, 93 (d, 3H) ; 2,14 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 6,03 (t, IH); 7,32 (m, 3H); 7,80 (d, IH).
133. Fosfinoxid 13 (317 mg), který byl deprotonován působením 0,27 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu), se podrobí reakci se 118 mg ketonu 137 analogicky jak je popsáno v experimentu 12, čímž se získá 208 mg (7£)-(IR,3R)-24a-(acetyloxy) -1,3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]~
-24a-(l-methylbenzimidazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dienu 138 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H); 0,52 (s, 3H) ; 0,90 (s,
18H); 0,91 (d, 3H); 2,10 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,08 (m, 2H);
-945,80 (d, ÍH); 6,02 (t, ÍH); 6,16 (d, ÍH); 7,33 (m, 3H); 7,78 (d, ÍH).
134. Acetát 138 (218 mg) se nechá zreagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 13, čímž se získá 167 mg (7£) - (IR, 3R) -1, 3-bis[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl]oxy]-24a- (1-methylbenzimidazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-olu 139 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,04 (s, 12H) ; 0,50 (s, 3H) ; 0,85 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 3,73 (s, 3H); 4,06 (m, 2H); 4,89 (m, ÍH); 5,80 (d, ÍH); 6,15 (d, 1H); 7,22 (m, 3H); 7,60 (m, ÍH).
135. Alkohol 139 (115 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 14. Po oddělení diastereoizomerů (na C-24a) pomocí HPLC se získá 23 mg titulní sloučeniny 140a a 22 mg titulní sloučeniny 140b, obě ve formě bezbarvé pěny. 1H-NMR (CD2C12) : 140a: δ (ppm) = 0,50 (s, 3H) ; 0,88 (d, 3H) ;
3,72 (s, 3H); 3,96 (m, ÍH); 4,02 (m, ÍH); 4,88 (t, ÍH); 5,82 (d, ÍH); 6,23 (d, ÍH); 7,23 (m, 3H); 7,62 (d, ÍH).
140b: δ (ppm) = 0,50 (s, 3H); 0,89 (d, 3H); 3,72 (s, 3H); 3,96 (m, ÍH); 4,02 (m, ÍH); 4,89 (t, ÍH); 5,82 (d, 1H); 6,23 (d,
ÍH); 7,23 (m, 3H); 7,62 (d, ÍH).
Příklad 32 (7£)-(IR,3R)-1,3-Dihydroxy-24a-(l-methylbenzimidazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on 142
136. Alkohol 139 (45 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 25, čímž se získá 26 mg (7£)-(IR,3R)-1, 3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-24a- (1-methylbenzimidazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-onu 141 ve formě bezbarvé pěny.
-95XH-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,04 (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,86 (s, 18H); 0,97 (d, 3H); 3,81 (s, 3H); 4,07 (m, 2H); 5,82 (d, 1H); 6,16 (d, 1H); 7,32 (t, 1H); 7,43 (m, 2H); 7,80 (d, 1H).
137. Keton 141 (26 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 26, čímž se získá 8 mg titulní sloučeniny
142 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CD2CI2) : δ (ppm) = 0,53 (s, 3H) ; 0,97 (d, 3H) ; 3,82 (s, 3H); 3,96 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 4,05 (s, 3H); 5,84 (d, 1H); 6,26 (d, 1H); 7,31 (t, 1H); 7,43 (m, 2H); 7,80 (d, 1H).
Příklad 33
Ethylester kyseliny (72)-(12,32)-(1,3-dihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-díen-24a-yl) -3-[(4-methoxyfenyl) methoxy]-lff-pyrazol-4-karboxylové 153
138. Směs 10,1 ml diethylesteru kyseliny ethoxymethylenmalonové
143 a 3,3 ml hydrazinu ve 100 ml ethanolu se zahřívá 1 hodinu k varu. Po ochlazení se přidá roztok chloridu sodného, extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 11,2 g ethylester-hydrazidu kyseliny ethoxymethylenmalonové 144 ve formě bezbarvého oleje. XH-NMR (CDCI3/CD3OD) : δ (ppm) = 1,25 (t, 3H); 1,29 (t, 3H); 3,78 (sbr, 1H); 4,12 (q, 2H); 4,23 (q, 2H); 8,18 (s, 1H).
139. Směs 11,2 g hydrazidu 144 a 30 ml vodného roztoku (25%) hydroxidu sodného se míchá 1 hodinu při laboratorní teplotě.
Pak se reakční směs neutralizuje zředěnou kyselinou solnou, extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se.
Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě
-96• · φφ φ • · · φ φφφ φφφ φ · φ φ φφφφ φφφ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φφ φφφ ethylacetát-hexan, čímž se získá 2,6 g ethylesteru kyseliny 3-hydroxypyrazol-4-karboxylové 145 ve formě bezbarvého oleje. 1H-NMR (CDCI3/CD3OD) : δ (ppm) = 1,25 (t, 3H); 4,20 (q, 2H); 4,25 (sbr, 1H); 7,63 (s, 1H) .
140. K suspenzi 516 mg hydridu sodného (80%ní suspenze) v 10 ml směsi tetrahydrofuran-dimethylformamid (1:1) se přikape roztok pyrazolu 145 v 1 ml směsi tetrahydrofuran-dimethylformamid (1:1). Reakční směs se míchá ještě 10 minut a pak se přidá 2,3 ml p-methoxybenzylbromidu. Směs se zahřívá k varu 4 hodiny a po ochlazení se k ní přidá roztok chloridu sodného, extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá postupně 1,6 g ethylesteru kyseliny 3-hydroxy-l-[ (4-methylfenyl)methyl]pyrazol-4-karboxylové 146, a po ní 600 mg ethylesteru kyseliny 3-[[(4-methoxyfenyl)methyl]oxy]pyrazol-4-karboxylové 147, oba ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCls) : 146: δ (ppm) = 1,27 (t, 3H) ; 3,80 (s, 3H); 4,22
(qz 2H) ; 5,04 (s, 2H); 7,18 (d, 2H); 7,41 (d, 2H); 7,60 (s,
1H) •
147 : δ (ppm) = : 1,30 (t , 3H); 3,80 (s, 3H); 4,28 (q, 2H); 5,30
(s, 2H) ; 6,89 (d, 2H); 7,42 (d, 2H); 7,88 (s, 1H) .
141. K 540 mg alkoholu 7 ve 30 ml dichlormethanu se přidá při 0 °C 0,4 ml triethylaminu a 0,24 ml methansulfonylchloridu.
Směs se míchá 1 hodinu při 0 °C, pak se přidá roztok chloridu sodného, extrahuje se dichlormethanem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 510 mg [lR-[la(lR*), 3aP, 4a, 7aa]]-5-[oktahydro-7a-methyl-4-[ (triethylsilyl) oxy]-líí-inden-l-yl]hexyl-(methylsulfonátu) 148 ve formě nažloutlého oleje, který se v surovém stavu zpracuje dále.
-9Ί • · ·· · ·· ·· ··< * ♦ · · ···· • ···· · · · ···· · • « · · · · · · ··· · *· »*· ·« ····
142. Κ 36 mg hydridu sodného (80% suspenze) v 10 ml dimethylformamidu se přidá při 0 °C 240 mg mesylátu 148 a 88 mg jodidu sodného. Po 30 minutách se přidá benzylether 147 ve 2 ml dimethylformamidu a směs se míchá přes noc pří laboratorní teplotě. Reakce se ukončí přidáním roztoku chloridu sodného, extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 580 mg ethylesteru kyseliny [15-[la (15*), 3ap, 4a, 7aa]]-l-[5-[oktahydro-7a-methyl-4-[ (triethylsilyl) oxy]-15-inden-l-yl]hexyl]-3-[ (4-methoxyfenyl)methoxy]-15-pyrazol-4-karboxylové 149 ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,55 (q, 6H) ; 0, 88/0,89 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H); 0,96 (t, 9H); 1,33 (t, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,92 (t,
2H); 4,03 (m, 1H); 4,24 (q, 2H); 5,22 (s, 2H); 6,90 (d, 2H); 7,42 (d, 2H); 7,69 (s, 1H).
143. K 500 mg silyletheru 149 v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá 262 mg tetrabutylamoniumfluoridu (hydrát). Směs se míchá hodin při laboratorní teplotě a pak se zředí roztokem chloridu sodného, extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 183 mg ethylesteru kyseliny [l5-[la(15*),3aP,4a,7aa]]-l-[5-[oktahydro-4-hydroxy-7a-methyl-15-inden-l-yl]hexyl]-3-[ (4-methoxyfenyl) methoxy]-l5-pyrazol-4-karboxylové 150 ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,88 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H) ; 1,28 (t, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,90 (t, 2H); 4,03 (m, 1H); 4,22 (q, 2H); 5,18 (s, 2H); 6,88 (d, 2H); 7,38 (d, 2H); 7,67 (s, 1H).
-98• · *· 0 ·· ·· ··· 0 0 00 0 0 0 0 •••0 ·· 9 4 44 4 4 4 4 4 4 0 0 0
449 9 44 499 44 4494
144. Alkohol 150 (180 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 11, čímž se získá 110 mg ethylesteru kyseliny [lR-[la (IR*) , 3ap, 7aa]]-l-[5-[oktahydro-7a-methyl-4-oxo-líí-inden-l-yl]hexyl]-3-[ (4-methoxyfenyl)methoxy]-lR-pyrazol-4-karboxylové 151 ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,62 (s, 3H) ; 0,97 (d, 3H) ; 1,28 (t, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,91 (t, 2H); 4,18 (q, 2H); 5,20 (s, 2H); 6,88 (d, 2H); 7,39 (d, 2H); 7,69 (s, ÍH).
145. Fosfinoxid 13 (137 mg), který byl deprotonován působením 0,12 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu), se podrobí reakci se 60 mg ketonu 151 analogicky jak je popsáno v experimentu 12, čímž se získá 76 mg ethylesteru kyseliny (7£) - (IR, 3R) -1-[1, 3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyljoxy]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-yl]-3-[ (4-methoxyfenyl)methoxy]-lff-pyrazol-4-karboxylové 152 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,04 (s, 12H) ; 0,50 (s, 3H) ; 0,85 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 1,28 (t, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,88 (t, 2Ή); 4,04 (m, 2H); 4,18 (q, 2H) ; 5,17 (s, 2H) ; 5,79 (d, ÍH) ; 6,14 (d, ÍH); 6,88 (d, 2H); 7,38 (d, 2H); 7,65 (s, ÍH).
146. Silylether 152 (20 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 14 a po chromatografickém přečištění na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan se získá 8 mg titulní sloučeniny 153 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,50 (s, 3H) ; 0,88 (d, 3H) ; 1,24 (t, 3H); 3,73 (s, 3H); 3,88 (t, 2H); 3,98 (m, ÍH); 4,02 (m, ÍH); 4,18 (q, 2H); 5,15 (s, 2H); 5,80 (d, ÍH); 6,23 (d, ÍH); 6,86 (d, 2H); 7,38 (d, 2H); 7,64 (s, ÍH).
-99« · φφ φ φφ ·· • φ «φφφ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ ·· φ. φ • φφφ φφφ • φφ φφφ φφ φφφφ
Příklad 34
Ethylester kyseliny (7£) -(IR,3R)-(l,3-dihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-yl)-3-hydroxy-lR-pyrazol-4-karboxylové 157
147. K roztoku 110 mg ketonu 151 v 5 ml ethanolu se přidá 40 mg palladia na uhlí a hydrogenuje se, dokud se absorpce vodíku nezastaví. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 90 mg ethylesteru kyseliny [lR-[la(lR*), 3ap, 7aa]]-l-[5-[oktahydro-7a-methyl-4-oxo—lR-inden-l-yl]hexyl]-3-hydroxy-líí-pyrazol-4-karboxylové 154 ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,58 (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 1,30 (t, 3H); 3,90 (t, 2H); 4,28 (q, 2H); 7,57 (s, ÍH).
148. K 90 mg alkoholu 154 ve 3 ml dimethylformamidu se přidá 0,06 ml triethylaminu a 0,42 ml terc-butyldimethylsilylchloridu (1 M v hexanu) a směs se míchá 2 hodiny při laboratorní teplotě. Pak se směs zředí roztokem chloridu sodného, extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 111 mg ethylesteru kyseliny [lR-[la(lR*) , 3aP, 7aa]]-l-[5-[oktahydro-7a-methyl-4-oxo-líí-inden-l-yl]hexyl]-3-[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-lH-pyrazol-4-karboxylové 155 ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,23 (s, 6H) ; 0,56 (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H); 0,99 (s, 9H); 1,26 (t, 3H); 3,84 (t, 2H); 4,20 (q, 2H); 7,64 (s, ÍH).
149. Fosfinoxid 13 (171 mg), který byl deprotonován působením 0,15 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu), se podrobí reakci se 77 mg ketonu 155 analogicky jak je popsáno v • ·· ·· φφ φ * · φ φ · « · φφφφ · φ φφφ • ΦΦ ·Φ φφφφ φ · φφ • φ φ * · φ φ * φ φ φ φφφφ · φ · φ φ φ · φφφ · φφ
-100experimentu 12, čímž se získá 41 mg ethylesteru kyseliny (7£) - (IR, 3R) —1—[1, 3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyljoxy]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-yl]-3-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-lR-pyrazol-4-karboxylové 156 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,29 (s, 6H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,91 (s, 18H); 0,92 (d, 3H); 1,02 (s, 9H); 1,32 (t, 3H); 3,90 (t,' 2H); 4,09 (m, 2H) ; 4,27 (q, 2H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,18 (d, 1H); 7,65 (s, 1H).
150. Silylether 156 (41 mg) se nechá reagovat .analogicky jak je popsáno v experimentu 14 a po chromatografickém přečištění na slilikagelu v soustavě ethylacetát-hexan se získá 19 mg titulní sloučeniny 157 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2CI2/CD3OD) : δ (ppm) = 0,50 (s, 3H) ; 0,83 (d, 3H) ;
1,27 (t, 3H); 3,83 (t, 2H); 3,92 (m, 1H); 3,99 (m, 1H); 4,23 (q, 2H); 5,82 (d, 1H); 6,21 (d, 1H); 7,57 (s, 1H).
Příklad 35 (7£)-(IR,3R,24aR)-24a-(4-Methylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol 164a a (7£)-(IR, 3R,24aS)-24a-(4-methylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol 164b
151. K 0,84 ml 4-bromtoluenu v 18 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá 2>72 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu). Po 30 minutách při této teplotě se přikape roztok 500 mg aldehydu 8 ve 3 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá ještě 1 hodinu. Reakce se ukončí přidáním roztoku chloridu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 381 mg [lR-[la (IR*) , 3θβ, 4a, 7aa]]-<x-[4-[oktahydro-7a-methyl-
-101-
-4-[(triethylsilyl) oxy]-lH-inden-l-yl]pentyl]-4-methylfenylmethanolu 158 ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDCls): δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0,89 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H); 0,95 (t, 9H); 2,33 (s, 3H); 4,02 (m, IH); 4,62 (m, IH); 7,13 (d, 2H); 7,23 (d, 2H).
152. Alkohol 158 (315 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 9, čímž se získá 302 mg [lR-[la (IR*), 3ap, 4a, 7aa]]-5-[oktahydro-7a-methyl-4-[ (triethylsilyl) oxy]-lR-inden-l-yl]-l-(4-methylfenyl) hexylacetátu 159 ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDCls): δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0, 88/0, 89 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H); 0,95 (t, 9H); 2,05 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 4,02 (m, IH); 5,70 (m, IH); 7,14 (d, 2H); 7,22 (d, 2H).
153. Acetát 159 (300 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 10, čímž se získá 228 mg [lR-[la(IR*) , 3ap, 4a, 7aa]]-l-[5- (acetyloxy) -l-methyl-5- (4-methylfenyl) pentyl]oktahydro-7a-methyl-lR-inden-4-olu 160 ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDCls): δ (ppm) = 0, 87/0, 88 (d, 3H) ; 0,90/0,91 (s, 3H) ; 2,07 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 4,08 (m, IH); 5,70 (m, IH); 7,15 (d, 2H); 7,22 (d, 2H).
154. Alkohol 160 (227 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 11, čímž se získá 185 mg [lR-[la(lR*), 3ap, 7aa]]-l-[5- (acetyloxy) -l-methyl-5- (4-methylfenyl) pentyl]oktahydro-7a-methyl-4R-inden-4-onu 161 ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0, 62/0,63 (s, 3H) ; 0,92/0,93 (d, 3H) ;
2,05 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 5,69 (m, IH); 7,12 (d, 2H); 7,21 (d, 2H).
-102155. Fosfinoxid 13 (267 mg), který byl deprotonován působením 0,23 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu), se podrobí reakci s 90 mg ketonu 161 analogicky jak je popsáno v experimentu 12, čímž se získá 163 mg (7E)-(IR,3R)-24a-(acetyloxy) -1, 3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-24a-(4-methylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dienu 162 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,52/0,53 (s, 3H);
0,90 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 2,07 (s, 3H); 2,35 (s, 3H) ; 4,08 (m, 2H); 5,70 (m, ÍH); 5,80 (d, ÍH); 6,18 (d, ÍH); 7,15 (d,
2H); 7,22 (d, 2H).
156. Acetát 162 (162 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 13, čímž se získá 147 mg (7£)-(IR,3R)1, 3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-24a- (4-methylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5, 7-dien-24a-olu 163 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) =.0,04 (s, 12H); 0,52/0, 53 (s, 3H);
0,88 (s, 18H); 0,89 (d, 3H); 2,25 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 4,63 (m, ÍH); 5,82 (d, ÍH); 6,18 (d, ÍH); 7,17 (d, 2H); 7,25 (d,
2H) .
157. Alkohol 163 (115 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 14. Po oddělení diastereoizomerů (na C-24a) pomocí HPLC se získá 27 mg titulní sloučeniny 164a a 30 mg titulní sloučeniny 164b, obě ve formě bezbarvé pěny. XH-NMR (CD2CI2/CD3OD) : 164a: δ (ppm) = 0,48 (s, 3H) ; 0,86 (d, 3H); 2,28 (s, 3H); 3,91 (m, ÍH); 3,98 (m, ÍH); 4,51 (t, ÍH); 5,80 (d, ÍH); 6,21 (d, ÍH); 7,10 (d, 2H); 7,17 (d, 2H).
164b: δ (ppm) = 0,49 (s, 3H); 0,86 (d, 3H); 2,28 (s, 3H); 3,91 (m, ÍH); 3,98 (m, ÍH); 4,52 (t, ÍH); 5,80 (d, ÍH); 6,22 (d,
ÍH); 7,10 (d, 2H); 7,17 (d, 2H).
-103
Příklad 36 (7£)-(IR, 3R)-1,3-Dihydroxy-24a-(4-methylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on 166
158. Alkohol 163 (31 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 25, čímž se získá 19 mg (7E)-(IR,3R)-1,3-bis[[(l, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxyj-24a- (4-methylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5, 7-dien-24a-onu 165 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,04 (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,86 (s, 18H); 0,93 (d, 3H); 2,38 (s, 3H); 4,06 (m, 2H); 5,80 (d, ÍH); 6,15 (d, ÍH); 7,22 (d, 2H); 7,80 (d, 2H).
159. Keton 165 (18 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 26, čímž se získá 9 mg titulní sloučeniny 166 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,53 (s, 3H) ; 0,95 (d, 3H) ; 2,38 (s, 3H); 3,96 (m, ÍH); 4,03 (m, ÍH); 5,84 (d, ÍH); 6,26 (d, ÍH); 7,26 (d, 2H); 7,84 (d, 2H).
Příklad 37 (7E)-(IR,2R,3R,24aR)-24a-(4-Methylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,2,3,24a-tetrol 169a a (7£)-(IR, 2S, 3R,24aS)-24a-(4-methylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,2,3,24a-tetrol 169b
160. [2-[[3S- (3R, 4S, 5R) ]—3, 4,5-Tris[[ (1, l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyklohexyliden]ethyl]difenylfosf inoxid 61b (327 mg) [H.F. DeLuca a spol., J. Med. Chem 37, 3730 (1994)], který byl deprotonován 0,22 ml roztoku n-butyllithia, se nechá reagovat s 90 mg ketonu 161 analogicky podle experimentu 58, čímž se získá 118 mg (7£) - (IR, 2R, 3R)-24a-(acetyloxy)-1,2,3-tris[[ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]-oxy]-24a-(4-methylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dienu 167 ve formě bezbarvé pěny.
-1041H-NMR (CDCls) : δ (ppm) = 0,03-0, 08 (4xs, 18H) ; 0,52 (s, 3H); 0,86 (s, 9H); 0,90 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 2,07 (s, 3H); 2,35 (s, 3H) ; 3,65 (m, 1H); 3,85 (m, 1H); 3,96 (m, 1H); 5,69 (m,
1H); 5,80 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 7,15 (d, 2H); 7,22 (d, 2H).
161. (7£) - (IR, 2R, 3R) -1,2,3-Tris[[(l, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-24a-(4-methylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-ol 167 (117 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 13, čímž se získá 109 mg produktu 168 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,03-0, 08 (4xs, 18H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,85 (s, 9H); 0,90 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 2,35 (s, 3H); 3,65 (m, 1H); 3,84 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 4,63 (m, 1H); 5,80 (d,
1H); 6,17 (d, 1H); 7,18 (d, 2H); 7,24 (d, 2H).
162. Alkohol 168 (108 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 14. Po oddělení diastereoizomerů (na C-24a) pomocí HPLC se získá 12 mg titulní sloučeniny 169a a 16 mg titulní sloučeniny 169b, oba produkty ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2CI2) : 169a: δ (ppm) = 0,51 (s, 3H) ; 0,89 (d, 3H) ;
2,29 (s, 3H); 3,45 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,59 (m, 1H); 5,81 (d, 1H); 6,22 (d, 1H); 7,11 (d, 2H); 7,20 (d,
2H) .
169b: δ (ppm) = 0,50 (s, 3H); 0,88 (d, 3H); 2,29 (s, 3H); 3,45 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,60 (t, 1H); 5,81 (d,
1H); 6,22 (d, 1H); 7,11 (d, 2H); 7,20 (d, 2H).
Příklad 38 (7£)-(IR,3R,24aR)-24a-(4-Trifluormethylfenyl)-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol 176a a (7£)-(IR,3R,24aS)-24a-(4-trifluormethylfenyl)-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol 176b • 9
-105163. Κ 1,39 ml 4-trifluormethylbrombenzenu ve 20 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá 3,96 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu). Po 30 minutách při této teplotě se přikape roztok 762 mg aldehydu 8 v 5 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá ještě 1 hodinu. Reakce se ukončí přidáním roztoku chloridu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 587 mg [lR-[la (IR*) , 3ap, 4a, 7aa]]-a-[4-[oktahydro-7a-methyl-4-[ (triethylsilyl) oxy]-lH-inden-l-yl]pentyl]-4- (trifluormethylfenyl)methanolu 170 ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCIs) : δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0,89 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H); 0,95 (t, 9H); 2,33 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 4,75 (m, 1H); 7,48 (d, 2H); 7,61 (d, 2H).
164. Alkohol 170 (580 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 9, čímž se získá 566 mg [lR-[la (IR*) , 33β, 4a, 7aa]]-5-[oktahydro-7a-methyl-4-[ (triethylsilyl) oxy]-líř-inden-l-yl]-l- (4-trifluormethylfenyl)hexylacetátu 171 ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDCIs): δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0, 88/0, 89 (d, 3H) ; 0,90/0,91 (s, 3H); 0,95 (t, 9H); 2,10 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 5,74 (m, 1H); 7,42 (d, 2H); 7,61 (d, 2H).
165. Acetát 171 (556 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 10, čímž se získá 208 mg [lR-[la(lR*) , 3ap, 4a, 7aa]]-l-[5- (acetyloxy) -l-methyl-5- (4-trifluormethylfenyl) pentyl]oktahydro-7a-methyl-líí-inden-4-olu 172 ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,88/0,89 (d, 3H) ; 0,91/0,92 (s, 3H) ;
2,11 (s, 3H); 4,08 (m, 1H); 5,75 (m, 1H); 7,43 (d, 2H); 7,61 (d, 2H).
•00
-1060 · » 0 • * 0 0 ···<* 9
0 0 • 0 0 0
166. Alkohol 172 (160 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 11, čímž se získá 138 mg [12?-[la(12?*) , 3aP, 7aa]]-l-[5- (acetyloxy) -l-methyl-5- (4-trifluormethylfenyl) pentyl]oktahydro-7a-methyl-42í-inden-4-onu 173 ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,61/0,62 (s, 3H) ; 0, 92/0, 93 (d, 3H) ; 2,09 (s, 3H); 5,75 (m, IH); 7,45 (d, 2H); 7,61 (d, 2H).
167. Fosfinoxid 13 (348 mg), který byl deprotonován působením 0,29 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu), se podrobí reakci se 134 mg ketonu 173 analogicky jak je popsáno v experimentu 12, čímž se získá 173 mg (7E)-(IR,32?)-24a-(acetyloxy) -1, 3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-24a- (4-trifluormethylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dienu 174 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H); 0, 52/0, 53 (s, 3H) ;
0,90 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 2,10 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 5,73 (m, IH); 5,80 (d, IH); 6,18 (d, IH); 7,44 (d, 2H); 7,61 (d,
2H) .
168. Acetát 174 (173 mg) se nechá zreagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 13, čímž se získá 147 mg (72?) - (12?, 32?) 1,3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-24a- (4-trifluormethylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-olu 175 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,05 (s, 12H); 0, 52/0, 53 (s, 3H) ;
0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 4,09 (m, 2H); 4,76 (m, IH); 5,81 (d, IH); 6,18 (d, IH); 7,48 (d, 2H); 7,61 (d, 2H).
169. Alkohol 175 (113 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 14. Po oddělení diastereoizomerů (na C-24a) pomocí HPLC se získá 21 mg titulní sloučeniny 176a a 19 mg titulní sloučeniny 176b, obě ve formě bezbarvé pěny.
-107 • * · * « · « · 1H-NMR (CD2C12) : 176a: δ (ppm) = 0,51 (s, 3H) ; 0,86 (d, 3H) ;
3,95 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,73 (t, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,25 (d, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,60 (d, 2H).
176b: δ (ppm) = 0,51 (s, 3H); 0,86 (d, 3H); 3,95 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,74 (t, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,25 (d, 1H); 7,45 (d,
2H); 7,60 (d, 2H).
Příklad 39 (7£) -(IR,3R)-1,3-Dihydroxy-24a-(4-trifluormethylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on 178
170. Alkohol 175 (33 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 25, čímž se získá 18 mg (7£)-(IR,3R)-1,3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-24a- (4-trifluormethylfenyl) -24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-onu
177 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,54 (s, 3H) ; 0,89 (d, 18H); 0,98 (d, 3H); 4,08 (m, 2H); 5,82 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 7,73 (d, 2H); 8,08 (d, 2H).
171. Keton 177 (18 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 26, čímž se získá 9 mg titulní sloučeniny
178 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,54 (s, 3H) ; 0,95 (d, 3H) ; 3,96 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 5,85 (d, 1H); 6,26 (d, 1H); 7,73 (d, 2H); 8,05 (d, 2H).
Příklad 40 (7£)-(IR,3R,24aR)-24a-(4-Methoxyfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol 185a a JE) - (IR, 3R, 24aS) -24a- (4-methoxyfenyl) -24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol 185b
172. K 0,85 ml 4-bromanisolu v 18 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá 2,72 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v » ·
-108♦ ♦ «
tt tt I hexanu). Po 30 minutách při této teplotě se přikape roztok 500 mg aldehydu 8 ve 4 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá ještě 1 hodinu. Reakce se ukončí přidáním roztoku chloridu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 497 mg [1Ρ-[1α (IP*), 3aP, 4a, 7aa]]-a-[4-[oktahydro-7a-methyl-4-[ (triethylsilyl) oxy]-líf-inden-l-yl]pentyl]-4- (methoxyfenyl) methanolu 179 ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDCls) : δ (ppm) = 0,54 (q, 6H) ; 0,89 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H); 0,94 (t, 9H); 3,80 (s, 3H); 4,01 (m, ÍH); 4,61 (m, ÍH); 6,88 (d, 2H); 7,28 (d, 2H).
173. Alkohol 179 (490 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 9, čímž se získá 509 mg [1Ρ-[1α(IP*) , 3ap, 4a, 7aa]]-5-[oktahydro-7a-methyl-4-[(triethylsilyl) oxy]-lH-inden-l-yl]-l-(4-methoxyfenyl)hexylacetátu 180 ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,56 (q, 6H); 0,88/0,89 (d, 3H) ; 0,90/0,91 (s, 3H); 0,95 (t, 9H); 2,06 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 4,02 (m, ÍH); 5,69 (m, ÍH); 6,88 (d, 2H); 7,28 (d, 2H).
174. Acetát 180 (504 mg) se nechá reagovat analogicky podle experimentu 10, čímž se získá 280 mg [1Ρ-[1α (IP*) , 3ββ, 4α, 7aa]]—1—[5— (acetyloxy) -l-methyl-5- (4-methoxyfenyl)pentyljoktahydro-7a-methyl-lH-inden-4-olu 181 ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,87/0,88 (d, 3H); 0,91/0,92 (s, 3H) ; 2,07 (s, 3H) ; 3,80 (s, 3H); 4,08 (m, ÍH); 5,68 (m, ÍH); 6,88 (d, 2H); 7,28 (d, 2H).
175. Alkohol 181 (275 mg) se nechá reagovat analogicky podle experimentu 11, čímž se získá 252 mg [1Ρ-[1α (IP*), 3θβ, 7aa]]<!
ΦΦ φφ • · * »
-109-
• * Φ φ · • « · φ • · · Φ· ΦΦΦΦ —1—[5— (acetyloxy) -l-methyl-5- (4-methoxyfenyl) pentyljoktahydro-7a-methyl-4H-inden-4-onu 182 ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,61/0,62 (s, 3H) ; 0,91/0,92 (d, 3H); 2,07 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 5,68 (m, 1H); 6,88 (d, 2H); 7,28 (d, 2H).
176. Fosfinoxid 13 (370 mg), který byl deprotonován působením 0,30 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu), se podrobí reakci se 130 mg ketonu 182 analogicky jak je popsáno v experimentu 12, čímž se získá 206 mg (7£)-(IR,3R)-24a-(acetyloxy) -1, 3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-24a-(4-methoxyfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dienu 183 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CDCIs) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0, 52/0,53 (s, 3H) ;
0,90 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 2,03 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 5,69 (m, 1H); 5,81 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 6,88 (d, 2H); 7,28 (d, 2H).
177. Acetát 183 (200 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 13, čímž se získá 175 mg (7£)-(IR,3R)-1,3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-24a- (4-methoxyfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5, 7-dien-24a-olu 184 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0, 52/0, 53 (s, 3H) ;
0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 3,80 (s, 3H); 4,09 (m, 2H); 4,63 (m, 1H); 5,81 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 6,90 (d, 2H); 7,30 (d,
2H) .
178. Alkohol 184 (130 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 14. Po oddělení diastereoizomerů (na C-24a) pomocí HPLC se získá 26 mg titulní sloučeniny 185a a 22 mg titulní sloučeniny 185b, obě ve formě bezbarvé pěny.
-110-
1H-NMR (CD2CI2) : 185a: δ (ppm) = 0,52 (s, 3H) ; 0,89 (d, 3H) ;
3,80 (s, 3H); 3,97 (m, 1H); 4,04 (m, ÍH); 4,59 (t, ÍH); 5,82 (d, ÍH); 6,27 (d, ÍH); 6,88 (d, 2H); 7,25 (d, 2H) .
185b: δ (ppm) = 0,52 (s, 3H); 0,89 (d, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,97 (m, ÍH); 4,04 (m, ÍH); 4,60 (t, ÍH); 5,82 (d, ÍH); 6,27 (d,
ÍH); 6,88 (d, 2H); 7,25 (d, 2H) .
Příklad 41 (7£)-(IR,3R)-1,3-Dihydroxy-24a-(4-methoxyfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on 187
179. Alkohol 184 (44 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 25, čímž se získá 27 mg (7£)-(IR,3R)-1, 3-bis[[(l, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-24a- (4-methoxyfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-onu 186 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2CI2) : δ (ppm) = 0,04 (s, 12H) ; 0,51 (s, 3H) ; 0,84 (s, 18H); 0,94 (d, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 5,81 (d, ÍH); 6,15 (d, ÍH); 6,91 (d, 2H); 7,90 (d, 2H) .
180. Keton 186 (27 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 26, čímž se získá 16 mg titulní sloučeniny 187 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,51 (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H) ; 3,80 (s, 3H); 3,96 (m, 1H); 4,02 (m, ÍH); 5,83 (d, ÍH); 6,24 (d, ÍH); 6,92 (d, 2H); 7,91 (d, 2H).
Příklad 42 (7E)-(IR,3R,20S,24aR)-24a-(Thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol 202a a (ΊΕ)-(IR,3R,20S,24aS)-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol 202b
181. Ke 3,89 g alkoholu 3 ve 250 ml dichlormethanu se přidá 7,74 g pyridiniumchlorochromátu. Směs se míchá 3 hodiny při
-111-
laboratorní teplotě, pak se zředí diethyletherem, odsaje se přes celit a filtrát se zahustí. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 3,19 g [lR-[la (IS*), 3ap, 4oc, 7aa]]-2-[oktahydro-7a-methyl-4-[ (triethylsilyl) oxy]-lH-inden-l~yl]propanalu 188 ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDCls) : δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0,93 (s, 3H); 0,94 (t, 9H); 1,10 (t, 9H); 4,07 (m, ÍH); 9,58 (s, ÍH).
182. Aldehyd 188 (6,23 g) se předloží do 60 ml toluenu a 60 ml methanolu, přidá se 4 ml diazabicykloundekanu a reakční směs se míchá 4 dny při laboratorní teplotě. Surový produkt se zahustí a podrobí se chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 5,63 g diastereoizomerní směsi [lR-[la(lS*) , 3aP, 4a, 7aa]]-2-[oktahydro-7a-methyl-4-[(triethylsilyl) oxy]-líř-inden-l-yl]propanalu 188 a [lR-[la (IR*) , 3aP, 4a, 7aa]]-2-[oktahydro-7a-methyl-4-[ (triethylsilyl) oxy]-lR-inden-l-yl]propanalu 189 ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDCls): 189: δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0,93 (d, 3H) ; 0,94 (t, 9H); 1,02 (d, 3H); 4,07 (m, ÍH); 9,53 (d, ÍH).
183. Epimerní směs aldehydů 188/189 (5,63 g) se rozpustí ve 100 ml ethanolu a 10 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá po částech 377 mg borohydridu sodného. Směs se míchá 1 hodinu při laboratorní teplotě a pak se reakce ukončí opatrným přídavkem roztoku chloridu amonného. Směs se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetáthexan, čímž se získá 2,61 g [lR-[la(lR*),3aP,4a,7aa]]-2-[oktahydro-7a-methyl-4-[ (triethylsilyl) oxy]-lR-inden-l-yl]-l-propanolu 190 vedle 2,10 g sloučeniny 3 s normální konfigurací v poloze 20, obě sloučeniny ve formě bezbarvých olejů.
-112
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,55 (q, 6H) ; 0,92 (d, 3H) ; 0,94 (t, 9H); 0,98 (d, 3H); 3,46 (dd, 1H); 3,72 (dd, 1H); 4,03 (m, 1H).
184. Alkohol 190 (2,61 g) se smíchá s 80 ml pyridinu, ochladí se na 0 °C a přidá se 3,04 g p-toluensulfonylchloridu. Směs se míchá 5 hodin při této teplotě a pak se nalije do roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Extrahuje se dichlormethanem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 3,19 g [12-[la (12*), 3a3, 4a, 7aa]]-2-[oktahydro-7a-methyl-4-[ (triethylsilyl) oxy]-12-inden-l-yl]propyl- (4-methylbenzensulfonátu) 191 ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,54 (q, 6H) ; 0,81 (s, 3H) ; 0,88 (d, 3H); 0,94 (t, 9H); 2,47 (s, 3H); 3,78 (dd, 1H); 4,01 (m, 1H); 4,12 (dd, 1H); 7,34 (d, 1H); 7,79 (d, 1H).
185. Ke 4,5 ml propargyl-THP-etheru ve 100 ml dioxanu se přikape 12,8 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu). Po hodině se přikape roztok 3,18 g tosylátu 191 ve 20 ml dioxanu a směs se zahřívá 2 dny k varu. Po ochlazení se reakce ukončí přidáním roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetáthexan, čímž se získá 2,62 g [12-[la (1S*), 3ap, 4a, 7aa]]-oktahydro-7a-methyl-l-[5-[tetrahydro-2#-pyran-2-yl) oxy]-l-methyl-3-pentinyl]-4-[ (triethylsilyl) oxy]-ltf-indenu 192 ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,55 (q, 6H) ; 0,89 (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H); 0,94 (t, 9H); 4,02 (m, 1H); 4,28 (m, 2H); 4,94(m, 1H).
186. K roztoku 2,62 g alkinu 192 v 50 ml ethylacetátu se přidá 465 mg palladia na uhlí (10%) a 1,06 g hydrogenuhličitanu
-113sodného a směs se hydrogenuje za atmosférického tlaku. Pak se reakční směs odsaje přes celit a filtrát se zahustí. Surový produkt (2,08 g), který je [lR-[la(lS*),3aP,4a,7aa]]-oktahydro-7a-methyl-l-[5-[tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy]-l-methylpentyl]-4-[ (triethylsilyl) oxy]-lH-inden 193, se přímo použije v dalším kroku.
187. K roztoku 2,08 g THP-etheru 193 ve 100 ml dichlormethanu se přikape 9,2 ml roztoku diethylaluminiumchloridu (1,8 M v toluenu). Po 2 hodinách při laboratorní teplotě se reakce ukončí přidáním směsi isopropanol-voda (15:85), přidá se toluen a míchá se přes noc. Pak se reakční směs odsaje přes celit a filtrát se zahustí. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu, čímž se získá 1,02 g [lR-[la(lS*),3aP,4a,7aa]]-5-[oktahydro-7a-methyl-4-[ (triethylsilyl) oxy]-lJ7-inden-l-yl]-1-hexanolu 194 ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCls) : δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0,82 (d, 3H) ; 0,92 (s, 3H); 0,96 (t, 9H); 3,64 (t, 2H); 4,02 (m, IH).
188. Alkohol 194 (1,02 g) se rozpustí ve 40 ml dichlormethanu a pak se přidá 835 mg pyridiniumchlorochromátu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při laboratorní teplotě, přidá se diethylether, směs se zfiltruje přes celit a filtrát se zahustí. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetáthexan, čímž se získá 810 mg [lR-[la(lS*),3ap,4a,7aa]]-5-[oktahydro-7a-methyl-4-[ (triethylsilyl) oxy]-líř-inden-l-yl]-1-hexanalu 195 ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCls): δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0,83 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H); 0,96 (t, 9H); 2,40 (t, 2H); 4,02 (m, IH); 9,78 (sbr, IH).
189. K 0,99 ml 2-bromthiazolu ve 20 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá 4,42 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu). Po 30 minutách při této teplotě se přikape roztok 810 mg aldehydu 195 v 5 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá
-114« 9
9 9
• · · · ·····* · ještě 1 hodinu. Reakce se ukončí přidáním roztoku chloridu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 878 mg [lR-[la (1S*), 3ββ, 4α, 7aa]]-a-[4-[oktahydro-7a-methyl-4-[ (triethylsilyl) oxy]-lH-inden-l-yl]pentyl]thiazol-2-methanolu 196 ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,57 (q, 6H) ; 0,80 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H); 0,97 (t, 9H); 4,02 (m, ÍH); 5,01 (m, ÍH); 7,30 (d, ÍH); 7,72 (d, ÍH).
190. Alkohol 196 (878 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 9, čímž se získá 709 mg [lR-[la(lS*) , 3ββ, 4α, 7aa]]-5-[oktahydro-7a-methyl-4-[ (triethylsilyl) oxy]-ltf-inden-l~yl]-l-(thiazol-2-yl) hexylacetátu 197 ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0, 78/0, 79 (d, 3H) ; 0,89 (s, 3H); 0,96 (t, 9H); 2,14 (s, 3H); 4,02 (m, ÍH); 6,10 (t,
1H); 7,30 (d, ÍH); 7,78 (d, 1H).
191. Acetát 197 (704 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 10, čímž se získá 490 mg [lR-[la (1S*) , 33β, 4α, 7aa]]-l-[5- (acetyloxy) -l-methyl-5- (thiazol-2-yl)pentyl]oktahydro-7a-methyl-l#-inden-4-olu 198 ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0, 78/0,79 (d, 3H) ; 0,92 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 4,07 (m, ÍH); 6,10 (t, ÍH); 7,30 (d, ÍH); 7,78 (d,
ÍH) .
192. Alkohol 198 (485 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 11, čímž se získá 480 mg [lR-[la (1S*) , 3ββ, 7aa]]-l-[5- (acetyloxy) -l-methyl-5- (thiazol-115-2-yl) pentyl]oktahydro-7a-methyl-4R-inden-4-onu 199 ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,60 (s, 3H); 0,81/0,82 (d, 3H); 2,13 (s, 3H) ; 6,10 (t, IH); 7,31 (d, IH); 7,78 (d, IH).
193. Fosfinoxid 13 (665 mg), který byl deprotonován působením 0,56 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu), se podrobí reakci se 220 mg ketonu 199 analogicky jak je popsáno v experimentu 12, čímž se získá 299 mg (7£) - (IR, 3R,20S) -24a-(acetyloxy)-1,3-bis[[ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dienu 200 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,83 (d, 3H); 0,89 (s, 18H); 2,18 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 5,82 (d, IH); 6,10 (t, IH); 6,18 (d, IH); 7,31 (d, IH); 7,78 (d, IH).
194. Acetát 200 (299 mg) se nechá zreagovat analogicky podle experimentu 13, čímž se získá 240 mg (7£)-(IR,3R,20S)-1,3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-24a- (thiazol-2-yl) -24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-olu 201 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,83 (d, 3H); 0,89 (s, 18H); 4,07 (m, 2H); 5,01 (m, IH); 5,81 (d, IH);
6,18 (d, IH); 7,30 (d, IH); 7,72 (d, IH).
195. Alkohol 201 (192 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 14. Po oddělení diastereoizomerů (na C-24a) pomocí HPLC se získá 41 mg titulní sloučeniny 202a a 49 mg titulní sloučeniny 202b, obě ve formě bezbarvé pěny. XH-NMR (CD2CI2/CD3OD) : 202a: δ (ppm) = 0,50 (s, 3H); 0,80 (d,
3H) ; 3,93 (m, IH); 4,01 (m, IH); 4,90 (t, IH); 5,82 (d, IH);
6,24 (d, IH); 7,29 (d, IH); 7,68 (d, IH).
-116-
202b: δ (ppm) = 0,50 (s, 3H); 0,80 (d, 3H); 3,93 (m, ÍH); 4,01 (m, ÍH); 4,91 (t, ÍH); 5,82 (d, ÍH); 6,24 (d, ÍH); 7,30 (d,
ÍH); 7,68 (d, ÍH).
Příklad 43 (7£)-(IR,3R,205)-1,3-Dihydroxy-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on 204
196. Alkohol 201 (43 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 25, čímž se získá 32 mg (7£) - (IR, 3R, 20S) -1,3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-24a- (thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-onu 203 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 0,89 (d, 3H); 4,08 (m, 2H); 5,81 (d, ÍH); 6,18 (d, ÍH);
7,68 (d, ÍH); 8,00 (d, 12H).
197. Keton 203 (31 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 26, čímž se získá 12 mg titulní sloučeniny 204 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2CI2) : δ (ppm) = 0,51 (s, 3H) ; 0,88 (d, 3H) ; 3,97 (m, ÍH); 4,03 (m, ÍH); 5,82 (d, ÍH); 6,26 (d, ÍH); 7,67 (d, 1H); 7,97 (d, ÍH).
Příklad 44 (55,7£)- (15,3R,205, 24aR)-24a-(Thiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol 207a a (55, 7£)-(ÍS, 3R,20S,24aS)-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol 207b
198. Fosfinoxid 17 (740 mg), který byl deprotonován působením 0,61 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu), se podrobí reakci se 240 mg ketonu 199 analogicky jak je popsáno v experimentu 15, čímž se získá 392 mg (55, 7£) - (15, 3R, 205) -117• *· · ·· 9» • ··♦♦ « · · · • · ··· ·· · ···· ··· · · · · « • · · · · · « • ·· ··* «· ····
-24a- (acetyloxy) -1,3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyljoxy]-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trienu 205 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,83 (d, 3H); 0,90 (s, 18H); 2,16 (s, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H); 5,19 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,10 (t, 1H); 6,24 (d, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,78 (d, 1H).
199. Acetát 205 (392 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 13, čímž se získá 274 mg (5Z,ΊΕ}- (1S, 3R, 20S) -1,3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyljoxy]-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-olu 206 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,83 (d, 3H); 0,90 (s, 18H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H); 5,01 (m, 1H); 5,18 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,72 (d, 1H).
200. Alkohol 206 (218 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 14. Po oddělení diastereoizomerů pomocí HPLC se získá 40 mg titulní sloučeniny 207a a 39 mg titulní sloučeniny 207b, obě ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CD2CI2/CD3OD) : 207a: δ (ppm) = 0,50 (s, 3H) ; 0,79 (d, 3H); 4,13 (m, 1H); 4,34 (m, 1H); 4,90 (t, 1H); 4,93 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,32 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,69 (d, 1H) .
207b: δ (ppm) = 0,50 (s, 3H); 0,80 (d, 3H); 4,13 (m, 1H); 4,34 (m, 1H); 4,91 (t, 1H); 4,93 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,32 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,69 (d, 1H).
-118•••ft · ·
Příklad 45 (5Z, ΊΕ)-(1S,3R,20S)-1,3-Dihydroxy-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-on 209
201. Alkohol 206 (51 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 25, čímž se získá 42 mg (52,ΊΕ)- (1S, 3R, 20S) -1,3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-onu 208 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H);
5,19 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 6,24 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 8,00 (d, 1H) .
202. Keton 208 (41 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 26, čímž se získá 14 mg titulní sloučeniny 209 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,50 (s, 3H) ; 0,86 (d, 3H) ; 4,15 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,94 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,34 (d, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,96 (d, 1H).
Příklad 46 (52,72)-(1S,32, 24S)-24-(Thiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24-triol 217a a (52,ΊΕ)- (1S,3R,24R)-24-(thiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24-triol 217b
203. (52, 72) - (1S, 3R, 2OS) -1,3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-20-methyl-9,10-sekopregna-5,7,10(19)-trien-21-al 210 (21 g) (Schering AG, WO 97/41096) se rozpustí v 70 ml tetrahydrofuranu a 140 ml ethanolu a k roztoku se přidá při °C 715 mg borohydridu sodného. Směs se míchá 1 hodinu při °C a pak se reakce ukončí přidáním roztoku chloridu amonného.
Extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem «0
-119chloridu sodného a vysuší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 20,54 g produktu 211 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,56 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H); 1,08 (d, 3H); 3,40 (dd, IH); 3,67 (dd, IH); 4,19 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,87 (s, IH); 5,19 (s, IH); 6,02 (d, IH); 6,23 (d, IH).
204. Alkohol 211 (14,54) se rozpustí v pyridinu, přidá se 11,14 g p-toluensulfonylchloridu a směs se míchá 4 hodiny při laboratorní teplotě. Pak se reakční směs opatrně rozloží roztokem hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetáthexan, čímž se získá 14,73 g (5Z,7£)-(1S,3R,20S)-1,3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-20-methyl-9,10-sekopregna-5,7,10(19)-trien-21-(4-methylbenzensulfonátu) 212 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CDC13): δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,51 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H); 1,00 (d, 3H); 2,47 (s, 3H); 3,71 (dd, IH); 3,99 (dd, IH);
4,19 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,87 (s, IH); 5,19 (s, IH); 6,00 (d, IH); 6,22 (d, IH); 7,37 (d, 2H); 7,80 (d, 2H).
205. Tosylát 212 (14,73 g) se rozpustí ve 295 ml dichlormethanu a 295 ml acetonitrilu, k roztoku se přidá 16,9 g bromidu lithného a 700 mg 1,8-bis(dimethylamino)naftalenu a směs se míchá přes noc při 60 °C. Pak se reakce ukončí přidáním roztoku chloridu sodného, extrahuje se dichlormethanem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 9,70 g
Φ Φ
ΦΦ
Φ Φ
Φ
-120Φ • •r • ·
Φ Φ β Φ · • Φ · ·
ΦΦΦ Φ ·Φ * · • ΦΦΦ
Φ Φ ·· • ΦΦΦ (5Ζ, 7£j - (1S, 3R, 20S) -1,3-bis[[ (1, l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-21-brom-20-methyl-9,10-sekopregna-5,7,10(19)-trienu 213 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CDCIs): δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,58 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H); 1,11 (d, 3H); 3,38 (dd, 1H); 3,52 (dd, 1H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H); 5,20 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 6,25 (d, 1H) .
206. Z 15,5 ml diisopropylaminu a 49 ml n-butyllithia (2,5 M v hexanu) se ve 150 ml tetrahydrofuranu připraví lithiumdiisopropylamid. Směs se ochladí na -78 °C a přikape se k ní 6,34 ml acetonitrilu. Po 30 minutách se přidá 7,8 g bromidu 213 ve 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá ohřát na laboratorní teplotu, míchá se ještě 2 hodiny, a pak se reakce ukončí přidáním roztoku chloridu sodného. Extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetáthexan, čímž se získá 5,9 g (5Z, 7£) - (1S, 3R)-1,3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-nitrilu 214 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CDCIs): δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,57 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H); 0,97 (d, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H);
5,19 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 6,23 (d, 1H).
207. Nitril 214 (3,2 g) se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a roztok se ochladí na 0 °C. Při této teplotě se přikape 16,8 ml roztoku diisobutylaluminiumhydridu (1,2 M v toluenu) a směs se míchá ještě 2 hodiny. Pak se přidá roztok chloridu amonného, sraženina se odsaje a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 2,5 g (5Z, ΊΕ) - (1S, 3R) -1,3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyljoxy]0« 0>· » 0 V
-121• * »0 0 0 · «0
0» · » * « *00· 00* · * 0 · 0 0 *00 0 N0 * • « • 00 «0 ····
-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-alu 215 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,54 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H); 0,94 (d, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H); 5,19 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 9,79 (sbr, 1H).
208. K 285 mg thiazolu v 5 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá 1,34 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu). Po 30 minutách při této teplotě se přikape roztok 400 mg aldehydu 215 ve 2 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá ještě 1 hodinu. Reakce se ukončí přidáním roztoku chloridu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 311 mg (55,75)- (1S, 35) -1,3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-24-(thiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-olu 216 ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) - 0,07 (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H); 0,95 (d, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H) ; 4,98 (m, 1H); 5,19 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,72 (d, 1H).
209. Alkohol 216 (130 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 14. Po oddělení diastereoizomerů (na C-24a) pomocí HPLC se získá 19 mg titulní sloučeniny 217a a 16 mg titulní sloučeniny 217b, obě ve formě bezbarvé pěny. 1H-NMR (CD2C12/CD3OD) : 217a: δ (ppm) = 0,50 (s, 3H) ; 0,92 (d,
3H); 4,10 (m, 1H); 4,33 (m, 1H); 4,85 (m, 1H); 4,93 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,32 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,64 (d, 1H) .
217b: δ (ppm) = 0,51 (s, 3H); 0,92 (d, 3H); 4,10 (m, 1H); 4,33 (m, 1H); 4,86 (m, 1H); 4,93 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 6,01 (d,
1H); 6,33 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,65 (d, 1H).
-122-
Příklad 47 (5Z, 7£)-(IS,3R)-1,3-Dihydroxy-24-(thiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-on 219
210. Alkohol 216 (40 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 25, čímž se získá 24 mg (5Z, 7£) - (IS, 3R) -1,3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-24- (thiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-onu 218 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2CI2) : δ (ppm) = 0,04 (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,84 (s, 18H); 0,97 (d, 3H); 4,17 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,84 (s, 1H); 5,16 (s, 1H); 6,01 (d, 1H) ; 6,23 (d, 1H) ; 7,65 (d, 1H) ; 7,97 (d, 1H).
211. Keton 218 (24 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 26, čímž se získá 14 mg titulní sloučeniny 219 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CD2CI2) : δ (ppm) = 0,55 (s, 3H) ; 0,99 (d, 3H) ; 4,15 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,93 (s, 1H); 5,28 (s, 1H) ; 6,00 (d, 1H) ; 6,33 (d, 1H) ; 7,65 (d, 1H) ; 7,98 (d, 1H) .
Příklad 48 (5Z, 7£) -(IS, 3R, 24S)-24-(4-Methylthiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3, 24-triol 221a a (5Z,7£)-(IS,3R,24R)-24-(4-methylthiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24-triol 221b
212. K roztoku 991 mg 4-methylthiazolu v 15 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá 4 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu). Po 30 minutách při této teplotě se přikape roztok 1,2 g aldehydu 215 v 8 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá ještě 1 hodinu. Reakce se ukončí přidáním roztoku chloridu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí chromato·· ·· • · · ·
-123-
grafii na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 1,03 g (5Z, 7£) - (1S, 3R)-1,3-bis[[(l, 1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-24-(4-methylthiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-olu 220 ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,06 (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,87 (s, 18H); 0,94 (d, 3H); 2,35 (s, 3H); 4,17 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,85 (s, 1H); 4,86 (m, 1H); 5,17 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 6,83 (s, 1H).
213. Alkohol 220 (250 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 14. Po oddělení diastereoizomerů (na C-24) pomocí HPLC se získá 57 mg titulní sloučeniny 221a a 63 mg titulní sloučeniny 221b, obě ve formě bezbarvé pěny. 1H-NMR (CD2C12) : 221a: δ (ppm) = 0,51 (s, 3H) ; 0,93 (d, 3H) ; 2,36 (s, 3H); 4,16 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,85 (m, 1H); 4,93 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,33 (d, 1H); 6,81 (s, 1H) .
221b: δ (ppm) = 0,51 (s, 3H); 0,93 (d, 3H); 2,36 (s, 3H); 4,16 (m, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,85 (m, 1H); 4,92 (s, 1H); 5,27 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,33 (d, 1H); 6,82 (s, 1H).
Příklad 49 (52,7£)-(1S,3R)-1,3-Dihydroxy-24-(4-methylthiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-on 223
214. Alkohol 220 (70 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 25, čímž se získá 56 mg (5£, 7£) - (1S, 3R) -1,3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-24- (4-methylthiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-onu 222 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,04 (s, 12H) ; 0,51 (s, 3H) ; 0,82 (s,
18H); 0,95 (d, 3H); 2,44 (s, 3H); 4,16 (m, 1H); 4,35 (m, 1H) ;
4,82 (s, 1H); 5,15 (s, 1H); 5,99 (d, 1H); 6,22 (d, 1H); 7,18 (s, 1H).
-124215. Keton 222 (56 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 26, čímž se získá 25 mg titulní sloučeniny 223 ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,54 (s, 3H) ; 0,99 (d, 3H) ; 2,49 (s, 3H); 4,16 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,94 (s, IH); 5,28 (s, IH) ; 6,00 (d, IH); 6,34 (d, IH) ; 7,24 (d, IH) .
Příklad 50 (52, ΊΕ) - (1S, 3R, 24 5)-24-(Thien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19) -trien-1,3,24-triol 225a a (52, 7£) - (15, 3R,24R) -24-(thien-2-yl)-9,10-sekochola-5, 7,10(19)-trien-1,3,24-triol 225b
216. K roztoku 450 mg thiofenu v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá při -78 °C 2 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu). Po 30 minutách při této teplotě se přikape roztok 600 mg aldehydu 215 ve 4 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá ještě 1 hodinu. Reakce se ukončí přidáním roztoku chloridu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 398 mg (52, ΊΕ) — (1S, 3R) -1,3-bis[[ (1, 1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]~ -24-(thien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-olu 224 ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,06 (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H); 0,94 (d, 3H); 4,18 (m, IH); 4,38 (m, IH) ; 4,86 (s, IH) ; 4,86 (m, IH); 5,17 (s, IH); 6,01 (d, IH); 6,23 (d, IH); 6,98 (m, 2H); 7,24 (m, IH).
217. Alkohol 224 (92 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 14. Po oddělení diastereoizomerů (na
C-24) pomocí HPLC se získá 21 mg titulní sloučeniny 225a a mg titulní sloučeniny 225b, obě ve formě bezbarvé pěny.
-125• 0 > · · · · · 1H-NMR (CD2C12) : 225a: δ (ppm) = 0,51 (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H) ;
4,14 (m, ÍH) ; 4,34 (m, ÍH) ; 4,83 (dd, ÍH); 4,9 >3 ( s, ÍH); 5,28
(s, ÍH); 6,00 (d, ÍH); 6,33 (d, ÍH); 6,92 (m, 2H) ; 7,22 (dd,
ÍH) .
225b : δ (ppm) = 0,51 (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H); 4, 15 (m, 1H) ; 4,35
(m, ÍH); 4,84 (t, 1H); 4,92 (s, 1H); 5,27 (s, ÍH) ; 6,00 (d,
ÍH) ; 6,33 (d, ÍH); 6,92 (m, ÍH); 7,21 (dd, 1H) •
Příklad 51 (5Z, 7E) - (1S, 3R) -1,3-Dihydroxy-24- (thien-2-yl) - 9,1‘0-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-on 227
218. Alkohol 224 (70 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 25, čímž se získá 28 mg (52, 7£j - (1S, 3A) -1,3-bis[[(l, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-24- (thien-2-yl) -9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-onu 226 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,05 (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,84 (s, 18H); 0,95 (d, 3H); 4,16 (m, ÍH); 4,35 (m, ÍH); 4,83 (s, ÍH); 5,15 (s, ÍH); 6,00 (d, ÍH); 6,23 (d, ÍH); 7,13 (t, ÍH); 7,63 (d, ÍH); 7,70 (d, ÍH).
219. Keton 226 (28 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 26, čímž se získá 11 mg titulní sloučeniny 227 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,54 (s, 3H) ; 0,99 (d, 3H) ; 4,16 (m, ÍH); 4,38 (m, ÍH); 4,95 (s, ÍH); 5,28 (s, 1H); 6,00 (d, ÍH); 6,35 (d, 1H); 7,12 (dd, ÍH); 7,62 (d, ÍH); 7,71 (d, ÍH).
Příklad 52 (52,7£)-(1S,3R,24S)-24-(4-Methylthien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24-triol 229a a (52,7£)-(1S,3R,24R)-24-(4-methylthien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24-triol 229b
-126• ·
·· · · ··
220. K roztoku 500 mg 4-methylthiofenu v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá při -78 °C 2 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu). Po 30 minutách při této teplotě se přikape roztok
600 mg aldehydu 215 ve 4 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá ještě 1 hodinu. Reakce se ukončí přidáním roztoku chloridu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 402 mg (52, 7E) - (1S, 3R)-1, 3-bis[[ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-24-(4-methylthien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-olu 228 ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CD2CI2) : δ (ppm) = 0,06 (s, 12H) ; 0,55 (s, 3H) ; 0,86 (s, 18H); 0,94 (d, 3H); 2,21 (s, 3H); 4,16 (m, ÍH); 4,36 (m, ÍH) ; 4,84 (s, ÍH); 4,86 (m, ÍH); 5,16 (s, ÍH); 6,01 (d, ÍH); 6,23 (d, ÍH); 6,74 (m, ÍH); 7,78 (m, 1H).
221. Alkohol 228 (98 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 14. Po oddělení diastereoizomerů (na C-24) pomocí HPLC se získá 22 mg titulní sloučeniny 229a a 17 mg titulní sloučeniny 229b, obě ve formě bezbarvé pěny. XH-NMR (CD2CI2) : 229a: δ (ppm) = 0,52 (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H) ;
2,21 (s, 3H); 4,15 (m, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,86 (dd, ÍH); 4,93 (s, ÍH); 5,28 (s, ÍH); 5,99 (d, ÍH); 6,33 (d, ÍH); 6,84 (m,
ÍH); 6,89 (m, ÍH).
229b: δ (ppm) = 0,52 (s, 3H); 0,92 (d, 3H); 2,22 (s, 3H); 4,15 (m, ÍH); 4,35 (m, ÍH); 4,85 (t, ÍH); 4,92 (s, 1H); 5,27 (s,
ÍH); 6,00 (d, ÍH); 6,33 (d, ÍH); 6,84 (m, ÍH); 6,88 (m, ÍH).
Příklad 53 (52,7E)-(1S,3R)-1,3-Dihydroxy-24-(4-methylthien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-on 231
222. Alkohol 228 (65 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 25, čímž se získá 34 mg (52, 7£) - (15, 3R) -127-1,3-bis[[ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-24- (4-methylthien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-onu 230 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2CI2) : δ (ppm) = 0,05 (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,84 (s, 18H); 0,94 (d, 3H); 2,33 (s, 3H); 4,16 (m, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,83 (s, 1H); 5,15 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,70 (s, 1H).
223. Keton 230 (34 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 26, čímž se získá 13 mg titulní sloučeniny 231 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,54 (s, 3H) ; 0,98 (d, 3H) ; 2,32 (s, 3H); 4,16 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,95 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,34 (d, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,71 (s, 1H).
Příklad 54 (7£)-(IR, 3R,24aR)-24a-Fluor-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3-diol 236a a (7£)-(IR,3R,24aS)-24a-fluor-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3-diol 236b
224. K 1,0 g alkoholu 21 v 80 ml dichlormethanu se při -78 °C přidá 0,044 ml diethylaminosulfurtrifluoridu (DAST) a směs se míchá 15 minut. Reakce se ukončí přidáním hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se dichlormethanem a vysuší se nad síranem sodným. Filtrát se zahustí a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá
765 mg [lR-[la (IR*) , 3aP, 4a, 7aa]]-l-[5-fluor-l-methyl-5- (thiazol-2-yl) pentyl]oktahydro-7a-methyl-4-[ (triethylsilyl) oxy]-líí-indenu 232 ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,55 (q, 6H) ; 0,90 (d, 3H) ; 0,91 (s,
3H); 0,96 (t, 9H); 4,02 (m, 1H); 5,24 (dbr, 1H); 7,35 (d, 1H);
7,80 (t, 1H).
-128• · ··· · · « ···· 999 9999 9 • 9 9 9 9 9 9
9 9 999 9 9 9 99 9
225. Sloučenina 232 (765 mg) se nechá reagovat analogicky podle experimentu 10, čímž se získá 505 mg [lR-[la (IR*), 3aP, 4a, 7aaJ]—1—[5—fluor-l-methyl-5- (thiazol-2-yl) pentyl]oktahydro-7a-methyl-lR-inden-4-olu 233 ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCls) : δ (ppm) = 0,90 (d, 3H); 0,92 (s, 3H) ; 4,08 (m,
ÍH); 5,75 (dbr, ÍH); 7,38 (d, ÍH); 7,80 (t, ÍH).
226. Alkohol 233 (505 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 11, čímž se získá 468 mg [lR-[la (IR*) , 3aP, 7aa]]-l-[5-f luor-l-methyl-5- (thiazol-2-yl) pentyl]oktahydro-7a-methyl-4R-inden-4-onu 234 ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCls): δ (ppm) = 0,62 (s, 3H) ; 0,98 (d, 3H) ; 2,45 (dd,
ÍH); 5,75 (dbr, ÍH); 7,38 (d, ÍH); 7,80 (t, ÍH).
227. Fosfinoxid 13 (676 mg), který byl deprotonován působením 0,57 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu), se podrobí reakci se 200 mg ketonu 234 analogicky jak je popsáno v experimentu 12, čímž se získá 341 mg (7£)-(IR,3R)-1,3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-24a-f luor-24a- (thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dienu 235 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CDCls): δ (ppm) = 0,06 (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,89 (s,
18H) ; 0,93 (d, 3H); 4,09 (m, 2H); 5,75 (dbr, ÍH); 5,82 (d, ÍH);
6,18 (d, ÍH); 7,39 (d, ÍH); 7,80 (t, 1H).
228. Fluorid 235 (331 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 14. Po oddělení diastereoizomerů (na C-24a) pomocí HPLC se získá 67 mg titulní sloučeniny 236a a 69 mg titulní sloučeniny 236b, obě ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2CI2) : 236a: δ (ppm) = 0,52 (s, 3H) ; 0,91 (d, 3H) ;
3,98 (m, ÍH); 4,05 (m, ÍH); 5,73 (dbr, ÍH); 5,85 (d, ÍH); 6,27 (d, ÍH); 7,.40 (d, ÍH) ; 7,78 (t, ÍH) .
-129• 0
236b: δ (ppm) = 0,52 (s, 3H); 0,91 (d, 3H); 3,97 (m, 1H); 4,04 (m, 1H) ; 5,74 (dbr, 1H); 5,85 (d, 1H); 6,27 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,78 (t, 1H).
Příklad 55 (52, 72) -(1S, 32, 24a2)-24a-Fluor-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3-diol 238a a (52,72)-(1S,32,24aS)-24a-fluor-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3-diol 238b
229. Fosfinoxid 17 (517 mg), který byl deprotonován působením 0,42 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu), se podrobí reakci se 150 mg ketonu 234 analogicky jak je popsáno v experimentu 15, čímž se získá 293 mg (52, 72)-(1S, 32)-1, 3-bis[[ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]-24a-fluor-24a- (thiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trienu 237 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,54 (s, 3H) ; 0,92 (s, 18H); 0,96 (d, 3H); 4,20 (m, 1H); 4,39 (m, 1H); 4,89 (s, 1H); 5,20 (s, 1H); 5,77 (dbr, 1H); 6,05 (d, 1H); 6,25 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,80 (t, 1H).
230. Fluorid 237 (283 mg) se nechá reagovat' analogicky jak je popsáno v experimentu 14. Po oddělení diastereoizomerů (na C-24a) pomocí HPLC se získá 67 mg titulní sloučeniny 238a a 59 mg titulní sloučeniny 238b, obě ve formě bezbarvé pěny. XH-NMR (CD2CI2) : 238a: δ (ppm) = 0,52 (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H) ; 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,95 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 5,72 (dbr, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,36 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,80 (t, 1H) .
238b: δ (ppm) = 0,51 (s, 3H); 0,89 (d, 3H); 4,11 (m, 1H); 4,33 (m, 1H); 4,90 (t, 1H); 4,92 (s, 1H); 5,27 (s, 1H); 6,00 (d,
1H); 6,32 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,68 (d, 1H).
• · • ·
-130-
Příklad 56 (ΊΕ)-(IR, 3R, 24aR)-24a-(Acetyloxy)-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol 239a a (ΊΕ)-(IR, 3R,24aS)-24a-(acetyloxy)-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol 239b
231. Ke 117 mg acetátu 25 v 6 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,9 ml komplexu fluorovodík-pyridin a směs se míchá 4 hodiny při teplotě 25 °C. Reakční směs se rozloží roztokem hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se ethylacetátem a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odpaří a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 72 mg směsi titulních látek 239a a 239b ve formě bezbarvého oleje. Po oddělení diastereoizomerů pomocí HPLC se získá 31 mg titulní sloučeniny 239a a 26 mg titulní sloučeniny 239b, obě ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CD2C12) : 239a: δ (ppm) = 0,51 (s, 3H) ; 0,88 (d, 3H) ;
2,11 (s, 3H); 3, 98 (m, ÍH) ; 4,05 (m, ÍH) ; 5,84 (d, ÍH); 6,04
(dd, ÍH); 6,37 (d, ÍH) ; 7,31 (d, ÍH) ; 7,71 (d, ÍH) .
239b : δ (ppm) = 0, 51 (s , 3H) ; 0, 89 (d , 3H) ; 2, 12 (s, 3H); 3,98
(m, ÍH) ; 4,06 (m, ÍH) ; 5, 84 (d, ÍH) ; 6,05 (dd, ÍH); 6,37 (d,
ÍH) ; 7,31 (d, ÍH) ; 7,71 (d, ÍH) .
Příklad 57 (ΊΕ)-(IR,3R,24aR)-24a-(2,2-Dimethyl-l-oxopropyl)oxy-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5, 7-dien-1,3,24a-triol 241a a (ΊΕ)-(IR,3R,24aS)-24a-(2,2-dimethyl-l-oxopropyl)oxy-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-1,3,24a-triol 241b
232. Alkohol 26 (200 mg) v 6 ml pyridinu se míchá 5 hodin při teplotě 25 °C. Pak se reakce ukončí přidáním roztoku hydrogenuhličitanu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem a organická
-131·< 0000 vrstva se promyje roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odpaří a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan, čímž se získá 1120 mg (7£) - (IR, 3R)-1, 3-bis[[ (1,1-d-methylethyl) dimethylsilyl]oxy]-24a-(2,2-dimethyl-l-oxopropyl)oxy-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dienu 240 ve formě bezbarvé pěny.
1H-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,07 (s, 3H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H); 0,92 (d, 3H); 1,23 (s, 9H); 3,98 (m, ÍH); 4,05 (m, ÍH); 5,84 (d, ÍH); 6,03 (dd, ÍH); 6,37 (d, ÍH); 7,31 (d, ÍH); 7,71 (d, 1H) .
233. Ke 120 mg pivalátu 240 v 7 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,4 ml komplexu fluorovodík-pyridin a směs se míchá 4 hodiny při teplotě 25 °C. Reakční směs se rozloží roztokem hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se ethylacetátem a organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odpaří a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě ethylacetáthexan, čímž se získá 74 mg směsi titulních látek 241a a 241b ve formě bezbarvého oleje. Po oddělení diastereoizomerů pomocí HPLC se získá 28 mg titulní sloučeniny 241a a 27 mg titulní sloučeniny 241b, obě ve formě bezbarvé pěny.
XH-NMR (CD2C12) : 241a: δ (ppm) = 0,51 (s, 3H) ; 0,88 (d, 3H) ;
1,24 (s, 9H); 3,98 (m, ÍH); 4,05 (m, ÍH); 5,84 (d, ÍH); 6,05 (dd, ÍH); 6,37 (d, ÍH); 7,30 (d, ÍH); 7,72 (d, ÍH).
241b: δ (ppm) = 0,51 (s, 3H); 0,88 (d, 3H); 1,23 (s, 9H); 3,98 (m, ÍH); 4,06 (m, ÍH); 5,84 (d, ÍH); 6,05 (dd, ÍH); 6,37 (d,
ÍH); 7,31 (d, ÍH); 7,72 (d, ÍH).
4 94 94 • 94 4949
-13299 4999
Příklad 58 (3R, 5R)-3,5-Bis(benzoyloxy)-4-bromcyklohexan-l-on
234.
(XXXb)
Výchozí sloučenina XXIX (17,9 g) (syntetizovaná podle práce J.-L. Montchamp, J.W, Frost, J. Am. Chem. Soc. 113, 6296 (1991)) se rozpustí v 500 ml benzenu. Pak se přidá 11,26 g N-bromsukcinimidu a na špičku špachtle AIBN a směs se míchá 1,5 hodiny. Téměř odbarvený roztok se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem Na2S2C>3 a pak roztokem chloridu sodného, vysuší se a zahustí se. Chromatografie na sloupci silikagelu v soustavě hexan-ethylacetát (1:1) poskytne 14,7 g hromovaného produktu XXXb.
235.
Ke 14,7 g alkoholu XXXb ve 350 ml pyridinu se přidá 12,8 ml benzoylchloridu a na špičku špachtle DMAP (4-dimethylaminopyridin) a směs se míchá 12 hodin při laboratorní teplotě.
K reakční směsi se opatrně přidá hydrogenuhličitan sodný, míchá se 30 minut, extrahuje se methylenchloridem, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se. Chromatografie na sloupci ·· ·· • 9 9 ·
9
9 9
9999
-133• · ·· ·· « · · · • · · 9 9 • ······ · • · 9 9 ··· · ·· · silikagelu v soustavě ethylacetát-hexan (1:9) poskytne 15,4 g diesteru XXXIb.
236.
(XXXIb) (XXXIIb)
Diester XXXIb (15,4 g) z experimentu 235 se rozpustí v 300 ml methanolu, k roztoku se přidá 5,9 g kyseliny p-toluensulfonové a míchá se 12 hodin při laboratorní teplotě. Po přidání 1 litru ethylacetátu se směs promyje čtyřikrát roztokem chloridu sodného, organická fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí se. Chromatografie na sloupci silikagelu v soustavě hexanethylacetát poskytne 9,2 g diolu XXXIIb.
237.
(XXXIIb) (XXXIIIb)
K 5 g diolu XXXIIb (získaného v experimentu 236) ve 200 ml methanolu se přikape roztok 8,31 g jodistanu sodného v 60 ml vody a směs se míchá ještě 1 hodinu při 0 °C. Reakce se ukončí přidáním roztoku chloridu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se vysuší a zahustí. Získá se 4,68 g surového produktu XXXIIIb, který se bez dalšího čištění použije ve Wittigově reakci (příklad 59, experiment 243 a příklad 60, experiment 249).
·» ··
-134* • ·· ♦ » · • · · · ···· · · · • · · ♦ · ·· ·»*·
Příklad 59 (ΊΕ)-(IR,3R)-2-Brom-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol
238 . [lR-[la (IR*) , 3ap, 7aa]]-l-[5- (Hydroxy) -l-methyl-5- (thiazol-2-yl) pentyl]oktahydro-7a-methyl-4R-inden-4-on [lR-[la (IR*) , 3aP, 7aa]]-l-[5- (Acetyloxy) - l-methyl-5- (thiazol-2-yl)pentyl]oktahydro-7a-methyl-4H-inden-4-on 12 (500 mg) (který je možno získat podle experimentu 1) se předloží do 30 ml methanolu a přidá se 800 mg uhličitanu draselného. Směs se míchá 24 hodiny při laboratorní teplotě, pak se přidá methylenchlorid a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného. Chromatografie na silikagelu v soustavě ethylacetáthexan poskytne 440 mg [lR-[la (IR*) , 3ap, 7aa]]-l-[5-(hydroxy) - l-methyl-5 - (thiazol-2-yl) pentyl]oktahydro-7a-methyl-4H-inden-4-onu.
239. [lR-[la (IR*) , 3aP, 7aa]]-Oktahydro-7a-methyl-l-[l-methyl-5- (thiazol-2-yl) -5-[ (triethylsilyl) oxy]pentyl]-4H-inden-4-on
Ke 435 mg [lR-[la(IR*) , 3aP, 7aa]]-l-[5-(hydroxy)-1-methyl-5- (thiazol-2-yl) pentyl]oktahydro-7a-methyl-4H-inden-4-onu v 7 ml dimethylformamidu se přidá 0,31 ml chlortriethylsilanu a 151 mg imidazolu a směs se míchá tři dny při laboratorní teplotě. Po extrakci ethylacetátem, promytí organické fáze roztokem chloridu sodného, vysušení a odpaření rozpouštědla se zbytek podrobí chromatografií v soustavě ethylacetát-hexan. Získá se tak 584 mg [lR-[la (IR*) , 3aP, 7aa]]-oktahydro-7a-methyl-l-[l-methyl-5- (thiazol-2-yl) -5-[ (triethylsilyl) oxy]pentyl]-4H-inden-4-onu.
·* 4* • * · ·
-135···· *»· e·
9 • · ·
• · • 99
9 9 • 99
9··9
240. Ethylester kyseliny [[lR-[la(IR*), 3aP, 7aa]]-l-[5-[ (triethylsilyl) oxy]-l-methyl-5- (thiazol-2-yl)pentyl]oktahydro-7a-methyl-lH-inden-4-yliden]octové
Ve 14 ml tetrahydrofuranu se připraví lithiumdiisopropylamid z 0,7 ml diisopropylaminu a 2 ml n-butyllithia (2,5 M v hexanu), ochladí se na -78 °C a přikape se roztok 0,95 ml ethylesteru kyseliny trimethyloctové v 1 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá 20 minut při -78 °C. Pak se přidá roztok 584 mg [lR-[la(lR*) , 3aP, 7aa]]-oktahydro-7a-methyl-l-[l-methyl-5- (thiazol-2-yl) -5-[ (triethylsilyl) oxy]pentyl]-4R-inden-4-onu ve 2 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při -78 °C tak dlouho, dokud vše nezreaguje (kontrola chromatografií na tenké vrstvě v soustavě ethylacetát-hexan 2:8). Po ohřátí na laboratorní teplotu se přidá roztok chloridu sodného, extrahuje se ethylacetátem, organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetáthexan, čímž se získá 700 mg ethylesteru kyseliny [[lR-[la(lR*) , 3aP, 7aa]]-l-[5-[ (triethylsilyl) oxy]-l-methyl-5- (thiazol-2-yl) pentyl]oktahydro-7a-methyl-lR-inden-4-yliden]octové.
241. 2-[[lR-[la (IR*), 3aP, 7aa]]-l-[5-[ (Triethylsilyl) oxy]-l-methyl-5- (thiazol-2-yl) pentyl]oktahydro-7a-methyl-17ř-inden-4-yliden]ethanol
Roztok diisobutylaluminiumhydridu (4,3 ml) se přikape k 700 mg ethylesteru kyseliny [[lR-[la (IR*), 3aP, 7aa]]-l-[5-[ (triethylsilyl) oxy]-l-methyl-5- (thiazol-2-yl) pentyl]oktahydro-7a-methyl-lR-inden-4-yliden]octové ve 30 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě -20 °C a pak se pomalu ohřeje na 0 °C a přidá se ještě 0,6 ml roztoku diisobutylaluminiumhydridu. Po jedné hodině míchání při 0 °C se přidá toluen, reakce se ukončí přidáním 1,5 ml směsi isopropanol-voda
-136-
(1:9) a reakční směs se prosaje přes celit. Filtrát se zahustí a podrobí se chromatografii na silikagelu (ethylacetát-hexan) čímž se získá 385 mg 2-[[lR-[la(IR*), 3ββ, 7aa]]-l-[5-[ (triethylsilyl) oxy]-l-methyl-5- (thiazol-2-yl) pentyl]oktahydro-7a-methyl-lR-inden-4-yliden]ethanolu.
242 . [2-[lR-[la (IR*) , 3πβ, 7aa]]-l-[l-Methyl-5- (thiazol-2-yl) -5-[ (triethylsilyl) oxy]pentyl]oktahydro-7a-methyl-lR-indenyliden]ethyl]di fenyl fosfinoxid
a) Roztok n-butyllithia (0,35 ml) se po kapkách přidá při 0 °C ke 385 mg alkoholu 2-[[lR-[la(IR*), 3θβ, 7aa]]-l-[5-[ (triethylsilyl) oxy]-l-methyl-5- (thiazol-2-yl)pentyl]oktahydro-7a-methyl-lR-inden-4-yliden]ethanolu (získaného v předchozím pokusu) ve 2,5 ml tetrahydrofuranu. Pak se přidá 166 mg tosylchloridu v 0,5 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá alespoň 5 minut při teplotě 0 °C.
b) V druhé baňce se rozpustí 0,3 ml difenylfosfinu ve 2 ml tetrahydrofuranu a ochladí se na 0 °C. Při přikapání 0,7 ml roztoku n-butyllithia se roztok barví oranžově.
c) Pak se při 0 °C pomalu přikape roztok b) k roztoku a) a směs se míchá ještě 30 minut při 0 °C. Reakce se ukončí přidáním vody, roztok se zahustí a vyjme se do malého množství methylenchloridu. Po ochlazení na 0 °C se přidá 0,3 ml 10%ního roztoku peroxidu vodíku a směs se míchá další hodinu při 0 °C. Pak se reakce ukončí přidáním roztoku thiosíranu sodného, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se. Čhromatografie na sloupci silikagelu poskytne 471 mg [2-[lR-[la (IR*) , 33β, 7aa]]-l-[l-methyl-5- (thiazol-2-yl) -5-[ (triethylsilyl) oxy]pentyl]oktahydro-7a-methyl-lR-indenyliden]ethyl]difenylfosf inoxidu.
-137• · · · · · · ftft ··· ···· ···· ······· · · ·· · · • · ··· ··· ··· · ·· ··· ·· ····
243. (72)-(IR, 3R)-1,3-Bis(benzoyloxy)-2-brom-24a-(thiazol-2-yl) -24a-[ (triethylsilyl) oxy]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien [2-[lR-[la(lR*) , 3aP, 7aa]]-l-[l-Methyl-5- (thiazol-2-yl) -5-[(triethylsilyl) oxy]pentyl]oktahydro-7a-methyl-12-indenyliden]ethyl]difenylfosf inoxid (471 mg) v 7 ml tetrahydrofuranu se ochladí na -78 °C. Při této teplotě se přidá 0,26 ml roztoku n-butyllithia a směs se míchá ještě 10 minut při -30 °C. Pak se přidá roztok 446 mg ketonu, získaného ve formě surového produktu v příkladu 57, experiment 235, ve 3 ml tetrahydrofuranu, a reakční směs se míchá ještě 5 hodin při -30 °C (kontrola chromatografii na tenké vrstvě v soustavě hexanethylacetát 6:4). Reakce se ukončí přidáním roztoku chloridu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se. Získá se 913 mg surového (72)-(IR,3R)-1,3-bis(benzoyloxy) -2-brom-24a- (thiazol-2-yl) -24a-[ (triethylsilyl) oxy]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dienu, který se použije bez čištění dále.
244. (72)-(IR,3R)-1,3-Bis(benzoyloxy)-2-brom-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5, 7-dien-24a-ol
Hydrát tetrabutylamoniumfluoridu (878 mg) se přidá k 913 mg surového produktu z experimentu 243 ve 20 ml tetrahydrofuranu. Po dvouhodinovém míchání při laboratorní teplotě se přidá roztok hydrogenuhličitanu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem sodným. Po zahuštění se získá 134 mg (72) - (IR, 3R)-1,3-bis(benzoyloxy)-2-brom-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-olu ve formě surového produktu, který se dále zpracuje.
-138Φ · ·» Φ ·· 9 9
4 ΦΦΦΦ ····
Φ Φ Φ ··· ·· · ······· · · · · Φ Φ • · · · · ΦΦΦ
ΦΦΦ Φ φ« Φ·· ΦΦ ΦΦΦΦ
245. (ΊΕ)-(IR,3R)-2-Brom-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol
Ke 134 mg (7E)-(IR,3R)-1,3-bis(benzoyloxy)-2-brom-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-olu v 5 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá 0,44 ml DIBAH/tetrahydrofuranu, směs se nechá ohřát na 0 °C a po přídavku dalších 3 ml DIBAH se ještě míchá. Reakce se ukončí přidáním roztoku chloridu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí se. Surový produkt se podrobí chromatografií na silikagelu, čímž se získá 24 mg (ΊΕ)-(IR,3R)-2-brom-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triolu.
Příklad 60 (ΊΕ)-(IR,3R)-2-Brom-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7-dien-1,3,25-triol
246. Ethylester kyseliny [[lR-[la (IR*) , 3δβ, 7aa]]-l-[l, 5, 5-trimethyl-5-[ (trimethylsilyl) oxy]pentyl]oktahydro-7a-methyl-lR-inden-4-yliden]octové
V literatuře popsaná sloučenina [[lR-[la(IR*), 3ββ, 7aa]]— 1—[1,5,5-trimethyl-5-[ (trimethylsilyl) oxy]pentyl]oktahydro-7a-methyl-4K-inden-4-on (1,0 g) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v příkladu 59, experiment 240, čímž se získá 1,03 g ethylesteru kyseliny [[lR-[la(IR*), 3θβ, 7aa]]-l-[l, 5,5-trimethyl-5-[ (trimethylsilyl) oxy]pentyl]oktahydro-7a-methyl-lR-inden-4-yliden]octové.
XH-NMR (CDCls) : δ (ppm) =0,1 (s, 9H) ; 0,59 (s, 3H) ; 0,95 (d,
3H); 1,19 (s, 6H); 1,29 (t, 3H); 4,1 (q, 2H); 5,45 (s, ÍH).
-139-
247 . 2-[[lR-[la (IR*), 3δβ, 7aa]]-l-[l, 5,5-trimethyl-5-[ (trimethylsi lyl) oxy]pentyl]oktahydro-7a-methyl-ltf-inden-4-yliden]ethanol
Sloučenina, získaná v experimentu 246 (příklad 60) (1,03 g) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 241 (příklad 59), čímž se získá 535 mg 2-[[lR-[la(IR*), 3aP, 7aa]]-1—[1, 5, 5-trimethyl-5-[ (trimethylsilyl) oxy]pentyl]oktahydro-7a-methyl-lH-inden-4-yliden]ethanolu.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm) =0,1 (s, 9H) ; 0,57 (s, 3H) ; 0,91 (d,
3H); 1,2 (s, 6H); 4,21 (d, 2H); 5,23 (t, IH).
8 . [lR-[la (IR*) , 3aP, 7aa]]-l-[5-[ (Triethylsilyl) oxy]-l, 5, 5-trimethyl-5- (trimethylsilyl) oxy]pentyl]oktahydro-7a-methyl-lií-indenyliden]ethyl]di fenyl f os finoxid
2-[[lR-[la (IR*) , 3aP, 7act]]-l-[l, 5, 5-Trimethyl-5-[ (trimethylsilyl) oxy]pentyl]oktahydro-7a-methyl-lR-inden-4-yliden]ethanol (535 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 242 (příklad 59), čímž se získá 318 mg [lR-[la(lR*) , 3aP, 7aá]]-l-[5-[ (triethylsilyl) oxy]-l, 5,5-trimethyl-5- (trimethylsilyloxy) pentyl]oktahydro-7a-methyl-líř-indeny 1 iden]et hyl]dif enyl fosf inoxidu.
XH-NMR (CDCls): δ (ppm) =0,1 (s, 9H) ; 0,3 (s, 3H) ; 0,88 (d,
3H); 1,2 (s, 6H); 3,05-3,34 (m, 2H); 5,0 (m, IH); 7,45 (m, 6H); 7,73 (m, 4H).
249. (7£) - (IR, 3R) -1,3-Bis (benzoyloxy) -2-brom-25-[ (trimethylsilyl) oxy]-19-nor-9,10-sekocholesta-5, 7-dien [lR-[la(lR*) , 3aP, 7aot]]-l-[5-[(Triethylsilyl) oxy]-l, 5, 5-trimethyl-5- (trimethylsilyloxy) pentyl]oktahydro-7a-methyl-líf-indenyliden]ethyl]difenylfosfinoxid (210 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 243 (příklad 59), čímž
-140• · · · « • •<9 · · · · · • · · · · * · « ······ · · ·« • · · · · « • · · » 99 9 9 9 se získá 445 mg (75)-(15,35)-1,3-bis(benzoyloxy)-2-brom-25-[ (trimethylsilyl) oxy]-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7-dienu.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm) =0,1 (s, 9H); 0,24 (s, 3H); 0,89 (d, 3H) ; 1,18 (s, 6H) .
250. (75)-(15,35)-1,3-Bis(benzoyloxy)-2-brom-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7-dien-25-ol (75) - (15, 35) -1, 3-Bis (benzoyloxy) -2-brom-25-[ (trimethylsilyl) oxy]-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7-dien (445 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 244 (příklad 59), čímž se získá 170 mg (75)-(15,35)-1,3-bis(benzoyloxy)-2-brom-19-nor-9,10-sekocholesta-5, 7-dien-25-olu, který se bez čištění použije v další reakci.
251. (75)-(15,35)-2-Brom-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7-dien-1,3,25-triol (75) - (15, 35) -1, 3-Bis (benzoyloxy) -2-brom-25-[ (trimethylsilyl) oxy]-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7-dien-25-ol (151 mg) se nechá reagovat analogicky jak je popsáno v experimentu 245 (příklad 59), čímž se získá 35 mg (75)-(15,35)-2-brom-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7-dien-1,3,25-triolu.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,52 (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H); 1,14 (s, 6H); 3,8 (d, 1H); 3,95-4,08 (2xm, 2H); 4,19 (dd, 1H); 6,27 (d, 1H) .
-141-

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    -po <\VO • · ·· · ·· ·· ·· « · · ·· ···« ··· ··· · · 9 • ···· · · · · · · · · • · · · · « · · ··· · ·· ··· ·· ···· kde
    Yi a Y2 nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo skupina -C(O)R5, a
    Y3 je atom vodíku nebo hydroxylová skupina, atom halogenu, skupina -OC(O)Rs nebo skupina OR5, přičemž
    R5 je aromatický zbytek obsahující 5 až 12 atomů uhlíku, nebo alifatická nerozvětvená nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená Ci-Ci2-alkylová skupina, která je popřípadě přerušena 1-2 atomy kyslíku, 1-2 atomy síry a/nebo 1-2 skupinami NH, a/nebo je popřípadě substituována 1-2 hydroxylovými skupinami, 1-2 aminovými skupinami, 1-2 skupinami SH, 1-2 skupinami COOH a/nebo 1-2 fenylovými skupinami, a skupina Y3 může zaujímat konfiguraci 2a právě tak jako epimerní konfiguraci 2β,
    -142« · ·· ♦ ·* ·· • · · · · · · * · fc fc • · · · · · · · fc ······· · · ·· · · • · · · · · · · «·· · ·· ··· ·· ····
    Ri a
    R3 3
    Q
    Xx a
    R2 jsou atomy vodíku nebo společně tvoří exocyklickou methylenovou skupinu,
    R4 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo společně tvoří methylenovou skupinu, nebo spolu s kvartérním atomem uhlíku 20 tvoří 3-7členný nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh, je nerozvětvená alkylenová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku,
    X2 společně jsou dvojně vázaný ketonický atom kyslíku, nebo nezávisle na sobě jsou atom vodíku, hydroxylová skupina, skupina -O(CO)Rs, atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, přičemž X2 a X2 nesmějí být obě současně hydroxylová skupina nebo obě současně skupina -O(CO)R5, je karbocyklický nebo heterocyklický, popřípadě aromatický nebo heteroaromatický, pětičlenný nebo šestičlenný kruh nebo kondenzovaný cyklický systém sestávající z jednoho pětičlenného a z jednoho šestičlenného kruhu nebo ze dvou šestičlenných kruhů, který může být substituován jedním nebo více atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, jednou nebo více hydroxylovými skupinami, jednou nebo více skupinami COORg, jednou nebo více Ci-Cs-alkylovými skupinami, které samy mohou být substituovány jedním nebo více atomy fluoru, chlóru, bromu nebo jodu, Ci-Cg-alkoxylovými skupinami a/nebo skupinami COORg, přičemž
    Rg je Ci-Cg-alkylová skupina, benzylová skupina nebo fenylová skupina, i všechny možné epimery nebo diastereoizomery a jejich směsi.
    -143·····*· · · ·· * · • · · · · · · · ··· · «· ··· 99 9999
  2. 2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde
    R3 nebo R4 jsou atom vodíku,
    Xi a X2 společně tvoří karbonylovou skupinu, nebo Xi je hydroxylová skupina nebo atom fluoru a X2 je atom vodíku, nebo Xi je atom vodíku a X2 je hydroxylová skupina nebo atom fluoru, nebo Xi je skupina -OC(O)R5 a X2 je atom vodíku, nebo Xi je atom vodíku a X2 je skupina -OC(O)Rs, a
    Z je aromatický cyklický systém.
  3. 3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R3 nebo R4 jsou atom vodíku,
    Xi a X2 společně tvoří karbonylovou skupinu, nebo Xi je hydroxylová skupina nebo atom fluoru a X2 je atom vodíku, nebo Xi je atom vodíku a X2 je hydroxylová skupina nebo atom fluoru, nebo Xi je skupina -OC(O)Rs a X2 je atom vodíku, nebo Xi je atom vodíku a X2 je skupina -OC(O)Rs, a
    Z je heteroaromatický cyklický systém.
  4. 4. Sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že v poloze 20 mají nepřirozenou 20-epi-konfiguraci.
  5. 5. Deriváty vitaminu D obecného vzorce I podle nároku 1:
    (7E)-(IR,3R,24aR)-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7£)-(IR,3R, 24aS)-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol,
    -144(52,ΊΕ}-(1S,3R,24aR)-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (52,7E)-(1S,3R,24aS)-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (72)-(IR,3R,24aR)-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (ΊΕ)-(IR, 3R,24aS)-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (72)-(IR,3R)-1,3-dihydroxy-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,lO-sekochola-5,7-dien-24a-on, (52,7E)-(1S,3R,24aR)-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (52.72) -(1S,3R,24aS)-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (52.72) -(1S,3R)-1,3-dihydroxy-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10 (19)-trien-24a-on, (72)-(IR,3R,24aR)-24a-(4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (72)-(IR,3R,24aS)-24a-(4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (72)-(IR, 3R)-1,3-dihydroxy-24a-(4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on, (52.72) -(1S, 3R,24aR)-24a-(4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (52, 72)-(1S,3R,24aS)-24a-(4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (52.72) -(1S,3R)-1,3-dihydroxy-24a-(4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-on, (72)-(IR,3R,24aR)-24a-(thien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol,
    -145• · tt· · ·♦ tttt • tttt · · ·· tttttttt tt tttttttt tttttt tttttttt · • · tttttt tttttt • tttttt tttt tttttt tttt tttttttt (7£)-(IR,3R,24aS)-24a-(thien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7E)-(IR,3R)-1,3-dihydroxy-24a-(thien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on, (52, 7£)-(15,3R,24aR)-24a-(thien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (52, 7£) - (1S, 3R-, 24aS) -24a- (thien-2-yl) -24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (7E)-(IR, 2S,3R,24aR)-24a-thien-2-yl-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,2,3,24-tetrol, (7£)-(IR, 25,3R,24a5)-24a-thien-2-yl-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,2,3,24-tetrol, (7£)-(IR,25,3R)-24a-thien-2-yl-l,2,3-trihydroxy-24a-homo-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on, (7£) - (IR, 3R, 24a/?) -24a- (4-methylthien-2-yl) -24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7£)-(IR, 3R,24aS)-24a-(4-methylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7£)-(IR, 3R)-1,3-dihydroxy-24a-(4-methylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on, (52, 7E)-(1S,3R,24aR)-24a-(4-methylthien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (52,7£)-(1S,3R,24aS)-24a-(4-methylthien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (52,ΊΕ)-(15,3R)-1,3-dihydroxy-24a-(4-methylthien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-on, (75)-(IR,25,3R,24aR)-24a-(4-methylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,2,3,24-tetrol, (7£) -(IR, 2S, 3R,24aS)-24a-(4-methylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,2,3,24-tetrol,
    -146• « ·· · ·· ·· 00 0 » · ·· 0 · · 0 • 0000 · · 0 0 0 0 0 0 • · 0 0 0 0 0 · ··· · 00 ·0* 00 0000 (ΊΕ)- (IR,2S,3R)-24a-(4-methylthien-2-yl)-1,2,3-trihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on, (ΊΕ)-(IR,3R,24aR)-24a-(5-ethylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (ΊΕ)-(IR,3R,24aS)-24a-(5-ethylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (ΊΕ) - (IR, 3R, 24aR) -24a-[5- (2-hydroxyethyl) -4-methylthiazol-2-yl]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (ΊΕ) - (IR, 3R, 24aS) -24a-[5- (2-hydroxyethyl) -4-methylthiazol-2-yl]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (ΊΕ) - (IR, 3R) -1, 3-dihydroxy-24a-[5- (2-hydroxyethyl) -4-methylthiazol-2-yl]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5, 7-dien-24a-on, (ΊΕ)-(IR, 3R, 24aR)-24a-(benzothiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (ΊΕ)-(IR,3R,24aS)-24a-(benzothiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (ΊΕ)-(IR,3R)-24a-(benzothiazol-2-yl)-1,3-dihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on, (ΊΕ)-(IR,3R,24aR)-24a-(benzofuran-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (ΊΕ)-(IR,3R,24aS)-24a-(benzofuran-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (ΊΕ)-(IR,3R)-24a-(benzofuran-2-yl)-1,3-dihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on, (ΊΕ)-(IR, 3R, 24aR)-24a-(benzothiofen-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (ΊΕ)-(IR,3R,24aS)-24a-(benzothiofen-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (ΊΕ)-(IR, 3R)-24a-(benzothiofen-2-yl)-1,3-dihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on,
    -147• > ···· ·· ΛΛ • Φ ’ ♦ • · Ο • · · • · · ·· ···<
    (7£)- (IR, 3R, 24aR)-24a-(l-methylbenzimidazol-2-yl)-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7£)-(IR,3R,24aS)-24a-(l-methylbenzimidazol-2-yl)-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7£)-(IR,3R)-1,3-dihydroxy-24a-(l-methylbenzimidazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on, ethylester kyseliny (7£)-(IR,3R)-1-(1,3-dihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5, 7-dien-24a-yl) -3-[ (4-methoxyfenyl) methoxy]-lR-pyrazol-4-karboxylové, ethylester kyseliny (7£)-(IR,3R)-1-(1,3-dihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-yl) -3-hydroxy-líf-pyrazol-4-karboxylové, (7£)-(IR,3R,24aR)-24a-(4-methylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7£)-(IR,3R,24aS)-24a-(4-methylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7£)-(IR, 3R)-1,3-dihydroxy-24a-(4-methylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on, (7£)-(IR,2R,3R,24aR)-24a-(4-methylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,2,3,24a-tetrol, (7E)-(IR, RS,3R, 24aS)-24 a-(4-methylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,2,3,24a-tetrol, (7£)-(IR, 3R,24aR)-24a-(4-trifluormethylfenyl)-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7£)-(IR,3R, 24aS)-24a-(4-trifluormethylfenyl)-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7£)-(IR, 3R)-1,3-dihydroxy-24a-(4-trifluormethylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on, (7£)-(IR, 3R,24aR)-24a-(4-methoxyfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol,
    -148- (7E)-(IR,3R,24aS)-24a-(4-methoxyfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7E)-(IR, 3R)-1,3-dihydroxy-24a-(4-methoxyfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on, (ΊΕ)-(IR,3R, 20S, 24aR)-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7£)-(IR,3R,20S, 24aS)-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (ΊΕ)-(IR, 3R,20S)-1,3-dihydroxy-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on, (5Z,ΊΕ)-(1S,3R,20S,24aR)-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (5Z, 7E) - (1S,3R,2OS,24aS)-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (5Z,ΊΕ)-(1S,3R,20S)-1,3-dihydroxy-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-on, (5 Z,ΊΕ)-(1S,3R,24S)-24-(thiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24-triol, (5Z, 7£) - (1S,3R,24R)-24-(thiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24-triol, (5Z,ΊΕ)-(1S,3R)-1,3-dihydroxy-24-(thiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-on, (7£)-(IR,3R,20S,24aR)-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7R)-(IR,3R,20S,24aS)-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7R)-(IR,3R,20S)-1,3-dihydroxy-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on, (5Z,ΊΕ)-(1S,3R,20S,24aR)-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol,
    -149- (52,72)- (1S,32,20S,24aS)-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (52, 72)-(1S, 32, 20S)-1,3-dihydroxy-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-on, (52.72) - (1S,32,242)-24-(oxazol-4-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (52.72) -(1S,32,24S)-24-(oxazol-4-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (52.72) -(1S,32)-1,3-dihydroxy-24-(oxazol-4-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-on, (72)-(12,32,20S,24a2)-24a-(4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (72)-(12, 32, 20S,24aS)-24a-(4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (72)-(12,32,20S)-1,3-dihydroxy-24a-(4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on, (52.72) -(1S,32,20S,24a2)-24a-(4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (52, 72)-(1S, 32, 20S,24aS)-24a-(4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (52, 72)-(1S, 32,20S)-1,3-dihydroxy-24a-(4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-on, (52, 72)-(1S, 32, 242)-24-(4-methylthiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (52, 72)-(1S, 32,24S)-24-(4-methylthiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (52, 72)-(1S, 32)-1,3-dihydroxy-24-(4-methylthiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-on, (72)-(12, 32,20S,24a2)-24a-(4-methylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol,
    -150.1 (7£)-(IR, 3R,20S,24aS)-24a-(4-methylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (ΊΕ)-(IR,3R,20S)-1,3-dihydroxy-24a-(4-methylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on, (5Z,7E)-(1S,3R,20S,24aR)-24a-(4-methylthien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (5Z,ΊΕ)-(1S,3R,20S,24aS)-24a-(4-methylthien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-dihydroxy-24a-(4-methylthien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-on, (5Z,7E)-(1S,3R,24R)-24-(4-methylthien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (5Z, 7E)-(1S,3R,24S)-24-(4-methylthien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (5Z, 7E)-(1S,3R)-1,3-dihydroxy-24-(4-methylthien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-on, (7E)-(IR,3R,20S,24aR)-24a-(thien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7E)-(IR,3R,20S,24aS)-24a-(thien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7E)-(IR, 3R, 20S)-1,3-dihydroxy-24a-(thien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-on, (5Z,7E)-(1S,3R,20S,24aR)-24a-(thien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (5Z, ΊΕ)-(1S, 3R, 20S,24aS)-24a-(thien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (5Z,7£)-(1S,3R,20S)-1,3-dihydroxy-24a-(thien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochOla-5,7,10(19)-trien-24a-on, (5Z,7E)-(1S,3R,24R)-24-(thien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol,
    -151• · · · « · · ·
    9 9 9 9999 9 · φ ·
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 ······· · « 99 9 9
    9 · 9 9 9 9 9 9 • 99 9 99 999 9· 9999 (5Ζ, ΊΕ)-(1S, 3R, 24S)-24-(thien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol, (52,ΊΕ)-(1S,3R)-1,3-dihydroxy-24-(thien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-on, (52,ΊΕ)-(1S,3R,24S)-24-(4-methylthiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24-triol, (52,ΊΕ)-(1S,3R,24R)-24-(4-methylthiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24-triol, (52,ΊΕ)-(1S,3R)-1,3-dihydroxy-24-(4-methylthiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-on, (52, ΊΕ)-(1S,3R,24S)-24-(thien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24-triol, (52,ΊΕ)-(1S,3R,24R)-24-(thien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24-triol, (52,ΊΕ)-(1S,3R)-1,3-dihydroxy-24-(thien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-on, (52,ΊΕ)-(1S,3R,24S)-24-(4-methylthien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24-triol, (52, ΊΕ)-(1S, 3R, 24R)-24-(4-methylthien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3,24-triol, (52, ΊΕ)-(1S, 3R)-1,3-dihydroxy-24-(4-methylthien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-on, (ΊΕ)-(IR, 3R,24aR)-24a-fluor-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3-diol, (ΊΕ)-(IR,3R,24aS)-24a-fluor-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3-diol, (52, ΊΕ)-(1S, 3R,24aR)-24a-fluor-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3-diol, (52,72)-(1S,3R,24aS)-24a-fluor-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-1,3-diol,
    -152• · ·* · · · · · • 0« «·0· ···«
    0 · · «·· » · · ······· · 0 ·« · ·
    0 · 0 · · · · · • 00 * ·· ··· ·· 00·· (7£)-(IR, 3R,24aR)-24a-(acetyloxy)-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7E)-(IR, 3R,24aS)-24a-(acetyloxy)-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (ΊΕ)-(IR,3R,24aR)-24a-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (ΊΕ)-(IR, 3R,24aS)-24a-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol, (7£)-(IR,3R)-2-brom-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol.
  6. 6. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde Q je C2-C5-alkylová skupina, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce III se zavedením chránící skupiny Y4 převede na sloučeninu vzorce IV (IV) kde. Y4 je trialkylsilylová chránící skupina, smíšeně arylalkylsubstituovaná silylová chránící skupina, tetrahydropyranylová chránící skupina nebo tetrahydrofuranylová chránící skupina,
    -153 • · ·· · ·· ·· • · · «··* * · · · • •I» ··· ·· · ·····»« · · » · · · • · · « · · · · ·»· · ·· · ·· * · ···· a ta se oxidačním štěpením dvojné vazby převede na sloučeninu obecného vzorce V, získaný alkohol se zavedením libovolné odcházející skupiny L převede na sloučeninu obecného vzorce VI (VI) kde
    L je libovolná odcházející skupina a
    Y4 je trialkylsilylová chránící skupina, smíšeně arylalkylsubstituovaná silylová chránící skupina, tetrahydropyranylová chránící skupina nebo tetrahydrofuranylová chránící skupina, načež se tato sloučenina podrobí reakci s alkinolem vzorce kde Y5 je tetrahydropyranylová skupina nebo benzylová skupina, a n je rovno 0, 1, 2, nebo 3, který byl deprotonován vhodnou bází jako je hydrid sodný, hydrid draselný nebo butyllithium, čímž vznikne sloučenina obecného vzorce Vllb (Vllb)
    -154- kde
    Ys je definováno výše, načež se v libovolném pořadí hydrogenuje trojná vazba a popřípadě se obvyklým způsobem odštěpí ještě přítomná chránící skupina Y5, čímž se získá sloučenina obecného vzorce VlIIb (VlIIb) jejíž volná hydroxylová skupina se pak oxiduje vhodnými oxidačními činidly jako je pyridiniumchlorochromát, pyridiniumdichromát, Swernovou oxidací, nebo Collinsovou oxidací, za vzniku aldehydu obecného vzorce IXb (IXb) který reakcí s nukleofilem Z', znamenajícím libovolnou nukleofilní formu výše definovaných substituentů Z, převedením hydroxylová skupiny na skupinu OCOR', kde R' znamená
    Ci-Cs-alkylovou skupinu, odštěpením chránící skupiny Y4 a oxidací volné hydroxylové skupiny se převede na keton obecného vzorce XlIIb o
    (XHIb)
    -155Φ a ten se obvyklým způsobem Wittigovou reakcí známých fosfonátů vzorce XIV, XV nebo XVI s jedním ze (XIV) po odštěpení chránících skupin převede na sloučeninu obecného vzorce I.
  7. 7. Meziprodukty obecných vzorců:
    Vllb
    VHIb a IXb (Vllb), (VHIb), (IXb)
    -156• ♦» * ·· ·· • ···« · « · « ····«· · · · · · « • · · · · · · • 9 9 999 99 99 9 9 připravené způsobem podle nároku 6, přičemž substituenty Y4, Y5 a číslo n mají tam uvedený význam.
  8. 8. Farmaceutické prostředky, vyznačující se tím, že obsahují přinejmenším jednu sloučeninu podle nároku 1, spolu s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami a nosiči.
  9. 9. Použití derivátů vitaminu D obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léků.
  10. 10. Použití podle nároku 9 k terapii onemocnění, vyznačujících se hyperproliferací a chybějící diferenciací buněk (jako jsou například hyperproliferativní onemocnění kůže: psoriáza, pituriasis subia pilasis, akné, ichtyóza; pruritis; nádorová onemocnění a prekancerózy: střevní nádory, karcinom prsu, plicní nádory, karcinom prostaty, leukémie, T-buněčné lymfomy, melanomy, karcinom betabuněk, skvamózní karcinom, aktinické keratózy, displazie cervixu, metastázující nádory všeho druhu).
  11. 11. Použití podle nároku 9 pro terapii a profylaxi onemocnění, vyznačujících se poruchami rovnováhy imunitního systému (jako jsou například ekzémy a onemocnění atopického charakteru a zánětlivá onemocnění: reumatoidní artritida, nemoci dýchacích cest jako je astma, autoimunitní onemocnění jako je roztroušená skleróza, diabetes mellitus typu I, myasthenia gravis, lupus erythematodes, sklerodermie, puchýřová onemocnění kůže jako jsou pemfigus, pemfigoid, odmítavé reakce u autologních, allogenních nebo xenogenních transplantátů, i AIDS).
  12. 12. Použití podle nároku 10 v kombinaci s jinými imunosupresívně účinnými látkami, jako je cyklosporin A,
    FK 506, Rapamycin a anti-CD4-protilátky.
    -157-
  13. 13. Použití podle nároku 9 k terapii sekundárního hyperparathyreoidismu a renální osteodystrofie i diabetů mellitus typu II.
  14. 14. Použití podle nároku 9 k urychlení hojení ran při topické aplikaci i k léčbě stárnutí kůže nebo medikamente»zně způsobené atrofie kůže.
  15. 15. Použití podle nároku 9 k léčbě onemocnění, provázených poruchou růstu vlasů, k podpoře fyziologického růstu vlasů.
  16. 16. Použití podle nároku 9 k terapii a profylaxi senilní osteoporózy, postmenopauzální osteoporózy, osteoporózy, vyvolané steroidy, a k urychlenému vhojení kloubních plastik.
  17. 17. Použití podle nároku 9 k léčbě degenerativních onemocnění periferního i centrálního nervového systému.
  18. 18. Použití sloučenin obecného vzorce I, které antagonizují účinek kalcitriolu, podle nároku 9 pro terapii a profylaxi arteriosklerózy, pro terapii hyperkalcinémií, pro řízenou reprodukci, pro AIDS, jako imunostimulantů, při hirsutismu a granulomatózních onemocněních.
  19. 19. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce Ila •R;
    (Ha)
    158 kde
    E je libovolný boční řetězec,
    R7 a R8 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, methylová skupina, nebo společně tvoří exocyklickou methylenovou skupinu nebo cyklopropanový kruh,
    Y2 je atom vodíku nebo skupina -(CO)Rs,
    Y3 je atom vodíku nebo hydroxylová skupina, atom halogenu, skupina -O (CO) R5, nebo skupina OR5, přičemž
    R5 je alifatická Ci-Ci2-alkylová skupina, která je popřípadě přerušena 1-2 atomy kyslíku, 1-2 atomy síry a/nebo 1-2 skupinami NH, a/nebo je popřípadě substituována 1-2 hydroxylovými skupinami, 1-2 aminovými skupinami, 1-2 skupinami SH, 1-2 skupinami COOH a/nebo 1-2 fenylovými skupinami, nebo je aromatický zbytek s 5 až 12 atomy uhlíku,
    Y5 je atom fluoru, skupina (CH2)n -OH nebo skupina (CH2) n-0 (CO) r5, přičemž n = 0 až 4, a případně přítomné hydroxylové skupiny jsou popřípadě chráněny, vyznačující se tím, že keton obecného vzorce XIIIc (XIIIc) kde
    E je libovolný boční řetězec a případně přítomné ketoskupiny a/nebo hydroxylové skupiny jsou v chráněném stavu,
    -159• ♦ ·· · ·· ·*
    9 · · 9 9 9· 9 « · ·
    9 9 9 · · · · · ·
    9999999 9 9 99 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9
    999 9 99 999 99 9999 se reakcí s trimethylsilylacetátem v přítomnosti báze jako je například n-butyllithium nebo lithiumaluminiumhydrid, nebo reakcí s vhodným Wittigovým činidlem v aprotickém rozpouštědle jako je toluen, tetrahydrofuran, diethylether nebo dioxan, převede na sloučeninu obecného vzorce XXXIVc (XXXIVc) kde
    Y6 je Ci-C6-alkylová skupina, benzylová skupina, nebo fenylová skupina, načež se esterová skupina podrobí reakci s redukčním činidlem jako je DIBAH, lithiumaluminiumhydrid, diboran nebo RedAl v hexanu, toluenu, tetrahydrofuranu, diethyletheru nebo dioxanu, čímž vznikne allylalkohol obecného vzorce XXXVc (XXXVc) tento alkohol se převede známým způsobem na sloučeninu obecného vzorce XXXVd
    L (XXXVd)
    9 99 99
    99 9 99 9
    -160-
    9 9 kde
    L je libovolná odcházející skupina (atom halogenu, mesylát, tosylát, triflát, nonaflát), která se izoluje, nebo se popřípadě připraví in šitu, a ihned se podrobí další reakci za tvorby Wittigova činidla obecného vzorce XXXVIc (XXXVIc) kde
    G je Ci-Cio-alkylová skupina, Ci-Cio-alkoxylová skupina, fenylová skupina nebo fenoxylová skupina, a tato sloučenina se následně za známých podmínek podrobí reakci s ketonem obecného vzorce XXXIIIc (XXXIIIc) kde
    Y'3 je atom vodíku, atom halogenu nebo chráněná hydroxylová skupina, skupina -O(CO)Rs nebo skupina OR5, a Y5, R7 a Re jsou definovány výše, a v případě potřeby se odstraní chránící skupiny.
    -161• · ·· «· 99
    99 9 9 9 99 9 9 9 9
    9 9999 999 9999 · • · 9 9 9 9 9 9
    999 9 99 999 99 9999
  20. 20. Meziprodukty způsobu přípravy podle nároku 19, mající obecné vzorce
CZ2002150A 1999-07-23 2000-07-24 Deriváty vitaminu D s cyklickými skupinami v bočních řetězcích, způsob a meziprodukty pro jejich přípravu, a farmaceutické prostředky, které je obsahují CZ2002150A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19935771A DE19935771A1 (de) 1999-07-23 1999-07-23 Neue Vitamin D-Derivate mit cyclischen Substrukturen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002150A3 true CZ2002150A3 (cs) 2002-05-15

Family

ID=7916563

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002150A CZ2002150A3 (cs) 1999-07-23 2000-07-24 Deriváty vitaminu D s cyklickými skupinami v bočních řetězcích, způsob a meziprodukty pro jejich přípravu, a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6603031B1 (cs)
EP (2) EP1210327B1 (cs)
JP (1) JP2003505447A (cs)
KR (1) KR100713744B1 (cs)
CN (1) CN1372543A (cs)
AT (1) ATE316073T1 (cs)
AU (1) AU773673B2 (cs)
BG (1) BG106334A (cs)
BR (1) BR0013175A (cs)
CA (1) CA2376465A1 (cs)
CZ (1) CZ2002150A3 (cs)
DE (2) DE19935771A1 (cs)
DK (1) DK1210327T3 (cs)
EA (1) EA004703B1 (cs)
EE (2) EE200800025A (cs)
ES (1) ES2254222T3 (cs)
HR (1) HRP20020161A2 (cs)
HU (1) HUP0202015A3 (cs)
IL (2) IL147634A0 (cs)
MX (1) MXPA01013330A (cs)
NO (1) NO20020330L (cs)
NZ (1) NZ515891A (cs)
PL (1) PL353102A1 (cs)
SI (1) SI1210327T1 (cs)
SK (1) SK872002A3 (cs)
UA (1) UA82307C2 (cs)
WO (1) WO2001007405A2 (cs)
YU (1) YU4402A (cs)
ZA (1) ZA200201482B (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6242434B1 (en) 1997-08-08 2001-06-05 Bone Care International, Inc. 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof
US6566353B2 (en) * 1996-12-30 2003-05-20 Bone Care International, Inc. Method of treating malignancy associated hypercalcemia using active vitamin D analogues
US20020128240A1 (en) * 1996-12-30 2002-09-12 Bone Care International, Inc. Treatment of hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues
DE19935771A1 (de) * 1999-07-23 2001-02-01 Schering Ag Neue Vitamin D-Derivate mit cyclischen Substrukturen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
AU2001278956B2 (en) * 2000-07-18 2007-04-05 Genzyme Corporation Stabilized 1alpha-hydroxy vitamin d
EP1559708A4 (en) * 2002-10-10 2006-07-19 Wisconsin Alumni Res Found 2,2-DISUBSTITUTED 1A, 25-DIHYDROXY-19-NORVITAMINE D DERIVATIVE
AU2003291810A1 (en) * 2002-11-18 2004-06-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A crystallization method for purification of calcipotriene
WO2005027916A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and aromatase inhibitors
AU2004273667A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Wisconsin Alumni Research Foundation (Warf) 2-alkylidene-19-nor-vitamin D derivatives for the treatment of osteopenia or male osteoporosis
WO2005027918A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a cyclooxgenase-2 inhibitor
AU2004273672A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Wisconsin Alumni Research Foundation Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin D derivatives and a bisphosphonate
WO2005027922A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives for the treatment of hypogonadism or andropause
WO2005027930A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. 2-alkylene-19-nor-vitamin d derivatives for the treatment of osteosarcoma
US9221753B2 (en) * 2004-02-03 2015-12-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for the synthesis of vitamin D compounds and intermediates for the synthesis of the compounds
US7094775B2 (en) 2004-06-30 2006-08-22 Bone Care International, Llc Method of treating breast cancer using a combination of vitamin D analogues and other agents
DE102005017775A1 (de) * 2005-04-13 2006-10-19 Schering Ag Komplexe aus Vitamin D-Verbindungen oder deren Analoga mit einem 5Z,7E,10(19)-Trien-System und methlierten Derivaten des ß-Cyclodextrins
GB0608806D0 (en) * 2006-05-04 2006-06-14 Lipopeptide Ab Combination therapy product and uses thereof
MX2009002337A (es) * 2006-08-29 2009-03-20 Teva Pharma Composiciones farmacologicamente estables que incluyen compuestos que contienen vitamina d y corticosteroides con compatibilidad con bajo ph.
WO2012151058A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Wisconsin Alumni Research Foundation (20s)-24-(p-toluenesulfonyloxy)-25,26,27-trinorvitamin d3 analogs and their uses
US10548908B2 (en) 2016-09-15 2020-02-04 Nostopharma, LLC Compositions and methods for preventing and treating heterotopic ossification and pathologic calcification

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3933034A1 (de) * 1989-10-02 1991-04-11 Schering Ag 24-homo-vitamin-d-derivate, verfahren zu ihrer herstellung
DE4003854A1 (de) * 1990-02-06 1991-08-08 Schering Ag Seitenketten-homologe vitamin d-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese derivate enthaltende pharmazeutische praeparate sowie deren verwendung als arzneimittel
US5532228A (en) * 1990-02-06 1996-07-02 Schering Aktiengesellschaft Side-chain homologous vitamin D derivatives, process for their production, pharmaceutical preparations containing these derivatives and their use as pharmaceutical agents
ES2055521T3 (es) * 1990-02-06 1994-08-16 Schering Ag Derivados de vitamina d que son homologos en la cadena lateral, procedimiento para su preparacion, preparados farmaceuticos que contienen estos derivados asi como su utilizacion como medicamentos.
ES2083771T3 (es) * 1991-11-07 1996-04-16 Res Inst Medicine Chem Derivados amidicos de la vitamina d.
DE4220757A1 (de) * 1992-06-24 1994-01-05 Schering Ag Derivate in der Vitamin D-Reihe mit Modifikationen in der 20-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für dieses Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
GB9309422D0 (en) * 1993-05-07 1993-06-23 Res Inst Medicine Chem Chemical compounds
PT972762E (pt) * 1993-07-09 2004-02-27 Theramex Novos analogos estruturais da vitamina d
GB9315253D0 (en) * 1993-07-23 1993-09-08 Res Inst Medicine Chem Chemical compounds
US5384313A (en) * 1993-11-24 1995-01-24 Wisconsin Alumni Research Foundation 21-norvitamin D compounds
GB9325415D0 (en) * 1993-12-13 1994-02-16 Res Inst Medicine Chem Chemical compounds
US5384314B1 (en) * 1994-03-11 1997-08-05 Hoffmann La Roche 1alpha-fluoro-25-hydroxy-16-ene-23-yne-cholecalciferol
GB9405715D0 (en) * 1994-03-23 1994-05-11 Res Inst Medicine Chem Chemical compounds
WO1995033716A1 (en) * 1994-06-07 1995-12-14 Teijin Limited Vitamin d3 derivative and process for producing the same
ES2130522T3 (es) * 1994-12-14 1999-07-01 Duphar Int Res Compuestos de vitamina d y metodo para preparar estos compuestos.
DE19619036A1 (de) * 1996-04-30 1997-11-13 Schering Ag Neue Vitamin D-Derivate mit carbo- oder heterocyclischen Substituenten an C-25, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
SG70010A1 (en) 1996-05-23 2000-01-25 Hoffmann La Roche Fluorinated vitamin d3 analogs
US5945410A (en) * 1997-03-17 1999-08-31 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-alkyl-19-nor-vitamin D compounds
MA26481A1 (fr) * 1997-04-21 2004-12-20 Hoffmann La Roche Derives d'arylsecocholadiene
EP1042335A1 (de) * 1997-12-17 2000-10-11 Schering Aktiengesellschaft Vitamin d-derivate mit phosphoratomen in den seitenketten
EP0927721A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-07 Schering Aktiengesellschaft Neue Vitamin D-Derivate mit Phosphoratomen in den Seitenketten, Zwischenprodukte bei ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP0957098A1 (en) * 1998-05-14 1999-11-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Intermediates for the synthesis of 3-epi vitamin D3 metabolites and analogs
US6177688B1 (en) * 1998-11-24 2001-01-23 North Carolina State University Pendeoepitaxial gallium nitride semiconductor layers on silcon carbide substrates
DE19935771A1 (de) * 1999-07-23 2001-02-01 Schering Ag Neue Vitamin D-Derivate mit cyclischen Substrukturen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE20118652U1 (de) * 2000-12-19 2002-03-21 Dräger Safety AG & Co. KGaA, 23560 Lübeck Vorrichtung zur Befestigung von Augengläsern

Also Published As

Publication number Publication date
BG106334A (bg) 2002-06-28
IL147634A0 (en) 2002-08-14
US20030149006A1 (en) 2003-08-07
MXPA01013330A (es) 2002-07-09
HRP20020161A2 (en) 2005-10-31
WO2001007405A3 (de) 2002-03-28
YU4402A (sh) 2005-03-15
CA2376465A1 (en) 2001-02-01
BR0013175A (pt) 2002-04-02
AU773673B2 (en) 2004-06-03
US7115758B2 (en) 2006-10-03
EP1210327B1 (de) 2006-01-18
EE05027B1 (et) 2008-06-16
SK872002A3 (en) 2002-09-10
NZ515891A (en) 2004-03-26
JP2003505447A (ja) 2003-02-12
EE200800025A (et) 2008-06-16
NO20020330L (no) 2002-03-22
AU7407200A (en) 2001-02-13
WO2001007405A2 (de) 2001-02-01
EA004703B1 (ru) 2004-06-24
KR100713744B1 (ko) 2007-05-02
DK1210327T3 (da) 2006-04-03
DE50012087D1 (de) 2006-04-06
ZA200201482B (en) 2003-07-30
UA82307C2 (uk) 2008-04-10
PL353102A1 (en) 2003-10-20
HUP0202015A2 (en) 2002-10-28
ES2254222T3 (es) 2006-06-16
US6603031B1 (en) 2003-08-05
IL147634A (en) 2006-10-31
NO20020330D0 (no) 2002-01-22
EP1210327A2 (de) 2002-06-05
SI1210327T1 (sl) 2006-04-30
CN1372543A (zh) 2002-10-02
DE19935771A1 (de) 2001-02-01
EA200200096A1 (ru) 2002-06-27
KR20020022780A (ko) 2002-03-27
EP1362848A1 (de) 2003-11-19
HUP0202015A3 (en) 2004-04-28
EE200200036A (et) 2003-04-15
ATE316073T1 (de) 2006-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2002150A3 (cs) Deriváty vitaminu D s cyklickými skupinami v bočních řetězcích, způsob a meziprodukty pro jejich přípravu, a farmaceutické prostředky, které je obsahují
US6372731B1 (en) Vitamin D derivatives with C-25 substituents, process for their preparation, intermediate products and their use in preparing medicaments
JP4022141B2 (ja) ２−エチル及び２−エチリデン−１９−ノル−ビタミンｄ化合物
US5585368A (en) 20-position modified pharmaceutically active vitamin D series compounds
JP3565847B2 (ja) ビタミンｄ系の２５−カルボン酸−誘導体及びその誘導体を含有する調剤学的調整剤
US6642218B2 (en) Vitamin D derivatives with carbo- or heterocyclic substituents at C-25, a process for their production, intermediate products and their use for producing medicaments
US7071344B1 (en) Vitamin D derivatives with cyclopropyl rings in the lateral chains, a method and intermediate products for the production thereof and the utilization thereof for producing medicaments
US7648974B1 (en) 19-nor-vitamin D analogs with 3,2-dihydrofuran ring
US7538098B2 (en) 19-nor-vitamin D analogs with 1,2 or 3,2 heterocyclic ring
NZ529816A (en) New vitamin D derivatives with cyclic substructures in the side chains, process and intermediate products for their production, and the use for the production of pharmaceutical agents