ES2254222T3 - Nuevos derivados de vitamina d con subestructuras ciclicas en las cadenas laterales, procedimiento y productos intermedios para su preparacion, y la utilizacion para la produccion de medicamentos. - Google Patents

Nuevos derivados de vitamina d con subestructuras ciclicas en las cadenas laterales, procedimiento y productos intermedios para su preparacion, y la utilizacion para la produccion de medicamentos.

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ES2254222T3
ES2254222T3 ES00962278T ES00962278T ES2254222T3 ES 2254222 T3 ES2254222 T3 ES 2254222T3 ES 00962278 T ES00962278 T ES 00962278T ES 00962278 T ES00962278 T ES 00962278T ES 2254222 T3 ES2254222 T3 ES 2254222T3
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Katica Schwarz
Claudia Giesen
Martin Haberey
Marianne Fahnrich
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Abstract

Derivados de vitamina D de la fórmula general I, en la que Y1 e Y2 de manera independiente uno de otro, significan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo -C(O)R5, e Y3 significa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo -OC(O)R5 o un grupo -OR5, representando R5 un radical aromático con 5 a 12 átomos de C, o un radical alquilo de C1-C12 alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que eventualmente está interrumpido por 1-2 átomos de oxígeno, 11-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos NH y/o está eventualmente sustituido con 1-2 grupos hidroxi, 1-2 grupos amino, 12 grupos SH, 1-2 grupos COOH y/o 1-2 grupos fenilo, y el grupo Y3 puede presentarse tanto en la situación 2a como también en la situación 2/3 epímera, R1 y R2 significan cada uno un átomo de hidrógeno o en común un grupo metileno exocíclico, R3 y R4 de manera independiente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, en común un grupo metileno o, en común con el átomo de carbono cuaternario 20, significan un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 3-7 miembros, Q significa un grupo alquileno lineal con 1 a 5 átomos de carbono, X1 y X2 en común significan un átomo de oxígeno cetónico unido por doble enlace, o de manera independiente entre ellos, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo-OC(O)R5, un átomo de flúor, cloro o bromo.

Description

Nuevos derivados de vitamina D con subestructuras cíclicas en las cadenas laterales, procedimiento y productos intermedios para su preparación, y la utilización para la producción de medicamentos.
El invento se refiere a nuevos derivados de vitamina D de la fórmula general I
1
a procedimientos para su preparación, a productos intermedios del procedimiento, así como a la utilización para la producción de medicamentos.
Estado de la técnica
Las vitaminas D_{2} y D_{3} naturales son de por sí inactivas biológicamente y tan sólo después de una hidroxilación en el átomo de C 25 en el hígado y en el átomo de C 1 en los riñones, se transforman en metabolitos biológicamente activos [1\alpha,25-dihidroxi-vitamina D_{3} (calcitriol) o bien D_{2}]. El efecto de los metabolitos activos consiste en la regulación de la concentración de calcio y fosfato en el suero; éstos se oponen a una disminución de la concentración de calcio en el suero, al aumentar ellos la absorción de calcio en los intestinos, y en ciertas circunstancias favorecen la movilización del calcio fuera de los huesos. La Figura 1 muestra la estructura de algunos conocidos derivados de vitamina D:
2
Figura I
Junto a su pronunciado efecto sobre los metabolismos de calcio y de fosfato, los metabolitos activos de la vitamina D_{2} y la vitamina D_{3} y sus derivados sintéticos poseen un efecto inhibidor de la proliferación y estimulador de la diferenciación sobre células tumorales y células normales, tales como por ejemplo células cutáneas. Además, se encontró un pronunciado efecto sobre células del sistema inmunitario (inhibición de la proliferación y síntesis de interleucina-2 por linfocitos, aumento de la citotoxicidad y fagocitosis in vitro por monocitos), que se exterioriza en un efecto modulador de la inmunidad. Finalmente, a causa de un efecto fomentador sobre células que forman huesos, se encuentra una formación aumentada de huesos en ratas normales y osteoporóticas [R. Bouillon y colaboradores "Short term course of 1,25-(OH)_{2}D_{3} estimulates osteoblasts but not osteoclasts" ["El curso a corto plazo de la 1,25-(OH)_{2}D_{3} estimula a los osteoblastos pero no a los osteoclastos"], Calc. Tissue Int. 49, 168 (1991)].
Todos los efectos son mediados por una fijación al receptor de vitamina D. Como consecuencia de la fijación, se regula la actividad de genes específicos.
En el caso de la utilización de los metabolitos biológicamente activos de las vitaminas D_{2} y D_{3} se provoca un efecto tóxico sobre el metabolismo de calcio (= hipercalcemia).
Mediante manipulaciones estructurales de la cadena lateral se pueden separar cualidades de acción terapéuticamente útiles con respecto de la indeseada actividad hipercalcémica. Una variante estructural apropiada es la introducción de un grupo 24-hidroxi.
Los 1\alpha-colecalciferoles hidroxilados en la posición 24 proceden ya del documento de patente alemana DE 25.26.
981. Ellos poseen una menor toxicidad que el correspondiente 1\alpha-colecalciferol no hidroxilado. Además de esto, se describen 24-hidroxi - derivados en los siguientes documentos de solicitudes de patentes:
alemanas DE 39.33.034, DE 40.03.854, DE 40.34.730 (?), europeas EP 0.421.561, EP 0.441.467 e internacionales WO 87/00834, WO 91/12238.
Finalmente, en el documento WO 94/07853 se describen derivados de 25-ácidos carboxílicos de calcitriol, hidroxilados en C-24, que presentan un espectro de efectos más favorable que el del calcitriol. Lo correspondiente es válido también para nuevos derivados de vitamina D con otros sustituyentes distintos en C-25 (documento WO 97/00242). Mientras que la capacidad para provocar una hipercalcemia está manifiestamente debilitada, se conservan los efectos inhibidores de la proliferación y estimuladores de la diferenciación. Por regla general, la introducción del grupo 24-hidroxilo conduce, sin embargo, a la desestabilización metabólica de los derivados. Por esta razón, estos compuestos son apropiados solamente de una manera condicionada para la aplicación por vía sistémica.
El documento WO 98/47866 divulga derivados de vitamina D con un entramado fundamental con C_{23}, estando previsto junto al C_{23} un sustituyente fenilo o furilo. Entre los C_{22} y C_{23} puede estar presente un enlace simple, doble o triple, siendo divulgado este último como preferido.
En el documento WO 97/41096 se divulgan derivados de vitamina D, que entre C_{22} y C_{23} tienen un doble enlace y en la posición de C que está contigua al radical Z llevan dos radicales iguales y ciertamente radicales o bien de hidrógeno o de cloro, fluoro, trifluorometilo o alquilo (de C_{1} a C_{4}). Además de esto puede estar presente de manera alternativa en esta posición también un anillo de 3 a 7 miembros.
Existe además necesidad de nuevos derivados de vitamina D, que presenten un espectro de efecto similarmente favorable o mejorado a como el de los compuestos descritos en el estado de la técnica (en particular en los documentos WO 94/07853 y WO 97/00242), pero que mediante una estabilidad metabólica más alta son mejor apropiados para la aplicación por vía sistémica.
La presente solicitud de patente se basa por lo tanto en la misión de poner a disposición tales derivados de vitamina D. La solución del problema planteado por esta misión se efectúa mediante los compuestos divulgados en las reivindicaciones de esta patente.
El presente invento se refiere por lo tanto a derivados de vitamina D de la fórmula general I,
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
Y_{1} e Y_{2} de manera independiente uno de otro, significan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo-C(O)R_{5}, e
Y_{3}
significa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo -OC(O)R_{5} o un grupo -OR_{5},
\quad
representando
R_{5}
un radical aromático con 5 a 12 átomos de C, o un radical alquilo de C_{1}-C_{12} alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que eventualmente está interrumpido por 1-2 átomos de oxígeno, 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos NH y/o está eventualmente sustituido con 1-2 grupos hidroxi, 1-2 grupos amino, 1-2 grupos SH, 1-2 grupos COOH y/o 1-2 grupos fenilo,
y el grupo Y_{3} puede presentarse tanto en la situación 2\alpha como también en la situación 2\beta epímera,
R_{1} y R_{2} significan cada uno un átomo de hidrógeno o en común un grupo metileno exocíclico,
R_{3} y R_{4} de manera independiente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro o bromo,
{}\hskip0.7cm un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, en común un grupo metileno o, en común con el átomo de carbono
{}\hskip0.7cm cuaternario 20, significan un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 3-7 miembros,
Q
significa un grupo alquileno lineal con 1 a 5 átomos de carbono,
X_{1} y X_{2} en común significan un átomo de oxígeno cetónico unido por doble enlace, o de manera independiente entre ellos, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo -OC(O)R_{5}, un átomo de flúor, cloro o bromo, no debiendo X_{1} y X_{2} ser al mismo tiempo en cada caso un grupo hidroxi o en cada caso un grupo -OC(O)R_{5},
Z
significa un anillo heteroaromático con 5 ó 6 miembros de anillo o un sistema anular condensado que consta de un anillo de 5 miembros y de un anillo de 6 miembros, o de dos anillos de 6 miembros, los cuales pueden estar sustituidos con uno o varios átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, uno o varios grupos hidroxi, uno o varios grupos COOR_{6}, uno o varios grupos alquilo de C_{1}-C_{5}, que a su vez pueden estar sustituidos con uno o varios átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, grupos alcoxi de C_{1}-C_{6} y/o grupos COOR_{6},
\quad
representando
R_{6}
un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, un grupo bencilo o un grupo fenilo,
así como todos los posibles epímeros o diastereoisómeros y sus mezclas.
El invento se refiere además a un procedimiento para la preparación de ]os compuestos conformes al invento, a productos intermedios del procedimiento de preparación, así como a la utilización de los compuestos conformes al invento para la producción de medicamentos.
Formas de realización del invento, especialmente ventajosas, son objeto de las reivindicaciones subordinadas.
El grupo -C(O)R_{5}, que se ha definido para Y_{1} e Y_{2}, puede llevar de 1 a 13 átomos de carbono y se deriva en particular de ácidos carboxílicos saturados. Los radicales pueden ser cíclicos, acíclicos, lineales o ramificados, saturados o insaturados, carbocíclicos o heterocíclicos. De modo preferido, los radicales se derivan de ácidos carboxílicos de C_{1}-C_{9}. A modo de ejemplo, se han de mencionar ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butanoico, ácido pentanoico y ácido piválico. De modo especialmente preferido, los grupos Y_{1} e Y_{2}, de manera independiente uno de otro, pueden significar cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo acetilo, propionilo o pivaloílo.
Esta explicación encuentra utilización también para el grupo -OC(O)R_{5}, que se ha definido para los radicales Y_{3}, X_{1} y X_{2}.
El grupo Y_{3} puede significar un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro o bromo, o un grupo hidroxi, un grupo OR_{5} o un grupo -OC(O)R_{5}.
El grupo alcoxi Y_{3} puede ser lineal o ramificado, de manera preferida sin sustituir y sin interrupción por heteroátomos, p.ej. puede significar metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi o t-butoxi. La preferida longitud de cadena es la de C_{1}-C_{9}.
Los grupos R_{3} y R_{4} pueden significar de manera independiente uno de otro, en cada caso un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono (metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo), en común un grupo metileno, o en común con el átomo de carbono cuaternario 20 un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 3-7 miembros.
Para R_{3} y R_{4} son válidas las siguientes combinaciones preferidas: R_{3} = H, R_{4} = metilo o R_{3} = metilo, R_{4} = H; R_{3} = R_{4} = metilo; R_{3} y R_{4} forman en común un grupo metileno, o en común con el átomo de carbono terciario 20, un anillo de ciclopropilo.
El radical R_{5} opcional procedente del radical -OC(O)R_{5} definido para Y_{3}, X_{1} y X_{2}, es un radical orgánico con 1 a 12 átomos de carbono, que se deriva de los correspondientes ácidos carboxílicos que son más largos en un átomo de carbono. Estos radicales pueden ser saturados o insaturados, ramificados o sin ramificar, saturados o insaturados, acíclicos, carbocíclicos o heterocíclicos. Ejemplos del radical R_{5} son grupos metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo o fenilo. Sin embargo, son posibles también los radicales de los aminoácidos presentes en la naturaleza.
El preferido radical R_{5} se deriva de ácidos alcanocarboxílicos de C_{1} a C_{9}, en particular de C_{2} a C_{5}, tales como por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico o ácido piválico. Entre los grupos aromáticos se prefieren el grupo fenilo y grupos fenilo sustituidos.
El grupo alquilo R_{6} puede ser lineal o ramificado, saturado o insaturado, y puede significar p.ej. metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo y hexilo.
El grupo bencilo y el grupo fenilo R_{6} pueden estar sin sustituir o también pueden estar sustituidos con uno o varios átomo(s) de halógeno, grupo(s) hidroxi, grupo(s) alcoxi de C_{1}-C_{4}, grupo(s) CF_{3} o grupo(s) amino. Se prefieren los grupos bencilo y fenilo sin sustituir.
Q debe significar preferiblemente un grupo metileno, etileno o propileno.
X_{1} y X_{2} deben significar preferiblemente en común un grupo carbonilo,
o X_{1} debe significar un grupo hidroxilo o un átomo de flúor y X_{2} debe significar un átomo de oxígeno,
o X_{1} debe significar un átomo de hidrógeno y X_{2} debe significar un grupo hidroxilo o un átomo de flúor,
o X_{1} debe significar un grupo -OC(O)R_{6} y X_{2} debe significar un átomo de hidrógeno,
o X_{1} debe significar un átomo de hidrógeno y X_{2} debe significar un grupo -OC(O)R_{6}.
Los dos casos, en los que X_{1} = X_{2} significan = OH o
X_{1} = X_{2} significan = O-C(O)R_{6} fueron excluidos, puesto que químicamente carecen de sentido.
Z debe significar preferiblemente un sistema heterocíclico, tal como p.ej. un anillo de furano, tiofeno, pirazol, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, que en una o varias posiciones arbitrarias puede llevar grupos metilo, etilo o propilo, que a su vez pueden estar sustituidos con halógeno o grupos hidroxi, y puede estar unido con el sistema de origen a través de cualquier átomo de C arbitrario, o Z debe significar preferiblemente un sistema condensado heterocíclico tal como p.ej. un sistema de benzofurano, benzotiofeno, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol o indol, que en cualquier posición arbitraria puede estar sustituido con grupos metilo, etilo o propilo, que a su vez pueden estar sustituidos con grupos halógeno o hidroxi, y que puede estar unido con el sistema de origen a través de cualquier átomo de C arbitrario.
Si se utiliza el concepto de halógeno, con éste se entiende en el procedimiento flúor, cloro, bromo o yodo en conexión con modelos de sustitución de radicales, y preferiblemente bromo o yodo como grupo lábil.
De los compuestos de la fórmula general I conformes al invento son muy especialmente preferidos los siguientes compuestos:
(7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(oxazol-4-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(oxazol-4-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,24aR)-24a-(oxazol-4-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,24aS)-24a-(oxazol-4-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R)-1,3-dihidroxi-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona
(5Z,7E)-(1S,3R,24aR)-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,24aS)-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-dihidroxi-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-24a-ona
(7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(4-metiltiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(4-metiltiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R)-1,3-dihidroxi-24a-(4-metiltiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona
(5Z,7E)-(1S,3R,24aR)-24a-(4-metiltiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,24aS)-24a-(4-metiltiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-dihidroxi-24a-(4-metiltiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-ona
(7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(tien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(tien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R)-1,3-dihidroxi-24a-(tien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona
(5Z,7E)-(1S,3R,24aR)-24a-(tien-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,24aS)-24a-(tien-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,2S,3R,24aR)-24a-tien-2-il-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,2,3,24-tetraol
(7E)-(1R,2S,3R,24aS)-24a-tien-2-il-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,2,3,24-tetraol
(7E)-(1R,2S,3R)-24a-tien-2-il-1,2,3-trihidroxi-24a-homo-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona
(7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R)-1,3-dihidroxi-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona
(5Z,7E)-(1S,3R,24aR)-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,24aS)-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-dihidroxi-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24-ona
(7E)-(1R,2S,3R,24aR)-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,2,3,24-tetraol
(7E)-(1R,2S,3R,24aS)-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,2,3,24-tetraol
(7E)-(1R,2S,3R)-24a-(4-metiltien-2-il)-1,2,3-trihidroxi-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona
(7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(5-etiltien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(5-etiltien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,24aR)-24a-[5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol-2-il]-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-[5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol-2-il]-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R)-1,3-dihidroxi-24a-[5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol-2-il]-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona
(7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(benzotiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(benzotiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R)-24a-(benzotiazol-2-il)-1,3-dihidroxi-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona
(7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(benzofuran-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(benzofuran-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R)-24a-(benzofuran-2-il)-1,3-dihidroxi-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona
(7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(benzotiofen-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(benzotiofen-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R)-24a-(benzotiofen-2-il)-1,3-dihidroxi-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona
(7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(1-metilbencimidazol-2-il)-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(1-metilbencimidazol-2-il)-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R)-1,3-dihidroxi-24a-(1-metilbencimidazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona
(7E)-(1R,3R)-éster etílico de ácido 1-(1,3-dihidroxi-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-il)-3-[(4-metoxifenil) metoxi]-1H-pirazol-4-carboxílico
(7E)-(1R,3R)-éster etílico de ácido 1-(1,3-dihidroxi-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-il)-3-hidroxi-1H-pirazol-4-carboxílico
(7E)-(1R,3R,20S,24aR)-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,20S,24aS)-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihidroxi-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona
(5Z,7E)-(1S,3R,20S,24aR)-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,20S,24aS)-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-dihidroxi-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24a-ona
(5Z,7E)-(1S,3R,24S)-24-(tiazol-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,24R)-24-(tiazol-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24-triol
(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-dihidroxi-24-(tiazol-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24-ona
(7E)-(1R,3R,20S,24aR)-24a-(oxazol-4-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,20S,24aS)-24a-(oxazol-4-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1S,3R,20S)-1,3-dihidroxi-24a-(oxazol-4-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona
(5Z,7E)-(1S,3R,20S,24aR)-24a-(oxazol-4-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,20S,24aS)-24a-(oxazol-4-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-dihidroxi-24a-(oxazol-4-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24a-ona
(5Z,7E)-(1S,3R,24R)-24-(oxazol-4-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,24S)-24-(oxazol-4-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-dihidroxi-24-(oxazol-4-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24-ona
(7E)-(1R,3R,20S,24aR)-24a-(4-metiltiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,20S,24aS)-24a-(4-metiltiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihidroxi-24a-(4-metiltiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona
(5Z,7E)-(1S,3R,20S,24aR)-24a-(4-metiltiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,20S,24aS)-24a-(4-metiltiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-dihidroxi-24a-(4-metiltiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24a-ona
(5Z,7E)-(1S,3R,24R)-24-(4-metiltiazol-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,24S)-24-(4-metiltiazol-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-dihidroxi-24-(4-metiltiazol-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24a-ona
(7E)-(1R,3R,20S,24aR)-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,20S,24aS)-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihidroxi-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona
(5Z,7E)-(1S,3R,20S,24aR)-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,20S,24aS)-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-dihidroxi-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24a-ona
(5Z,7E)-(1S,3R,24R)-24-(4-metiltien-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,24S)-24-(4-metiltien-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-dihidroxi-24-(4-metiltien-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24-ona
(7E)-(1R,3R,20S,24aR)-24a-(tien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,20S,24aS)-24a-(tien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihidroxi-24a-(tien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona
(5Z,7E)-(1S,3R,20S,24aR)-24a-(tien-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,20S,24aS)-24a-(tien-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-dihidroxi-24a-(tien-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24a-ona
(5Z,7E)-(1S,3R,24R)-24-(tien-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,24S)-24-(tien-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-dihidroxi-24-(tien-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24-ona
(5Z,7E)-(1S,3R,24S)-24-(4-metiltiazol-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,24R)-24-(4-metiltiazol-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24-triol
(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-dihidroxi-24-(4-metiltiazol-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24-ona
(5Z,7E)-(1S,3R,24S)-24-(tien-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,24R)-24-(tien-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24-triol
(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-dihidroxi-24-(tien-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24-ona
(5Z,7E)-(1S,3R,24S)-24-(4-metiltien-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,24R)-24-(4-metiltien-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24-triol
(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-dihidroxi-24-(4-metiltien-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24-ona
(7E)-(1R,3R,24aR)-24a-fluoro-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3-diol
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-fluoro-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3-diol
(5Z,7E)-(1S,3R,24aR)-24a-fluoro-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3-diol
(5Z,7E)-(1S,3R,24aS)-24a-fluoro-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3-diol
(7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(acetiloxi)-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(acetiloxi)-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(2,2-dimetilpropanoíloxi)-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(2,2-dimetilpropanoíloxi)-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R)-2-bromo-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol.
Las sustancias conformes al invento poseen una estabilidad metabólica manifiestamente más alta que los compuestos estructuralmente afines del estado de la técnica, y por lo tanto son apropiadas de una manera especial para aplicaciones por vía sistémica.
Con respecto a los compuestos estructuralmente afines del estado de la técnica, algunas de las sustancias conformes al invento se distinguen además por el hecho de que muestran un fuerte efecto sobre la diferenciación celular, no aumentando el efecto sobre el balance de calcio.
Otras de las sustancias conformes al invento, por el contrario, tienen un perfil de efecto antagonista o agonista parcial, que hace posibles nuevas utilizaciones.
Determinación de la actividad biológica
La actividad como vitamina D de las sustancias conformes al invento se determina mediante el ensayo con receptores de calcitriol. Éste se lleva a cabo mediando utilización de un extracto proteínico procedente de los intestinos de cerdos jóvenes. El extracto proteínico, que contiene receptores, se incuba dentro de un tubito de ensayo a 4ºC durante dos horas con ^{3}H-calcitriol (5 x 10^{-10} mol/l) en un volumen de reacción de 0,27 ml, en ausencia y en presencia de las sustancias de ensayo. Con el fin de separar el calcitriol libre y el calcitriol fijado a receptores, se lleva a cabo una absorción en carbón orgánico y dextrano. Para esto, se aportan a cada tubito de ensayo 250 \mul de una suspensión de carbón orgánico y dextrano y se incuba a 4ºC durante 20 minutos. A continuación, las muestras se centrifugan a 10.000 g durante 5 minutos a 4ºC. El material sobrenadante se decanta y después de una equilibración durante una hora en Picofluor 15® se mide en un contador de partículas \beta.
Las curvas de competición, obtenidas con diferentes concentraciones de las sustancias de ensayo así como de la sustancia de referencia (calcitriol sin marcar), permaneciendo constante la concentración de la sustancia de referencia (^{3}H-calcitriol), se ponen en relación entre ellas y se determina un factor de competición (KF, de KompetitionsFaktor).
Éste se define como el cociente entre las concentraciones de la respectiva sustancia de ensayo y de la sustancia de referencia, que se necesitan para una competición de 50%:
KF = \frac{\text{Concentración de la sustancia de ensayo con una competición de 50%}}{\text{Concentración de la sustancia de referencia con una competición de 50%}}
Con el fin de determinar el efecto hipercalcémico agudo de diferentes derivados de calcitriol, se lleva a cabo el ensayo seguidamente descrito:
El efecto del testigo (base de la solución), el de la sustancia de referencia (1,25-dihidroxi-vitamina D_{3} = calcitriol) y el de la sustancia de ensayo se ensayan, en cada caso después de una aplicación subcutánea en una sola vez, en grupos de 10 ratas masculinas sanas (140-170 g). Las ratas se mantienen durante el período de tiempo del experimento dentro de jaulas especiales con el fin de determinar la excreción de agua y de sustancias minerales. La orina se recoge en 2 fracciones (de 0-16 h y de 16-22 h). Una administración de calcio por vía oral (0,1 mM de calcio en alfa-hidroxipropilcelulosa al 6,5%, 5 ml/animal) reemplaza en el momento de 16 h la recogida de calcio que falta por retirada del pienso. Al final del experimento, los animales se sacrifican por decapitación y se les extrae la sangre para la determinación de los valores de calcio en suero. Para la investigación de escrutinio primario in vivo, se ensaya una dosis patrón individual (de 200 \mug/kg). Para sustancias selectas se confirma el resultado por establecimiento de una relación entre dosis y efecto.
Un efecto hipercalcémico se pone de manifiesto en unos valores de niveles de calcio en suero, aumentados en comparación con los del testigo.
La significancia de las diferencias que aparecen entre los grupos con sustancias y los testigos, así como entre la sustancia de ensayo y la sustancia de referencia, se confirman con procedimientos estadísticos apropiados. El resultado se indica como relación entre las dosis DR (DR = factor de dosis de sustancia de ensayo/dosis de sustancia de referencia para efectos comparables).
El efecto estimulador de la diferenciación de compuestos análogos a calcitriol se determina asimismo de una manera cuantitativa.
Es conocido por la bibliografía [D.J. Mangelsdorf y colaboradores, J. Cell. Biol. 98, 391 (1984)], que el tratamiento de células de leucemia humana (linaje celular de promielocitos HL 60) in vitro con calcitriol induce la diferenciación de las células para formar macrófagos.
Las células HL 60 se cultivan en un medio de cultivo tisular (RPMI suero de ternero fetal al 10%) a 37ºC en una atmósfera con 5% de CO_{2} en aire.
Para el ensayo de las sustancias, las células se separan por centrifugación y se recogen 2,0 x 10^{5} células/ml en un medio de cultivo tisular exento de rojo de fenol. Las sustancias de ensayo se disuelven en etanol y se diluyen con un medio de cultivo tisular sin rojo de fenol hasta llegar a la concentración deseada. Las etapas de dilución se mezclan con la suspensión de células en una relación de 1:10, y en cada caso 100 \mul de esta suspensión de células mezclada con una sustancia, se añaden con pipeta a una cavidad de una placa de 96 pocillos. Para el control con testigo una suspensión celular se mezcla análogamente con el disolvente.
Después de una incubación a lo largo de 96 horas a 37ºC en 5% de CO_{2} en aire, dentro de cada cavidad de la placa de 96 pocillos se añaden con pipeta a la suspensión de células 100 \mul de una solución de NBT-TPA (nitro-azul de tetrazolio = NBT), concentración final en la tanda 1 mg/ml, miristato-13-acetato de tetradecanoílforbol (TPA), concentración final en la tanda 2 x 10^{-7} mol/l.
Por incubación a lo largo de 2 horas a 37ºC y con 5% de CO_{2} en aire, como consecuencia de la liberación intracelular de radicales de oxígeno, estimulada por TPA, en las células diferenciadas para formar macrófagos, se reduce el NBT a la forma de formazano insoluble.
Con el fin de terminar la reacción, las cavidades de la placa de 96 pocillos se filtran con succión, y las células se fijan al fondo de la placa por adición de metanol y se secan después de la fijación. A la solución de los cristales intracelulares de formazano, que se han formado, se añaden con pipeta a cada cavidad 100 \mul de hidróxido de potasio (2 mol/l) y 100 \mul de dimetilsulfóxido y se tratan con ultrasonidos durante 1 minuto.
La concentración de formazano se mide por fotometría espectral a 650 nm.
Como medida de la inducción de la diferenciación de las células HL 60 para formar macrófagos sirve la concentración del formazano que se ha formado. El resultado se indica como relación entre las dosis (DR = factor de dosis de sustancia de ensay/dosis de sustancia de referencia para efectos semimáximos comparables).
Los resultados del ensayo de receptores de calcitriol así como la determinación de la relación entre dosis entre la inducción de la diferenciación de células de HL 60 y la relación entre las dosis para una hipercalcemia, se recopilan seguidamente:
Ejemplos de sustancias de ensayo:
(7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(oxazol-4-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol 16a
(5Z,7E)-(1S,3R,24aR)-24a-(oxazol-4-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol 20a
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(tien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol 55b
(7E)-(1R,3R)-1,3-dihidroxi-24a-(tien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona 57
(5Z,7E)-(1R,3R,24R)-24-(tiazol-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol 217a
KF DR (HL 60) DR (Ca)
16a 5 5 >30
20a 3 2 >50
55b 5 8 >100
57 12 2 >350
217a 7 100 >300
Calcitriol 1 1 1
Los compuestos reseñados muestran, junto a una considerable afinidad para el receptor de vitamina D, una manifiesta actividad diferenciadora de células.
La inducción de una hipercalcemia se efectúa, por el contrario, en general tan sólo con dosis muchísimo más altas que en el caso de calcitriol.
Mediante la propiedad disminuida, de provocar una hipercalcemia, así como mediante la alta estabilidad metabólica, las sustancias conformes al invento son adecuadas de una manera especial para la producción de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades, que están caracterizadas por una hiperproliferación y por una ausencia de diferenciación celular. Entre éstas se cuentan por ejemplo enfermedades hiperproliferativas de la piel (psoriasis, pitiriasis rubra pilaris, acné, ictiosis) y prurito, así como enfermedades tumorales y precancerosas (por ejemplo tumores de intestinos, carcinoma de mama, tumores de pulmones, carcinoma de próstata, leucemias, linfomas de células T, melanomas, carcinoma de células beta, carcinoma escamoso, queratosis actínicas, displasias de la cérvix (cuello uterino), tumores en fase de metástasis de cualquier tipo).
También para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades, que están caracterizadas por un trastorno del equilibrio del sistema inmunitario, son apropiadas las sustancias conformes al invento. Entre éstas se cuentan eccemas y enfermedades del círculo de formas atópicas, y enfermedades inflamatorias (artritis reumatoide, enfermedades de las vías respiratorias, p.ej. asma) así como enfermedades autoinmunitarias, tales como por ejemplo esclerosis múltiple, diabetes mellitus del tipo I, miastemia grave, lupus eritematoso, esclerodermia, enfermedades cutáneas con ampollas (pénfigo, penfigoide), y además reacciones de rechazo en el caso de trasplantes autólogos, alógenos o xenógenos, así como un SIDA. En los casos de todas estas enfermedades, los nuevos compuestos de la fórmula general I se pueden combinar también ventajosamente con otras sustancias eficaces como supresoras de la inmunidad, tales como ciclosporina A, FK 506, rapamicina y anticuerpos anti-CD 4.
Asimismo, las sustancias son apropiadas para la terapia de un hiperparatiroidismo secundario y de una osteodistrofia renal como consecuencia de la propiedad, que tienen los calcitrioles, de disminuir la síntesis de la hormona paratiroidea (parathormona).
A causa de la presencia del receptor de vitamina D en las células productoras de insulina del páncreas, las sustancias son apropiadas, por aumento de la secreción de insulina, para la terapia de la diabetes mellitus del tipo II.
Además, se encontró de modo sorprendente que, mediante aplicación por vía tópica de los compuestos conformes al invento sobre la piel de ratones, ratas y cobayas, se puede inducir un eritema cutáneo acrecentado y un aumento del espesor de la epidermis. El aumento del eritema cutáneo se determina con ayuda del aumento del valor de rojo de la superficie de la piel, que se puede cuantificar con un aparato medidor del color. El valor de rojo se aumenta típicamente a un valor 1,5 veces mayor después de una aplicación de la sustancia en tres veces (en una dosis de 0,003%) a intervalos de 24 horas. El aumento del espesor de la epidermis se cuantifica en un preparado histológico. Este se aumenta típicamente a un valor 2,5 veces mayor. El número de las células de epidermis en fase de proliferación (células en la fase S del ciclo celular) se determina por citometría de flujo y típicamente se aumenta en el factor de 6.
Estas propiedades de los derivados conformes al invento en la serie de la vitamina D permite hacerlas aparecer como apropiadas para el empleo terapéutico en el caso de una piel atrófica, tal como se presenta en el caso de un envejecimiento natural de la piel como consecuencia de una exposición aumentada a la luz o de una atrofia cutánea inducida por medicamentos, mediante tratamiento con glucocorticoides.
Además de esto, la curación de las heridas se puede acelerar mediante una aplicación por vía tópica con los nuevos compuestos.
En poblaciones celulares del folículo piloso, que contribuyen decisivamente al crecimiento de los cabellos o bien a la regulación del ciclo de los cabellos, se pudieron detectar proteínas de receptores de vitamina D_{3} [W.E. Stumpf y colaboradores Cell. Tissue Res. 238, 489 (1984); P. Milde y colaboradores, J. Invest. Dermatol. 97, 230 (1991)]. Además, los hallazgos in vitro en queratinocitos de folículos pilosos aislados muestran una influencia inhibidora de la proliferación y estimuladora de la diferenciación de la 1,25-(OH)_{2}D_{3}.
A partir de observaciones clínicas, es conocido que el raquitismo resistente a vitamina D_{3} va acompañado frecuentemente de una alopecia, que se manifiesta pronunciadamente en la edad de niñez temprana. Los hallazgos experimentales muestran que el sitio de unión a la vitamina D_{3} del VDR (receptor de vitamina D) se muta en el caso de esta enfermedad, es decir que está en defecto [K. Kristjansson y colaboradores, J. Clin. Invest. 92, 12 (1993)]. Los queratinocitos, que se habían aislado a partir de los folículos pilosos de estos pacientes, no reaccionan in vitro a la adición de la 1,25-(OH)_{2}D_{3} [S. Arase y colaboradores, J. Dermatol. Science, 2, 353 (1991)].
A partir de estos hallazgos se puede deducir un cometido decisivo de la 1,25-(OH)_{2}D_{3} sobre la regulación del crecimiento de los cabellos.
Por lo tanto, estos compuestos análogos son especialmente adecuados para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades, que van acompañadas de un crecimiento perturbado de los cabellos (alopecia androgenética, alopecia areata/totalis, alopecia inducida por una quimioterapia), o para apoyar el crecimiento fisiológico de los cabellos sin provocar los efectos colaterales del calcitriol (en particular una hipercalcemia).
La osteoporosis senil y posterior a la menopausia está caracterizada por una conversión aumentada de los huesos con un balance en conjunto negativo. A causa de la contracción de un hueso, en particular de un hueso trabecular, se llega en grado acrecentado a roturas de huesos. Mediante el efecto del calcitriol, favorecedor tanto del número como también del rendimiento de síntesis de células neoformadoras de huesos (osteoblastos), las sustancias conformes al invento son apropiadas para la terapia y la profilaxis de la osteoporosis senil y posterior a la menopausia (documento EP 0.634.173 A1), de la osteoporosis inducida por esteroides así como para la curación acelerada de plásticas articulares, sin provocar los efectos colaterales del calcitriol (en particular una hipercalcemia). Para la terapia de las diferentes formas de la osteoporosis, ellas se pueden combinar ventajosamente con estradiol u otros derivados de estrógenos.
Finalmente, se pudo mostrar que el calcitriol aumenta la síntesis de una hormona somatotropa para células nerviosas (factor de crecimiento de nervios, del inglés nerve growth factor) [M.S. Saporito y colaboradores Brain Res. 633, 189 (1994)]. Por lo tanto, los compuestos conformes al invento son apropiados también para el tratamiento de enfermedades degenerativas de los sistemas nerviosos periférico y central, tales como la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica.
Se encontró además que determinados compuestos de la fórmula general I en células HL 60 antagonizan sorprendentemente el efecto del calcitriol.
Tales compuestos se pueden emplear en el caso de la terapia de hipercalcemias, tal como por ejemplo en el caso de una hipervitaminosis D o de una intoxicación con calcitriol y sustancias activas del tipo del calcitriol, o en el caso de una síntesis extrarrenal aumentada de calcitriol en el caso de enfermedades granulomatosas (sarcoidosis, tuberculosis). También de hipercalcemias paraneoplásicas (por ejemplo en el caso de metástasis y tumores osteolíticas/os con síntesis aumentada de péptidos relacionados con la hormona paratiroidea) así como en el caso de una hipercalcemia o de un hiperparatiroidismo.
Además, los agentes antagonistas del calcitriol se pueden emplear para el control de la fertilidad. En el tracto reproductivo de animales masculinos y femeninos se expresa el receptor de vitamina D. Es conocido que se ha disminuido la fertilidad masculina y femenina de animales deficientes en cuanto a vitamina D. Mediante sustitución a breve plazo del calcitriol se puede aumentar el rendimiento de reprodución. Por lo tanto, los antagonistas de calcitriol están en situación de influir sobre la fertilidad femenina y masculina.
Puesto que el calcitriol muestra un efecto supresor de inmunidad en determinadas condiciones, los antagonistas de receptores de calcitriol se han de emplear también como estimulantes de la inmunidad, p.ej. en el caso de debilidad de las defensas contra infecciones, de un SIDA, etc.
Del calcitriol es conocido que puede modular el crecimiento de los cabellos. Por lo tanto, los agentes antagonistas de calcitriol pueden encontrar utilización terapéutica en el caso de un crecimiento indeseado de los cabellos, p.ej. en el caso de un hirsutismo.
Un cometido de la vitamina D favorecedor de la formación de placas arterioescleróticas es conocido desde hace mucho tiempo. En tales lesiones vasculares se encuentra en cantidad aumentada una proteína regulada por calcitriol, la osteopontina, a la que se atribuye un cometido en el caso de la calcificación de los vasos [R. Eisenstein y colaboradores, Arch. Path. 77, 27 (1964), L.A. Fitzpatrick y colaboradores, J. Clin. Invest. 94, 1597 (1994)]. Por lo tanto, los antagonistas del calcitriol son apropiados para la terapia y la profilaxis de todas las formas de presentación de la arterioesclerosis.
Finalmente, los agentes antagonistas del calcitriol, como consecuencia de la propiedad, que tiene el calcitriol, de aumentar reacciones inmunitarias no específicas de células monocitarias, son apropiados para la terapia de enfermedades inflamatorias, en particular de naturaleza crónica, tales como la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, y enfermedades granulomatosas tales como sarcoidosis y otras reacciones a cuerpos extraños.
Para todas las utilizaciones terapéuticas enumeradas se realiza que los compuestos conformes al invento están en situación de alcanzar un efecto terapéutico en los cuadros morbosos mencinados, sin provocar los efectos colaterales del calcitriol (en particular una hipercalcemia).
El presente invento se refiere por consiguiente a formulaciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de acuerdo con la fórmula general I juntamente con uno de los vehículos farmacéuticamente compatibles.
Los compuestos se pueden formular en forma de soluciones en disolventes farmacéuticamente compatibles, o como emulsiones, suspensiones o dispersiones en disolventes o vehículos farmacéuticos apropiados, o en forma de píldoras, tabletas o cápsulas que contienen sustancias sólidas de vehículo.
Para una utilización por vía tópica, los compuestos se formulan ventajosamente como cremas o pomadas, o en una forma medicamentosa similar que sea apropiada para la aplicación por vía tópica. Cada una de tales formulaciones puede contener también otras sustancias coadyuvantes farmacéuticamente compatibles y no tóxicas, tales como p.ej. estabilizadores, antioxidantes, agentes aglutinantes, colorantes, emulsionantes o correctores del sabor.
Los compuestos de aplican ventajosamente por inyección, infusión intravenosa en soluciones estériles apropiadas, en forma de un aerosol a través de los bronquios y de los pulmones o en forma de una dosificación por vía oral a través del tracto alimentario, o por vía tópica en la forma de cremas, pomadas, lociones o de emplastos transdérmicos apropiados, tal como se describe en el documento EP-A 0.387.077.
La dosis diaria está situada en 0,1 \mug/paciente/día - 1.000 \mug/paciente/día, preferiblemente en 1,0 \mug/paciente/ día - 500 \mug/paciente/día.
Procedimiento para la preparación de los compuestos conformes al invento
La preparación de los derivados de vitamina D de la fórmula general I se efectúa convenientemente a partir de un compuesto de la fórmula general II,
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en la que Y'_{1} e Y'_{2} significan grupos protectores de hidroxi e Y'_{3} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo hidroxi protegido.
X'_{1}, X'_{2} y Z' se diferencian de X_{1}, X_{2} y Z en el hecho de los grupos hidroxi o grupos ceto eventualmente presentes se pueden presentar en una forma protegida.
En el caso de los grupos protectores, se trata preferiblemente de grupos sililo sustituidos con alquilo, con arilo o de modo mixto con alquilo y arilo, p.ej. los grupos trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), terc.-butildimetilsililo (TBDMS), terc.-butildifenilsililo (TBDPS) o triisopropilsililo (TIPS) u otro corriente grupo protector de hidroxi (grupos trimetilsililetoximetilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, etoxietilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidropiranilo) así como grupos acetilo, propionilo o pivaloílo, para los grupos ceto se trata preferiblemente de cetales (1,3-dioxolanos, 1,3-dioxanos, dialcoxicetales) (véase la obra de T.W. Greene, P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" [Grupos protectores en síntesis orgánicas], 2ª edición, John Wiley & Sons, 1991).
Por separación simultánea o sucesiva de los grupos protectores de hidroxi así como los grupos protectores de ceto y eventualmente por esterificación parcial, sucesiva o total de los grupos hidroxilo libres, el compuesto de la fórmula general II se transforma en un compuesto de la fórmula general I.
En el caso de los grupos protectores sililo o del grupo trimetilsililetoximetilo se utilizan para su separación fluoruro de tetrabutilamonio, ácido fluorhídrico o una mezcla de ácido fluorhídrico y piridina, o intercambiadores de iones de carácter ácido. En el caso de grupos de éteres (los éteres metoximetílico, metoxietoximetílico, etoxietílico, tetrahidropiranílico) y cetales, éstos se separan mediando acción catalítica de un ácido, por ejemplo ácido p-toluenosulfónico, p-toluenosulfonato de piridinio, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido fosfórico o un intercambiador de iones de carácter ácido. Por el contrario, los grupos de ésteres se hidrolizan en un medio de carácter básico (carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio en agua, etanol, metanol o mezclas de estos disolventes).
La esterificación de los grupos hidroxi libres se puede efectuar, en el caso de que se desee, de acuerdo con procedimientos corrientes con los correspondientes cloruros, bromuros o anhídridos de ácidos carboxílicos.
La preparación de los compuestos de partida para la fórmula general II, en los que Q significa por lo menos un grupo etileno, se parte, dependiendo del cuadro de sustituciones en la posición 20 que a fin de cuentas se desea, de diferentes compuestos de partida. Para los compuestos con una configuración natural en C-20 se utiliza como material de partida el conocido fragmento III de CD [H.H. Inhoffen, G. Quinkert, S. Schütz, G. Friedrich, E. Tober, Chem. Ber. 91, 781-791 (1958)].
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Por introducción de un grupo protector se llega al compuesto de la fórmula general IV
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pudiendo significar Y_{4}, entre otras cosas, un grupo sililo trisustituido con alquilo o un grupo sililo sustituido de modo mixto con arilo y alquilo, o un grupo tetrapiranilo o tetrafuranilo. El desdoblamiento por ozonolisis del doble enlace de la cadena lateral, seguido por un tratamiento reductor (p.ej. con hidruro de boro y sodio) proporciona el compuesto de la fórmula general V.
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El grupo hidroxi libre se puede transformar seguidamente en un grupo lábil, formándose el compuesto de la fórmula general VI,
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para el que se realiza que L representa un grupo lábil arbitrario, en particular un átomo de halógeno (flúor, cloro, bromo, yodo) o un grupo de mesilato, tosilato, triflato o nonaflato.
El compuesto de la fórmula VI abre a través del alcohol propargílico VII seguidamente descrito y de la transformación en el alcohol VIII y de la oxidación para formar el aldehído IX, un acceso nuevo, hasta ahora desconocido, a la cetona XIII descrita más adelante, que constituye un importante material de partida para la síntesis de derivados de vitamina D de acuerdo con DeLuca [H.F. DeLuca y colaboradores, Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991); H.F. DeLuca y colaboradores, J. Med. Chem. 37, 3730 (1994)].
Por consiguiente, el presente invento se refiere también a un procedimiento para la preparación de la cetona XIII pasando por los nuevos compuestos intermedios de las fórmulas VII, VIII y IX. La vía de síntesis se puede modificar arbitrariamente para otra longitud de cadena distinta, empleándose un correspondiente alquinol protegido. A modo de ejemplo, se describe a continuación la vía de síntesis para un compuesto en el que Q significa un grupo etileno.
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La reacción del compuesto de la fórmula general VI con un alcohol propargílico protegido, al que previamente se ha desprotonado con una base (p.ej. hidruro de sodio, hidruro de potasio, butil-litio, amiduro de sodio), proporciona el compuesto de la fórmula general VII,
9
para el que se realiza que Y_{5} debe representar un grupo tetrahidropiranilo, un grupo bencilo o un grupo protector afín. La hidrogenación del enlace triple y del éter bencílico, o seguida eventualmente por el desdoblamiento del éter tetrahidropiranílico mediando la acción de un ácido (ácido p-toluenosulfónico, p-toluenosulfonato de piridinio, ácido acético, cloruro de dimetilaluminio, dicloruro de metilaluminio, etc.) proporciona seguidamente el compuesto de la fórmula general VIII, cuyo grupo hidroxi libre es transformado con un agente de oxidación (clorocromato de piridinio, dicromato de piridinio, las condiciones de Swern, las condiciones de Collins) en el aldehído de la fórmula general IX.
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Por reacción con un radical nucleófilo Nu arbitrario, que se puede llevar a reaccionar con el aldehído, tal como p.ej. aniones de radicales orgánicos que eventualmente contienen átomos de oxígeno o azufre, protegidos eventualmente junto a grupos funcionales sensibles, reactivos de Grignard o compuestos de litio, que se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por la bibliografía, se obtiene un compuesto de la fórmula general Xa en forma de una mezcla de los alcoholes diastereoisómeros.
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Para la síntesis de los compuestos conformes al invento, por reacción con una forma nucleófila de Z que tiene la denominación Z', de manera preferida con un compuesto aromático o heteroaromático metalizado, se obtiene el compuesto de la fórmula general X
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Z puede ser cualquiera de los radicales definidos para Z, de manera preferida furano, tiofeno, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, pirrol, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol o indol, pudiendo los anillos llevar uno o varios sustituyentes en posiciones arbitrarias. Como sustituyentes entran en consideración átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, uno o varios grupos hidroxi, uno o varios grupos COOR_{6}, uno o varios grupos alquilo de C_{1}-C_{5}, que a su vez pueden estar sustituidos con uno o varios átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, grupos alcoxi de C_{1}-C_{6} y/o grupos COOR_{6} (y R_{6} está definido en forma de un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, un grupo bencilo o un grupo fenilo). Los compuestos aromáticos son transformados en derivados metalizados mediante un intercambio entre hidrógeno y litio, una ortometalización, un intercambio entre un halógeno y litio (utilización de n-butil-litio, s-butil-litio, t-butil-litio, metil-litio) o una reacción de los compuestos halogenados con magnesio o zinc. La unión con el fragmento CD se efectúa siempre en la posición metalizada con excepción de los anillos de oxazol, que atacan a la posición 4 mediante transposición y reciclación [G. Boche y colaboradores Chem. Ber./Receuil 130, 1213 (1997)].
La transformación del grupo hidroxi libre en agrupaciones de acetato (R' = Me), de propionato (R' = Et) o de pivaloato (R' = t-Bu) proporciona compuestos de la fórmula general XI, que por desdoblamiento de los grupos protectores de ciclohexanol Y_{4} se transforman en un compuesto de la fórmula general XII. Si Y_{4} significa un grupo sililo, entonces su separación, p.ej. mediando utilización de fluoruro de tetrabutilamonio, fluoruro de hidrógeno, un complejo de fluoruro de hidrógeno y piridina, si, por el contrario, Y_{4} significa un grupo tetrahidro-piranilo o tetrahidrofuranilo, entonces su desdoblamiento se puede realizar en condiciones ácidas. La oxidación subsiguiente del grupo hidroxi libre con un agente de oxidación (clorocromato de piridinio, dicromato de piridinio, las condiciones de Swern, las condiciones de Collins proporciona el compuesto de la fórmula general XIII.
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La reacción de la cetona de la fórmula general XIII con uno de los conocidos óxidos de fosfinas XIV, XV o XVI [XIV: M.R. Uskokovic y colaboradores Tetrahedron Lett. 33, 7701 (1992), A. Mourino y colaboradores Tetrahedron Lett. 38, 4713 (1997), XV: H.F. DeLuca y colaboradores Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991), XVI: H.F. DeLuca y
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colaboradores J. Med. Chem. 37, 3730 (1994)].
representando Y'_{1} e Y'_{2} grupos sililo sustituidos con alquilo o sustituidos de modo mixto con arilo y alquilo (preferiblemente grupos terc.-butildimetilsililo, terc.-butildifenilsililo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo) e Y'_{3} significa la agrupación sililoxi correspondiente, proporciona los sistemas de vitamina D de las fórmulas generales XVII, XVIII y XIX.
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Los compuestos de las fórmulas generales XVII, XVIII y XIX constituyen casos especiales de la fórmula general II y, tal como se ha descrito precedentemente, se transforman en compuestos de la fórmula general I.
En particular, el grupo hidroxi situado en posición C-24 se puede poner en libertad con un agente de oxidación (p.ej. clorocromato de piridinio, dicromato de piridinio, el reactivo de Collins, las condiciones de Swern, dióxido de manganeso) se puede transformar en la correspondiente cetona, que igualmente constituye un caso especial de la fórmula general II. Los alcoholes en C-24 o la cetona en C-24 se pueden transformar, en condiciones conocidas, en halogenuros o dihalogenuros. Además, existe la posibilidad de la eliminación por reducción de las unidades de hidroxi, ceto o halógeno.
Cualesquiera manipulaciones de los grupos funcionales situados en la cadena lateral se pueden realizar también en etapas anteriores.
Para la preparación de compuestos de la fórmula general II con un cuadro modificado de sustituciones en el C-20, el alcohol de la fórmula general V es oxidado para formar el aldehído de la fórmula general XX con un agente de oxidación (p.ej. clorocromato de piridinio, dicromato de piridinio, el reactivo de Collins, las condiciones de Swern, las condiciones de Dess-Martin). Éste se puede transformar tal como se ha descrito [en el documento DE 42.20.757, 20-epi; M.J. Calverley Bioorg. Med. Chem. Lett. 3, 1845 (1993)] en compuestos de la fórmula general XXI, en la que R_{3} y R_{4} tienen los significados ya mencionados. A continuación se efectúa la reducción con un agente de reducción (p.ej. hidruro de boro y sodio, hidruro de aluminio y litio, hidruro de diisobutil-aluminio) para formar el alcohol de la fórmula general XXII, que se hace reaccionar ulteriormente tal como se ha descrito precedentemente.
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Para compuestos de la fórmula general II, para los que se realiza que Q es un grupo metileno, se parte del conocido aldehído de vitamina D XXIII, que como se ha descrito con anterioridad (documento DE 196.19.036), puede ser modificado en la posición 20. A modo de ejemplo se describe la reacción ulterior en el caso del aldehído con una configuración natural en C-20.
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Con un agente de reducción (p.ej. hidruro de boro y sodio, hidruro de aluminio y litio, hidruro de diisobutil-aluminio) se obtiene el alcohol de la fórmula general XXIV, que como se ha descrito precedentemente se transforma en un grupo lábil, resultando el compuesto de la fórmula general
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XXV.
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La reacción del compuesto de la fórmula general XXV con el acetonitrilo desprotonado mediante una base (p.ej. diisopropil-aziduro de litio, hexametil-disilaziduro de sodio, hexametil-disilaziduro de litio, hexametil-disilaziduro de potasio) proporciona un compuesto de la fórmula general XXVI, que por reducción con un agente de reducción (p.ej. hidruro de diisobutil-aluminio) se transforma en un compuesto de la fórmula general XXVII.
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Por reacción con el radical nucleófilo de un compuesto aromático o heteroaromático carbocíclico o heterocíclico, preferiblemente de un compuesto aromático o heteroaromático metalizado, se obtienen, tal como ya se ha mencionado anteriormente, compuestos de la fórmula general XXVIII,
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que se han de considerar en forma de un caso especial de la fórmula general II y que, tal como se ha descrito, se han de transformar en compuestos de la fórmula general I. En particular, el grupo hidroxi situado en la posición C-24 se puede transformar con un agente de oxidación (p.ej. clorocromato de piridinio, dicromato de piridinio, el reactivo de Collins, las condiciones de Swern, dióxido de manganeso) en la correspondiente cetona, que igualmente constituye un caso especial de la fórmula general II. Los alcoholes en C-24 y respectivamente la cetona en C-24 se pueden transformar, mediando condiciones conocidas, en halogenuros o dihalogenuros. Además, existe la posibilidad de la eliminación por reducción de las unidades de hidroxi, ceto o halógeno.
Si se deben generar compuestos de la fórmula general I, para los que se realiza que Y_{3} es un átomo de halógeno (p.ej. un átomo de flúor, cloro o bromo), entonces se debe sintetizar un eslabón componente A de la fórmula general XXX, debiendo Y_{3} tener el significado antes mencionado, a partir del derivado de ciclohexano XXIX conocido por la bibliografía [J.-L. Montchamp, J.W. Frost J. Am. Chem. Soc. 113, 6296 (1991)] mediante una reacción de Hanessian.
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La introducción de un grupo protector para el grupo hidroxi libre proporciona el compuesto de la fórmula general XXXI, que, en un medio ácido, se transforma tal como es usual en el diol XXXII, que por desdoblamiento subsiguiente del diol (con peryodato de sodio, ácido peryódico) se transforma en la cetona XXXIII, habiéndose indicado ya las definiciones para Y'_{1} e Y_{3}.
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Los siguientes Ejemplos sirven para la explicación del invento con mayor detalle.
Ejemplos Síntesis de los compuestos de partida (CD-aldehído) 1. [1R-[1\alpha[1R*,4S*-(E)],3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-octahidro-7a-metil-4-[(trietilsilil)oxi]-1-(1,4,5-trimetil-2-hexenil)-1H-indeno 2
Se disponen previamente 12,95 g de [1R-[1\alpha[1R*,4S*-(E)],3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-octahidro-7a-metil-1-(1,4,5-trimetil-2-hexenil)-1H-inden-4-ol 1 en 220 ml de dimetilformamida [H.H. Inhoffen y colaboradores Chem. Ber. 91, 781 (1958)], se añaden a esto 5,33 g de imidazol y 10,78 ml de cloro-trietil-silano y se agita durante 24 h a la temperatura ambiente. Se sofoca con una solución de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio, y se seca sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del disolvente, se purifica el residuo por cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 14,6 g del compuesto del título 2 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,58 ppm (q, 6H); 0,82 (d, 3H); 0,84 (d, 3H); 0,93 (t, 9H); 0,96 (d, 3H); 0,97 (s, 3H); 0,98 (d, 3H); 4,05 (m, 1H); 5,19 (m, 2H).
2. [1R-[1\alpha(S*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-2-[octahidro-7a-metil-4-[(trietilsilil)oxi]-1H-inden-1-il]-1-propanol 3
Se disuelven 14,6 g del éter silílico 2 en 300 ml de diclorometano y 150 ml de metanol, se añaden a esto 14,8 ml de piridina y se enfría a -78ºC. A esta temperatura se introduce ozono, que se ha producido mediante un generador de ozono, hasta que la solución se coloree de azul. El ozono en exceso se expulsa conduciendo oxígeno a través de la solución y a continuación se mezcla con 1,61 g de hidruro de boro y sodio. Se calienta a la temperatura ambiente y luego la mezcla de reacción se vierte en diclorometano. La fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo es cromatografiado mediante una cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 10,1 g del compuesto del título 3 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,57 ppm (q, 6H); 0,92 (s, 3H); 0,96 (t, 9H); 1,02 (d, 3H); 3,38 (dd, 1H); 3,63 (d, 1H); 4,05 (m, 1H).
3. [1R-[1\alpha(S*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-(4-metilbencenosulfonato) de 2-[octahidro-7a-metil-4-[(trietilsilil)oxi]-1H-inden-1-il]propilo 4
Se disuelven 9,1 g del alcohol 3 en 135 ml de piridina, se enfría a 0ºC y luego se añaden 7,8 g de cloruro de p-toluenosulfonilo. Se agita durante una noche a 0ºC y a continuación se sofoca cuidadosamente con una solución de hidrógeno-carbonato de sodio. Se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina en vacío. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 13,3 g del compuesto del título 4 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,56 ppm (q, 6H); 0,87 (s, 3H); 0,96 (t, 9H); 0,97 (d, 3H); 2,47 (s, 3H); 3,80 (dd, 1H); 3,97 (d, 1H); 4,01 (m, 1H); 7,35 (d, 2H); 7,80 (d, 2H).
4. [1R-[1\alpha(R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-octahidro-7a-metil-1-[5-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]-1-metil-3-pentinil-4-[(trietilsilil)oxi]-1H-indeno 5
Se disponen previamente 15,4 g de éter de propargilo y THP en 350 ml de dioxano y se añaden gota a gota a 10-15ºC de manera cuidadosa 43,8 ml de n-butil-litio (2,5 M en hexano). Después de una hora, se añaden a esto gota a gota 13,3 g del tosilato 4 en 100 ml de dioxano, y se calienta hasta ebullición durante 48 h. A continuación se sofoca con una solución de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 12,1 g del compuesto del título 5 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,57 ppm (q, 6H); 0,92 (s, 3H); 0,96 (t, 9H); 1,06 (d, 3H); 3,56 (m, 1H); 3,88 (m, 1H); 4,04 (m, 1H); 4,29 (d, 2H); 4,83 (m, 1H).
5. [1R-[1\alpha(R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-octahidro-7a-metil-1-[5-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]-1-metilpentil-4-[(trietil-silil)oxi]-1H-indeno 6
Se disuelven 12,6 g del alquino 5 en 250 ml de acetato de etilo, se añaden a esto 2,2 g de paladio sobre carbón (al 10%) y 5,06 g de hidrógeno-carbonato de sodio y se hidrogena bajo la presión normal en un equipo para hidrogenación. Cuando no se recoge ya nada de hidrógeno, la tanda se filtra a través de Celite y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 9,9 g del compuesto del título 6 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,56 ppm (q, 6H); 0,91 (s, 3H); 0,95 (t, 9H); 0,97 (d, 3H); 3,38 (m, 1H); 3,51 (m, 1H); 3,70 (m, 1H); 3,88 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,59 (m, 1H).
6. [1R-[1\alpha(R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-5-[octahidro-7a-metil-4-[(trietilsilil)oxi]-1H-inden-1-il]-1-hexanol 7
Se disponen previamente 11,4 g del éter de THP 6 en 500 ml de diclorometano y se añaden a esto gota a gota 50 ml de una solución de cloruro de dimetil-aluminio. Después de 2 h a la temperatura ambiente, se sofoca con una mezcla de isopropanol y agua (15:85), se añade a esto tolueno y se agita durante una noche. A continuación, se filtra con succión a través de Celite, y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 6,2 g del compuesto del título 7 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,56 ppm (q, 6H); 0,90 (s, 3H); 0,95 (t, 9H); 0,96 (d, 3H); 3,64 (m, 2H); 4,02 (m, 1H).
7. [1R-[1\alpha(R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-5-[octahidro-7a-metil-4-[(trietilsilil)oxi]-1H-inden-1-il]-hexanal 8
Se disuelven 8,0 g del alcohol 7 en 300 ml de diclorometano y a continuación se añaden a esto 6,5 g de clorocromato de piridinio. Se agita durante 2 h a la temperatura ambiente. Después de esto, se añade dietil-éter, se filtra a través de Celite y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 6,2 g del compuesto del título 8 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,57 ppm (q, 6H); 0,91 (s, 3H); 0,95 (t, 9H); 0,96 (d, 3H); 4,02 (m, 1H); 9,75 (t, 1H).
Ejemplo 1 (7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(oxazol-4-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol 16a
y
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(oxazol-4-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol 16b
8. Se disponen previamente 939 mg de oxazol en 20 ml de tetrahidrofurano y se enfría a -78ºC. A continuación se añaden a esto gota a gota 5,44 ml de n-butil-litio (2,5 M en hexano), se agita posteriormente durante 20 min y se añaden 500 mg del aldehído 8 en 5 ml de tetrahidrofurano. Se agita durante una noche, calentándose la mezcla hasta la temperatura ambiente y luego se sofoca con una solución de cloruro de sodio. Se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 234 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-\alpha-[4-[octahidro-7a-metil-4-[(trietilsilil)oxi]-1H-inden-1-il]pentil]oxazol-4-metanol 9 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,57 ppm (q, 6H); 0,86 (d, 3H); 0,92 (s, 3H); 0,99 (t, 9H); 4,02 (m, 1H); 4,70 (m, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,90 (s, 1H).
9. Se disponen previamente 361 mg del alcohol 9 en 8 ml de diclorometano, se añaden a esto 0,17 ml de trietilamina, 0,12 ml de anhídrido de ácido acético y una pizca de espátula de dimetilaminopiridina, y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. A continuación, se añade una solución de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de hidrógeno-carbonato de sodio así como con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 296 mg de [1R-[1\alpha(1R*), 3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-acetato de 5-[octahidro-7a-metil-4-[(trietil-silil)oxi]-1H-inden-1-il]-1-(oxazol-4-il-hexilo 10 en forma de un aceite
incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,57 ppm (q, 6H); 0,86/0,87 (d, 3H); 0,90 (s, 3H); 0,98 (t, 9H); 2,09 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 5,80 (t, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,86 (s, 1H).
10. Se disponen previamente 281 mg del acetato 10 en 10 ml de tetrahidrofurano, se añade 1 ml de un complejo de fluoruro de hidrógeno y piridina, y se agita a la temperatura ambiente durante una noche. A continuación, se sofoca con una solución de hidrógeno-carbonato de sodio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 193 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-1-[5-(acetiloxi)-1-metil-5-(oxazol-4-il)pentil]octahidro-7a-metil-1H-inden-4-ol 11 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,88/0,89 ppm (d, 3H); 0,91 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 4,07 (m, 1H); 5,80 (t, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,85 (s, 1H).
11. Se disponen previamente 193 mg del alcohol 11 en 8 ml de diclorometano, se añaden a esto 160 mg de clorocromato de piridinio y se agita durante 1 h a la temperatura ambiente. A continuación, se diluye con dietil-éter, se filtra a través de Celite y se elimina el disolvente. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 160 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-1-[5-(acetiloxi)-1-metil-5-(oxazol-4-il)pentil]octahidro-7a-metil-4H-inden-4-ona 12 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,61 ppm (s, 3H); 0,91/0,92 (d, 3H); 2,10 (s, 3H); 4,07 (m, 1H); 5,80 (t, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,85 (s, 1H).
12. Se disponen previamente 461 mg de óxido de [2-[(3R-trans)-3,5-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-ciclohexiliden-etil]difenilo 13 [H.F. DeLuca y colaboradores Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991), A. Mourino y colaboradores Tetrahedron Lett. 38, 4713 (1997)] en 8 ml de tetrahidrofurano y se enfría a -78ºC. A esta temperatura se añaden 0,39 ml de una solución de butil-litio (2,5 M en hexano) y se agita a -30ºC durante 10 min.
Después de esto, se añaden gota a gota 146 mg de la cetona 12 y 4 ml de tetrahidrofurano y se agita posteriormente durante 1 h. Se sofoca con una solución de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 180 mg de (7E)-(1R,3R)-24a-(acetiloxi)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)-dimetilsilil]oxi]-24a-(oxazol-4-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno 14 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,06 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 2,09 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 5,80 (t, 1H); 5,81 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,87 (s, 1H).
13. Se disponen previamente 180 mg del acetato 14 en 8 ml de metanol, se añaden 140 mg de carbonato de potasio y se agita durante 1 h a la temperatura ambiente. A continuación, se mezcla con una solución de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se elimina el disolvente. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 144 mg de (7E)-(1R,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24a-(oxazol-4-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ol 15 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,06 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,84 (s, 18H); 0,91/0,92 (d, 3H); 4,07 (m, 2H); 4,62 (m, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,14 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,82 (s, 1H).
14. Se disponen previamente 144 mg del alcohol 15 en 10 ml de tetrahidrofurano, se añaden a esto 467 mg de fluoruro de tetrabutilamonio (hidrato) y se agita durante 2 d (días) a la temperatura ambiente. A continuación se añade una solución de hidrógeno-carbonato de sodio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, y a continuación se separan los diastereoisómeros (relacionados con C-24a) a través de una HPLC (cromatografía en fase líquida de alto rendimiento), resultando 25 mg del compuesto del título 16a y 34 mg del compuesto del título 16b en forma de espumas incoloras.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): 16a: \delta = 0,52 ppm (s, 3H); 0,89 (d, 3H); 3,98 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 4,62 (m, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,28 (d, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,84 (s, 1H).
16b: \delta = 0,52 ppm (s, 3H); 0,90 (d, 3H); 3,98 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 4,62 (m, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,28 (d, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,83 (s, 1H).
Ejemplo 2 (5Z,7E)-(1S,3R,24aR)-24a-(oxazol-4-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol 20a
y
(5Z,7E)-(1S,3R,24aS)-24a-(oxazol-4-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol 20b
15. Se disponen previamente 257 mg de óxido de [2-[[3S-(1Z,3\alpha,5\beta)]-3,5-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-2-metilenciclohexiliden]etil]difenilfosfina 17 [M.R. Uskokovic y colaboradores Tetrahedron Lett. 33, 7701 (1992)] en 6 ml de tetrahidrofurano y se enfría a -78ºC. A esta temperatura se añaden 0,21 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano) y se agita durante 10 min a -30ºC. Después de esto, se añaden gota a gota 80 mg de la cetona 12 en 4 ml de tetrahidrofurano y se agita posteriormente durante 1 h. Se sofoca con una solución de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 140 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-24a-(acetiloxi)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24a-(oxazol)-4-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno 18 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,06 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,90 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 2,09 (s, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H); 5,19 (s, 1H); 5,81 (t, 1H); 6,02 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,87 (s, 1H).
16. Se tratan 140 mg del acetato 18 de una manera análoga a la de 13., y se obtienen 120 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24a-(oxazol)-4-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24a-ol 19 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,87 (s, 1H); 5,20 (s, 1H); 5,81 (t, 1H); 6,02 (d, 1H); 6,25 (d, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,88 (s, 1H).
17. Se tratan 120 mg del alcohol 19 de una manera análoga a la de 14., y después de haber separado los diastereoisómeros (relacionados con C-24a) a través de una HPLC, se obtienen 14 mg del compuesto del título 20a y 18 mg del compuesto del título 20b en forma de espumas incoloras.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): 20a: \delta = 0,53 ppm (s, 3H); 0,91 (d, 3H); 4,15 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,63 (m, 1H); 4,94 (s, 1H); 5,26 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,35 (d, 1H); 7,56 (s, 1H); 7,84 (s, 1H).
20b: \delta = 0,53 ppm (s, 3H); 0,90 (d, 3H); 4,15 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,63 (m, 1H); 4,93 (s, 1H); 5,26 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,35 (d, 1H); 7,56 (s, 1H); 7,85 (s, 1H).
Ejemplo 3 (7E)-(1S,3R,24aR)-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol 27a
y
(7E)-(1S,3R,24aS)-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol 27b
18. Se disponen previamente 3,1 ml de 2-bromo-tiazol y 40 ml de tetrahidrofurano y a -78ºC se añaden 13,8 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano). Después de 30 min a esta temperatura, se añaden gota a gota 2,52 g del aldehído 8 en 10 ml de tetrahidrofurano y se agita posteriormente durante 1 h. A continuación, se sofoca con una solución de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimina y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 2,6 g de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-\alpha-[4-[octahidro-7a-metil-4-[(trietilsilil)oxi]-1H-inden-1-il]-pentil]tiazol-2-metanol 21 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,57 ppm (q, 6H); 0,88 (d, 3H); 0,91 (s, 3H); 0,97 (t, 9H); 4,02 (m, 1H); 5,01 (m, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,71 (d, 1H).
19. Se tratan 948 mg del alcohol 21 de una manera análoga a la de 9., y se obtienen 824 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-acetato de 5-[octahidro-7a-metil-4-[(trietilsilil)-oxi]-1H-inden-1-il]-1-(tiazol-2-il)hexilo 22 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,56 ppm (q, 6H); 0,87/0,88 (d, 3H); 0,90 (s, 3H); 0,96 (t,9H), 2,14 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 6,10 (t, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,78 (d, 1H).
20. Se tratan 824 mg del acetato 22 de una manera análoga a la de 10., y se obtienen 583 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-1-[5-(acetiloxi)-1-metil-5-(tiazol-2-il)pentil]-octahidro-7a-metil-1H-inden-4-ol 23 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,88/0,89 ppm (d, 3H); 0,93 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 4,07 (m, 1H); 6,10 (t, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,78 (d, 1H).
21. Se tratan 583 mg del alcohol 23 de una manera análoga a la de 11., y se obtienen 514 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-1-[5-(acetiloxi)-1-metil-5-(tiazol-2-il)pentil]-octahidro-7a-metil-4H-inden-4-ona 24 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,56 ppm (s, 3H); 0,91/0,92 (d, 3H); 2,12 (s, 3H); 6,10 (t, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,78 (d, 1H).
22. Se hacen reaccionar 1,39 g del óxido de fosfina 13, que había sido desprotonado con 1,16 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano) con 460 mg de la cetona 24 de una manera análoga a la de 12., y se obtienen 672 mg de (7E)-(1R,3R)-24a-(acetiloxi)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)-dimetilsilil]oxi]-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno 25 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 0,93 (d, 3H); 2,18 (s, 3H); 4,09 (m, 2H); 5,82 (d, 1H); 6,10 (t, 1H); 6,18 (d, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,78 (d, 1H).
23. Se hacen reaccionar 672 mg del acetato 25 de una manera análoga a la de 13., y se obtienen 526 mg de (7E)-(1R,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ol 26 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,04 ppm (s, 12H); 0,51 (s, 3H); 0,87 (s, 18H); 0,92 (d, 3H); 4,07 (m, 2H); 4,95 (m, 1H); 5,81 (d, 1H); 6,15 (d, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,70 (d, 1H).
24. Se tratan 426 mg del alcohol 26 de una manera análoga a la de 14., y después de haber separado los diastereoisómeros (relacionados con C-24a) a través de una HPLC, se obtienen 134 mg del compuesto del título 27a y 149 mg del compuesto del título 27b como espumas incoloras.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}/CD_{3}OD): 27a: \delta = 0,50 ppm (s, 3H); 0,88 (d, 3H); 3,93 (m, 1H); 4,01 (m, 1H); 4,90 (t, 1H); 5,83 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,67 (d, 1H).
27b: \delta = 0,50 ppm (s, 3H); 0,90 (d, 3H); 3,93 (m, 1H); 4,01 (m, 1H); 4,90 (t, 1H); 5,83 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,67 (d, 1H).
Ejemplo 4 (7E)-(1S,3R)-1,3-dihidroxi-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona 29
25. Se disponen previamente 100 mg del alcohol 26 en 6 ml de diclorometano y se añaden 378 mg de dióxido de manganeso. Se agita durante 2 h a la temperatura ambiente, a continuación se filtra a través de Celite, el disolvente se elimina y el residuo de cromatografía en presencia de gel de sílice, resultando 78 mg de (7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona 28 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,04 ppm (s, 12H); 0,51 (s, 3H); 0,84 (s, 18H); 0,93 (d, 3H); 4,05 (m, 2H); 5,80 (d, 1H); 6,15 (d, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,97 (d, 1H).
26. Se disponen previamente 78 mg de la cetona 28 en 7 ml de una mezcla de metanol y diclorometano (9:1), se añaden a esto 780 mg de un intercambiador de iones Dowex de carácter ácido, activado, y se agita durante 1 d a la temperatura ambiente. Se filtra a través de Celite, se lava posteriormente a fondo con diclorometano, se elimina el disolvente y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice, obteniéndose 43 mg del compuesto del título 29 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,51 ppm (s, 3H); 0,97 (d, 3H); 3,97 (m, 1H); 4,06 (m, 1H); 5,81 (d, 1H); 6,27 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,97 (d, 1H).
Ejemplo 5 (5Z,7E)-(1S,3R,24aR)-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol 32a
y
(5Z,7E)-(1S,3R,24aS)-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol 32b
27. Se hacen reaccionar 309 mg del óxido de fosfina 17, que había sido desprotonado con 0,25 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano), con 100 mg de la cetona 24 de una manera análoga a la de 15., y se obtienen 170 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-24a-(acetiloxi)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)-dimetilsilil]oxi]-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno 30 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 2,18 (s, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,87 (s, 1H); 5,19 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,10 (t, 1H); 6,23 (d, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,83 (d, 1H).
28. Se hacen reaccionar 170 mg del acetato 30 de una manera análoga a la de 13., y se obtienen 149 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24a-ol 31 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,51 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 2,18 (s, 3H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,87 (s, 1H); 5,02 (m, 1H); 5,19 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,74 (d, 1H).
29. Se tratan 101 mg del alcohol 31 de una manera análoga a la de 14., y después de haber separado los diastereoisómeros (relacionados con C-24a) a través de una HPLC, se obtienen 24 mg del compuesto del título 32a y 29 mg del compuesto del título 32b en forma de espumas incoloras.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}/CD_{3}OD): 32a: \delta = 0,50 ppm (s, 3H); 0,90 (d, 3H); 4,11 (s, 1H); 4,33 (m, 1H); 4,90 (t, 1H); 4,92 (s, 1H); 5,27 (d, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,32 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,68 (d, 1H).
32b: \delta = 0,51 ppm (s, 3H); 0,89 (d, 3H); 4,11 (m, 1H); 4,33 (m, 1H); 4,90 (t, 1H); 4,92 (s, 1H); 5,27 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,32 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,68 (d, 1H).
Ejemplo 6 (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-dihidroxi-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24a-ona 34
30. Se tratan 149 mg del alcohol 31 de una manera análoga a la de 25., y se obtienen 127 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24a-ona 33 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,90 (s, 18H); 0,97 (d, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H); 5,19 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 6,24 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 8,00 (d, 1H).
31. Se tratan 21 mg de la cetona 33 de una manera análoga a la de 26., y se obtienen 8 mg del compuesto del título 34 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,51 ppm (s, 3H); 0,94 (d, 3H); 4,17 (m, 1H); 4,34 (m, 1H); 4,90 (s, 1H); 5,26 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,33 (d, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,97 (d, 1H).
Ejemplo 7 (7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(4-metiltiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol 41a
y
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(4-metiltiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-seco-cola-5,7-dieno-1,3,24a-triol 41b
32. Se disponen previamente 1,3 ml de 4-metiltiazol en 25 ml de tetrahidrofurano y a -78ºC se añaden 5,78 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano). Después de 30 min a esta temperatura, se añaden gota a gota 1,06 g del aldehído 8 en 5 ml de tetrahidrofurano y se agita posteriormente durante 1 h. A continuación, se sofoca con una solución de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimina y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 601 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-\alpha-[4-[octahidro-7a-metil-4-[(trietilsilil)oxi]-1H-inden-1-il]-pentil]-4-metiltiazol-2-metanol 35 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,56 ppm (q, 6H); 0,88 (d, 3H); 0,90 (s, 3H); 0,97 (t, 9H); 2,41 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 4,94 (m, 1H); 6,82 (s, 1H).
33. Se tratan 601 mg del alcohol 35 de una manera análoga a la de 9., y se obtienen 589 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-acetato de 5-[octahidro-7a-metil-4-[(trietilsilil)oxi]-1H-inden-1-il]-1-(4-metiltiazol-2-il)-hexilo 36 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,56 ppm (q, 6H); 0,85/0,86 (d, 3H); 0,91 (s, 3H); 0,96 (t, 9H); 2,14 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 6,02 (t, 1H); 6,81 (s, 1H).
34. Se tratan 589 mg del acetato 36 de una manera análoga a la de 10., y se obtienen 366 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-1-[5-(acetiloxi)-1-metil-5-(4-metil-tiazol-2-il)pentil]octahidro-7a-metil-1H-inden-4-ol] 37 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,87/0,88 ppm (d, 3H); 0,91 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 4,07 (m, 1H); 6,03 (t, 1H); 6,81 (s, 1H).
35. Se tratan 360 mg del alcohol 37 de una manera análoga a la de 11., y se obtienen 340 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-1-[5-(acetiloxi)-1-metil-5-(2-metiltiazol-2-il)pentil]-octahidro-7a-metil-4H-inden-4-ona] 38 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,61 ppm (s, 3H); 0,92/0,93 (d, 3H); 2,13 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 6,05 (t, 1H); 6,82 (s, 1H).
36. Se hacen reaccionar 329 mg del óxido de fosfina 13, que había sido desprotonado con 0,28 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano), con 113 mg de la cetona 38, de una manera análoga a la de 12., y se obtienen 98 mg de (7E)-(1R,3R)-24a-(acetiloxi)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)-dimetilsilil]oxi]-24a-(4-metiltiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno 39 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,46 (s, 3H); 4,09 (m, 2H); 5,81 (d, 1H); 6,04 (t, 1H); 6,18 (d, 1H); 6,83 (s, 1H).
37. Se hacen reaccionar 93 mg del acetato 39 de una manera análoga a la de 13., y se obtienen 72 mg de (7E)-(1R,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24a-(4-metil-tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ol 40 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 0,93 (d, 3H); 2,45 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 4,95 (m, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 6,82 (s, 1H).
38. Se tratan 72 mg del alcohol 40 de una manera análoga a la de 14., y después de haber separado los diastereoisómeros (relacionados con C-24a) a través de una HPLC, se obtienen 15 mg del compuesto del título 41a y 21 mg del compuesto del título 41b en forma de espumas incoloras.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): 41a: \delta = 0,51 ppm (s, 3H); 0,90 (d, 3H); 2,36 (s, 3H); 3,94 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,88 (m, 1H); 5,83 (d, 1H); 6,24 (d, 1H); 6,82 (s, 1H).
41b: \delta = 0,51 ppm (s, 3H); 0,90 (d, 3H); 2,36 (s, 3H); 3,94 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,86 (m, 1H); 5,83 (d, 1H); 6,24 (d, 1H); 6,83 (s, 1H).
Ejemplo 8 (7E)-(1R,3R)-1,3-dihidroxi-24a-(4-metiltiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona 43
39. Se tratan 53 mg del alcohol 40 de una manera análoga a la de 25., resultando 42 mg de (7E)-(1R,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24a-(4-metiltiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona 42 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 0,97 (d, 3H); 2,54 (s, 3H); 4,09 (m, 2H); 5,81 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 7,23 (s, 1H).
40. Se tratan 42 mg de la cetona 42 de una manera análoga a la de 26., resultando 13 mg del compuesto del título 43 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}/CD_{3}OD): \delta = 0,52 ppm (s, 3H); 0,93 (d, 3H); 2,48 (s, 3H); 3,94 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 7,23 (s, 1H).
Ejemplo 9 (5Z,7E)-(1S,3R,24aR)-24a-(4-metiltiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol 46a
y
(5Z,7E)-(1S,3R,24aS)-24a-(4-metiltiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol 46b
41. Se hacen reaccionar 337 mg del óxido de fosfina 17, que había sido desprotonado con 0,28 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano), con 113 mg de la cetona 38 de una manera análoga a la de 15., y se obtienen 170 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-24a-(acetiloxi)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)-dimetilsilil]oxi]-24a-(4-metiltiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno 44 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H); 5,19 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 6,03 (m, 1H); 6,23 (d, 1H); 6,83 (s, 1H).
42. Se hacen reaccionar 170 mg del acetato 44 de una manera análoga a la de 13., y se obtienen 109 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24a-(4-metiltiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24a-ol 45 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,90 (s, 18H); 0,93 (d, 3H); 2,45 (s, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H); 4,95 (m, 1H); 5,19 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 6,83 (s, 1H).
43. Se tratan 105 mg del alcohol 45 de una manera análoga a la de 14., y después de haber separado los diastereoisómeros (relacionados con C-24a) a través de una HPLC, se obtienen 30 mg del compuesto del título 46a y 29 mg del compuesto del título 46b en forma de espumas incoloras.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): 46a: \delta = 0,50 ppm (s, 3H); 0,90 (d, 3H); 2,38 (s, 3H); 4,17 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,88 (dd, 1H); 4,94 (s, 1H); 5,27 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,36 (d, 1H); 6,81 (s, 1H).
46b: \delta = 0,50 ppm (s, 3H); 0,89 (d, 3H); 2,38 (s, 3H); 4,17 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,84 (dd, 1H); 4,94 (s, 1H); 5,27 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,35 (d, 1H); 6,81 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 10 (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-dihidroxi-24a-(4-metiltiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24a-ona 48
44. Se tratan 48 mg del alcohol 45 de una manera análoga a la de 25., y se obtienen 40 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24a-(4-metiltiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24a-ona 47 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 0,95 (d, 3H); 2,52 (s, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,84 (s, 1H); 5,18 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 7,21 (s, 1H).
45. Se tratan 39 mg de la cetona 47 de una manera análoga a la de 26., y se obtienen 11 mg del compuesto del título 48 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,53 ppm (s, 3H); 0,95 (d, 3H); 2,45 (s, 3H); 4,15 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,95 (s, 1H); 5,27 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,35 (d, 1H); 7,24 (s, 1H).
Ejemplo 11 (7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(tien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol 55a
y
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(tien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol 55b
46. Se disponen previamente 0,65 ml de tiofeno en 20 ml de tetrahidrofurano y a -78ºC se añaden 3,27 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano). Después de 30 min a esta temperatura, se añaden gota a gota 600 mg del aldehído 8 en 3 ml de tetrahidrofurano y se agita posteriormente durante 1 h. A continuación, se sofoca con una solución de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimina y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 673 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-\alpha-[4-[octahidro-7a-metil-4-[(trietilsilil)oxi]-1H-inden-1-il]-pentil]tiofeno-2-metanol 49 en forma de un aceite
incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,56 ppm (q, 6H); 0,89 (d, 3H); 0,91 (s, 3H); 0,97 (t, 9H); 4,03 (m, 1H); 4,93 (m, 1H); 6,98 (m, 2H); 7,27 (m, 1H).
47. Se tratan 673 mg del alcohol 49 de una manera análoga a la de 9., y se obtienen 712 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-acetato de 5-[octahidro-7a-metil-4-[(trietilsilil)oxi]-1H-inden-1-il]-1-(tien-2-il)hexilo 50 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,56 ppm (q, 6H); 0,87/0,88 (d, 3H); 0,91 (s, 3H); 0,97 (t, 9H); 2,08 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 6,05 (t, 1H); 6,98 (m, 1H); 7,05 (m, 1H); 7,27 (m, 1H).
48. Se tratan 704 mg del acetato 50 de una manera análoga a la de 10., y se obtienen 412 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-1-[5-(acetiloxi)-1-metil-5-(tien-2-il)pentil]octahidro-7a-metil-1H-inden-4-ol 51 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,87/0,88 ppm (d, 3H); 0,92 (s, 3H); 2,08 (s, 3H); 4,07 (m, 1H); 6,03 (t, 1H); 6,97 (m, 1H); 7,07 (m, 1H); 7,28 (m, 1H).
49. Se tratan 407 mg del alcohol 51 de una manera análoga a la de 11., y se obtienen 373 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta, 7a\alpha]]-1-[5-(acetiloxi)-1-metil-5-(tien-2-il)pentil]-octahidro-7a-metil-4H-inden-4-ona 52 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,62 ppm (s, 3H); 0,92/0,93 (d, 3H); 2,08 (s, 3H); 6,04 (t, 1H); 6,98 (m, 1H); 7,05 (m, 1H); 7,28 (m, 1H).
50. Se hacen reaccionar 329 mg del óxido de fosfina 13, que había sido desprotonado con 0,28 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano), con 109 mg de la cetona 52 de una manera análoga a la de 12., y se obtienen 183 mg de (7E)-(1R,3R)-24a-(acetiloxi)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)-dimetilsilil]oxi]-24a-(tien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno 53 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,90 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 2,07 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 5,81 (d, 1H); 6,04 (t, 1H); 6,18 (d, 1H); 6,98 (m, 1H); 7,05 (m, 1H); 7,29 (m, 1H).
51. Se hacen reaccionar 178 mg del acetato 53 de una manera análoga a la de 13., y se obtienen 138 mg de (7E)-(1R,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24a-(tien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ol 54 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 4,09 (m, 2H); 4,94 (m, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 6,98 (m, 2H); 7,28 (m, 1H).
52. Se tratan 97 mg del alcohol 54 de una manera análoga a la de 14., y después de haber separado los diastereoisómeros (relacionados con C-24a) a través de una HPLC, se obtienen 19 mg del compuesto del título 55a y 24 mg del compuesto del título 55b en forma de espumas incoloras.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): 55a: \delta = 0,52 ppm (s, 3H); 0,90 (d, 3H); 3,95 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,87 (dd, 1H); 5,84 (d, 1H); 6,25 (d, 1H); 6,98 (m, 2H); 7,23 (m, 1H).
41b: \delta = 0,52 ppm (s, 3H); 0,89 (d, 3H); 3,95 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,86 (t, 1H); 5,84 (d, 1H); 6,25 (d, 1H); 6,97 (m, 2H); 7,22 (m, 1H).
Ejemplo 12 (7E)-(1R,3R)-1,3-dihidroxi-24a-(tien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona 57
53. Se tratan 40 mg del alcohol 54 de una manera análoga a la de 25., resultando 28 mg de (7E)-(1R,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24a-(tien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona 56 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 0,98 (d, 3H); 4,09 (m, 2H); 5,81 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 7,14 (dd, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,72 (d, 1H).
54. Se tratan 27 mg de la cetona 42 de una manera análoga a la de 26., resultando 13 mg del compuesto del título 57 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,52 ppm (s, 3H); 0,92 (d, 3H); 3,93 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 7,12 (dd, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,67 (d, 1H).
Ejemplo 13 (5Z,7E)-(1S,3R,24aR)-24a-(tien-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol 60a
y
(5Z,7E)-(1S,3R,24aS)-24a-(tien-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol 60b
55. Se hacen reaccionar 350 mg del óxido de fosfina 17, que había sido desprotonado con 0,29 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano), con 113 mg de la cetona 52 de una manera análoga a la de 15., y se obtienen 93 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-24a-(acetiloxi)-1,3-bis[[(dimetiletil)-dimetilsilil]oxi-24a-(tien-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno 58 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,90 (s, 18H); 0,90 (d,3H); 2,07 (s, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H); 5,20 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,02 (t, 1H); 6,24 (d, 1H); 6,98 (m, 1H); 7,06 (m, 1H); 7,28 (m, 1H).
56. Se hacen reaccionar 92 mg del acetato 58 de una manera análoga a la de 13., y se obtienen 79 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-24a-(tien-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24a-ol 59 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H); 4,93 (m, 1H); 5,18 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,22 (d, 1H); 6,98 (m, 2H); 7,28 (m, 1H).
57. Se tratan 78 mg del alcohol 59 de una manera análoga a la de 14., y después de haber separado los diastereoisómeros (relacionados con C-24a) a través de una HPLC, se obtienen 21 mg del compuesto del título 60a y 24 mg del compuesto del título 60b en forma de espumas incoloras.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}/CD_{3}OD): 60a: \delta = 0,50 ppm (s, 3H); 0,88 (d, 3H); 4,10 (m, 1H); 4,32 (m, 1H); 4,86 (dd, 1H); 4,94 (s, 1H); 5,26 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,27 (d, 1H); 6,92 (m, 2H); 7,20 (m, 1H).
60b: \delta = 0,50 ppm (s, 3H); 0,86 (d, 3H); 4,10 (m, 1H); 4,31 (m, 1H); 4,83 (t, 1H); 4,94 (s, 1H); 5,26 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,27 (d, 1H); 6,92 (m, 2H); 7,20 (m, 1H).
Ejemplo 14 (7E)-(1R,2S,3R,24aR)-24a-tien-2-il-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,2,3,24-tetraol 64a
y
(7E)-(1R,2S,3R,24aS)-24a-tien-2-il-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,2,3,24-tetraol 64b
58. Se disponen previamente 405 mg de óxido de [2-[[3R-(3R,4S,5R)-3,4,5-tris[[(1,1-dimetiletil)silil]oxi]ciclo-hexiliden]-etil]difenilfosfina 61a [H.F. DeLuca y colaboradores J. Med. Chem. 37, 3730 (1994)] en 6 ml de tetrahidrofurano y se añaden gota a gota a -78ºC 0,28 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano). A -30ºC se añaden, después de 10 min, 109 mg de la cetona 52 y se agita durante 1 h a esta temperatura. A continuación se sofoca con una solución de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 206 mg de (7E)-(1R,2S,3R)-24a-(acetiloxi)-24a-(tien-2-il)-1,2,3-tris[[(1,1-dimetiletil)-dimetilsilil]oxi]-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno 62 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,02/0,07 ppm (4 x s, 18H); 0,53 (s, 3H); 0,83 (s, 9H); 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 2,07 (s, 3H); 3,64 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 3,85 (m, 1H); 5,84 (d, 1H); 6,03 (t, 1H); 6,04 (d, 1H); 6,97 (m, 2H); 7,05 (m, 1H).
59. Se hacen reaccionar 205 mg del acetato 62 de una manera análoga a la de 13., y se obtienen 180 mg de (7E)-(1R,2S,3R)-24a-(tien-2-il)-1,2,3-tris[[(1,1-dimetiletil)-dimetil-silil]oxi]-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ol 63 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,02-0,07 ppm (4 x s, 18H); 0,53 (s, 3H); 0,83 (s, 9H); 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 3,63 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,83 (m, 1H); 4,93 (m, 1H); 5,83 (d, 1H); 6,04 (d, 1H); 6,99 (m, 2H); 7,28 (m, 1H).
60. Se tratan 134 mg del alcohol 63 de una manera análoga a la de 14., y después de haber separado los diastereoisómeros (relacionados con C-24a) a través de una HPLC, se obtienen 18 mg del compuesto del título 64a y 25 mg del compuesto del título 64b en forma de espumas incoloras.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): 64a: \delta = 0,52 ppm (s, 3H); 0,89 (d, 3H); 3,44 (dd, 1H); 3,72 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,87 (dd, 1H); 5,76 (d, 1H); 6,28 (d, 1H); 6,93 (m, 2H); 7,22 (m, 1H).
64b: \delta = 0,53 ppm (s, 3H); 0,90 (d, 3H); 3,46 (dd, 1H); 3,70 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,87 (t, 1H); 5,77 (d, 1H); 6,28 (d, 1H); 6,93 (m, 2H); 7,21 (m, 1H).
Ejemplo 15 (7E)-(1R,2S,3R)-24a-tien-2-il-1,2,3-trihidroxi-24a-homo-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona 66
61. Se tratan 45 mg del alcohol 63 de una manera análoga a la de 25., resultando 38 mg de (7E)-(1R,2S,3R)-24a-(tien-2-il)-1,2,3-tris[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona 65 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,02-0,07 ppm (4 x s, 18H); 0,53 (s, 3H); 0,83 (s, 9H); 0,90 (s, 18H); 0,97 (d, 3H); 3,62 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 3,85 (m, 1H); 5,85 (d, 1H); 6,06 (d, 1H); 7,12 (dd, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,70 (d, 1H).
62. Se tratan 38 mg de la cetona 65 de una manera análoga a la de 26., resultando 13 mg del compuesto del título 66 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,53 ppm (s, 3H); 0,95 (d, 3H); 3,48 (m, 1H); 3,74 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 5,85 (d, 1H); 6,30 (d, 1H); 7,13 (dd, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,69 (d, 1H).
Ejemplo 16 (7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol 73a
y
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol 73b
63. Se disponen previamente 0,79 ml de 3-metiltiofeno en 20 ml de tetrahidrofurano, y a -78ºC se añaden 3,27 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano). Después de 30 min a esta temperatura, se añaden gota a gota 600 mg del aldehído 8 en 3 ml de tetrahidrofurano y se agita posteriormente durante 1 h. A continuación, se sofoca con una solución de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimina y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 681 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-\alpha-[4-[octahidro-7a-metil-4-[(trietilsilil)oxi]-1H-inden-1-il]-pentil]-4-metiltiofeno-2-metanol 67 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,55 ppm (q, 6H); 0,88 (d, 3H); 0,90 (s, 3H); 0,96 (t, 9H); 2,23 (s, 3H); 4,03 (m, 1H); 4,83 (m, 1H); 6,80 (s, 1H); 6,82 (s, 1H).
64. Se tratan 671 mg del alcohol 67 de una manera análoga a la de 9., y se obtienen 692 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-acetato de 5-[octahidro-7a-metil-4-[(trietilsilil)oxi]-1H-inden-1-il]-1-(4-metiltien-2-il)-hexilo 68 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,56 ppm (q, 6H); 0,87/0,88 (d, 3H); 0,90 (s, 3H); 0,96 (t, 9H); 2,08 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 4,03 (m, 1H); 5,98 (t, 1H); 6,83 (s, 1H); 6,85 (s, 1H).
65. Se tratan 682 mg del acetato 68 de una manera análoga a la de 10., y se obtienen 425 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-1-[5-(acetiloxi)-1-metil-5-(4-metil-tien-2-il)pentil]octahidro-7a-metil-1H-inden-4-ol 69 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,87/0,88 ppm (d, 3H); 0,92 (s, 3H); 2,08 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 4,07 (m, 1H); 5,98 (t, 1H); 6,82 (s, 1H); 6,85 (s, 1H).
66. Se tratan 415 mg del alcohol 69 de una manera análoga a la de 11., y se obtienen 352 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-1-[5-(acetiloxi)-1-metil-5-(4-metiltien-2-il)pentil]octahidro-7a-metil-4H-inden-4-ona 70 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,62 ppm (s, 3H); 0,92/0,93 (d, 3H); 2,08 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 5,97 (t, 1H); 6,83 (s, 1H); 6,84 (s, 1H).
67. Se hacen reaccionar 306 mg del óxido de fosfina 13, que había sido desprotonado con 0,26 ml de una solución de n-butil-litio, con 105 mg de la cetona (7E)-(1R,3R)-24a-(acetiloxi)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno 70 de una manera análoga a la de 12., y se obtienen 166 mg de 71 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,90 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 2,07 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 4,09 (m, 2H); 5,81 (d, 1H); 5,97 (t, 1H); 6,18 (d, 1H); 6,82 (s, 1H); 6,84 (s, 1H).
68. Se hacen reaccionar 165 mg del acetato 71 de una manera análoga a la de 13., y se obtienen 128 mg de (7E)-(1R,3R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ol 72 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,54 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 2,25 (s, 3H); 4,09 (m, 2H); 4,85 (m, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 6,80 (s, 1H); 6,82 (s, 1H).
69. Se tratan 91 mg del alcohol 72 de una manera análoga a la de 14., y después de la separación de los diastereoisómeros (relacionados con C-24a) a través de una HPLC, se obtienen 16 mg del compuesto del título 73a y 19 mg del compuesto del título 73b en forma de espumas incoloras.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}/CD_{3}OD): 73a: \delta = 0,51 ppm (s, 3H); 0,91 (d, 3H); 2,18 (s, 3H); 3,94 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,76 (t, 1H); 5,84 (d, 1H); 6,25 (d, 1H); 6,75 (s, 1H); 6,77 (s, 1H).
73b: \delta = 0,51 ppm (s, 3H); 0,90 (d, 3H); 2,18 (s, 3H); 3,94 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,78 (t, 1H); 5,84 (d, 1H); 6,25 (d, 1H); 6,75 (s, 1H); 6,77 (s, 1H).
Ejemplo 17 (7E)-(1R,3R)-1,3-dihidroxi-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona 75
70. Se tratan 36 mg del alcohol 72 de una manera análoga a la de 25., resultando 30 mg de (7E)-(1R,3R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona 74 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,54 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 0,98 (d, 3H); 2,30 (s, 3H); 4,09 (m, 2H); 5,82 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,52 (s, 1H).
71. Se tratan 29 mg de la cetona 74 de una manera análoga a la de 26., resultando 13 mg del compuesto del título 75 en forma de una espuma incolora.
\newpage
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,52 ppm (s, 3H); 0,94 (d, 3H); 2,27 (s, 3H); 3,95 (m, 1H); 4,04 (m, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,24 (d, 1H); 7,19 (s, 1H); 7,48 (s, 1H).
Ejemplo 18 (5Z,7E)-(1S,3R,24aR)-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol 78a
y
(5Z,7E)-(1S,3R,24aS)-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol 78b
72. Se hacen reaccionar 316 mg del óxido de fosfina 17, que había sido desprotonado con 0,26 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano), con 106 mg de la cetona 70 de una manera análoga a la de 15., y se obtienen 177 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-24a-(acetiloxi)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)-dimetilsilil]oxi]-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno 76 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 2,08 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H); 5,20 (s, 1H); 5,98 (t, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 6,83 (s, 1H); 6,85 (s, 1H).
73. Se hacen reaccionar 176 mg del acetato 76 de una manera análoga a la de 13., y se obtienen 149 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]-oxi]-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10 (19)-trien-24-ol 77 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 2,23 (s, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H); 4,95 (m, 1H); 5,19 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 6,25 (d, 1H); 6,80 (s, 1H); 6,82 (s, 1H).
74. Se tratan 103 mg del alcohol 77 de una manera análoga a la de 14., y después de haber separado los diastereoisómeros (relacionados con C-24a) a través de una HPLC, se obtienen 26 mg del compuesto del título 78a y 27 mg del compuesto del título 78b en forma de espumas incoloras.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}/CD_{3}OD): 78a: \delta = 0,50 ppm (s, 3H); 0,88 (d, 3H); 2,17 (s, 3H); 4,09 (m, 1H); 4,30 (m, 1H); 4,76 (t, 1H); 4,92 (s, 1H); 5,27 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,28 (d, 1H); 6,82 (s, 1H); 6,84 (s, 1H).
78b: \delta = 0,50 ppm (s, 3H); 0,89 (d, 3H); 2,17 (s, 3H); 4,09 (m, 1H); 4,30 (m, 1H); 4,78 (t, 1H); 4,92 (s, 1H); 5,27 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,28 (d, 1H); 6,82 (s, 1H); 6,84 (s, 1H).
Ejemplo 19 (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-dihidroxi-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24a-ona 80
75. Se tratan 45 mg del alcohol 77 de una manera análoga a la de 25., resultando 20 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24a-ona 79 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,06 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 0,97 (d, 3H); 2,29 (s, 3H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,96 (s, 1H); 5,18 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,52 (s, 1H).
76. Se tratan 19 mg de la cetona 79 de una manera análoga a la de 26., resultando 9 mg del compuesto del título 80 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,52 ppm (s, 3H); 0,94 (d, 3H); 2,27 (s, 3H); 4,16 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,94 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 5,98 (d, 1H); 6,36 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,48 (s, 1H).
Ejemplo 20 (7E)-(1R,2S,3R,24aR)-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,2,3,24-triol 83a
y
(7E)-(1R,2S,3R,24aS)-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,2,3,24-triol 83b
77. Se disponen previamente 377 mg del óxido de fosfina 61a en 6 ml de tetrahirofurano y se añaden gota a gota a -78ºC 0,26 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano). A -30ºC se añaden después de 10 min 105 mg de la cetona 70 y se agita durante 1 h a esta temperatura. A continuación, se sofoca con una solución de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se elimina el disolvente. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 174 mg de (7E)-(1R,2S,3R)-24a-(acetiloxi)-24a-(4-metiltien-2-il)-1,2,3-tris[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno 81 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,02-0,07 ppm (4 x s, 18H); 0,53 (s, 3H); 0,83 (s, 9H); 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 2,06 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 3,63 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 3,85 (m, 1H); 5,85 (d, 1H); 5,97 (t, 1H); 6,05 (d, 1H); 6,82 (s, 2H); 6,84 (s, 1H).
78. Se hacen reaccionar 173 mg del acetato 81 de una manera análoga a la de 13., y se obtienen 146 mg de (7E)-(1R,2S,3R)-24a-(4-metiltien-2-il)-1,2,3-tris[[(1,1-dimetil-etil)dimetilsilil]oxi]-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ol 82 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,02-0,07 ppm (4 x s, 18H); 0,53 (s, 3H); 0,83 (s, 9H); 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 2,22 (s, 3H); 3,63 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,84 (m, 1H); 4,93 (m, 1H); 5,83 (d, 1H); 6,04 (d, 1H); 6,78 (s, 1H); 6,80 (s, 1H).
79. Se tratan 99 mg del alcohol 82 de una manera análoga a la de 14., y después de haber separado los diastereoisómeros (relacionados con C-24a) a través de una HPLC, se obtienen 19 mg del compuesto del título 83a y 23 mg del compuesto del título 83b en forma de espumas incoloras.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): 83a: \delta = 0,52 ppm (s, 3H); 0,88 (d, 3H); 2,18 (s, 3H); 3,45 (m, 1H); 3,70 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,78 (t, 1H); 5,77 (d, 1H); 6,28 (d, 1H); 6,86 (s, 1H); 6,88 (s, 1H).
83b: \delta = 0,52 ppm (s, 3H); 0,89 (d, 3H); 2,18 (s, 3H); 3,45 (m, 1H); 3,70 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,80 (t, 1H); 5,77 (d, 1H); 6,28 (d, 1H); 6,86 (s, 1H); 6,89 (s, 1H).
Ejemplo 21 (7E)-(1R,2S,3R)-24a-(4-metiltien-2-il)-1,2,3-trihidroxi-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona 85
80. Se tratan 46 mg del alcohol 82 de una manera análoga a la de 25., obteniéndose 41 mg de (7E)-(1R,2S,3R)-24a-(4-metiltien-2-il)-1,2,3-tris[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]-oxi]-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona 84 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,02-0,07 ppm (4 x s, 18H); 0,53 (s, 3H); 0,83 (s, 9H); 0,89 (s, 18H); 0,97 (d, 3H); 2,28 (s, 3H); 3,63 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,84 (m, 1H); 5,83 (d, 1H); 6,05 (d, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,51 (s, 1H).
81. Se tratan 40 mg de la cetona 84 de una manera análoga a la de 26., resultando 18 mg del compuesto del título 85 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,53 ppm (s, 3H); 0,95 (d, 3H); 2,26 (s, 3H); 3,47 (m, 1H); 3,70 (m, 1H); 4,01 (m, 1H); 5,77 (d, 1H); 6,30 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,50 (s, 1H).
Ejemplo 22 (7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(5-etiltien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol 92a
y
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(5-etiltien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol 92b
82. Se disponen previamente 1,19 ml de 2-etiltiofeno en 20 ml de tetrahidrofurano y a -78ºC se añaden 4,2 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano). Después de 30 min a esta temperatura, se añaden gota a gota 770 mg del aldehído 8 en 5 ml de tetrahidrofurano y se agita posteriormente durante 1 h. A continuación, se sofoca con una solución de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimina y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 773 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-5-etil-\alpha-[4-[octahidro-7a-metil-4-[(trietilsilil)oxi]-1H-inden-1-il]pentil]tiofeno-2-metanol 86 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,56 ppm (q, 6H); 0,89 (d, 3H); 0,90 (s, 3H); 0,97 (t, 9H); 1,31 (t, 3H); 2,82 (q, 2H); 4,03 (m, 1H); 4,81 (m, 1H); 6,62 (d, 1H); 6,80 (d, 1H).
83. Se tratan 763 mg del alcohol 86 de una manera análoga a la de 9., y se obtienen 745 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-acetato de 1-(5-etiltien-2-il)-5-[octahidro-7a-metil-4-[(trietilsilil)oxi]-1H-inden-1-il]-hexilo 87 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,55 ppm (q, 6H); 0,87/0,88 (d, 3H); 0,90 (s, 3H); 0,95 (t, 9H); 1,30 (t, 3H); 2,07 (s, 3H); 2,82 (q, 2H); 4,03 (m, 1H); 5,97 (t, 1H); 6,62 (d, 1H); 6,87 (d, 1H).
84. Se tratan 682 mg del acetato 87 de una manera análoga a la de 10., y se obtienen 287 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-1-[5-acetiloxi)-5-(5-etiltien-2-il)-1-metilpentil]octahidro-7a-metil-1H-inden-4-ol 88 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,87/0,88 ppm (d, 3H); 0,92 (s, 3H); 1,31 (t, 3H); 2,08 (s, 3H); 2,82 (q, 2H); 4,07 (m, 1H); 5,97 (t, 1H); 6,63 (d, 1H); 6,85 (d, 1H).
85. Se tratan 142 mg del alcohol 88 de una manera análoga a la de 11., y se obtienen 123 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-1-(5-acetiloxi)-5-(5-etiltien-2-il)-1-metilpentil]octahidro-7a-metil-4H-inden-4-ona 89 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,62 ppm (s, 3H); 0,92/0,93 (d, 3H); 1,30 (t, 3H); 2,07 (s, 3H); 2,82 (q, 2H); 5,97 (t, 1H); 6,62 (d, 1H); 6,86 (d, 1H).
86. Se hacen reaccionar 347 mg del óxido de fosfina 13, que había sido desprotonado con 0,3 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano), con 123 mg de la cetona 89 de una manera análoga a la de 12., y se obtienen 129 mg de (7E)-(1R,3R)-24a-(acetiloxi)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]-oxi]-24a-(5-etiltien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno 90 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,90 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 1,30 (t, 3H); 2,07 (s, 3H); 2,82 (q, 2H); 4,09 (m, 2H); 5,82 (d, 1H); 5,96 (t, 1H); 6,18 (d, 1H); 6,62 (d, 1H); 6,86 (d, 1H).
87. Se hacen reaccionar 129 mg del acetato 90 de una manera análoga a la de 13., y se obtienen 98 mg de (7E)-[(1R,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24a-(5-etiltien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ol 91 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,54 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 1,30 (t, 3H); 2,82 (q, 2H); 4,10 (m, 2H); 4,84 (m, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 6,63 (d, 1H); 6,80 (d, 1H).
88. Se tratan 98 mg del alcohol 91 de una manera análoga a la de 14., y después de haber separado los diastereoisómeros (relacionados con C-24a) a través de una HPLC, se obtienen 18 mg del compuesto del título 92a y 19 mg del compuesto del título 92b en forma de espumas incoloras.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}/CD_{3}OD): 92a: \delta = 0,51 ppm (s, 3H); 0,89 (d, 3H); 1,27 (t, 3H); 2,78 (q, 2H); 3,94 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,75 (t, 1H); 5,84 (d, 1H); 6,25 (d, 1H); 6,59 (d, 1H); 6,71 (d, 1H).
92b: \delta = 0,51 ppm (s, 3H); 0,90 (d, 3H); 1,27 (t, 3H); 2,78 (q, 2H); 3,94 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,76 (t, 1H); 5,84 (d, 1H); 6,25 (d, 1H); 6,59 (d, 1H); 6,71 (d, 1H).
Ejemplo 23 (7E)-(1R,3R,24aR)-24a-[5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol-2-il]-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol 102a
y
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-[5-(2-hidroxietil)-4-metil-tiazol-2-il]-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol 102b
89. Se disponen previamente 2,09 ml de 5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol 93 en 150 ml de diclorometano, se añaden a esto 7,8 ml de 2,3-dihidropirano y 400 mg de p-toluenosulfonato de piridinio, y se agita durante 5 d a la temperatura ambiente. A continuación, se añade una solución de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de hidrógeno-carbonato de sodio y con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 3,8 g de 5-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]etil]-4-metiltiazol 94 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,48-1,90 ppm (m, 6H); 2,41 (s, 3H); 3,05 (t, 2H); 3,48 (m, 1H); 3,56 (dt, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,93 (dt, 1H); 4,61 (m, 1H); 8,54 (s, 1H).
90. Se disponen previamente 2,78 g del tiazol 94 en 25 ml de tetrahidrofurano y a -78ºC se añaden 4,9 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano). Después de 30 min a esta temperatura, se añaden gota a gota 900 mg del aldehído 8 en 5 ml de tetrahidrofurano y se agita posteriormente durante 1 h. A continuación, se sofoca con una solución de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimina y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 1,12 g de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-\alpha-[4-[octahidro-7a-metil-4-[(trietilsilil)oxi]-1H-inden-1-il]-pentil]-5-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]etil]-4-metil-tiazol-2-metanol 95 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,56 ppm (q, 6H); 0,89 (d, 3H); 0,90 (s, 3H); 0,96 (t, 9H); 2,32 (s, 3H); 3,00 (t, 2H); 3,48 (m, 1H); 3,58 (dt, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,90 (dt, 1H); 4,03 (m, 1H); 4,61 (m, 1H); 4,87 (m, 1H), 6,62 (d, 1H); 6,80 (d, 1H).
91. Se tratan 1,12 g del alcohol 95 de una manera análoga a la de 9., y se obtienen 104 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-acetato de 5-[octahidro-7a-metil-4-[(trietilsilil)oxi]-1H-inden-1-il]-1-[5-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]etil]-4-metiltiazol-2-il]hexilo 96 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,55 ppm (q, 6H); 0,88/0,89 (d, 3H); 0,90 (s, 3H); 0,96 (t, 9H); 2,11 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 3,00 (t, 2H); 3,50 (m, 1H); 3,53 (dt, 1H); 3,74 (m, 1H); 3,90 (dt, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,61 (m, 1H); 5,97 (t, 1H).
92. Se tratan 1,04 g del acetato 96 de una manera análoga a la de 10., y se obtienen 540 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-1-[5-(acetiloxi)-5-[5-[2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]etil]-4-metiltiazol-2-il]-1-metilpentil]-octahidro-7a-metil-1H-inden-4-ol 97 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,88/0,89 ppm (d, 3H); 0,91 (s, 3H); 2,11 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 3,00 (t, 2H); 3,50 (m, 1H); 3,55 (dt, 1H); 3,74 (m, 1H); 3,90 (dt, 1H); 4,07 (m, 1H); 4,61 (m, 1H); 5,97 (t, 1H).
93. Se tratan 540 mg del alcohol 97 de una manera análoga a la de 11., y se obtienen 498 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta, 7a\alpha]]-1-[5-(acetiloxi)-5-[5-[2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]etil]-4-metiltiazol-2-il]-1-metilpentil]octahidro-7a-metil-4H-inden-4 ona 98 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,62 ppm (s, 3H); 0,92/0,93 (d, 3H); 2,13 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 3,00 (t, 2H); 3,49 (m, 1H); 3,54 (dt, 1H); 3,73 (m, 1H); 3,90 (dt, 1H); 4,61 (m, 1H); 5,97 (t, 1H).
94. Se hacen reaccionar 656 mg del óxido de fosfina 13, que había sido desprotonado con 0,55 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano), con 300 mg de la cetona 98 de una manera análoga a la de 12., y se obtienen 310 mg de (7E)-(1R,3R)-acetato de 1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)-dimetil-silil]oxi]-24a-[5-[2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]etil]-4-metiltiazol-2-il]-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ilo 99 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,90 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,38 (s, 3H); 3,01 (t, 2H); 3,50 (m, 1H); 3,56 (dt, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,90 (dt, 1H); 4,09 (m, 2H); 4,61 (m, 1H); 5,82 (d, 1H); 5,97 (t, 1H); 6,18 (d, 1H).
95. Se hacen reaccionar 151 mg del acetato 99 de una manera análoga a la de 13., y se obtienen 104 mg de (7E)-(1R,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24a-[5-[2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]etil]-4-metiltiazol-2-il]-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ol 100 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,04 ppm (s, 12H); 0,51 (s, 3H); 0,85 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,95 (t, 2H); 3,40 (m, 1H); 3,50 (dt, 1H); 3,70 (m, 1H); 3,82 (dt, 1H); 4,07 (m, 2H); 4,80 (m, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,17 (d, 1H).
96. Se disponen previamente 170 mg del éter de THP 100 en 20 ml de diclorometano, se añaden a -25ºC 0,41 ml de una solución de cloruro de dimetil-aluminio y se agita posteriormente durante 1 h, calentándose la mezcla hasta 0ºC. A continuación se sofoca con una solución de hidrógeno-carbonato de sodio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, y se elimina el disolvente en vacío. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 153 mg de (7E)-(1R,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24a-[5-(2-hidroxi-etil)-4-metiltiazol-2-il]-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ol 101 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,04 ppm (s, 12H); 0,51 (s, 3H); 0,85 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,92 (t, 2H); 3,26 (t, 2H); 4,08 (m, 2H); 4,80 (m, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,17 (d, 1H).
97. Se tratan 113 mg del alcohol 101 de una manera análoga a la de 14., y después de haber separado los diastereoisómeros (relacionados con C-24a) a través de una HPLC, se obtienen 21 mg del compuesto del título 102a y 24 mg del compuesto del título 102b en forma de espumas incoloras.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}/CD_{3}OD): 102a: \delta = 0,50 ppm (s, 3H); 0,88 (d, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,88 (t, 2H); 3,68 (d, 2H); 3,92 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,74 (m, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,24 (d, 1H).
102b: \delta = 0,50 ppm (s, 3H); 0,89 (d, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,88 (t, 2H); 3,68 (d, 2H); 3,92 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,75 (dd, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,24 (d, 1H).
Ejemplo 24 (7E)-(1R,3R)-1,3-dihidroxi-24a-[5-(2-hidroxietil)-4-metil-tiazol-2-il]-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona 104
98. Se tratan 70 mg del alcohol 100 de una manera análoga a la de 25., obteniéndose 40 mg de (7E)-[1R,3R]-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24a-[5-(2-hidroxi-etil)-4-metiltiazol-2-il]-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona 103 en forma de una espuma incolora.
\newpage
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,04 ppm (s, 12H); 0,51 (s, 3H); 0,84 (s, 18H); 0,93 (d, 3H); 2,37 (s, 3H); 3,01 (t, 2H); 3,40 (m, 1H); 3,53 (dt, 1H); 3,68 (m, 1H); 3,89 (dt, 1H); 4,08 (m, 2H); 4,54 (m, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,15 (d, 1H).
99. Se tratan 40 mg de la cetona 103 de una manera análoga a la de 26., resultando 12 mg del compuesto del título 104 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,52 ppm (s, 3H); 0,95 (d, 3H); 2,41 (s, 3H); 3,01 (t, 2H); 3,80 (t, 2H); 3,95 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,25 (d, 1H).
Ejemplo 25 (7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(benzotiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol 111a
y
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(benzotiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol 111b
100. Se disponen previamente 0,85 ml de benzotiazol en 20 ml de tetrahidrofurano y a -78ºC se añaden 3,1 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano). Después de 30 min a esta temperatura, se añaden gota a gota 574 mg del aldehído 8 en 3 ml de tetrahidrofurano y se agita posteriormente durante 1 h. A continuación, se sofoca con una solución de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimina y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 751 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-\alpha-[4-[octahidro-7a-metil-4-[(trietilsilil)oxi]-1H-inden-1-il]-pentil]benzotiazol-2-metanol 105 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,55 ppm (q, 6H); 0,89 (d, 3H); 0,91 (s, 3H); 0,95 (t, 9H); 4,02 (m, 1H); 5,10 (m, 1H); 7,40 (t, 1H); 7,48 (t, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,00 (d, 1H).
101. Se tratan 751 mg del alcohol 105 de una manera análoga a la de 9., y se obtienen 764 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-acetato de 1-(benzotiazol-2-il)-5-[octahidro-7a-metil-4-[(trietilsilil)oxi]-1H-inden-1-il]-hexilo 106 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,55 ppm (q, 6H); 0,88/0,89 (d, 3H); 0,90 (s, 3H); 0,96 (t, 9H); 2,20 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 6,15 (t, 1H); 7,40 (t, 1H); 7,49 (t, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,03 (d, 1H).
102. Se tratan 764 mg del acetato 106 de una manera análoga a la de 10., y se obtienen 310 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-1-[5-(acetiloxi)-5-(benzotiazol-2-il)-1-metil-pentil]octahidro-7a-metil-1H-inden-4-ol 107 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,88/0,89 ppm (d, 3H); 0,91 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 4,07 (m, 1H); 6,17 (t, 1H); 7,40 (t, 1H); 7,49 (t, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,03 (d, 1H).
103. Se tratan 310 mg del alcohol 107 de una manera análoga a la de 11., y se obtienen 277 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-1-[5-(acetiloxil)-5-[benzotiazol-2-il)-1-metil-pentil]octahidro-7a-metil-4H-inden-4-ona 108 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,62 ppm (s, 3H); 0,92/0,93 (d, 3H); 2,19 (s, 3H); 6,17 (t, 1H); 7,40 (t, 1H); 7,49 (t,1H), 7,89 (d, 1H); 8,02 (d, 1H).
104. Se hacen reaccionar 736 mg del óxido de fosfina 13, que había sido desprotonado con 0,62 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano), con 277 mg de la cetona 108 de una manera análoga a la de 12., y se obtienen 193 mg de (7E)-(1R,3R)-24a-(acetiloxi)-24a-(2-benzotiazol-2-il)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno 109 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,90 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 2,19 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 5,82 (d, 1H); 6,18 (m, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,49 (t, 1H); 7,88 (d, 1H); 8,02 (d, 1H).
105. Se hacen reaccionar 193 mg del acetato 109 de una manera análoga a la de 13., y se obtienen 177 mg de (7E)-(1R,3R)-24a-(benzotiazol-2-il)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)-dimetilsilil]oxi]-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ol 110 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,04 ppm (s, 12H); 0,51 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 0,92 (d, 3H); 4,06 (m, 2H); 5,04 (m, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,16 (d, 1H); 7,33 (t, 1H); 7,43 (t, 1H); 7,87 (d, 1H); 7,92 (d, 1H).
106. Se tratan 124 mg del alcohol 110 de una manera análoga a la de 14., y después de la separación de los diastereoisómeros (relacionados con C-24a) a través de una HPLC, se obtienen 23 mg del compuesto del título 111a y 22 mg del compuesto del título 111b en forma de espumas incoloras.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): 111a: \delta = 0,50 ppm (s, 3H); 0,90 (d, 3H); 3,95 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 5,07 (m, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,24 (d, 1H); 7,36 (t, 1H); 7,46 (t, 1H); 7,90 (d, 1H); 7,93 (d, 1H).
111b: \delta = 0,51 ppm (s, 3H); 0,91 (d, 3H); 3,95 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 5,06 (m, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,24 (d, 1H); 7,36 (t, 1H); 7,46 (t, 1H); 7,90 (d, 1H); 7,93 (d, 1H).
Ejemplo 26 (7E)-(1R,3R)-24a-(benzotiazol-2-il)-1,3-dihidroxi-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona 113
107. Se tratan 53 mg del alcohol 110 de una manera análoga a la de 25., resultando 39 mg de (7E)-(1R,3R)-24a-(benzotiazol-2-il)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]-oxi]-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona 112 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,04 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,85 (s, 18H); 0,96 (d, 3H); 4,06 (m, 2H); 4,54 (m, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,15 (d, 1H); 7,52 (t, 1H); 7,59 (t, 1H); 8,01 (d, 1H); 8,15 (d, 1H).
108. Se tratan 39 mg de la cetona 112 de una manera análoga a la de 26., resultando 20 mg del compuesto del título 113 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,53 ppm (s, 3H); 0,95 (d, 3H); 3,94 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,25 (d, 1H); 7,53 (t, 1H); 7,56 (t, 1H); 7,98 (d, 1H); 8,13 (d, 1H).
Ejemplo 27 (7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(benzofuran-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol 120a
y
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(benzofuran-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol 120b
109. Se disponen previamente 1,44 ml de 2,3-benzofurano en 25 ml de tetrahidrofurano y a -78ºC se añaden 5,2 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano). Después de 30 min a esta temperatura, se añaden gota a gota 960 mg del aldehído 8 en 5 ml de tetrahidrofurano y se agita posteriormente durante 1 h. A continuación, se sofoca con una solución de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimina y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 1,06 g de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-\alpha-[4-[octahidro-7a-metil-4-[(trietilsilil)oxi]-1H-inden-1-il]-pentil]benzofuran-2-metanol 114 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,56 ppm (q, 6H); 0,89 (d, 3H); 0,91 (s, 3H); 0,95 (t, 9H); 4,02 (m, 1H); 4,83 (m, 1H); 7,22 (t, 1H); 7,29 (t, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,57 (d, 1H).
110. Se disponen previamente 1,06 g del alcohol 114 en 18 ml de diclorometano y se añaden 0,83 ml de 2,3-dihidropirano así como 48 mg de p-toluenosulfonato de piridinio. Se agita durante 1 d a la temperatura ambiente y luego se añade una solución de cloruro de sodio. Se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 1,11 g de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-1-[5-(benzofuran-2-il)-1-metil-5-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]pentil]octahidro-7a-metil-4-[(trietilsilil)oxi]-1H-indeno 115 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,55 ppm (q, 6H); 0,88/0,89 (d, 3H); 0,90 (s, 3H); 0,96 (t, 9H); 3,40 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,77 (t, 1H); 6,65 (m, 1H); 7,23 (m, 2H); 7,49 (d, 1H); 7,54 (d, 1H).
111. Se disponen previamente 1,11 g del éter silílico 115 en 50 ml de tetrahidrofurano, se añaden 1,81 g de fluoruro de tetrabutilamonio y se agita durante 1 d a la temperatura ambiente. A continuación, se añade una solución de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 760 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-1-[5-(benzofuran-2-il)-1-metil-5-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]pentil]octahidro-7a-metil-1H-inden-4-ol 116 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,88/0,89 ppm (d, 3H); 0,91 (s, 3H); 3,40 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 4,04 (m, 1H); 4,60 (m, 1H); 4,78 (t, 1H); 6,65 (m, 1H); 7,25 (m, 2H); 7,48 (d, 1H); 7,55 (d, 1H).
112. Se tratan 750 mg del alcohol 116 de una manera análoga a la de 11., y se obtienen 669 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-1-[5-(benzofuran-2-il)-1-metil-5-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]pentil]octahidro-7a-metil-4H-inden-4-ona 117 en forma de un aceite incoloro.
\newpage
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,62 ppm (s, 3H); 0,92/0,93 (d, 3H); 3,40 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 4,60 (m, 1H); 4,80 (t, 1H); 6,65 (m, 1H); 7,25 (m, 2H); 7,49 (d, 1H); 7,55 (d, 1H).
113. Se disponen previamente 314 mg del éter de THP 117 en 10 ml de metanol y se añaden 244 mg de p-toluenosulfonato de piridinio. Se agita durante 1 h a la temperatura ambiente y a continuación se trata con una solución de cloruro de sodio. Se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de hidrógeno-carbonato de sodio y con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 760 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-1-[5-(benzofuran-2-il)-5-hidroxi-1-metilpentil]octahidro-7a-metil-4H-inden-4-ona 118 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,62 ppm (s, 3H); 0,92/0,93 (d, 3H); 4,81 (m, 1H); 6,61 (s, 1H); 7,22 (t, 1H); 7,28 (t, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,54 (d, 1H).
114. Se tratan 180 mg del alcohol 118 de una manera análoga a la de 9., y se obtienen 169 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-1-[5-(acetiloxi)-5-(benzofuran-2-il)-1-metilpentil]-octa-hidro-7a-metil-4H-inden-4-ona 119 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,62 ppm (s, 3H); 0,92/0,93 (d, 3H); 2,10 (s, 3H); 5,97 (m, 1H); 6,69 (s, 1H); 7,23 (t, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,55 (d, 1H).
115. Se hacen reaccionar 444 mg del óxido de fosfina 13, que había sido desprotonado con 0,37 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano), con 160 mg de la cetona 119 de una manera análoga a la de 12., y se obtienen 189 mg de (7E)-(1R,3R)-24a-(acetiloxi)-24a-(2-benzofuran-2-il)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno 120 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,90 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 2,10 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 5,81 (d, 1H); 5,97 (t, 1H); 6,18 (m, 1H); 6,70 (s, 1H); 7,22 (t, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,55 (d, 1H).
116. Se hacen reaccionar 142 mg del acetato 120 de una manera análoga a la de 13., y se obtienen 134 mg de (7E)-(1R,3R)-24a-(benzotiazol-2-il)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)-dimetilsilil]oxi]-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ol 121 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 0,94 (d, 3H); 4,08 (m, 2H); 4,83 (m, 1H), 5,82 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 6,62 (s, 1H); 7,22 (t, 1H); 7,28 (t, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,55 (d, 1H).
117. Se tratan 134 mg del alcohol 121 de una manera análoga a la de 14., y después de haber separado los diastereoisómeros (relacionados con C-24a) a través de una HPLC, se obtienen 29 mg del compuesto del título 122a y 26 mg del compuesto del título 122b en forma de espumas incoloras.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}/CD_{3}OD): 122a: \delta = 0,50 ppm (s, 3H); 0,88 (d, 3H); 3,92 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,71 (t, 1H); 5,81 (d, 1H); 6,22 (d, 1H); 6,58 (s, 1H); 7,18 (t, 1H); 7,21 (t, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,52 (d, 1H).
122b: \delta = 0,50 ppm (s, 3H); 0,89 (d, 3H); 3,92 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,72 (t, 1H); 5,81 (d, 1H); 6,22 (d, 1H); 6,58 (s, 1H); 7,18 (t, 1H); 7,21 (t, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,53 (d, 1H).
Ejemplo 28 (7E)-(1R,3R)-24a-(benzofuran-2-il)-1,3-dihidroxi-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona 124
118. Se tratan 49 mg del alcohol 121 de una manera análoga a la de 25., resultando 39 mg de (7E)-(1R,3R)-24a-(benzofuran-2-il)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona 123 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,04 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,85 (s, 18H); 0,97 (d, 3H); 4,06 (m, 2H); 4,54 (m, 1H); 5,81 (d, 1H); 6,16 (d, 1H); 7,29 (t, 1H); 7,46 (t, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,59 (d, 1H); 7,72 (d, 1H).
119. Se tratan 39 mg de la cetona 123 de una manera análoga a la de 26., resultando 12 mg del compuesto del título 124 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,53 ppm (s, 3H); 0,95 (d, 3H); 3,95 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 5,84 (d, 1H); 6,25 (d, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,46 (t, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,56 (d, 1H), 7,72 (d, 1H).
\newpage
Ejemplo 29 (7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(benzotiofen-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol 131a
y
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(benzotiofen-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol 131b
120. Se disponen previamente 0,79 ml de 1-benzotiofeno en 12 ml de tetrahidrofurano y -78ºC se añaden 2,72 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano). Después de 30 min a esta temperatura, se añaden gota a gota 500 mg del aldehído 8 en 3 ml de tetrahidrofurano y se agita posteriormente durante 1 h. A continuación, se sofoca con una solución de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimina y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 679 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-\alpha-[4-[octahidro-7a-metil-4-[(trietilsilil)oxi]-1H-inden-1-il]-pentil]benzotiofeno-2-metanol 125 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,56 ppm (q, 6H); 0,89 (d, 3H); 0,91 (s, 3H); 0,96 (t, 9H); 4,03 (m, 1H); 5,02 (m, 1H); 7,36 (m, 3H); 7,45 (d, 1H); 7,88 (d, 2H).
121. Se tratan 670 mg del alcohol 125 de una manera análoga a la de 9., y se obtienen 699 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-acetato de 1-(benzotiofen-2-il)-5-[octahidro-7a-metil-4-[(trietilsilil)oxi]-1H-inden-1-il]-hexilo 126 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,55 ppm (q, 6H); 0,88/0,89 (d, 3H); 0,90 (s, 3H); 0,95 (t, 9H); 2,10 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 6,10 (t, 1H); 7,33 (m, 3H); 7,75 (d, 1H); 7,81 (d, 1H).
122. Se tratan 336 mg del acetato 126 de una manera análoga a la de 10., y se obtienen 221 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-1-[5-(acetiloxi)-5-(benzotiofen-2-il)-1-metilpentil]octahidro-7a-metil-1H-inden-4-ol 127 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,88/0,89 ppm (d, 3H); 0,91/0,92 (s, 3H); 2,10 (s, 3H); 4,07 (m, 1H); 6,10 (t, 1H); 7,33 (m, 3H); 7,74 (d, 1H); 7,81 (d, 1H).
123. Se tratan 215 mg del alcohol 127 de una manera análoga a la de 11., y se obtienen 195 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-1-[5-(acetiloxi)-5-(benzotiofen-2-il)-1-metilpentil]octahidro-7a-metil-4H-inden-4-ona 128 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,62 ppm (s, 3H); 0,92/0,93 (d, 3H); 2,10 (s, 3H); 6,10 (t, 1H); 7,35 (m, 3H); 7,73 (d, 1H); 7,82 (d, 1H).
124. Se hacen reaccionar 480 mg del óxido de fosfina 13, que había sido desprotonado con 0,4 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano), con 180 mg de la cetona 128 de una manera análoga a la de 12., y se obtienen 266 mg de (7E)-(1R,3R)-24a-(acetiloxi)-24a-(2-benzotiofen-2-il)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno 129 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,90 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 2,10 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 5,80 (d, 1H); 6,10 (t, 1H); 6,18 (m, 1H); 7,33 (m, 2H); 7,72 (d, 1H); 7,82 (d, 1H).
125. Se hacen reaccionar 260 mg del acetato 129 de una manera análoga a la de 13., y se obtienen 228 mg de (7E)-(1R,3R)-24a-(benzotiofen-2-il)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)-dimetilsilil]oxi]-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ol 130 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 0,93 (d, 3H); 4,08 (m, 2H); 5,00 (m, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,19 (d, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,33 (m, 2H); 7,73 (d, 1H); 7,83 (d, 1H).
126. Se tratan 172 mg del alcohol 130 de una manera análoga a la de 14., y después de haber separado los diastereoisómeros (relacionados con C-24a) a través de una HPLC, se obtienen 22 mg del compuesto del título 131a y 24 mg del compuesto del título 131b en forma de espumas incoloras.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}/CD_{3}OD): 131a: \delta = 0,50 ppm (s, 3H); 0,88 (d, 3H); 3,92 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,90 (t, 1H); 5,81 (d, 1H); 6,22 (d, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,26 (t, 1H); 7,28 (t, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,77 (d, 1H).
131b: \delta = 0,50 ppm (s, 3H); 0,89 (d, 3H); 3,92 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,91 (t, 1H); 5,81 (d, 1H); 6,22 (d, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,26 (t, 1H); 7,27 (t, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,77 (d, 1H).
Ejemplo 30 (7E)-(1R,3R)-24a-(benzotiofen-2-il)-1,3-dihidroxi-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona 133
127. Se tratan 50 mg del alcohol 130 de una manera análoga a la de 25., resultando 38 mg de (7E)-(1R,3R)-24a-(benzotiofen-2-il)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]-oxi]-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona 132 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,04 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,85 (s, 18H); 0,96 (d, 3H); 4,05 (m, 2H); 5,82 (d, 1H); 6,16 (d, 1H); 7,41 (t, 1H); 7,46 (t, 1H); 7,88 (d, 1H); 7,91 (d, 1H); 7,95 (s, 1H).
128. Se tratan 38 mg de la cetona 132 de una manera análoga a la de 26., resultando 21 mg del compuesto del título 133 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,53 ppm (s, 3H); 0,97 (d, 3H); 3,96 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 5,84 (d, 1H); 6,26 (d, 1H); 7,39 (t, 1H); 7,46 (t, 1H); 7,88 (d, 1H); 7,90 (d, 1H); 7,97 (s, 1H).
Ejemplo 31 (7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(1-metilbencimidazol-2-il)-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol 140a
y
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(1-metilbencimidazol-2-il)-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol 140b
129. Se disponen previamente 899 mg de 1-metilbencimidazol en 12 ml de tetrahidrofurano y -78ºC se añaden 2,72 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano). Después de 30 min a esta temperatura, se añaden gota a gota 500 mg del aldehído 8 en 3 ml de tetrahidrofurano y se agita posteriormente durante 1 h. A continuación, se sofoca con una solución de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimina y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 487 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-\alpha-[4-[octahidro-7a-metil-4-[(trietilsilil)oxi]-1H-inden-1-il]-pentil]-1-metilbencimidazol-2-metanol 134 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,56 ppm (q, 6H); 0,89 (d, 3H); 0,91 (s, 3H); 0,96 (t, 9H); 3,78 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 4,93 (m, 1H); 7,25 (m, 3H); 7,71 (d, 1H).
130. Se tratan 480 mg del alcohol 134 de una manera análoga a la de 9., y se obtienen 382 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-acetato de 5-[octahidro-7a-metil-4-[(trietilsilil)oxi]-1H-inden-1-il]-1-(1-metilbencimidazol-2-il)hexilo 135 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,56 ppm (q, 6H); 0,88/0,89 (d, 3H); 0,90 (s, 3H); 0,95 (t, 9H); 2,11 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 6,02 (t, 1H); 7,32 (m, 3H); 7,80 (d, 1H).
131. Se tratan 375 mg del acetato 135 de una manera análoga a la de 10., y se obtienen 259 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-1-[5-(acetiloxi)-1-metil-5-(1-metil-bencimidazol-2-il)-pentil]octahidro-7a-metil-1H-inden-4-ol 136 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,88/0,89 ppm (d, 3H); 0,91/0,92 (s, 3H); 2,11 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 4,07 (m, 1H); 6,03 (t, 1H); 7,32 (m, 3H); 7,79 (d, 1H).
132. Se tratan 250 mg del alcohol 136 de una manera análoga a la de 11., y se obtienen 118 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-1-[5-(acetiloxi)-1-metil-5-(1-metil-bencimidazol-2-il)pentil]octahidro-7a-metil-4H-inden-4-ona 137 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,62/0,63 ppm (s, 3H); 0,92/0,93 (d, 3H); 2,14 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 6,03 (t, 1H); 7,32 (m, 3H); 7,80 (d, 1H).
133. Se hacen reaccionar 317 mg del óxido de fosfina 13, que había sido desprotonado con 0,27 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano), con 118 mg de la cetona 137 de una manera análoga a la de 12., y se obtienen 208 mg de (7E)-(1R,3R)-24a-(acetiloxi)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)-dimetilsilil]oxi]-24a-(1-metilbencimidazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno 138 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,90 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 2,10 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 5,80 (d, 1H); 6,02 (t, 1H); 6,16 (d, 1H); 7,33 (m, 3H); 7,78 (d, 1H).
134. Se hacen reaccionar 218 mg del acetato 138 de una manera análoga a la de 13., y se obtienen 167 mg de (7E)-(1R,3R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oxi]-24a-(1-metilbencimidazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ol 139 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,04 ppm (s, 12H); 0,50 (s, 3H); 0,85 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 3,73 (s, 3H); 4,06 (m, 2H); 4,89 (m, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,15 (d, 1H); 7,22 (m, 3H); 7,60 (m, 1H).
135. Se tratan 115 mg del alcohol 139 de una manera análoga a la de 14., y después de haber separado los diastereoisómeros (relacionados con C-24a) a través de una HPLC, se obtienen 23 mg del compuesto del título 140a y 22 mg del compuesto del título 140b en forma de espumas incoloras.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): 140a: \delta = 0,50 ppm (s, 3H); 0,88 (d, 3H); 3,72 (s, 3H); 3,96 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,88 (t, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 7,23 (m, 3H); 7,62 (d, 1H).
140b: \delta = 0,50 ppm (s, 3H); 0,89 (d, 3H); 3,72 (s, 3H); 3,96 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,89 (t, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 7,23 (m, 3H); 7,62 (d, 1H).
Ejemplo 32 (7E)-(1R,3R)-1,3-dihidroxi-24a-(1-metilbencimidazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona 142
136. Se tratan 45 mg del alcohol 139 de una manera análoga a la de 25., resultando 26 mg de (7E)-(1R,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24a-(1-metil-bencimidazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona 141 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,04 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 0,97 (d, 3H); 3,81 (s, 3H); 4,07 (m, 2H); 5,82 (d, 1H); 6,16 (d, 1H); 7,32 (t, 1H); 7,43 (m, 2H); 7,80 (d, 1H).
137. Se tratan 26 mg de la cetona 141 de una manera análoga a la de 26., resultando 8 mg del compuesto del título 142 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,53 ppm (s, 3H); 0,97 (d, 3H); 3,82 (s, 3H); 3,96 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 4,05 (s, 3H); 5,84 (d, 1H); 6,26 (d, 1H); 7,31 (t, 1H); 7,43 (m, 2H); 7,80 (d, 1H).
Ejemplo 33 (7E)-(1R,3R)-éster etílico de ácido 1-(1,3-dihidroxi-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-il)-3-[(4-metoxi-fenil)metoxi]-1H-pirazol-4-carboxílico 153
138. Se disponen previamente 10,1 ml del éster dietílico de ácido etoximetilenmalónico 143 y 3,3 ml de hidrazina en 100 ml de etanol, y se calienta hasta ebullición durante 1 h. Después del enfriamiento se añade una solución de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 11,2 g de hidrazida del éster etílico de ácido etoximetilenmalónico 144 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/CD_{3}OD): \delta = 1,25 ppm (t, 3H); 1,29 (t, 3H); 3,78 (s ancho, 1H); 4,12 (q, 2H); 4,23 (q, 2H); 8,18 (s, 1H).
139. Se tratan 11,2 g de la hidrazida 144 con 30 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio (al 25%) y se agita durante 1 h a la temperatura ambiente. A continuación, se neutraliza con ácido clorhídrico diluido, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 2,6 g del éster etílico de ácido 3-hidroxipirazol-4-carboxílico 145 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/CD_{3}OD): \delta = 1,25 ppm (t, 3H); 4,20 (q, 2H); 4,25 (s ancho, 1H); 7,63 (s, 1H).
140. Se disponen previamente 516 mg de hidruro de sodio (suspensión al 80%) en 10 ml de una mezcla de tetrahidrofurano y dimetilformamida (1:1) y el pirazol 145 se añade gota a gota a 1 ml de una mezcla de tetrahidrofurano y dimetilformamida (1:1). Se agita posteriormente durante 10 min y luego se añaden 2,3 ml de bromuro de p-metoxibencilo. Se calienta durante 4 h hasta ebullición y a continuación, después del enfriamiento, se añade una solución de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose consecutivamente 1,6 g del éster de ácido 3-hidroxi-1-[(4-metilfenil)-metil]pirazol-4-carboxílico 146 así como 600 mg del éster etílico de ácido 3-[[(4-metoxifenil)metil]oxi]pirazol-4-carboxílico 147 en forma de aceites incoloros.
\newpage
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 146: \delta = 1,27 ppm (t, 3H); 3,80 (s, 3H); 4,22 (q, 2H); 5,04 (s, 2H); 7,18 (d, 2H); 7,41 (d, 2H); 7,60 (s, 1H).
147: \delta = 1,30 ppm (t, 3H); 3,80 (s, 3H); 4,28 (q, 2H); 5,30 (s, 2H); 6,89 (d, 2H); 7,42 (d, 2H); 7,88 (s, 1H).
141. Se disponen previamente 540 mg del alcohol 7 en 30 ml de diclorometano y se añaden a esto a 0ºC 0,4 ml de trietilamina y 0,24 ml de cloruro de metanosulfonilo. Se agita durante 1 h a 0ºC, luego se añade una solución de cloruro de sodio, se extrae con diclorometano, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina, resultando 510 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]] de (metil-sulfonato) de 5-[octahidro-7a-metil-4-[(trietilsilil)oxi]-1H-inden-1-il]hexilo 148 en forma de un aceite incoloro, que en estado bruto se hace reaccionar ulteriormente.
142. Se disponen previamente 36 mg de hidruro de sodio (suspensión al 80%) en 10 ml de dimetilformamida y se añaden a 0ºC 240 mg del mesilato 148 y 88 mg de yoduro de sodio. Después de 30 min, se añade el éter bencílico 147 en 2 ml de dimetilformamida y se agita posteriormente durante una noche a la temperatura ambiente. A continuación, se sofoca con una solución de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 580 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-éster etílico de ácido 1-[5-[octahidro-7a-metil-4-[(trietil-silil)oxi]-1H-inden-1-il]hexil]-3-[(4-metoxifenil)metoxi]-1H-pirazol-4-carboxílico 149 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,55 ppm (q, 6H); 0,88/0,89 (d, 3H); 0,90 (s, 3H); 0,96 (t, 9H); 1,33 (t, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,92 (t, 2H); 4,03 (m, 1H); 4,24 (q, 2H); 5,22 (s, 2H); 6,90 (d, 2H); 7,42 (d, 2H); 7,69 (s, 1H).
143. Se disponen previamente 500 mg del éter silílico 149 en 50 ml de tetrahidrofurano y se añaden a esto 262 mg de fluoruro de tetrabutilamonio (hidrato). Se agita a la temperatura ambiente durante 24 h y a continuación se diluye con una solución de cloruro de sodio. Se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se elimina el disolvente. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 183 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-éster etílico de ácido 1-[5-(octahidro-4-hidroxi-7a-metil-1H-inden-1-il]hexil]-3-[(4-metoxifenil)-metoxi]-1H-pirazol-4-carboxílico 150 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,88 ppm (d, 3H); 0,91 (s, 3H); 1,28 (t, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,90 (t, 2H); 4,03 (m, 1H); 4,22 (q, 2H); 5,18 (s, 2H); 6,88 (d, 2H); 7,38 (d, 2H); 7,67 (s, 1H).
144. Se tratan 180 mg del alcohol 150 de una manera análoga a la de 11., y se obtienen 110 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-éster etílico de ácido 1-[5-(octahidro-7a-metil-4-oxo-1H-inden-1-il]hexil]-3-[(4-metoxifenil)metoxi]-1H-pirazol-4-carboxílico 151 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,62 ppm (s, 3H); 0,97 (d, 3H); 1,28 (t, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,91 (t, 2H); 4,18 (q, 2H); 5,20 (s, 2H); 6,88 (d, 2H); 7,39 (d, 2H); 7,69 (s, 1H).
145. Se hacen reaccionar 137 mg del óxido de fosfina 13, que había sido desprotonado con 0,12 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano), con 60 mg de la cetona 151 de una manera análoga a la de 12., y se obtienen 76 mg de (7E)-(1R,3R)-éster etílico de ácido 1-[1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24a-homo-19-nor-9,10-seco-cola-5,7-dien-24a-il]-3-[(4-metoxifenil)metoxi]-1H-pirazol-4-carboxílico 152 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,04 ppm (s, 12H); 0,50 (s, 3H); 0,85 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 1,28 (t, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,88 (t, 2H); 4,04 (m, 2H); 4,18 (q, 2H); 5,17 (s, 2H); 5,79 (d, 1H); 6,14 (d, 1H); 6,88 (d, 2H); 7,38 (d, 2H); 7,65 (s, 1H).
146. Se hacen reaccionar 20 mg del éter silílico 152 de una manera análoga a la de 14. y después de una purificación por cromatografía con una mezcla de acetato de etilo y hexano en presencia de gel de sílice, se obtienen 8 mg del compuesto del título 153 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,50 ppm (s, 3H); 0,88 (d, 3H); 1,24 (t, 3H); 3,73 (s, 3H); 3,88 (t, 2H); 3,98 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,18 (q, 2H); 5,15 (s, 2H); 5,80 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 6,86 (d, 2H); 7,358 (d, 2H); 7,64 (s, 1H).
Ejemplo 34 (7E)-(1R,3R)-éster etílico de ácido 1-(1,3-dihidroxi-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-il)-3-hidroxi-1H-pirazol-4-carboxílico 157
147. Se disponen previamente 110 mg de la cetona 151 en 5 ml de etanol, se añaden 40 mg de paladio sobre carbón y se hidrogena hasta que ya no se recoja nada más de hidrógeno. El catalizador se separa por filtración, a continuación se elimina la fase orgánica y se cromatografía el residuo con una mezcla de acetato de etilo y hexano en presencia de gel de sílice, resultando 90 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-éster etílico de ácido 1-[5-(octahidro-7a-metil-4-oxo-1H-inden-1-il]hexil]-3-hidroxi-1H-pirazol-4-carboxílico 154 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,58 ppm (s, 3H); 0,90 (d, 3H); 1,30 (t, 3H); 3,90 (t, 2H); 4,28 (q, 2H); 7,57 (s, 1H).
148. Se disponen previamente 90 mg del alcohol 154 en 3 ml de dimetilformamida, se añaden 0,06 ml de trietilamina y 0,42 ml de cloruro de t-butildimetilsililo (1 M en hexano) y se agita durante 2 h a la temperatura ambiente. A continuación, se diluye con una solución de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimina y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 111 mg del [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-éster etílico de ácido 1-[5-(octahidro-7a-metil-4-oxo-1H-inden-1-il]hexil]-3-[[(1,1-dimetiletil)-dimetilsilil]oxi]-1H-pirazol-4-carboxílico 155 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,23 ppm (s, 6H); 0,56 (s, 3H); 0,90 (d, 3H); 0,99 (s, 9H); 1,26 (t, 3H); 3,84 (t, 2H); 4,20 (q, 2H); 7,64 (s, 1H).
149. Se hacen reaccionar 171 mg del óxido de fosfina 13, que había sido desprotonado con 0,15 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano), con 77 mg de la cetona 155 de una manera análoga a la de 12., y se obtienen 41 mg de (7E)-(1R,3R)-éster etílico de ácido 1-[1,3-bis-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24a-homo-19-nor-9,10-seco-cola-5,7-dien-24a-il)-3-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]-oxi]-1H-pirazol-4-carboxílico 156 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,29 (s, 6H); 0,53 (s, 3H); 0,91 (s, 18H); 0,92 (d, 3H); 1,02 (s, 9H); 1,32 (t, 3H); 3,90 (t, 2H); 4,09 (m, 2H); 4,27 (q, 2H); 5,82 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 7,65 (s, 1H).
150. Se hacen reaccionar 41 mg del éter silílico 156 de una manera análoga a la de 14., y después de una purificación por cromatografía con una mezcla de acetato de etilo y hexano en presencia de gel de sílice, se obtienen 19 mg del compuesto del título 157 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}/CD_{3}OD): \delta = 0,50 ppm (s, 3H); 0,83 (d, 3H); 1,27 (t, 3H); 3,83 (t, 2H); 3,92 (m, 1H); 3,99 (m, 1H); 4,23 (q, 2H); 5,82 (d, 1H); 6,21 (d, 1H); 7,57 (s, 1H).
Ejemplo 35 (7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(4-metilfenil)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol 164a
y
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(4-metilfenil)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol 164b
151. Se disponen previamente 0,84 ml de 4-bromotolueno en 18 ml de tetrahidrofurano y -78ºC se añaden 2,72 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano). Después de 30 min a esta temperatura, se añaden gota a gota 500 mg del aldehído 8 en 3 ml de tetrahidrofurano y se agita posteriormente durante 1 h. A continuación se sofoca con una solución de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimina y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 381 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-\alpha-[4-[octahidro-7a-metil-4-[(trietilsilil)oxi]-1H-inden-1-il]-pentil]-1-metilfenilmetanol 158 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,56 ppm (q, 6H); 0,89 (d, 3H); 0,91 (s, 3H); 0,95 (t, 9H); 2,33 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 4,62 (m, 1H); 7,13 (d, 2H); 7,23 (d, 2H).
152. Se tratan 315 mg del alcohol 158 de una manera análoga a la de 9., y se obtienen 302 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-acetato de 5-[octahidro-7a-metil-4-[(trietilsilil)-oxi]-1H-inden-1-il]-1-(4-metilfenil)hexilo 159 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,56 ppm (q, 6H); 0,88/0,89 (d, 3H); 0,90 (s, 3H); 0,95 (t, 9H); 2,05 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 5,70 (m, 1H); 7,14 (d, 2H); 7,22 (d, 2H).
153. Se tratan 300 mg del acetato 159 de una manera análoga a la de 10., y se obtienen 228 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-1-[5-(acetiloxi)-1-metil-5-(4-metilfenil)pentil]-octahidro-7a-metil-1H-inden-4-ol 160 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,87/0,88 ppm (d, 3H); 0,90/0,91 (s, 3H); 2,07 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 4,08 (m, 1H); 5,70 (m, 1H); 7,15 (d, 2H); 7,22 (d, 2H).
154. Se tratan 227 mg del alcohol 160 de una manera análoga a la de 11., y se obtienen 185 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-1-[5-(acetiloxi)-1-metil-5-(4-metilfenil)pentil]-octahidro-7a-metil-4H-inden-4-ona 161 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,62/0,63 ppm (s, 3H); 0,92/0,93 (d, 3H); 2,05 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 5,69 (m, 1H); 7,12 (d, 2H); 7,21 (d, 2H).
155. Se hacen reaccionar 267 mg del óxido de fosfina 13, que había sido desprotonado con 0,23 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano), con 90 mg de la cetona 161 de una manera análoga a la de 12., y se obtienen 163 mg de (7E)-(1R,3R)-24a-(acetiloxi)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)-dimetilsilil]oxi]-24a-(4-metilfenil)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno 162 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,52/0,53 (s, 3H); 0,90 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 2,07 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 5,70 (m, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 7,15 (d, 2H); 7,22 (d, 2H).
156. Se hacen reaccionar 162 mg del acetato 162 de una manera análoga a la de 13., y se obtienen 147 mg de (7E)-(1R,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24a-(4-metilfenil)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ol 163 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,04 ppm (s, 12H); 0,52/0,53 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 0,89 (d, 3H); 2,25 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 4,63 (m, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 7,17 (d, 2H); 7,25 (d, 2H).
157. Se tratan 115 mg del alcohol 163 de una manera análoga a la de 14., y después de haber separado los diastereoisómeros (relacionados con C-24a) a través de una HPLC, se obtienen 27 mg del compuesto del título 164a y 30 mg del compuesto del título 164b en forma de espumas incoloras.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}/CD_{3}OD): 164a: \delta = 0,48 ppm (s, 3H); 0,86 (d, 3H); 2,28 (s, 3H); 3,91 (m, 1H); 3,98 (m, 1H); 4,51 (t, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,21 (d, 1H); 7,10 (d, 2H); 7,17 (d, 2H).
164b: \delta = 0,49 ppm (s, 3H); 0,86 (d, 3H); 2,28 (s, 3H); 3,91 (m, 1H); 3,98 (m, 1H); 4,52 (t, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,22 (d, 1H); 7,10 (d, 2H); 7,17 (d, 2H).
Ejemplo 36 (7E)-(1R,3R)-1,3-dihidroxi-24a-(4-metilfenil)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona 166
158. Se tratan 31 mg del alcohol 163 de una manera análoga a la de 25., resultando 19 mg de (7E)-(1R,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24a-(4-metilfenil)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona 165 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,04 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 0,93 (d, 3H); 2,38 (s, 3H); 4,06 (m, 2H); 5,80 (d, 1H); 6,15 (d, 1H); 7,22 (d, 2H); 7,80 (d, 2H).
159. Se tratan 18 mg de la cetona 165 de una manera análoga a la de 26., resultando 9 mg del compuesto del título 166 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,53 ppm (s, 3H); 0,95 (d, 3H); 2,38 (s, 3H); 3,96 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 5,84 (d, 1H); 6,26 (d, 1H); 7,26 (d, 2H); 7,84 (d, 2H).
Ejemplo 37 (7E)-(1R,2R,3R,24aR)-24a-(4-metilfenil)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,2,3,24a-tetraol 169a
y
(7E)-(1R,2R,3R,24aS)-24a-(4-metilfenil)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,2,3,24a-tetraol 169b
160. Se hacen reaccionar 327 mg de óxido de [2-[[3S-(3R,4S,5R)]-3,4,5-tris[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-ciclohexiliden]etil]difenilfosfina 61b [H.F. DeLuca y colaboradores J. Med. Chem. 37, 3730 (1994)], que había sido desprotonado con 0,22 ml de una solución de n-butil-litio, con 90 mg de la cetona 161 de una manera análoga a la de 58., y se obtienen 118 mg de (7E)-(1R,2R,3R)-24a-(acetiloxi)-1,2,3-tris[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24a-(4-metilfenil)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno 167 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,03-0,08 ppm (4 x s, 18H); 0,52 (s, 3H); 0,86 (s, 9H); 0,90 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 2,07 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 3,65 (m, 1H); 3,85 (m, 1H); 3,96 (m, 1H); 5,69 (m, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 7,15 (d, 2H); 7,22 (d, 2H).
161. Se hacen reaccionar 117 mg de (7E)-(1R,2R,3R)-1,2,3-tris[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24a-(4-metil-fenil)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ol 167 de una manera análoga a la de 13., y se obtienen 109 mg de 168 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,03-0,08 ppm (4 x s, 18H); 0,52 (s, 3H); 0,85 (s, 9H); 0,90 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 2,35 (s, 3H); 3,65 (m, 1H); 3,84 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 4,63 (m, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,17 (d, 1H); 7,18 (d, 2H); 7,24 (d, 2H).
162. Se tratan 108 mg del alcohol 168 de una manera análoga a la de 14., y después de haber separado los diastereoisómeros (relacionados con C-24a) a través de una HPLC, se obtienen 12 mg del compuesto del título 169a y 16 mg del compuesto del título 169b en forma de espumas incoloras.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): 169a: \delta = 0,51 ppm (s, 3H); 0,89 (d, 3H); 2,29 (s, 3H); 3,45 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,59 (m, 1H); 5,81 (d, 1H); 6,22 (d, 1H); 7,11 (d, 2H); 7,20 (d, 2H).
169b: \delta = 0,50 ppm (s, 3H); 0,88 (d, 3H); 2,29 (s, 3H); 3,45 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,60 (t, 1H); 5,81 (d, 1H); 6,22 (d, 1H); 7,11 (d, 2H); 7,20 (d, 2H).
Ejemplo 38 (7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(4-trifluorometilpentil)-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol 176a
y
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(4-trifluorometilpentil)-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol 176b
163. Se disponen previamente 1,39 ml de 4-trifluorometil-bromobenceno en 20 ml de tetrahidrofurano y a -78ºC se añaden 3,96 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano). Después de 30 min a esta temperatura, se añaden gota a gota 762 mg del aldehído 8 en 5 ml de tetrahidrofurano y se agita posteriormente durante 1 h. A continuación se sofoca con una solución de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimina y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 587 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-\alpha-[4-[octahidro-7a-metil-4-[(trietil-silil)oxi]-1H-inden-1-il]pentil]-4-(trifluorometilfenil)-metanol 170 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,56 ppm (q, 6H); 0,89 (d, 3H); 0,91 (s, 3H); 0,95 (t, 9H); 2,33 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 4,75 (m, 1H); 7,48 (d, 2H); 7,61 (d, 2H).
164. Se tratan 580 mg del alcohol 170 de una manera análoga a la de 9., y se obtienen 566 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-acetato de 5-[octahidro-7a-metil-4-[(trietilsilil)-oxi]-1H-inden-1-il]-1-(4-trifluorometilfenil)hexilo 171 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,56 ppm (q, 6H); 0,88/0,89 (d, 3H); 0,90/0,91 (s, 3H); 0,95 (t, 9H); 2,10 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 5,74 (m, 1H); 7,42 (d, 2H); 7,61 (d, 2H).
165. Se tratan 556 mg del acetato 171 de una manera análoga a la de 10., y se obtienen 208 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-1-[5-(acetiloxi)-1-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-pentil]octahidro-7a-metil-1H-inden-4-ol 172 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,88/0,89 ppm (d, 3H); 0,91/0,92 (s, 3H); 2,11 (s, 3H); 4,08 (m, 1H); 5,75 (m, 1H); 7,43 (d, 2H); 7,61 (d, 2H).
166. Se tratan 160 mg del alcohol 172 de una manera análoga a la de 11., y se obtienen 138 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-1-[5-(acetiloxi)-1-metil-5-(4-trifluoro-metilfenil)pentil]octahidro-7a-metil-4H-inden-4-ona 173 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,61/0,62 ppm (s, 3H); 0,92/0,93 (d, 3H); 2,09 (s, 3H); 5,75 (m, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,61 (d, 2H).
167. Se hacen reaccionar 348 mg del óxido de fosfina 13, que había sido desprotonado con 0,29 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano), con 134 mg de la cetona 173 de una manera análoga a la de 12., y se obtienen 173 mg de (7E)-(1R,3R)-24a-(acetiloxi)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)-dimetilsilil]oxi]-24a-(4-trifluorometil-fenil)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno 174 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,52/0,53 (s, 3H); 0,90 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 2,10 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 5,73 (m, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 7,44 (d, 2H); 7,61 (d, 2H).
168. Se hacen reaccionar 173 mg del acetato 174 de una manera análoga a la de 13., y se obtienen 147 mg de (7E)-(1R,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24a-(4-trifluorometilfenil)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ol 175 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,05 ppm (s, 12H); 0,52/0,53 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 4,09 (m, 2H); 4,76 (m, 1H); 5,81 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 7,48 (d, 2H); 7,61 (d, 2H).
169. Se tratan 113 mg del alcohol 175 de una manera análoga a la de 14., y después de haber separado los diastereoisómeros (relacionados con C-24a) a través de una HPLC, se obtienen 21 mg del compuesto del título 176a y 19 mg del compuesto del título 176b en forma de espumas incoloras.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): 176a: \delta = 0,51 ppm (s, 3H); 0,86 (d, 3H); 3,95 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,73 (t, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,25 (d, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,60 (d, 2H).
176b: \delta = 0,51 ppm (s, 3H); 0,86 (d, 3H); 3,95 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,74 (t, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,25 (d, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,60 (d, 2H).
Ejemplo 39 (7E)-(1R,3R)-1,3-dihidroxi-24a-(4-trifluorometilfenil)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona 178
170. Se tratan 33 mg del alcohol 175 de una manera análoga a la de 25., resultando 18 mg de (7E)-(1R,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)-(dimetilsilil]oxi]-24a-(4-trifluoro-metilfenil)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona 177 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,54 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 0,98 (d, 3H); 4,08 (m, 2H); 5,82 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 7,73 (d, 2H); 8,08 (d, 2H).
171. Se tratan 18 mg de la cetona 177 de una manera análoga a la de 26., resultando 9 mg del compuesto del título 178 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,54 ppm (s, 3H); 0,95 (d, 3H); 3,96 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 5,85 (d, 1H); 6,26 (d, 1H); 7,73 (d, 2H); 8,05 (d, 2H).
Ejemplo 40 (7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(4-metoxifenil)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,2,3,24a-triol 185a
y
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(4-metoxifenil)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,2,3,24a-triol 185b
172. Se disponen previamente 0,85 ml de 4-bromoanisol en 18 ml de tetrahidrofurano y a -78ºC se añaden 2,72 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano). Después de 30 min a esta temperatura, se añaden gota a gota 500 mg del aldehído 8 en 4 ml de tetrahidrofurano y se agita posteriormente durante 1 h. A continuación, se sofoca con una solución de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimina y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 497 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-\alpha-[4-[octahidro-7a-metil-4-[(trietilsilil)oxi]-1H-inden-1-il]-pentil]-4-(metoxifenil)metanol 179 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,54 ppm (q, 6H); 0,89 (d, 3H); 0,90 (s, 3H); 0,94 (t, 9H); 3,80 (s, 3H); 4,01 (m, 1H); 4,61 (m, 1H); 6,88 (d, 2H); 7,28 (d, 2H).
173. Se tratan 490 mg del alcohol 179 de una manera análoga a la de 9., y se obtienen 509 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-acetato de 5-[octahidro-7a-metil-4-[(trietilsilil)-oxi]-1H-inden-1-il]-1-(4-metoxifenil)hexilo 180 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,56 ppm (q, 6H); 0,88/0,89 (d, 3H); 0,90/0,91 (s, 3H); 0,95 (t, 9H); 2,06 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 5,69 (m, 1H); 6,88 (d, 2H); 7,28 (d, 2H).
174. Se tratan 504 mg del acetato 180 de una manera análoga a la de 10., y se obtienen 280 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-1-[5-(acetiloxi)-1-metil-5-(4-metoxifenil)pentil]-octahidro-7a-metil-1H-inden-4-ol 181 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,87/0,88 ppm (d, 3H); 0,91/0,92 (s, 3H); 2,07 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 4,08 (m, 1H); 5,68 (m, 1H); 6,88 (d, 2H); 7,28 (d, 2H).
175. Se tratan 275 mg del alcohol 181 de una manera análoga a la de 11., y se obtienen 252 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-1-[5-(acetiloxi)-1-metil-5-(4-metoxifenil)pentil]-octahidro-7a-metil-4H-inden-4-ona 182 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,61/0,62 ppm (s, 3H); 0,91/0,92 (d, 3H); 2,07 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 5,68 (m, 1H); 6,88 (d, 2H); 7,28 (d, 2H).
176. Se hacen reaccionar 370 mg del óxido de fosfina 13, que había sido desprotonado con 0,30 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano), con 130 mg de la cetona 182 de una manera análoga a la de 12., y se obtienen 206 mg de (7E)-(1R,3R)-24a-(acetiloxi)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)-dimetilsilil]oxi]-24a-(4-metoxifenil)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno 183 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,52/0,53 (s, 3H); 0,90 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 2,03 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 5,69 (m, 1H); 5,81 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 6,88 (d, 2H); 7,28 (d, 2H).
177. Se hacen reaccionar 200 mg del acetato 183 de una manera análoga a la de 13., y se obtienen 175 mg de (7E)-(1R,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24a-(4-metoxifenil)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ol 184 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,52/0,53 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 3,80 (s, 3H); 4,09 (m, 2H); 4,63 (m, 1H); 5,81 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 6,90 (d, 2H); 7,30 (d, 2H).
178. Se tratan 130 mg del alcohol 184 de una manera análoga a la de 14., y después de haber separado los diastereoisómeros (relacionados con C-24a) a través de una HPLC, se obtienen 26 mg del compuesto del título 185a y 22 mg del compuesto del título 185b en forma de espumas incoloras.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): 185a: \delta = 0,52 ppm (s, 3H); 0,89 (d, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,97 (m, 1H); 4,04 (m, 1H); 4,59 (t, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,27 (d, 1H); 6,88 (d, 2H); 7,25 (d, 2H).
185b: \delta = 0,52 ppm (s, 3H); 0,89 (d, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,97 (m, 1H); 4,04 (m, 1H); 4,60 (t, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,27 (d, 1H); 6,88 (d, 2H); 7,25 (d, 2H).
Ejemplo 41 (7E)-(1R,3R)-1,3-dihidroxi-24a-(4-metoxifenil)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona 187
179. Se tratan 44 mg del alcohol 184 de una manera análoga a la de 25., resultando 27 mg de (7E)-(1R,3R)-1,3-bis-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24a-(4-metoxifenil)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona 186 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,04 ppm (s, 12H); 0,51 (s, 3H); 0,84 (s, 18H); 0,94 (d, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 5,81 (d, 1H); 6,15 (d, 1H); 6,91 (d, 2H); 7,90 (d, 2H).
180. Se tratan 27 mg de la cetona 186 de una manera análoga a la de 26., resultando 16 mg del compuesto del título 187 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,51 ppm (s, 3H); 0,92 (d, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,96 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 5,83 (d, 1H); 6,24 (d, 1H); 6,92 (d, 2H); 7,91 (d, 2H).
Ejemplo 42 (7E)-(1R,3R,20S,24aR)-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol 202a
y
(7E)-(1R,3R,20S,24aS)-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol 202b
181. Se disponen previamente 3,89 mg del alcohol 3 en 250 ml de diclorometano y se añaden a esto 7,74 g de clorocromato de piridinio. Se agita durante 3 h a la temperatura ambiente y a continuación se diluye con dietil-éter, se filtra con succión a través de Celite y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 3,19 g de [1R-[1\alpha(1S*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-2-[octahidro-7a-metil-4-[(trietilsilil)oxi]-1H-inden-1-il]propanol 188 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,56 ppm (q, 6H); 0,93 (s, 3H); 0,94 (t, 9H); 1,10 (t, 9H); 4,07 (m, 1H); 9,58 (s, 1H).
182. Se disponen previamente 6,23 g del aldehído 188 en 60 ml de tolueno y 60 ml de metanol, se añaden a esto 4 ml de diazabicicloundecano y se agita durante 4 d a la temperatura ambiente. El producto bruto se concentra por evaporación y se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 5,63 g de la mezcla de diastereoisómeros [1R-[1\alpha(1S*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-2-[octahidro-7a-metil-4-[(trietil- silil)oxi]-1H-inden-1-il]propanal 188 y [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta, 4\alpha,7a\alpha]]-2-[octahidro-7a-metil-4-[(trietilsilil)oxi]-1H-inden-1-il]propanal 189 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 189: \delta = 0,56 ppm (q, 6H); 0,93 (d, 3H); 0,94 (t, 9H); 1,02 (d, 3H); 4,07 (m, 1H); 9,53 (d, 1H)
183. Se disuelven 5,63 g de la mezcla de epímeros de los aldehídos 188/189 en 100 ml de etanol y 10 ml de tetrahidrofurano y se añaden gota a gota en porciones 377 mg de hidruro de boro y sodio. Se agita durante 1 h a la temperatura ambiente y a continuación se sofoca cuidadosamente con una solución de cloruro de amonio. Se extrae con diclorometano, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 2,61 g de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-2-[octahidro-7a-metil-4-[(trietil-silil)oxi]-1H-inden-1-il]-1-propanol 190 juntamente con 2,10 g del compuesto 3, configurado de modo normal en la posición 20, en forma de aceites incoloros.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,55 ppm (q, 6H); 0,92 (d, 3H); 0,94 (t, 9H); 0,98 (d, 3H); 3,46 (dd, 1H); 3,72 (dd, 1H); 4,03 (m, 1H).
184. Se disponen previamente 2,61 g del alcohol 190 en 80 ml de piridina, se enfría a 0ºC y se añaden a esto 3,04 g fluoruro de p-toluenosulfonilo. Se agita posteriormente durante 5 h a esta temperatura y luego la mezcla de reacción se vierte sobre una solución de hidrógeno-carbonato de sodio. Se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 3,19 g de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-2-[octahidro-7a-metil-4-[(trietilsilil)oxi]-1H-inden-1-il]propil-(4-metilbencenosulfonato) 191 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,54 ppm (q, 6H); 0,81 (s, 3H); 0,88 (d, 3H); 0,94 (t, 9H); 2,47 (s, 3H); 3,78 (dd, 1H); 4,01 (m, 1H); 4,12 (dd, 1H); 7,34 (d, 1H); 7,79 (d, 1H).
185. Se disponen previamente 4,5 ml del éter de THP y propargilo en 100 ml de dioxano y se añaden a esto gota a gota 12,8 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano). Después de 1 h se añaden gota a gota 3,18 g del tosilato 191 en 20 ml de dioxano. Durante 2 d se calienta seguidamente hasta ebullición. Después del enfriamiento, se sofoca con una solución de hidrógeno-carbonato de sodio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 2,62 g de [1R-[1\alpha(1S*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-octahidro-7a-1-[5-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]-1-metil-3-pentinil]-4-[(trietilsilil)oxi]-1H-indeno 192 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,55 ppm (q, 6H); 0,89 (s, 3H); 0,92 (d, 3H); 0,94 (t, 9H); 4,02 (m, 1H); 4,28 (m, 2H); 4,94 (m, 1H).
186. Se disponen previamente 2,62 g del alquino 192 en 50 ml de acetato de etilo, se añaden 465 mg de paladio sobre carbón (al 10%) y 1,06 g de hidrógeno-carbonato de sodio, y se hidrogena a la presión normal. A continuación, la mezcla de reacción se filtra a través de Celite y se concentra por evaporación. El producto bruto (2,08 g) [1R-[1\alpha(1S*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-octahidro-7a-metil-1-[5-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]-1-metil-pentil]-4-[(trietilsilil)oxi]-1H-indeno 193 se hace reaccionar ulteriormente de modo directo.
187. Se disponen previamente 2,08 g del éter de THP 193 en 100 ml de diclorometano y se añaden gota a gota 9,2 ml de una solución de cloruro de dietilaluminio (1,8 M en tolueno). Después de 2 h a la temperatura ambiente, se sofoca con una mezcla de isopropanol y agua (15:85), se añade a esto tolueno y se agita posteriormente durante una noche. A continuación, se filtra con succión a través de Celite y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 1,02 g de [1R-[1\alpha(1S*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-5-[octahidro-7a-metil-4-[(trietil-silil)oxi]-1H-inden-1-il]-1-hexanol 194 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,56 ppm (q, 6H); 0,82 (d, 3H); 0,92 (s, 3H); 0,96 (t, 9H); 3,64 (t, 2H); 4,02 (m, 1H).
188. Se disuelven 1,02 g del alcohol 194 en 40 ml de diclorometano y a continuación se añaden 835 mg de clorocromato de piridinio. Se agita durante 2 h a la temperatura ambiente, se añade después de esto éter dietílico, se filtra a través de Celite y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 810 mg de [1R-[1\alpha(1S*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-5-[octahidro-7a-metil-4-[(trietilsilil)oxi]-1H-inden-1-il]-1-hexanal 195 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,56 ppm (q, 6H); 0,83 (d, 3H); 0,91 (s, 3H); 0,96 (t, 9H); 2,40 (t, 2H); 4,02 (m, 1H); 9,78 (s ancho, 1H).
189. Se disponen previamente 0,99 ml de 2-bromotiazol en 20 ml de tetrahidrofurano y a -78ºC se añaden 4,42 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano). Después de 30 min a esta temperatura, se añaden gota a gota 810 mg del aldehído 195 en 5 ml de tetrahidrofurano y se agita posteriormente durante 1 h. A continuación, se sofoca con una solución de sodio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimina y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 878 mg de [1R-[1\alpha(1S*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-\alpha-[4-[octahidro-7a-metil-4-[(trietilsilil)oxi]-1H-inden-1-il]pentil]tiazol-2-metanol 196 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,57 ppm (q, 6H); 0,80 (d, 3H); 0,90 (s, 3H); 0,97 (t, 9H); 4,02 (m, 1H); 5,01 (m, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,72 (d, 1H).
190. Se tratan 878 mg del alcohol 196 de una manera análoga a la de 9., y se obtienen 709 mg de [1R-[1\alpha(1S*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-acetato de 5-[octahidro-7a-metil-4-[(trietilsilil)-oxi]-1H-inden-1-il]-1-(tiazol-2-il)hexilo 197 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,56 ppm (q, 6H); 0,78/0,79 (d, 3H); 0,89 (s, 3H); 0,96 (t, 9H); 2,14 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 6,10 (t, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,78 (d, 1H).
191. Se tratan 704 mg del acetato 197 de una manera análoga a la de 10., y se obtienen 490 mg de [1R-[1\alpha(1S*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-1-[5-(acetiloxi)-1-metil-(tiazol-2-il)pentil]-octa-hidro-7a-metil-1H-inden-4-ol 198 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,78/0,79 ppm (d, 3H); 0,92 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 4,07 (m, 1H); 6,10 (t, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,78 (d, 1H).
192. Se tratan 485 mg del alcohol 198 de una manera análoga a la de 11., y se obtienen 480 mg de [1R-[1\alpha(1S*),3a\beta,7a\alpha]]-1-[5-(acetiloxi)-1-metil-5-(tiazol-2-il)pentil]-octa-hidro-7a-metil-4H-inden-4-ona 199 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,60 ppm (s, 3H); 0,81/0,82 (d, 3H); 2,13 (s, 3H); 6,10 (t, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,78 (d, 1H).
193. Se hacen reaccionar 665 mg del óxido de fosfina 13, que había sido desprotonado con 0,56 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano), con 220 mg de la cetona 199 de una manera análoga a la de 12., y se obtienen 299 mg de (7E)-(1R,3R,20S)-24a-(acetiloxi)-1,3-bis[[(1,1-dimetil-etil)dimetilsilil]oxi]-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno 200 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,83 (d, 3H); 0,89 (s, 18H); 2,18 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 5,82 (d, 1H); 6,10 (t, 1H); 6,18 (d, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,78 (d, 1H).
194. Se hacen reaccionar 299 mg del acetato 200 de una manera análoga a la de 13., y se obtienen 240 mg de (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ol 201 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,83 (d, 3H); 0,89 (s, 18H); 4,07 (m, 2H); 5,01 (m, 1H); 5,81 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,72 (d, 1H).
195. Se tratan 192 mg del alcohol 201 de una manera análoga a la de 14., y después de haber separado los diastereoisómeros (relacionados con C-24a) a través de una HPLC, se obtienen 41 mg del compuesto del título 202a y 49 mg del compuesto del título 202b en forma de espumas incoloras.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}/CD_{3}OD): 202a: \delta = 0,50 ppm (s, 3H); 0,80 (d, 3H); 3,93 (m, 1H); 4,01 (m, 1H); 4,90 (t, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,24 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,68 (d, 1H).
202b: \delta = 0,50 ppm (s, 3H); 0,80 (d, 3H); 3,93 (m, 1H); 4,01 (m, 1H); 4,91 (t, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,24 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,68 (d, 1H).
Ejemplo 43 (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihidroxi-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona 204
196. Se tratan 43 mg del alcohol 201 de una manera análoga a la de 25., resultando 32 mg de (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona 203 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 0,89 (d, 3H); 4,08 (m, 2H); 5,81 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 8,00 (d, 12H).
197. Se tratan 31 mg de la cetona 203 de una manera análoga a la de 26., resultando 12 mg del compuesto del título 204 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,51 ppm (s, 3H); 0,88 (d, 3H); 3,97 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,26 (d, 1H); 7,67 (d, 1H); 7,97 (d, 1H).
Ejemplo 44 (5Z,7E)-(1S,3R,20S,24aR)-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol 205a
y
(5Z,7E)-(1R,3R,20S,24aS)-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol 205b
198. Se hacen reaccionar 740 mg del óxido de fosfina 17, que había sido desprotonado con 0,61 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano), con 240 mg de la cetona 199 de una manera análoga a la de 15., y se obtienen 392 mg de (5Z,7E)-(1S,3R,20S)-24a-(acetiloxi)-1,3-bis[[(1,1-di-metiletil)dimetilsilil]oxi]-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno 205 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,83 (d, 3H); 0,90 (s, 18H); 2,16 (s, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H); 5,19 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,10 (t,1H); 6,24 (d, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,78 (d, 1H).
199. Se hacen reaccionar 392 mg del acetato 205 de una manera análoga a la de 13., y se obtienen 274 mg de (5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetil-silil]oxi]-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24a-ol 206 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,83 (d, 3H); 0,90 (s, 18H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H); 5,01 (m, 1H); 5,18 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,72 (d, 1H).
200. Se tratan 218 mg del alcohol 206 de una manera análoga a la de 14., y después de haber separado los diastereoisómeros a través de una HPLC, se obtienen 40 mg del compuesto del título 207a y 39 mg del compuesto del título 207b en forma de espumas incoloras.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}/CD_{3}OD): 207a: \delta = 0,50 ppm (s, 3H); 0,79 (d, 3H); 4,13 (m, 1H); 4,34 (m, 1H); 4,90 (t, 1H); 4,93 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,32 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,69 (d, 1H).
207b: \delta = 0,50 ppm (s, 3H); 0,80 (d, 3H); 4,13 (m, 1H); 4,34 (m, 1H); 4,91 (t, 1H); 4,93 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,32 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,69 (d, 1H).
Ejemplo 45 (5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-dihidroxi-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24a-ona 209
201. Se tratan 51 mg del alcohol 206 de una manera análoga a la de 25., resultando 42 mg de (5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24a-ona 208 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H); 5,19 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 6,24 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 8,00 (d, 1H).
202. Se tratan 41 mg de la cetona 208 de una manera análoga a la de 26., resultando 14 mg del compuesto del título 209 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,50 ppm (s, 3H); 0,86 (d, 3H); 4,15 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,94 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,34 (d, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,96 (d, 1H).
Ejemplo 46 (5Z,7E)-(1S,3R,24S)-24-(tiazol-2-il)-9,10-secocola-5,7,10 (19)-trieno-1,3,24-triol 217a
y
(5Z,7E)-(1S,3R,24R)-24-(tiazol-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24-triol 217b
203. Se disuelven 21 g de (5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-bis-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-20-metil-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-al 210 (Schering AG, documento WO 97/41096) en 70 ml de tetrahidrofurano y 140 ml de etanol, y se añaden a 0ºC 715 mg de hidruro de boro y sodio. Se agita durante 1 h a 0ºC y a continuación se sofoca con una solución de cloruro de amonio. Se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía con una mezcla de acetato de etilo y hexano en presencia de gel de sílice, obteniéndose 20,54 g de 211 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,56 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 1,08 (d, 3H); 3,40 (dd, 1H); 3,67 (dd, 1H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,87 (s, 1H); 5,19 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 6,23 (d, 1H).
204. Se disuelven 14,54 g del alcohol 211 en 233 ml de piridina, se añaden 11,14 g de cloruro de p-tolueno-sulfonilo y se agita durante 4 h a la temperatura ambiente. Se sofoca cuidadosamente con una solución de hidrógeno-carbonato de sodio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. El residuo se cromatografía con una mezcla de acetato de etilo y hexano en presencia de gel de sílice, obteniéndose 14,73 g de (5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-20-metil-9,10-secopregna-5,7,10(19)-trieno-21-(4-metilbencenosulfonato) 212 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,51 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 1,00 (d, 3H); 2,47 (s, 3H); 3,71 (dd, 1H); 3,99 (dd, 1H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,87 (s, 1H); 5,19 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,22 (d, 1H); 7,37 (d, 2H); 7,80 (d, 2H).
205. Se disuelven 14,73 g del tosilato 212 en 295 ml de diclorometano y 295 ml de acetonitrilo, se añaden a esto 16,9 g de bromuro de litio y 700 mg de 1,8-bis-(dimetilamino)naftaleno y se agita durante una noche a 60ºC. Después de esto, se sofoca con una solución de cloruro de sodio, se extrae con diclorometano, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía con una mezcla de acetato de etilo y hexano en presencia de gel de sílice, obteniéndose 9,70 g de (5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)-dimetilsilil]oxi]-21-bromo-20-metil-9,10-secopregna-5,7,10(19)-trieno 213 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,58 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 1,11 (d, 3H); 3,38 (dd, 1H); 3,52 (dd, 1H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H); 5,20 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 6,25 (d, 1H).
206. A partir de 15,5 ml de diisopropilamina y 49 ml de n-butil-litio (2,5 M en hexano) en 150 ml de tetrahidrofurano se prepara el diisopropil-amiduro de litio, se enfría a -78ºC y se añaden gota a gota 6,34 ml de acetonitrilo. Después de 30 min, se añaden 7,8 g del bromuro 213 en 20 ml de tetrahidrofurano. Se deja luego que la mezcla de reacción se caliente hasta la temperatura ambiente, se agita posteriormente durante 2 h y luego se sofoca con una solución de cloruro de sodio. Se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía con una mezcla de acetato de etilo y hexano en presencia de gel de sílice, obteniéndose 5,9 g de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-24-nitrilo 214 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,57 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 0,97 (d, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H); 5,19 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 6,23 (d, 1H).
207. Se disuelven 3,2 g del nitrilo 214 en 50 ml de tetrahidrofurano y se enfría a 0ºC. A esta temperatura, se añaden gota a gota a esto 16,8 ml de hidruro de diisobutilaluminio (1,2 M en tolueno) y se agita posteriormente durante 2 h. A continuación, se añade una solución de cloruro de amonio, el precipitado se filtra con succión y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía con una mezcla de acetato de etilo y hexano en presencia de gel de sílice, obteniéndose 2,5 g de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]-oxi]-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-24-al 215 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,54 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 0,94 (d, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H); 5,19 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 9,79 (s ancho, 1H).
208. Se disponen previamente 285 mg de tiazol en 5 ml de tetrahidrofurano y a -78ºC se añaden 1,34 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano). Después de 30 min a esta temperatura, se añaden 400 mg del aldehído 215 en 2 ml de tetrahidrofurano y se agita posteriormente durante 1 h. A continuación, se sofoca con una solución de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimina y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 311 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetil-silil]oxi]-24-(tiazol-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24-ol 216 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 0,95 (d, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H); 4,98 (m, 1H); 5,19 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,72 (d, 1H).
209. Se tratan 130 mg del alcohol 216 de una manera análoga a la de 14., y después de haber separado los diastereoisómeros (relacionados con C-24a) a través de una HPLC, se obtienen 19 mg del compuesto del título 217a y 16 mg del compuesto del título 217b en forma de espumas incoloras.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}/CD_{3}OD): 217a: \delta = 0,50 ppm (s, 3H); 0,92 (d, 3H); 4,10 (m, 1H); 4,33 (m, 1H); 4,85 (m, 1H); 4,93 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,32 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,64 (d, 1H).
217b: \delta = 0,51 ppm (s, 3H); 0,92 (d, 3H); 4,10 (m, 1H); 4,33 (m, 1H); 4,86 (m, 1H); 4,93 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,33 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,65 (d, 1H).
Ejemplo 47 (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-dihidroxi-24-(tiazol-2-il)-9,10-seco-cola-5,7,10(19)-trien-24-ona 219
210. Se tratan 40 mg del alcohol 216 de una manera análoga a la de 25., resultando 24 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24-(tiazol-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24-ona 218 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,04 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,84 (s, 18H); 0,97 (d, 3H); 4,17 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,84 (s, 1H); 5,16 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,97 (d, 1H).
211. Se tratan 24 mg de la cetona 218 de una manera análoga a la de 26., resultando 14 mg del compuesto del título 219 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,55 ppm (s, 3H); 0,99 (d, 3H); 4,15 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,93 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,33 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,98 (d, 1H).
Ejemplo 48 (5Z,7E)-(1S,3R,24S)-24-(4-metiltiazol-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24-triol 221a
y
(5Z,7E)-(1S,3R,24R)-24-(4-metiltiazol-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24-triol 221b
212. Se disponen previamente 991 mg de 4-metiltiazol en 15 ml de tetrahidrofurano y a -78ºC se añaden 4 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano). Después de 30 min a esta temperatura, se añaden gota a gota 1,2 g del aldehído 215 en 8 ml de tetrahidrofurano y se agita posteriormente durante 1 h. A continuación, se sofoca con una solución de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimina y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 1,03 g de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24-(4-metiltiazol-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24-ol 220 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,06 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,87 (d, 18H); 0,94 (d, 3H); 2,35 (s, 3H); 4,17 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,85 (s, 1H); 4,86 (m, 1H); 5,17 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 6,83 (s, 1H).
213. Se tratan 250 mg del alcohol 220 de una manera análoga a la de 14., y después de haber separado los diastereoisómeros (relacionados con C-24) a través de una HPLC, se obtienen 57 mg del compuesto del título 221a y 63 mg del compuesto del título 221b en forma de espumas incoloras.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): 221a: \delta = 0,51 ppm (s, 3H); 0,93 (d, 3H); 2,36 (s, 3H); 4,16 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,85 (m, 1H); 4,93 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,33 (d, 1H); 6,81 (s, 1H).
221b: \delta = 0,51 ppm (s, 3H); 0,93 (d, 3H); 2,36 (s, 3H); 4,16 (m, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,85 (m, 1H); 4,92 (s, 1H); 5,27 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,33 (d, 1H); 6,82 (s, 1H).
Ejemplo 49 (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-dihidroxi-24-(4-metiltiazol-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24-ona 223
214. Se tratan 70 mg del alcohol 220 de una manera análoga a la de 25., resultando 56 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24-(4-metiltiazol-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24-ona 222 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,04 ppm (s, 12H); 0,51 (s, 3H); 0,82 (s, 18H); 0,95 (d, 3H); 2,44 (s, 3H); 4,16 (m, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,82 (s, 1H); 5,15 (s, 1H); 5,99 (d, 1H); 6,22 (d, 1H); 7,18 (s, 1H).
215. Se tratan 56 mg de la cetona 222 de una manera análoga a la de 26., resultando 25 mg del compuesto del título 223 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,54 ppm (s, 3H); 0,99 (d, 3H); 2,49 (s, 3H); 4,16 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,94 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,34 (d, 1H); 7,24 (d, 1H).
Ejemplo 50 (5Z,7E)-(1S,3R,24S)-24-(tien-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24-triol 225a
y
(5Z,7E)-(1S,3R,24R)-24-(tien-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24-triol 225b
216. Se disponen previamente 450 mg de tiofeno en 10 ml de tetrahidrofurano y a -78ºC se añaden 2 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano). Después de 30 min a esta temperatura, se añaden gota a gota 600 mg del aldehído 215 en 4 ml de tetrahidrofurano y se agita posteriormente durante 1 h. A continuación, se sofoca con una solución de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimina y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 398 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetil-silil]oxi]-24-(tien-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24-ol 224 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,06 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 0,94 (d, 3H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,86 (s, 1H); 4,86 (m, 1H); 5,17 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 6,98 (m, 2H); 7,24 (m, 1H).
217. Se tratan 92 mg del alcohol 224 de una manera análoga a la de 14., y después de haber separado los diastereoisómeros (relacionados con C-24) a través de una HPLC, se obtienen 21 mg del compuesto del título 225a y 19 mg del compuesto del título 225b en forma de espumas incoloras.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): 225a: \delta = 0,51 ppm (s, 3H); 0,92 (d, 3H); 4,14 (m, 1H); 4,34 (m, 1H); 4,83 (dd, 1H); 4,93 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,33 (d, 1H); 6,92 (m, 2H); 7,22 (dd, 1H).
225b: \delta = 0,51 ppm (s, 3H); 0,92 (d, 3H); 4,15 (m, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,84 (t, 1H); 4,92 (s, 1H); 5,27 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,33 (d, 1H); 6,92 (m, 1H); 7,21 (dd, 1H).
Ejemplo 51 (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-dihidroxi-24-(tien-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24-ona 227
218. Se tratan 70 mg del alcohol 224 de una manera análoga a la de 25., resultando 28 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24-(tien-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24-ona 226 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,05 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,84 (s, 18H); 0,95 (d, 3H); 4,16 (m, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,83 (s, 1H); 5,15 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 7,13 (t, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,70 (d, 1H).
219. Se tratan 28 mg de la cetona 226 de una manera análoga a la de 26., resultando 11 mg del compuesto del título 227 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,54 ppm (s, 3H); 0,99 (d, 3H); 4,16 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,95 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,35 (d, 1H); 7,12 (dd, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,71 (d, 1H).
Ejemplo 52 (5Z,7E)-(1S,3R,24S)-24-(4-metiltien-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24-triol 229a
y
(5Z,7E)-(1S,3R,24R)-24-(4-metiltien-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24-triol 229b
220. Se disponen previamente 500 mg de 4-metiltiofeno en 10 ml de tetrahidrofurano y a -78ºC se añaden 2 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano). Después de 30 min a esta temperatura, se añaden gota a gota 600 mg del aldehído 215 en 4 ml de tetrahidrofurano y se agita posteriormente durante 1 h. A continuación, se sofoca con una solución de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimina y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 402 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24-(4-metiltien-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24-ol 228 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,06 ppm (s, 12H); 0,55 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 0,94 (d, 3H); 2,21 (s, 3H); 4,16 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,84 (s, 1H); 4,86 (m, 1H); 5,16 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 6,74 (m, 1H); 7,78 (m, 1H).
221. Se tratan 98 mg del alcohol 228 de una manera análoga a la de 14., y después de haber separado los diastereoisómeros (relacionados con C-24) a través de una HPLC, se obtienen 22 mg del compuesto del título 229a y 17 mg del compuesto del título 229b en forma de espumas incoloras.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): 229a: \delta = 0,52 ppm (s, 3H); 0,92 (d, 3H); 2,21 (s, 3H); 4,15 (m, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,86 (dd, 1H); 4,93 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 5,99 (d, 1H); 6,33 (d, 1H); 6,84 (m, 1H); 6,89 (m, 1H).
229b: \delta = 0,52 ppm (s, 3H); 0,92 (d, 3H); 2,22 (s, 3H); 4,15 (m, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,85 (t, 1H); 4,92 (s, 1H); 5,27 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,33 (d, 1H); 6,84 (m, 1H); 6,88 (m, 1H).
Ejemplo 53 (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-dihidroxi-24-(4-metiltien-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24-ona 231
222. Se tratan 65 mg del alcohol 228 de una manera análoga a la de 25., resultando 34 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-24-(4-metiltien-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24-ona 230 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,05 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,84 (s, 18H); 0,94 (d, 3H); 2,33 (s, 3H); 4,16 (m, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,83 (s, 1H); 5,15 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,70 (s, 1H).
\newpage
223. Se tratan 34 mg de la cetona 230 de una manera análoga a la de 26., resultando 13 mg del compuesto del título 231 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,54 ppm (s, 3H); 0,98 (d, 3H); 2,32 (s, 3H); 4,16 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,95 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,34 (d, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,71 (s, 1H).
Ejemplo 54 (7E)-(1R,3R,24aR)-24a-fluoro-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3-diol 236a
y
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-fluoro-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3-diol 236b
224. Se disponen previamente 1,0 g del alcohol 21 a -78ºC en 80 ml de diclorometano, se añaden 0,044 ml de trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) y se agita posteriormente durante 15 min. Se sofoca con hidrógeno-carbonato de sodio, se extrae con diclorometano y se seca sobre sulfato de sodio. Después de haber concentrado por evaporación y cromatografiado en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, se obtienen 765 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-1-[5-fluoro-1-metil-5-(tiazol-2-il)pentil]octahidro-7a-metil-4-[(trietilsilil)oxi]-1H-indeno 232 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,55 ppm (q, 6H); 0,90 (d, 3H); 0,91 (s, 3H); 0,96 (t, 9H); 4,02 (m, 1H); 5,24 (d ancho, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,80 (t, 1H).
225. Se tratan 765 mg del compuesto 232 de una manera análoga a la de 10., y se obtienen 505 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-1-[5-fluoro-1-metil-5-(tiazol-2-il)-pentil]octahidro-7a-metil-1H-inden-4-ol 233 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,90 ppm (d, 3H); 0,92 (s, 3H); 4,08 (m, 1H); 5,75 (d ancho, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,80 (t, 1H).
226. Se tratan 505 mg del alcohol 233 de una manera análoga a la de 11., y se obtienen 468 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,4\alpha,7a\alpha]]-1-[5-fluoro-1-metil-5-(tiazol-2-il)pentil]octahidro-7a-metil-4H-inden-4-ona 234 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,62 ppm (s, 3H); 0,98 (d, 3H); 2,45 (dd, 1H); 5,75 (d ancho, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,80 (t, 1H).
227. Se hacen reaccionar 676 mg del óxido de fosfina 13, que había sido desprotonado con 0,57 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano), con 200 mg de la cetona 234 de una manera análoga a la de 12., y se obtienen 341 mg de (7E)-(1R,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]-oxi]-24a-fluoro-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno 235 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,06 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 0,93 (d, 3H); 4,09 (m, 2H); 5,75 (d ancho, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,80 (t, 1H).
228. Se tratan 331 mg del fluoruro 235 de una manera análoga a la de 14., y después de haber separado los diastereoisómeros (relacionados con C-24a) a través de una HPLC, se obtienen 67 mg del compuesto del título 236a y 69 mg del compuesto del título 236b en forma de espumas incoloras.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): 236a: \delta = 0,52 ppm (s, 3H); 0,91 (d, 3H); 3,98 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 5,73 (d ancho, 1H); 5,85 (d, 1H); 6,27 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,78 (t, 1H).
236b: \delta = 0,52 ppm (s, 3H); 0,91 (d, 3H); 3,97 (m, 1H); 4,04 (m, 1H); 5,74 (d ancho, 1H); 5,85 (d, 1H); 6,27 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,78 (t, 1H).
Ejemplo 55 (5Z,7E)-(1S,3R,24aR)-24a-fluoro-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3-diol 238a
y
(5Z,7E)-(1S,3R,24aS)-24a-fluoro-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3-diol 238b
229. Se hacen reaccionar 517 mg del óxido de fosfina 17, que había sido desprotonado con 0,42 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano), con 150 mg de la cetona 234 de una manera análoga a la de 15., y se obtienen 293 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]-oxi]-24a-fluoro-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno 237 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,07 ppm (s, 12H); 0,54 (s, 3H); 0,92 (s, 18H); 0,96 (d, 3H); 4,20 (m, 1H) 4,39 (m, 1H); 4,89 (s, 1H); 5,20 (s, 1H); 5,77 (d ancho, 1H); 6,05 (d, 1H); 6,25 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,80 (t, 1H).
230. Se tratan 283 mg del fluoruro 237 de una manera análoga a la de 14., y después de haber separado los diastereoisómeros (relacionados con C-24a) a través de una HPLC, se obtienen 67 mg del compuesto del título 238a y 59 mg del compuesto del título 238b en forma de espumas incoloras.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): 238a: \delta = 0,52 ppm (s, 3H); 0,92 (d, 3H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,95 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 5,72 (d ancho, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,36 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,80 (t, 1H).
238b: \delta = 0,51 ppm (s, 3H); 0,89 (d, 3H); 4,11 (m, 1H); 4,33 (m, 1H); 4,90 (t, 1H); 4,92 (s, 1H); 5,27 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,32 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,68 (d, 1H).
Ejemplo 56 (7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(acetiloxi)-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol 239a
y
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(acetiloxi)-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol 239b
231. Se disponen previamente 117 mg del acetato 25 en 6 ml de tetrahidrofurano, se añaden a esto 0,9 ml de un complejo de fluoruro de hidrógeno y piridina, y se agita durante 4 h a 25ºC. La mezcla se reúne con una solución de hidrógeno-carbonato de sodio, se extrae con acetato de etilo y la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio. Después de haber secado sobre sulfato de sodio, el disolvente se elimina y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 72 mg de los compuestos del título 239a y 239b en forma de aceites incoloros. La separación de los diastereoisómeros se efectúa a través de una HPLC y suministra 31 mg del compuesto del título 239a y 26 mg del compuesto del título 239b en forma de espumas incoloras.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): 239a: \delta = 0,51 ppm (s, 3H); 0,88 (d, 3H); 2,11 (s, 3H); 3,98 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 5,84 (d, 1H); 6,04 (dd, 1H); 6,37 (d, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,71 (d, 1H).
239b: \delta = 0,51 ppm (s, 3H); 0,89 (d, 3H); 2,12 (s, 3H); 3,98 (m, 1H); 4,06 (m, 1H); 5,84 (d, 1H); 6,05 (dd, 1H); 6,37 (d, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,71 (d, 1H).
Ejemplo 57 (7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(2,2-dimetil-1-oxopropil)oxi-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol 241a
y
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(2,2-dimetil-1-oxopropil)oxi-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol 241b
232. Se disponen previamente 200 mg del alcohol 26 en 6 ml de piridina, y se agita durante 5 h a 25ºC. A continuación se sofoca con una solución de hidrógeno-carbonato de sodio, se extrae con acetato de etilo y la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio. Después de haber secado sobre sulfato de sodio, el disolvente se elimina y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 1.120 mg de (7E)-(1R,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetiletil)dimetil-silil]oxi]-24a-(2,2-dimetil-1-oxopropil)oxi-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno 240 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta = 0,07 ppm (s, 3H); 0,53 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 0,92 (d, 3H); 1,23 (s, 9H) 3,98 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 5,84 (d, 1H); 6,03 (dd, 1H); 6,37 (d, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,71 (d, 1H).
233. Se disponen previamente 120 mg del pivalato 240 en 7 ml de tetrahidrofurano, se añaden a esto 0,4 ml de un complejo de fluoruro de hidrógeno y piridina, y se agita durante 4 h a 25ºC. La mezcla se reúne con una solución de hidrógeno-carbonato de sodio, se extrae con acetato de etilo y la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio. Después de haber secado sobre sulfato de sodio, el disolvente se elimina y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 74 mg de los compuestos del título 241a y 241b en forma de aceites incoloros. La separación de los diastereoisómeros se efectúa a través de una HPLC, y suministra 28 mg del compuesto del título 241a y 27 mg del compuesto del título 241b en forma de espumas incoloras.
^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}): 241a: \delta = 0,51 ppm (s, 3H); 0,88 (d, 3H); 1,24 (s, 9H); 3,98 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 5,84 (d, 1H); 6,05 (dd, 1H); 6,37 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,72 (d, 1H).
241b: \delta = 0,51 ppm (s, 3H); 0,88 (d, 3H); 1,23 (s, 9H); 3,98 (m, 1H); 4,06 (m, 1H); 5,84 (d, 1H); 6,05 (dd, 1H); 6,37 (d, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,72 (d, 1H).
Ejemplo 58 (3R,5R)-3,5-bis(benzoíloxi)-4-bromo-ciclohexan-1-ona
234.
23
17,9 g del compuesto de partida XXIX (sintetizado de acuerdo con J.-L. Montchamp, J.W. Frost J. Am. Chem. Soc. 113, 6296 (1991)) se disuelven en 500 ml de benceno. A continuación, se añaden 11,26 g de N-bromosuccinimida y una pizca de espátula de AIBN y se agita durante 1,5 horas. La solución casi descolorida se extrae con acetato de etilo, se lava con una solución de Na_{2}S_{2}O_{3} y a continuación con una solución de cloruro de sodio, se seca y se concentra por evaporación. La cromatografía en columna con una mezcla de hexano y acetato de etilo (1:1) proporciona 14,7 g del producto bromado XXXb.
235.
24
14,7 g del alcohol XXXb se disponen previamente en 350 ml de piridina y se reúnen con 12,8 ml de cloruro de benzoílo y con una pizca de espátula de DMAP (4-dimetilamino-piridina) y se agita durante 12 horas a la temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añade cuidadosamente hidrógeno-carbonato de sodio, se agita durante 30 min, se extrae con cloruro de metileno, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. La cromatografía en columna con una mezcla de acetato de etilo y hexano (1:9) proporciona 15,4 g del diéster XXXIb.
236.
25
15,4 g del diéster XXXIb procedente de 235., se disuelven en 300 ml de metanol y se reúnen con 5,9 g de ácido p-toluenosulfónico. La tanda se agita durante 12 horas a la temperatura ambiente. Después de haber añadido 1 l de acetato de etilo, se lava cuatro veces con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. La cromatografía en columna con una mezcla de hexano y acetato de etilo proporciona 9,2 g de un diol XXXIIb.
237.
26
5 g del diol XXXIIb obtenido a partir de 236., se disponen previamente en 200 ml de metanol. Se añaden gota a gota 8,31 g de peryodato de sodio en 60 ml de agua, y a continuación se agita durante una hora a 0ºC. Se sofoca con una solución de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, se seca y se concentra por evaporación. Se obtienen 4,68 g del producto bruto XXXIIIb, que se emplea sin purificación adicional en la reacción de Wittig (Ejemplo 59, Prescripción 243 y Ejemplo 60, Prescripción 249).
Ejemplo 59 (7E)-(1R,3R)-2-bromo-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol 238. [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-1-[5-(hidroxi)-1-metil-5-(tiazol-2-il)pentil]octahidro-7a-metil-4H-inden-4-ona
Se disponen previamente 500 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-1-[5-(acetiloxi)-1-metil-5-(tiazol-2-il)pentil]octahidro-7a-metil-4H-inden-4-ona 12, obtenible de acuerdo con el Ejemplo 1, en 30 ml de metanol, y se mezcla con 800 mg de carbonato de potasio. Después de haber agitado durante 24 h a la temperatura ambiente, se reúne con cloruro de metileno y se lava con una solución de cloruro de sodio. Después de una cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, se obtienen 440 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-1-[5-(hidroxi)-1-metil-5-(oxazol-4-il)- pentil]octahidro-7a-metil-4H-inden-4-ona.
239. [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-octahidro-7a-metil-1-[1-metil-5-(tiazol-2-il)-5-[(trietilsilil)oxi]pentil]-4H-inden-4-ona
435 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-1-[5-(hidroxi)-1-metil-5-(tiazol-2-il)pentil]octahidro-7a-metil-4H-inden-4-ona se reúnen en 7 ml de DMF con 0,31 ml de clorotrietilsilano y 151 mg de imidazol y se agitan durante tres días a la temperatura ambiente. Después de haber extraído con acetato de etilo, lavado con una solución de cloruro de sodio y secado, se cromatografía con una mezcla de acetato de etilo y hexano. Se obtienen 584 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-octahidro-7a-metil-1-[1-metil-5-(tiazol-2-il)-5-[(trietil-silil)oxi]pentil]-4H-inden-4-ona.
240. [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-éster etílico de ácido 1-[5-[(trietilsilil)oxi]-1-metil-5-(tiazol-2-il)pentil)-octahidro-7a-metil-1H-inden-4-iliden]acético
A partir de 0,7 ml de diisopropilamina y 2 ml de n-butil-litio (2,5 M en hexano) en 14 ml de tetrahidrofurano se prepara diisopropilamiduro de litio, se enfría a -78ºC y se añaden gota a gota 0,95 ml del éster etílico de ácido trimetilacético en 1 ml de tetrahidrofurano. Después de haber agitado durante 20 min a -78ºC, se añaden 584 mg [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-octahidro-7a-metil-1-[1-metil-5-(tiazol-2-il)-5-[(trietilsilil)oxi]pentil]-4H-inden-4-ona en 2 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agita a -78ºC durante tanto tiempo hasta que la reacción esté terminada según un control por DC [cromatografía de capa fina] (con una mezcla de acetato de etilo y hexano 2:8). Después de haber calentado a la temperatura ambiente, se sofoca con una solución de cloruro de sodio y se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía con una mezcla de acetato de etilo y hexano en presencia de gel de sílice, obteniéndose 700 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-éster etílico de ácido 1-[5-[(trietilsilil)oxi]-1-metil-5-(tiazol-2-il)-pentil]octahidro-7a-metil-1H-inden-4-ilideno]acético.
241. 2-[[1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-1-[5-[(trietilsilil)oxi]-1-metil-5-(tiazol-2-il)pentil]octahidro-7a-metil-1H-inden-4-iliden]etanol
Se disponen previamente 700 mg de [1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-éster etílico de ácido 1-[5-(trietilsilil)oxi]-1-metil-5-(tiazol-2-il)pentil]octahidro-7a-metil-1H-inden-4-iliden]-acético en 30 ml de tetrahidrofurano a -20ºC, y se añaden gota a gota 4,3 ml de una solución de hidruro de diisobutilaluminio. Se agita durante 3 horas a -20ºC y luego se calienta lentamente hasta 0ºC, se añaden de nuevo 0,6 ml de una solución de hidruro de diisobutilaluminio. Después de haber agitado durante 1 hora a 0ºC, se añade tolueno, se sofoca con 1,5 ml de una mezcla de isopropanol y agua (1:9) y se filtra con succión a través de Celite. El residuo se concentra por evaporación y se cromatografía a través de gel de sílice (con una mezcla de acetato de etilo y hexano). Se obtienen 385 mg de 2-[[1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-1-[5-[(trietilsilil)oxi]-1-metil-5-(tiazol-2-il)pentil]-octahidro-7a-metil-1H-inden-4-iliden]etanol.
242. [2-[[1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-óxido de 1-[1-metil-5-(tiazol-2-il)-5-[(trietilsilil)oxi]pentil]octahidro-7a-metil-1H-indeniliden]etil]difenilfosfina
a) 385 mg del alcohol 2-[[1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-1-[5-[(trietilsilil)oxi]-1-metil-5-(tiazol-2-il)pentil]-octahidro-7a-metil-1H-inden-4-iliden]etanol, obtenido a partir de D, se disponen previamente en 2,5 ml de tetrahidrofurano a 0ºC y se reúnen gota a gota a 0ºC con 0,35 ml de n-butil-litio. A continuación, se añaden gota a gota 166 mg de cloruro de tosilo en 0,5 ml de tetrahidrofurano y se agita posteriormente durante por lo menos 5 min a 0ºC.
b) En un segundo matraz se disponen previamente 0,3 ml de difenilfosfina en 2 ml de tetrahidrofurano a 0ºC. Al añadir gota a gota 0,7 ml de n-butil-litio, la solución se colorea de anaranjado.
c) A 0ºC se añade gota a gota lentamente a continuación la solución b) a la solución a) y se agita posteriormente a 0ºC durante 30 min. A continuación se sofoca con agua, la solución se concentra por evaporación y se recoge con una poca cantidad de cloruro de metileno. Después de haber enfriado a 0ºC se añaden 0,3 ml de una solución al 10% de peróxido de hidrógeno y se agita posteriormente durante una hora a 0ºC. A continuación se sofoca con una solución de tiosulfato de sodio, se lava con una solución de cloruro de sodio y se seca. Después de una cromatografía en columna, se obtienen 471 mg de [2-[[1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-óxido de 1-[1-metil-5-(tiazol-2-il)-5-[(trietilsilil)oxi]pentil]-octahidro-7a-metil-1H-indeniliden]etil]difenilfosfina.
243. (7E)-(1R,3R)-1,3-bis(benzoíloxi)-2-bromo-24a-(tiazol-2-il)-24a-[(trietilsilil)oxi]-24a-homo-19-nor-9,10-seco-cola-5,7-dieno
471 mg de [2-[[1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-óxido de 1-[1-metil-5-(tiazol-2-il)-5-[(trietilsilil)oxi]pentil]octahidro-7a-metil-1H-indeniliden]etil]difenilfosfina se disponen previamente en 7 ml de tetrahidrofurano y se enfrían a -78ºC. A esta temperatura se añaden 0,26 ml de una solución de n-butil-litio y se agita posteriormente durante 10 min a -30ºC. A continuación, se añaden 446 mg de la cetona obtenida a partir del Ejemplo 57, Prescripción 235, como un producto bruto en 3 ml de tetrahidrofurano, y se agita posteriormente a -30ºC durante 5 horas (control por DC en una mezcla de hexano y acetato de etilo 6:4). Se sofoca con una solución de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Se obtienen 913 mg de un producto bruto (7E)-(1R,3R)-1,3-bis(benzoíloxi)-2-bromo-24a-(tiazol-2-il)-24a-[(trietil-silil)oxi]-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno, que se hace reaccionar ulteriormente sin purificación.
244. (7E)-(1R,3R)-1,3-bis(benzoíloxi)-2-bromo-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ol
Se disponen previamente 913 mg de un producto bruto procedente del Ejemplo 58F en 20 ml de tetrahidrofurano, y se reúnen con 878 mg de fluoruro de tetrabutilamonio hidrato. Después de haber agitado durante 2 horas a la temperatura ambiente, se añade una solución de hidrógeno-carbonato de sodio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio, y se seca sobre sulfato de sodio. Después de haber concentrado por evaporación, el residuo se hace reaccionar ulteriormente como un producto bruto. Se obtienen 134 mg de (7E)-(1R,3R)-1,3-bis(benzoíloxi)-2-bromo-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ol en forma de un producto bruto.
245. (7E)-(1R,3R)-2-bromo-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
134 mg de (7E)-(1R,3R)-1,3-bis(benzoíloxi)-2-bromo-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ol se disponen previamente en 5 ml de tetrahidrofurano a -78ºC, se reúnen con 0,44 ml de una mezcla de DIBAH y tetrahidrofurano, se deja calentar hasta 0ºC y después de haber añadido nuevamente 3 ml de DIBAH, se agita posteriormente. Se sofoca con cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El producto bruto se cromatografía a través de gel de sílice. Se obtienen 24 mg de (7E)-(1R,3R)-2-bromo-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol.
Ejemplo 60 (7E)-(1R,3R)-2-bromo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7-dieno-1,3,25-triol 246. [[1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-éster etílico de ácido 1-[1,5,5-trimetil-5-[(trimetilsilil)oxi]pentil]octahidro-7a-metil-1H-inden-4-iliden]acético
1,0 g del compuesto [[1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-1-[1,5,5-trimetil-5-[(trimetilsilil)oxi]pentil]octahidro-7a-metil-4H-inden-4-ona, conocido a partir de la bibliografía, se hace reaccionar de una manera análoga a la de la del Ejemplo 59, Prescripción 240, y se obtienen 1,03 g de [[1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-éster etílico de ácido 1-[1,5,5-trimetil-5-[(trimetilsilil)oxi]pentil]octahidro-7a-metil-1H-inden-4-iliden]acético.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,1 ppm (s, 9H); 0,59 ppm (s, 3H); 0,95 (d, 3H); 1,19 (s, 6H); 1,29 (t, 3H); 4,1 (q, 2H); 5,45 (s, 1H).
247. 2-[[1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-1-[1,5,5-trimetil-5-(trimetilsilil)oxi]pentil]octahidro-7a-metil-1H-inden-4-iliden]etanol
1,03 g del compuesto obtenido a partir del Ejemplo 60, Prescripción 246, se hacen reaccionar de una manera análoga a la del Ejemplo 59, Prescripción 241, y se obtienen 535 mg de 2-[[1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-1-[1,5,5-trimetil-5-[(trimetilsilil)oxi]pentil]octahidro-7a-metil-1H-inden-4-iliden]etanol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,1 ppm (s, 9H); 0,57 (s, 3H); 0,91 (d, 3H); 1,2 (s, 6H); 4,21 (d, 2H); 5,23 (t, 1H).
248. [[1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-óxido de 1-[5-[(trietilsilil)-oxi]-1,5,5-trimetil-5-(trimetilsililoxi]pentil]octahidro-7a-metil-1H-indeniliden]etil]difenilfosfina
535 mg de 2-[[1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-1-[1,5,5-trimetil-5-[(trimetilsilil)oxi]pentil]octahidro-7a-metil-1H-inden-4-iliden]etanol se hacen reaccionar de una manera análoga a la del Ejemplo 59, Prescripción 242, y se obtienen 318 mg de [[1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-óxido de 1-[5-[(trietilsilil)-oxi]-1,5,5-trimetil-5-(trimetilsililoxi]pentil]octahidro-7a-metil-1H-indeniliden]etil]difenilfosfina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,1 ppm (s, 9H); 0,3 (s, 3H); 0,88 (d, 3H); 1,2 (s, 6H); 3,05-3,34 (m, 2H); 5,0 (m, 1H); 7,45 (m, 6H); 7,73 (m, 4H).
249. (7E)-(1R,3R)-1,3-bis(benzoíloxi)-2-bromo-25-[(trimetilsilil)oxi]-19-nor-9,10-secocolesta-5,7-dieno
A partir de 210 mg [[1R-[1\alpha(1R*),3a\beta,7a\alpha]]-óxido de 1-[5-[(trietilsilil)oxi]-1,5,5-trimetil-5-(trimetilsililoxi]-pentil]octahidro-7a-metil-1H-indeniliden]etil]difenil-fosfina se obtienen, de una manera análoga a la del Ejemplo 59, Prescripción 243, 445 mg de (7E)-(1R,3R)-1,3-bis(benzoíloxi)-2-bromo-25-[(trimetilsilil)oxi]-19-nor-9,10-secocolesta-5,7-dieno.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,1 ppm (s, 9H); 0,24 (s, 3H); 0,89 (d, 3H); 1,18 (s, 6H).
250. (7E)-(1R,3R)-1,3-bis(benzoíloxi)-2-bromo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7-dien-25-ol
A partir de 445 mg de (7E)-(1R,3R)-1,3-bis(benzoíloxi)-2-bromo-25-[(trimetilsilil)oxi]-19-nor-9,10-secocolesta-5,7-dieno se obtienen, de una manera análoga a la del Ejemplo 59, Prescripción 244, 170 mg de (7E)-(1R,3R)-1,3-bis(benzoíloxi)-2-bromo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7-dien-25-ol, que se hacen reaccionar ulteriormente sin purificación.
251. (7E)-(1R,3R)-2-bromo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7-dien-1,3,25-triol
A partir de 151 mg de (7E)-(1R,3R)-1,3-bis(benzoíloxi)-2-bromo-25-[(trimetilsilil)oxi]-19-nor-9,10-secocolesta-5,7-dieno se obtienen, de una manera análoga a la del Ejemplo 59, Prescripción 245, 35 mg de (7E)-(1R,3R)-2-bromo-19-nor-9,10-secocolesta-5,7-dien-1,3,25-triol.
1H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,52 ppm (s, 3H); 0,92 (d, 3H); 1,14 (s, 6H); 3,8 (d, 1H); 3,95-4,08 (2x m, 2H); 4,19 (dd, 1H); 6,27 (d, 1H).

Claims (17)

1. Derivados de vitamina D de la fórmula general I,
27
en la que
Y_{1} e Y_{2} de manera independiente uno de otro, significan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo -C(O)R_{5}, e
Y_{3} significa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo -OC(O)R_{5} o un grupo -OR_{5},
\quad
representando
R_{5}
un radical aromático con 5 a 12 átomos de C, o un radical alquilo de C_{1}-C_{12} alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que eventualmente está interrumpido por 1-2 átomos de oxígeno, 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos NH y/o está eventualmente sustituido con 1-2 grupos hidroxi, 1-2 grupos amino, 1-2 grupos SH, 1-2 grupos COOH y/o 1-2 grupos fenilo,
y el grupo Y_{3} puede presentarse tanto en la situación 2\alpha como también en la situación 2\beta epímera,
R_{1} y R_{2} significan cada uno un átomo de hidrógeno o en común un grupo metileno exocíclico,
R_{3} y R_{4} de manera independiente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro o bromo,
{}\hskip0.7cm un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, en común un grupo metileno o, en común con el átomo de carbono
{}\hskip0.7cm cuaternario 20, significan un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 3-7 miembros,
Q
significa un grupo alquileno lineal con 1 a 5 átomos de carbono,
X_{1} y X_{2} en común significan un átomo de oxígeno cetónico unido por doble enlace, o de manera independiente entre ellos, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo-OC(O)R_{5}, un átomo de flúor, cloro o bromo, no debiendo X_{1} y X_{2} ser al mismo tiempo en cada caso un grupo hidroxi o en cada caso un grupo-OC(O)R_{5},
Z
significa un anillo heteroaromático con 5 ó 6 miembros de anillo o un sistema anular condensado que consta de un anillo de 5 miembros y de un anillo de 6 miembros, o de dos anillos de 6 miembros, los cuales pueden estar sustituidos con uno o varios átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, uno o varios grupos hidroxi, uno o varios grupos COOR_{6}, uno o varios grupos alquilo de C_{1}-C_{5}, que a su vez pueden estar sustituidos con uno o varios átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, grupos alcoxi de C_{1}-C_{6} y/o grupos COOR_{6},
\quad
representando
R_{6}
un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, un grupo bencilo o un grupo fenilo,
así como todos los posibles epímeros o diastereoisómeros y sus mezclas.
2. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1,
en los que R_{3} o R_{4} significan hidrógeno,
X_{1} y X_{2} significan en común un grupo carbonilo,
o X_{1} significa un grupo hidroxilo o un átomo de flúor y X_{2}
significa un átomo de hidrógeno,
o X_{1} significa un átomo de hidrógeno y X_{2} significa un grupo hidroxilo o un átomo de flúor,
o X_{1} significa un grupo -OC(O)R_{5} y X_{2} significa un átomo de hidrógeno,
o X_{1} significa un átomo de hidrógeno y X_{2} significa un grupo -OC(O)R_{5}, y
Z representa un sistema anular heteroaromático.
3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que la estereoquímica en la posición 20 se presenta en la configuración 20-epi no natural.
4. Derivados de vitamina D de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1,
(7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(oxazol-4-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(oxazol-4-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,24aR)-24a-(oxazol-4-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,24aS)-24a-(oxazol-4-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R)-1,3-dihidroxi-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona
(5Z,7E)-(1S,3R,24aR)-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,24aS)-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-dihidroxi-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-24a-ona
(7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(4-metiltiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(4-metiltiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R)-1,3-dihidroxi-24a-(4-metiltiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona
(5Z,7E)-(1S,3R,24aR)-24a-(4-metiltiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,24aS)-24a-(4-metiltiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-dihidroxi-24a-(4-metiltiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24a-ona
(7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(tien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(tien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R)-1,3-dihidroxi-24a-(tien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona
(5Z,7E)-(1S,3R,24aR)-24a-(tien-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,24aS)-24a-(tien-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,2S,3R,24aR)-24a-tien-2-il-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,2,3,24-tetraol
(7E)-(1R,2S,3R,24aS)-24a-tien-2-il-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24-tetraol
(7E)-(1R,2S,3R)-24a-tien-2-il-1,2,3-trihidroxi-24a-homo-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona
(7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R)-1,3-dihidroxi-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona
(5Z,7E)-(1S,3R,24aR)-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,24aS)-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-dihidroxi-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24a-ona
(7E)-(1R,2S,3R,24aR)-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,2,3,24-tetraol
(7E)-(1R,2S,3R,24aS)-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,2,3,24-tetraol
(7E)-(1R,2S,3R)-24a-(4-metiltien-2-il)-1,2,3-trihidroxi-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona
(7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(5-etiltien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(5-etiltien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,24aR)-24a-[5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol-2-il]-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-[5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol-2-il]-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R)-1,3-dihidroxi-24a-[5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol-2-il]-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona
(7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(benzotiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(benzotiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R)-24a-(benzotiazol-2-il)-1,3-dihidroxi-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona
(7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(benzofuran-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(benzofuran-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R)-24a-(benzofuran-2-il)-1,3-dihidroxi-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona
(7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(benzotiofen-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(benzotiofen-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R)-24a-(benzotiofen-2-il)-1,3-dihidroxi-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona
(7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(1-metilbencimidazol-2-il)-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(1-metilbencimidazol-2-il)-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R)-1,3-dihidroxi-24a-(1-metilbencimidazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona
(7E)-(1R,3R)-éster etílico de ácido 1-(1,3-dihidroxi-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-il)-3-[(4-metoxifenil)metoxi]-1H-pirazol-4-carboxílico
(7E)-(1R,3R)-éster etílico de ácido 1-(1,3-dihidroxi-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-il)-3-hidroxi-1H-pirazol-4-carboxílico
(7E)-(1R,3R,20S,24aR)-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,20S,24aS)-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihidroxi-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona
(5Z,7E)-(1S,3R,20S,24aR)-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,20S,24aS)-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-dihidroxi-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24a-ona
(5Z,7E)-(1S,3R,24S)-24-(tiazol-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,24R)-24-(tiazol-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24-triol
(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-dihidroxi-24-(tiazol-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24-ona
(7E)-(1R,3R,20S,24aR)-24a-(oxazol-4-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,20S,24aS)-24a-(oxazol-4-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihidroxi-24a-(oxazol-4-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona
(5Z,7E)-(1S,3R,20S,24aR)-24a-(oxazol-4-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,20S,24aS)-24a-(oxazol-4-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-dihidroxi-24a-(oxazol-4-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24a-ona
(5Z,7E)-(1S,3R,24R)-24-(oxazol-4-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,24S)-24-(oxazol-4-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-dihidroxi-24-(oxazol-4-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24-ona
(7E)-(1R,3R,20S,24aR)-24a-(4-metiltiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,20S,24aS)-24a-(4-metiltiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihidroxi-24a-(4-metiltiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona
(5Z,7E)-(1S,3R,20S,24aR)-24a-(4-metiltiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,20S,24aS)-24a-(4-metiltiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-dihidroxi-24a-(4-metiltiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24a-ona
(5Z,7E)-(1S,3R,24R)-24-(4-metiltiazol-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,24S)-24-(4-metiltiazol-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-dihidroxi-24-(4-metiltiazol-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24-ona
(7E)-(1R,3R,20S,24aR)-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,20S,24aS)-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihidroxi-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona
(5Z,7E)-(1S,3R,20S,24aR)-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,20S,24aS)-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-dihidroxi-24a-(4-metiltien-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24a-ona
(5Z,7E)-(1S,3R,24R)-24-(4-metiltien-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,24S)-24-(4-metiltien-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-dihidroxi-24-(4-metiltien-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24-ona
(7E)-(1R,3R,20S,24aR)-24a-(tien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,20S,24aS)-24a-(tien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihidroxi-24a-(tien-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dien-24a-ona
(5Z,7E)-(1S,3R,20S,24aR)-24a-(tien-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,20S,24aS)-24a-(tien-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-dihidroxi-24a-(tien-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24a-ona
(5Z,7E)-(1S,3R,24R)-24-(tien-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,24S)-24-(tien-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24a-triol
(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-dihidroxi-24-(tien-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24-ona
(5Z,7E)-(1S,3R,24S)-24-(4-metiltiazol-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,24R)-24-(4-metiltiazol-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24-triol
(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-dihidroxi-24-(4-metiltiazol-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24-ona
(5Z,7E)-(1S,3R,24S)-24-(tien-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,24R)-24-(tien-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24-triol
(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-dihidroxi-24-(tien-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24-ona
(5Z,7E)-(1S,3R,24S)-24-(4-metiltien-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24-triol
(5Z,7E)-(1S,3R,24R)-24-(4-metiltien-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3,24-triol
(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-dihidroxi-24-(4-metiltien-2-il)-9,10-secocola-5,7,10(19)-trien-24-ona
(7E)-(1R,3R,24aR)-24a-fluoro-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3-diol
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-fluoro-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3-diol
(5Z,7E)-(1S,3R,24aR)-24a-fluoro-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3-diol
(5Z,7E)-(1S,3R,24aS)-24a-fluoro-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-9,10-secocola-5,7,10(19)-trieno-1,3-diol
(7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(acetiloxi)-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(acetiloxi)-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(2,2-dimetilpropanoíloxi)-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(2,2-dimetilpropanoíloxi)-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol
(7E)-(1R,3R)-2-bromo-24a-(tiazol-2-il)-24a-homo-19-nor-9,10-secocola-5,7-dieno-1,3,24a-triol.
5. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, en la que Q significa alquilo de C_{2}-C_{5},
caracterizado porque
un compuesto de la fórmula III
28
se transforma por introducción de un grupo protector Y_{4} en un compuesto de la fórmula IV
29
en la que Y_{4} significa un grupo protector trialquilsililo, un grupo protector sililo sustituido de modo mixto con arilo y alquilo, un grupo protector tetrahidropiranilo o un grupo protector tetrahidrofuranilo,
este compuesto se transforma por desdoblamiento por oxidación del doble enlace en un compuesto de la fórmula general V
30
el alcohol se transforma por introducción de un grupo lábil L arbitrario en un compuesto de la fórmula general VI,
31
en la que
L significa un grupo lábil arbitrario, e
Y_{4} representa un grupo protector trialquilsililo, un grupo protector sililo sustituido de modo mixto con arilo y alquilo, un grupo protector tetrahidropiranilo o un grupo protector tetrahidrofuranilo,
este compuesto se hace reaccionar con un alquinol de la fórmula
32
en la que Y_{5} representa un grupo tetrahidropiranilo o un grupo bencilo, y
n significa las cifras 0, 1, 2, 3,
que se desprotona con una base apropiada tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, butil-litio o hidruro de sodio,
para dar un compuesto de la fórmula general VIIb
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
Y_{5} tiene el significado indicado,
\newpage
en cualquier orden de sucesión se hidrogena el enlace triple y eventualmente el grupo protector Y_{5} se separa de un modo usual, para obtener el compuesto de la fórmula general VIIIb,
\vskip1.000000\baselineskip
34
cuyo grupo hidroxi libre se transforma luego con apropiados agentes de oxidación, tales como clorocromato de piridinio dicromato de piridinio, o por la oxidación de Swern o la oxidación de Collins, en el aldehído de la fórmula general IXb,
\vskip1.000000\baselineskip
35
que por reacción con un radical nucleófilo Z', que representa una forma nucleófila arbitraria de los radicales Z antes definidos, por transformación del grupo hidroxi libre en el grupo OCOR' con R' en el significado de alquilo de C_{1}-C_{5}, separación del grupo protector Y_{4} y oxidación del grupo hidroxi libre, se transforma en la cetona de la fórmula general XIIIb,
\vskip1.000000\baselineskip
36
que luego, de un modo usual, mediante una reacción de Wittig con uno de los conocidos fosfonatos de las fórmulas XIV, XV ó XVI
\vskip1.000000\baselineskip
37
después de haber separado los grupos protectores, se transforma en un compuesto de la fórmula general I.
\newpage
6. Productos intermedios de la fórmula general IXb
38
conforme al procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, teniendo el radical Y_{4} y el valor n los significados allí indicados.
7. Formulaciones farmacéuticas, que contienen por lo menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en común con sustancias coadyuvantes y sustancias de vehículo farmacéuticamente compatibles.
8. Utilización de los derivados de vitamina D de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1 para la producción de medicamentos.
9. Utilización de acuerdo con la reivindicación 8 para el tratamiento de enfermedades, que están caracterizadas por una hiperproliferación y una ausencia de diferenciación de células (p.ej. enfermedades hiperproliferativas de la piel: psoriasis, pitiriasis rubra pilaris, acné, ictiosis; prurito; enfermedades tumorales y precancerosas: tumores de intestinos, carcinoma de mama, tumores de pulmones, carcinomas de próstata, leucemias, linfomas de médulas T, melanomas, carcinoma de células beta, carcinoma escamoso, queratosis atípica, displasias de la cérvix, tumores en fase de metástasis de cualquier tipo).
10. Utilización de acuerdo con la reivindicación 8 para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades que están caracterizadas por un trastorno del equilibrio del sistema inmunitario (p.ej. eccemas y enfermedades del círculo de formas atópicas y enfermedades inflamatorias: artritis reumatoide, enfermedades de las vías respiratorias, tales como asma, enfermedades autoinmunitarias tales como esclerosis múltiple, diabetes mellitus del tipo I, miastemia grave, lupus eritematoso, esclerodermia, enfermedades cutáneas con ampollas tales como pénfigo, penfigoide, reacciones de rechazo en el caso de trasplantes autólogos, alógenos o xenógenos, así como el SIDA).
11. Utilización de acuerdo con la reivindicación 9, en combinación con otras sustancias eficaces como supresoras de inmunidad tales como ciclosporina A, FK 506, rapamicina y anticuerpos anti-CD4.
12. Utilización de acuerdo con la reivindicación 8 para la terapia de un hiperparatiroidismo secundario y una osteodistrofia renal así como una diabetes mellitus del tipo II.
13. Utilización de acuerdo con la reivindicación 8 para la aceleración de la curación de heridas en el caso de aplicación por vía tópica así como para el tratamiento del envejecimiento de la piel o de una atrofia cutánea inducida por medicamentos.
14. Utilización de acuerdo con la reivindicación 8 para el tratamiento de enfermedades que van acompañadas con un crecimiento perturbado de los cabellos, con el fin de apoyar el crecimiento fisiológico de los cabellos.
15. Utilización de acuerdo con la reivindicación 8 para la terapia y la profilaxis de la osteoporosis senil, de la osteoporosis posterior a la menopausia, de la osteoporosis inducida por esteroides y para la curación acelerada de plásticas articulares.
16. Utilización de acuerdo con la reivindicación 8 para el tratamiento de enfermedades degenerativas de los sistemas nerviosos periférico y central.
17. Utilización de compuestos de la fórmula general I que antagonizan el efecto del calcitriol, de acuerdo con la reivindicación 8 para la terapia y la profilaxis de la arterioesclerosis, para la terapia de hipercalcemias, para el control de la fertilidad, en el caso de un SIDA, como estimulantes de inmunidad, en los casos de hirsutismo y de enfermedades granulomatosas.
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