SK872002A3 - New vitamin d derivatives with cyclic substructures in the side chains, method and intermediates for their production and their use in the preparation of medicaments - Google Patents

New vitamin d derivatives with cyclic substructures in the side chains, method and intermediates for their production and their use in the preparation of medicaments Download PDF

Info

Publication number
SK872002A3
SK872002A3 SK87-2002A SK872002A SK872002A3 SK 872002 A3 SK872002 A3 SK 872002A3 SK 872002 A SK872002 A SK 872002A SK 872002 A3 SK872002 A3 SK 872002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
secochola
homo
triol
diene
triene
Prior art date
Application number
SK87-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Steinmeyer
Katica Schwarz
Claudia Giesen
Martin Haberey
Marianne Fahnrich
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7916563&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK872002(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of SK872002A3 publication Critical patent/SK872002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B21—MECHANICAL METAL-WORKING WITHOUT ESSENTIALLY REMOVING MATERIAL; PUNCHING METAL
    • B21C—MANUFACTURE OF METAL SHEETS, WIRE, RODS, TUBES OR PROFILES, OTHERWISE THAN BY ROLLING; AUXILIARY OPERATIONS USED IN CONNECTION WITH METAL-WORKING WITHOUT ESSENTIALLY REMOVING MATERIAL
    • B21C25/00—Profiling tools for metal extruding
    • B21C25/02—Dies
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B21—MECHANICAL METAL-WORKING WITHOUT ESSENTIALLY REMOVING MATERIAL; PUNCHING METAL
    • B21C—MANUFACTURE OF METAL SHEETS, WIRE, RODS, TUBES OR PROFILES, OTHERWISE THAN BY ROLLING; AUXILIARY OPERATIONS USED IN CONNECTION WITH METAL-WORKING WITHOUT ESSENTIALLY REMOVING MATERIAL
    • B21C25/00—Profiling tools for metal extruding
    • B21C25/10—Making tools by operations not covered by a single other subclass
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových derivátov vitamínu D všeobecného vzorca I, x1.
spôsobu ich prípravy, medziproduktov pri tejto príprave, a použitie na prípravu farmaceutických prostriedkov.
Doterajší stav techniky
Prirodzené vitamíny D2 a D3 sú samé o sebe biologicky inaktívne a až po hydroxylácii na atóme C-25 v pečeni a na atóme C-l v ľadvinách sa premieňajú na aktívne metabolity [lot,25-dihydroxyvitamin D3 (kalcitriol) resp. la,25-dihydroxyvitamín D2] . Pôsobenie aktívnych metabolitov spočíva v regulácii koncentrácie vápnika a fosfátov v sére; pôsobia proti poklesu koncentrácie vápnika v sére tým, že zvyšujú absorpciu vápnika v čreve a pri určitých okolnostiach podporujú mobilizáciu vápnika z kostí. Obrázok 1 znázorňuje štruktúru niektorých známych derivátov vitamínu D.
Popri svojom výraznom účinku na metabolizmus vápnika a fosfátov, majú aktívne metabolity vitamínu D2 a vitamínu D3 a ich syntetické deriváty inhibičný účinok na proliferáciu a stimulačný účinok na diferenciáciu nádorových buniek aj normálnych buniek, ako napríklad kožných buniek. Ďalej sa zistil výrazný účinok na bunky imunitného systému (potlačenie proliferácie lymfocytov a syntézy interleukinu-2 v lymfocytoch, zvýšenie cytotoxicity a fágocytóza monocytov in vitro) , kcorý sa prejavuje v imunomodulačnom účinku. Zistila sa aj zvýšená tvorba kostnej hmoty u normálnych aj osteoporotických potkanov v dôsledku podporného účinku na osteocyty [R. Bouillon a spol.: „Short-term course of 1,25-(OH)2D3 stimulates osteoblasts but not osteoclasts, Calc. Tissue Int. 49, 168 (1991)]. Všetky tieto účinky sa sprostredkovávajú väzbou na receptor vitamínu D. Vďaka tejto väzbe sa reguluje aktivita špecifických génov.
Použitie biologicky aktívnych metabolitov vitamínu D2 a D3 má toxický účinok na metabolizmus vápnika (hyperkalcémia).
Štruktúrnymi zásahmi do bočného reťazca sa môžu terapeuticky užitočné účinky oddeliť od nežiaducej hyperkalcemickej aktivity.
Jedným z výhodných štruktúrnych variantov je zavedenie
24-hydroxylovej skupiny. Deriváty Ια-cholekalciferolu, hydroxylované v polohe 24, sú už spomínané v patentovom spise DE 25 26 981. Vykazujú menšiu toxicitu ako zodpovedajúci nehydroxylovaný Ια-cholekalciferol. 24-Hydroxyderiváty sa opisujú v nasledujúcich patentových prihláškach: DE 39 33 034, DE 40 03 854, DE 40 34 730(?), EP 0 421 561, EP 0 441 467, WO 87/00834, WO 91/12238. Spis WO 94/07853 opisuje 25-karboxylové deriváty kalcitriolu, hydroxylované na C-24, ktoré vykazujú priaznivejšie spektrum účinkov ako kalcitriol. To isté možno povedať aj o nových derivátoch vitamínu D, ktoré majú iné substituenty na atóme C-25 (WO 97/00242). Zatiaľ čo schopnosť vyvolať hyperkalcémiu je zretelne potlačená, zostávajú účinky inhibujúce proliferáciu a stimulujúce diferenciáciu zachované. Spravidla však zavedenie hydroxylovej skupiny do polohy 24 vedie k metabolickej destabilizácii derivátov, a z tohto dôvodu sú tieto zlúčeniny len podmienene vhodné na systemickú aplikáciu.
Z uvedených dôvodov je potrebné hľadať nové deriváty vitamínu D, ktoré vykazujú podobne priaznivé alebo lepšie spektrum účinkov, ako majú doteraz opísané zlúčeniny (obzvlášť v WO 94/07853 a WO 97/00242), avšak ktoré sú pre svoju vyššiu metabolickú stabilitu vhodnejšie na systemickú aplikáciu.
Účelom predloženého vynálezu je preto takéto deriváty vitamínu D dať k dispozícii. Výsledkom sú zlúčeniny, uvedené v patentových nárokoch.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka derivátov vitamínu D všeobecného vzorca I
(D kde
Y1 a Y2 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo skupina -C(O)R5, a
Y3 je atóm vodíka alebo hydroxylová skupina, atóm halogénu, skupina -OC(O)R5 alebo skupina -OR5, pričom
R5 je aromatický zvyšok obsahujúci 5 až 12 atómov uhlíka, alebo alifatická nerozvetvená alebo rozvetvená, nasýtená alebo nenasýtená C1-C12“ alkylová skupina, ktorá je prípadne prerušená 1-2 atómami kyslíka, 1-2 atómami síry a/alebo 1-2 skupinami NH, a/alebo je prípadne substituovaná 1-2 hydroxylovými skupinami, 1-2 aminoskupinami, 1-2 skupinami SH, 1-2 skupinami COOH a/alebo 1-2 fenylovými skupinami, a skupina Y3 môže zaujímať konfiguráciu 2a takisto ako epimérnu konfiguráciu 2β,
R1 a R2 sú atómy vodíka alebo spoločne tvoria exocyklickú metylénovú skupinu,
R3 a R4 nezávisle od seba sú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, alebo atóm brómu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, spoločne znamenajú metylénovú skupinu alebo spolu s kvartérnym atómom uhlíka 20 tvoria
3-7 členný nasýtený alebo nenasýtený karbocyklický kruh,
Q je nerozvetvená alkylénová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka,
X1 a X2 spoločne sú dvojito viazaný ketonický atóm kyslíka, alebo nezávisle od seba sú atóm vodíka, hydroxylová skupina, skupina -OC(O)R5, atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu, pričom X1 a X2 nesmú byť obidve súčasne hydroxylová skupina alebo obidve súčasne skupina -OC(O)R5,
Z je karbocyklický alebo heterocyklický, prípadne aromatický alebo heteroaromatický, päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, alebo kondenzovaný cyklický systém pozostávajúci z jedného päťčlenného a z jedného šesťčlenného kruhu alebo z dvoch šesťčlenných kruhov, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými atómami fluóru, chlóru brómu alebo jódu, jednou alebo viacerými hydroxylovými skupinami, jednou alebo viacerými skupinami COOR6, jednou alebo viacerými Ci-Cs-alkylovými skupinami, ktoré samotné môžu byť substituované jedným alebo viacerými atómami fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, Ci-Cg-alkoxyskupinami a/alebo skupinami COOR6, pričom
R6 je Ci-Cô-alkylová skupina, benzylová skupina alebo fenylová skupina, takisto ako všetkých možných epimérov alebo diastereoizomérov a ich zmesi.
Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy zlúčenín podlá vynálezu, medziproduktov pri procese prípravy aj použitia zlúčenín podlá vynálezu na prípravu farmaceutických prostriedkov.
Obzvlášť výhodné spôsoby uskutočnenia sú predmetom patentových nárokov.
Skupina -C(O)R5, definovaná pre Y1 a Y2, môže niesť 1 až 13 atómov uhlíka a je odvodená predovšetkým od nasýtených karboxylových kyselín. Substituenty môžu byť cyklické, acyklické, priame alebo rozvetvené, nasýtené alebo nenasýtené, karbocyklické alebo heterocyklické. S výhodou sú tieto substituenty odvodené od Ci-Cg-karboxylových kyselín. Ako príklady sa môžu menovať kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina butánová, kyselina pentánová, alebo kyselina pivalová. Obzvlášť výhodné je, keď substituenty Y1 a Y2 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo acetylová skupina, propior.ylová skupina alebo pivaloylová skupina.
To isté platí aj pre skupinu -OC(O)R5, ktorá je definovaná pre substituenty Y3, X1 a X2.
Substituent Y3 môže byť atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu, alebo hydroxylová skupina, skupina -OR5 alebo skupina -OC(O)R5.
Alkoxylová skupina Y3 môže byť priama alebo rozvetvená, s výhodou nesubstituovaná a bez prerušenia heteroatómami, napríklad metoxylová skupina, etoxylová skupina, propoxylová skupina, izopropoxylová skupina, butoxylová skupina, izobutoxylová skupina, alebo terc-butoxylová skupina. Výhodná dĺžka reťazca je Ci_Cq.
Substituenty R3 a R4 môžu byť nezávisle od seba atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka (metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, terc-butylová skupina), alebo spoločne môžu tvoriť metylénovú skupinu, alebo spoločne s kvartérnym atómom uhlíka C-20 môžu tvoriť 3-7-členný nasýtený alebo nenasýtený karbocyklický kruh.
Pre substituenty R3 a R4 sú výhodné nasledujúce kombinácie: R3 = H, R4 = metyl alebo R3 = metyl, R4 = H; R3 = R4 = metyl; R3 a R4 spoločne tvoria metylénovú skupinu alebo spolu s terciárnym atómom uhlíka C-20 tvoria cyklopropylový kruh.
Prípadná skupina R5 zo skupiny -CO(O)R5, definovanej pre substituenty Y3, X1 a X2, je organická skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka, odvodená od zodpovedajúcej, o jeden atóm uhlíka dlhšej, karboxylovej skupiny. Tieto skupiny môžu byť nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, nasýtené alebo nenasýtené acyklické, karbocyklické alebo heterocyklické. Príkladom skupiny R5 je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina alebo fenylová skupina; môžu to však byť aj zvyšky prirodzene sa vyskytujúcich aminokyselín.
Výhodná skupina R5 je odvodená od Ci- až Cg-, najmä od C2- až Cs-alkylkarboxylových kyselín, ako je napríklad kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina maslová alebo kyselina pivalová. Z aromatických skupín sú výhodné fenylová skupina a substituované fenylové skupiny.
Alkylová skupina R6 môže byť priama alebo rozvetvená, nasýtená alebo nenasýtená; môže to byť napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, terc-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina, alebo hexylová skupina.
Benzylová skupina a fenylová skupina R6 môže byť nesubstituovaná alebo taktiež môže byť substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu, jednou alebo viacerými hydroxylovými skupinami, jednou alebo viacerými Ci-C4-alkoxylovými skupinami, jednou alebo viacerými skupinami CF3, alebo jednou alebo viacerými aminoskupinami. Výhodná je nesubstituovaná benzylová skupina a fenylová skupina.
Q je s výhodou metylénová skupina, etylénová skupina alebo propylénová skupina.
Substituenty X1 a X2 s výhodou spoločne tvoria karbonylovú skupinu, alebo
X1 je hydroxylová skupina alebo atóm fluóru a X2 je atóm vodíka, alebo
X1 je atóm vodíka a X2 je hydroxylová skupina alebo atóm fluóru, alebo
X1 je skupina -OC(O)R6 a X2 je atóm vodíka, alebo
X1 je atóm vodíka a X2 je skupina -OC(O)R6.
Obidva prípady, kedy X1 = X2 = OH alebo X1 = X2 = -OC(O)R6, sú vylúčené, pretože chemicky nedávajú zmysel.
Substituent Z je s výhodou fenylová skupina, ktorá je substituovaná v orto-, metá- alebo para-polohe jednou alebo viacerými metoxylovými skupinami, etoxylovými skupinami, propoxylovými skupinami, hydroxylovými skupinami, atómami fluóru, atómami chlóru, atómami brómu, metylovými skupinami, etylovými skupinami, propylovými skupinami alebo trifluórmetylovými skupinami, alebo substituent Z môže byť s výhodou heterocyklický systém, ako napríklad furánový, tiofénový, pyrazolový, pyrolový, oxazolový, tiazolový alebo imidazolový kruh, ktorý môže byť v jednej alebo vo viacerých ľubovoľných polohách substituovaný metylovou skupinou, etylovou skupinou alebo propylovou skupinou, pričom tieto skupiny samotné môžu byť substituované atómami halogénu alebo hydroxylovými skupinami, pričom tento kruh sa môže viazať ľubovoľným atómom uhlíka na základný systém, alebo Z môže byť s výhodou heterocyklický kondenzovaný systém ako napríklad benzofuránový, benzotiofénový, benzimidazolový, benzoxazolový, benzotiazolový alebo indolový systém, ktorý môže v ktorejkoľvek polohe niesť metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo propylovú skupinu, pričom tieto skupiny samotné môžu byť substituované atómom halogénu alebo hydroxylovými skupinami, a tento systém sa môže viazať ľubovoľným atómom uhlíka na základný systém.
Výrazom halogén sa rozumie fluór, chlór, bróm alebo jód v súvislosti so substitučnými vzormi substituentov, pričom ako odstupujúce skupiny pri prípravách sú výhodné bróm a jód.
Zo zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu sú obzvlášť výhodné nasledujúce zlúčeniny:
(7E)-(lR,3R,24aR)-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E) -(ÍR,3R,24aS)-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (52, 7E)-(1S,3R, 24aR)-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol, (52, 7E)-(1S,3R, 2 4aS)-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R,24aR)-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-trio!, (7E)-(lR,3R,24aS)-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R)-1,3-dihydroxy-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-24a-ón, (52, 7E) -(1S, 3R, 2 4aR)-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol, (52, 7E) -(1S, 3R, 24aS)-24a-(tiazol-2-yl)-2 4a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol, (52, 7E) - (15, 3R) -1,3-dihydrcxy-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-24a-ón, (7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(4-metyltiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7Ε)-(ÍR,3R,24aS)-24a-(4-metyltiazol-2-yl)-24a-homo-l9-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-1,3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R)-1,3-dihydroxy-24a-(4-metyltiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-24a-ón, (52, 7E)-(1S,3R, 24aR)-24a-(4-metyltiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol, (52,7E)-(1S,3R,24aS)-24a-(4-metyltiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol, (52,7E)-(1S,3R)-1,3-dihydroxy-24a-(4-metyltiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-24a-ón, (7E)-(ÍR,3 R,2 4aR)-24a-(tien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E) - (ÍR, 3R, 24aS) -24a- (tien-2-yl) -24a-homo-19-nor-9,10-sek.ochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(1R,3R)-1,3-dihydroxy-24a-(tien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-24a-ón, (52,7E)-(1S,3R,24aR)-24a-(tien-2-yl) - 24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol, (52, 7E) - (1S, 3R, 24aS) -24a- (tien-2-yl) -2 4a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol, (7E)-(ÍR,2 S,3R,24aR)-24a-(tien-2-yl) -24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,2,3,24-tetrol, (7E)-(ÍR,2 S,3R,24aS)-24a-(tien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,2,3,24-tetrol, (7E) -(ÍR,2S,3R)-24a-tien-2-yl-l, 2,3-trihydroxy-24a-homo-9,10-sekochola-5,7-dién-24a-ón, (7E)-(ÍR,3R,24aR)-24a-(4-metyltien-2-yl)-24a-homo-l9-nor-9, 10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E) - (1 R, 3R,24aS)-24a-(4-metyltien-2-yl)-2 4a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7Ε) - (ÍR, 3R) -1,3-dihydroxy-24a-(4-metyltien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,lO-sekochola-5,7-dién-24a-ón, (5Z, 7E)-(lS,3R,24aR)-24a-(4-metyltien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10 (19)-trién-1,3,24a-triol, (5 Z, 7E)-(1S, 3R,2 4aS)-24a-(4-metyltien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol, (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-dihydroxy-24a-(4-metyltien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-24a-ón, (7E)-(ÍR,2S,3R,24aR)-24a-(4-metyltien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-sekochola-5,7-dién-l,2,3,24-tetrol, (7E)-(ÍR,2S, 3R,24aS)-24a-(4-metyltien-2-yl)-24a-homo-l9-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,2,3,24-tetrol, (7E)-(ÍR,2 S,3 R)-24a-(4-metyltien-2-yl)-1,2,3-trihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-24a-ón, (7E)-(lR,3R,24aR)-24a-(5-etyltien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R,24aS)-24a-(5-etyltien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(lR,3R,24aR)-24a-[5-(2-hydroxyetyl)-4-metyltiazol-2-yl]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R,24aS)-24a-[5-(2-hydroxyetyl)-4-metyltiazol-2-yl]-24a-homo-19-nor-9 , 10-sekochola-5, 7-dién-l, 3,24 a.-triol, (7E)-(ÍR,3R)-1,3-dihydroxy-24a-[5-(2-hydroxyetyl)-4-metyltiazol-2-yl]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-24a-ón, (7E)-(lR,3R,24aR)-24a-(benzotiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(lR,3R,24aS)-24a-(benzotiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R)-24a-(benzotiazol-2-yl)-1,3-dihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-24a-ón, (7E)-(lR,3R,24aR)-24a-(benzofurán-2-y1)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E) -(ÍR,3R,24aS)-24a-(benzofurán-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E) -(ÍR, 3R)-24a-(benzofurán-2-yl)-1, 3-dihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-24a-ón, (7E)-(ÍR,3R,24aR)-24 a-(benzotiofén-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R,24aS)-24a-(benzotiofén-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R)-24a-(benzotiofén-2-yl)-1,3-dihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-24a-ón, (7E) - (ÍR, 3R, 24aR)-24a-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R,24aS)-24a-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(1R,3R)-1,3-dihydroxy-24a-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-24a-ón, etylester kyseliny (7E)-(ÍR,3R)-1-(1,3-dihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-24a-yl)-3-[(4-metoxyfenyl)-metoxy]-lH-pyrazol-4-karboxylovej , etylester kyseliny (7E)-(ÍR,3R)-1-(1,3-dihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-24a-yl)-3-hydroxy-lH-pyrazol-4-karboxylovej, (7E)-(ÍR,3R,24aR)-24a-(4-metylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(lR,3R,24aS)-24a-(4-metylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R)-1, 3-dihydroxy-24a-(4-metylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-24a-ón, (7Ε)- (1R,2R, 3R,24aR)-24a-(4-metylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,2,3,24a-tetrol, (7E)-(ÍR, RS, 3R, 24aS)-24a-(4-metylfenyl)-24a-homo-19-nor-9, 10-sekochola-5,7-dién-l,2,3,24a-tetrol, (7E)-(lR,3R,24aR)-24a-(4-trifluórmetylfenyl)-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)- (ÍR, 3R,24aS) - 24a-(4-trifluórmetylfenyl)-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E) -(ÍR,3R)-1,3-dihydroxy-24a-(4-trifluórmetylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-24a-ón, (7E) -(1R,3R,2 4aR)-24a-(4-metoxyfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R,24aS)-24a-(4-metoxyfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R)-1,3-dihydroxy-24a-(4-metoxyfenyl)-24a-homo-l9-nor-9, 10-sekochola-5,7-dién-24a-ón, (7E) -(ÍR,3R, 2 OS,2 4aR)-24a-(tiazol-2-yl)-2 4a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5, 7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(lR,3R,20S, 24aS)-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R,2 OS)-1,3-dihydroxy-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-24a-ón, (5Z,7E)-(1S,3R,20 S,24aR)-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-1riol, (5Z, 7E)-(1S, 3R,20S,24 a S)-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-1riol, (5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-dihydroxy-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-24a-ón, (5Z, 7E) - (1S,3R,24 S)-24-(tiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5, 7,10(19)-trién-1,3,24-triol, (5Ζ, 7Ε) - (1S, 3R, 24R) -24 - (tiazol-2-yl) - 9,10-sekochola-5,7,10 (19)-trién-1,3,24-triol, (5Z,7 E)-(1S,3R)-1,3-dihydroxy-24-(tiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-24-ón, (7E) - (ÍR, 3Rf20S,24aR) -24a- (oxazol-4-yl) -24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R,20S,24 a S)-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(1R, 3R,20S)-l,3-dihydroxy-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-24a-ón, (5Z, 7E) - (1S,3R,20 S,24aR)-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol, (5Z, 7E) - (1S, 3R,20S, 24aS)-24a- (oxazol-4-yl) -24a-homo-9, 10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1, 3,24a-triol, (5Z,7E)-(1S,3R,2OS)-1,3-dihydroxy-24a-(oxazol-4-yl)-2 4a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-24a-ón, (5 Z, 7E)-(1S, 3R,24R)-24- (oxazol-4-y1) - 9, 10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol, (5Z, 7E) - (1S, 3R, 24S) -24- (oxazol-4-yl) - 9, 10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol, (5Z, 7E)-(1S,3R)-1,3-dihydroxy-24-(oxazol-4-yl)-9,10-sekochola-5,7,10 (19)-trién-24-ón, (7E) - (ÍR, 3R, 20S, 24aR)-24a-(4-metyltiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R,20 S,24aS)-24a-(4-metyltiazol-2-yl)-24a-homo-19~nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l, 3,24a-triol, (7E)-(1R,3R,2OS)-1,3-dihydroxy-24a-(4-metyltiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-24a-ón, (5Z,7E)- (1S, 3R, 20S,24aR)-24a-(4-metyltiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1, 3,24a-triol, (5Ζ, 7Ε) - (15, 3R, 20S, 24a5) -24a- (4-metyltiazol-2-yl) -24a-homo-9, 10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol, (5Z,7E)-(1S, 3R,20S)-l,3-dihydroxy-24a-(4-metyltiazol-2-yl)-24 a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-24a-ón, (5Z,7E)~(1S, 3R,24R)-24-(4-metyltiazol-2-yl) - 9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol, (5Z, 7E) - (1S, 3R, 24S) -24- (4-metyltiazol-2-yl) - 9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol, (5Z, 7E) - (1S, 3R) -1,3-dihydroxy-24-(4-metyltiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-24-ón, (7E)-(ÍR,3R,20S,24aR)-24a-(4-metyltien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(lR,3R,205,24aS)-24a-(4-metyltien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R,2 0 S)-1,3-dihydroxy-24a-(4-metyltien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-24a-ón, (5Z, 7E)-(15,3R,20S,24aR)-24a-(4-metyltien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol, (5Z, 7E)-(15,3R, 20S,24aS)-24a-(4-metyltien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol, (5Z, 7E)-(15,3R,20S)-1,3-dihydroxy-24a-(4-metyltien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-24a-ón, (52, 7E)-(15,3R, 24R)-24-(4-metyltien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7, 10(19)-trién-1,3,24a-1riol, (5Z, 7E) - (1S, 3R, 24S) -24 -(4-metyltien-2-yl)-9, 10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol, (5Z, 7E)-(15, 3R)-1, 3-dihydroxy-24 -(4-metyltien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-24-ón, (7E)-(ÍR,3R, 20S, 24aR)-24a-(tien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7Ε) -(ÍR,3R,20S,24aS)-24a-(tien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(lR,3R,20S)-l,3-dihydroxy-24a-(tien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-24a-ón, (52, 7E) -(1S, 3R,20S,24aR)-24a-(tien-2-yl) -24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol, (52, 7E)-(1S,3R,20S,2 4aS)-24a-(tien-2-yl) -24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-1riol, (52, 7E)-(1S,3R,2OS)-1,3-dihydroxy-24a-(tien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-24a-ón, (52, 7E) - (1S, 3R, 24R)-24- (tien-2-yl) -9,10-sekochola-5,7, 10(19)-trién-1,3,24a-triol, (52, 7E) - (15, 3R, 24S) -24- (tien-2-yl) - 9, 10-sekochola-5,7, 10(19)-trién-1,3,24a-triol, (52, 7E)-(1S,3R)-1,3-dihydroxy-24-(tien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-24-ón, (52, 7E) - (1S, 3R, 24S) -24-(4-metyltiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24-triol, (52,7E)-(1S, 3R, 24R)-24-(4-metyltiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24-triol, (52, 7E)-(1S, 3R)-1, 3-dihydroxy-24-(4-metyltiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-24-ón, (52,7E)- (1S, 3R, 24S) -24-(tien-2-yl)-9, 10-sekochola-5,7,10 (19)-trién-1,3,24-triol, (52, 7E) - (1S, 3R,24R) -24-(tien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24-triol, (52,7E) -(1S,3R)-1,3-dihydroxy-24-(tien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-24-ón, (52,7E)-(1S, 3R,24S)-24- (4-metyltien-2-yl) - 9, 10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24-triol, (5Z,7E)-(lS,3R,24R)-24- (4-metyltien-2-yl) -9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24-triol, (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-dihydroxy-24 -(4-metyltien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-24-ón, (7E)-(lR,3R,24aR)-24a-fluór-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-l9-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3-diol, (7E)-(ÍR,3R,24aS)-24a-fluór-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-sekochola-5,7-dién-l,3-diol, (5Z,7E)-(lS,3R,24aR)-24a-fluór-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3-diol, (5Z, 7E) - (1S,3R,24aS)-24a-fluór-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3-diol, (7E)-(ÍR, 3R, 24aR)-24a-(acetyloxy)-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E) - (ÍR,3R,24aS)-24a-(acetyloxy)-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(lR,3R,24aR)-24a-(2,2-dimetylpropanoyloxy)-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-trio1, (7E)-(ÍR,3R,24aS)-24a-(2,2-dimetylpropanoyloxy)-24a-(tíazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l, 3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R)-2-bróm-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol.
Zlúčeniny podlá vynálezu vykazujú značne vyššiu metabolickú stabilitu ako doteraz známe štruktúrne príbuzné zlúčeniny a sú preto obzvlášť vhodné na systemické aplikácie.
Oproti doteraz známym štruktúrne príbuzným zlúčeninám sa niektoré zlúčeniny podľa vynálezu ďalej vyznačujú tým, že majú silný účinok na diferenciáciu buniek, pričom sa nezvyšuje ich účinok na metabolizmus vápnika.
Iné zlúčeniny podľa vynálezu naopak vykazujú antagonistický alebo parciálne antagonistický účinok, ktorý umožňuje nové oblasti ich použitia.
Určovanie biologickej aktivity
D-vitamínová aktivita zlúčenín podlá vynálezu sa stanoví testom, využívajúcim receptor kalcitriolu. Test sa uskutočňuje s použitím proteínového extraktu z čreva mladých ošípaných. Proteínový extrakt, obsahujúci receptor, sa inkubuje v skúmavke 2 hodiny pri teplote 4°C s 3H-kalcitriolom (5 x 1O10 mol/1) v objeme 0,27 ml, v prítomnosti testovanej látky a bez nej. Volný kalciotriol sa oddelí od kalciotriolu, viazaného na receptor, adsorpciou na aktívnom uhlí a dextráne. Na to sa ku každej skúmavke pridá
250 μΐ suspenzie aktívneho uhlia dextránu a inkubuje sa minút pri 4°C. Po odstredení počas minút pri 10 000 g sa hodinu v Picofluór 15™ supernatant dekantuje, ekvilibruje sa a potom sa meria v β-detektore.
Kompetitívne krivky, získané pri rôznych koncentráciách látky testovanej zlúčeniny a referenčnej pri konštantnej koncentrácii štandardu (3H-kalcitriolu) , sa navzájom porovnajú a stanoví sa kompetitívny faktor (KF).
Ten je definovaný ako pomer koncentrácií testovanej zlúčeniny a referenčnej zlúčeniny, pri ktorom dochádza k 50 %-nej kompetícii:
koncentrácia testovanej zlúčeniny pri 50%nej kompetícii
KF =---------------------------------------------------------------------koncentrácia referenčnej zlúčeniny pri 50%nej kompetícii
Na stanovenie akútneho hyperkalcemického účinku rôznych derivátov kalcitriolu sa uskutoční nasledujúci test:
Účinok kontroly (rozpúšťadlový systém), referenčnej zlúčeniny (1,25-dihydroxyvitamín D3 = kalcitriol) a testovanej látky sa stanoví vždy po jednej subkutánnej aplikácii v skupinách 10 zdravých samcov potkana (140 - 170 g) . Počas pokusu sa potkany chovajú v špeciálnych klietkach na sledovanie exkrécie vody a minerálnych látok. Moč sa zbiera v dvoch frakciách (0 - 16 hodín a 16 - 22 h). Orálne podanie vápnika (0,1 mM vápnika v 6,5 % alfa-hydroxycelulóze, 5 ml/zviera) v čase 16 h nahrádza dávku vápnika, chýbajúcu v dôsledku hladovania. Na konci pokusu sa zvieratá usmrtia dekapitáciou a nechajú sa vykrvácať, aby sa mohli stanoviť sérové hodnoty vápnika. Na primárny screening in vivo sa použije jediná štandardná dávka (200 pg/kg), pre vybrané zlúčeniny sa výsledok overuje na základe závislosti účinku od veľkosti dávky.
Hyperkalcemický účinok sa prejaví hodnotami hladiny vápnika pri porovnaní s kontrolou.
Významnosť nájdených rozdielov medzi skupinami zlúčenín a kontrolami, aj rozdielov medzi testovanou zlúčeninou a referenčnou zlúčeninou sa potvrdí vhodnými štatistickými metódami. Výsledok sa udáva ako dávkový pomer („dose relation) DR (DR = dávka testovanej zlúčeniny / dávka referenčnej zlúčeniny na porovnateľný účinok).
Stimulačný účinok analógov kalcitriolu na diferenciáciu sa určí taktiež kvantitatívne.
Z literatúry je známe [D.J.Mangelsdorf a spol., J. Celí. Biol. 98, 391 (1984)], že in vitro pôsobenie kalcitriolu na ľudské leukemické bunky (promyelocyty línie HL 60) indukuje diferenciáciu buniek na makrofágy.
Bunky HL 60 sa kultivujú v kultivačnom médiu (RPMI 10 % fetálne teľacie sérum) pri 37°C v atmosfére 5 % CO2
Na testovanie zlúčenín sa bunky odstredia a 2,0 x 105 buniek/ml sa suspenduje v médiu na kultiváciu tkaninových kultúr, ktoré neobsahuje fenolovú červeň. Testované zlúčeniny sa rozpustia v etanole a zriedia sa na žiadanú koncentráciu médiom na kultiváciu tkaninových kultúr, neobsahujúcim fenolovú červeň. Nariedené roztoky sa zmiešajú s bunkovou suspenziou v pomere 1:10 a 100 pl tejto suspenzie buniek so zlúčeninou sa pipetuje do jamiek 96-jamkovej platničky. Ako kontrola sa analogicky zmieša suspenzia buniek s rozpúšťadlom.
Po 96 hodinovej inkubácii pri 37 °C v atmosfére 5 % CO2 sa do každej z jamiek 96-jamkovej platničky pipetuje k suspenzii buniek 100 pl roztoku NBT-TPA („nitro blue tetrazolium (NBT) s výslednou koncentráciou 1 mg/ml, tetradekanoylforbolmyristát-13-acetát (TPA), výsledná koncentrácia 2 x 10'7 mol/1).
Pri dvojhodinovej inkubácii pri 37°C v atmosfére 5 % CO2 dochádza v bunkách, diferencovaných na makrofágy, k intra-celulárnemu uvoľňovaniu kyslíkových radikálov, stimulovanému TPA, a v dôsledku toho k redukcii NBT na nerozpustný formazán.
Reakcia sa ukončí odsatím jamiek, bunky sa fixujú na dne jamiek prídavkom metanolu a po fixácii sa vysušia. Na rozpustenie utvorených intracelulárnych kryštálov formazanu sa do každej jamky napipetuje 100 pl roztoku hydroxidu draselného (2 mol/1) a 100 pl dimetylsplfoxidu a podrobia sa ultrazvuku počas 1 minúty. Koncentrácia formazanu sa potom stanoví spektrofotometricky pri vlnovej dĺžke 650 nm.
Mierou indukcie diferenciácie buniek HL 60 na makrofágy je koncentrácia vzniknutého formazánu. Výsledok sa udáva ako dávkový pomer („dose relation, DR = dávka testovanej zlúčeniny/dávka referenčnej zlúčeniny na porovnateľné 50 %-né účinky).
Výsledky kalcitriol-receptorového testu, takisto ako stanovenie dávkového pomeru pri indukcii diferenciácie buniek HL 60 a dávkového pomeru na hyperkalcémiu sú zhrnuté ďalej.
Príklady testovaných zlúčenín:
(7E) -(ÍR,3R, 24aR)-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-seko21 chola-5,7-dién-l,3,24a-triol 16a, (5Z,7E)-(lS,3R,24aR)-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol 20a, (7E)-(ÍR, 3R,24aS)-24a-(tien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol 55b, (7E)-(1Ä, 3R)-1,3-dihydroxy-24a-(tien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-24a-ón 57, (5Z,7 E)-(1S,3R,24R)-24-(tiazol-2-yl)-9,lO-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol 217a.
KF DR(HL 60) DR(Ca)
16a 5 5 >30
20a 3 2 >50
55b 5 8 >100
57 12 2 >350
217a 7 100 >300
kalcitriol 1 1 1
Uvedené zlúčeniny vykazujú vedľa značnej afinity k receptoru vitamínu D aj zreteľnú diferenciačnú aktivitu u buniek.
Oproti tomu hyperkalcémia je u týchto zlúčenín vyvolaná zväčša až pri oveľa väčších dávkach ako u kalcitriolu.
Pre svoju zníženú schopnosť vyvolať hyperkalcémiu aj pre vysokú metabolickú stabilitu sú zlúčeniny podľa vynálezu obzvlášť vhodné na prípravu liečebných prostriedkov na terapiu ochorení, vyznačujúcich sa hyperproliferáciou a absenciou bunkovej diferenciácie. Počítame k nim napríklad hyperproliferatívne ochorenia kože (psoriáza, pituriasis subia pilasis, akné, ichtyóza) a pruritus, aj nádorové ochorenia a prekancerózy (napríklad črevné nádory, karcinóm prsníka, pľúcne nádory, karcinóm prostaty, leukémia, T-bunkové lymfómy, melanómy, karcinóm betabuniek, skvamózny karcinóm, aktinické keratózy, displasie cervixu, metastázujúce nádory všetkého druhu).
Zlúčeniny podlá vynálezu sú taktiež vhodné na terapiu a profylaxiu ochorení, vyznačujúcich sa poruchami rovnováhy imunitného systému. Počítame k nim ekzémy a ochorenia atopického charakteru a zápalové ochorenia (reumatoidná artritída, choroby dýchacích ciest, napríklad astma), aj autoimunitné ochorenia ako je napríklad roztrúsená skleróza, diabetes mellitus typu I, myasthenia gravis, lupus erythematodes, sklerodermia, pluzgierové ochorenia kože (pemfigus, pemfigoid), ďalej odmietavé reakcie u autológnych, allogénnych alebo xenogénnych transplantátov, alebo AIDS. U všetkých týchto ochorení sa môžu nové zlúčeniny všeobecného vzorca I takisto s výhodou kombinovať s inými imunosupresívnymi látkami ako je cyklosporín A, FK 506, rapamycín a protilátky anti-CD4.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú taktiež vhodné na terapiu sekundárneho hyperparatyreoidizmu a renálnej osteodystrofie v dôsledku toho, že kalcitrioly majú schopnosť znižovať syntézu paratormónu.
Pretože receptor vitamínu D je prítomný v bunkách slinivky brušnej produkujúcich inzulín, zlúčeniny podľa vynálezu sú vďaka zvyšovaniu sekrécie inzulínu vhodné na terapiu diabetu mellitus typu II.
Ďalej sa prekvapivo zistilo, že pri topickej aplikácii zlúčenín podľa vynálezu na koži myší, potkanov a morčiat môže dôjsť k zvýšenému sčervenaniu kože a k zdureniu epidermy. Zvýšené červenanie kože sa stanoví kvantitatívnym sledovaním intenzity červenej farby kože pomocou meracieho pristroja. Po trojnásobnej aplikácii zlúčeniny (v dávke 0,003 %) v 24 hodinových intervaloch dôjde typicky k 1,5 násobnému zvýšeniu farebnej intenzity. Prírastok hrúbky epidermu sa stanoví na histologickom preparáte a je typicky 2,5 násobný. Množstvo proliferujúcich buniek epidermu (bunky v S-fáze bunkového cyklu), ktoré sa stanoví prietokovou cytometriou, sa typicky zvýši o faktor 6.
Tieto vlastnosti derivátov radu vitamínu D podlá vynálezu sú vhodné na využitie pri terapii atrofickej kože, vyskytujúcej sa pri jej prirodzenom starnutí, v dôsledku zvýšenej expozície voči svetlu alebo pri medikamentózne spôsobenej atrofii kože pri podávaní glukokortikoidov.
Ďalej sa topickou aplikáciou novými zlúčeninami podľa vynálezu môže urýchliť hojenie rán.
V populáciách buniek vlasových folikulov, ktoré rozhodujúcou mierou prispievajú k rastu vlasov alebo k regulácii vlasového cyklu, sa preukázala prítomnosť proteínov receptora vitamínu D3 [W.E. Stumpf a spol. Celí Tissue Res. 238 , 489 (1984 ); P. Milde a spol·., ú. Invest. Dermatol. 97, 230 (1991)]. Okrem toho in vitro nálezy na izolovaných keratinocytoch vlasových folikulov ukazujú, že 1,25-(OH)2D3 inhibuje proliferáciu a stimuluje diferenciáciu.
Z klinických pozorovaní je známe, že rachitis, ktorá je rezistentná voči vitamínu D3, je často sprevádzaná plešatosťou, prejavujúcou sa už v ranom detskom veku. Experimentálne nálezy ukazujú, že pri tejto chorobe väzbové miesto pre vitamín D3 vo VDR mutuje, t.j. je defektné [K. Kristjansson a spol., J. Clin. Invest. 92, 12 (1993)]. Keratinocyty, izolované z vlasových folikulov týchto pacientov, nereagujú in vitro na prídavok 1,25-(OH)2D3 [S. Arase a spol., J. Dermatol. Science 2, 353 (1991) ] .
Z týchto nálezov možno súdiť na rozhodujúcu úlohu 1,25-(OH)2D3 pri regulácii rastu vlasov.
Preto sú analógy podľa vynálezu vhodné obzvlášť na prípravu liečebných prostriedkov na terapiu ochorení, sprevádzaných poruchou rastu vlasov (androgenetická plešatosť, alopecia areata/totalis, plešatosť po chemoterapii), alebo na podporu fyziologického rastu vlasov, bez toho, aby sa vyvolali vedľajšie účinky, ktoré má kalcitriol (obzvlášť hyperkalcémia).
Senilná a postmenopauzálna osteoporóza sa vyznačuje zvýšeným kostným metabolizmom, ktorý má celkovú negatívnu bilanciu. Vďaka úbytku kostnej hmoty, obzvlášť u trabekulárnych kostí, dochádza vo zvýšenej miere k zlomeninám. V dôsledku podporného pôsobenia kalcitriolu na množstvo aj na intenzitu syntézy buniek, tvoriacich novú kostnú hmotu (osteoblasty) sú zlúčeniny podľa vynálezu vhodné na terapiu a profylaxiu senilnej a postmenopauzálnej osteoporózý (EP 0 634 173 Al), osteoporózý, vyvolanej steroidmi, aj na urýchlené vhojenie kĺbových plastik, bez toho, aby sa vyvolali vedľajšie účinky, ktoré má kalcitriol (obzvlášť hyperkalcémia). Na terapiu rôznych foriem osteoporózý sa tieto zlúčeniny môžu s výhodou kombinovať s estradiolom alebo inými estrogénnymi derivátmi.
Nakoniec sa taktiež preukázalo, že kalcitriol zvyšuje syntézu t.zv. rastového faktora nervových buniek („nerve growth factor) [M.S. Saporito a spol., Brain Res. 633, 189 (1994)]. Preto sú zlúčeniny podľa vynálezu vhodné taktiež na terapiu degeneratívnych ochorení periférneho a centrálneho nervového systému, ako je Alzheimerova choroba a amyotropná laterálna skleróza.
Okrem toho sa prekvapivo zistilo, že určité zlúčeniny všeobecného vzorca I antagonizujú pôsobenie kalcitriolu v bunkách HL 60.
Takéto zlúčeniny sa môžu použiť na terapiu hyperkalcémií, ako napríklad pri hypervitaminóze D, alebo pri otrave kalcitriolom alebo látkami s jeho účinkami, alebo pri zvýšenej extrarenálnej syntéze kalcitriolu pri granulomatóznych ochoreniach (sarkoidóza, tuberkulóza). Takisto sa môžu použiť pri paraneoplastických hyperkalcémiách (napríklad pri osteolytických metastázach a nádoroch so zvýšenou syntézou látky paratormónu podobného peptidu aj pri hyperkalcémii u hyperparatyreoidizme.
Ďalej možno aplikovať antagonisty kalcitriolu pri riadenej reprodukcii. V reprodukčnom trakte samíc aj samcov zvierat je exprimovaný receptor vitamínu D. Je známe, že plodnosť u zvierat s deficitom vitamínu D je u obidvoch pohlaví znížená. Krátkodobou substitúciou kalcitriolom možno reprodukčnú schopnosť zvýšiť. Preto antagonisty kalcitriolu môžu u samíc aj samcov ovplyvňovať plodnosť.
Pretože kalcitriol vykazuje pri určitých podmienkach imunosupresívny účinok, môžu sa nasadiť antagonisty receptora kalcitriolu taktiež ako imunostimulanty, napríklad pri oslabenej imunite, AIDS.
Je známe, že kalcitriol môže ovplyvňovať rast vlasov. Preto by bolo možné antagonisty kalcitriolu terapeuticky využiť pri nežiaducom raste vlasov, napríklad pri hirsutizme.
Podporná úloha vitamínu D na tvorbu arteriosklerotických plátov je dlho známa. V takýchto cievnych léziách sa našlo zvýšené množstvo osteopontínu, čo je proteín, regulujúci kalcitriol. Tomuto proteínu sa pripisuje určitá úloha pri kôrnatení ciev [R. Eisenstein a spol., Árch. Path. 77, 27 (1994); L.A. Fitzpatrick a spol., J. Clin. Invest. 94, 1597 (1964)]. Preto sa antagonisty kalcitriolu hodia na terapiu a profylaxiu všetkých foriem artériosklerózy.
Vďaka vlastnosti kalcitriolu zvyšovať nešpecifické imunitné reakcie monocytov sa antagonisty kalcitriolu hodia na terapiu zápalových ochorení, obzvlášť chronickej povahy, ako je reumatoidná artritída, Crohnova choroba, ulceratívna kolitída, aj granulomatóznych ochorení, ako je sarkoidóza a iné reakcie na cudzorodé látky.
Pre všetky vymenované terapeutické použitia platí, že pomocou zlúčenín podľa vynálezu možno u menovaných ochorení dosiahnuť terapeutický účinok, bez toho, aby sa vyvolali vedľajšie účinky kalcitriolu (obzvlášť hyperkalcémie) .
Predložený vynález sa vzťahuje taktiež na farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu formulovať ako roztoky vo farmaceutický prijateľných rozpúšťadlách alebo ako emulzie, suspenzie alebo disperzie vo vhodných farmaceutických rozpúšťadlách alebo nosičoch, alebo vo forme piluliek, tabliet alebo toboliek, ktoré obsahujú o sebe známe nosiče.
Na topickú aplikáciu sa zlúčeniny formulujú s výhodou vo forme krémov alebo mastí alebo v podobných liekových formách, vhodných na topickú aplikáciu. Každá takáto formulácia môže obsahovať aj iné farmaceutický prijateľné a netoxické pomocné látky, ako napríklad stabilizátory, antioxidanty, viazané prostriedky, farbivá, emulgátory alebo chuťové prísady.
Zlúčeniny sa aplikujú s výhodou injekciou, intravenóznou infúziou vo vhodných sterilných roztokoch, ako aerosóly cez priedušky a pľúca, orálne cez zažívací trakt, alebo topicky vo forme krémov, mastí, roztokov alebo vhodných transdermálnych náplastí, ako je opísané v spise EP-A 0 387 077.
Denná dávka sa pohybuje v rozmedzí 0,1 μς/ρβοίβηί^βή až 1000 μς/ρ3θίοηί/deň, s výhodou od 1,0 μ9/ρ3οίοηύ^θύ až 500 μg/pacient/deň.
Spôsob prípravy zlúčenín podlá vynálezu
Príprava derivátov vitamínu D všeobecného vzorca I vychádza podlá vynálezu zo zlúčeniny všeobecného vzorca II
kde
Y'1 a Y'2 sú skupiny, chrániace hydroxyl, a
Y'3 je atóm vodíka, atóm halogénu alebo chránená hydroxylová skupina.
Substituenty X'1, X'2 a Z' sa líšia od substituentov X1, X2 a Z tým, že prípadné hydroxylová skupiny alebo ketoskupiny môžu byť v chránenej forme.
U chrániacich skupín sa jedná s výhodou o alkylsubstituované, arylsubstituované alebo zmiešané alkylarylsubstituované silylové skupiny, ako je napríklad trimetylsilylová (TMS) skupina, trietylsilylová (TES) skupina, terc-butyldimetylsilylová (TBDMS) skupina, terc-butyldifenylsilylová (TBDPS) skupina alebo triizopropylsilylová (TIPS) skupina, alebo o iné použiteľné hydroxyl chrániace skupiny (trimetylsilyletoxymetylová skupina, metoxymetylová skupina, metoxyetoxymetylová skupina, etoxyetylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, tetrahydropyranylová skupina), rovnako ako o acetylovú skupinu, propionylovú skupinu alebo pivaloylovú skupinu; v prípade ketoskupín sa jedná s výhodou o ketály (1,3-dioxolany, 1,3-dioxány, dialkoxyketály) (pozri T.W. Greene, P.G.M. Wuts: „Protective Groups in Organic
Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991).
Zlúčenina všeobecného vzorca II sa prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca I súčasným alebo postupným odštiepením skupín, chrániacich hydroxyl aj ketoxyskupinu, a prípadnú čiastočnú, postupnú alebo úplnú esterifikáciu voľných hydroxylových skupín.
Silylové chrániace skupiny alebo trimetylsilyletoxymetylová skupina sa odštiepi pôsobením tetrabutylamóniumfluoridu, kyseliny fluorovodíkovej, zmesi kyseliny fluorovodíkovej a pyridínu, alebo kyslých ionexov. Éterové skupiny (metoxymetyléter, metoxyetoxymetyléter, etoxyetyléter, tetrahydropyranyléter) a ketály sa odštiepujú katalytickým pôsobením kyseliny, ako je napríklad kyselina p-toluénsulfónová, pyridinium-p-sulfonát, kyselina octová, kyselina soľná, kyselina fosforečná alebo kyslý ionomenič. Esterové skupiny sa oproti tomu hydrolyzujú v zásaditom prostredí (uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, a to vo vode, etanole, metanole alebo v zmesiach týchto rozpúšťadiel).
Esterifikácia voľných hydroxylových skupín sa podľa potreby uskutoční bežnými spôsobmi za použitia zodpovedajúcich chloridov, bromidov, alebo anhydridov karboxylových kyselín.
Príprava východiskových zlúčenín pre všeobecný vzorec II, kde Q je aspoň jedna etylénová skupina, vychádza z rôznych zlúčenín podľa toho, aký substitučný typ v polohe 20 v konečnej zlúčenine sa požaduje. Pre zlúčeniny s prirodzenou konfiguráciou na C-20 sa ako východiskový materiál použije známy CD-fragment III [H.H. Inhoffen, G. Quinkert, S. Schútz, G. Friedrich, E. Tober, Chem. Ber. 91, 781-791 (1958)].
Zavedením chrániacej skupiny sa získa zlúčenina všeobecného vzorca IV
kde Y4 medzi iným môže znamenať trialkylsubstituovanú silylovú skupinu, alebo zmesovo tetrapyranylovú skupinu tické štiepenie dvojitej väzby redukčným spracovaním (napríklad arylalkylsubstituovanú silylovú alebo tetrafuranylovú skupinu, dvoj itej v bočnom reťazci s borohydridom sodným) skupinu,
Ozonolynásledným poskytne zlúčeninu všeobecného vzorca V
(V)
Volnú hydroxylovú skupinu možno potom previesť na odstupujúcu skupinu, čím vznikne zlúčenina všeobecného vzorca VI
(VI) kde L je ľubovoľná odstupujúca skupina, obzvlášť atóm halogénu (atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu) alebo mesylátová skupina, tosylátová skupina, triflátová skupina alebo nonaflátová skupina.
Zlúčenina vzorca VI cestou cez propargylalkohol VII opísaný ďalej, jeho prevedením na alkohol VIII a následnou oxidáciou na aldehyd IX otvára nový, doteraz neznámy prístup ku ketónu XIII opísanému ďalej, ktorý je dôležitým východiskovým materiálom na syntézu derivátov vitamínu D podlá DeLucu [H.F. DeLuca a spol., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991); H. F. DeLuca a spol., J. Med. Chem. 37, 3730 (1994)].
Predložený vynález sa teda takisto týka spôsobu prípravy ketónu XIII cez nové medzistupne vzorcov VII, VIII a IX. Syntetickú cestu možno ľubovoľne upraviť aj pre inú dĺžku reťazca tým, že sa použije zodpovedajúci chránený alkinol. Ako príklad je ďalej opísaná syntetická cesta pre zlúčeninu, kde Q je etylénová skupina.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca VI s chráneným propargylalkoholom, ktorý sa dopredu deprotonuje pôsobením zásady (napríklad hydrid sodný, hydrid draselný, butyllitium, amid sodný) poskytne zlúčeninu všeobecného vzorca VII
(VII) kde Y5 má predstavovať tetrahydropyranylovú skupinu, benzylovú skupinu, alebo príbuznú chrániacu skupinu. Hydrogenácia trojitej väzby a benzyléteru (prípadne s následným kyslým štiepením tetrahydropyranyléteru (kyselinou p-toluénsulfónovou, pyridínium-p-toluénsulfonátom, kyselinou octovou, dimetylalumíniumchloridom, metylalumíniumchloridom atď.)) poskytne zlúčeninu všeobecného vzorca VIII, ktorej voľná hydroxylová skupina sa prevedie pôsobením oxidačného činidla (pyridíniumchlorochromátu, pyridiniumdichromátu, v podmienkach Swernovej reakcie, Collinsovým činidlom) na aldehyd všeobecného vzorca IX.
(VIII) (IX)
Aldehyd IX sa podrobí reakcii s ľubovoľným nukleofilom Nu, ktorý je schopný reagovať s aldehydickou skupinou, ako napríklad s aniónmi organických skupín, obsahujúcich prípadne atómy kyslíka alebo atómy síry, s Grignardovými činidlami alebo litnymi zlúčeninami, prípadne substituovanými a prípadne chránenými na citlivých funkčných skupinách, ktoré možno pripraviť podľa známych postupov. Získa sa tak zlúčenina všeobecného vzorca Xa ako zmes diastereoizomérnych alkoholov.
(Xa)
Na syntézu zlúčenín podľa vynálezu sa reakciou s nukleofilnou formou skupiny Z, označenou ako Z', s výhodou s metalovanou aromatickou alebo heteroaromatickou zlúčeninou, získa zlúčenina všeobecného vzorca X
H
Substituentom Z môže byť každý zo substituentv, definovaných pre Z, s výhodou furanylová skupina, tiofenylová skupina, oxazolylová skupina, tiazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrolylová skupina, benzofuranylová skupina, benzotiofenylová skupina, benzoxazolyiová skupina, benzotiazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, indolylová skupina alebo fenylová skupina, pričom kruhy týchto skupín môžu niesť jeden alebo viac substituentov v ľubovoľných polohách. Takýmito substituentmi môžu byť atóm alebo atómy fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, jedna alebo viac hydroxylových skupín, jedna alebo viac skupín COOR6, jedna alebo viac Ci-C5-alkylových skupín, ktoré samé môžu byť substituované jedným alebo viacerými atómami fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, Ci-Cg-alkoxylovými skupinami a/alebo skupinami COOR6 (pričom R6 je definované ako Ci-Cg-alkylová skupina, benzylová skupina alebo fenylová skupina) . Aromáty sa prevedú na organometalické deriváty výmenou vodík-lítium, orto-metaláciou, výmenou halogén-lítium, (s použitím n-butyllitia, sek-butyllítia, terc-butyllitia alebo metyllitia) alebo reakciou halogenovaných zlúčenín s horčíkom alebo zinkom. Pripojenie k CD-fragmentu nastáva vždy v metalovanej polohe, s výnimkou oxazolového kruhu, kde v dôsledku prešmyku a recyklizácie dochádza k väzbe v polohe 4 [G. Boche a spol., Chem. Ber./Receuil 130, 1213 (1997)].
Prevedenie voľnej hydroxylovej skupiny na acetátovú skupinu (R' = Me), propionátovú skupinu (R' = Et), alebo pivalátovú skupinu (R' = terc-butyl) poskytne zlúčeniny všeobecného vzorca XI, ktoré sa odštiepením chrániacich skupín Y4 na cyklohexanolovom kruhu prevedú na zlúčeniny všeobecného vzorca XII. Ak Y4 je silylová skupina, potom sa môže odštiepiť napríklad pôsobením tetrabutylamóniumfluoridu, fluorovodíka, komplexu fluorovodík/pyridín, ak Y4 znamená tetrahydropyranylovú skupinu alebo tetrahydrofuranylovú skupinu, môže sa jej štiepenie uskutočniť pri kyslých podmienkach. Následná oxidácia voľnej hydroxylovej skupiny reakciou s oxidačným činidlom (pyridínium33 chlorochromát, pyridíniumdichromát, v podmienkach Swernovej reakcie, Collinsovo činidlo) poskytne zlúčeninu všeobecného vzorca XIII.
(XI) (XII) (XIII)
Ketón všeobecného vzorca XIII sa podrobí reakcii s niektorým zo známych fosfínoxidov XIV, XV alebo XVI [XIV: M. R. Uskokovic a spol., Tetrahedron Lett. 33, 7701 (1992), A. Mourino a spol. Tetrahedron Lett. 38, 4713 (1997); XV: H.F. DeLuca a spol., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991); XVI: H.F. DeLuca a spol., J. Med. Chem. 37, 3730 (1994)],
(XIV) (XV) (XVI) kde Y'1 a Y'2 sú alkylsubstituované alebo zmesovo arylalkylvýhodou terc-butyldimetyltrimetylsilylová, trietylskupina) a Y'3 je zodposystémy vitamínu D substituované silylové skupiny (s terc-butyldifenylsilylová, alebo triizopropylsilylová silyloxyskupina, čím vzniknú silylová, silylová, vedaj úca všeobecného vzorca XVII, XVIII a XIX.
(XVII) (XVIII) (XIX)
Zlúčeniny všeobecného vzorca XVII, XVIII a XIX predstavujú zvláštne prípady všeobecného vzorca II a prevedú sa, ako sa opisuje pred týmto, na zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Obzvlášť hydroxylová skupina v polohe C-24 sa môže uvoľniť a oxidovať pôsobením oxidačného činidla (napríklad pyridíniumchlorochromátu, pyridíniumdichromátu, Collinsovým činidlom, v podmienkach Swernovej reakcie, oxidom manganičitým) na zodpovedajúci ketón, ktorý taktiež reprezentuje zvláštny prípad všeobecného vzorca II. C-24-Alkoholy alebo C-24-ketón sa dajú previesť pri známych podmienkach na halogenidy alebo dihalogenidy. Ďalej sa môžu reduktívne odstrániť hydroxylové skupiny, ketoskupiny alebo halogénové atómy.
Manipulácie s funkčnými skupinami na bočných reťazcoch sa môžu uskutočniť v skorších stupňoch.
Na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca II so zmeneným substitučným typom na C-20 sa alkohol všeobecného vzorca V oxiduje na aldehyd všeobecného vzorca XX pôsobením oxidačného činidla (napríklad pyridíniumchlorochromátu, pyridíniumdichromátu, Collinsovým činidlom, pri podmienkach Swernovej reakcie, alebo pri podmienkach Dess-Martinovej reakcie) . Tento aldehyd sa môže opísaným spôsobom [DE 42 20 757, 20-epi: M.J.
Calverley, Bioorg. Med. Chem. Lett. 3, 1845 (1993)] previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca XXI, kde R3 a R4 majú význam uvedený pred týmto. Následná redukcia redukčným činidlom (napríklad borohydridom sodným, lítiumalumíniumhydridom, diizobutylalumíniumhydridom) vedie k alkoholu všeobecného vzorca XXII, ktorý sa ďalej spracuje spôsobom uvedeným pred týmto.
(XX) (XXI) (XXII)
Na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca II, kde Q je metylénová skupina, sa vychádza zo známeho D-vitamin-aldehydu XXIII, ktorý môže byť modifikovaný v polohe 20, ako sa opisuje pred týmto (DE 196 19 036). Ako príklad sa opisuje ďalšia premena aldehydu s prirodzenou konfiguráciou na atóme C-20.
(XXIII)
Reakciou s redukčným činidlom (ako napríklad s borohydridom sodným, lítiumalumíniumhydridom, alebo diizobutylalumíniumhydridom) sa získa alkohol všeobecného vzorca XXIV, ktorého hydroxylová skupina sa premení na odstupujúcu skupinu spôsobom, ktorý je už uvedený pred týmto, čím vznikne zlúčenina všeobecného vzorca XXV.
(XXIV) (XXV)
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca XXV s acetonitrilom, deprotonovaným pôsobením zásady (ako je lítiumdiizopropylamid, natriumhexametyldisilazid, litiumhexametyldisilazid, káliumhexametyldisilazid) dá zlúčeninu všeobecného vzorca XXVI, ktorá sa redukciou redukčným činidlom (napríklad diizobutylalumíniumhydrid) prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca XXVII.
(XXVI) (XXVII)
Reakciou s nukleofilom karbocyklickej alebo heterocyklickéj, s výhodou metalovanej aromatickej alebo heteroaromatickej, zlúčeniny sa získajú, ako už bolo uvedené pred týmto, zlúčeniny všeobecného vzorca XXVIII,
(XXVIII) ktoré reprezentujú zvláštny prípad zlúčenín všeobecného vzorca II a ktoré sa dajú previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca I spôsobom, opísaným pred týmto. Najmä možno hydroxylovú skupinu v polohe C-24 previesť pôsobením oxidačného činidla (napríklad pyridíniumchlorochromátom, pyridíniumdichromátom, Collinsovým činidlom, v podmienkach Swernovej reakcie, alebo oxidom manganičitým) na zodpovedajúci ketón, ktorý je taktiež zvláštnym prípadom všeobecného vzorca II. C-24-Alkoholy alebo C-24-ketón sa dajú pri známych podmienkach previesť na halogenidy alebo dihalogenidy. Ďalej možno reduktívne odstrániť hydroxylovú skupinu, ketoskupinu alebo halogénový atóm.
Ak sa majú pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y3 je atóm halogénu (napríklad atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu) , potom je nutné časť A všeobecného vzorca XXX, kde Y3 má mať význam uvedený pred týmto, syntetizovať zo známeho cyklohexánového derivátu XXIX [J.-L. Montchamp, J.W. Frost, J. Am. Chem. Soc. 113, 6296 (1991)] Hanessianovou reakciou.
(XXIX) (XXX)
Zavedenie skupiny, chrániacej volnú hydroxylovú skupinu, poskytne zlúčeninu všeobecného vzorca v kyslom prostredí obvyklým spôsobom jeho štiepením (jodistanom
XXXI, ktorá sa prevedie na diol vzorca XXXII a následne na ketón vzorca
XXXIII, pričom sodným alebo a Y3 kyselinou
Y'1 boli už pred týmto.
(XXXI) (XXXII) (XXXIII)
Na výstavbu systému vitamínu D je pre Y3 = halogén použitá nová cesta, ktorá sa však môže použiť pre všetky substituenty, možné pre Y3 (taktiež pre Y3 = atóm vodíka) , takisto ako pre iné substitučné typy na kruhu A (napríklad namiesto OY1 v polohe 1 je atóm halogénu, skupina (CH2)n-OH alebo skupina (CH2) n-0 (CO) R5, kde R5 je alifatická C1-C12“ alkylová skupina, prípadne prerušená 1-2 atómami kyslíka, 1-2 atómami síry a/alebo 1-2 skupinami NH, a/alebo prípadne substituovaná 1-2 hydroxylovými skupinami, 1-2 aminoskupinami, 1-2 skupinami SH, 1-2 skupinami COOH a/alebo 1-2 fenylovými skupinami a n je 0-4, alebo aromatický zvyšok s 5 až 12 atómami uhlíka), alebo pre ľubovoľný bočný reťazec v polohe 17, prípadne obsahujúci chránené hydroxylové skupiny a/alebo ketoskupiny.
Ako príklad sa tu budú opisovať premeny ketónu všeobecného vzorca XIII, ktorá však platí rovnako aj pre iné varianty bočného reťazca.
Petersonovou olefináciou (pôsobením trimetylsilylacetátu v prítomnosti zásady ako je napríklad n-butyllítium alebo lítiumdiizopropylamid) sa z ketónu XIII získa zlúčenina všeobecného vzorca XXXIV, ktorej esterová skupina sa redukuje na skupinu hydroxylovú redukciou redukčným činidlom (napríklad diizobutylalumíniumhydridom alebo lítiumalumíniumhydridom), čím vznikne alkohol všeobecného vzorca XXXV. Premena hydroxylovej skupiny na difenylfosfínový derivát všeobecného vzorca XXXVI sa prevedie pri štandardných podmienkach cez alylhalogenid (chlorid alebo bromid) alebo cez intermediárny tosylát alebo mesylát.
(XXXIV) (XXXV) (XXXVI)
Kondenzácia s ketónom všeobecného vzorca XXXIII nakoniec poskytne D-vitamínový systém všeobecného vzorca II, ktorý má významy pre Y3 definované pred týmto. Prevedenie na zlúčeninu všeobecného vzorca I sa uskutoční, ako sa už opísalo, odštiepením chrániacich skupín.
Predmetom predloženého vynálezu je teda taktiež nový spôsob prípravy derivátov vitamínu
D všeobecného vzorca Ha
(Ha) kde
E je ľubovoľný bočný reťazec,
R7 a R8 nezávisle od seba sú atóm vodíka, metylová skupina, alebo spoločne tvoria exocyklickú metylénovú skupinu alebo cyklopropylový kruh,
Y2 je atóm vodíka alebo skupina -(CO) R5,
Y3 je atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, skupina -O(CO)R5 alebo skupina OR5, pričom
R5 je alifatická Ci-Cij-alkylová skupina, ktorá je prípadne prerušená 1-2 atómami kyslíka, 1-2 atómami síry a/alebo 1-2 skupinami NH, a/alebo je prípadne substituovaná 1-2 hydroxylovými skupinami, 1-2 aminoskupinami, 1-2 skupinami SH, 1-2 skupinami COOH a/alebo 1-2 fenylovými skupinami, alebo je aromatický zvyšok s 5 až 12 atómami uhlíka,
Y5 je atóm fluóru, skupina (CH2)n-OH alebo skupina (CH2)n-O(CO) R5, kde n = O až 4, a prípadne prítomné hydroxylové skupiny sú prípadne chránené, ktorý sa vyznačuje tým, že ketón všeobecného vzorca XIIIc
(XIIIc) kde
E je lubovolný bočný reťazec, a prípadne prítomné ketoskupiny a/alebo hydroxylové skupiny sú chránené, sa reakciou s trimetylsilylacetátom v prítomnosti zásady ako je napríklad n-butyllítium alebo litiumalumíniumhydrid, alebo vhodným Wittigovým činidlom v aprotickom rozpúšťadle ako je toluén, tetrahydrofurán, dietyléter alebo dioxán, prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca XXXIVc
(XXXIVc) kde
je Ci-Cg-alkylová skupina, benzylová skupina, alebo fenylová skupina, esterová skupina sa reakciou s redukčným činidlom ako je DIBAH, lítiumaluminiumhydrid, diboran alebo RedAl v hexáne, toluéne, tetrahydrofuráne, dietyléteri alebo dioxáne prevedie na alylalkohol všeobecného vzorca XXXVc
(XXXVc) alylalkohol sa o sebe známym spôsobom prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca XXXVc
(XXXVc) kde
L je ľubovoľná odstupujúca skupina (atóm halogénu, mesylátová, tosylátová, triflátová alebo nonaflátová skupina), ktorá sa izoluje, alebo sa pripadne získa in situ, a ihneď sa ďalej prevedie na Wittigovo činidlo všeobecného vzorca XXXVIc
(XXXVIc) kde
G je Cj.-Cio-alkylová skupina, C i-CiQ-al koxylová skupina, fenylová skupina alebo fenoxylová skupina, ktoré sa následne pri známych podmienkach podrobia reakcii s ketónom všeobecného vzorca XXXIIIc
(XXXIIIc) kde
Y'3 je atóm vodíka, atóm halogénu alebo chránená hydroxylová skupina, skupina -O(CO)R5 alebo skupina OR5, a Y5, R7 a R3 majú význam uvedený pred týmto, a pokiaľ je to žiaduce, odštiepia sa chrániace skupiny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca Ha sa môžu, ako je uvedené pred týmto, previesť odštiepením chrániacich skupín na žiadané deriváty vitamínu D.
Obzvlášť vhodný je spôsob podľa vynálezu na prípravu derivátov vitamínu D, v ktorých Y3 je atóm halogénu, nie je však obmedzený len na tento prípad.
Prídavné písmená „a vo vzorcoch (napríklad XXXIVa) majú zvýrazniť, že význam zvyškov je v podstate rovnaký ako význam vzorca bez písmena „a, ale že v nich sú citlivé skupiny v chránenej forme.
Alternatívna syntéza zlúčenín všeobecného vzorca II, kde X'1 a X'2 sú atómy vodíka a Q je etylénová skupina, vychádza z alkoholu všeobecného vzorca VIII, ktorého hydroxylová skupina sa premení na odstupujúcu skupinu (napríklad chlorid, bromid, jodid, tosylát alebo mesylát) a podrobí sa reakcii s metalovanými aromatickými alebo heteroaromatickými zlúčeninami, čím sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVII,
(XXXVII) ktorých ďalšie premeny sa môžu uskutočňovať analogicky ako u zlúčenín uvedených pred týmto.
Príklady uskutočnení uvedené ďalej slúžia na detailnejšiu ilustráciu vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Syntéza východiskových zlúčenín (CD-aldehyd)
1. [ÍR-[la[ÍR*,4S* - (E) ],3aβ,4α,7aa]]-Oktahydro-7a-metyl~4-[(trietylsilyl)oxy]-1-(1,4,5-trimetyl-2-hexenyl)-lH-indén 2
K 12,95 g [lR-[la[lR*,4S*-(E)],3ap,4a,7aa]]-oktahydro-7a-metyl-1-(1,4,5-trimetyl-2-hexenyl)-lH-inden-4-olu 1 [H.H. Inhoffen a spol., Chem. Ber. 91, 781 (1958)] v 220 ml dimetylformamidu sa pridá 5,33 g imidazolu a 10,78 ml chlórtrietylsilánu a zmes sa mieša 24 hcdín pri laboratórnej teplote. Reakcia sa ukončí pridaním roztoku chloridu sodného, zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Po odstránení rozpúšťadla sa odparok prečistí chromatografiou na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 14,6 g zlúčeniny uvedenej v názve 2 vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,58 (q, 6H) ; 0,82 (d, 3H) ; 0,84 (d, 3H); 0,93 (t, 9H); 0,96 (d, 3H) ; 0,97 (s, 3H) ; 0,98 (d, 3H) ; 4,05 (m, 1H); 5,19 (m, 2H) .
2. [ÍR-[la(S*),3aβ,4α,7aa]]-2-Oktahydro-7a-metyl-4-[(trietylsilyl)oxy]-lH-inden-l-yl]-1-propanol 3
K roztoku 14,6 g silyléteru 2 v 300 ml dichlórmetánu a 150 ml metanolu sa pridá 14,8 ml pyridinu a zmes sa ochladí na -78 °C. Pri tejto teplote sa zavádza ozón z ozonizátora, až sa roztok zafarbí do modra. Prebytočný ozón sa odstráni prebublaním kyslíkom a potom sa pridá 1,61 g borohydrodu sodného. Zmes sa zohreje na laboratórnu teplotu a naleje sa do dichlórmetánu. Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa
10,1 g zlúčeniny uvedenej v názve 3 vo forme bezfarebného oleja. 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,57 (q, 6H) ; 0,92 (s, 3H) ; 0,96 (t,
9H); 1,02 (d, 3H); 3,38 (dd, 1H); 3,63 (d, 1H); 4,05 (m, 1H).
3. [ÍR-[la(S*),3aP,4a,7aa]]-2-[Oktahydro-7a-metyl-4-[(trietylsilyl) oxy] -lJí-inden-l-yl] -1-propyl- ( 4-metylbenzénsulfonát) 4
Roztok 9,1 g alkoholu 3 v 135 ml pyridínu sa ochladí na 0 °C a potom sa pridá 7,8 g p-toluénsulfonylchloridu. Zmes sa mieša cez noc pri 0 °C, potom sa rozloží opatrne roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 13,3 g zlúčeniny uvedenej v názve 4 vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0,87 (s, 3H) ; 0,96 (t, 9H) ; 0,97 (d, 3H) ; 2,47 (s, 3H) ; 3,80 (dd, 1H) ; 3,97 (d, 1H) ; 4,01 (m, 1H); 7,35 (d, 2H); 7,80 (d, 2H).
4. [ÍR-[la(R*),3ββ,4a,7aa]]-Oktahydro-7a-metyl-l-[5-(tetrahydro-2R-pyran-2-yl)oxy]-l-metyl-3-pentinyl-4-[(trietylsilyl)oxy]-1H-indén 5
K roztoku 15,4 g propargyl-THP-éteru v 350 ml dioxánu sa opatrne pri 10-15 °C prikvapká 43,8 ml roztoku n-butyllítia (2,5 M v hexáne). Po jednej hodine sa prikvapká roztok 13,3 g tosylátu 4 v 100 ml dioxánu a zmes sa zahrieva 48 hodín do varu. Potom sa reakcia ukonči pridaním roztoku chloridu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Po odparení rozpúšťadla sa odparok podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 12,1 g zlúčeniny uvedenej v názve 5 vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,57 (q, 6H) ; 0,92 (s, 3H) ; 0,96 (t,
9H); 1,06 (d, 3H) ; 3,56 (m, 1H) ; 3,88 (m, 1H) ; 4,04 (m, 1H) ;
4,29 (d, 2H); 4,83 (m, 1H).
5. [ÍR-[la(R*), 3aβ,4a,7aa]]-Oktahydro-7a-metyl-l-[5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-l-metylpentyl-4-[(trietylsilyl)oxy]-1H-indén 6
12,6 g alkínu 5 sa rozpustí v 250 ml etylacetátu, pridá sa
2,2 g paládia na uhlí (10 %) a 5,06 g hydrogenuhličitanu sodného, a hydrogenizuj e sa pri atmosférickom tlaku v hydrogenačnej aparatúre. Keď sa zastaví absorpcia vodíka, prefiltruje sa zmes cez celit a filtrát sa zahusti. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 9,9 g
zlúčeniny uvedenej v názve 6 vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0,91 (s, 3H) ; 0,95 (t,
9H); 0,97 (d, 3H) ; 3,38 (m, 1H) ; 3,51 (m, 1H) ; 3,70 (m, 1H);
3,88 (m, 1H); 4,02 (m, 1H) ; 4,59 (m, 1H).
6. [ÍR-[la(R*),3a β,4a,7aa]]-5-[Oktahydro-7a-metyl-4-[(trietylsilyl) oxy] -lŕf-inden-l-yl] -1-hexanol 7
K roztoku 11,4 g THP-éteru 6 v 500 ml dichlórmetánu sa prikvapká 50 ml roztoku dimetylalumíniumchloridu. Po dvoch hodinách pri laboratórnej teplote sa reakcia ukončí prídavkom zmesi izopropanoi-voda (15:85), pridá sa toluén a zmes sa mieša cez noc. Potom sa prefiltruje cez celit a filtrát sa zahustí. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čim sa získa 6,2 g zlúčeniny uvedenej v názve 7 vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0,90 (s, 3H) ; 0,95 (t,
9H); 0,96 (d, 3H); 3,64 (m, 2H); 4,02 (m, 1H).
7. [ÍR- [la(R*),3a β,4a,7aa]]-5-[Oktahydro-7a-metyl-4-[(trietylsilyl) oxy]-ΙΗ-inden-l-yl]-1-hexanol 8
Alkohol 7 (8,0 g) sa rozpusti v 300 ml dichlórmetánu a k roztoku sa pridá 6,5 g pyridiniumchlorochromátu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri laboratórnej teplote, pridá sa dietyléter, prefiltruje sa cez celit a filtrát sa zahusti. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 6,2 g zlúčeniny uvedenej v názve 8 vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,57 (q, 6H) ; 0,91 (s, 3H); 0,95 (t,
9H); 0,96 (d, 3H); 4,02 (m, 1H); 9,75 (t, 1H).
Príklad 1 (7 E) - (ÍR, 3R, 2 4 a A?) -24a- (Oxazol-4-yl) -24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol 16a a (7E)-(ÍR,3R,24aS)-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol 16b
8. Roztok 939 mg oxazolu v 20 ml tetrahydrofuránu sa ochladí na -78 °C. Potom sa prikvapká 5,44 ml n-butyllítia (2,5 M roztok v hexáne) a po 20 minútach miešania sa pridá roztok 500 mg aldehydu 8 v 5 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša cez noc, pričom sa zohreje na laboratórnu teplotu. Reakcia sa ukončí pridaním roztoku chloridu sodného, zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 234 mg [ÍR-[la(R*), 3ap,4a,7aa]]-a-[4-[oktahydro-7a-metyl-4-[(trietylsilyl)oxy]-lH-inden-l-yl]-pentyl]-oxazol-4-metanolu 9 vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDCI3 ) : δ (ppm) = = 0,57 (q, 6H); 0,86 (d, 3H); 0,92 (s,
3H); 0,99 (t , 9H); 4,02 (m, 1H) ; 4,70 (m, 1H); 7,60 (s, 1H);
7,90 (s, 1H).
9. K 361 mg alkoholu 9 v 8 ml dichlórmetánu sa pridá 0,17 ml
trietylamínu, 0, 12 ml acetanhydridu a na špičku špachtle
dimetylaminopyridinu a zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Potom sa pridá roztok chloridu sodného, extrahuje sa etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 296 mg [1R-[la(ÍR*),3aP,4a,7aa]]-5-[oktahydro-7a-metyl-4-[(trietylsilyl)oxy]-lH-inden-l-yl]-1-(oxazol-4-yl)hexyl-acetátu 10 vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,57 (q, 6H) ; 0,86/0,87 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H) ; 0,98 (t, 9H); 2,09 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 5,80 (t, 1H) ; 7,62 (s, 1H); 7,86 (s, 1H).
10. K 281 mg acetátu 10 v 10 ml tetrahydrofuránu sa pridá 1 ml komplexu fluorovodík-pyridín a zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Reakcia sa ukončí pridaním roztoku hydrogenuhličitanu sodného, zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 193 mg [ÍR-[la(ÍR*),3a0,4a,7aa]]-1-[5-(acetyloxy)-1-metyl-5-(oxazol-4-yl)pentyl]oktahydro-7a-metyl-lH-inden-4-olu 11 vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,88/0,89 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H) ; 2,09 (s, 3H); 4,07 (m, 1H); 5,80 (t, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,85 (s, 1H).
11. K 193 mg alkoholu 11 v 8 ml dichlórmetánu sa pridá 160 mg pyridíniumchlorochromátu a mieša sa 1 hodinu. Potom sa zmes zriedi dietyléterom, prefiltruje sa cez celit a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 160 mg ÍR-[la(ÍR*),3δβ,7aa]]-1-[5-(acetyloxy)-1-metyl-5-(oxazol-4-yl)pentyl]oktahydro-7a-metyl-4R-inden-4-ónu 12 vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm)
0,61 (s, 3H); 0,91/0,92 (d, 3H) ; 2,10 (s, 3H); 4,07 (m, 1H); 5,80 (t, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,85 (s, 1H).
12. 461 mg [2-[(3R-trans)-3,5-bis[[(1,1-dimetyletyl)dimetyl-silyl]oxy]cyklohexylidén]etyl]difenylfosfínoxidu 13 [H.F. Deluca a spol., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991), A. Mourino a spol., Tetrahedron Lett. 38, 4713 (1997)] v 8 ml tetrahydrofuránu sa ochladí na teplotu -78 ’C. Pri tejto teplote sa pridá 0,39 ml roztoku n-butyllítia (2,5 M v hexáne) a zmes sa mieša 10 minút pri -30 °C. Potom sa prikvapká 146 mg ketónu 12 v 4 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša 1 hodinu. Reakcia sa ukončí pridaním roztoku chloridu sodného, zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 180 mg (7E)-(ÍR, 3R)-24a-(acetyloxy)-1,3-bis[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-seko-
chola-5,7-diénu 14 vo forme bezfarebnej peny.
^-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,06 (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,89 (s,
18H) ; 0,90 (d, 3H) ; 2,09 (s, 3H) ; 4,08 (m, 2H) ; 5, 80 (t, 1H);
5,81 ( d, 1H); 6, 18 (d, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,87 (s, 1H) .
13. K 180 mg acetátu 14 v 8 ml metanolu sa pridá
140 mg uhličitanú draselného a zmes sa mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Potom sa pridá roztok chloridu sodného, extrahuje sa etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným rozpúšťadlo sa odparí.
Odparok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave mg (7E) - (ÍR, 3R) -1,3-bisetylacetát-hexán, čím sa získa 144 [ [ (1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-olu 15 vo forme bezfarebnej peny.
0, 52
1H) .
4,62 (m, 1H) ; 5,80 (d,
14. K 144 mg alkoholu 15 v 10 ml tetrahydrofuránu sa pridá 467 mg tetrabutylamóniumfluoridu (hydrátu) a zmes sa mieša 2 dni pri laboratórnej teplote. Potom sa pridá roztok hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje sa etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a roztok sa zahustí. Odparok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, potom sa oddelia diastereoizoméry (na C-24a) pomocou HPLC, čím sa získa 25 mg zlúčeniny uvedenej v názve 16a a 34 mg zlúčeniny uvedenej v názve 16b, obidve vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CD2C12) : 16a: δ (ppm) = 0,52 (s, 3H) ; 0,89 (d, 3H) ; 3,98 (m, 1H) ; 4,03 (m, 1H); 4,62 (m, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,28 (d, 1H) ; 7,57 (s, 1H); 7,84 (s, 1H).
16b: δ (ppm) = 0,52 (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 3,98 (m, 1H) ; 4,03 (m, 1H); 4,62 (m, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,28 (d, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,83 (s, 1H).
Príklad 2 (5Z,7E)-(1S,3R,24aR)-24a-(Oxazol-4-yl)-24a~homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol 20a a (5Z,7E)-(1S,3R,24aS)-24a-(oxazol-4-yl)-2 4a-homo-9, 10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol 20b
15. Roztok 257 mg [2-[[3S-(1Z,3α, 5β)]-3,5-bis[[(1,1-dimetyl- etyl)dimetylsilyl]oxy]-2-metyléncyklohexylidén]etyl]-difenylfosfínoxidu 17 [M.R. Uskokovic a spol., Tetrahedron Lett. 33, 7701 (1992)] v 6 ml tetrahydrofuránu sa ochladí na teplotu -78 °C. Pri tejto teplote sa pridá 0,21 ml roztoku n-butyllitia (2,5 M v hexáne) a zmes sa mieša 10 minút pri teplote -30 ’C. Potom sa prikvapká 80 mg ketónu 12 v 4 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša ešte počas 1 hodiny. Reakcia sa ukonči pridaním roztoku chloridu sodného, zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silika52 géle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 140 mg (5Z, 7E)-(1S, 3R)-24a-(acetyloxy)-1,3-bis[[ (1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl] oxy]-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-9, 10-sekochola-5,7,10(19)-triénu 18 vo forme bezfarebnej peny.
^-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,06 (s, 12H); 0,52 (s, 3H) ; 0,90 (s,
18H) ; 0,90 (d, 3H' ); 2, 09 (s, 3H); 4,19 (m, IH) ; 4,38 (m, IH) ;
4,88 (s, IH); 5,19 (s, IH) ; 5,81 (t, IH); 6,02 (d, IH); 6,23 (d,
IH); 7,62 (s, 1H); 7,87 (s , IH) .
16. Acetát 18 (140 mg) sa nechá reagovať analogicky podía expe-
rimentu 13, čím sa získa 120 mg (5Z, 7E) - (1S, 3R)-1, 3-bis[ [ (1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-9,10
-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-olu 19 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H); 0,52 (s, 3H) ; 0,89 (s,
18H) ; 0,90 (d, 3H) ; 4,19 (m, IH) ; 4,38 (m, IH) ; 4,87 (s, IH) ;
5,20 (s, IH); 5,81 (t, IH) ; 6,02 (d, IH); 6,25 (d, IH) ; 7,60 (s,
IH); 7,88 (s, IH).
17. Alkohol 19 (120 mg) sa opísané v experimente 14.
nechá reagovať analogicky ako je
Po oddelení diastereoizomérov to (na
C-24a) pomocou HPLC sa získa 14 mg zlúčeniny uvedenej názve 20a a 18 mg zlúčeniny uvedenej názve
20b, obidva produkty vo forme bezfarebnej peny.
XH-NMR (CD2C12) : 20a: δ (ppm) = 0,53 (s, 3H); 0,91 (d, 3H) ; 4,15
(m, 2H); 4,36 (m, IH); 4,63 (m, IH) ; 4,94 (s, IH); 5,26 (s, IH) ;
6,01 (d, IH); 6,35 (d, IH) ; 7,56 (s, IH); 7,84 (s, IH) .
20b: δ (ppm) - 0,53 (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H); 4,15 (m, IH) ; 4,36
(m, IH); 4,63 (m, IH); 4,93 (s, IH); 5,26 (s, IH); 6,01 (d, IH) ;
7,56 (s, IH); 7,85 (s,
Príklad 3 (7E) - (ÍR, 3R, 24aŕ?) -24a- (Tiazol-2-yl) -24a-homo-19-nor-9,10-seko53 chola-5,7-dién-l,3,24a-triol 27a a (7E) - (ÍR, 3R, 24aS) -24a- (tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol 27b
18. K 3,1 ml 2-brómtiazolu v 40 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 °C pridá 13,8 ml roztoku n-butyllitia (2,5 M v hexáne) . Po 30 minútach sa pri tejto teplote prikvapká 2,52 g aldehydu 8 v 10 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša ešte 1 hodinu. Reakcia sa ukončí pridaním roztoku chloridu sodného, zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 2,6 g [ÍR-[la(ÍR*),3aβ,4α,7aa]]-a-[4-[oktahydro-7a-metyl-4-[(trietylsilyl)oxy]-lH-inden-l-yl]pentyl]tiazol-2-metanolu 21 vo forme bezfarebného oleja.
ľH-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,57 (q, 6H) ; 0,88 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H) ; 0,97 (t, 9H) ; 4,02 (m, 1H) ; 5,01 (m, 1H) ; 7,30 (d, 1H) ; 7,71 (d, 1H).
19. Alkohol 21 (948 mg) sa nechá reagovať analogicky ako je to opísané v experimente 9, čím sa získa 824 mg [ÍR-[la(ÍR*),3a3,4a,7aa]]-5-[oktahydro-7a-metyl-4-[(trietylsilyl)oxy]-lR-inden-l-yl]-1-(tiazol-2-yl)hexylacetátu 22 vo forme bezfarebného oleja.
^-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0,87/0,88 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H); 0,96 (t, 9H) ; 2,14 (s, 3H) ; 4,02 (m, 1H); 6,10 (t, 1H) ; 7,31 (d, 1H); 7,78 (d, 1H).
20. Acetát 22 (824 mg) sa nechá reagovať analogicky ako je to opísané v experimente 10, čím sa získa 583 mg [1R-[la(ÍR*),3a3,4a,7aa]]-1-[5—(acetyloxy)-1-metyl-5-(tiazol-2-yl·)pentyl]oktahydro-7a-metyl-lH-inden-4-olu 23 vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,88/0,89 (d, 3H) ; 0,93 (s, 3H) ; 2,18
(S, 3H); 4,07 (m, 1H); 6,10 (t, 1H ); 7,31 (d, 1H); 7,78 (d, 1H) .
21. Alkohol 23 (583 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je
to opísané v experimente 11, čím sa získa 514 mg [ÍR-
-[la(ÍR*),3a0,7aa]]-1-[5-(acetyloxy)-1-metyl-5-(tiazol-2-yl)pentyl]oktahydro-7a-metyl-4E-inden-4-ónu 24 vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,56 (s, 3H) ; 0,91/0,92 (d, 3H) ; 2,12 (s, 3H); 6,10 (t, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,78 (d, 1H).
22. Fosfínoxid 13 (1,39 g), ktorý sa deprotonoval pôsobením
1,16 ml roztoku n-butyllítia (2,5 M v hexáne), sa podrobí reakcii so 460 mg ketónu 24 analogicky tak ako je to opísané v pokuse 12, a získa sa 672 mg (7E)-(ÍR,3R)-24a-(acetyloxy)-1,3-br s[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-diénu 25 vo forme bezfarebnej peny.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,89 (s,
18H); 0,93 (d, 3H) ; 2,18 (s, 3H) ; 4,0 9 (m, 2H); 5,82 (d, 1H) ;
6,10 (t, 1H); 6,18 (t, 1H) ; 7,31 (d, 1H); 7,78 (d, 1H) .
23. Acetát 25 (672 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 13, čím sa získa 526 mg ( 7E) - (ÍR, 3R) -1,3-bi s[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24 a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-olu 26 vo forme bezfarebnej peny.
XH-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,04 (s, 12H) ; 0,51 (s, 3H) ; 0,87 (s, 18H); 0,92 (d, 3H) ; 4,07 (m, 2H) ; 4,95 (m, 1H) ; 5,81 (d, 1H) ; 6,15 (d, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,70 (d, 1H).
24. Alkohol 26 (426 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 14. Po oddelení diastereoizomérov (na C-24a) pomocou HPLC sa získa 134 mg zlúčeniny uvedenej v názve 27a a 149 mg zlúčeniny uvedenej v názve 27b, obidve vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CD2C12/CD3OD) : 27a: δ (ppm) = 0,50 (s, 3H) ; 0,88 (d, 3H) ;
3,93 (m, 1H); 4,01 (m, 1H); 4,90 (t, 1H) ; 5,83 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,67 (d, 1H) .
27b: δ (ppm) = 0,50 (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 3,93 (m, 1H) ; 4,01 (m, 1H); 4,90 (t, 1H) ; 5,83 (d, 1H) ; 6,23 (d, 1H) ; 7,29 (d, 1H) ; 7, 67 (d, 1H) .
Príklad 4 (7E)-(ÍR,3R)-1,3-Dihydroxy-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a~ón 29
25. K 100 mg alkoholu 26 v 6 ml dichlórmetánu sa pridá 378 mg oxidu manganičitého. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri laboratórnej teplote, potom sa prefiltruje cez celit, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle, čím sa získa 78 mg (7E)-(lR,3R)-l,3-bis[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-ónu 28 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 18H); 0,93 (d, 3H) ; 4,05 0,04 (s, (m, 2H) ; 12H); 0,51 (s, 3H) ; 5,80 (d, 1H) ; 6,15 0,84 (s, (d, 1H);
7,66 (d, 1H); 7,97 (d, 1H)
26. K 78 mg ketónu 28 v 7 ml zmesi metanol-dichlórmetán (9:1) sa
pridá 780 mg aktivovaného kyslého ionomeniča Dowex a zmes sa
mieša 1 deň pri laboratórnej teplote. Potom sa zmes prefiltruje cez celit, ktorý sa následne dôkladne premyje dichlórmetánom, filtrát sa zbaví rozpúšťadla a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle, čím sa získa 43 mg zlúčeniny uvedenej v názve 29 vo forme bezfarebnej peny.
^-NMR (CD2C12): δ (ppm) = 0,51 (s, 3H) ; 0,97 (d, 3H) ; 3,97 (m, 1H) ; 4,06 (m, 1H) ; 5,81 (d, 1H); 6,27 (d, 1H) ; 7,68 (d, 1H);
7,97 (d, 1H).
Príklad 5 (5Z,7E)-(lS,3R,24aR)-24a-(Tiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol 32a a (5Z, 7E)-(1S,3R,24aS)-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol 32b
27. Fosfínoxid 17 (309 mg), ktorý sa deprotonoval pôsobením
0,25 ml roztoku n-butyllítia (2,5 M v hexáne), sa podrobí reakcii so 100 mg ketónu 24 analogicky tak ako je to opísané v experimente 15, čím sa získa 170 mg (5Z,7E)-(1S,3R)-24a-(acetyloxy)-1,3-bis[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-triénu 30 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H) ; 0,90 (d, 3H) ; 2,18 (s, 3H) ; 4,19 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ;
4,87 (s, 1H) ; 5,19 (S, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,10 (t, 1H) ; 6,23 (d,
1H) ; 7,31 (d, 1H) ; 7,83 (d, 1H).
28. Acetát 30 (170 mg) sa nechá zreagovať analogicky ako je to
opísané v experimente 13, čím sa získa 149 mg (5Z, 7E) - (1S, 3R) -1,3-bis[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-(tiazol-2-yl)
-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-olu 31 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,51 (s, 3H) ; 0,89 (s,
18H) ; 0,90 (d, 3H ); 2, 18 (s, 3H); 4,18 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ;
4,87 (s, 1H); 5,02 (m, 1H) ; 5,19 (s, 1H); 6,01 (d, 1H) ; 6,23 (d,
1H) ; 7,31 (d, 1H); 7,74 (d, 1H).
29. Alkohol 31 (101 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 14. Po oddelení diastereoizomérov (na C-24a) pomocou HPLC sa získa 24 mg zlúčeniny uvedenej v názve 32a a 29 mg zlúčeniny uvedenej v názve 32b, obidve vo forme bezfarebnej peny.
^-NMR (CD2CI2. /CD3OD) : 32a: δ (ppm) - 0,50 (s, 3H); 0, 90 (d, 3H) ;
4,11 (m, 1H) ; 4,33 (m, 1H); 4,90 (t, 1H) ; 4,92 (s, 1H) ; 5,27 (s,
1H) ; 6,00 (d, 1H); 6,32 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,68 (d, 1H) .
32b: δ (ppm) = 0,51 (s, 3H’ ); 0,89 (d, 3 H); 4,11 (m, 1H) ; 4,33
(m, 1H) ; 4,90 (t, 1H); 4,92 (s, 1H); 5,27 (s, 1H); 6, 00 (d, 1H) ;
6, 32 (d, 1H) ; 7,29 (d, 1H); 7,68 (d, 1H) .
Príklad 6 (5Z, 7E)-(1S, 3R)-1,3-Dihydroxy-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-ón 34
30. Alkohol 31 (149 mg) sa nechá zreagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 25, čim sa získa 127 mg (5Z,7E)~ -(1S,3R)-1,3-bis[[ (1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-2 4a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-ónu 33 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0, 07 (s, 12H); 0,53 (s, 3H) ; 0,90 (s,
18H); 0,97 (d, 3H) ; 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H) ; 4,88 (s, 1H);
5,19 (s, 1H); 6,02 (d, 1H) ; 6, 24 (d, 1H) ; 7,68 (d, 1H) ; 8,00 (d,
1H) .
31. Ketón 33 (21 mg) sa nechá zreagovať analogicky tak ako je to
opísané v experimente 26, čím sa získa 8 mg zlúčeniny uvedenej v názve 34 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CD2CI2) : δ (ppm) = 0,51 (s, 3H) ; 0,94 (d, 3H) ; 4,17 (m,
1H); 4,34 (m, 1H) ; 4,90 (s, 1H) ; 5,26 (s, 1H) ; 6,00 (d, 1H) ;
6,33 (d, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,97 (d, 1H).
Príklad 7 (7E) - (ÍR,3R,2 4aR)-2 4a-(4-Metyltiažol-2-y1)-24a-homo-19-nor-9,10sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol 41a a (7E) -(ÍR,3R,24aS)-24a-(4-metyltiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,1058
-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol 41b
32. K roztoku 1,3 ml 4-metyltiazolu v 25 ml tetrahydrofuránu sa pri -78 °C pridá 5,78 ml roztoku n-butyllitia (2,5 M v hexáne). Po 30 minútach pri tejto teplote sa prikvapká roztok 1,06 g aldehydu 8 v 5 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša 1 hodinu. Reakcia sa ukončí pridaním roztoku chloridu sodného, zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 601 mg [ÍR-[la(ÍR*),3aβ,4α,7aa]]-a-[4-[oktahydro-7a-metyl-4-[(trietylsilyl)oxy]-1H-
-inden-l-yl]pentyl]-4-metyltiazol-2 -metanolu 35 vo forme bezfa-
rebného oleja.
^-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0,88 (d, 3H); 0,90 (s,
3H); 0,97 (t, 9H); 2,41 (s, 3H) ; 4,02 (m, 1H); 4,94 (m, 1H) ;
6,82 (s, 1H).
33. Alkohol 35 (601 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 9, čim sa získa 589 mg [ÍR-[la(ÍR*),3a3,4a,7aa]]-5-[oktahydro-7a-metyl-4-[(trietylsilyl) oxy]-ΙΗ-inden-l-yl]-1-(4-metyltiazol-2-yl)hexylacetátu 36 vo forme bezfarebného oleja.
^-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0,85/0,86 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H) ; 0,96 (t, 9H) ; 2,14 (s, 3H) ; 2,45 (s, 3H) ; 4,02 (m, 1H) ; 6,02 (t, 1H); 6,81 (s, 1H) .
34. Acetát 36 (589 mg) sa nechá reagovať analogicky podľa experimentu 10, čím sa získa 366 mg [ÍR-[la(ÍR*),3a£,4a,7aa]]-1-[5-(acetyloxy)-1-metyl-5-(4-metyltiazol-2-yl)pentyl]oktahydro-7a-metyl-lH-inden-4-olu 37 vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,87/0,88 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 2,45 (s, 3H); 4,07 (m, 1H) ; 6,03 (t, 1H); 6,81 (s, 1H) .
35. Alkohol 37 (360 mg) sa nechá reagovať analogicky podlá experimentu 11, čím sa získa 340 mg [ÍR-[la(ÍR*),3ββ,7aa]]-1-[5-(acetyloxy)-1-metyl-5-(2-metyltiazol-2-yl)pentyl]oktahydro-7a-metyl-4H-inden-4-ónu 38 vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,61 (s, 3H) ; 0,92/0,93 (d, 3H) ; 2,13 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 6,05 (t, 1H); 6,82 (s, 1H).
36. Fosfínoxid 13 (329 mg), ktorý sa deprotonoval pôsobením
0,28 ml roztoku n-butyllítia (2,5 M v hexáne), sa podrobí reakcii so 113 mg ketónu 38 analogicky ako je to opísané v experimente 12, čím sa získa 98 mg (7E) - (ÍR, 3R)-24a-(acetyloxy)-1,3-bis[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-(4-metyltiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-diénu 39 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H) ; 2,15 (s, 3H) ; 2,46 (s, 3H) ; 4,09 (m, 2H) ;
5.81 (d, 1H); 6,04 (t, 1H); 6,18 (d, 1H); 6,83 (s, 1H).
37. Acetát 39 (93 mg) sa nechá zreagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 13, čím sa získa 72 mg (7E) - (ÍR, 3R) -1,3-bis[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-(4-metyltiazo1-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-olu 40 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H) ; 0,93 (d, 3H) ; 2,45 (s, 3H) ; 4,08 (m, 2H) ; 4,95 (m, 1H) ;
5.82 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 6,82 (s, 1H).
38. Alkohol 40 (72 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 14. Po oddelení diastereoizomérov (na C-24a) pomocou HPLC sa získa 15 mg zlúčeniny uvedenej v názve 41a a 21 mg zlúčeniny uvedenej v názve 41b, obidve vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CD2C12) : 41a: δ (ppm) = 0,51 (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 2,36 (s, 3H); 3,94 (m, 1H) ; 4,02 (m, 1H) ; 4,88 (m, 1H) ; 5,83 (d, 1H) ;
6,24 (d, 1H); 6,82 (s, 1H).
41b: δ (ppm) = 0,51 (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 2,36 (s, 3H) ; 3,94 (m, 1H) ; 4,02 (m, 1H); 4,86 (m, 1H); 5,83 (d, 1H); 6,24 (d, 1H) ;
6,83 (s, 1H).
Príklad 8 (7E)-(ÍR,3R)-1,3-Dihydroxy-24a-(4-metyltiazol-2-yl)-24a-homo-19nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-ón 43
39. Alkohol 40 (53 mg) sa nechá reagovať analogicky podľa expe- rimentu 25, čím sa získa 42 mg (7E)-(ÍR,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-(4-metyltiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-ónu 42 vo forme bezfarebnej peny.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H); 0,97 (d, 3H) ; 2,54 (s, 3H) ; 4,09 (m, 2H) ; 5,81 (d, 1H) ;
6,18 (d, 1H); 7,23 (s, 1H).
40. Ketón 42 (42 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 26, čím sa získa 13 mg zlúčeniny uvedenej v názve 43 vo forme bezfarebnej peny.
’-H-NMR (CD2CI2/CD3OD) : δ (ppm) = 0,52 (s, 3H) ; 0,93 (d, 3H) ; 2,48 (s, 3H) ; 3,94 (m, 1H) ; 4,03 (m, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,23 (d, 1H) ; 7,23 (s, 1H).
Príklad 9 (5Z, 7E)-(1S, 3 R, 24aR)-24a-(4-Metyltiazol-2-yl)-2 4a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol 46a a (5Z,7E)-(lS,3R,24aS)-24a-(4-metyltiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol 46b
41. Fosfínoxid 17 (337 mg), ktorý sa deprotonoval pôsobením
0,28 ml roztoku n-butyllítia (2,5 M v hexáne), sa podrobí reakcii so 113 mg ketónu 38 analogicky tak ako je to opísané v experimente 15, čím sa získa 170 mg (5Z, 7E) - (1S, 3R)-24a-(acetyloxy)-1,3-bis[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-(4-metyltiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-triénu 44 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,89 (s,
18H) ; 0,90 (d, 3H) ; 2, 14 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 4,19 (m, 1H) ;
4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H); 5,19 (s, 1H) ; 6,02 (d, 1H); 6,03 (m,
1H) ; 6,23 (d, 1H); 6, 83 (s, 1H).
42. Acetát 44 (170 mg) sa nechá zreagovať analogicky tak ako je
to opísané v experimente 13, čím sa získa 109 mg (5Z, 7E)-
-(1S,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-(4-metyl tiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-olu 45 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,90 (s, 18H) ; 0,93 (d, 3H) ; 2,45 (s, 3H) ; 4,19 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ;
4,88 (s, 1H); 4,95 (m, 1H); 1H) ; 6, 83 (s, 1H) . 5, 19 (s, 1H); 6,02 (d, 1H ); 6,23 (d,
43. Alkohol 45 (105 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je
to opísané v experimente 14 . Po oddelení diastereoizomérov (na
C-24a) pomocou HPLC sa získa 30 mg zlúčeniny uvedenej v
názve 46a a 29 mg zlúčeniny uvedenej v názve 46b, obidve vo
forme bezfarebnej peny.
ľH-NMR (CD2CI2) : 46a: δ (ppm) = 0,50 (s, 3H) ; 0, 90 (d, 3H) ; 2, 38
(s, 3H); 4,17 (m, 1H) ; 4,36 (m, 1H); 4,88 (dd, 1H) ; 4,94 (s,
1H) ; 5,27 (s, 1H); 6,00 (d, 1H) ; 6,36 (d, 1H); : 6,81 (s, 1H) .
4 6b: δ (ppm) = 0,50 (s, 3H); 0,89 (d, 3H) ; 2,38 (s, 3H) ; 4,17
(m, 1H); 4,36 (m, 1H) ; 4,84 (dd, 1H) ; 4,94 (s, 1H) ; 5,27 (s,
1H) ; 6,00 (d, 1H); 6,35 (d, 1H) ; 6,81 (s, 1H) .
Príklad 10 (5Z, 7E)-(1S,3 R)-1,3-Dihydroxy-24a-(4-metyltiazol-2-yl)-24a-homo-
9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-ón 48
44. Alkohol 45 (48 mg) sa nechá reagovať analogicky podlá experimentu 25, čím sa získa 40 mg (5Z, 7E) - (1S, 3R)-1,3-bis[((1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-(4-metyltiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-ónu 47 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,88 (s,
18H); 0,95 (d, 3H) ; 2,52 (s, 3H); 4,19 (m, 1H) ; 4,37 (m, 1H) ;
4,84 (s, 1H); 5,18 (s, 1H) ; 6, 00 (d, 1H); 6,23 (d, 1H) ; 7,21 (s,
1H) .
45. Ketón 47 (39 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 26, čím sa získa 11 mg zlúčeniny uvedenej v názve 48 vo forme bezfarebnej peny.
^-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,53 (s, 3H) ; 0,95 (d, 3H) ; 2,45 (s,
3H); 4,15 (m, 1H) ; 4,36 (m, 1H) ; 4,95 (s, 1H) ; 5,27 (s, 1H) ;
6,00 (d, 1H); 6,35 (d, 1H); 7,24 (s, 1H).
Príklad 11 (7E)-(ÍR,3R,24aR)-24a-(Tien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol 55a a (7E)-(ÍR,3R,24aS)-24a-(tien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l, 3,24a-triol 55b
46. K roztoku 0,65 ml tiofénu v 20 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 °C pridá 3,27 ml roztoku n-butyllítia (2,5 M v hexáne). Po 30 minútach pri tejto teplote sa prikvapká roztok 600 mg aldehydu 8 v 3 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša ešte 1 hodinu. Reakcia sa ukončí pridaním roztoku chloridu sodného, zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 673 mg [ÍR-[la(ÍR*), 3aβ,4α,7aa]]-a-[4-[oktahydro-7a-metyl-4-[(trietylsilyl)oxy]-lH-inden-l-yl]pentyl]tiofén-2-metanolu 49 vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0,89 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H) ; 0,97 (t, 9H) ; 4,03 (m, 1H) ; 4,93 (m, 1H) ; 6,98 (m, 2H) ;
7.27 (m, 1H).
47. Alkohol 49 (673 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 9, čím sa získa 712 mg [ÍR-[la(ÍR*),3a3,4a,7aa]]-5-[oktahydro-7a-metyl-4-[(trietylsilyl)oxy]-lH-inden-l-yl]-1-(tien-2-yl)hexylacetátu 50 vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0,87/0,88 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H) ; 0,97 (t, 9H); 2,08 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 6,05 (t, 1H) ; 6,98 (m, 1H); 7,05 (m, 1H); 7,27 (m, 1H).
48. Acetát 50 (704 mg) sa nechá reagovať analogicky podlá experimentu 10, čím sa získa 412 mg [ÍR-[la(ÍR*),33β,4a,7aa]]-1-[5-(acetyloxy)-l-metyl-5-(tien-2-yl)pentyl]oktahydro-7a-metyl-lR-inden-4-olu 51 vo forme bezfarebného oleja.
^-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,87/0,88 (d, 3H) ; 0,92 (s, 3H) ; 2,08 (s, 3H) ; 4,07 (m, 1H) ; 6,03 (t, 1H) ; 6,97 (m, 1H) ; 7,07 (m, 1H) ;
7.28 (m, 1H).
49. Alkohol 51 (407 mg) sa nechá reagovať analogicky podlá experimentu 11, čím sa získa 373 mg [ÍR-[la(ÍR*),3a3,7aa]]-1-[5-(acetyloxy)-l-metyl-5-(tien-2-yl)pentyl]oktahydro-7a-metyl-4H-inden-4-ónu 52 vo forme bezfarebného oleja.
:H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,62 (s, 3H) ; 0,92/0,93 (d, 3H) ; 2,08 (s, 3H); 6,04 (t, 1H); 6,98 (m, 1H) ; 7,05 (m, 1H); 7,28 (m, 1H).
50. Fosfínoxid 13 (329 mg), ktorý sa deprotonoval pôsobením
0,28 ml roztoku n-butyllítia (2,5 M v hexáne), sa podrobí reakcii so 109 mg ketónu 52 analogicky tak ako je to opísané v experimente 12, čím sa získa 183 mg (7E) - (ÍR, 3R)-24a-(acetyloxy)-1,3-bis[ [ (1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-(tien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-diénu 53 vo forme bezfarebnej peny.
XH-NMR (CDClj) : δ ( ppm) = 0,07 (s , 12H); 0,53 (s, 3H) ; 0,90 (s,
18H) ; 0,90 (d, 3H) ; 2, 07 (s, 3H) ; 4,08 (m, 2H); 5,81 (d, 1H) ;
6,04 (t, 1H); 6,18 (d, 1H) ; 6, 98 (m, 1H); 7,05 (m, 1H); 7,29 (m,
1H) .
51. Acetát 53 (178 mg) sa nechá reagovať analógie ky tak ako je
to opísané v experimente 13, čím sa získa 138 mg (7E) - (ÍR, 3R) -
-1,3-bis[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-(tien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-olu 54 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H) ; 0,91 (d, 3H) ; 4,09 (m, 2H) ; 4,94 (m, 1H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,18 (d, 1H); 6,98 (m, 2H); 7,28 (m, 1H).
52. Alkohol 54 (97 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 14. Po oddelení diastereoizomérov (na C-24a) pomocou HPLC sa získa 19 mg zlúčeniny uvedenej v názve 55a a 24 mg zlúčeniny uvedenej v názve 55b, obidve vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CD2CI2) : 55a: δ (ppm) = 0,52 (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 3,95 (m, 1H); 4,02 (m, 1H) ; 4,87 (dd, 1H) ; 5,84 (d, 1H) ; 6,25 (d, 1H); 6,98 (m, 2H); 7,23 (m, 1H).
55b: δ (ppm) = 0,52 (s, 3H) ; 0,89 (d, 3H) ; 3,95 (m, 1H) ; 4,02 (m, 1H) ; 4,86 (t, 1H) ; 5,84 (d, 1H); 6,25 (d, 1H) ; 6,97 (m, 2H) ; 7,22 (m, 1H).
Príklad 12 (7E) - (ÍR,3R)-1,3-Dihydroxy-24a-(tien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,1065
-sekochola-5,7-dien-24a-ón 57
53. Alkohol 54 (40 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 25, čím sa získa 28 mg (7E) - (ÍR, 3R) -1,3-bis[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-(tien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-ónu 56 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,88 (s, 18H) ; 0,98 (d, 3H) ; 4,09 (m, 2H) ; 5,81 (d, 1H) ; 6,18 (d, 1H) ; 7,14 (dd, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,72 (d, 1H).
54. Ketón 42 (27 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 26, čím sa získa 13 mg zlúčeniny uvedenej v názve 57 vo forme bezfarebnej peny.
2H-NMR (CD2CI2) : δ (ppm) = 0,52 (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H) ; 3,93 (m,
1H); 4,03 (m, 1H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,23 (d, 1H) ; 7,12 (dd, 1H) ;
7,60 (d, 1H); 7,67 (d, 1H).
Príklad 13 (5Z, 7E)-(15,3R,24aR)-24a-(Tien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol 60a a (5Z,7E)-(1S,3R,2 4a S)-24a-(tien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol 60b
55. Fosfínoxid 17 (350 mg), ktorý sa deprotonoval pôsobením 0,29 ml roztoku n-butyllítia (2,5 M v hexáne), sa podrobí reakcii so 113 mg ketónu 52 analogicky tak ako je to opísané v experimente 15, čím sa získa 93 mg (5Z, 7E) - (1S, 3R)-24a-(acetyloxy)-1,3-bis[[(1, 1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-2 4a-
-(tien-2-yi)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-triénu 58 vo forme bezfarebnej peny.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,90 (s, 18H); 0,90 (d, 3H) ; 2,07 (s, 3H) ; 4,19 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ;
4,88 (s, 1H); 5,20 (s, 1H); 6,01 (d, 1H) ; 6,02 (t, 1H); 6,24 (d,
1H); 6,98 (m, 1H); 7,06 (m, 1H); 7,28 (m, 1H).
56. Acetát 58 (92 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 13, čím sa získa 79 mg (5Z, 7E) - (1S, 3R) -1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy]-24a-(tien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-olu 59 vo forme bezfarebnej peny.
lH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,88 (s,
18H); 0,90 (d, 3H) ; 4,18 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,88 (s, 1H) ;
4,93 (m, 1H); 5,18 (s, 1H) ; 6, 00 (d, 1H) ; 6,22 (d, 1H) ; 6, 98 (m,
2H); 7,28 (m, 1H).
57. Alkohol 59 (78 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 14.
Po oddelení diastereoizomérov (na
C-24) pomocou HPLC sa získa 21 mg zlúčeniny uvedenej v názve 60a a 24 mg zlúčeniny uvedenej v názve 60b, obidve vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CD2CI2/CD3OD) : 60a: δ (ppm) = 0,50 (s, 3H) ; 0,88 (d, 3H) ;
4,10 (m, 1H); 4,32 (m, 1H) ; 4,86 (dd, 1H) ; 4,94 (s, 1H) ; 5,26 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,27 (d, 1H); 6,92 (m, 2H); 7,20 (m, 1H).
60b: δ (ppm) = 0,50 (s, 3H) ; 0,86 (d, 3H) ; 4,10 (m, 1H) ; 4,31 (m, 1H) ; 4,83 (t, 1H) ; 4,94 (s, 1H) ; 5,26 (s, 1H) ; 6,00 (d, 1H) ; 6,27 (d, 1H); 6,92 (m, 2H); 7,20 (m, 1H).
Príklad 14 (7 E)-(ÍR,2S,3R,24aR)-24a-Tien-2-yl-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,2,3,24-tetrol 64a a (7E)-(lR,2S,3R,24aS)-24a-tien-2-yl-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,2,3,24-tetrol 64b
58. K 405 mg [2-[[3R-(3R, 4S, 5R)]-3,4,5-tris[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]cyklohexylidén]etyl]difenylfosfinoxidu 61a [H.F. Deluca a spol., J. Med. Chem. 37, 3730 (1994)] v 6 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 °C prikvapká 0,28 ml roztoku n-butyllítia (2,5 M v hexáne) . Pri teplote -30 °C sa po 10 minútach pridá 109 mg ketónu 52 a zmes sa mieša pri tejto teplote ešte 1 hodinu. Reakcia sa ukončí pridaním roztoku chloridu sodného, zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čim sa získa 206 mg (7 E) -(ÍR,2S,3 R)-24a-(acetyloxy)-24a-(tien-2-yl)-1,2,3-tris-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-diénu 62 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,02-0,07 (4xs, 18H); 0,53 (s, 3H) ;
0,83 (s, 9H); 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H ); 2,07 (s, 3H); 3,64
(m, 1H); 3,80 (m, 1H); 3,85 (m, 1H); 5,84 (d, 1H); 6,03 (t, 1H) ;
6, 04 (d, 1H); 6, 97 (m, 2H); 7,05 (m, 1H) .
59. Acetát 62 (205 mg) sa nechá reagovať analogicky tak a ko je
to opísané v experimente 13, čím sa získa 180 mg (7E) -
~(lR,2S,3R)-24a-(tien-2-yl)-1,2,3-tris[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl] oxy]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-olu 63 vo forme bezfarebnej peny.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,02-0,07 (4xs, 18H) ; 0,53 (s, 3H) ;
0,83 (s, 9H); 0,89 (s, 18H) ; 0,90 (d, 3H) ; 3,63 (m, 1H) ; 3,79
(m, 1H); 3,83 (m, 1H); 4,93 (m, 1H); 5,83 (d, 1H); 6, 04 (d, 1H) ;
6,99 (m, 2H); 7,28 (m, 1H) .
60. Alkohol 63 (134 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 14. Po oddelení diastereoizomérov (na C-24) pomocou HPLC sa získa 18 mg zlúčeniny uvedenej v
názve 64a a 25 mg zlúčeniny uvedenej v názve 64b, obidva
produkty vo forme bezfarebnej peny.
1H~NMR (CD2CI2) : 64a: δ (ppm) = = 0, 52 (s, 3H) ; 0, 89 (d, 3H) ; 3,44
(dd, 1H); 3,72 (m, 1H) ; 4,00 (m, 1H) ; 4,87 (dd, 1H); 5,76 (d,
ΙΗ); 6,28 (d, 1H); 6,93 (m, 2H); 7,22 (m, 1H) .
64b: δ (ppm) = 0,53 (s, 3H); 0,90 (d, 3H) ; 3,46 (dd, 1H) ; 3,70 (m, 1H) ; 4,00 (m, 1H) ; 4,87 (t, 1H) ; 5,77 (d, 1H) ; 6,28 (d, 1H) ; 6,93 (m, 2H); 7,21 (m, 1H).
Príklad 15 (7E)-(ÍR, 2S,3R)-24a-Tien-2-yl-l,2, 3-trihydroxy-24a-homo-9,10-sekochola-5,7—dien-24a-ón 66
61. Alkohol 63 (45 mg) sa nechá reagovať analogicky ako je to opísané v experimente 25, čím sa získa 38 mg (7E)-(1R,2S,3R)-24a-(tien-2-yl)-1,2,3-tris[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7—dien-24a-ónu 65 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (C DC13) : δ (ppm) = 0,02-0,07 (4xs, 18H) ; 0, 53 (s, 3H) ;
0,83 (s, 9H) ; 0,90 (s, 18H); 0,97 (d, 3H) ; 3, 62 (m, 1H) ; 3,80
(m, 1H) ; 3,85 (m, 1H) ; 5,85 (d, 1H); 6,06 (d, 1H) ; 7,12 (dd,
1H) ; 7, 61 (d, 1H); 7,70 (d, 1H).
62. Ketón 65 (38 mg) sa nechá reagovať analogicky ako je to opísané v experimente 26, čím sa získa 13 mg zlúčeniny uvedenej v názve 66 vo forme bezfarebnej peny.
XH-NMR (CD2CI2) : δ (ppm) = 0,53 (s, 3H) ; 0,95 (d, 3H); 3,48 (m, 1H) ; 3,74 (m, 1H) ; 4,03 (m, 1H) ; 5,85 (d, 1H) ; 6,30 (d, 1H) ; 7,13 (dd, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,69 (d, 1H).
Príklad 16 (7E)-(ÍR,3R,24aR)-24a-(4-Metyltien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol 73a a (7E)-(lR,3R,24aS)-24a-(4-metyltien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol 73b
63. K roztoku 0,79 ml 3-metyltiofénu v 20 ml tetrahydrogenfuránu sa pri teplote -78 °C pridá 3,27 ml roztoku v hexáne). Po 30 minútach pri tejto teplote
600 mg aldehydu 8 v 3 ml tetrahydrofuránu a
Reakcia sa ukončí pridaním roztoku hodinu.
zmes sa roztokom n-butyllitia (2,5 M sa prikvapká roztok zmes sa mieša ešte chloridu sodného, extrahuje etylacetátom, organická chloridu sodného a vysuší sa nad fáza sa premyje síranom sodným.
Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa podrobí chromatografii na sa získa 681 mg silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím [ÍR-[la(ÍR*), 3aβ,4α,7aa]]-a-[4-[oktahydro-7a-metyl-4-[(trietylsilyl)oxy]-lH-inden-l-yl]pentyl]-4-metyltiofén-2-metanolu 67 vo forme bezfarebného olej a.
1H-NMR (CDC13) : δ (s,
0,96 (t, 9H)
6, 80
64. Alkohol 67 (671 mg) sa nechá reagovať analogicky podľa experimentu 9, čím sa získa 692 mg [ÍR-[la(ÍR*),3a6,4a,7aa]]-5-[oktahydro-7a-metyl-4-[(trietylsilyl)oxy]-lH-inden-l-yl]-1-(4-metyltien-2-yl)hexylacetátu 68 vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0,87/0, 88 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H) ; 0,96 (t, 9H); 2,08 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 4,03 (m, 1H) ; 5,98 (t, 1H); 6,83 (s, 1H); 6,85 (s, 1H).
65. Acetát 68 (682 mg) sa nechá reagovať analogicky podľa experimentu 10, čim sa získa 425 mg [ÍR-[la(1R*),33β,4a,7aa]]-1-[5-(acetyloxy)-l-metyl-5-(4-metyltien-2-yl)pentyl]-oktahydro-7a-metyl-lH-inden-4-olu 69 vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0, 87/0, 88 (d, 3H) ; 0,92 (s, 3H) ; 2,08 (s, 3H) ; 2,23 (s, 3H); 4,07 (m, 1H); 5,98 (t, 1H); 6,82 (s, 1H) ; 6,85 (s, 1H).
66. Alkohol 69 (415 mg) sa nechá reagovať analogicky podľa experimentu 11, čim sa získa 352 mg [1R-[la(ÍR*) , 3a3, 7aa]]-1-[5-(acetyloxy)-l-metyl-5-(4-metyltien-2-yl)pentyl]-oktahydro-
ΊΟ
-7a-metyl-4H-inden -4-ónu 70 vo forme bezfarebného oleja.
^-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,62 (s, 3H) ; 0,92/0,93 (d, 3H); 2,08
(s, 3H); 2,25 (s, 3H) ; 5,97 (t, 1H) ; 6, 83 (s, 1H); 6,84 (s, 1H) .
67. Fosfínoxid 13 (306 mg), ktorý sa deprotonoval pôsobením
0,26 ml roztoku n-butyllítia (2, 5 M v hexáne), sa podrobí
reakcii so 105 mg ketónu (7E)-(1R,3R)-24a-(acetyloxy)-1,3-bis[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24 a-(4-metyltieň-2-y1)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7—diénu 70 analogicky ako je
to opísané v experimente 12, čím sa získa 105 mg 71 vo forme
bezfarebnej peny.
1H-NMR (CDC1 3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,90 (s,
18H); 0,91 (d, 3H); 2,07 (s, 3H) ; 2,23 (s, 3H) ; 4,09 (m, 2H) ;
5,81 (d, 1H) ; 5,97 (t, 1H) ; 6, 18 (d, 1H); 6,82 (s, 1H) ; 6,84 (s,
1H) .
68. Acetát 71 (165 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je opísané v experimente 13, čim sa získa 128 mg (7E) - (ÍR, 3R)— 1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy]-24a-(4-metyltien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-sekochola-5,7—dien-24a-olu 72 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,54 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H) ; 0,91 (d, 3H) ; 2,25 (s, 3H) ; 4,09 (m, 2H) ; 4,85 (m, 1H) ; 5,82 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 6,80 (s, 1H); 6,82 (s, 1H).
69. Alkohol 72 (91 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 14. Po oddelení diastereoizomérov (na C-24a) pomocou HPLC sa získa 16 mg zlúčeniny uvedenej v názve 73a a 19 mg zlúčeniny uvedenej v názve 73b, obidve vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CD2CI2/CD3OD) : 73a: δ (ppm) = 0,51 (s, 3H) ; 0,91 (d, 3H) ;
2,18 (s, 3H); 3,94 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,76 (t, 1H); 5,84 (d,
1H); 6,25 (d, 1H) ; 6,75 (s, 1H); 6,77 (s, 1H) .
73b: δ (ppm) = 0,51 (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 2,18 (s, 3H) ; 3,94 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,78 (t, 1H); 5,84 (d, 1H); 6,25 (d, 1H);
6,75 (s, 1H); 6,77 (s, 1H).
Príklad 17 (7£ľ) - (ÍR, 3R) -1, 3-Dihydroxy-24a- (4-metyltien-2-yl) -24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7—dien-24a-ón 75
70. Alkohol 72 (36 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 25, čím sa získa 30 mg (7E) — (ÍR, 3R) -1,3-bis[[dimety1(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy]-24a-(4-mety1tien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-ónu 74 vo forme bezfarebnej peny.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,54 (s, 3H) ; 0,88 (s, 18H); 0,98 (d, 3H) ; 2,30 (s, 3H) ; 4,09 (m, 2H) ; 5,82 (d, 1H) ;
6.18 (d, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,52 (s, 1H).
71. Ketón 74 (29 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 26, čím sa získa 13 mg zlúčeniny uvedenej v názve 75 vo forme bezfarebnej peny.
XH-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,52 (s, 3H) ; 0,94 (d, 3H) ; 2,27 (s, 3H) ; 3,95 (m, 1H) ; 4,04 (m, 1H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,24 (d, 1H) ;
7.19 (s, 1H); 7,48 (s, 1H).
Príklad 18 (52,7E)-(1S,3R,24aR)-24a-(4-Metyltien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol 78a a (52,7E)-(1S,3R, 24aS)-24a-(4-metyltien-2-yl)-24a-homo~9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol 78b
72. Fosfínoxid 17 (316 mg), ktorý sa deprotonoval pôsobením
0,26 ml roztoku n-butyllítia (2,5 M v hexáne), sa podrobí reakcii so 106 mg ketónu 70 analogicky tak ako je to opísané v experimente 15, čím sa získa 177 mg (52, 7E) - (1S, 3R)-24a72
-(acetyloxy)-1,3-bis[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-(4-metyltien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-triénu 76 vo forme bezfarebnej peny.
R (CDC13) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H); 0,53 (s, 3H) ; 0,89 (s,
18H) ; 0,90 (d, 3H); 2,08 (s, 3H) ; 2,23 (s, 3H) ; 4,19 (m, IH) ;
4, 38 (m, IH); 4,88 (s, IH) ; 5,20 (s , IH); 5,98 (t, IH) ; 6,01 (d,
IH); 6,23 (d, IH); 6,83 (s, IH) ; 6,85 (s, IH).
73. Acetát 76 (176 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 13, čím sa získa 149 mg (5Z,7E)(1S, 3R) -1,3-bis[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-(4-metyl tien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5, 7, 10(19)-trien-24a—olu 77 vo forme bezfarebnej peny.
^-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H); 0,89 (s,
18H); 0,90 (d, 3H) ; 2, 23 (s, 3H) ; 4,19 (m, IH); 4,38 (m, IH) ;
4,88 (s, IH); 4,95 (m, IH) ; 5, 19 (s , IH); 6,02 (d, IH) ; 6,25 (d,
IH); 6,80 (s, IH); 6,82 (s, 1H).
74. Alkohol 77 (103 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 14. Po oddelení diastereoizomérov (na
C-24a) pomocou HPLC sa získa 26 mg zlúčeniny uvedenej v názve 78a a 27 mg zlúčeniny uvedenej v názve 78b, obidve vo forme bezfarebnej peny.
XH-NMR (CD2C12. /CD3OD) : 78a: δ (ppm) = 0,50 (s, 3H); 0,88 (d, 3H) ;
2, 17 (s, 3H) ; 4,09 (m, IH); 4,30 (m, IH) ; 4,7 6 (t, IH); 4, 92 (s,
IH) ; 5,27 (s, IH) ; 6,00 (d, IH) ; ( 5,28 (d, IH) ; 6,82 (s, IH) ;
6,84 (s, IH).
78b: δ (ppm) = 0,50 (s, 3H) ; 0,89 (d, 3 H) ; 2,17 (s, 3H) ; 4,09
(m, 1H) ; 4,30 (m, IH); 4,78 (t, IH); 4,92 (s, IH); 5,27 (s, IH) ;
6, 00 (d, IH); 6,28 (d, IH); 6,82 (s, IH) ; 6,84 1 (s, IH) .
Príklad 19 (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-Dihydroxy-24a-(4-metyltien-2-yl)-24a-homo73
-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-ón 80
75. Alkohol 77 (45 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 25, čim sa získa 20 mg (52, 7E)(1S,3R)-1,3-bi s[[ (1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24 a-(4-metyltien-2-yl)-2 4a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-ónu 79 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,06 (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,88 (s, 18H) ; 0,97 (d, 3H) ; 2,29 (s, 3H) ; 4,18 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,96 (s, 1H); 5,18 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,52 (s, 1H).
76. Ketón 79 (19 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 26, čím sa získa 9 mg zlúčeniny uvedenej v názve 80 vo forme bezfarebnej peny.
^-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,52 (s, 3H) ; 0, 94 (d, 3H); 2,27
3H) ; 4,16 (m, 1H) ; 4,36 (m, 1H) ; 4,94 (s, 1H) ; 5,28 (s,
5,98 (d, 1H); 6,36 (d, 1H) ; 7,20 (s, 1H); 7,48 (s, 1H) .
Príklad 20 (7E)- (ÍR, 2S,3R,24aR)-24a-(4-Metyltien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,lO-sekochola-5,7-dién-l,2,3,24-tetrol 83a a (7 E)-(ÍR,2 S,3R,24aS)-24a-(4-metyltien-2-yl)-24a-homo-l9-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l, 2,3, 24-tetrol 83b
77. K 377 mg fosfinoxidu 61a v 6 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 °C prikvapká 0,26 ml roztoku n-butyllítia (2,5 M v hexáne) . Pri teplote -30 °C sa po 10 minútach pridá 105 mg ketónu 70 a zmes sa mieša pri tejto teplote ešte 1 hodinu. Reakcia sa ukonči pridaním roztoku chloridu sodného, zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 174 mg (7E)-(ÍR, 2S, 3R)-24a-(ace- tyloxy)-24 a-(4-metyltien-2-yl)-1,2,3-tris[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl] oxy]-24a-homo-19-nor-9, lO-sekochola-5, 7-diénu 81 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,02-0,07 (4xs, 18H) ; 0,53 (s, 3H) ;
0,83 (s, 9H) ; 0,89 (s, 18H) ; 0,90 (d, 3H) ; 2,06 (s, 3H) ; 2,22 (s, 3H); 3,63 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 3,85 (m, 1H); 5,85 (d, 1H) ; 5,97 (t, 1H); 6,05 (d, 1H); 6,82 (s, 2H); 6,84 (s, 1H).
78. Acetát 81 (173 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 13, čím sa získa 146 mg (7E)-(lR,2S,3R)-24a-(4-metyltien-2-yl) -1,2,3-tris[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-homo-19-nor-9, lO-sekochola-5,7-dien-24a-olu 82 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,02-0,07 (4xs, 18H) ; 0,53 (s, 3H) ;
0,83 (s, 9H); 0,89 (s, 18H) ; 0,90 (d, 3H ); 2,22 (s, 3H); 3,63
(m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,84 (m, 1H); 4,93 (m, 1H); 5,83 (d, 1H) ;
6,04 (d, 1H); 6,78 (s, 1H); 6,80 (s, 1H) .
79. Alkohol 82 (99 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je
to opísané v experimente 14. Po oddelení diastereoizomérov (na C-24a) pomocou HPLC sa získa 19 mg zlúčeniny uvedenej v názve 83a a 23 mg zlúčeniny uvedenej v názve 83b, obidva produkty vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CD2CI2) : 83a: δ (ppm) = 0,52 (s, 3H) ; 0,88 (d, 3H) ;2,18 (s, 3H); 3,45 (m, 1H) ; 3,70 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,78 (t,1H) ;
5,77 (d, 1H); 6,28 (d, 1H) ; 6,86 (s, 1H) ; 6,88 (s, 1H) .
83b: δ (ppm) = 0,52 (s, 3H) ; 0,89 (d, 3H) ; 2,18 (s, 3H) ;3,45 (m, 1H) ; 3,70 (m, 1H) ; 4,00 (m, 1H); 4,80 (t, 1H); 5,77 (d,1H) ;
6,28 (d, 1H); 6,86 (s, 1H) ; 6,89 (s, 1H) .
Príklad 21 (7E)-(lR,2S,3R)-24a-(4-Metyltien-2-yl)-1,2,3-trihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-ón 85
80. Alkohol 82 (46 mg) sa nechá reagovať analogicky ako je to opísané v experimente 25, čím sa získa 41 mg (7E) - (ÍR, 2S, 3R) -24a-(4-metyltien-2-yl)-1,2,3-tris[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl] oxy] -24a-homo-19-nor-9, 10-sekochola-5, 7-dien-24a-ónu 84 vo forme bezfarebnej peny.
'h-NMR ( CDC13) : δ (ppm) = 0,02-0,07 (4xs, 18H) ; 0,53 (s, 3H) ;
0,83 (S, 9H) ; 0,89 (s, 18H); 0,97 (d, 3H) ; 2,28 (s, 3H) ; 3,63
(m, 1H) ; 3,79 (m, 1H) ; 3,84 (m, 1H); 5,83 (d, 1H); 6,05 (d, 1H) ;
7,21 (s, 1H) ; 7,51 (s, 1H) .
81. Ketón 84 (40 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 26, čím sa získa 18 mg zlúčeniny uvedenej v názve 85 vo forme bezfarebnej peny.
'H-NMR (CD2CI2) ·' δ (ppm) = 0,53 (s, 3H) ; 0,95 (d, 3H) ; 2,26 (s, 3H) ; 3,47 (m, 1H) ; 3,70 (m, 1H) ; 4,01 (m, 1H) ; 5,77 (d, 1H) ; 6,30 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,50 (s, 1H) .
Príklad 22 (7 E) -(ÍR, 3R,24aR)-24a-(5-Etyltien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol 92a a (7E)-(ÍR,3R, 24aS) -24a-(5-etyltien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol 92b
82. K roztoku 1,19 ml 2-etyltiofénu v 20 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 °C pridá 4,2 ml roztoku n-butyllítia (2,5 M v hexáne). Po 30 minútach pri tejto teplote sa prikvapká roztok 770 mg aldehydu 8 v 5 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša ešte 1 hodinu. Reakcia sa ukončí pridaním roztoku chloridu sodného, zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 773 mg [ÍR-[la(ÍR*) , 3aβ, 4α, 7aa] ] -5-etyl-a-[4-[oktahydro-7a-metyl-4-
- [ (trietylsilyl)oxy]-lH-inden-l-yl]pentyl]-tiofén-2-metanolu 8 6 vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0,89 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H) ; 0,97 (t, 9H); 1,31 (t, 3H) ; 2,82 (q, 2H) ; 4,03 (m, 1H) ; 4,81 (m, 1H); 6,62 (d, 1H); 6,80 (d, 1H).
83. Alkohol 86 (763 mg) sa nechá reagovať analogicky podľa experimentu 9, čim sa získa 745 mg [ÍR-[la(lR*),3a3,4a,7aa]]-l-(5-etyltien-2-yl)-5-[oktahydro-7a-metyl-4-[(trietylsilyl)oxy]-lH-inden-l-yl]hexylacetátu 87 vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,55 (q, 6H) ; 0,87/0,88 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H); 0,95 (t, 9H); 1,30 (t, 3H) ; 2,07 (s, 3H); 2,82 (q, 2H); 4,03 (m, 1H) ; 5,97 (t, 1H); 6,62 (d, 1H); 6,87 (d, 1H).
84. Acetát 87 (682 mg) sa nechá reagovať analogicky podľa experimentu 10, čim sa získa 287 mg [ÍR-[la(ÍR*),3ββ,4a,7aa]]-1-[5-(acetyloxy)-5-(5-etyltien-2-yl)-1-metylpentyl]oktahydro-7a-metyl-lH-inden-4-olu 88 vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,87/0,88 (d, 3H) ; 0,92 (s, 3H) ; 1,31 (t, 3H) ; 2,08 (s, 3H); 2,82 (q, 2H) ; 4,07 (m, 1H); 5,97 (t, 1H) ; 6,63 (d, 1H); 6,85 (d, 1H).
85. Alkohol 88 (142 mg) sa nechá reagovať analogicky podľa experimentu 11, čím sa získa 123 mg [1R-[la(ÍR*),3a£,4a,7aa]]-1-[5-(acetyloxy)-5-(5-etyltien-2-yl)-1-metylpentyl]oktahydro-7a-metyl-4ŕf-inden-4-ónu 89 vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,62 (s, 3H) ; 0,92/0,93 (d, 3H) ; 1,30 (t, 3H); 2,07 (s, 3H) ; 2,82 (q, 2H) ; 5,97 (t, 1H) ; 6,62 (d, 1H) ; 6,86 (d, 1H).
86. Fosfínoxid 13 (347 mg), ktorý sa deprotonoval pôsobením
0,3 ml roztoku n-butyllítia (2,5 M v hexáne), sa podrobí reakcii so 123 mg ketónu 89 analogicky tak ako je to opísané v experimente 12, čím sa získa 129 mg (7E)-(ÍR,3R)-24a-(acetyloxy) -1,3-bis[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-(5-etylti77 en-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-diénu 90 vo forme bezfarebnej peny.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm) - 0,07 (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,90 (s,
18H) ; 0,91 (d, 3H); 1,30 (t, 3H) ; 2,07 (s, 3H) ; 2,82 (q, 2H) ;
4,09 ( m, 2H); 5,82 (d, 1H); 5, 96 (t, 1H); 6,18 (d, 1H) ; 6,62 (d,
1H); 6,86 (d, 1H).
87. Acetát 90 (129 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 13, čim sa získa 98 mg (7E) - (ÍR, 3R) -1,3-bi s[ [ (1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-(5-etyltien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-olu 91 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,54 (s, 3H) ; 0,89 (s,
18H) ; 0,91 (d, 3H); 1, 30 (t, 3H); 2,82 (q, 2H) ; 4,10 (m, 2H) ;
4,84 ( m, 1H); 5,82 (d, 1H) ; 6, 18 (d, 1H); 6,63 (d, 1H) ; 6, 80 (d,
1H) .
88. Alkohol 91 (98 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 14. Po oddelení diastereoizomérov (na C-24a) pomocou HPLC sa získa 18 mg zlúčeniny uvedenej v názve 92a a 19 mg zlúčeniny uvedenej v názve 92b, obidve vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CD2C12/CD3OD) : 92a: δ (ppm) = 0, 51 (s, 3H); 0,89 (d, 3H) ;
1,27 (t , 3H) ; 2,78 (q, 2H); 3,94 (m, 1H) ; 4,02 (m, 1H); 4,75 (t,
1H) ; 5, 84 (d, 1H); 6,25 (d, 1H) ; 6,59 (d, 1H); 6,71 (d, 1H).
92b: δ (ppm) = 0,51 (s, 3H) 1; 0,90 (d, 3H); 1,27 (t, 3H) ; 2,78
(q, 2H) ; 3,94 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,76 (t, 1H) ; 5,84 (d, 1H) ;
6,25 (d, 1H); 6,59 (d, 1H); 6,71 (d, 1H).
Príklad 23 (7E)-(lR,3R,24aR)-24a-[5-(2-Hydroxyetyl)-4-metyltiazol-2-yl]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol 102a a (7E)-(lR,3R,24aS)-24a-[5-(2-hydroxyetyl)-4-metyltiazol-2-yl]78
-24a-homo-l9-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol 102b
89. K 2,09 ml 5-(2-hydroxyetyl)-4-metyltiazolu 93 v 150 ml dichlórmetánu sa pridá 7,8 ml 2,3-dihydropyránu a 400 mg pyridínium-p-toluénsulfonátu a zmes sa mieša 5 dni pri laboratórnej teplote. Potom sa pridá roztok chloridu sodného, zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 3,8 g 5-[2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]etyl]-4-metyltiazolu 94 vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDC13) : 1 , 48-1, 90 (m, 6H) ; 2,41 (s, 3H) ; 3,05 (t, 2H) ; 3,48 (m, 1H) ; 3,56 (dt, 1H) ; 3,75 (m, 1H) ; 3,93 (dt, 1H) ; 4,61 (m, 1H) ; 8,54 (s, 1H) .
90. K 2,78 g tiazolu 94 v 25 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 °C pridá 4,9 ml roztoku n-butyllitia (2,5 M v hexáne) . Po 30 minútach pri tejto teplote sa prikvapká roztok 900 mg aldehydu 8 v 5 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša ešte 1 hodinu. Reakcia sa ukončí pridaním roztoku chloridu sodného, zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 1,12 g [ÍR- [la(ÍR*),3aβ, 4α, 7aa]]-a-[4-[oktahydro-7a-metyl-4-[(trietylsilyl) oxy] -lŕí-inden-l-yl] pentyl] - 5- [2- [ (tetrahydro-227-pyran-2-yl)oxy]etyl]-4-metyltiazol-2-metanolu 95 vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0,89 (d, 3H) ; 0,90 (s,
3H); 0,96 (t, 9H ); 2,32 (s, 3H) ; 3,00 (t, 2H) ; 3,48 (m, 1H);
3,58 (dt, 1H); 3, 75 (m, 1H) ; 3,90 (dt, 1H) ; 4,03 (m, 1H) ; 4,61
(m, 1H); 4,87 (m, 1H); 6,62 (d, 1H); 6,80 (d, 1H) .
91. Alkohol 95 (1,12 g) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 9, čim sa získa 104 mg [ÍR-[la(lR*),3a£,4a,7aa]]-5-[oktahydro-7a-metyl-4-[(trietylsilyl) oxy]-lH-inden-l-yl]-1-[5-[2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]etyl]-4-metyltiazol-2-yl]hexylacetátu 96 vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,55 (q, 6H) ; 0,88/0,89 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H); 0,96 (t, 9H); 2,11 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 3,00 (t, 2H); 3,50 (m, 1H) ; 3,53 (dt, 1H) ; 3,74 (m, 1H) ; 3,90 (dt, 1H) ; 4,02 (m, 1H); 4,61 (m, 1H); 5,97 (t, 1H).
92. Acetát 96 (1,04 g) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 10, čim sa získa 540 mg [ÍR-[la(ÍR*),3ββ,4a,7aa]]-1-[5-(acetyloxy)—5—[5—[2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]etyl]-4-metyltiazol-2-yl]-1-metylpentyl]-oktahydro-7a-metyl-lH-inden-4-olu 97 vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = = 0,88 /0, 89 (d, 3H); 0, 91 (s, 3H); 2,11
(s, 3H) ); 2,35 (s, 3H) ; 3,00 (t, 2H); 3,50 (m, 1H) ; 3,55 (dt,
1H); 3, .74 (m, 1H) ; 3,90 (dt, 1H ) ; 4,07 (m, 1H) ; 4,61 (m, 1H);
5,97 (t, 1H).
93. Alkohol 97 (540 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 11, čim sa získa 498 mg [ÍR-[la(ÍR* ),3aβ,4α,7aa]]-1-[5-(acetyloxy)-5-[5-[2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]etyl]-4-metyltiazol-2-yl]-1-metylpentyl]-oktahydro-7a-metyl-4H-inden-4-ónu 98 vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,62 (s, 3H) ; 0, 92/0,93 (d, 3H) ; 2,13 (s, 3H) ; 2,37 (s, 3H) ; 3,00 (t, 2H) ; 3,49 (m, 1H) ; 3,54 (dt, 1H); 3,73 (m, 1H); 3,90 (dt, 1H); 4,61 (m, 1H); 5,97 (t, 1H).
94. Fosfínoxid 13 (656 mg), ktorý sa deprotonoval pôsobením
0,55 ml roztoku n-butyllítia (2,5 M v hexáne), sa podrobí reakcii s 300 mg ketónu 98 analogicky tak ako je to opísané v experimente 12, čím sa získa 310 mg (7E)-(ÍR,3R)-1,3-bis[[(1, 1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-[5-[2-[(tetrahydro-2ŕí-pyran-2-yl) oxy] etyl] -4-metyltiazol-2-yl] -24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-yl-acetátu 99 vo forme bezfarebnej peny.
^-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,90 (s,
18H); 0,91 (d, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,38 (s, 3H) ; 3, 01 (t, 2H) ;
3,50 (m, 1H) ; 3,56 (dt, 1H); 3,75 (m, 1H ); 3,90 (dt, 1H); 4,09
(m, 2H) ; 4,61 (m, 1H) ; 5, 82 (d, 1H) ; 5,97 (t, 1H); 6, 18 (d, 1H) .
95. Acetát 99 (151 mg) sa nechá zreagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 13, čím sa získa 104 mg (7E) - (ÍR, 3R)-1,3-bi s[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]—24a—[5—[2—[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]etyl]-4-metyltiazol-2-yl]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-olu 100 vo forme bezfarebnej peny.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0, 04 (s, 12H) ; 0,51 (s, 3H) ; 0, 85 (s,
18H) ; 0,90 (d, 3H); 2,28 (s, 3H) ; 2,95 (t , 2H) ; 3,40 (m, 1H) ;
3,50 ( dt, 1H) ; 3,70 (m, 1H) ; 3,82 (dt, 1H) ; 4,07 (m, 2H) ; 4,80
(m, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,17 (d, 1H).
96. K 170 mg THP-éteru 100 v 20 ml dichlórmetánu sa pri teplote -25 °C pridá 0,41 ml roztoku dimetylalumíniumchloridu a zmes sa mieša 1 hodinu, pričom sa zohreje na teplotu 0 ’C. Potom sa reakcia ukonči pridaním roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje sa etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 153 mg (7E)-(ÍR, 3R)-1,3-bi s[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24 a-[5-(2-hydroxyetyl) -4-metyltiazol-2-yl]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-olu 101 vo forme bezfarebnej peny.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,04 (s, 12H) ; 0,51 (s, 3H) ; 0,85 (s,
18Η) ; 0,90 (d, 3H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2,92 (t, 2H) ; 3,26 (t, 2H) ;
4,08 (m, 2H); 4,80 (m, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,17 (d, 1H).
97. Alkohol 101 (113 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 14. Po oddelení diastereoizomérov (na C-24a) pomocou HPLC sa získa 21 mg zlúčeniny uvedenej v názve 102a a 24 mg zlúčeniny uvedenej v názve 102b, obidve vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CD2C12/CD3OD) : 102a: δ (ppm) = 0,50 (s, 3H) ; 0,88 (d, 3H) ; 2,27 (s, 3H); 2,88 (t, 2H) ; 3,68 (d, 2H); 3,92 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,74 (m, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,24 (d, 1H).
102b: δ (ppm) = 0,50 (s, 3H) ; 0,89 (d, 3H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2,88 (t, 2H); 3,68 (d, 2H) ; 3,92 (m, 1H) ; 4,00 (m, 1H) ; 4,75 (dd, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,24 (d, 1H) .
Príklad 24 (7ŕľ) - (ÍR, 3R) -1,3-Dihydroxy-24a - [5 - (2-hydroxyetyl) -4-metyltiazol-2-yl] -24a--homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-ón 104
98. Alkohol 100 (70 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 25, čím sa získa 40 mg (7E) - (ÍR, 3R)-1,3-bis[ [ (1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-[5-(2-hydroxyetyl) -4-metyltiazol-2-yl]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-ónu 103 vo forme bezfarebnej peny.
^-NMR (CD2CI2) : δ (ppm) = 0,04 (s, 12H) ; 0,51 (s, 3H) ; 0,84 (s,
18H) ; 0,93 (d, 3H) ; 2,37 (s, 3H); 3,01 (t, 2H); 3, 40 (m, 1H) ;
3,53 ( dt, 1H); 3, 68 (m, 1H) ; 3,89 (dt, 1H); 4,08 (m, 2H) ; 4,54
(m, 1H ); 5,80 (d, 1H) ; 6,15 (d, 1H)
99. Ketón 103 (40 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 26, čím sa získa 12 mg zlúčeniny uvedenej v názve 104 vo forme bezfarebnej peny.
^-NMR (CD2CI2): δ (ppm) = 0,52 (s, 3H) ; 0,95 (d, 3H) ; 2,41 (s,
3Η) ; 3,01 (t, 2H) ; 3,80 (t, 2H) ; 3,95 (m, 1H) ; 4,05 (m, 1H) ;
5,82 (d, 1H); 6,25 (d, 1H).
Príklad 25 (7E)-(ÍR,3R,24aR)-24a-(Benzotiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol 111a a (7E)-(ÍR,3R,24aS)-24a-(benzotiazol-2-yl)-24a-homo-l9-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol 111b
100. K 0,85 ml benzotiazolu v 20 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 °C pridá 3,1 ml roztoku n-butyllítia (2,5 M v hexáne). Po 30 minútach pri tejto teplote sa prikvapká roztok 574 mg aldehydu 8 v 3 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša ešte jednu hodinu. Reakcia sa ukončí pridaním roztoku chloridu sodného, zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 751 mg [ÍR-[la(ÍR*),3aP,4a,7aa]]-a-[4-[oktahydro-7a-metyl-4-[(trietyl-
silyl ) oxy] -lŕf-inden-l-yl] pentyl] -benzotiazol-2-metanolu 105 vo
forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,55 (q, 6H) ; 0,89 (d, 3H) ; 0, 91 (s,
3H) ; 0,95 (t, 9H) ; 4,02 (m, 1H) ; 5,10 (m, 1H) ; 7,40 (t, 1H) ;
7,48 (t, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,00 (d, 1H).
101. Alkohol 105 (751 mg) sa nechá reagovať analogicky podlá experimentu 9, čím sa získa 764 mg [ÍR-[la(ÍR*),3ap,4a,7aa]]-1-(benzotiazol-2-yl)-5-[oktahydro-7a-metyl-4-[(trietylsilyl)oxy]-lH-inden-l-yl]hexylacetátu 106 vo forme bezfarebného oleja.
^-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,55 (q, 6H) ; 0,88/0,89 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H); 0,96 (t, 9H) ; 2,20 (s, 3H) ; 4,02 (m, 1H); 6,15 (t, 1H) ; 7,40 (t, 1H); 7,49 (t, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,03 (d, 1H).
102. Acetát 106 (764 mg) sa nechá reagovať analogicky podlá experimentu 10, čím sa získa 310 mg [ÍR-[la(ÍR*),3ββ,4a,7aa]]-1-[5-(acetyloxy)-5 - (benzotiazol-2-yl)-1-metylpentyl]oktahydro-7a-metyl-lH-inden-4-olu 107 vo forme bezfarebného oleja.
^-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,88/0,89 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H) ; 2,19 (s, 3H); 4,07 (m, 1H); 6,17 (t, 1H) ; 7,40 (t, 1H); 7,49 (t, 1H) ; 7,90 (d, 1H); 8,03 (d, 1H).
103. Alkohol 107 (310 mg) sa nechá reagovať analogicky podía experimentu 11, čím sa získa 277 mg [ÍR-[la(1R*),3ββ,7aa]]-1-[5-(acetyloxy)-5-(benzotiazol-2-yl)-1-metylpentyl]oktahydro-7a-metyl-4H-inden-4-ónu 108 vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,62 (s, 3H); 6,17 (t, 1H); 7,40 (t, 8,02 (d, 1H).
104. Fosfínoxid 13 (736 mg),
0,62 ml roztoku n-butyllítia
reakcii s 277 mg ketónu 108 a:
v experimente 12, čím sa zís
(s, 3H) ; 0,92/093 (d, 3H) ; 2,19
1H); 7,49 (t, 1H); 7,89 (d, 1H);
ktorý sa deprotonoval pôsobením (2,5 M v hexáne) , sa podrobí lalogicky tak ako je to opísané ca 193 mg (7E) - (ÍR, 3R)-24a-(acetyloxy) -24a-(2-benzotiazol-2-yl)-1,3-bis[[(1,1-dimetyletyl)-dimetylsilyl]oxy]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-diénu 109 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,90 (s, 18H); 0,91 (d, 3H) ; 2,19 (s, 3H) ; 4,08 (m, 2H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,18 (d, 1H); 6,18 (m, 1H); 7,38 (t, 1H) ; 7,49 (t, 1H); 7,88 (d, 1H); 8,02 (d, 1H).
105. Acetát 109 (193 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 13, čím sa získa 177 mg (7E) - (ÍR, 3R)-24a~(benzotiazol-2-yl)-1,3-bis[[(1,1-dimetyletyl)-dimetylsilyl]oxy]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-olu 110 vo forme bezfarebnej peny.
XH-NMR (CD2CI2) : δ (ppm) = 0,04 (s, 12H) ; 0,51 (s, 3H) ; 0,86 (s, 18H); 0,92 (d, 3H) ; 4,06 (m, 2H) ; 5,04 (m, 1H) ; 5,80 (d, 1H) ;
6,16 (d, 1H); 7,33 (t, 1H) ; 7,43 (t, 1H) ; 7,87 (d, 1H) ; 7,92 (d, 1H) .
106. Alkohol 110 (124 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 14. Po oddelení diastereoizomérov (na C-24a) pomocou HPLC sa získa 23 mg zlúčeniny uvedenej v názve 111a a 22 mg zlúčeniny uvedenej v názve 111b, obidve vo forme bezfarebnej peny.
XH-NMR (CD2CI2) 1 : 111a: δ (ppm) = 0,50 (s, 3H); 0,90 (d, 3H); 3, 95
(m, 1H) ; 4,02 (m, 1H) ; 5,07 (m, 1H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,24 (d, 1H) ;
7,36 (t, 1H); 7,46 (t, 1H) ; 7,90 (d, 1H); 7,93 (d, 1H) .
111b: δ (ppm) = 0,51 (s, 3H); 0 ,91 (d, 3H); 3, 95 (m, 1H) ; 4,02
(m, 1H); 5,06 (m, 1H); 5,82 (d, 1H) ; 6,24 (d, 1H) ; 7,36 (t, 1H) ;
7,46 (t, 1H); 7,90 (d, 1H); 7,93 (d, 1H) .
Príklad 26 (7E)-(ÍR,3R)-24a-(Benzotiazol-2-yl)-1,3-dihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-ón 113
107. Alkohol 110 (53 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 25, čím sa získa 39 mg (7E) - (ÍR, 3R)-24a-(benzotiazol-2-yl)-1,3-bis[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-ónu 112 vo forme bezfarebnej peny.
XH-NMR (CD2CI-) : δ (ppm) = 0,04 (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,85 (s,
18H) ; 0,96 (d, 3H) ; 4,06 (m, 2H); 4,54 (m, 1H) ; 5,80 (d, 1H) ;
6,15 (d, 1H); 7,52 (t, 1H) ; 7,59 (t , 1H) ; 8,01 (d, 1H); 8,15 (d,
1H) .
108. Ketón 112 (39 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 26, čím sa získa 20 mg zlúčeniny uvedenej v názve 113 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CD2CI7) : δ (ppm) = 0,53 (s, 3H) ; 0,95 (d, 3H) ; 3,94 (m,
1H); 4,02 (m, 1H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,25 (d, 1H) ; 7,53 (t, 1H) ;
7,56 (t, 1H); 7,98 (d, 1H); 8,13 (d, 1H).
Príklad 27 (7E)-(lR,3R,24aR)-24a-(Benzofuran-2-y1)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol 120a a (7E)-(ÍR,3R,24aS)-24a-(benzofuran-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol 120b.
109. K 1,44 ml 2,3-benzofuránu v 25 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 °C pridá 5,2 ml roztoku n-butyllítia (2,5 M v hexáne). Po 30 minútach pri tejto teplote sa prikvapká roztok 960 mg aldehydu 8 v 5 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša ešte 1 hodinu. Reakcia sa ukončí pridaním roztoku chloridu sodného, zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 1,06 g [ÍR-[la(ÍR*),3a3,4a,7aa]]-a-[4-[oktahydro-7a-metyl-4-[(trietylsilyl)oxy]-lH-inden-l-yl]pentyl]benzofurán-2-metanolu 114 vo forme bezfarebného oleja.
^-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0,89 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H); 0,95 (t, 9H) ; 4,02 (m, 1H) ; 4,83 (m, 1H) ; 7,22 (t, 1H) ; 7,29 (t, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,57 (d, 1H).
110. K 1,06 g alkoholu 114 v 18 ml dichlórmetánu sa pridá 0,83 ml 2,3-dihydropyránu a 48 mg pyridinium-p-toluénsulfonátu a zmes sa mieša 1 deň pri laboratórnej teplote. Potom sa pridá roztok chloridu sodného, zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 1,11 g [ÍR-[la(ÍR*) , 3a3,4a,7aa]]-1-[5-(benzofuran-2-yl)-1-metyl-5-[(tetrahydro-2E-pyran-2-yl)oxy]pentyl]oktahydro-7a—me- tyl-4-[(trietylsilyl)oxy]-ΙΗ-indénu 115 vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0, 55 ( q, 6H) ; 0 ,88/0,89 (d, 3H); 0,90
(s, 3H); 0,96 (t, 9H) ; 3,40 (m, 1H); 3,55 (m, 1H) ; 4,02 (m, 1H);
4,77 (t, 1H); 6, 65 (m, 1H) ; 7,23 (m, 2H); 7,49 (d, 1H) ; 7,54 (d,
1H) .
111. K 1,11 g silyléteru 115 v 50 ml tetrahydrofuránu sa pridá 1,81 g tetrabutylamóniumfluoridu a zmes sa mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Potom sa pridá roztok chloridu sodného, extrahuje sa etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán a získa sa 760 mg [ÍR-[la(ÍR*),3ββ,4a,7aa]]-1-[5-(benzofuran-2-yl)-l-metyl-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]pentyl]oktahydro-7a-metyl-lH-inden-4-olu 116 vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,88/0,89 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H) ; 3,40 (m, 1H) ; 3,55 (m, 1H) ; 4,04 (m, 1H) ; 4,60 (m, 1H) ; 4,78 (t, 1H) ;
6,65 (m, 1H); 7,25 (m, 2H); 7,48 (d, 1H); 7,55 (d, 1H).
112. Alkohol 116 (750 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 11, čím sa získa 669 mg [1R[la(lR*),3a3,7aa]]-l-[5-(benzofuran-2-yl)-l-metyl-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]pentyl]oktahydro-7a-metyl-4H-inden-4-ónu 117 vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,62 (s, 3H) ; 0,92/0,93 (d, 3H) ; 3,40 (m, 1H) ; 3,54 (m, 1H) ; 4,60 (m, 1H) ; 4,80 (t, 1H) ; 6,65 (m, 1H) ; 7,25 (m, 2H); 7,49 (d, 1H); 7,55 (d, 1H).
113. K 314 mg THP-éteru 117 v 10 ml metanolu sa pridá 244 mg pyridínium-p-toluénsulfonátu a zmes sa mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Pridá sa roztok chloridu sodného, extrahuje sa etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čim sa získa 760 mg [ÍR-[la(ÍR*),3a0,7aa]]-1-[5-(benzofuran-2-yl)-5-hydroxy-1-metylpentyl]oktahydro-7a-metyl-4H-inden-4-ónu 118 vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0, 62 (s, 3H) ; 0, 92/0,93 (d, 3H) ; 4,81
(m, 1H) ; 6, 61 (s, 1H) ; 7,22 (t, 1H) ; 7,28 (t, 1H); 7,47 (d, 1H) ;
7,54 (d, 1H).
114. Alkohol 118 (180 mg) sa nechá reagovať analogicky podľa
experimentu 9, čím sa získa 169 mg [1R-[la(ÍR*),3a0,7aa ] ]-i-
-[5-(acetyloxy)-5-(benzofuran-2-yl)-1-metylpentyl]oktahydro-7a-metyl-4H-inden-4-ónu 119 vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,62 (s, 3H) ; 0,92/0,93 (d, 3H) ; 2,10 (s, 3H); 5,97 (m, 1H); 6,69 (s, 1H); 7,23 (t, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,55 (d, 1H).
115. Fosfínoxid 13 (444 mg), ktorý sa deprotonoval pôsobením
0,37 ml roztoku n-butyllítia (2,5 M v hexáne), sa podrobí reakcii so 160 mg ketónu 119 analogicky tak ako je to opísané v experimente 12, čím sa získa 189 mg (7E)-(1R,3R)-24a-(acetyloxy)-24a-(2-benzofuran-2-yl)-1,3-bis[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-2 4a-homo-19-nor-9, 10-sekochola-5,7-diénu 120 vo forme bezfarebnej peny.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0 ,07 (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,90 (s,
18H) ; 0,91 (d, 3H); 2, 10 1 (s, 3H); 4,08 (m, 2H) ; 5,81 (d, 1H) ;
5,97 (t, 1H); 6,18 (m, 1H) ; 6, ' 70 (s, 1H); 7,22 (t, 1H); 7,30 (t,
1H) ; 7,49 (d, 1H); 7,55 (d, 1H)
116. Acetát 120 (142 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 13, čím sa získa 134 mg (7E) - (1R, 3R)-24a-(benzotiazol-2-yl)-1,3-bis[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a—olu 121 vo for- me bezfarebnej peny.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,89 (s,
18H) ; 0,94 (d, 3H); 4,08 (m, 2H) ; 4,83 (m, 1H); 5,82 (d, 1H) ;
6,18 (d, 1H); 6,62 (s, 1H) ; 7,22 (t, 1H); 7,28 (t, 1H) ; 7,47 (d,
1H); 7,55 (d, 1H).
117. Alkohol 121 (134 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 14. Po oddelení diastereoizomérov (na C-24a) pomocou HPLC sa získa 29 mg zlúčeniny uvedenej v názve 122a a 26 mg zlúčeniny uvedenej v názve 122b, obidve vo forme bezfarebnej peny.
^-NMR (CD2CI2/CD3OD) : 122a: δ (pp >m) = 0,50 (s, 3H); 0,88 (d, 3H) ;
3,92 (m, 1H) ; 4,00 (m, 1H); 4,71 (t, 1H); 5,81 (d, 1H) ; 6, 22 (d,
1H) ; 6,58 (s, 1H); 7,18 (t, 1H ); 7 ,21 (t, 1H) ; 7,41 (d, 1H) ;
7,52 (d, 1H).
122b : δ (ppm) = 0,50 (s, 3H); 0 ,89 (d, 3H); 3,92 (m, 1H) ; 4,00
(m, 1H); 4,72 (t, 1H); 5,81 (d, 1H) ; 6,22 (d, 1H); 6, 58 (s, 1H) ;
7,18 (t, 1H); 7,21 (t, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,53 (d, 1H) .
Príklad 28 (7E)-(ÍR,3R)-24a-(Benzofuran-2-yl)-1, 3-dihydroxy-24a-homo-19-nor-9, 10-sekochola-5,7-dien-24a-ón 124
118. Alkohol 121 (49 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 25, čím sa získa 39 mg (7E) - (ÍR, 3R) -2 4a-(benzofuran-2-yl)-1,3-bis[[(1, 1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-ónu 123 vo forme bezfarebnej peny.
^-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,04 (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,85 (s, 18H) ; 0,97 (d, 3H) ; 4,06 (m, 2H) ; 4,54 (m, 1H) ; 5,81 (d, 1H) ; 6,16 (d, 1H); 7,29 (t, 1H) ; 7,46 (t, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,59 (d, 1H); 7,72 (d, 1H).
119. Ketón 123 (39 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je
to opísané v experimente 26, čím sa získa 12 mg zlúčeniny
uvedenej v názve 124 vo forme bezfarebnej peny.
XH-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,53 (s, 3H) ; 0,95 (d, 3H) ; 3,95 (m,
1H) ; 4,03 (m, 1H); 5,84 (d, 1H) ; 6,25 (d, 1H); 7,30 (t, 1H);
7,46 (t, 1H); 7 ,49 (s, 1H) ; 7,56 (d, 1H); 7,72 (d, 1H) .
Príklad 29 (7E)-(lR,3R,24aR)-24a- (Benzotiofen-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol 131a a (7E)-(ÍR,3R,24aS)-24a-(benzotiofen-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-l,3,24a-triol 131b
120. K 0,79 ml 1-benzotiofénu v 12 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 °C pridá 2,72 ml roztoku n-butyllítia (2,5 M v hexáne). Po 30 minútach pri tejto teplote sa prikvapká roztok 500 mg aldehydu 8 v 3 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša ešte 1 hodinu. Reakcia sa ukončí pridaním roztoku chloridu sodného, zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 679 mg [ÍR-[la(lR*),3aβ,4α,7aa]]-α-[4-[oktahydro-7a-metyl-4- [ (trie tylsilyl)oxy]-lH-inden-l-yl]pentyl]benzotiofén-2-metanolu 125 vo
forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0,89 (d, 3H) ; 0, 91 (s,
3H) ; 0,96 (t, 9H) ; 4,03 (m, 1H) ; 5,02 (m, 1H); 7,36 (m, 3H) ;
7,45 (d, 1H); 7,88 (d, 2H) •
121. Alkohol 125 (670 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako
je to opísané v experimente 9 , čím sa získa 69 9 mg
[ÍR-[la(ÍR*),3a β,4a,7aa]]-1-(benzotiofen-2-yl)-5-[oktahydro-7a-metyl-4-[(trietylsilyl)oxy]-lH-inden-l-yl]hexylacetátu 126 vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,55 (q, 6H) ; 0,88/0,89 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H) ; 0,95 (t, 9H); 2,10 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 6,10 (t, 1H) ; 7,33 (m, 3H); 7,75 (d, 1H); 7,81 (d, 1H) .
122. Acetát 126 (336 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 10, čím sa získa 221 mg [1R[la(lR*),3aP,4a,7aa]]—1—[5—(acetyloxy)-5-(benzotiofen-2-y1)-1-metylpentyl]oktahydro-7a-metyl-lH-inden-4-olu 127 vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,88/0,89 (d, 3H) ; 0,91/0,92 (s, 3H) ; 2,10 (s, 3H); 4,07 (m, 1H) ; 6,10 (t, 1H) ; 7,33 (m, 3H); 7,74 (d, 1H); 7,81 (d, 1H).
123. Alkohol 127 (215 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 11, čim sa získa 195 mg [ÍR-[la(ÍR*),3aP,7aa]]-1-[5-(acetyloxy)-5-(benzotiofen-2-y1)-1-metylpentyl]oktahydro-7a-metyl-4H-inden-4-ónu 128 vo forme bezfarebného oleja.
^-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,62 (s, 3H) ; 0,92/0,93 (d, 3H) ; 2,10 (s, 3H) ; 6,10 (t, 1H); 7,35 (m, 3H); 7,73 (d, 1H); 7,82 (d, 1H).
124. Fosfínoxid 13 (480 mg), ktorý sa deprotonoval pôsobením
0,4 ml roztoku n-butyllítia (2,5 M v hexáne), sa podrobí reakcii so 180 mg ketónu 128 analogicky tak ako je to opísané v experimente 12, čím sa získa 266 mg (7E)-(ÍR, 3R)-24a-(acetyloxy)-24a- (2-benzotiofen-2-yl)-1,3-bis[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-diénu 129 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0, 90 (s,
18H); 0,91 (d, 3H ); 2, 10 (s, 3H); 4,08 (m, 2H) ; 5,80 (d, 1H) ;
6,10 (t, 1H); 6,18 (m, 1H); 7,33 (m, 2H); 7,72 (d, 1H) ; 7,82 (d,
1H) .
125. Acetát 129 (260 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 13, čím sa získa 228 mg (7E) - (ÍR, 3R) -24a-(benzotíofen-2-yl)-1,3-bis[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5, 7-dien-24a-olu 130 vo forme bezfarebnej peny.
^-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,07 (s , 12H); 0,53 (s, 3H) ; 0,89 (s,
18H) ; 0,93 (d, 3H); 4,08 (m, 2H) ; 5,00 (m, 1H) ; 5,82 (d, 1H) ;
6, 19 (d, 1H); 7,21 (s, 1H) ; 7,33 (m, 2H); 7,73 (d, 1H) ; 7,83 (d,
1H) .
126. Alkohol 130 (172 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 14. Po oddelení diastereoizomérov (na C-24a) pomocou HPLC sa získa 22 mg zlúčeniny uvedenej v názve 131a a 24 mg zlúčeniny uvedenej v názve 131b, obidve vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CD2C12 /CD3OD) : 131a : δ (pp m) = 0, 50 (s, 3H); 0,88 (d, 3H) ;
3, 92 (m, 1H) ; 4,00 (m, 1H) ; 4,90 (t, 1H) ; 5,81 (d, 1H) ; 6, 22 (d,
1H) ; 7,16 (s , 1H); 7,26 (t, 1H ); 7 ,28 ( :t, 1H); 7,68 (d, 1H) ;
7,77 (d, 1H) .
131b : δ (ppm) = 0,50 (s, 3H) ; 0 ,89 (d, 3 H); 3,92 (m, 1H) ; 4,00
(m, 1H) ; 4,91 (t, 1H); 5,E H (d, 1H) ; 6, 22 (d, 1H); 7,16 (s, 1H) ;
7,26 (t, 1H); 7,27 (t, 1H) ; 7,68 (d, 1H) ; 7,77 (d, 1H) .
Príklad 30 (7E)-(ÍR,3R)-24a-(Benzotiofen-2-yl)-1,3-dihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-ón 133
127. Alkohol 130 (50 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 25, čím sa získa 38 mg (7E) - (ÍR, 3R)-24 a-(benzotiofen-2-yl)-1,3-bi s[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-ónu 132 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,04 (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,85 (s,
18H) ; 0,96 (d, 3H) 1; 4,05 (m, 2H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,16 (d, 1H) ;
7,41 (t, 1H); 7,46 (t, 1H) ; 7,88 (d, 1H); 7,91 (d, 1H); 7,95 (s,
IH) .
128. Ketón 132 (38 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 26, čím sa získa 21 mg zlúčeniny uvedenej v názve 133 vo forme bezfarebnej peny.
^-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,53 (s, 3H) ; 0,97 (d, 3H) ; 3,96 (m, IH); 4,03 (m, IH) ; 5,84 (d, IH) ; 6,26 (d, IH) ; 7,39 (t, IH) ;
7,46 (t, IH); 7,88 (d, IH); 7,90 (d, IH); 7,97 (s, 1H).
Príklad 31 (7E)- (ÍR, 3R, 24aR)-24a-(l-Metylbenzimidazol-2-yl)-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol 140a a (7E)-(ÍR,3R,24aS)-24a-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol 140b
129. K 899 mg 1-metylbenzimidazolu v 12 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 °C pridá 2,72 ml roztoku n-butyllítia (2,5 M v hexáne). Po 30 minútach pri tejto teplote sa prikvapká roztok 500 mg aldehydu 8 v 3 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša ešte 1 hodinu. Reakcia sa ukončí pridaním roztoku chloridu sodného, zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 487 mg [ÍR-[la(ÍR*),3a β,4a,7aa]]-a-[4 -[oktahydro-7a-metyl-4-[(trietylsilyl)oxy]-lH-inden-l-yl]pentyl]-l-metylbenzimidazol-2-metano lu 134 vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0,89 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H); 0,96 (t, 9H) ; 3,78 (s, 3H) ; 4,02 (m, IH) ; 4,93 (m, IH) ; 7,25 (m, 3H); 7,71 (d, IH).
130. Alkohol 134 (480 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 9, čím sa získa 382 mg [ÍR- [la(lR*),3a3,4a,7aa]]-5-[oktahydro-7a-metyl-4-[(trietylsi- lyl) oxy] -lŕf-inden-l-yl] -1- (l-metylbenzimidazol-2-yl) hexylacetátu 135 vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0,88/0,89 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H); 0,95 (t, 9H); 2,11 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,02 (m, 1H) ; 6,02 (t, 1H); 7,32 (m, 3H); 7,80 (d, 1H) .
131. Acetát 135 (375 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 10, čim sa získa 259 mg [1R[la(ÍR*),3ββ,4a,7aa]J —1—[5—(acetyloxy)-l-metyl-5-(1-metylbenzimidazol-2-yl)pentyl]oktahydro-7a-metyl-lH-inden-4-olu 136 vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,88/0, 89 (d, 3H) ; 0,91/0,92 (s, 3H) ; 2,11 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 4,07 (m, 1H) ; 6,03 (t, 1H); 7,32 (m, 3H); 7,79 (d, 1H) .
132. Alkohol 136 (250 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 11, čím sa získa 118 mg [1R[la(ÍR*),3aP,7aa]]—1—[5—(acetyloxy)-l-metyl-5-(1-metylbenzimidazol-2-yl)pentyl]oktahydro-7a-metyl-4H-inden-4-ónu 137 vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,62/0,63 (s, 3H) ; 0,92/0,93 (d, 3H) ; 2,14 (s, 3H) ; 3,88 (s, 3H) ; 6,03 (t, 1H) ; 7,32 (m, 3H); 7,80 (d, 1H) .
133. Fosfínoxid 13 (317 mg), ktorý sa deprotonoval pôsobením
0,27 ml roztoku n-butyllítia (2,5 M v hexáne), sa podrobí reakcii so 118 mg ketónu 137 analogicky tak ako je to opísané v experimente 12, čím sa získa 208 mg (7E)-(ÍR,3R)-24a-(acetyloxy)-1,3-bi s[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a- (1-metylbenzimidazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-diénu 138 vo forme bezfarebnej peny.
^-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,90 (s,
18H) ; 0,91 (d, 3H); 2,10 (s, 3H) ; 3,8 5 (s, 3H); 4, 08 (m, 2H) ;
5,80 ( d, 1H) ; 6,02 (t, 1H) ; 6,16 (d, 1H); 7,33 (m, 3H) ; 7,78 (d,
1Η) .
134. Acetát 138 (218 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 13, čím sa získa 167 mg (7E) - (ÍR, 3R) -1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-(1-metyl benzimidazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-olu 139 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,04 (s, 12H) ; 0,50 (s, 3H) ; 0,85 (s, 18H) ; 0,90 (d, 3H) ; 3,73 (s, 3H) ; 4,06 (m, 2H) ; 4,89 (m, 1H) ; 5,80 (d, 1H); 6,15 (d, 1H); 7,22 (m, 3H); 7,60 (m, 1H).
135. Alkohol 139 sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 14. Po oddelení diastereoizomérov (na C-24) pomocou HPLC sa získa 23 mg zlúčeniny uvedenej v názve 140a a 22 mg zlúčeniny uvedenej v názve 140b, obidve vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CD2C12) 1 : 140a: δ (ppm) = 0,50 (s, 3H); 0,88 (d, 3H); 3,72
(s, 3H) ; 3, 96 (m, 1H); 4,02 (m, 1H) ; 4,88 (t, 1H); 5,82 (d, 1H) ;
6,23 (d, 1H) ; 7,23 (m, 3H); 7,62 (d, 1H) .
140b: δ (ppm) = 0,50 (s, 3H); 0 ,89 (d, 3H); 3,72 (s, 3H); 3, 96
(m, 1H) ; 4,02 (m, 1H); 4,89 (t, 1H) ; 5,82 (d, 1H); 6,23 (d, 1H) ;
7,23 (m, 3H) ; 7, 62 (d, 1H) .
Príklad 32 (7E)-(ÍR,3R)-1,3-Dihydroxy-24a-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-ón 142
136. Alkohol 139 (45 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 25, čím sa získa 26 mg (7E) - (ÍR, 3R)-
-1,3-bis [ [ (1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-2 4a-(1-metylbenzimidazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-ónu
141 vo forme bezfarebnej peny.
^-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,04 (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,86 (s,
18Η) ; 0,97 (d, 3H) ; 3,81 (s, 3H) ; 4,07 (m, 2H) ; 5,82 (d, 1H) ;
6,16 (d, 1H); 7,32 (t, 1H); 7,43 (m, 2H) ; 7,80. (d, 1H) .
137. Ketón 141 (26 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 26, čím sa získa 8 mg zlúčeniny uvedenej v názve 142 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CD2CI2) : δ (ppm) = 0,53 (s, 3H) ; 0,97 (d, 3H) ; 3,82 (s, 3H); 3,96 (m, 1H) ; 4,03 (m, 1H) ; 4,05 (s, 3H) ; 5,84 (d, 1H) ;
6,26 (d, 1H); 7,31 (t, 1H); 7,43 (m, 2H); 7,80 (d, 1H).
Príklad 33
Etylester kyseliny (7E) -(1R,3R)-(1,3-dihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-yl)-3-[(4-metoxyfenyl)-metoxy]-1H-pyrazol-4-karboxylovej 153
138. Zmes 10,1 ml dietylesteru kyseliny etoxymetylénmalónovej 143 a 3,3 ml hydrazínu v 100 ml etanolu sa zahrieva 1 hodinu do varu. Po ochladení sa pridá roztok chloridu sodného, extrahuje sa etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 11,2 g etylester-hydrazidu kyseliny etoxymetylénmalónovej 144 vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDC13/CD3OD) : δ (ppm) = 1,25 (t, 3H) ; 1,29 (t, 3H) ; 3,78 (sbr, 1H); 4,12 (q, 2H); 4,23 (q, 2H); 8,18 (s, 1H).
139. Zmes 11,2 g hydrazidu 144 a 30 ml vodného roztoku (25 %) hydroxidu sodného sa mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Potom sa reakčná zmes neutralizuje zriedenou kyselinou soľnou, extrahuje sa etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 2,6 g etylesteru kyseliny 3-hydroxypyrazol-4-karboxylovej 145 vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDC13/CD3OD) : δ (ppm) = 1,25 (t, 3H) ; 4,20 (q, 2H) ; 4,25 (sbr, 1H); 7,63 (s, 1H).
140. K suspenzii 516 mg hydridu sodného (80 %-ná suspenzia) v 10 ml zmesi tetrahydrofurán-dimetylformamid (1:1) sa prikvapká roztok pyrazolu 145 v 1 ml zmesi tetrahydrofurán-dimetylformamid (1:1). Reakčná zmes sa mieša ešte 10 minút a potom sa pridá
2,3 ml p-metoxybenzylbromidu. Zmes sa zohrieva do varu 4 hodiny a po ochladení sa k nej pridá roztok chloridu sodného, extrahuje sa etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa postupne 1,6 g etylesteru kyseliny 3-hydroxy-l-[(4-metylfenyl)metyl]pyrazol-4-karboxylovej 146, a po nej 600 mg etylesteru kyseliny 3-[[(4-metoxyfenyl)metyl]oxy]pyrazol-4-karboxylovej 147, obidva vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDC13) : 146: δ (ppm) = 1,27 (t, 3H); 3,80 (s, 3H) ;
(9/ 2H) ; 5,04 (s, 2H) ; 7,18 (d, 2H); 7,41 (d, 2H); 7,60 (s,
147 : δ (ppm) = 1,30 (t, 3h: I ; 3,80 (s, 3H); 4,28 (q, 2H);
(s, 2H) ; 6,89 (d, 2H) ; 7,42 (d, 2H); 7,88 (s, 1H).
141. K 540 mg alkoholu 7 v 30 ml dichlórmetánu sa pridá pri 0 °C 0,4 ml trietylamínu a 0,24 ml metánsulfonylchloridu. Zmes sa mieša 1 hodinu pri 0 °C, potom sa pridá roztok chloridu sodného, extrahuje sa dichlórmetánom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 510 mg [ÍR-[la(1R*),3a3,4a,7aa]]-5-
- [oktahydro-7a-metyl-4-[(trieťylsilyl)oxy]-lH-inden-l-yl]hexyl-
- (metylsulfonátu) 148 vo forme nažltlého oleja, ktorý sa v surovom stave spracuje ďalej.
142. K 36 mg hydridu sodného (80 % suspenzie) v 10 ml dimetyl formamidu sa pridá pri 0 °C 240 mg mesylátu 148 a 88 mg jodidu sodného. Po 30 minútach sa pridá benzyléter 147 v 2 ml dimetylformamidu a zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote.
Reakcia sa ukonči pridaním roztoku chloridu sodného, extrahuj e sa etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí.
Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 580 mg etylesteru kyseliny [ÍR-[la(ÍR*),3ap,4a,7aa]]-l-[5-[oktahydro-7a-metyl-4-[(trietyl silyl)oxy]-lH-inden-l-yl]hexyl] -3-[(4-metoxyfenyl)metoxy]-ltt-pyrazol-4-karboxylovej 149 vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,55 (q, 6H); 0,88/0,89 (d, 3H); 0,90
(s, 3H) ; 0,96 (t, 9H) ; 1,33 (t, 3H); 3,80 (s, 3H) ; 3, 92 (t, 2H);
4,03 (m, 1H); 4,24 (q. 2H) ; 5,22 (s, 2H) ; 6,90 (d, 2H) ; 7,42 (d,
2H); 7,69 (s, 1H).
143. K 500 mg silyléteru 149 v 50 ml tetrahydrofuránu sa pridá 262 mg tetrabutylamóniumfluoridu (hydrát) . Zmes sa mieša 24 hodín pri laboratórnej teplote a potom sa zriedi roztokom chloridu sodného, extrahuje sa etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 183 mg etylesteru kyseliny [lR-[la(lR*),3aP,4a,7aa]]-l-[5-[oktahydro-4-hydroxy-7a-metyl-l/í-inden-l-yl] hexyl] -3- [ (4-metoxyfenyl) -metoxy]-lH-pyrazol-4-karboxylovej 150 vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = : 0, 88 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H) ; 1,28 (t,
3H); 3, 78 (s, 3H) ; 3,90 (t, 2H ); 4,03 (m, 1H) ; 4,22 (q, 2H);
5,18 (s , 2H) ; 6,88 (d, 2H) ; 7 , 38 (d, 2H); 7,67 (s, 1H) .
144. Alkohol 150 (180 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 11, čím sa získa 110 mg etylesteru kyseliny [1R-[la(ÍR*),3ββ,7aa]]-1-[5-[oktahydro-7a-metyl-4-oxo-lH-inden-l-yl]hexyl]-3-[(4-metoxyfenyl)-metoxy]-lR-pyrazol-4-karboxylovéj 151 vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,62 (s, 3H) ;
0,97 (d, 3H) ;
1,28 (t, (q, 2H); 5,20 (s, 2H) ;
6,88
145.
Fosfínoxid 13 (137 mg), ktorý sa deprotonoval pôsobením
0, 12 ml roztoku n-butyllítia (2,5 M reakcii so 60 mg ketónu 151 analogicky tak ako je to podrobí opísané kyseliny čím sa získa 76 mg etylesteru v experimente 12, (7E)-(1R,3R)-1-[1,3-bis[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-díen-24a-yl]-3-[(4-metoxyfenyl)metoxy]-lrí-pyrazol-4-karboxylovej 152 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,04 (s, 12H); 0,50 (s, 3H) ; 0,85 (s,
18H) ; 0,91 (d, 3H) ; 1, 28 (t, 3H); 3,77 (s, 3H) ; 3,88 (t, 2H) ;
4,04 (m, 2H); 4,18 (q, 2H); 5, 17 (s, 2H); 5,79 (d, 1H); 6, 14 (d,
1H) ; 6,88 (d, 2H) ; 7,38 (d, 2H) ; 7,65 (s, 1H) .
146. Silyléter 152 (20 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako
je to opísané v experimente 14 a po chromatografickom prečistení
na silikagéle v sústave etylacetát-hexán sa získa 8 mg zlúčeniny
uvedenej v názve 153 vo forme bezfarebnej peny.
XH-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,50 (s, 3H) ; 0,88 (d, 3H) ; 1,24 (t,
3H) ; 3,73 (s, 3H) ; 3,88 (t, 2H) ; 3,98 (m, 1H); 4,02 (m, 1H);
4,18 (q, 2H); 5,15 (s, 2H); 5,80 (d, 1H); 6,23 (d, 1H) ; 6,86 (d,
7,38 (d,
2H) ;
Príklad 34
Etylester kyseliny (7E)-(ÍR,3R)-(1,3-dihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-yl)-3-hydroxy-lE-pyrazol-4-karboxylovej 157
147. K roztoku 110 mg ketónu 151 v 5 ml etanolu sa pridá 40 mg paládia na uhlí a hydrogenuje sa, pokial sa absorpcia vodíka nezastaví. Katalyzátor sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 90 mg etylesteru kyseliny [ÍR-[la(ÍR*),3ap,7aa]]-1-[5-[oktahydro-7a-metyl-4-oxo-lH-inden-1-yl]hexyl]-3-hydroxy-lH-pyrazol-4-karboxylovej 154 vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,58 (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 1,30 (t, 3H); 3,90 (t, 2H); 4,28 (q, 2H); 7,57 (s, 1H).
148. K 90 mg alkoholu 154 v 3 ml dimetylformamidu sa pridá 0,06 ml trietylamínu a 0,42 ml terc-butyldimetylsilylchloridu (IM v hexáne) a zmes sa mieša 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Potom sa zmes zriedi roztokom chloridu sodného, extrahuje sa etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 111 mg etylesteru kyseliny [ÍR-[la(ÍR*),3a£,7aa]]—1—[5 —[oktahydro-7a-metyl-4-oxo-lH-inden—1-yl]hexyl]-3-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-lH-pyrazol-4-karboxylovej 155 vo forme bezfarebného oleja.
^-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,23 (s, 6H) ; 0,56 (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H); 0,99 (s, 9H) ; 1,26 (t, 3H) ; 3,84 (t, 2H) ; 4,20 (q, 2H) ; 7,64 (s, 1H) .
149. Fosfínoxid 13 (171 mg), ktorý sa deprotonoval pôsobením
0,15 ml roztoku n-butyllítia (2,5 M v hexáne), sa podrobí reakcii so 77 mg ketónu 155 analogicky tak ako je to opísané v experimente 12, čím sa získa 41 mg etylesteru kyseliny (7E)-(1R,3R)~1-[1,3-bi s[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-2 4 a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-yl]-3-[[(1,1-dimetyletyl) dimetylsilyl]oxy]-lH-pyrazol-4-karboxylovej 156 vo forme bezfarebnej peny.
^-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,29 (s, 6H) ; 0,53 (s,
100
3Η) ; 0,91 (s, 18H) ; 0,92 (d, 3H) ; 1,02 (s, 9H) ; 1,32 (t, 3H) ; 3,90 (t, 2H) ; 4,09 (m, 2H) ; 4,27 (q, 2H) ; 5,82 (d, 1H); 6,18 (d, 1H) ; 7,65 (s, 1H) .
150. Silyléter 156 (41 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 14 a po chromatografickom prečistení na silikagéle v sústave etylacetát-hexán sa získa 19 mg zlúčeniny uvedenej v názve 157 vo forme bezfarebnej peny.
XH-NMR (CD2CI2/CD3OD) : δ (ppm) = 0,50 (s, 3H); 0,83 (d, 3H) ; 1,27 (t, 3H); 3,83 (t, 2H); 3,92 (m, 1H); 3,99 (m, 1H); 4,23 (q, 2H) ; 5,82 (d, 1H); 6,21 (d, 1H); 7,57 (s, 1H).
Príklad 35 (7E)-(ÍR,3R,24aR)-24a-(4-Metylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol 164a a (7E) -(ÍR,3R,24aS)-24a-(4-metylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol 164b
151. K 0,84 ml brómtoluénu v 18 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 °C pridá 2,72 ml roztoku n-butyllitia (2,5 M v hexáne). Po 30 minútach pri tejto teplote sa prikvapká roztok 500 mg aldehydu 8 v 3 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša ešte 1 hodinu. Reakcia sa ukonči pridaním roztoku chloridu sodného, zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 381 mg [ 1R-[la(ÍR*),3a β,4a,7aa]]-a-[4 -[oktahydro-7a-metyl-4-[(trietylsilyl) oxy]-lH-inden-l-yl]pentyl]-4-metylfenyl-metanolu 158 vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0,89 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H) ; 0,95 (t, 9H) ; 2,33 (s, 3H) ; 4,02 (m, 1H) ; 4,62 (m, 1H); 7,13 (d, 2H); 7,23 (d, 2H).
101
152. Alkohol 158 (315 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 9, čim sa získa 302 mg [ÍR-[la(ÍR*),3a3,4a,7aa]]-5-[oktahydro-7a-metyl-4-[(trietylsilyl)oxy]-lH-inden-l-yl]-1-(4-metyifenyl)hexylacetátu 159 vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0,88/0,89 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H); 0,95 (t, 9H); 2,05 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 5,70 (m, 1H); 7,14 (d, 2H); 7,22 (d, 2H) .
153. Acetát 159 (300 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 10, čím sa získa 228 mg [ ÍR- [ la (ÍR*) ,3a£,4a,7aa]]-1-[5-(acetyloxy)-1-mety1-5-(4-metylfenyl )pentyl]oktahydro-7a-metyl-lR-inden-4-olu 160 vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,87/0,88 (d, 3H) ; 0,90/0,91 (s, 3H) ; 2,07 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 4,08 (m, 1H); 5,70 (m, 1H); 7,15 (d, 2H); 7,22 (d, 2H).
154. Alkohol 160 (227 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 11, čím sa získa 185 mg [ÍR-[la(lR*),3aP,7aa]]-l-[5-(acetyloxy)-1-mety1-5-(4-metylfenyl) pentyl]oktahydro-7a-metyl-4E-inden-4-ónu 161 vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0, 62/0, 63 (s, 3H) ; 0, 92/0, 93 (d, 3H) ; 2,05 (s, 3H); 2,35 (s, 3H) ; 5,69 (m, 1H); 7,12 (d, 2H); 7,21 (d, 2H) .
155. Fosfínoxid 13 (267 mg), ktorý sa deprotonoval pôsobením
0,23 ml roztoku n-butyllítia (2,5 M v hexáne), sa podrobí reakcii s 90 mg ketónu 161 analogicky tak ako je to opísané v experimente 12, čím sa získa 163 mg (7E)-(ÍR,3R)-24a-(acetyloxy)-1,3-bi s[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-(4-metylfenyl)-24a-homo-19-nor-9, 10-sekochola-5,7-diénu 162 vo forme bezfarebnej peny.
102
^-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,52/0,53 (s, 3H); 0,90
(s, 18H) ; 0,91 (d, 3H); 2, 07 (s, 3H) ; 2,35 (s, 3H) ; 4,08 (m,
2H) ; 5,70 (m, 1H); 5,80 (d, 1H) ; 6, 18 (d, 1H) ; 7, 15 (d, 2H) ;
7,22 (d, 2H).
156. Acetát 162 (162 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 13, čím sa získa 147 mg (7E)-(1R,3R)-1,3-bis[[(1,1-dímetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-(4metylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-olu 163 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,04 (s, 12H) ; 0,52/0, 53 (s, 3H) ; 0,88 (s, 18H); 0,89 (d, 3H) ; 2,25 (s, 3H) ; 4,08 (m, 2H) ; 4,63 (m, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 7,17 (d, 2H) ; 7,25 (d, 2H).
157. Alkohol 163 (115 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 14. Po oddelení diastereoizomérov (na C-24a) pomocou HPLC sa získa 27 mg zlúčeniny uvedenej v názve 164a a 30 mg zlúčeniny uvedenej v názve 164b, obidve vo forme bezfarebnej peny.
XH-NMR (CD2C12 /CD3OD) : 164a: δ (ppm) = 0, 48 (s, 3H); 0,86 (d, 3H) ;
2,28 (s, 3H); 3,91 (m, 1H) ; 3,98 (m, 1H) ; 4,51 (t, 1H) ; 5, 80 (d,
1H) ; 6,21 (d, 1H); 7,10 (d, 2H); 7,17 (d, 2H) .
164b : δ (ppm) = 0,49 (s, 3H); 0,86 1 (d, 3 H); 2,28 (s, 3H) ; 3,91
(m, 1H); 3,98 (m, 1H); 4,52 (t, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,22 (d, 1H) ;
7,10 (d, 2H); 7, 17 (d, 2H) .
Príklad 36 (7E) -(ÍR, 3R)-1,3-Dihydroxy-24a-(4-metylfenyl)-24a-homo-l9-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-ón 166
158. Alkohol 163 (31 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 25, čím sa získa 19 mg (7E) - (1Ä, 3R)-1,3-bis [ [(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-(4-metylfenyl)-24a-homo~19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-ónu 165 vo forme
103 bezfarebnej peny.
1H-NMR (CD2CI2) : δ (ppm) = 0,04 (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,86 (s, 18H) ; 0,93 (d, 3H) ; 2,38 (s, 3H) ; 4,06 (m, 2H) ; 5,80 (d, 1H) ; 6,15 (d, 1H); 7,22 (d, 2H); 7,80 (d, 2H).
159. Ketón 165 (18 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 26, čím sa získa 9 mg zlúčeniny uvedenej v názve 166 vo forme bezfarebnej peny.
XH-NMR (CD2CI2) : δ (ppm) = 0,53 (s, 3H) ; 0,95 (d, 3H) ; 2,38 (s, 3H) ; 3,96 (m, 1H) ; 4,03 (m, 1H) ; 5,84 (d, 1H) ; 6,26 (d, 1H) ; 7,26 (d, 2H); 7,84 (d, 2H).
Príklad 37 (7E)-(ÍR,2 R,3R,24aR)-24a-(4-Metylfenyl)-2 4a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,2,3,24a-tetrol 169a a (7E)-(ÍR,2S,3R,2 4a S)-24a-(4-metylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,2,3,24a-tetrol 169b
160. [2-[[3S-(3R,4S, 5R)]-3,4,5-Tri s [ [ (1,1-dirhetyletyl) dimetylsi- lyl]oxy]cyklohexylidén]etyl]difenylfosfínoxid 61b (327 mg) [H.F.
DeLuca a spol., J. Med. Chem 37, 3730 (1994)], ktorý sa deprotonoval 0,22 ml roztoku n-butyllítia, sa nechá reagovať s 90 mg ketónu 161 analogicky podlá experimentu 58, čim sa získa 118 mg (7E) - (.ÍR, 2R, 3R, )-24a-(acetyloxy)-1,2,3-tris [ [ (1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-(4-metylfenyl)-24a-homo-l9-nor-9,lO-sekochola-5,7-diénu 167 vo forme bezfarebnej peny.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,03-0,08 (4xs, 18H); 0,52 (s, 3H) ;
0,86 (s, 9H); 0,90 (s, 18H) ; 0,91 (d, 3H) ; 2,07 (s, 3H) ; 2,35 (s, 3H); 3,65 (m, 1H); 3,85 (m, 1H) ; 3,96 (m, 1H); 5,69 (m, 1H) ; 5,80 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 7,15 (d, 2H); 7,22 (d, 2H).
161. (7Ej-(lR,2R,3R, )-1,2,3-Tris[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsi- lyl] oxy]-24a- (4-metylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,lO-sekochola-5,7-dien-24a-cl 167 (117 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako
104 je to opísané v experimente 13, čím sa získa 109 mg produktu 168 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,03-0,08 (4xs, 18H) ; 0,52 (s, 3H) ;
0,85 (s, 9H) ; 0,90 (s, 18H) ; 0,91 (d, 3H) ; 2,35 (s, 3H) ; 3,65
(m, 1H); 3,84 (m, 1H) ; 3,95 (m, 1H); 4,63 (m, 1H); 5,80 (d, 1H) ;
6,17 (d, 1H); 7,18 (d, 2H); 7,24 (d, 2H) .
162. Alkohol 168 (108 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 14. Po oddelení diastereoizomérov (na C-24a) pomocou HPLC sa získa 12 mg zlúčeniny uvedenej v názve 169a a 16 mg zlúčeniny uvedenej v názve 169b, obidva produkty vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CD2C12) 1: 169a: δ (ppD) = 0,51 (s, 3H) ; 0,89 (d, 3H) ; 2,29
(s, 3H); 3,45 (m, 1H) ; 3,60 (m, 1H); 4,00 (m, 1H) ; 4,59 (m, 1H) ;
5,81 (d, 1H) ; 6,22 (d, 1H); 7,11 (d, 2H); 7,20 (d, 2H) .
169b: δ (ppm) = 0,50 (s, 3H) ; 0,88 (d, 3H) ; 2,29 (s, 3H) ; 3,45
(m, 1H); 3, 60 (m, 1H) ; 4,00 (m, 1H); 4,60 (t, 1H) ; 5,81 (d, 1H) ;
6,22 (d, 1H) ; 7,11 (d, 2H); 7,20 (d, 2H) .
Príklad 38 (7E) -(1R,3R,24aR)-24a-(4-Trifluórmetylfenyl)-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol 176a a (7E)-(ÍR,3R,24aS)-24a-(4-trifluórmetylfenyl)-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol 176b
163. K 1,39 ml 4-trifluórmetylbrómbenzénu v 20 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 °C pridá 3,96 ml roztoku n-butyllítia (2,5 M v hexáne). Po 30 minútach pri tejto teplote sa prikvapká roztok 762 mg aldehydu 8 v 5 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša ešte 1 hodinu. Reakcia sa ukončí pridaním roztoku chloridu sodného, zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa podrobí chromatografii
105 na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 587 mg [lR-[la(ÍR*) ,3ap,4oí,7aa] ] -a- [4 - [oktahydro-7a-metyl-4- [ (trie tylsilyl) oxy] -1/í-inden-l-yl] pentyl] - 4- (trif luórmetylfenyl) metanolu 170 vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0,89 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H) ; 0,95 (t, 9H) ; 2,33 (s, 3H) ; 4,02 (m, 1H) ; 4,75 (m, 1H) ; 7,48 (d, 2H); 7,61 (d, 2H).
164. Alkohol 170 (580 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 9, čím sa získa 566 mg [ÍR-[la (ÍR*) ,3ap,4a, 7aa] ] -5- [oktahydro-7a-metyl-4- [ (trietylsilyl) oxy]-lH-inden-l-yl]-1-(4-trifluórmetylfenyl)hexylacetátu 171 vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0,88/0, 89 (d, 3H) ; 0,90/0,91 (s, 3H); 0,95 (t, 9H) ; 2,10 (s, 3H) ; 4,02 (m, 1H) ; 5,74 (m, 1H); 7,42 (d, 2H); 7,61 (d, 2H).
165. Acetát 171 (556 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 10, čím sa získa 208 mg [ÍR-[la(ÍR*) ,3ap,4a,7aa]]-1-[5-(acetyloxy)-l-metyl-5-(4-trifluórmetylfenyl)pentyl]oktahydro-7a-metyl-lH-inden-4-olu 172 vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,88/0,89 (d, 3H) ; 0,91/0,92 (s, 3H) ; 2,11 (s, 3H); 4,08 (m, 1H); 5,75 (m, 1H) ; 7,43 (d, 2H); 7,61 (d, 2H) .
166. Alkohol 172 (160 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 11, čím sa získa 138 mg [ÍR-[la(ÍR*),3a£,7aa]]-1-[5-(acetyloxy)-l-metyl-5-(4-trifluórmetylfenyl)pentyl]oktahydro-7a-metyl-4ri-inden-4-ónu 173 vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,61/0,62 (s, 3H) ; 0,92/0,93 (d, 3H) ;
2,09 (s, 3H); 5,75 (m, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,61 (d, 2H).
106
167. Fosfínoxid 13 (348 mg), ktorý sa deprotonoval pôsobením
0,29 ml roztoku n-butyllítia (2,5 M v hexáne), sa podrobí reakcii so 134 mg ketónu 173 analogicky tak ako je to opísané v experimente 12, čím sa získa 173 mg (7E) - (1R, 3R)-24a-(acetyloxy-1,3-bis([(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-(4-trifluórmetylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-diénu 174 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,52/0,53 (s, 3H) ; 0,90 (s, 18H); 0,91 (d, 3H) ; 2,10 (s, 3H) ; 4,08 (m, 2H) ; 5,73 (m, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 7,44 (d, 2H); 7,61 (d, 2H).
168. Acetát 174 (173 mg) sa nechá zreagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 13, čím sa získa 147 mg (7E)-(ÍR, 3R)-1, 3-bis[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-(4trifluórmetylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-olu 175 vo forme bezfarebnej peny.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,05 (s, 12H) ; 0,52/0,53 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H) ; 4,09 (m, 2H) ; 4,76 (m, 1H) ; 5,81 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 7,48 (d, 2H); 7,61 (d, 2H).
169. Alkohol 175 (113 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 14. Po oddelení diastereoizomérov (na C-24a) pomocou HPLC sa získa 21 mg zlúčeniny uvedenej v názve 176a a 19 mg zlúčeniny uvedenej v názve 17 6b, obidve vo forme bezfarebnej peny.
XH-NMR (CD2C12) 1: 176a: δ (ppm) = 0,51 (s, 3H); 0,86 (d, 3H); 3,95
(d, 1H) ; 4,02 (m, 1H); 4,73 (t, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,25 (d, 1H) ;
7,45 (d, 2H) ; 7,60 (d, 2H).
176b: δ (ppm) = 0,51 (s, 3H); 0,86 (d, 3H); 3,95 (m, 1H) ; 4,02
(m, 1H) ; 4,74 (t, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,25 (d, 1H); 7,45 (d, 2H) ;
7,60 (d, 2H) .
Príklad 39
107 (7Ε)- (1R, 3R)-1,3-Dihydroxy-24a-(4-trifluórmetylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,lO-sekochola-5,7-dien-24a-ón 178
170. Alkohol 175 (33 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 25, čím sa získa 18 mg (7E) - (1R, 3R) -1,3-bi s[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-(4-trifluórmetylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-ónu 177 vo forme bezfarebnej peny.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,54 (s, 3H) ; 0,89 (d, 18H) ; 0,98 (d, 3H) ; 4,08 (m, 2H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,18 (d, 1H) ; 7,73 (d, 2H); 8,08 (d, 2H) .
171. Ketón 177 (18 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 26, čím sa získa 9 mg zlúčeniny uvedenej v názve 178 vo forme bezfarebnej peny.
^-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,54 (s, 3H) ; 0,95 (d, 3H) ; 3,96 (m, 1H); 4,03 (m, 1H);'5,85 (d, 1H) ; 6,26 (d, 1H) ; 7,73 (d, 2H) ; 8,05 (d, 2H).
Príklad 40 (7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(4-Metoxyfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol 185a a (7E) -(ÍR, 3R, 24aS)-24a-(4-metoxyfenyl) -24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol 185b
172. K 0,85 ml 4-brómanizolu v 18 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 °C pridá 2,72 ml roztoku n-butyllítia (2,5 M v hexáne). Po 30 minútach pri tejto teplote sa prikvapká roztok 500 mg aldehydu 8 v 4 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša ešte 1 hodinu. Reakcia sa ukonči pridaním roztoku chloridu sodného, zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 497 mg
108 [ ÍR- [ Ια (ÍR*) , 3a β, 4α, 7aot] ] -α- [4 - [oktahydro-7a-metyl-4- [ (trietylsilyl)oxy]-lH-inden-l-yl]pentyl]-4-(metoxyfenyl) metanolu 179 vo
forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,54 (q, 6H) ; 0,89 (d, 3H) ; 0, 90 (s,
3H) ; 0,94 (t, 9H); 3,80 (s, 3H) ; 4,01 (m, 1H) ; 4,61 (m, 1H) ;
6, 88 (d, 2H); 7,28 (d, 2H) •
173. Alkohol 179 (490 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako
je to opísané v experimente 9, čím sa získa 509 mg
[ÍR-[la(ÍR*),33β,4a,7aa]]-5-[oktahydro-7a-metyl-4-[(trietylsilyl)oxy]-lH-inden-l-yl]-1-(4-metoxyfenyl)hexylacetátu 180 vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0,88/0,89 (d, 3H) ; 0,90/0,91 (s, 3H); 0,95 (t, 9H) ; 2,06 (s, 3H) ; 3,80 (s, 3H) ; 4,02 (m, 1H); 5,69 (m, 1H); 6,88 (d, 2H); 7,28 (d, 2H).
174. Acetát 180 (504 mg) sa nechá reagovať analogicky podľa experimentu 10, čim sa získa 280 mg [ÍR-[la(ÍR*),3ββ, 4a,7aa]]-1-[5-(acetyloxy)-l-metyl-5-(4-metoxyfenyl)pentyl]oktahydro-7a-metyl-l/í-inden-4-olu 181 vo forme bezfarebného oleja.
^-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,87/, 088 (d, 3H) ; 0,91/0,92 (s, 3H) ;
2,07 (s, 3H); 3,80 (s, 3H) ; 4,08 (m, 1H); 5,68 (m, 1H); 6,88 (d, 2H); 7,28 (d, 2H) .
175. Alkohol 181 (275 mg) sa nechá reagovať analogicky podľa experimentu 11, čím sa získa 252 mg [lR-[la(ÍR*),3aP,7aa]]-1-[5-(acetyloxy)-l-metyl-5-(4-metoxyfenyl)pentyl]oktahydro-7a-metyl-4H-inden-4-ónu 182 vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,61/0,62 (s, 3H) ; 0,91/0,92 (d, 3H) ;
2,07 2H) . (s, 3H); 3,80 (s, 3H) ; 5,68 (m, 1H); 6,88 (d, 2H); 7,28 (d,
176. Fosfínoxid 13 (370 mg), ktorý sa deprotonoval pôsobením
0,30 ml roztoku n -butyllítia (2,5 M v hexáne), sa podrobí
109 reakcii so 130 mg ketónu 182 analogicky tak ako je to opísané v experimente 12, čím sa získa 206 mg (7E) - (ÍR, 3R)-24a-(acetyloxy)-1,3-bis[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-(4-metoxyfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5, 7-diénu 183 vo forme bezfarebnej peny.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,52/0,53 (s, 3H) ; 0,90
(s, 18H); 0,91 (d, 3H) ; 2,03 (s, 3H) ; 3,81 (s, 3H) ; 4,08 (m,
2H) ; 5,69 (m, 1H) ; 5,81 (d, 1H) ; 6,18 (d, 1H) ; 6,88 (d, 2H) ;
7,28 (d, 2H).
177. Acetát 183 (200 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 13, čím sa získa 175 mg (7E) - (ÍR, 3R) -1,3-bis[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-(4-metoxyfenyl) -24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-díen-24a-olu 184 vo forme bezfarebnej peny.
^-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,52/0,53 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H) ; 0,90 (d, 3H) ; 3,80 (s, 3H) ; 4,09 (m, 2H) ; 4,63 (m, 1H); 5,81 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 6,90 (d, 2H); 7,30 (d, 2H).
178. Alkohol 184 (130 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 14. Po oddelení diastereoizomérov (na C-24a) pomocou HPLC sa získa 26 mg zlúčeniny uvedenej v názve 185a a 22 mg zlúčeniny uvedenej v názve 185b, obidve vo forme bezfarebnej peny.
XH-NMR (CD2C12; 1: 185a: δ (ppm) = 0,52 (s, 3H); 0,89 (d, 3H) ; 3,80
(s, 3H); 3, 97 (m, 1H); 4,04 (m, 1H) ; 4,59 (t, 1H) ; 5, 82 (d, 1H) ;
6,27 (d, 1H) ; 6,88 (d, 2H); 7,25 (d, 2H) .
185b: δ (ppm) = 0,52 (s, 3H) ; C 1,89 (d, 3H) ; 3,79 (s, 3H) ; 3,97
(m, 1H); 4,04 (m, 1H); 4,60 (t, 1H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6, 27 (d, 1H) ;
6,88 (d, 2H) ; 7,25 (d, 2H) .
Príklad 41 (7E) -(ÍR,3R)-1,3-Dihydroxy-24a-(4-metoxyfenyl)-24a-homo-19-nor110
-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-ón 187
179. Alkohol 184 (44 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 25, čím sa získa 27 mg (7E) - (ÍR, 3R) -1,3-bis[ [ (1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-(4-metoxyfenyl) -24a-homo-19-nor-9, 10-sekochola-5, 7-dien-24a-ónu 186 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,04 (s, 12H) ; 0,51 (s, 3H) ; 0,84 (s, 18H) ; 0,94 (d, 3H) ; 3,82 (s, 3H) ; 4,08 (m, 2H) ; 5,81 (d, 1H) ; 6,15 (d, 1H); 6,91 (d, 2H) ; 7,90 (d, 2H) .
180. Ketón 186 (27 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 26, čím sa získa 16 mg zlúčeniny uvedenej v názve 187 vo forme bezfarebnej peny.
XH-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,51 (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,96 (m, 1H) ; 4,02 (m, 1H) ; 5,83 (d, 1H) ; 6,24 (d, 1H) ; 6,92 (d, 2H); 7,91 (d, 2H).
Príklad 42 (7E)-(ÍR,3R,20S,24aR)-24a-(Tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol 202a a (7E)-(ÍR,3R,20S,24aS)-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol 202b
181. K 3,89 g alkoholu 3 v 250 ml dichlórmetánu sa pridá 7,74 g pyridíniumchlorochromátu. Zmes sa mieša 3 hodiny pri laboratórnej teplote, potom sa zriedi dietyléterom, odsaje sa cez celit a filtrát sa zahustí. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 3,19 g [ ÍR - [la(1S*),3ap,4a,7aa]] -2-[oktahydro-7a-metyl-4-[(trietylsilyl)oxy]-lH-inden-l-yl]propanalu 188 vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0,93 (s, 3H) ; 0,94 (t,
9H); 1,10 (t, 9H); 4,07 (m, 1H); 9,58 (s, 1H).
111
182. Aldehyd 188 (6,23 g) sa predloží do 60 ml toluénu a 60 ml metanolu, pridá sa 4 ml diazabicykloundekánu a reakčná zmes sa mieša 4 dni pri laboratórnej teplote. Surový produkt sa zahustí a podrobí sa chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 5,63 g diastereoizomérnej zmesi [1R-[la(1S*),3ββ,4a,7aa]]-2-[oktahydro-7a-metyl-4-[(trietylsilyl)oxy]-lH-inden-l-yl]propanalu 188 a [ÍR-[la(1R*),33β,4a,7aa]]-2-[oktahydro-7a-metyl-4-[(trietylsilyl)oxy]-ΙΗ-inden-l-yl]propanalu 189 vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDC13) : 189: δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0,93 (d, 3H) ; 0,94 (t, 9H); 1,02 (d, 3H); 4,07 (m, 1H); 9,53 (d, 1H).
183. Epimérna zmes aldehydov 188/189 (5,63 g) sa rozpustí v 100 ml etanolu a 10 ml tetrahydrofuránu a k roztoku sa pridá po častiach 377 mg borohydridu sodného. Zmes sa mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote a potom sa reakcia ukončí opatrným prídavkom roztoku chloridu amónneho. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a zahusti sa. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 2,61 g [lR-[lα(lR*),3aβ,4α,7aα]]-2-[oktahydro-7a-metyl-4-[(trietylsilyl)oxy]-ΙΗ-inden-l-yl]-1-propanolu 190 vedia 2,10 g zlúčeniny 3 s normálnou konfiguráciou v polohe 20, obidve zlúčeniny vo forme bezfarebných olejov.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,55 (q, 6H) ; 0,92 (d, 3H) ; 0,94 (t,
9H); 0,98 (d, 3H); 3,46 (dd, 1H); 3,72 (dd, 1H); 4,03 (m, 1H).
184. Alkohol 190 (2,61 g) sa zmieša s 80 ml pyridínu, ochladí sa na 0 °C a pridá sa 3,04 g p-toluénsulfonylchloridu. Zmes sa mieša 5 hodín pri tejto teplote a potom sa naleje do roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Extrahuje sa dichlórmetánom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa
112 získa 3,19 g [lR-[la(ÍR*),3aP,4a,7aa]]-2-[oktahydro-7a-metyl-4-[(trietylsilyl)oxy]-lfl-inden-l-yl]propyl-(4-metylbenzénsulfonátu) 191 vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,54 (q, 6H) ; 0,81 (s, 3H) ; 0,88 (d, 3H) ; 0,94 (t, 9H) ; 2,47 (s, 3H) ; 3,78 (dd, 1H) ; 4,01 (m, 1H) ; 4,12 (dd, 1H); 7,34 (d, 1H); 7,79 (d, 1H).
185. K 4,5 ml propargyl-THP-éteru v 100 ml dioxánu sa prikvapká
12,8 ml roztoku n-butyllítia (2,5 M v hexáne) . Po 1 hodine sa prikvapká roztok 3,18 g tosylátu 191 v 20 ml dioxánu a zmes sa zohrieva 2 dni do varu. Po ochladení sa reakcia ukončí pridaním roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Extrahuje sa etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 2,62 g [lR-[la(1S*) , 3δβ, 4α, 7aa]]-oktahydro-7a-metyl-l[5-[(tetrahydro-2R-pyran-2-yl)oxy]-l-metyl-3-pentinyl]-4-[(trietylsilyl) oxy]-lŕí-indénu 192 vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,55 (q, 6H) ; 0,89 (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H); 0,94 (t, 9H); 4,02 (m, 1H); 4,28 (m, 2H); 4,94 (m, 1H).
186. K roztoku 2,62 g alkínu 192 v 50 ml etylacetátu sa pridá 465 mg paládia na uhlí (10 %) a 1,06 g hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa hydrogenuje pri atmosférickom tlaku. Potom sa reakčná zmes odsaje cez celit a filtrát sa zahustí. Surový produkt (2,08 g), ktorý je ÍR-[la(1S*),3a6,4a, 7aa]]-oktahydro-7a-metyl-l - [ 5 — [ (tetrahydro-2Jí-pyran-2-y 1) oxy] -1-metylpentyl]-4-[(trietylsilyl)oxy]-lH-indén 193, sa priamo použije v ďalšom kroku.
187. K roztoku 2,08 g THP-éteru 193 v 100 ml dichlórmetánu sa prikvapká 9,2 ml roztoku dietylalumíniumchloridu (1,8 M v toluéne). Po 2 hodinách pri laboratórnej teplote sa reakcia ukončí pridaním zmesi izopropanol-voda (15:85), pridá sa toluén
113 a mieša sa cez noc. Potom sa reakčná zmes odsaje cez celit a filtrát sa zahusti. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle, čím sa získa 1,02 g [lR-[la(1S*),3ββ, 4a, 7aa]]-5-[oktahydro-7a-metyl-4-[(trietylsilyl)oxy]-lH-inden-l-yl]-1-he-
xanolu 194 vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0, 56 (q, 6H); 0,82 1 (d, 3H) ; 0,92 (s,
3H); 0, 96 (t, 9H) ; 3, 64 (t, 2H); 4,02 (m, IH) .
188. Alkohol 194 (1,02 g) sa rozpustí v 40 ml dichlórmetánu
a potom sa pridá 835 mg pyridíniumchlorochromátu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri laboratórnej teplote, pridá sa dietyléter, zmes sa prefiltruje cez celit a filtrát sa zahustí. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 810 mg [ÍR-[la(1S*),3ap,4a,7aa]]-5-[oktahydro-7a-metyl-4-[(trietylsilyl)oxy]-lH-inden-l-yl]-1-hexanalu 195 vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0,83 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H); 0,96 (t, 9H); 2,40 (t, 2H); 4,02 (m, IH); 9,78 (sbr, IH).
2-brómtiazolu ml tetrahydrofuránu sa pri pridá 4,42 ml roztoku n-butyllítia minútach pri roztok
810 mg aldehydu 195 v 5 ml tetrahydrofuránu a hodinu.
tejto teplote sa prikvapká zmes sa mieša ešte zmes sa roztokom
Reakcia sa ukončí pridaním roztoku extrahuje etylacetátom, organická chloridu sodného a vysuší sa nad chloridu fáza sa síranom sodného, premyj e sodným.
chromatografii na sa získa 878 mg
Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa podrobí silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím [lR-[la(1S*),3aP,4a,7aa]]-a-[4-[oktahydro-7a-metyl-4-[(trietylsilyl)oxy]-lH-inden-l-yl]pentyl]tiazo1-2-metanolu bezfarebného oleja.
196 vo forme
0,90 (s,
7,30 (d, IH);
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,57 (q, 6H) ; 0,80 (d,
3H); 0,97 (t, 9H) ; 4,02 (m, IH) ; 5,01 (m, IH) ;
114
190. Alkohol 196 (878 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 9, čím sa získa 709 mg [ÍR-[la(15*),3a β,4α,7aa]]-5-[oktahydro-7a-metyl-4-[(trietylsilyl) oxy]-lŕí-inden-l-yl]-1-(tiazol-2-yl) hexylacetátu 197 vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,56 (q, 6H) ; 0,78/0,79 (d, 3H) ; 0,89 (s, 3H); 0,96 (t, 9H); 2,14 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 6,10 (t, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,78 (d, 1H) .
191. Acetát 197 (704 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 10, čím sa získa 490 mg [lR-[la(lS*),3aβ,4a,7aa]]-1-[5-(acetyloxy)-1-mety1-5-(tiazol-2-yl) pentyl] oktahydro-7a-metyl-l/í-inden-4-olu 198 vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,78/0,79 (d, 3H) ; 0,92 (s, 3H) ;2,16 (s, 3H); 4,07 (m, 1H); 6,10 (t, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,78 (d,1H).
192. Alkohol 198 (485 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 11, čím sa získa 480 mg[1R[la(15*),3aβ,7aa]]-1-[5-(acetyloxy)-1-mety1-5-(tiazol-2-yl)pentyl]oktahydro-7a-metyl-4H-inden-4-ónu 199 vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,60 (s, 3H) ; 0,81/0,82 (d, 3H) ; 2,13 (s, 3H); 6,10 (t, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,78 (d, 1H).
193. Fosfínoxid 13 (665 mg), ktorý sa
0,56 ml roztoku n-butyllítia (2,5 M reakcii s 220 mg v experimente 12, ketónu 199 analogicky čím sa získa 299 mg deprotonoval pôsobením v hexáne), sa podrobí tak ako je to opísané (7E) - (ÍR, 3R, 205) -24a-(acetyloxy)-1,3-bis[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]-oxy]-24a- (tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-diénu 200 vo forme bezfarebnej peny.
ľH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,83 (d,
3H) ; 0,89 (s, 18H) ; 2,18 (s, 3H) ; 4,08 (m, 2H) ; 5,82 (d, 1H) ;
115
6,10 (t, 1H); 6,18 (d, 1H); 7,31 (d, 1H) ; 7,78 (d, 1H) .
194. Acetát 200 (299 mg) sa nechá zreagovať analogicky podlá experimentu 13, čim sa získa 240 mg (7E) - (ÍR, 3R, 20S)-1, 3-bis[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]-oxy]-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-olu 201 vo forme bezfarebnej peny.
^-NMR (CDCI3) : δ (ppm) — 0,07 (s, 12H); 0,53 (s, 3H) ; 0,83 (d,
3H) ; 0,89 (s, 18H ); 4 ,07 (m, 2H) ; 5,01 (m, 1H) ; 5,81 (d, 1H) ;
6,18 (d, 1H); 7,30 (d, 1H) ; 7,72 (d, 1H) .
195. Alkohol 201 (192 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako
je to opísané v experimente 14. Po oddelení diastereoizomérov (na C-24a) pomocou HPLC sa získa 41 mg zlúčeniny uvedenej v názve 202a a 49 mg zlúčeniny uvedenej v názve 202b, obidve vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CD2CI2/CD3OD) : 202a: δ (ppm) = 0,50 (s, 3H) ; 0,80 (d, 3H) ;
3,93 (m, 1H) ; 4,01 (m, 1H); 4,90 (t, 1H ); 5,82 (d, 1H); 6,24 (d,
1H) ; 7,29 (d, 1H); 7, 68 (d, 1H) .
202b : δ (ppm) = 0,50 (s, 3H); 0,80 (d, 3H); 3,93 (m, 1H); 4,01
(m, 1H); 4,91 (t, 1H) ; 5,82 (d, 1H); 6, 24 (d, 1H); 7,30 (d, 1H) ;
7,68 (d, 1H) .
.Príklad 43 (7E)-(ÍR,3R,20S)-24a-l,3-Dihydroxy-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-ón 204
196. Alkohol 201 (43 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 25, čím sa získa 32 mg (7E)-
-(lR,3R,20S)-24a-l,3-bis[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]-oxy]-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-sekochola-5,7-dien-24a-ónu 203 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,88 (s,
18H); 0,89 (d, 3H) ; 4,08 (m, 2H) ; 5,81 (d, 1H) ; 6,18 (d, 1H) ;
116
7,68 (d, 1H) ; 8,00 (d, 12H) .
197. Ketón 203 (31 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 26, čím sa získa 12 mg zlúčeniny uvedenej v názve 204 vo forme bezfarebnej peny.
XH-NMR (CD2CI2) : δ (ppm) = 0,51 (s, 3H) ; 0,88 (d, 3H) ; 3,97 (m, 1H); 4,03 (m, 1H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,26 (d, 1H) ; 7,67 (d, 1H) ; 7,97 (d, 1H).
Príklad 44 (5Z,7E)-(1S, 3R,20S,24aR)-24a-(Tiazol-2-yl) -24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10 (19)-trién-1,3,24a-triol 205a a (5Z,7E)-(1S,3R,20 S,24aS)-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10 (19)-trién-1,3,24a-triol 205b
198. Fosfínoxid 17 (740 mg), ktorý sa n-butyllitia (2,5 M ketónu 199 analogicky čím sa získa 392 deprotonoval pôsobením v hexáne), sa podrobí tak ako je to opísané mg ( 5Z, 7E) - (1S, 3R, 20S) 0,61 ml roztoku reakcii s 240 mg v experimente 15,
-24a-(acetyloxy)-1,3-bis[[(1, 1-dimetyletyl)dimetylsilyl]-oxy] -24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-triénu 205 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,83 (d,
3H) ; 0,90 (s, 18H) ; 2, 16 (s, 3H) ; 4,19 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ;
4,88 (s, 1H); 5,19 (s, 1H) ; 6,01 (d, 1H); 6,10 (t, 1H) ; 6,24 (d,
1H); 7,31 (d, 1H); 7,78 (d, 1H).
199. Acetát 205 (392 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 13, čim sa získa 274 mg (5Z,7E)-(1S,3R,2OS)-1,3-bis[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]-oxy]-24 a- (tiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-olu 206 vo forme bezfarebnej peny..
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,83 (d,
3H) ; 0,90 (s, 18H) ; 4,19 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,88 (s, 1H) ;
117
5,01 (m, 1H); 5,18 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,72 (d, 1H).
200. Alkohol 206 (218 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 14. Po oddelení diastereoizomérov pomocou HPLC sa získa 40 mg zlúčeniny uvedenej v názve 207a a 39 mg zlúčeniny uvedenej v názve 207b, obidve vo forme bezfarebnej peny.
TH-NMR (CD2C12/CD3OD) : 207a: δ (ppm) = 0, 50 (s, 3H); 0, 79 (d, 3H) ;
4,13 (m, 1H) ; 4,34 (m, 1H); 4,90 (t, 1H) ; 4,93 (s, 1H) ; 5,28 (s,
1H) ; 6,00 (d, 1H); 6,32 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,69 (d, 1H) .
207b : δ (ppm) =0,50 (s, 3H); 0,80 (d, 3H); 4,13 (m, 1H) ; 4,34
(m, 1H) ; 4,91 (t, 1H); 4,93 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 6, 00 (d, 1H) ;
6, 32 (d, 1H) ; 7,30 (d, 1H); 7,69 (d, 1H) .
Príklad 45 (5Z,7 E)-(1S,3R,2OS)-1,3-Dihydroxy-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-ón 209
201. Alkohol 206 (51 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 25, čím sa získa 42 mg (5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-bis[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]-oxy]-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24a-ónu 208 vo forme bezfarebnej peny.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0, 89 (s,
18H); 0,90 (d, 3H) ; 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H) ; 4,88 (s, 1H) ;
5,19 (s, 1H) ; 6,02 (d, 1H) ; 6,24 (d, 1H); 7,68 (d, 1H) ; 8,00 (d,
1H) .
202. Ketón 208 (41 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je
to opísané v experimente 26, čím sa uvedenej v názve 209 vo forme bezfarebnej získa 14 mg peny. zlúčeniny
XH-NMR (CD2CI2) : δ (ppm) = 0,50 (s, 3H) ; 0,86 (d, 3H) ; 4,15 (m,
1H); 4,36 (m, 1H); 4,94 ( :s, 1H); 5,28 (s, 1H); 6, 00 (d, 1H);
118
6,34 (d, 1H); 7,66 (d, 1H) ; 7,96 (d, 1H) .
Príklad 46 (5Z, 7E) -(1S,3R,24S)-24-(Tiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19) — -trién-1,3,24-triol 217a a (5Z, 7E)-(15,3R,24R)-24-(tiazol-2-yl)-9, 10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24-triol 217b
203. (5Z,7E)-(1S,3R,2OS)-1,3-bis[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl] oxy]-20-metyl-9,10-sekopregna-5,7,10(19)-trien-21-al 210 (21 g) (Schering AG, WO 97/41096) sa rozpustí v 70 ml tetrahydrofuránu a 140 ml etanolu a k roztoku sa pridá pri 0 °C 715 mg borohydridu sodného. Zmes sa mieša 1 hodinu pri 0 °C a potom sa reakcia ukonči pridaním roztoku chloridu amónneho. Extrahuje sa etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave
etylacetát-hexán, čím sa získa 20,54 g produktu 211 vo forme
bezfarebnej peny.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,07 (s , 12H); 0,56 (s, 3H) ; 0,89 (s,
18H) ; 1,08 (d, 3H) ; 3,40 (dd, 1H) ; 3,67 (dd, 1H); 4,19 (m, 1H) ;
4,38 (m, 1H); 4,87 (s, 1H) ; 5,19 (s, 1H); 6,02 (d, 1H) ; 6,23 (d,
1H) .
204. Alkohol 211 (14,54) sa rozpustí v pyridíne, pridá sa
11,14 g p-toluénsulfonylchloridu a zmes sa mieša 4 hodiny pri
laboratórnej teplote. Potom sa reakčná zmes opatrne rozloží roztokom hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje sa etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čim sa získa 14,73 g (5Z,7E)-(1S, 3R, 20S)-1,3-bis[[(1, 1-dimetyletyl)dimetylsilyl] oxy]-2 0-metyl-9,10-sekopregna-5,7,10(19)-trién-21-(4-metylbenzénsulfonátu) 212 vo forme bezfarebnej peny.
119 ^-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,51 (s, 3H) ; 0,89 (s,
18H); 1,00 (d, 3H) ; 2,47 (s, 3H) ; 3,71 (dd, 1H) ; 3,99 (dd, 1H) ;
4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H) ; 4,87 (s, 1H); 5,19 (s, 1H); 6,00 (d,
1H) ; 6,22 (d, 1H), 7,37 (d, 2H) ; 7,80 (d, 2H) .
205. Tosylát 212 (14,73 g) sa rozpustí v 295 ml dichlórmetánu
a 295 ml acetonitrilu, k roztoku sa pridá 16,9 g bromidu litneho a 700 mg 1,8-bis (dimetylamino) naftalénu a zmes sa mieša cez noc pri 60 ’C. Potom sa reakcia ukončí pridaním roztoku chloridu sodného, extrahuje sa dichlórmetánom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa.
Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 9,70 g (5Z,7E)-(1S,3R,2 OS)-1,3-bi s[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-21-bróm -20-metyl-9,10-sekopregna-5,7,10(19)-triénu 213 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0, 07 (s, 12H) ; 0,58 (s, 3H) ; 0,89 (s,
18H) ; 1,11 (d, 3H) ; 3, 38 (dd, 1H) ; 3,52 (dd, 1H); 4, 19 (m, 1H) ;
4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H) ; 5, 20 (s, 1H); 6,02 (d, 1H) ; 6,25 (d,
1H) .
206. Z 15,5 ml diizopropylamínu a 49 ml n-butyllítia (2,5 M v hexáne) sa v 150 ml tetrahydrofuránu pripraví lítiumdiizopropylamid. Zmes sa ochladí na -78 °C a prikvapká sa k nej 6,34 ml acetonitrilu. Po 30 minútach sa pridá 7,8 g bromidu 213 v 20 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa nechá zohriať na laboratórnu teplotu, mieša sa ešte 2 hodiny, a potom sa reakcia ukončí pridaním roztoku chloridu sodného. Extrahuje sa etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 5,9 g (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl] oxy]-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-24-nitrilu 214 vo forme bezfarebnej peny.
120
1H-NMR (CDC1 3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,57 (s, 3H) ; 0,89 (s,
18H) ; 0, 97 (d, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H) ; 4,88 (s, 1H);
5, 19 (s, 1H) ; 6,02 (d, 1H); 6, 23 (d, 1H).
207 . Nitril 214 (3,2 g) sa rozpustí v 50 ml tetrahydrofuránu
a roztok sa ochladí na 0 ’C. Pri tejto teplote sa prikvapká
16,8 ml roztoku diizobutylalumíniumhydridu (1,2 M v toluéne) a zmes sa mieša ešte 2 hodiny. Potom sa pridá roztok chloridu amónneho, zrazenina sa odsaje a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 2,5 g (5Z,7E)-(lS,3R)-l,3-jbis[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-alu 215 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,54 (s, 3H); 0,89 (s,
18H) ; 0,94 (d, 3H); 4,19 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,88 (s, 1H) ;
5,19 (s, 1H); 6, 01 (d, 1H) ; 6,23 (d, 1H) , 9,79 (sbr, 1H) •
208. K 285 mg tiazolu v 5 ml tetrahydrofuránu sa pri
teplote -78 °C pridá 1,34 ml roztoku n-butyllitia (2,5 M v hexáne). Po 30 minútach pri tejto teplote sa prikvapká roztok 400 mg aldehydu 215 v 2 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša ešte 1 hodinu. Reakcia sa ukončí pridaním roztoku chloridu sodného, zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 311 mg (5 Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bi s[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-2 4- (tiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-olu 216 vo forme bezfarebnej peny.
^-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,07 (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,89 (s,
18H) ; 0,95 (d, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H) ; 4,88 (s, 1H) ;
4,98 (m, 1H) ; 5,19 (s, 1H) ; 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H) , 7,30 (d,
121
1Η); 7,72 (d, 1H).
209. Alkohol 216 (130 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 14. Po oddelení diastereoizomérov (na C-24a) pomocou HPLC sa získa 19 mg zlúčeniny uvedenej v názve 217a a 16 mg zlúčeniny uvedenej v názve 217b, obidve vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CD2CI2/CD3OD) : 217a: δ (ppm) = 0,50 (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H) ;
4,10 (m, 1H); 4,33 (m, 1H) ; 4,85 (m, 1H); 4,93 (s, 1H); 5, 28 (s,
1H); 6,01 (d, 1H); 6,32 (d, 1H), 7,32 (d, 1H); 7,64 (d, 1H) .
217b: δ (ppm) = 0,51 (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H) ; 4,10 (m, 1H) ; 4,33
(m, 1H); 4,86 (m, 1H) ; 4,93 6,33 (d, 1H), 7,32 (d, 1H); (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 6,01 7,65 (d, 1H) . (d, 1H) ;
Príklad 47 (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-Dihydroxy-24-(tiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,
7,10(19)-trien-24-ón 219
210. Alkohol 216 (40 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 25, čim sa získa 24 mg (5Z, 7E) - (1S, 3R) -1,3-bis[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24-(tiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-ónu 218 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,04 (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,84 (s, 18H) ; 0,97 (d, 3H) ; 4,17 (m, 1H) ; 4,36 (m, 1H) ; 4,84 (s, 1H) ; 5,16 (s, 1H); 6,01 (d, 1H) ; 6,23 (d, 1H) , 7,65 (d, 1H); 7,97 (d, 1H) .
211. Ketón 218 (24 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 26, čím sa získa 14 mg zlúčeniny uvedenej v názve 219 vo forme bezfarebnej peny.
^-NMR (CD2CI2) : δ (ppm) = 0,55 (s, 3H) ; 0,99 (d, 3H) ; 4,15 (m, 1H); 4,36 (m, 1H) ; 4,93 (s, 1H) ; 5,28 (s, 1H) ; 6,00 (d, 1H) ; 6,33 (d, 1H), 7,65 (d, 1H) ; 7,98 (d, 1H) .
122
Príklad 48 (5Z, 7E) - (1S, 3R,24S)-24-(4-Metyltiazol-2-yl)-9, 10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24-triol 221a a (5Z, 7E)-(1S,3R, 24R)-24-(4-metyltiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24-triol 221b
212. K roztoku 991 mg 4-metyltiazolu v 15 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 °C pridajú 4 ml roztoku n-butyllítia (2,5 M v hexáne). Po 30 minútach pri tejto teplote sa prikvapká roztok
1,2 g aldehydu 215 v 8 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša ešte 1 hodinu. Reakcia sa ukončí pridaním roztoku chloridu sodného, zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 1,03 g (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[(1, 1-dimetyletyl) dimetylsilyl]oxy]-24-(4-metyltiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-olu 220 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,06 (s, 12H); 0,53 (s, 3H) ; 0,87 (s,
18H); 0,94 (d, 3H) ; 2, 35 (s, 3H) ; 4,17 (m, 1H); 4,36 (m, 1H) ;
4,85 (s, 1H); 4,86 (m, 1H) ; 5,17 (s, 1H); 6, 01 (d, 1H) ; 6,23 (d,
1H) , 6, 83 (s, 1H) .
213. Alkohol 220 (250 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 14. Po oddelení diastereoizomérov (na C-24) pomocou HPLC sa získa 57 mg zlúčeniny uvedenej v názve 221a a 63 mg zlúčeniny uvedenej v názve 221b, obidve vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CD2C12) : 221a: δ (ppm) = 0, 51 (s, 3H); 0,93 (d, 3H) ; 2,36
(s, 3H) ; 4,16 (m, 1H) ; 4,36 (m, 1H) ; 4,85 (m, 1H); 4,93 (s, 1H) ;
5,28 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,2) 3 (d, 1H) , 6,81 (s, 1H) .
221b: δ (ppm) = 0, 51 (s, 3H); 0, 93 (d, 3H) ; 2,36 (s, 3H) ; 4,16
(m, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,85 (m, 1H) ; 4,92 (s, 1H); 5,27 (s, 1H) ;
123
6,00 (d, 1H); 6,33 (d, 1H), 6,82 (s, 1H) .
Príklad 49 (5 Z, 7E)-(1S,3R)-1,3-Dihydroxy-24-(4-metyltiazol-2-yl) -9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-ón 223
214. Alkohol 220 (70 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 25, čím sa získa 56 mg (5Z, 7E) - (1S, 3R) -1, 3-bis[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24-(4-metyltiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-ónu 222 vo forme bezfarebnej peny.
XH-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,04 (s, 12H); 0,51 (s, 3H); 0,82 (s,
18H); 0,95 (d, 3h; i; 2,44 (s, 3H); 4,16 (m, 1H) ; 4,35 (m, 1H) ;
4,82 (s, 1H); 5 ,15 (s, 1H) ; 5,99 (d, 1H); 6,22 (d, 1H), 7, 18 (s,
1H) .
215. Ketón 222 (56 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 26, čím sa získa 25 mg zlúčeniny uvedenej v názve 223 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,54 (s, 3H) ; 0,99 (d, 3H) ; 2,49 (s, 3H) ; 4,16 (m, 1H) ; 4,36 (m, 1H) ; 4,94 (s, 1H) ; 5,28 (s, 1H) ; 6,00 (d, 1H); 6,34 (d, 1H), 7,24 (d, 1H).
Príklad 50 (5Z, 7E)- (1S, 3R, 24S) -24-(Tien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24-triol 225a a (5 Z, 7E)-(1S,3R,24R)-24-(tien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24-triol 225b
216. K roztoku 450 mg tiofénu v 10 ml tetrahydrofuránu sa pridá pri -78 °C 2 ml roztoku n-butyllítia (2,5 M v hexáne). Po 30 minútach pri tejto teplote sa prikvapká roztok 600 mg aldehydu 215 v 4 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša ešte 1 hodinu. Reakcia sa ukončí pridaním roztoku chloridu sodného,
124 zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čim sa získa 398 mg (52,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[ (1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24
-(tien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-olu 224 vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,06 (s, 12H); 0, 53 (s, 3H) ; 0, 89 (s,
18H) ; 0,94 (d, 3H) ; 4, 18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H) ; 4,86 (s, 1H) ;
4,86 (m, 1H); 5,17 (s, 1H) ; 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H) , 6, 98 (m,
2H); 7,24 (m, 1H).
217. Alkohol 224 (92 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 14. Po oddelení diastereoizomérov (na C-24) pomocou HPLC sa získa 21 mg zlúčeniny uvedenej v názve 225a a 19 mg zlúčeniny uvedenej v názve 225b, obidve vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CD2C12) : 225a: δ (ppm) = 0,51 (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H) ; 4,14
(m, 1H) ; 4,34 (m, 1H] l; 4,8 3 (dd, 1H) ; 4,93 (s, 1H) ; 5,28 (s,
1H); 6,00 (d, 1H); 6,33 (d, 1H) , 6,92 (m, 2H) ; 7,22 (dd, 1H) .
225b: δ (ppm) = 0, 51 (s, 3H) ; 0,92 i (d, 3H) ; 4,15 (m, 1H) ; 4,35
(m, 1H); 4,84 (t, 1H); 4,92 (s, 1H) ; 5,27 (s, 1H) ; 6,00 (d, 1H) ;
6,33 (d, 1H), 6, 92 (m, 1H); 7,21 (dd, 1H)
Príklad 51 (52, 7E) - (1S, 3R) -1,3-Dihydroxy-24-(tien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10 (19)-trien-24-ón 227
218. Alkohol 224 (70 mg), sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 25, čím sa získa 28 mg (5Z, 7E) - (1S, 3R) -1,3-bis[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24-(tien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-ónu 226 vo forme bezfarebnej peny.
125
1H-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,05 (s, 12H); 0,52 (s, 3H) ; 0,84 (s,
18H) ; 0,95 (d, 3H) ; 4, 16 (m, 1H) ; 4,35 (m, 1H); 4,83 (s, 1H);
5, 15 (s, 1H); 6,00 (d, 1H) ; 6,23 (d, , 1H), 7,13 (t, 1H) ; 7,63 (d,
1H) ; 7,70 (d, 1H) .
219. Ketón 226 (28 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je
to opísané v experimente 26, čím sa získa 11 mg zlúčeniny
uvedenej v názve 227 vo forme bezfarebnej peny.
’-H-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,54 (s, 3H) ; 0,99 (d, 3H) ; 4,16 (m,
1H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,95 (s, 1H) ; 5,28 (s, 1H) ; 6,00 (d, 1H) ;
6,35 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,71 (d, 1H).
Príklad 52 (5Z, 7E) - (1S, 3R, 24S) -24-(4-Metyltien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24-triol 229a a (5Z,7E)-(1S,3R,24R)-24-(4-metyltien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24-triol 229b
220. K roztoku 500 mg 4-metyltiofénu v 10 ml tetrahydrofuránu sa pridá pri -78 °C 2 ml roztoku n-butyllítia (2,5 M v hexáne). Po 30 minútach pri tejto teplote sa prikvapká roztok 600 mg aldehydu 215 v 4 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša ešte 1 hodinu. Reakcia sa ukončí pridaním roztoku chloridu sodného, zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čim sa získa 402 mg (5Z,7E)-(1S, 3R) -1, 3-bis[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24-(4-metyltien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-olu 228 vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,06 (s, 12H) ; 0,55 (s, 3H) ; 0,86 (s,
18H) ; 0,94 (d, 3H) ; 2,21 (s, 3H) ; 4,16 (m, 1H) ; 4,36 (m, 1H) ;
4,84 (s, 1H); 4,86 (m, 1H); 5,16 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d,
1H) , 6,74 (m, 1H); 7,78 (m, 1H) .
126
221. Alkohol 228 (98 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 14. Po oddelení diastereoizomérov (na C-24) pomocou HPLC sa získa 22 mg zlúčeniny uvedenej v názve 229a a 17 mg zlúčeniny uvedenej v názve 229b, obidve vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CD2C12) : 229a: δ (ppm) = 0,52 (s, , 3H); 0,92 (d, 3H) ; 2,21
(s, 3H) ; 4,15 (m, 1H) ; 4,35 (m, 1H ) ; 4,86 (dd, 1H) ; 4, 93 (s,
1H) ; 5,28 (s, 1H); 5,99 (d, 1H); 6 ,33 (d, 1H), 6, 84 (m, 1H) ;
6, 89 (m, 1H).
229b : δ (ppm) = 0,52 (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H); 2,22 (s, 3H) ; 4,15
(m, 1H) ; 4,35 (m, 1H); 4,85 (t, 1H); 4, 1 92 (s, 1H); 5,27 (s, 1H) ;
6, 00 (d, 1H) ; 6,33 (d, 1H), 6,84 (m, 1H) ; 6,88 (m, 1H) .
Príklad 53 (5Z, 7E) - (1$, 3R) -1,3-Dihydroxy-24-(4-metyltien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-ón 231
222. Alkohol 228 (65 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 25, čím sa získa 34 mg (52,7E)-(1S, 3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24-(4-metyltien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-ónu 230 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,05 (s, 12H); 0,53 (s, 3H) ; 0, 84 (s,
18H) ; 0,94 (d, 3H) ; 2, 33 (s, 3H) ; 4,16 (m, 1H) ; 4,35 (m, 1H) ;
4,83 (s, 1H); 5 ,15 (s, 1H) ; 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H), 7,65 (s,
1H) ; 7,70 (s, 1H) .
223. Ketón 230 (34 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je
to opísané v experimente 26, čím sa získa 13 mg zlúčeniny
uvedenej v názve 231 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CD2CI2 ) : δ (ppm) = 0,54 (s, 3H) ; 0, 98 (d, 3H) ; 2,32 (s,
3H); 4,16 (m, , 1H); 4,37 (m, 1H) ; 4,95 (s, 1H); 5,28 (s, 1H);
6,00 (d, 1H); 6,34 (d, 1H), 7,63 (s, 1H) ; 7,71 (s, 1H) .
127
Príklad 54 (7E)-(ÍR,3R,24aR)-24a-Fluór-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3-diol 236a a (7E) -(ÍR,3R,24aS)-24a-fluór-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3-diol 236b
224. K 1,0 g alkoholu 21 v 80 ml dichlórmetánu sa pri -78 °C pridá 0,044 ml dietylaminosulfurtrifluoridu (DAST) a zmes sa mieša 15 minút. Reakcia sa ukončí pridaním hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje sa dichlórmetánom a vysuší sa nad síranom sodným. Filtrát sa zahustí a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 765 mg [ÍR-[la(ÍR*),3aβ,4α,7aa]]-1-[5-fluór-l-metyl-5-(tiazol-2-yl)pentyl]oktahydro-7a-metyl-4-[(trietylsilyl)oxy]-lH-indénu 232 vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,55 (q, 6H) ; 0,90 (d, 3H) ; 0,91 (s,
3H); 0,96 (t, 9H) ; 4,02 (m, 1H) ; 5,24 (dbr, 1H) ; 7,35 (d, 1H) ;
7,80 (t, 1H).
225. Zlúčenina 232 (765 mg) sa nechá reagovať analogicky podľa experimentu 10, čím sa získa 505 mg [ÍR-[la(ÍR*),3a0,4a,7aa]]-1-[5-fluór-l-metyl-5-(tiazol-2-yl)pentyl]oktahydro-7a-metyl-ltf-inden-4-olu 233 vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) - 0,90 (d, 3H) ; 0,92 (s, 3H); ) . 4,08 (m,
1H) ; 5,75 (dbr, 1H ); 7,38 (d, 1H); 7,80 (t, 1H
226. Alkohol 233 (505 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako
je to opísané v experimente 11, čím sa získa 4 68 mg
[ÍR-[la(ÍR*) , 3aβ, 7aa]]-1-[5-fluór-l-metyl-5-(tiazol-2-yl)pentyl] oktahydro-7a-metyl-4E-inden-4-ónu 234 vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,62 (s, 3H) ; 0,98 (d, 3H) ; 2,45 (dd,
1H); 5,75 (dbr, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,80 (t, 1H).
128 deprotonoval pôsobením
0,57 ml roztoku n-butyllítia (2,5 M v hexáne), sa podrobí reakcii s 200 mg ketónu 234 analogicky tak ako je to opísané čím sa získa 341 mg (7E) - (ÍR, 3R)-1,3v experimente 12,
-bi s[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-fluór-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9, lO-sekochola-5,7-diénu 235 vo forme bezfarebnej peny.
XH-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,06 (s, 12H) ; 0,53 (s,
0,89 (s,
18H) ;
5,82 (d, 1H) ;
6,18
228. Fluorid 235 (331 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 14. Po oddelení diastereoizomérov (na C-24a) pomocou HPLC sa získa 67 mg zlúčeniny uvedenej v názve 236a a 69 mg zlúčeniny uvedenej v názve 236b, obidve vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CD2C12) : 236a: δ (ppm) = 0,52 (s, 3H); 0,91 (d, 3H) ; 3, 98
(m, 1H) ; 4,05 (m, 1H) ; 5,73 (dbr, 1H) ; 5,85 (d, 1H) ; 6, 27 (d,
1H); 7,40 (d, 1H); 7,78 (t, 1H).
236b: δ (ppm) = 0,52 (s, 3H) ; 0,91 (d, 3H) ; 3,97 (m, 1H) ; 4,04
(m, 1H); 5,74 (dbr, 1H) ; 5,85 (d, 1H) ; 6,27 (d, 1H) ; 7,40 (d,
1H); 7,78 (t, 1H).
Príklad 55 (5Z, 7E) - (1S, 3R,24aR)-24a-Fluór-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1, 3-diol 238a a (5Z,7E)-(1S,3R,24aS)-24a-fluór-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3-diol 238b
229. Fosfínoxid 17 (517 mg), ktorý sa deprotonoval pôsobením 0,42 ml roztoku n-butyllítia (2,5 M v hexáne), sa podrobí reakcii so 150 mg ketónu 234 analogicky tak ako je to opísané v experimente 15, čím sa získa 293 mg (5Z, 7E) - (1S, 3R)-1,3129
-bi s[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-24a-fluór-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-triénu 237 vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm)
18H) ; 0,96 (d, 3H) ; 4,20
5,20 (s, IH) ; 5,77 (dbr, (d, IH); 7,80 (t,
IH) .
230. Fluorid 237 (283 mg)
0,07 (s, 12H); 0,54 (s, 3H) ; 0, 92 (s,
(m, IH) ; 4,39 (m, IH) ; 4,89 (s, IH) ;
IH) ; 6, 05 (d, IH) ; 6, 25 (d, IH); 7,40
sa nechá reagovať analogicky tak ako
14. Po oddelení diastereoizomérov je to opísané v experimente (na C-24a) pomocou HPLC sa získa 67 mg zlúčeniny uvedenej v názve 238a a 59 mg zlúčeniny uvedenej v názve 238b, obidve vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CD2C12) : 238a: δ (ppm)
4,18 (dbr,
4,95 (m, IH) ; 4,38 (m, IH);
(s, IH); 5,28 (s, 1H) ; 5,72
IH); 6,00 (d, IH); 6,36 (d, IH); 7,40 (d, IH); 7,80 (t, IH) .
238b: δ (ppm) = 0,51 (s, 3H); 0,89 1 (d, 3H); 4,11 (m, IH) ;
(m, IH); 4,90 (t, IH); 4,92 (s, IH); 5,27 (s, IH) ; 6, 00 (d,
4,33
Príklad 56 (7E)-(lR,3R,24aR)-24a-(Acetyloxy)-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol 239a a (7E)-(ÍR,3R,24aS)-24a-(acetyloxy)-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol 239b
231. K 117 mg acetátu 25 v 6 ml tetrahydrofuránu sa pridá 0,9 ml komplexu fluorovodík-pyridín a zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote 25 °C. Reakčná zmes sa rozloží roztokom hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje sa etylacetátom a organická vrstva sa premyje roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad síranom sodným sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 72 mg
130 zmesi titulných látok 239a a 239b vo forme bezfarebného oleja. Po oddelení diastereoizomérov pomocou HPLC sa získa 31 mg zlúčeniny uvedenej v názve 239a a 26 mg zlúčeniny uvedenej v názve 239b, obidve vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CD2C12) : 239a: δ (ppm) = 0,51 (s, 3H) ; 0,88 (d, 3H) ;2,11 (s, 3H) ; 3,98 (m, 1H) ; 4,05 (m, 1H) ; 5,84 (d, 1H) ; 6,04(dd,
1H); 6,37 (d, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,71 (d, 1H).
239b: δ (ppm) = 0,51 (s, 3H) ; 0,89 (d, 3H) ; 2,12 (s, 3H) ;3,98 (m, 1H) ; 4,06 (m, 1H) ; 5,84 (d, 1H) ; 6,05 (dd, 1H) ; 6,37(d,
1H); 7,31 (d, 1H); 7,71 (d, 1H).
Príklad 57 (7E)-(ÍR,3 R,2 4aR)-24a-(2,2-Dimetyl-l-oxopropyl)oxy-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l, 3,24a-triol 241a a (7E)-(lR,3R,24aS)-24a-(2,2-dimetyl-l-oxopropyl)oxy-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-1,3,24a-triol 241b
232. Alkohol 26 (200 mg) v 6 ml pyridinu sa mieša 5 hodín pri teplote 25 °C. Potom sa reakcia ukonči pridaním roztoku hydrogenuhličitanu sodného, zmes sa extrahuje etylacetátom a organická vrstva sa premyje roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad síranom sodným sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 1120 mg (7E)-(ÍR,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl] oxy]-24a-(2,2-dimetyl-l-oxopropyl)oxy-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-diénu 240 vo forme bezfarebnej peny.
XH-NMR (CD2C12) : δ (ppm) = 0,07 (s, 3H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,89 (s,
18H) ; 0,92 (d, 3H) ; 1,23 (s, 9H) ; 3,98 (m, 1H) ; 4,05 (m, 1H) ;
5,84 (d, 1H); 6,03 (dd, 1H) ; 6,37 (d, 1H) ; 7,31 (d, 1H) ; 7,71
(d, 1H) .
131
233. K 120 mg pivalátu 240 v 7 ml tetrahydrofuránu sa pridá 0,4 ml komplexu fluorovodik-pyridin a zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote 25 ’C. Reakčná zmes sa rozloží roztokom hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje sa etylacetátom a organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad síranom sodným sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 74 mg zmesi titulných látok 241a a 241b vo forme bezfarebného oleja. Po oddelení diastereoizomérov pomocou HPLC sa získa 28 mg zlúčeniny uvedenej v názve 241a a 27 mg zlúčeniny uvedenej v názve 241b, obidve vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CD2CI2) : 241a: δ (ppm) = 0,51 (s, 3H) ; 0,88 (d, 3H) ;1,24 (s, 9H) ; 3,98 (m, 1H) ; 4,05 (m, 1H) ; 5,84 (d, 1H); 6,05(dd,
1H); 6,37 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,72 (d, 1H).
241b: δ (ppm) = 0,51 (s, 3H) ; 0,88 (d, 3H) ; 1,23 (s, 9H) ;3,98 (m, 1H); 4,06 (m, 1H) ; 5,84 (d, 1H) ; 6,05 (dd, 1H) ; 6,37(d,
1H); 7,31 (d, 1H); 7,72 (d, 1H).
Príklad 58 (3R,5R)-3,5-Bis(benzoyloxy)-4-brómcyklohexan-l-ón
234.
(XXIX) (XXXb)
Východisková zlúčenina XXIX (17,9 g) (syntetizovaná podľa práce J.-L. Montchamp, J.W, Erost, J. Am. Chem. Soc. 113, 6296 (1991)) sa rozpustí v 500 ml benzénu. Potom sa pridá 11,26 g
N-brómsukcinimidu a na špičku špachtle AIBN a zmes sa mieša
1,5 hodiny. Takmer odfarbený roztok sa extrahuje etylacetátom,
132 organická fáza sa premyje roztokom Na2S2O3 a potom roztokom chloridu sodného, vysuší sa a zahustí sa. Chromatografia na stĺpci silikagélu v sústave hexán-etylacetát (1:1) poskytne
14,7 g bromovaného produktu XXXb.
235.
(XXXb) (XXXIb)
K 14,7 g alkoholu XXXb v 350 ml pyridínu sa pridá 12,8 ml benzoylchloridu a na špičku špachtle DMAP (4-dimetylaminopyridín) a zmes sa mieša 12 hodín pri laboratórnej teplote. K reakčnej zmesi sa opatrne pridá hydrogenuhličitan sodný, mieša sa 30 minút, extrahuje sa metylénchloridom, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa. Chromatografia na stĺpci silikagélu v sústave etylacetát-hexán (1:9) poskytne 15,4 g diesteru XXXIb. 236.
(XXXIb) (XXXIIb)
Diester XXXIb (15,4 g) z experimentu 235 sa rozpustí v 300 ml metanolu, k roztoku sa pridá 5,9 g kyseliny p-toluénsulfónovej a mieša sa 12 hodín pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 litra etylacetátu sa zmes premyje štyrikrát roztokom chloridu sodného, organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a zahustí sa. Chromatografia na stĺpci silikagélu v sústave hexán-etylacetát poskytne 9,2 g diolu XXXIIb.
237.
133
(XXXIIb)
(xxxnib)
K 5 g diolu XXXIIb (získaného v experimente 236) v 200 ml metanolu sa prikvapká roztok 8,31 g jodistanu sodného v 60 ml vody a zmes sa mieša ešte 1 hodinu pri 0 °C. Reakcia sa ukončí pridaním roztoku chloridu sodného, zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa vysuší a zahustí. Získa sa 4,68 g surového produktu XXXIIIb, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije vo Wittigovej reakcii (príklad 59, experiment 243 a príklad 60, experiment 249).
Príklad 59 (7E)-(ÍR,3R)-2-Bróm-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol
238. [ÍR-[la(ÍR*),3aP,7aa]]-l-[5-(Hydroxy)-1-metyl-5-(tiazol-2-yl)pentyl]oktahydro-7a-metyl-4E-inden-4-ón [ÍR-[la(ÍR*),3aP,7aa]]-1-[5-(Acetyloxy)-1-metyl-5-(tiazol-2-yl)pentyl]oktahydro-7a-metyl-4H-inden-4-ón 12 (500 mg) (ktorý je možné získať podlá experimentu 1) sa predloží do 30 ml metanolu a pridá sa 800 mg uhličitanu draselného. Zmes sa mieša 24 hodín pri laboratórnej teplote, potom sa pridá metylénchlorid a organická vrstva sa premyje roztokom chloridu sodného. Chromatografia na silikagéle v sústave etylacetát-hexán poskytne 440 mg [ÍR-[la (1R*),3ββ,7aa]]-1-[5-(hydroxy)-l-metyl-5-(tiazol-4-yl)pentyl]oktahydro-7a-metyl-4H-inden-4-ónu.
239. [ÍR-[la(ÍR*),3ap,7aa]]-Oktahydro-7a-metyl-l-[l-metyl-5-
- (tiazol-2-yl)-5-[(trietylsilyl)oxy]pentyl]-4E-inden-4-ón
134
K 435 mg [ÍR-[la(ÍR*),3a£, 7aa]]-1-[5-(hydroxy)-l-metyl-5-(tiazol-2-yl)pentyl]oktahydro-7a-metyl-4H-inden-4-ónu v 7 ml dimetylformamidu sa pridá 0,31 ml chlórtrietylsilánu a 151 mg imidazolu a zmes sa mieša tri dni pri laboratórnej teplote. Po extrakcii etylacetátom, premytí organickej fázy roztokom chloridu sodného, vysušení a odparení rozpúšťadla sa zvyšok podrobí chromatografii v sústave etylacetát-hexán. Získa sa tak 584 mg [ÍR-[la(ÍR*),3ββ,7aa]]-oktahydro-7a-metyl-l-[l-metyl-5-(tiazol-2-yl)-5-[(trietylsilyl)oxy]pentyl]-4H-inden-4-ónu.
240. Etylester kyseliny [[ÍR-[la(ÍR*),3a£,7aa]]-1-[5-[(trietylsilyl) oxy]-l-metyl-5-(tiazol-2-yl)pentyl]oktahydro-7a-metyl-lH-inden-4-ylidén]octovej
V 14 ml tetrahydrofuránu sa pripraví lítiumdiizopropylamid z 0,7 ml diizopropylaminu a 2 ml n-butyllítia (2,5 M v hexáne), ochladí sa na -78 °C a prikvapká sa roztok 0,95 ml etylesteru kyseliny trimetyloctovej v 1 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša 20 minút pri -78 °C. Potom sa pridá roztok 584 mg [ 1R-[la(ÍR*),3a£,7aa]]-oktahydro-7a-metyl-l-[l-metyl-5-(tiazol-2-yl)-5-[(trietylsilyl)oxy]pentyl]-4H-inden-4-ónu v 2 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša pri -78 °C tak dlho, pokiaľ všetko nezreaguje (kontrola chromatografiou na tenkej vrstve v sústave etylacetát-hexán 2:8). Po zohriati na laboratórnu teplotu sa pridá roztok chloridu sodného, extrahuje sa etylacetátom, organická vrstva sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle v sústave etylacetát-hexán, čím sa získa 700 mg etylesteru kyseliny [[ÍR-[la(ÍR*),33β,7aa]]-1-[5-[(trietylsilyl)oxy]-l-metyl-5-(tiazol-2-yl)pentyl]oktahydro-7a-metyl-lH-inden-4-ylidén]octovej .
241. 2-[[ÍR-[la(ÍR*),βθβ,7aa]]-1-[5-[(Trietylsilyl)oxy]-1-metyl-5-(tiazol-2-yl)pentyl]oktahydro-7a-metyl-lH-inden-4-ylidén]etanol
135
Roztok diizobutylalumíniumhydridu (4,3 ml) sa prikvapká k 700 mg etylesteru kyseliny [[ÍR-[la(ÍR*),3θβ,7aa]]-1-[5-[(trietylsilyl)oxy]-l-metyl-5-(tiazol-2-yl)pentyl]oktahydro-7a-metyl-lH-inden-4-ylidén]octovéj v 30 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote -20 °C a potom sa pomaly zohreje na 0 °C a pridá sa ešte 0,6 ml roztoku diizobutylaluminiumhydridu. Po jednej hodine miešania pri 0 °C sa pridá toluén, reakcia sa ukončí pridaním 1,5 ml zmesi izopropanol-voda (1:9) a reakčná zmes sa prefiltruje cez celit. Filtrát sa zahustí a podrobí sa chromatografii na silikagéle (etylacetát-hexán), čím sa získa 385 mg 2-[[ÍR-[la(ÍR*),33β,7aa]]-1-[5-[(trietylsilyl)oxy]-l-metyl-5-(tiazol-2-yl)pentyl]oktahydro-7a-metyl-lH-inden-4-ylidén]etanolu.
242. [2-[ÍR-[la(ÍR*),33β,7aa]] -1-[1-Metyl-5-(tiazol-2-yl)-5-[(trietylsilyl)oxy]pentyl]oktahydro-7a-metyl-lE-inden-ylidén]etyl]difenylfosfínoxid
a) Roztok n-butyllítia (0,35 ml) sa po kvapkách pridá pri 0 °C k 385 mg alkoholu 2-[[ÍR-[la(ÍR*),33β,7aa]]-1-[5-[(trietylsilyl) oxy] -l-metyl-5 - (tiazol-2-yl) pentyl] oktahydro-7a-metyl-lŕí-inden-4-ylidén]etanolu (získaného v predchádzajúcom pokuse) v 2,5 ml tetrahydrofuránu. Potom sa pridá 166 mg tosylchloridu v 0,5 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša aspoň 5 minút pri teplote 0 °C.
b) V druhej banke sa rozpustí 0,3 ml difenylfosfínu v 2 ml tetrahydrofuránu a ochladí sa na 0 °C. Pri prikvapkaní 0,7 ml roztoku n-butyllítia sa roztok sfarbi do oranžová.
c) Potom sa pri 0 °C pomaly prikvapká roztok b) k roztoku a) a zmes sa mieša ešte 30 minút pri 0 °C. Reakcia sa ukončí pridaním vody, roztok sa zahustí a vyberie sa do malého množstva metylénchloridu. Po ochladení na 0 °C sa pridá 0,3 ml 10%-ného roztoku peroxidu vodíka a zmes sa mieša ďalšiu hodinu pri 0 °C. Potom sa reakcia ukončí pridaním roztoku tiosíranu sodného, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného a vysuší sa.
136
Chromatografia na stĺpci silikagélu poskytne 471 mg [2-[lR-[la(ÍR*),3a β,7aa]]-1-[l-metyl-5-(tiazol-2-yl)-5-[(trietylsilyl ) oxy]pentyl]oktahydro-7a-metyl-lR-indenylidén]etyl]difenylfosfinoxidu.
243. (7E)-(ÍR,3R)-1, 3-Bis(benzoyloxy)-2-bróm-2 4a-(tiazol-2-yl)-24a-[(trietylsilyl)oxy]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién
2-[ÍR-[la(ÍR*),3ap,7aa]]-1-[l-Metyl-5-(tiazol-2-yl)-5-[(trietylsilyl) oxy]pentyl]oktahydro-7a-metyl-lE-indenylidén]etyl]difenylfosfinoxid (471 mg) v 7 ml tetrahydrofuránu sa ochladí na -78 °C. Pri tejto teplote sa pridá 0,26 ml roztoku n-butyllítia a zmes sa mieša ešte 10 minút pri -30 °C. Potom sa pridá roztok 446 mg ketónu, získaného vo forme surového produktu v príklade 57, experiment 235, v 3 ml tetrahydrofuránu, a reakčná zmes sa mieša ešte 5 hodín pri -30 °C (kontrola chromatografiou na tenkej vrstve v sústave hexán-etylacetát 6:4). Reakcia sa ukončí pridaním roztoku chloridu sodného, zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a zahusti sa. Získa sa 913 mg surového (7E)-(ÍR,3R)-1,3-bis(benzoyloxy)-2-bróm-24a- (tiazol-2-yl)-24a-[(trietylsilyl)oxy]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-diénu, ktorý sa použije bez čistenia ďalej.
244. (7E)-(1R,3R)-1,3-Bis(benzoyloxy)-2-bróm-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24a-ol
Hydrát tetrabutylamóniumfluoridu (878 mg) sa pridá k 913 mg surového produktu z experimentu 243 v 20 ml tetrahydrofuránu. Po dvojhodinovom miešaní pri laboratórnej teplote sa pridá roztok hydrogenuhličitanu sodného, zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Po zahustení sa získa 134 mg (7E) - (ÍR, 3R) -1, 3-bis (benzoyloxy)-2-bróm-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,1—dien-24a-olu vo forme surového produktu, ktorý sa ďalej spracuje.
137
245. (7E)-(ÍR,3R)-2-Bróm-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol
K 134 mg (7E)-(1R,3R)-1, 3-bis(benzoyloxy)-2-bróm-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7—dien-24a-olu v 5 ml terahydrofuránu sa pri teplote -78 °C pridá 0,44 ml DIBAH/tetrahydrofuránu, zmes sa nechá zohriať na 0 °C a po prídavku ďalších 3 ml DIBAH sa ešte mieša. Reakcia sa ukončí pridaním roztoku chloridu sodného, zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a zahusti sa. Surový produkt sa podrobí chromatografii na silikagéle, čim sa získa 24 mg (7E)-(ÍR,3R)-2-bróm-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10—sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triolu.
Príklad 60 (7E)-(ÍR,3R)-2-Bróm-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7-dién-l,3,25— triol
246. Etylester kyseliny [ [ÍR-[la(ÍR*),3aP,7aa]]-1-[1,5,5-trimetyl-5-[(trimetylsilyl)oxy]pentyl]oktahydro-7a-metyl-lH—inden-4-ylidén]octovej
V literatúre opísaná zlúčenina [[lR-[la(lR*),3aP,7aa]]-1-[1,5,5-trimetyl-5-[(trimetylsilyl)oxy]pentyl]oktahydro-7a-metyl-4ŕŕ-inden-4-ón (1,0 g) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v príklade 59, experiment 240, čím sa získa 1,03 g etylesteru kyseliny [[ÍR-[la(lR*),3aP,7aa]]-1-[1,5,5-trimetyl-5-[(trimetylsilyl)oxy]pentyl]oktahydro-7a-metyl-lH—inden-4-ylidén]octovej.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm) =0,1 (s, 9H) ; 0,59 (s, 3H) ; 0,95 (d, 3H); 1,19 (s, 6H) ; 1,29 (t, 3H) ; 4,1 (q, 2H) ; 5,45 (s, 1H) .
7. 2-[[ÍR-[la(ÍR*),3a3,7aa] ] -1-[1,5,5-1rimetyl-5-[(trimetylsilyl )oxy]pentyl]oktahydro-7a-metyl-lH—inden-4-ylidén]etanol
Zlúčenina, získaná v experimente 246 (príklad 60) (1,03 g)
138 sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 241 (príklad 59), čím sa získa 535 mg 2 - [[ÍR-[la(lR*),3aP,7aa]]-l-[l,5,5-trimetyl-5-[(trimetylsilyl)oxy]pentyl]oktahydro-7a-metyl-l#-inden-4-ylidén]etanolu.
XH-NMR (CDC13) : δ (ppm) =0,1 (s, 9H) ; 0,57 (s, 3H) ; 0,91 (d,
3H); 1,2 (s, 6H); 4,21 (d, 2H); 5,23 (t, 1H).
248. [ÍR- [la (ÍR*) ,3ap,7aoí] ]-1-[5-Trietyl silyl) oxy] -1,5, 5-trimetyl-5-(trimetylsilyl)oxy]pentyl]oktahydro-7a-metyl-lH-indenylidén]etyl]difenylfosfínoxid
2-[[lR-[la(lR*),3ap,7aa]]-l-[l,5,5-Trimetyl-5-[(trimetylsilyl) oxy]pentyl]oktahydro-7a-metyl-lH—inden-4-ylidén]etanol (535 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 242 (príklad 59), čím sa získa 318 mg [ÍR-[la(ÍR*),3ap,7aa]]-1-[5-trietylsílyl)oxy]-1,5,5-trimetyl-5-(trimetylsilyloxy)pentyl]oktahydro-7a-metyl-lH-indenylidén]etyl]difenylfosfínoxidu.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) =0,1 (s, 9H) ; 0,3 (s, 3H) ; 0,88 (d, 3H) ;
1,2 (s, 6H) ; 3,05-3,34 (m, 2H) ; 5,0 (m, 1H) ; 7,45 (m, 6H) ; 7,73 (m, 4H) .
249. (7E)-(ÍR,3R)-1,3-Bis(benzoyloxy)-2-bróm-25-[(trimetylsilyl) oxy]-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7—dién [ÍR-[la(ÍR*),3a3,7aa]]-1-[5-Trietylsilyl)oxy]-1,5,5-trimetyl-5-(trimetylsilyloxy)pentyl]oktahydro-7a-metyl-lH-indenylidén]etyl]difenylfosfinoxid (210 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 243 (príklad 59) , čím sa získa 445 mg (7E)-(ÍR, 3R)-1,3-bis(benzoyloxy)-2-bróm-25-[(trimetylsilyl) oxy]-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7—diénu.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,1 (s, 9H) ; 0,24 (s, 3H) ; 0,89 (d,
3H); 1,18 (s, 6H).
250. (7E)-(ÍR,3R)-1,3-Bis(benzoyloxy)-2-bróm-19-nor-9,10-seko
139 cholesta-5,7—dien-25-ol (7E)-(ÍR,3R)-1,3-Bis(benzoyloxy)-2-bróm-25-[(trimetylsilyl)oxy]-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7-dién (445 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 244 (príklad 59), čím sa získa 170 mg (7E)-(1R,3R)-1,3-bis(benzoyloxy) -2-bróm-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7—dien-25-olu, ktorý sa bez čistenia použije v ďalšej reakcii.
251. (7E)-(1R,3R)-2-Bróm-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7-dién-
-1,3,25-triol (7E)-(ÍR,3R)-1,3-Bis(benzoyloxy)-2-bróm-25-[(trimetylsilyl)oxy]-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7-dien-25-ol (151 mg) sa nechá reagovať analogicky tak ako je to opísané v experimente 245 (príklad 59), čím sa získa 35 mg (7E)-(ÍR,3R)-2-bróm-19-nor-9, 10-sekocholesta-5,7-dién-l,3,25-triolu.
XH-NMR (CDCI3) : δ (ppm) = 0,52 (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H) ; 1,14 (s, 6H); 3,8 (d, 1H) ; 3,95-4,08 (2xm, 2H) ; 4,19 (dd, 1H) ; 6,27 (d, 1H) .
140

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty vitamínu D všeobecného vzorca I (I) kde
    Y1 a Y2 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo skupina -C(O)R5, a
    Y3 je atóm vodíka alebo hydroxylová skupina, atóm halogénu, skupina -OC(O)R5 alebo skupina -OR5, pričom
    R5 je aromatický zvyšok obsahujúci 5 až 12 atómov uhlíka, alebo alifatická nerozvetvená alebo rozvetvená, nasýtená alebo nenasýtená C1-C12“ alkylová skupina, ktorá je prípadne prerušená 1-2 atómami kyslíka, 1-2 atómami síry a/alebo 1-2 skupinami NH, a/alebo je prípadne substituovaná 1-2 hydroxylovými skupinami, 1-2 aminoskupinami, 1-2 skupinami SH, 1-2 skupinami COOH a/alebo 1-2 fenylovými skupinami, a skupina Y3 môže zaujímať konfiguráciu 2a takisto ako epimérnu konfiguráciu 2β,
    R1 a R2 sú atómy vodíka alebo spoločne tvoria exocyklickú metylénovú skupinu,
    R3 a R4 nezávisle od seba sú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm
    141 chlóru, alebo atóm brómu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alebo spoločne tvoria metylénovú skupinu, alebo spolu s kvartérnym atómom uhlíka 20 tvoria
    3-7 členný nasýtený alebo nenasýtený karbocyklický kruh,
    Q je nerozvetvená alkylénová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka,
    X1 a X2 spoločne sú dvojito viazaný ketonický atóm kyslíka, alebo nezávisle od seba sú atóm vodíka, hydroxylová skupina, skupina -O(CO)R5, atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu, pričom X1 a X2 nesmú byť obidve súčasne hydroxylová skupina alebo obidve súčasne skupina -O(CO)R5,
    Z je karbocyklický alebo heterocyklický, prípadne aromatický alebo heteroaromatický, päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, alebo kondenzovaný cyklický systém pozostávajúci z jedného päťčlenného a z jedného šesťčlenného kruhu alebo z dvoch šesťčlenných kruhov, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými atómami fluóru, chlóru brómu alebo jódu, jednou alebo viacerými hydroxylovými skupinami, jednou alebo viacerými skupinami COOR6, jednou alebo viacerými Ci-Cs-alkylovými skupinami, ktoré samotné môžu byť substituované jedným alebo viacerými atómami fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, Ci-C6-alkoxyskupinami a/alebo skupinami COOR6, pričom
    R6 je Ci-Cg-alkylová skupina, benzylová skupina alebo fenylová skupina, aj všetky možné epiméry alebo diastereoizoméry a ich zmesi.
  2. 2. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1,
    142 kde
    R3 alebo R4 sú atóm vodíka,
    X1 a X2 spoločne tvoria karbonylovú skupinu, alebo X1 je hydroxylová skupina alebo atóm fluóru a X2 je atóm vodíka, alebo X1 je atóm vodíka a X2 je hydroxylová skupina alebo atóm fluóru, alebo
    X1 je skupina -OC(O)R5 a X2 je atóm vodíka, alebo
    X1 je atóm vodíka a X2 je skupina -OC(O)R5, a je aromatický cyklický systém.
  3. 3. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde
    R3 alebo R4 sú atóm vodíka,
    X1 a X2 spoločne tvoria karbonylovú skupinu, alebo X1 je hydroxylová skupina alebo atóm fluóru a X2 je atóm vodíka, alebo X1 je atóm vodíka a X2 je hydroxylová skupina alebo atóm fluóru, alebo
    X1 je skupina -OC(O)R5 a X2 je atóm vodíka, alebo
    X1 je atóm vodíka a X2 je skupina -OC(O)R5, a
    Z je heteroaromatický cyklický systém.
  4. 4. Zlúčeniny podľa nároku l,v ktorých stereochémia v polohe 20 je neprirodzená 20-epi-konfigurácia.
  5. 5. Deriváty vitamínu D všeobecného vzorca I podľa nároku 1:
    (7E)-(ÍR,3R,24aR)-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol,
    143 (7E)-(ÍR,3R,24aS)-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (5 Z, 7E)-(lS,3R,24aR)-24a- (oxazol-4-yl) -24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol, (5Z,7E)-(lS,3R,24aS)-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R,24aR)-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R,24aS)-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R)-1,3-dihydroxy-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-24a-ón, (5Z,7E)-(1S,3R,24aR)-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10 (19)-trién-1,3,24a-1riol, (5Z,7E)-(1S,3R,24aS)-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol, (5 Z,7E)-(1S,3R)-1,3-dihydroxy-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-24a-ón, (7E)-(lR,3R,24aR)-24a-(4-metyltiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R,24aS)-24a-(4-metyltiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R)-1,3-dihydroxy-24a-(4-metyltiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-24a-ón, (5Z,7E)-(1S,3R,24aR)-24a-(4-metyltiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol, (5Z,7E)-(1S,3R,24aS)-24a-(4-metyltiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1, 3,24a-triol, (5Z, 7E) - (1S, 3R)-1,3-dihydroxy-24a-(4-metyltiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5, 7,10(19)-trién-24a-ón,
    144 (7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(tien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R,24aS)-24a-(tien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R)-1,3-dihydroxy-24a-(tien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-24a-ón, (5Z,7E)-(1S,3R,24aR)-24a-(tien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10 (19)-trién-1,3,24a-triol, (52,7E)-(1S,3R,24aS)-24a-(tien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10 (19)-trién-1,3,24a-triol, (7E)-(lR,2S,3R,24aR)-24a-(tien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,2,3,24a-tetrol, (7E)-(ÍR,25,3R,24aS)-24a-(tien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,2,3,24a-tetrol, (7E)-(ÍR,2S, 3R)-24a-tien-2-yl-l,2,3-trihydroxy-24a-homo-9,10-sekochola-5,7-dién-24a-ón, (7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(4-metyltien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l, 3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R,24aS)-24a-(4-metyltien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l, 3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R)-1,3-dihydroxy-24a-(4-metyltien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-24a-ón, (5Z, 7E)-(lS,3R,24aR)-24a-(4-metyltien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol, (5Z,7E)-(1S,3R, 24aS)-24a-(4-metyltien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1, 3,24a-triol, (5Z,7E) -(1S,3R)-1,3-dihydroxy-24a-(4-metyltien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7, 10(19) -trién-24a-ón, (7E) - (ÍR, 2S,3R,24aR)-24a-(4-metyltien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,2,3,24-tetrol,
    145 (7Ε)-(ÍR,2S, 3R,24aS)-24a-(4-metyltien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-sekochola-5,7-dién-l,2,3,24-tetrol, (7E)-(1R,2S, 3R)-24a-(4-metyltien-2-yl)-1,2, 3-trihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-24a-ón, (7E)-(ÍR,3R,24aR)-24a-(5-etyltien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(lR,3R,24aS)-24a-(5-etyltien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R,24aR)-24a-[5-(2-hydroxyetyl)-4-metyltiazol-2-yl]-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E) - (ÍR, 3R, 24aS) -24a- [5- (2-hydroxyetyl) -4-metyl.tiazol-2-yl] -24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R)-1,3-dihydroxy-24a-[5-(2-hydroxyetyl)-4-metyltiazol—2—ylJ-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5, 7-dién-24a-ón, (7E)-(lR,3R,24aR)-24a-(benzotiazol-2-yl) - 24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(ÍR, 3R, 24aS)-24a-(benzotiazol-2-yl) -2 4a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(ÍR, 3R)-24a-(benzotiazol-2-yl)-1,3-dihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-24a-ón, (7E)-(lR,3R,24aR)-24a-(benzofurán-2-y1) -2 4a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(1R, 3R,24aS)-24a-(benzofurán-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(ÍR, 3R)-24a-(benzofurán-2-yl)-1, 3-dihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-24a-ón, (7E)-(ÍR,3R,24aR)-24 a-(benzotiofén-2-yl)-2 4a-homo-19-nor-9, 10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R,24aS)-24a-(benzotiofén-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol,
    146 (7Ε)-(ÍR,3R)-24a-(benzotiofén-2-yl) -1,3-dihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-24a-ón, (7E)-(ÍR,3R,24aR)-24a-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-19-nor-9,10-sekochola-5, 7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R,24aS)-24a-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R)-1,3-dihydroxy-24a-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-24a-ón, etylester kyseliny (7E)-(ÍR, 3R)-1-(1,3-dihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-24a-yl)-3-[(4-metoxyfenyl)-metoxy]-lH-pyrazol-4-karboxylovej, etylester kyseliny (7E)-(ÍR, 3R)-1-(1,3-dihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-24a-yl) -3-hydroxy-lH-pyrazol-4-karboxylovej, (7E)-(lR,3R,24aR)-24a-(4-metylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R,24aS)-24a-(4-metylfenyl) -2 4a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R)-1,3-dihydroxy-24a-(4-metylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-24a-ón, (7E)-(ÍR, 2R, 3R,24aR)-24a-(4-metylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,2,3,24a-tetrol, (7E)-(lR,RS,3R,24aS)-24a-(4-metylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,2,3,24a-tetrol, (7E)-(ÍR,3R,24aR)-24a-(4-trifluórmetylfenyl)-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E) -(ÍR,3R,24aS)-24a-(4-trifluórmetylfenyl)-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E) -(ÍR,3R)-1,3-dihydroxy-24a-(4-trifluórmetylfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-24a-ón,
    147 (7Ε)-(ÍR,3R,24aR)-24a-(4-metoxyfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R,24aS)-24a-(4-metoxyfenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R)-1,3-dihydroxy-24a-(4-metoxyfenyl)-24a-homo-l9-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-24a-ón, (7E)-(lR,3R,20S,24aR)-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E) -(ÍR, 3R, 20S,24 aS)-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R,2 OS)-1,3-dihydroxy-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-24a-ón, (5Z, 7E) - (1S, 3R, 20S, 24aR) -24a- (tiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5, 7,10(19)-trién-1,3,24a-triol, (5Z,7E)-(lS,3R,20S,24aS)-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-9, 10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol, (5Z, 7E)-(1S, 3R,20S)-l,3-dihydroxy-24a-(tiazol-2-yl) - 24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-24a-ón, (5Z,7E)-(1S,3R,24S)-24-(tiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19) —
    -trién-1,3,24-triol, ( 52, 7E) - (1S, 3R, 24R) -24-(tiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24-triol, (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-dihydroxy-24-(tiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-24-ón, (7E)-(lR,3R,20S, 24aR)-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R,2 OS, 24aS)-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(ÍR, 3R, 20S)-1, 3-dihydroxy-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-24a-ón,
    148 (5Ζ, 7E)-(1S,3R,2 O S,24aR)-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol, (5Z, 7E)-(lS,3R,20S,24aS)-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10 (19)-trién-1,3,24a-triol, (5Z, 7E) - (1S, 3R, 20S) -1,3-dihydroxy-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-24a-ón, (5Z, 7E)-(1S,3R,24R)-24-(oxazol-4-yl)-9, 10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol, (5Z, 7 E) - (1S, 3R, 24S) -24- (oxazol-4-yl) - 9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol, (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-dihydroxy-24-(oxazol-4-yl) -9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-24-ón, (7E)-(lR,3R,20S,24aR)-24a-(4-metyltiazol-2-yl) -24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(1R, 3R,20S,24aS)-24a-(4-metyltiazol-2-yl) -24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R,20S)-1,3-dihydroxy-24a-(4-metyltiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-24a-ón, (5Z,7E)-(1S,3R, 20S, 24aR)-24a-(4-metyltiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol, (5Z,7E)-(1S, 3R, 2OS, 24aS)-24a-(4-metyltiazol-2-yl)-2 4a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol, (5Z, 7E) - (1S,3R,20S)-1,3-dihydroxy-2 4a-(4-metyltiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-24a-ón, (5Z,7E)-(1S, 3R, 24R) -24-(4-metyltiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol, (5Z,7E)-(lS,3R,24S)-24-(4-metyltiazol-2-yl) - 9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol, (5Z, 7E) - (1S,3R)-1,3-dihydroxy-24-(4-metyltiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-24-ón,
    149 (7E)-(ÍR, 3R,2 O S,24aR)-24a-(4-metyltien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(1R,3R,2OS,24aS)-24a-(4-metyltien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R,20S)-1,3-dihydroxy-24a-(4-metyltien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-24a-ón, (5Z, 7E)-(1S,3R,20S,24aR)-24a-(4-metyltien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol, (5Z,7E)-(1S,3R,20S,24aS)-24a-(4-metyltien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol, (5Z,7E)-(1S,3R, 20S)-1,3-dihydroxy-24a-(4-metyltien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-24a-ón, (5Z,7E)-(lS,3R,24R)-24-(4-metyltien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol, (5Z,7E)-(1S, 3R,24S)-24-(4-metyltien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol, (5Z,7E)-(1S,3R)-1, 3-dihydroxy-24-(4-metyltien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-24-ón, (7E)-(1R,3R,2OS, 24aR)-24a-(tien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(lR,3R,20S,24aS)-24a-(tien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(ÍR, 3R, 20S) -1,3-dihydroxy-24a-(tien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,lO-sekochola-5,7-dién-24a-ón, (5Z,7E)-(1S, 3R, 2OS,24aR)-24a-(tien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5, 7,10(19) -trién-1,3,24a-1riol, (5Z,7E)-(1S,3R,2OS,24aS)-24a-(tien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19) - trién-1,3,24a-triol, (5Z,7E)-(1S, 3R, 20S) -1,3-dihydroxy-24a-(tien-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5, 7, 10(19)-trién-24a-ón,
    150 (5Ζ, 7Ε) -(1S,3R,24R)-24-(tien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol, (5 Z, 7E) -(1S,3R,24S)-2 4-(tien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24a-triol, (5Z, 7E)-(1S,3R)-1,3-dihydroxy-24-(tien-2-yl)-9,10-sekochola-5, 7,10(19)-trién-24-ón, (5Z,7E)-(lS,3R,24S)-24-(4-metyltiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24-triol, (5Z, 7E)-(1S,3R,24R)-24-(4-metyltiazol-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24-triol, (5 Z, 7E) -(1S,3R)-1,3-dihydroxy-24-(4-metyltiazol-2-yl)-9,10-seko chola-5,7,10(19)-trién-24-ón, (5Z, 7E) - (1S,3R,24S)-24-(tien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19) -trién-1,3,24-triol, (5Z, 7E)-(1S,3R,24R)-24-(tien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24-triol, (5Z, 7E)-(1S,3R)-1,3-dihydroxy-24-(tien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-24-ón, (5Z, 7E) - (1S, 3R, 24S) -24-(4-metyltien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24-triol, (5Z,7E)-(1S,3R,24R)-24-(4-metyltien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3,24-triol, (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-dihydroxy-24 -(4-metyltien-2-yl)-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-24-ón, (7E)-(ÍR,3R,24aR)-24a-fluór-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3-diol, (7E)-(lR,3R,24aS)-24a-fluór-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3-diol, (5Z,7E)-(lS,3R,24aR)-24a-fluór-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3-diol,
    151 (5Ζ, Ί E) - (1S, 3R, 24aS) -24a-fluór-24a- (tiazol-2-yl) -24a-homo-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trién-1,3-diol, (7E) -(ÍR,3R,24aR)-24a-(acetyloxy)-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,lO-sekochola-5,7-dién-l, 3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R, 24aS)-24a-(acetyloxy)-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,lO-sekochola-5,7-dién-l, 3,24a-triol, (7E)-(lR,3R,24aR)-24a-(2,2-dimetylpropanoyloxy)-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,lO-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R,24aS)-24a-(2,2-dimetylpropanoyloxy)-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,lO-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol, (7E)-(ÍR,3R)-2-bróm-24a-(tiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dién-l,3,24a-triol.
  6. 6. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde Q je C2-C5-alkylová skupina, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca III (III)
    HO sa zavedením chrániacej skupiny Y4 prevedie na zlúčeninu vzorca IV kde Y4 je trialkylsilylová chrániaca skupina, zmiešané arylalkylsubstituovaná silylová chrániaca skupina, tetrahydropyranylová
    152 chrániaca skupina alebo tetrahydrofuranylová chrániaca skupina, a tá sa oxidačným štiepením dvojitej väzby prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca V, (V) získaný alkohol sa zavedením ľubovoľnej odstupujúcej skupiny L prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca VI (VI) kde
    L je ľubovoľná odstupujúca skupina a
    Y4 je trialkylsilylová chrániaca skupina, zmiešané arylalkylsubstituovaná silylová chrániaca skupina, tetrahydropyranylová chrániaca skupina alebo tetrahydrofuranylová chrániaca skupina, potom sa táto zlúčenina podrobí reakcii s alkinolom vzorca ^AftH2hýOY5 kde Y5 je tetrahydropyranylová skupina alebo benzylová skupina, a n sa rovná 0, 1, 2 alebo 3, ktorý bol deprotonovaný vhodnou zásadou ako hydrid sodný, hydrid draselný alebo butyllítium, čím vznikne zlúčenina všeobecného vzorca Vllb
    153 (Vllb) kde
    Y5 je definované pred týmto, potom sa v ľubovoľnom poradí hydrogenuje trojitá väzba a prípadne sa obvyklým spôsobom odštiepi ešte prítomná chrániaca skupina Y5, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca VlIIb (VlIIb) ktorého voľná hydroxylová skupina sa potom oxiduje vhodnými oxidačnými činidlami ako je pyridíniumchlorochromát, pyridíniumdichromát, Swernovou oxidáciou, alebo Collinsovou oxidáciou, za vzniku aldehydu všeobecného vzorca IXb (IXb) ktorý reakciou s nukleofilom Z', ktorý znamená ľubovoľnú nukleofilnú formu substituentov Z definovaných pred týmto, prevedením hydroxylovej skupiny na skupinu OCORf, kde Rf znamená Ci-C5-alkylovú skupinu, odštiepením chrániacej skupiny Y4
    154 a oxidáciou voľnej hydroxylovej skupiny sa prevedie na ketón všeobecného vzorca XlIIb (XlIIb) a ten sa obvyklým spôsobom Wittigovou reakciou s jedným zo známych fosfonátov vzorca XIV, XV alebo XVI (XIV) (XV) po odštiepení chrániacich skupín prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca I.
  7. 7. Medziprodukty všeobecných vzorcov:
    Vllb (Vllb),
    VHIb (VlIIb),
    155 a IXb (IXb) pripravené spôsobom podľa nároku 6, pričom substituenty Y4, Y5 a číslo n majú tam uvedený význam.
  8. 8. Farmaceutické prostriedky, vyznačujúce sa tým, že obsahujú aspoň jednu zlúčeninu podľa nároku 1, spolu s farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami a nosičmi.
  9. 9. Použitie derivátov vitamínu D všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na prípravu liečiv.
  10. 10. Použitie podľa nároku 9 na terapiu ochorení, vyznačujúcich sa hyperproliferáciou a chýbajúcou hyperproliferatívne diferenciáciou buniek (ako sú napríklad ochorenia kože:
    psoriáza, pituriasis subia pilasis, akné, ichtyóza;
    pruritus ;
    nádorové ochorenia a prekancerózy: črevné nádory, karcinóm prsníka, leukémia, pľúcne nádory, karcinóm prostaty, melanómy, karcinóm betabuniek, skvamózny keratózy, displazie cervixu, metastázujúce nádory
    T-bunkové lymfómy, všetkého karcinóm, aktinické
    156 druhu).
  11. 11. Použitie podía nároku 9 na terapiu a profylaxiu ochorení, vyznačujúcich sa poruchami rovnováhy imunitného systému (ako sú napríklad ekzémy a ochorenia atopického charakteru a zápalové ochorenia: reumatoidná artritída, choroby dýchacích ciest ako je astma, autoimunitné ochorenia ako je napríklad roztrúsená skleróza, diabetes mellitus typu I, myasthenia gravis, lupus erythematodes, sklerodermia, pluzgierové ochorenia kože ako sú pemfigus, pemfigoid, odmietavé reakcie u autológnych, allogénnych alebo xenogénnych transplantátov, aj AIDS).
  12. 12. Použitie podlá nároku 10 v kombinácii s inými imunosupresívne účinnými látkami, ako je cyklosporín A, FK 506, Repamycín a anti-CD4-protilátky.
  13. 13. Použitie podľa nároku 9 na terapiu sekundárneho hyperparatyreoidizmu a renálnej osteodystrofie aj diabetu mellitus typu II.
  14. 14. Použitie podľa nároku 9 na urýchlenie hojenia rán pri topickej aplikácii aj na liečbu starnutia kože alebo medikamentózne spôsobené atrofie kože.
  15. 15. Použitie podlá nároku 9 na liečbu ochorení, sprevádzaných poruchou rastu vlasov, na podporu fyziologického rastu vlasov.
  16. 16. Použitie podľa nároku 9 na terapiu a profylaxiu senilnej osteoporózy, postmenopauzálnej osteoporózy, osteoporózy vyvolanej steroidmi, a na urýchlenie vhojenia kĺbových plastík.
  17. 17. Použitie podľa nároku 9 na liečbu degeneratívnych ochorení periférneho aj centrálneho nervového systému.
    157
  18. 18. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré antagonizujú účinok kalcitriolu, podľa nároku 9 na terapiu a profylaxiu artériosklerózy, na terapiu hyperkalcémií, na riadenú reprodukciu, na AIDS, ako imunostimulantov, pri hirsutizme a granulomatóznych ochoreniach.
  19. 19. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca Ila kde
    E je ľubovoľný bočný reťazec,
    R7 a R8 nezávisle od seba sú atóm vodíka, metylová skupina, alebo spoločne tvoria exocyklickú metylénovú skupinu alebo cyklopropánový kruh,
    Y2 je atóm vodíka alebo skupina -(CO) R5,
    Y3 je atóm vodíka alebo hydroxylová skupina, atóm halogénu, skupina -O(CO)R5 alebo skupina OR5, pričom
    R5 je alifatická Ci-Ci2-alkylová skupina, ktorá je prípadne prerušená 1-2 atómami kyslíka, 1-2 atómami síry a/alebo
    1-2 skupinami NH, a/alebo je prípadne substituovaná 1-2 hydroxylovými skupinami, 1-2 aminoskupinami, 1-2 skupinami SH, 1-2 skupinami COOH a/alebo 1-2 fenylovými skupinami, alebo je aromatický zvyšok s 5 až 12 atómami uhlíka,
    158
    Y5 je atóm fluóru, skupina (CH2)n-OH alebo skupina (CH2)n-O(CO) R5, pričom n = 0 až 4, a prípadne prítomné hydroxylové skupiny sú prípadne chránené, vyznačujúci sa tým, že ketón všeobecného vzorca XIIIc (XIIIc) kde
    E je ľubovoľný bočný reťazec, a prípadne prítomné ketoskupiny a/alebo hydroxylové skupiny sú v chránenom stave, sa reakciou s trimetylsilylacetátom v prítomnosti zásady ako je napríklad n-butyllitium alebo lítiumalumíniumhydrid, alebo reakciou s vhodným Wittigovým činidlom v aprotickom rozpúšťadle ako je toluén, tetrahydrofurán, dietyléter alebo dioxán, prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca XXXIVc (XXXIVc) kde
    159
    Y6 je Ci-C6~alkylová skupina, benzylová skupina, alebo fenylová skupina, potom sa esterová skupina podrobí reakcii s redukčným činidlom ako je DIBAH, lítiumalumíniumhydrid, diboran alebo RedAl, v hexáne, toluéne, tetrahydrofuráne, dietyléteri alebo dioxáne, čím vznikne alylalkohol všeobecného vzorca XXXVc (XXXVc) tento alkohol sa prevedie známym spôsobom na zlúčeninu všeobecného' vzorca XXXVd (XXXVd) kde
    L je ľubovoľná odstupujúca skupina (atóm halogénu, mesylát, tosylát, triflát, nonaflát), ktorá sa izoluje, alebo sa prípadne pripraví in situ, a ihneď sa podrobí ďalšej reakcii za tvorby Wittigovho činidla všeobecného vzorca XXXVIc
    160 (XXXVIc) kde
    G je Ci-Cio-alkylová skupina, Ci-Cio-alkoxylová skupina, fenylová skupina alebo fenoxylová skupina, a táto zlúčenina sa následne pri známych podmienkach podrobí reakcii s ketónom všeobecného vzorca XXXIIIc (XXXIIIc) kde
    Y'3 je atóm vodíka, atóm halogénu alebo chránená hydroxylová skupina, skupina -O(CO)R5 alebo skupina OR5, a
    Y5, R7 a R8 sú definované pred týmto, a v prípade potreby sa odstránia chrániace skupiny.
  20. 20. Medziprodukty spôsobu prípravy podlá nároku 19, ktoré majú všeobecné vzorce
    XXXIVc,
    161 (XXXIVc)
    XXXVc, (XXXVc) a XXXVIc, (XXXVIc) kde E, G a Y6 majú význam uvedený pred týmto.
SK87-2002A 1999-07-23 2000-07-24 New vitamin d derivatives with cyclic substructures in the side chains, method and intermediates for their production and their use in the preparation of medicaments SK872002A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19935771A DE19935771A1 (de) 1999-07-23 1999-07-23 Neue Vitamin D-Derivate mit cyclischen Substrukturen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
PCT/EP2000/007104 WO2001007405A2 (de) 1999-07-23 2000-07-24 Neue vitamin d-derivate mit cyclischen substrukturen in den seitenketten, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und die verwendung zur herstellung von arzneimitteln

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK872002A3 true SK872002A3 (en) 2002-09-10

Family

ID=7916563

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK87-2002A SK872002A3 (en) 1999-07-23 2000-07-24 New vitamin d derivatives with cyclic substructures in the side chains, method and intermediates for their production and their use in the preparation of medicaments

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6603031B1 (sk)
EP (2) EP1210327B1 (sk)
JP (1) JP2003505447A (sk)
KR (1) KR100713744B1 (sk)
CN (1) CN1372543A (sk)
AT (1) ATE316073T1 (sk)
AU (1) AU773673B2 (sk)
BG (1) BG106334A (sk)
BR (1) BR0013175A (sk)
CA (1) CA2376465A1 (sk)
CZ (1) CZ2002150A3 (sk)
DE (2) DE19935771A1 (sk)
DK (1) DK1210327T3 (sk)
EA (1) EA004703B1 (sk)
EE (2) EE05027B1 (sk)
ES (1) ES2254222T3 (sk)
HR (1) HRP20020161A2 (sk)
HU (1) HUP0202015A3 (sk)
IL (2) IL147634A0 (sk)
MX (1) MXPA01013330A (sk)
NO (1) NO20020330L (sk)
NZ (1) NZ515891A (sk)
PL (1) PL353102A1 (sk)
SI (1) SI1210327T1 (sk)
SK (1) SK872002A3 (sk)
UA (1) UA82307C2 (sk)
WO (1) WO2001007405A2 (sk)
YU (1) YU4402A (sk)
ZA (1) ZA200201482B (sk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6566353B2 (en) * 1996-12-30 2003-05-20 Bone Care International, Inc. Method of treating malignancy associated hypercalcemia using active vitamin D analogues
US20020128240A1 (en) * 1996-12-30 2002-09-12 Bone Care International, Inc. Treatment of hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues
DE19935771A1 (de) * 1999-07-23 2001-02-01 Schering Ag Neue Vitamin D-Derivate mit cyclischen Substrukturen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP1301479A2 (en) * 2000-07-18 2003-04-16 Bone Care International, Inc. STABILIZED 1$g(a)-HYDROXY VITAMIN D
AU2003271171A1 (en) * 2002-10-10 2004-05-04 Masato Shimizu 2,2-DI-SUBSTITUTED 1Alpha,25-DIHYDROXY-19-NORVITAMIN D DERIVATIVE
AU2003291810A1 (en) * 2002-11-18 2004-06-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A crystallization method for purification of calcipotriene
WO2005027916A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and aromatase inhibitors
WO2005027930A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. 2-alkylene-19-nor-vitamin d derivatives for the treatment of osteosarcoma
NZ545804A (en) * 2003-09-19 2009-09-25 Wisconsin Alumni Res Found Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-or-vitamin D derivatives and a bisphosphonate
WO2005027922A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives for the treatment of hypogonadism or andropause
JP2007505884A (ja) * 2003-09-19 2007-03-15 ファイザー・プロダクツ・インク 骨減少症又は男性の骨粗しょう症の治療のための２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンｄ誘導体
WO2005027918A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a cyclooxgenase-2 inhibitor
WO2005074389A2 (ja) * 2004-02-03 2005-08-18 Chugai Pharmaceutical Co Ltd ビタミンｄ化合物及びそれらの合成中間体の合成方法
DE102005017775A1 (de) * 2005-04-13 2006-10-19 Schering Ag Komplexe aus Vitamin D-Verbindungen oder deren Analoga mit einem 5Z,7E,10(19)-Trien-System und methlierten Derivaten des ß-Cyclodextrins
GB0608806D0 (en) * 2006-05-04 2006-06-14 Lipopeptide Ab Combination therapy product and uses thereof
KR20090039833A (ko) * 2006-08-29 2009-04-22 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 비타민 ｄ 및 코르티코스테로이드를 포함하는 약학 조성물
US9290447B2 (en) 2011-05-03 2016-03-22 Wisconsin Alumni Research Foundation (20R) and (20S)-24-(p-toluenesulfonyloxy)-25,26,27-trinorvitamin D3 analogs and their uses
US10548908B2 (en) 2016-09-15 2020-02-04 Nostopharma, LLC Compositions and methods for preventing and treating heterotopic ossification and pathologic calcification

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3933034A1 (de) 1989-10-02 1991-04-11 Schering Ag 24-homo-vitamin-d-derivate, verfahren zu ihrer herstellung
DE4003854A1 (de) * 1990-02-06 1991-08-08 Schering Ag Seitenketten-homologe vitamin d-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese derivate enthaltende pharmazeutische praeparate sowie deren verwendung als arzneimittel
IL97158A (en) * 1990-02-06 1994-12-29 Schering Ag Homologous histories of vitamin D in the side chain, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5532228A (en) * 1990-02-06 1996-07-02 Schering Aktiengesellschaft Side-chain homologous vitamin D derivatives, process for their production, pharmaceutical preparations containing these derivatives and their use as pharmaceutical agents
DK0614455T3 (da) * 1991-11-07 1996-03-18 Res Inst Medicine Chem Vitamin D-amidderivater
DE4220757A1 (de) * 1992-06-24 1994-01-05 Schering Ag Derivate in der Vitamin D-Reihe mit Modifikationen in der 20-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für dieses Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
GB9309422D0 (en) * 1993-05-07 1993-06-23 Res Inst Medicine Chem Chemical compounds
ATE251133T1 (de) * 1993-07-09 2003-10-15 Theramex Neue strukturelle vitamin d derivate
GB9315253D0 (en) * 1993-07-23 1993-09-08 Res Inst Medicine Chem Chemical compounds
US5384313A (en) * 1993-11-24 1995-01-24 Wisconsin Alumni Research Foundation 21-norvitamin D compounds
GB9325415D0 (en) * 1993-12-13 1994-02-16 Res Inst Medicine Chem Chemical compounds
US5384314B1 (en) * 1994-03-11 1997-08-05 Hoffmann La Roche 1alpha-fluoro-25-hydroxy-16-ene-23-yne-cholecalciferol
GB9405715D0 (en) * 1994-03-23 1994-05-11 Res Inst Medicine Chem Chemical compounds
ATE186721T1 (de) * 1994-06-07 1999-12-15 Teijin Ltd Vitamin d3 derivat und verfahren zu dessen herstellung
EP0717034B1 (en) * 1994-12-14 1999-04-07 Duphar International Research B.V Vitamin D compounds and method of preparing these compounds
DE19619036A1 (de) 1996-04-30 1997-11-13 Schering Ag Neue Vitamin D-Derivate mit carbo- oder heterocyclischen Substituenten an C-25, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
SG70010A1 (en) 1996-05-23 2000-01-25 Hoffmann La Roche Fluorinated vitamin d3 analogs
US5945410A (en) * 1997-03-17 1999-08-31 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-alkyl-19-nor-vitamin D compounds
MA26481A1 (fr) 1997-04-21 2004-12-20 Hoffmann La Roche Derives d'arylsecocholadiene
EP0927721A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-07 Schering Aktiengesellschaft Neue Vitamin D-Derivate mit Phosphoratomen in den Seitenketten, Zwischenprodukte bei ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO1999031112A1 (de) 1997-12-17 1999-06-24 Schering Aktiengesellschaft Vitamin d-derivate mit phosphoratomen in den seitenketten
EP0957098A1 (en) * 1998-05-14 1999-11-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Intermediates for the synthesis of 3-epi vitamin D3 metabolites and analogs
US6177688B1 (en) * 1998-11-24 2001-01-23 North Carolina State University Pendeoepitaxial gallium nitride semiconductor layers on silcon carbide substrates
DE19935771A1 (de) * 1999-07-23 2001-02-01 Schering Ag Neue Vitamin D-Derivate mit cyclischen Substrukturen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE20118652U1 (de) * 2000-12-19 2002-03-21 Dräger Safety AG & Co. KGaA, 23560 Lübeck Vorrichtung zur Befestigung von Augengläsern

Also Published As

Publication number Publication date
CN1372543A (zh) 2002-10-02
EP1210327B1 (de) 2006-01-18
KR20020022780A (ko) 2002-03-27
EA200200096A1 (ru) 2002-06-27
EE200800025A (et) 2008-06-16
EA004703B1 (ru) 2004-06-24
ZA200201482B (en) 2003-07-30
BG106334A (bg) 2002-06-28
CZ2002150A3 (cs) 2002-05-15
CA2376465A1 (en) 2001-02-01
HUP0202015A3 (en) 2004-04-28
US7115758B2 (en) 2006-10-03
AU7407200A (en) 2001-02-13
PL353102A1 (en) 2003-10-20
HUP0202015A2 (en) 2002-10-28
US6603031B1 (en) 2003-08-05
EE05027B1 (et) 2008-06-16
YU4402A (sh) 2005-03-15
HRP20020161A2 (en) 2005-10-31
DE19935771A1 (de) 2001-02-01
EP1362848A1 (de) 2003-11-19
WO2001007405A2 (de) 2001-02-01
IL147634A (en) 2006-10-31
DK1210327T3 (da) 2006-04-03
NZ515891A (en) 2004-03-26
WO2001007405A3 (de) 2002-03-28
IL147634A0 (en) 2002-08-14
KR100713744B1 (ko) 2007-05-02
EE200200036A (et) 2003-04-15
NO20020330D0 (no) 2002-01-22
BR0013175A (pt) 2002-04-02
EP1210327A2 (de) 2002-06-05
DE50012087D1 (de) 2006-04-06
MXPA01013330A (es) 2002-07-09
ATE316073T1 (de) 2006-02-15
US20030149006A1 (en) 2003-08-07
ES2254222T3 (es) 2006-06-16
NO20020330L (no) 2002-03-22
JP2003505447A (ja) 2003-02-12
SI1210327T1 (sl) 2006-04-30
UA82307C2 (uk) 2008-04-10
AU773673B2 (en) 2004-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK872002A3 (en) New vitamin d derivatives with cyclic substructures in the side chains, method and intermediates for their production and their use in the preparation of medicaments
US6372731B1 (en) Vitamin D derivatives with C-25 substituents, process for their preparation, intermediate products and their use in preparing medicaments
US5585368A (en) 20-position modified pharmaceutically active vitamin D series compounds
US5583125A (en) 25-Carboxylic acid derivatives in the vitamin D series, process for their production, intermediate products for these processes, pharmaceutical preparations containing these derivatives as well as their use for the production of pharmaceutical agents
SK146498A3 (en) New vitamin d derivatives with carbo- or heterocyclic substituents at c-25, a process for their production, intermediate products and their use for producing medicaments
JP2006523239A (ja) ２−プロピリデン−１９−ノル−ビタミンｄ化合物
US7538098B2 (en) 19-nor-vitamin D analogs with 1,2 or 3,2 heterocyclic ring
Ikeda et al. Synthesis and biological evaluations of A-ring isomers of 26, 26, 26, 27, 27, 27-hexafluoro-1, 25-dihydroxyvitamin D3
NZ529816A (en) New vitamin D derivatives with cyclic substructures in the side chains, process and intermediate products for their production, and the use for the production of pharmaceutical agents
JPH06329622A (ja) ヨードビタミンｄ３ 化合物類及びその調製方法

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application