BG106334A - Нови производни на витамин d с циклични структурив страничните вериги, метод и междинни продукти за тяхното получаване и използването им за получаване на лекарствени средства - Google Patents

Нови производни на витамин d с циклични структурив страничните вериги, метод и междинни продукти за тяхното получаване и използването им за получаване на лекарствени средства Download PDF

Info

Publication number
BG106334A
BG106334A BG106334A BG10633402A BG106334A BG 106334 A BG106334 A BG 106334A BG 106334 A BG106334 A BG 106334A BG 10633402 A BG10633402 A BG 10633402A BG 106334 A BG106334 A BG 106334A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
triol
homo
secohol
diene
triene
Prior art date
Application number
BG106334A
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Steinmeyer
Katica Schwarz
Claudia Giesen
Martin Haberey
Marianne Faehnrich
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7916563&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG106334(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of BG106334A publication Critical patent/BG106334A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B21—MECHANICAL METAL-WORKING WITHOUT ESSENTIALLY REMOVING MATERIAL; PUNCHING METAL
    • B21C—MANUFACTURE OF METAL SHEETS, WIRE, RODS, TUBES OR PROFILES, OTHERWISE THAN BY ROLLING; AUXILIARY OPERATIONS USED IN CONNECTION WITH METAL-WORKING WITHOUT ESSENTIALLY REMOVING MATERIAL
    • B21C25/00—Profiling tools for metal extruding
    • B21C25/02—Dies
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B21—MECHANICAL METAL-WORKING WITHOUT ESSENTIALLY REMOVING MATERIAL; PUNCHING METAL
    • B21C—MANUFACTURE OF METAL SHEETS, WIRE, RODS, TUBES OR PROFILES, OTHERWISE THAN BY ROLLING; AUXILIARY OPERATIONS USED IN CONNECTION WITH METAL-WORKING WITHOUT ESSENTIALLY REMOVING MATERIAL
    • B21C25/00—Profiling tools for metal extruding
    • B21C25/10—Making tools by operations not covered by a single other subclass
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Производните на витамин D имат формула, в която заместителите имат значения, посочени в описанието.Изобретението се отнася и до метод за тяхното получаване, до междинни продукти за осъществяването му и до използването на производните за получаване на лекарствени средства.

Description

НОВИ ПРОИЗВОДНИ НА ВИТАМИН D С ЦИКЛИЧНА СТРУКТУРА В СТРАНИЧНИТЕ ВЕРИГИ,
МЕТОД И МЕЖДИННИ ПРОДУКТИ ЗА ТЯХНОТО ПОЛУЧАВАНЕ
И ИЗПОЛЗВАНЕТО ИМ ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИ СРЕДСТВА
Област на техниката
Изобретението се отнася до нови производни „на витамин D собща формула I
I метод и междинни продукти за тяхното получаване, както и използавето им за получаване на лекарствени средства.
··· ·· · · · · « • · ·· · ··« · ·· · • · · ·· ·· · • · ······ • · · · 2* * · · ··· ······
Предшестващо състояние на техниката t
Природните витамини D2 и D3 са биологично неактивни и се превръщат най - напред чрез хидролизиране към въглероден атом 25 в черния дроб и към въглеродни атом 1 в бъбреците в биологично активни метаболити [ 1а, 25-хидроксивитамин D3 (калцитриол) съответно - D2 ]. Действието на активните метаболити се изразява в регулиране на калциевата и фосфатна концентрация в серума; те предизвикват едно понижаване на калциевата концентрация в серума, докато обратното те повишават абсорбцията на калция в червата и при определени обстоятелства предизвикват мобилизиране на калция от костите. Изображение I показва структурата на някои познати производни на витамин D:
. вс 21 26 Ϊ20 25j^Rb I °|l4 I Ij8 й I HO* i· 1 Ergocalciferol: Ra=Rb=H, Rc=CH3, Doppelbindung C-22/23 Vitamin ЪИТАМИН Di Choiecaiciferol: Ra=Rb=Rc=H. XOAE КДАЦ ИфЕ PCA Vitamin D3 Витамин jrj 25-Hydroxycholecalciferoi: Ra=Rc=H, Rb=OH. la-Hydroxvcholecalciferol: Ra=OH, Rb=,Rc=H, 4 А -ХЦДР&КСИхСЛЕкАЛЦИфБРСА! la, 25-Dihydroxvcholecalciferol: Ra=Rb=OH, RC=H
Abbildung I
WbOspAik&KMf I
.....3...... ·· ····
Наред с тяхното изразено действие върху калциевата и фосфатна обмяна на веществата активните метаболити на витамин D2 и вотамин D3 и техните синтетични деривати притежават потискащо действие върху проникването и диференцирано стимулиращо действие върху туморните клетки и върху нормалните клетки, като например клетките на кожата. Открито е още едно действие върху клетките на имунната система (потискане на протичането и на Interleukin - 2- синтезата на лимфоцити, повишаване на цитотоксичността и фагоцитозата на моноцити in vitro), което се изразява в едно имунодилаторно действие. Накрая вследствие действието подпомагащо клетките образуващи костите беше установено многократно увеличена костна структура при нормални и остеопорозни плъхове [R. Bouillon et al. “ Short term course of 1,25 - (OH)2D3 stimulates osteoblasts but not osteoblasts” . Calc. Tissue Int. 49, 168 (1991) ]. Всички действия се способстват чрез свърдване към рецептора на витамин D. Вследствие на свързването се регулира активността на специфичните гени.
При използването на биологично активните метаболити на витамин D2 и D3 се предизвиква токсично действие върху калциевата обмяна (хипелкалкемия).
Чрез структурни манипулации в страничните вериги могат да бъдат отделени терапевтичните необходими качествени действия от нежеланата хиперкалкемична активност.
Един подходящ структурен вариант е въвеждането на една 24 - хидрокси - група.
DE
26 981 са посочени хидроксилирани на 24 - място Ια - холекалцифероли. Те притежават поограничена токсичност отколкото съответният не хидроксилиран Ια - холекалциферол. Възоснова на това се описани 24 - хидрокси - производи в следните патентни заявки:
DE 39 33 034, DE 40 03 854, DE 40 34 730, ЕР 0 421 561, ЕР 0 441 467, WO 87/ 00834, WO 91/ 12238.
И накрая в WO 94/ 07853 са описани хидроксилирани към 24 -ти въглероден атом производни на 25 карбонови киселини на калцитриол, които притежават подходящ спектър на действие като калцитриол. Същото е валидно и за нови производни на витамин D с други заместители към въглерод -25 (WO 97/ 00242). Докато склонността за предизвикване на хиперкалцимия е силно , ясно изразено намалена, действието потискащо проникването в клетките както и диференцираното стимулиращо действие се запазват. По принцип обаче въвеждането на 24 - хидроксилна група води до митаболитно дестабилизиране на производните. По тази причина тези съединения са подходящи само за системно приемане.
Поради това възниква необходимостта от създаване на нови производни на витамин D, които да притежват подобен подходящ или подобрен спектър на действие, какъвто показват описаните съединенията в описаното предшестващо състояние на техниката (по - специално WO 94/07853 и WO 97/ 00242), но и да бъдат
ПОДХОДЯЩИ
с една повишена метаболитна стабилност при системно приемане.
Настоящето изобретение има за предложи такъв вид производни на задача да витамин D.
Решението на задачата е разкрито чрез създадените съединения, обект на патентните претенции.
Настоящето изобретение се отнася до производни на витамин D с обща формула I,
в която
Υι и Y2 независимо един от друг означават винаги един водороден атом или една група - С (O)Rs, и Y3 означава един водороден атом или една хедроксилна група, един халогенен атом, една групата - OC(O)R5 или групата - OR5, като
Rs означава един ароматен радикал с5 до 12 въглеродни атома, • · ··· ··· ···· ··· ·· ··· ·· ···· или означава един алифатен, с права или разклонена верига, наситен или ненаситен алкилов радикал с 1 до 12 въглеродни атома, който в даден случай е прекъснат от 1 -2 кислородни атома, 1 -2 серни атома и/ или 1 -2 NH - групи и/ или в даден случай е заместен с 1-2 хидроксилни групи, 1-2 аминогрупи, 1-2 SH - групи, 1 - 2 СООН - групи и/ или 1 -2 фенилни групи, и групата Y3 може да бъде както в 2а- така и в 2β- положение,
Ri и R2 означават винаги един водороден атом или заедно образуват ексоциклична метиленова група,
R3 и R4 независимо един от друг означават един водороден атом, един флуорен , хлорен или бромен атом, една алкилна група с 1 до 4 въглеродни атома, заедно означават една метиленова група или с квартернерен въглеродни атом 20 означават един 3 -7 членен, наситен или ненаситен карбоцикличен пръстен,
Q означава една правоверижна алкиленова група с 1 до 5 въглеродни атоми,
Xi и Х2 заедно означават един кетокислороден атом или независимо един от друг означават една -OC(O)Rsгрупа, един флуорен, хлорен или бромен атом, като Xi и Х2 не могат едновременно да бъдат една хидроксилна група или една OC(O)Rs- група,
Z означава един карбоцикличен или хетероцикличен в даден случай ароматен или хетероароматен пръстен с 5- или 6 - пръстени членове или една кондензирана пръстена система състояща се от ttMW й
един 5-и един 6 - членен пръстен, които могат да бъдат заместени с един или повече флуорни, хлорни, бромни или йодни атоми, една или повече хидроксилни групи, една или повече COOR6 - групи, една или повече алкилни групи с 1 до 5 въглеродни атоми, които от своя страна могат да бъдат заместени с един или повече флуорни, хлорни, бромни или йодни атоми, алкоксигрупи с 1 до 6 въглеродни атоми и/ или COOR6 - групи, като
R6 означава една алкилна група с 1 до 6 въглеродни атоми, една бензилна група или една фенилна група, както и всички възможни епимери или диастереомери и техни смеси.
Изобретението се отнася също до метод за получаване на съединенията от изобретението, междинни продукти за метода за получаване както и използване на съединенията съгласно изобретението за получаване на лекарствени средства.
Особено предпочитаните варианти на изпълнение на изобретението са предметна подпротенциите.
Групата -C(O)Rs, дефинирана за Υι и Y2, може да има от 1 до 13 въглеродни атоми и произлиза по специално от наситени карбонови киселини. Радикалите могат да бъдат циклични, ациклични, с права или разклонена верига, карбоциклични или хетероциклични. За предпочитане произхождат от карбонови кесилини с 1 до 9 въглеродни атоми. Като пример могат да бъдат посочени мравчена киселина, оцетна киселина, припионова киселина, бутанова киселина, пентанова
Κν пивалинова киселина, предпочитано е групите Υι
I киселина.
Особено и Y2 независимо една от друга да означават един водороден атом или една ацетилна, пропионилна или пивалоилна група.
Това пояснение е валидно и за групата OC(O)R5, която е дефинирана за радикалите Y3, Xi и Х2.
Групата Y3 може да означава един водороден атом, един флуорен, хлорен или бромен атом хидроксилна група, една ORs - група или една или една - OC(O)Rs
- група.
Алкоксигрупата Υ3 може да разклонена верига, за предпочитане бъде с права или незаместена и без прекъсвания от хетероатоми например метокси, етокис, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, t - бутокси. Предпочитаната дължина на веригата е от 1 до 9 въглеродни атоми. Г рупите означават един алколна
R3 и флуорен, с 1 до 4
R4 независимо една от друга хлорен или бромен атом, една въглеродни атоми ( метилна, етилна, бутилна, група н - пропилна, изо- пропилна, н - бутилна, изо t - бутилна), заедно означават една метиленова група или заедно с квартернерния въглероден атом 20 образуват един 3 -7 -членен , наситен или ненаситен карбоцикличен пръстен.
За R3 и R4 са валидни следните комбинации: R3 = Н, R4= метил или R3 = метил, R4 = Н, R3 = R4 = метил, R3 и R4 образуват заедно една метиленова група или с третичния въглероден атом 20 - циклопропилов пръстен.
ййШН • · · · · ··· ···· ··· ·♦ ··· ·· ····
Избраният радикал Rs от дефинирания за Y3, Xi и Х2 радикал -OC(O)Rs е един органичен радикал с 1 до 12 въглеродни атоми, който произхожда от карбонови киселини със съответния брой въглеродни атоми. Тези радикали могат да бъдат наситени или ненаситени, с разклонена или права верига, наситена или ненаситена, ациклична карбоциклична или хетероциклична. Примери за радикала Rs са метилни, етилни, пропилни, изопропилни, бутилни или фенилни групи. Възможни са също така и радикали от природни аминокиселини.
Предпочитаният радикал Rs произхожда от алканкарбонови киселини с 1 до 9 въглеродни атоми, по специално от 2 до 5 въглеродни атоми като например оцетна киселина, пропионова киселина, маслена киселина или пивалоилова киселина. Измежду ароматните групи предпочитани са фенилните групи или заместени фенилни групи.
Алкилната група R6 може да бъде с права или разклонена верига, наситен или ненаситен и означава например метил, етил, пропил, бутил, изобутил, трет.бутил, пентил, изопентил, неопентил, хексил.
Бензилната група и фенилната група R6 може да не бъде заместена или да е с един или повече халогенни атоми, хидроксилни групи, алкоксигрупа(и) с 3 - 4 въглеродни атоми, CF3 - група(и) или аминогрупа(и). Предпочитани са не заместените бензилна и фенилна група.
Q трябва да означава една метиленова, етиленова или пропиленова група.
• · ··· · · · ···· γθ· ...........
X 1 и X 2 трябва да означават за предпочитане заедно една карбонилна група или X 1 да означава една хидроксилна група или един флуорен атом и X 2 да означава един водороден атом или X 1 да означава водороден атом и X 2 да означава една хидроксилна група или един флуорен атом или X 1 да означава -OC(O)R6 -група и X 2 да означава един водороден атом или Χ-ι да означава един водороден атом и X 2 да означава една -OC(O)R6 - група.
Двата случая, в които Χι= Х2 = ОН или Χι= Х2= О C(O)R6, се изключват, тъй като от химическа гледна точка нямат смисъл.
Z трябва да означава един фенилов пръстен, който е заместен на орто-, мета- или пара - място с една или повече метоксигрупа, етокси-, пропокси-, хидрокси-, флуорметилна група, хлор-, бром-, метил-, етил-, пропилили трифлуорметилна група или Z трябва да означава за предпочитане една хетероциклична система като например един фуранов пръстен, тиофенов, пиразолов, пиролов, оксазолов, тиазолов, имидазолов пръстен, който на една или повече желана(и) позиция (ии) има метилна, етилна или пропилна групи, които от своя страна също могат да бъдат заместени с халоген или хидроксилни групи, и да може чрез всеки въглероден атом да бъде свързан с основната система, или Z означава за предпочитане един хетероцикъл на кондензираната система като например бензифуран, бензитиофен, бензимидазол, бензоксазол, бензитиазол, индолова • · · · ♦ · · ···· · · · · • · · · · ··· ···· ··· ·· ··· ·· ···· система, която на всяка желана позиция могат да имат метилна, етилна или пропилна група, която от своя страна може да бъде заместена с халоген към хидроксилната група, и да бъде свързан чрез всеки желан въглероден атом с основната система.
Когато се използва понятието халоген, се има предвид флуор, хлор, бром или йод във връзка със заместителите и като предпочитан се посочва бром или йод като отделящи се в метода.
От съединенията с обща формула I съгласно изобретението особено предпочитани са:
(7Е) -(1R, 3R,24aR)- 24а-(оксазол-4-ил)-24а-хомо-19нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-(1 Я.З/?.24а$)-24а-(оксазол-4-ил)-24а-хомо-19нор-9.10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (5Z, 7Е)-( 1S,3R, 24а R) -24а-(оксазол-4-ил)-24а-хомо-
9.10- секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24а-триол (5Z, 7Е)-( 1S, 3R, 24аЗ)-24а-(оксазол-4-ил)-24а-хомо-
9.10- секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24а-триол-(7Е)(7А?,3/?,24а/?)-24а-(триазол-2-ил)-24а-помо-19-нор-9,10секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-(7Я,3/?,24а8)-24а-(триазол-2-ил)-24а-хомо-19нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-(7/?,ЗЯ)-1,3-дихидрокси-24а-(триазол-2-ил)-24-ахомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он (5Z, 7Е)-(1 S,3R, 24а/?)-24а-(триазол-2-ил)-24а-хомо—
9.10- секохола-5,7,10(19)-триен-2,3,24а-триол (5Z,7E)-(7S,3R,24aS)-24a-(Tpna3on-2-nn)-24a-xoMO-
9.10- секохола-5,7,10(19)- триен-1,3,24а-триол(5£7Е)йАЙдЙЙь ·· · ·· · ·· ·· • · ·· ········ ·· · · ·· · · • ···· ···· · • · ······ ···· ··· ·· «·· ·« ·«·· (1S,3R)-1,3-дихидрокси-24а- (триазол-2-ил)-24а-хомо-
9.10- секохола-5,7,10(19)-триен-24а-он (7Е)-(7/?,ЗР,24аР)24а-(метилтиазол-2-ил)-24а-хомо19-нор-9,10-секохола—5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-(У/?,ЗЯ24аБ)-24а-(4-метилтиазол-2-ил)-24а-хомо19-нор—9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-(1 R, 3R)-1, З-д ихид рокси-24а-(4- мети л-2-ил)-24ахомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он (5Z, 7Е)-(7 S, 3R 24аЯ)-24а-(4-мети лтиазол-2-и л )-24ахомо-9,10- секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24а-триол (5Z, 7Е)-(78,ЗЯ,24а5)-24а-(4-метилтиазол-2-ил)-24-ахомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24а-триол (5Z, 7Е)-(1 S,3R)-1, З-д ихид рокси-24а-(4-мети лтиазол-2ил)-24а-хомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-24а-он (7Е)-(7Я,ЗЯ24аЯ)-24а-(тиен-2-ил)-24а-хомо-19-нор-
9.10- секохола-517-диен-1,3,24а-триол (7Е)-(1Р,ЗЯ,24а£)-24а-(тиен-2-ил)-24а-хомо-19-нор-
9.10- секохола-5,7-д иен-1,3,24а-триол (7Е)-(7Р,ЗЯ)-1,3-дихидрокси-24а-(тиен-2-ил)-24а-хомо19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он (52,7Е)-(1 S,3R, 24аЯ)-24а-(тиен-2-ил)-24а-хомо-9,10секохола-5,7,10(19)-триен-113,24а-триол (5Z, 7Е)-(1 S,3R, 24а$)-24а-(тиен-2-ил)-24а-хомо-9,10секохола-5,7,10(19)триен-1,3,24а-триол (7Е)-(7Я25,ЗЯ,24а/?)-24а-тиен-2-ил-24а-хомо-19-нор-
9.10- секохола-5,7-диен-1,2,3,24-тетрол (7E)-(7R,2S,3R,24aS)-24a-TneH-2-nn-24a-xoMO-19-Hop-
9.10- секохола-5,7-д иен-1,2,3,24-тетрол ·· · ·· * »· • · ·· ········ • · ···· · · • · · · · · · · · · • · ······ ···· ··· ·· ··· ·· ···· (7Е)- (1 R,2S,3R)-24a- тиен-2-ил-1,2,3-трихидрокси24а-хомо-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он (7Е)-(1 R, 3R, 24аЯ)-24а-(4-мети лтиен-2-и л )24а-хомо-19нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (5Z, 7Е)-(1 R,3R)-1,3-дихидрокси-24а-(4-метилтиен-2ил)-24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он (5Z, 7Е)-(1 S, 3R, 24а/?)-24а-(4-метилтиен-2-ил)-24ахомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24а-триол (5Z, 7Е)-(1 S, 3R, 24а$)-24а-(4-мети лен-2-ил )-24а-хомоф 9,10-секохола-5,710(19)-триен-1,3,24а-триол (5Z, 7Е)-(1 S,3R)-1,3-дихидрокси-24а-(4-метилтиен-2ил)-24а-хомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-24а-он (7Е)-(1 r, 2S, 3R, 24аЕ)-24а-(4-мети л-2-ил)-24а-хомо-19нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,2,3,24а-тетрол (7Е)-(1 R, 2S, 3R, 24а$)-24а-(4-метилтиен-2-ил)-24ахомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,2,3,24-тетрол (7Е)-(1 R, 2S, 3/?)-24а-(4-мети лтиен-2-ил)-1,2,3трихидрокси-24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24аон • (7Е)-(1Я,ЗЯ24а/?)-24а-(5-етилтиен-2-ил)-24а-хомо-19нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7ЕХ1Я,5Я24а5)-24а-(5-етилтиен-2-ил)-24а-хомо-19нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-( 1R, 3R, 24аЯ)-24а-[5-(2-хид роксиетил )4метилтиазол-2-ил]-24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен1,3,24а-триол (7Е)-(1 R, 3R, 24aS)-24a-[5-(2-xnfl роксиетил )4метилтиазол-2-ил]-24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен1,3,24а-триол ·· · ·· · ft ft· ft··· ft··· · ft ft ft • ft · ft ft ··· • ••ft ·«· ·· ft·· ·· ···· (7E)-(1R, 3R)-1,3- дихидрокси-24а-[5-(2хидроксиетил)4-метилтиазол-2-ил]-24а-хомо-10-нор-9,10секохола-5,7-диен-24а-он (7E)-(1 R, 3/?24а/?)-24а-(бензотиазол-2-ил )-24а-хомо10-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-(7/?,ЗЯ24а8)-24а-(бензотиазол-2-ил)-24а-хомо19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-(1 R, 3/?)-24а-(бензотиазол-2-и л)-1, З-д ихи д рокси24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он (7Е)-(7ЯЗЯ,24а/?)-24а-(бензофуран-2-ил)-24а-хомо19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол(7Е)(7/?,3/?,248)-24а-(бензофуран-2-ил)-24а-хомо-19-нор-9,10секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-(1 R, 3 Р)-24а-(бензофуран-2-ил)-1, З-д ихид рокси24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он (7ЕХ7ЯЗЯ,24а/?)-24а-(бензотиофен-2-ил)24а-хомо19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1)3,24а-триол (7Е)-(7ЯЗЯ24а8)-24а-(бензотиофен-2-ил)-24а-хомо19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-(7ЯЗ/?)-24а-(бензотиофен-2-ил)-1,3-дихидрокси24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он (7Е)-(7ЯЗЯ24аЕ)-24а-(1-метилбензимидазол-2-ил)19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-(7ЯЗЯ24а8)-24а-(1-метилбензимидазол-2-ил)19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-( 1R, 3R)-1, З-д ихи д рокси-24а-(1 метилбензимидазол-2-ил)-24а-хомо-9,10-нор-секохола-5,7диен-24а-он
·· • · • ·· • · • · • • • ·· • · ·
• • • · • • • ·
··· · • »· ·· * ·· • « ····
естер на (7Е)-(1 R,3R)- 1-(1,З-дихидрокси-24а-хомо19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-ил)-3-[(4метоксифенил)метокси ]-1Н-пиразол-4-карбонова киселина естер на (7Е)-(7Я,ЗЯ)-(1,3-дихидрокси-24а-хомо-19нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-ил)-3-хидрокси-1Н-пиразол4-карбонова киселина (7Е)-(1 R, 3R, 24аЯ)-24а-(4-мети л фен и л )-24а-хомо-19нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол) (7Е)-(1 R,3R,24aS) -24а-(4-метилфенил)-24а-хомо-19нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-(1 R, 3R)-1, З-д ихид рокси-24а-(4-мети л фен и л )-24ахомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он (7Е)-(1Я,2Я,ЗЯ,24аЯ)-24а-(4-метилфенил)-24а-хомо19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,2,3,24а-тетрол (7Е)-(1 R, RS, 3R, 24а$)-24а-(4-мети лфен ил)-24а-хомо19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,2,3,24а-тетрол (7Е)-(7Я,ЗЯ,24аЯ)-24а-(4-трифлуорфенилметил)-19нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол(7Е)-(7Я, 3R, 24aS)24а-(4-трофлуорметилфенил)-19-нор-9,10-секохола-5,7диен-1,3,24а-триол f7E)-(fR,3R)-1,3-flHXHflpoKCH-24a-(4трифлуорметилфенил)-24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7диен-24а-он (7E)-(1R, 3R, 24аЯ)-24а-(4-метоксифенил)-24а-хомо-19нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7E)-(7R,3R,24aS)-24a-xoMO-19-Hop-9,10-ceKOXona-5,7диен-1,3,24а-триол (7Е)-(7Я,ЗЯ)-1,3-дихидрокси-24а-(4-метилфенил)-24ахомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он
(7Е)-(1 R, 3R, 20S, 24aR)- 24а-(тиазол-2-ил)-24а-хомо
19-нор-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-(1 R, 3R, 20S, 24а8)-24а-(тиазол-2-ил )-24а-хомо-19 нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7ЕХ7/?,3/?,20£)-1,3-дихидрокси-24а-(тиазол-2-ил)-24а-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он (5Z, 7Е)-(1 S, 3R, 20S, 24аЯ)-24а-(тиазол-2-и л)-24а-хомо-
9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24а-триол (5Z,7E)-(1S,3R,20S,24aS)-24a-(Tna3on-2-nn)-24a-xoMO-
9,10-секохола-5,710(19)-триен-1,3,24а-триол (5Z, 7Е)-(1 S,3R,20Sy\,3-дихидрокси-24а-(тиазол-2-ил)24а-хомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-24а-он (5Z, 7Е)(1 S, 3R, 248)-24-(тиазол-2-ил)-9,10-секохола5,7,10(19)-триен-1,3,24-триол (5Z, 7Е)-(1 S,3R, 24Я)-24-(тиазол-2-ил)-9,10-секохола
5,7,10(19)-триен-1,3,24-триол (5Z, 7E)-(1S,3R)-1,3-дихидрокси-24(тиазол-2-ил)-9,10-
секохола-5,7,10(19)-триен-24-он (7Е)-(1 R, 3R, 20S, 24а/?)-24а-(оксазол-4-ил )-24а-хомо19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-(1 R,3R,20S, 24aS)-24-a-X0M0-19-нор-9,10секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол-(7 Е)-(1 R,3R,20S)-1,3дихид рокси-24а-(оксазол-4-ил)-24-а-хомо-19-нор-9,10секохола-5,7-диен-24а-он (5Z, 7Е)-( 1S, 3R, 20S, 24а/?)-24а-(оксазол-4-ил)-24ахомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24а-триол (5Z, 7Е)-(1 S, 3R, 20S, 24а8)-24а-(оксазол-4-и л)-24ахомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24а-триол «Мм (5Z,7E)-(1 S,3R,20S)-
1,3-дихидрокси-24а- (оксазол-4-ил)-24а-хомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен
24а-он
(5Z, 7Е)-(1 S, 3R, 24Я)-24-(оксазол-4-ил)-9,1О-секохола5,7,10(19)-триен-1,3,24а-триол (5Z, 7Е)-(1 S,3R, 24$)-24-(оксазол-4-ил)-9,10-секохола5,7,10(19)-триен-1,3,24а-триол (5Z, 7Е)-(1 S,3R)-1, З-д ихидрокси-24-(оксазол-4-ил )-9,10секохола-5,7,10(19)-триен-24-он (7Е)-( 1R, 3R, 20S, 24аЯ)-24а-(4-метилтиазол-2-ил)-24ахомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-( 1R, 3R, 20S, 24а5)-24а-(4-мети лтиазол-2-и л)-24-ахомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7ЕХ7/?,ЗЯ,20$)-1,3-дихидрокси-24а-(4-метилтиазол2-ил)-24-а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он (5Z, 7Е)-(1 S, ЗЕ, 20S, 24аЯ)-24а-(4-метилтеазал-2-ил)24а-хомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24а-триол (5Z, 7Е)-(1 S, 3R, 20S, 24а$)-24а-(4-метилтиазол-2-ил)24а-хомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен-1,3,24а-триол (5Z, 7Е)-(1 S,3R,20S)-l ,3-дихидрокси-24а-(4метилтиазол-2-ил)-24а-хомо-9,10-секохола-5,7,10/19/триен-24а-он (5Z, 7Е)-(1 S,3R, 24Я)-24-(4-метилтиазол-2-ил)9,10секохола-5,7,10/19/-триен-1,3,24а-триол (52,7Е)-^3,3/?,243)-24-(4-метилтиазол-2-ил)-9,10секохола-5,7,10/19/-триен-1,3,24а-триол (5Z, 7Е)-(1 S,3R)-1,3-дихидрокси-24-(4-метилтиазол-2ил)9,10-секохола-5,7,10/19/-триен-24-он • · · · · · ·· ·· • · · · · ··· · ·· · ···· 1%·· (7E)-(1 R, 3R, 20S, 24а R)- 24а-/4-метилтиен-2-ил/-24ахомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-(1 R, 3R, 20S, 24а$)-24а-/4-мети лтиен-2-ил/-24-ахомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-(1 R,3R,20S)A, З-д ихид рокси-24а-/4метилтиен-2-ил/-24-а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен24а-он
(5Z, 7Е)-(1 S, 3R, 20S, 24а/?)-24а-/4-мети лтиен-2-ил/-24ахомо-9,10-секохола-5,7,10/19/-триен-1,3,24а-триол (5Z, 7Е)-(1 S, 3R, 20S, 24аЗ)-24а-/4-метилтиен-2-ил/-24ахомо-9,10-секохола-5,7,10/19/-триен-1,3,24а-триол (5Z,7E)-(1 S,3R,20S)-l, З-д ихид рокси-24а-/4-мети лтиен2-ил/-24а-хомо-91,10-секохола-5,7,10/19/-триен-24а-он (5Z, 7Е)-(18,ЗЯ24Я)-24-/4-метилтиен-2-ил/-9,10секохола-5,7,10/19/-триен-1,3,24а-триол (5Z, 7Е)-(1 S, 3R, 24$)-24-/4-мети лтиен-2-ил/-9,10секохола-5,7,10/19/-триен-1,3,24а-триол (5Z, 7£)-()S,3/?)-1, З-д ихид рокси-24-/4-метилтиен-2-ил/-
9.10- секохола-5,7,10/19/-триен-24-он (7Е)-(1 R, 3R, 20S, 24аЯ)-24а-/тиен-2-и л/-24а-хомо-19нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-( 1R, 3R, 20S, 24а5)-24а-/тиен-2-ил/-24-а-хомо-19нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-( 1 R,3R, 20S)-1, З-д ихид рокси-24а-/тиен-2-ил/-24-ахомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-д иен-24а-он (5Z, 7Е)-(1 S, 3R, 20S, 24а/?)-24а-/тиен-2-и л/-24а-хомо-
9.10- секохола-5,7,10/19/-триен-1,3,24а-триол (5Z, 7Е)-( 1S, 3R, 20S, 24а$)-24а-/тиен-2-ил-/-24а-хомо-
9,10-секохола-5,7,10/19/-триен-1,3,24а-триол
• · · « · · • ·· · · · «· ···· (52,7E)-(1 S,3R,20S)- 1,3-дихидрокси-24а-/тиен-2ил/-24а-хомо-9,10-секохола-5,7,10/19/-триен-24а-он (52,7Е)-(1 S, 3R, 24Я)-24-/тиен-2-ил/-9,10-секохол а5,710/19/-триен-1,3,24а-триол (52,7Е)-(1 S, 3R, 245)-24-/тиен-2-и л/-9,10-секохол а5,7,10/19/-триен-1,3,24а-триол (52,7E)-(1S,3Ry\ ,3-дихидрокси-24-/тиен-2-ил/-9,10секохола-5,7,10/19/-триен-24-он (52,7Е)-(78,3/?,245)-24-/4-метилтиазол-2-ил/-9,10секохола-5,7,10/19/-триен-1,3,24-триол (52,7Е)-(1 S,3R, 24Я)-24-/4-метилтиазол-2-ил/-9,10секохола-5,7,10/19/-триен-1,3,24-триол (52,7Е)-(1 S,3R)-1,3-дихидрокси-24-/4-метилтиазол-2ил/-9,10-секохола-5,7,10/19/-триен-24-он (52,7Е)-(1 S, 3R, 248)-24-/тиен-2-ил/-9,10-секохола5,7,10/19/-триен-1,3,24-триол (52,7Е)-(1 S, 3R, 24Я9-24-/тиен-2-и л/-9,10-секохол а5,7,10/19/-триен-1,3,24-триол (52,7Е)-(1 S, 3R)-1, З-д ихи д рокси-24-/тиен-2- и л/-9,10секохола-5,7,10/19/-триен-24-он (52,7Е)-(1 S,3R, 245)-24-/4-метилен-2-ил/-9,10секохола-5,7,10/19/-триен-1,3,24-триол (52,7Е)-(1 S, 3R, 24Я)-24-/4-мети лен-2-ил/-9,10секохола-5,7,10/19/-триен-1,3,24-триол (52,7Е)-(1 S,3R)-1,3-дихидрокси-24-/4-метилтиен2-ил/-9,10-секохола-5,7,10/19/-триен-24-он (7Е)-(1 R, 3R, 24аЯ)-24а-флуор-24а-/тиазол-2-ил/-24ахомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3-диол • · · ·
(7E)-(1R,3R,24aS)-24aфлуор-24а-/тиазол-2-ил/24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3-диол (5Z, 7E)-(1 S, 3R, 24а/?)-24а-флуор-24а-/тиазол-2-и л/
24а-хомо-9,10-секохола-5,7,10/19/-триен-1,3-диол (5Z, 7Е)-(1 S, 3R, 24а$)-24а-флуор-24а-/тиазол-2-ил/
24а-хомо-9,10-секохола-5,7,10/19/-триен-1,3-диол (7Е)-(1 R, 3R, 24аЯ)-24а-/ацетокси/-24а-/тиазол-2-ил/-19нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7ЕХ1/?, 3R, 24а$)-24а-/ацетил окси/-24а-/тиазол-2-ил/-
24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24-триол (7Е)-(1 R, 3R, 24aR)-24 а-/2,2-д и мети л п ропа нои л окси/24а-(тиазол-2-ил)-24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен
1,3,24а-триол (7ЕХ1ЯЗЯ24а5)-24а-(2,2-диметилпропаноилокси)24а-/тиазол-2-ил/-24а-хомо-10-нор-9,10-секохола-5,7-диен
1,3,24а-триол (7 Е)-( 1 ЯЗР)-2-бром-24а-(тиазолил-2-ил)-24а-хомо-19нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол
Субстанциите от изобретението притежават една подчертано по - висока метаболитна стабилност в сравнение с използваните съединения от нивото на техниката и поради това се препоръчват по - специално за системно приемане.
Противно на структурно използваните съединения от нивото на техниката субстанциите от настоящето изобретение се отличават още с това, че проявявяват едно силно действие върху диференцирането на клетките, при ···· ··· ·· «·· което не се включва действието • · · · • · • · ·· · върху съдържанието на калция.
Други субстанции от изобретението показват един антагонистичен или частично профил на действие, което прави възможно обратното агонистичен техни нови приложения.
Определяне на биологичната активност
D
Активността на витамин на съединенията от помощта на тест Той се провежда на изобретението се определя рецепторите на Калцитриола. използване на протеинов екстракт от черва на млади прасета. Протеиновият есктракт съдържащ рецептори се инкубира с 3Н-калцитриол / 5 х 10’1° mol/l / в един реакционен обем от 0,27 мл в присъствие и отсъствие на изследваните субстанции в продължение на два часа при температура 4° С в епруветка. За разделяне на свободния и рецепторно свързан Калцитриол се провежда екстракция на харкоал - декстран. За целта се прибавят 250 μΙ от харкоал-декстранова суспензия във всяка епруветка и се инкубират при температура 4° С в продължение на 20 минути. Накрая пробите се центрофугират пробите при 10 000 g в продължение на 5 минути при температура 4° С. Горният слой се декантира и след едночасово уравновесяване се измерва в пикофлуор 15™ в β-брояч.
Получените съпоставими криви получени при различните тествани субстанции /немаркиран Калкитриол/ при константна концентрация на сравняваните субстанции / • · ··· ··· ·♦·· ··· ·· ··· ·· ···· 3Н-Калцитриол/ се съпоставят една с друга и се осредняват в един коефициент /KF/.
Той е дефиниран като частно от концентрацията на съответната тествана субстанция и съпостамимата субстанция, които се изискват за 50 %-на съпоставимост:
KF = концентрация на тествана субстанция при 50%на съп-мост
Конц-ция на съпоставимата субстанция при 50%на съпоставимост
За определяне на акутното хиперкаркемично действие на различни производни на Калцитриола се провежда по- долу описаният тест:
Действието на контролата / основен разтвор/, съпоставима субстанция (1,25-дихидрокси-витамин D3 = Калцитриол) и тествана субстанция се определят обикновено чрез еднократно субкутанно /подкожно/ приемане в групи от по 10 здрави мъжки плъхове /140-170 г/. По време на пратичането на опита плъховете се съхраняват в специални клетки за определяне на секрецията от вода и минерални вещества. Урината се събира в две фракции / 0 — 16 h и 16-22 h /. Едно орално приемане на калций ( 0.1 тМ калций в 6,5 % алфахидроксипропилцелулоза, 5 ml/ на животно ) замества липсващото в храната приемане на калций в определеното за това време - 16h. В края на опита животните се умъртвявят чрез декапитиране и се обезкървяват за определяне на калциевото съдържание в серума. За първото Screen - изследване in vivo се тества една единична стандартна доза (200 pg/ kg ). За подбрани • · · ·· * ♦ · «· • ··· · ··· · · ·· ·· ··· · ·· • ···· «··· · • · ··· ·· · ···· ··· ·· ··· it ···· субстанции резултатът се гарантира чрез определяне на връзката между дозата и действието.
Едно хипер калцемично действие показва в сравнение с контролата повишени стойности на калция в серума.
Размерът на установените разлики между групите от субстанции и контролите както и между тестваните субстанции и подбраните субстанции се осигурява с подходящи статични методи. Резултатът се изразява като съотношение DR (DR = фактор на тествана субстанция / доза на подбраната субстаннция при съпоставими действия). Диференцираното стимулиращо действие се определя също качествено.
От литературата е известно [D. J. Mangelsdorf et. Al., J. Cell. Biol. 98, 391 (1984)], че третирането на хуманни левкимийни клетки ( Promyelocytenzellinie HL 60 ) in vitro c Калцитриол индуцира диференцирането на клетките до макрофаги.
HL 60 - клетките се култивират в тъканна култивираща среда ( RPMI 10%фетален телешки серум) при температура 37° С във въздушна атмосфера съдържаща 5 % въглероден двуокис.
За тестването на субстанциите клетките се центрофугират и се абсорбират 2,0 х 105 клетки/ ml тъканна култивираща среда не съдържаща фенолрот. Тестваните субстанции се разтварят в етанол и се разреждат до желаната концентрация с тъканна култивираща среда несъдържаща фенолрот. Степенните разреждания се смесват с клетъчна суспензия в клетъчна съотношение 1:10 и по 100 μΙ от нея с суспензия смесена със субстанция се пипетират в дълбочина в перфорирана пласти с 96 отвора. За контрола се слага аналогична клетъчна суспензия с разтворител.
След инкубиране в продължение на 96 часа при температура 37° С във въздушна атмосфера съдържаща 5 % въглеродин двуокис се пипетира във всяка вдлъбнатина на перфорираната пластина с 96 отвора към клетъчната ф суспензия 100 ml от NBT - ТРА - разтвор ( нитроблаутетразолин NBT, крайна концентрация в изходната смес 1 mg/ml, тетрадеканоилфорболмуристат 13-ацетат (ТРА), крайна концинтрация в изходната смес 2 х 10 “7 mol/1 ).
Чрез инкубиране в продължение на 2 часа при температура 37° С във въздушна атмосфера съдържаща 5 % въглероден двуокис вследствие на вътрешно клетъчно радикално освобождаване на кислород, стимулирано от ТРА, в макрофагите на диференцираните клетки NBTce # редуцират до неразтворим Формазан.
За приключване на реакцията вдлъбнатините на перфорираната пластина се изсмукват и редовете (пистите на перфорираната пластина) чрез добавяне на метанол се фиксират към дъното на пластината и след фиксирането се сушат.
За разтваряне на образуваните вътрешноклетъчни кристали от Формазан във всяка вдлъбнатина се прибавят на капки 100 μΙ калиев хидроксид (2 mmol) и 100 μΙ диметилсулфоксид и се облъчват с ултразвук в мнМ
KF DR(HL 60) DR (Са)
16а 5 5 >30
20а 3 2 >50
55Ь 5 8 > 100
57 12 2 >350
217а 7 100 >300
Калцитриол 1 1 1
Посочените съединения показват едновременно с един значителен афинитет към рецепторите на витамин D и якно диференцирана клетъчна активност.
Индукцията на една хиперкалцимия протича напълно при много по-високи дози отколкото при Калцитриола.
Поради влошеното свойство, да предизвикват хиперкалцимия както и висока метаболитна стабилност, субстанциите съгласно изобретението са подходящи поспециално за получаване на лекарствени средства за третиране на заболявания, които се характеризират с хиперпроникване в клетките и отсъстващо клетъчно диференциране. Към тях се отнасят например заболявания на кожата с хиперпроникване в клетките (Psoriasis, Pituriasis subia pilasis, акне, ихтиозис) и Pruritus както и тумори и заболявания и прекарцерози (например тумори на червата, карцином на гърдата, тумори на дробовете, карцином на простатата, левкемии, Т-клетъчни-лимфоми, меланоми, бетаклетъчен карцином, Squamous carcinoma, актинивни кератози, цервиксни дисплазии, метастазни тумори от всякакъв вид).
• · • · • ·· · • * • · ·· • ·
·· • · ··
• • • · · • · •
···· • · · ·· · ·· • · ····
резултата от синтезата на новообразувани костни клетки /остеоклетки/ субстанциите от изобретението са подходящи за терапия и профилактика на сенилна остеопороза и такава в постменопауза / ЕР 0 634 173 Α-ι/, на индуцирана от стероиди остеопороза както и за ускорено оздравяване на ставни пластики без да предизвикват страничните действия на Калцитриола / поспециално хиперкалцемия/. За терапия на различни форми на остеопороза те могат да се комбинират с естрадиол или други разпространени в търговската мрежа естрогени.
Ще бъде посочено също и това, че Калцитриола повишава синтезата на растежно вещество за нервните клетки / фактор на нервния растеж / [ M.S.Saporito et al. Brain Res. 633, 189 (1994)]. Вследствие на това съединенията от настоящето изобретение са подходящи също и за третирани на дегенеративни заболявания на периферната и централна нервна систева, като например болестта на Алцхаймер и амиотропна латерална склероза.
Беше установено също така, че някои съединения с обща формула I антагонизират по изненадващ начин в HL 60 - клетките действието на калцитриола.
Такива съединения могат да се използват за терапия на хиперкалцемии, като например при хипервитаминоза D или при интоксикация с Калцитриол и субстанции действащи като Калцитриол, или при повишена екстраренална калцитриолна синтеза при грануломатозни заболявания / саркоидоза, туберкулоза /. Намират приложение и при паранеопластични хиперкалцинемии /
·· · • · ·· ·· · • · · · ·* ·· • · · ·
• · • · · • · ·
···· ··· ·· ··· ·· ····
например метастази и тумори с повишена синтеза на пептиди свързани с парахормона / както и при хиперкалцемия при хиперпаратиреоидизъм.
Освен това калцитриолните антагонисти се използват за фертилитетен контрол. Във възпроизвеждащият тракт на женски и мъжки животни се експримира рецептор на витамин D. Известно е, че се понижава женският и мъжки фертилитет на животни дефициентни на витамин D. Чрез кратко заместване на Калцитриол може да се повиши възпроизвеждащата способност. Поради това калцитриолните антагонисти са в състояние, да повлияят на женския и мъжки фертилитет.
Тъй като Калцитриолът проявява при определени условия едно имунопотискащо действие, антагонистите на калцийтриолните рецептори могат да се използват като имуностимулатори , като например при понижена съпротивителна сила вследствие на инфекциозно заболяване, СПИН.
За Калцитриола е известно, че може за модулира растежа на косата. Поради това антагонистите на калцитриола могат да намерят терапевтично приложение при нежелан растиж на коса, например при Hirsutismus.
Отдавна е позната стимулиращата роля на витамин D върху образуването на артериосклеротични плаки. В такива съдови участъци се установява наличие на увеличено съдържание на протеин с регулиран Калцитриол, Остеопонтин, на когото се приписва роля при калцирането на съдовете [ R. Eisenstein et al. Arch. Path. 77, 27 (1964), L. A. Fitzpatrick at al. J. Clin. Invest. 94,
·· • · • • · • · • · • • · ♦ ♦ • · ·· • ·
• • • · • • · •
• · · · • · · ·· • · · ·· ····
1597 (1994)]. Поради това антагонистите на калцитриола са подходящи за терапия и профилактика на всички проявления на артериосклероза.
Накрая антагонистите на Калцитриола вследствие на свойството на Калцитриола, да повишава неспецифичната имунна реакция на моноцитните клетки, са подходящи за терапия на възпалителни заболявания по - специално с хронична природа, като например ревматоиден артрит, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, и на гранулатоматозни заболявания като саркоидоза и други реакции на тялото.
За всички изброени дотук възможности за терапевтично използване е валидно, че със съединенията от изобретението е възможно, да се постигне терапевтично действие при посочените заболявания, без да проявяват страничните действия на калцитриола ( поспециално хиперкалцемия).
Настоящето изобретение се отнася също така и до фармацефтични препарати, които съдържат най-малко едно съединение с обща формула I заедно с фармацефтично поносими носители.
Съединенията могат да бъдат в подходяща за използване форма например като разтвори във фармацефтично поносими разтворители или като емулсии, суспензии, или дисперсии в подходящи фармацефтични разтворители или носители или като хапчета, таблетки или капсули, които могат да съдържат по познат начин твърди ностели.
За локално използване на съединенията се препоръчва те да бъдат по - специално във вид на крем
I I II
I ·· · ·· · ·. ·· • · · ♦ · ··« · ·· »
или паста или друга подходяща за локално приложение лекарствена форма. Всяка подобна подходяща за използване форма може да съдържа и други фармацефтично поносими и нетоксични спомагателни средства, като например стабилизатори, антиоксиданти, свързващи средства, багрила, емулгатори или вещества поправящи вкусовите свойства.
Съединенията се приемат по познат начин чрез инжекции, интравенозна инфузия в подходящи стерилни разтвори, като аерозол в бронхите и дробовете или орално чрез хранителния тракт или локално' във вид на кремове, пасти, лосиони или подходящи трансдермални пластири, както е описано в ЕР-А 0 387 077.
Дневната доза е в граници 0,1 рд/пациент/ден 1000 рд/пациент/ден за предпочитане 1,0 рд/пациент/ден-500 рд/пациент/ден.
Примери за изпълнение на изобретението
Методи да получаване на съединенията от изобретението
Получаването на производни на витамин D с обща
II
в която Υ'ι Y'2 означават хидроксилни защитни групи и Υ'3 е водороден атом, един халогенен атом или една защитена хидроксилна група.
Χ'ί, Х'2 и Ζ'се отличават от Xi , Х2 и Zcтова, че евентуално наличните хидроксилни или кетогрупи могат да бъдат в защитена форма.
При защитните групи става дума за предпочитане за алкилни, арилни или смесени алкиларилзаместени силилни групи, като например триметилсилилна група /TMS/, триетилсилилна ЯМБ/, трет,бутилдиметилсилилна /TBDPS/ или триизопропилсилилни групи /TIPS/ или една друга хидроксизащитна група / триметилсилилетоксиметилна, метоксиметилна, метоксиетоксиметилна, етоксиетилна, тетрахидрофуранилна, тетрахидропропанилна група/ както и ацетилни, пропионилни или пивалоилни групи, при кетогрупите става въпрос за предпочитане за кетали / 1,3диоксолани, 1,3 - диоксани, диалкоксикетали /, (виж Т. W. Green, Р. G. М. Wilts Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991).
Чрез едновременно или последователно отцепване на хидроксилните както и на кетозащитните групи и в даден случай чрез частично, последователно или пълно естерифициране на свободните хидроксилни групи съединението с обща формула II се превръща в съединение с обща формула I.
В случаите на силилзащитни групи или на триметилсилилетоксиметилна група за отцепването им се ·· · ·· » ·« ·· • · ·· · · ·· · А · · използва флуорид, • ♦ · · · ··· ·«·· ··· ·· «·· ·· ···· тетрабутиламониев флуороводородна киселина или флуороводородна киселина / пиридин или кисели йонообменници.
В случаите на етерни групи / метокси метил на, метоксиетоксиметилна, етоксиетилна, тетрахидропиранилетер / и кетали те се отцепват под каталитичното въздействие на киселини, като например
пара-толуолсулфонова киселина, пиридин-паратолуолсулфонат, оцетна киселина, солна киселина, фосфорна кисеулина или един кисел йонообменник. Естерните групи се хидролизират в алкална среда /
натриев карбонат, калиев карбонат, натриев хидроксид, калиев хидроксид във вода, етанол, метанол или смеси от тези разтворители/.
Естерифицирането на свободните хидроксилни групи в случай на желание може да протече със съответните хлориди на карбонови киселини, техни бромиди или анхидриди.
При получаването на изходните съединения с обща формула II , в която Q означава най - малко една етиленова група, се изхожда обикновено от последния желан заместен еталон на 20 - то място на различни изходни съединения. За съединенията с естествена конфигурация къв въглероден атом 20 се използва като изходен материал познатият CD - фрагмент III [ Η. Н. Inhoffen, G. Quinkert, S. Schutz, G, Friedrich, E. Tober Chem. Ber. 91, 781 -791 (1958)].
Ill
·· • · • ·· • · • · • • · ♦ * • · 99 9 «
• • ···· • ··· • « ·· • ·♦· 9 9 99 • • ····
Чрез вкарване на една защитна група става възможно съединение с обща формула IV, ξ
IV в която Υ4 освен другите значения може да означава и една триалкилзаместена или една смесена арилалкилзаместена силилна група или една тетрапиранилна или тетрафуранилна група.
зонолитичното отцепване на двойната връзка от страничните вериги протича след редуктивно обработване / например натриев борен хидрид/ и води до съединение с обща формула V.
ОН '
V
Свободната хидроксилна група* тогаваί* може да премине в летлива група, при което се получава съединение с обща формула VI,
VI
за което важи, че L като обичайна летлива група означава един халогенен атом / флуор, хлор, бром и йод / или означава мезилат, тозилат, трифлат или нонафлат.
Съединението с обща формула VI открива един нов непознат досега преход . от описания по - долу пропаргилов алкохол VII и превръщане в алкохол VIII и окисление до алдехид IX по-нататък до описания по долу кетон XIII, който е важен изходен материал за синтезата на производни на витамин D описан от De Luca [ Н. F. Deluca et al. Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991); H.F. Deluca et al. J. Med. Chem. 37, 3730 (1994)].
Изобретението се отнася също така и до метод за получаване на кетон XIII като се преминава през новите междинни етапи на формули VII, VIII и IX. Начинът на синтезиране води до изменена дължина на веригите, в които може да бъде включен един защитен алкинол. Примерно ще бъде описана синтезата на едно съединение, в което Q означава една етиленова група.
Превръщането на съединение с обща формула VI с един защитен пропаргилов алкохол, който преди това се депротонира с основа / например натриев хидрид, калиев хидрид, бутиллитий, натриев амид/, води до получаването на съединение с обща формула VII,
VII за която е валидно, че Y5 трябва да означава една тетрахидропиранилова група, една бензилна група или една сродна защитна група. Хидрирането на тройната .връзка и на бензиловия етер или в даден последвано от отцепване на тетрахидропираниловия етер под киселинно въздействие /пара-толуолсулфонова киселина, пиридинпара-толуолсулфонат, оцетна киселина, диметилалуминиев хлорид, метилалуминиев дихлорид и т. н./ води до получаване на съединение с обща формула VIII, чиито свободни хидроксилни групи с помощта на окислително средство / пиридиниев хлорхромат, пиридиниев дихромат, Swern - условия, Collins - условия / се превръщат в алдехид с обща формула IX.
VIII IX
Чрез взаимодействие с един обичаен нуклеофил Nil, който може да взаимодейства с алдехид, като например анионни органични радикали съдържащи в даден случай кислородни или серни атоми, в даден случай заместени, в даден случай защитени в чувствителните функционални групи, Grignard - реагенти или литиеви съединения, които могат да се получат по методи познати от литературата, се
• ·
За синтезата на съединенията от изобретението се получава чрез взаимодействие на една нуклеофилна форма на Z с обозначение Z', за предпочитане с едно метализирано ароматно или хетероароматно съединение съединението с обща формула X
Z може да бъде всеки радикал дефиниран за Z, за предпочитане фуран, тиофен, оксазол, тиазол, имидазол, пиразол, пирол, бензофуран, бензотиофен, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, индол или фенил, при което пръстените могат да имат на обичайните позиции един или повече заместители. Като заместители се имат предвид флуорни, хлорни, бромни или йодни атоми, една или повече хидроксилни групи, една или повече COOR6- групи, една или повече алкилни групи с 1 до 5 въглеродни атоми, които от своя страна също могат да бъдат заместени с един или повече флуорни, хлорни, бромни или йодни атоми, алкоксигрупи с 1 до 6 въглеродни атоми и/ или COOR6 -групи / и R6 е дефинирана като алкилна група с 1 до 6 въглеродни атоми, една бензилна група или една фенилна група/. Ароматните производни могат да се превърнат чрез водородно - литиев обмен,
ортометализиране, халогено - литиев обмен / използване на п-бутиллитий, s-бутиллитий, t-бутиллитий, метиллитий/ или чрез взаимодействие на халогенови съединения с магнезий или цинк, в производни съдържащи метал. Свръзването с CD-фрагмента протича винаги в металната позиция с изключение на оксазоловите пръстени, които се променят чрез прегрупиране и рециклиране на 4 - позиция [ G. Boche et al. Chem. Ber./ Receuil 130, 1213 (1997)].
Превръщането на свободните хидроксилни групи в ацетатни /R' = Ме/, пропионатни /R' = Et / или пивалоатни / R' = t - Ви / групирания води до получаване на съединения с обща формула XI, които чрез отцепване на циклохексаноловите защитне групи Y4 се превъщат в съединения с обща формула XII. Когато Υ4 означава една силилна група, тогава нейното отцепване настъпва при използване например на тетрабутиламониев флуорид, флуороводород, флуороводород/ пиридинов комплекс, когато Υ4 една тетрахидропиранилна или тетрахидрофуранилна група, тогава нейното отцепване протича в кисела среда. Заключителното окисление на свободните хидроксилни групи с окислители / пиридиниев хлорохромат, пиридиниев дихромат, Swern -условия, Collins - условия /, води до получаване на съединения с обща формула XIII.
XI
XII
XIII
Взаимодейсвието на кетона с обща формула XIII с един фосфиноксид XIV, XV или XVI [ XIV: M.R.Uskokovic et al. Tetrahedron Lett. 33, 7701 (1992), A. Mourino et. Al.
Tetrahedron Lett. 38, 4713 (1997), XV: H.F. DeLuca et al.Tetrahedron lett. 32, 7663 (1991), XVI: H.F.Deluca et al. J.
Med. Chem. 37,3730(1994)],
при което Υ'ι и Y'2 означават алкилни или смесени арилалкилзаместени силилни групи / за предпочитане трет.-бутилидиметилсилилни групи, трет.бутилдифенилсилилни, триметилсилилни, триетилсилилни, триизопропилсилилни групи / и Υ'3 означава съответната силилоксигрупировка, води до получаване на витамин D - система с общи формули XVII, XVIII и XIX.
UV*·
XVII
XVIII
XIX
Съединенията с обща формула XVII, XVIII и XIX представляват особени случаи на обща формула II и се превръщат, както беше описано по - горе, в съединения с обща формула I.
Хидроксилната група в позиция С -24 може да бъде освободена и с помощта на окислител / например пиридиниев хлорохромат, пиридиниев дихромат, Collins реагент, Swern - условия, манганов диоксид / се превръща в съответния кетон, който също представлява особен случай на обща формула II. С-24-алкохоли съответно С24-кетон могат да бъдат преварнати при познати условия в халогениди или дихалогениди. Съществува също възможност за редуктивно отделяне на хидроксилните, кетонните или халогенни единици.
Всички манипулации на функционалните групи в страничните вериги могат да бъдат проведени и в попредни етапи.
За получаванета на съединения с обща формула II с променящ се заместител към С-20 алкохолът с обща формула V се окислява с окислител / например пиридиниев хлорохромат, пиридиниев дихромат, Collins реагент, Swern - условия, Dess-Martin -условия/ до алдехид с обща формула XX . Този заместител може да се превърне, както е описано [ DE 42 20 757, 20-epi: М. J. Calvarley Bioorg. Med. Chem. Lett. 3, 1845 (1993)] в съединение c обща формула XXI, в която R3 и R4 имат посочените по - горе значения. Накрая се провежда редукция с редуциращо средство / например натриев
·· ♦ ·· • · · · · • · · · · * ·· ··· ·· ···· · борхидрид, литиево- алуминиев хидрид, ' диизобутилалуминиев хидрид / до алкохол с обща формула XXII, който може да бъде превърнат, както беше ^описано по- горе.
, XXII
За съединенията с обща формула II, за която е валидно, че Q означава една метиленова група, се изхожда от познат алдехид на витамин D, който, както беше вече описано / DE 196 19 036/, може да бъде модифициран в позиция 20. Опитно ще бъде описано превръщането в алдехид с естествена конфигурация при С-20.
XXIII
С редуциращо средство / например натриев борхидрид, литиевоалуминиев хидрид, диизобутилалуминиевхидрид/ се получава алкохол с обща формула XXIV, който както беше описано по-горе се превръща в летлива група, като се утаява съединение с обща формула XXV,
Реакцията на съединение с обща формула XXV с ацетонитрил депротонизиран чрез основа / например литиев диизопропиламид, натриев хексаметилдисилацид, литиев хексаметилдисилацид, калциев хексаметилдисилацид/ води до получаване на съединение с обща формула XXVI, което може да бъде превърнато чрез редукция с редуциращо средство /например диизобутилалуминиев хидрид/ в съединение с обща формула XXVII.
Чрез взаимодействие с нуклеофил на едно карбоциклично, хетероциклично, за предпочитане едно ароматно или хетероароматно съединение съдържащо метал , се получават, както беше посочено по-горе, съединения с обща формула XXVIII, ··
които представляват специален случай на обща формула II, и както беше вече описано се превръщат в съединения с обща формула I. По-специално хидроксилната група в позиция С-24 може да се превърне с помощта на окислител /например пиридиниев хлорохромат, пиридиниев дихромат, Collins-реагент, Swern-условия, манганов диоксид/ в съответния кетон, който представлява особен случай на обща формула II. С-24-алкохолите съответно С-24-кетона могат при известни условия да се превърнат в халогениди или дихалогениди. Съществува също възможност за редуктивно отстраняване на хидроксилните, кетонните или халогенните единици.
Когато трябва да бъдат получени съединенията с обща формула I , за които е валидно, че Y3 е един халогенен атом / например флуорен, хлорен или бромен атом/, тогава трябва една А-градивна единица с обща формула XXX, в която Υ3 задължително трябва да има горепосочените значения, да бъде синтезирана чрез Hanessian -реакция като се изхожда от известно от литературата циклохексаново производно XXIX [ J.-L.
Montchamp.
J. W. Frost <J. Am. Chem. Soc. 113, 6296 (1991)].
Въвеждането на защитна група за свободната хидроксилна група позволява на съединението с обща формула XXXI , която в кисела среда обикновено диол XXXII и заключително диОЙно отцепване / натриев перйодат, перйодна киселина /да се превърне в кетон XXXIII, като определенията за Υ'ι и Y 3 вече са дадени.
За изграждане на системата на витамин -D когато Y3 = халоген се действа по нов начин, който е валиден и приложим и за всички други възможни заместители за Υ3 / също когато Υ3=θληη водороден атом/, както и за други заместители в А-пръстена (например вместо ΟΥι в 1позиция заместителят е халоген, /СН2/п - ОН, или /СН2/п ·· · ·· · ·« ·· • · ·· · · ·· · · · .
• ···· · · « · · • · · · · ·· · • · ♦ · ··· · · · · · · · ···· 47
O/CO/R5 c R5 = алифатен алкилов радикал с 1 до 12 въглеродни атоми, който в даден случай може да бъде прекъснат от 1-2 кислородни атоми, 1-2 серни атоми и/ или 1-2 NH-групи и/ или в даден случай да бъде заместен с 1-2 хидроксилни групи, 1-2 аминогрупи, 1-2 SH-групи, 102 СООН-групи и/ или 1-2 фенилни групи, с п= 0-4, или един ароматен радикал с 5 до 12 въглеродни атоми ), и също за обичайните странични вериги в 17 - позиция в даден слуцай с налични защитени хидроксилни групи и/ или . кетогрупи.
Взаимодействията ще бъдат описани опитно за кетон с обща формула XIII, които обаче са валидни и за всички други варианти на страничните вериги.
Чрез олефиниране по Peterson (взаимодействие с
оцетен естер на триметилсилила в присъствие на основа като например n-бутиллитий или литиев диизопропиламид ) от кетон с обща формула XIII се получава съединение с обща формула XXXIV, чиито естерни групи чрез редукция с редуциращо средство / като например диизобутилалуминиев хидрид, литиевоалуминиев хидрид/ се превръщат в алкохол с обща формула XXXV.
Превръщането на хидроксилната група в дифенилфосфоноксидно производно с обща формула XXXVI протича при стандартни условия с един алилхалогенид /хлорид, бромид/ или съдържащ се в средата тозилат или мезилат.
Ιί ·· ^8*
Свързването с кетона с обща формула XXXIII дава накрая витамин D - система с обща формула II с посочената вече дефиниция за Уз . Превръщането в съединение с обща формула I протича , както беше вече описано, чрез отцепване на защитните групи.
Ето защо предмет на настоящето изобретение е също така един нов метод за получаване на производни на витамин D с обща формула II а,
в която а
Е означава всяка обичайна странична верига,
R7, R8 независимо един от друг означават един водороден атом, една метилна група, или заедно означават една екзоциклична метилна група или един циклопропилов пръстен,
Y2 означава един водороден атом или групата -/CO/Rs, • · • · • · ·· · ¥з *••*49' означава един водороден ·· ·· •· · · •· · ·· · • ·· ·· ···· атом, една хидроксилна група, един халогенен атом, групата -O/CO/R5 или ORs-групата,
като
Rs е един алифатен алкилов радикал с 1 до 12 въглеродни атоми, който може да бъде прекъснат от 1-2 кислородни атоми, 1-2 серни атоми и/ или 1-2 NH - групи и/ или в даден случай е заместен с 1-2 хидроксилни групи, 1-2 аминогрупи, 1-2 SH- групи, 1-2 СООН - групи и/ или 1-2 фенилни групи, или означава един ароматен пръстен с 5 до 12 въглеродни атоми,
Y5 означава един флуорен атом, една /СН2/П - ОН група или една /СНг/п- O/CO/R5- група, като η = 0 до 4.
и в даден случай наличните хидроксилни групи в даден случай могат да бъдат защитени, характеризиращ се с това, че кетон с формула XIПс
I
о в КОЯТО хшс
Е означава обичайна странична верига, ив даден случай наличните кетогрупи и/ или хидроксилни групи са защитени, чрез взаимодействие с оцетен естер на триметилсилил в присъствие на основа като например пбутиллитий или литиевоалуминиев хидрид или с един
Μ
·· · ·· • · ·· · подходящ
Wittig-реагент в апротичен разтворител като например толуол, тетрахидрофуран, диетилетер или диоксан се превръща в съединение с обща формула . XXXIV с в която
Υ6 означава една алкилна група с 1 до 6 въглеродни атоми, или една фенилна група, естерната група чрез взаимодействие с редуциращо средство като например литиевоалуминиев хидрид, диборан или RedAI в хексан, толуол, тетрахидрофуран, диетилетер или диоксан обща формула XXXVc, се превръща в алилов алкохол с
XXXVc алиловият алкохол се превръща по познат начин в съединение с обща формула XXXVc
XXXVc в която
• ·· • ·· означава всяка обичайна отделяща се група /халоген, мезилат, тозилат, трифлат, нонафлат/, което се изолира или в даден случай се получава in situ и веднага след това се превръща в Wittig - реагент с обща формула XXXVIc,
в която
G означава една алкилна група с 1 до 10 въглеродни атоми, една алкоксигрупа с 1 до 10 въглеродни атоми, един фенилов радикал или един феноксирадекал, и накрая при познати условия взаимодейства с кетон с обща формула ХХХШс
ХХХШс в която
У'з означава един водороден атом, един халогенен атом или защитена хидроксилна група, една група O(CO)R5 или една ORs - група, a Y5i R7 и R8 имат дадените по - горе значения, и при желание защитните групи се отцепват.
*· · ·· · ·· ·· • · ·· ···· ···« • · · · · ··«· .
* · · · · ··· ••*•52’...........··
Съединенията с обща формула II а могат да се превърнат , както беше описано по - горе, в желаните проидводни на витамин D чрез отцепване на защитните групи.
Особено предпочитан съгласно изобретението е методът за получаване на производни на витамин D, в които Υ3 означава един халогенен атом, но това не го ограничава.
Допълнението “а “ за обозначаване на формули /например XXXIV а / трябва да покаже ясно, че значението на радикалите е еднакво с основното значение на формулата без добавката “а” , но чувствителните групи са защитени.
Един алтернативен начин за синтеза на съединения с обща формула II, за която е валидно, че Χ'ι и Х'2 означават водороден атом, a Q представлява етиленова група, се изхожда от алкохол с обща формула VIII, чиято хидроксигрупа се превръща в летлива /например хлорид, бромид, йодид, тозилат, мезилат/ и взаимодействат с ароматни или хетероароматни съединения съдържащи метал, при което се отделят съединения с обща формула XXXVII,
чието последващо превръщане протича по аналогичен на описания вече начин.
XXXVII
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери поясняват изобретението.
Примери:
Синтеза на изходните съединения (CD-алдехид)
1. [1R-[1a[7R* 4S*-(E)], Зар,4а,7аа]]-октахидро-
7а-метил-4-[(триетилсилил)окси]-1-(1,4,5-триметил-2хексенил)-1Н-инден 2
Поставят се предварително 12,95 г [1R-[1a[1R*,4S*(Е)],Зар,4а,7аа]]-оксахидро-7а-метил-1-(1,4,5мид-триметил2-хексенил)-1Н-инден-4-ол 1 в 220 мл диметилформамид [Н.Н. Inhoffen et al. Chem. Ber. 91, 781 (1958)] добавят се 5,33 г имидазол и 10,78 мл хлортриетилсилан и се разбърква в продължение на 24 часа при стайна тмепература. Прибавя се разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с естер на оцетна киселина, органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. След отстраняване на разтворителя остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел с естер на оцетна киселина/ хексан, при което се получават 14,6 г от съединението 2 от заглавието като безцветно масло.
1H-NMR(CDCI3):6=0,58 ppm(q,6H); 0,82(d,3H); 0,84(d,3H),0,93(t,9H);0,96(d,3H);0,98(s,3H);0,98(d,3H);4,05(m, 1H);5,19(m,2H) ·· • · · • · ···· ··· ·· •· •· • ·· •· • ·
2. [1 R-[1 а(3*),Зар,4а,7аа]]-2-[октахид po-7aметил-4-[(триетилсилил]-1 Н-инден-1 -ил]-1 -пропанол 3
Разтварят се 14,6 г силилестер 2 в 300 мл дихлорметан и 150 мл метанол, добавят се 14,8 мл пиридин и се охлажда до -78° С. При тази температура се пропуска озон, който се получава в озонов генератор, до оцветяване на разтвора в синьо. Излишният озон се изтласква чрез пропускане на кислород и се добавят 1,61 г натриев бромхидрид. Загрява се до стайна температура и реакционната смес се излива в дихлорметан. Органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с естер на оцетна киселина/ хексан, при което се получават 10,1 г от съединението 3 в заглавието като безцветно масло.
1H-NMR(CDCI3): 6=0,57 ppm(q, 6H);0,92(s, ЗН); 0,96(t,9H);1,02 (d, ЗН); 3,38 (dd, 1H); 3,63 (d, 1H); 4,05 (m,1H)
3. [1R-/7o(S*),3a₽,4D,7aa]]-2-[oiaaxnApo-7-aметил-4-[(триетилсилил)окси]-1 Н-инден-1 -ил]пропил-(4метилбензсулфонат) 4
Разтварят се 9,1 г от алкохол 3 в 135 мл пиридин, охлажда се до 0° С и се добавят 7,8 г пара-
999
999
9· • · • · ···· «·· • · •· •« • ·· •9 толуолсулфонилхлорид.
Разбърква се през нощта и накрая се третира много внимателно с разтвор на натриев бикарбонат. Екстрахира се с естер на оцетна киселина. Органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и разтворът се отстранява под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с оцетен естер/ хексан, при което се получават 13,3 г от съединение 4 от заглавието като безцветно масло.
1H-NMR(CDCI3): 6=0,56 ppm (q, 6Н); 0,87 (s, ЗН); 0,96 (t,9H); 0,97 (d, ЗН);2,47 (s, ЗН); 3,80 (dd, 1H); 3,97 (d,1H); 4,01 (m, 1H); 7,35 (d, 2H);7,80 (d, 2H)
4. /·7/?-/·7σ(/?*),33β,73α]]-οκτ3ΧΗΑρο-73-Μβτππ-1-[5- [(тетрахид po-2/-/-n и ран-2-и л)-1 -мети л-3-пенти н ил-4[(триетилсилис)окси]-1-Н-инден 5
Поставят се 15,4 г пропаргил-ТНР - етер в 350 мл диоксан и се прибавят на капки при температура 10 -15° С много внимателно 43,8 мл н-бутиллитий /2,5 М в хексан/. След един час се прибавят на капки 13,3 г тозилат 4 в 100 мл диоксан и се загрява до кипене за 48 часа. Накрая се третера в разтвор на натриев хларид, екстрахира се с оцетен естер, органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. След отстраняване на разтворителя остатъкът се хроматографира върху силикагел с оцетен естер/ хексан, при което се получават 12,1 г съединение 5 от заглавието като безцветно масло.
5. [7Я-[7а(Я*),Зар,4а,7аа]]-оксахидро-7а-метил-1-[5- [(тетрахидро-2Н- пиран-2-ул)окси]-1-метилфенил-4[(триетилсилил)окси]- 1-Н- инден 6
Разтварят се 12,6 г алкинс 5 в 250 мл оцетен естер, добавят се 2,2 г паладий/въглен /10 %/ и 5,06 г нотриев бикарбонат и се хидрира при нормално налягане в хидриращ апарат. Когато вече не се абсорбира водород, материалът се филтрува през целит и се концентрира. Остатъкът се хроматографира през силикагел с оцетен естер / хексан, при което се получават 9,9 г от съединение 6 от заглавието като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): 6=0,56 ppm (q, 6Н); 0,91 (s, ЗН); 0,95 (t, 9Н); 0,97 (d, ЗН); 3,38 (m, 1Н); 3,51 (m, 1 Н); 3,70 (m 1Н); 3,88 (m,1H); 4,02 (m,1H); 4,59 (m,1 Η)
6. [1R-[1a(R*), Зар,4а,7аа]]-5-[октахидро-7а-метил-4[(триетилсилил)окси]-1 H-1 -ил]-1 -хексанол 7
Поставят се 11,4 г от ТНР- естер 6 в 500 мл дихлорметан и се прибавят на капки 50 мл разтвор на диметилалуминиев хлорид. След 2 часа при стайна температура се третира с изопропанол / вода /15 : 85 /, добавя се толуол и се разбърква пред нощта. Накрая се изсмуква през целит и се концентрира. Остатъкът се хроматографира с оцетен естер / хексан върху силикагел, при което се получават 6,2 г от съединение 7 от заглавието като безцветно масло.
1H-NMR-[CDCI3): δ= 0,56 (q, 6Н); 0,90 (s, ЗН); 0,95 (t, 9Н); 0,96 (d, ЗН); 3,64 (m, 2Н); 4,02 (m, 1 Η) • · · ·· · ·· ·· • · · · · ··· · ·· · • · ··· ··· ···· $7............
7. [1R-[1a(R*), 3ap,4a,7aa]J- 5-[октахидро-
7ь-метил-4-[(триетилсилил)окси]-1Н-инден -ил]хексанал 8
Разтварят се 8 г от алкохол 7 в 300 мл дихларметан и накрая се добавят 6,5 г пиридиниен хлорхромат. Разбърква се в продължение на 2 часа при стайна температура. След това се добавя диетилетер, филтрува се през целит и се концентрира. Остатъкът се хроматографира с оцетен естер / хексан върху силикагел, при което се получават 6,2 г съединение 8 от заглавието като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3); δ = 0,57 ppm (q, 6H); 0,91 (s, ЗН); 0,95 (t, 9H); 0,96 (d, ЗН); 4,02 (m, 1H); 9,75 (t, 1H)
Пример 1 (7E)-(1R,3R,24aR)-24a- (оксазол-4-ил)-24а-хомо-19нор-9,10-секокола- 5,7-диен-1,3,24а-триол 16 а и (7Е> (1/?,ЗЯ,24а5)-24а-(оксазол-4-ил)-24а-хомо-19-нор-9,10секокола-5,7-диен-1,3,24а-триол 16Ь
8. Поставят се най - напред 939 мг оксазол в 20 мл тетрахидрофуран и се охлажда до -78° С. Накрая се прибават на капки 5,44 мл н-бутиллитий /2,5 М в хексан/, разбълква се в продължение на 20 минути след което се добавят 500 мг алдехид 8 в тетрахидрофуран. Разбърква се през нощта, като сместа се загрява до стайна температура и се третира с разтвор на натриев хлорид. Екстрахира се с оцетен естер, органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и разтварйт се отстранява. Остатъкът се • · · · · ··· ···· ··· ·· ··· ·· ···· хроматографира с оцетен естер / хексан върху силикагел, като се получават 234 мг [1R-[1a(1R*),3afi,2a, 7аа]]-а-[4-[октахидро-7а-метил-4-[(триетил-силил)окси]-1Нинден-1-ил]пентил]оксазол-4-метанол 9 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ =0,57 ppm (q, 6H); 0,86 (d, ЗН); 0,92 (s, ЗН); 0,99 (t, 9H); 4,02 (m, 1H); 4,7 (m, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,90 (s, 1 Η)
9. Поставят се 361 мг от алкохол 9 в 8 мл дихлорметан, добавят се 0,17 мл триетиламин, 0,12 мл анхидрид на оцетната киселина и на върха на шпатулата диметиламинопиридин и се разбърква през нощта при стайна температура. Накрая се прибавя разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с оцетен естер, органичната фаза се промива с разтвор на натриев бикарбонат както и с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с оцетен естер / хексан, при което се получават 296 мг [ 1R-[1a(1R*),3a^,4a,7aa]]-5[октахидро-7а-метил-4-[(триетилсилил)окси)-1Н-инден-1ил]-1-(оксазол-4-ил)хексил-ацетат 10 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,57 ppm (q, 6H); 0,86 I 0,87 (d, ЗН); 0,90 (s, ЗН); 0,98 (t, 9H); 2,09 (s, 3H); 4,02 (m,1H); 5,80 (t, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,86 (s, 1H)
10. Постават се 281 мг от ацетат 10 в 10 мл тетрахидрофуран, добавя се 1 мл комплекс от флуороводород и пиридин и се разбърква през нощта при стайна температура. Накрая се третера с разтвор на • · · · · · · · ···· ··· ·· ··· ·· ···· натриев бикарбонат, екстрахира се с оцетен естер, органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид, суши се натриев сулфат и разтворителят се отстранява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с оцетен естер / хексан, при което се получават 193 мг [7Е-[7а(77?*),ЗаР-1а,7аа]]-1-[5-(ацетокси)-1-метил- 5(оксазол-4-ил)пентил]октахидро-7а-метил-1Н-инден-4-ол 11 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,88 * 0,89 ppm (d, ЗН); 0,91 (s, ЗН); 2,09 (s,3H); 4,07 (m, 1H); 5,80 (t,1H); 7,61 (s, 1H); 7,85 (s, 1H)
11. Поставят се 193 мг от алкохол 11 в 8 мл дихлорметан, добавят се 160 мг пиридиниев хлорохромат и се разбърква в продължение на 1 час при стайна температура. Накрая се разрежда с диетилетер, филтрува се през целит и разтворът се отстранява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с оцетен естер / хексан, при което се получават 160 мг [7R-[1a(R*),За$,7аа]]-1-[5(ацетилокси)-1 -метил-5-(оксазол-4-ил)пентил}окгахид ро-7аметил-4Н-инден-4-он 12 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,61 ppm (s, ЗН); 0,91/0,92 (d,3H); 2,10 (s, ЗН); 4,07 (m,1H); 5,80 (t,1H); 7,62 (s,1H); 7,85 (s, 1H)
12. Поставят се 461 мг [2-[(ЗР-транс)-3,5-бис[[(1,1диметилетил)диметилсилил]окси]циклохексилиден]етил]ди фенилфосфиноксид 13 [ Н. F. DeLuca et al. Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991), A. Mourino et al. Tetrahedron left. 38,
4713 (1997)] в 8 мл тетрахидрофуран и се охлажда до -78° С. При тази температура се добавят 0,39 мл разтвор на н-бутиллитий (2,5 М в хексан) и се разбърква в продължение на 10 минути при температура 30° С. След това се прибавят на капки 146 мг от кетон 12 в 4 мл тетрахидрофуран и се разбърква 1 час. Третира се с разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с оцетен естер, органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с оцетен естер /хексан, при което се получават 180 мг (7Е)-(1 R,3R)-24a(ацетокси)-1,3-бис[[1,1-диметилетил)диметилсилил]окси]24а-(оксазол-4-ил)-24а-хомо-19-нор-9,10-секокола-5,7-диен 14 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,06 ppm (s, 12H); 0,52 (s ЗН); 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 2,09 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 5,80 (t, 1H); 5,81 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,87 (s, 1H)
Поставят се 180 мг от ацетат 14 в 8 мл метанол, добавят се 140 мг калциев карбонат и се разбърква в продължение на 1 час при стайна температура. Накрая се смесва с разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с оцетен естер, органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и разтворителят се отстранява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с оцетен естер / хексан, при което се получават 144 мг (7E)-(1R,3R)-1,3-6nc[[(1,1диметилетил)диметилсилил]окси]-24а-(оксазол-4-ил)-24а-
като хомо-19-нор-9,10-секокола- 5,7-диен-24а-ол безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2) : δ = 0,06 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,84 (s, 18H); 0,91 / 0,92 (d, 3H); 4,07 (m, 2H); 4,62 (m, 1H); 5,80 (d,1H); 6,14 (d,1H); 7,55 (s,1H); 7,82 (s,1H)
14. Поставят се 144 мг от алкохол 15 в 10 мл тетрахидрофуран, добавят се 467 мг тетрабутиламониев флуорид /хидрат/ и се разбърква в продължение на 2 часа при стайна температура. Накрая се добавя разтвор на натриев бикарбонат, екстрахира се с оцетен естер, органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с оцетен естер / хексан и накрая диастереомерите се разделят чрез HPLC /относно С-24а/, при което се отделят като безцветна пяна 25 мг съединение 16а и 34 мг съединение 16 b и двете от заглавието.
1H-NMR (CD2CI2) : 16а : δ =0,52 ppm (s, ЗН); 0,89 (d, ЗН); 3,98 (m, 1Н); 4,03 (m, 1Н); 4,62 (m, 1Н); 5,82 (d, 1Н); 6,28 (d,1H); 7,57 (s,1H); 7,84 (s,1 Η) b: δ = 0,52 ppm (s, ЗН); 0,90 (d, ЗН); 3,98 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 4,62 (m, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,28 (d, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,83 (s, 1H)
Пример 2 (5Z, 7ЕН S, ЗЯ24аЯ)-24а-(оксазол-4-ил)-24а-хомо-9,10секокола-5,7,10(19)-триен-1,3,24а-триол 20Ь
15. Поставят се 257 мг [2-/73£-(1Ζ,3α,5β)]-3,5бис[[(1,1 - диметил-етил)диметилсилил]окси]-2- метиленциклохексилиден]етил]дифенилфосфиноксид 17 [ М. R. Uskokovic et al. Tetrshedron Let. 33, 7701 (1992)] в 6 мл тетрахидрофуран и се охлажда до - 78° С. При тази температура се прибавят 0,21 мл н-бутиллитиев разтвор /2,5 М в хексан/ и се разбърква 10 минути при температура -30° С. След това се прибавят на капки 80 мг кетон 12 в 4 мл тетрахидрофуран и се разбърква 1 час. Добавя се разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с оцетен естер, органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с оцетен естер / хексан, при което се получават 140 мг (5Z,7E)-(1 S,3R)24а-(ацетокси)-1,3-бис[[(1,1диметилетил)диметилсилил]окси]-24а-(оксазол-4-ил)-24ахомо-9,10-секокола-5,7,10/19/-триен 18 като безцветна пяна.
1H-MNR (CDCI3) : δ = 0,06 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,90 (s,18H); 0,90 (d, 3H); 2,09 (s, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,38 (s, 1H); 5,19 (s, 1H); 5,81 (t, 1H); 6,02(d, 1H); 6,23 (d,1H); 7,62 (s 1H); 7,87 (s,1H)
16. Обработват се 140 мг от ацетат 18 аналог 13, и се получават 120 мг (5Z,7E)-(1S,3/?)-1,3-6nc[[(1,1диметилетил)диметилсилил]окси]-24а- (оксазол-4-ил)-24ахомо-9,10-секокола-5,7,1019/-триен-24а-ол 19 като безцветна пяна.
1H-MNR (CDCI3) : δ = 0,07 ppm (s, 12H); 0,52 (s, ЗН); 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,87 (s, 1H); 5,20 (s, 1H); 5,81 (t, 1H); 6,02(d, 1H); 6,25 (d, 1H); 7,60 (s,1H); 7,88 (s, 1H) φ 17. Обработват се 120 мг от алкохол 19 аналог 14, като се получават след отделяне на диастереомерите /съответно С-24/ чрез HPLC 14 мг от съединение 20 а от заглавието и 18 мг от съединение 20 b от заглавието като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2): 20 а: δ = 0,53 ppm (s, ЗН); 0,91 (d, ЗН); 4,15 (m, 1Н); 4,36 (m, 1Н); 4,63 (m, 1Н); 4,94 (s, 1Н); 5,26 (s, 1Н); 6,01 (d, 1Н); 6,35 (d,1H); 7,56 (s, 1H); 7,84 (s, 1H) b: δ = 0,53 ppm (s, ЗН); 0,90 (d, ЗН); 4,14 (m, 1H);
• 4,36 (m,1H); 4,63 (m, 1H); 4,93 (s, 1H); 5,26 (s, 1H); 6,01 (d,
1H); 6,35 (d,1H); 7,56 (s,1H); 7,85 (s,1H)
Пример 3 (7Е)-(1/?,3/?,24а/?)-24а-(тиазол-2-ил)-24а-хомо-19нор-9,10-секокола-5,7-диен-1,3,24а-триол 27 а и (7E)(1ЯЗЯ24а8)-24а-(тиазол-2-ил)-24а-хомо-19-нор-9р10секокола-5,7- диен-1,3,24а-триол 27 b
ЙМш^й
• V · · · · · · ···· ··· ·· ··· ·· ····
18. Поставят се 3,1 мл 2-бромтиазол в 40 мл тетрахидрофуран и при температура -78° С се прибавят 13,8 мл н-буутиллитиев разтвор /2,5 М в хексан/. След 30 минути при същата температура се прибавят на капки 2,52 г от алдехид 8 в 10 мл тетрахидрофуран и се разбърква в продължение на 1 час. Накрая се прибавя разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с оцетен естер, органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. Разтворителят се отстранява и остатъкът се хроматографира върху силикагер с оцетен естер / хексан, при което се получават 2,6 г [1RРо(7/?*),Зар,4а,7аа]]-а-[4-[октахидро-7а-метил-4[(триетилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил]пентил]тиазол-2метанол 21 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,57 ppm (q, 6H); 0,88 (d, ЗН); 0,91 (s,3H); 0,97 (t,9H); 4,02 (m, 1H); 5,01 (m,1H); 7,30 (d, 1H); 7,71 (d, 1H)
19.Обрабатват се 948 мг от алкохол 21 аналог 9 и се получават 824 мг [1R-[1a(1R*),3aB,4a,7aa]}-5-[OKTaxiAp,po7а-метил-4-[(триетилсилил)окси]-1Н-инден -1-ил]-1-(тиазол2-ил)хексил-ацетат 22 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,56 ppm (q, 6H); 0,87 /) 0,88 (d, ЗН); 0,90 (s, ЗН); 0,96 (t, 9H); 2.14 (s, ЗН); 4,02 (m, 1H); 6,10 (t,1H); 7,31 (d, 1H); 7,78 (d,1H)
20.Обработват се 824 мг от ацетат 22 аналог 10 и се получават 583 мг [7R-/7a(7R*), За₽,7аа]]-1-[5-(ацетокси)·· · ·· · ·4 ·· • ··· · · · · · ·· ·
-метил-5-(тиазол-2- ил)пентил]окгахид ро-7аметил-1Н-инден-4-ол 23 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): 6=0,88/0,89 ppm (d, ЗН); 0,93 (s, ЗН); 2,18 (s, ЗН); 4,07 (m,1H); 6,10 (t, 1Н); 7,31 (d, 1H); 7,78 (d, 1H)
21. Обрабатват се 583 мг алкохол 23 аналог 11, и се получават 514 мг [7/?-f7a(1R*),3ap,7aa]]-1-[5(ацетокси)-1-метил-5-(тиазол-2-ил)фенил]октахидро-7аметил-4Н-инден-4-он 24 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): 6 = 0,56 ppm (s, ЗН); 0,91/ 0,92 (d, ЗН); 2,12 (s, ЗН); 6,10 (t,1H); 7,31 (d,1H); 7,78 (d,1H)
22. Взаимодействат 1,39 г фосфиноксид 13, който се депротонизира с 1,16 мл н - бутиллитиев разтвор /2,5 М в хексан/ , с 460 мг кетон 24 аналог 12, и се получават 672 мг (7E)-(1R,3R)-24a-(aueTnnoKcn)-1q3бис[[(1,1-диметил-етил)диметилсилил]окси]-24а-(тиазол-2ил)-24а-хомо-19-нор-9,10-секокола-5,7-диен 25 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3) : 6 = 0,07 ppm (s,12H); 0,53 (s, ЗН); 0,89 (s, 18H); 0,93 (d, ЗН); 2,18 (s, ЗН); 4,09 (m,2H); 5,82 (d, 1H); 6,10 (t, 1H); 6,18 (d, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,78 (d, 1H);
23. Превръщат се 672 мг ацетат 24 аналог 13, и се получават 526 мг (7Е)-(1 R,3Ry\, З-бис- [[(1,1- ·· · ·· · ·· ·· ···· ···· · · ·· ·· ··· · ·· • ···· · · · ·· • · · · · · 9· ···· ··· ·· ··· ·· ···· отстранява и остатъкът се хроматографирана силикакел, при което се утаяват 78 мг (7E)-(1R,3R)-1,3бис[[(1,1-диметилетил)диметилсилил]окси]-24а-(тиазол-2ил)-24а-хомо-19-нор-9,10-секокол а-5р7-д иен-24а-он28 като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2) : δ = 0,04 ppm (s,12H); 0,51 (s, ЗН); 0,84 (s, 18H); 0,93 (d, ЗН); 4,05 (m, 2H); 5,80 (d, 1H); 6,15 (d, 1H); 7,66 (d,1H); 7,97 (d,1H)
26. Поставят се 78 мг от кетон 28 в 7 мл метанол / дихлорметан /9:1/, прибавят се 780 мг активен кисел Dowex - йонообменител и се разбърква в продължение на 1 час при стайна температура. Филтрува се през целит, промива се основно с дихлорметан, разтворителят се отстранява и остатъкът се хроматографира на силикагел, при което се получават 43 мг от съединение 29 от заглавието като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CL2): δ = 0,51 ppm (s, ЗН); 0,97 (d, ЗН); 3,97 (m, 1H); 4,06 (m, 1H); 5,81 (d, 1H); 6,27 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,97 (d, 1 Η)
Пример 5 (5Z,7E)-(7S,3R,24aR)-24a-(™a3on-2-nn)-24a-xoMO9,10-секокол а-5,7,10(19)-трие н-1,3,24а-триол 32 а и (5Z,7E>(1S,3R,24aS)-24a-(Tna3on)-24a-xoMO-9p10секокола-5,7,10/19/-триен-1,3,24а-триол 32 b
27. 309 мг фосфиноксид 17, който се ·· · ·· · ···· ···· ········ • · ··· ··· • · · · · · ·· ···· ··· ·· «·· ·· ···· депротонизира с 0,25 мл н-бутиллитиев разтвор /2,5 М в хексан/, взаимодействат сЮО мг кетон 24 аналог 15, и се получават 170 мг (5Z,7E)-(1S,3R)- 24а(ацетилокси)-1,3-бис-[[(1,1 диметилетил)д иметилсилил]окси]-24а-(тиазол-2-ил)-24а-хомо-9,10секокола-5,7,10/19/-триен 30 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,07 ppm (s, 12H); 0,52 (s, ЗН); 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 2,18 (s, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,87 (s, 1H); 5,19 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,10 (t, 1H);
• 6,23 (d, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,83 (d, 1H)
28. 170 мг ацетат 30 аналог 13 се правръщат като се получават 149 мг (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-6nc[[(1,1диметилетил)диметилсилил]окси]-24а-(тиазол-2-ил)-24ахомо-9,10 -секокола-5,7,10/19/-триен-24а-ол 31 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,07 ppm (s, 12H); 0,51 (s, ЗН); 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 2,19 (s, 3H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,87 (s, 1H); 5,02 (m, 1H); 5,19 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,74 (d, 1H)
29. Обработват се 101 мг от алкохол 31 аналог 14, и след отделяне на диастереомерите /относно С-24а/ през HPLC се получават съединение 32 а от заглавието и 29 мг от съединение 32 b и двете като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2/ CD3OD) : 32 а : δ = 0,50 ppm (s, ЗН); 0,90 (d, ЗН); 4,11 (m, 1Н); 4,33 (m, 1Н); 4,90 (t, 1Н); 4,92 (s, 1Н); 5,27 (s, 1Н); 6,00 (d, 1Н): 6,32 (d, 1Н); 7,29 (d, 1Н); 7,68 (d, 1Н) ·· · ·· · ·· ·· • ··· · · · · · ··· • · · · · ··· • ···· ···· · • · · · ···· ···· ··· ·· ♦·· ·· ···· b : δ = 0,51 ppm (s, 3H); 0,89 (d, 3H); 4,11 (m, 1H);
4,33 (m, 1H); 4,90 (t, 1H); 4,92 (s, 1H); 5,27 (s, 1H); 6,00 (d,
1H); 6,32 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,68 (d, 1H)
Пример 6 (52,7Е-)-(18,3₽)-1,3-дихидрокси-24а-(тиазол-2-ил)24а-хомо-9,10-секокола-5,7,19/19/-триен-24а-он 34
30.Обработват се 149 мг от алкохол 31 аналог 25 и се получават 127 мг (5Z, 7Е)- (1 S,3R)-1,3-бис[[(1,1диметилетил)диметилсилил] окси]-24а-(тиазол-2-ил)- 24ахомо-9р10-секокола-5,7,10/19/-триен-24а-он 33 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,07 ppm (s, 12H); 0,53 (s, ЗН); 0,90 (s, 18H); 0,97 (d, 3H); 4,19 (m,1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H); 5,19 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 6,24 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 8,00 (d, 1H)
31. Обработват се 21 мг от кетон 33 аналог 26 и се получават 8 мг от съединение 34 от заглавието като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2): δ = 0,51 ppm (s, ЗН); 0,94 (d, ЗН); 4,17 (m, 1H); 4,34 (m, 1H); 4,90 (s, 1H); 5,26 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,33 (d,1H); 7,66 (d,1H); 7,97 (d,1H);
♦ ♦ · ·· ft·· ·· • · ·· ft······· ·· ····· · • ft··· ····· • · ······ ···· ··· ·· ··· ·· ····
Пример 7 (7Е)-(1Я,ЗЯ24аЯ)-24а-(4-метилтиазол-2-ил)-24ахомо-19-хомо-19-нор-9,10-секокола-5,7-диен-1,3,24атриол 41а и (7Е)-(7ЯЗ/?,24а8)-24а-(4-метилтиазол-2ил)-24а-хомо-19-нор-9,10-секокола-5р7-диен-1,3,24атриол- 41 b
32. Поставят се 1,3 мл 4-метилтиазол в 25 мл тетрахидрофуран и при температура -78° С се прибавят 5,78 мл н-бутиллитиев разтвор /2,5 М в хексан/. След 30 минути при същата температура се прибавят на капки 1,06 грама от алдехид 8 в 5 мл тетрахидрофуран и се разбърква в продължение на 1 час. Накрая се третира с разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с оцетен естер, органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. Разтворителят се отстранява и остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер /хексан, при което се получават 601 мг [1R[1a(1R*), Зар,4а,7аа]]-а-[4-[октахидро-7а-метил-4[(триетилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил]пентил]-4-метилтиазол2-метанол 35 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,56 ppm (q, 6H); 0,88 (d, ЗН); 0,90 (s, ЗН); 0,97 (t, 9H); 2,41 (s, ЗН); 4,02 (m, 1H); 4,94 (m, 1H); 6,82 (s, 1 Η)
33. Обрабатват се 601 мг от алкохол 35 аналог 9, и се получават 589 мг [1 R[1 а(1 /?*),Зар,4а,7аа]]-5-[октахидро-7а- ·· · ·· · ·₽ ·· • · ·· · · ······ ·· · · ·· · • ···· ···· · • · · ·· ··· ···· ··· ·· ··· ·· ···· метил-4- [(триетилсилил)окси] -1Нинден 1-ил]-1-(4-метилтиазол-2-ил]хексил-ацетат 36 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3):6 = 0,56 ppm (q, 6H); 0,85/0,86 (d, ЗН); 0,91 (s, ЗН); 0,96 (t, 9H); 2,14 (s, ЗН); 2,45 (s, ЗН); 4,02 (m,1H); 6,02 (t,1H); 6,81 (s, 1H)
34. Обработват се 589 мг от ацетат 36 аналог 10, и се получават 366 [1R-[1a(1R*),3a^,4a,7aa]]A-[5(ацетилокси)-1-метил-5-(4-меетилтиазол-2ил)фенил]октахидро-7а-метил-1Н-инден-4-ол 37 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,87 / 0,88 ppm (d, ЗН); 0,91 (s, ЗН); 2,17 (s, ЗН); 2,45 (s, ЗН); 4,07 (m, 1H); 6,03 (t, 1H); 6,81 (s, 1H)
35. Обработват се 360 мг от алкохол 37 аналог 11, като се получават 340 мг [1 R[1a(1R*), Зар,7 аа]]-1-[5(ацетокси)-1-метил-5-(2-метилтиазол-2ил)пентил]окгахидро-7а-метил-4/7-инден-4-он 38 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,61 ppm (s,3H); 0,92/0,93 (d, ЗН); 2,13 (s, ЗН); 2,45 (s, ЗН); 6,05 (t,1H); 6,82 (s,1H)
36. 329 мг фосфиноксид 13, който се депротонира с 0,29 мл н-бутиллитиев разтвор /2,5 М в хексан/ взаимодейства с 113 мг кетон 38 аналог 12, и се получават 98 мг (7Е)-(1/?,3/?)-24а-(ацетокси)-1,3-бис[[(1,1-диметил- ·· · ·· ♦ ·.. ·· ···· ···· ···· • · · · · · · · ···· ··· ·· *·· ·· ···· етил)диметилсилил]окси]24а-(4-метилтиазил-2-ил)-24ахомо-19-нор-9,10-секокола-5,7-диен 39 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,07 ppm (s, 12H); 0,53 (s, ЗН); 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,46 (s, 3H); 4,09 (m, 2H); 5,81 (d, 1H); 6,04 (t, 1H); 6,18 (d, 1H); 6,83 (s, 1H);
37. Превръщат се 93 мг от ацетат 39 аналог 13 и се получават 72 мг (7E)-(1R,3R)-1,3-6nc[[(1,1диметилетил)диметилсилил]окси]-24а-(4-метилтиазол-2ил)-24а-хомо-19-нор-9,10-секокола-5,7-диен-24а-ол 40 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,07 ppm (s, 12H); 0,53 (s, ЗН); 0,89 (s, 18H); 0,93 (d, 3H); 2,45 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 4,95 (m, 1H); 5,82 (d,1H); 6,18 (d,1H); 6,82 (s,1H)
38. Обработват се 72 мг от алкохол 40 аналог 14, и след отделяне на диастереомерите /относно С-24а/ през HPLC се получават 15 мг от съединение 41 а от заглавието и 21 мг съединение 41 b и двете като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2): 41а: δ = 0,51 ppm (s, ЗН); 0,90 (d, ЗН); 2,36 (s, ЗН); 3,94 (m, 1Н); 4,02 (m, 1Н); 4,88 (m, 1Н); 5,83 (d, 1Н); 6,24 (d, 1Н); 6,82 (s, 1Н);
b: δ = 0,51 ppm (s,3H); 0,90 (d, ЗН); 2,36 (s, ЗН); 3,94(m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,86 (m, 1H); 5,83 (d, 1H); 6,24 (d, 1H); 6,83 (s, 1H) ·· · ·· · · ·· ···· ···· · « ·« ·· · · · · ·· • · · · · ···· · • · · · · ·· · ···· ··· ·· ♦ ·· ·· ·«··
Пример 8 (7E)-(1R,3R)-1,3-дихидрокси-24а- (4-метилтиазол-2ил)-24а-хомо-19-нор-9,10-секокола-5,7-диен-24а-он 43
39. Обработват се 53 мг от алкохол 40 аналог 25., при което се отделят 42 мг (7Е)-(7Я,3/?)-1,3-бис-[[(1,1диметилетил)диметилсилил]окси]-24а-(4-метилтиазол)-24ахомо-19-нор-9,10-секокола-5,7-диен-24а-он 42 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,07 ppm (s, 12H); 0,53 (s, ЗН); 0,89 (s, 18H); 0,97 (d, 3H); 2,54 (s, 3H); 4,09 (m, 2H); 5,81 (d, 1H); 6,18 (d,1H); 7,23 (s,1H)
40. Обработват се 42 мг от кетон 42 аналог 26., при което се отделят 13 мг съединение 43 от заглавието като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2/ CD3OD): δ = 0,52 ppm (s, ЗН); 0,93 (d, ЗН); 2,48 (s, ЗН); 3,94 (m, 1H); 4,03 (m,1H); 5,82 (d, 1H); 6,23 (d,1H); 7,23 (s,1H)
Пример 9 (52,7Е)-(75,3/?,24а/?)-24а-(4-метилтиазол-2-ил)-24ахомо-9,10-секокола-5,7,10/19/-триен-1,3,24а-триол 46 а и (52,7Е)-(13,3/?,24а$)-24а-(метилтиазол-2-ил)-24а-хомо9,10-секокола-5,7,10/19/-триен-1,3,24а-триол 46 b <· · ·· у ··· • · ·· ·«··«··· • ···· ···· · • · · · ···· ···· У4............
41. Смесват се 337 мг от фосфиноксид 17, се депротонизира с 0,28 мл н-бутиллитиев разтвор /2,5 М в хексан/, с 113 мг кетон 38 аналог 15, и се получават 170 мг (5Z, 7E)-(1S, 3/?)-24а-(ацетилокси)-1,3-бис[[(1,1диметилетил)диметилсилил]окси]24-а-(4-метилтиазол-2ил)-24а-хомо-9,10-секокола-5,7,10/19/-триен 44 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,07ppm (s, 12H); 0,52 (s, ЗН); 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 4,19(m,1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H); 5,19 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 6,03 (m, 1H); 6,23 (d, 1H); 6,83 (s, 1H) -
42. 170 мг ацетат 44 аналог 13 се превръщат като се получават 109 мг (5Z,7E)-(1 S,3R)-1,3-бис[[(1,1диметиетил)диметилсилил]окси]-24а-(4-метилтиазол-2-ил)24а-хомо-9,10-секокола-5,7,10/19/-триен-24а-ол 45 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,07 ppm (s, 12H); 0,52 (s, ЗН); 0,90 (s, 18H); 0,93 (d, 3H); 2,45 (s, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H); 4,95 (m, 1H); 5,19 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 6,23 (d, 1H);6,83 (s, 1H)
43. Обработват се 105 мг алкохол 45 аналог 14 и след отделяне на диастереомерите /относно С-24а/ чрез HPLC се получават 30 мг съединение 46а от заглавието и 29 мг съединение 46Ь от заглавието и двете като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2Cb) : 46а: δ = 0,50 ppm (s, ЗН); 0,90 (d, ЗН); 2,38 (s, ЗН); 4,17 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,88 (dd, 1H); 4,94 (s, 1H); 5,27 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,36 (d, 1H); 6,81 (s, 1H)
b : δ = 0,50 ppm (s, ЗН); 0,89 (d, ЗН); 2,38 (s, ЗН);
4,17 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,84 (dd, 1H); 4,94 (s, 1H); 5,27 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,35 (d, 1H); 6,81 (s, 1H)
Пример 10 (52,7Е)-(1$,3/?)-1,3-дихидрокси-24а-(4-метилтиазол2-ил)-24а-хомо-9,10-секокола- 5,7,10/19/-триен-24а-он 48
44. Обработват се 48 мг алкохол 45 аналог 25л и се получават 40 мг (5Z, 7Е)-(1 S,3R)-1, 3-бис[[( 1,1диметилетил)диметилсилил]окси]-24а-(4-метилтиазол-2ил)-24а-хомо-0р10-секокола-5,7,10/19/-триен-24а-он 47 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCL3): δ = 0,07 ppm (s, 12H); 0,52 (s, ЗН); 0,88 (s, 18H); 0,95 (d, 3H); 2,52 (s, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,37 (mq 1H); 4,84 (s, 1H); 5,18 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 7,21 (s,1)
45. Обработват се 39 мг кетон 47 аналог 26 и се получават 11 мг съединение 48 от заглавието като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CL2): δ = 0,53 ppm (s, ЗН); 0,95 (d, ЗН); 2,45 (s, ЗН); 4,15 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,95 (s, 1H); 5,27 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,35 (d, 1H); 7,24 (s, 1H);
Пример 11 (7Е)-(1 R,3R,24aR)- 24а-(тиен-2-ил)-24а-хомо-19-нор9,10-секокола-5,7-диен-1,3,24а-триол 55а и (7Е)(1/?,3/?,24а8)-24а-(тиен-2-ил)-хомо-19-нор-9,10-секокола5р7-диен-1,3,24а-триол 55Ь
46. Поставят се 0,65 мл тиофен в 20 мл тетрахидрофуран и се прибавят при температура -78° С
3,27 мл н-бутиллитиев разтвор /2,5 М в хексан/.
След 30 минути при същата температура се прибавят на капки 600 мг алдехид 8 в 3 мл тетрахидрофуран и се разбърква в продължение на 1 час. Накрая се прибавя разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с оцетен естер, органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. Разтворителят се отстранява и остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер / хексан, при което се получават 673 мг [1RФ /·7σ-(7Ρ*),33β,4α,73α]]-α-[4-[οκτ3ΧΗΛρο-73-Μβτππ4[(триетирсилил)окси]-1Н-инден-1-ил]пентил]тиофен-2метанол 49 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,56 ppm (q, 6H); 0,89 (d, ЗН);
0,91 (s, ЗН); 0,97 (t, 9H); 4,03 (m, 1H); 4,93 (m, 1H); 6,98 (m, 2H); 7,27 (m, 1H);
47. Оброботват се 673 мг алкохол 49 аналог 9 и се получават 712 мг [/?-/’7а(1/?*),Зар,4а,7аа]]-5-[окгахидро7а-метил-4-[(триетилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил]-1-(тиен-2ил)хексил-ацетат 50 като безцветно масло.
• 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,56 ppm (q, 6H); 0,87/0,88 (d, ЗН);
0,91 (s, ЗН); 0,97 (t, 9H); 2,08 (s, ЗН); 4,02 (m, 1H); 6,05 (t, 1H); 6,98 (m, 1H); 7,05 (m, 1H); 7,27 (m, 1H)
48. Обработват се 704 мг ацетат 50 аналог 10. и се получават 412 мг [1R-[7a(7R*),3a₽,4a,7aa]]-1-[5(ацетокси)-1-метил-5-(тиен-2-ил)пентил]октахидро-7аметил-1Н-инден - 4-ол 51 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,87/0,88 ppm (d, ЗН); 0,92 (s, ЗН);
2,08 (s, ЗН); 4,07 (m, 1H); 6,03 (t, 1H); 6,97 (m, 1H); 7,07 (m,
1H); 7,28 (m, 1H)
49.
Обработват се 407 мг алкохол 51 аналог 11л и се получават 373 мг [1/?-ро(7/?*),Зар,7аа]]-1-[5(ацетокси)-1-метил-5-(тиен-2-ил)пентил]октахидро-7аметил-4Н-инден -4-он 52 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,62 ppm (s, ЗН); 0,92/0,93 (d, ЗН); 2,08 (s, ЗН); 6,04 (t, 1H); 6,98 (m, 1H); 7,05 (m, 1H); 7,28 (m, 1H)
50. Превръщат се 329 мг фосфиноксид 13, който се депротонизира с 0р28 мл н-бутиллитиев разтвор /2,5 М в хексан/, и 109 мг кетон 52 аналог 12л и се получават 183 мг (7Е)-( 1 Р,ЗЯ)-24а-(ацетокси)-1,3-бис[[(1,1диметилетил)диметилсилил]окси]-24а-(тиен-2-ил)-24ахомо-19-нор-9,10-секокола-5,7-диен 53 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,07 ppm (s, 12H); 0,53 (s, ЗН); 0,90 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 2,07 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 5,81 (d, 1H); 6,04 (t, 1H); 6,18 (d, 1H); 5,98 (m, 1H); 7,05 (m, 1H); 7q29 (m, 1H)
51. Превръщат се 178 мг ацетат 53 аналог 13л и се получават 138 мг (7Е)-(1/?,3/?)-1,3-бис[[(1,1диметилетил)диметилсилил]окси]-24а-хомо-19-нор -9р10секокола-5,7-диен-24а-ол 54 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,07 ppm (s, 12H); 0,53 (s,3H); 0,89 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 4,09 (m, 2H); 4,94 (m, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 6,98 (m, 2H); 7,28 (m, 1H)
52. Обработват се 97 мг алкохол 54 аналог 14. и след отделяне на диастереомерите /относно С-24а/ през HPLC се получават 19 мг съединение 55 а от заглавието и 24 мг съединение 55 b от заглавието и двете като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2): 55а: δ = 0,52 ppm (s, ЗН); 0,90 (d, ЗН); 3,95 (m, 1Н); 4,02 (m, 1Н); 4,87 (dd, 1Н); 5,84 (d, 1Н); 6,25 (d, 1Н); 6,98 (m, 1Н); 7,23 (m, 1 Η)
41b: δ = 0,52 ppm (s, ЗН); 0,89 (d, ЗН); 3,95 (m, Ή); 4,02 (m, 1H); 4,86 (t, 1H); 5,84 (d, 1H); 6,25 (d, 1H); 6,97 (m, 2H); 7,22 (m, 1H)
Пример 12 (7Е)-(1 R,3R)-1,3-дихидрокси-24а-(тиен-2-ил)-24ахомо-19-нор-9,10-секокола-5,7-диен-24а-он 57
53. Обработват се 40 мг от алкохол 54 аналог
25. при което се получават 28 мг (7Е)-(1 ЯЗ/?)-1,3-бис[[( 1,1диметилетил)диметилсилил]окси]-24а-(тиен-2-ил)-24ахомо-19-нор-9,10-секокола-5,7-диен-24а-он 56 като безцветна пяна.
1Н -NMR (CDCh): δ = 0,07 ppm (s, 12Н); 0,53 (s, ЗН);
0,88 (s, 18H); 0,98 (d, ЗН); 4,09 (m, 2H); 5,81 (d, 1H); 6,18 (d,
1H); 7,14 (dd, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,72 (d, 1H)
54. Обработват се 27 мг кетон 42 аналог 26., при което се получават 13 мг съединение 57 като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2) : δ =0,52 (s, ЗН); 0,92 (d, ЗН); 3,93 (m,
1Н); 4,03 (m, 1Н); 5,82 (d, 1Н); 6,23 (d, 1Н); 7,12 (dd, 1Н);
7,60 (d, 1Н); 7,67 (d, 1Н)
Пример 13 (5Z,7E)-(1S,3R,24aR)-24a-(TneH-2-nn)-24a-xOMO-9,10секокола-5,7,10/19/-триен-1,3,24а-триол 60а и (5Z,7E)-
• · • · • · • · • · • ·
• · • * ·· • · · • · • ·
(75,ЗЯ24а)-24а-(тиен-2-ил)- 24а-хомо-9,1О-секокола5,7,10/19/-триен 60Ь
55. 350 мг фосфиноксид 17, който се депротонизира с 0,29 мл н-бутиллитиев разтвор /2,5 М в хексан/, се превръщат с 113 мг кетон 52 аналог 15, и се получават 93 мг (52,7Е)-(78,3/?)-24а-(ацетилокси)-1,3бис[[(1,1-диметилетил)диметилсилил]окси]-24а-(тиен-2-ил)24а-хомо-9,10-5,7,10/19/-триен 58 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,07 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,90 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 2,07 (s, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4, 88 (s, 1H); 5,20 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,02 (t, 1H); 6,24 (d, 1H); 6,98 (m, 1H); 7,06 (m, 1H); 7,28 (m, 1H)
56. 92 мг ацетат 58 аналог 13 се превръщат и се получават 79 мг (5Z,7E)-(1 S,3R)-1,З-бис [[диметил(1,1диметилетил)сил ил]окси]- 24а-(тиен-2-ил)-24а-хомо-9,10секокола-5,7,10/19/-триен-24а-ол 59 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,07 ppm (s, 12H); 0,52 (s, ЗН); 0,88 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H); 4,93 (m, 1H); 5,18 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,22 (d, 1H); 6,98 (m, 2H); 7,28 (m, 1H)
57. Обработват се 78 мг алкохол 59 аналог 14. и след отделяне на диастереомерите /относно С-24а/ през HPLC се получават 21 съединение 60 а от заглавието и 24 мг съединение 60Ь от заглавието като безцветна пяна.
1H-NMR(CD2CI2/ CD3OD) : 60 а : δ = 0,50 ppm (s, ЗН); 0,88 (d, ЗН); 4,10 (m, 1Н); 4,32 (m, 1Н); 4,86 (dd, 1Н); 4,96 (s, 1Н); 5,26 (s, 1Н); 6,00 (d, 1Н); 6,27 (d, 1Н); 6,92 (m, 2Н); 7,20 (m, 1Н)
Η
8V
b : δ = 0,50 ppm (s, 3H); 0,86 (d, 3H); 4,10 (m,
1H); 4,31 (m, 1H); 4,83 (t, 1H); 4,94 (s, 1H); 5,26 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,27 (d, 1H); 6,92 (m, 2H); 7,20 (m, 1H)
Пример 14 (7E)-(1 R,2S, ЗЯ,24аК)-24а-тиен-2-ил-24а-хомо-19нор-9,10-секокола-5,7-диен-1,2,3,24-тетрол 64 а и (7E)(1Я25,ЗЯ24а8)-24а-тиен-2-ил-24а-хомо-19-нор-9,10секокола-5,7-диен-1,2,3,24-тетрол 64 b
58. Поставят се 405 мг [2-[[3R-(3R,4S,5R)]3,4,5-трис[[(1,1-диметилетил)диметилсилил]окси]-циклохексилиден]етил]дифенилфосфиноксид 61 а [ Н. F. DeLuca et al. J. Med. Chem. 37, 3730 (1994)] в 6 мл тетрахидрофуран и при температура -78° С се прибавят на капки 0р28 мл н-бутиллитиев разтвор /2,5 М в хексан/. След 10 минути при температура -30°С се прибавят 109 мг кетон 52 и се разбърква в продължение на 1 час при тази температура. Накрая се добавя разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с оцетен естер, органичната фаза се
промива с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и разтворителят се отстранява. Остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер /хексан, при което се получават 206 мг (7E)-(1R,2S,3R)-24a(ацетилокси)-24а-(тиен-2-ил)-1,2,3-трис [[(1,1д иметиетил)д иметилсилил]-окси]-24а-хомо-19-нор-9,10секокола-5,7-диен 62 като безцветна пяна.
’н-NMR (CDCI3) : δ = 0,02-0,07 (4xs, 18Н); 0,53 (s, ЗН); 0,83 (s, 9H); 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, ЗН); 2,07 (s, ЗН); 3,64 (m, 1H); 3,64 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 3,85 (m, 1H); 5,84 (d, 1H); 6,03 (t, 1H); 6,04 (d, 1H0; 6,97 (m, 2H); 7,05 (m, 1H)
205
59.
мг ацетат 62 аналог 13. се превръщат и се получават 180 мг (7E)-(1R,2S,3R)-24a(тиен-2-ил)1,2,3-трис[[(1,1диметилетил)диметилсилил]окси]-24а-хомо-19-нор-9,10секокола-5,7-диен-24а-ол 63 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,02-0,07 ppm ( 4 х s, 18Н); 0,53 (s, ЗН); 0,83 (s, 9H); 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, ЗН); 3,63 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,83 (m, 1H); 4,93 (m, 1H); 5,83 (d, 1H); 6,04 (d, 1H); 6,99 (m, 2H); 7,28 (m, 1H)
60. Обработват се 134 мг алкохол 63 аналог 14. и след отделяне на диастереомерите /относно С-24а/ през HPLC се получават 18 мг съединение 64 а от заглавието и 25 мг съединение 64 b от заглавието и двете като бъзцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2): 64а: δ = 0,52 ppm (s, ЗН); 0,89(d, ЗН); 3,44 (dd, 1Н); 3,72 (m, 1Н); 4,00(m, 1Н); 4,87 (dd, 1Н); 5,76 (d, 1Н); 6,28 (d, 1Н); 6,93 (m, 2Н); 7,22 (m, 1Н);
b : δ = 0,53 ppm (s, ЗН); 0,90 (d, ЗН); 3,46 (dd, 1H); 3,70 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,87 (t, 1H); 5,77 (d, 1H); 6,28 (d, 1H); 6,93 (m, 2H); 7,21 (m, 1 Η)
Пример 15 (7Е)-(1 R,2S,3R)-24a-THeH-2-nn-1,2,3-трихидрокси24а-24а-хомо-9,10-секокола-5,7-диен-24а-он 66
61. Обработват се 45 мг алкохол 63 аналог
25., при което се получават 38 мг (7E)-(1R,2S,3R)-24a(тиен-2-ил)-1,2,3-трис[[( 1,1диметилетил)диметилсилил]окси]-24а-хомо—19-нор-9,10секокола-5,7-диен-24а-он 65 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,02-0,07 ppm (4 x s, 18H); 0,53 (s, 3H): 0,83 (s, 9H); 0,90 (s, 18H); 0,97 (d, 3H): 3,62 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 3,85 (m, 1H); 5,85 (d, 1H); 6,06 (d, 1H); 7q12 (dd, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,70 (d, 1H)
62. Обработват се 38 мг кетон 65 аналог 26., при което се отделят 13 мг съединение 66 от заглавието като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2): δ = 0,53 ppm (s, ЗН); 0,95 (d, ЗН); 3,48 (m, 1H): 3,74 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 5,85 (d, 1H); 6,30 (d, 1H); 7,13 (dd, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,69 (d, 1H)
Пример 16 (7Е)-(1ЯЗЯ24аЯ)-24а-(4-метилтиен-2-ил)-24а-хомо19-нор-9,10-секокола-5,7-диен-1,3,24а-триол 73 а и (7Е)(7/?,ЗЯ24а§)-24а-(4-метилтиен-2-ил)-24а-хомо-19-нор9,10-секокола-5,7-диен-1,3,24а-триол- 73 b
63. Поставят се 0,79 мл 3-метилтиофен в 20 мл тетрахидрофуран и при температура -78° С се прибавят 3,27 мл н-бутиллитиев разтвор /2,5 М в хексан/. След 30 минути при същата температура се прибавят на капки 600 мг алдехид 8 в 3 мл тетрахидрофуран и се разбърква в продължеие на 1 час. Накрая се прибавя разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с оцетен естер, органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. Разтворителят се отстранява и остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер / хексан, при което се получават 681 мг [7/?/7а(7/?*),Зар,4а,7аа]]-а-[4-[октахидро-7а-метил-4[(триетилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил]-4-метилтиофен-2метанол 67 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,55 ppm (q, 6H); 0,88 (d, 3H); 0,90 (s, 3H); 0,96 (t, 9H); 2,23 (s, 3H); 4,03 (m, 1H); 4,83 (m, 1H); 6,80 (s, 1H); 6,82 (s, 1H)
64. Обработват се 671 мг алкохол 67 аналог 9. и се получават 692 мг [1 R-[1 a(1R*),За$,‘4α,7аа]]-5-[октахидро-7аметил-4-[(триетилсилил)окси]-1-/7-инден-1-ил]-1-(4метилтиен-2-ил)хексил-ацетат 68 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,56 ppm (q, 6Н); 0,87/ 0,88 (d, ЗН); 0,90 (s, ЗН); 0,96 (t, 9Н); 2,08 (s, ЗН); 2,25 (s,3H); 4,03 • (m, 1H); 5,98 (t, 1H); 6,83 (s, 1H); 6,85 (s, 1 Η)
65. Обработват се 682 мг ацетат 68 аналог 10.
и се получават 425 мг [7R-[1a(7R*),3ap, 4а,7аа]]-1-[5(ацетилокси)-1-метил-5-(4-метилтиен-2ил)фенил]октахидро-7а-метил-1Н-инден -4-ол 69 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,87/ 0,88 ppm (d, ЗН); 0,92 (s, ЗН); 2,08 (s, ЗН); 2,23 (s, ЗН); 4,07 (m, 1H); 5,98 (t, 1H); 6,82 (s, 1H); 6,85 (s, 1H)
66. Обработват се 415 мг алкохол 69 аналог 11. и се • получават 352 мг [7Я-[1а(1Я*),Зар,7аа]]-1-[5-(ацетилокси)-1метил-5-(4-метилтиен-2-ил)пентил]октахидро-7а-метил-4/7инден-4-он 70 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,62 ppm (s, ЗН); 0,92/0,93 (d, ЗН); 2,08 (s, ЗН); 2q25 (s, ЗН); 5,97 (t, 1H); 6,83 (s, 1H); 6,84 (s, 1H)
67. Взаимодйстват 306 мг от фосфиноксид 13, който се депротонизира с 0,26 мл н-бутиллитиев разтвор, с 105 мг кетон (7Е)-(1/?,3/?)-24а-(ацетокси)-1,3-бис[[(111диметилетил)диметилсилил]окси]-24а-хомо-19-нор-9р10-
·· ···· · ·· · · секокола-5,7-диен аналог 12л и се получават
166 мг 71 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,07 ppm (s, 12H); 0,53 (s, ЗН); 0,90 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 2,07 (s,3H); 2,23 (s, 3H); 4,09 (m, 2H); 5,81 (d, 1H); 5,97 (t, 1H); 6,18 (d, 1H); 6,82 (s, 1H; 6,84 (s, 1H)
68. Превръщат се 165 мг ацетат 71 аналог 13 и се получават 128 мг (7Е)-(1/?,3/:?)-1,3-бис[[диметил(1,1диметилетил)силил]окси]-24а-(4-метилтиен-2-ил)24а-хомо19-нор-9р10-секокола-5,7-диен-24а-ол 72 като безцветна
пяна.
’H-NMR (CDCI3): δ = 0,07 ppm (s, 12 Н); 0,54 (s, ЗН); 0,89 (s, 18Н); 0,91 (d, ЗН); 2,25 (s, ЗН); 4,09 (m, 2H); 4,85 (m,1H); 5,82 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 6,80 (s, 1H); 6,82 (s, 1H)
69. Обработват се 91 мг алкохол 72 аналог 14.
и след отделяне на диастереомерите /относно С-24а/ чрез HPLC се получават 16 мг съединение 73а от заглавието и 19 мг съединение 73Ь от заглавието и двете като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2/ CD3OD): 73а: δ = 0,51 ppm (s, ЗН); 0,91 (d, ЗН); 2,18 (s, ЗН); 3,94 (m, 1Н); 4,02 (m, 1Н); 4,76 (t, 1Н); 5,84 (d, 1Н); 6,25 (d, 1Н); 6,75 (s, 1Н); 6,77 (s, 1Н);
73b: δ = 0,51 ppm (s, ЗН); 0,90 (d, ЗН); 2,18 (s, ЗН); 3,94 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,78 (t, 1H); 5,84 (d, 1H); 6,25 (d, 1H); 6,75 (s, 1H); 6,77 (s, 1H)
Пример 17 (7Е)-(1ЯЗЯ)-1,3-дихидрокси-24а-(4-метилтиен-2ил)-24а-хомо-19-нор-9,10-секокола-5,7-диен-24а-он 75
70.
·· · ♦· » · ·· ···· ···· · · · · • · ··· ·· · • · · · · ···· · • · · · · ··· • · · · ··· · · ··· · · ····
Обработват се 36 мг алкохол 72 аналог
25., при което се отделят 30 мг (7E)-(1R,3R)-1,3бис[[диметил(1,1-диметилетил)силил]окси]-24а-(4метилтиен-2-ил)-24а-хомо-19-нор-9,10-секокола-5,7-диен24а-он 74 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,07 ppm (s, 12H); 0,54 (s, ЗН); 0,88 (s, 18H); 0,98 (d, 3H); 2,30 (s, 3H); 4,09 (m, 2H); 5,82 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,52 (s, 1H)
71. Обработват се 29 мг кетон 74 аналог 26., при което се отделят 13 мг съединение 75 от заглавието като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2): δ = 0,52 ppm (s, ЗН); 0,94 (d, ЗН); 2,27 (s, ЗН); 3,95 (m, 1H); 4,04 (m, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,24 (d, 1H); 7,19 (s, 1H); 7,48 (s, 1H)
Пример 18 (5Z,7E)-(1S,3R,24aR)-24a-(MeTnnTneH-2-nn)-24aхомо-9,10-секокол а-5,7,10/19/-триен-1,3,24а-триол 78а и (5Z,7E)-(1S,3R,24aS)-24a-(4-Me™nTneH-2-nn)-24a-xoMO9,10-секокола-5,7,10/19/-триен-1,3,24а-триол 78Ь
72. Взаимодействат 316 мг фосфиноксид 17, който се депротонизира с 0,26 мл н-бутиллитиев разтвор /2,5 М в хексан/, с 106 мг кетон 70 аналог 15, и се получават 177 мг (52,7Е)-(15,3/?)-24а-(ацетокси )-1,3бис[[(1,1-диметилетил)диметилсилил]окси]-24а-(4метилтиен-2-ил)-24а-хомо-9,10-секокола-5,7,10/19/-триен 76 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,07 ppm (s, 12H); 0,53 (s, ЗН); 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 2,08 (s. 3H); 2q23 (s, 3H); 4,19 (m,
75. Обрабатват се 45 мг алкохол 77 аналог 25., при което се отделят 20 мг (5Z, 7E)-(1S,3R)A ,3-бис[[(1,1диметилетил)диметилсилил]окси]-24а-(4-метилтиен-2ил)24а-хомо-9,10-секокола-5,7,10/10/-триен-24а-он 79 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,06 ppm (s, 12H); 0,53 (s, ЗН); 0,88 (s, 18H); 0,97 (d, 3H); 2,29 (s, 3H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,96 (s, 1H); 5,18 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,23 (d, 1H);7,22 (s, 1H); 7,52 (s, 1H)
76. Обрабатват се 19 мг кетон 79 аналог 26., при което се отделят 9 мг съединение 80 от заглавието като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2): δ = 0,52 ppm (s, ЗН); 0,94 (d, ЗН); 2,27 (s, ЗН); 4,16 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,94 (s, 1H); 5,29 (s, 1H); 5,98 (d, 1H); 6,36 (d, 1H0; 7,20 (s, 1H); 7,48 (s, 1H)
Пример 20 (7Е)-(7Я2$,ЗЯ24аЯ)-24а-(4-метилтиен-2-ил)-24ахомо-19-нор-9,10-секокола-5,7-диен-1,2,3,24-тетрол 83a и (7Е>(7Я2$,ЗЯ24а$)-24а-(4-метилтиен-2-ил)-24а-хомо19-нор-9,10-секокола-5,7-диен-1,2,3,24-тетрол 83Ь
77. Поставят се 377 мг фосфиноксид 61а в 6 мл тетрахидрофуран и при температура -78° С се прибавят на капки 0,26 мл н-бутиллитиев разтвор /2,5 М в хексан/. След 10 минути при -30° С се прибавят 105 мг кетон 70 и се разбърква в продължение на 1 час при същата температура.
1H-NMR (CD2CI2) : 83a: δ = 0,52 ppm (s, 3H); 0,88 (d,
3H); 2,18 (s, 3H); 3,45 (m, 1H); 3,70 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,78 (t, 1H); 5,77 (d, 1H); 6,28 (d, 1H); 6,86 (s, 1H); 6,88 (s, 1H)
83b: δ = 0,52 ppm (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 3,45 (m, 1H);
3,70 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,80 (t, 1H); 5,77 (d, 1H); 6,28 (d,
1H); 6,86 (s, 1H); 6,89 (s, 1H)
Пример 21 (7E)-(1 R,2S,3R)-24a-(4-MeTnn™eH-2-nn)1,2,3ф трихидрокси-24а-хомо-19-нор-9,10-секокола-5,7-диен24a- он 85
80. Обработват се 46 мг алкохол 82 аналог
25., при което се отделят 41 мг (7E)-(1R,2S,3R)- 24а-(4метилтиен-2-ил)-1,2,3,-трие [[(1,1- диметилетил)д иметилсил ил]окси]-24а-хомо-19-нор-9,10секокола-5,7-диен-24а-он 84 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,02-0,07 (4 х s, 18Н); 0,53 (s, ЗН);
* 0,83 (s, 9Н); 0,89 (s, 18Н); 0,97 (d, ЗН); 2,28 (s, ЗН); 3,63 (m,
I j 1H); 3,79 (m, 1H); 3,84 (m, 1H); 5,83 (d, 1H); 6,05 (d, 1H); 7,21 (s, 1H);7,51(s, 1H) | 81.Обработват се 40 мг етон 84 аналог 26., при което се отделят 18 мг съединение 85 от заглавието като безцветна пяна.
·· · ·· ·· • · ·♦ · · · · • · · · · · .Обрабатват се 763 мг алкохол 86 аналог
9. и се получават 745 мг [1R-[1a(1R*),3a^,4a,7aaQ-1‘ (етилтиен-2-ил)-5-[октахидро-7а-метил-4[(триетилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил]хексил-ацетат 87 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,55 ppm (q, 6H); 0,87/0,88 (d, ЗН); 0,90 (s, ЗН); 0,95 (t, 9H); 1,30 (t, ЗН); 2,07 (s, ЗН); 2,82 (q, 2H); 4,03 (m, 1H); 5,97 (t, 1H); 6,62 (d, 1H); 6,87 (d, 1H)
84. Обработват се 682 мг ацетат 87 аналог 10, и се получават 287 мг /7/?-/·7α(1/?*),33β,4α,73α]]-1-[5(ацетилокси)-5-(5-етилтиен-2-ил)-1-метилпентил]октахидро7а-метил-1Н-инден-4-ол 88 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,87-0,88 ppm (d, ЗН); 0,92 (s, ЗН); 1,31 (t, ЗН); 2,08 (s, ЗН); 2,82 (q, 2H); 4,07 (m, 1H); 5,97 (t, 1H); 6,63 (d, 1H); 6,85 (d, 1H)
85. Обработват се 142 мг алкохол 88 аналог 11. и се получават 123 мг [7/?-/7а(7/?*),Зар,7аа]]-1-[5-(ацетилокси)-5(5-етилтиен-2-ил)-1-метилфенил]октахидро-7а-метил-4Нинден-4-он 89 като безцветно масило.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,62 ppm (s, ЗН); 0,92-0,93 (d, ЗН); 1,30 (t, ЗН); 2,07 (s, ЗН); 2,82 (q, 2H); 5,97 (t, 1H); 6,62 (d, 1H); 6,86 (d, 1H)
86. Взаимодействат 347 мг фосфиноксид 13, който се депротонизира с 03 мл н-бутиллитиев разтвор /2,5 М в хексан/, с 123 мг кетон 89 аналог 12. и се получават 129 мг (7Е)-(1 /?,3/?)-24а-(ацетилокси)-1,3-бис[[(1,1- * * · · · ··· ···· ··· «·· ·· ···· диметилетил)диметилсилил]окси]-24а-(5-етилтиен-2-ил)24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен 90 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCh): δ = 0,07 ppm (s, 12H); 0,53 (s, ЗН); 0,90 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 1,30 (t, 3H); 2,07 (s, 3H); 2,82 (q, 2H); 4,09 (m, 2H); 5,82 (d, 1H); 5,96 (t, 1H); 6,18 (d, 1H); 6,62 (d, 1H); 6,86 (d, 1H)
87. Превръщат се 129 мг ацетат 90 аналог 13.
и се получават 98 мг (7Е)-(1/?,3/?)-1,3-бис[[(1,1диметилетил)диметилсилил]окси]-24а-(5-етилтиен-2-ил)24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-ол 91 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,07 ppm (s, 12H); 0,54 (s, ЗН); 0,89 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 1,30 (t, 3H); 2,82 (q, 2H0; 4,10 (m, 2H); 4,84 (m, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 6,63 (d, 1H); 6,80 (d, 1H)
88.Обработват се 98 мг алкохол 91 аналог 14. и след отделяне на диастереомерите /относно С-24а/ чрез HPLC се получават 18 мг съединение 92а и 19 мг съединение 92Ь като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2/ CD3OD) : 92а: δ = 0,51 ppm (s, ЗН); 0,89 (d, ЗН); 1,27 (t, ЗН); 2,78 (q, 2Н); 3,94 (m,1H); 4,02 (m, 1H); 4,75 (t, 1H); 5,84 (d, 1H); 6,25 (d, 1H); 6,59 (d, 1H); 6,71 (d, 1H) ···· ··· *··* ··· *··*·?··
92b :0,51 ppm (s, 3H); 0,90 (d, 3H); 1q27 (t, 3H); 2,78 (q, 2H); 3,94 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,76 (t, 1H); 5,84 (d, 1H); 6,25(d, 1H); 6,59 (d, 1H); 6,71 (d, 1H);
Пример 23 (7Е)-(1ЯЗЯ24аЯ)-24а-[5-(2-хидроксиетил)-4метилтиазол-2-ил]-24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7диен-1,3,24а-триол 102 а и (7E)-(1R,3R, 24aS)-24a-[5(2-хидроксиетил)-4-метилтиазол-2-ил]-24а-хомо-19-нор-
9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол 102b
89. Поставят се 2,09 мл 5-(2-хидроксиетил)-4метилтиазол 93 в 150 мл дихлорметан , добавят се 7,8 мл 2,3-дихидропиран и 400 мг пиридиниев -р-толуолсулфонат и се разбърква 5d при стайна температура. Накрая се прибавя разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с оцетен естер, органичната фаза се промива с разтвор на натриев бикарбонат и разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер / хаксан, при което се получават 3,8 г 5-[2-[(тетрахидро-2Н-пиран-2ил)окси]етил]-4-метилтиазол 94 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,48 -1,90 ppm (m, 6H); 2,41 (s, ЗН); 3,05 (t, 2H); 3,48 (m, 1H); 3,56 (dt, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,93 (dt, 1H): 4,61 (m, 1H); 8,54 (s, 1H)
90. Поставят се 2,78 г тиазол 94 в 25 мл тетрахидрофуран и при -78° С се прибавят 4,9 мл нбутиллитиев разтвор /2,5 М в хексан/. След 30 минути при същата температура се прибавят на капки 900 мг алдехид 8 • · · · · ··· ···· ··· ·· ··· ·ι ···· в 5 мл тетрахидрофуран и се разбърква в продължение на час. Накрая се прибавя разтвор на натриев хлорид, екстрахира се соцетен естер, органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. Разтворителят се отстранява и остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер / хексан, при което се получават 1,12 г [1 R-[1a(1R*),3a^,4a,7aa]]-a-[4[октахидро-7а-метил-4-[(триетилсилил)окси]-1 Н-инден-1ф ил]пентил]-5-[2-[(тетрахидро-2Н-пиран-2-ил)окси]етил]-4метилтиазол-2-метанол 95 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,56 ppm (q, 6H); 0,89 (d, ЗН);
0,90 (s, ЗН); 0,96 (t, 9H); 2,32 (s, ЗН); 3,00 (t, 2H); 3,48 (m,
1H); 3,58 (dt, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,90 (dt, 1H); 4,03 (m, 1H);
4,61 (m, 1H); 4,87 (m, 1H); 6,62 (d, 1H); 6,80 (d, 1H)
I 91.Обработват се 1,12 г алкохол 95 аналог 9. и се
I получават 104 мг [7R[1a(7R*), ЗаЗ,4а,7аа]]-5-[октахидро-7аметил-4-[(триетилсилил)окси]-1Н-инден 1-ил]-1-[5-[2ф [(тетрахидро-2Н-пиран—2-ил)окси]етил]-4-метилтиазол-2ил]-ацетат 96 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,55 ppm (q, ЗН); 0,90 (s, ЗН); 0,96 (t, 9H); 2,11 (s, ЗН); 2,35 (s, ЗН); 3,00 (t, 2H), 3,50 (m, 1H); 3,53 (dt, 1H); 3,74 (m, 1H): 3,90 (dt, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,61 (m, 1H); 5,97 (t, 1H)
92. Обработват се 1,04 г ацетат 96 аналог 10. и се получават 540 мг [7/?-/7a(7R*),3ap,4a,7aa]]-1-[5(ацетилокси)-5-[5-[2-[(тетрахидро-2Н-пиран-2-ил)окси]етил]- • » · ·· · ·4 ·· • · · · · ··· · · · ·
4-метилтиазил-2-ил]-1 - метилфенил]октахидро-7аметил-1/7-инден-4-ол 97 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,88/0,89 ppm (d, ЗН); 0,91 (s, 3H0; 2,11 (s, ЗН); 2,35 (s, ЗН); 3,00 (t, 2H); 3,50 (m, 1H); 3,55 (dt, 1H); 3,74 (m, 1H); 3,90 (dt, 1H); 4,07 (m, 1H); 4,61 (m, 1H); 5,97 (t, 1 Η)
93. Обработват се 540 мг алкохол 97 аналог 11. и се получават 498 мг [7Ρ-/·7α(1Ρ*),33β,73α]]-1-[5-(34βΤΜποκοπ)-5[5-[2-[(тетрахидро-2Н-пиран-2-ил)окси]етил]-4-метилтиазол2-ил]-1-метилфенил]октахидро-7а-метил-4Н-инден-4-он 98 като безцветно масло.
1HNMR (CDCI3): δ = 0,62 ppm (s, ЗН); 0,92/0,93 (d, ЗН); 2q13 (s, ЗН); 2,37 (s, ЗН); 3,00 (t, 2H); 3,49 (m, 1H); 3,54 (dt, 1H); 3,73 (m, 1H); 3,90 (dt, 1H); 4,61 (m, 1H); 5,97 (t, 1H)
94. Взаимодействат 656 мг фосфиноксид 13, който се депротонизира с 0,55 мл н-бутиллитиев разтвор /2,5 М в хексан/, с 300 мл кетон 98 аналог 12, и се получават 310 мг (7Е)-(1 R,3R)A ,3-бис[[(1,1-димeτилeτил)димeτилcилил]oκcи]24a-[5-[2-[(τeτpaxидpo-2H-πиpaн-2-ил)oκcи]eτил]-4метилтиазол-2-ил]-24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен24а-ил-ацетат 99 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,07ppm (s, 12H); 0,53 (s, ЗН); 0,90 (s, 18H); 0,91 (d, 3H): 2,12 (s, 3H); 2,38 (s, 3H); 3,01 (t, 2H); 3,50 (m, 1H); 3,56 (dt, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,90 (dt, 1H); 4,09 (m, 2H); 4,61 (m, 1H); 5,82 (d, 1H); 5,97 (t, 1H); 6,18 (d, 1H)
95.
• · · · · · · · ···· ··· ·· ··· ·· ····
Превръщат се 151 мг ацетат 99 аналог
13. и се получават 104 мг (7ЕН1Я,ЗЯ)1,3-бис[[(1,1диметиетил)диметилсилил]окси]-24а-[5-[2-[(тетрахидро-2Нпиран-2-ил)окси]етил]-4-метилтиазол-2-ил]-24а-хомо-19нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-ол 100 като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2) : δ = 0,04 ppm (s, 12H); 0,51 (s, ЗН); 0,85 (s, Ϊ8Η);Ο,9Ο (d, 3h); 2,28 (s, 3H);2,95 (t, 2H); 3,40 (m, 1H); 3,50 (dt, 1H); 3,70 (m, 1H); 3,82 (dt, 1H); 4,07 (m, 2H); 4,80 (m, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,17 (d, 1H)
96.Поставят се 170 мг ТНР-етер 100 в 20 мл дихлорметан, при температура -25° С се прибавят 0,41 мл разтвор на диметирамониев хлорид и се разбърква в продължение на 1 час, като сместа се загрява до 0° С. Накрая се прибавя разтвор на натриев бикарбонат, екстрахира се с оцетен естер, органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и разтворът се отстранява под вакуум. Остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер / хексан, при което се получават 153 мг (7Е)-(1 R,3R)- 1,3-бис[[( 1,1 диметилетил)диметилсилил]окси]-24а-[5-(2-хидроксиетил)4-метилтиазол-2-ол]-24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7диен-24а-ол 101 като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2): δ = 0,04 ppm (s, 12H); 0,51 (s, ЗН); 0,85 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,92 (t, 2H); 3,26 (t, 2H); 4,08 (m, 2H); 4,80 (m, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,17 (d, 1H);
97. Обработват се 113 мг алкохол 101 аналог 14. и след отделяне на диастереомерите /относно С-24а/ чрез HPLC се получават 21 мг съединение 102 а от заглавието и 24 мг съединение 102 b като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2/CD3OD): 102а: δ = 0,50 ppm (s,3H);
0,88 (d, ЗН); 2,27 (s, ЗН); 2,28 (t, 2H); 3,68 (d, 2H); 3,92 (m,
1H); 4,00 (m, 1H); 4,74 (m, 1H); 5,82 (d, 1H);6,24 (d, 1H)
Пример 24 (7Е)-(1/?,ЗР)-1,3-дихидрокси-24а-[5-(2хидроксиетил)-4-метилтиазол-2-ил]-24а-хомо-19-нор-
9,10-секохола-5,7-диен-24а-он 104
98. Обработват се 70 мг алкохол 100 аналог 25., при което се отделят 40 мг (7Е)-(1 R,3R)-1,3-бис[[(1,1- диметилетил)диметилсилил]окси]-24а-[5-(2-хидроксиетил)4-метилтиазол-2-ил]-24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7диен-24а-он 103 като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CL2): δ = 0,04 ppm (s, 12H); 0,51 (s, ЗН); 0,84 (s, 18H); 0,93 (d, 3H); 2,37(s, 3H); 3,01 (t, 2H); 3,40 (m, 1H); 3,53 (dt, 1H); 3,68 (m, 1H); 3,89 (dt, 1H); 4,08 (m, 2H); 4,54 (m,1H); 5,80 (d, 1H); 6,15 (d, 1H)
99. Обработват се 40 мг кетон 103 аналог
26., при което се получават 12 мг съединение 104 от заглавието като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2): δ = 0,52 ppm (s, ЗН); 0,95 (d, ЗН); 2,41 (s, 3H);3,01 (t, 2H); 3,80 (t, 2H); 3,95 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,25 (d, 1H)
Пример 25 (7Е)-(1ЯЗЯ24а/?)-24а-(бензтиазол-2-ил)-24а-хомо19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол 111а и (7Е)-(1/?,ЗЯ24а5)-24а-(бензтиазол-2-ил)24а-хомо-19-нор-
9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол 111 b
100. Поставят се 0,95 мл бензотиазол в 20 мл тетрахидрофуран и про температура -78° С се прибавят 3,1 мл н-бутиллитиев разтвор /2,5 М в хексан/. След 30 минути при същъта температура се прибавят на капки 574 мг алдехид 8 в 3 мл тетрахидрофуран и се разбърква в продължение на 1 час. Накрая се прибавя разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с оцетен естер, органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. Разтворителят се отстранява и остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер/ хексан, при което се получават 751 мг [1R/7а(7Я*),За8,4а,7аа]]-а-[4-[октахидро-7а-метил-4[(триетирсилил)окси]-1 -/-/-1 -ил]пентил]бензотиазол-2метанол 105 като безцветно масло.
It
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,55 ppm (q, 6H); 0,89 (d, ЗН);
0,91 (s, 3H); 0,95 (t, 9H); 4,02 (m, 1H); 5,10 (m, 1H); 7,40 (t,
1H); 7,48 (t, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,00 (d, 1H)
101. Обработват се 751 мг алкахал 105 аналог
9. и се получават 764 мг [1R1a(1R*)t Зар,4а,7аа]]-1(бензотиазол-2-ил)-5-[октахидро-7а-метил-4-(триетилсилил)окси]-1/7-инден-1-ил)хексил-ацетат 106 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,55 ppm (q, 6H); 0,88/0,89 (d, ЗН); 0,90 (s, ЗН); 0,96 (t, 9H); 2,20 (s, ЗН); 4,02 (m, 1H); 6,15 (t, 1H); 7,40 (t, 1H); 7,49 (t, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,03 d, 1H)
102. Обрабатват се 764 мг ацетат 106 аналог
10. и се получават 310 мг [1 R-[1a(1R*),Зар,4а,7аа]]-1-[5(ацетилокси)-5-(бензотиазол-2-ил)-1-метилпентил]октахидро-7а-метил-1Н-инден-4-ол 107 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,88/0,89 ppm (d, ЗН); 0,91v(s, ЗН); 2,19 (s, ЗН); 4,07 (m, 1H); 6,17 (t, 1H); 7,40 (t, 1H); 7,49 (t, 1H); 7,90 (d, 1H);8,03 (d, 1H)
103. Обработват се 310 мг алкохол 107 аналог
11. и се метилфенил]октахидро-7а-метил 4Н-инден-4-он 108 получават 277 мг [7/?-/·7α(1Κ*),33β,73α]]-1-[5(ацетилокси)-5-(бензотиазол-2-ил)-1-като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,62 ppm (s, ЗН); 0,92/0,93 (d, ЗН); 2,19 (s, ЗН); 6,17 (t, 1H); 7,40 (t, 1H); 7,49 (t, 1H); 7,89 (d, 1H); 8,02 (d, 1H) • · · · · 9 · · · · • ··· · ··· ft * » · • · ··· ··· ···· ··· ·· ft·· «ft ····
100
104. Взаимодействат 736 мг фосфиноксид 13, който се депротонизира с 0,62 мл н-бутиллитиев разтвор /2,5 М в хексан/, с 277 мг кетон 108 аналог 12, и се получават 193 мг (7ЕХ1ЯЗЯ)-24а-(ацетилокси)-24а-(2-бензотиазол-2-ил)-
1.3- бис[[(1,1-диметилетил)диметилсилил]окси]-24а-хомо-19нор-9,10-секохола-5,7-диен 109 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,07 ppm (s, 12H); 0,53 (s, φ 3H);0,90 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 2,19 (s, 3H);4,08 (m, 2H); 5,82 (d, 1H); 6,18 (d, 1H);6,18 (m, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,49 (t, 1H); 7,88 (d, 1H); 8,02 (d, 1H)
105. Превръщат се 193 мг ацетат 109 аналог 13. и се получават 177 мг (7Е)-(1ЯЗ/?)-24а-(бензотиазол-2-ил)-
1.3- бис[[(1,1-диметилетил)диметилсилил ;окси]-24а-хомо-19нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-ол 110 като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2) : δ = 0,04 ppm (s, 12Н); 0,51 (s, ЗН);
• 0,86 (s, 18H); 0,92 (d, ЗН); 4,06 (m, 2H); 5,04 (m, 1H); 5,80 (d,
1H); 6,16 (d, 1H); 7,33 (t, 1H); 7,43 (t, 1H); 7,87 (d, 1H); 7,92 (d, 1H)
106. Обработват се 124 мг алкохол 110 аналог 14, и след отделяне на диастереомерите /относно С-24а/ чрез FPLC се получават 23 мг съединение 111а от заглавието и 22 мг съединение 111 b като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2): 111а: δ = 0,50 ppm (s, ЗН); 0,90 (d, ЗН); 3,95 (m, 1Н); 4,02 (m, 1Н); 5,07 (m, 1Н); 5,82 (d, 1Н); 6,24 (d, 1Н); 7,36 (t, 1Н); 7,46 (t, 1Н); 7,90 (d, 1Н); 7,93 (d, 1Н)
101
111b: δ = 0,51 ppm (s, ЗН); 0,91 (d, ЗН); 3,95 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 5,06 (m, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,24 (d, 1H); 7,36 (t, 1H); 7,46 (t, 1H); 7,90 (d, 1H); 7,93 (d, 1H)
Пример 26 (7E)-91 К,ЗР)-24а-(бензотиазол-2-ил)1,3-дихидрокси24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он 113
107. Обработват се 53 мг алкохол 110 аналог 25., при което се отделят 39 мг (7Е)-(1 Я,3/?)-24а-(бензотиазол2-ил)-1,3-бис[[(1,1-диметилетил)диметилсилил]окси]-24ахомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он 112 като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2): δ = 0,04 ppm (s, 12H); 0,52 (s, ЗН); 0,85 (s, 18H); 0,96 (d, 3H); 4,06 (m, 2H); 4,54 (m, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,15 (d, 1K); 7,52 (t, 1H); 7,59 (t. 1K); 8,01 (d, 1H); 8,15 (d, 1H)
108. Обработват се 39 мг кетон 112 аналог 26., при което се отделят 20 мг съединение 113 от заглавието като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2): δ = 0,53 ppm (s, ЗН); 0,95 (d, ЗН); 3,94 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,25 (d, 1H); 7,53 (t, 1H); 7,56 (t, 1H); 7,98 (d, 1H); 8,13 (d, 1H)
Пример 27 (7Е>(1ЯЗЯ24а₽)-24а-(бензофуран -2-ил)-24а-хомо19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол 120а и (7Е)-(1Я,3/?,24а$)-24а-(бензофуран-2-ил)-24а-хомо-19нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол 120Ь
9 99 9 ·*99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 99
9999 999 99 999 999999
102
109. Постамят се 1,44 мл 2,3-бензофуран в 25 мл тетрахидрофуран и при температура -78° С се прибавят 5,2 мл н-бутиллитиев разтвор /2,5 М в хексан/. След 30 минути при същата температура се прибавят на капки 960 мг алдехид 8 в 5 мл тетрахидрофуран и се разбърква един час. Накрая се прибавя разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с оцетен естер, органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. Разтворителят се отстранява и остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетан естер / хексан, при което се получават 1,06 г [1R[1a(1R*),3ap, 4α, 7аа]]-а-[4[окгахидро-7а-метил-4-[(триетилсилил)окси]-1Н-инден-1ил]пентил]бензофуран-2-метанол 114 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3):5 = 0,56 ppm (q, 6Н); 0,89 (d, ЗН); 0,91 (S, ЗН); 0,95 (t, 9Н); 4,02 (m, 1Н); 4,83 (m, 1Н); 7,22 (t, 1Н); 7,29 (t, 1Н); 7,48 (d, 1Н); 7,57 (d, 1Н)
110. поставят се 1,06 г алкохол 114 в 18 мл дихлорметан и се прибавят 0,83 мл 2,3-дихидрофуран както и 48 мг пиридин-пара-толуолсулфонат. Разбърква се в продължение на 1 час при стайна температура и се добавя разтвор на натриев хлорид. Екстрахира се с оцетен естер, органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер/ хексан , при което се получават 1,11 г [1RРа(1/?*/Зар,4а,7аа]]-1-[5-(бензофуран-2-ил)-1-метил-5- • ···· · · · · · • · ··· · · ♦ ···· ··· ·· ··· ·· ····
103 [(тетрахидро-2Н-пиран-2- ил)окси]пентил]октахидро7а-метил-4-[(триетилсилил)окси] -1Н-инден 115 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,55 ppm (q, 6H); 0,88/0,89 (d, ЗН); 0,90 (s, 3H);0,90 (t, 9H); 3,40 (m,1H); 3,55 (m, 1H); 4,02 (m,1H); 4,77 (t, 1H); 6,65 (m, 1H); 7,23 (m, 2H); 7,49 (d, 1H); 7,54 (d,1H)
111. Поставят се 1,11 г силилестер 115 в 50 ф мл тетрахидрофуран, добавят се 1,81 г тетрабутиламониев флуорид и се разбърква в продължение на 1d при стайна температура. Накрая се добавя разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с оцетен естер, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер / хексан, при което се получават 760 мг [1R/7а(1/?*),Зар,4О,7аа]]-1-[5-(бензофуран-2-ил)-1-метил-5[(тетрахидро-2Н-пиран-2-ил)окси]пентил]октахидро-7аметил-1Н-инден-4-ол 116 като безцветно масло.
• 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,88/0,89 ppm (d, ЗН); 0,91 (s, ЗН);
3,40 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 4,04 (m, 1H); 4,60 (m, 1H); 4,78 (t, 1H); 6,65 (m, 1H); 7,25 (m, 2H); 7,48 (d, 1H); 7,55 (d, 1H)
112. Обработват се 750 мг алкохол 116 аналог 11. и се получават 669 мг [1R-[1a(1R*),3a^,7aa]]”l-[5(бензофуран-2-ил)-1-метил-5-[(тетрахидро-2Н-пиран-2ил)пентир]октахидро-7а-метил-4Н.инден-4-он 117 като безцветно масло.
104 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,62 ppm (s, ЗН); 0,92/0,93 (d, ЗН); 3,40 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 4,60 (m, 1H); 4,80 (t, 1H); 6,65 (m, 1H); 7,25 (m, 2H); 7,49 (d, 1H); 7,55 (d, 1H)
113. поставят се 314 мг ТНР-етер 117 в 10 мл метанол и се добавят 244 мг пиридиниев ртолуолсулфонат. Разбърква се в продължение на 1 час при стайна температура и накрая се обработва с разтвор на натриев хлорид. Екстрахира се с оцетен естер, органичната фаза се промива с натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер / хексан, при което се получават 760 мг [1R[1a(1R*)> Зар,7аа]]-1-[5-(бензофуран-2-ил)-5-хидрокси-1метилфенил]октахидро-7а-метил]-4Н-инден-4-он 118 като безцветно масло.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,62 ppm (s, ЗН); 0,92/0,93 (d, ЗН); 4,81 (m, 1Н); 6,61 (s, 1Н); 7,22 (t, 1Н); 7,28 (t, 1Н); 7,47 (d, 1Н); 7,54 (d, 1Н)
114. Обработват се 180 мг алкохол 118 аналог 9. и се получават 169 мг [1R-[1a(1R*),3a^,7aa]]-1-[5(ацетилокси)-5-(бензофуран-2-ил)-1метилпентил]октахидро-7а-метил-4Н-инден-4-он 119 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,62 ppm (s, ЗН); 0,92/0,93 (d, ЗН); 2,10 (s, ЗН); 5,97 (m, 1H); 6,69 (s, 1H); 7,23 (t, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,55 (d, 1H)
115.
·· ♦ ·· · ·« ·· ···· ···· ··· • · ··· ··· ···· ♦ ·· ··· ·· ····
105
Взаимодействат се 444 мг фосфиноксид 13, който де депротизира с 0,37 мл н-бутиллитиев разтвор /2,5 М в хексан/, с 160 мг кетон 119 аналог 12. и се получават 189 мг (7Е)-(1Р,ЗР)-24а-(ацетилокси)-24а-(2бензофуран-2-ил)-1,3-бис[[(1,1диметилетил)диетилсилил]окси]-24а-хомо-19-нор-9,10секохола-5,7-диен 120 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,07 ppm (s, 12H); 0,53 (s, ЗН); 0,90 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 2,10 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 5,81 (d, 1H); 5,97 (t, 1H); 6,18 (m, 1H); 6,70 (s, 1H); 7,22 (t, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,55 (d, 1H)
116. Превръщат се 142 мг ацетат 120 аналог 13. и се получават 134 мг (7Е)-(1Р,ЗР)-24а-(бензотиазол-2-ил)-1,3бис[[(1,1-диметилетил)диетилсилил]окси]-24а-хомо-19-нор9,10-секохола-5,7-диен-24а -ол 121 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,07 ppm (s, 12H); 0,53 (s, ЗН); 0,89 (s, 18); 0,94 (d, 3H); 4,08 (m, 2H); 4,83 (m, 1H); 5,82 (d, • 1H); 6,18 (d, 1H); 6,62 (s, 1H); 7,22 (t, 1H); 7,28 (t, 1 H);7,47 (d,
1H); 7,55 (d, 1H)
117. Обработват се 134 мг алкохол 121 аналог 14. и след отделяне на диастереомерите /относно С-24а/ чрез HPLC се получават 29 мг съеднинение 122а от заглавието и 26 мг съединение 122Ь като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2/CD3OD); 122а : δ = 0,50 ppm (s, ЗН);
0,88 (d, ЗН): 3,92 (m, 1Н); 4,00 (m, 1Н); 4,71 (t, 1Н); 5,81 (d,
106
1Н); 6,22 (d, 1Н); 6,58 (s, 1Н); 7,18 (t, 1Н); 7,21 (t, 1Н);
7,41 (d, 1Н); 7,52 (d, 1Н)
122 b : δ = 0,50 ppm (s, ЗН); 0,89 (d, ЗН); 3,92 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,72 (t, 1H); 5,81 (d, 1H); 6,22 (d, 1H); 6,58 (s, 1H); 7,18 (t, 1H); 7,21 (t, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,53 (d, 1H)
Пример 28 (7Е)-(1Я,ЗЯ)-24а-(бензофуран-2-ил)-1,3-дихидрокси24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он 124
118. Обработват се 49 мг алкохол 121 аналог
25., при което се отделят 39 мг (7Е)-(1 R,3R)-24a(бензофуран -2-ил)-1,3-бис[[(1,1диметилетил)диетилсилил]окси]-24а-хомо-19-нор-9,10секохола-5,7-диен-24а-он 123 като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2): δ = 0,04 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,85 (s, 18H); 0,97 (d, 3H); 4,06 (m, 2H); 4,54 (m, 1H); 5,81 (d, 1H); 6,16 (d, 1H); 7,29 (t, 1H); 7,46 (t, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,59 (d, 1H);7,72 (d, 1H)
119. Обработват се 39 мг кетон 123 аналог 26., при което се отделят 12 мг съединение 124 от заглавието като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2): δ = 0,53 ppm (s, ЗН); 0,95 (d, ЗН);
3,95 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 5,84 (d, 1H); 6,25 (d, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,46 (t, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,72 (d, 1H)
Пример 29 • · · · · · · · · · • · ·· ···· · · · ·
9 9 9 9 9 9 9 ···· ··· ·· ··· ·· ····
107 (7E)-(1R,3R,24aR)-24a- хомо-19-нор-9,10секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол и (7Е)-(1 R,3R,24aS)24а-(бензотиофен ~2-ил)-24а-хомо- 19-нор-9,10секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол 131 b
120. поставят се 0,79 мл 1-бензотиофен в 12 мл тетрахидрофуран и при температура -78° С се прибавят 2,72 мл н-бутиллитиев разтвор /2,5 М в хексан/. Слез 30 минути при същата температура се прибавят на капки 500 ф мл алдехид 8 в 3 мл тетрахидрофуран и се разбърква в продължение на 1 час. Накрая се прибавя разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с оцетен естер, органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. Разтворителят се отстранява и остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер/ хексан, при което се получават 679 мг [1R[1а(1Р*),Зар,4а,7аа]]-О-[4-[октахидро-7а-метил-4[(триетилсилил)окси]-1 Н-инден-1-ил]пентил]бензотиофен-2метанол 125 като безцветно масло.
• 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,56 ppm (q, 6H); 0,89 (d, ЗН); 0,91 (s, ЗН); 0,96 (t, 9H); 4,03 (m, 1H); 5,02 (m, 1H); 7,36 (m, ЗН); 7,45 (d, 1H); 7,88 (d, 2H)
121. Обработват се 670 мг алкохол 125 аналог
9. и се получават 699 мг [1 R-[1a(1R*),Зар,·4а,7аа]]-1(бензотиофен-2-ил)-5-[окгахидро-7а-метил-4[(триетилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил)хексил-ацетат 126 като безцветно масло.
• · · · · ··· ···· ··· ·· ··· ·· ····
108 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,55 ppm (q, 6H); 0,88/0,89 (d, 3H); 0,90 (s, 3H); 0,95 (t, 9H); 2,10 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 6,10 (t, 1H); 7,33 (m, 3H); 7,75 (d, 1H); 7,81 (d, 1H)
122. Обработват се 336 мг ацетат 126 аналог 10. и се получават 221 мг [1R-[1a(1R*),3ap,4a,7aa]-1-[5-(ai4eTOKcn)-5(бензотиофен-2-ил)-1-метилпентил]октахидро-7а-метил-1Нинден-4-ол 127 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3) ; δ =0,88/0,89 ppm (d, ЗН); 0,91/0,92 (s, ЗН); 2,10 (s, ЗН); 4,07 (m, 1H); 6,10 (t,1H); 7,33 (m, ЗН); 7,74 (d, 1H); 7,81 (d, 1H)
123.Обработват се 215 мг алкохол 127 аналог 11. и се получават 195 мг [1R-/7a(1R*),3ap,7aa]]-1-[5(ацетилокси)-5-(бензотиофен-2-ил)-1метил пенти л]октахид ро-7а-мети л—4Н-инден-4-он 128 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,62 ppm (s, ЗН); 0,92/0,93 (d, 3H);2,10 (s, ЗН); 6,10 (t, 1H); 7,35 (m, ЗН); 7,73 (d, 1H); 7,82 (d, 1H)
124. Взаимодействат 480 мг фосфиноксид 13, който може да се депротонизира с 0р4 мл н-бутиллитиев разтвор /2,5 М в хексан/, с 180 мг кетон 128 аналог 12. и се получават 266 мг (7Е)-(1/?,ЗЯ)-24а-(ацетилокси)-24а-(2бензотиофен-2-ил)-1,3-бис[(1,1-диметилетил)диметилсилил]окси]-24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7- диен 129 като безцветна пяна.
• · · · · · ·« · · • · ·· ···· · · · <V ·· · · · · · · • ···· ···· ♦ • » · · · ··· ···· ··· ·· ··· ·· ····
109 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,07 ppm (s, 12H); 0,53 (s,
3H); 0,90 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 2,10 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 5,80 (d, 1H); 6,10 (t, 1H); 6,18 (m, 1H); 7,33 (m, 2H); 7,72 (d, 1H);
7.82 (d, 1H)
125. Превръщат се 260 мг ацетат 129 аналог
13. и се получават 228 мг (7Е)-(1 Я,ЗЯ)-24а-(бензотиофен 2-ил)-1,3-бис[[(1,1-диметилетил)диметилсилил]окси]-24ахомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-ол 130 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.07 ppm (s, 12H); 0,53 (s, ЗН); 0,89 (s, 18); 0,93 (d, 3H); 4,08 (m, 2H); 5,00 (m, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,19 (d, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,33 (m, 2H); 7,73 (d, 1H);
7.83 (d, 1H)
126. Обработват се 172 мг алкохол 130 аналог
14. и след отделяне на диастереомерите /относно С-24а/ чрез HPLC се получават 22 мг съединение 131а от заглавието и 24 мг съединение 131 b от заглавието като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2/CD3OD): 131 а: δ = 0,50 ppm (s, ЗН); 0,88 (d, ЗН); 3,92 (m, 1Н); 4,00 (m, 1Н): 4,90 (t, 1Н): 5,81 (d, 1Н); 6,22 (d, 1Н); 7,16 (s, 1Н); 7,26 (t, 1Н); 7,28 (t, 1Н); 7,68 (d, 1Н); 7,77 (d, 1Н)
131 b: δ = 0,50 ppm (s, ЗН); 0,89 (d, ЗН); 3,92 (m, 1H); 4,00 (m,1H);4,91 (t, 1H); 5,81 (d, 1H); 6,22 (d, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,26 (t, 1H); 7,27 (t, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,77 (d, 1H);
Пример 30 ·· · ·· · 4 ·· · • · ·· I · ·♦ 4 ··· • · ··· · ·е • 4444 44444 • 4 4444·· ···· 444 44 444 ··4*44
110 (7Е)-(1 R,3R)-24a- (бензотиофен-2-ил)-1,3дихидрокси-24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен24а-он 133
127. Обработват се 50 мг алкохол 130 аналог 25., при което се отделят 38 мг (7Е)-(1 R,3R)-24a(бензотиофен-2-ил)-1,3-бис[[(1,1- диметилетил)д иметилсил ил]окси]-24а-хомо-19-нор-9,10секохола-5,7-диен-24а-он 132 като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2): δ = 0,04 ppm (s, 12H); 0,52 (s, ЗН); 0,85 (s, 18H); 0,96 (d, 3H); 4,05 (m, 2H); 5,82 (d, 1H); 6,16 (d, 1H); 7,41 (t, 1H(; 7,46 (t, 1H); 7,88 (d, 1H); 7,91 (d, 1H); 7,95 (s,1H)
128. Обработват се 38 мг кетон 132 аналог 26., при което се отделят 21 мг съединение 133 от заглавието като безцветна пяна.
• 1H-NMR (CD2CI2): δ = 0,53 ppm (s, ЗН); 0,97 (d, ЗН);
3,96 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 5,84 (d, 1H); 6,26 (d, 1H); 7,39 (t, 1H); 7,46 (t, 1H); 7,88 (d, 1H); 7,90 (d, 1H0; 7,97 (s, 1H);
Пример 31 (7Е)-(7ЯЗЯ24аЯ)-24а-(1-метилбензимидазол-2-ил)19-нор-9,10-секохала-5,7-диен-1,3,24а-триол 140а ·* · · ·· ···· · · ·· · · ·· « · ··· ··· • · · · · · · · ·· • · · · ···· ···· ··· ·· ··· ·· ····
111 (7Ε)-(1 R,3/?,24aS)-24a-(1 - метилбензимидазол-2-ил)19-нор-9,10-секохола-5,7-диен -1,3,24а-триол 140b
129. Поставят се 899 мг 1-метилбензимидазол в 12 мл тетрахидрофуран и при температура -78°С се прибавят 2,72 мл н-бутиллитиев разтвор /2,5 М в хексан/. Слез 30 минути при същата температура се прибавят на капки 500 мг алдехид 8 в 3 мл тетрахидрофуран и се разбърква 1 час. Накрая се прибавя разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с оцетен естер, органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. Разтворителят се отстранява и остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер/ хексан, при което се получават 487 мг [1 R-{1 a-(R*),3ap,4a,7aa]]-a-[4[октахидро-7а-метил-4-[(триетилсилил)окси]-1Н-инден-1ил]пентил]-1-метилбензимидазол-2-метанол 134 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,56 ppm (q, 6H); 0,89 (d, ЗН); 0,91 (s, ЗН); 0,96 (t, 9H); 3,78 (s, ЗН); 4,02 (m, 1H); 4,93 (m, 1H); 7,25 (m, ЗН); 7,71 (d, 1H)
130. Обработват се 480 мг алкохол 134 аналог 9, и се получават 382 мг [7/?-/’1а(/?*),3аРЛс(,7аа]]-5-[октахидро-7аметил-4-[(триетилсилил)окси]-1Н-инден 1-ил]-1-(1метилбензимидазол-2-ил)хексил-ацетат 135 като безцветно масло.
• · ··· ··· ···· ··· ·· ··· ·· ····
112 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,56 ppm (q, 6H); 0,88/0,89 (d, 3H); 0,90 (s, 3H); 0,95 (t, 9H); 2,11 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 6,02 (t, 1H); 7,32 (m, 3H); 7,80 (d, 1H)
131. Обработват се 375 мг ацетат 135 аналог 10, и се получават 259 мг [1 R-[1a(1R*),3a$,‘4α,7аа]]-1-[5(ацетилокси)-1-метил-5-(1-метилбензимидазол-2ил)пентил]октахидро-7а-метил-1Н-инден-4-ол 136 като безцветно масло.
ф 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,88/0,89 ppm (d, ЗН); 0,91/0,92 (s,
ЗН); 2,11 (s, ЗН); 3,88 (s, ЗН); 4,07 (m, 1H); 6,03 (t, 1H); 7,32 (m, ЗН); 7,79 (d, 1H)
132. Обработват се 250 мг алкохол 136 аналог 11. и се получават 118 мг [1Я-[1а(/?*),Зар,7аа]]-1-[5-(ацетилокси)-1метил-(1-метилбензимидазол-2-ил)пентил]октахидро-7аметил-4Н-инден-4-он 137 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,62/0,63 ppm (s, ЗН); 0,92/0,93 (d, ЗН); 2,14 (s, ЗН); 3,88 (s, ЗН); 6,03 (t, 1H); 7,32 (m, ЗН);
• 7,80 (d, ЗН);
133. Взаимодействат 317 мг фосфиноксид 13, който се депротонизира с 0р27 мл н-бутиллитиев разтвор /2,5 М в хексан/, с118 мг кетон 137 аналог 12. и се получават 208 мг (7Е)-(1 R,3R)-24a-(a4eTHHOKcn)-1,3-бис[[(1,1диметилетил)диметилсилил]окси]-24а-(1-метилбензимидазол-2-ил)-24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен 138 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3): 6=0,07 ppm (s, 12H); 0,52 (s,
3H); 0,90 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 2,10 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 5,80 (d, 1H); 6,02 (t, 1H); 6,16 (d, 1H); 7,33 (m, 3H); 7,78 (d, 1H)
134. Превръщат се 218 мг ацетат 138 аналог 13. и се получават 167 мг 97Е)-(Ш,ЗР)-1,3-бис[[диметил(1,1диметилетил)силил]окси]-24а-(1-метилбензимидазол-2-ил)24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-ол 139 като ф безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2): δ= 0,04 ppm (s, 12H); 0,50 (s, ЗН); 0,85 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 3,73 (s, 3H); 4,06 (m, 2H); 4,89 (m, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,15 (d, 1H); 7,22 (m, 3H); 7,60 (m, 1H)
135. Обработват се 115 мг алкохол 139 аналог 14. и след отделяне на диастереомерите /относно С-24а/чрез HPLC се получават 23 мг съединение 140а от заглавието 22 мг съединение 140Ь от заглавието и двете като безцветна пяна.
H-NMR (CD2CI2): 140а: δ = 0,50 ppm (s, ЗН); 0,88 (d, • ЗН); 3,72 (s, ЗН); 3,96 (m, 1Н); 4,02 (m, 1Н); 4,88 (t, 1Н); 5,82 (d, 1Н); 6,23 (d, 1Н); 7,23 (m, ЗН); 7,62 (d, 1Н);
140b: δ = 0,50 ppm (s, ЗН); 0,89 (d, ЗН); 3,72 (s, ЗН);
3,96 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,89 (t, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 7,23 (m, ЗН); 7,62 (d, 1H)
Пример 32 (7E)-(1R,3R)-1,3-дихидрокси-24а-(1 метилбензимидазол-2-ил)-24а-хомо-19-нор-9,10секохола-5,7-диен-24а-он 142 • · • · · · • · · · · · • · · · • · · · · · · f f Д ...........
Обработват се 45 мг алкохол 139 аналог 25., при което се получават 26 мг (7Е)-(1 R,3R)- 1,3-бис[[( 1,1 диметилетил)диметилсилил]окси]-24а-(1метилбензимидазол-2-ил)-24а-хомо-19-нор-9,10-секохола5,7-диен-24а-он 141 като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2) : δ = 0,04 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 0,97 (d, 3H); 3,81 (s, 3H); 4,07 (m, 2H); 5,82 (d, 1H); 6,16 (d, 1H); 7,32 (t, 1H); 7,43 (m, 2H); 7,80 (d, 1H)
137. Обработват се 26 мг кетон 141 аналог 26., при което се получават 8 мг съединение 142 от заглавието като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2): δ = 0,53 ppm (s, ЗН); 0,97 (d, ЗН); 3,82 (s, ЗН); 3,96 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 4,05 (s, ЗН); 5,84 (d, 1H); 6,26 (d, 1H); 7,31 (t, 1H); 7,43 (m, 2H); 7,90 (d, 1H)
Пример 33
Етилов естер на (7Е)-(1ЯЗЯ)-1-(1,3-дихидрокси-24ахомо-10-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-ил)-3-[(4метоксифенил)метокси]-1Н-пиразол-4-карбонова киселина 153
138. Поставят се 10,1 мл диетилов естер на етоксиметиленмалонова киселина 143 и 3,3 мл хидразин в 100 мл етанол и се загряват в продължение на 1 час до кипене. След охлаждане се прибавя разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с оцетен естер, органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид, сеши се над натриев сулфат и разтворителят се отстранява. Остатъкът се • · · · • · · · « ♦ • · · · · · ·
115 хроматографира на силикагел c оцетен естер / хексан , при което се получават 11,2 г етилестерхидразид на етоксиметиленкарбонова киселина 144 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,25 ppm (t,3H); 1,29 (t, ЗН); 3,78 (sbr, 1H); 4,12 (q, 2H); 4,23 (q, 2H); 8,18 (s, 1H)
139. Обработват се 11,2 г хидразид 144 с 30 мл воден разтвор на натриевхидроксид /25 %/ и се разбърква в продължение на 1 час при стайна температура. Накрая се неутрализира с разредена солна киселина, екстрахира се с оцетен естер, органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер / хексан, при което се получават 2,6 г етилов есетр на З-хидроксипиразол-4-карбонова киселина 145 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3/CD3OD): δ = 1q25 ppm (t, ЗН); 4,20 (q, 2H); 4,25 (sbr, 1H); 7,63 (s, 1H)
140. Поставят се 516 мг натриев хидрид / 80 % суспензия / в 10 мл тетрахидрофуран / диметилформамид /1:1/ и се прибавя на капки пиразол 145 в 1 мл тетрахидрофуран / диметилформамид /1:1/. Разбърква се в продължение на 10 минути и след това се добавят 2,3 мл пара-метоксибензилбромид. Загрява се 4 часа при кипене и накрая след охлаждане се прибавя разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с оцетен естер, органичната фаза се промива c разтвор на натриев хлорид и разтворът се
отстранява. Остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер / хексан, при което последователно се получават 1,6 г естер на З-хидрокси-1[(4-метилфенил)метил]пиразол-4-карбонова киселина 146 както и 600 мг етилов естер на 3-(((4метоксифенил)метил]окси]пиразол-4-карбонава киленина 147 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): 146 : δ = 1,27 ppm (t, ЗН); 3,80 (s, ЗН); 4,22 (q, 2H); 5,04 (s, 2H); 7,18 (d, 2H); 7,41 (d, 2H); 7,60 (s,
1H);
147: δ = 1,30 ppm (t, ЗН); 3,80 (s, ЗН); 4,28 (q, 2H); 5,30 (s, 2H); 6,89 (d, d, 2H); 7,42 (d, 2H); 7,88 (s, 1H)
141. Поставят се 540 мг алкохол 7 в 30 мл дихлорметан и при температура 0° С се прибавят 0,4 мл триетиламин и 0,24 мл метансулфонилхлорид. Разбърква се в продължение на 1 час при 0° С, след това се прибава разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с дихлорметан, органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и разтворителят се отстранява, при което се получават 510 мг [1R[1 а(1 Р*),Зар,4а,7аа]]-5-(октахидро-7а-метил-4[(триетилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил]хексил(метилсулфонат) 148 като жълтеникаво масло, което сурово се превръща по - нататък.
142. Поставят се 36 мг нариев хлорид / 80 % / в 10 мл диметилформамид и при температура 0° С се прибавят 240 мг мезилат 148 и 88 мг натриев йодид. След 30 • * · · • ·
147 в минути се прибавя бензинов етер мл диметилформамид и се разбърква през нощта при стайна температура. Накрая се прибавя разтвор на натриев
хлорид, екстрахира се с оцетен естер, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и разтворът се отстранява. Остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер / хексан, при което се получават 580 мг етилов естер на [1R-pa(1R*),3aa,4a,7aa]]-1-[5[октахидро-7а-метил-4-[(триетилсилил)окси]-1Н-инден-1ил]хексил]-1Н-пиразол-4-карбонова киселина 149 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,55 ppm (q, 6H); 0,88/0,89 (d, ЗН); 0,90 (s, ЗН); 0,96 (t, 9H); 1, 33 (t, ЗН); 3,80 (s, ЗН); 3,92 (t, 2H); 4,30 (m, 1H); 4,24 (q, 2H); 5,22 (s, 2H); 6,90 (d, 2H); 7,42 (d, 2H); 7,69 (s, 1H)
143. Поставят се 500 мг силилетер 149 в 50 мл тетрахидрофуран и се добавят 262 мг тетрабутиламониев флуорид /хидрат/. Разбърква се в продължение на 24 часа при стайна температура и накрая се разрежда с разтвор на натриев хлорид. Екстрахира се с оцетен естер, органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и разтворителят се отстранява Остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер / хексан , при което се получават 183 мг етилов естер на [1Я-[1а(1Я*),Зар,4а,7аа]]-1-[5-(октахидро-4хидрокси-7а-метил-1Н-инден-1-ил]хексил]-3-[(4- метоксифенил)метокси]-1 Η- пиразол-4-карбонова киселина 150 като безцветно масло.
1H-NMR (CD2CI2): δ = 0,88 ppm (d, ЗН); 0,91 (s, ЗН); 1,28 (t, ЗН); 3,78 (s, ЗН); 3,90 (t, 2H); 4,03 (m, 1H); 4,22 (q, 2H); 5,18 (s, 2H); 6,88 (d, 2H); 7,38 (d, 2H0; 7,67 (s, 1H);
144. Обработват се 180 мг алкохол 150 аналог 11. и се получават 110 мг етилов естер [1/?-/7а(1/?*),Зар,7аа]]-1[5-октахидро-7а-метил-4-оксо-1 Н-инден-1 -ил]хексил]-3-[(4метоксифенил)-метокси]-1 Н-пиразол-4-карбонова киселина 151 като безцветно масло.
1H-NMR (CD2CI2); δ = 0,62 (s, ЗН); 0,97 (d, ЗН; 1,28 (t, ЗН); 3,80 (s, ЗН); 3,91 (t, 2Н); 4,18 (q, 2Н); 5,20 (s, 2Н); 6,88 (d, 2Н); 7,39 (d, 2Н); 7,69 (s, 1 Η)
145. Взаимодействат 137 мг фосфиноксид 13, който се депротонизира с 0,12 мл н-бутиллитиев разтвор /2,5 М в хексан /, с 60 мг кетон 151 аналог 12. и се получават 76 мг естер на (7E)-(1R, 3R)-1-[1,3-бис[[(1,1диметилетил)диметилсилил]окси]-24а-хомо-19-нор-9,10секохола-5,7-диен-24а-ил]-3-[(4-метоксифенил)метокси]-1Нпиразол-4-карбонова киселина 152 като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2): δ = 0,04 ppm (s, 12H); 0,50 (s, ЗН); 0,85 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 1,28 (t, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,88 (t, 2H); 4,04 (m, 2H); 4,18 (q, 2H); 5,17 (s, 2H); 5,79 (d, 1H); 6,14 (d, 1H); 6,88 (d, 2H); 7,38 (d, 2H); 7,65 (s, 1H)
ШЙмййвй
·· • · • • • · • • · • • • • • · • • · • · •
• • • •
• • • • • • •
···· • · · ·· • · · • · ····
119
145. Превръщат се 20 мг силилетер аналог 14. и след хроматографично пречистване с оцетен естер / хексан върху силикагел се получават 8 мг съединение 153 от заглавиет като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2): δ = 0,50 ppm (s, ЗН); 0,88 (d, 3); 1,24 (t, ЗН); 3,73 (s, ЗН); 3,88 (t, 2H); 3,98 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,18 (q, 1H); 5,15 (s, 2H); 5,80 (d, 1H); 6,23 (d, 1H0; 6,86 (d, 2H); 7,358 (d, 2H); 7,64 (s, 1H)
Пример 34
Естер на (7Е)-(1П,ЗН)-1-(1>3-дихидрокси-24а-хомо19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-ил)-3-хидрокси-1Нпиразол -4-карбонова киселина
147. Поставят се 110 мг кетон 151 в 5 мл етанол, прибавят се 40 мг паладий / въглен и се хидрира докато приключи абсорбирането на водород. Катализаторът се филтрува, органичната фаза се отделя накрая и остатъкът се хроматографира с оцетен естер/ хексан върху силикагел, при което се получават 90 мг естер на [1R[ 1 а( 1R*), ЗаЗ,7аа]]-1 -[5-(окгахид ро-7а-мети л-4-оксо-1Нинден-1-ил)]хексил]-3-хидрокси-1А/-пиразол -4-карбонова киселина 154 като безцветно масло.
1H-NMR (CD2CI2): δ = 0,58 ppm (s, ЗН); 0,90 (d, ЗН); 1q30 (t, ЗН); 3,90 (t, 2H); 4,28 (q, 2H); 7,57 (s, 1H)
148. Поставят се 90 мг алкохол 154 в 3 мл диметилформамид, добавят се 0,06 мл триетиламин и 0,42 ·· · ·· · · • · ·· · · ··· • · · · ·· • ···· ···· · • · · · ···· ···· ··· ·· ··· ·· ····
120 мл t- бутилдиметилсилилхлорид /1 М в хексан/ и се разбърква в продължение на 2 часа при стайна температура. Накрая се разрежда с разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с оцетен естер, органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид и се суши наз натриев сулфат. Разтворителят се отстранява, а остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер/ хексан, при което се получават 111 мг [1R-[1a(R*),3afi,7aa]]1 -[5-(октахид ро-7а-мети л-4-оксо-1 Н-инд е н-1 -и л)хекси л]-3[[(1,1-диметилетил)диметилсилил]окси]-1/7-пиразол-4карбонова киселина - етилестер 155 като безцветно масло.
1H-NMR (CD2CI2): δ = 0,23 ppm (s, 6H); 0,56 (s, ЗН); 0,90 (d, ЗН); 0,99 (s, 9H); 1q26 (t, ЗН); 3,84 (t, 2H); 4,20 (q, 2H); 7,64 (s, 1H)
149. Взаимодействат 171 мг фосфиноксид 13, който се депротонизира с 0р15 мл н-бутиллитиев разтвор, с 77 мг кетон 155 аналог 12, и се получават 41 мг етилестер на f7E)-(7R3R)-1-[1,3-6nc[[(1,1диметилетил)диметилсилил]окси]-24а-хомо- 19 -нор-9,10секохола-5,7-д иен-24а-ил)-3-[[(1,1 диметилетил)диметилсилил]окси]-1Н-пиразол-4-карбонова киселина 156 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,07 ppm (s, 12H); 0,29 (s, 6H); 0,53 (s, 3H); 0,91 (s, 18H); 0,92 (d, 3H); 1,02 (s, 9H); 1,32 (t,
·· · ·· · 9·· ···· ···· · · ·· • · · · · ··· • · · · · · · · ·· • · · · ···· ···· ··· ·· ··· ·· ····
121
ЗН); 3,90 (t, 2Н); 4,09 (m, 2Н); 4q27 (q, 2H); 5,82 (d,
1H)6,18(d, 1H);7,65 (s, 1H)
150. Превръщат се 41 мг силилетер 156 аналог 14. и след хроматографична пречистване с оцетен естер/ хексан се получават 19 мг съединение 157 от заглавието като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2 / CD3OD): δ = 0,50 ppm (s,3H); 0,83 (d, ЗН); 1,27 (d, ЗН); 3,83 (t, 2H); 3,92 (m, 1H); 3,99 (m, 1H0; 4,23 (q, 2H); 5,82 (d, 1H); 6,21 (d, 1H); 7,57 (s, 1H)
Пример 35 (7Е)-(1/?,3/?,24а/?)-24а-(4-метилфенил)-24а-хомо-19нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол 164a и (7E)(1ЯЗЯ24а$>24а-(4-метилфенил)-24а-хомо- 19-нор- 9^10секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол 164Ь
151. Поставят се 0,84 мл 4-бромтолуол в 18 мл тетрахидрофуран и при температура -78° С се добавят 2,72 мл н-бутиллитиев разтвор /2,5 М в хексан/. След 30 минути при същата температура се прибавят на капки 500 мг алдехид 8 в 3 мл тетрахидрофуран и се разбърква в продължение на 1 час. Накрая се прибавя разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с озетен естер, органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. Разтворителят се отстранява и остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер / хексан, при което се получават 381 мг [1R- ·· · ·· · · ·· ···· ···· · ♦ ·· ·· ··· ··· • ···· · · · ·· • · ······ ···· ··· ·· ··· ·· ·*··
122 pa(/R*),3ap,4a,7aa]]-a-[4- [окгахидро-7а-метил-4[(триетилсилил)окси]-1/-/-инден-1-ил]пентил]-4-метилфенилметанол 158 като безцветно масло.
1H-NMR CDCI3: δ = 0,56 ppm (q, 6H); 0,89 (d, ЗН); 0,91 (s, ЗН); 0,95 (t, 9H); 2,33 (s, ЗН); 4,02 (m, 1H); 4,62 (m, 1H); 7,13 (d, 2H); 7,23 (d, 2H)
152. Обработват се 315 мг алкохол 158 аналог 9. и се получават 302 мг [1 R-[1 а(1 Я*),Зар,4а,7аа]]-5-[октахидро-7а- ф метил-4-[(триетилсилил)окси]-1/-/-инден -1-ил]-1(метилфенил)хексил-ацетат 159 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,56 ppm (q, 6H); 0,88/0,89 (d, ЗН); 0,90 (s, ЗН); 0,95 (t, 9H); 2,05 (s, ЗН); 2,35 (s, ЗН); 4,02 (m, 1H); 5,70 (m, 1H); 7,14 (d, 2H); 7,22 (d, 2H)
153. Обработват се 300 мг ацетат 159 аналог 10. и се получават 228 мг [7ЯА7а(/?*),Зар,4а,7аа]]-1-[5-(ацетилокси)1-метил-5-(4-метилфенил)пентил]октахидро-7а-метил-1Нинден-4-ол 160 като безцветно масло.
• 1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,87/0,88 ppm (d, ЗН); 0,90/0,91 (s, ЗН); 2,07 (s, ЗН); 2,35 (s, ЗН): 4,08 (m, 1H); 5,70 (m, 1H); 7,15 (d, 2H): 7,22 (d, 2H);
Обрабатвот се 227 мг алкохол 160 аналог 11. и се получават 185 мг [1/?-[1а(/?*),За₽,7аа]]-1-[5-(ацетилокси)-1метил-5-(4-метилфенил)пентил]октахидро-1а-метил-4/-/инден-4-он 161 като безцветно масло.
·· · ·· · ·'·· • ··· · · · · · · · · • · · · · ··· • ···· ····· • · ······ ···· ··· ·· ··· ·· ····
123 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,62/0,63 ppm (s,3H);
0,92/0,93 (d, 3H); 2,05 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 5,69 (m, 1H); 7,12 (d, 2H); 7,21 d, 2H)
155. Взаимодействат 267 мг фосфиноксид 13, който се депротинизира с 0,23 мл н-бутиллитиев разтвор /2,5 М в хексан/, с 90 мг кетон 161 аналог 12. и се получават 163 мг (7Е)-(7/?,3/?)-24а-(ацетилокси)-1,3бис[[(1,1-диметилетил)диметилсилил]окси]-24а-(4метилпентил)-24-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен- 162 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3); δ = 0,07 ppm (s,12H); 0,52/0,53 (s, ЗН); 0,90 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 2,07 (s, 3H); 2,35 (s, 3H0; 4,08 (m, 2H); 5,70 (m, 1H); 5,80 (d, 1H; 6,18 (d, 1 ,H); 7,15 (d, 2H0; 7,22 (d, 2H)
156. Превръщат се 162 мг ацетат 162 аналог
13. и се получават 147 мг (7Е)-(1Я,3/?)-1,3-бис[[(1,1диметилетил)диметилсилил]окси]-24а* (4-метилфенил)-24хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-ол 163 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,04 ppm (s, 12H); 0,52/0,53 (s, ЗН); 0,88 (s, 18H); 0,89 (d, 3H); 2,25 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 4,63 (m, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 7,17 (d, 2H); 7,25 (d, 2H)
157. Обработват се 115 мг алкохол 163 аналог
14. и след отделяне на диастереомерите /относно С-24а/ чрез HPLC се получават 27 мг съединение 164 а и 30 мг съединение 164Ь като безцветна пяна.
• ft ft ·· · ··· ft ft ft· · · ·· ft · ·· ·· ft ft ft ··· • ft ft ft · ft ft ft ft· • ft · · · · ·· ft··· ·«· ·« ··· ······
124 1H-NMR(CD2CI2/CD3OD): 164a: δ = 0,48 ppm (s, 3H);
0,86 (d, 3H); 2,28 (s, 3H); 3,91 (m, 1H); 3,98 (m, 1H0; 4,51 (t, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,21 (d, 1H0; 7,10 (d, 2H); 7,17 (d, 2H)
164b : δ = 0,49 ppm (s, 3H); 0,86 (d, 3H); 2,28 (s, 3H);
3,91 (m, 1H); 3,98 (m, 1H); 4,52 (t, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,22 (d, 1H);7,10(d,2H); 7,17 (d, 2H)
Пример 36 (7 E)-(1 R,3R)-1,3-дихидрокси-24а-(4-метилфенил)24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он 166
158. Обрабатвот се 31 мг алкохол 163 аналог
25., при което се получават 19 мг (7Е)-(1 ЯЗ/?)-1,3-бис[[( 1,1диметилетил)диетилсилил]окси]-24а-(4-метилфенил)-24ахомо-19-нор-9,19-секохола-5,7-диен-24а-он 165 като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2): δ = 0,04 ppm (s, 12 H); 0,52 (s, 3H);
• 0,86 (s, 18H); 0,93 (d, 3H); 2,38s, 3H); 4,06 (m, 2H); 5,80 (d,
1H); 6,15 (d, 1H); 7,22 (d, 2H); 7,80 (d, 2H)
159. Обработват се 18 мг кетон 165 аналог 26., при което се получават 9 мг съединение 166 от заглавието като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2): δ = 0,53 ppm (s, ЗН); 0,95 (d, ЗН);
2,38 (s, ЗН); 3,96 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 5,84 (d, 1H); 6,26 (d, 1H); 7,26 (d, 2H); 7,84 (d, 2H)
·· • · 4 • e • · • ♦ • ·· • • · • ·
• • • · • • · •
···· ··· ·· • >· • · ····
125
Пример 37 (7Е-)-(1Я2ЯЗЯ,24а/?)-24а-(4-метилфенил)-24а-хомо19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,2,3,24а-тетрол 169а и (7 Е)-(1 Я28,ЗЯ24а8)-24а-(4-метилфенил)-24а-хомо-19нор-9,10-секохол а-5,7-диен-1,2,3,24а-тетрол 169Ь
160. Взаимодействат 327 мг [2-[[3S-(3R,4S,5S)-
3,4,5-трис[[(1,1-диметилетил)диметилсилил]окси]циклохексилиден]етил]дифенилфосфиноксид 61 b [ h. F. DeLuca et dl. J. Chem. 37, 3730 (1994)], които се депротонизират c 0p22 мл н-бутиллитиев разтвор, с 90 мг кетон 161 аналог 58 и се получават 118 мг (7E)-(1R,2R,3R)-24a-(aqeTnnoKcn)1 р2рЗ-трис[[(1,1 -д иметилетил)диметилсилил0окси]-24а-(4метилфенил)-24а-хомо-19-нор-9,10-диен 167 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,03-0,08 ppm (4 х s, 18Н); 0,52 (s, ЗН); 0,86 (s, 9H); 0,90 s, 18H); 0,91 (d, ЗН); 2,07 (s, ЗН); 2,35 (s, ЗН); 3,65 m, 1H); 3,85 (m, 1H); 3,96 (m, 1H); 5,69 (m, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 7,15 (d, 2H); 7,22 (d, 2H)
161. Превръщат се 117 мг (7E)-(1 R,2R,3R)1,2,3-трис[[(1,1-диметилетил)диметилсилил]окси]-24а-(4метилфенил)-24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24аол 167 аналог 13. и се получават 109 мг 168 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,03-0,08 ppm ( 4х s, 18Н; 0,52 (s, ЗН); 0,85 (s, 9H); 0,90 (s, 18H); 0,91 (d, ЗН); 2,35 (s, ЗН); 3,65 (m, 1H); 3,84 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 4,63 (m, 1H0; 5,80 (d, 1H); 6,17 (d, 1H); 7,18 (d, 2H); 7,24 (d, 2H)
162. Обработват се 108 мг алкохол 168 аналог 14. и след разделяне на диастереомерите /относно С-24а / чрез HPLC се получуват 12 мг съединение 169а от заглавието и 16 мг съединение 169 b като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2): 169 а: δ = 0,51 ppm (s, ЗН); 0,89 (d, ЗН); 2,29 (s, ЗН); 3,45 (m, 1Н); 3,60 (m, 1Н0; 4,00 (m, 1H); 4,59 (m, 1H); 5,81 (d, 1H); 6,22 (d, 1H); 7,11 (d, 2H); 7,20 (d, • 2H)
169b: δ = 0,50 ppm (s, ЗН); 0,88 (d, ЗН); 2,29 (s, ЗН); 4,45 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 4,00 (m, 1H0; 4,60 (t, 1H); 5,81 (d, 1H);6,22 (d, 1H); 7,11 (d, 2H); 7,20 (d, 2H)
Пример 38 (7Е>(7ЯЗЯ24а/?)-24а-(4-трифлуорметилфенил)-19нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол 176 a и (7E)(1ЯЗЯ24а$)-24а-(4-трифлуорметилфенил)-19-нор-9,10секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол 176Ь •
163. Поставят се 1,39 мл 4трифлуорметилбромбензол в 20 мл тетрахидрофуран и при температура -78° С се добавят 3,96 мл н-бутиллитиев разтвор /2,5 М в хексан/. Слез 30 минути при същата температура се добавят на капки 762 мг алдехид 8 в 5 мл тетрахидрофуран и се разбърква в продължение на 1 час. Накрая се прибавя разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с оцетен естер и се суши над натриев сулфат. Разтворителят се отстранява и остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер/ хексан, при което се получават 587 мг [1R/7а(7/?*),Зар,4а,7аа]]-а-[4-[октохидро-7а-метил-4[(триетилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил]пентил]-4(трифлуорметилфенил)метанол 170 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3); б = 0,56 ppm (q, 5Н); 0,89 (d, ЗН); 0,91 (s, ЗН); 0,95 (t, 9Н); 2,33 (s, ЗН); 4,02 (m, 1Н); 4,75 (т, 1Н); 7,48 (d, 2Н); 7,61 (d, 2Н)
164. Обрабатват се 580 мг алкохол 701 аналог
9. и се получават 566 мг [7R-f7a(7R*),3ap,4a,7aa]]-5[октахидро-7а-метил-4-[(триетилсилил)окси]-1Н-инден-1ил]-1-(4-трифлуорметилпентил)хексил-ацетат 171 като безцветна масло.
1H-NMR CDCI3): δ = 0,56 ppm (q, 6H); 0,88/0,89 (d, ЗН); 0,90/0,91 (s, ЗН); 0,95 (t, 9H); 2,10 (s, 3H0; 4,02 (m, 1H); 5,74 (m, 1H); 7,42 (d, 2H); 7,61 (d, 2H)
165. Обработват се 556 мг ацетат 171 аналог
10. като се получават 208 мг [7R-7a(7R*),3ap,4a,7aa]]-1-[5(ацетилокси)-1-метил-5-(4флуорметилфенил)пентил]окгахидро-7а-метил-1Н-инден-4ол 172 като безцветно масло.
1K-NMR (CDCI3): δ = 0,88/0,89 ppm (d,3H); 0,92/0,92 (s, ЗН); 2,11 (s, ЗН); 4,08 (m, 1H); 5,75 (m, 1H); 7,43 (d, 2H); 7,61 (d, 2H)
166. Обрабатват се 160 мг алкохол 172 аналог 11. и се получават 138 мг [1R-[1a(1R*), Зар,7аа]]-1-[5 (ацетилокси)-1-метил-5-(4трифлуорметилфенил)пентил]октахидро-7а-метил-4Нинден4-он 173 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3):6 = 0,61/0,62 ppm (s, ЗН); 0,92/0,93 (d, ЗН); 2,09 (s, ЗН); 5,75 (m, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,61 (d, 2H)
166. Взаимедействат 348 мг фосфиноксид 13, който се депротонизира с 0,29 мл н-бутиллитиев разтвор /2,5 М в хексан/, с 134 мг кетон 173 аналог 12, и се получават 173 мг (7Е)-(7Я,ЗЯ)-24а-(ацетилокси)-1,3бис[[(1,1-диметилетил)диметилсилил]окси]-24а-(4трифлуорметил-фенил)-24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7диен- 174 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,07 ppm (s, 12H); 0,52/0,53 (s, ЗН); 0,90 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 2,10 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 5,73 (m, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 7,44 (d, 2H); 7,61 (d, 2H)
167. Превръщат се 173 мг ацетат 174 аналог
13. и се получават 147 мг (7Е)-(1Я,ЗЯ)-1,3-бис[[(1,1диметилетил)диметилсилил]окси]-24а-(4трифлуорметилфенил)-24а-хомо-10-нор-9,10-секохола-5,7диен-24а-ол 175 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,05 ppm (s, 12H); 0,52/0,53 (s, ЗН); 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 4,09 (m, 2H); 4,76 (m, 1H0; 5,81 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,61 (d,2H);
169. Обработват се 113 мг алкохол 175 аналог 14. и след отделяне на диастереомерите /относно С-24а/ чрез HPLC се получават 21 мг съединение 176а от заглавието и
мг съединение 176Ь от заглавието и двете като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2): 176а: δ = 0,51 ppm (s, ЗН); 0,86 (d, ЗН); 3,95 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,73 (t, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,25 (d, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,60 (d, 2H)
176b: δ = 0,51 ppm (s, ЗН); 0,86 (d, ЗН); 3,95 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,74 (t, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,25 (d, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,60 (d, 2H) ф Пример 39 (7E)-(1 R,3R)-1,3-дих и дро кси -24a-(4трифлуорметилфенил)-24а-хомо-19-нор-9,10-секохола5,7-диен-24а-он 178
170. Обрабатват се 33 мг алкохол 175 аналог 25., като се получават 18 мг (7E)-(1R,3R)-1,3-6nc[[(1,1диметилетил)диметилсилил]окси]-24а-(4трифлуорметилфенил)-24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7диен-24а-он 177 като безцветна пяна.
• 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,07 ppm (s, 12H); 0,54 (s, ЗН); 0,89 (s, 18H);0,98 d, 3H); 4,08 (m, 2H); 5,82 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 7,73 (d, 2H); 8,08 (d, 2H)
171. Обрабатват се 18 мг кетон 177 аналог 26., и се получават 9 мг съединение 178 от заглавието като безцветна пяна.
• · · • · • е • · · · • · · • · ·· • · • · • · • · · · · · ·
130 1H-NMR (CD2CI2): δ = 0,54 ppm (s, ЗН); 0,95 (d,
ЗН); 3,96 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 5,85 (d, 1H); 6,26 (d, 1H); 7,73 (d, 2H); 8,05 (d, 2H)
Пример 40 (7Е)-(1/?,ЗЯ24а/?)-24а-(метоксифенил)-24а-хомо-19нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол 185а и (7Е)(1ЯЗЯ24а$)-24а-(4-метоксифенил)-24а-хомо-19-нор9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол 185Ь
172. Поставят се 0,85 мл 4-броманизол в 18 мл тетрахидрофуран и при температура -78° С се прибавят 2,72 мл н-бутиллитиев разтвор /2,5 М в хексан/. След 30 минути при същата температура се прибавят на капки 500 мг алдехид 8 в 4 мл тетрахидрофуран и се разбърква в продължение на 1 час. Накрая се прибавя разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с оцетен естер, органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. Разтворителят се отстранява и остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер/ хексан, при което се получават 497 мг [1R-{1a(7Я*),Зар,4а,7аа]]-а-[4-[октахидро-7а-метил-4[(триетилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил]пентил]-4(метоксифенил)метанол 179 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,54 ppm (q, 6H);0,89 (d, ЗН); 0,90 (s, ЗН); 0,94 (t, 9H); 3,80 (s, ЗН); 4,01 (m, 1H); 4,61 (m, 1H); 6,88 (d, 2H); 7,28 (d, 2H)
173. Обработват се 490 мг алкохол 179 аналог 9. и се получават 509 мг /7Я-/7а(7Я*),Зар,7аа]]-5-[октахидро-7а- метил-4- [(триетилсилил)окси]-1 Нинден-1-ил]-1-(4-метоксифенил)хексил-ацетат 180 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,56 ppm (q, 6H); 0,88/0,89 (d, ЗН); 0,90 (s, ЗН); 0,95 (t, 9H); 2,06 (s, ЗН); 3,80 (s, ЗН); 4,02 (m, 1H); 5,69 (m, 1H); 6,88 (d, 2H); 7,28 (d, 2H)
174. Обработват се 504 мг ацетат 180 аналог 180. и се получават 280 [7R-fa(7/?*),3ap,4a,7aa]]-1-[5(ацетилокси)-1-метил-5-(4метоксифенил)пентил]октахидро-7а-метил-1Н-инден-4-ол
181 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,87/0,88 ppm (d, ЗН); 0,91/0,92 (s, ЗН); 2,07 (s, ЗН); 3,80 (s, ЗН); 4,08 (m, 1H); 5,68 (m, 1H); 6,88 (d, 2H); 7,28 (d, 2H)
175. Обработват се 275 мг алкохол 181 аналог
11. и се получават 252 [7/?-[7а(7Я*ЛЗар,7аа]]-1-[5(ацетилокси)-1-метил-5-(4метоксифенил)пентил]окгахидро-7а-метил-4Н-инден-4-он
182 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,61/0,62 ppm (s, ЗН); 0,91/0,92 (d, ЗН); 2,07 (s, ЗН); 3,80 (s, 3H);5,68 (m, 1H); 6,88 (d, 2H); 7,28 (d, 2H)
176. Взаимодействат 370 мг фосфиноксид 13, който се депротонизира с 0,30 мл н-бутиллитиев разтвор /2,5 М в хексан/, с 130 мг кетон 182 аналог 12. и се получават 206 мг (7Е)-(1 ЯЗЯ)-24а-(ацетилокси)-1,3-
диметилетил)диметилсилил]окси]-24а-(4-метоксифенил)
24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-д иен- 183 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,07 ppm (s, 12H); 0,52/0,53 (s,
ЗН); 0,90 (s, 18H); 0,91 (d, 3H); 2,03 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 5,69 (m, 1H); 5,81 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 6,88 (d, 2H);
7,28 (d, 2H)
177. Превръщат се 200 мг ацетат 183 аналог 13. и се получават 175 мг (7Е)-(1 R,3R)-^ ,3-бис[[(1,1- диметилетил)диметилсилил]окси]-24а-(4-метоксифенил)24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-ол 184 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3): δ = ppm (s, 12H); 0,52/0,53 (s, ЗН); 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 3,80 (s, 3H); 4,09 (m, 2H); 4,63 (m, 1H); 5,81 (d, 1H); 6,18 (d, 1H0; 6,90 (d, 2H); 7,30 (d, 2H)
178. Обработват се 130 мг алкохол 184 аналог
14. и след отделяне на диастереомерите /относно С-24а/ чрез HPLC се получават 26 мг съединение 185а от заглавието и 22 мг съединение 185Ь от заглавието и двете като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2): 186а: δ = 0,52 ppm (s, ЗН); 0,89 (d, ЗН); 3,80 (s, ЗН); 3,97 (m, 1Н); 4,04 (m, 1Н); 4,59 (t, 1Н); 5,82 (d, 1Н); 6,27 (d, 1Н); 6,88 (d, 2Н); 7,25 (d, 2Н);
185b: δ = 0,52 ppm (s, ЗН); 0,89 (d, ЗН); 3,79 (s, ЗН); 3,97 (m, 1H); 4,04 (m, 1H); 4,60 (t, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,27 (d, 1H); 6,88 (d, 2H); 7,25 (d, 2H)
Пример 41 (7 Е)-(1 R,3R)-1,3-дихидрокси-24а-(4-метоксифенил)24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-д иен-24а-он 187
179. Обработват се 44 мг алкохол 184 аналог
25., при което се получават 27 мг (7Е)-(1 R,3R)A,3-бис[[(1,1диметилетил)диметилсилил]окси]-24а-(4-метоксифенил)24а-хомо- 19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он 186 като ф безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2): δ = 0,04 ppm (s, 12H); 0,84 (s, 18H);
0,94 (d, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 5,31 (d, 1H); 6,15 (d,
1H); 6,91 (d, 2H); 7,90 (d, 2H)
180. Обработват се 27 мг кетон 186 аналог 26., при което се получават 26 мг съединение 187 от заглавието като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2): δ = 0,51 ppm (s, ЗН); 0,92 (d, ЗН);
3,80 (s, ЗН); 3,96 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 5,83 (d, 1H); 6,24 (d, ♦ 1H); 6,92 (d,2H); 7,91 (d, 2H)
Пример 42 (7Е)-(1/?,3/?,205,24аЯ)-24а-(тиазол-2-ил)-24а-хомо10-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол 202а и (7ЕХ7/?,ЗЯ20$,24а$)-24а-(тиазол-2-ил)-24а-хомо-19-нор9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол 202Ь
181. Поставят се 3,89 г алкохол 3 в 250 мл дихлорметан и се добавят 7,74 г пиридиниев хлорохромат.
Разбърква се в продължение на 3 часа при стайна температура и накрая се разрежда с диетилетер, изсмуква се през целит и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер/ хексан, при което се получават 3,19 г [1R-[1a-(R*)f3a^,4djBa]]-2[октахидро-7а-метил-4-[(триетилсили)окси]-1/7-инден-1ил]пропанол 188 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,56 ppm (q, 6H); 0,93 (s, ЗН); 0,94 (t, 9H); 1,10 (t, 9H); 4,07 (m, 1H0; 9,58 (s, 1H)
182. Проставят се 6,23 г алдехид 188 в 60 мл толуол и 60 мл метанол, добавят се 4 мл диазабициклоундекан и се разбърква в продължение на 4 d при стайна температура. Суровият продукт се концентрира и се хроматографира на силикагел с оцетен естер / хексан, при което се получават 5,63 г диастереомерна смес [1R/7а(7£*),Зар,4а,7аа]]-2-[октахидро-7а-метил-4[(триетилсилил)-окси]-1/-/-инден-1-ил]пропанал 188 и [1R[1a(1R*), Зар,4а,7аа]]-2-[октахидро-7а-метил-4[(триетилсилил)окси]-1/7-инден-1-ил]пропанал 189 и двете като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): 189 : δ = 0,56 ppm (q, 6H); 0,93 (d, ЗН); 0,94 (t, 9H); 1,02 (d, ЗН); 4,07 (m, 1H); 9,53 (d, 1H)
183. разтварят се 5,63 г епимерна смес от алдехиди 188 / 189 в 100 мл етанол и 10 мл тетрахидрофуран и се добавят 377 мг натриев борхиидрид. Разбърква се в продължение на 1 час при стайна температура и накрая се брибавя много внимателно разтвор на амониев хлорид, i
органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер / хексан, при което се получават 2,61 г [1R[а(Р*),Зар,4а,7аа]]-2-[октахидро-7а-метил-4[(триетилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил]-1-пропанол 190 заедно с 2,10 г 20 нормално спрегнато съединение 3 като безцветни масла.
1H-NMR (CDCI3): δ . 0,55 ppm (q, 6H); 0,92 (d, ЗН); 0,94 (t, 9H); 0,98 (d, ЗН); 3,46 (dd, 1H); 3,72 (dd, 1H); 4,03 (m, 1H)
184. Поставят се 2,61 г алкохол 190 в 80 мл пиридин, охлажда се до 0° С и се прибавят 3,04 г паратолуолсулфонилхлорид. Разбърква се в продължение на 5 часа при същата температура и реакционната смес се излива в разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Екстрахира се с оцетен естер, органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. Остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер / хексан, при което се получават 3,19 г [1R[1а(1Я*),Зар,4а,7аа]]-2-[октахидро-7а-метил-4[(триетилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил]пропил-(4метилбензенсулфонат) 191 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,54 ppm (q, 6H); 0,81 (s, ЗН); 0,88 (d, ЗН); 0,94 (t, 9H); 2,47 (s, ЗН); 3,78 (dd, 1H); 4,01 (m, 1H); 4,12 (dd, 1H); 7,34 (d, 1H); 7,79 (d, 1H)
185. Поставят се 4,5 мл пропаргил-ТНР-етер в 100 мл диоксан и се прибавят ня капки 12,8 мл н-бутиллитиев ·· ···· · ·· •· «· •· •· • ·
136
След в 20 • · • · · • · • · • · ···· час се прибавят на мл диоксан. За 2 d кипене. След охлаждане се разтвор /2,5 М в хексан/. капки 3,18 г тозилат 191 /денонощия/ се загрява до третира с разтвор на натриев бикарбонат, екстрахира се с оцетен естер, органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер / хексан, при което се получават 2,62 г [1R-[1a(1S*),Зар, 4а,7аа]]октахидро-7а-метил-1-[5-[(тетрахидро-2Н-пиран-2-ил)окси]-
-метил-3-пентинил]-4-[(триетилсилил)окси]-1 Н-инден 192 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,55 ppm (q, 6H); 0,89 (s, ЗН); 0,92 (d, ЗН); 0,94 (t, 9H); 4,02 (m, 1H); 4,28 (m, 2H); 4,94 (m, 1H)
186. Поставят се 2,62 г алкин 192 в 50 мл оцетен естер, добавят се 465 мг платина/ въглен /10 %/ и 1,06 г натриев бикарбонат и се хидрира при нормално налягане. Суровият продукт /2,08 г/ [7R-pa(1S*),3ap,4a,7aa]]окгахидро-7а-метил-1-[5-[(тетрахидро-2Н-пиран-2ил)окси]1-метил-4-[(триетилсилил)окси]-1 Н-инден 193 се подлага директно на по-нататъшно превръщане.
187. поставят се 2,08 г TH Р-етер 193 в 100 мл дихлорметан и се прибавят на капки 9,2 мл разтвор на диетилалуминиев хлорид /1,8 М в толуол/. След 2 часа се прибавя изопропанол / вода (15 : 85 ), добавя се толуол и се разбърква през нощта. Накрая се изсмуква през целит и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер / хексан, при което се получават ·· · ·· · .< ,, • ··· · ··· · ·,, ·· ··· «·, * · · · · · · · ·φ ···· ··· *φφ* *··*··»*
137
1,02 г [1R- [7a(7S*),3ap,4a,7aa]]-5[октахидро-7а-метил-4-[(триетилсилил)окси]-1Н-инден-1ил]-1-хексанол 194 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ - 0,56 ppm (q, 6H); 0,82 (d, ЗН); 0,92 (s, ЗН); 0,96 (t, 9H); 3,64 (t, 2H); 4,02 (m, 1H)
188. разтварят се 1,02 г алкохол 194 в 40 мл дихлорметан и след това се прибавят 835 мг приридиниев хлорхромат. Разбърква се в продължение на 2 часа при стайна температура, добавя се диетилетер, филтрува се през целит и се концентрира. Осатъкат се хроматографира на силикагел с оцетен естер / хексан, при което се получават 810 мг [7/?-/·7α(7δ*),33β,4α,73α]]-5-[οκτ3ΧΗΛρο-73метил-4-[(триетилсилил)окси]-1/7-инден-1-ил] хексанал 195 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,56 ppm (q, 6H); 0,83 (d, ЗН); 0,91 (s, ЗН); 0,96 (t, 9H); 2,40 (t, 2H); 4,02 (m, 1H); 9,78 (sbr, 1H)
189. Поставят се 0,99 мл 2-бромтиазол в 20 мл тетрахидрофуран и при температура -78° С се добавят 4,42 мл н-бутиллитиев разтвор /2,5 М в хексан/. Слез 30 минути при същата температура се прибавят на капки 810 мг алдехид 195 в 5 мл тетрахидрофура и се разбърква в продължение на 1 час. Накрая се прибавя разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с оцетен естер, органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. Разтворителят се отстранява и остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер / хексан, при което се получават 878 мг [1R-
138 /7a(7S*),3ap,4a,7aa]]-a-[4- [октахидро-7а-метил-4[(триетилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил]пентил]тиазол-2метанол 196 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,57 ppm (q, 6H); 0,80 (d, ЗН); 0,90 (s, ЗН); 0,97 (t, 9H); 4,02 (m, 1H); 5,01 (m, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,72 (d, 1H)
190. Обработват се 878 мг алкохол 196 аналог 1. и се получават 709 мг [1 R-[1 а(1 S*),3ap,-4а,7аа]]-5-[октахидро-7а- ф метил-4-[(триетилсилил)окси]-1Н-инден-1-ил]-1-(тиазол-2ил)хексил-ацетат 197 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,56 ppm (q, 6H); 0,78/0,79 (d, ЗН); 0,89 (s, ЗН); 0,96 (t, 9H); 2,14 (s, ЗН); 4,02 (m, 1H); 6,10 (t, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,78 (d, 1H)
191. Обработват се 704 мг ацетат 197 аналог 10. и се получават 490 мг [1R-/7af1S*/3ap,4a,7aa]]-1-[5(ацетилокси)-1-метил-5-(тиазол-2-ил)пентил]октахидро-7аметил-1Н-инден-4-ол 198 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,78/0,79 ppm (d, ЗН); 0,92 (s, ЗН); 2,16 (s, ЗН); 4,07 (m, 1H); 6,10 (t, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,78 (d, 1H)
192. Обработват се 485 мг алкохол 198 аналог 11. и се получават 480 мг [1R-[1a(1 (ацетилокси)-1-метил-5-(тиазол-2-ил)пентил]октахидро-7аметил-4/7-инден-4-он 199 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): б = 0,60 ppm (s, ЗН); 0,81/0,82 (d, ЗН);
2,13 (s, ЗН); 6,10 (t, 1Н); 7,31 (d, 1Н); 7,78 (d, 1Н) * · · · · · . .
···· ·· ·· (aa ** ·»..
141
198. Взаимодействат 740 мг фосфиноксид 17, който се депротонизира с 0,61 мл н-бутиллитиев разтвор /2,5 М в хексан/, с 240 мг кетон 199 аналог 15, и се получават 392 мг (5Z,7E)-(1 S,3R,20S)- 24а-(ацетилокси)1,5-бис[[(1,1-диметилетил)диметилсилил]окси]-24а-(тиазол2-ил)-хомо-9,10-секохола-5,7,10(19)-триен 205 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,07 ppm (s, 12H); 0,52 (s, ЗН); 0,83 (d, ЗН); 0,90 (s, 18H); 2,16 (s, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H); 5,19 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,10 (t, 1h); 6,24 (d, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,78 (d, 1H)
199. Превръщат се 392 мг ацетат 205 аналог
13. и се получават 274 мг (5Z,7E)-(1 S,3R,20S)-1,3-бис[[(1,1- диметилетил)диметилсилил]Щ|г;-24а-(тиазол-2-ил)-24ахомо-9,10-секохола-5,7,10/19/-триен-24а-ол 206 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,07 ppm (s, 12H); 0,52 (s, ЗН); 0,83 (d, ЗН); 0,90 (s, 18H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H); 5,01 (m, 1H); 5,18 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,72 (d, 1H)
200. Обработват се 218 мг алкохол 206 аналог
14. и след отделяне на диастереомерите чрез HPLC се получават 40 мг съединение 207а от заглавието и 39 мг съединение 207Ь от заглавието и двете като безцветна пяна.
* **····· ·*·· ··· ·· ·»· ·· ··«·
142 1 H-NMR (CD2CI2 / CD3OD): 207a: δ = 0,50 ppm (s, 3H); 0,79 (d, 3H); 4,13 (m, 1H); 4,34 (m, 1H); 4,90 (t, 1H); 4,93 (s, 1H); 5,28 (s, 1H0; 6,00 (d, 1H); 6,32 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,69 (d, 1H)
207b: δ = 0,50 ppm (s, 3H); 0,80 (d, 3H); 4,13 (m, 1H); 4,34 (m, 1H); 4,91 (t, 1H); 4,93 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,32 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,69 (d, 1H);
Пример 45 (5Z,7E)-(1 S,3R,20S)-1,3-дихидрокси-24а-(тиазол-2ил)-24а-хомо-9,10-секохола-5,7,10/19/-триен-24а-он 209
201. Обработват се 51 мг алкохол 206 аналог 25., при което се получават 42 мг (5,7Е)-(1 S,3R,20S0-1,3бис[[(1,1-диметилетил)диметилсилил]окси]-24а-(тиазол-2ил)-24а-хомо-9,10-секохола-5,7,10/19/-триен-24а-он 208 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,07 ppm (s, 12H); 0,52 (s, ЗН); 0,89 (s, 18H); 0,90 (d, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H); 5,19 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 6,24 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 8,00 (d, 1H)
202. Обрабатват се 41 мг кетон 208 аналог 26., като се получават 14 мг съединение 209 като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2): δ = 0,50ppm (s, ЗН); 0,86 (d, ЗН); 4,15 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,94 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,34 (d, 1H); 7,66 (d, 1H0; 7,96 (d, 1H)
143
Пример 46 (52,7Е>^5,ЗЯ245)-24-(тиазол-2-ил)-9,10-секохола5,7,10/19/-триен-1,3,24-триол 217а и (5Z,7E)(15,3/?,24Я)-24-(тиазол-2-ил)-9,10-секохола-5,7,10/19/триен-1,3,24-триол 217Ь
203. Разтварят се 21 мг (5Z,7E)-(1 S,3R,20S)1,3-бис[[(1,1-диметилетил)диметилсилил]окси]-20-метил-
9,10-секопренга-5,7,10/19/-триен-21-ал 210 ( Schering AG, WO 97/41096) в 70 мл тетрахидрофуран и 140 мл етанол и при температура 0° С се прибавят 715 мг натриев борхидрид. Разбърква се в продължение на 1 час при температура 0° С и накрая се прибавя разтвор на амониев хлорид. Екстрахира се с оцетен естер, олганичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер / хексан, при което се получават 20,54 г 211 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,07 ppm (s, 12H); 0,56 (s, ЗН); 0,89 (s, 18H); 1,08 (d, 3H); 3,40 (dd, 1H); 3,67 (dd, 1H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,87 (s, 1H); 5,19 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 6,23 (d, 1H)
204. Разтварят се 14,54 г алкохол 211 в 233 мл пиридин, добавят се 11,14 г пара-толуолсулфонилхлорид и се разбърква 4 часа при стайна температура. Смесва се много внимателно с разтвор на натриев бикарбонат, екстрахира се с оцетен естер, органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид и се суши над ···· ··· *♦·* *··* ·ί·«
144 натриев сулфат. Остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер / хексан, при което се получават 14,73 г (5Ζ, 7E)-(1S,3R,20Syt ,3-бис[[(1,1-диметилетил)диметилсили]окси]-20-метил-9,10-секопрегна5,7,10/19/-триен-21-(4-метилбензсулфонат) 212 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,07 ppm (s, 12H); 0,51 (s, ЗН); 0,89 (s, 18H); 1,00 (d, 3H); 2,47 s, 3H); 3,71 (dd, 1H); 3,99 (dd, 1H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,87 (s, 1H0;5,19 (s, 1H); 6,00 φ (d, 1H); 6,22 (d, 1H); 7,37 (d, 2H); 7,80 (d, 2H)
205. разтварят се 14,73 г тозилат 212 в 295 мл дихлорметан и 295 мл ацетонитрил, добавят се 16,9 г литиев бромид и 700 мг 1,8-бис/демитиламино/нафталин и се разбърква през нощта при температура 60° С. Смесва се с разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с дихлорметан, органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер / хексан, при което се получават 9,70 г • (5Z, 7E)-(1S,3R,20S)-l , 3-бис[[( 1,1 - диметилетил)диметилсилил]окси]-21-бром-20-метил9,10/19/-секопрегна-5,7,10/19/-триен 213 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,07 ppm (s, 12H); 0,58 (s, ЗН); 0,89 (s, 18H); 1,11 (d, 3H); 3,38 (dd, 1H); 3,52 (dd, 1H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H); 5,20 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 6,25 (d, 1H) • · · · · · · · ···· ··· ·· *·· ·« ····
145
206. Поставя се литиев диизопропиламид в 15,5 мл диизопропиламин и 49 мл н-бутиллитий /2,5 М в хексан/ в 150 мл тетрахидрофуран, охлажда се до температура -78° С и се добавят на капки 6,34 мл ацетонитрил. След 30 минути се прибавят 7,8 г бромид 213 в 20 мл тетрахидрофуран. Оставя се реакционната смес да се загрее до стайна температура, разбърква се в продължение на 2 часа и се смесва с разтвор на натриев хлорид. Екстрахира се с оцетен естер, органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер/ хексан, при което се получават 5,9 г (5Z,7E)-(7S,3R)-1,3-6nc[[(1,1диметил-етил)диметилсилил]окси]-9,10-секохола-5,7,10/19/триен-24-нитрил 214 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,07 ppm (s, 12Н); 0,57 (s, ЗН); 0,89 (s, 18H); 0,97 (d, ЗН); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H); 5,19 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 6,23 (d, 1H)
207. Разтварят се 3,2 г нитрил 214 в 50 мл тетрахидрофуран и се охлажда до температура 0° С. При същата температура се прибавят на капки 16,8 мл диизобутилалуминиев хидрид /1,2 М в толуол/ и се разбърква в продължение на 2 часа. Накрая се прибавя разтвор на алуминиев хлорид, утайката се изсмуква на нучфилтър и се екстрахира с оцетен естер. Органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Осатъкът се хроматографира на силикагел к оцетен естер / хексан, при
което се получават 2,5 г (5Z, 7Е)-(1 S,3R)-1,3-бис[[(1,1диметилетил)диметил-силил]окси]-9,10-секохола-5,7,10/19/триен-24-ал 215 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,07 ppm (s, 12H); 0,54 (s, ЗН); 0,89 (s, 18H); 0,94 (d, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H); 5,19 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 9,79 (sbr, 1H)
207. Поставят се 285 мг тиазол в 5 мл тетрахидрофуран и при температура -78° С се прибавят ф 1,34 мл н-бутиллитиев разтвор /2,5 М в хексан/. След 30 минути при същата температура се прибавят на капки 400 мг алдехид 215 в 2 мл тетрахидрофура и се разбърква в продължение на 1 час. Накрая се се прибавя разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с оцетен естер, органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. Разтворителят се отстранява и остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер / хексан, при което се получават 311 мг (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3бис[[(1,1-диметилетил)диметилсили]окси]-24-(тиазол-2-ил)• 9,10-секохола-5,7,10/19/-триен-24-ол 216 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,07 ppm (s, 12H); 0,53 (s, ЗН); 0,89 (s, 18H); 0,95 (d, 3H); 4q19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (S, 1H); 4,98 (M, 1H); 5,19 (S, 1H); 6,01 (D, 1H); 6,23 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,72 (d, 1H)
209. Обработват се 130 мг алкохол 216 аналог 14. и след отделяне на диастереомерите /отн. С-24а/ чрез HPLC се получават 19 мг съединение 217а от заглавието и 16 •· · · · · ·♦ ·· ···· · · · » ···· • * · 9 · 9 9 9
9999 999 99 999 99 9999
147 мг съединение 217b от заглавието и двете като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2 / CD3OD): 217а : δ = 0,50 ppm (s, ЗН); 0,92 (d, ЗН); 4,10 (m, 1Н); 4,33 (m, 1Н); 4,85 (m, 1Н); 4,93 (s, 1Н); 5,28 (s, 1Н); 5,01 (d, 1Н); 6,32 (d, 1Н); 7,32 (d, 1Н); 7,64 (d,1H)
217b : δ = 0,51 ppm (s, ЗН); 0,92 (d, ЗН); 4,10 (m, 1H); 4,33 (m, 1H); 4,86 (m, 1H); 4,93 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,33 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,65 (d, 1H)
Пример 47 (5Z,7E)-(1 S,3R)-1,3-дихидрокси-24-(тиазол-2-ил)-
9,10-секохола-5,7,10/19/-триен-24-он 219
210. Обработват се 40 мг алкохол 216 аналог 25., при което се получават 24 мг (5Z,7E)-(1 S,3R)- 1,3-бис[[(1,1диметилетил)диметилсили]окси]-24-(тиазол-2-ил)-9,10секохола-5,7,10/19/-триен-24-он 218 като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2): δ = 0,04 (s, 12Н); 0,52 (s, ЗН); 0,84 (s, 18Н); 0,97 (d, ЗН); 4,17 (m, 1Н); 4,36 (m, 1Н); 4,84 (s, 1Н); 5,16 (s, 1Н); 6,01 (d, 1Н); 6,23 (d, 1Н); 7,65 (d, 1Н); 7,97 (d, 1Н)
211. Обработват се 24 мг кетон 218 аналог 26., при което се получават 14 мг съединение 219 от заглавието като безцветна пяна.
1 H-NMR (CD2CI2): δ = 0,55 ppm (s, ЗН); 0,99 (d, ЗН); 4,15 (m, 1Н); 4,36 (m, 1Н); 4,93 (s, 1Н); 5,28 (s, 1Н); 6,00 (d, 1Н); 6,33 (d, 1Н); 7,65 (d, 1Н); 7,98 (d, 1Н) • · · · · · · ··· ·· · · · · · · · · ·
148
Пример 48 (5Z,7EH1S,3R,24S)-(4-MeTWiTna3On-2-Hn)-9,10секохола-5,7,10/19/-триен-1,3,24-триол 221а и (5Z,7E)(1$,ЗЯ24Р)-24-(4-метилтиазол-2-ил)-9,10-секохола5,7,10/19/-триен-1,3,24-триол 221 b
212. Поставят се 991 мг 4-метилтиазол в 15 мл тетрахидрофуран и при температура -78° С се прибавят 4 мл н-бутиллитиев разтвор /2,5 М в хексан/. След 30 минути при същата температура се прибавят на капки 1,2 г алдехид 215 в 8 мл тетрахидрофуран и се разбърква в продължение на 1 час. Накрая се прибавя разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с оцетен естер, органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. Разтворителят се отстранява и остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер / хексан, при което се получават 1,03 г (5Z,7E)- (1S.3R)- 1,3бис[[(1,1-диметилетил)диметилсилил]окси]-24-(4метилтиазол-2-ил)-9,10-секохола-5,7,10/19/-триен-24-ол 220 като безцветно масло.
1H-NMR (CD2CI2) : δ = 0,06 ppm (s, 12H); 0,53 (s, ЗН); 0,87 (s, 18H0; 0,94 (d, 3H); 2,35 (s,3H); 4,17 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,85 (s, 1H); 4,86 (m, 1H); 5,17 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 6,83 (s, 1H)
213. Обработват ce 250 мг алкохол 220 аналог
14. и след отделяне на диастереомерите /отн. С-24/ чрез
149
HPLC се получават 57 мг съединение 221а и 63 мг съединение 221 b и двете като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2): 221а: δ = 0,51 ppm (s, ЗН); 0,93 (d,
ЗН); 2,36 (s, ЗН); 4,16 (m, 1Н); 4,36 (m, 1Н); 4,85 (m, 1Н); 4,93 (s, 1Н); 5,28 (s, 1Н); 6,00 (d, 1Н); 6,33 (d, 1Н); 6,81 (s, 1Н)
221b : δ = 0,51 ppm (s, ЗН); 0,93 (d, ЗН); 2,36 (s, 3h);
4q16 (m, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,85 (m, 1H); 4,92 (s, 1H); 5,27 (s,
1H); 6,00 (d, 1H); 6,33 (d, 1H); 6,82 (s, 1H)
Пример 49 (5Z, 7E)-(1S,3R)-1,3-дихидрокси-24-(4-метилтиазол2-и л )-9,10-секохола-5,7,10/19/-триен-24-он 223
214. Обработват се 70 мг алкохол 220 аналог 25., при което се получават 56 мг (5Z,7E)-(1 S,3R)A,3бис[[( 1,1 -диметилетил)диметилсилил]окси]-24-(4метилтиазол-2-ил)-9,10-секохола-5,7,10/19/-триен-24-он 222 като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CL2): δ = 0,04 ppm (s, 12H); 0,51 (s, ЗН);
• 0,82 (s, 18H); 0,95 (d, 3H); 2q44 (s, 3H); 4,16 (m, 1H); 4,35 (m,
1H); 4,82 (s, 1H); 5,15 (s, 1H); 5,99 (d, 1H); 6,22 (d, 1H); 7,18 (s,1H)
215. Обрабатват се 56 мг кетон 222 аналог 26., при което се получават 25 мг съединение 223 от заглавието като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2): δ = 0,54 ppm (s, ЗН); 0,99 (d, ЗН); 2,49 (s, ЗН); 4,16 (m, 1Н); 4,38 (m, 1Н); 4,94 (s, 1Н); 5,28 (s, 1Н); 6,00 (d, 1Н); 6,34 (d, 1Н); 7,24 (d, 1 Η) • A ·
150
Пример 50 (5Z,7E)-(1S,3R,24S)-24-(TneH-2-Mn)-9,10-ceKOxona5,7,10/19/-триен-1,3,24-триол 225a и (5Z,7E)(1 S,3R,24R)-24-(TMeH-2-wi)-9,10-секохола-5,7,19/19/-триен1,3,24-триол 225b
216. поставят се 450 мг тиофен в 10 мл тетрахидрофуран и при температура -78° С се прибавят 2 мл н-бутиллитиев разтвор /2,5 М в хексан/. Слез 30 минути при същата температура се прибавят на капки 600 мг алдехид 215 в 4 мл тетрахидрофуран и се разбърква в продължение на 1 час. Накрая се смесва с разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с оцетен естер, органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. Разтворителят се отстранява и остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер / хексан, при което се получават 398 мг (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3бис[[(1,1-диметилетил)диметилсилил]окси]-24-(тиен-2-ил)-
9,10-секохола-5,7,10/19/-триен-24-ол 224 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,06 ppm (s, 12H); 0,53 (s, ЗН); 0,89 (s, 18H); 0,94 (d, 3H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,86 (s, 1H); 4,86 (m, 1H); 5,17 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 6,98 (m, 2H); 7,24 (m, 1H)
217.
Обрабатват се 92 мг алкохол 224 аналог
14. и след отделяне на диастереомерите /отн. С-24/ чрез HPLC се получават 21 мг съединение 225а от заглавието •· · ·· · с* ·· • ··· · ··· · ·· · • · · · · е·· ···· ··· ·· ··· ·· ····
151 и 19 мг съединение 225Ь от заглавието и двете като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2): 225а : δ = 0,51 ppm s, ЗН); 0,92 (d,
ЗН); 4,14 (m, 1Н); 4,34 (m, 1Н); 4,83 (dd, 1Н); 4,93 (s, 1Н);
5,28 (s, 1Н); 6,00 (d, 1Н); 6,33 (d, 1Н); 6,92 (m, 2Н); 7,22 (dd, 1Н)
225b : δ = 0,51 ppm (s, ЗН); 0,92 (d, ЗН); 4,15 (m, 1H0;
4.35 (m, 1H); 4,84 (t, 1H); 4,92 (s, 1H); 5,27 (s, 1H0; 6,00 (d,
1H); 6,33 (d, 1H); 6,92 (m, 1H0; 7,21 (dd, 1H)
Пример 51 (5Z,7E)-(1 S,3R)-1,3-дихидрокси-24-(тиен-2-ил)-9,10секохола-5,7,10/19/-триен-24-он 227
218. Обработват се 70 мг алкохол 224 аналог 25., при което се получават 28 мг f5Z,7E)-flS,3/?)-1,3-6HC[[(1,1диметилетил)диметилсилил]окси]-24 -(тиен-2-ил)-9,10секохола-5,7,10/19/-триен-24-он 226 като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2): δ = 0,05 ppm (s, 12H); 0,52 (s, ЗН);
0,84 (s, 18H); 0,95 (d, 3H); 4,16 (m, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,38 (s, • 1H); 5,15 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 7,13 (t, 1H); 7,63 (d, 1H);7,70 (d, 1H)
218. Обработват се 28 мг кетон 226 аналог 26., при което се получават 11 мг съединение 227 от заглавието като безцветна пяна.
1H-NMR CD2CI2): δ = 0,54 ppm (s, ЗН); 0,99 (d, ЗН); 4,16 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,95 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 6,00 (d, 1H);
6.35 (d, 1H); 7,12 (dd, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,71 (d, 1H);
• · · · · ·4. «· • · · · · « ·> · · «· • · V · · · ·· • ···« ···«φ • · · · · ·· · ···· ··· ·· «·· «· ····
152
Пример 52 (5Z,7E)-(7S,3/?,24S)-24-(4-MeTMn™eH-2-Mn)-9,10секохола-5,7,10/19/-триен-1,3,24-триол 229а и (5Z,7E)(15,3/?,24/?)-24-(4-метилтиен-2-ил)-9,10-секохола5,7,10/19/-триен-триол 229Ь
220. Поставят се 500 мг 4-метилтиофен в 10 мл тетрахидрофуран и при температура -78° С се прибавят 2 мл н-бутиллитиев разтвор /2,5 М в хексан/. След 30 минути при същата температура си прибавят 600 мг алдехид 215 в 4 мл тетрахидрофуран и се разбърква в продължение на 1 час. Накрая се прибавя разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с оцетен естер, органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. Разтворителят се отстранява и остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер / хексан, при което се получават 402 мг (5Z,7E)-(1 S,3R)1,3-бис[[(1,1-диметилетил)диметилсилил]окси]-24-(4метилтиен-2-ил)-9,10-секохола-5,7,10/19/-триен-24-ол 228 като безцветно масло.
1H-NMR (CD2CI2): δ = 0,06 ppm (s, 12H); 0,55 (s, ЗН); 0,86 (s, 18H); 0,94 (d, 3H); 2,21 (s, 3H); 4,16 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,84 (s, 1H); 4,86 (m, 1H); 5,16 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 6,74 (m, 1H); 7,78 (m, 1H)
221. Обработват се 98 мг алкохол 228 аналог 14. и след отделяне на диастереомерите /отн. С-24/ чрез HPLC се получават 22 мг съединение 229а от заглавието и 17 мг съединение 229Ь и двете като безцветна пяна.
2ЙМ • · · · · · · · « · • ··· · ··· · ·· ·
C * 9 9 9 9 9 9
9999 999 99 9 99 99 9999
153 1H-NMR (CD2CI2): 229a: δ = 0,52 ppm (s, 3H); 0,92 (d, 3H); 2,21 (s, 3H); 4,15 (m, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,86 (dd, 1H); 4,93 (s, 1H); 5,28 (s, 1H): 5,99 (d, 1H): 6,33 (d, 1H): 6,84 (m, 1H); 6,89 (m, 1H)
229b : δ = 0,52 ppm (s, 3H): 0,92 (d, 3H): 2,22 (s, 3H):
4,15 (m, 1H): 4,35 (m, 1H); 4,85 (t, 1H); 4,92 (s, 1H): 5,27 (s,
1H): 6,00 (d, 1H): 6,33 (d, 1H): 6,84 (m, 1H): 6,88 (m, 1H) Пример 53 (52,7Е)-(15,ЗЯ)-1,3-дихидрокси-24-(4-метилтиен-2Ф ил)-9,10-секохола-5,7,10/19/-триен—24-он 231
222. Обработват се 65 мг алкохол 228 аналог
25., при което се получават 34 мг (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3бис[[(1,1-диметилетил)диметилсилил]окси]-24-(4метилтиен-2-ил)-9,10-секохол а-5,7,10/19/-триен-24-он 230 като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2); δ = 0,05 ppm (s, 12H); 0,53 (s, ЗН):
0,84 (s, 18H); 0,94 (d, 3H); 2,33 (s, 3H); 4,16 (m, 1H); 4,35 (m,
1H); 4,83 (s, 1H); 5,15 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 7,65 • (s, 1H);7,70(s, 1H);
223. Обработват се 34 мг кетон 230 аналог 26., при което се получават 13 мг съединение 231 от заглавието като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2) : δ = 0,54 ppm (s, ЗН); 0,98 (d, ЗН);
2,32 (s, ЗН); 4,16 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,95 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,34 (d, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,71 (s, 1H);
154
Пример 54 (7Е)-(1К,ЗК,24аР)-24а-флуор-24а-(тиазол-2-ил)-24ахомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3-диол 236а и (7Е)-(1Я,ЗЯ,24а8)-24а-флуор-24а-(тиазол-2-ил)-24а-хомо19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3-диол 236Ь
224. Поставят се 1,0 г алкохол 21 в 80 мл дихлорметан при температура -78° С, добавят се 0,044 мл диетиламиносерентрифлуорид /DAST/ и се разбърква в продължение на 15 минути. Смесва се с натриев бикарбонат, екстрахира се с дихлорметан и се суши над натриев сулфат. След концентриране и хроматографиране върху силикагел с оцетен естер / хексан се получават 765 мг (1Я-/7а(7Я*),Зар,4а,7аа]]-1-[5-флуор-1-метил-5-(тиазол2-ил)пентил]октахидро-7а-метил-4-[(триетилсилил)окси]-1Нинден 232 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,55 ppm (q, 6H); 0,90 (d, ЗН); 0,91 (s, ЗН): 0,96 (t, 9H); 4,02 (m, 1H); 5,24 (dbr, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,80 (t,1 Η)
225. Обрабатват се 765 мг съединение 232 аналог 10, и се получават 505 мг [1 R-[1a(1R*),Зар 1-[5-флуор-1-метил-5-(тиазол-2-ил)пентил]октахидро-7аметил-1Н-инден-4-ол 233 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,90 ppm (d, ЗН); 0,92 (s, ЗН); 4,08 (m, 1H); 5,75 (dbr, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,80 (t, 1H)
155
226. Обрабагват се 505 мг алкохол 233 аналог 11. и се получават 468 мг [1R-[1a(1R*), Зар,7аа]]-1[5-флуор-1-метил-5-(тиазол-2-ил)пентил]октахидро-7аметил-4Н-инден-4-он 234 като безцветно масло.
1H-NMR (CDCI3): δ . 062 ppm (s, ЗН); 0,98 (d, ЗН); 2,45 (dd, 1H); 5,75 (dbr, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,80 (t, 1H) ΐ
I
227. Взаимодействат 676 мг фосфиноксид 13, | който се депротонизира с 0р57 мл н-бутиллитиев разтвор j ф /2,5 М в хексан/, с 200 мг кетон 234 аналог 12. и се | получават 341 мг (7Е)-( 1 /?,3/?)-1,3-бис[[( 1,1j диметилетил)диметилсилил]окси]-24а-флуор-24а-(тиазол-2| ил)-24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен 235 като ! безцветна пяна.
| 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,06 ppm (s, 12H); 0,53 (s, ЗН);
j 0,89 (s, 18H): 0,93 (d, 3H); 4,09 (m, 2H); 5,75 (dbr, 1H); 5,82 | (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,80 (t, 1H)
I
228. Обработват се 331 мг флуорид 235 аналог • 14. и след отделяне на диастереомерите /отн.С-24а/ чрез
HPLC се получават 67 мг съединение 236а от заглавието и 69 мг съединение 236Ь от заглавието като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2): 236а: δ = 0,52 ppm (s, ЗН); 0,91 (d, ЗН); 3,98 (m, 1Н); 4,05 (m, 1Н); 5,73 (dbr,1H); 5,85 (d, 1H); 6,27 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,78 (t, 1H);
j 236b :δ = 0,52 ppm (s, 3H); 0,91 (d, 3H); 3,97 (m, 1H);
| 4,04 (m, 1H); 5,74 (dbr, 1H); 5,85 (d, 1H); 6,27 (d, 1H); 7,40 (d, | 1H); 7,78(1, 1H)
I
156
Пример 55 (5г,7Е9-(75,ЗЯ24а/?)-24а-флуор-24а-(тиазол-2-ил)42а-хомо-9,10-секохола-5,7,10/19/-триен-1,3-ДИОл 238а и (52,7Е>(1$,3/?,24а8)-24а-флуор-24а-(тиазол-2-ил)-24ахомо-9,10-секохала-5,7,10/19/-триен-1,3-диол 238Ь
229. Взаимодействат 517 мг фосфиноксид 17, който се депротонизира с 0,42 мл н-бутиллитиев разтвор /2,5 М в хексан/, с 150 мг кетон 234 аналог 15, и се получават 293 мг (5Z,7E)-(1 S,3R)-1,3-бис[[(1,1диметилетил)диметилсилил]окси]-24а-флуор-24а-(тиазол-2ил)-24а-хомо-9,10-секохола-5,7,10/19/-триен 237 като безцветна пяна.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,07 ppm (s, 12H); 0,54 (s, ЗН); 0,92 (s, 18H); 0,96 (d, 3H); 4,20 (m, 1H); 439 (m, 1H); 4,89 (s, 1H); 5,20 (s, 1H); 5,77 (dbr, 1H); 6,05 (d, 1 H);6,25 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,80(1, 1H)
230. Обраеботват се 283 мг флуорид 237 аналог 14. и след отделяне на диастереомерите /отн. С24а/ чрез HPLC се получават 67 съединение 238а от заглавието и 59 мг съединение 238Ь от заглавието и двете като безцветна пяна.
H-NMR (CD2CI2): 238а : δ = 0,52 ppm (s, ЗН); 0,92 (d, ЗН); 4,18 (m, 1Н); 4,38 (m, 1Н); 4,95 (s, 1Н); 5,28 (s, 1Н); 5,72 (dbr, 1Н); 6,00 (d, 1Н); 6,36 (d, 1Н); 7,40 (d, 1Н); 7,80 (t,1 Η)
239b : δ = 0,51 ppm‘(s, ЗН);* 0*89m(d, *3*H); 2,12 (s, ЗН); 3,98 (m, 1H); 4,06 (m, 1H); 5,84 (d, 1H); 6,05 (dd, 1H); 6,37 (d, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,71 (d, 1H)
Пример 57 (7Е)-(1 R,3R, 24аЯ)-24а-(2,2-ди метил -1 * оксопропил)окси-24а-(тиазол-2-ил)-24а-хомо-19-нор-
9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол 241а и (7Е)(1Я,ЗЯ24а£)-24а-(2,2-диметил-1-оксопропил)окси>24а(тиазол-2-ил)-24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен1,3,24а-триол 241 b
232 . Поставят се 200 мг алкохол 26 в 6 мл пиридин и се разбърква в продължение на 5 часа при температура 25° С. Накрая се добавя разтвор на натриев бикарбонат, екстрахира се с оцетен естер и органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид. След сушене над натриев сулфат разтворителят се отстранява и остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер / хексан, при което се получават 1120 мг (7Е)-(7ЯЗЯ)-1,3-бис[[(1,1диметилетил)диметилсилил]окси]-24а-(тиазол-2-ил)-24ахомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен 240 като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2): δ = 0,07 ppm (s, ЗН); 0,53 (s, ЗН); 0,89 (s, 18H); 0,92 (d, ЗН); 1,23 (s, 9H); 3,98 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 5,84 (d, 1H); 6,03 (dd, 1H); 6,37 (d, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,71 (d, 1H)
233. Поставят се 120 мг пивалат 240 в 7 мл тетрахидрофуран, добавят се 0,4 мл флуороводороден
-) Я с. · . > < ч .
' 15Ф ’ '' ' * пиридинов комплекс и се разбърква в продължение на 4 часа при температура 25° С. Към дместа се добавя разтвор на натриев бикарбонат, екстрахира се с оцетен естер и органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид. След сушене над натриев сулфат се отстранява разтворителят и остътъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер / хексан, при което се получават 74 мг съединение 241а от заглавието и 241 b от заглавието и двете като безцветно масло. Разделянето на диастереомерите протича през HPLC и се получават 28 мг съединение 241а от заглавието и 27 мг съединение 241 b от заглавието и двете като безцветна пяна.
1H-NMR (CD2CI2): 241а: δ = 0,51 ppm (s, ЗН); 0,88 (d, ЗН); 1,24 (s, 9Н); 3,98 (m, 1Н); 4,05 (m, 1Н); 5,84 (d, 1Н); 6,05 (dd, 1Н); 6,37 (d, 1Н); 7,30 (d, 1Н); 7,72 (d, 1Н);
241b : δ = 0,51 ppm (s, ЗН); 0,88 (d, ЗН); 1,23 (s, 9H); 3,98 (m, 1H); 4,06 (m, 1H); 5,84 (d, 1 H);6,05 (dd, 1H); 6,37 (d, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,72 (d, 1H)
Пример 58 (ЗР,5К)-3,5-бис(бензоилокси)-4-бром-циклохексан 1-он
234.
XXIX
хххь
• · · ·· · ·« ·· • ··· · · · · · «· ·
(тиазол-2- • · · · · · · · ···· ··· ·♦ ··· ·· ···· 165 ил)пентил]октахидро-7а-
метил-1Н-инден-4-илиден]-етанол в 2,5 мл тетрахидрофуран при температура 0° С и при 0° С се прибавят на капки 0,35 мл н-бутиллитий. След това се прибавят на капки 166 мг тозилхлорид в 0,5 мл тетрахидрофуран и се разбърква при температура 0° С най - малко 5 минути.
b / В друга колба се поставят при 0° С 0,3 мл дифенилфосфин в 2 мл тетрахидрофуран. При добавяне на капки от 0,7 мл н-бутиллитий разтворът се оцветява в оранжево.
с/ При температура 0° С разтвор Ь) се прибавя бавно на капки към разтвор а) и се разбърква 30 минути при температура 0° С. Накрая се смесва с вода, разтворът се концентрира и се абсолбира с много малко метиленхлорид. След охлаждане до 0° С се добавят 0,3 мл 10 %- ен разтвор на водороден пероксид и се разбърква един час при 0° С. Накрая се смесва с разтвор на натриев тиосулфат, промива се с разтвор на натриев хлорид и се суши. След колонна хроматография се получават 471 мг [2[7Е-7а(7/?*),За₽,7аа]]-1-[1-метилен-5-(тиазол-2-ил)-5[(триетилсилил)окси] пентил]окгахидро-7а-метил-1 Нинденилиден]етил]дифенилфосфиноксид.
243. (7E)-(1R,3R)-1,3-6nc(бензоилокси)-2-бром-24а-(тиазол-2-ил)-24а[(триетилсилил)окси]-24а-хомо-19-нор-9,10-секохола5,7-диен
166
Поставят се 471 мг [2- [1 R-[1 а(1 /?*),Зар,7аа]]-1-[1метил-5-(тиазол-2-ил)-5[([гриетилсил ил)окси]пентил]октахид ро-7а-мети л-1Нинденилиден]етил]дифенилфосфиноксид в 7 мл тетрахидрофуран и се охлажда до температура -78° С. При тази температура се прибавят 0,26 мл н-бутиллитиев разтвор и се разбърква 10 минути при -30° С. Накрая се прибавят 446 мг кетон получен по пример 57, описание 235, във вид на суров продукт в 3 мл тетрахидрофуран и се разбърква в продължение на 5 часа при температура -30 0 С ( DC- контрола хексан / оцетен естер 6:4). Смесва се с разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с оцетен естер, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се над натрив сулфат и се концентрира. Получават се 913 мг суров продукт (7E)-(1R,3R)-1,3-6nc(6eH3onnoKcn)-2-6poM24а-(тиазол-2-ил)24а-[(триетилсилил)окси]-24а-хомо-19нор-9,10-секохола-5,7-диен, който без пречистване се използва по - натътък.
244. (7E)-(1R,3R)-1,3-6nc(бензоилокси)-2-бром-24а-(тиазол-2-ил)24а-хомо-19-нор-
9,10-секохола-5,7-диен-24а-ол
Поставят се 913 мг суров продукт от пример 58F в 20 мл тетрахидрофуран и се смесват с 878 мг тетрабутиламониев флуорид - хидрат. След разбъркване в продължение на 2 часа при стайна температура се прибавя разтвор на натриев бикарбонат, екстрахира се с оцетен естер, органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. След
169 инден-4-илиден]етанол се превръщат аналогично на пример 59, описание 242 като се получават 318 мг [1R [1а(1Я*),Зар,7аа]]-1-[5-[(триетилсилил)окси]1,5,5-триметил
5-(триметилсилилокси)пентил]октахидро-7а-метил-1Н инденилиден]етил]-дифенилфосфиноксид.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,1 ppm (s, 9H); 0,3 (s, ЗН); 0,88 (d, ЗН); 1,2 (s, 6H); 3,05-3,34 (m, 2H); 5,0 (m, 1H); 7,45 (m, 6H); 7,73 (m, 4H)
249. (7E)-(1 R,3R)-1,3-бис(бензоилокси)-2-бром-25- [(триметилсил ил)окси]-19-нор-9,10-секохолеста-5,7диен
От 210 мг [1R-/7a(1R*),3ap,7aa]]-1-[5[(триетилсилил)окси]-1,5,5-триметил-5(триметилсилилокси)пентил]октахидро-7а-метил-1Нинденилиден]етил]дифенилфосфиноксид аналогично на пример 59, описание 243 се получават 445 мг (7Е)(1 R,3R)-1,3-бис(бензоилокси)-2-бром-25[(триметилсилил)окси]-19-нор-9,10-секохолеста-5,7-диен 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,1 ppm (s, 9H); 0,24 (s, ЗН); 0,89 (d, ЗН); 1,18 (s, 6H)
250. (7Е)-(18^)-1,3-бис(бензоилокси)-2-бром-19нор-9,10-секохолеста-5,7-диен-25-ол
От 445 мг (7E)-(1R,3R)-1,3-6nc(6eH3onnoKcn)-2-6poM25—[(триметилсил ил)окси]-19-нор-9,10-секохолеста-5,7диен аналогична на пример 59, описание 244 се получават 170 мг (7E)-(1R,3R)-1,3-6nc(6eH3onnoKCn)-2-6poM-19-Hop·· · ·· · ·· ·♦ • · ·· ft · ·· · · ft · ft ft ··· ··· ft··· ··· ·· ··· ·· ft···
170
9,10-секохолеста-5,7-диен- 25-ол, което по - нататък се превръща без пречистване.
251. (7Е)-(1Р,ЗК)-2-бром-19-нор-9,10-секохолеста5,7-диен-1,3,25-триол
От 151 мг (7Е)-(1Р,ЗР)-1,3-бис(бензоилокси)-2-бром25-[(триметилсилил)окси] -19-нор-9,10-секохолеста-5,7диен аналогична на пример 59, описание 245 се получават 35 мг (7E)-(1R,3R)-2-6poM-19-Hop-9,10секохолеста-5,7-диен-1,3,25-триол.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,52 ppm (s, 3H0; 0,92 (d, ЗН); 1,14 (s, 6H); 3,8 (d, 1H); 3,95 - 4,08 (2x m, 2H); 4,19 (dd, 1H); 6,27 (d, 1H)

Claims (20)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Производни на витамин D с обща формула I
    I в която
    Υι и Y2 независимо един от друг означават един водороден атом или една група -C(O)Rs, и Y3 означава един водороден атом или една хидроксилна група, един халогенен атом, една група • -OC(O)R5 или една ORs - група, като
    Rs означава ароматен радикал с 5 до 12 въглеродни атоми или означава един алифатен, с права или разклонена верига, наситен или ненаситен алкилов радикал с 1 до 12 въглеродни атоми, който радикал може да бъде прекъснат от 1-2 кислородни атоми, 1-2 серни атоми и/ или NH - групи и/ или в даден случай е заместен с 1-2 хидроксилни групи, 1-2 аминогрупи, 1-2 SH-групи, 1-2 СООН - групи и/или 1-2 фенилни групи,
    172 с · · · • · · • · • · · · · · и групата Y3 може да бъде както в 2а- така също и в епимерно 2β- положение,
    Ri и R2 означават обикновено един водороден атом или заедно означават една екзоциклична метиленова група,
    R3 и R4 независимо един от друг озвачават обикновено един водороден атом, един флуорен, хлорен или бромен атом, една алкилна група с 1 до 4 въглеросни атоми, в даден случай заедно означават една метиленова група или заедно с четвъртичния въглероден атом 20 означават един 3-7-членен, наситен или ненаситен карбоцикличен пръстен,
    Q означава алкиленова група с права верига с 1 до 5 въглеродни атоми,
    Х2 означават заедно двойно свързан
    Xi и кетокислороден атом или независимо един от друг водороден атом, една хидроксилна група, означават един една O(O)R5 - група, един флуорен, хлорен или бромен атом, като Xi и Х2 могат да бъдат не едновременно една хидроксилна група или една -O(CO)Rs - група,
    Z означава карбоцикличен или хетероцикличен пъстен в даден случай ароматен или хетероароматен пръстен с 5 или 6 члена или означава една кондензирана система от пръстени сътояща се от един 5-членен пръстен 6-членни пръстена, които могат да бъдат с един или повече флуорни, хлорни, бромни или два заместени или йодни атоми, една или повече хидроксилни групи, • · · · · ··· ···· τβ ...........
    една или повече алкилни групи с 1 до 5 ваглеродни атоми, които алкилни от своя страна могат да бъдат заместени с един или повече хлуорни, хлорни, бромни или йодни атоми, алкокси- групи с 1 до 6 въглеродни атоми и/ или COOR6 - групи,
    R6 означава една алкилна група с 1 до 6 въглеродни атоми, една бензилна група или една фенилна група, както и всички възможни епимери или диастереомери и техните смеси.
  2. 2. Съединения с обща формула I съгласно претенция 1, в която
    R3 или R4 означават водород,
    Xi и Х2 заедно означават една карбонилна група, или Xi означава една хидроксилна група или един флуорен атом и Х2 означава една хидроксилна група или един флуорен атом или X! означава една -OC(O)R5 - група и Х2 означава един водороден атом или Xi означава един водороден атом и Х2 означава една - OC(O)Rs - група, и
    Z представлява една ароматна пръстена система.
  3. 3. Съединения с обща формула I съгласно претенция 1, в която R3 или R4 означават водород,
    Xi и Хг заедно означават една карбонилна група, или Xi означава една хидроксилна група или едни флуорен атом и Х2 означава един водороден атом или Xi означава един водороден атом и Хг означава една хидроксилна група или един флуорен атом или Xi означава водороден атом и Х2 означава една -OC(O)Rs - група, и
    Z представлява пръстена система.
  4. 4. Съединения съгласно претенция 1, в които стереохимията се намира на 20 - място в неестествена 20епи-конфигурация.
  5. 5. Производни на витамин D с обща формула I ф съгласно претенция 1, (7Е)-( 1R, 3R, 24а/?)-24а-(оксазол-4-и л )-24-хомо-19-нор-
    9.10- секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7E)-(1R, 3R, 24а5)-24а-(оксазол-4-и л )-24а-хомо-19нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (5Z, 7Е)-(1 S, 3R, 24а/?)-24а-(оксазол-4-и л )-24а-хомо-
    9.10- секохола-5,7,10/19/-триен-1,3,24а-триол (5Z, 7Е)~( 1 S,3R,24aS)-24a-(0Kca30n-4-nn)24a-X0M0-9,10секохола-5,7,10/19/-триен-1,3,24а-триол (7Е)-(1 R,3R,24aR)24а-(тиазол-2-ил)-24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен• 1,3,24а-триол (7Е)-(1 R,3R, 24а5)-24а-(тиазол-2-ил)-24а-хомо- 19-нор-
    9.10- секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-( 1 R,3R)~1, З-д ихид рокси-24а-(тиазол-2-ил )-24-ахомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-д иен-24а-он (5Z, 7Е)-( 1S, 3R, 24а/?)-24а-(тиазол-2-ил)24а-хомо-9,105,7,10/19/-триен-1,3,24а-триол (5Z, 7Е)-(75,3/?,24а$)-24а-(тиазол-2-ил)-24а-хомо-9,10секохола-5,7,10/19/-триен-1,3,24а-триол (5Z, 7E)-(1S,3R)~ ·· · ·· · ···· • ··· · ··· · ··· ·· ··· · ·· • · · · · ···· · • · ······ ···· 17¾
    1,3-дихидрокси-24а-(тиазол- 2-ил)-24а-хомо-9,10секохола-5,7,10/19/-триен-24а-он (7Е)-( 1R, 3R, 24а/?)-24а-(4-мети лтиазол-2-и л)-24а-хомо19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-( 1R, 3R, 24а$)-24а-(4-мети лтиазол-2-и л )-24а-хомо19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-(7ЯЗ/?)-1,3-дихидрокси-24а-(4-метилтиазол-2ил)-24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-д иен-24а-он (5£7Е)-(75,ЗЯ,24аЯ)-24а-(4-метилтиазил-2-ил)-24ахомо-9,10-секохола-5,7,10/19/-триен-1,3,24а-триол (5Z, 7Е)-( 1R, 3R, 24aS)-24a-(4-Me™ лтиазол-2-ил )-24ахомо09,10-секохола-5,7,10/19/-триен-1,3,24а-триол (5Z, 7Е)-(1 S,3R)-1,3-дихидрокси-24а-(4-метилтиазол-2ил)-24а-хомо-9,10-секохола-5,7,10/19/-триен-24а-он (7Е)-( 1R, 3R, 24а/?)-24а-(триен-2-и л )-24а-хомо-10-нор-
    9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-(1 R,3R,24aS)-24a-(TneH-2-nn)-24a-xoMO-19-нор-
    9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-(1ЯЗЯ)-1,3-дихидрокси-24а-(тиен-2-ил)-24а-хомо19-нор-9,10-секохала-5,7-диен-24а-он (5Z, 7Е)-(75,ЗЯ24а/?)-24а-(тиен-2-ил)-24а-хомо-9,10секохола-5,7,10/19/-риен-1,3,24а-триол 1S, 3R,24aS) (5Z, 7Е)-(-24а-(тиен-2-ил)-24а-хомо-9,10-секохола-5,7,10/19/триен-1,3,24а-триол (7E)-(1R,2S,24aR)-24a-TueH-2-un-24aхомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,2,3,24-тетрол (7Е)~ (1R,2S,3S,24aS)-24a-THeH-2-nn-24a-xoivio-19-Hop-9I10секохола-5,7-диен-1,2,3,24-тетрол (7E)-(1R,2S,3R)-24-aтиен-2-ил-1,2,3-трихидрокси-24а-хомо-9,10-секохола-5,7 диен-24а-он • · · · · » ·· ·· • ··· · ··· · « ·· • · · · · · ·· • ···· ···· · • · · · · · ·· ···· ··· ·· ··· ·· ····
    176 (7E)-( 1R, 3R, 24S)-24a- (4-мети лтиен-2-и л )-24axomo-1 9-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-(7ЯЗ/?)-1,3-дихидрокси-24а-(4-метилтиен-2-ил)24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он (5Z, 7E)-(1S,3R, 24а/?)-24а-(4-мети лтиен-2-ил )24а-хомо9,10/19/-триен-1,3,24а-триол (5Z, 7Е)-(1 S, 3R, 24а$)-24а-(мети лтиен-2-ил)24а-хомо-
    9,10-секохола-5,7,10/19/-триен-1,3,24а-триол (5Z, 7Е)-(1 S,3R)-1 ,3-дихидрокси-24а-(4-метилтиен-2ф ил)-24а-хомо-9,10-секохола-5,7,10/19/-триен-24а-он (7Е)-( 1R, 2S, 3R, 24а/?)-24а-(4-метилтиен-2-ил )-24ахомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,2,3,24-тетрол (7Е)-( 1R, 2S, 3R, 24а$)-24а-(4-метилтиен-2-ил)-24ахомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,2,3,24-тетрол (7Е)-(1 R, 2S, 3/?)-24а-(4-метилтиен-2-ил)-1,2,3трихидрокси-24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24аон (7Е)-(1/?,3/?,24а/?)-24а-(5-етилтиен-2-ил)-24а-хомо-19нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол • (7Е)-(7/?,3/?,24а5)-24а-(5-етилтиен-2-ил)-24а-хомо-19нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7E)-(1R, 3R, 24а/?)-24а-[5-(2-хид роксиети л )-4метилтиазол-2-ил]-24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен1,3,24а-триол (7Е)-(7/?,ЗЯ24а5)-24а-[5-(2-хидроксиетил)-4метилтиазол-2-ил]-24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен1,3,24а-триол
    177 (7E)-(1 R,3R)-1 ,3- дихидрокси-24а-[5-(2хидроксиетил)-4-метилтиазол-2-ил]-24а-хомо-19-нор-9,10секохола-5,7-диен-24-он (7 Е)-( 1R ,3 R, 24аР)-24а-(бензотиазол-2-ил)-24а-хомо19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-(7/?,ЗЯ24а$)-24а-(бензотиазол-2-ил)-24а-хомо19-нор-9,10-секохало-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-(1 R, 3/?)-24а-(бензотиазол-2-ил)-1, З-д ихид рокси24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он (7Е)-(1 R, 3R, 24а/?)-24а-(бензофу ран-2-и л)-24а-хомо19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)(7/?,3/?,24а$)-24а-(бензофуран-2-ил)-24а-хомо-19-нор-9,10секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-(7Р,3/?)-24а-(бензофуран-2-ил)-1,3-дихидрокси24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он (7Е)-(7/?,ЗЯ24а/?)-24а-(бензотиофен-2-ил)-24а-хомо19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-(7/?,ЗЯ24а5)-24а-(бензотиофен-2-ил)-24а-хомо19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7 Е)-( 1 Р,ЗР)-24а-(бензотиофен-2-ил)-1, З-д ихид рокси24а-хомо-19-нор-9,10—секохола-5,7-диен-24а-он (7Е)-(1Р,ЗР,24аР)-24а-(1-метилбензимидазол-2-ил)19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-(1Р,ЗР,24а5)-24а-(1-метилбензтиазол-2-ил)-19нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-( 1R, 3R)-1, З-д ихид рокси-24а-( 1 метилбензимидазол-2-ил)-24а-хомо-19-нор-9,10-секохола5,7-диен-24а-он етилестер на
    178 (7Е)~ (1ЯЗЯ)-1-(1,3-дихидрокси24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-ил)-3-[(4метоксифенил)метокси]-1 Н-пиразол-4-карбонова киселина етилестер на (7Е)-(7ЯЗЯ)-1-(1,3-дихидрокси-24ахомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-ил)-3-хидрокси-1 Н- пиразол-4-карбонова киселина (7ЕХ'7ЯЗ/?,24а/:?)-24а-(4-метилфенил)-24а-хомо-19нор-9110-секохола-5,7-диен-1,3124а-триол (7Е)(1 Р,ЗР,24с18)-24а-(4-метилфенил)-24а-хомо-19-нор-9,10секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-(1 R,3R)-1,3- дихидрокси-24а-(4-метилфенил)-24ахомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он (7Е)-(1 R, 2R, 3R, 24а/?)-24а-(4-метилфенил)-24а-хомо19-нор-9,10-секохол а-5,7-диен-1,2,3,24а-тетрол (7ЕХ7Я/?$,3/?,24а$)-24а-(4-метилфенил)-24а-хомо19-нор-9,10-секохала-5,7-диен-1)2,3,24а-тетрол (7Е)-(7/?,ЗЯ24а/?)-24а-(4-трифлуорметилфенил)-19нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)(7ЯЗР,24а8)-24а-(4-трифлуорметилфенил)-19-нор-9,10секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-(1 R,3R)A ,3 дихидрокси-24а-(4-трихлуорметилфенил)-24а-хомо-19-нор-
    9,10-секохола-5,7-д иен-24а-он (7Е)-(1/?,ЗЯ24аЯ)-24а-(4-метоксифенил)-24а-хомо-19нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)(1ЯЗ/?,24а$)-24а-(4-метоксифенил)-24а-хомо-19-нор-9,10секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-(1ЯЗ/?)-1,3-дихидрокси-24а-(4-метоксифенил)24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он
    4 · (7E)-(1 R, 3R, 20S, 24а R)- 24а-(тиазол-2-ил )-24а-хомо19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-(7Я,ЗЯ,205,24аЗ)-24а-(тиазол-2-ил)-24-а-хомо-19нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7E)-(1R,3R,20S)1,3-дихидрокси-24а-(тиазол-2-ил)-24-а-хомо-19-нор-9,10секохола-5,7-диен-24а-он (5Z,7E)-(1S,3R,20S,24aR)-24a-(Tna3on-2-nn)-24a-xoMO-
    9,10-секохола-5,7,10/19/-триен-1,3,24а-триол (5Z,7E)-(1S,3R,20S,24aS)-24a-(Tna3on-2-nn)-24a-xoMO-
    9,10-секохола-5,7,10/19/-триен-1,3,24а-триол (5Z, 7Е)-(1 S,3R,20S)-l,3-дихидрокси-24а-(тиазол-2-ил)24а-хомо-9,10-секохола-5,7,10/19/-триен-24а-он (5Z, 7Е)-(1 S,3R, 24£)-24-(тиазол-2-ил)-9,10-секохола5,7,10/19/-триен-1,3,24-триол (5Z, 7E)-(1S, 3R, 24Я)-24-(тиазол-2-ил)-9,10-секохола5,7,10/19/-триен-1,3,24-триол (5Z, 7Е)-(1 S,3R)-1, З-д ихид рокси-24-(тиазол-2-ил)-9,10секохола-5,7,10/19/-триен-24-он (7Е)-(7Я,ЗЯ,205,24аЯ)-24а-(оксазол-4-ил)-24а-хомо19-нор-9,10-секохола-5,7-д иен-1,3,24а-триол (7Е)-(1 R, 3R, 20S, 24а$)-24а-(оксазол-4-ил)-24-а-хомо19-нор-9,10-секохола-5,7-д иен-1,3,24а-триол (7Е)(7Я,ЗЯ,205)-1,3-дихидрокси-24а-(оксазол-4-ил)-24-а-хомо19-нор-9,10-секохола-5,7-д иен-24а-он (5Z, 7Е)-(1 S, 3R, 20S, 24аЯ)-24а-(оксазол-4-ил )-24ахомо-9,10-секохола-5,7,10/19/-триен-1,3,24а-триол (5Z, 7Е)-(1 S, 3R, 20S, 24а$)-24а-(оксазол-4-и л )-24ахомо-9,10-секохола-5,7,10/19/-триен-1,3,24а-триол
    180 (5Z, 7E)-(1S,3R,20S)- 1,3-дихидрокси-24а(оксазол-4-ил)-24а-хомо-9,10-секохола-5,7,10/19/-триен24а-он (5£7Е)-(18,ЗЯ24/?)-24-(оксазол-4-ил)-9,10-секохола5,7,10/19/-триен-1,3,24а-триол (52,7Е)-(78,ЗЯ248)-24-(оксазол-4-ил)-9,10-секохола5,7,10/19/-триен-1,3,24а-триол (5Z, 7E)-(1S,3R)A ,3-дихидрокси-24-(оксазол-4-ил )-9,10секохола-5,7,10/19/-триен-24-он (7ЕН7ЯЗЯ20$,24а/?)-24а-(4-метилтиазил-2-ил)-24ахомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-(1 R, 3R, 29 S, 24а$)-24а-(4-метилтиазол-2-ил)-24-ахомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-(1 R, 3R, 20S)-1, З-д ихид рокси-24а-(4-мети лтиазол2-ил)-24-а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он (5Z, 7Е)-(1 S, 3R, 20S, 24а/?)-24а-(4-метилтиазол-2-ил)24а-хомо-9,10-секохола-5,7,10/19/-триен-1,3,24а-триол (5Z, 7Е)-(1 S, 3R, 20S, 24а$)-24а-(4-метилтиазол-2-ил)24а-хомо-9,10-секохола-5,7,10/19/-триен-1,3,24а-триол (5Z, 7E)-(1S,3R,20Sy\ ,3-дихидрокси-24а-(4метилтиазол-2-ил)-24а-хомо-9,10-секохола-5,7,10/19/триен-24а-он (5Z, 7Е)-( 1S, 3R, 24/?)-24-(4-метилтиазол-2-ил)-9,10секохола-5,7,10/19/-триен-1,3,24а-триол (52,7ЕХ7$,ЗЯ24$)-24-(4-метилтиазол-2-ил)-9,10секохола-5,7,10/19/-триен-1,3,24а-триол (5Z, 7E)-(1S,3R)-1,3-дихидрокси-24-(4-метилтиазол-2ил)-9,10-секохола-5,7,10/19/-триен-24-он ·· · ·· · ·*·· ♦ · ·· · · · · ···· (7E)-(1 R, 3R, 20S, 24aR)- 24а-(4-метилтиен-2-ил)-24ахомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7E)-(1 R, 3R, 20S, 24aS)-24a-(4-Me™ лтиен-2-ил )-24-axomo-1 9-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-(1ЯЗЯ205)-1,3-дихидрокси-24а-(4-метилтиен-2ил)-24-а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-24а-он (5Z, 7Е)-(1 S, 3R, 20S, 24аЯ)-24а-(4-метилтиен-2-ил)-24ахомо-9,10-секохола-5,7,10/19/-триен-1,3,24а-триол (5Z,7E)-(1S,3R,20S,24aS)-24a-(4-uervirTTVieH-2-vin)-24aхомо-9,10-секохола-5,7,10/19/-триен-1,3,24а-триол (5Z, 7E)-(7S, 3R, 205)-1,3-дихидрокси-24а-(4-метилтиен2-ил)-24а-хомо-9,10-секохола-5,7,10/19/-триен-24а-он (5Z, 7Е)-^ЯЗЯ24Я)-24-(4-метилтиен-2-ил)9,10секохола-5,7,10/19/-триен-1,3,24а-триол (5Z, 7E)-(1S, ЗЯ245)-24-(4-метилтиен-2-ил)-9,10секохола-5,7,10/19/-триен-1,3,24а-триол (5Z, 7Е)-(1 S,3R)-1,3-дихидрокси-24-(4-метилтиен-2-ил)-
    9.10- секохола-5,7,10/19/-триен-24-он (7Е)-(7 Я 3R 20S, 24а/?)-24а-(тиен-2-ил)-24а-хомо-19нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-(7ЯЗЯ205,24а5)-24а-(тиен-2-ил)-24-а-хомо-19нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-(1 R, 3R, 20S)-1,3-хид рокси-24а-(тиен-2-ил)-24-ахомо-19-нор-9,10-секохола-5,7,д иен-24а-он (5Z, 7Е)-(1 S, 3R, 20S, 24а/?)-24а-(тиен-2-ил)-24а-хомо-
    9.10- секохол а-5,7,10/19/-три ен-1,3,24а-три ол (5Z, 7Е)-(1 S, 3R, 20S, 24а5)-24а-(тиен-2-ил)-24а-хомо-
    9.10- секохола-5,7,10/19/-триен-1,3,24а-триол ·· · ·· · ftt ·· ♦ · ft ft ft · ft ft ft ft ft ft • ft ··· ·« · • ·♦·· · ft · ft ft • · ··· ··· •ft·· ··· ·· ft·· ft· ft···
    182 (5Z, 7E)-(1S,3R,20S)- 1,3-дихидрокси-24а-(тиен-2ил)-24а-хомо-9,10-секохола-5,7,10/19/-триен-24а-он (5Z, 7Е)-(1 S,3R, 24/?)-24-(тиен-2-ил)-9,10-секохол а5,7,10/19/-триен-1,3,24а-триол (5Z, 7Е)-( 1S, 3R, 248)-24-(тиен-2-ил)-9,10-секохола5,7,10/19/-триен-1,3,24а-триол (5Z, 7Е)-(1 S,3R)-1,3-дихидрокси-24-(тиен-2-ил)-9,10секохола-5,7,10/19/-триен-24-он (5Z,7E)-(1S, 3R, 248)-24-(4-метилтиазол-2-ил)-9,10ф секохола-5,7,10/19/-триен-1,3,24-триол (5Z, 7Е)-( 1S, 3R, 24/?)-24-(4-мети лтиазол-2-ил)-9,10секохола-5,7,10/19/-триен-1,3,24а-триол (5Z, 7Е)-(1 S,3R)-1,3-дихидрокси-24-(4-метилтиазол-2ил)-9,10-секохола-5,7,10/19/-триен-24-он (5Z, 7E)-(1S,3R,24S)-24-(TneH-2-nn)-9,10-секохола5,7,10/19/-триен-1,3,24-триол (5Z, 7Е)-(1 S, 3R, 24/?)-24-(тиен-2-ил )-9,10-секохол а5,7,10/19/-триен-1,3,24-триол (5г,7ЕН18,ЗЯ)-1,3-дихидрокси-24-(тиен-2-ил)-9,10® секохола-5,7,10/19/-триен-24-он (5Z, 7Е)-( 1 S,3R, 248)-24-(4-метилтиен-2-ил)-9,10секохола-5,7,10/19/-триен-1,3,24-триол (5Z, 7Е)-(1 S,3R, 24/?)-24-(4-метилтиен-2-ил)-9,10секохола-5,7,10/19/-триен-1,3,24-триол (5Z, 7Е)-(1 S,3R)-1,3-дихизрокси-24-(4-метилтиен-2-ил)-
    9,10-секохол а-5,7,10/19/-триен-24-он (7E)-(1R, 3R, 24а/?)-24а-флуор-24а-(тиазол-2-и л)-24ахомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3-диол (7E)-(7R3R,24aS)-24aфлуор-24а-(тиазол-2-ил)24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3-диол (5Z, 7Е)-( 1S, 3R, 24а/?)-24а-флуор-24а-(тиазол-2-ил)24а-хомо-9,10-секохола-5,7,10/19/-триен-1,3-диол (52,7Е)-(75,ЗЯ24а$)-24а-флуор-24а-(тиазол-2-ил)24а-хомо-9,10-секохола-5,7,10/19/-триен-1,3-диол (7Е)-(7ЯЗЯ24а/?)-24а-(ацетилокси)-24а-(тиазол-2-ил)24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол (7Е)-(7ЯЗЯ24а$)-24а-(ацетилокси)-24а-(тиазол-2-ил)-
    24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,70диен-1,3,24а-триол (7ЕН7/?,3/?,24а/?)-24а-(2,2-диметилпропаноилокси)24а-(тиазол-2-ил)-24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен
    1,3,24а-триол (7Е)-(7ЯЗЯ24аЗ)-24а-(2,2-диметил’пропаноилокси)24а-(тиазол-2-ил)-24а-хомо-19-нор-9,10-секохола-5,7-диен1,3,24а-триол (7Е)-(7ЯЗ/?)-2-бром-24а-(тиазол-2-ил)-24а-хомо-19нор-9,10-секохола-5,7-диен-1,3,24а-триол
  6. 6. Метод за получаване на съединения с обща 0 формула I съгласно претенция 1, в която Q означава алкил с 2 до 5 въглеродни атоми, характеризиращ се с това, че съединение с обща формула III
    III • ·· ·· · ·· ·· • · ·< · · · · • ♦ · · · ····
    Υ4 в съединение с • · ♦ · ••••184* ·’ чрез вкарване на защитна група формула IV в която У4 означава една триалкилсилилна защитна група, една смесена смесена арилалкилзаместена силилзащитна група, една тетрахидропиранилна или една тетрахидрофуранилна защитна група, се превръща чрез окислително разпадане на двойната връзка в съединение с обща формула V алкохолът се превръща чрез вкарване на обичайна летлива група L b съединение с обща формула VI в която
    L означава обичайна отделяща се група и
    Y4 означава една триалкилсилилзащитна една смесена арилалкилзаместена силилзащитна група, група, една тетрахидропиранилна или една ·· · ·· · ·* «· • · ·· · · · · ···· ········ ••••185.....* ·* *··· тетрахидрофуранилна защитна група, с един алкинол с формула в която Y5 означава една тетрахидропиранилна група или една бензилна група, и η означава числото 0,1,2,3, което съединение се депротонизира с подходяща основа като натриев хидрид, калиев хидрид, бутиллитий, натриев хидрид, /се превръща/ в съединение с обща формула Vllb в която
    Ys има дадените по-горе значения, се превръща , в обичаен хидриран[ред на тройна връзка и в даден случай наличните защитни групи Y5 се отцепват по познат начин, за да се получи съединение с обща формула Vlllb
    Vlllb ·· ♦ ·· * ♦ · ·· · ··· • · · ·· • · · · ·· • · · ·· ••••18δ......
    чиито свободни хидроксилни групи след това чрез подходящи окислителни средства като например пиридиниев хлорхромат, пиридиниев дихромат, Swernокисление, Collins - окисление, се превръщат в алдехид с
    обща формула IXb ХСНО •чсн2)п Υ4Ο н IXb който чрез взаимодействие с нуклеофил Z'
    представляващ обичайна нуклеофилна форма на дефивираният по- горе радикал Z, превръща свободните хидроксилни групи в една група OCOR' с R', който означава алкил с 1 до 5 въглеродни атоми, отцепват се защитните групи Y4 и се окисляват свободните хидроксилни групи и следва превръщане в кетон с обща формула Xlllb който кетон след това по обичаен начин чрез Wittig реакция с един от познатите фосфонати с формули XIV, XV или XVI след отцепване на защитните групи се превръща в съединение с обща формула I.
  7. 7. Междинни продукти с общи формули Vllb
    Vllb
    Vlllb,
    Vlllb
    u. IXb
    IXb ·· • · ···· ···
    188 съгласно методът от претенция 6, като радикалите Уд, Y5 и η имат дадените по - горе значения.
  8. 8. Фармацефтични препарати съдържащи най - малко едно съединение съгласно претенция 1 заедно с фармацефтично поносими спомагателни средства и носители.
  9. 9. Използване на производни на витамин D с обща формула I съгласно претенция 1 за получаване на лекарствени средства.
  10. 10. Използване съгласно претенция 9 за третиране на заболявания, които се характеризират с хиперпроникване в клетките и липсващо клетъчно диференциране, /например заболявания на кожата с хиперпроникване : псориазис, Pituriasis subia pilasis, акне, Ichtiosis, Pruritus, туморни заболявания и преканцерози: тумори на червата, карцином на млечната жлеза, тумори на белите дробове, карцином на простатата, левкимии, Тклетъчни-лимфоми, бетаклетъчен карцином, Squamous Carcinoma, активни кератози, цервиксни дисплазии, метастазни тумири.
  11. 11. Използване съгласно претенция 9 за третиране и профилактика на заболявания, които се характеризират със смущения в равновесието на имунната система (например екземи и заболявания на алергична основа и възпалителни заболявания като мултиплетна склероза, диабет мелитустеп I, Myasthenia gravis, Lupus erithemadodes, склеродермии, кожни заболявания като ·· · ·· · ·. ·· • · ·· ········ • · ···· · · • ···· ···· · • · ······ ···♦ ··· ·· ··· ·· ····
    189
    Pemphigus, Pemphigoid, застойни реакции при автологенни, алогенни или ксеногенни трансплантации както и СПИН)
  12. 12. Използване съгласно претенция 10 в комбинация с други имуносупресивно действащи вещества като Циклоспорин A, FK 506, Рапамисин и анти-СО4-антитела.
  13. 13. Използване съгласно претенция 9 за терапия на вторични хиперпаратиреоидизмус и ренална остеодистрофия както и диабетис мелитустип II.
  14. 14. Използване съгласно претенция 9 за ускоряване на оздравителния процес при локално третиране както и за третиране при стареене на кожата или на медикаментозно индуцирана кожна атрофия.
  15. 15. Използване съгласно претенция 9 за третиране на заболявания, които са съпроводени със смущения в растежа на косата, за подпомагане физиологичния растеж на косата.
  16. 16. Използване съгласно претнция 9 за терапия на сенилна остеопороза, на стероидиндуцирана остеопороза и за ускоряване оздравителния процес на ставни пластики.
  17. 17. Използване съгласно претенция 9 при дегенеративни заболявания на периферната и централна нервна система.
  18. 18. Използване на съединения с обща формула I, които антагонизират Калцитриолното действие, съгласно претенция 9 за терапия и профилактика на артериосклероза, за терапия на хиперкалцемии, за фертилитетен контрол, при СПИН, като имуностимуланти, при хирзутизъм и грануломатозни заболявания.
    ЙМ wWirts
  19. 19.
    Метод обща формула • 9 • · • ·· •· ·· · ·· ···· получаване на съединения с в която
    Е означава обичайна странична верига,
    R7, Rs независимо един от друг означават един водороден атом, едина метилна група, или заедно означават една екзоциклична метиленова група или един циклопропилов пръстен,
    Y2 означава един водороден атом или една група -(CO)Rs,
    Y3 означава един водороден атом или една ф хидроксилна група, един халогенен атом, една група
    -O(CO)R5 или една OR5-група, като
    Rs означава един алифатен алкилов радикал с 1 до
    12 въглеродни атоми, който радикал в даден случай е прекъснат от 1-2 кислородни атоми, 1-2 серни атоми и/ или 1-2 NH - групи и/или в даден случай е заместен с 1-2 хидроксилни групи, 1-2 аминогрупи, 1-2 SH - групи, 1-2 СООН - групи и/ или 1-2 фенилни групи, или означава един ароматен радикал с 5 до 12 въглеродни атоми, • · · · ♦ · · · · • ··· · ··· · * · · ··»····· • ·······♦· • ······· ···· ··· ·· ··· ·· ···«
    191
    Ys означава един флуорен атом, една (СН2)ПОН група или една (CH2)n -O(CO)Rs - група, като η = 0 до 4.
    и в даден случай наличните хидроксилни групи са в защитени, характеризиращ се с това, че кетон с обща формула XI Не в която
    Е означава обичайна странична верига, ив даден случай наличните кетогрупи и/ или хидроксилни групи са защитени, чрез взаимодействие с триметилсилиоцетен естер в присъствие на основа като например бутиллитий или литиевоалуминев хидрид или един подходящ реагент на Wittig в разтворител като например толуол, тетрахидрофуран, диетилетер или диоксан се превръща в съединение с обща формула XXXIVc ·· · • · ·· • · • * ♦ ··· · ·
    192 в която
    Уб означава една алкилна група с 1 до 6 въглеродни атоми, една бензилна група, или една фенилна група, естерната група се превръща чрез взаимодействие с редуциращо средство като например литиевоалуминиев хидрид, диборан или RedAI в хексан, толуол, в алилов
    XXXVc алилалкбхолът се превръща по познат съединение с обща формула XXXVd, начин в в която се група
    L означава всяка обичайна отцепваща /халоген.мезилат, тозилат, трифлат, нонафлат/, което се изолира или в даден случай се получава in situ и по - нататък се превръща в един Wittig реагент с обща формула XXXVIc, в която
    G означава една алкилна група с 1 до 10 въглеродни атоми, една алкоксигрупа с 1 до 10 въглеродни атоми, един фенилов радикал или един феноксирадикал, който реагент накрая при познати условия взаимодейства с кетон с обща формула ХХХШс
    ХХХ111С в която
    У'з означава един водороден атом, един халогенен атом или една защитна хидроксилна група, групата O(CO)Rs или една ORs - група, и
    Y5, R7 и Re имат дадените по - горе значения, и при желание защитните групи се отцепват.
  20. 20. Междинни продукти за метод съгласно претенция 19 с обща формула XXXIVc
BG106334A 1999-07-23 2002-01-21 Нови производни на витамин d с циклични структурив страничните вериги, метод и междинни продукти за тяхното получаване и използването им за получаване на лекарствени средства BG106334A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19935771A DE19935771A1 (de) 1999-07-23 1999-07-23 Neue Vitamin D-Derivate mit cyclischen Substrukturen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
PCT/EP2000/007104 WO2001007405A2 (de) 1999-07-23 2000-07-24 Neue vitamin d-derivate mit cyclischen substrukturen in den seitenketten, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und die verwendung zur herstellung von arzneimitteln

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG106334A true BG106334A (bg) 2002-06-28

Family

ID=7916563

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106334A BG106334A (bg) 1999-07-23 2002-01-21 Нови производни на витамин d с циклични структурив страничните вериги, метод и междинни продукти за тяхното получаване и използването им за получаване на лекарствени средства

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6603031B1 (bg)
EP (2) EP1210327B1 (bg)
JP (1) JP2003505447A (bg)
KR (1) KR100713744B1 (bg)
CN (1) CN1372543A (bg)
AT (1) ATE316073T1 (bg)
AU (1) AU773673B2 (bg)
BG (1) BG106334A (bg)
BR (1) BR0013175A (bg)
CA (1) CA2376465A1 (bg)
CZ (1) CZ2002150A3 (bg)
DE (2) DE19935771A1 (bg)
DK (1) DK1210327T3 (bg)
EA (1) EA004703B1 (bg)
EE (2) EE200800025A (bg)
ES (1) ES2254222T3 (bg)
HR (1) HRP20020161A2 (bg)
HU (1) HUP0202015A3 (bg)
IL (2) IL147634A0 (bg)
MX (1) MXPA01013330A (bg)
NO (1) NO20020330L (bg)
NZ (1) NZ515891A (bg)
PL (1) PL353102A1 (bg)
SI (1) SI1210327T1 (bg)
SK (1) SK872002A3 (bg)
UA (1) UA82307C2 (bg)
WO (1) WO2001007405A2 (bg)
YU (1) YU4402A (bg)
ZA (1) ZA200201482B (bg)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020128240A1 (en) * 1996-12-30 2002-09-12 Bone Care International, Inc. Treatment of hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues
US6566353B2 (en) * 1996-12-30 2003-05-20 Bone Care International, Inc. Method of treating malignancy associated hypercalcemia using active vitamin D analogues
DE19935771A1 (de) * 1999-07-23 2001-02-01 Schering Ag Neue Vitamin D-Derivate mit cyclischen Substrukturen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
IL153378A0 (en) * 2000-07-18 2003-07-06 Bone Care Internat Inc STABILIZED 1alpha-HYDROXY VITAMIN D
US7402688B2 (en) 2002-10-10 2008-07-22 Wisconsin Alumni Research Foundation 2,2-Di-substituted 1alpha,25-dihydroxy-19-norvitamin D derivative
US7351869B2 (en) * 2002-11-18 2008-04-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Crystallization method for purification of calcipotriene
WO2005027916A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and aromatase inhibitors
EP1667690A1 (en) * 2003-09-19 2006-06-14 Pfizer Products Inc. 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives for the treatment of osteopenia or male osteoporosis
WO2005027918A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a cyclooxgenase-2 inhibitor
WO2005027930A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. 2-alkylene-19-nor-vitamin d derivatives for the treatment of osteosarcoma
WO2005027922A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives for the treatment of hypogonadism or andropause
CA2539359A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a bisphosphonate
US9221753B2 (en) * 2004-02-03 2015-12-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for the synthesis of vitamin D compounds and intermediates for the synthesis of the compounds
DE102005017775A1 (de) * 2005-04-13 2006-10-19 Schering Ag Komplexe aus Vitamin D-Verbindungen oder deren Analoga mit einem 5Z,7E,10(19)-Trien-System und methlierten Derivaten des ß-Cyclodextrins
GB0608806D0 (en) * 2006-05-04 2006-06-14 Lipopeptide Ab Combination therapy product and uses thereof
US20080064669A1 (en) * 2006-08-29 2008-03-13 Rakefet Cohen Stable pharmacologically active compositions including vitamin D-containing and corticosteroid compounds with low pH compatibility
US9290447B2 (en) 2011-05-03 2016-03-22 Wisconsin Alumni Research Foundation (20R) and (20S)-24-(p-toluenesulfonyloxy)-25,26,27-trinorvitamin D3 analogs and their uses
US10548908B2 (en) 2016-09-15 2020-02-04 Nostopharma, LLC Compositions and methods for preventing and treating heterotopic ossification and pathologic calcification

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3933034A1 (de) 1989-10-02 1991-04-11 Schering Ag 24-homo-vitamin-d-derivate, verfahren zu ihrer herstellung
DE4003854A1 (de) * 1990-02-06 1991-08-08 Schering Ag Seitenketten-homologe vitamin d-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese derivate enthaltende pharmazeutische praeparate sowie deren verwendung als arzneimittel
EP0441467B1 (de) * 1990-02-06 1994-06-01 Schering Aktiengesellschaft Seitenketten-homologe Vitamin-D-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate, sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US5532228A (en) * 1990-02-06 1996-07-02 Schering Aktiengesellschaft Side-chain homologous vitamin D derivatives, process for their production, pharmaceutical preparations containing these derivatives and their use as pharmaceutical agents
CZ288031B6 (cs) * 1991-11-07 2001-04-11 Research Institute For Medicine And Chemistry Amidové deriváty vitaminu D, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
DE4220757A1 (de) * 1992-06-24 1994-01-05 Schering Ag Derivate in der Vitamin D-Reihe mit Modifikationen in der 20-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für dieses Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
GB9309422D0 (en) * 1993-05-07 1993-06-23 Res Inst Medicine Chem Chemical compounds
EP0972762B1 (en) * 1993-07-09 2003-10-01 Laboratoire Theramex Novel structural analogues of vitamin D
GB9315253D0 (en) * 1993-07-23 1993-09-08 Res Inst Medicine Chem Chemical compounds
US5384313A (en) * 1993-11-24 1995-01-24 Wisconsin Alumni Research Foundation 21-norvitamin D compounds
GB9325415D0 (en) * 1993-12-13 1994-02-16 Res Inst Medicine Chem Chemical compounds
US5384314B1 (en) * 1994-03-11 1997-08-05 Hoffmann La Roche 1alpha-fluoro-25-hydroxy-16-ene-23-yne-cholecalciferol
GB9405715D0 (en) * 1994-03-23 1994-05-11 Res Inst Medicine Chem Chemical compounds
EP0854138B1 (en) * 1994-06-07 2001-05-23 Teijin Limited Vitamin D3 derivative and production process thereof
DK0717034T3 (da) * 1994-12-14 1999-10-18 Duphar Int Res Vitamin D-forbindelser og fremgangsmåde til fremstilling af disse forbindelser
DE19619036A1 (de) * 1996-04-30 1997-11-13 Schering Ag Neue Vitamin D-Derivate mit carbo- oder heterocyclischen Substituenten an C-25, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
SG70010A1 (en) 1996-05-23 2000-01-25 Hoffmann La Roche Fluorinated vitamin d3 analogs
US5945410A (en) * 1997-03-17 1999-08-31 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-alkyl-19-nor-vitamin D compounds
MA26481A1 (fr) * 1997-04-21 2004-12-20 Hoffmann La Roche Derives d'arylsecocholadiene
EP1042335A1 (de) * 1997-12-17 2000-10-11 Schering Aktiengesellschaft Vitamin d-derivate mit phosphoratomen in den seitenketten
EP0927721A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-07 Schering Aktiengesellschaft Neue Vitamin D-Derivate mit Phosphoratomen in den Seitenketten, Zwischenprodukte bei ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP0957098A1 (en) * 1998-05-14 1999-11-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Intermediates for the synthesis of 3-epi vitamin D3 metabolites and analogs
US6177688B1 (en) * 1998-11-24 2001-01-23 North Carolina State University Pendeoepitaxial gallium nitride semiconductor layers on silcon carbide substrates
DE19935771A1 (de) * 1999-07-23 2001-02-01 Schering Ag Neue Vitamin D-Derivate mit cyclischen Substrukturen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE20118652U1 (de) * 2000-12-19 2002-03-21 Dräger Safety AG & Co. KGaA, 23560 Lübeck Vorrichtung zur Befestigung von Augengläsern

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001007405A2 (de) 2001-02-01
IL147634A0 (en) 2002-08-14
EA200200096A1 (ru) 2002-06-27
HUP0202015A2 (en) 2002-10-28
IL147634A (en) 2006-10-31
DE19935771A1 (de) 2001-02-01
ES2254222T3 (es) 2006-06-16
DE50012087D1 (de) 2006-04-06
CA2376465A1 (en) 2001-02-01
NO20020330L (no) 2002-03-22
ATE316073T1 (de) 2006-02-15
PL353102A1 (en) 2003-10-20
US6603031B1 (en) 2003-08-05
AU773673B2 (en) 2004-06-03
ZA200201482B (en) 2003-07-30
KR20020022780A (ko) 2002-03-27
BR0013175A (pt) 2002-04-02
US7115758B2 (en) 2006-10-03
EP1210327B1 (de) 2006-01-18
US20030149006A1 (en) 2003-08-07
SI1210327T1 (sl) 2006-04-30
KR100713744B1 (ko) 2007-05-02
EE05027B1 (et) 2008-06-16
JP2003505447A (ja) 2003-02-12
YU4402A (sh) 2005-03-15
EA004703B1 (ru) 2004-06-24
CZ2002150A3 (cs) 2002-05-15
HRP20020161A2 (en) 2005-10-31
EE200800025A (et) 2008-06-16
SK872002A3 (en) 2002-09-10
UA82307C2 (uk) 2008-04-10
MXPA01013330A (es) 2002-07-09
EE200200036A (et) 2003-04-15
WO2001007405A3 (de) 2002-03-28
EP1210327A2 (de) 2002-06-05
NO20020330D0 (no) 2002-01-22
HUP0202015A3 (en) 2004-04-28
AU7407200A (en) 2001-02-13
NZ515891A (en) 2004-03-26
DK1210327T3 (da) 2006-04-03
EP1362848A1 (de) 2003-11-19
CN1372543A (zh) 2002-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG106334A (bg) Нови производни на витамин d с циклични структурив страничните вериги, метод и междинни продукти за тяхното получаване и използването им за получаване на лекарствени средства
US5585368A (en) 20-position modified pharmaceutically active vitamin D series compounds
US6372731B1 (en) Vitamin D derivatives with C-25 substituents, process for their preparation, intermediate products and their use in preparing medicaments
US5583125A (en) 25-Carboxylic acid derivatives in the vitamin D series, process for their production, intermediate products for these processes, pharmaceutical preparations containing these derivatives as well as their use for the production of pharmaceutical agents
US6642218B2 (en) Vitamin D derivatives with carbo- or heterocyclic substituents at C-25, a process for their production, intermediate products and their use for producing medicaments
US20050227951A1 (en) Verification of translation
NZ529816A (en) New vitamin D derivatives with cyclic substructures in the side chains, process and intermediate products for their production, and the use for the production of pharmaceutical agents
JP2009532459A (ja) １，２または３，２複素環を有する１９−ノル−ビタミンｄアナログ