CZ288031B6 - Amidové deriváty vitaminu D, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents
Amidové deriváty vitaminu D, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288031B6 CZ288031B6 CZ19941112A CZ111294A CZ288031B6 CZ 288031 B6 CZ288031 B6 CZ 288031B6 CZ 19941112 A CZ19941112 A CZ 19941112A CZ 111294 A CZ111294 A CZ 111294A CZ 288031 B6 CZ288031 B6 CZ 288031B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- vitamin
- group
- carbon atoms
- formula
- dihydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 16
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- -1 1-alpha-hydroxy vitamin D3 amide Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 82
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 22
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims description 22
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims description 21
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 21
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Substances O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000125 calcaemic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000000668 effect on calcium Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 3
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 3
- GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-bis(dimethylamino)naphthalene Chemical compound C1=CC(N(C)C)=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDISMIMTGUMORD-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidine Chemical compound CC(=O)N1CCCCC1 KDISMIMTGUMORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002434 immunopotentiative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002864 mononuclear phagocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical class [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910001513 alkali metal bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005104 aryl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- XIMIGUBYDJDCKI-UHFFFAOYSA-N diselenium Chemical compound [Se]=[Se] XIMIGUBYDJDCKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- LXQXGFPPYLKKSD-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-diethylpropanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LXQXGFPPYLKKSD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000011905 homologation Methods 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000121 hypercalcemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- AJUXDFHPVZQOGF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-naphthylamine Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 AJUXDFHPVZQOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000004633 phorbol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002644 phorbol ester Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000007699 photoisomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003640 procarcinogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229940082569 selenite Drugs 0.000 description 1
- MCAHWIHFGHIESP-UHFFFAOYSA-L selenite(2-) Chemical compound [O-][Se]([O-])=O MCAHWIHFGHIESP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)-tri(propan-2-yl)silyloxysilane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N trichloromethyl(.) Chemical compound Cl[C](Cl)Cl ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Deriváty 1.alfa.-hydroxyvitaminu D a jejich 20-epianalogy zahrnují sloučeniny podle vzorce I a odpovídající 5,6-trans izomery, kde Y představuje alkylenovou nebo alkenylovou skupinu, obsahující maximálně 4 uhlíkové atomy; R.sup.1.n. a R.sup.2.n. nezávisle představují vodíkový atom nebo nižší alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu, anebo R.sup.1.n.R.sup.2.n.N- představuje heterocyklickou skupinu; a R.sup.3.n. a R.sup.4.n. nezávisle představují vodíkový atom nebo skupinu chránící kyslík. Aktivní sloučeniny, ve kterých jsou R.sup.3.n. a R.sup.4.n. vodíkovými atomy nebo metabolicky nestálými skupinami, chránícími kyslík, vykazují silný účinek na modulaci buněk, ale minimální účinek na metabolismus vápníku.ŕ
Description
Amidové deriváty vitaminu D, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká nových analogů vitaminu D, přesněji analogů Ια-hydroxyvitaminu D3 s postranním řetězcem modifikovaným v poloze 17, schopným modulace buněčné aktivity.
Dosavadní stav techniky
Vitamin D3 o vzorci
je známý tím, že zastává životně důležitou roli v metabolismu vápníku, podporuje absorpci vápníku a fosforu ve střevech, udržuje patřičnou hladinu vápníku a fosforu v séru a stimuluje uvolňování vápníku z kompartmentu kostního moku za přítomnosti parathyroidálního hormonu.
Asi před dvaceti lety bylo zjištěno, že vitaminy D jsou hydroxylovány in vivo, přičemž hydroxylace v poloze 25 probíhá v játrech a hydroxylace v poloze 1-a v ledvinách; vzniklé la,25-dihydroxymetabolity jsou biologicky aktivními látkami. Toto zjištění vedlo k syntéze mnoha analogů vitaminu D, jejichž testování ukázalo, že přítomnost hydroxylových skupin v poloze la a buď v poloze 24R, nebo 25 je nezbytná pro schopnost sloučeniny nebo jejího metabolitu podstatně ovlivňovat metabolismus vápníku. Zatímco, jak již bylo uvedeno, dochází obvykle k hydroxylaci těchto skupin až v závěrečném kroku in vivo a poloze 24R a 25 jsou hydroxylovány snáze než poloha la, zásadní výhoda použití předem hydroxylovaných analogů vitaminu D spočívá ve zvýšení hladiny jejich aktivity, rychlosti působení i následné eliminace z těla. Je známo, že použití Ια-hydroxylovaných derivátů vitaminu D je zvláště prospěšné u pacientů s renálními poruchami.
Mezi příklady běžně užívaných hydroxylovaných analogů vitaminu D patří přírodní metabolit la,25-dihydroxylovaný vitamin D3 a Ια-hydroxylovaný vitamin D3 (který je snadněji 25hydroxylovaný in vivo). Mezi další, podle referencí slibné sloučeniny patří la,24Rdihydroxylovaný vitamin D3, D2 analogy výše uvedených látek a la,25-dihydroxylované analogy, nesoucí atomy fluoru v polohách 24, 26 nebo 27 (ad De Luca a Schnoes, Ann. Rev. Biochem. 52,411-439,1983, a De Luca se spoluautoiy, Top. Curr. Chem. 83.1-65,1979).
Později bylo popsáno, že přirozený metabolit, la,25-dihydroxylovaný vitamin D3, vykazuje i další účinky na buněčný metabolismus. Patří mezi ně stimulace buněčného zrání a diferenciace (Tanaka se spol., Biochem. J. 204. 713-719,1982, Amento se spol., J. Clin. Invest. 73. 731-739, 1984, Colston se spol., Endocrinology 108. 1083-1086, 1981, Abe se spol., Proč. Nati. Acad. Sci. 78, 4990-4994, 1981) a imunosupresivní účinky, například inhibice tvorby interleukinu Π (Rigby, Immunology Today 9, 54-58, 1988). Ještě později byl pozorován imunopotenciační účinek la,25-dihydroxylovaného vitaminu D3, který je schopen stimulovat tvorbu baktericidních kyslíkových metabolitů a chemotaktickou odpověď leukocytů (např. Cohen se spol., J. Immunol. 136. 1049-1053, 1986). Je všeobecně známo, že leukocyty zastávají hlavní úlohu při tělní ochraně proti různým infekcím (viz Roitt, Brostoff a Male, „Immunology“ 2. vydání, 1989, C. V. Mosby, St. Louis, kapitoly 16.10-16.13 a 14.4-17.5), například pomocí adheze a pohlcení pronikajícího organismu (chemotaktická odpověď), anebo tvorbu superoxidů či jiných toxických kyslíkových metabolitů. Tato odpověď může být stimulována rovněž mitogeny, jako jsou prokarcinogenní forbolové estery a gama-interferon, strukturně značně odlišné od analogů vitaminu D.
Díky těmto účinkům na buněčný metabolismus se může léčebný potenciál la,25dihydroxylovaného vitaminu D3 uplatnit i v tak odlišných oblastech, jako je léčba lupénky, zánětlivých a autoimunitních onemocnění, neoplasie a hyperplasie, jako doplněk v chemoterapii infekcí (mezi jinými bakteriálních, virových a způsobených houbami) a i v dalších terapeutických případech, které se týkají mononukleámích fagocytů. la,25-dihydroxylovaný vitamin D3 a lahydroxylovaný vitamin D3 byly rovněž naplněny k léčení hypertenze (Lind se spol., Acta Med. Scand. 222, 423-427, 1987 a diabetes mellitus (Inomata se spol., Bone Minerál 1, 187-192, 1986) a dále byla zmíněna možnost, že la,25-dihydroxylovaný vitamin D3 napomáhá růstu vlasů (Lancat 4, 478, březen 1989) a mohl by být použit k léčbě akné (Malloy se spol., Tricontinental Meeting for Investigative Dermatology, Washington 1989). Ovšem značné účinky la,25dihydroxylovaného a Ια-hydroxylovaného vitaminu D3 na metabolismus vápníku takové použití obecně předem vylučují, neboť dávky, potřebné k požadované modulaci buněk a kimunosupresivnímu či imunopotenciačnímu účinku, už vede k nepřijatelné hyperkalcinemii. To podnítilo snahu syntetizovat nové analogy s menším účinkem na metabolismus vápníku, které si však zachovávají požadované účinky na buněčný metabolismus.
Nově popsané analogy vykazují, alespoň do jisté míry, takto oddělené účinky. U sloučeniny MC903, která je 22,23-nenasyceným la,24R-dihydroxylovaným analogem vitaminu D3 scyklopropylovou skupinou v poloze 24 místo obvyklé konfigurace C25-C27 vedlejšího cholestanového řetězce a která je právě klinicky testována pro léčbu lupénky, byl popsán účinek na zrání buněk srovnatelný svou velikostí s la,25-dihydroxylovaným vitaminem D3, zatímco hyperkalcinemické působení takového stupně nedokazuje (Calverley, Tetrahedron 43, 4609-4619, 1987, a Holick, Arch. Dermatol. 125, 1692-1696, 1989). Podobná tvrzení byla zveřejněna i v případě analogů la,25-dihydroxylovaného vitaminu D3, například 22-oxo- (Abe se spol., Endocrinology 124, 2645-2647, 1989), 24- a 26-homo (Ostrém se spol., J. Biol. Chem. 262, 14164-14171, 1987), 16-dehydro-23,24-ethynyl- (Zhou se spol., Blood 74. 82-93,1989), a 19nor-10-dihydroanalogu (Perlman se spol. Tetrahedron Lett., str. 1823-1824,1990).
Z těchto zjištění se nezdá možné stanovit, které sloučeniny budou mít modulační účinek vzhledem k buňkám (či míru podobného účinku), anebo určit faktory, vedoucí k oddělení aktivit, týkajících se buněčné modulace a metabolismu vápníku. Zatímco většina výsledků naznačuje, že přítomnost hydroxylové skupiny poblíž konce vedlejšího řetězce cholestanového typu nebo jeho homologu je nezbytná pro to, aby sloučenina projevovala zřetelnou buňky modulující aktivitu, nálezy Ostrema a jeho spoluautorů (viz předchozí citace) naznačují, že analogy s pouze krátkým, nesubstituovaným postranním řetězcem v poloze 17 (např. izopropyl nebo sekundární butyl jako v homo- či bis-homoprognanech), vykazují značnou aktivitu vyvolávající diferenciaci a jsou účinnější než odpovídající sloučeniny s krátkým postranním řetězcem, nesoucím hydroxylovou skupinu. I když se zdá, že mnoho těchto sloučenin projevuje schopnost modulovat buňky
-2CZ 288031 B6 v podobné míře jako la,25-dihydroxylovaný vitamin D3, současně rovněž vykazují nezanedbatelný účinek na metabolismus vápníku. Tento účinek byl snížen vzhledem k relativnímu účinku la,25-dihydroxylovaného vitaminu D3 nanejvýše o dva řády. Z toho mohou, v případě použití k dlouhodobé terapii, vyplývat problémy kumulativní toxicity; zejména pokud je nutné systematické podávání, například při léčbě zánětlivých a autoimunitních onemocnění, neoplasie, hyperplasie, nebo při orální terapii v léčbě lupénky.
Podstata vynálezu
Tento vynález vychází z překvapujícího objemu mnoha Ια-hydroxylovaných derivátů vitaminu D a jeho 20-epianalogů, jejichž vedlejší řetězec v poloze 17 je volitelně zakončen Nsubstituovanou nebo Ν,Ν-disubstituovanou karbamoylovou skupinou. Tyto deriváty, mající minimální účinek na metabolismus vápníku, mohou silně ovlivňovat buněčnou modulaci, například vyvoláním buněčného dělení a zrání buněk, inhibici proliferace anebo aktivací makrofágů (jak bylo zjištěno metodou podle Styrta a spol., Blood 67, 334-342, 1986). U sloučenin podle vynálezu byl prokázán nesignifikantní účinek na sérovou hladinu vápníku a fosforu u krys, a to i při podávání v dávce stokrát převyšující běžné dávkování la,25-dihydroxylovaného vitaminu D3. V souhlasu s tím vykazují sloučeniny podle vynálezu výhodný terapeutický poměr buněčné modulace vůči kalcemické aktivitě.
Další výhodou těchto sloučenin je jejich velmi nízká afinita pro střevní la,25-dihydroxycholekalciferolový receptor.
Podstata vynálezu tvoří amidové deriváty vitaminu D obecného vzorce I a II
R
-3CZ 288031 B6 kde Y znamená alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu tvořenou až 4 atomy uhlíku,
R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, heterocyklickou skupinu, tvořenou pyrrolylovým, pyrazolylovým, imidazolylovým, indolylovým, indazolylovým, purinylovým, pyrrolidinylovým, imidazolidinylovým, pyrazolidinylovým, piperidylovým, morfolinylovým, thiazolidinylovým nebo thiamorfolinylovým zbytkem a
R3 a R4 nezávisle znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na atom kyslíku ze skupiny etherifikačních skupin trialkylsilyl s alkylovými částmi o 1 až 6 atomech uhlíku, triarylsilyl s arylovými částmi o 6 až 12 atomy uhlíku, směsné alkylarylové skupiny s alkylovou částí o 1 až 6 a arylovou částí o 6 až 12 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo tetrahydropyranyl nebo ze skupiny esterifíkačních skupin alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aroyl o 7 až 15 atomech uhlíku, alkansulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo p-toluensulfonyl.
Součást podstaty vynálezu tvoří rovněž způsob výroby amidových derivátů vitaminu D obecného vzorce I, při němž se podrobí izomeraci sloučenina obecného vzorce II, načež se popřípadě odstraní ochranné skupiny na atomu kyslíku.
Vzorce I a II zahrnují sloučeniny, mající konfiguraci 20R derivátů přírodního vitaminu D, sloučeniny o konfiguraci 20S derivátů epivitaminu D a směs obou izomerů. Vzorce rovněž zahrnují aktivní sloučeniny, u nichž R3 a R4 představují vodíkové atomy a prekurzory těchto látek, u nichž R3 a R4 představují skupiny chránící kyslík, třebaže takové prekurzory mohou být samy aktivní v případě, že skupina nebo skupiny chránící kyslík jsou metabolicky nestálé.
Skutečnost, že aktivní sloučeniny I a II, mající v poloze 17 vedlejší řetězce podobné vitaminu D, které nanesou hydroxylovou skupinu v poloze 24 nebo 25 a které v mnoha případech nemohou být v těchto polohách hydroxylovány, prokazují schopnost modulace buněk, je neočekávaná vzhledem k předchozím údajům, které zdůrazňovaly nezbytnost těchto hydroxylových skupin. Nalezená schopnost modulace buněk aktivními sloučeninami vzorce I a II je ještě překvapivější s ohledem na zjištění, že sloučeniny s podobným vedlejším řetězcem, ale postrádající lahydroxylovou skupinu, neprojevují aktivitu podobnou vitaminu D a mohou dokonce působit jako je antagonisté, pravděpodobně blokádou hydroxylace v poloze 25 (ad US patent č. 4 217 288.
Dále bylo zjištěno (sorensen se spol., Biochemical Pharmacology 39, 391-393, 1990), že výše uvedený analog la,25-dihydroxylovaného vitaminu D3 s označením MC-903 je in vivo oxidován na odpovídající 24-oxosloučeninu, která vykazuje ve srovnání s látkou MC-903 značně nižší účinek na buněčnou proliferaci a diferenciaci. To naznačuje, že zavedení 24oxoskupiny zahrnuje, pokud se týká schopnosti modulovat buňky, deaktivační krok, což se liší od údajů o 24-oxosloučeninách a homologních látkách podle tohoto vynálezu.
Zvýše uvedených důvodů nemohlo být pozorované oddělení schopnosti modulace buněk od kalcemické aktivity aktivních sloučenin podle vynálezu předvídáno z předchozích údajů o látkách analogních vitaminu D, které jsou schopné modulace buněk.
Aktivní 5,6-trans (5E) izomery vzorce II, které, pokud se týká schopnosti buněčné modulace, jsou přibližně o jeden řád méně aktivní než aktivní 5,6-cis (5Z) izomery o vzorci I, současně menší měrou zvyšují sérovou hladinu vápníku a opět tedy projevují pozoruhodné a neočekávané oddělení schopnosti buněčné modulace a kalcemické aktivity.
-4CZ 288031 B6
Skupina Y ve výše uvedeném vzorci může obsahovat 0, 1 nebo 2 dvojné vazby a může například odpovídat vzorce -(RA)m -(RB)n- kde RA je -CH=CH- RB je -CH2- m je 0, 1 nebo 2 a n je 0 nebo celé číslo tak, že 2m + n = 1,2, 3 nebo 4. Y může být s výhodou C2_4 alkylenová skupina.
Pokud R1 a R2 ve vzorcích I a II označují nižší alkylové skupiny, mohou to být například Ci_6 alkylové skupiny jako methylová, ethylová, propylová a butylová. Nižší cykloalkylové skupiny mohou mít například 3-8 uhlíkových atomů, jako cyklopropylová, cyklopentylová a cyklohexylová skupina. Pokud skupina R^^- představuje heterocyklus, může tento obsahovat jeden nebo více dalších heteroatomů, zvolených z O, N a S a může být tvořen jedním nebo více kruhy o 5 až 6 atomech, jako například pyrrolylovou, pyrazolylovou, imidazolylovou, indolylovou, indazolylovou, purinylovou, pyrrolidinylovou, imidazolidinylovou, pyrazolidinylovou, piperidylovou, morfolinylovou, thiazolidinylovou nebo thiamorfolinylovou skupinou, obsahující dusíkový atom.
Pokud R3 a R4 představují skupiny chránící kyslík, může se jednat například o běžně používané, odštěpitelné kyslík chránící skupiny. Mezi vhodné skupiny patří etherifikující skupiny jako silylové (tj. tri/nižší alkyl/silylové skupiny jako trimethylsilyl, triethylsilyl, triizopropylsilyl nebo tributyldimethylsilyl; tri/atyl/silylové skupiny jako trifenylsilyl a smíšené alkyl-arylsilylové skupiny); nižší (tj. Ci_e) alkylové skupin, v nichž může být vložen kyslíkový atom, jako methyl, methoxymethyl nebo methoxyethoxymethyl a cyklické skupiny jako tetrahydropyranyl. Esterifikující kyslík chránící skupiny zahrnují nižší, tj. C]_6 alkanoylové skupiny jako acetyl, propionyl, izobutyryl nebo pivaloyl; aroylové (obsahující 7-15 uhlíkových atomů) skupiny jako benzoyl nebo 4-fenylazobenzoyl; nižší alkansulfonyly jako (případně halogenovaný) methansulfonyl a arensulfonyly jako p-toluensulfonyl. Takové kyslík chránící deriváty jsou vhodné jako meziprodukty při přípravě aktivních la,3(3-diolů vzorce I a II, kde R3 a R4 představují vodíkový atom, ačkoli, jak bylo výše uvedeno, ethery a estery vzorců I a II, jejichž kyslík chránící skupiny jsou in vivo metabolicky nestálé, mohou být přímo použity v léčení.
Schopnost aktivních látek podle vynálezu modulovat buňky spolu se zásadní nepřítomností kalcemického účinku je staví do popředí zájmu (samotné nebo jako doplňkové látky) v terapii nádorových onemocnění, zejména myelogenních leukémií. Mohou být rovněž použity, ať samotné nebo k doplňkové léčbě, při chemoterapii infekcí a ve všech případech, kterých se účastní mononukleámí fagocyty, například při léčbě poškození kostí (osteoporózy), autoimunitních onemocnění, v případě reakce přijetí štěpu a odmítnutí transplantátu, při léčbě zánětlivých onemocnění, neoplasie a hyperplasie, jako je lupénka. Akné, vypadávání vlasů, stárnutí kůže (včetně fotostámutí), hypertenze, revmatoidní arthritis a astma jsou dalšími případy, kdy lze k léčbě použít aktivních látek podle vynálezu; vynález zahrnuje způsob výroby léčiv pro takovou léčbu či profylaxi.
Autoři se domnívají, že aktivní 20R-izomery vzorce I a II by měly být přednostně používány k léčbě infekcí, například v kombinované terapii, zatímco aktivní 20S- epiizomery by měly být upřednostněny v případě imunosuprese, například při léčbě autoimunitních a zánětlivých onemocnění, revmatoidní arthritis, astmatu a podobně. Tento názor podporuje např. práce Binderupa a spoluautorů, zabývající se 20-epi-analogy vitaminu D3, uveřejněná v Biochemical Pharmacology 42(8). 1569-1575,1991.
Aktivní sloučeniny podle vynálezu mohou být upraveny pro podávání kterýmkoli běžným způsobem, tj. orálně (i pod jazyk), parenterálně, rektálně nebo inhalačně; takto upravené farmaceutické prostředky tvoří hlavní část vynálezu.
Orálně podávané přípravky mohou v případě potřeby obsahovat jeden nebo více fyziologicky vhodných nosičů nebo pomocných látek a mohou být ve formě pevné látky nebo kapalné. Přípravky mohou mít jakoukoli vhodnou podobu, včetně například tablet, potahovaných tablet, kapslí, pastilek, vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů, tinktur a suchých výrobků, které se před použitím smísí s vodou nebo jinou vhodnou kapalinou knaředění.
-5CZ 288031 B6
Přípravky mohou být s výhodou připravovány ve formě jednotky dávkování. Tablety a kapsle podle vynálezu mohou v případě potřeby obsahovat běžné přísady jako pojivá, například sirup, klovatinu, želatinu, sorbitol, tragant nebo polyvinylpyrrolidon; plniva, jako např. laktózu, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin; kluzné látky, jako stearát hořečnatý, talek, polyethylenglykol nebo kysličník křemičitý; dezintegrační činidla, např. bramborový škrob nebo vhodná smáčedla jako laurylsulfát sodný. Tablety mohou být potaženy metodami užívanými v tomto oboru.
Tekuté přípravky mohou obsahovat běžné přísady, jako činidla, napomáhající vzniku suspenze, například sorbitolový sirup, methylcelulózu, sirup z cukru a glukózy, želatinu, hydroxymethylcelulózu, karboxymethylcelulózu, gel stearátu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky; emulgační činidla jako lecitin, sorbitan monooleát nebo klovatinu; nevodné nosné prostředky, které mohou obsahovat jedlé oleje, například rostlinné jako arašídový olej, mandlový olej, fřakcionovaný kokosový olej, olej z rybích jater, olejové estery jako polysorbát 80, propylenglykol nebo ethylalkohol; a konzervační látky, například methyl nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou. Tekuté přípravky mohou být s výhodou enkapsulovány například v želatinových kapslích, aby bylo možné je podávat ve formě jednotky dávkování.
Přípravky pro parenterální podání mohou být upraveny za použití injikovatelného kapalného nosiče, jako sterilní apyrogenní vody, sterilního ethyloleátu, neobsahujícího peroxid, dehydratovaného alkoholu nebo propylenglykolu nebo směsi dvou posledně jmenovaných látek. Aplikovány mohou být intravenózně, intraperitoneálně nebo intramuskulámě.
Přípravky pro rektální podávání mohou být upraveny za použití běžných čípkových základů jako kakaového másla nebo jiného glyceridu.
Přípravky pro inhalační použití jsou s výhodou upraveny pro samočinné dávkování (tj. ve formě odměřené dávky), například jako suspenze v hybném činidle, jakým je halogenovaný uhlovodík, plněné do aerosolové nádobky s dávkovacím ventilem.
Ke zvýšení expirační doby přípravků podle vynálezu může být s výhodou přidáno antioxidační činidlo, například kyselina skorbová, butylovaný hydroxyanisol nebo hydrochinon.
Pokud je kterýkoli z výše uvedených přípravků vyráběn ve formě jednotky dávkování, mohou tyto jednotky příkladně obsahovat 0,05-250 pg, například 0,1-50 pg aktivní látky podle vynálezu v jednotce dávkování. Přípravek může podle potřeby obsahovat jednu nebo více dalších aktivních přísad.
Vhodná denní dávka aktivní sloučeniny podle vynálezu může být v rozmezí od 0,1 do 500 pg, například 0,2-100 pg za den, v závislosti na takových faktorech, jako je závažnost léčených potíží a věk, váha a stav pacienta.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připravovány následujícími metodami:
(A) Sloučeniny vzorce I mohou být připravovány izomerizací odpovídajících sloučenin vzorce II v konfiguraci 5,6-trans, po níž následuje v případě nutnosti nebo je-li to vyžadováno odstranění všech skupin, chránících kyslík. Izomerizace může být prováděna například účinkem jódu, disulfidu nebo diselenidu, nebo ozářením ultrafialovým světlem, přednostně v přítomnosti tripletního senzibilizátoru. Ια-hydroxysloučeniny vzorce II mohou být samy připravovány oxidací odpovídajících l-nesubstituovaných-5,6-trans sloučenin za použití esteru seleničitanu nebo dioxidu selenu či kyselinu seleničité v přítomnosti alkoholu, například podle popisu v GB-A-2038834, jehož obsah je zde uveden jako citace. 1nesubstituované-5,6-trans sloučeniny mohou být, je-li to požadováno, připraveny izomerizací in šitu odpovídajících 5,6-cis vitaminových derivátů za podmínek oxidace.
-6CZ 288031 B6 (B) Sloučeniny vzorce I nebo II mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce III
kde R3 a R4 odpovídají dřívější definici a X představuje oxo- nebo fosforanylidenovou skupinu; metalovanou silanovou nebo sulfonovou skupinu; skupinu -(CH2)aL, kde a je 0, 1 nebo 2 a L představuje uvolnitelnou skupinu, např. sulfonovaného esteru jako nižší alkyl-sulfonyloxy-, nižší fluoroalkyl-sulfonyloxy- nebo arylsulfonyloxyskupinu, nebo výhodněji, halogenový atom jako chlor, brom nebo jod; nebo skupinu -(CH2)bR5, kde b je 0, 1, 2 nebo 3 a R5 představuje kyanoskupinu nebo esterifikovanou karboxylovou nebo thiokarboxylovou skupinu jako alkoxykarbonylovou, aralkoxykarbonylovou, aiyloxykarbonylovou, alkylthiokarbonylovou, aralkylthiokarbonylovou nebo arylthiokarbonylovou skupinu, nebo odpovídajících 5,6-trans sloučenin s jednou nebo více látkami, které slouží k vytvoření požadovaného amidového seskupení postranního řetězce, po němž následuje, je-li to nutné nebo žádoucí, odstranění všech skupin chránících kyslík. Je příhodné, že sloučenina vzorce II, vzniklá tímto postupem, může být izomerizací podle postupu A přeměněna na sloučeninu vzorce I.
Reakce podle postupu B, kterých může být použito k přípravě sloučenin vzorce I nebo II, ve kterých Y představuje alkylenovou skupinu, zahrnují:
Bl) Reakce sloučeniny vzorce III, ve kterém X představuje skupinu -(CH2)aL jako bylo dříve definováno, nebo 5,6-trans izomer této sloučeniny s metalovanými nebo dimetalovanými solemi amidu vzorce IV
CH3CONR’R2 (IV), kde R1 a R2 jsou stejné jako bylo definováno dříve, například se solí alkalického kovu jako je lithná sůl, připravenou reakcí se zásaditým činidlem jako je lithiumdiizopropylamid.
B2) Reakce sloučeniny vzorce III, ve kterém X představuje skupinu -(CH2)bR5 jak byla definována dříve, nebo odpovídajícího 5,6-trans izomeru, k přeměně esteru, thioesteru nebo kyanoskupiny R5 na požadovanou amidovou skupinu, např. přímou aminolýzou esteru nebo thioesteru nebo nepřímo, přes odpovídající volnou kyselinu, získanou hydrolýzou esteru, thioesteru nebo nitrilu, nebo přes z nich získanou halovou kyselinu. Je přínosné, že nitrily o vzorce III mohou být částečně přímo hydrolyzovány za sloučeniny I, kde R1 a R2 jsou vodíkovými atomy.
B3) Reakce sloučeniny vzorce III, ve kterém X představuje skupinu ~(CH2)aL tak, jak byla dříve definována, nebo 5,6-trans izomeru této sloučeniny, s reagencií sloužící k zavedení jednouhlíkového fragmentu (např. metalkyanidu nebo metalovaného triethianu) a přeměnu takto zavedené skupiny na požadovanou -CONR^2 skupinu, například podle postupu (B2).
Reakce podle postupu B, kterých může být použito k přípravě sloučenin vzorce I nebo II, ve kterých Y představuje alkenylenovou skupinu, zahrnují:
B4) Reakce sloučeniny vzorce III, ve kterém X představuje oxoskupinu, nebo 5,6-trans izomeru této sloučeniny, probíhající podle Wittigova typu reakce, například s fosforanem o vzorci ^jjP^CH-íY^-R0 (V) kde Y1 je alkylenová nebo alkenylenová skupina, mající nanejvýše dva uhlíkové atomy; p je 0 nebo 1; Rc je uhlovodíková skupina, např. alkylová nebo aralkylová skupina nebo aiylová skupina jako fenyl; RD je aminokarbonylová skupina -CONR*R2 jak byla dříve definována, nebo na ni přeměnitelná skupina prekurzoru, jako esterová či thioesterová skupina nebo kyanoskupina, následovaná v případě potřeby konverzí k vytvoření skupiny —CONR’R2. V jiném případě může být fosforan nahrazen metalovaným sílaném (Rc)3Si-CHM-(Y1)p-RD nebo metalovaným sulfonem RcSO2-CHM-(Y1)p-RD, kde Rc, RD, Y* a p mají stejný význam jako bylo dříve definováno a M je kovový atom, např. alkalický kov jako lithium nebo sodík. Tato druhá reakce je doplněna redukcí meziproduktu hydroxysulfonu k vytvoření požadované dvojné vazby, například za použití sodného amalgámu. Opačně mohou být tyto reakce prováděny za použití sloučenin vzorce III, ve kterém X je fosforanylidenové uskupení =P(R j3 nebo odpovídající metalovaný derivát vzorce III, ve kterém X je -Si(Rc)3 nebo -SO2RC (kde Rc má dříve definovaný význam), s aldehydem vzorce HCO-fY^p-R0 (kde p, RD a Y1 mají dříve stanovený význam).
Sloučeniny vzorce III, mající v poloze 20 normální uspořádání přírodních derivátů vitaminu D, tj. sloučeniny vzorce lila
Clila) anebo jejich 5,6-trans izomery, mohou být připravovány z Ια-hydroxylovaného vitaminu D2 nebo jeho derivátu s chráněnou kyslíkovou skupinou oxidačním rozštěpením dvojné vazby v poloze 22-23, za výhodné stabilizace Dr-vitaminové částice vznikem Diels Alderovy dienofilní adiční sloučeniny, např. s kysličníkem siřičitým nebi diacylazosloučeninou, jak je popsáno v GB-A-21114570 (jehož obsah je zde uveden jako citace). Tímto postupem může být získána 20S sloučenina vzorce IIIA, ve kterém X představuje oxoskupinu.
Takové sloučeniny lila, nebo lépe jejich deionofilní adiční sloučeniny, mohou být izomerizovány například pomocí slabého zásaditého činidla, např. anorganického, jako je hydrogenuhličitan sodný, nebo organické terciární báze jako je DABCO (tj. l,4-diazabicyklo/2,2,2/octan) nebo DBU (tj. l,8-diazabicyklo/5,4,0/undec-7-e), za vzniku směsi izomerů 20R a 20S, ze které může být čistý 20R-epiizomer, tj. sloučenina vzorce Illb
-8CZ 288031 B6
ve kterém X představuje oxoskupinu, nebo jeho dienofílní adiční sloučenina, chromatograficky izolován (např. podle práce Calverleye uveřejněné v Tetrahedron 43, 4609-19, 1987). Oddělení požadovaného epiizomeru může být odsunuto až do pozdějšího stádia syntézy, včetně posledního stupně.
Oxoskupina X v takto získaných sloučeninách lila a Illb nebo v jejich směsích může být redukcí přeměněna na hydroxylovou skupinu a potom na sloučeniny, u nichž X představuje skupinu -(CH2)aL, kde a = 0 a L je halogenový atom, například konverzí na sulfonátový ester (např. tosylát) a nukleofílním vytěsněním tosylátové skupiny v reakci s halogenidovou solí (např. bromidem alkalického kovu). Takto vzniklé sloučeniny vzorce III a jejich 5,6-trans izomery mohou reagovat například s kovovým kyanidem, jak popisuje postup B3, za vzniku sloučeniny vzorce III nebo jejího 5,6-trans izomeru, u nichž X představuje skupinu -(CH2)bR5, kde b = 0; kyanoskupina R5 může být poté případně modifikována hydrolýzou a esterifikací.
Sloučeniny vzorce III a odpovídající 5,6-trans izomery, ve kterých X představuje skupinu -(CH2)bR5, kde b je 1 nebo 2 a R5 odpovídá předchozí definici, mohou být připraveny reakcí sloučeniny III nebo jejího 5,6-trans izomeru, u nichž X představuje skupinu -(CH2)aL, kde a je 0 nebo 1 a L odpovídá předchozí definici, smetalovaným derivátem esteru nebo thioesteru kyseliny octové, s derivátem, který obsahuje jiný karbaniontový ekvivalent octové kyseliny (např. metalovaný derivát acetonitrilu) nebo s metalovaným esterem kyseliny malonové. V posledně zmíněném případě je reakční produkt částečně hydrolyzován k získání monoesteru, který může být zahřátím dekarboxylován za vzniku sloučeniny III, u níž X je skupinou ~(CH2)bR5, kde R5 je esterová skupina.
Sloučeniny vzorce III a odpovídající 5,6-trans izomery, ve kterých X představuje skupinu -(CH2)aL, kde a je 1 nebo 2 a L odpovídá předchozí definici, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce III nebo jejich 5,6-transizomerů, u nichž X představuje skupinu -(CH2)bR5, kde b je 0 nebo 1 a R5 je esterová skupina, redukcí esteru na alkohol, např. za použití hydridu hlinitolithného, a přeměnou hydroxylové skupiny na skupinu, která může být uvolněna např. tak, jak bylo dříve popsáno.
1-nesubstituované analogy sloučenin vzorce III nebo jejich 5,6-trans izomerů mohou být také obdobným způsobem připraveny z vitaminu D2, podrobeny následným reakcím až ke vzniku požadované amidové skupiny vedlejšího řetězce a ve vhodné etapě syntézy la-hydroxylovány, např. podle popisu v GB-A-2038834.
Obecně může být v kterémkoli reakčním kroku přítomno buď 5,6-cis nebo 5,6-trans uspořádání, i když přednostně mohou být využívány 5,6-trans izomery k dříve zmíněné Ια-hydroxylaci a oxidativnímu štěpení dvojné vazby v poloze 22-23. Přeměna uspořádání 5,6-trans na 5,6-cis je tedy mnohem snadněji prováděna po zavedeni Ια-hydroxylové skupiny.
Skupiny chránící kyslík, navázané v poloze la- nebo 3β-, mohou být odstraněna například běžnými metodami, dobře doloženými v literatuře. Esterifikující acylové skupiny mohou být
-9CZ 288031 B6 odstraněny hydrolýzou v zásaditém prostředí, např. použitím alkoxidu alkalického kovu valkanolu. Etherifíkující skupiny jako silylové skupiny mohou být odstraněny kyselou hydrolýzou nebo účinkem fluoridů tetraalkylamonných. Použití takových v kyselině labilních, ale v zásaditém prostředí stálých ochranných skupin může být, vzhledem k silné zásaditosti prostředí, které se běžně používá v homologačních krocích při nichž vzniká požadovaný vedlejší řetězec, výhodné pro reakci sloučenin vzorce III a odpovídajících 5,6-trans izomerů anebo 1nesubstituovaných sloučenin.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady nejsou limitující a slouží k dokreslení vynálezu. Všechny teplotní údaje jsou ve °C.
Příklad 1
a) 1 a,3p-di(triizopropylsilyloxy)-9,10-seco-25-azacholesta-5(E),7,10(19)-trien-24-on [20R-izomer vzorce II, R’=R2=CH3, R3=R4=(i-Pr)3Si, Y^CH2CH2-].
a,3 p-di(triizopropylsilyloxy)-9,10-seco-20-p-toluensulfonyloxymethylpregna-5(E),7,10(19)trien, [5,6-trans izomer vzorce lila - R3=R4=(i-Pr)3Si, X=tosyloxy - NMR δ 7,5 (2H, d, j=8, aryl), 7,03 (2H, d, j=8, aryl), 6,16 & 5,6 (AB, j=ll, 6H, 7H), 4,8 (2H, s, 19H), 4,46 (1H, t, j=ll, 1H), 4,33 až 3,5 (3H, m 2H, 22 H's), 2,36 (3H, s, aryl CH3), 0,5 (3H, s, 18 H's)] (710 mg), byl se zpětným chladičem zahříván v cetonitrilu (8 ml), který obsahoval nadbytek bromidu lithia (620 mg). Po 45 minutách byla směs ochlazena, zředěna vodou a extrahována etherem. Etherový extrakt byl chromatograficky čištěn na silikagelu se ziskem 490 mg odpovídající 20-bromomethylové sloučeniny [NMR δ 6,25 & 5,66 (ABq, j=l 11, 6, 7 H's), 4,83 (2H, s, 19 H's), 4,66 až 4,0 (2H, m, 1, 3 H's), 3,31 (2H, bs, 22 H's), 0,55 (3H, s, 18 H's). UV lambdamax 270 (21300), larnbdamin 229 (4922)]. Roztok této sloučeniny (245 mg) v hexamethylfosforamidu (0,7 ml) byl při -78 °C přidán k roztoku lithné soli Ν,Ν-dimethylacetamidu /připravenému zN,Ndimethylacetamidu (0,158 ml) a diizopropylamidu lithného (1,54 mmol) v tetrahydrofuranu (4,6 ml)/. Reakční směs byla po 30 minut ponechána ohřát na laboratorní teplotu, pak byla další hodiny míchána a po reakci s nasyceným vodným chloridem amonným a poté s vodou byl výsledný produkt extrahován etherem. Chromatografickým čištěním se získalo 208 mg požadované (v nadpisu zmíněné) sloučeniny. NMR δ 6,4 & 5,76 (ABq, j=l 1, 6, 7 H's), 4,93 (2H, s, 19 H's), 4,76 - 4,01 (2H, m, 1, 3 H's), 3,31 & 2,9 (3H, každý, s, N-CH3), 0,55 (3H, s, 18 H's). IR (CDClj) 1625 cm'1 (amid). UV lambdamax 270 (23333), larnbdamin 230 (7337).
b) la,3p-dihydro-9,10-seco-25-azacholesta-5(Z),7,10(19)-trien-24-on [20R-izomer vzorce I, Rl=R2=CH3, R3=R4=H, Y= -CHzCHH
Produkt získaný výše uvedeným postupem (a) byl ozařován po 45 minut v benzenu (6 ml) s fenazinem (12 ml). Pak bylo rozpouštědlo odstraněno a surová sloučenina 5Z byla ponechána 2 hodiny při laboratorní teplotě v kontaktu s vodným fluiridem tetrabutylamonným (0,3 ml, 1M), v tetrahydrofuranu (1 ml). Po zředění vodou, extrakci produktu do etheru a vyčištění pomocí chromatografie na tenké vrstvě bylo získáno 21 mg v nadpisu uvedené sloučeniny. NMR δ 6,36 & 5,98 (ABq, j=ll, 6, 7 H's), 5,26 & 4,95 (1H každý, s, 19 H's), 4,63-3,9 (2H, m, 1, 3 H's), 3,0 & 293 (3H, každý, s, N-CH3), 0,56 (3h, s, 18 H's). IRmax (CDC13) 3610 & 3410 (OH), 1630 cm’1 (amid). UV lambdamax 265 (18300), lambdamin 228 (10166).
-10CZ 288031 B6
Příklad 2
a) 3 |3-hydroxy-20-(2-ethoxykarbonylethyl)-9,10-secopregna-5 (E),7,10( 19)—trien [ 1nesubstituovaný analog 5,6-trans izomeru vzorce lila - R4 = H, X=CH2COOC2H5]
Adiční sloučenina oxidu siřičitého a 3|3-acetoxy-20-hydroxymethyl-9,10-secopregna-5(E),7,10(19)-trienu (4,54 g) byla rozpuštěna v dichlormethanu (40 ml), obsahujícím 1,8bis(dimethylamino)naftalen (3,34 g) a při -30 °C byla podrobena reakci s trifluormethansulfonovým anhydridem (3,812 g). Reakční směs byla krátce míchána, zahřáta na laboratorní teplotu, ochlazena na -30 °C a poté smíchána s roztokem diethylmalonátu sodného [připraveného z diethylmalonátu (8,32 g) a hydridu sodného 1,248 g)] v tetrahydrofuranu (40 ml). Směs byla zahřáta na laboratorní teplotu a 15 minut míchána. Po přidání nasyceného vodného chloridu amonného, poté vody a po extrakci produktu do etheru a jeho chromatografické vyčištění byla získána adiční sloučenina oxidu siřičitého a 3p-acetoxy-20(2,2-diethoxykarbonylethyl)-9,10secopregna-5(E),7,10(19)-trienu jako směs sloučenin 6R a 6S (4,675 g) [NMR δ 5,1-4,26 (3H, m, 3, 6, 7H's), 4,0 (4H, q, j=7), O-CJbMe), 3,46 (2H, bs, 19 H's), 1,93 & 1,90 (3H celkem, každý s, acetyl H's), 0,63 & 0,56 (celkem 3H, s, 18 H's).
Roztok takto získané látky (4,475 g) v ethanolu (15 ml) byl ponechán reagovat s ethanolickým hydroxidem draselným (20 ml, 1M) a vodou (0,380 ml). Směs byla míchána 1,5 hodiny při laboratorní teplotě, pak zředěna vodou a okyselena a výsledný produkt byl extrahován do etheru. Získaný surový monoester byl dekarboxylován (za odstranění oxidu siřičitého k regeneraci 5, 7, 10 (19) - trienového systému) zahřátím na 125 °C po 20 minut v dimethylsulfoxidu (15 ml), obsahujícím hydrogenuhličitan sodný (5 g). Směs byla ochlazen, zředěna vodou a produkt byl extrahován do etheru a chromatograficky vyčištěn k zisku 2,22 g v nadpisu uvedené sloučeniny. NMR δ 6,16 & 5,56 (ABq, j=l 1, 6, 7 H's), 4,54 & 4,43 (1H, každý, s, 19 H's), 3,91 (2H, q, j=7, O-CHíMe), 0,56 (3H, s, 18 H's). UV lambdamax 272 (23600), lambdamin 231 (5645).
b) 1 a,3 |3-di(triizopropylsilyloxy)-20-(2-ethoxykarbonylethyl)-9,10-secopregna-5(E),7,10(19ý-trien [5,6-trans izomer vzorce lila - R3=R4=(i-Pr)3Si, X=CH2COOC2H5]
K dosažení přeměny 3|3-hydroxylové skupiny na skupinu triizopropylsilyloxylu byl produkt (2,568 g), získaný výše uvedeným postupem a), podroben reakci s triizopropylsilyl chloridem (1,214 g) a imidazolem (1,42 g) v dichlormethanu (5 ml). Výsledná sloučenina v 1,2 dichlormethanu (32 ml) byla hydroxylována prostřednictvím oxidu seleničitého (0,51 g) v acetonitrilu (32 ml) a N-oxidu N-methylmorfolinu (2,47 g) v dichlormethanu (32 ml) podle postupu popsaného v GB-A-2038834 k získání (po chromatografíckém vyčištění) la-hydroxylované sloučeniny (1,37 g); [NMR δ 6,3 & 5,7 (ABq, j=l 1, 6, 7 H's), 4,9 & 4,8 (1H každý, s, 19 H's), 4,63 - 3,7 (2H, m, 1, 3 H's), 4,0 (2H, q, j=7,0-CIhMe), 0,56 (3H, s, 18 H's). UV lambda^ 270 (23200), lambdamjn 229 (5068). Tento produkt byl silylován podle dříve uvedeného postupu k získání v nadpisu uvedené sloučeniny (1,575 g), NHR δ 6,29 & 5,68 (ABq, j=l 1,6,7 H's), 4,86 (2H, s, 19 H's), 4,73 až 3,73 (2H, m, 1, 3 H's), 4,0 (2H, q, j=7, O-CI^Me), 0,53 (3H, s, 18 H's). UV larnbdamax270 (23600), larnbdamin 228 (5053).
c) la,3|3-di(triizopropylsilyloxy)-25,26,27-trinor-9,l-secocholesta-5(E),7,10(19)-trien-24— ol [5,6-trans izomer vzorce lila - R3=R4=(i-Pr)3Si, X=CH2CH2OH]
Roztok produktu, získaného výše uvedeným postupem b), byl v množství 350 mg v 1 ml etheru přidán při teplotě 0 °C k míchanému roztoku hydridu hlinito-lithného (100 mg) v etheru (5 ml). Směs byla při laboratorní teplotě míchána 0,5 hodiny, ochlazena na 0 °C a po reakci s vodným síranem sodným byl produkt extrahován do etheru. Etherová fáze byla promyta vodou, poté sodným roztokem a vakuově odpařena za zisku v nadpisu uvedené sloučeniny. NMR δ (CCLj):
-11CZ 288031 B6
6,21 & 5,63 (ABq, 6 a 7 H's); 4,82 (s, 2H, 19 H's); 4,66 - 3,98 (2H, m, 1,3 H's); 3,41 (bs, 2H, 24
H's); 0,55 (s, 3H, 18 Me). UV (Et2O): lambdamax 270 (23600); Iambdamin229 (5714).
d) 1 a,3|3-di(triizopropylsilyloxy)-25,26,27-trinor-9,10-secocholesta-5(E)-7,10( 19)-trien24-bromid [5,6-trans izomer vzorce lila - R3=R4=(i-Pr)3Si, X=CH2CH2Br]
Na roztok alkoholu (330 mg), získaného uvedeným postupem c), v dichlormethanu (4 ml), který obsahoval 1,8—bis (dimethylaminoý-naftalen (309 g), bylo po 3 minuty při -40 °C působeno trifluormethansulfonovým anhydridem (0,203 g). Po reakci směsi s roztokem bromidu sodného (1,03 g) a bromidem tetrabutylamonným (0,01 g) ve vodě (5 ml) byla její teplota opět zvýšena na teplotu laboratorní. Po 30 minutách byla reakční směs rozdělena mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze byla izolována, promyta zředěnou kyselinou sírovou, zakoncentrována a konečný produkt byl chromatograficky vyčištěn k zisku 0,26 g v nadpisu uvedené sloučeniny. NMR δ (CC14): 6,06 & 5,6 (ABq, 6, 7 H's); 4,71 (s, 2H, 19 H's); 4,63-4,0 (m, 2H, 1, 3 H's); 3,21 (t, 2H, 24 H's); 0,56 (s, 3H, 18 Me). UV (Et2O): lambda™» 270 (23600); larnbdamin229 (6098).
e) 1 a,3 P-di(triizopropylsilyloxy)-23,23-bishomo-24-aza-9,10-secocholesta-5(E),7,10( 19)trien-24-on [20R-izomer vzorce II - R*=R2=CH3, R3=R4=(i-Pr)3Si, Y= -CH2CH2CH2CH2-J
Reakcí 0,18 g bromidu (získaného výše uvedeným postupem d), v 0,8 ml hexamethylfosforamidu slithnou solí Ν,Ν-dimethylacetamidu podle příkladu 1 (a) bylo získáno 0,103 g v nadpisu zmíněné sloučeniny. NMR δ (CCL,): 6,26 & 5,66 (ABq, 6, 7 H's); 4,83 (s, 2H, 19 H's); 4,66-4,01 (m, 2H, 1, 3 H's); 2,93 & 2,91 (2s, 3H, každý, N-Me's); 0,52 (s, 3H, 18 Me). UV (Et2O): lambdamax 270 (23600); lambdamin 229 (5526).
f) 1 a,3p-dihydroxy-23,23-bishomo-24-aza-9,10-secocholesta-5(Z),7,10,( 19)-trien-24-on [vzorec I - 20R izomer, R^R^CHs, R3=R4=H, Y= -CH2CH2CH2CH2-]
Amid, získaný postupem (e) v množství 0,072 g byl ozařován v přítomnosti fenazinu (0,018 g) a poté desilylován podle příkladu 1 (b) k získání 0,26 g v nadpisu uvedené sloučeniny. NMR δ (CDC13): 6,33 & 5,93 (ABq, 6, 7 H's); 5,26 & 4,93 (2, 1H, 19 H's); 4,66-3,83 (m, 2H, 1, 3 H's); 2,96 & 2,9 (2s, 3H každý, N-Me's); 0,53 (s, 3H, 18 Me). UV (EtOH): lambdamax 264 (18300); lambdamin 228 (10892).
Příklad 3
a) 26 ethylester la,3|3-di(triizopropylsilyloxy)-27-nor-9,10-secocholesta-5(E),7,10(19),22,24-pentaen-26-karboxylové kyseliny, [5,6-trans izomer vzorce lila - X = (=CH-CH=CHCO2Et), R3=R4=(i-Pr)3Si]
Směs 1 a,3 [3-di(triizopropy lsily loxy)-9,10-secopregna-5 (E),7,10( 19)-trien-20P-karboxaldehyd [5,6-trans-izomeru vzorce lila, R3=R4=(i-Pr)3Si, X=(=0)] (0,452 g) a fosforanu ethylesteru 4trifenylfosfonium - but-2-enové kyseliny (1,2 g) v chloroformu (3 ml) byla zahřívána pod zpětným chladičem po 4 hodiny, pak bylo rozpouštědlo vakuově odpařeno a produkt byl chromatograficky vyčištěn k získání 0,26 g v nadpisu uvedené sloučeniny. NMR (CC14): 7,266,41 (m, 1H, 25 H); 6,26-5,23 (m, 5H, 6, 7, 22, 23, 24 H's); 4,7 (s, 2H, 19 H's); 4,56-3,66 (m, 4H, 1, 3 H's, ester CH2); 0,55 (s, 3H, 18 Me). UV (EtOH): lambdamax 264 (39695).
b) 26 ethylester la,3p-di(triizopropylsilyloxy)-27-nor-9,10-secocholesta-5(Z),7,10(19),22,24-pentaen-26-karboxylové kyseliny, [vzorec lila, X = (=CH-CH=CH-CO2Et), R3=R4= (i-Pr)3Si]
-12CZ 288031 B6
Ester, získaný postupem (a) v množství 0,53 g byl rozpuštěn v roztoku 1M ethanolického hydroxidu draselného (2ml). Směs byla ponechána přes noc při laboratorní teplotě, poté byla zředěna vodou, produkt byl extrahován do dichlormethanu, promyt 1% zředěnou kyselinou sírovou a rozpouštědlo bylo odstraněno. Surová kyselina (0,046 g) byla rozpuštěna v dichlormethanu (1 ml) a podrobena reakci nejprve s dicyklohexylkarbodiimidem (0,016 g) a poté s dimethylaminem (0,3 ml). Po 30 minutách míchání při laboratorní teplotě byla reakční směs zředěna dichlormethanem, pevná část byla odstraněna filtrací a filtrát promyt nejprve vodou a pak 1% zředěnou kyselinou sírovou. Po odstranění rozpouštědla byl chromatografickým vyčištěním získán l,3-di(triizopropylsilylether) požadované sloučeniny (0,019 g). NMR δ (CHC13): 7,33-6,6 (m, 1H, 25 H); 6,56-5,33 (m, 5H, 6, 7, 22, 23, 24 H's); 5,06 & 4,73 (2s, 1H každý, 19 H's); 4,6-3,83 (m, 2H, 1, 3H's); 2,98 (s, 6H, NMe); 0,53 (s, 3H, 18 Me). UV (EtOH): lambdamax 265 (40671). Oddělením silylových skupin postupem popsaným v příkladu 1 (b) byla získána v nadpisu uvedená sloučenina (0,008 g). UV (EtOH): lambdamax 266 (36775).
Příklad 4
a) la,3|3-di(triizopropylsilyloxy)-9,10-secocholanová kyselina-5(Z)7,10(19)-trien [5,6-cis izomer vzorce lila - R3=R4=(i-Pr)3Si, X=CH2CO2H]
Ethylester v nadpisu uvedené sloučeniny (připravený ze sloučeniny popsané v příkladu 2(b) fotoizomerizací podle příkladu 3(b) v množství 140 mg) v prostředí tetrahydrofuranu (0,5 ml) byl podroben reakci s IN ethanolickým hydroxidem draselným (3 ml). Po třech hodinách stání při laboratorní teplotě byla upravena hodnota pH reakční směsi přidáním 1% zředěné kyseliny sírové na pH 2 a produkt byl extrahován do etheru, který byl obratem promyt vodou a solným roztokem. Odstraněním etheru se získalo 123 mg v nadpisu uvedené sloučeniny. IR vmax (CC14) 3200-2400 (OH karboxylu), 1720 cm'1 (karbonyl). NMR δ (CC14): 12,33 (1H, br, COOH); 6,03, 5,8 (2H, dd, 6, 7 H's); 0,53 (3H, s, 18 H's). UV (EtOH): larnbdamax 264 (18300).
b) N,N-pentamethylen-l a,3|3-dihydroxy-9,10-secocholanamid-5(Z),7,10( 19)-trien [20R- izomer vzorce I, R*+R2 = -<CH2)5-, R3=R4=H, Y= -(CH2)z-]
Karboxylová kyselina, získaná výše uvedeným postupem (a), byla v množství 41 mg rozpuštěna v dichlormethanu (0,5 ml), podrobena reakci s dicyklohexylkarbodiimidem (1 eq.) a 4-dimethylaminopyridinem (2 mg) a poté s piperidinem (1 ep.). Reakční směs byla ponechána přes noc při laboratorní teplotě. Výsledný 1,3-disilylovaný amid byl desilylován (fluoridem tetrabutylamonným) v jako v příkladu 2 (b) k zisku v nadpisu uvedené sloučeniny. IR vmax (CDC13) 2600 (-OH), 1630 cm’1 (C=O, t-amid). NMR δ (CDC13): 6,26, 5,86 (2H, dd, 6, 7 H's); 5,2, 4,86 (1H každý, s, 19H's); 4,66 -3,76 (2h, m, 1, 3 H's); 3,4 (4h, m, NCIL); 0,5 (3H, s, 18H's). UV (EtOH): larnbdamax 264 (18300).
Příklad 5
N-cyklopropyl-1 a,3 p-dihydroxy-9,10-secocholanamid-5(Z),7,10( 19)-trien [20R-izomer vzorce I, R'=H, R2= cyklopropyl, R3=R4=H, Y= -(CH2)2-J
V nadpisu uvedená sloučenina byla připravena metodou, popsanou v příkladu 4 (b) za použití cyklopropylaminu namísto piperidinu. IR vmax (CDCI3) 3580 (-OH), 3420 (-NH), 1660 cm'1 (C=O, amid). NMR δ (CDC13): 6,26, 5,83 (2H, dd, 6, 7 H's; 5,53 (1H, br s, NH); 5,16, 4,83 (1H, každý, s, 19 H's); 4,66-3,83 (2H, m, 1, 3 H's); 0,5 (3H, s, 18 H's). UV (EtOH): lambda^ 265 (18404).
-13CZ 288031 B6
Příklad 6 a,3 fl-dihydroxy-9,10-secocholanamid-5(U),7,10( 19)-trien [20R-izomer vzorce, R*=R2=R3=R4H, Y=(CH2)2-]
V nadpisu uvedená sloučenina byla připravena metodou, popsanou v příkladu 4(b) za použití amoniaku místo piperidinu. IR vmax (CDC13) 3600 (-OH), 3525 & 3410 (-NH2), 1680 cm’1 (C=O, amid). NMR δ (CDC13): 6,30, 5,91 (2H, dd, 6, 7 H's; 5,41 (2H, br s, NH's); 5,26, 4,91 (1H každý, s, 19 H's); 4,66-3,93 (2H, m, 1, 3 H's); 0,53 (3h, s, 18 H's). UV (EtOH): larnbdamax 265 (18300).
Příklad 7
N,N-pentamethylen-l a,3|3-di(triizopropylsilyloxy)-9,10-seco-20-epi-cholanamid-5(E),7,l 0(19)-trien [20S-izomer vzorce II, R^R2^ -(CH2)5-, R3=R4=(i-Pr)3Si, Y = -(CH2)2-]
Adiční sloučenina oxidu siřičitého a 20S-formyl-3p-triizopropylsilyloxy-9,10-secopregna5,7,10(19)-trienu (5,17 g, připraveného z vitaminu D2 podle popisu v J. Org. Chem. 51, 4819, 1986) byla přeměněna na směs izomerů 20R a 20S zastoupených přibližně 1:1 tak, že byla přes noc ponechána při 0°C v benzenu (50 ml) a methanolu (50 ml), obsahujícím 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undeka-7-en (1 ml). Část směsi (2,55 g) byla úspěšně redukována borohydridem sodným, tosylována p-toluensuldonylchloridem, k odstranění oxidu siřičitého a regeneraci 5,7,10(19)-trienového systému zahřáta v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného, la-hydroxylována pomocí oxidu seleničitého a methanolu podle popisu v GB-A-2038834 a silylována metodou, popsanou v příkladu 2(b) k získání směsi (1,62 g) izomerů 20S (normálního) a 20R (epi) a tosylátu vzorce III - R3=R4=(i-Pr3)Si-, X=tosyloxy. Druhá část této směsi (511 mg) byla rozpuštěna v acetonitrilu (10 ml) a dichlormethanu (10 ml), podrobena reakci s bromidem lithným (488 mg) a l,8-bis-(dimethylamino)naftalenem (20 mg) a po 1,5 hodině zahřívání pod zpětným chladičem byly získány bromidy vzorce III, R3=R4=(i-(Pr)3Si-, X = Br, (340 mg).
Roztok N-acetylpiperidinu (546 mg) v tetrahydrofuranu (2 ml) byl při -78 °C přidán k roztoku diizopropylamidu lithného (připraveného z 658 mg diizopropylamidu a 2 ml 1,55 M nbutyllithia) v tetrahydrofuranu (2,5 ml). Reakční směs byla zahřáta na laboratorní teplotu, poté ochlazena na -78 °C, smísena s výše zmíněnými bromidy III (340 mg) a ponechána přes noc při laboratorní teplotě. Po částečném chromatografickém vyčištění byly získány směs R,S izomerů v nadpisu uvedené sloučeniny (215 mg) a nezreagované bromidy vzorce III.
Výše uvedená R,S směs (300 mg) byla chromatograficky rozdělena (za použití 20 g silikagelu a 5% ethylacetátu v hexanu jako vyvíjecího činidla). Prvním izomerem, který se oddělil, byl 20epiizomer v nadpisu uvedené sloučeniny (103 mg), IR (CC14): vmax 1645, 1465 cm1 (amid); UV (Et2O): lambdami 269, 208 nm. Lambdami,, 229 nm; NMR δ (CC14): 0,57 (3H, s, 18 H's); 3-3,5 (4H, m, N-CH2), 4-4,6 (2H, m, 1, 3 H's); 4,73 (2H, bs, 19 H's); 5,3-6,4 (2H, ABq, 6, 7 H's). Poté následovala směs normálního izomerů a epiizomeru (95 mg) a nakonec se uvolnit normální (20R) izomer (86 mg).
N,N-pentamethylen-l a,3fl-dihydroxy-9,10-seco-20-epicholanamid-5(Z),7,10( 19)-trien [20S— izomer vzorce II, R*+R2= -<CH2)5-, R3=R4=H, Y—(CH^H
Ozářením první frakce, získané výše uvedeným postupem a), v přítomnosti fenazinu a následnou desilylací jako v příkladu l(b) byla získána v nadpisu zmíněná sloučenina, IR (CDC13): Vmax 1620, 1445 cm’1; UV (EtOH) larnbdamax 207, 263 nm, lambda,nin 227 nm; NMR δ (CDC13): 0,51 (3H, S, 18 H's); 3-3,6 (4H, m, N-CH2); 3,8-4,7 (2H, m, 1, 3 H's); 4,7 a 5,3 (1H každý, s, 19 H's); 5,6-6,5 (2H, ABq, 6, 7 H's). Stejným postupem byla ze dvou následných frakcí získána (i) směs normálního izomerů a epizoomeru a (ii) sloučenina, popsána v příkladu 4(b).
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Amidové deriváty vitaminu D obecného vzorce I a IIR1 i kde Y znamená alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu tvořenou až 4 atomy uhlíku,R’ a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány heterocyklickou skupinu, tvořenou pyrrolylovým, pyrazolylovým, imidazolylovým, indolylovým, indazolylovým, purinylovým, pyrrolidinylovým, imidazolidinylovým, pyrazolidinylovým, piperidylovým, morfolinylovým, thiazolidinylovým nebo thiamorfolinylovým zbytkem aR3 a R4 nezávisle znamenají atom vodíku nebo ochrannou skupinu na atomu kyslíku ze skupiny etherifikačních skupin trialkylsilyl s alkylovými částmi o 1 až 6 atomech uhlíku, triarylsilyl s arylovými částmi o 6 až 12 atomech uhlíku, směsné alkylarylové skupiny s alkylovou částí o 1 až 6 a arylovou částí o 6 až 12 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo tetrahydropyranyl nebo ze skupiny esterifikačních skupin alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aroyl o 7 až 15 atomech uhlíku, alkansulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo p-toluensulfonyl.-15CZ 288031 B6
- 2. Amidové deriváty vitaminu D obecného vzorce I a II podle nároku 1, v nichž Y znamená skupinu obecného vzorce-(RA)m-(RB)n kdeRa znamená -CH=CH- RB znamená -CH2-, m znamená 0, 1 nebo 2 a n znamená 0 nebo celé číslo za předpokladu, že 2m+n = 1,2,3 nebo 4.
- 3. Amidové deriváty vitaminu D obecného vzorce I a II podle nároku 1, v nichž Y znamená alkylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku.
- 4. Amidové deriváty vitaminu D obecného vzorce I a II podle některého z nároků 1 až 3, v nichž alespoň jeden ze symbolů R1 a R2 má význam, odlišný od atomu vodíku.
- 5. Amidové deriváty vitaminu D obecného vzorce I a II podle některého z nároků 1 až 4, v nichž R1 a R2 znamenají atomy vodíku, methyl a cyklopropyl nebo znamená piperidyl.
- 6. Amidové deriváty vitaminu D obecného vzorce I a II podle některého z nároků 1 až 5, v nichž konfigurace v poloze 20 je R a R1 a R2 mají význam, odlišný od cykloalkylové skupiny.
- 7. Amidové deriváty vitaminu D obecného vzorce I a II podle nároku 6, v nichž Y znamená skupinu-CH2CH2-.
- 8. Amidový derivát vitaminu D podle nároku 1,1 a,3p-dihydroxy-9,10-seco-25-azacholesta-5(Z),7,10( 19)-trien-24~on.
- 9. Amidové deriváty vitaminu D podle nároku 1 ze skupiny1 a,3 |3-dihydroxy-23,23-bishomo-24-aza-9,10-secocholesta-5(Z),7,10( 19)-trien-24-on;26-dimethylamid 1 a,3 |3-dihydroxy-27-nor-9,10-secocholesta-5(Z),7,10(19),22,24-pentaen26-karboxylové kyseliny;N,N-pentamethylen-l a,3 |3-dihydroxy-9,10-secocholanamid-5(Z),7,10( 19)-trien; N-cyklopropyl-1 a,3 (3-dihydroxy-9,10-secocholanamid-5(Z),7,10( 19)-trien;1 a,3 p-dihydroxy-9,10-secocholanamid-5(Z),7,10(19)-trien;N,N-pentamethylen-l a,3 (3-dihydroxy-9,10-seco-20-epi-cholanamid-5(Z),7,10( 19)-trien;a jejich odpovídající 5(E) izomery.
- 10. Způsob výroby amidových derivátů vitaminu D obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se podrobí izomeraci sloučenina obecného vzorce II podle nároku 1, načež se popřípadě odstraní ochranné skupiny na atomu kyslíku.
- 11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje amidový derivát vitaminu D podle nároků 1, 8 nebo 9 spolu s farmaceutickým nosičem nebo pomocnými látkami.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919123712A GB9123712D0 (en) | 1991-11-07 | 1991-11-07 | Chemical compounds |
| GB929209658A GB9209658D0 (en) | 1992-05-05 | 1992-05-05 | Chemical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ111294A3 CZ111294A3 (en) | 1995-03-15 |
| CZ288031B6 true CZ288031B6 (cs) | 2001-04-11 |
Family
ID=26299825
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19941112A CZ288031B6 (cs) | 1991-11-07 | 1992-11-06 | Amidové deriváty vitaminu D, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5494905A (cs) |
| EP (1) | EP0614455B1 (cs) |
| JP (1) | JP3282811B2 (cs) |
| KR (1) | KR100271461B1 (cs) |
| AT (1) | ATE134366T1 (cs) |
| AU (1) | AU664213B2 (cs) |
| CA (1) | CA2121678C (cs) |
| CZ (1) | CZ288031B6 (cs) |
| DE (1) | DE69208478T2 (cs) |
| DK (1) | DK0614455T3 (cs) |
| ES (1) | ES2083771T3 (cs) |
| FI (1) | FI106119B (cs) |
| GR (1) | GR3019601T3 (cs) |
| HU (1) | HU221008B1 (cs) |
| NO (1) | NO305315B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ245041A (cs) |
| PL (1) | PL171580B1 (cs) |
| RU (1) | RU2139276C1 (cs) |
| SK (1) | SK281302B6 (cs) |
| WO (1) | WO1993009093A1 (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3282811B2 (ja) * | 1991-11-07 | 2002-05-20 | リサーチ・インステイテユート・フオア・メデイシン・アンド・ケミストリー | 化学的化合物 |
| IL107185A (en) * | 1992-10-06 | 1998-02-22 | Schering Ag | Vitamin d, 25-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| US5662604A (en) * | 1993-02-12 | 1997-09-02 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Monitoring method of renal lesions without clinical signs |
| GB9309422D0 (en) * | 1993-05-07 | 1993-06-23 | Res Inst Medicine Chem | Chemical compounds |
| GB9325415D0 (en) * | 1993-12-13 | 1994-02-16 | Res Inst Medicine Chem | Chemical compounds |
| GB9405715D0 (en) * | 1994-03-23 | 1994-05-11 | Res Inst Medicine Chem | Chemical compounds |
| US5661141A (en) * | 1995-03-27 | 1997-08-26 | Petrow; Vladimir | 19-oxygenated steroids as therapeutic agents |
| US5678570A (en) * | 1995-04-14 | 1997-10-21 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Method of treating cardiac arrest |
| US5696103A (en) * | 1995-11-17 | 1997-12-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method for treating osteoporosis |
| DE19619036A1 (de) * | 1996-04-30 | 1997-11-13 | Schering Ag | Neue Vitamin D-Derivate mit carbo- oder heterocyclischen Substituenten an C-25, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| US6043385A (en) * | 1997-12-16 | 2000-03-28 | Hoffman-La Roche Inc. | Vitamin D derivatives |
| GB9804861D0 (en) | 1998-03-06 | 1998-04-29 | Res Inst Medicine Chem | Chemical compounds |
| US6531460B1 (en) * | 1998-10-23 | 2003-03-11 | Teijin Limited | Vitamin D, derivatives and remedies for inflammatory respiratory diseases containing the same |
| DE19935771A1 (de) * | 1999-07-23 | 2001-02-01 | Schering Ag | Neue Vitamin D-Derivate mit cyclischen Substrukturen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| NZ517978A (en) | 1999-09-29 | 2003-11-28 | Colotech As | Composition comprising ASA, calcium and 1,25 DHC for the prevention of colorectal cancer |
| US6703380B2 (en) | 1999-09-29 | 2004-03-09 | Colotech A/S | Prevention of cancer |
| WO2001030751A2 (en) * | 1999-10-25 | 2001-05-03 | Strakan Limited | USES OF 1,25-DIHYDROXY-5,6-trans VITAMIN D COMPOUNDS AND DERIVATIVES THEREOF |
| HK1054373B (en) * | 2000-06-15 | 2011-11-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Vitamin d derivatives possessing a 22-oxa or 22-thia atom, a c17-side chain substituted by an acid, ester or amide group and a 16(17)-double bond |
| CA2586679A1 (en) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Bioxell Spa | Combined use of vitamin d derivatives and anti-proliferative agents for treating bladder cancer |
| WO2007131364A1 (en) * | 2006-05-16 | 2007-11-22 | Mcgill University | Hybrid molecules having mixed vitamin d receptor agonism and histone deacetylase inhibitory properties |
| WO2009117831A1 (en) * | 2008-03-27 | 2009-10-01 | The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University | Hybrid molecules having mixed vitamin d receptor agonism and histone deacetylase inhibitory properties |
| US8987235B2 (en) | 2011-05-17 | 2015-03-24 | Wisconsin Alumni Research Foundation | N-cyclopropyl-(20R)-2-methylene-19,26,27-trinor-25-aza-vitamin D analogs and their uses |
| MX2023002932A (es) * | 2020-09-15 | 2023-04-10 | Teijin Pharma Ltd | Derivado de vitamina d que tiene una amina ciclica en la cadena lateral. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4217288A (en) * | 1977-03-24 | 1980-08-12 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Anti-vitamin D compounds |
| NL7903929A (nl) * | 1978-05-19 | 1979-11-21 | Wisconsin Alumni Res Found | Verbindingen met anti-vitamine d activiteit, farmaceutisch preparaat, dat een dergelijke verbinding bevat, alsmede werkwijze voor de toepassing van dergelijke verbindingen. |
| DE3869692D1 (de) * | 1987-07-29 | 1992-05-07 | Takeda Chemical Industries Ltd | Zellproliferationsinhibitor. |
| US5206230A (en) * | 1991-06-05 | 1993-04-27 | Daikin Industries, Ltd. | Fluorine-containing vitamin D3 analogues and pharmaceutical composition containing the same |
| JP3282811B2 (ja) * | 1991-11-07 | 2002-05-20 | リサーチ・インステイテユート・フオア・メデイシン・アンド・ケミストリー | 化学的化合物 |
-
1992
- 1992-11-06 JP JP50817993A patent/JP3282811B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-06 DE DE69208478T patent/DE69208478T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-06 NZ NZ245041A patent/NZ245041A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-11-06 US US08/211,722 patent/US5494905A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-06 DK DK92922932.6T patent/DK0614455T3/da active
- 1992-11-06 ES ES92922932T patent/ES2083771T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-06 KR KR1019940701503A patent/KR100271461B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-06 CA CA002121678A patent/CA2121678C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-06 RU RU94044435A patent/RU2139276C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-11-06 HU HU9401372A patent/HU221008B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-11-06 AT AT92922932T patent/ATE134366T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-11-06 AU AU29014/92A patent/AU664213B2/en not_active Ceased
- 1992-11-06 PL PL92303505A patent/PL171580B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-11-06 CZ CZ19941112A patent/CZ288031B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-06 EP EP92922932A patent/EP0614455B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-06 WO PCT/EP1992/002577 patent/WO1993009093A1/en active IP Right Grant
- 1992-11-06 SK SK522-94A patent/SK281302B6/sk unknown
-
1994
- 1994-05-06 NO NO941683A patent/NO305315B1/no unknown
- 1994-05-06 FI FI942114A patent/FI106119B/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-12-07 US US08/568,755 patent/US5686435A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-04-09 GR GR960400996T patent/GR3019601T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI942114A0 (fi) | 1994-05-06 |
| ES2083771T3 (es) | 1996-04-16 |
| SK281302B6 (sk) | 2001-02-12 |
| KR100271461B1 (ko) | 2000-11-15 |
| FI942114L (fi) | 1994-05-06 |
| CA2121678C (en) | 2005-03-15 |
| US5494905A (en) | 1996-02-27 |
| JPH07502499A (ja) | 1995-03-16 |
| DE69208478T2 (de) | 1996-09-05 |
| NO941683L (cs) | 1994-06-27 |
| EP0614455B1 (en) | 1996-02-21 |
| FI106119B (fi) | 2000-11-30 |
| HU9401372D0 (en) | 1994-08-29 |
| NO305315B1 (no) | 1999-05-10 |
| EP0614455A1 (en) | 1994-09-14 |
| NZ245041A (en) | 1995-03-28 |
| CZ111294A3 (en) | 1995-03-15 |
| DK0614455T3 (da) | 1996-03-18 |
| AU664213B2 (en) | 1995-11-09 |
| US5686435A (en) | 1997-11-11 |
| PL171580B1 (pl) | 1997-05-30 |
| NO941683D0 (no) | 1994-05-06 |
| WO1993009093A1 (en) | 1993-05-13 |
| SK52294A3 (en) | 1994-11-09 |
| CA2121678A1 (en) | 1993-05-13 |
| GR3019601T3 (en) | 1996-07-31 |
| DE69208478D1 (de) | 1996-03-28 |
| ATE134366T1 (de) | 1996-03-15 |
| HUT67140A (en) | 1995-02-28 |
| RU2139276C1 (ru) | 1999-10-10 |
| JP3282811B2 (ja) | 2002-05-20 |
| AU2901492A (en) | 1993-06-07 |
| HU221008B1 (hu) | 2002-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ288031B6 (cs) | Amidové deriváty vitaminu D, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| US6013814A (en) | Vitamin D analogues | |
| FI112361B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten D-vitamiinin johdannaisten valmistamiseksi | |
| JP3779991B2 (ja) | ビタミンｄアミンおよびアミド誘導体 | |
| KR100361556B1 (ko) | 비타민-d아미드유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20071106 |