HU221008B1

HU221008B1 - D-vitamin-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények

Info

Publication number: HU221008B1
Application number: HU9401372A
Authority: HU
Inventors: Robert Henry Hesse; Gaddam Subba Reddy; Sundara Katugam Srinivasasetty Setty
Original assignee: Research Institute For Medicine And Chemistry
Priority date: 1991-11-07
Filing date: 1992-11-06
Publication date: 2002-07-29
Also published as: AU2901492A; FI942114A; CA2121678A1; CA2121678C; NO305315B1; FI106119B; EP0614455B1; WO1993009093A1; RU2139276C1; JP3282811B2; HU9401372D0; DE69208478T2; NZ245041A; US5494905A; HUT67140A; SK281302B6; EP0614455A1; PL171580B1; JPH07502499A; CZ111294A3

Description

A találmány (I) és (II) általános képletű vegyületekre, valamint ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. Közelebbről a találmány tárgya új D-vitamin-analógok, különös tekintettel a D₃vitamin olyan Ια-hidroxi-származékaira, amelyeknek a 17-es pozícióban módosított oldalláncúk van, és sejtmoduláló aktivitást fejtenek ki.

Az (A) képletű D₃-vitamin ismeretesen életfontosságú szerepet játszik a kalcium anyagcsere-folyamatában, minthogy elősegíti a kalcium és foszfor abszorpcióját a bélben, megfelelő kalcium- és foszforszintet tart fenn a szérumban, és paratiroid hormon jelenlétében fokozza a kalcium mobilizálását a csont folyadékállományából.

évvel ezelőtt ismerték fel, hogy a D-vitaminok in vivő hidroxilezésen mennek keresztül, a hidroxilezés a 25-ös pozícióban a májban, az Ια-pozícióban pedig a vesében játszódik le, a kapott la,25-dihidroxi-metabolit a biológiailag aktív anyag. Ez a felismerés számos D-vitamin-származék szintéziséhez vezetett, amelyek kiértékelése azt mutatta, hogy az Ια-helyzetű és a 24(R)- vagy 25-helyzetű hidroxilcsoportok egyike sem alapvető fontosságú a kalcium anyagcsere-folyamatára alapvető hatást gyakorló vegyület vagy annak anyagcsereterméke szempontjából. Jóllehet - a fentiek szerint ilyen hidroxilcsoportok általában végül in vivő beépülnek, a 24(R)- vagy 25-ös helyzetben a hidroxilezés jóval gyorsabban lejátszódik, mint az la-helyzetben, ezért a már ilyen módon hidroxilezett D-vitamin-származékok alapvetően előnyösnek bizonyultak fokozott aktivitásuk és gyors hatásuk, valamint hatásuk kifejtését követően a szervezetből gyors eltávozásuk folytán. Az Ια-hidroxilezett D-vitamin-származékok nyilvánvalóan különösen előnyösek vesebajban szenvedő betegek számára.

A jelenleg használatban lévő hidroxilezett Dvitamin-származékok magukban foglalják a természetes anyagcseretermék 1 a,25-dihidroxi-D₃-vitamint és az la-hidroxi-D₃-vitamint (amely a 25-ös helyzetben in vivő könnyen hidroxileződik). További ígéretes vegyületekként ismertették az la,24(R)-dihidroxi-D₃vitamint, a fenti vegyületek D₂-analógjait és a 24-, 26és/vagy 27-es helyzetekben fluoratomot tartalmazó la,25-dihidroxi-analógokat [De Luca és Schnoes: Ann. Rév. Biochem., 52, 411 -439 (1983); De Luca és munkatársai: Top. Curr. Chem., 83, 1-65 (1979)].

A legutóbbi időben vált ismertté, hogy az la,25dihidroxi-D₃-vitamin természetes anyagcseretermék további hatást gyakorol a sejtanyagcserére. Ezen sejtmoduláló hatások magukban foglalják a sejtérés és -differenciálódás stimulálását [Tanaka és munkatársai: Biochem. J., 204, 713-719 (1982); Amento és munkatársai: J. Clin. Invest., 73, 731-739 (1984); Colston és munkatársai: Endocrinology, 108, 1083-1086 (1981), Abe és munkatársai: Proc. Nat. Acad. Sci., 78, 4990-4994 (1981)] és az immunizációt elnyomó hatásokat (így az interleukin-II termelésének gátlását) [Rigby: Immunology Today, 9, 54-58 (1988)]. Még később figyelték meg az 1 a,25-dihidroxi-D₃-vitamin immunitást fokozó hatását, a vegyületről ugyanis megállapították, hogy fokozza baktericid hatású oxigénanyagcseretermékek termelését és a leukociták kemotaktikus reakcióját [Cohen és munkatársai: J. Immunoi., 136, 1049-1053 (1986)]. A leukocitákról ismert, hogy fő szerepet játszanak a szervezet különböző fertőzésekkel szembeni védelmében [Roitt, Brostoff és Male: Immunology, 2. kiadás, 1989, C. V. Mosby, St. Louis: 16.10-16.13 és 17.4-17.5 fejezetek], azaz a támadó organizmusokhoz tapadnak és beborítják azokat (kemotaktikus reakció) és/vagy szuperoxidokat és/vagy egyéb toxikus oxigén-anyagcseretermékeket termelnek. Az is ismert, hogy ezt a reakciót mitogének, így kokarcinogén forbál-észterek és γ-interferon is fokozhatja, amely anyagok szerkezeti szempontból teljesen eltérőek a D-vitamin-analógoktól.

A sejtanyagcserére gyakorolt ezen hatások révén az la,25-dihidroxi-D₃-vitamin elvileg terápiás hatást fejthet ki olyan eltérő területeken, mint a pikkelysömör, gyulladásos és autoimmun betegségek, daganatos betegségek és túlfejlődés kezelésében (többek között bakteriális, vírusos és gombaeredetű), fertőzések kemoterápiájában használt segédanyagként és egyéb, egymagvú fagocitákkal kapcsolatos terápiás módozatokban. Az la,25-dihidroxi-D₃-vitamint és az la-hidroxi-D₃vitamint javasolták magas vérnyomás [Lind és munkatársai : Acta Med. Scand., 222,423-427 (1987)], diabetes mellitus [Inomata és munkatársai: Boné Mineral, 1, 187-192 (1986)] kezelésében történő használatra. Az 1 a,25-dihidroxi-D₃-vitaminról közölték, hogy az elősegítheti a hajnövekedést [Láncét: 1989. március 4, 478], továbbá hasznos lehet szőrtüszőgyulladás kezelésében [Malloy és munkatársai: Tricontinental Meeting fór Investigative Dermatology, Washington, 1989], Az la,25-dihidroxi-D₃-vitamin és az la-hidroxi-D₃vitamin kalcium-anyagcserére gyakorolt erős hatása azonban az ilyen alkalmazásokat általában kizárja, minthogy a kívánt sejtmoduláló, immunitást elnyomó vagy erősítő hatáshoz elegendő nagyságú dózisok elfogadhatatlanul magas vérkalciumtükörhöz vezetnek. Ezen felismerések alapján kísérletet tettek olyan új analógok szintézisére, amelyek csökkent mértékben befolyásolják a kalcium-anyagcserét, azonban a sejtanyagcserére még mindig a kívánt hatást gyakorolják.

Beszámoltak olyan új analógokról, amelyek - legalább közepes mértékben - az aktivitás ezen kívánt elkülönülését mutatják. így az MC-903 jelű vegyület, amely a 22-es és 23-as helyzetben telítetlen la,24(R)dihidroxi-D₃-vitamin-analóg, amely a kolesztánoldallánc szokásos C₂5-C₂7 konfigurációja helyett a 24-es helyzetben ciklopropilcsoportot tartalmaz, és amely pikkelysömör kezelése tekintetében klinikai kipróbálás stádiumában van, irodalmi források szerint az la,25-dihidroxi-D₃-vitaminéval összehasonlítható nagyságú hatást gyakorol a sejtérésre, miközben csekélyebb mértékben növeli a vérkalciumtükröt [Calverley: Tetrahedron, 43, 4609-4619 (1987); és Holick: Arch. Dermatol., 725, 1692-1696 (1989)]. Hasonló hatásokat tulajdonítanak az la,25-dihidroxi-D₃-vitamin analógjainak, így a 22oda-származéknak [Abe és munkatársai: Endocrinology, 124, 2645-2647 (1989)], a 24- és 26-homo-szár2

HU 221 008 Bl mazékoknak [Ostrem és munkatársai: J. Bioi. Chem., 262, 14 164-14 171 (1987)], a 16-dehidro-23,24-etinil-származéknak [Zhou és munkatársai: Blood, 74, 82-93 (1989)] és a 19-nor-10-dihidro-származéknak [Perlman és munkatársai: Tetrahedron Lett., 1823-1824(1990)].

Úgy tűnik, hogy ezen közlemények tartalmából nem lehet következtetni arra, hogy mely vegyületek mutatnak sejtmoduláló aktivitást (vagy hogy az esetleges ilyen aktivitás milyen mértékű), vagy azok a tényezők sem határozhatók meg, amelyek a sejtmoduláció és a kalcium-anyagcsere tekintetében az aktivitás elválasztásához vezetnek. így amíg az eredmények többsége azt sugallja, hogy hidroxilcsoport jelenléte szükséges kolesztán típusú oldallánc vagy annak homológja végénél ahhoz, hogy a vegyületek szignifikáns sejtmoduláló aktivitást mutassanak, Ostrem és munkatársainak előzőekben idézett megállapításai azt jelzik, hogy csak rövid, szubsztituálatlan 17-es helyzetű oldallánc (így a homovagy bisz-homo-pregnánokban lévő izopropil- vagy szek-butil-csoport) mutat egészen lényeges differenciálást kiváltó aktivitást, és ezen vegyületek hatásosabbak, mint a megfelelő, rövid oldalláncot és azon hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek. Míg ezen vegyületek jelentős része az 1 a,25-dihidroxi-D₃-vitaminéhoz hasonló mértékű sejtmoduláló aktivitást mutat, a kalcium-anyagcserére is még észlelhető befolyást gyakorolnak, ez az aktivitás az la,25-dihidroxi-D₃vitaminéhoz viszonyítva legfeljebb két nagyságrenddel csökken. Ez a körülmény a felhalmozódás miatt toxicitási nehézségekhez vezethet, ha hosszan tartó terápiában alkalmaznak ilyen vegyületeket, különösen olyan esetekben, amikor szisztémás alkalmazás szükséges, így gyulladásos és autoimmun betegségek, daganatos betegségek és túlfejlődés kezelése vagy övsömör orális terápia útján végzett kezelése esetén.

A találmány számos olyan Ια-hidroxi-D-vitaminszármazék és 20-epi-analógjai meglepő felfedezésén alapszik, amelyekben a 17-es helyzetű oldallánc adott esetben N-szubsztituált vagy Ν,Ν-diszubsztituált karbamoilcsoportban végződik. Ezek a származékok csekély hatást gyakorolnak a kalcium-anyagcserére, ugyanakkor erős sejtmoduláló hatásuk lehet, amely megmutatkozik a sejtek differenciálódása és érése terén, ugyanakkor az osztódás gátlása és/vagy a monociták (ismert módon meghatározott) aktiválása szempontjából [Styrt és munkatársai: Blood., 67, 334-342 (1986)]. A találmány szerinti vegyületek a kísérletek során patkányokban nem gyakoroltak szignifikáns hatást a vérszérum kalcium- és foszfortartalmára még akkor sem, ha azokat az la,25-dihidroxi-D₃-vitamin esetén szokásos dózis 100-szoros mennyiségében adagoltuk. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek a vérkalciumtükörre gyakorolt hatásra vonatkoztatva előnyös terápiás arányban befolyásolják a sejtmodulálást.

A találmány szerinti vegyületek további előnye, hogy a bélben lévő la,25-dihidroxi-kolkalciferol receptorhoz nagyon csekély affinitást mutatnak.

A fentiek alapján a találmány tárgya (I) és (II) általános képletű vegyületek, amely képletekben

Y jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkiléncsoport vagy alkeniléncsoport,

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, piperidino-, morfolino- vagy tiomorfolinocsoportot alkotnak, és

R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy tri(l—4 szénatomos alkil)-szililcsoport.

Az (I) és (II) általános képletű vegyületek magukban foglalják a természetes D-vitamin 20(R)-konfigurációjú származékait, az epi-D-vitamin 20(S)-konfigurációjú származékait és a két izomer elegyeit. A képletek magukban foglalják azokat az aktív vegyületeket is, amelyekben R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom, továbbá azok prekurzorait, amelyekben R³ és R⁴ jelentése Ovédőcsoportként szolgáló tri(l — 4 szénatomos alkil)-szilil-csoport.

Az a tény, hogy 24-es vagy 25-ös helyzetben Dvitaminban lévőhöz hasonló, kiterjedt, hidroxilcsoporttól mentes oldalláncot tartalmazó, és sok esetben ezen helyzetekben nem hidroxilezhető (I) és (II) általános képletű vegyületek sejtmoduláló aktivitást mutatnak, váratlan az e területen szerzett korábbi ismeretek alapján, amelyek meggyőzően sugallják ilyen hidroxilcsoport szükségességét. Az (I) és (II) általános képletű aktív vegyületek hasznos sejtmoduláló aktivitásának megfigyelése még meglepőbb annak az ismeretnek a tükrében, hogy hasonló, azonban la-hidroxil-csoporttól mentes oldalláncot tartalmazó vegyületek Dvitaminéhoz hasonló aktivitást nem mutatnak, és különösen 25-metil-D₃-vitamin és cholanokalciferol-dimetil-amid - nyilvánvalóan a 25-ös helyzetű hidroxilezés blokkolása folytán - ténylegesen D-vitamin-antagonistaként hasznosak [a GB-A-2 021 115 dokumentummal ekvivalens 4 217 188 számú USA-beli szabadalmi leírás].

3a-Hidroxi-9,10-szeko-kolánsav-dimetil-amid5,7,10-(19)-trién in vivő vizsgálata azt mutatta, hogy e vegyület biológiai hatást nem fejt ki és D-vitamin hatását sem gátolja [Archives of Biochemistry and Biophysics 221 (1), 38-45 (1983)].

Azt is megfigyelték [Sorensen és munkatársai: Biochemical Pharmacology, 39, 391-393 (1990)], hogy az előzőekben említett MC-903 típusú la,24(R)-dihidroxi-D₃-vitamin analóg in vivő oxidálódik a megfelelő 24-oxo-vegyületté, és hogy ez az anyagcseretermék az MC-903 típusú vegyülethez képest jelentősen csökkent aktivitást mutat a sejt osztódása és differenciálódása tekintetében. Ez azt sugallja, hogy a 24-es helyzetben oxocsoport bevitele a sejtmoduláló aktivitás tekintetében dezaktiváló lépésnek felel meg - ellentétben a találmány szerinti 24-oxo- és azzal homológ vegyületek terén a sejtmoduláló aktivitás tekintetében szerzett saját tapasztalatokkal.

Az előzőekben tárgyalt okoknál fogva a találmány szerinti hatóanyagok sejtmoduláló és vérkalciumtükröt befolyásoló hatásának megfigyelt szétválasztása a sejt3

HU 221 008 Bl moduláló aktivitást kifejtő D-vitamin-analógokra vonatkozó ismeretek alapján nem volt előre látható.

A (II) általános képletű aktív 5,6-transz-5(E)izomerek a sejtmoduláló aktivitás tekintetében mintegy egy nagyságrenddel kevésbé hatásosak, mint az (I) általános képletű aktív 5,6-cisz-5(Z)-izomerek, ugyanakkor a szérum kalciumszintjének növelése szempontjából is kevésbé hatásosak, és ezáltal a sejtmoduláló és a vérkalciumtükröt befolyásoló hatások figyelemre méltó és váratlan elválasztását mutatják.

A fenti általános képletekben Y jelentésében szereplő csoport 0,1 vagy 2 kettős kötést tartalmazhat, jelentése többek között lehet az (a) általános képletű csoport,

-(RA)_m-(RB)_n_ (a) amely képletben

R^A jelentése -CH=CH- képletű csoport,

R^B jelentése -CH₂- képletű csoport, m értéke 0,1 vagy 2, és n értéke 0 vagy egész szám azzal a megkötéssel, hogy 2m+n=l, 2, 3 vagy 4,

Y jelentése előnyösen 2-4 szénatomos alkiléncsoport.

Ha R¹ és/vagy R² az (I) és (II) általános képletekben 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, az többek között lehet metil-, etil-, propil- és butilcsoport. 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportok lehetnek ciklopropil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoportok. Az R'R²N- általános képletű csoport lehet piperidino-, morfolino- vagy tiomorfolinocsoport.

R³ és R⁴ O-védőcsoportként lehetnek tri(l—4 szénatomos alkil)-szilil-csoportok, így trimetil-szilil-, trietil-szilil-, triizopropil-szilil- vagy terc-butil-dimetilszilil-csoport. Ilyen O-védett származékok köztitermékként hasznosak olyan (I) és (II) általános képletű aktív la,3p-diolok előállítása során, amelyeknek képletében R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom, jóllehet a fentiek értelmében terápiás célra közvetlenül használhatók olyan (I) és (II) általános képletű éterek és észterek, amelyeknek O-védócsoportjai az anyagcsere-folyamatban in vivő labilisak.

A találmány szerinti aktív vegyületek - vérkalciumtükör lényeges befolyásolása nélküli - sejtmoduláló aktivitása fontossá teszi ezeket a vegyületeket mind egyedül, mind pedig hatóanyag-kombinációban daganatos betegségek, különösen a csontvelőből kiinduló leukémia leküzdésében. Ezek a vegyületek egyedül vagy hatóanyag-kombinációban használhatók fertőzések elleni kemoterápiában és bármilyen egyéb, egymagvú fagocitákkal kapcsolatos terápiában, így többek között a csontrendszer kóros elváltozásai (egyebek mellett csontritkulás), autoimmun betegségek, akceptor-donor reakció, átültetett szerv be nem fogadása és gyulladásos betegségek, daganatos betegségek és túlfejlődés, így pikkelysömör kezelésében is. Szórtüszőgyulladás, szőrhullás, a bőr öregedési folyamata (beleértve a fény által kiváltott öregedést), magas vérnyomás, reumás ízületi gyulladás és asztma további olyan állapotok, amelyek a találmány szerinti hatóanyagokkal kezelhetők. A farmakológiái vizsgálatokhoz ismert módszert alkalmazunk [Styrt és munkatársai: Blood., 67, 334-342 (1986)].

Az (I) és (II) általános képletű aktív 20(R)izomerek fertőzések kezelésében lehetnek előnyösek, többek között kombinált terápiában használva, míg az aktív 20(S)-epi-izomerek immunelnyomó hatást hasznosító alkalmazásokban, így autoimmun és gyulladásos betegségek, reumás ízületi gyulladások, asztma és hasonlók kezelésében lehetnek előnyösek. Ezt a nézetet 20-epi-D₃-vitamin-analógokra vonatkozó irodalmi közlések is alátámasztják [Binderup és munkatársai: Biochemical Pharmacology, 42(8), 1569-1575 (1991)].

A találmány szerinti hatóanyagok a beadás céljából bármilyen ismert módon formulálhatók, így orális (többek között szublingvális), parenterális vagy rektális beadás céljára, vagy pedig inhaláláshoz. Az így formuláit gyógyászati kompozíciók is a találmány tárgyköréhez tartoznak.

Orális beadásra szánt készítmények, kívánt esetben egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozót és/vagy kötőanyagot tartalmazhatnak, ezek a készítmények lehetnek szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotúak. A készítmények lehetnek bármilyen alkalmas alakban, így tabletták, bevont tabletták, kapszulák, szögletes alakra sajtolt pirulák, vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok, elixirek és használat előtt vízzel vagy egyéb alkalmas folyékony hordozóval visszaállítható száraz termékek formájában. A készítmények előnyösen elkészíthetők adagolási egységek formájában. A találmány szerinti tabletták és kapszulák kívánt esetben hagyományos alkotórészeket tartalmaznak, ezek lehetnek kötőanyagok, így szirup, gumiarábikum, zselatin, szorbit, tragantmézga vagy poli(vinil-pirrolidon); töltőanyagok, így laktóz, cukor, kukoricakeményítő, kalcium-foszfát, szorbit vagy glicin; kenőanyagok, így magnézium-sztearát, talkum, polietilénglikol vagy szilícium-dioxid; szétesést elősegítő szerek, így burgonyakeményítő vagy gyógyászatilag elfogadható nedvesítőszerek, így nátrium-lauril-szulfát. A tabletták a technika állásából ismert eljárásokkal bevonhatók.

Cseppfolyós készítmények tartalmazhatnak szokásos adalék anyagokat, ezek lehetnek szuszpendálószerek, így szorbitszirup, metil-cellulóz, glükóz/cukorszirup, zselatin, hidroxi-metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz, alumínium-sztearát-gél vagy hidrogénezett emészthető zsírok; emulgeálószerek, így lecitin, szorbitán-monooleát vagy gumiarábikum; nemvizes hordozók, amelyek lehetnek emészthető olajok, így növényi olajok, többek között mandulaolaj, frakcionált kókuszdióolaj, csukamájolaj, olajos észterek, így poliszorbát 80, propilénglikol vagy etil-alkohol; valamint konzerválószerek, így metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátok vagy szorbinsav. Cseppfolyós készítmények célszerűen - többek között - zselatinba kapszulázhatók, ezáltal adagolási egység alakjában lévő terméket kapunk.

Parenterális beadásra szánt készítmények formulálhatók injektálható cseppfolyós hordozót, így steril, pirogénmentes vizet, steril peroxidmentes etil-oleátot, vízmentes alkoholt vagy propilénglikolt, vagy vízmentes alkohol/propilénglikol elegyét használva, a készítmények beadhatók intravénás, intraperitoneális vagy intramuszkuláris módon.

HU 221 008 Bl

Rektális beadásra szánt készítmények formulálhatók hagyományos kúpalapanyagokat, így kakaóvajat vagy egyéb gliceridet használva.

Inhalálás útján beadandó készítményeket célszerűen vivőközeggel, így adagolható dózis alakjában formulálunk, így az lehet vivőközegben, így halogénezett szénhidrogénben adagolószeleppel ellátott aeroszoltartályba töltött szuszpenzió.

A találmány szerinti készítmények tárolási idejének megnövelésére előnyös lehet antioxidáns, így aszkorbinsav, butilezett hidroxi-anizol vagy hidrokinon bevitele.

Ha a fenti készítményeket adagolási egység alakjában készítjük, azok adagolási egységenként 0,05-250 pg, előnyösen 0,1-50 pg találmány szerinti hatóanyagot tartalmazhatnak. Kívánt esetben a készítményekbe bevihetünk egy vagy több hatóanyagot.

A találmány szerinti hatóanyag alkalmas napi adagja 0,1-500 pg, így 0,2-100 pg lehet a kezelt betegség súlyosságától, valamint a beteg korától, testtömegétől és állapotától függően.

A találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk a következő eljárásokkal:

A) (I) általános képletű vegyületeket előállíthatunk (II) általános képletű megfelelő 5,6-transz-vegyület izomerizálása útján, ezt követően adott és/vagy kívánt esetben O-védőcsoportokat távolítunk el. Az izomerizálást befolyásolhatjuk többek között jóddal, diszulfiddal vagy diszeleniddel végzett kezelés vagy ultraibolya fénnyel - előnyösen triplett érzékenyítő anyag jelenlétében - történő megvilágítás útján. (II) általános képletű Ια-hidroxi-vegyületeket előállíthatunk megfelelő, 1es helyzetben helyettesítetlen 5,6-transz-vegyület szelenid-észterrel vagy szelén-dioxiddal vagy szelénsavval alkohol jelenlétében ismert módon (GB-A-2 038 834) lefolytatott oxidációja útján. Az 1-es helyzetben helyettesítetlen 5,6-transz-vegyületet kívánt esetben előállíthatjuk a megfelelő 5,6-cisz-vitamin-származék oxidációs körülmények között lefolytatott in situ izomerizálása útján.

Β) (I) vagy (II) általános képletű vegyületeket előállíthatunk úgy, hogy egy (III) általános képletű vegyületet, amely képletben

R³ és R⁴ jelentése a fenti, és

X jelentése oxocsoport vagy foszforanilidén-csoport, fémhez kapcsolódó sziláncsoport vagy szulfoncsoport, -(CH₂)_aL általános képletű csoport, ahol a értéke 0,1 vagy 2, és L jelentése kilépőcsoport, így szulfonált észtercsoport, többek között rövid szénláncú alkilszulfonil-oxi, rövid szénláncú fluor-alkilszulfonil-oxi- vagy aril-szulfonil-oxi-csoport vagy előnyösebben halogénatom, igy klór-, bróm- vagy jódatom, vagy

-(CH₂)bR⁵ általános képletű csoport, ahol b értéke 0,1,2 vagy 3, és R⁵ jelentése cianocsoport vagy észterezett karboxilcsoport vagy tiokarboxilcsoport, így alkoxikarbonil-, aralkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil-, alkil-tiokarbonil-, aralkil-tiokarbonil- vagy ariltiokarbonil-csoport, vagy megfelelő 5(E)-izomerjét egy vagy több, a kívánt amidcsoport oldalláncot adó reagenssel reagáltatjuk, majd adott és/vagy kívánt esetben O-védőcsoportokat távolítunk el.

Megjegyezzük, hogy az így kapott (II) általános képletű vegyületet kívánt esetben az ismertetett A) eljárás szerinti izomerizálással (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk.

A B) eljárásnak megfelelő reakciók, amelyeket olyan (I) vagy (II) általános képletű vegyületek előállítására használhatunk, ahol a képletekben Y jelentése alkiléncsoport, a következő változatokat foglalják magukban:

Bl) Egy (III) általános képletű vegyület vagy 5,6transz-izomerjének - amely képletben X jelentése az előzőekben meghatározott -(CH₂)_aL általános képletű csoport - reakciója (IV) általános képletű amid (adott esetben kétszeresen) fémhez kapcsolódó sójával

CH₃.CO.NRiR2 (ív)

- amely képletben R¹ és R² jelentése a fenti -, így alkálifém-sóval, amely lehet bázissal, így lítium-diizopropil-amiddal lefolytatott reakcióval előállított lítiumsó.

B2) (III) általános képletű vegyületnek vagy megfelelő 5,6-transz-izomeqének - amely képletben X jelentése a fentiek szerint meghatározott ~(CH₂)_bR⁵ általános képletű csoport - reakciója az észter, tioészter vagy R⁵ cianocsoport kívánt amidcsoporttá alakítására többek között észter vagy tioészter közvetlen aminolízise vagy az észter, tioészter vagy nitril hidrolízise útján kapott megfelelő szabad savon keresztül, vagy az azokból kapott savhalogeniden keresztül. Megjegyezzük, hogy a (III) általános képletű nitrileket részlegesen közvetlenül olyan (I) általános képletű vegyületekké hidrolizálhatjuk, amely képletben R¹ és R² jelentése egyaránt hidrogénatom.

B3) (III) általános képletű vegyületnek vagy 5,6transz-izomeijének - a képletben X jelentése az előzőekben meghatározott -(CH₂)_aL általános képletű csoport - reakciója szénatomot tartalmazó fragmentum (így fém-cianid vagy fématomhoz kapcsolódó tritián) bevitelére szolgáló reagenssel és az így bevitt csoport átalakítása a kívánt -CONR'R² általános képletű csoporttá többek között a B2) eljárásváltozatban leírt módon.

Az Y jelentéseként alkiléncsoportot tartalmazó (I) vagy (II) általános képletű vegyületek előállítására használható B) eljárásnak megfelelő reakciók a következőket foglalják magukban:

B4) (III) általános képletű vegyületnek vagy 5,6transz-izomeijének - amely képletben X jelentése oxocsoport - Wittig-típusú reakciója többek között (V) általános képletű foszforánnal (RC)₃P=CH-(Yi)_p-RD (V)

- amely képletben

Y¹ jelentése legfeljebb 2 szénatomos alkilén- vagy alkeniléncsoport, p értéke 0 vagy 1,

R^c jelentése hidrokarbil-csoport, így alkil- vagy aralkilcsoport vagy arilcsoport, így fenilcsoport, és

HU 221 008 BI

R^D jelentése a fentiek szerinti -CONR'R² általános képletű amino-karbonil-csoport vagy ilyen csoporttá alakítható prekurzorcsoport, így észter-, tioészter- vagy cianocsoport majd ezt követően szükség esetén a -CONR'R² általános képletű csoport létrehozására végzett átalakítás. Az eljárás további változataként az (V) általános képletű foszforánt (R^c)3Si-CHM-(Y¹)p-R^D általános képletű, fémhez kapcsolódó szilánnal vagy R^cSO2-CHM-(Y¹)p-R^D általános képletű, fémhez kapcsolódó szulfonnal helyettesíthetjük, ahol a képletekben R^c, R^D és Y¹ jelentése, valamint p értéke a fenti, és M jelentése fématom, így alkálifém, többek között lítium vagy nátrium. Az utóbbi reakciót követően a kívánt kettős kötés kialakítására a köztitermék hidroxi-szulfont redukáljuk, amit lefolytathatunk nátrium-amalgámot használva. Ezt a reakciót viszont lefolytathatjuk úgy is, hogy olyan (III) általános képletű vegyületet használunk, ahol X jelentése=P(R^c)3 általános képletű foszforanilidén-csoport, vagy egy (III) általános képletű vegyület megfelelő, fémhez kapcsolódó származékát - amely képletben X jelentése -Si(R^c)3 vagy -SO₂R^C általános képletű csoport, ahol R^c jelentése a fenti - használjuk HCO-(Y*)_p-R^D általános képletű aldehiddel, amely képletben R^D és Y¹ jelentése, valamint p értéke a fenti.

A természetes D-vitamin-származékok szokásos 20as helyzetű konfigurációját mutató (III) általános képletű vegyületeket, azaz (Illa) általános képletű vegyületeket és/vagy azok 5,6-transz-izomeqeit előállíthatjuk lahidroxi-D₂-vitaminból vagy annak O-védett származékából a 22,23-helyzetű kettős kötés oxidatív felhasításával, amelynek során a D₂-vitamint Diels-Alder-típusú dienofiladduktum képzése útján stabilizáljuk, amit többek között ismert módon lefolytathatunk kén-dioxiddal vagy diacil-azo-vegyülettel (GB-A-2 114 570). Ezzel az eljárással olyan (Illa) általános képletű 20(S)vegyületet kaphatunk, ahol X jelentése oxocsoport.

Ezeket a (Illa) általános képletű vegyületeket vagy - előnyösebben - dienofiladduktumaikat izomerizálhatjuk többek között enyhe bázissal, így szervetlen bázissal, többek között nátrium-hidrogén-karbonáttal vagy tericer szerves bázis, így DABCO (1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán) vagy DBU (1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én) útján, ennek során 20(R)- és 20(S)-izomerek elegyét kapjuk, amelyből ismert kromatográfiás eljárással izolálhatjuk a tiszta 20(R)-epiizomert, azaz a (IHb) általános képletű vegyületet amely képletben X jelentése oxocsoport - vagy annak dienofíladduktumát [Calverley: Tetrahedron, 43, 4609-4619 (1987)]. Az eljárás további változataként a kívánt epi-izomer elválasztását a szintézis későbbi szakaszáig - akár a végső lépésig is - késleltethetjük.

Az így kapott (Illa) és (Illb) általános képletű vegyületekben vagy azok keverékeiben az X oxocsoportot redukció útján hidroxilcsoporttá, és ezáltal a vegyületeket olyan vegyületekké alakíthatjuk, amelyekben X jelentése -(CH₂)_aL általános képletű csoport, ahol a értéke 0, és L jelentése halogénatom. Ezt a reakciót többek között lefolytathatjuk úgy, hogy a vegyületet szulfonát-észterré (így toziláttá) alakítjuk, és a tozilátcsoportot halidsóval (így alkálifém-bromiddal) lefolytatott reakció útján nukleofilként eltávolítjuk. Ezen utóbbi (III) általános képletű vegyületeket és 5,6-transz-izomerjeiket reagáltathatjuk többek között a B3) eljárásnál ismertetett módon fém-cianiddal, ezáltal olyan (III) általános képletű vegyületeket vagy azok 5,6-transz-izomerjét állítjuk elő, amely képletben X jelentése -(CH₂)bR⁵ általános képletű csoport, amely képletben b=0, és az R⁵ cianocsoportot kívánt esetben ezt követően hidrolízis és észterképzés útján módosíthatjuk.

Olyan (III) általános képletű vegyületeket és megfelelő 5,6-transz-izomeijeiket, amely képletben X jelentése -(CH₂)_bR⁵ általános képletű csoport, ahol b értéke 1 vagy 2, és R⁵ értéke a fenti, előállíthatjuk (III) általános képletű vegyület vagy 5,6-transz-izomeije - amely képletben X jelentése -(CH₂)_aL általános képletű csoport, ahol a értéke 0 vagy 1, és L jelentése a fenti - és ecetsav észterének vagy tioészterének fémhez kapcsolódó származéka, ecetsav egy másik karbanionos ekvivalensét (így acetonitril fémhez kapcsolt származékát) tartalmazó származék vagy fémhez kapcsolt malonát-észter között lefolytatott reakcióval. Az utolsó példában a reakcióterméket részlegesen hidrolizáljuk monoészter előállítására, amelyet hevítés útján dekarboxilezhetünk, és ezáltal olyan (III) általános képletű vegyületet kapunk, amely képletben X jelentése -(CH₂)_bR⁵ általános képletű csoport, ahol R⁵ jelentése észtercsoport.

(III) általános képletű vegyületek és megfelelő 5,6transz-izomerjeik - amely képletben X jelentése -(CH₂)_aL általános képletű csoport, ahol a értéke 1 vagy 2, és L jelentése a fenti - előállítására eljárhatunk úgy, hogy olyan (III) általános képletű vegyületben vagy 5,6-transz-izomeijében, amelynek képletében X jelentése -(CH₂)bR⁵ általános képletű csoport, ahol b értéke 0 vagy 1, és R³ jelentése észtercsoport - az észtert alkohollá redukáljuk, ehhez többek között használhatunk lítium-alumínium-hidridet, és a hidroxilcsoportot az előzőekben leírtak szerint kilépőcsoporttá alakítjuk.

A (III) általános képletű vegyületek 1-es helyzetben helyettesítetlen analógjait hasonló módon D₂-vitaminból is előállíthatjuk, majd a kívánt, oldalláncban lévő amidcsoport előállítására reagáltatjuk, és ismert módon

1-hidroxilezésnek vetjük alá a szintézis megfelelő szakaszában (GB-A-2 038 834).

Általában minden szakaszban vagy 5,6-cisz, vagy

5,6-transz geometria lehet jelen, bár az előzőekben említett Ια-hidroxilezéshez és a 22,23-as helyzetű kettős kötés oxidatív hasítási reakcióihoz előnyösen 5,6transz-izomereket használhatunk. Az 5,6-transz-geometriát ezért legelőnyösebben az la-hidroxil-csoport bevitelét követően alakítjuk át 5,6-cisz-geometriává.

Az la- és/vagy 3p-helyzetekben lévő O-védőcsoportokat eltávolíthatjuk a szakirodalomban részletesen dokumentált szokásos eljárásokkal. Éterezőcsoportként szililcsoportokat eltávolíthatunk savas hidrolízis vagy tetraalkil-ammónium-fluoriddal végzett kezelés segítségével. Ezeknek az ilyen, savakra nézve labilis, azonban lúgos közegben stabil védőcsoportok használata előnyös lehet olyan esetekben, amikor (III) általános képle6

HU 221 008 BI tö vegyületeket és megfelelő 5,6-transz-izomereket és/vagy 1-es helyzetben helyettesítetlen vegyületeket reagáltatunk, ugyanis a kívánt oldallánc felépítéséhez használt lépésekben általában erősen bázikus közegek használatosak.

A következőkben a találmányt nem korlátozó értelmű példákkal szemléltetjük. A megadott hőmérsékletek °C egységben értendők.

1. példa

a) la.,3$-Di(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szeko-25aza-koleszta-5(E),7,10(19)-trién-24-on [(11) általános képletű vegyület 20(R)-izomerje; Rí-R^Hj, R³ = R⁴ — (i-Pr)₃Si, Y= - CH₂CH₂-J

710 mg la,3p-di(triizopropil-szilil-oxi)-9,10szeko-20-(p-toluolszulfonil-oxi-metil)-pregna5(E),7,10(19)-triént [(Illa) általános képletű vegyület

5,6-transz-izomeijét, amely képletben R³=R⁴(i-Pr)₃Si, X=tozil-oxi; NMR δ 7,5 (2H, d, J=8, aril), 7,03 (2H, d, J=8, aril), 6,16 és 5,6 (AB, J=11, 6H, 7H), 4,8 (2H, s, 19H), 4,46 (IH, t, J=ll, IH), 4,33-3,5 (3H, m, 3H, 22H’s), 2,36 (3H, s, aril CH₃), 0,5 (3H, s, 18H’s)] visszacsepegő hűtő alatt feleslegben lévő (620 mg) lítium-bromidot tartalmazó (8 ml) acetonitrilben fonaltünk. 45 perc múlva az elegyet lehűtöttük, vízzel hígítottuk és etil-éterrel extraháltuk. Az etil-éteres extraktumot szilikagélen lefolytatott kromatográfiás eljárással tisztítottuk, ennek során 490 mg megfelelő 20(bróm-metil)-vegyületet kaptunk [NMR δ 6,25 és 5,66 (ABq, J=ll, 6,7H’s), 4,83 (2H, s, 19H’s), 4,66-4,0 (2H, m, l,3H’s), 3,31 (2H, széles s, 22H’s), 0,55 (3H, s, 18H’s). UV λ^. 270 (21 300), λ^. 229 (4922)]. Ezen vegyület 245 mg-jának (0,7 ml) hexametil-foszforamidban készített oldatát -78 °C hőmérsékleten Ν,Ν-dimetil-acetamid lítiumsójának oldatához adtuk [amelyet (0,158 ml) Ν,Ν-dimetil-acetamidból és (1,54 mmol) lítium-diizopropil-amidból (4,6 ml) tetrahidrofuránban állítottunk elő]. A reakcióelegyet (30 perc alatt) hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni, további 2 órán át kevertük, majd telített vizes ammónium-kloriddal, azt követően pedig vízzel kezeltük, és a kapott terméket dietil-éterrel extraháltuk. Kromatográfiás tisztítási eljárással (208 mg) cím szerinti terméket kaptunk.

NMR δ 6,4, és 5,76 (ABq, J= 11, 6,7H’s), 4,93 (2H, s,

19H’s), 4,76-4,01 (2H, m, l,3H’s), 3,31 és 2,9 (mindegyik 3H, s, N-CH₃), 0,55 (3H, s, 18H’s),

IR Y_max (CDC1₃) 1625 cm-· (amid),

UV 270 (23 333), λ^.230 (7337).

b) 1 a, 3 β-Dih idroxi-9,10-szeko-2 5-aza-kol észt a 5(Z),7,10(19)-trién-24-on [(1) általános képletű vegyület 20(R)-izomerje; R¹ = R² = CH3, R³=R⁴=H, Y=-CH2CH₂-[

Az a) szakasz termékét 45 percen keresztül (12 mg) fenazint tartalmazó (6 ml) benzolban megvilágítottuk. Ezután eltávolítottuk az oldószert, és a nyers 5(Z)vegyületet 2 órán át szobahőmérsékleten (1 ml) tetrahidrofuránban lévő (0,3 ml, 1 mol/1 koncentrációjú) vizes tetrabutil-ammónium-fluoriddal kezeltük. Vízzel történő hígítás után a terméket dietil-éterrel extraháltuk és preparatív TLC útján tisztítottuk, ennek során 21 mg cím szerinti terméket kaptunk.

NMR δ 6,36 és 5,98 (ABq, J=ll, 6,7H’s), 5,26 és 4,95 (mindegyik IH, s, 19H’s), 4,63-3,9 (2H, m, l,3H’s),

3,0 és 2,93 (mindegyik 3H, s, N-CH₃), 0,56 (3H, s,

18H’s),

IR Ymax (CDC1₃) 3610 és 3410 (OH), 1630 cm · (amid), UV λ^.265 (18 300), λ„_ιη 228 (10 166).

2. példa

a) 3$-Hidroxi-20-(2-etoxi-karbonil-etil)-9,10-szekopregna-5(E),7,10(19)-trién [(Illa) általános képletű vegyület 5,6-transz-izomerjének 1-helyettesítetlen intermedierje R⁴=H, X= CHfiO.O.CflJ 3p-acetoxi-20-(hidroxi-metil)-9,10-szeko-pregna5(E),7,10(19)-trién (4,54 g) kén-dioxid-adduktumát (3,34 g) l,8-bisz-(dimetil-amino)-naftalint tartalmazó (40 ml) diklór-metánban oldottuk, és -30 °C hőmérsékleten (3,812 g) trifluor-metánszulfonsavanhidriddel kezeltük. A reakcióelegyet rövid ideig kevertük, majd hagytuk felmelegedni szobahőmérsékletre, -30 °C-ra hűtöttük, majd (40 ml) tetrahidrofuránban lévő (8,32 g dietil-malonátból és 1,248 g nátrium-hidridből készített) nátrium-dietil-malonát oldatával kezeltük. Az elegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és 15 percen át kevertük. Az elegyhez telített vizes ammónium-klorid-oldatot, majd vizet adtunk. A termék dietil-éterrel végzett extrahálása és kromatográfiás tisztítása útján 4,675 g terméket kaptunk a 6(R)- és 6(S)vegyületek elegyeként 3P-acetoxi-20-[2,2-di-etoxi-karbonil)-etil]-9,10-szeko-pregna-5(E),7,10(19)-trién kéndioxid-adduktumaként [NMR δ 5,1-4,26 (3H, m, 3,6,7H’s), 4,0 (4H, q, J=7, 0-CH₂Me), 4,36 (2H, széles s, 19H’s), 1,93 és 1,90 (összesen 3H, mindegyik s, acetil H’s), 0,63 és 0,56 (összesen 3H, s, 18H’s)].

A fenti termék (4,475 g-jának 15 ml) etanolban készített oldatát (20 ml 1 mol/1 koncentrációjú) etanolos kálium-hidroxiddal és (0,380 ml) vízzel kezeltük. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át kevertük, majd vízzel hígítottuk és megsavanyítottuk, ezt követően pedig a terméket dietil-éterbe extraháltuk. Az így kapott nyers monésztert dekarboxileztük [és a kén-dioxidot eltávolítottuk az 5,7,10(19)-trién rendszer regenerálására], ehhez 20 percen át 125 °C hőmérsékleten történő hevítést alkalmazunk (5 g) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó (15 ml) dimetil-szulfoxidban. Az elegyet lehűtöttük, majd vízzel hígítottuk, és a terméket dietil-éterrel extraháltuk, ezt követő kromatográfiás tisztítás útján (2,22 g) cím szerinti terméket kaptunk.

NMR δ 6,16 és 5,56 (ABq, J= 11, 6,7H’s), 4,53 és 4,43 (mindegyik IH, s, 19H’s), 3,91 (2H, q, J=7,

O-CH₂Me), 0,56 (3H, s, 18H’s),

UV λ_πωχ272 (23 600), λ^.231 (5645).

b) la.,3C>-Di(triizopropil-szilil-oxi)-20[2-(etoxi-karbonil)-etil]9,10-szeko-pregna-5(E),7,10(19)-trién [a (Illa) általános képletű vegyület 5,6-transz-izomerje, R³=R⁴=(i-Pr)₃Si, X= CH₂CO. O. C₂HJ

A fenti a) lépés (2,568 g) termékét a 33-hidroxilcsoport triizopropil-szilil-oxi-csoporttá alakítására (5 ml) diklór-metánban lévő (1,214 g) triizopropil-szi7

HU 221 008 Bl

Iil-kloriddal és (1,42 g) imidazollal reagáltattuk. Ezt a terméket (32 ml) 1,2-diklór-etánban hidroxileztük (32 ml) acetonitrilben lévő (0,51 g) szelén-dioxiddal és (32 ml) diklór-metánban lévő (2,47 g) N-metil-morfolin-N-oxiddal a 2 038 834 számú nagy-britanniai közrebocsátási irat szerinti eljárásnak megfelelően, ennek során (kromatográfiás tisztítás után 1,37 g) la-hidroxivegyületet kaptunk. [NMR δ 6,3 és 5,7 (ABq, J=ll, 6,7H’s), 4,9 és 4,8 (mindegyik IH, s, 19H’s), 4,63-3,7 (2H, m, l,3H’s), 4,0 (2H, q, J=7, O-CH₂Me), 0,56 (3H, s, 18H’s). UV X_max 270 (23 200), X_min.229 (5068)]. Ezt a terméket az előzőekben ismertetett módon szililezve (1,575 g) cím szerinti terméket kaptunk. NMR δ 6,26 és 5,68 (ABq, J=11, 6,7H’s), 4,86 (2H, s,

19H’s), 4,73-3,73 (2H, m, l,3H’s), 4,0 (2H, q, J=7,O-CH₂Me), 0,53 (3H, s, 18H’s),

UV X_max 270 (23 600), X_min 228 (5053).

c)la,3$-Di(triizopropil-szilil-oxi)-25,26,27-trinor9,1O-szeko-koleszta-S(E), 7,10(19)-trién-24-ol [a (Illa) általános képletű vegyület 5,6-transz-izomerje, R³=R⁴= (i-Pr)₃Si, X= CH₂CH₂OH]

A fenti b) lépés (350 mg) termékének (1 ml) dietiléterben készített oldatát 0 °C hőmérsékleten (100 mg) lítium-alumínium-hidrid (5 ml) dietil-éterben készített kevert oldatához adtuk. A reakcióelegyet 0,5 órán át szobahőmérsékleten kevertük, 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd vizes nátrium-szulfáttal kezeltük, és a terméket dietil-éterrel extraháltuk. A dietil-éteres fázist vízzel, majd sóoldattal mostuk, ezután a dietil-étert vákuumban eltávolítva a cím szerinti terméket kaptuk. NMR δ (CC1₄):6,21 és 5,63 (ABq, 6 és 7H’s), 4,82 (s,

2H, 19H’s), 4,66-3,98 (2H, m, l,3H’s), 3,41 (széles, 2H, 24H’s), 0,55 (s, 3H, 18 Me),

UV (Et₂O): λ^. 270 (23 600), X_mm 229 (5714).

d) la,3$-Di(triizopropil-szilil-oxi)-25,26,2 7-trinor9,I0-szeko-koleszta-5(E), 7,10(19)-trién-24-bromid [a (Illa) általános képletű vegyület 5,6-transz-izomerje, R³=R⁴ = (i-Pr)_}Si, X= CH₂CH₂Br]

A c) lépésből származó (330 mg) alkohol (4 ml) diklór-metánban készített, (309 mg) l,8-bisz(dimetil-amino)-naftalint tartalmazó oldatát 3 percen át -40 °C hőmérsékleten (0,203 g) trifluor-metánszulfonsavanhidriddel kezeltük. Az elegyet ezután (1,03 g) nátrium-bromid és (0,01 g) tetrabutil-ammónium-bromid (5 ml) vízben lévő oldatával kezeltük, majd a kapott elegyet hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. 30 perc múlva a reakcióelegyet diklór-metán és víz között megosztottuk. A szerves fázist elválasztottuk, hígított kénsavval mostuk, betöményítettük, majd a kapott terméket kromatográfiás eljárással tisztítva 0,26 g cím szerinti terméket kaptunk.

NMR δ (CC1₄):6,O6 és 5,6 (ABq, 6 és 7H’s), 4,71 (s,

2H, 19H’s), 4,63-4,0 (2H, m, l,3H’s), 3,21 (t, 2H,

24H’s), 0,56 (s, 3H, 18 Me).

UV (Et₂O: X_max. 270 (23 600), X_min 229 (6098).

e) la,3$-Di(triizopropil-szilil-oxi)-23-bisz-homo-25aza-9,10-szeko-koleszta-5(E), 7,10(19)-trién-24-on [a (II) általános képletű vegyület 20(R)-izomerje, Ri = R2 = CH₃, R³ = R⁴ = (i-Pr)₃Si,

Y= -CH₂CH₂CH₂CH₂-J

A fenti d) lépésből származó (0,18 g) bromidot (0,8 ml) hexametil-foszfor-amidban az 1. példa a) lépése szerint Ν,Ν-dimetil-acetamid lítiumsójával kezelve (0,103 g) cím szerinti terméket kaptunk.

NMR δ (CC1₄) :6,26 és 5,66 (ABq, 6 és 7H’s), 4,83 (s, 2H, 19H’s), 4,66-4,01 (2H, m, l,3H’s), 2,93 és 2,91 (2s, mindegyik 3H, N-Me’s, 0,52 (s, 3H, 18 Me).

UV (Et₂O): λ^. 270 (23 600), 1^229 (5526). fi la.,3$-Dihidroxi-23-bisz-homo-25-aza-9,10-szekokoleszta-5(Z),7,10(19)-trién-24-on [az (I) általános képletű vegyület 20(R)-izomerje, R¹ =R²=CH3, R³=R⁴=H, Y=-CH2CH₂CH₂CH₂-]

A fenti e) lépésből származó (0,072 g) amidot (0,018 g) fenazin jelenlétében megvilágítottunk, majd az 1. példa b) lépése szerint deszililezve (0,26 g) cím szerinti terméket kaptunk.

NMR δ (CDClj): 6,33 és 5,93 (ABq, 6 és 7H’s), 5,26 és 4,93 (2, IH, 19H’s), 4,66-3,83 (2H, m, l,3H’s), 2,96 és 2,9 (2s, mindegyik 3H, N-Me’s), 0,53 (s, 3H, 18 Me).

UV (EtOH):X_max 264 (18 300), 228 (10 892).

3. példa

a) la,3$-Di(triizopropil-sziIil-oxi)-27-nor-9,10szeko-koleszta-S(E), 7,10(19),22,24-pentaén-26etilészter [a (Illa) általános képletű vegyület 5,6transz-izomerje, X= (= CH-CH= CH-CO₂Et), R³=R⁴ = (i-Pr) ₃Si]

Visszacsepegő hűtő alatt 4 órán át (0,452 g) 1α,3βdi(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szeko-pregna5(E),7,10(19)-trién-20p-karboxaldehid [a (Illa) általános képletű vegyület 5,6-transz-izomeije; R³=R⁴=(iPr)₃Si, X=(=O)] és (1,2 g) 4-trifenil-foszfónium-but2-én-sav-etil-észter foszforánja elegyét (3 ml) kloroformban forraltuk, az oldószert vákuumban eltávolítottuk, és a terméket kromatográfiás úton tisztítva (0,26 g) cím szerinti terméket kaptunk.

NMR δ (CC1₄): 7,26-6,41 (m, IH, 25H), 6,26-5,23 (m,

5H, 6,7,22,23,24 H’s), 4,7 (s, 2H, 19H’s), 4,56-3,66 (m, 4H, l,3H’s, észter CH₂), 0,55 (s, 3H, 18 Me).

UV (EtOH): λ^. 264 (39 695).

b) la,3$-Di(triizopropil-szilil-oxi)-27-nor-9,10szeko-koleszta-5(Z),7,10(19),22,24-pentaén-26etil-észter [a (Illa) általános képletű vegyület, X= (= CH-CH-- CH-CO₂Et), R³=R⁴ = (i-Pr)₃Si[

A fenti a) lépésből származó (0,06 g) észtert (0,015 g) fenazin jelenlétében az 1. példa b) lépésében ismertetett módon megvilágítva (0,053 g) cím szerinti terméket kaptunk.

NMR δ (CC1₄): 7,58-6,66 (m, IH, 25H), 6,41-5,33 (m, 5H, 6,7,22,23,24 H’s), 5,08 és 4,75 (2s, IH kb., 19H’s), 4,58-3,75 (m, 4H, l,3H’s, észter CH₂), 0,55 (s, 3H, 18 Me).

UV (EtOH): λ^.263 (46 938).

c) la,3$-Dihidroxi-27-nor-9,10-szeko-koleszta5(Z), 7,10(19),22,24-pentaén-26-(N,N-dimetil)-amid [az (I) általános képletű vegyület 20(R)-izomerje, Ri=R2=CH₃,R³=R⁴=H,

Y= -CH= CH-CH- CH-]

HU 221 008 Bl

A fenti b) lépésből származó (0,53 g) észtert (2 ml) mol/1 koncentrációjú etanolos kálium-hidroxid-oldatban feloldottuk. Szobahőmérsékleten éjszakán át tartó tárolás után az elegyet vízzel hígítottuk, a terméket diklór-metánnal extraháltuk, 1%-os vizes kénsavoldattal mostuk, majd az oldószert eltávolítottuk. A (0,046 g) nyerssavat (1 ml) diklór-metánban oldottuk, ezt követően (0,016 g) diciklohexil-karbodiimiddel, majd (0,3 ml) dimetil-aminnal kezeltük. Szobahőmérsékleten 30 percen át végzett keverés után a reakcióelegyet diklór-metánnal hígítottuk, a szilárd anyagokat szűrés útján eltávolítottuk, a szűrletet vízzel, majd pedig 1%-os vizes kénsavoldattal mostuk, és az oldószert eltávolítottuk. Kromatográfiás eljárással a cím szerinti vegyület (0,019 g) l,3-di(triizopropil-szililéter)-ét kaptuk. NMR δ (CHC1₃): 7,33-6,6 (m, IH, 25H), 6,56-5,33 (m, 5H, 6,7,22,23,24 H’s), 5,06 és 4,73 (2s, IH ea., 19 H’s), 4,6-3,83 (m, 2H, 1,3 H’s),

2,98 (s, 6H, NMe), 0,53 (s, 3H, 18 Me). UV (EtOH): X_max 265 (40 671). A szililcsoportokat az 1. példa b) lépésében ismertetett módon eltávolítva a (0,008 g) cím szerinti terméket kaptuk. UV (EtOH): X_max 266 (36 775).

4. példa

a) 1 a,3$-Di(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szeko-kolánsav-5(Z),7,10(19)-trién [a (Illa) általános képletű vegyület 5,6-cisz-izomerje, R³ = R⁴-(i-Pr)₃Si, X=CH₂CO2H]

A cím szerinti vegyület [2. b) példa szerinti vegyületből a 3. b) példában leírt módon fény útján kiváltott izomerizálással előállított 140 mg] etil-észterét (0,5 ml) tetrahidrofuránban (3 ml) 1 mol/1 koncentrációjú etanolos kálium-hidroxiddal kezeltük. A reakcióelegy pHját 3 óra időtartamú szobahőmérsékleten végzett tárolás után (1%-os vizes kénsavoldat hozzáadása útján) 2-re állítottuk, és a terméket dietil-éterrel extraháltak, amit viszont vízzel és sóoldattal mostunk. A dietil-éter eltávolítása után (123 mg) cím szerinti terméket kaptunk. IR y_max (CC1₄) 3200-2400 (OH a karboxilcsoportból),

1720 cm-· (karbonil).

NMR δ (CC1₄): 12,33 (IH, széles, COOH), 6,03, 5,8 (2H, dd, 6,7H’s), 5,05, 4,75 (mindegyik IH, s,

19H’s), 5,01-4,0 (2H, m, l,3H’s), 0,53 (3H, s,

18H’s).

UV (EtOH): λ,™. 264 (18 300).

b) N,N-Pentametilén-la,3$-dihidroxi-9,10-szeko-kolánsav-amid-5(Z),7,10(19)-trién [az (I) általános képletű vegyület 20(R)-izomerje,

Ri+R²=-(CH2)5- R³=R⁴=H, Y=-(CHfi2-j

A fenti a) lépésből származó (41 mg) karbonsavat (0,5 ml) diklór-metánban oldottuk és (1 egyenérték) diciklohexil-karbodiimiddel és (2 mg) 4-(dimetil-amino)-piridinnel, majd (1 ekvivalens) piperidinnel kezeltük. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten tároltuk. A kapott 1,3-diszililezett amidot az 1. b) példában ismertetett módon (tetrabutil-ammónium-fluoriddal) deszililezve a cím szerinti vegyületet kaptuk.

IR Ymax. (CDClj) 3600 (-OH), 1630 cm-· (C=O, tamid).

NMR δ (CDC1₃): 6,26, 5,86 (2H, dd, 6,7H’s), 5,2,

4,86 mindegyik IH, s, 19H’s), 4,66-3,76 (2H, m, l,3H’s), 3,4 (4H, m, NCH₂), 0,5 (3H, s, 18H’s),

UV (EtOH): λ™». 264 (18 300).

5. példa

N-Ciklopropil-la.,3$-dihidroxi-9,10-szeko-kolánsav-amid-5(Z), 7,10(19)-trién [az (I) általános képletű vegyület 20(R)-izomerje, R¹=H, R²=ciklopropil, R³=R⁴=H, Y=-(CH2)₂-]

A cím szerinti vegyületet a 4. b) példában leírtak szerint eljárva állítottuk elő azzal az eltéréssel, hogy piperidin helyett ciklopropil-amint használtunk.

IR Ymax. (CDClj) 3580 (-OH), 3420 (-NH), 1660 cm(C=O, amid).

NMR δ (CDC1₃): 6,26, 5,83 (2H, dd, 6,7H’s), 5,53 (IH, széles s, NH), 5,16, 4,83 (mindegyik IH, s, 19H’s), 4,66-3,83 (2H, m, l,3H’s), 0,5 (3H, s, 18H’s).

UV (EtOH): X_max, 265 (18 404).

6. példa la.,3$-Dihidroxi-9,10-szeko-kolánsav-amid5(Z),7,10(19)-trién [az (I) általános képletű vegyület 20(R)-izomerje, R¹ = R² = R³ = R⁴ =H, Y=-(CH₂)₂-[

A cím szerinti vegyületet a 4. b) példában leírtak szerint készítettük azzal az eltéréssel, hogy piperidin helyett ammóniát használtunk.

IR Ymax. (CDC1₃) 3600 (-OH), 3525 és 3410 (NH₂),

168Ó cm-¹ (C=O, amid).

NMR δ (CDC1₃): 6,33, 5,91 (2H, dd, 6,7H’s), 5,41 (2H, széles s, NH’s), 5,26, 4,91 (mindegyik IH, s,

19H’s), 4,66-3,93 (2H, m, l,3H’s), 0,53 (3H, s,

18H’s).

UV (EtOH): X_max. 265 (18 300).

7. példa

a) N,N-Pentametilén-la.,3$-di(triizopropil-szilil-oxi)9,10-szeko-2 O-epi-kolánsav-amid-5 (E),7,10(19)trién [a (II) általános képletű vegyület 20(S)-izomerje, R>+R²= -(CHfi;-, R³=R⁴ = (i-Pr)₃Si, ¥=-(01^-]

Ismert módon [J. Org. Chem., 51, 4819 (1986)] D₂-vitaminból előállított (5,17 g) 20(S)-formil-3ptriizopropil-szilil-oxi-9,10-szeko-pregna-5,7,10(19)trién kén-dioxid-adduktumát éjszakán át 0 °C hőmérsékleten (1 ml) l,8-diaza-biciklo[5.4.0.]undec-7-ént tartalmazó (50 ml) benzolban és (50 ml) metanolban tárolva a 20(R)és 20(S)-izomerek 1:1 arányú elegyévé alakítottuk. Az elegy egyik (2,55 g tömegű) részét egymást követően nátrium-bór-hidriddel redukáltuk, tozil-kloriddal tozileztük, a kén-dioxid eltávolítására nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében hevítettük, az 5,7,10(19)-trién-rendszert regeneráltuk, majd szeléndioxidot és metanolt használva ismert módon (GB-A-2 038 834) Ια-hidroxileztük, és a 2. b) példában leírt módon szililezve (1,62 g) (III) általános képletű tozilát 20(R) (epi) és 20(S) (normál) izomerjeinek elegyét kaptak, amely képletben R³=R⁴=(i-Pr)₃Si-, X=tozil-oxi. Ezen elegynek egy (511 mg tömegű)

HU 221 008 Bl részletét (10 ml) acetonitrilben és (10 ml) diklór-metánban oldottuk, (488 mg) lítium-bromiddal és (20 mg) l,8-bisz(dimetil-amino)-naftalinnal kezeltük, majd 1,5 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraltuk, és a (III) általános képletű vegyület (340 mg) bromidjává dolgoztuk fel, amely képletben R³=R⁴=(iPr)₃Si-, X=Br.

-78 °C hőmérsékleten (546 mg) N-acetil-piperidin (2 ml) tetrahidrofuránban készített oldatát (658 mg diizopropil-aminból és 2 ml 1,55 mol/1 koncentrációjú n-butil-lítiumból készített) lítium-diizopropil-amid (2,5 ml) tetrahidrofürában lévő oldatához adtuk. A reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd -78 °C hőmérsékletre hűtöttük, (340 mg) (III) általános képletű fenti bromiddal kezeltük, ezt követően éjszakán keresztül szobahőmérsékleten tartottuk, A feldolgozást és kromatográfiás eljárással lefolytatott részleges tisztítást követően a cím szerinti vegyület (215 mg tömegű) (R)- és (S)-izomeijeinek és reagálatlan (III) általános képletű bromidnak elegyét kaptuk.

Az előzőekben ismertetett módon előállított (300 mg) (R) és (S) izomerelegyet kromatográfiás úton (20 g szilikagélen 5% etil-acetátot tartalmazó hexán eluálószerrel) reszolváltunk. Az elsőként megjelenő izomer a cím szerinti vegyület (103 mg) 20-epi-izomeije volt.

IR (CC1₄) y_max 1645,1465 cm-' (amid).

NMR δ (CC1₄): 0,57 (3H, s, 18H’s), 3-3,5 (4H, m,

N-CH₂), 4-4,6 (2H, m, l,3H’s), 4,73 (2H, széles s,

19H’s), 5,3-6,4 (2H, ABq, 6,7H’s). Ezt az epi- és normálizomerek (95 mg tömegű) elegye, majd pedig (86 mg) normál [20(R)] izomer követte.

b) N,N-Pentametilén-1 a,3fi-dihidroxi-9,]0-szeko-20epi-kolánsav-amid-5(Z), 7,10(19)-trién [az (I) általános képletű vegyület 20(S)-izomerje,

Ri+R² = -(CH2)S~, R3=R⁴=H, Y=-(CH2)₂-[

A fenti a) lépésből származó első frakciót fenazin jelenlétében megvilágítva, majd az 1. b) példában leírtak szerint deszililezve a cím szerinti vegyületet kaptuk. IR (CDC1₃) _Ymax 1620, 1445 cm-', UV (EtOH): λ,^

207, 263 nm, 227 nm. NMR δ (CDC1₃): 0,51 (3H, s, 18H’s), 3-3,6 (4H, m, N-CH₂), 3,8-4,7 (2H, m, l,3H’s), 4,7, 5,3 (1H, mindegyik s, 19H’s),

5,6-6,5 (2H, ABq, 6,7-H’s).

Az elsőt követő frakciók hasonló kezelése útján

i) az epi- és a normálizomerek elegyét, illetve ii) a 4. b) példa szerinti vegyületet kaptuk.

8. példa

a) N,N-(3-Oxapentametilén)-la.,3$-di(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szeko-kolánsav-amid-5(E)-7,10(19)trién [a (11) általános képletű vegyület 20(S)-izomerje, R¹ + R² = -(CH2)2-O-(CH2)2~, R3 = R⁴ = (iPr)3Si, Y=-(CH₂)₂-J

Az 1. a) példában leírt módon járunk el azzal az eltéréssel, hogy Ν,Ν-dimetil-acetamid helyett N-acetil-morfolint használunk. 170 mg 20-(bróm-metil)-vegyület reagáltatásával 55 mg kiindulási anyagot nyerünk vissza és 98 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

IR (CC1₄): y_max 1655 cm-’, NMR (CC1₄) δ: 0,57 (s,

18H’s), 3,2-3,6 (bm, morfolin H’s), 3,8-4,7 (bm,

1,3-H’s), 4,7-5,0 (bs, 19-H’s), 5,4-6,5 (ABq,

6,7-H’s).

b) N,N-(3-Oxapentametilén)-la,3$-di(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szeko-kolánsav-amid-5(Z), 7,10(19)trién [az (I) általános képletű vegyület 20(S)-izomerje, R¹ + R²=-(CH2)2-O-(CH2)2-, R3 = R⁴=(iPr)3Si, Y=-(CH₂)₂~]

Az 1. b) példa (1. lépése) szerinti eljárást folytatjuk le, ennek során 98 mg fenti a) lépés szerinti terméket fotoizomerizálva (kromatográfiás tisztítást követően) 83 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (EtO₂): 262, λ,™,. 227 nm; IR (CC1₄) y^,

1660 cm-', NMR (CC1₄) δ: 0,53 (s, 18-H’s),

3.1- 3,7 (bm, morfolin H’s), 3,8-4,5 (bm,

1,3-H’s), 4,5, 5,2 (ea s, 19-H’s), 5,5-6,3 (ABq,

6,7-H’s).

c) N,N-(3-Oxapentametilén)-la,3$-dihidroxi-9,10szeko-kolánsav-amid-5(Z),7,10(19)-trién [az (1) általános képletű vegyület 20(S)-izomerje, Ri+R²=-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-, R3 = R⁴=H, Y^CH^-J

Az 1. b) példa (2. lépése) szerint eljárva a fenti b) lépés termékét dezszililezzük, ennek során (kromatográfiás tisztítást követően) 42 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (EtO₂); λ,™, 263, k_min. 228 nm; IR (CC1₄) y_max.

3300-3360, 1635, cm-', NMR (CDC1₃) δ: 0,53 (s,

18-H’s), 3,1-3,7 (bm, morfolin H’s), 3,7-4,5 (bm,

1,3-H’s), 4,5, 5,3 (ea s, 19-H’s), 5,5-6,4 (ABq,

6,7-H’s).

9. példa

a) N,N-(3-Oxapentametilén)-la,3$-di(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szeko-20-epi-kolánsav-amid5(E),7,10(19)-trién [a (II) általános képletű vegyület 20(S)-izomerje, R‘+R²=-(CH2)2-O-(CH2)2~, R3=R⁴ = (i-Pr)3Si, Y= - (CH^-J

Az 1. a) példában leírt módon járunk el azzal az eltéréssel, hogy Ν,Ν-dimetil-acetamid helyett N-acetilmorfolint használunk. 90 mg 20-(R)-(bróm-metil)vegyület reagáltatásával 60 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

IR (CC1₄): y_max. 1650 cm-', NMR (CC1₄) δ: 0,57 (s,

18-H’s), 3,2-3,6 (bm, morfolin H’s), 3,8-4,7 (bm,

1,3-H’s), 4,7-5,0 (bs, 19-H’s), 5,4-6,4 (ABq,

6,7-H’s).

b) N,N-(3-Oxapentametilén)-lv.,3$-di(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szeko-20-epi-kolánsav-amidőn),7,10(19)-trién [az (I) általános képletű vegyület 20(R)-izomerje, R¹+ R²=-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂~. R3=R4 = (i-P_r)₃Si, Y= - (CHfi₂-[

Az 1. b) példa (1. lépése) szerinti eljárást folytatjuk le, ennek során fenti a) lépés szerinti terméket fotoizomerizálva (kromatográfiás tisztítást követően) 80 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (EtO₂): λ^. 262, λ^. 227 nm; IR (CC1₄) y_max.

1650 cm-'; NMR (CC1₄) δ: 0,53 (s, 18-H’s),

3.2- 3,7 (bm, morfolin H’s), 3,9-4,8 (bm,

HU 221 008 Bl

1,3-H’s), 4,8, 5,3 (ea s, 19-H’s), 5,8-6,4 (ABq,

6,7-H’s).

c) N,N-(3-OxapentametiIén)-la,3$-dihidroxi-9,10szeko-20-epi-kolánsav-amid-5(Z),7,10(19)-trién [az (I) általános képletű vegyület 20(R)-izomerje, Ri+R2 = -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-, R³=R⁴=H, Y^-jCH^-j

Az 1. b) példa (2. lépése) szerint eljárva a fenti b) lépés 80 mg termékét deszililezzük, ennek során (kromatográfiás tisztítást követően) 35 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (EtOH): 263, 227 nm; IR (CDC1₃) _Ymax.

3300-3620, 1630 cm-·, NMR (CDC1₃) δ: 0,53 (s,

18H’s), 3,2-3,8 (bm, morfolin H’s), 3,8-4,5 (bm,

1,3-H’s), 4,7, 5,4 (ea s, 19-H’s), 5,6-6,5 (ABq,

6,7-H’s).

10. példa

a) N,N-(3-Tiapentametilén)-la.,3$-di(triizopropil-szilil-oxi)-9,10-szeko-kolánsav-amid-5(E),7,10(19)trién [a (II) általános képletű vegyület 20(S)-izomerje, R' + R²^(CH^-S-jCHJ,-, R³ = R⁴=(iPr)₃Si, Y=-(CH₂)₂-J

Az 1. a) példában leirt módon járunk el azzal az eltéréssel, hogy Ν,Ν-dimetil-acetamid helyett N-acetil-tiamorfolint használunk. 170 mg 20-(bróm-metil)vegyület reagáltatásával 65 mg kiindulási anyagot nyerünk vissza és 100 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR (CC1₄) _Ymax 1655 cm-', NMR (CC1₄) δ: 0,53 (s,

18H’s), 2,2-2,8 (bm, CH-S-CH’s), 3,4-3,8 (bm,

CH-N-CH’s), 3,8-4,6 (bm, 1,3-H’s), 4,6-5,0 (bs, 19-H’s), 5,4-6,4 (ABq, 6,7-H’s).

b) N,N-(3-Tiapentametilén)-la.,3§-di(trUzopropil-szilil-oxi)-9,10-szeko-kolánsav-amid-5(Z), 7,10(19)trién [az (I) általános képletű vegyület 20(S)-izomerje, Ri + R²=-(CH2)2-S-(CH2)2-, R³ = R⁴ = (iPr)3Si, Y=-(CH2)₂-J

Az 1. b) példa (1. lépése) szerinti eljárást folytatjuk le, ennek során a fenti a) lépés szerinti terméket fotoizomerizálva (kromatográfiás tisztítást követően) 50 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (EtO₂): λ^. 261, λ^,. 226 nm; IR (CC1₄) _Ymax.

1655, cm-i, NMR (CC1₄) δ: 0,57 (s, 18-H’s),

2,2-2,9 (bm, CH-S-CH’s), 3,4-3,8 (bm,

CH-N-CH’s), 3,8-4,5 (bm, 1,3-H’s), 4,5, 5,3 (ea s, 19-H’s), 5,4-6,4 (ABq, 6,7-H’s).

c) N,N-(3-Tiapentametilén)-la.,3$-dihidroxi-9,10szeko-kolánsav-amid-5(Z),7,10(19)-trién [az (I) általános képletű vegyület 20(S)-izomerje, Rí + R2 = -(^2)2-5-(^2)2-, R³=R⁴ = H,

Y=-(CH2)₂-J

Az 1. b) példa (2. lépése) szerint eljárva a fenti b) lépés 50 mg termékét dezszililezzük, ennek során (kromatográfiás tisztítást követően) 22 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

UV (EtO₂): 263, X_m,_n. 227 nm; IR (CDC1₃) _Ymax.

3200-3640, 1630, cm-', NMR (CDC1₃) δ: 0,53 (s,

18-H’s), 2,2-2,8 (bm, CH-S-CH’s), 3,4-3,8 (bm, CH-N-CH’s) 3,8-4,6 (bm, 1,3-H’s), 4,7,

5,4 (ea s, 19-H’s), 5,5-6,5 (ABq, 6,7-H’s).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) és (II) általános képletű vegyületek, ahol

Y jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkiléncsoport vagy alkeniléncsoport,

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy

3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, piperidino-, morfolino- vagy tiomorfolinocsoportot alkotnak, és

R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy tri(l—4 szénatomos alkil)-szililcsoport.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy Y jelentése (a) általános képletű csoport,

-(RA)_m-(RB)_n_ (a) amely képletben

R^A jelentése -CH=CH- képletű csoport,

R^B jelentése -CH₂- képletű csoport, m értéke 0,1 vagy 2, és n értéke 0 vagy egész szám, azzal a megkötéssel, hogy 2m+n=l, 2, 3 vagy 4.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy Y jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R¹ és R² közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R¹ és R² jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy ciklopropilcsoport, vagy

R'R²N- jelentése piperidinocsoport.
6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek 20 (S)-izomerjei, azzal jellemezve, hogy Y jelentése etiléncsoport, és R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R¹ és R² azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, piperidino-, morfolino- vagy tiomorfolinocsoportot alkotnak.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek 20 (S)-izomerjei, azzal jellemezve, hogy Y jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkilén- vagy alkeniléncsoport, R¹ és R²jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R¹ és R² azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, piperidino-, morfolino- vagy tiomorfolinocsoportot alkotnak.
8. Az 1. igénypont szerinti la,3p-dihidroxi-9,10szeko-25-aza-koleszta-5(Z),7,10(19)-trién-24-on.
9. Az 1. igénypont szerinti

a) 1 a,3 p-dihidroxi-23 -bisz-homo-25-aza-9,10-szekokoleszta-5(Z),7,10( 19)-trién-24-on;

b) 1 a,3p-dihidroxi-27-nor-9,10-szeko-koleszta5(Z),7,10(19),22,24-pentaén-26-karbonsav-26dimetil-amid;

c) N,N-pentametilén-la,3p-dihidroxi-9,10-szeko-kolánsav-amid-5(Z),7,10(19)-trién;

d) N-ciklopropil- la,3 P-dihidroxi-9-10-szeko-kolánsav-amid-5(Z),7,10(19)-trién;

HU 221 008 Bl

e) la,3p,dihidroxi-9,10-szeko-kolánsav-amid5(Z),7,10(19)-trién.
10. Az 1. igénypont szerinti N,N-pentametilén1 a,3 P-dihidroxi,9,10-szeko-20-epi-kolánsav-amid5(Z),7,10(19>trién.
11. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy a 7-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaznak egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy segédanyag mellett.