CZ403197A3

CZ403197A3 - Deriváty vitaminu D se substituenty v poloze C-25, způsob jejich výroby, meziprodukty pro tento způsob, jakož i jejich použití pro výrobu léčiv

Info

Publication number: CZ403197A3
Application number: CZ974031A
Authority: CZ
Inventors: Gerald Kirsch; Andreas Steinmeyer; Günter Neef; Katica Schwarz; Ruth Thieroff-Ekerdt; Herbert Wiesinger; Andreas Menrad; Martin Haberey
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1995-06-14
Filing date: 1996-04-30
Publication date: 1998-07-15
Also published as: GR3033459T3; ATE189888T1; CZ291915B6; IL118366A0; AU5693096A; US6372731B1; WO1997000242A1; TW351714B; DK0832063T3; ES2144239T3; NZ307549A; HUP9801059A3; NO975852D0; AU707942B2; CA2224440A1; IL118366A; EP0832063A1; EP0832063B1; DE59604498D1; JPH11507649A

Description

Oblast techniky ' Vynález se týká derivátů vitaminu D , způsobu jejich výroby, meziproduktů pro tento způsob a použití těchto sloučenin pro výrobu léčiv.

Dosavadní stav techniky

Přírodní vitaminy D2 a Dj (viz obecný vzorec vitaminu D) jsou samy o sobě biologicky inaktivní a teprve po hydroxylaci v poloze 25 v játrech, popřípadě v poloze 1 v ledvinách, se přeměňují na biologicky aktivní metabolity (la25-dihydroxy-vitamin (calcitriol) , popřípadě -D2). Účinek aktivních metabolitů spočívá v regulaci koncentrace fosfátů v séru ; působí proti poklesu koncentrace vápníku v séru, čímž se zvyšuje absorpce vápníku ve střevech a za určitých okolností, se podporuje mobilisace vápníku z kostí.

Rc

HO'j 1 Ha

Rb «

4 4 4

444« · · * • 4 * · ·

Μ» ···· ·· ·

Ergokalciferol : Ra = Rb = Η , Rc = CH₃ vitamin D₂ dvojná vazba C-22/23

Cholekalcíferol : Ra = Rb = Rc = H vitamin

25-hydroxycholekalciferol : Ra = Rc = Η , Rb = OH la-hydroxycholekalciferol : Ra = OH , Rb = Rc = H

Ια, 25'-dihydroxycholekalciferol : Ra = Ra = OH , Rc = H -> -> kalcitriol.

Vedle význačného účinku na výměnu vápníku a foafátů mají aktivní metabolity vitaminy D₂ a a jejich syntetické odvozeniny účinky inhibující proliferací a diferenciaci stimulující účinek na nádorové a normální buňky, jako jsou například kožní buňky. Dále byl zjištěn výrazný účinek na buňky imunitního systému (inhibice proliferace a syntesy interleukinu 2 lymfocytů, zvýšení cytotoxycity a fagocytosy in vitro monocytů) , který se projevuje v imunomodulatorickém účinku a konečně byla v důsledku podpůrného účinku na kosti tvořící buňky zjištěna zvýšená tvorba kostí u normálních a osteoporotických krys (R. Bouillon a kol., Short term course of 1,25(OH)₂D^ stimulates osteoblasts but not osteoclasts, Calc. Tissue Int. 49, 168-173 (1991)).

Všechny účinky jsou zprostředkovány vazbou na vitamin-D-receptor. V důsledku vazby se reguluje aktivita specifických genů.

Při použití biologicky aktivních metabolitů vitaminu D₂ a Dj může být vyvolán toxický účinek na látkovou výměnu vápníku (hyperkalcemie).

« · • » · .· ϊ

Strukturními manipulacemi postranních řetězců mohou být odděleny terapeuticky použitelné účinné kvality od nežádoucích hyperkalcemických aktivit. Vhodnou strukturní variací je zavedení 24-hydroxy-derivátů.

Ια-cholekalciferoly, hydroxylované v poloze 24 , vyplývají již z DE-AS-25 26 981 Mají nižší toxicitu než odpovídající nehydroxylovaný Ια-cholekalciferol. Kromě toho 24-hydroxyderíváty jsou popsané v následujících spisech : DE 39 33 034 , DE 40 03 854 , DE 40 34 730 , EP 0 421 561 , EP 0 441 467 a VO 91/12238 .

Konečně jsou ve VO 94/07853 jsou popsané 25-karboxyderiváty kalcitriolu, hydroxylované v poloze 24 , které mají lepší spektrum účinku než kalcitriol.m Zatímco je schopnost vyvolávání hyperkalcemie značně zeslabena, zůstávají zachovány proliferaci inhibující a diferenciaci stimulující účinky.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou deriváty vitaminu D se substituenty v poloze C-25 obecného vzorce I

A

Z

Y

I « · · ·

• li « « ·· »*♦ ve kterém

Y-£ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy neo aroyloxyskupinu,

Ϊ2 značí vodíkový atom, alkanoylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy nebo aroylovou skupinu, a R2 značí vodíkový atom nebo společně exocyklickou methylenovou skupinu,

Rj a R4 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom chloru nebo fluoru, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, společně methylenovou skupinu nebo společně s kvarterním uhlíkovým atomem 20 tříčlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh,

A a B značí společně ketoskupinu nebo A značí skupinu OR’ a B značí vodíkový atom nebo B značí skupinu OR ’ a A značí vodíkový atom, přičemž

R’ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou nasycenou alkanoylovou skupinu s až 9 uhlíkovými atomy nebo aroylovou skupinu, a Rg značí současně vždy vodíkový atom, atom chloru nebo fluoru, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 4 uhlíkovými atomy nebo značí společně s uhlíkovým atomem 25 tříčlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh a

Τ • · · » • » ·

Z značí přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 12 uhlíkovými atomy nebo také může mít karbocyklickou nebo heterocyklickou parciální strukturu a na libovolných posicích může mít ketoskupiny, hydroxyskupiny v poloze a- nebo β- , které samotné mohou být etherifikované nebo esterifikované, aminoskupiny, atomy halogenu nebo esterové nebo amidové jednotky karboxylových kyselin a přes karbonylovou skupinu, hydroxymethylenovou skupinu nebo ethendiylovou jednotku (-CH=CH-, E- nebo Z-geometrie) je spojena s uhlíkovým atomem 25 , jakož i způsobu jejich výroby, meziproduktů pro tento způsob, farmaceutických preparátů tyto sloučeniny obsahujících, jakož i jejich použití pro výrobu léčiv.

Pro zbytky a Y2 možné alkanoylové, popřípadě alkanoyloxyskupíny s 1 až 12 uhlíkovými atomy se odvozuji obzvláště od nasycených karboxylových kyselin. Tyto zbytky mohou být cyklické, acyklické, karbocyklické nebo heterocyklické. Výhodné zbytky se odvozuji od alkankarboxylových kyselin s 1 až 9 uhlíkovými atomy, výhodně se 2 až 5 uhlíkovými atomy, jako je například acetyl(oxy)- , propionyl(oxy)- a butyryl(oxy)- .

Jako aroyl(oxy)- skupiny jsou výhodné benzoyl(oxy)a substituované benzoyl(oxy)-skupiny.

Pro substituenty a R4 platí následující výhodné kombinace :

R3 = Η , R₄ = methylová skupina, nebo R^ = methylová skupina, R4 = Η , nebo R-j = F , R4 = methylová skupina, nebo R^ = methylová skupina, R4 = F , nebo R3, R4 = »φ· φφφφ methylová skupina, nebo R3 a R4 tvoří společně methylenovou skupinu nebo společně s terciárním uhlíkovým atomem 20 cyklopropylový kruh.

Pro substituenty A a B platí, následující výhodné kombinace :

A = OH, Β = Η , nebo A - Η, B = OH nebo A a B tvoří karbony lovou skupinu.

Pro substituenty R5 a Rg platí následující výhodné kombinace :

Rj, Rg = methylová nebo ethylová skupina, nebo R5 a Rg tvoří společně s uhlíkovým atomem 25 cyklopropylový, cyklobutylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh.

Obzvláště výhodné jsou případy, kdy R^, Rg = methylová skupina, nebo a Rg tvoří společně s uhlíkovým atomem 25 cyklopropylový kruh. '

Pro Z platí následující výhodné případy :

Z - -C(O)-Rp nebo Z - -CH(0H)-Rg (a- nebo β-hydroxy), přičemž Rg značí přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 12 uhlíkovými atomy nebo může být také karbocyklický nebo heterocyklický nebo může mít takové parciální struktury a také může být perfluorovaný.

Pro Rg platí obzvláště následující výhodné významy : methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, isopropylová skupina, isobutylová skupina, terč.-butylová skupina, 1-butenylová skupina, 1-pentenylová skupina, l-butinylová skupina, • · * φ φ · φ · · ι < «Μ «» Φ

1-pentinylová skupina, fenylová skupina, furanylová skupina, pyridinylová skupina, trifluormethylová skupina, perfluorethylová skupina, perfluorpropylová skupina, perfluorbutylová skupina, perfluorpentylová skupina nebo perfluorhexylová skupina.

Dále nlatí pro Z následující výhodné významy :

o , kde R^2 ⁼ alkylová nebo alkoxylová skupina s 1 až 10 uhlíkovými atomy (přímá, rozvětvená, nasycená, nenasycená, cyklická) nebo

Z = s , kde R^-j = alkylová skupina s 1 až 10 uhlíkovými atomy (přímá, rozvětvená, nasycená, nenasycená, cyklická) , přičemž R^j může také nést substituenty (ketoskupiny, hydroxyskupiny, karboxyesterové skupiny, amidové skupiny nebo atomy halogenu).

Obzvláště výhodné jsou podle předloženého vynálezu následující sloučeniny :

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(1-oxopentyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(1-oxopentyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-acetyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,245)- 25-acetyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(1-oxopropy1)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(1-oxopropy1)-26,27-cyklo- 8 • 4 · • 4 • t · « · 4

-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(1-oxobutyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(1-oxobutyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(1-oxohexyl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(1-oxohexyl)-26,27-cyklo- 9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(1-oxoheptyl)-26,27-cyklo- 9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(1-oxoheptyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (SZ,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(1-oxooktyl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(l-oxookty1)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)~(IS,3R,24R)-25-(1-oxononyl)-26,27-cyklo- 9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(1-oxononyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)- 25-benzoyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-benzoyl-26,27-cyklo- 9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(furanylkarbonyl)-26,27-cyklo- 9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)- 25-(furanylkarbonyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol * · · • * * ·· (5Z,7E,22E)- (IS,3R,24R)-25-(2,2-dimethyl-oxopropyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-25-(2,2-dimethyl-oxopropyl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-25-(2-pyridinylkarbony1)-26,2-7-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10 (19) , 22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-25-(2-pyridinylkarbonyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen1,3,24-triol [5Z,7E,22E,25(E)]-(IS,3R,24R)-25-(1-oxo-2-hexenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol [5Z,7E,22E,25(E)]-(IS,3R,24S)- 25-(1-oxo-2-hexenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(1-oxo-2-hexinyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(1-oxo-2-hexinyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(cyklopropylkarbonyl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-25-(cyklopropylkarbonyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tet raen1,3,24-triol • · · * » * · [5Z,7E,22E,25(Ε)]-(1S,3R,24R)-25-(3-ethoxy-3-oxo-l-propenyl)- 26,27-cyklo-9,10 -secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol [5Ζ,7Ε,22Ε,25(Ε)]-(1S,3R,24S)- 25 -(3-ethoxy-3-οχο-1-propeny1)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε,25(Ε)]-(1S,3R,24R)-25-[3-(1,1-dimethylethoxy) -3-οχο-1-propeny1]-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7, 10(19),22-tetraen-1,3,24-triol [5Ζ,7Ε,22Ε,25(Ε)]-(1S,3R,24S)-25-[3-(1,Ι-dimethylethoxy)-3-οχο-1-propeny1]-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7 , 10(19),22-tetraen-l,3,24-triol [5Ζ,7Ε,22Ε,25(Ε)]-(1S,3R,24R)- 25-(3-propoxy-3-oxo-1-propenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol [5Ζ,7Ε,22Ε,25(Ε)]-(1S,3R,24S)-25-(3-propoxy-3-oxo-1-propenyl) -26,27-cykl. ο-9,10-secocholesta-5,7,10(19) ,22-tetraen-l,3,24-triol [5Ζ,7Ε,22Ε,25(Ε)]-(IS,3R,24R)-25-(3-butoxy-3-οχο-1-propenyl)- 26,27-cyklο-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol [5Ζ,7Ε,22Ε,25(Ε)]-(1S,3R,24S)-25-(3-butoxy-3-οχο-1-propenyl)- 26,27-cyklο-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-[1S,3R,24S,25(S)]-25-(l-hydroxy-2,2,3,3,4,4,

5,5,5-nonafluorpentyl)- 26,27-cyklo-9,10 -secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-[IS,3R,24S,25(R)]-25-(l-hydroxy-2,2,3,3,4,4 ,

5,5,5-nonafluorpentyl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholes ta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol · · · (5Z,7E,22E)-[IS,3R,24R,25(S)]-25- (1-hydroxy-2,2,3,3,4,4,

5,5,5-nonafluorpentyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-[IS,3R,24R,25(R)]-25-(1-hydroxy-2,2,3,3,4,4,

5.5.5- nonafluorpentyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-[IS,3R,24R,25(S)]-25-(l-hydroxy-2,2,3,3,4,4,

5.5.6- ,6,7,7,7-tridekafluorheptyl) -26,27-cyklo-9,10secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-[IS,3R,24R,25(R)]-25-(l-hydroxy-2,2,3,3,4,4,

5,5,6,6,7,7,7-tridekafluorheptyl)-26,27-cyklo-9,10secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)- [ IS ,3R,24R,25(S)]-25-(l-hydroxy-2,2,3,3,4,4,

5.5.6.6.7.7.7- tridekafluorheptyl)-26,27-cyklo-9,10secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-[IS,3R,24R,25(R)]-25-(l-hydroxy-2,2,3,3,4,4,

5.5.6.6.7.7.7- tridekafluorheptyl)- 26,27-cyklo-9,10secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(trifluoracety1)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(trifluoracetyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-25-(perfluorethylkarbony1)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)- 25-(perfluorethylkarbony1)- 26,27-cyklo-9,10 -secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol * 0 0 * • · 0 · · • 0 • Μ

0·· (5Ζ, 7Ε,22Ε)-(1S,3R,24R)-25-(perfluorpropylkarbony1)-26,27-cyklo-9,10 -secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(perfluorpropylkarbonyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(perfluorbutylkarbony1)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-25-(perfluorbutylkarbony!)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(perfluorpentylkarbony1)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(perfluorpentylkarbony1)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(perfluorhexylkarbonyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19) ,22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(perfluorhexylkarbonyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-acety1-20-methy1- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19) ,22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-acety1-20-methy1-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)- 20-methyl-25-(1-oxopropyl)-26,27-cyklo-9,10 -secocholesta-5,7,10(19) ,22-tetraen-1,3,24-tríol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-20-methyl-25-(1-oxopropyl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24R)- 20-methy1-25-(1-oxobuty1)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-20-methyl-25-(1-oxobutyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19) ,22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-20-methy1-25-(1-oxopentyl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S.3R.24S)-20-methyl-25-(1-oxopentyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)- 20-methy1-25 -(1-oxohexy1)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-20-methyl-25-(1-oxohexyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19) , 22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-methyl-25 -(1-oxoheptyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-20-methy1-25-(1-oxoheptyl)-26,27-cyklo-9,10 -secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-methyl-25-(1-oxooktyl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-methyl-25-(1-oxooktyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19) ,22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-methy1-25-(1-oxononyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-methyl-25-(1-oxononyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19), 22-tetraen-1,3,24-triol (7E,22E)-(IR,3R,24R)-25-acetyl-26,27-cyklo-19-nor- 9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol (7E.22E)-(IR,3R.24S)-25-acetyl-26,27-cyklo-19-nor- 9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol (7E,22E)-(IR,3R,24R)- 25-(1-oxopropy1)-26,27-cyklo-19 - nor- 9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol (7E,22E)-(IR,3R,24S)- 25 -(1-oxopropyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol (7E,22E)-(IR,3R,24R)-25-(l-oxobutyl)-26,27-cyklo-19-nor- 9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol (7E,22E)-(lR,3R,24S)-25-(l-oxobuty1)-26,27-cyklo-19-nor- 9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol (7E,22E)-(IR,3R,24R)-25-(1 -oxopenty1)- 26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol (7E,22E)-(IR,3R,24S)-25-(1-oxopenty1) -26,27-cyk.lo-19-nor- 9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol (7E,22E)-(IR,3R,24R)-25-(1-oxohexyl)- 26,27-cyklo-19-nor15

-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol (7Ε,22Ε)-(IR,3R,24S)-25-(1-oxohexyl)- 26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol (7E,22E)-(1R,3R,24R)- 25-(1-oxoheptyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol (7E.22E)-(1R,3R,24S)*25-(1-oxoheptyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10 -secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol (7E,22E)-(IR,3R,24R)-25-(l-oxooktyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol (7E,22E)-(IR,3R,24S)-25-(l-oxooktyl)-26,27-cyklo-19-nor -9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol (7E,22E)-(IR,3R,24R)-25-(1-oxononyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol (7E,22E)-(IR,3R,24S)-25-(1-oxononyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol (7E,22E)-(IR,3R,24R)-25-acetyl-20-methyl-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol (7E.22E)-(IR,3R,24S)-25-acetyl-20-methy1-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol (7E,22E)-(IR,3R,24R)- 20-methyl-25-(1-oxopropyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol (7E,22E)-(1R,3R,24S)-20-methyl-25 -(1-oxopropyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol (7E,22E)-(1R,3R,24R)-20-methyl-25-(1-oxobutyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-xriol (7E.22E)-(IR,3R,24S)-20-methyl-25-(1-oxobutyl)-

-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol (7E,22E)-(IR,3R,24R)-20-methyl-25-(1-oxopentyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol (7E,22E)-(IR,3R,24S)-20-methyl-25-(1-oxopenyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,^4-triol (7E,22E)-(IR,3R,24R)-20-methyl-25-(1-oxohexyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol (7E,22E)-(IR,3R,24S)-20-methyl-25-(1-oxohexyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol (7E,22E)-(IR,3R,24R)-20-methyl-25- (1-oxoheptyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol (7E,22E)-(IR,3R,24S)-20-methyl-25-(1-oxohptyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol (7E,22E)-(IR,3R,24R)-20-methy1-25-(1-oxooktyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol (7E.22E)-(IR,3R,24S)-20-methyl-25-(1-oxooktyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol (7E,22E)-(IR,3R,24R)-20-methyl-25-(1-oxononyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol (7E,22E)-(LR,3R,24S)- 20-methy1-25-(1-oxononyl)17 β «4 # a· «««« • » · · ··· · 4 · • · a a · a a * » a a a · · * ♦ · a a a « a a · · • a « ·« · a a a a a · aa a

-26.27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol (5Z,7E.22E)-[1S,3R,25(R)]-1,3-dihydroxy-25-(1-hydroxy-2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluorpentyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)22-tetraen-24 - on (5Z,7E,22E)-[1S,3R,25(S)]-1,3-dihydroxy-25-(1-hydroxy-2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluorpentyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)22-tetraen-24-on (5Z,7E,22E)-[1S,3R,25(R)]-1,3-dihydroxy-25-(1-hydroxy-2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-tridekafluorpentyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)22-tetraen-24-on (5Z,7E,22E)-(3S,24R)- 25-acetyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)22-tetraen-24-diol (5Z,7E,22E)-(3S,245)- 25-acetyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)22-tetraen-24-diol (5Z,7E,22E)-(3S,24R)-25-(1-oxopropyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)22-tetraen-24-diol (5Z,7E,22E)-(3S,245)-25-(1-oxopropyl)-26,27-cyklo- 9,10-secocholesta-5,7,10(19)22-tetraen-24-diol (5Z,7E,22E)-(3S,24R)-25-(1-oxobutyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)22-tetraen-24-diol (5Z,7E,22E)-(3S,24S)-25-(1-oxobutyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)22-tetraen-24-diol (5Z,7E,22E)-(35,24R)-25-(1-oxopentyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)22-tetraen-24-diol (5Z,7E,22E)-(3S,24S)-25-(1-oxopentyl)- 26,27-cyk1o- 9,10-secocholesta-5,7,10(19)22-tetraen-24-diol (5Z,7E,22E)-(3S,24R)-25-(1-oxohexyl)-26,27-cyklo- 9,10-secocholesta-5,7,10(19)22-tetraen-24-diol • · * · · 0 » « • 000 00 · (5Z,7E,22E)-(3S,24S)-25-(1-oxohexyl)-26,27-cyklo- 9,10-secocholesta-5,7,10(19)22-tetraen-24-diol (5Z,7E,22E)-(3S,24R)- 25-(1-oxoheptyl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)22-tetraen-24-diol (5Z,7E,22E)-(3S,24S)-25-(1-oxoheptyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)22-tetraen-24-diol (5Z,7E,22E)-(3S,24R)-25-(1-oxooktyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)22-tetraen-24-diol (5Z,7E,22E)-(3S,24S)-25-(1-oxooktyl)-26,27-cyklo- 9,10-secocholesta-5,7,10(19)22-tetraen-24-diol (5Z,7E,22E)-(3S,24R)-25-(1-oxononyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)22-tetraen-24-diol (5Z,7E,22E)-(3S,24S)- 25 -(1-oxononyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)22-tetraen-24-diol [5Z,7E,22E,25(E)]-(IS,3R,24R)-25-[3-(1,1-dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl]-24-methoxy-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3-diol [5Z,7E,22E,25(E)]- (IS,3R,24S)-25-[3-(1,1-dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl]-24-methoxy-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3-diol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-hydroxymethyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24- triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-hydroxymethyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24- triol [5Z,7E,22E,25(E)]-(IS,3R,24R)-25-(3-oxo-1-heptenyl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol

0 0 « 0 · · * · 0 · * · » • · «000

0 · 0 · · 0 · ♦0 · [5Z,7E,22E,25(Ε)]-(IS,3R,24S)-25-(3-oxo-1-heptenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholes ta-5,7,10(l9),22-tetraen-1,3,24-triol [5Z,7E,22E,25(Ε,E)]-(IS,3R,24R)- 25-(1-oxo-2,4-hexadienyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19) , 22-tetraen-1,3,24 - triol [5Z,7E,22E,25(Ε,E)]-(IS,3R,24S)-25-(1-oxo-2,4-hexadienyl) -26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19) , 22-tetraen-1,3,24-triol

Ve srovnání s výše uvedenými strukturně příbuznými sloučeninami se vyznačují látky podle předloženého vynálezu tím, že vykazují silnější účinek na diferenciaci buněk, přičemž účinek na hospodaření s vápníkem není snížen.

Aktivita vitaminu D substancí podle předloženého vynálezu se určuje pomocí testu na kalcitriolové receptory. Provádí se za použití specifického receptorového proteinu ze střeva mladých prasat.

Vazebný protein, obsahující receptory, se inkubuje s ^H-kalcitriolem (5 x 10^θ mol/1) v reakčním objemu 0,270 ml za nepřítomnosti a přítomnosti zkoušené substance po dobu 2 hodin při teplotě 4 °C v testovacích kyvetách. Pro oddělení volného a na receptory vázaného kalcitriolu se provádí absorpce charconal-dextran. K tomu se do každé testovací kyvety přidá 250 μΐ suspense charconal-dextran a inkubuje se po dobu 20 minut při teplotě 4 °C . Potom se vzorky odstřeďují po dobu 5 minut při teplotě 4 °C při 10000 x g . Kapalina se oddekantuje a po jednohodínové ekvllibraci v Picofluoru 15 se měří na β-čítači.

Kompetitivní křivky, získané s různými koncentracemi »0 0 • Μ * zkoušené substance, jakož i referenční substance (neznačený kalcitriol) pří konstantní koncentraci značené substance (^H-kalcitriol) se dosadí do vzájemného vztahu a zjisti se kompetitivní faktor (KF) .

Je definován jako kvocient z koncentrací odpovídající zkoušené substance a referenční substance, která je potřebná pro 50% kompetitici :

koncentrace zkoušené substance při 50% kompetitici Kf = koncentrace referenční substance při 50% kompetitici

Sloučeninám podle předloženého vynálezu je společné, že všechny disponují značnou afinitou ke kalcítriolovému receptoru.

Pro stanovení akutního hyperkalcemického účinku různých derivátů kalcitriolu se provádí dále popsaný test :

Účinek kontroly (rozpouštědlový základ) , referenční substance (1,25(OH)2θ3 ⁼ kalcitriol) a testované substance se testuje vždy po jednorázové subkutánní aplikaci ve skupinách 10 zdravých samčích krys (140 - 170 g) . Krysy se během pokusné doby udržují ve specielních klecích pro stanovení exkrece vody a minerálních látek. Moč se shromažďuje ve dvou frakcích (0 až 16 h a 16 - 22 h). Orální zatížení vápníkem (0,1 mM vápníku v 6,5% a-hydroxypropy1celulose, 5 ml/zvíře) nahrazuje k času 16 hodin přijímání vápníku, chybějící odebráním krmivá. Na konci pokusu se zvířata usmrtí a pro stanovení hodnoty vápníku v séru se jim odebere krev. Pro primární screenování in ·· · vivo se testují jednotlivé standardní dávky (200 gg/kg). Pro zvolené substance se výsledky vyhodnocuj í sestavením vztahu dávka-účinek.

Hyperkalcemický účinek se ukazuje ve srovnání s kontrolou zvýšenými hodnotami hladiny vápníku v séru.

Signifikance nastávajících rozdílů mezi skupinou se substancí a kontrolní skupinou, jakož i mezi skupinou s testovanou substancí a referenční substancí se vyhodnocují vhodnými statistickými metodami. Výsledek se udává jako relace dávky DR (DR = faktor dávka testované substance/dávka referenční substance pro srovnatelné účinky) .

Diferenciaci stimulující účinek analogů kalcitriolu se rovněž vyhodnocuje kvantitativně.

Z literatury je známé (Mangelsdorf, D. J. a kol. , J. Cell. Biol. 98 : 391 - 398 /1984/) , že ošetřením humánních buněk leukemie (buněčná linie promyelocytů HL 60) in vitro kalciotriolem indukuje diferenciaci buněk na makrofágy.

Buňky HL-60 se kultivují v mediu pro tkáňové kultury (RPMI - 10% fetální telecí sérum) při teplotě 37 °C v atmosféře 5 % oxidu uhličitého ve vzduchu.

Pro testování substance se buňky odstředí a vyjme se 2,8 x 10⁵ buněk/ml do media pro tkáňové kultury, prostého fenolové červeně. Testované substance se rozpustí v ethylalkoholu a zředí se mediem pro tkáňové kultury bez fenolové červeně na požadovanou koncentraci. Zřeďovací stupně se s buněčnou suspensí mísí v poměru 1 : 10 a vždy 100 gl této se se substancí smísené buněčné suspense se pipetuje do

4« V «4 « 4 »4*4 · 4 «··· 44 · prohlubně testovací destičky s 96 otvory. Pro kontrolu se buněčná suspense analogicky smísí s rozpouštědlem.

Po inkubaci po dobu 96 hodin při teplotě 37 °C v 5% oxidu uhličitém ve vzduchu se k buněčné suspensi pipetuje 100 μΐ roztoku NBT-TPA (nitromodřtetrazolium /NBT/, konečná koncentrace ve vsázce 1 mg/ml , tetradekanoylforbolmyristát-13-acetát /TPA/, konečná koncentrace ve vsázce 2 x IO’⁷ mol/1)

Inkubací po dobu 2 hodin při teplotě 37 °C a v 5% oxidu uhličitém ve vzduchu se v důsledku intracelulárního uvolnění kyslíkových radikálů (0₂ ~) , stimulovaného TPA, v na makrofágy diferenciovaných buňkách redukuje NBT na nerozpustný formazan.

Pro ukončeni reakce se obsah prohlubní v testovací destičce odsaje, přilnuté buňky se fixují přídavkem methylalkoholu a po fixaci se usuší. K roztoku vytvořených intracelulárních formazanových krystalů se do každého zředění pipetuje 100 μΐ hydroxidu draselného (2 mol/1) a 100 μΐ dimethylsulfoxidu a po dobu jedné minuty se zpracovává ultrazvukem. Koncentrace formazanu se měří spektrofotometricky při 650 nm.

Jako míra pro indukci diferenciace buněk HL 60 na makrofágy platí koncentrace vytvořeného formazanu. Výsledek se rovněž uvádí jako relace dávky DR (DR = faktor dávka testované substance/dávka referenční substance pro srovnatelné polomaximální účinky) .

Výsledky kalcitriol-receptorového testu, jakož i sta• · • * · · « A · ·« '··«*«· novení relace dávky indukce diferenciace buněk HL-60 a relace dávky pro hyperkalcemii jsou shrnuty v následujícím :

Zvolené testované sloučeniny :

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-acetyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol 7b (5Z,7£,22E)-(IS,3R,24R)-25-(1-oxobutyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol 8b (5Z,7E,22E)- (IS,3R,24R)-25-benzoyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10 (19),22-tetraen-1,3,24-triol 10b (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(cyklopropy1karbonyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol 12b (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(2,2-dimethyl-1-oxopropyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19) ,22-tetraen-1,3,24-triol 15b (5Z.7E.22E)-(IS,3R,24R)-25-(1-oxo-2-hexinyl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol 19b (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-acetyl-20-methy1-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen- 1,3,24-triol 33a (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-acetyl-20-methyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen- 1,3,24-tríol 33b (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-20-methyl-25-(1-oxobutyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol 35a (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-methyl-25 -(1-oxobuty1)24 • · · · · <

« !·«··>« · ·

-26,27-cyklo-9,l0-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol 35b (7E,22E)-(IR,3R,24R)-25-acetyl-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-tríen-l,3,24-triol 55b (7E,22E)-(IR,3R,24S)-25-acetyl-20-methy1-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol 81a (7E,22E)-(IR,3R,24R)-25-acetyl-20-methyl-26,27-cyklo-19-nor-9,10 -secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol 81b

Srovnávací sloučenina : kalcitriol

Výsledky jsou uvedené v následující tabulce 1 ♦ · « • · • · « · « • « · * · · *

Tabulka

Slouč. kompetitiční faktor relace dávky pro díferenciačnl KF pro vazbu indukci v HL 60 buňkách receptorů

7b	1	0,5
8b	2	0,9
10b	2	6
12b	2	0,2
15b	6	1,1
19b	2	1,5
33a	4	0,5
33b	4	0,4
35a	7	0,3
35b	2	0,2
55b	4,5	0,2
81a	10	0,2
81b	3	0,1
kalcitríol	1	1

Uvedené sloučeniny vykazují vedle afinity k vitami.n-D receptoru, která je srovnatelná s kalcitriolem, částečně silnější buňky diferencující aktivitu.

Indukce hyperkalkémie probíhá naproti tomu teprve při podstatně vyšších dávkách než u kalcitriolu (například relace dávky pro 7b = 300 , 8b = 100 , 15b = 300 , 19b > 300, kalcitríol DR - 1) .

• · · * • » · • « « · *

Vzhledem ke sníženému risiku vyvolání hyperkalcemie jsou látky podle předloženého vynálezu vhodné v obzvláštní míře pro výrobu léčiv pro ošetření nemocí, které se vyznačují hyperproliferací buněk a chybějící diferenciací buněk. K tomu patří například hyperprolíferativní onemocnění kůže (psoriasis, pituriasis subia pilasis, akné, ichtyosis) , jakož i nádorová onemocnění a prekancerosy (například karcinom tlustého střeva, mammakarcinom, plicní nádory, karcinom prostaty, leukemie, lymphomy T-buněk, melanomy, batacell lazrin, squamous karcinom, aktinické keratosy, cervixdysplasie a metastasující nádory všeho druhu).

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou také použít pro léčení a profylaxi poruch, způsobených poruchami rovnováhy imunitního systému. K těmto se počítají ekzémy a onemocnění atopického formonového oběhu, jakož i onemocnění autoimunítního systému, zahrnující sklerosu multiplex, diabetes mellitus typ I , myasthenia gravis, lupus erythematodes, sklerodermie, bullesní onemocnění kůže (pemphigus, pemphigoid) a dále šokové reakce při autologních, allogenních nebo xenogenních transplantacích jakož í AIDS . Při všech těchto onemocněních se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I výhodně kombinovat s jimými immunosupresivně účinnými látkami, jako je cyclosporin A , FK 506, rapamycin a anti-CD 4-protilátky.

Rovněž jsou uvedené látky vhodné pro terapii sekundárního hyperparathyreoidismu a renální osteodystrophie v důsledku vlastnosti kalcitriolu potlačovat syntesu parathormonu.

Na základě přítomnosti konceptoru vitaminu D v insu• · · 0 « · 0 0 · · » • * · · •««0000 00 ·

- 27 lin produkujících buňkách slinivky břišní jsou tyto látky vhodné vzhledem ke zvyšování sekrece insulinu pro terapii diabetes mellitus typ II .

Dále bylo překvapivě zjištěno, že topickou aplikací sloučenin podle předloženého vynálezu na kůži myší, krys a morčat se může indukovat zvýšené zčervenání kůže a zvýšení tloušřky epidermu. Zvýšení zčervenání kůže se zjišťuje na »· základě zvýšení červené hodnoty povrchu kůže, kvantifikovatelné měřícím přístrojem barvy. Červená hodnota je po trojnásobné aplikaci (dávka 0,003 %) v rozmezí 24 hodin typicky zvýšená 1,5 násobně. Zvýšení tloušťky epidermu se kvantifikuje na histologických preparátech. Je typycky zvýšená 2,5 násobně. Počet proliferujících buněk epidermu (buňky v S-fázi buněčného cyklu) se zjišťuje průtokovou cytometrií a typicky se zvýší o faktor 6 ,

Tyto vlastnosti derivátů 25-karboxylové kyseliny řady vitaminu D podle předloženého vynálezu se dají považovat za vhodné pro terapeutické použití při atropii kůže, která nastává při přírodním stárnutí kůže v důsledku zvýšené exposice světlem, nebo léky indukované atropii kůže při aplikaci glukokortikoidů.

V buněčných populacích vlasových folikulů, které bezesporu přispívají k růstu vlasů, popřípadě k regulaci cyku vlasů, je možno prokázat proteiny vitamin D^-receptorů (Stumpf V. E. a kol., Cell Tissue Res. 238 : 489-496; Milde p. a kol., J. Invest. 97 : 230-239, 1991) . Kromě toho vykazují pokusy in vitro na isolovaných keratinocytech vlasových folikulů proliferaci inhibující a diferenciaci stimulující vliv 1,25-(OH) • · * · • · « φ * · *

Z klinických pozorování je známé, že vitamin D^-resistentní rachitis se často vyskytuje s alopezií, která se projevuje v časném dětském věku. Experimentální pokusy ukázaly, že vazebná místa vitaminu VDR při tomto onemocnění mutují, to znamená, že jsou defektní (Kristjansson K. a kol., J. Clin. Invest. 92 : 12-16, 1993). Keratinocyty, které byly isolovány z vlasových folikulů těchto pacientů, nereagují in vitro na přírůstek 1,25-(OH)2~D3 (Arase S. a kol, J. Dermatol. Science 2 ; 353-360, 1991).

Z těchto zjištění se dá odvodit význačná role 1,25 D-j na regulaci růstu vlasů.

Proto jsou tyto analogy obzvláště vhodné pro výrobu léčiv pro ošetření onemocnění, která se vyskytuj í s porušením růstu vlasů (androgenetická alopezie, alopezia areata/totalis, chemoterapií indukovaná alopezie) , nebo pro podpoření fyziologického růstu vlasů.

Senilní a postmenopausální osteoporosa se vyznačuje zvýšenou přeměnou kostí s celkovou negativní bilancí. Na základě úbytku kostní hmoty, obzvláště trabekulárních kostí, dochází ve zvýšené míře k lámání kostí. Na základě podpůrného účinku kalcitriolu jak na počet, tak na výkon syntesy kostitvorných buněk (osteoblasty) jsou vhodné látky podle předloženého vynálezu pro terapii a profylaxi senilní a postmenopausální osteoporosy (EP 0 634 173 Al), steroidy indukované osteoporosy, jakož i k urychlení vyléčení plastik kloubů. Pro terapii různých forem osteoporosy může být výhodné tyto látky kombinovat s estradiolem nebo s jinými odvozeninami estrogenu.

Konečně mohlo být ukázáno, že kalcitriol zvyšuje syn29 • « ♦ * ·

tesu růstové látky pro nervové buňky (nerve growth factor) (M. S. Saporito a kol., Brain Res. 633. 189-196 (1994)). Proto jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu také pro ošetření degenerativnich onemocnění periferního a centrálního nervového systému, jako je Alzheimerova chroba a amyotropní laterární sklerosa.

Kromě toho bylo zjištěno, že určité sloučeniny obecného vzorce I antagonisují v buňkách HL 60 překvapivě účinek kalcitriolu. V řadě 25-alkylderivátů vykazují sloučeniny s přibývající délkou řetězce na karbonylové skupiněve při zůstávající stejně dobré receptorové afinitě podstatně slabší diferenciaci stimulující agonistickou aktivitu v HL 60-buňkách (tabulka 2) .

Zvolené testované sloučeniny s antagonickým účinkem :

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(1-oxopentyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol 6b (5Z,7E,22E)-(IS,3R.24R)-25-(1-oxohexyl)-26,27-cyklo-9,10 -secocholesta-5,7,10(19) ,22-tetraen-1,3,24-triol 9b [5Z,7E,22E,25(E)]-(IS,3R,24R)-25-(l-oxo-2-hexenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol 18b (5Z,7E,22E,25(E)]-(IS,3R,24R)- 25-(3-ethoxy-3-oxo-1-propenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol 24b [5Z,7E,22E,25(E)]-(IS,3R,24R)-25-[3(1,1-dimethylethoxy)-3-oxo-1-propeny1]-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,

10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 26b • * • · · (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-20-methyl-25-(1-oxooktyl)-26,27-cyklo-9,10 -secocholesta-5,7,

10(19),22-tetraen-1,3,24-triol 43a (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-20-methyl-25 -(1-oxooktyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,

10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 43b (7E,22E)-(IR,3R,24R)-25-(1-oxopentyl)-26,27-cyklo-19-nór-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol 58b (7E,22E)-(IR,3R,24R)-25-(1-oxohexyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol 61b (7E,22E)-(IR,3R,24S)-25-(1-oxoheptyl)- 26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol 64a (7E,22E)-(1R,3R,24S)-20-methyl-25-(1-oxohexyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol 61b

Srovnávací sloučenina : kalcitriol

Výsledky jsou uvedené v následující tabulce 2 .

« a · * ·

Tabulka 2

Slouč. kompetitiční faktor	relace dávky	pro indukci
KF pro vazbu	diferenciace	HL 60 buněk
receptorů

kalcitriol	1	1
6b	2	58
9b	3	> 180
18b	2	330
24b	4	> 1000
26b	4	> 1000
43a	48	> 1000
43b	33	> 1000
58b	3	160
61b	3	> 1000
64a	3,5	120
87b	3	116

Sloučeniny 6b, 9b, 18b, 24b. 26b. 43a. 43b. 58b. 61b. 64a a 87b antagonisují účínnek kalcitriolu v HL 60-buňkách. Tato vlastnost se zvyšuje s přibývající délkou řetězce Z v obecném vzorci I

Takové sloučeniny, které antagonisují účinek kalcitriolu, se mohou použít při terapii hyperkalcemίi, jako je například hypervitaminosa D nebo intoxikace kalcitriolem a substancemi účinnými jako kalcitriol, nebo při zvýšené extrarenální syntese kalcitriolu při granulomatosních onemocněních (například sarkoidosa a tuberkulosa) . Také se

mohou antagonisty kalcitriolu ošetřovat paraneoplastické hyperkalcemie (například při osteolytických kostních metastázách a tumorech se zvýšenou syntesou parathormon-related peptidů) a hyperkalcemie při hyperparathyreoidismu.

Dále jsou antagonisty kalcitriolu používány pro kontrolu fertility. V reprodukčním traktu samičích a samčích zvířat je exprimován vitamin D-receptor. Je známé, že samičí a samčí fertilita vitamin D-deficientních zvířat je snižována. Krátkodobou náhradou kalcitriolu se může reprodukční výkon zvýšit. Proto jsou antagonisty kalcitriolu schopné ovlivňovat samičí a samčí fertilitu.

Vzhledem k tomu, že kalcitriol za určitých podmínek vykazuje imunopresivní účinek, je možné antagonisty kalcitriolreceptoru použít také jako imunostimulanty, například při oslabení obrany proti infekci.

kalcitriolu je známé, že může modulovat růst vlasů. Kalcitriolantagonisty mohou tedy nalézt použití při nežádoucím růstu vlasů, například při hirsutismu.

Podpůrná role vitaminu D na tvorbu arteriosklerotických plaques je již dlouhou dobu známá. V takových cévních lesích je zjištěn zmnožený kalcitriol-regulovaný protein, osteopontin, kterému je připisována role při zavápnění cév (R. Eisenstein a kol·., Arch. Path. 77, 27-35 (1964) ; L. A. Fitzpatrick a kol., J. Clin. Invest. 94, 1597-1604 (1994)). Proto jsou vhodné antagonisty kalcitriolu pro terapii a profylaxi všech projevů arteriosklerosy.

Konečně jsou vhodné antagonisty kalcitriolu v důsledku vlastnosti kalcitriolu, zvyšovat nespecifickou ímunoreakci • · · · monocytárních buněk, pro terapii zánětlivých onemocnění obzvláště chronické povahy, jako je rheumatoidní arthritis, morbus Crohn a colitis ulcerosa a granulomatosních onemocnění, jako je sarkoidosa a jiné reakce na cizí tělesa.

Vynález se týká také farmaceutických preparátů, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce T společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Sloučeniny se mohou formulovat jako roztoky ve farmaceuticky přijatelných rozpouštědlech, nebo jako emulse, suspense nebo disperse ve vhodných farmaceutických rozpouštědlech nebo nosičích, nebo jako pilulky, tablety nebo kapsle, které obsahují o sobě známé pevné nosiče. Pro topickou aplikaci se uvedené sloučeniny formulují výhodně jako krémy nebo masti nebo jako podobné, pro topické použití vhodné lékové formy. Každý takovýto preparát může obsahovat také jiné farmaceuticky přijatelné a netoxické pomocné látky, jako jsou stabilisátory, antioxidanty, pojivá, barviva, emulgátory nebo látky korigující chuf. Uvedené sloučeniny se výhodně aplikují pomocí injekcí nebo intravenosní infuse vhodných sterilních roztoků, nebo jako orální dávky přes zažívací trakt, nebo topicky ve formě krémů, mastí, toaletních vod nebo transdermálních náplastí, jak je popsáno například v EP-A-0 387 077 .

Denní dávka je v rozmezí

0,1 gg/pacient/den až 1000 gg (1 mg)/pacient/den výhodně

1,0 gg/pacient/den až 500 gg/pacient/den.

• · · · · · «««· · · · ··# ·

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby derivátů vitaminu D obecného vzorce I , který vychází ze sloučeniny obecného vzorce II

A’ a ve kterém

Y’l značí vodíkový atom nebo chráněnou hydroxylovou skupinu a

Y*2 značí ochrannou skupinu hydroxyskupiny.

U ochranných skupin se jedná výhodně o alkyl-, arylnebo směsně alkylarylsubstituované silylové skupiny, jako je například trimethylsilylová skupina (TMS) , triethylsilylová skupina (TES) , terč.-butyldimethylsilylová skupina (TBDMS) , terč.-butyldifenylsilylová skupina (TBDPS) nebo triisopropylsilylová skupina (TIPS) nebo jiná běžná ochranná skupina hydroxyskupiny (viz Τ. V. Greene, P.G.M, Vuts Protective Groups in Organic Synthesis 2^nt^ Edition, John Viley & Sons, 1991).

B’ mohou společně značit ketoskupinu nebo jeden z obou substituentů může značit popřípadě chráněnou hydroxyskupinu a druhý vodíkový atom (například si- 35 lylová ochranná skupina výše uvedené definice, tetrahydrofuranylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, methoxymethylová skupina, methoxyethoxymethylová skupina nebo trimethylsilylethoxymethylová skupina).

Φ Φ φφφφ

ΦΦΦ φ • · φ φ *

Z’ může mít analogický význam jako Z nebo mít popřípadě ochranné skupiny nesoucí substituenty (například ochranné skupiny hydroxyskupiny podle výše uvedené definice).

Současné nebo sukcesivní odštěpení ochranných skupin hydroxyskupin a popřípadě parcielní, sukcesivní nebo úplnou esterifikací volných hydroxylových skupin se sloučenina obecného vzorce II převede na sloučeninu obecného vzorce I .

V případě silylových ochranných skupin nebo trimethylsilylethoxymethylové skupiny se k jejich odštěpení použije tetrabutylamoniumfluorid, kyselina fluorovodíková nebo kyselina fluorovodíková/pyridin ; v případě ostatních etherových skupin se tyto odštěpí za katalytického působení kyselin, například kyseliny p-toluensulfonové, pyridiniump-toluensulfonátu, kyseliny octové, kyseliny chlorovodíkové nebo kyselého iontoměniče.

Esterifikace volných hydroxylových skupin se může provádět podle běžných způsobů za použití odpovídaj ících chloridů, bromidů nebo anhydridů karboxylových kyselin.

Oddělování diastereomerům (například C-24) se může provádět v konečném stupni nebo v každém jiném předcházejícím stupn ϊ.

0 · *	0	• 0	00 0
0 0 0	β 0	• 0 0
• 0 0 0 0	0 0 0	00 0	1
• ·	0 0	• ·
··· ·«	000 0 0··	00	0

Výroba výchozích sloučenin pro sloučeniny obecného vzorce II vychází vždy z konečně požadovaného substitučního vzoru v poloze 10 a 20 různých výchozích sloučenin.

Pro výrobu sloučenin obecného vzorce II , ve kterém R-£ a R2 společně značí exocyklickou methylenovou skupinu, se vychází ze známého aldehydu obecného vzorce III (M, Calverley, Tetrahedron 43, 4609 (1987), VO 87/00834)

Pro Y’i a Y’2 platí jíž uvažované definice. Jiné ochranné skupiny, než které jsou uvažované v literatuře, se dají získat analogickými postupy za použití odpovídajícím způsobem modifikovaných silylchloridům (například terc.-butyldifenylsilylchlorid namísto terč.-butyldimethylsilylchloridu) . Vypuštěním odpovídajícího stupně Ια-hydroxyláce se dají získat deriváty typu Y’^ = H .

Sloučeniny obecného vzorce III se dají převést pomocí analogických známých způsobů na aldehydy obecného vzorce IV (VO 94/07853) .

• · ·

CHO

Η

Pro substituenty Rg a R^ def in ice.

platí již výše uvažované

Pro výstavbu postranního řetězce je možno použít jak sloučeniny obecného vzorce III , tak také sloučeniny obecného vzorce IV Exemplárně je v následujícím popsána reakce sloučenin obecného vzorce III . Analogicky k etablované sekvenci (VO 94/07853) se mohou generovat amidy karboxylových kyselin obecného vzorce V

přičemž pro Υ’χ. ^*2’ ^a ^6 pl^atí j iž výše uvedené definice. Výhodně má značit Rg a Rg vždy methylovou skupinu nebo oba společně s uhlíkovým atomem 25 cyklopropyový kruh. Ry a Rg značí přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 9 uhlíkovými atomy, přičemž obzvláště výhodná je methylo38 ♦ · · * · vá a ethylová skupina.

Redukce ketoskupiny redukčními činidly, jako je například NaBH^ nebo NaBl^/CeCl·} , vede potom k alkoholům obecného vzorce VI

Pro přípravu přírodního vitamin D-trienového systému se použije fotochemická isomerisace sloučenin obecného vzorce VI . Ozáření ultrafialovým světlem se provádí za přítomnosti takzvaného tripletového sensibilisátoru. V rámci předloženého vynálezu se pro to použije anthracen. Štěpením π-vazby 5,6-dvojné vazby, rotací A-kruhu o 180° okolo 5,5-jednoduché vazby a reetablací 5,6-dvojné vazby se stereoisomerie na 5,6-dvojné vazbě obrátí, přičemž vzniknou sloučeniny obecného vzorce VII

VII

9 9 • » · · · přičemž Υ’^ Y’2> ^5’ ^6’ ^{a ma}J í výše uvedený význam, diastereomerní alkoholy na C-24 se mohou dělit chromatograficky.

Pro výstavbu zbytku Z’ se sloučeniny obecného vzorce VII nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce Vílí

LiRg VIII při nízké teplotě (-100 °C až 0 °C) . Organolithné sloučeniny se mohou generovat za standardních podmínek (výměna halogen-lithium u halogena.l kanů, metalísace aromatických nebo heteroaromatických systémů, výměna kov-lithium, definice pro Rg byla již uvedena) . při tom vznikají sloučeniny obecného vzorce II , přičemž YY’2> ^5 ^a ^6 mají výše uvedený význam, R^ a R2 značí společně exocyklickou methylenovou skupinu, a R4 mají vždy podle volby aldehydu TTT nebo IV z něj odvozené významy, A’ značí hydroxylovou skupinu a B’ vodíkový atom nebo A’ značí vodíkový atom a B’ značí hydroxylovou skupinu a Z’ = C(O)-Rg . Hydroxylová skupina v poloze 24 (A’ nebo

B’) může být před závěrečným odštěpením ochranné skupiny popřípadě převedena pomocí oxidačního činidla, jako je například PCC, PDC, BaMnC^, MnC^, Swernovy podmínky nebo Dess-Martinova reagens, na 24-keton obecného vzorce II , přičemž A’ a B’ společně tvoří ketoskupinu. Následující odštěpení ochranné skupiny se ale potom musí provádět za kyselých podmínek (například kyselý iontoměnič, kyselina octová, kyselina p-toluensulfonová, pyridinium-p-toluensulfonát) , neboť při použití obvyklých fluoridových reagencií je třeba se obávat konjugované adice nukleofilů na enon-systém. Temporární ochrana 24-hydroxyskupiny ochrannou skupinou jako u Y’| a Y’2 se může provést proto, aby se v některých případech zvýšil výtěžek při adici organolithné sloučeniny.

Pokud mají vznikat stericky náročné, rozvětvené zbytky Rg , tak se provádí reakce známého esteru obecného vzorce IX (VO 94/07853) namísto amidu obecného vzorce VII s organolithnou sloučeninou obecného vzorce VIII , přičemž se získá sloučenina obecného vzorce II

ve kterém zbytek R^q značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 9 uhlíkovými atomy.

V zásadě je možno diastereomerní alkoholy (C-24) při uvedených sekvencích rozdělit předem a nechat reagovat separátně .

Pro syntesu dále modifikovaných derivátů se sloučenina obecného vzorce IX převede ochranou 24-hydroxyskupiny na sloučeninu obecného vzorce X • «· · » ····· • 4 · · · * · · · 4 · ··« * · · 4 · • « 4 · 4 · » · ··»·

4 « 4 4 4 • 4« · 4 4 4 4 4 · 4 4 · Β 4

přičemž značí na kyselinu labilní ochrannou skupinu analogického významu jako u Y’_t nebo Y’2 nebo tetrahydropyranylovou, tetrahydrofuranylovou, ethoxyethylovou, methoxymethylovou nebo methoxyethoxymethylovou skupinu. Redukcí esterové jednotky obecného vzorce X redukčním činidlem, jako je například DIBAH, TIBA, L1AIH4 nebo RedAl, se získají sloučeniny obecného vzorce XI .

XI

Za známých reakčních podmínek se nyní dají připravit ethery, sulfidy a aminy, přičemž vznikají sloučeniny obecného vzorce II , ve kterém Z’ - X-Rg , přičemž X může značit atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu, N-alkylovou skupinu nebo N-acylovou skupinu.

Pro další strukturní variace se mohou sloučeniny obecného vzorce XI nechat reagovat na aldehydy obecného vzorce XII .

Tato reakce může probíhat s reagenciemi nebo pomocí metod, uvedených již pro oxidaci hydroxyskupiny v poloze 24. Vedle již uvažovaných organolithných sloučenin obecného vzorce VIII , jejichž použití zde vede ke sloučeninám obecného vzorce II , ve kterých Z' = CH(OH)-Rg , se zde mohou pomocí z literatury známých metod zavést perfluorované alkylové zbytky (G. K. Surya Prakash, J. Org. Chem. 56.

984 (1991) ; H. Uno a kol., bull. Chem. Soc. Jpn. 62, 2636 (1989)) . Katalytickým působením tetrabutylamoniumfluoridu na lehce dostupné perfluoralkyltrimethylsilany (syntesa z komerčně dostupných perfluoralkyljodidů) nebo výměnou jod-lithium perfluoralkyljodidů s komplexem methy1lithium/ lithiumbromid může probíhat působení na karbonylovou skupinu, přičemž po hydrolytickém zpracování se získají sloučeniny obecného vzorce XIII

XIII

0« 0 · 0 0 0 • ««00 * · 0 · 0 0 0 0 · ·0 0 0

000 00 «000000 00 * ve kterých Rg může značit přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek s 1 až 9 uhlíkovými atomy. Diastereomerní alkoholy se dělí chromatograficky, Sloučeniny obecného vzorce XIII se mohou jednak posuzovat jako specielní případ sloučenin obecného vzorce II a dále zpracovávat jak je tam popsáno a jednak se mohou převést oxidací pomocí již výše uvažovaného oxidačního činidla (výhodně Swern-podmínky nebo Dess-Martin-reagens) na sloučeninu obecného vzorce II , ve kterém Z’ = C(O)-Rg .

Dále se může aldehyd obecného vzorce XII nechat reagovat s Vittigovou, Vittig-Hornerovou nebo Vadsworth-Emmonsovou reagens typu XIV

O

VsíOlP^Jt ^12

XIV přičemž V značí alkylovou nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy (přímou, rozvětvenou nebo cyklickou), výhodně methylovou skupinu, methoxyskupinu, ethylovou skupinu, ethoxyskupinu, butylovou skupinu, butoxyskupinu, fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu a definice byla již uvedena výše, za přítomnosti basí, jako je například NaH,

KH, LDA, butyllithium, LiHMDS, NaHMDS a KHMDS, na sloučeniny obecného vzorce XV

XV které je možno považovat za specielní případ sloučenin obecného vzorce II , pro který platí, že * · ··· ·

• · · · · • · · * « · · · · • · « • * · · · · · ·

Aldehyd obecného vzorce XII se může dále za použití z literatury známých metod (L. Van Hijfte, Tetrahedron Lett. 30, 3655 (1989) ; S. L. Schreiber, J. Am. Chem. Soc. 112. 5583 (1990) ; J. R. Hauske, Tetrahedron Lett. 33, 3715 (1992)) převést na sloučeniny obecného vzorce XVI

XVI které je možno považovat za specielní případ sloučenin obecného vzorce II , pro který platí, že Z’ = =R^3 ·

Výroba sloučenin obecného vzorce I pro případ, že a R2 značí vodíkový atom, se provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce 1I'

- 45 ·» « ·* ·· ««»· « · · · · · · · I • · * · · · <

• · # » · · · · · · • · · * · • · β ··«*«·· « · φ

ve kterém mají Y’2, ^3» ^4’ ® ^a výše uvedený význam, zpracuje za analogických podmínek, jaké jsou popsané pro reakci sloučeniny obecného vzorce II .

Výroba sloučenin obecného vzorce II’ se provádí konvergentní syntesní cestou, přičemž se CD-fragment a fragment A-kruhu budují separátně. Pro syntesu CD-fragmentu se použije z literatury známý aldehyd obecného vzorce XVII (H.

H. Inhoffen a kol., Chem. Ber. 91, 780 (1958) ; Chem. Ber.

92, 1772 (1959) ; V. G. Dauben 30, 677 (1989))

ve kterém P značí acylsubstituovanou, alkylsubstituovanou nebo arylsubstituovanou silylovou skupinu, tetrahydropyranzlovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu nebo ethoxyethylovou skupinu, acylovou skupinu (například acetylovou nebo benzoylovou skupinu) nebo jinou alkoholovou ochrannou skupinu (viz T. V. Greene, ♦ I A · · · · · A · A A A A A A · A ··· » · ·«·<··* AA A

P. G. M. Vuts Protective Groups in Organic Synthesis, 2ⁿ^ Edition, John Viley &Sons, ínc., 1991) .

Pomoci známých způsobů (VO 94/07853) se mohou zavést modifikace na C-20 , popsané již pro normální řadu, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XVIII

ve kterém maj í R3 ^a R4 výše uvedený význam.

Pro zjednodušení je v následujícím exemplárně popsána reakce sloučeniny obecného vzorce XVII .

Pro případ, že R^ a Rg společně s uhlíkovým atomem 25 tvoří cyklopropylový kruh, může se, jak je známé pro normální řadu (VO 94/07853) , aldolovou reakcí s derivátem kyseliny acetoctové obecného vzorce XIX _{n n}

OR

XIX ve kterém R značí přímou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, získat sloučenina obecného vzorce XX

COOH

XX « φφ

1« I · φ · • « * • φ · φφφ φ · φ φφφφφφφ φφ φ φφ • · φ φφφ φ · · · •

φφφ φφ , XXII a XXIII vzorce XXIV.

ΦΦ ····

Přes meziprodukty XXI dostupná sloučenina obecného je potom

K tomu potřebné chemické manipulace, jakož i významy pro P, Ry, Rg > Rg a R^-^ byly již popsány na jiném místě. Redukcí ketoskupíny redukčním činidlem (například NaBH^, NaBH^/CeCl^, LÍAIH4, DIBAH, TIBA a RedAl) je dostupná sloučenina obecného vzorce XXV , jejíž hydroxylová skupina je opatřena vůči kyselinám stabilní a působením basí odstranitelnou ochrannou skupinou (například R-^4 = acetylová, propionylová, pivaloylová nebo benzoylová skupina), přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XXVI Dělení diastereomerních hydroxylových skupin se provádí vždy na vhodném mezistupni.

• · · • · · · » * ·

Při volbě vhodných ochranných skupin (například P = Et^Si , = THP , R₁₄ = Ac) se dá skupina P selektivně odštěpit a oxidací hydroxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce XXVTI pomocí oxidačního činidla (PCC, PDC, BaMnO^, Swern-podmínky, Dess-Martin-reagens) převést na CD-fragment obecného vzorce XXVIII

Sloučeniny obecného vzorce XXVIII se nyní převedou reakcí s aniontem z literatury známého fosfinoxidu obecného vzorce XXIX (H. F. DeLuca a kol., Tetrahedron Lett, 32. 7663, (1991)) , vyrobeným pomocí base, jako je n-butyllithíum nebo LDA,

přičemž Y’2 má výše uvedený význam, na odpovídající sloučeniny obecného vzorce XXX

Sukcesivně nebo současně se nyní ochranné skupiny odstraní (^14 basickou hydrolysou, a Y’2 kyselou hydrolysou nebo fluoridovými reagenciemí) a vždy podle potřeby se jedna nebo obě hydroxylové skupiny postranních řetězců oxidují již častěji uváděnými oxidačními činidly, přičemž se získají sloučeniny obecného vzorce I , pro které platí, že a R2 značí vodíkové atomy a R^ a Rg tvoří společně s terciárním atomem 25 cyklopropylový kruh. Další definice již byly uvedeny.

• · · ·

Alternativně se může ochranná skupina P ve sloučenině vzorce XXIII selektivně odštěpit, když platí P = silylová ochranná skupina, R^i = tetrahydropyranylová nebo tetrahydrofuranylová ochranná skupina. Toto se může provést například pomocí tetrabutylamoniumfluoridu, přičemž se získají sloučeniny obecného vzorce XXXI .

conr₇r₀

Pomocí oxidačního činidla (PCC, PDC, BaMnO^, Swern-podmínky, Dess-Martin-reagens) se mohou nyní volné hydroxylové skupiny oxidovat, přičemž vzniknou sloučeniny obecného vzorce XXXII

conr₇r₈ které se mohou pomocí aniontu fosfinox.idu vzorce XXIX , vyrobeného působením base (n-butyllithim, lithiumdiisopropylamid) , převést na sloučeniny obecného vzorce XXXIII .

Analogicky jako u sloučenin, v normální řadě (například VII) probíhá nyní stavba zbytku Z’ , přičemž se získaj í sloučeniny obecného vzorce XXXIV .

Tyto se mohou považovat za specielní případ sloučenin obecného vzorce II’ , přičemž všechny variace již byly dříve popsány. Stejně tak je již výše popsané další zpracování sloučenin obecného vzorce II’ .

V případě, že Rg a Rg netvoří společně s terciárním uhlíkovým atomem 25 cyklopropylový kruh, ovšem ostatní výše uvedené definice zůstávají v platnosti, probíhá stavba postranního řetězce poněkud modifikovanou cestou syntesy. Známá CD-část obecného vzorce XXXV (VO 94/07853) se může analogicky jako v normální řadě převést na deriváty obecných • · · *

• * · · « vzorců XXXVI a XXXVII

conr₇r,

přičemž všechny variace již byly dříve popsány.

Přímou reakcí organolithných sloučenin obecného vzorce VIII (LiRg) se sloučeninami obecných vzorců XXXVI a XXXVIT se mohou nyní připravit sloučeniny obecného vzorce XXXVIII a potom převést, jak bylo uvedeno výše, na sloučeniny obecného vzorce II’ .

Diastereomerní alkoholy (C-24) se mohou předem rozdělit a nechat reagovat separátně.

V zásadě může zavedení probíhat podle substituovaných postranních řetězců nebo jejich předstupňů také na aldehydech obecných vzorců III nebo IV , popřípadě jejich 5Z-isomerech, za použití etablovaných syntesnich metod.

Následující příklady provedení slouží k bližšímu ob53 * *0 · 0 ·0*«00 •••0 0 · * · · · 0 • 0 I * · · 0 0 • 000· · 0 0000 · 4 0 0 0

0·· 00 0000000 00 0 jasnění předloženého vynálezu

Příklady provedení vynálezu

Přikladl (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)- 25-(1-oxopenty1)-26,2.7-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19) , 22-tetraen-1,3,24-triol 6b

a) 5,0 g kyseliny (5E,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis-([dimethyl-(1,1-dimethylethyl)-silyl]-oxy]-24-oxo-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové 1 (VO 94/07853) a 1,01 g N-hydroxysukcinimidu se rozpustí ve ml methylenchloridu a při tepote 0 °C se smísí s 1,87 g N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu. Po 1,5 hodinách se přidá 2,04 ml 40% vodného roztoku dimethylaminu a reakční směs se míchá po dobu dalších 30 minut při teplotě 0 °C . Po 3 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu (1:4). Získá se takto 2,08 g amidu kyseliny (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis-[[dimethyl-(1,1-dimethylethyl)-silyl]-oxy]-N,N-dimethyl-24-oxo-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové 2 ve formě bezbarvé hmoty.

b) 1,39 g amidu 2 se rozpustí ve 3,3 ml tetrahydrofuranu a 7,7 ml methylalkoholu a smísí se se 7,7 ml 0,4 M methanolického roztoku hydrátu chloridu čeřitého. Při teplotě 0 °C se nyní po částech přidá 210 mg natriumborhydr idu, míchá se po dobu 45 minut při teplotě 0 °C a potom se smísí se směsí ledu a vody. Směs se potom extrahuje ethylesterem kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého • · * * síranu sodného a zahustí se. Získaný olej ovitý zbytek {1,32 g) je směs diastereomerů amidu kyseliny (5E,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3-bis-[[dimethyl-(1,1-dimethylethyl)-silyl]oxy]-N,N-dimethyl-24-hydroxy-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové 3a a 24-R-diastereomeru 3b .

c) 2,48 g směsi epimerů 3a a 3b se rozpustí ve 348 ml toluenu a po přídavku 383 mg anthracenu a 7 kapek triethylaminu a pod dusíkovou atmosférou se po dobu 19 minut ozařuje přes pyrexové sklo vysokotlakou rtuťovou lampou (Heraeus TQ 150) . Zahuštěná reakční směs se smísí s hexanem, přefiltruje se a znovu se zahustí. Získaný zbytek 2,82 g je směs z amidu kyseliny (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3-bis-[[dimethy1-(1,1-dimethylethyl)-silyl]oxy]-Ν,N-dimethy1-24-hydroxy-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové 4a a 24-R-diastereomeru 4b .

d) Směs diastereomerů 4a a 4b (2,82 g) se rozpustí ve 28 ml tetrahydrofuranu a při teplotě 0 °C se po kapkách smísí se 6,53 ml roztoku n-butyllithia (1,6 M v hexanu).

Po 75 minutách se do reakčního roztoku dá nasycený roztok chloridu amonného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Pomocí chromatografie získaného zbytku na siikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu se získá v pořadí eluce 0,84 g (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3-bis-[[dimethyl-(l,1-dimethylethyl)-silyl]-oxy]- 25-(1-oxopentyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-olu 5a a 0,64 g (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3-bis-[[dimethy1-(1,1-dimethy1ethyl)-silyl]-oxy]-25-(1-oxopentyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen- 55 • · « * »· « » · « • · « · *44 9

-24-olu 5b ve formě olejovitých látek.

e) 0,62 g epimeru 5b se ve 24,9 ml tetrahydrofuranu nechá stát přes noc při teplotě místnosti s 1,32 g tetrabutylamoniumf luoridu (trihydrát) . Reakční směs se potom vlije do směsí ledu, roztoku hydrogenuhličitanu sodného a roztoku chloridu sodného. Po extrakcí ethylesterem kyseliny octové se organická fáze vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Po chromatografi i získaného zbytku na silikagelu za použití směsi ethylesteřu kyseliny octové a hexanu se získá 125 mg v názvu uvedené sloučeniny 6b ve formě pěnovité látky.

Ή-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ= 0,57 ppm (s, 3H); 0,91 (t, 3H); 1,00 (m, 2H), 1,05 (d. 3H);

1,22 (m, 2H); 2,15 (t, 2H); 3,29 (brd, 1H); 4,08 (m, 1H); 4,22 (m, 1H); 4,42 (nt 1H), 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,35 (dd, 1H); 5,49 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,38 (d, 1H)

Příklad 2 (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(1-oxopentyl)-26,27-cyklo-9,10 -secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol 6a

Analogicky jako je popsáno v příkladě le) se nechá reagovat epimer 5a , přičemž se získá v názvu uvedená sloučenina 6a ve formě krystalisující olej ovité látky.

Ή-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ= 0,57 ppm (s, 3H); 0,90 (t, 3H); 1,00 (m, 2H); 1.05 (d, 3H);

1,22 (m, 2H); 2,16 (t, 2H); 3,25 (brs, 1H); 4,12 (m, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (nt 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,36 (dd, 1H), 5,55 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,38 (d, 1H) • φ φ · · φ φ · · • · · · φ φ · • · · β • φ * φφ φ

Příklad 3 (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24R)-25-acetyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 7b

Když se vychází ze směsi epimerů 4a a 4b , tak se analogicky, jako je popsáno v příkladě ld-e), získá za použití methyllithia v názvu uvedená sloučenina 7b ve formě krystalické látky (t.t. = 138 až 140 °C) ‘H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 5= 0,57 ppm (s, 3H), 1,00 (m, 2H); 1,05 (d, 3H); 1.22 (m, 2H); 1,96 (s, 3H), 3,16 (brd, 1H); 4,12 (m, 1H), 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,36 (dd, 1H); 5,50 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,38 (d, 1H)

Příklad 4 (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(l-oxobutyl)-26,27-cyklo-9,10- secocholesta-5,7,10(19), 22-tetraen-l, 3,24-triol. 8b

Když se vychází ze směsi epimerů 4a a 4b , tak se analogicky, jako je popsáno v příkladě ld-e), získá za použití propyllithia (z n-propylbromidu a lithia v diethyletheru) v názvu uvedená sloučenina 8b ve formě pěnovité látky.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 5= 0,57 ppm (s, 3H); 0,90 (t, 3H); 1,00 (m, 2H); 1,05 (d, 3H); 1,20 (m, 2H); 2,13 (t, 2H); 3,25 (brs, 1H); 4,10 (m, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5.00 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,38 (dd, 1H); 5,50 (dd, IH); 6,01 (d, 1H), 6,38 (d, 1H)

Příklad 5 (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-25 - (1-oxohexyl)-26,27-cyklo-9,10 -secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen57 • · · ·· ···»

-1,3,24-triol 9b

Když se vychází ze směsi epimerů 4a a 4b , tak se analogicky, jako je popsáno v příkladě ld-e), získá za použití pentyllithia (z n-pentylbromidu a lithia v diethyletheru) v názvu uvedená sloučenina 9b ve formě pěnoví té látky.

•H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ= 0,57 ppm (s, 3H); 0,90 (t, 3H), 1,00 (m. 2H); 1,05 (d, jH),

1,22 (m, 2H); 2,13 (t, 2H); 3,30 (brs, IH); 4,08 (m, IH); 4,23 (m, IH); 4,43 (m, IH); 5,00 (brs, IH); 5,32 (brs, IH); 5,37 (dd, IH); 5,50 (dd, IH), 6,01 (d, IH); 6,38 (d, IH)

Příklad 6 (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-benzoyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol 10b

Když se vychází ze směsi epimerů 4a a 4b , tak se analogicky, jako je popsáno v příkladě ld-e), získá za použití fenyllithia v názvu uvedená sloučenina 10b ve formě pěnovíté látky.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 6= 0,57 ppm (s, 3H); 1,01 (d, 3H); 1,08 (m, 2H); 1,22 (m, 2H); 2,20 (brd, IH); 4,23 (m, IH); 4,45 (m, 2H); 5,00 (brs, IH); 5,31 (dd, IH); 5,32 (dd, IH); 5,48 (dd, IH); 6,01 (d, IH); 6,38 (d, IH); 7,45 (m, 3H); 7,75 (d, 2H)

Příklad 7 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25 -(2-furany1karbonyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

Α β · • · A A • A A

A A·· B

AAA AA • AA A« • · · · · A

A AAA

A A A AAA

A A «

A A A A AA A·

11b

Když se vychází ze směsi epimerů 4a a 4b , tak se analogicky, jako je popsáno v příkladě ld-e), získá za použití 2-furyllithia (z furanu a n-butyllithia v tetrahydrofuranu) v názvu uvedená sloučenina 11b ve formě pěnovité látky.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 6= 0,57 ppm (s, 3H); 1,02 (d, 3H); 1,08 (m, 2H); 1,18 (m, 2H); 3,12 (brd, IH); 4,22 (m, 2H); 4,42 (m, IH); 5,00 (brs, IH); 5,32 (dd, IH); 5,43 (dd, IH); 5,53 (dd, IH); 6,01 (d, IH); 6,38 (d, IH); 6,50 (m, IH); 7,20 (d, IH); 7,51 (brs, IH)

Příklad 8 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(cyklopropylkarbonyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol 12b

Když se vychází ze směsi epimerů 4a a 4b , tak se analogicky, jako je popsáno v příkladě ld-e), získá za použití cyklopropyllithia (z cyklopropylbromidu a lithia v diethyletheru) v názvu uvedená sloučenina 12b ve formě bezbarvé pěnovité látky.

•H-NMR (300 MHz, CDCÍ3): 6= 0,57 ppm (s, 3H); 0,83 (m, 2H); 1,05 (m, 10H); 3,48 (brd, IH); 4,13 (m, IH); 4,23 (m, IH); 4,45 (m, IH); 5,00 (brs, IH); 5,32 (dd, IH); 5,40 (dd, IH); 5,50 (dd, IH); 6,01 (d, IH), 6,38 (d, IH) • 44 4 • 4 4 * · · ♦ • 44

Příklad 9 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(2,2-dimethyl-1-oxopropyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5.7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol 15b

a) 580 mg ethylesteru kyseliny (5E,7E,22E)-(IS,3R,24R)-l,3-bis-[[dimethyl-(1,1-d imethýlethy1)-silyl]-oxy]-24-hydroxy-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové 13b (VO 94/07853) v 6,4 ml diethyletheru se při tepLotě -78 °C po kapkách smísí se 2,04 ml terč.-butyllithia (1,7 M v pentanu) . Po jedné hodině při teplotě -78 °C se přidá roztok chloridu amonného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Po chromatografií získaného olejovitého zbytku na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu se získá 220 mg (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3-bis-[[dimethyl-(1,1-dimethyΙέ thy 1) -silyl]-oxy]-25-(2,2-dimethyl-1-oxopropyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-olu 14b ve formě olej ovité kapaliny.

b) 220 mg sloučeniny 14b se rozpustí v 8,8 ml tetrahydrofuranu, smísí se se 467 mg tetrabutylamoniumfluoridu (trihydrát) a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. Zpracování a isolace se provádí analogicky jako je popsáno v příkladě le) , přičemž se ziská v názvu uvedená sloučenina 15b ve formě pevné látky.

Ή-NMR (300 MHz, CDC1₃): 0,57 ppm (s, 3H), 0,80-1,00 (m, 4H), 1,05 (d, 3H); 1,20 (s,

9H), 3,00 (brs, 1H); 4,09 (m, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,29 (dd, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,52 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,38 (d, 1H)

4 4

4*

Příklad 10 (5Z, 7E, 22E)- (IS,3R,24R)-25-(1-oxoheptyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol 16b

Když se vychází ze směsi epimerů 4a a 4b , tak se analogicky, jako je popsáno v příkladě ld-e), získá za použití hexyllithía (z 1-hexylbromidu a lithia v diethyletheru) v názvu uvedená sloučenina 16b ve formě bezbarvé pěnovité látky.

íH-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ= 0,57 ppm (s, 3H); 0,90 (m, 5H); 1,05 (d, 3H); 2,13 (ΐ, 2H), 3,30 (brd, 1H); 4,08 (m, 1H), 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H), 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,37 (dd, 1H); 5,50 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,38 (d, 1H)

Příklad 11 (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-25-(2-pyridinylkarbonyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol 17b

2,03 ml 2-brorapyridinu ve 38 ml diethyletheru se při teplotě -78 °C po kapkách smísí se 13,3 ml n-butyllithia (1,6 M v hexanu) . Po 30 minutách se přikape 1,98 g ethylesteru kyseliny (5E,7E,22E)-(IS,3R,24R)-l,3-bis-([dimethyl-(1,1-dímethylethyl)-silyl]-oxy]-24-hydroxy-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen- 25-karboxylové 13b (VO 94/07853) v 19 ml diethyletheru. Po 1,5 hodinách při teplotě -78 °C se reakční roztok smísí s nasyceným roztokem chloridu amonného, potom se « * · « • · · · extrahuje ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Pomocí chromatografie na silikagelu za použití směsí ethylesteru kyseliny octové a hexanu se získá 1,52 g bezbarvé olej ovité kapaliny, která se rozpustí v 60,2 ml tetrahydrofuranu a tento roztok se nechá stát přes noc se 3,19 g tetrabutylamoníumfluoridu (trihydrát) při teplotě místnosti. Zpracování a isolace se provádí analogicky jako v příkladě le) . Po rekrystalisací ze směsi isopropylalkoholu a vody se získá v názvu uvedená sloučenina s teplotou tání 120 až 121 °C .

Příklad 12 [5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24R)- 25-(1-oxo-2-hexenyl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol 18b

11,5 ml n-butyllithia (1,6 M v hexanu) se při teplotě 0 °C přikape ke 3,61 g (E)-1-jod-1-pentenu [vyrobeno z l-pentinu, DIBAH a jodu podle J. K. Stille a kol., J. Am. Chem. Soc. 109. 2138 (1987), T. Yokoo, Synlett 645 (1994)] v 90 ml hexanu. Po 15 minutách se přikape 180 mg amidu kyseliny (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-Ν,N-dimethyl-1,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19) , 22-tetraen-25-karboxylové [získaný ze směsi epimerů 4a a 4b (příklad lc)) chromatografií na silikagelu a zpracováním s tetrabutylamoniumfluoridem (trihydrát] v 18 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se po třech hodinách při teplotě 0 °C vmíchá do ledového roztoku chloridu amonného. Po extrakci ethylesterem kyseliny octové se organická fáze oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny • « · • · · · · · · · octové a hexanu, přičemž se získá v názvu uvedená sloučenina 18b ve formě bezbarvé pěnovité látky, 'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): Ó= 0,57 ppm (s, 3H); 0,90 (t, 3H); 1,05 (d, 5H); 3,45 (brs, IH); 4,11 (m, IH); 4,23 (m, IH); 4,43 (m, IH); 5,00 (brs, IH); 5,35 (brs, IH), 5,40 (dd, IH); 5,56 (dd, IH); 5,91 (d, IH); 6,01 (d, IH); 6,38 (d, IH); 6,98 (dt, IH)

Příklad 13 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(1-οχο-2-hexinyl)- 26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol 19b

5,75 ml n-butyllithia (1,6 M v hexanu) se při teplotě -5 °C přikape k 0,9 ml 1-pentinu ve 45 ml hexanu, načež se po jedné hodině při teplotě -5 °C přikape 90 mg amidu kyseliny (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-Ν,N-dimethyl-1,3,24-trihydroxy-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19) , 22-tetraen-25-karboxylové v 9 ml tetrahydrofuranu. Po třech hodinách při teplotě 0 °C se reakční směs vmíchá do nasyceného roztoku chloridu amonného. Po extrakci ethylesterem kyseliny octové se organická fáze oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a chromatografuje se na silikagelu za použití smési ethylesteru kyseliny octové a hexanu, přičemž se získá v názvu uvedená sloučenina 19b ve formě bezbarvé pevné látky.

Ή-NMR (300 MHz, CDC1₃): 5= 0,57 ppm (s, 3H); 1,00 (m, 6H); 1,10 (m, 2H), 1,45 (m, 2H); 2,32 (t, 4H); 3,12 (brd, IH); 4,23 (m, 2H), 4,43 (m, IH), 5,00 (brs, IH); 5,32 (brs, IH); 5,37 (dd, IH); 5,51 (dd, IH); 6,01 (d, IH); 6,38 (d, IH);

Příklad 14 [5Z,7E,22E,25(Ε)]- (1S,3R,24R)-25-(3-ethoxy-3-oxo-l-propenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 24b

a) 2,02 g ethylesteru kyseliny (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-l,3-bis-[[dimethyl-(1,1-dimethylethyl)-silyl]-oxy]-24-hydroxy-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové 13b (VO 94/07853) se rozpustí ve 20 ml dimethylformamidu a smísí se se 761 mg imidazolu a 843 mg terč.-butyldimethylsilyIchloridu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se zpracuje na vodné basí (přídavek roztoku chloridu sodného, extrakce ethylesterem kyseliny octové, promytí organické fáze roztokem chloridu sodného, sušení pomocí bezvodého síranu sodného, zahuštění). Chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu se získá 2,12 g ethylesteru kyseliny (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-tris-[[dimethyl-(1,1-dimethylethyl)- sily1]-oxy]-26,27-cyklo- 9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové 20b ve formé bezbarvé pěnovité látky.

‘H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 5= 0,05 ppm (s, 18H); 0,52 (s, 3H); 0,87 (s, 27H), 1,01 (d, 3H); 1,22 (t, 3H); 4,08 (q, 2H); 4,18 (m, IH); 4,37 (m, IH); 4,68 (d, IH); 4,85 (brs, IH); 5,08 (brs, IH); 5,22 (dd, IH); 5,43 (dd, IH); 6,00 (d, IH); 6,22 (d, IH)

b) 2,10 g trisilyletheru 20b se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu a při teplotě 0 °C se přikape 12 ml roztoku DIBAH (1 M v toluenu) . Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom se přidají 4 ml vody. Vytvořená sraženina se filtrací odstraní, promyje se ethyl64 esterem kyseliny octové, organická fáze se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Po chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu se získá 1,53 g (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-tris-[[dimethyl-(1,l-dimethylethyl)-silyl]-oxy]-26,27-cyklo-9/10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-methanolu 21b ve formě bezbarvé pěnovité látky.

1H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 6= 0,06 ppm (s, 18H); 0,54 (s, 3H); 0,90 (s, 27H); 1,05 (d, 3H); 3,05 (m, 2H); 3,61 (d, 1H); 4,00 (d, 1H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,86 (brs, 1H); 5,08' (brs, IH); 5,47 (m, 2H); 6,01 (d, IH); 6,22 (d, IH)

c) 1,5 g alkogolu 21b se rozpustí v 50 ml methylenchloridu a při teplotě místnosti se po částech přidá celkem 1,2 g pyridiniumchlorochromátu. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, potom se zředí diethyletherem, přefiltruje, zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu, přičemž se získá 570 mg (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-tris-[[dimethyl-(1,l-dimethylethyl)-silyl]-oxy]-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karbaldehydu 22b ve formě bezbarvé pěnovité látky.

1H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 5= 0,05 ppm (s, 18H); 0,55 (s, 3H); 0,90 (s, 27H); 1,05 (d, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4^45 (d, 1H); 4,87 (brs, 1H); 5,08 (brs, 1H); 5,32 (dd, 1H); 5,53 (dd, IH); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, IH); 9,29 (s, IH)

d) 34 mg hydridu sodného (65%) se předloží do 5 ml tetrahydrofuranu a přidá se k němu 216 mg ethylesteru kyseliny diethylfosfonooctové. Potom se přikape 100 mg

aldehydu 22b v 5 ml tetrahydrofuranu a reakční směs sezahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu 50 °C . Po ochlazení se reakční směs zpracuje na vodné basi analogicky jako je popsáno v příkladě 14a) a získaný zbytek se chroraatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu, přičemž se získá 100 mg (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(3-ethoxy-3-oxo-l-propenyl)-l,3,24-tris-[[dimethyl-(1,1-dimethylethyl)rf*

-silyl]-oxy]-26,27-cyklo-9,10 -secocholesta-5,7,10(19),22-tetraenu 23b ve formě bezbarvé pěnovité látky.

Ή-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ= 0,06 ppm (s, 18H); 0,53 (s, 3H); 0,89 (s, 27H); 1,02 (d, 3H); 1,25 (t, 3H); 3,89 (d, 1H), 4,16 (q, 2H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,85 (brs, 1H); 5,18 (brs, 1H); 5,30 (dd, 1H); 5,41 (dd, 1H); 5,68 (d, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,22 (d, 1H); 6,98 (d, 1H)

e) Rozpustí se 100 mg esteru 23b v 10 ml tetrahydrofuranu, přidá se 287 rag tetrabutylamoniumfluoridu (trihydrát) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti.

Směs se pak zpracuje na vodné basi analogicky jako je popsáno v příkladě 14a) a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu, přičemž se získá 39 mg v názvu uvedené sloučeniny 24b ve formě bezbarvé pěnovité látky.

Ή-NMR (300 MHz, CDC1₃): 5= 0,53 ppm (s, 3H); 1,05 (d, 3H); 1,27 (t, 3H); 3,91 (d, 1H); 4,15 (q, 2H); 4,20 (ni, IH); 4,41 (m. 1H), 4,97 (brs, IH); 5,30 (brs, 1H); 5,40 (dd, IH); 5,58 (dd, IH); 5,79 (d, IH); 5,99 (d, IH); 6,37 (d, IH); 6,93 (d, IH) • « Mt · · • ··*· • · ·· ·

Příklad 15 [5Z,7E,22E,25(E)]-(lS,3R,24S)-25-(3-ethoxy-3-oxo-l-propenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol 24a

3,1 g ethylesteru kyseliny (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3-bis- [ [dimethyl- (1,1-dimethylethyl) -silyl]-oxy]-24-hydroxy-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10 (19) , 22-tetraen-25-karboxylové 13a (VÓ 94/07853) se nechá reagovat analogicky jako je uvedeno v příkladě 14a), b), c), d) a e) na v názvu uvedenou sloučeninu 24a , která sé získá ve formě bezbarvé pěnovité látky.

Ή-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ= 0,56 ppm (s, 3H); 1,02 (d, 3H); 1,28 (t, 3H); 3,93 (d, IH); 4,16 (q, 2H); 4,21 (m, IH); 4,41 (m, IH); 4,99 (brs, IH); 5,31 (brs, IH); 5,41 (dd, IH); 5,61 (dd, IH); 5,80 (d, IH); 6,00 (d, IH); 6,38 (d, IH); 6,93 (d, IH)

Příklad 16 [5Z,7E,22E,25(E)]-(IS,3R,24R)-25-[3(1,1-dimethylethoxy)- 3 -oxo-l-propenyl]-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,

10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 26b

a) Analogicky jako je popsáno v příkladě 14d) , se nechá reagovat aldehyd 22b s terč.-butylesterem kyseliny diethyl_fosfonoocto.v.é-. jpřičemž se získá (5Z, 7E, 22E, 25 (E) ) - _

- (IS, 3R, 24R) -25- [3 - (1,1-dimethylethoxy) -3-oxo-l-propenyl ] -1,3,24-tris-[[dimethyl-(1,1-dimethylethyl)-silyl]-oxy]-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen 25b ve formě bezbarvé pěnovité látky.

««· · tt · ··· tttt • · · ♦ · • tttt *·· · tt « tttt «•••tttttt tttt · ^!H-NMR (300 MHz, CDCI₃): 5= 0,06 ppm (s, 18H); 0,53 (s, 3H); 0,89 (s, 27H); 1,02 (d, 3H); 1,46 (s, 9H);3,91 (d, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,87 (brs, 1H); 5,18 (brs, 1H); 5,29 (dd, 1H); 5,41 (dd, 1H); 5,59 (d, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,22 (d, 1H); 6,81 (d„ 1H)

b) Analogicky jako je popsáno v příkladě I4e) se získá v názvu uvedená sloučenina 26b ve formě bezbarvé pěnovité látky.

^fH-NMR (300 MHz, CDCI₃): 5= 0,58 ppm (s, 3H); 1,06 (d, 3H); 1,47 (s, 9H); 3,39 (dd, 1H); 4,22 (m, 1H); 4,42 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,23 (dd, 1H); 5,31 (sbr, 1H); 5,52 (dd, 1H);

5,68 (d,lH); 6,01 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 6,79 (d, 1H)

Příklad 17 (5Z,7E,22E)-[IS,3R,24S,25(S)]-25-(l-hydroxy-2,2,3,3,4,4 ,

5,5,6,6,7,7,7-tridekafluorheptyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta.-5,7,10(19) ,22-tetraen-l,3,24-triol 27áa a (5Z,7E,22E)-[IS,3R,24S,25(R)]-25-(l-hydroxy-2,2,3,3,4,4,

5,5,6,6,7,7,7-tridekafluorheptyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10.(19) , 22-tetraen-l, 3,24-triol 27a6

Předloží se 60 mg aldehydu 22a (syntesa analogická jako pro 22b ze 13a namísto 13b , viz 14a)-c)) se 107 mg perfluorhexyljodidu v diethyletheru při teplotě -78 °C a přikape se 0,12 ml komplexu methyllithium/líthiumbromid

-(*16~M~v—di-ethyl-etheruj——Po—30—m-inutách—přj_teplotě -78 °C ~s~e’reakční ^_směs- zpracuje -ana-l-og-ieky -jako~v-příkladě^ 14a)_______ a získaný zbytek se čistí chromatograficky na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získaný produkt (22 mg) se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu, smísí se se 60 mg tetrabutylamoniumf luoridu (trihydrát) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po ·· • « · • «00 . 0

00» *0 «

• 0 000

0 0 t

novém vodném zpracování se diastereomerní alkoholy rozdělí preparativní chromatografií na tenké vrstvě za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu jako pohyblivé fáze, přičemž se získá 0,9 mg sloučeniny 27aa a 2,45 mg sloučeniny 27afl ve formě bezbarvé pěnovité látky, 'H-NMR (3 00 MHz, CD₂C1₂):

27aa 5= 0,54 ppm (s, 3H); 1,00 (d, 3H); 3,35 (dd, ÍH); 4,15 (m, 2H); 4,35 (m, 1H); 4,75 (brs, lip; 4,93 (brs, ÍH); 4,97 (d, 1H); 5,08 (dd, 1H); 5,27 (dd, 1H); 5,53 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,34 (d, 1H)

27aB5=0.55 ppm (s, 3H); 1,02 (d, 3H); 3,36 (d, 1H); 3,76 (d, ÍH); 4,07 (dd, 1H); 4,16 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,95 (brs, 1H); 5,18 (brs, ÍH); 5,51 (dd,. 1H); 5,62 (dd, 1H); 6,00 (d, ÍH); 6,35 (d, ÍH)

Příklad 18 <5Z,7E,22E)-[IS,3R,24R,25(S)I-25-(l-hydroxy-2,2,3,3,4,4,

5,5,6,6,7,7,7-tridekafluorheptyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 27ba a (5Z,7E,22E)-[IS,3R,24R,25(R)]-25-(l-hydroxy-2,2,3,3,4,4,

5,5,6,6,7,7,7-tridekafluorheptyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 27bB

Analogicky jako je popsáno v příkladě 17 se nechá reagovat 50 mg aldehydu 22b , přičemž se nakonec získá »-- 4-T-50-mg—sloučeniny—27.ba a 3.15 mg sloučeniny 27b& ve

-formě“ bezbarvé-pěnov-i-té_látky-.------------------------*------__-------Ή-NMR (300 MHz, CD₂C1₂):

27ba 5= 0,54 ppm (s, 3H); 1,02 (d, 3H); 3,33 (dd, ÍH); 4,15 (m, IH); 4,16 (m, ÍH); 4,36 (m,

ÍH); 4,84 (brs, IH); 4,95 (brs, 1H); 4,99 (d, ÍH); 5,07 (dd, ÍH); 5,17 (dd, ÍH); 5,51 (dd,

ÍH); 6,00 (d, 1H); 6,35 (d, ÍH)

27bB δ= 0,55 ppm (s, 3H); 1,03 (d, 3H); 3,52 (d, ÍH); 3,73 (dd, IH); 3,98 (s, ÍH); 4,17 (m, 2H); 4,36 (m, IH); 4,95 (brs, IH); 5,18 (brs, IH); 5,56 (m, 2H); 6,00.(d, IH); 6,35 (d, IH) Příklad 19 (5Z,7E,22E)- (IS,3R,24R)-25-acetyl-20-methy1-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol 33b a (5Z,7E,22E)- (IS,3R, 24S)-25-acetyl-20-methyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol 33a

Příklad 20 (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-20-methy1-25-(1-oxobuty1)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol 35b (5Z.7E,22E)-(IS,3R.24S)-20-methyl-25-(1-oxobutyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol 35a

Příklad 21 (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-20-methyl-25-(1-oxopentyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol 37b a (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-20-methy1-25-(1-oxopentyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen70 ·· · ··*· čištění nechá dále reagovat.

b) 2,23 g sloučeniny 29 , 990 mg dicyklohexylkarbodiimidu a 522 mg N-hydroxysukcinimidu se rozpustí ve 30 ml methylenchloridu a pod argonovou atmosférou se míchá po dobu 2 hodin. Nyní se přidá 0,81 ml dimethylaminu a směs se michá přes noc při teplotě místnosti. Potom se zředí roztokem chloridu sodného, extrahuje se methylenchloridem, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného,, rozpouštědlo se odstraní a získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu, přičemž se získá 1,5 g amidu kyseliny (5Z., 7E, 22E) - (IS , 3R)-1,3-bis-[[dimethyl-(1,1-dimethylethyl)-silyl]-oxy]-24-oxo-N,N,20-trimethyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové 30 ve formě bezbarvé pěnovité látky.

Ή-ΝΜΚ (300 MHz, CDC1₃): 5= 0,07 ppm (s, 12H); 0,48 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 1,07 (s, 3H); 1,10 (s, 3H);.2,91 (s, 3H); 2,98 (s, 3H); 4,18 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,82 (brs, 1H); 5,18 (brs, 1H); 5,97 (d, 1H); 6,13 (d, 1H); 6,19 (d, 1H); 7,20 (d, 1H) .....

c) Nechá se reagovat 3,2 g sloučeniny 30 analogicky, jako je popsáno v příkladě lb) a po chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu se získá 2,7 g amidu kyseliny (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-bis-[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)-silyl]-oxy]-24-hyydroxy-N,N,20-trimethyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5.7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové 31 jako směs díastereomerů C-24 ve formě bezbarvé pěnovité látky.

^!H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 5= 0,07 ppm (s, 12H); 0,55 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 1,02/1,03 (2x s, 3H); 1,08/1,09 (2x s, 3H); 3,04 (brs, 6H); 4,02 (m, 1H); 4,19 (m, 1H); 4,39 (m, 1H); 4,87 (brs, 1H); 5,20 (brs, 1H); 5,27 (d, 1H); 5,88 (d, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,22 (d, 1H)

9 • 9

9« 9 ·

d) Předloží se 300 mg sloučeniny 31 do 2 ml diethyletheru a pod argonovou atmosférou se při teplotě -78 °C přikape 1,03 ml roztoku methyllithia (1,3 M v diethyletheru) . Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě -78 °C a dalších 30 minut při teplotě -30 °C , načež se smísí s roztokem chloridu sodného, extrahuje se ethy lesterem kyseliny octové, spojené organické fáze se pro* myjí roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Po chromatografii surového produktu na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu se získá 165 mg (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-25-acetyl-1,3-bis-[[dimethyl-(1,1-dimethylethyl)-silyl]-oxy]-20-methyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-23-olu 32 ve formě bezbarvé pěnovité látky.

^!H-NMR (300 MHz, CD₂C1₂): 5= 0,04 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,84 (s, 18H); 1,02/1,03 (2x s, 3H); 1,05/1,06 (2x s, 3H); 1,93/1,94 (2x s, 3H); 2,90/2,94 (2x d, OH); 4,04/4,09 (2x t, 1H); 4,16 (m, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,82 (brs, 1H); 5,17 (brs, 1H); 5,29/5,30 (2x dd, 1H); 5,79 (d, 1H); 5,98 (d, 1H); 6,22 (d, 1H)

e) Zpracovává se 160 mg sloučeniny 32 analogicky jako je popsáno v příkladě le) a získá se po chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu a po dělení diastereomerů přes HPLC na chirální fázi za .použití. směsi hexanu, isopropylalkoholu a ethylalkoholu postupně 12 mg sloučeniny 33b a 21 mg sloučeniny 33a ve formě bezbarvé pěnovité látky.

«· β ♦ · · « » · · ^JH-NMR (300 MHz, CD₂C]₂):

33b δ= 0,56 ppm (s, 3H); 1,02 (s/3H); 1,07 (s, 3H); 1,95 (s, 3H); 3,00 (d, OH); 4,08 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,95 (brs, 1H); 5,29 (brs, 1H); 5,30 (dd, IH); 5,80 (d, IH);

5,99 (d, 1H); 6,35 (d, lH)

33a δ= 0,57 ppm (s, 3H); 1,01 (s, 3H); 1,08 (s, 3H); 1,95 (s, 3H); 2,95 (d, OH); 4,13 (m, 1H); 4,16 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,96 (brs, 1H); 5,29 (brs, 1H); 5,30 (dd, 1H); 5,82 (d, 1H);

5,99 (d, IH); 6,35 (d, IH)

P ř í k 1 a d 20 (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-20-methyl-25~(l-oxobutyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol 35b (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20-methyl-25-(l-oxobutyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1.3.24-triol 35a

a) Předloží’ se 0,9 ml propyljodidu ve 20 ml diethyletheru a při teplotě -78 °C se přikape pod argonovou atmosférou 8 ml roztoku t-butyllithia (1,5 M v pentanu). Tato směs se michá po dobu 30 minut při teplotě -78 °C a potom se přikape pod argonovou atmosférou při teplotě -78 °C k roztoku 300 mg sloučeniny 31 ve 2 ml diethyletheru. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodi při teplotě -78 °C a smísí se s roztokem chloridu sodného. Potom se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, spojené organické fáze se

-------promyj í’ roztokem-ch-l-oridu-sodného_s—vysuší—se—pomocí--bezvo-------dého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Po chromatografii surového produktu na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a, hexanu se získá 180 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis-[[dimethyl-(1,1-dimethylethyl)-silyl]-oxy]-20-methyl-25-(l-oxobutyl)-26,27-cyklo-9,10-se• Φ ♦ * • · · * φ

ΦΦΦ φ

φ φ

ΦΦΦ φ φ φ

ΦΦΦ φ φ cocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-olu 34 ve formě bezbarvé pěnovité látky.

Ή-NMR (300 MHz, CD₂C1₂): 5= 0,03 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 0,86 (t, 3H); 1,00/1,01 (2x s, 3H); 1,05/1,06 (2x s, 3H); 2,14 (t, 2H); 3,02/3,07 (2x d, OH); 4,02/4,05 (2x t, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,83 (brs, 1H); 5,17 (brs, 1H); 5,29/5,30 (2x dd, 1H); 5,78 (d, 1H); 5,98 (d, 1H); 6,23 (d, IH)

b) Zpracovává se 160 mg sloučeniny 34 analogicky jako je popsáno v příkladě le) a získá se po chromatograf ii na silikagelu za použití směsi ethylesteřu kyseliny octové a hexanu a po dělení díastereomerů přes HPLC na chirální fázi za použití směsi hexanu, isopropylalkoholu a ethylalkoholu postupně 14 mg sloučeniny 35b a 27 mg sloučeniny 35a ve formě bezbarvé pěnovité látky.

Ή-NMR (300 MHz, CD2CI2):

35b δ= 0,55 ppm (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 1,02 (s, 3H); 1,07 (s, 3H); 2,14 (t, 2H); 3,10 (brs, OH); 4,05 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,38 (m, TH); 4,95 (brs, 1H); 5,29 (brs, 1H); 5,30 (dd, IH); 5,79 (d, 1H); 5,99 (d, 1H); 6,35 (d, 1H)

35a δ= 0,55 ppm (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 1,00 (s, 3H); 1,09 (s, 3H); 2,16 (t, 2H); 3,06'(brs, OH); 4,08 (m, 1H); 4,17 (m, IH); 4,37 (m, 1H); 4,95 (brs, 1H); 5,29 (brs, 1H); 5,30 (dd,. 1H), 5,81 (d, 1H); 5,99 (d, 1H); 6,35 (d, 1H)

Příklad 21 (5Z,7E, 22E) - (IS , 3R, 24R) - 20-methyl-25- ('l^oxopentyí) -26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol 37b a (5Z,7E,22E)-(IS,3R, 24S)-20-methyl-25-(1-oxopentyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen74 α «4 · • 44 ··

-1,3,24-triol 37a

a) Předloží se 250 mg sloučeniny 31 v 10 ml tetrahydrofuranu pod argonovou atmosférou a ochladí se na teplotu -78 °C . Při této teplotě sepřikape 1 ml roztoku n-butyllithia (1,6 M v hexanu) a míchá se po dobu 4 hodin. Potom se reakční směs smísí s roztokem chloridu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, spojené organické fáze se * promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Po chromátografií získaného zbytku na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu se získá 160 mg (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-bis-[[dimethyl-(1,1-dimethylethyl)-silyl]-oxy]-20-methyl-25-(1-oxopentyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-olu 36 ve formě bezbarvé pěnovité látky.

Ή-NMR (300 MHz, CDC1₃); δ= 0,05 ppm (s, I2H); 0,54 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 0,90 (t, 3H); 1,02/1,03 (2x s, 3H); 1,07/1,08 (2x s, 3H); 3,27/3,28 (2x d, OH); 4,08 (m, IH); 4,20 (m, 1H);.4,38 (m, IH); 4,87 (brs, IH); 5,19 (brs, IH); 5,32/5,33 (2x dd, IH); 5,80 (d, IH);

5,99 (d, IH); 6,22 (d, IH)

b) Zpracovává se 150 mg sloučeniny 36 analogicky jako je popsáno v příkladě le) a získá se po chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu a po dělení diastereomerů přes HPLC na chirální fázi za použití směsí hexanu, isopropylalkoholu a ethylalkoholu postupně 12 mg sloučeniny 37b a 22 mg sloučeniny 37a ve formě bezbarvé pěnovité látky.

·· · ·

Α· A

A

A A • ·· íH-NMR (300 MHz, CD₂C1₂):

37b 5- 0,55 ppm (s, 3H), 0,89 (t, 3H); 1,01 (s, 3H); 1,07 (s, 3H); 2,18 (t, 2H); 3,09 (d, OH); 4,04 (t, IH); 4,17 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,96 (brs, IH); 5,30 (brs, IH); 5,31 (dd, IH); 5,80 (d, IH); 5,99 (d, IH); 6,35 (d, IH)

37a δ= 0,56 ppm (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 1,00 (s, 3H); 1,08 (s, 3H); 2,19 (t, 2H); 2,99 (d, OH); 4,08 (m, IH); 4,17 (m, IH); 4,38 (m, 1H>; 4,96 (brs, IH); 5,30 (brs, IH); 5,31 (dd, IH); 5,82 (d, IH); 5,99 (d,lH); 6,35 (d,lH)

Příklad 22 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-methyl-25-(1-oxohexyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol 39b

a) Analogicky jako je popsáno v příkladě 20a) se nechá reagovat 150 mg sloučeniny 31 s 1 pentyllithiem (z 1-jodpentanu a terč.-butyllithia) , přičemž se získá 170 mg (5Z,7E, 22E) - (1S, 3R) -1,3-bis- [ [dimethyl- (1, l-dimethylethyl) -silyl]-oxy]-20-methyl-25-(1-oxohexyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10 (19),22-tetraen-24-olu 38 ve formě bezbarvé pěnovité látky. Dělení diastereomerů se provádí vícenásobnou chromatografii na deskách z oxidu hlinitého za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 25 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-bis-[[dimethyl- (1, l-dimethylethyl) -silyl] -oxy] -20-methyl-25- (1-oxohexyl) -26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-olu 38b a 18 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-bis-[[dimethyl- (1, l-dimethylethyl) - silyl ]-oxy]-20-methyl-25- (ϊ-oxohexylj-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-olu 38a ve formě bezbarvé pěnovité látky.

Ή-NMR (300 MHz, CDC1₃):

38b δ= 0,06 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,87 (t, 3H); 0,88 (s, 18H); 0,99 (s, 3H); 1,05 (s, 3H); 3,09 (d, OH); 4,02 (t, 1H); 4,18 (m, l.H); 4,39 (m, IH); 4,83 (brs, 1H); 5,19 (brs, IH); 5,31 (dd, 1H); 5,79 (d, IH); 5,99 (d, IH); 6,22 (d, 1H)

38a 5= 0,06 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,87 (t, 3H); 0,88 (s, 18H); 0,99 (s, 3H); 1,08 (s, 3H); 3,03 (d, OH); 4,06 (t, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,83 (brs, 1H); 5,19 (brs, 1H); 5,30 (dd, IH); 5,79 (d, 1H); 5,99 (d, 1H); 6,23 (d, 1H)

b) Zpracovává se 24 mg sloučeniny 38b analogicky jako je popsáno v příkladě le) a získá se po chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu 6 mg sloučeniny 39b ve formě bezbarvé pěnovité látky. Ή-NMR (300 MHz, CD₂C1₂): 5= 0,55 ppm (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 1,00 (s, 3H); 1,08 (s, 3H);

3,10 (brs, OH); 4,03 (m, IH); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,94 (brs, IH); 5,29 (brs, IH); 5,29 (dd, IH); 5,79 (d, IH); 5,99 (d, IH); 6,34 (d, IH)

P ř i k 1 a d 23 , (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-20-methyl-25-(1-oxohexyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol 39a

Zpracovává se 17 mg sloučeniny 38a analogicky jako je popsáno v příkladě le) a získá se po chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu 5 mg sloučeniny 39a ve formě bezbarvé pěnovité látky.

Ή-NMR (300 MHz, CD₂C1₂): 5=0,56 ppm (s, 3H); 0,87 (t, 3H); 1,00 (s, 3H); 1,07 (s, 3H); 3,05 (brs, OH); 4,07 (m, IH); 4,18 (m, IH); 4,37 (m, IH); 4,95 (brs, IH); 5,29 (brs, IH); 5,29 (dd, IH); 5,80 (d, IH); 5,98 (d, IH); 6,35 (d, IH) • 0 *

0 0 *00 ·

0

0* «

0 0 0

0000

P ř í k 1 a d 24 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-methyl-25-(1-oxoheptyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triůl 39b a (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-methyl-25-(1-oxoheptyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol 39a

a) Analogicky jako je popsáno v příkladě 20a) se nechá reagovat 300 mg sloučeniny 31 s 1 hexyllithiem (z 1-jodhexanu a terč.-butyllithia) , přičemž se získá 150 mg (5Z,7E,22E) - (1S, 3R) -1,3-bis- [ [dimethyl- (1,1-dimethy lethyl) -silyl]-oxy]-20-methyl-25-(1-oxoheptyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-olu 40 vedle 230 mg výchozího materiálu ve formě bezbarvé pěnovité látky.

•H-NMR (300 MHz, CDCI₃); 6= 0,06 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3Hj; 0,87 (t, 3H); 0,89 (s, 18H); 1,02/1,03 (2x s, 3H); 1,08/1,09 (2x s, 3H); 3,25/3,29 (2x d, OH); 4,06/4,08 (2x t, 1H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,87 (brs, 3H); 5,20 (brs, 1H); 5,32/5,34 (dd, 1H); 5,80 (d, 1H);

5,99 (d, 1H); 6,22 (d, 1H)

b) Zpracovává se 145 mg sloučeniny 40 analogicky jako je popsáno v příkladě le) a získá se po chromatograf i i na silikagelu za. použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu—a—po—děleni—diastereomerů—přes—HP-LG- na- eh-i-rá-l-n-í- -f-áz-i—za— použití směsi hexanu, isopropylalkoholu a ethylalkoholu postupně 19 mg sloučeniny 41b a 11 mg sloučeniny 41a ve formě bezbarvé pěnovité látky.

« fefe • ·· • Φ fe · .fefe fe • ·« · • · ·«· fefe « · fe · • ··· fefe • fe « fe ^lH-NMR (300 MHz, CD₂C1₂):

41b 5= 0,55 ppm (s, 3H); 0,89 (t, 3H); 1,01 (s, 3H); 1,07 (s, 3H); 2,17 (t, 2H); 3,10 (d, OH); 4,03 (t, IH); 4,17 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,95 (brs, IH); 5,29 (brs, IH); 5,30 (dd, IH); 5,79 (d, IH); 5,99 (d,lH); 6,35 (d,lH)

41a δ= 0,55 ppm (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 1,00 (s, 3H); 1,07 (s, 3H); 2,17 (t, 2H); 3,07 (brs, OH); 4,08 (m, IH); 4,17 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,94 (brs, IH); 5,28 (brs, IH); 5,30 (dd, IH); 5,80 (d, IH); 5,99 (d, IH); 6,35'(d, IH) rf.

Příklad 25 (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-2O-methyl-25-(1-oxooktyl)-26,27-cyklo-9 ,.10-secocholesta-5,7,10(19) , 22-tetraen-1,3,24-triol 43b a (5Z, 7E,22E)-(IS,3R,24S)-2O-methyl-25-(1-oxooktyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol 43a

a) Analogicky jako je popsáno v příkladě 20a) se nechá reagovat 300 mg sloučeniny 31 s 1 heptyllithiem (z 1-jodheptanu a terč.-butyllithia) , přičemž se získá 160 mg (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-bis-[[dimethy1-(1,1-dimethylethyl)-silyl]-oxy]-20-methyl-25-(1-oxooktyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-olu 42 vedle 210 mg výchozího materiálu ve formě bezbarvé pěnovité látky.

^!H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 5= 0,06 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 0,89 (s, 18H); 1,00/1,01 (2x s, 3H); 1,05/1,06 (2x s, 3H); 3,21/3,28 (2x d, OH); 4,04/4,07 (2x t, IH); 4,18 (m, IH); 4,37 (m, IH); 4,85 (brs, lH); 5,1.8 (brs, IH); 5,31/5,32 (dd, IH); 5,79. (d, IH); 5,98 (a7'lH)76jI~(d,“ÍH)··“’.......... ~ ----------------------------b) Zpracovává se 155 mg sloučeniny 42 analogicky jako je popsáno v příkladě le) a získá se po chromatografii na si·· · · ·

« * · «·· ·«· ·· likagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu a po dělení diastereomerů přes HPLC na chirální fázi za použití směsi hexanu, isopropylalkoholu a ethylalkoholu postupně 31 mg sloučeniny 43b a 25 mg sloučeniny 43a ve formě bezbarvé pěnovité látky.

‘H-NMR (300 MHz, CD₂C1₂):

43^ 5= 0,55 ppm (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 1,01 (s, 3H); 1,06 (s, 3H); 2,17 (t, 2H); 3,12 (d, OH); 4,03 (t, 1H); 4,17 (m, 1H);.4,37 (m, 1H); 4,95 (brs, 1H); 5,29 (brs, 1H); 5,32 (dd, 1H); 5,80 (d, 1H); 5,99 (d,lH); 6,34 (d,lH)

43a δ= 0,54 ppm (s, 3H); 0,87 (t, 3H); 0,99 (s, 3H); 1,07 (s, 3H); 2,17 (t, 2H); 3,04 (brs, OH); 4,07 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,95 (brs, 1H); 5,29 (brs, 1H); 5,31 (dd, 1H); 5,80 (d, 1H); 5,99 (d, 1H); 6,34 (d, 1H)

Příklad 26 (7E,22E)-(IR,3R,24R)-25-acetyl-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol 55b

a) Nechá se reagovat 6,70 g [IR-[la(S*),3a3,4a,7aa]]-a, 7a-dimethyloktahydro-4- [ (triethylsilyl) -oxy ] -lH-inden-1-acetaldehyd 44 (Η. H. Inhoffen a kol., Chem, Ber. 91,

780 (1958) ; Chem. Ber. 92, 1772 (1959) ; V. G. Dauben a kol., Tetrahedron Lett. 30, 677 (1989) , TriethylsilylSchutzgruppe an C-4-0H) analogicky jako je popsáno v příkladě 19a) , přičemž se získá 11,6 g kyseliny [1R- [ la(R* - (E) ) , 3aj3,4α, 7aa ] ] -1- [4 - [7a-methyloktahydro-4-[(triethylsilyl)-oxy]-IH-inden-l-yl]-l-oxo-2-pentenyl]-cyklopropankarboxylové 45 ve formě žluté olej ovité látky.

b) Nechá se reagovat 15 g surového produktu 45 analogicky jako je popsáno v příkladě 19b) a získá se 11 ,9 g +:

0 0 · * 0 0 • 010 9 · · · ··· « • * · · « · 000 «0 «·« ···♦ 00 « amidu kyseliny [IR-[la(R*-(E)),3ap,4α,7aa]]-Ν,N-dimethyl-1-(4-[7a-methyloktahydro-4-[(triethylsilyl)-oxy]-lH-inden-1-yl]-l-oxo-2-pentenyl]-cyklopropankarboxylové 46 ve formě bezbarvé olejovité látky.

Ή-NMR (300 MHz, CDC1₃): 5= 0,52 ppm (q, 6H); 0,92 (s, 3H); 0,93 (t, 9H); 2,95 (s, 3H); 3,00 (s, 3H); 4,01 (s, IH); 6,15 (d, lH);,6,82.(d, IH)

c) Nechá se reagovat 11,6' g sloučeniny 46 analogicky jako je popsáno v příkladě lb) a získá se 8,7 g amidu kyseliny [IR-[la(R*-(E) ),3ap,4a,7aa]]-N,N-dimethyl-l-[l-hydroxy-4-[7a-methyloktahydro-4-[(triethylsilyl)-oxy]-lH-inden-1-yl]-2-pentenyl]-cyklopropankarboxylové 47 ve formě bezbarvé olej ovité látky.

‘H-NMR (300 MHz, CDCI₃); 5=0,54 ppm (q, 6H); 0,89 (s, 3H); 0,94 (t, 9H); 2,62. (brd, OH); 3,04 (brs, 6H); 4,02 (s, IH); 5,27/5,29 (2x dd, IH); 5,51/5,54 (2x dd, IH)

d) 5,43 g sloučeniny 47 se míchá v 70 ml methylenchloridu se 3,2 ml dihydropyranu a 187 mg pyridinium-p-toluensulfonátu pod argonovou atmosférou při teplotě místnosti po dobu 3 dnů. Potom se přidá roztok chloridu sodného, extrahuje se methylenchloridem, spojené organické fáze se promyjí roztokem hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zbaví se rozpouštědla. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu zá použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu se získá 4,91 g amidu kyseliny [IR-[la(R*-(Ε)),3ap,4a,7aa]]-N,N-dimethyl-1-[4-[7a-methyloktahydro-4-[(triethylsilyl)-oxy]-lH-inden-l-yl]-1-[ (tetrahydro- 2H-pyran-2-yl)-oxy]-2-pentenyl]-cyklopropankárboφφ

Φ· φφφφ

φ φ

« φφφφ * · φφφ φ • φ φφ » xylové 48 ve formě bezbarvé olejovité látky.

e) Zpracovává se 5,92 g sloučeniny 48 analogicky jako je popsáno v příkladě le) a získá se 2,99 g amidu kyseliny [IR- [la(R*- (Ε)) , 3ap,4a,7aa] ]-N,N-dimethyl-1- [4- (4-hydroxy-7a-methyloktahydro-lH-inden-l-yl] -1- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-2-pentenyl]-cyklopropankarboxylové 49 ve formě bezbarvé olejovité látky.

a

f) Rozpustí se 2,67 g sloučeniny 49 ve 130 ml methylenchloridu, po Částech se přidá 1,87 g pyridiniumchlorchromátu a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti pod argonovou atmosférou. Potom se zředí diethyletherěm, přefiltruje se a rozpouštědlo se odstraní. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu a získá se 2,84 g amidu kyseliny [IR- [lot(R*-(E) ) , 3ap , 4α,7aa] ] -N,N-dimethyl-1- [4-[7a-methyloktahydro-4-oxo-lH-inden-l-yl]-1-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy ] -2-pentenyl] -cyklopropankarboxylové 50 ve formě bezbarvé olejovité látky.

g) Rozpustí se 1,0 g (3R-trans)-[2-[3,5-bis-[[dimethyl-(1,l-dimethyl)-silyl]-oxy]-cyklohexyliden]-ethyl93-difenylfosf inoxidu 51 (H.. F. DeLuca a kol., Tetrahedon Lett.

32. 7663 (1991)) v 10 ml tetrahydrofuranu a ochladí se pod argonovou atmosférou na teplotu -78 °C . Potom se přikape

2,1 ml roztok n-butyllithia (2,5 M v hexanu) a reakční směs se míchá po dobu 5 minut, načež sepřidá 381 mg sloučeniny 50 v 7 ml tetrahydrofuranu a míchá se po dobu 30 minut při teplotě -78 °C . Dále se přidá roztok vínanu sodno-draselného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo.se ·♦· · • 1« · odstraní. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu a získá se 684 mg amidu kyseliny (7E,22E)-(IR,3R)-1,3-bis-[[dimethyl-(1,1-dimethylethy1)-silyl]-oxy]-N,N-dimethyl-24-[(tetráhydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové 52 ve formě bezbarvé pěnovité látky.

h) Rozpustí se 350 mg sloučeniny 52 v 5 ml tetrahydrofuranu a při teplotě -78 °C se pod argonovou atmosférou přikape 0,64 ml roztoku methyllithia (1,3 M v diethyletheru) . Po 90 minutách se přidá roztok chloridu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu a získá se 284 mg (7E,22E)-(IR,3R)-25-acetyl-l,3-bis-[[dimethyl-(1,1-dimethylethyl)-silyl]-oxy]-24-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trienu 53 ve formě bezbarvé pěnovité látky.

i) 279 mg sloučeniny 53 se rozpustí ve 37 ml methylenchloridu a při teplotě -25 °C se pod argonovou atmosférou zpracuje 0,74 ml roztoku dimethylaluminiumchloridu (1 M v hexanu) . Reakční směs se míchá po dobu 10 hodin při této teplotě, načež se popřípadě ponechá přes noc v mrazničce. Potom se hydrolysuje pomocí roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se methylenchloridem, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, rozpouštědlo se odstraní a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Dělení diastereo83 ·· ··· c,

Φ« 1 Φ· φ ** · • *

999 9 4 9

9 9 ·«* *« 999 4494 44 · merních alkoholů (C-24) se provádí na deskách z oxidu hlinitého za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 69 mg (7E,22E)-(IR,3R,24S)-25-acetyl-1,3-bis-[[dimethyl-(1,l-dimethylethy1)-silyl]-oxy] -26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-24-olu 54a vedle 36 mg (7E,22E)-(IR,3R,24R)-25-acetyl-1,3-bis-[[dimethyl-(1,1-dimethylethyl)-silyl]-oxy]-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-24-olu «ί

54b ve formě bezbarvé pěnovité látky.

'H-NMR (300 MHz, CD₂Cl2):

54a δ= 0,05 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,85 (s, 18H); 1,01 (d, 3H); 1,93 (s, 3H); 2,89 (d, OH); 4,07 (m, 2H); 4,16 (t, 1H); 5,34 (dd, 1H); 5,52 (dd, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,16 (d, 1H)

54b 6= 0,05 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,85 (s, 18H); 1,02 (d, 3H); 1,93 (s, 3H); 2,95 (d, OH); 4,06 (m, 3H); 5,33 (dd, 1H); 5,46.(dd, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,16 (d,4H)

j) Zpracovává se 36 mg sloučeniny 54b analogicky jako je popsáno v příkladě lé) a získá se po chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu 20 mg sloučeniny 55b ve formě bezbarvé pěnovité látky.

•H-NMR (300 MHz, CD₂CI₂/CD₃OD): 5= 0,53 ppm (s, 3H); 1,01 (s, 3H); 1,98 (s, 3H); 3,94 (m, 1H); 4,01 (m, 1H); 4,15 (m, 1H); 5,29 (dd, 1H); 5,47 (dd, 1H); 5,83 (d, 1H); 6,23 (d, 1H)

Příklad 27 (7E,22E)-(IR,3R,24S)-25-acetyl-26„27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol 55a

ΦΦ ΦΦΦΦ '

V ΦΦ » · ··· · · φ · · • · · · « • · « Φ Φ · 9 • « 9 9

a) Zpracovává se 69 mg sloučeniny 54a analogicky jako je popsáno v příkladě le) a získá se po chromatograf i i na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu 25 mg sloučeniny 55a ve formě bezbarvé pěnovité látky.

Ή-NMR (300 MHz, CD₂CI₂/CD₃OD): 5= 0,53 ppm (s, 3H); 0,99 (s, 3H); 1,98 (s, 3H); 3,96 (m, IH); 4,01 (m, IH);.4,20 (t, IH); 5,30 (dd, IH); 5,50 (dd, IH); 5,83 (d, IH); 6,23 (d, IH)

P ř i k 1 a d 28 (7E,22E)-(IR,3R,24R)-25-(1-oxopentyl)-2ó,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol 58b

a) Zpracuje se 420 mg sloučeniny 52 analogicky jako je popsáno v příkladě 21a) a po chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu se získá 250 mg (7E,22E)-(IR,3R)-1,3-bis-[[dimethyl-(1,1-dimethylethyl)-silyl]-oxy]-25-(1-oxopentyl)-24-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trienu 56 ve formě bezbarvé pěnovité látky.

b) 232 mg sloučeniny 56 se zpracuje analogicky, jako je popsáno v příkladě 26i) a po chromatografii na silikagelu za použití Směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu se získá postupně 64 mg (7E,22E)-(IR,3R,24S)-1,3-bis-[[dimethyl- (1,l-dimethylethyl)-silyl]-oxy]-25-(1-oxopentyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-24-olu 57a vedle 42 mg (7E,22E)-(IR,3R,24R)-1,3-bis-[[dimethyl- (1,l-dimethylethyl)-silyl]-oxy]-25-(1-oxopentyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-24-olu 57b ve formě bezbarvé pěnovité látky.

iw. rn »'

» 99

9« 99 · . · 9 · 9

9 9 · 9 9 * «999 9 · 9 99· t * 9 9 9 9

99 9999999 99 9 ^!H-NMR (300 MHz, CD₂C1₂):

57a δ= 0,04 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,85 (s, 18H); 0,87 (t, 3H); 1,01 (d, 3H), 3.00 (d. OH); 4,04 (m, 2H); 4,12 (t, 1H); 5,32 (dd, 1H); 5,51 (dd, IH); 5,81 (d, 1H); 6,15 (d, IH)

52b δ= 0,04 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,85 (s, 18H); 0,87 (t, 3H); 1,01 (d, 3H), 3,05 (d, OH); 4,05 (m, 3H); 5,34 (dd, IH); 5,44 (dd, IH); 5,81 (d, 1H);-6,15 (d, IH)

4«

c) 41 mg sloučeniny 57b se zpracuje analogicky jako je popsáno v příkladě le) a získá se po chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu 15 mg sloučeniny 58b ve formě bezbarvé pěnovité látky.

'H-NMR (300 MHz, CD₂C1₂/CD₃OD); δ= 0,52 ppm (s, 3H); 0,89 (t, 3H); 1,00 (d, 3H); 2,27 (t, 2H); 3,95 (m, IH); 4,03 (m, IH); 4,17 (t, IH); 5,31 (dd, IH); 5,48 (dd, IH); 5,82 (d, IH); 6,22 (d, IH)

P ř i k 1 a d 29 (7E,22E)-(IR,3R,24S)-25-(1-oxopentyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol 58a mg sloučeniny 57a se zpracuje analogicky jako je popsáno v příkladě le) a. získá se po chromatografií na silikagelu ža použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu 27 mg sloučeniny 58a ve formě bezbarvé pěnovité látky.

!H-NMR (300 MHz, CD₂CI₂/CD₃OD): 5= 0,51 ppm (s, 3H); 0,87 (t, 3H); 0,99 (d, 3H); 2,23 (t, 2H); 3,95 (m, IH); 4,02 (m, IH); 4,19 (t, IH); 5,32 (dd, IH); 5,50 (dd, IH); 5,82 (d, IH); 6,23 (d, IH} • 4 4 4 · · 4 * 4 4 « • 44 4 *444 •'4444 4 4 4 4444

P ř i k 1 a d 30 (7E,22E)-(IR,3R,24R)-25-(1-oxohexyl)- 26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol 61b

a] Analogicky jako je popsáno v příkladě 20a) se nechá reagovat 500 mg sloučeniny 52 s 1 pentyllithiem (z 1-jodpentanu a terč.-butyllithia) , přičemž se po chromato/ grafii na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu získá 321 mg (7E,22E)-(IS,3R)-1,3-bis-[[dimethyl-(1,1-dimethylethyl)-silyl] - oxy]-25-(1-oxohexyl)-24-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trienu 59 ve formě bezbarvé pěnovité látky.

b) 213 mg sloučeniny 59 se zpracuje analogicky, jako je popsáno v příkladě 26i) a po chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu se získá postupně 81 mg (7E,22E)-(IR,3R,24S)-1,3-bis-[[dimethyl- (1,1-dimethylethyl)-silyl]-oxy]-25-(1-oxohexyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-24-olu 60a vedle 42 mg (7E,22E)-(IR,3R,24R)-1,3-bis-[[dimethyl- (1,1-dimethylethyl)-silyl]-oxy]-25-(1-oxohexyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-24-olu 60b ve formě bezbarvé pěnovité látky.

Ή-NMR (300 MHz, CD₂CI₂):

60a δ= 0,04· ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 0,87 (t, 3H); 1,01 (d, 3H); 2,15 (t, 2H); 3,01 (d, OH); 4,05 (m, 2H); 4,12 (í, IH); 5,33 (dd, IH); 5,51 (dd, IH); 5,81 (d, IH); 6,15 (d,lH) «*· · · · · φ • «·· φ φ ······ « · « « « *« 4 ·« ······» ΦΦ Φ

60b 5= 0,04 ppm (s, I2H); 0,52 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 0,87 (t, 3H); 1,02 (d, 3H); 2,15 (í, 2H); 3,07 (d, OH); 4,02 (t, IH); 4,06 (m, 2H); 5,34 (dd, IH); 5,44 (dd, IH); 5,81 (d, IH); 6,15 (d,lH)

c) 51 mg sloučeniny 60b se zpracuje analogicky jako je popsáno v příkladě le) a získá se po chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu 27 mg sloučeniny 61_b ve formě bezbarvé pěnovité látky.

.1 .

Ή-NMR (300 MHz, CD₂C1₂): 6= 0,54 ppm (s, 3H); 0,87 (t, 3H); 1,02 (d, 3H); 2,16 (t, 2H);

3,11 (d, OH); 3,95 (m, IH); 4,03 (m, IH); 4,05 (t, IH); 5,34 (dd, IH); 5,46 (dd, IH); 5,83 (d, IH); 6,24 (d, IH)

Příklad 31 z .

(7E,22E)-(IR,3R,24S)-25-(1-oxohexyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol 61a mg sloučeniny 60a se zpracuje analogicky jako je popsáno v příkladě le) a získá se po chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu 32 mg sloučeniny 61a ve formě bezbarvé pěnovité látky.

Ή-NMR (300 MHz, CD₂C!₂): 5= 0,54 ppm (s, 3H); 0,87 (t, 3H); 1,01 (d, 3H); 2,16 (t, 2H); 3,04 (d, OH); 3,95 (m, IH); 4,03 (m, IH); 4,13 (t, IH); 5,34 (dd, IH); 5,51 (dd, IH); 5,83 (d, IH); 6,24 (d, IH)

Příklad 32 (7E,22E)-(IR,3R.24S)-20-methyl-25-(1-oxohexyl)-26,2788

* · ·	# · ·	V «	11·
• a ·	• ·	• ·	4
• · · · t	• * ·		•
• ·	φ *	•	4
4 · · · ·	• * » · ·*«	·«	•

-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l, 3,24-triol

61b

a) Analogicky jako je popsáno v příkladě 20a) se nechá reagovat 500 mg sloučeniny 52 s 1 hexyllíthiem (z 1-jodhexanu a terč.-butyllithia) , přičemž se po chromatografii na silikagelu za použití smési ethylesteru kyseliny octové a hexanu získá 255 mg (7E,22E)-(IS,3R)-1,3-bis-[[dimethyl- (1,1-dimethylethyl) -silyl] -oxy ] -25- (1-oxoheptyl) -24-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trienu 62 ve formě bezbarvé pěnovité látky.

b) 190 mg sloučeniny 62 se zpracuje analogicky, jako je popsáno v příkladě 26i) a po chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu se získá postupně 53 mg (7E,22E)-(IR,3R,24S)-1,3-bis-[[dimethyl- (1,1-dimethylethyl)-silyl]-oxy]-25-(1-oxoheptyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-24-olu 63a vedle 29 mg (7E,22E)-(IR,3R,24R)-1,3-bis-[[dimethyl- (1,1-dimethylethyl)-silyl]-oxy]-25-(1-oxoheptyl)-26,27-čyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-24-olu 63b ve formě bezbarvé pěnovité látky.

Ή-NMR (300 MHz, CD₂C1₂):

63a> 0,03 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H);.0,85 (s, 18H); 0,87 (t, 3H); 1,01 (d, 3H); 2,16 (t, 2H); 3,00 (d, OH); 4,05 (m, 2H); 4; 12 (t, IH); 5,32 (dd, IH); 5,51. (dd, IH); 5,81 (d, IH);

6,14 (d,lH) l63Jt W.O.rppm (s₃-12H\0,53 (s, 3H); 0,85_(s, 18HX 0,87 (t, 3H); 1,02 £d, 3Hfc 2,16 (t, 2H); 3,05 (d, OH); 4,03 (t, IH); 4,05 (iÍ 2H); 5,34 (ďd,”lH)i 5,44 (d£ IH); ΪΗ)Γ

6,14 (d,lH)

* . 00	♦ ·	00 0V00
	0 ·	• · 0
	0 ··	0 0« 0
0 «	0 0	0 0
00 0 0«	000 0000	0 0 0

c) 29 mg sloučeniny 63b se zpracuje analogicky jako je popsáno v příkladě le) a získá se po chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a. hexanu 17 mg sloučeniny 64b ve formě bezbarvé pěnovité látky.

‘H-NMR (300 MHz, CD₂C1₂): 5= 0,53 ppm (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 1,03 (d, 3H); 2,17 (t, 2H);

3,12 (d, OH); 3,98 (m, ÍH); 4,05 (m, ÍH); 4,08 (t, ÍH); 5,35 (dd, ÍH); 5,48 (dd, ÍH); 5,84 (d, lH); 6,26(d, lH)

Příklad 33 (7E,22E)-(IR,3R,24S)-25-(1-oxoheptyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol 64a mg sloučeniny 63a se zpracuje analogicky jako je popsáno v příkladě le) a získá se po chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu 27 mg sloučeniny 64a ve formě bezbarvé pěnovité látky.

^!H-NMR (300 MHz, CD₂C1₂): δ= 0,53 ppm (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 1,02 (d, 3H); 2,16 (t, 2H); 3,08 (d, OH); 3,98 (m, ÍH); 4,05 (m, IH); 4,12 (t, ÍH); 5,33 (dd, ÍH); 5,51 (dd, IH); 5,84 (d, ÍH); 6,27 (d, ÍH)

X

P fikla d 34 ............. .......

(7E..22E)-(IR,3R,24R)-25-(1-oxooktyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol 67b • tt tttttt* • tt · ·· • «· * · tttt tt • · ♦ · · « tttttttt · · · tttttt tt v · · · · • tt tttttt ···· tttt ·

a) Analogicky jako je popsáno v příkladě 20a) se nechá reagovat 380 mg sloučeniny 52 s 1 heptyllithiem (z 1-jodheptanu a terč.-butyllithia) , přičemž se po chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu získá 254 mg (7E, 22E)-(1S,3R)-1,3-bis-[[dimethyl- (1,1-dimethylethyl)-sílyl]-oxy]-25- (1-oxooktyl) -24-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trienu 65 ve formě bezbarvé pěnovité látky.

b) 103 mg sloučeniny 65 se zpracuje analogicky, jako je popsáno v příkladě 26i) a po chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu se získá postupně 28 mg (7E,22E)-(IR,3R,24S)-1,3-bis-[[dímethyl-(1,1-dimethylethyl)-sílyl]-oxy]-25-(1-oxooktyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-24-olu 66a vedle 24 mg (7E,22E)-(IR,3R,24R)-1,3-bis-[[dimethyl-(1,1-dimethylethyl)-sílyl]-oxy]-25-(1-oxooktyl)- \

-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-24-olu 66b ve formě bezbarvé pěnovité látky.

Ή-NMR (300 MHz, CD₂CJ₂):

66a 5= 0,04 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,85 (s, 18H); 0,86 (t, 3H); 1,00 (d, 3H); 2,17 (t, 2H); 3,01 (d, OH); 4,06 (m, 2H); 4,12-0, 1H); 5,32 (dd, 1H); 5,51 (dd, 1H); 5,80 (d, 1H);

6,14 (d,lH)

66b 5= 0,04 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,85 (s, 18H); 0,86 (t, 3H); 1,02 (d, 3H); 2,15 (t, 2H); 3,05' (d, OH); 4,02 (t, 1H); 4,06 (m, 2H); 5,35 (dd, 1H); 5,45 (dd, 1H); 5,80 (d, IH);

6,14 (d,lH)

c) 24 mg sloučeniny 66b se zpracuje analogicky jako je popsáno v příkladě le) a získá se po chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a he- , •0 000Ϊ * ♦· * 0 00 ·

0 0 0 « « ·

0·· 00 * 0 000 0

0 0 0 0

000 00 ' ·»· 0000 00 0 xanu 10 mg sloučeniny 67b ve formě bezbarvé pěnovité látky.

^JH-NMR (300 MHz, CD₂C1₂): δ= 0,53 ppm (s, 3H); 0,87 (t, 3H); 1,01 (d, 3H); 2,17 (t, 2H);

3,08 (brs, OH); 3,98 (m, IH); 4,06 (m, 2H); 5,36 (dd, IH); 5,48 (dd, IH); 5,83 (d, IH)· 6,27 (d,lH)

Př /klad 35 (7E,22E)-(IR,3R,24S)-25-(1-oxooktyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol 67a mg sloučeniny 66a se zpracuje analogicky jako je popsáno v příkladě le) a získá se po chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu 13 mg sloučeniny 67a ve formě bezbarvé pěnovité látky.

H-NMR (300 MHz, CD₂C1₂): 6= 0,53 ppm (s, 3H); 0,85 (t, 3H); 1,00 (d, 3H); 2,15 (t, 2H); 3,00 (brs, OH); 3,97 (m, IH); 4,06 (m, IH); 4,11 (t, IH); 5,35 (dd, IH); 5,50 (dd, IH); 5,83 (d, IH);. 6,26 (d, IH)

Příklad 36 (7E,22E)-(IR,3R,24R)-25-(1-oxononyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol 70b

a) Analogicky jako je popsáno v příkladě 20a) se nechá reagovat 375 mg sloučeniny 52 s 1 oktyllithiem (z 1-jodoktanu a terč.-butyllithia) , přičemž se po chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny ·· «

* « • ···· ·♦ ··»« • · · • · · «·· « • « ·· · octové a hexanu získá 212 rag (7E,22E)-(IR,3R)-1,3-bis-[[dimethyl- (1,1-dimethylethyl)-silyl]-oxy]-25-(1-oxononyl)-24-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trienu 68 ve formě bezbarvé pěnovité látky.

b) 125 mg sloučeniny 68 se zpracuje analogicky, jako je popsáno v příkladě 26i) a po chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu se získá postupně 28 mg (7E,22E)-(IR,3R,24S)-1,3-bis-[[dimethyl- (1,1-dimethylethyl)-silyl]-oxy]-25-(1-oxononyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5, .7,22-trien-24-olu 69a vedle 24 mg (7E,22E)-(IR,3R,24R)-1,3-bis-[[dimethyl- (1, 1-dimethylethyl) -silyl] -oxy ] -25- (1-oxononyl) -26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-24-olu 69b ve formě bezbarvé pěnovité látky.

^-NMR (300 MHz, CD₂C1₂):

69a 5= 0,05 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,85 (s, 18H); 0,86 (t, 3H); 1,01 (d, 3H); 2,16 (t, 2H); 3,02 (d, OH); 4,05 (m, 2H); 4,12 (t, 1H); 5,32 (dd, 1H); 5,51 (dd, 1H); 5,80 (d, 1H);

6,14 (d,lH)

69b 5= 0,05 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,85 (s,18H); 0,86 (t, 3H); 1,02 (d, 3H); 2,16 (t, 2H); 3,05 (d, OH); 4,02 (t, 1H); 4,05 (m, 2H); 5,34 (dd, 1H); 5,45 (dd, 1H); 5,80 (d, 1H);

6,14 (d, 1H).

c) 36 rag sloučeniny 69b se zpracuje analogicky jako je popsáno v příkladě le) a získá se po chromatografií na silikagelu za, použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu 17 mg sloučeniny 70b ve formě bezbarvé pěnovité látky.

♦ φ φφφ • ·· φ· φ · φ · φ • φ « · • · φ φφφφ φ « φ φ «φφ φφφφ φφ · •H-NMR (300 MHz, CD₂CI₂): δ= 0,54 ppm (s, 3H); 0,87 (t, 3H); 1,02 (d, 3H); 2,16 (t, 2H); 3,08 (brs, OH); 3,98 (m, IH); 4,05 (m, 2H); 5,35 (dd, IH); 5,48 (dd, IH); 5,83 (d, JH); 6,28 (d,lH)

P ř i k 1 a d 37 (7E,22E)-(IR,3R,24S)-25-(1-oxonony1)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol 70a mg sloučeniny 69a se zpracuje analogicky jako je popsáno v příkladě le) a získá se po chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu 8 mg sloučeniny 70a ve formě bezbarvé pánovité látky.

•H-NMR (300 MHz, CI^Clj): δ= 0,54 ppm (s, 3H); 0,87 (t, 3H);l,02 (d, 3H); 2,17 (t, 2H); 3,07 (d, OH); 3,98 (m, IH); 4,05 (m, IH); 4,12 (t, IH); 5,34 (dd, IH); 5,51 (dd, IH); 5,83 (d,. IH); 6,28 (d, IH)

Přiklad 38 (7E,22E)-(1R,3R,24S)-25-acetyl-20-methyl-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol 81a a (7E,22E)-(IR,3R,24R)-25-acetyl-20-methyl-26,27-cyklo-l9-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol 81b

a) Předloží se 1,8 g hydridu sodného (55% v minerálním oleji) ve 105 ml tetrahydrofuranu pod argonovou atmosférou a přikape se roztok 10,8 g [IR-[la(S*),3a0,4a, 7aa]]-a,7a-dimethyloktahýdro-4-[(triethylsilyl)-oxy]-1H-inden-1-acetaldehydu 44 (Η. H. Inhoffen á kol., Chem. Ber.

91, 780 (1958) ; Chem. Ber. 92, 1772 (1959) ; V. G. Dauben

0» » 0 « 0« « «V ··»· • 0' • 0 0' 0 0

0 *

0

0 0 a kol., Tetrahedron Lett, 30, 677 (1989) , TriethylsilylSchutzgruppe an C-4-0H) ve 45 ml tetrahydrofuranu, načež se přikape 6,24 ml j odmethanu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se reakční směs opatrně vlije do ledové vody a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, rozpouštědlo se odstraní a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu, přičemž se získá 7,52 g [1S-(Ια,3ap,4a,7aa)]-oktahydro-4-[(triethylsilyl)-oxy]-a,a,7a-trimethyl-lH-inden-1-acetaldehydu 71 .

^lH-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ= 0,57 ppm (q, 6H); 0,97 (t, 9H);.0,98 (s, 3H); 1,10 (s, 3H);

1,12 (s, 3H); 4,05 (m, 1H); 9,68 (s, 1H)

b) Analogicky jako je popsáno v příkladě 19a) se nechá reagovat 7,5 g sloučeniny 71 , přičemž se získá 14,6 g kyseliny [IR-[Ια(Ε),3ap,4α,7aa]]-1-[4-methyl-4-[7a-methyloktahydro-4-[(triethylsilyl)-oxy]-lH-inden-l-yl]-1-oxo-2-pentenyl]-cyklopropankarboxylové 72 ve formě žlutavé olejovité látky.

c) Nechá se reagovat 12,9 g sloučeniny 72 analogicky jako je popsáno v příkladě 19b) a získá se 5,8 g amidu kyseliny [IR-[Ια(E)j3a£ ,4a,7aa]]-N,N-dimethyl-1-[4-methyl-4- [ 7a-methyloktahydro-4- [ (triethylsilyl) -oxy ] -IH-inden-l-yl- Ϊ -oxo- 2-peňteňy1 ] - cvklopřopaňkařboxvlově73 vě formě““'. bezbarvé olejovité látky.

lH-NMR (300 MHz, CDC1₃): 6= 0,54 ppm (q, 6H); 0,92 (t, 9H); 0,93 (s, 3H); 1,03 (s, 3H); 1,10 (s, 3H); 2,94 (s, 3H); 2,99 (s, 3H); 4,01 (m, 1H); 6,15 (d, 1H); 7,22 (d, 1H)

• 44	• · ·
4*4	• 4	4 4 ·
• ·44 4	4 « 4	4*4 4
• 4	* ·	4 4
4* · ·	• 4 4' 4 4 4,4	4 4 4

d) Nechá se reagovat 1,02 g sloučeniny 73 analogicky jako je popsáno v příkladě lb) a získá se 743 mg amidu kyseliny [lR-[la((E),3ap,4a,7aa]]-N,N-dimethyl-1-[1-hydroxy-4-methyl-4-[7a-methyloktahydro-4-[(triethylsilyl)-oxy]-1H-inden-l-yl]-2-pentenyl]-cyklopropankarboxylové 74 ve formě bezbarvé olejovité látky.

•Ιι fΉ-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ-0,54 ppm (q, 6H); 0,92 (t, 9H); 0,94 (s, 3H); 1,00/1 01 (2x s, 3H); 1,05, 1,06 (2x s, 3H); 3,03 (brs, 3H); 4,00 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 5,22 (d, IH);. 5,89 (d,lH)

e) 1,01 g sloučeniny 74 se zpracuje analogicky jako je popsáno v příkladě 26d) , přičemž se získá 938 mg amidu kyseliny [lR-[la((E),3ap,4a,7aa]]-N,N-dimethyl-l-[4-niethyl-4- [7a-methyloktahydro-4- [ (triethylsilyl) -oxy 1 -1H-inden-l-yl]-2-pentenyl]-cyklopropankarboxylové 75 ve formě bezbarvé olej ovité látky.

f) 1,64 g sloučeniny 75 se zpracuje analogicky jako je popsáno v příkladě le) , přičemž se získá 1,08 g amidu kyseliny [IR-[1α((Ε),3ap,4a,7aa]]-N,N-dimethyl-l-[4- ( 4-hydroxy-7a-meth.yloktah.ydro) - IH-inden-l-yl] -4-methyl-1-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-2-pentenyl]-cyklopropankarboxylové 76 ve formě bezbarvé olejovité látky.

g) 1,07 g sloučeniny 76 se zpracuje analogicky jako je popsáno v příkladě 26 fj· , přičemž se získá 920 mg amidu kyseliny [IR-[Ια((Ε),3ap,4a,7aa]]-N,N-dimethyl-1-[4-methyl-4-(7a-methyloktahydro-4-oxo-IH-inden-l-yl]-1-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-2-pentenyl]-cyklopropankarboxylové 77 ve formě bezbarvé pěnovité látky.

φφφ φ

• · ·* ··' φφφ* • · φ φ φ ♦ φ φ φ 4 φ φφφ Φ • Φ Φ • Φ·ΦΦ ΦΦ Φ

h) 583 mg sloučeniny 77 se nechá reagovat analogicky jako je popsáno v příkladě 26g) s 1,5 g (3R-trans)-[2-[3,5-bis-[ [dimethyl-(1,1-dimethyl) -silyl] - oxy] -cyklohexyliden] rethyl93-difenylfosfinoxidu 51 a po chromatografickém čištění na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteřu kyseliny octové se získá 1,02 g amidu kyseliny (7E,22E)-(IR,3R)-1,3-bis-[[1,l-dimethylethyl-silyl]-oxy] -24- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -N,N-2Ó-trimethyl-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboxylové 78 ve formě bezbarvé pěnovité látky.

g) 254 mg sloučeniny 78 se nechá zreagovat analogicky jako je popsáno v příkladě 26h) s methyllithiem, přičemž se získá 135 mg (7E,22E)-(IR,3R)-25-acetyl-l,3-bis-[[dimethyl-(1,1-dimethylethýl)-silyl]-oxy1-20-methyl-24-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trienu 79 ve formě bezbarvé pěnovité látky.

h) 135 mg sloučeniny 79 se nechá zreagovat analogicky jako je popsáno v příkladě 26i) , přičemž se získá 51 mg (7E,22E)-(IR,3R)-25-acetyl-l,3-bis-[[dimethyl-(1,l-dimethylethyl) -silyl] -oxy] -20-methyl-26 , 27-cyklo-19-nor-9 , 10-secocholesta-5,7,22-trien-24-olu 80 ve formě bezbarvé pěnovité látky.

Ή-NMR (300 MHz, CDC1₃): &= 0,05 ppm (s, 12H); 0,54 (s, 3H); 0,87 (s, 18H); 1,01/1,02 . .. _.__(2x s,jH);..l,0771,p_8_:.(2x s,JH).;.l,?6/l,97j(2_xj,.3H).;.3,_l_ly3,15.(m,PH);_4,08 (m,_3H);

5,32/5,34 (2x dd, lH); 5,78 (d, IH); 5,82 (d, IH); 6,15 (d, IH) .

i) Zpracovává se 50 mg sloučeniny 80 analogicky jako je • 0«

0 9

0 0 «00 0

0

000 00 • 0 *000 ·» • 0 0 0 0 « • 0 Λ 0 0 • 0 0 000 0 0 0 0 0 0» 0000 00 0 popsáno v příkladě le) a získá se po chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu a po dělení diastereomerů přes HPLC na chirální fázi za použití směsi hexanu, isopropylálkoholu a ethylalkoholu postupně 4 mg sloučeniny 81b a 5 mg sloučeniny 81a ve formě bezbarvé pěnovité látky.

‘H-NMR (300 MHz, CD₂C1₂):

81b 6= 0,55 ppm (s, 3H); 1,02 (s, 3H); 1,08 (s, 3H); 1,95 (s, 3H); 3,98 (m, IH); 4,07 (m, IH); 4,08 (d, IH); 5,31 (dd, IH); 5,80 (d, IH); 5,82 (d, IH); 6,28 (d, IH) ' 81a δ= 0,55 ppm (s, 3H); 1,01 (s, 3H); 1,08 (s, 3H); 1,96 (s, 3H); 2,94 (brs, OH);. 3,99 (m, IH); 4,08 (m, IH); 4,12 (d, IH); 5,31 (dd, IH); 5,82 (d, IH); 5,82 (d,TH); 6,28 (d, IH)

P ř i k 1 a d 39 (7E,22E)-(IR,3R,24S)-20-wethyl-25-(1-oxopentyl)-26,27-cyklo-l9-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol 89a a (7E,22E)-(IR,3R,24R) -20-methyl-25-(1-oxopentyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol 89b

a) Analogicky jako je popsáno v příkladě 21a) se nechá reagovat 250 mg sloučeniny 78 , přičemž se po chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu získá 200 mg (7E,22E)-(IR,3R)-1,3-bis. [_Xdimethyl.T_( 1 ,.l - dimethylethy 1) - si ly l.l^oxy ] ^20 -methyl -25 -(1-oxopentyl)-24-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trienu 82 ve formě bezbarvé pěnovité látky.

b) ^; Analogický jako je popsáno v příkladě 26i) se nechá • φ

·« · · ♦

• « reagovat 195 mg sloučeniny 82 , přičemž se získá 89 mg (7E,22E)- (IR,3R)-1,3-bis-[[dimethyl-(1,1-dimethylethyl)-silyl]-oxy]-20-methyl-25-(1-oxopentyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-24-olu 83 ve formě bezbarvé pěnovité látky.

Ή-NMR (300 MHz, CDC1₃); 6=0,06 ppm (s, I2H); 0,55 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 0,90 (t, 3H); 1,01/1,02 (2x s, 3H); 1,07/1,08 (2x s, 3H); 2,14/2,15 (2x t, 2H); 3,23/3,29 (2x d, OH); 4,08 (m, 3H); 5,33/5,34 (2x dd, IH); 5,79 (d, IH); 5,82 (d, IH); 6,16 (d, IH) «I

c) Zpracovává se 85 mg sloučeniny 83, analogicky jako je popsáno v příkladě le) a získá se po chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu a po dělení diastereomerů přes HPLC na chirální fází za použití směsi hexanu, isopropylalkoholu a ethylalkoholu postupně 12 mg sloučeniny 84b a 16 mg sloučeniny 84a ve formě bezbarvé pěnovité látky.

Ή-NMR (300 MHz, GD₂C1₂); ' . '

84b 6= 0,55 ppm (s, 3H); 0,91 (t, 3H); 1,03 (s„ 3H); 1,09 (s, 3H); 2,20 (t, 2H); 3,09 (d, OH); 4,00 (m, 1H); 4,07 (m, 2H); 5,31 (dd, IH); 5,82 (d, IH); 5,83 (d, IH); 6,28 (d, IH)

84a 5= 0,55 ppm (s, 3H); 0,91 (t, 3H);'1,02 (s, 3H); 1,10 (s,3H); 2,20 (t, 2H); 3,09 (d, OH); 4,00 (m, IH); 4,08 (m, IH); 4,10 (m, IH); 5,31 (dd, IH); 5,82 (d, IH); 5,82 (d, IH); 6,28 (d, IH)

Příklad 40 (7E,22E)-(IR, 3R,24S)-20-methyl-25-(1-oxohexyl)-26,27-cyklo-19-nor-9 ,.10-secocholesta-5,7,22-trien-l, 3,24-triol 87a a (7E,22E)-(IR,3R24R)-20-methyl-25-(1-oxohexyl)-26,2799 • AAA A A · · A·· A * · · · A · ··· A* ·*· AAAA *· *

-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol

87b

a) Analogicky jako je popsáno v příkladě 20a) se nechá reagovat 250 mg sloučeniny 78 s 1-pentyllithiem (z 1-jod. pentanu a terč.-butyllithia) , přičemž se po chromatografii na silikagelu za použiti směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu získá 192 mg (7E,22E)-(IR,3R)-1,3-bis-[[dimethyl-(1,l-dimethylethyl)-silyl]-oxy]-20-methyl-25> -(1-oxohexyl)-24-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trienu 85 ve formě bezbarvé pěnovité látky.

b) Analogicky jako je popsáno v příkladě 26i) se nechá reagovat 187 mg sloučeniny 85 , přičemž se získá 91 mg (,7E, 22E) - (IR, 3R) -1,3-bis-[ [dimethyl - (1,l-dimethylethyl) -silyl]-oxy]-20-methyl-25-(1-oxohexyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-24-olu 86 ve formě bezbarvé pěnovité látky.

!H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 6= 0,06 ppm (s, I2H); 0,55 (s, 3H); 0,88 (s, 1SH); 0,89 (t, 3H); 1,01/1,02 (2x s, 3H); 1,07/1,08 (2x s, 3H); 2,14/2,15 (2x t, 2H); 3,25/3,30 (2x d, OH); 4,08 (m, 3H); 5,34/5,35 (2x dd, IH); 5,79 (d, IH); 5,80 (d, IH); 6,17 (d, IH)

c) Zpracovává se 91 mg sloučeniny 86 analogicky jako je popsáno v příkladě le) a získá se po chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu a po dělení diastereomerů přes HPLC na č'hiralni^-fáž'i“ za7 použití směsi hexanu, isopropylalkoholu a ethylalkoholu postupně 12 mg sloučeniny 87b a 13 mg sloučeniny 87a ve formě bezbarvé pěnovité látky.

···

Λ · · * V ιοο ’Η-NMR. (300 MHz, CD₂C1₂):

87b 6= 0,53 ppm (s, 3H); 0,87 (t, 3H); I;01 (s, 3H); 1,07 (s, 3H); 2,17 (t, 2H); 3,12 (d, OH);

3,97 (m, IH); 4,03 (m, 2H); 5,30 (dd, IH); 5,78 (d, IH);'5,80 (d, IH); 6,26 (d, IH)

87a 0,53 ppm (s, 3H); 0,87 (t, 3H); 0,99 (s, 3H); 1,06 (s, 3H); 2,16 (t, 2H); 3,07 (d, OH);

3,96 (m, IH); 4,07 (m, 2H); 5,30 (dd, IH); 5,79 (d; IH); 5,80 (d, IH); 6,26 (d, IH)

Příklad 41 * (7E,22E)-(IR,3R,24S)-20-methyl-25-(1-oxoheptyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,lO-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol 90a a (7E,22É)-(IR,3R,24R)-20-methyl-25-(1-oxoheptyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,. 22-trien-l, 3,24-triol 90b

a) Analogicky jako je popsáno v příkladě 20a) se nechá reagovat 250 mg sloučeniny 78 s 1-hexyllithiem (z 1-jodhexanu a terč.-buty11ithia) , přičemž se po chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu získá. 174 mg (7E,22E)-(IR,3R)-1,3-bis-[[dimethyl-(1,1-dimethylethyl)-silyl]-oxy]-20-methyl-25-(1-oxoheptyl)-24-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-26,27-cyklo-19-nor-9,lO-secocholesta-5,7,22-trienu 88 ve formě bezbarvé pěnovité látky..

b) Analogicky jako je popsáno v příkladě 26i) se nechá reagovat 16_9_mg sloučeniny 88 , přičemž se získá 68 mg (7E,22E)-(IR,3R)-1,3-bis-[[dimethyl-(1,1-dimethylethyl)-silyl]-oxy]-20-methyl-25-(l-oxoheptyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,lO-secocholesta-5,7,22-trien-24-olu 89 ve formě bezbarvé pěnovité látky.

« .·· ····

101

·· · · · · * · • ♦ · 9 · * · · · * · · • « · · ··· · ««· ·«*·

Ή-NMR (300 MHz, CDC1₃): 6= 0,06 ppm (s, 12H); 0,56 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 0,89 (t,

3H); 1,01/1,02 (2x s, 3H); 1,07/1,08 (2x s, 3H); 2,14/2,15 (2x t, 2H); 3,25/3,30 (2x d, OH);

4,08 (m, 3H); 5,33/5,34 (2x dd, IH); 5,79 (d, IH); 5,81 (d, IH); 6,17 (d, IH)

c) Zpracovává se 66 mg sloučeniny 89 analogicky jako je popsáno v příkladě le) a získá se po chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu a po dělení diastereomerů přes HPLC na chirální fázi za použití směsi hexanu, isopropylalkoholu a ethylalkoholu postupně 8 mg sloučeniny 90b a 11 mg sloučeniny 90a ve formě bezbarvé pěnovité látky.

Ή-NMR (300 MHz, CD₂C1₂):

90b δ= 0,54 ppm (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 1,01 (s, 3H); 1,07 (s, 3H); 2,17 (t, 2H); 3,11 (brs, OH); 3,97 (m, IH); 4,04 (m, 2H); 5,30 (dd, IH); 5,78 (d, IH); 5,80 (d, IH); 6,26 (d, IH)

90a 5= 0,54 ppm (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 1,02 (s, 3H); 1,08 (s, 3H); 2,17 (t, 2H); 3,06 (d, OH);

3,97 (m, IH); 4,05 (m,' IH); 4,06 (m, IH); 5,30 (dd, IH); 5,79 (d, IH); 5,80 (d, ΓΗ);. 6,26 (d, IH)

P ř í k 1 a d 42 (7E,22E)-(IR,3R, 24S)-20-methyl-25-(l-oxooktyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol 93a a (7E,22E)-(IR,3R,24R)-20-methy1-25-(1-oxooktyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l ,_3,24-triol 93b

a) Analogicky jako je popsáno v příkladě 20a) se nechá reagovat 250 mg sloučeniny 78 s .Γ-heptyllithiem (z 1-jodheptanu a terč.-butyllithia) .přičemž se po chromatografii

102 ·» ··♦· na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu získá 174 mg (7E,22E)-(IR,3R)-1,3-bis-[[dimethyl-(1,1-dimethylethyl)-silyl]-oxy]-20-methyl-25-(1-oxooktyl)-24-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trienu 91 ve formě bezbarvé pěnovité látky.

b) Analogicky jako je popsáno v příkladě 26i) se nechá reagovat 186 mg sloučeniny 91 , přičemž se získá 67 mg (7E,22E)-(IR,3R)-1,3-bis-[[dimethyl-(1,1-dimethylethyl)-silyl]-oxy]-20-methyl-25-(1-oxooktyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-24-olu 92 ve formě bezbarvé pěnovité látky.

Ή-NMR (300 MHz, CDC1₃); 5= 0,06 ppm (s, 12H); 0,55 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 0,89 (t, 3H); 1,01/1,02 (2x s, 3H); 1,07/1,08 (2x s, 3H); 2,14/2,15 (2x t, 2H); 3,25/3,30 (2x d, OH); 4,08 (m, 3H); 5,34/5,35 (2x dd, IH); 5,80 (d, IH); 5,80 (d, IH); 6,16 (d, IH)

c) Zpracovává se 65 mg sloučeniny 92 analogicky jako je popsáno v příkladě le) a získá se po chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu a po dělení diastereomerů přes HPLC na chirální fázi za použití směsi hexanu, isopropylalkoholu a ethylalkoholu postupně 6 mg sloučeniny 93b a 8 mg sloučeniny 93a ve formě bezbarvé pěnovité látky.

Ή-NMR (300 MHz, CD₂C1₂):

fc VI í^rs’

OH); 3,98 (m, IH); 4,03 (m, 2H); 5,30 (ďd, IH); 5,79 (d, IH); 5,80 (d, IH); 6,26 (ď,’lH)

93a δ= 0,54 ppm (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 1,01 (s, 3H); 1,07 (s, 3H); 2,17 (t, 2H); 3,07 (d, OH);

3,97 (m, IH); 4,08 (m, 2H); 5,30 (dd, IH); 5,80 (d, IH); 5,80 (d, IH); 6,26 (d, IH) »» *·

103

Příklad 43 (5Z,.7E, 22E) -[IS,3R,25(S) ] -1,3-dihydroxy-25-(1-hydroxy2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluorpentyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,22-tetraen-24-on 106a a , (5Z,7E,22E)-[IS,3Ř,25(R)]-1,3-dihydroxy-25-(1-hydroxy2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluorpentyl)-26,27* -cyklp-,9,10-secocholesta-5,7,22-tetraen-24-on 106b «

a) Rozpustí se 18,7 g methylesteru kyseliny l-(l-oxoet» hyl)-cyklopropankarboxylové 94 (D. F. Taber a kol., J. Org.

Chem. 57, 436 (1992)) v 500 ml benzenu, přidá se 30 ml ethylenglykolu a 500 mg kyseliny p-toluensulfonové a reakční směs se zahřívá pod argonovou atmosférou na odlučovači vody po dobu 12 hodin k varu. Po ochlazení se organická fáze promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Získaný zbytek se destiluje ve vakuu, přičemž se získá 18,6 g methylesteru kyseliny 1-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-cyklopropankarboxylové 95 ve formě bezbarvé olej ovité kapaliny (t.v. : 90 °C , 100 Pa) .

^!H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 5= 1,02 ppm (m, 2H); 1,16 (m, 2H); 1,61 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 3,92 (m, 4H)

b) Rozpustí se 24 g sloučeniny 95 v 700 ml toluenu, pod argonovou atmosférou se ochladí na teplotu 0 °C a potom_ se přikape 620 ml roztoku DIBAH (1,2 M v toluenu) . Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při této teplotě a potom se přidá 15 ml isopropylalkoholu a 150 ml vody a nechá se míchat přes noc. Potom se přefiltruje, dobře se promyje toluenem, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu

104 • ··* « * β ••9 99 *9 ··· sodného a rozpouštědlo se odstraní. Získaný produkt

1-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-cyklopropanmethanol 96 ve formě žlutavé olej ovité kapaliny se může přímo dále nechat reagovat.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 5= 0,47 ppm (m, 2H); 0,72 (m, 2H); 1,41 (s, 3H); 2,92 (t, OH); 3,53 (d, 2H); 3,97 (m, 4H)

c) Rozpustí se 10 g sloučeniny 96 v 500 ml methylenchloridu a přidá se 3,7 g bezvodého octanu sodného a 19,3 g pyridiniumchlorchromátu. Pod argonovou atmosférou se reakční směs míchá po dobu 2 hodin, načež se zředí 1 litrem diethyletheru a..přefiltruje se přes celíte. Po zahuštění se získaný zbytek čisti chromatograficky na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu, přičemž se získá 8,1 g 1-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-cyklopropankarbaldehydu 97 ve formě bezbarvé olej ovité kapaliny.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 6= 1,16 ppm (m, 4H); 1,57 (s, 3H); 3,97 (m, 4H); 9,49 (s, IH)

d) Předloží se 1,2 g sloučeniny 97 a 3,92 ml perfluorbutyljodidu ve 40 ml diethyletheru pod argonovou atmosférou a při teplotě -78 °C se přikape komplex methyllithium/ lithiumbromid (1,5 M v diethyletheru). Po 30 minutách se přidá roztok chloridu sodného a směs se zžedí ethylesterem kyseliny octové. Potom následuje extrakce ethylesterem kyseliny octové, promytí spojených organických fází roztokem chloridu sodného, vysušení pomocí bezvodého síranu sodného, odstranění rozpouštědla a chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu, přičemž sé získá 2,1 g 1-(2-methyl-l,3-dioxolan-2105

* «V	fe v v	• fe	• ••fe
fefefe	« ·	•	• ·
fe * fe « fe	• fefe	• ·	• fe
fe fe	• ·		* ·
fefefe fefe	««fe fefefe*	♦ fe	•

-yl)-α-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)-cyklopropanmethanolu 98 ve formě bezbarvé olejovité látky.

lH-NMR (300 MHz, CDC1₃): 5= 0,80 ppm (m, IH); 0,97 (m, IH); 1,22 (m, 2H); 1,38 (s, 3H);3,80(d, IH); 3,98 (s, 4H)

e) 3,2 g sloučeniny 98 se rozpustí ve směsi methylen.ch.loridu a methylalkoholu 1:1 a přidá se 750 mg kyseliny p-toluensulfonové, načež se smés míchá pod argonovou atmosférou po dobu 2 hodin při teplotě místnosti.. Potom se přidá roztok chloridu sodného, extrahuje se methylenchloridem, organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu,, přičemž se získá 2,7 g 1-[1-(1-hydroxy-2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonaf luorpentyl) -cyklopropyl] -ethanonu ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 5= 1,24 ppm (m, 2H); 1,57 (m, 2H); 1,95 (s, 3H); 3,80 (ddd, IH); 5,01 (d, OH)

f) Rozpustí se 7,5 g (5E,7E)-(IS,3R)-1,3-bis-[[dimethyl-1,1-dimethylethyl)-silyl]-oxy]-9,l0-secopregna-5,7,10(19)-trien-20-karbaldehydu 100 (M. J. Calverley, Tetrahedron

43. 4609 (1987)) ve 200 ml toluenu, přidají se 2 g. anthracenu a 0,5 ml triethylaminu a reakční směs se za přívodu dusíku ozáří v pyrexové aparatuře vysokotlakou rtuťovou lampou po dobu 30 minut. Potom se přefiltruje, zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu, přičemž

106 • 4 · se získá 7,1 g (5Z,7E)-(IS,3R)-1,3-bis-[[dimethy-(1,1-dimethylethyl) -silyl]-oxy]-9,10-secopregna-5,7,10(19)-trien-20-karbaldehydu 101 ve formě bezbarvé pěnovité látky.

“H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 5= 0,05 ppm (m, 12H), 0,55 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 1,11 (d, 3H); 2,37 (m, IH); 4,18 (m, IH); 4,37 (m, IH); 4,84 (brs, IH); 5,17 (brs, IH); 6,00 (d, IH); 6,22 (IH); 9,58 (d,lH) rf - ·

g) Z 5,0 ml diisopropylaminu a 12 ml roztoku n-butyllithia (2,5 Μ v hexanu) se v 60 ml tetrahydrofuranu pod argonovou atmosférou připraví lithiumdiisoropylamid a přikapou se 4 g sloučeniny 99 v 10 ml tetrahydrofuranu. Po 30 minutách při této teplotě se přikape 3,5 g sloučeniny 101 v 5 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá dále po dobu 2 hodin. Potom se přidá roztok chloridu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu, přičemž se získá.

2,9 g (5Z,7E)-(IS,3R)-1,3-bis-[[dimethyl-(1,1-dimethylethyl) -silyl]-oxy]-22-hydroxy-25-(l-ydroxy-2,2,3,3,4,4,5,5,5-nona-fluorpentyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-trien-24-onu 102 ve formě bezbarvé pěnovité látky.

h) Směs z 1,3 g sloučeniny 102 , 3,8 ml triethylaminu,

2,1 ml acetanhydridu a malého množství DMAP v 50 ml methylenchloridu se micfiá'po^-dobu ’2^Hod’in'^od” argonovou ' atmosférou při teplotě místnosti. Potom se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a míchá se ještě po dobu minut. Reakční směs se potom extrahuje ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se, promyje roztokem hydro- 107

genuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší se pomočí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu, přičemž se získá 850 mg (5Z,7E)-(lS,3R)-22-(acetyloxy)-25-[l.-(acetyloxy)-2,2,3,3,4,4,5,5,5-nona-fluorpentyl]-1,3-bis-[[dimethyl-(1,1-dimethylethyl)-silyl]-oxy]-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-trien-24-onu 103 .

i) 850 mg sloučeniny 103 se rozpustí v 5 ml toluenu a smísí se s 8 ml diazabicykloundekanu (DBU). Míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 40 °C , potom se zředí ethylesterem kyseliny octové a organická fáze se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu, přičemž se získá 460 mg (5Z,7E)-(1S,3R)-25-[1-(acetyloxy)-2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluorpentyl] -1,3 -bis-[[dimethyl- (1,1-dimethylethyl)-silyl]-oxy]-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-onu 104 .

j) Rozpustí, se 110 mg sloučeniny 104 v 5 ml methylalkoholu, přidá se 83 mg uhličitanu draselného a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti pod argonovou atmosférou. Potom se přidá roztok chloridu sodného, extra, huje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Získaný zbytek' se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu, přičemž se získá 39 mg (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-bis-[[dimethyl-(1,1-dímethylethyl)-silyl] -oxy] -25^- [ l-hydroxy-2,2,3,3,4,4,5,5,5-nona-fluorpen108 »♦ *·· tyl]-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-tetraen-24-onu 105 ve formě bezbarvé pěnovité látky.

k) Míchá se směs 35 mg sloučeniny 105 a 350 mg iontoměniče Dowex (kyselý iontoměnič, předzpracovaný kyselinou chlorovodíkovou a methylalkoholem) v 10 ml směsi methylenchloridu a methylalkoholu (1 : 9) přes noc pod argonovou atmosférou. Potom se směs přefiltruje, zbytek na filtru se důkladně promyje ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu, přičemž se získá postupně 12 mg sloučeniny 106a a 9 mg sloučeniny 106b ve formě bezbarvé pěnovité látky.

H-NMR (300 MHz, CD₂C1₂):

106a δ= 0,58 ppm (s, 3H); 1,08 (d, 3H);. 3,63 (m, IH); 4,17 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,97 (s, IH); 5,19 (d, OH); 5,30 (m, IH); 5,83 (d, IH); 6,01 (d, IH); 6,37 (IH); 6,92 (dd, IH)

106b δ= 0,50 ppm (s, 3H); 0,99 (d, 3H); 3,63 (m,. IH); 4,17 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,97 (s, IH); 5,18 (d, OH); 5,30 (m, IH); 5,89 (d, IH); 6,01 (d, IH); 6,37'(IH); 6,97 (dď, IH)

Přiklad 44 (5Z,7E,22E)-(3S,24R)-25-(1-oxopentyll)-26,27-čyklo-9,10-secocholesta-5,7,22-tetraen-3,24-diol 113b aj 5 g (5E~,‘7E)^(3Sj-3’-[ [ďiměthýr-'(r,'l~ďiniěthýlěthýr)-si-“' lyl]-oxy]-9,10-secopregna-5,7,10(19) -trien-20-karbaldehydu 107 (příprava viz M. J. Calverley, Tetrahedron 43, 4609 (1987) , vypuštěn stupeň pro Ια-funkcionalisaci) se podrobí proceduře, popsané v příkladě 43f) přičemž se získá po

109 ” *·· chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu 4,2 g (5Z,7E)-(3S)-3-[[dimethyl-(1,1-dimethylethyl)-sílyl]-oxy]-9,10-sécopregna-5,7,10(19) -trien-20-karbaldehydu 108 ve formě bezbarvé pěnovité látky.

Ή-NMR (300MHz,. CDC1₃): 6= 0,08 ppm (s, 6H); 0,60 (s, 3H); 0,89 (d, 9H); 1,14 (d, 3H); 3,83 (m, IH); 4,78 (s, IH); 5,01 (s, IH); 6,03 (d, IH); 6,18 (d, IH); 9,59 (s, IH)

b) Analogicky jako je popsáno v příkladě 19a) se nechá reagovat 4,2 g sloučeiny 108 , přičemž se získá. 5,3 g surového produktu kyseliny (5Z,7E,22E)-(3S)-3-[[dimethyl-(1,1-dimethylethyl)-sílyl]-oxy]-24-oxo-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové 109 ve formě Žlutavé olejovité látky.

c) Analogicky jako je popsáno v příkladě 19b) se nechá reagovat 2,5 g sloučeniny 109 , přičemž se získá po chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu 1,5 g amidu kyseliny (5Z,7E,22E)-(3S)-N,N-dímethyl-3-[[dímethyl-(1,1-dimethylethyl)-sílyl]-oxy]-24-oxo-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5.7.10(19).22-tetraen-25-karboxylové 110 ve formě bezbarvé pěnovité látky.

Ή-NMR (300 MHz, CDC1₃): 5= 0,06 ppm (s, 6H); 0,55 (s, 3H); 0,87 (d, 9H); 1,07 (d, 3H);

..2,94 (s,AW.;.2,?9 IH); 6,18 (d, ÍH); 6,84 (dd, IH)

d) Analogicky jako je popsáno v příkladě lb) se nechá reagovat 3,16 g sloučeniny 110 , přičemž se ziská po chromá110 ♦

Μ*» tografii na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu 2,06 g amidu kyseliny (5Z,7E,22E)-(3S)-N,N-dimethyl-3- [ [dimethyl- (1,l-dimethylethyl) -silyl] -oxy] -24-hydroxy-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboxylové 111 ve formě bezbarvé pěnovité látky.

Ή-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ= 0,05 ppm (s,.6H); 0,53 (s, 3H); 0,88 (d, 9H); 1,02 (d, 3H); 3,04 (brs, 6H);.3,8O (m, IH); 4,00 (m, IH); 4,77 (s, IH); 5,00 (s, IH); 5,30/5,32 (2x dd, IH); 5,55/5,57 (2x dd, IH); 5,99 (d, IH); 6,14 (d, IH)

e) Analogicky jao je uvedeno v příkladě 21a) se nechá reagovat 200 mg sloučeniny 111 s n-butyllithiem, přičemž se získá po chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu 132 mg směsi diastereomerů, týkajících se C-24 , která se vícenásobnou chromatografií a deskách oxidu hlinitého za použití směsi ethylesteru kyseliny octové rozdělí na 60 mg (5Z,7E,22E)-(3S, 24S)-3-[[dimethyl-(1,l-dimethylethyl)-silyl]-oxy]-25-(1- oxopenty1) -26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19) , 22-tetraen-24-olu 112a a 42 mg (5Z,7E,22E)-(3S,24R)-3-[[dimethyl-(1,l-dimethylethyl)-silyl]-oxy]-25- (1-oxopentyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19) , 22-tetraen-24-olu 112b .

(dd,_lH);.5,9_8_(d,.l_H).;Alt(d,_ IH) ______________________ ________________________________

H2b δ= 0,04 ppm (s, 6H); 0,52 (s, 3H); 0,85 (d, 9H); 0,86 (t, 3H); 1,01 .(d, 3H); 2» 14 (t, 2H); 3,04 (d, OH); 3,81 (m, IH); 4,03 (t, 1H);4,72 (s, IH); 4,99 (s, IH); 5,33 (dd, IH); 5,44. (ddUH); 5,98 (d,lH); 6,14 (d, lH)

111 « · • · · ·· *«·· ► · · *

» · » · · ··

f) Analogicky jako je popsáno v příkladě le) se zpracuje 42 mg sloučeniny 112b , přičemž se získá po chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu 18 mg sloučeniny 113b .

‘H-NMR (300 MHz, CD₂CJ₂): δ= 0,53 ppm (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 2,18 (t, 2H); 3,10 (brs, OH); 3,88 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 4,79 (s, 1H); 5,03 (s, 1H); 5,34 (dd, 1H); 5 48 (dd 1H)’ 6,01 (d, 1H); 6,22 (d, 1H) ’ ’

P ř í k 1 a d 45 (5Z,7E,22E)-(3S,24S)-25-(1-oxopentyll)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,22-tetraen-3,24-diol 113a

Analogicky jako je popsáno v příkladě le) sě zpracuje 60 mg sloučeniny 112a , přičemž se získá po chromatografií na silikagelu za použiti směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu 22 mg sloučeniny 113a .

1H-NMR (300 MHz, CD₂C1₂): δ= 0,54 ppm (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 2,18 (t, 2H); 3,05 (d, OH); 3,88 (m, 1H); 4J3 (m, 1H); 4,78 (s, 1H); 5,03 (s„ 1H); 5,33 (dd, 1H); 5,52 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,22 (d, 1H)

Přiklad 46 [5Ž/7E,22E, 25 (E) ] - (is;3R, 24S j'-25- ['^i^lldimethyiethóxý)'-3-oxo-l-propenyl]-24-methoxy-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5.7.22-tetraen-3.24-diol 114a a [5Z,7E,22E,25(E)]-(IS,3R,24R)-25-[3-(1,1-dimethylethoxy)-3-óxo-l-propenyl]-24-methoxy-26,27-cyklo-9,10112 •9 9«··

Z · · · ···· ϊ ··· · · · * 9·· · • 99 99 999 9··» «, _#

-secocholesta-5,7,22-tetraen-3,24-diol 114b

Rozpustí se 260 mg sloučeniny 25b (viz přiklad 16a)) ve 20 ml směsi methylenchloridu a methylalkoholu (1:9), přidají se 2 g iontoměniče Dowex-VX8 (kyselý) a míchá se pod argonovou atmosférou při teplotě místnosti po dobu 3 dnů. Potom se reakční směs přefiltruje, zahustí a chromatografuje se na silikagelu za použiti směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získaný zbytek se dělí pomocí HPLC na chirální fázi za použití směsi hexanu, isopropylalkoholu a ethylalkoholu, přičemž se získá 6 mg sloučeniny 114a vedle 5 mg sloučeniny 114b ve formě bezbarvé pěnovité látky .

^lH-NMR (300 MHz, CDC1₃):

114a.' δ= 0,57 ppm (s, 3H); 1,05 (d, 3H); 1,47 (s, 9H); 3,30 (s, 3H); 3,40 (d, IH); 4,22 (m, . IH); 4,43 (m, IH); 5,00 (s, IH); 5,23 (dd, IH); 5,32 (s, IH); 5,52 (dd, IH); 5,68 (d, IH);

6,02 (d, IH); 6,38 (d, IH); 6,79 (d, IH)

114b: δ= 0,57 ppm (s, 3H); 1,07 (d, 3H); 1,48 (s, 9H); 3,28 (s, 3H); 3,38 (d, IH); 4,23 (m,

IH); 4,44 (m, IH); 5,00 (s, IH); 5,23 (dd, IH); 5,32 (s, IH); 5,51 (dd, IH); 5,68 (d, IH);

6,02 (d, IH); 6,38 (d, IH); 6,79 (d, IH)

P ř i k 1 a d 47 (5Z, 7E, 22E) - (IS , 3R, 24R) -25-hydroxymethyl-2ó , 27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)22-tetraen-l,3,24-triol 115b

Analogicky jako je popsáno v příkladě le) se zpracuje 100 mg sloučeniny 21b (viz příklad 14b)) , přičemž se získá po chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu 36 mg sloučeniny 115b ve formě bezbarvé pěnovité látky.

113 *1 ·> · 4 · · • «4» 4 • β *·· «4 • »4 • 4 · « «

4 • 4 .

• •4 444» • 4 ···» • · • 4 • 44 • »4

Ή-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ= 0,57 ppm (s, 3H); 1,06 (d, 3H); 3,32 (dd, IH); 3,84 (br s, OH); 3,88 (dd, IH); 4,23 (m, IH); 4,43 (m, IH); 5,00 (s, IH); 5,32 (s, IH); 5,47 (dd, IH); 5,57 (dd, IH); 6,02 (d, IH); 6,38 (d, IH);

Příklad 48 [5Z,7E,22E,25(E)]-(IS,3R,24R)-25-(3-oxo-l-heptenyl)*

-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)22-tetraen-1,3,24-triol 117b

a) Nechá se reagovat 70 mg aldehydu 22b analogicky jako je popsáno v příkladě 14d) s dimethylesterem kyseliny (2-oxohexyl)-fosfonové (P. Mathey, Tetrahedron 34, 649 (1978)) a hydrid sodný, přičemž se získá po chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu 59 mg (5Z,7E,22E,25(E))-(IS,3R,24R)-25-(3-oxo-l-heptenyl)-1,3,24-tris-[[dimethyl-(1,1-dimethylethyl)-silyl] -oxy]-26,27-cyklo-9„10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraenu 116b ve formě bezbarvé pěnovité látky.

Ή-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ= 0,06 ppm (s, 18H); 0,55 (s, 3H); 0,90 (s, 27H); 0,92 (í, 3H); 1,05 (d, 3H); 2,50 (t, 2H); 3,85 (d, IH); 4,20 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,88 (s, IH); 5,18 (s, IH); 5,33 (dd, IH); 5,47 (dd, IH); 5,97 (d, IH); 6,02 (d, IH); 6,23 (d, IH); 6,93 (d, IH)

b) Analogicky jako je popsáno v příkladě le) se zpracuje 45 mg sloučeniny 116b , přičemž se získá po chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu 12 mg sloučeniny 117b .

Ή-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ=0,58 ppm (s, 3H); 0,92 (ζ 3H); 1,07 (d, 3H); 2,50 (t, 2H); 3,94 (d, IH); 4,23 (m, IH); 4,43 (m,. IH); 5,00 (brs, IH); 5,22 (brs, IH); 5,42 (dd, IH); 5,60 (dd, IH); 6,00 (d, IH); 6,08 (d, IH); 6,38 (d, IH); 6,89 (d, IH)

114 • a ·

Příklad 49 (5Z,7E,22E,25(E,E)]-(lS,3R,24R)-25-(l-oxo-2,4-hexadienyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)22-tetraen-1,3,24-triol 118b

5,95 ml n-butyllithia (1,6 M v hexanu) se při teplotě 0 °C přikape pod dusíkovou atmosférou k 1,46 ml díisopropylaminu v 67 ml tetrahydrofuranu. Po 15 minuxách se reakční. směs ochladí na teplotu -78 °C a přikape se 540 mg sloučeniny 7b (viz příklad 3) ve 2,2 ml tetrahydrofuranu. Po zahřátí na teplotu 0 °C se reakční směs vmíchá do nasyceného roztoku chloridu amonného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se, přičemž se získá po chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu 65 mg sloučeniny 118b ve formě bezbarvé pěnovité látky.

>H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 5=0,57 ppm (s, 3H); 0,97 (m, 2H); 1,05 (d, 3H); 1,20 (m, 2H); 1,88 (d, 3H); 3,50 (m, 1H); 4,10 (m„ 1H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,42 (dd,. 1H); 5,53 (dd, 1H); 5,92 (d, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,18 (m, 1H); 6,38 (d, 1H); 7,30 (dd, 1H)

V následujícím jsou uvedena reakční schémata jednotlivých reakcí;

115

116

. ’ ·	« »·
* · ·	φ	φ φ	φ
• ·· · φ	φ φ	• ·· φ	φ
• φ	φ φ	φ	φ
φφφ φφ	φφφ φφφφ	φφ	φ

117 « · ·

I

118

119

22b

27ba 27b£

9· ·* Mtl

120

Ι··«

R=Hex 42 R=Hept

o

121 «·· » • · · *«

£2 R=Pent £ R=Hex Ž2 R=Hept á§R=Oci

122

* »»	• · 0	• 0	000·
• 0	0 0	0	0	•
• 0 · · ·	• ·	• 0 0	0	♦
* ·	» 0		0
• 0 0 00	«*· 0000	0 0		i

HO-

		? 0
	Γτ\ ^h	^r
	Jh Jí	+
ο'^Λ 1	X^	o¹
'Τ'	54a R-Me 52aR=Bu	X

6fia R=Pent Í2a R=Hex 66a R=Hept T 62aR=Oct

54hR=Me 57b R=Bu 62b R=Pent 63 b R=Hex 66b R=Hept V £2b R=Oct

'£& R=Me 5Sa R=Bu 61a R=Pem 66a R=Hex -6Za-R=Hepi— — 2fíaR=Oct

55b R=Ma 58b R=Bu 61b R=Pent 66h R=Hex ’^_'62ířR=Hépt” 22b R=Oct • · • •φφ

123 φ φφφ φ φ ·· φ φφ φ ·· φφ · · · φ φ φφφ φ « φ φ φ φ φ · φ

ΦΦΦΦ·*· φφ

21R=Hept . 22R=Hept

124

* «4	4	4 4	·· ·444
4 4 4	•	•	4 4«
• «44 4	4	4 4	«44 «
• 4	4	4	• 4
• 44 44	«4 4	4444	- 4· 4

ťl·

Sla R=Me SáaR=Bu 87a R=Pent 2fla R=Hex 93a R=Hept

81b R=Me S4ílR=Bu 32b R=Pent 22b R=Hex 93b R=Hept

i2úa iQ6b

·· *··· »

·«

126 ··· Φ···

HO

112a

113b φ · φ · « ·Φ· φ φ φ Φ· φ

127

128 • •Φ • «φ · Φφ φφ » • · φ φ · φ φ » · · * · · · · φ φ * φ «··· · « · · · φ · φ « · φ · · • Φφ φφ φφφ φφφφ ·· φ

ΙΜ

Jl· íKÍvotól _ 129 - ·····* ·**· «»«>PňftHA i HéBWfafi : ’··; · · ·'

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty vitaminu D se substituenty v poloze C-25 obecného vzorce I ve kterém

Υ^ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy neo aroyloxyskupinu,

Y2 značí vodíkový atom, alkanoylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy nebo aroylovou skupinu, ^R1 ® ^R2 značí vodíkový atom nebo společně exocyklickou methylenovou skupinu,

Rg a R4 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom chloru nebo fluoru, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, společně methylenovou skupinu nebo společně s kvarterním uhlíkovým atomem 20 tříčlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený karbocyklieký kruh, ·· • · fe ·· fefefe· • ·

130 • fe··· • · • fe • · fe· «

A a B značí společně ketoskupinu nebo A značí skupinu OR’ a B značí vodíkový atom nebo B značí skupinu OR’ a A značí vodíkový atom, přičemž

R’ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou nasycenou alkanoylovou skupinu s až 9 uhlíkovými atomy nebo aroylovou skupinu,

Rg a Rg značí současně vždy vodíkový atom, atom chlóru nebo fluoru, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 4 uhlíkovými atomy nebo značí společně s uhlíkovým atomem 25 tříčlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh a

Z značí přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 12 uhlíkovými atomy, který také může mít karbocyklickou nebo heterocyklickou parciální strukturu a na libovolných posicích může mít ketoskupiny, hydroxyskupiny v poloze a- nebo β- , které samotné mohou být etherifikované nebo esterifikované, aminoskupiny, atomy halogenu nebo esterové nebo amidové jednotky karboxylových kyselin a přes karbonylovoú skupinu, hydroxymethylenovou skupinu nebo ethendiylovou jednotku, E- nebo Z-geometrie, je spojena s uhlíkovým atomem 25 .
2. Deriváty vitaminu D podle nároku 1 , kterými jsou (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(1-oxopentyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z, 7E,22E)-(IS,3R.24S)-25-(1-oxopentyl)-26,27-cyklo-9;10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol ·» *44

131 • «· • 4 · * • 4 · • ··« · • « ♦ »· 44 • ··

44 · 4 • · 9 4 • 4 •4»4444 t 4 • 44 • 44 4

4 4

44 4 (5Ζ,7Ε,22Ε)- (1S,3R, 24R)-25-acetyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R, 24S)-25-acetyl-26,27-cyklo- 9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ, 7Ε,.22Ε) - (1S,3R, 24R)-25- (1-oxopropyl) -26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,Ί,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ ,.7Ε, 22Ε) - (1S, 3R, 24S) -25- (1-oxopropyl) -26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24R)-25-(1-oxobutyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24S)-25-(1-oxobutyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(1-oxohexyl)-26,27-cyklo- 9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E, 22E) - (IS , 3R, 24S) -25-(1-oxohexyl) -26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z, 7E, 22E) - (IS , 3R, 24R) -25- (1-oxoheptyl) -26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,245)-25-(1-oxoheptyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(1-oxooktyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(1-oxookty1)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z, 7E, 22E) - (IS , 3R, 24R) -25- (.1 -oxonony1)-2fT, 27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(1-oxonony1)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R, 24R) -25-benzoyl-26,27-cyklo* *

132

- 9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24S)-25-benzoyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24R)-25-(furanylkarbonyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24S)-25-(furanylkarbonyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24R)-25-(2,2-dimethyl-oxopropyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24S)-25-(2,2-dimethyl-oxopropyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,Ί,10(19),22-tetraen1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24R)-25-(2-pyridinylkarbony1)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24S)-25-(2-pyridinylkarbonyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen1,3,24-triol [5Ζ,7Ε,22Ε,25(Ε)]-(1S,3R,24Ř)-25-(l-oxo-2-hexenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol [5Ζ,7Ε,22Ε,25(Ε)]-(1S,3R.24S)-25-(l-oxo-2-hexenyl)-26,27-čyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen1,3,24-triol (5Ζ, 7Ε,22Ε)—(1S,3R,24R)-25-(l-oxo-2-hexinyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-25-(l-oxo-2-hexinyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen133 • φ φφφ φ φ φφ «I · «φ φ φ φ φ · ♦ φφφφ • « « · · ·<

1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(IS,3R.24R)-25-(cyklopropylkarbonyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24S)-25-(cyklopropylkarbonyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen1,3,24-triol [5Ζ,7Ε,22Ε,25(Ε)]-(1S,3R,24R)-25-(3-ethoxy-3-oxo-l-propenyl)- 26 ,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol [5Ζ,7Ε,22Ε,25(Ε)] -(1S,3R,24S)-25-(3-ethoxy-3-oxo-l-propenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol [5Ζ,7Ε,22Ε,25(Ε)]-(1S,3R,24R)-25-[3-(1,1-dimethylethoxy) -3-oxo-l-propenyl ] -26 ,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,

10(19),22-tetraen-l,3,24-tribl [5Ζ, 7Ε,.22Ε, 25 (Ε)]-(1S,3R,24S)-25-[3-(1,1-dimethylethoxy) -3-oxo-l-propenyl]-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,

10(19),22-tetraen-l,3,24-triol [5Ζ,7Ε,22Ε,25(Ε)]-(1S ,3R, 24R)-25-(3-propoxy-3-oxo-l-propenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol [5Ζ, 7Ε, 22Ε, 25 (Ε) ] - (IS ,.3R, 24S) -25- (3-propoxy-3-oxo-1-propenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol ’ [5Ζ, 7Ě, 22Ε^Γ,2Τ(ΕΓ ] - ( ÍŠ73R', 24Ř j -25-( 3 - buřoxý-3 -'ďxó-l“-~ ^_

-propenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol [ 5Ζ, 7Ε, 22Ε, 25 (Ε) ] - (1S, 3R „24S )-25-( 3-butoxy-3-oxo-1-propenyl)-26,27-cýklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22134

Φ · * ·«* * « · · ··· · • · · · · · • φ φ «φ »·····« ·· ·

-tetraen-Ι,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-[1S,3R,24S,25(S)]-25-(l-hydroxy-2,2,3,3,4,4,

5,5,5-nonafluorpentyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tétraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-[1S,3R,24S,25(R)]-25-(l-hydroxy-2,2,3,3,4,4,

5,5,5-nonafluorpentyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Ζ,7Ε, 22Ε)- [ 1S,3R,24R,25(S) ] -25-(l-hydroxy-2,2,3,3,4,4,

5,5,5-nonafluorpentyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10 (19) , 22-tetraen-l., 3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-[1S,3R,24R,25(R)]-25-(l-hydroxy-2,2,3,3,4,4,

5,5,5-nonafluorpentyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-[IS,3R,24R,25(S)]-25-(l-hydroxy-2,2,3,3,4,4,

5,5,6,6,7,7,7-tridekafluorheptyl)-26,27-cyklo-9,10secocholesta- 5 ,.7,10(19) ,22-tetraen-l„3,24-triol (5Z,7E,22E)-[IS,3R,24R,25(R)]-25-(1-hydroxy-2,2,3,3,4,4,

5,5,6,6,7,7,7-tridekafluorheptyl)-26,27-cyklo-9,10secocholesta- 5 ,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)- [ IS,3R,24R,25(S)]-25-(l-hydroxy-2,2,3,3,4,4, 5,5,6,6,7, 7,7-tridekafluorheptyl) -26,27-cyklo-9,10secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22E)-[IS,3R,24R,25(R)]-25-(l-hýdroxy-2,2,3,3,4,4,

5,5,6,6,7,7,7-tridekafluorheptyl)-26,27-cyklo-9,10secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (5Z,7E,22Ěj-(Ιδζ3R,24R)-25-(trifluoriačetylY- ~ ~

-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-tríol (5Z^:,7E,22E) - (IS, 3R, 24S)-25-(trifluoracetyl) -26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen135

* »4 4 4« 44 4 4«4 • · · • 4 4 · 4 • · · · 4 • 4 4 4 4 4 4 • 4 0 4 4 4 • 44 44 •«4 444« 4· •

-1,3,24-triol (5Z,7E, 22E)-(IS,3R,24R)-25-(perfluorethylkarbonyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(perfluorethylkarbonyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(perfluorpropylkarbonyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(perfluorpropylkarbonyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(perfluorbutylkarbonyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(perfluorbutylkarbonyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(perfluorpentylkarbonyl)-26,27^-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19) ,22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(perfluorpentylkarbonyl)-26,2.7-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19) , 22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7É, 22E) - (IS ,_:3R, 24R)-25- (perfíuorhexylkarbonyl) -26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z, 7E, 22E) -(IS', 3R, 24S) -25- (perfÍuorhexylkarbonyl) -26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10 (-19) , 22-tetraen• 44

136

4 4

44 * • ·* * ··

-1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24R)-25-acetyl-20-methyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-acetyl-20-methyl-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z, 7ÍE, 22E) - (1S , 3R, 24R) -20-methyl-25- (1-oxopropyl) -26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-methyl-25-(1-oxopropyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7Ě,22E)-(1S,3R,24R)-20-methyl-25-(l-oxobutyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-methyl-25-(l-oxobutyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetráen-1,3,24-triol (5Z, 7E, 22E) - (1S ,.3R,24R) -20-methyl-25- (1-oxopen.tyl) -26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-methyl-25-(1-oxopentyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5ŽŠ7Ě^22Ěj- (ÍŠ3’Ř, 24Ř)'-20-měthyl^25- (T-oxohěxylj-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Ž,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-methyl-25-(1-oxohexyl)-26,27-cykÍo-9,lO-secocholešta-5,7,10(19),22-tetraeh« *

137 ··· ····

-1,3,24-triol (5Ζ, 7Ε,22Ε)-(1S,3R,24R)-20-methyl-25-(1-oxoheptyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(IS,3R.24S)-20-methyl-25-(1-oxoheptyl)-26 ,. 27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19) , 22-tetraen-1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(1S,3R,24R)-20-methy1-25-(1-oxookty1)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Ζ,7Ε.22Ε)-(IS,3R,24S)-20-methyl-25-(1-oxooktyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Ζ,7Ε,22Ε)-(IS,3R,24R)-20-methyl-25-(1-oxononyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19) , 22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-20-methyl-25-(1-oxononyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (7E,22E)-(IR,3R,24R)-25-acetyl-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol (7E,22E)-(IR,3R, 24S)-25-acetyl-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol (7E,22E)-(IR,3R,24R)-25-(1-oxopropyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol (7E,22E)-(IR,3R,24S)-25-(1-oxopropyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol (7E,22E)-(IR,3R,24R)-25-(l-oxobutyl)-26,27-cyklo-19-nor- 9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol

Φ Φ φφφφ

138 φφφ · φ

«φφφ « φφφ· φ « φφφ φ # φ φ φφφφ ΦΦ φ (7Ε,22Ε)-(IR,3R,24S)-25-(1-oxobutyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7 ,.22-trien-l, 3,24-triol (7Ε,22Ε)-(IR,3R,24R)-25-(1-oxopentyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol (7Ε,22Ε)-(IR,3R,24S)-25-(1-oxopentyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol (7Ε,22Ε)-(IR,3R,24R)-25-(1-oxohexyl)-26,27-cyklo-19-norί

-9 ,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol (7Ε,22Ε)-(1R,3R,24S)-25-(1-oxohexy1)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol (7Ε,22Ε)-(IR,3R,24R)-25-(l-oxoheptyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol (7Ε,22Ε)-(IR,3R,24S)-25-(l-oxoheptyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5 ,.7,22-trien-l, 3,24-triol (7Ε, 22Ε).- (IR, 3R, 24R) -25- (1-oxooktyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10~secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol (7Ε,22Ε)-(IR,3R,24S)-25-(1-oxooktyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol (7Ε,22Ε)-(IR,3R,24R)-25-(1-oxononyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol (7E,22E)-(IR,3R/24S)-25-(1-oxononyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol (7E,22E)-(IR,3R,24R)-25-acetyl-20-methyl-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l, 3,24-triol (7E,22E)-(IR,3R,24S)-25-acetyl-20-methyl-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol (7E,22E)-(IR,3R,24R)-20-methyl-25-(1-oxopropyl)-26,27-cyklo-19-iíor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol

99 · *

139

09 9 9 99 9 (7E,22E)-(IR,3R,24S)-20-methyl-25-(1-oxopropyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol (7E,22E)-(IR,3R,24R)-20-methyl-25-(l-oxobutyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol (7E,22E)-(IR, 3R,24S)-20-methyl-25-(l-oxobutyl)-26,27-cyklo-l9-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol (7E,22E)-(IR,3R,24R)-20-methyl-25-(1-oxopentyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7 ,.22-trienř

-1,3,24-triol (7E,22É)-(IR,3R,24S)-20-methyl-25-(1-oxopenyl)-26,27-cyklo-l9-nor-9,10-secocholesta-5,7 ,.22-irien-1,3,24-triol (7E,22E)-(IR,3R,24R)-20-methyl-25-(1-oxohexyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol (7E,22E)-(IR,3R,24S)-20-methyl-25-(1-oxohexyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol (7E..22E) - (IR, 3R, 24R) -20-methyl-25-(1-oxoheptyl) -26.27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol (7E, 22E) - (IR,3R, 24S)-20-methyl-25-(1-oxohpt.yl) —26—2-7-eyk-l-o—1-9 -nor-9vl0-secocholesta-'5T7 ', 22-tri'en'~

-1,3,24-triol (7E,22E)-(IR,3R,24R)-20-methyl-25-(l-oxooktyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol *

140 «· · · tt · · (7E,22E)-(IR,3R,24S)-20-methyl-25-(1-oxooktyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol (7E, 22E) - (IR, 3R,,24R) -20-methyl-25- (1-oxononyl) -26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol (7E,22E)-(IR,3R,24S)-20-methyl-25-(1-oxononyl)-26,27-cyklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol (5Z, 7E, 22E) - [ IS , 3R, 25 (R) ] -1,3 - dihydroxy- 25 - (1 -hydroxy-’ -2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluorpentyl)-26,27-cyklo- 9,10-secocholesta-5,7,10(19)22-tetraen-24-on (5Z,7E,22E)-[IS,3R,25(S)]-1,3-dihydroxy-25-(1-hydroxy-2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluorpentyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)22-tetraen-24-on (5Z,7E,22E)-[IS,3R,25(R)]-1,3-dihydroxy-25-(1-hydroxy-2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-tridekafluorpentyl)-26,27-cyklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19)22-tetraen-24-on (5Z,7E,22E)-(3S,24R)-25-acetyl-26,27-cykló-9,10-secocholesta-5,7,10(19)22-tetraen-24-diol (5Z,7E,22E)-(3S,24S)-25-acetyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)22-tetraen-24-diol (5Z,7E,22E)-(3S,24R)-25-(1-oxopropyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)22-tetraen-24-diol (5Z, 7E,.22E) - (3S , 24S) -25-(1-oxopropyl) -26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)22-tetraen-24-diol (5Z,7E,22E)-(3S,24R)-25-(1-oxobutyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)22-tetraen-24-diol (5Z,7E,22E)-(3S,24S)-25-(1-oxobutyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10 (19)22-tetraen-24-diol

141 (5Z,7E,22E)-(3S,24R)-25-(1-oxopentyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)22-tetraen-24-diol (5Z,7E,22E)-(3S,24S)-25-(1-oxopentyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)22-tetraen-24-diol (5Z,7E,22E)-(3S,24R)- 25-(1-oxohexyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)22-tetraen-24-diol (5Z,7E,22E)-(3S,24S)-25-(1-oxohexyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)22-tetraen-24-dÍol (5Z,7E,22E)-(3S,24R)-25-(1-oxoheptyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)22-tetraen-24-diol (5Z,7E,22E)-(3S,24S)-25-(1-oxoheptyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)22-tetraen-24-diol (5Z,7E,22E)-(3S,24R)-25-(l-oxooktyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)22-tetraen-24-diol (5Z,7E,22E)-(3S,24S)-25-(l-oxooktyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)22-tetraen-24-diol (5Z,7E,22E)-(3S,24R)-25-(1-oxononyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)22-tetraenr24-diol (5Z,7E,22E)-(3S,24S)-25-(1-oxononyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)22-tetraen-24-diol [5Z,7E,22E,25(E)]-(IS,3R,24R)-25-(3-(1,1-dimethylethoxy) -3-oxo-1-propeny1]-24-methoxy-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3-diol [5Z,7E,22E,25(E)]-(IS,3R,24S)-25-[3-(1,1-dimethyl' “ “ethoxy) - 3 - oxo^l·-propenyl ]^-24-methoxy^26v27-cyklo-— --------- —~

-9,10-secocholesta-5,7,10(19) , 22-tetraen-l, 3-diol (5Z,7E,22E)- (IS,3R,24R)-25-hydroxymethyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol

0 · 0

142 « 00 0 ·

0 0

00 0

V.

00 0 <

0 0 0

0 0 00 0 «

000 ·· (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24$)-25-hydroxymethyl-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol [5Z,7E,22E,25(E)]-(IS,3R,24R)-25-(3-oxo-1-heptenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol [5Z,7Ě,22E,25(E)]-(IS,3R,24S)-25-(3-oxo-1-heptenyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol [5Z,7E,22E,25(E,E)]-(IS,3R,24R)-25-(1-oxo-2,4-hexadieny1)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol [5Z,7E,22E,25(E,E)]-(IS,3R,24S)-25-(l-oxo-2,4-hexadienyl)-26,27-cyklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol..
3. Způsob výroby derivátů vitaminu D obecného vzorce I podle nároků 1 a 2 , vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II .

ve kterém ·· ·

143

Y’l značí vodíkový atom nebo chráněnou hydroxylovou skupinu a

Y*2 značí ochrannou skupinu hydroxyskupiny,

A’ a B’ společně značí ketoskupinu nebo jeden z obou substituentů značí popřípadě chráněnou hydroxyskupinu rf a druhý vodíkový atom a

Z’ má analogický význam jako má Z nebo má popřípadě ochranné skupiny nešouci substituenty, nechá reagovat při současném nebo sukcesivním odštěpení ochranných skupin hydroxyskupin a popřípadě parcielní, sukcesivni nebo úplné esterifikací volných hydroxylových skupin.
4. Sloučeniny obecného vzorce XII ve kterém mají Y’-^, Y’2· ^a ^6 ^vý^znaray uvedené v nároku 3 a

Rll značí vůči kyselinám labilní ochrannou skupinu analo··' «

144 gickou Υ’ι nebo Y’2 nebo tetrahydropyranylovou, tetrahydrofuranylovou, ethoxyethylenovou, methoxymethylovou nebo methoxyethoxymethylovou skupinu, jako meziprodukt pro výrobu sloučenin obecného vzorce I .
5. Použití derivátů vitaminu.D obecného vzorce I pro výrobu léčiv.
6. Použití léčiv podle nároku 5 pro terapii hyperproliferativních onemocnění kůže, jako je psoriasis, akné a ichthyosis, jakož i nádorových onemocnění a prekanceros, jako jsou střevní nádory, mammakařcinom, plicní nádory, karcinom prostaty, leukeraie, lymphony T-buněk, aktronické keratosy a ceonixdysplasie, dále onemocnění autoimunitního systému, jako je. například sklerosa multiplex, diabetes mellitus typ I , myasthenia gravis a lupus erythematodes, šokových reakcí při antolognich, allogenních nebo xenogenních transplantacích jakož i. AIDS a vedle toho přichází v úvahu terapeutická aplikace při atropickém léčení kůže nebo poranění, pro terapii sekundárního hyperparathyroidismu a renální osteodystrophie, jakož i senilní a postmenopausální osteoporosy nebo terapii degenerativních onemocnění periferního a centrálního nervového systému, jako je například Alheimerova choroba a amyothropní laterální sklerosa.
7. Použití léčiv podle nároku 5 pro terapii hyperkalcemií, jako je hypervitaminosa D, intoxikace kalcitriolem nebo jeho analogy, nebo granulomatiosních onemocnění, jako je

145 • 9 sarkodiosa¹· a tuberkulosa, paraneoplastických hyperkalcemií, jako jsou osteolytické metastázy a nádory se zvýšenou syntesou parathormon-related peptidu, hyperkalcemie při hypreparathyroidismu a pro kontrolu fertility nebo jako imunostimulanty, jakož i při honsutismu a pro terapii a profylaxi artheriosklerosy a pro terapii zánětlivých onemocnění, jako je rheumatická arthritis, morbus Crohn, colisis ulcerose a granulomatosní onemocnění.