NO317059B1

NO317059B1 - Nye vitamin D-derivater med C-25-substituenter, fremgangsmate for fremstilling av disse, mellomprodukter og anvendelse av vitamin D-derivatene ved fremstilling av legemidler

Info

Publication number: NO317059B1
Application number: NO19975852A
Authority: NO
Inventors: Andreas Steinmeyer; Gerald Kirsch; Guenter Neef; Katica Schwarz; Herbert Wiesinger; Ruth Thieroff-Ekerdt; Andreas Menrad; Martin Heberey
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1995-06-14
Filing date: 1997-12-12
Publication date: 2004-08-02
Also published as: GR3033459T3; ATE189888T1; CZ291915B6; IL118366A0; AU5693096A; US6372731B1; CZ403197A3; WO1997000242A1; TW351714B; DK0832063T3; ES2144239T3; NZ307549A; HUP9801059A3; NO975852D0; AU707942B2; CA2224440A1; IL118366A; EP0832063A1; EP0832063B1; DE59604498D1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår vitamin D-derivater med substituenter på C-25 med. generell formel I,

hvori

Yi betegner et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, en alkanoyloksygruppe med 1 til 9 C-atomer eller en aroyloksygruppe,

Y2 betegner et hydrogenatom eller en alkanoylgruppe med

1 til 9 C-atomer, eller en aroylgruppe,

Rx og R2 betegner et hydrogenatom eller danner sammen en eksosyklisk metylengruppe,

R3 og Rt betegner uavhengig av hverandre et hydrogenatom, et klor- eller fluoratom, en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, danner sammen en metylengruppe eller

danner sammen med det kvat ernære karbonatom 20 en 3-7-leddet, mettet eller umettet karbosylisk ring,

A betegner en gruppe OR' og

B betegner et hydrogenatom, eller B betegner en gruppe OR<1> og A et hydrogenatom, idet R' er et hydrogenatom eller en'rettkjedet eller forgrenet, mettet alkanoylgruppe med inntil 9 karbonatomer, eller en aroylgruppe,

Rs og R6 betegner et hydrogenatom, et klor- eller fluoratom,

en trifluormetylgruppe, en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet hydrokarbonrest med inntil 4 karbonatomer, eller R5 og Re danner sammen med karbonatomet 25 en 3-7-leddet, mettet eller umettet karbosyklisk ring, og

Z er en gruppe - C(0)-R9, hvorved

R9 betegner en rettkjedet eller forgrenet, mettet hydrokarbonrest med inntil 12 karbonatomer eller fenyl eller syklopropyl.

Foreliggende oppfinnelse angår også en fremgangsmåte for fremstilling av vitamin D-derivatet med generell formel I som er kjennetegnet ved at en forbindelse med generell formel

II

hvori Y'i betegner et hydrogenatom eller en beskyttet hydroksygruppe og Y'a betegner en hydroksybeskyttelsesgruppe, A' og B' betegner sammen en ketogruppe, eller én av substi-tuentene betegner eventuelt beskyttet hydroksygruppe og den andre betegner et hydrogenatom,

Z' har analog betydning som Z, eller betegner eventuelt substituenter med beskyttelsesgrupper,

omsettes ved samtidig eller suksessiv avspalting av hydroksy-beskyttelsesgruppene og eventuelt ved partiell, suksessiv eller fullstendig forestring av de frie hydroksygrupper.

Omfattet av oppfinnelsen er også mellomprodukter, som er kjennetegnet ved at de har den generelle formel XII

hvori

Y'i, Y'2( Rs og R6 har betydningene angitt ovenfor, og

Rn betegner en syrelabil beskyttelsesgruppe analog med Y'i eller Y<*>2, eller en tetrahydropyranyl-, tetrahydrofuranyl, etoksyetylen-, metoksymetyl- eller metoksyetoksymetylgruppe.

Herværende oppfinnelse angår også anvendelse av vitamin D-derivatet med generell formel I for fremstilling av legemidler.

De mulige alkanoyl-, hhv. alkanoyloksygrupper, med 1 til 9 C-atomer som er mulige for restene Yx og Y2, er spesielt avledet av mettede karboksylsyrer. Disse rester kan være sykliske, asykliske, karbosykliske eller heterosykliské. De foretrukne rester er avledet fra Ci til C9-, spesielt C2 til C5-alkankarboksylsyrer, som f.eks. acetyl(oksy)-, propionyl-(oksy)-, butyryl(oksy)syre. Som aroyl(oksy)grupper er benzoyl-(oksy)- og substituerte benzoyl(oksy)-grupper foretrukne.

For R3 og R4 gjelder de følgende foretrukne kombinasjoner: R3 = H, R4 = metyl eller R3 = metyl, R3 = H, R3 = F, R4 = metyl eller R3 = metyl, R4 = F; R3, R4 = metyl; R3 og R4 danner sammen en metylengruppe, eller danner sammen med tertiære karbonatom 20 en syklopropylring.

For A og B gjelder de følgende foretrukne kombinasjoner: A = OH, B = H eller A = H, B = OH. For Rs og R6 gjelder de følgende foretrukne kombinasjoner: R5, Rs = metyl eller etyl; R5 og R6 danner sammen med karbonatom 25 en syklopropyl-, syklobutyl-, syklopentyl- eller sykloheksylring. Spesielt foretrukket er tilfellene hvor R5, R6 = metyl og hvor R5 og R6 sammen med karbonatom 25 danner en syklopropylring.

For Z gjelder de følgende preferanser: Z = -C(0)-R9, hvorved R9 kan betegne en rettkjedet eller forgrenet, mettet hydrokarbonrest med inntil 12 karbonatomer, eller kan også være karboksylisk eller heterosyklisk, eller kan oppvise slike partialstrukturer og kan også være perfluorert.

For R9 gjelder de følgende spesielle preferanser: R9 = metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, i-propyl, i-butyl, t-butyl, 1-butenyl, 1-pentynyl, 1-butynyl, 1-pentynyl, fenyl, furanyl, pyridinyl, trifluormetyl, per-fluoretyl, perfluorpropyl, perfluorbutyl, perfluorpentyl eller

perfluorheksyl.

For Z gjelder videre de følgende preferanser:

Z , hvor Ru = Ci-do-alkyl eller alkoksy (rettkjedet, forgrenet, mettet, umettet, syklisk) eller

Z = , hvor R13 = Ci-Ci0-alkyl (rettkjedet, forgrenet, mettet, umettet, syklisk), idet Ri3 også kan inneholde substituenter (ketogrupper, hydroksygrupper, karboksylsyreestere,

-amider, halogener).

Spesielt foretrukne ifølge foreliggende oppfinnelse er de følgende forbindelser: (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(1-oksopentyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(1-oksopentyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol,

{5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-acetyl-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10 (19),22-tetraen-l,3,24-triol,

(5Z,7E,22E)-{IS,3R,24S)-25-acetyl-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10 (19),22-tetraen-l,3,24-triol,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(1-oksopropyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(1-oksopropyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(1-oksobutyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(1-oksobutyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(1-oksoheksyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(1-oksoheksyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(1-oksoheptyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(1-oksoheptyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol,

- (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(1-oksooktyl)-26,27-syklo-

9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol,

(5Z,7E,22E) - (1S,3R,24S) -25- (1-oksooJctyl) -26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(1-oksononyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(1-oksononyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-benzoyl-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol,

(5Z,7E/22E)-(1S/3R,24S)-25-benzoyl-26,27-syklo-9,10 - secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-<2-furanylkarbonyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(2-furanylkarbonyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10 (19),22-tetraen-1,3,24-triol,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(2,2-dimetyl-l-oksopropyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(2,2-dimetyl-1-oksopropyl) -26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(2-pyridinylkarbonyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol ,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(2-pyridinylkarbonyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol ,

[5Z,7E,22E,25(E)]-(IS,3R,24R)-25-(l-okso-2-heksenyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol,

[5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24S)-25-(l-okso-2-heksenyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol ,

(52,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(l-okso-2-heksynyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol,

(52,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(l-okso-2-heksynyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(syklopropylkarbonyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l(3,24-triol ,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(syklopropylkarbonyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol ,

[5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24R)-25-(3-etoksy-3-okso-1-propenyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol,

[5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24S)-25-(3-etoksy-3-okso-l-propenyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol,

[5Z,7E,22E,25(E)]-(IS,3R,24R)-25-[3-(1,1-dimetyl-etoksy)-3-okso-1-propenyl]-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol,

[5Z,7E,22E,25(E)]-(IS,3R,24S)-25-[3-(1,1-dimetyl-etoksy)-3-okso-1-propenyl]-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5, 7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol,

[5Z,7E,22E,25(E)]-(IS,3R,24R)-25-(3-propoksy-3-okso-1-propenyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l , 3,24-triol,

[5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24S)-25-(3-propoksy-3-okso-1-propenyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l , 3,24-triol,

[5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24R)-25-(3-butoksy-3-okso-1-propenyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol,

[5Z,7E,22E,25(E)]-(IS,3R,24S)-25-(3-butoksy-3-okso-1-propenyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol,

(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(S)]-25-(1-hydroksy-2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluorpentyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta- 5, 7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol,

(5Z,7E,22E)-[IS,3R,24S,25(R)]-25-(1-hydroksy-2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluorpentyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5, 7,10 (19),22-tetraen-1,3,24-triol,

(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(S)]-25-(1-hydroksy-2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-tridekafluorheptyl)-2 6,2 7 -syklo-

9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol,

(52,7E,22E)-[IS,3R,24S,25(R)]-25-(1-hydroksy-2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-tridekafluorheptyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(trifluoracetyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10 (19),22-tetraen-l,3,24-triol,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(trifluoracetyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(perfluoretylkarbonyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol ,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(perfluoretylkarbonyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(perfluorpropylkarbonyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol ,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(perfluorpropylkarbonyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol ,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(perfluorbutylkarbonyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol ,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(perfluorbutylkarbonyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol ,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(perfluorpentylkarbonyl)-2 6,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(perfluorpentylkarbonyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol,

(5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-25-(perfluorheksylkarbonyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(perfluorheksylkarbonyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-

triol,

(52,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-acetyl-20-metyl-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10 (19),22-tetraen-l,3,24-triol,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-acetyl-20-metyl-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-20-metyl-25-(1-oksopropyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol ,

(5Z, 7E,22E)-(IS,3R,24S)-20-metyl-25-(1-oksopropyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol ,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-metyl-25-(1-oksobutyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol ,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-metyl-25-(1-oksobutyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol ,

(52,7E,22E)-(IS,3R,24R)-20-metyl-25-(1-oksopentyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol ,

(52,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-metyl-25-(1-oksopentyl)-2 6,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol ,

(52,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-metyl-25-(1-oksoheksyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol ,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-metyl-25-(1-oksoheksyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-20-metyl-25-(1-oksoheptyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-20-metyl-25-(1-oksoheptyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol ,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-metyl-25-(1-oksooktyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-metyl-25-(1-oksooktyl) - 26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol ,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-20-metyl-25-(1-oksononyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-. triol,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-metyl-25-(1-oksononyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol ,

(7E,22E)-(1R,3R,24R)-25-acetyl-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol,

(7E,22E)-(1R,3R,24S)-25-acetyl-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol,

(7E,22E)-(1R,3R,24R)-25-(1-oksopropyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol,

(7E,22E)-(1R,3R,24S)-25-(1-oksopropyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol,

(7E,22E)-(1R,3R,24R)-25 -(1-oksobutyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol,

(7E,22E)-(1R,3R,24S)-25-(1-oksobutyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol,

(7E,22E)-(1R,3R,24R)-25-(1-oksopentyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol,

(7E,22E)-(1R,3R,24S)-25-(1-oksopentyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol,

(7E,22E)-(1R,3R,24R)-25-(1-oksoheksyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol,

(7E,22E)-(1R,3R,24S)-25-(1-oksoheksyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol,

(7E,22E)-(1R,3R,24R)-25-(1-oksoheptyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol,

(7E,22E)-(IR,3R,24S)-25-(1-oksoheptyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol,

(7E,22E)-(1R,3R,24R)-25-(1-oksooktyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol,

(7E,22E)-(1R,3R,24S)-25-(1-oksooktyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol,

(7E,22E)-(1R,3R,24R)-25-(1-oksononyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol,

(7E,22E)-(1R,3R,24S)-25-(1-oksononyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol,

(7E,22E)-(1R,3R,24R)-25-acetyl-20-metyl-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol,

(7E,22E)-(1R,3R,24S)-25-acetyl-20-metyl-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol,

(7E,22E)-(1R,3R,24R)-20-aretyl-25-(1-oksopropyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol,

(7E,22E)-(1R,3R,24S)-20-metyl-25-(1-oksopropyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol,

(7E,22E)-(1R,3R,24R)-20-metyl-25-(1-oksobutyl)-26,27-syklo-19-nor-9, 10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol,

(7E,22E)-(1R,3R,24S)-20-metyl-25-(1-oksobutyl)-26,27-syklo- 19 -nor- 9, 10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol,

(7E,22E)-(1R,3R,24R)-20-metyl-25-(1-oksopentyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol ,

(7E,22E)-(1R,3R,24S)-20-metyl-25-(1-oksopentyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol ,

(7E,22E)-(1R,3R,24R)-20-metyl-25-(1-oksoheksyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol ,

(7E,22E)-(IR,3R,24S)-20-metyl-25-(1-oksoheksyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l, 3, 24-triol,

(7E,22E)-(1R,3R,24R)-20-metyl-25-(1-oksoheptyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol ,

(7E,22E)-(1R,3R,24S)-20-metyl-25-(1-oksoheptyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol,

(7E,22E)-(1R,3R,24R)-20-metyl-25-(1-oksooktyl)-26,27-syklo-19-nor-9, 10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol,

(7E,22E)-(1R,3R(24S)-20-metyl-25-(1-oksooktyl)-26,27-syklo- 19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol,

(7E,22E)-(1R,3R,24R)-20-metyl-25-(1-oksononyl)-26,27-syklo- 19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol,

(7E,22E)-(1R,3R,24S)-20-metyl-25-(1-oksononyl)-26,27-syklo- 19 -nor- 9, 10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol,

(5Z,7E,22E)-[IS,3R,25(R)]-1,3-dihydroksy-25-(1-hydroksy-2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluorpentyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-on,

(5Z, 7E,22E)-[1S,3R,25(S)]-1,3-dihydroksy-25-(1-hydroksy-2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluorpentyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-on,

(5Z,7E,22E)-[IS,3R,25(R)]-1,3-dihydroksy-25-(1-hydroksy-2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-tridekafluorheptyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-on,

(5Z,7E,22E)-[1S,3R,25(S) ] -1,3-dihydroksy-25-(1-hydroksy-2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-tridekafluorheptyl) - 2 6, 2 7 - syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-on,

(5Z,7E,22E)-(3R,24R)-25-acetyl-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-3,24-diol,

(5Z,7E,22E)-(3R,24S)-25-acetyl-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-3,24-diol,

(5Z,7E,22E)-(3R,24R)-25-(1-oksopropyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-3,24-diol,

(5Z,7E,22E)-(3R,24S)-25-(1-oksopropyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-3,24-diol,

(5Z,7E,22E)-(3R,24R)-25-(1-oksobutyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-3,24-diol,

(5Z,7E,22E)-(3R,24S)-25-(1-oksobutyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-3,24-diol,

(5Z,7E,22E)-(3R,24R)-25-(1-oksopentyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-3,24-diol,

(5Z,7E,22E)-(3R,24S)-25-(1-oksopentyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-3,24-diol,

(5Z,7E,22E)-(3R,24R)-25-(1-oksoheksyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-3,24-diol,

(5Z,7E,22E)-(3R,24S)-25-(1-oksoheksyl)-26,27-syklo-

9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-3,24-diol,

(5Z,7E,22E)-(3R,24R)-25-(1-oksoheptyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-3,24-diol,

(5Z,7E(22E)-(3R,24S)-25-(1-oksoheptyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-3,24-diol,

(5Z,7E,22E)-(3R,24R)-25-(1-oksooktyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-3,24-diol,

(5Z,7E,22E)-(3R,24S)-25-(1-oksooktyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-3,24-diol,

(5Z,7E,22E)-(3R,24R)-25-(1-oksononyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-3,24-diol,

(5Z,7E,22E)-(3R,24S)-25-(1-oksononyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-3,24-diol,

[5Z,7E,22E,25(E)]-(IS,3R,24R)-25-[3-(1,1-dimetyl-etoksy)-3-okso-1-propenyl]-24-metoksy-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3-diol,

[5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24S)-25-[3-(1,1-dimetyl-etoksy)-3-okso-1-propenyl]-24-metoksy-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3-diol,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-hydroksymetyl-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10 (19),22-tetraen-l,3,24-triol,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-hydroksymetyl-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol,

[5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24R)-25-(3-okso-l-heptenyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol,

[5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24S)-25-(3-okso-l-heptenyl)-2 6,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol ,

[5Z,7E,22E,25(E,E)]-(IS,3R,24R)-25-(l-okso-2,4-heksadienyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol,

[5Z,7E,22E,25(E,E)]-(1S,3R,24S)-25-(l-okso-2,4-heksadienyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l , 3 , 24-triol .

De naturlige vitaminer D2 og D3 (se generell formel for vitamin D) er i seg selv biologisk inaktive og omdannes først etter hydroksylering på C-atom 25 i leveren, og på CV atom 1 i nyrene, til biologisk aktive metabolitter [la,25-di-hydroksyvitamin D3 (calcitriol) hhv. -D2] - Virkningen av de aktive metabolitter består i regulering av kalsium- og fosfat-konsentrasjonen i serum; de virker mot en reduksjon av kalsiumkonsentrasjonen i serum ved at kalsiumabsorpsjonen i tarmen forhøyes, og fordrer under bestemte forhold kalsium-mobilisering fra benvevene.

Foruten deres utpregede virkning på kalsium- og fosfatstoffskiftet besitter de aktive metabolitter av vitamin D2 og D3, og deres syntetiske derivater, en proliferasjonshemmende og differensieringsstimulerende virkning på tumor-celler og normale celler, slik som f.eks. hudceller. Det ble videre funnet en utpreget virkning på celler i immunsystemet

(hemming av proliferasjon og interleukin 2-syntesen hos lymfo-cytter, forhøyelse av cytotoksisitet og fagocytose in vitro av monocytter), slik som ytrer seg ved en immunmodulatorisk virkning, og til sist ble det, som følge av en aktiverende, virkning på bendannende celler, funnet en økt bendannelse hos normale og osteoporetiske rotter [R. Bouillon et al., "Short term course of l,25(OH)2D3 stimulates but not osteoclasts". Calc. Tissue Int. 49, 168-173 (1991)].

Alle virkninger formidles gjennom binding til vitamin D-reseptoren. Som følge av bindingen blir aktiviteten av spesifikke gener regulert.

Ved anvendelse av de biologisk aktive metabolitter av vitamin D2 og D3 frembringes en toksisk virkning på kalsiumstoffskiftet (hyperkalsemi).

Ved strukturell manipulering av sidekjeden kan terapeutisk nyttige virkningskvaliteter atskilles fra den uønskede hyperkalsemiaktivitet. En egnet strukturvariasjon er innføring av 24-hydroksyderivater.

la-cholecalciferol hydroksylert i 24-stilling fremgår allerede fra DE 25 26 981. De har en lavere toksisitet enn det tilsvarende ikke-hydroksylerte la-cholecalciferol. 24-hydroksyderivater er dessuten beskrevet i de følgende patent-søknader: DE 39 33 034, DE 40 03 854, DE 40 34 730, EP 0 421 561, EP 0 441 467, WO 91/12238.

Til sist er det i WO 94/07853 og C 24-hydroksylerte 25-karboksylsyrederivater av calcitriol som oppviser et gunstigere virkningsspektrum enn calcitriol. Mens evnen til å utløse en hyperkalsemi blir betydelig svekket, opprettholdes de proliferasjonshemmende og differensieringsstimulerende virkninger.

I forhold til disse strukturelt analoge forbindelser utmerker forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse seg ved at de oppviser en sterkere virkning på celledifferensieringen, mens virkningen på kalsiumstoffskiftet ikke øker.

Vitamin D-aktiviteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen bestemmes ved hjelp calcitriolreseptortesten. Den utføres under anvendelse av et spesifikt reseptorprotein fra tarmen fra unge griser.

Reseptorinneholdende bindingsprotein inkuberes med <3>H-calcitriol (5 x 10"<10> mol/liter) i et reaksjonsvolum på 0,270 ml, i fravær og nærvær av prøveforbindelsen, i 2 timer ved 4 °C i et testrør. For atskillelse av fritt og reseptor-bundet calcitriol utføres en absorpsjon på aktivt karbon-dekstran. Ved denne absorpsjon tilsettes 250 pl av en aktivt kull-dekstran-suspensjon til hvert testrør og inkuberes ved 4 °C i 20 minutter. Deretter sentrifugeres probene ved 10 000 x g i 5 minutter ved 4 °C. Supernatanten dekanteres fra og måles etter én times ekvilibrering i Picofluor 15™ i p-teller.

De kompetitive kurver som oppnås med forskjellige konsentrasjoner av prøveforbindelsen og referanseforbindelsen {umerket calcitriol) ved konstant konsentrasjon av standard-forbindelsen (<3>H-calcitriol) sammenlignes med hverandre og en

kompetitivitetsfaktor (KF) bestemmes.

Denne faktor er definert som den kvotient fra konsentrasjonen av prøveforbindelsen og referanseforbindelsen som fordres for 50 % kompetivitet:

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har det til felles at de alle har en betraktelig affinitet for calcitriolreseptoren.

For bestemmelse av den akutte hyperkalsemiske virkning av calcitriolderivater ble den etterfølgende beskrevne test utført:

Virkningen av kontroll (løsningsgrunnlag), referanseforbindelse (1,25 (OH) 2-D3=calcitriol) og testforbindelse ble testet etter en enkel subkutan administrering i grupper på 10 friske hannrotter (140-170 g). Rottene ble under forsøkstiden oppbevart i spesielle bur for bestemmelse av utskillelse av vann og mineralstoffer. Urinen ble samlet i to fraksjoner (0-16 timer og 16-22 timer). En oral tilførsel av kalsium (0,1 mM kalsium i 6,5 % a-hydroksypropylcellulose, 5 ml/dyr) etter 16 timer, erstattet det manglende kalsiumopptak på grunn av mangelen på foring. Ved slutten av forsøket ble dyrene avlivet ved dekapitering og blod ble tappet for bestemmelse av kalsiumverdier i serum. Den primær screeningsundersøkelse in vivo ble en enkelt standarddose testet (200 ug/kg). For utvalgte forbindelser ble resultatet bestemt ved oppstilling av en dose-virkningsrelasjon.

En hyperkalsemisk virkning viser seg i forhold til kontrollen ved forhøyede serum-kalsiumspeilverdier.

Signifikansen for observert forskjeller mellom forbindelsesgrupper og kontroller, så vel som mellom testforbindelse og referanseforbindelse, bestemmes med egnede statistiske fremgangsmåter. Resultatet angis som doserelasjon DR (DR = faktor testforbindelsesdose/referanseforbindelsesdose

for sammenlignbare virkninger).

Den differensieringsstimulerende virkning av calcitriolanaloger blir likeledes påvist kvantitativt.

Det er kjent i litteraturen (Mangelsdorf, D. J. et al., J. Cell. Biol. 38:391-398 (1984)) at behandlingen av humane leukemiceller (promyelozyttcellelinje HL 60) in vitro med calcitriol induserer differensieringen av cellene til makrofager.

HL 60-celler dyrkes i vevskulturmedium (RPMI 10 % kalvefosterserum) ved 3 7 °C i en atmosfære av 5 % C02 i luft.

For testing av forbindelser avsentrifugeres cellene og 2,0 x 10s celler/ml tilsettes til vevskulturmedium uten innhold av fenolrødt. Testforbindelsene oppløses i etanol og fortynnes med vevskulturmedium uten fenolrødt til den ønskede konsentrasjon. De fortynnede prøver blandes med cellesuspen-sjonen i et forhold på 1:10 og 100 ul av hver av disse celle-suspensjoner tilsatt forbindelser pipetteres over i en fordypning på en 96-brønners plate. For kontroll, tilsettes en cellesuspensjon en analog mengde løsningsmiddel.

Etter inkubasjon i 96 timer ved 37 °C i 5 % C02 i luft blir det til hver fordypning på den 96-brønners plate med cellesuspensjon tilsatt 100 ul av en NBT-TPA-løsning (nitro-blåtetrazolium (NBT), sluttkonsentrasjon i preparatet 1 mg/ml, tetradekanoylforbolmyristat-13-acetat (TPA), sluttkonsentrasjon i preparatet 2 x 10"<7> mol/l) .

Ved inkubasjon i 2 timer ved 3 7 °C og 5 % C02 i luft blir, som følge av den intracellulære oksygenradikalfrigiv-else, stimulert gjennom TPA, NBT redusert til uoppløselig formazan i cellene som er differensiert til makrofager.

For å stanse reaksjonen avsuges fordypningene i 96-brønners platen og cellene fikseres til platebunnen ved tilsetning av metanol og tørkes etter fiksering. For oppløsning av de dannede intracellulære formazankrystaller blir det i hver fordypning pipettert 100 ug kaliumhydroksid (2 ml/l) og 100 ul dimetylsulfoksid og fordypningene blir bestrålt i 1 minutt med ultralyd. Konsentrasjonen av formazan måles spektralfotometrisk ved 650 nm.

Som mål for differensieringsinduksjonen av HL 60-cellene til makrofager gjelder konsentrasjonen av dannet formazan. Resultatet angis som doserelasjon (DR = faktor test-forbindelsesdose/referanseforbindelsesdose for sammenlignbare halvmaksimale virkninger.

Resultatene fra calcitriol-reseptortesten, så vel som bestemmelsen av doserelasjonen til differensieringsinduksjonen av HL 60-celler og doserelasjonen for hyperkalsemi, er sammen-fattet i det etterfølgende (tabell 1): Utvalgte testforbindelser: (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-acetyl-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 7b,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(1-oksobutyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 8b,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-benzoyl-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10 (19),22-tetraen-l,3,24-triol 10b,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(syklopropylkarbonyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 12b,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(2,2-dimetyl-l-oksopropyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol 15b,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(l-okso-2-heksynyl)-26,27-syklo- 9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 19b,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-acetyl-20-metyl-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 33a,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-acetyl-20-metyl-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 33b,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-metyl-25-(1-oksobutyl)-2 6,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 35a,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-metyl-25-(1-oksobutyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 35b,

(7E,22E)-(1R,3R,24R)-25-acetyl-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol 55b,

(7E,22E)-(1R,3R,24S)-25-acetyl-20-metyl-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol 81a,

(7E,22E)-(1R,3R,24R)-25-acetyl-20-metyl-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol 81b.

Sammeniignings forb indeIser:

Calcitriol

De oppførte forbindelser viser, foruten en affinitet til vitamin D-reseptor som er sammenlignbar med calcitriol, delvis en sterkere celledifferensierende aktivitet.

Induksjonen av en hyperkalsemi inntreffer derimot først ved meget høyere doser enn for calcitriol {f.eks. doserelasjon for 7b = 300, 8b = 100, 15b = 300, 19b > 300, calcitriol DR = 1).

På grunn av den reduserte egenskap til å utløse en hyperkalsemi er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse spesielt egnede for fremstilling av legemidler for behandling av sykdommer som er kjennetegnet ved en hyperproliferasjon og manglende celledifferensiering. Til disse sykdommer regnes

hyperproliferative hudsykdommer (psoriasis, pituriasis subia pilasis, akne, ichthiose) så vel som tumorsykdommer og pre-cancerøse sykdommer (f.eks. tarmtumorer, mammakarsinom, lungetumorer, prostatakarsinom, leukemier, T-cellelymfom, melanom, batazell larzin, skvamøs karsinom, aktiniske keratoser, cervixdysplasier, metastaserende tumorer av enhver type).

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også egnede for behandling og profylakse av sykdommer som er kjennetegnet ved en forstyrrelse av likevekten i immunsystemet. Til disse regnes eksemer og sykdommer på atopiske hormonområde, så vel som autoimmunsykdommer som f.eks. multippel sklerose, diabetes mellitus type I, myasthenia gravis, lupus erythematodes, sklerodermi, bulløse hudsykdommer (pemfigus, pemfigoid), dessuten avstøtningsreaksjoner ved autologe, allogene eller xenogene transplantasjoner, så vel som AIDS. Ved alle disse sykdommer kan de nye forbindelsene med generell formel I fordelaktig kombineres med andre immunsuppresjonsvirksomme stoffer som syklosporin A, FK 506, rapamycin og anti-CD 4-antistoffer.

Forbindelsene er likeledes egnet for terapi av sekundær hyperparatyreoidisme og renal osteodystrofi, som følge av calcitriolenets egenskap for å senke parathormon-syntesen.

På grunn av tilstedeværelse av vitamin D-konseptoren i de insulinproduserende celler i bukspyttkjertelen er forbindelsene, på grunn av forhøyelse av insulinsekresjonen, egnede for terapi av diabetes mellitus type II.

Det ble videre overraskende funnet at, ved topisk applisering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen på huden til mus, rotte og marsvin, kan det induseres en økt hudrødhet og økning av epidermistykkelsen. Økningen av hudrødhet bestemmes ved forhøyelsen av hudoverflatens rødhetsverdi som kan kvantifiseres med et fargemålingsapparat. Rødhetsverdien blir etter applisering tre ganger med forbindelse (dose 0,003 %) med 24 timers mellomrom, typisk forhøyet 1,5 ganger. Økningen av epidermistykkelsen kvantifiseres i et histologisk preparat. Den blir typisk forhøyet med ca. 2,5 ganger. Antallet av prolifererende epidermisceller (celler i S-fasen i celle-syklusen) bestemmes ved hjelp av strømningscytometri og blir typisk forhøyet med en faktor på 6. Disse egenskaper til 25-karboksylderivatene i vitamin D-rekken ifølge foreliggende oppfinnelse kan egnet vises ved terapeutisk anvendelse på atropisk hud, slike som opptrer ved naturlig hudendring som følge av forhøyet lyseksponering eller medikamentelt indusert hudatropi ved behandling med glukokortikoider.

Det kan videre antas at sårhelingen ved topisk applisering av de nye forbindelser kan akselereres. 1 cellepopulasjoner i hårfollikler som bidrar avgjør-ende til hårvekst, hhv. hårsyklusregulering, kan det påvises vitamin D3-reseptorproteiner (Stumpf, W. E. et al., Cell Tissue Res. 238:489-496; Milde, P. et al., J. Invest. 57:230-239, 1991). I isolerte hårfollikkelkeratinocytter er det dessuten funnet in vitro en proliferasjonsinhiberende og differensieringsstimulerende innvirkning av 1,25-(OH) 2-D3.

Fra kliniske observasjoner er det kjent at den vitamin D3-resistente rakitt hyppig opptrer sammen med en alopesi som viser seg tydelig i den tidlige barnealder. Eksperimentelle resultater viser at vitamin D3-bindingsstedet for VDR er mutert ved denne sykdom, dvs. defekt (Kristjansson, K. et al., J. Clin. Invest. 92:12-16, 1993). Keratinocytter som isoleres fra hårfolliklene fra disse pasienter reagerer in vitro ikke ved tilsetning av 1,25-(OH) 2-D3 (Arase, S. et al., J. Dermatol. Science 2, 353-360, 1991).

Fra disse funn kan det utledes en avgjørende rolle for 1,25 D3 på reguleringen av hårveksten.

Disse analoger egner seg derfor spesielt til fremstilling av legemidler eller for behandling av sykdommer som er forbundet med en forstyrret hårvekst (androgenetisk alopesi, alopecia areata/totalis, kjemoterapiindusert alopesi), eller for understøttelse av den fysiologiske hårvekst .

Den senile og postmenopausale osteoporose er kjennetegnet ved en forhøyet benomsetning med en spesielt negativ balanse. På grunn av benatrofien, spesielt av trabekulære ben, inntreffer det i forsterket grad benbrudd. På grunn av den fordrede virkning av calcitriol, både på antallet og syntese-styringen av bennydannende celler (osteoblaster), er forbindelsene ifølge oppfinnelsen egnet til terapi og profylakse av senil og postmenopausal osteoporose (EP 0 634 173 Al), steroidindusert osteoporose samt for akselerert heling av kunstige ledd. For terapi av de forskjellige former av osteoporose kan de fordelaktig kombineres med østradiol eller andre derivater av østrogen.

Til sist kan det vises at calcitriol øker syntesen av et vekstmiddel for nerveceller (nervevekstfaktor) [M. S. Saporito et al. Brain Res. 633, 189-196 (1994)]. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen egner seg derfor til behandling av degenerative sykdommer i dét perifere og sentrale nervesystem, slik som Alzheimers sykdom og amyotrofisk lateralsklerose.

Det ble dessuten funnet at bestemte forbindelser med generell formel I overraskende antagoniserer virkningen av calcitriol i HL 60-celler. I rekken av 25-alkylderivater viser forbindelsene med økende kjedelengde på karbonylgruppen en betydelig svakere differensieringsstimulerende agonistisk aktivitet i HL 60-celler (tabell 2) ved den samme gode reseptoraffinitet.

Utvalgte testforbindelser med antagonistisk virkning: (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(1-oksopentyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 6b,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(1-oksoheksyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 9b,

[5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24R)-25-(l-okso-2-heksenyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 18b,

[5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24R)-25-(3-etoksy-3-okso-1-propenyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol 24b,

[5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24R)-25-[3-(1,1-dimetyl-etoksy)-3-okso-1-propenyl]-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19) , 22-tetraen-l,3,24-triol 26b,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-metyl-25-(1-oksooktyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 43a,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-raetyl-25-(1-oksooktyl) - 26,27-syklo-9,l0-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol 43b,

(7E,22E)-(1R,3R,24R)-25-(1-oksopentyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol 58b,

(7E,22E)-(1R,3R,24R)-25-(1-oksoheksyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol 61b,

(7E,22E)-(1R,3R,24R)-25-(1-oksoheptyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol 64a,

(7E,22E)-(IR,3R,24R)-20-metyl-25-(1-oksoheksyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol 87b.

Sammenligningsforbindelse:

Calcitriol

Forbindelsene 6b, 9b, 18b, 24b, 26b, 43a, 43b, 58b, 61b, 64a og 87b antagoniserer virkningen av calcitriol i HL 60-celler. Denne egenskap vedvarer med økende kjedelengde i resten Z i den generelle formel I.

Slike forbindelser som antagoniserer virkningen av calcitriol kan anvendes ved terapi av hyperkalsemier, slik som f.eks. ved hypervitaminose D eller forgiftning med calcitriol og calcitriolaktige virksomme forbindelser, eller ved forhøyet ekstrarenal calcitriolsyntese ved granulomatøse sykdommer (sarkoidose, tuberkulose). Også paraneoplastiske hyper-kal semier (f.eks. ved osteolytiske metastaser og tumorer med forhøyet syntese av parathormonbeslektet peptid) så vel som ved hyperkalsemi ved hyperparatyreoidisme.

Calcitriolantagonister anvendes også for fertilitetskontroll. I reproduksjonskanalen hos hunn- og hanndyr ut-trykkes vitamin D-reseptoren. Det er kjent at den kvinnelige og mannlige fertilitet hos vitamin D-manglende dyr er redusert. Ved korttidssubstitusjon av calcitriol kan reproduk-sjonsytelsen forhøyes. Calcitriolantagonister er således i stand til å påvirke den kvinnelige og mannlige fertilitet.

Fordi calcitriol har en immunundertrykkende virkning kan calcitriolreseptorantagonister også anvendes som immunstimulerende middel, f.eks. ved svekkelse av infeksjonsbeskyt-telse.

Det er kjent at calcitriol kan modulere hårvekst. Calcitriolantagonister kan derfor anvendes terapeutisk ved uønsket hårvekst, f.eks. ved hirsutisme.

En nødvendig rolle for vitamin D ved dannelse av arteriosklerotiske plakker har vært kjent i lang tid. Ved slike blodkarlesjoner er det funnet en økt mengde av et calcitriolregulert protein, osteopontin, som tilskrives en rolle ved blodkarforkalkning [R. Eisenstein et al., Arch. Path. 77, 27-35 (1964), L. A. Fitzpatrick et al., J. Clin. Invest. 94, 1597-1604 (1994)]. Calcitriolantagonister er dessuten egnede for terapi og profylakse av alle uttrykksformer for arteriosklerose.

Til sist er calcitriolantagonister, som følge av egenskapen hos calcitriol, egnede til å forhøye uspesifikke immunreaksjoner i monocyttceller, for terapi av inflammator-iske sykdommer med spesielt kronisk natur, Blik som reumatoid artritt, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa og granulomatøse sykdommer som sarkoidose og andre fremmedlegemereaksjoner.

Foreliggende oppfinnelse angår også farmasøytiske preparater som inneholder minst én forbindelse med generell formel I sammen med en farmasøytisk forenlig bærer.

Forbindelsene kan formuleres som løsninger i farma-søytisk forenlige løsningsmidler, eller som emulsjoner, suspensjoner eller dispensjoner i egnede farmasøytiske løsningsmidler eller bærere, eller som piller, tabletter eller kapsler som på kjent måte inneholder faste bærerstoffer. For topisk anvendelse formuleres forbindelsene fortrinnsvis som kremer eller salver, eller i en lignende legemiddelform egnet for topisk anvendelse. Enhver slik formulering kan også inneholde andre farmasøytisk forenlige og ikke-toksiske hjelpe-stoffer, slik som stabilisatorer, antioksidanter, bindemidler, fargestoffer, emulgatorer eller smakskorrigerende midler. Forbindelsene administreres fortrinnsvis ved injeksjon eller intravenøs inflammasjon av egnede sterile løsninger, eller som orale doseringer gjennom spiserøret, eller topisk i form av kremer, salver, lotions eller egnede transdermale plastere, slik som beskrevet i EP-A 0 387 077.

Den daglige dose ligger ved 0,1 ug/pasient/dag -

1 000 ug (1 mg)/pasient/dag,

fortrinnsvis 1,0 ug/pasient/dag - 500 pg/pasient/dag. Fremstilling av vitamin D-derivater med generell formel I utføres ifølge foreliggende oppfinnelse fra en forbindelse med generell formel II,

hvori .Y'i betegner et hydrogenatom eller en beskyttet hydroksygruppe og Y'2 betegner en hydroksybeskyttelsesgruppe.

Beskyttelsesgruppene er fortrinnsvis alkyl-, aryl-eller blandede alkylarylsubstituerte silylgrupper, f.eks. tri-metylsilyl- (TMS), trietylsilyl- (TES), tert.-butyldimetyl-. silyl- (TBDMS), tert.-butyldifenylsilyl- (TBDPS) eller triiso-propylsilylgrupper (TIPS) eller en annen kjent hydroksybeskyttelsesgruppe (se T. W. Greene, P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. utg., John Wiley & Sons, 1991).

A<1> og B<1> kan samlet betegne en ketogruppe, eller én av de to substituenter kan betegne en eventuelt beskyttet hydroksygruppe og den andre et hydrogenatom (f.eks. en silyl-beskyttelsesgruppe som definert ovenfor, tetrahydrofuranyl-, tetrahydropyranyl-, metoksymetyl-, metoksyetoksymetyl- eller trimetyls ilyletoksymetylgruppe).

Z' kan ha en analog betydning som Z eller eventuelt inneholde beskyttelsesgruppebærende substituenter (f.eks. hydroksybeskyttelsesgrupper ifølge definisjonen ovenfor). Ved samtidig eller suksessiv avspalting av hydroksybeskyttelses-gruppene og eventuelt ved partiell, suksessiv eller fullstendig forestring av de frie hydroksygrupper, overføres en forbindelse II til en forbindelse med generell form I. Ved avspalting av silylbeskyttelsesgrupper en trimetylsilyl-etoksymetylgruppe anvendes tetrabutylammoniumfluorid, hydro-genfluorid eller hydrogen/pyridin; de øvrige etergrupper avspaltes under katalytisk innvirkning av syre, spesielt p-toluensulfonsyre, pyridin-p-toluensulfonat, eddiksyre, saltsyre, fosforsyre eller en sur ionebytter.

Forestringen av de frie hydroksygrupper kan utføres etter kjente fremgangsmåter med de tilsvarende karboksylsyre-klorider, -bromider eller -anhydrider.

Atskillelse av diastereomerer (f.eks. med hensyn til C-24) kan utføres etter det siste trinn, eller etter ethvert av de foregående trinn.

Fremstilling av utgangsforbindelser for generell formel II utgår, alt etter det endelig ønskede substitusjons-mønster i 10- og 2 0-posisjon, fra forskjellige startforbind-

else.

For fremstilling av forbindelser med generell formel

II hvori Ri og R2 samlet betegner en eksosyklisk metylengruppe, utgås det fra det kjente aldehyd III [M. Calverley Tetrahedron 43, 4609 (1987), WO 87/00834]

For Y'i og Y'2 gjelder de allerede anvendte definisjoner. Andre beskyttelsesgrupper enn de som er nevnt i litteraturen kan fremstilles ved hjelp av analoge fremgangsmåter under anvendelse av tilsvarende modifiserte silyl-klorider (f.eks. tert.-butyldifenylsilylklorid i stedet for tert.-butyldimetylsilylklorid). Under utelatelse av de tilsvarende trinn for la-hydroksylering kan det fremstilles derivater av typen Y'i = H.

Forbindelsene med generell formel III overføres ved hjelp av kjente fremgangsmåter til aldehyder med generell formel IV (WO 94/07853),

For R3 og R4 gjelder de allerede anvendte definisjoner.

For oppbygging av sidekjeden kan det anvendes både forbindelser med generell formel III og forbindelser med generell formel IV. Som et eksempel beskrives i det etterfølg-ende omsetning av forbindelser med generell formel III. Analogt med den etablerte sekvens (WO 94/07853) kan det således dannes karboksylsyreamider med generell formel V,

hvor Y'i, Y'2( R5 og R6 har de allerede nevnte definisjoner. Fortrinnsvis betegner R5 og Rg en metylgruppe, eller de betegner til sammen en syklopropylring sammen med karbonatom 25. R7 og R8 betegner rettkjedete eller forgrenede alkylgrupper med 1-9 karbonatomer, idet spesielt metyl- og etylgrupper er foretrukne .

Reduksjonen av ketogruppen med reduksjonsmidler som f.eks. NaBH4 eller NaBH4/CeCl3, fører deretter til alkoholer med generell formel VI.

For å etablere det naturlige vitamin D-triensystem utføres en fotokjemisk isomerisering av forbindelser med generell formel VI. Bestråling med ultrafiolett lys utføres i nærvær av en såkalt triplettsensibilisator. Innen rammen for foreliggende oppfinnelse anvendes her antracen. Ved spaltning av n-bindingen, 5,6-dobbeltbindingen, rotasjon- av A-ringen 180° rundt 5,6-enkeltbindingen og reetablering av 5,6-dobbeltbindingen, blir stereoisomerien på 5,6-dobbeltbindingen omvendt og det dannes forbindelser med generell formel VII,

hvori Y'i, Y'2, R5, Re, R7 og R8 har de ovennevnte betydninger. De diastereomere alkoholer på C-24 kan atskilles kromatografisk. Por oppbygging av resten Z' omsettes forbindelser med generell formel VII med egnede litiumorganiske forbindelser med generell formel VIII

ved lav temperatur (-100 til 0 °C) . Den litiumorganiske forbindelse kan dannes under standard betingelser (halogen-litiumutbytting på halogenalkaner, metallering av aromatiske eller heteroaromatiske systemer, metall-litiumutbytting, definisjon for R9 er allerede kjent. Ved dette dannes forbindelser med generell formel II hvor Y'i, Y'2, R5 og R« har de ovennevnte betydninger, Ri og R2 betegner til sammen en eksosyklisk metylengruppe, R3 og R4 har, alt etter valg av aldehyd III eller IV, betydningene utledet fra disse, A' betegner en hydroksygruppe og B' et hydrogenatom, eller A<1> betegner et hydrogenatom og B<1> en hydroksygruppe, og Z' = C(0)-R9. Hydroksylgruppen i 24-posisjon (A' eller B<1>) kan, før endelig avspalting av beskyttelsesgrupper, eventuelt overføres til et 24-keton med generell formel II ved hjelp av et oksidasjons-

middel, som f.eks. PCC, PDC, BaMn04, Mn02, Swern-betingelser, DeBS-Martin-reagens, hvorved A' og B' til sammen'danner en ketogruppe. Den etterfølgende avspalting av beskyttelsesgrupper må deretter utføres under sure reaksjonsbetingelser (f.eks. sur ionebytter, eddiksyre, p-toluensulfonsyre, pyridin-p-toluensulfonat), fordi det ved anvendelse av de vanlige fluoridreagenser kan fryktes en konjugert addisjon av nukleofilen til enon-systemet. En temporær beskyttelse av 24-hydroksygruppen med en beskyttelsesgruppe, slik som Y'i og Y'2, kan i noen tilfeller utføres for å øke utbyttet ved addisjon av den litiumorganiske forbindelse VIII.

Dersom det skal etableres fordringsfulle, forgrenede rester for R9, så utføres reaksjonen av den kjente ester med generell formel IX (WO 94/07853), i stedet for amidet VII, med den litiumorganiske forbindelse VIII, hvorved det dannes en forbindelse med generell formel II.

Resten Rio betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-9 karbonatomer.

Prinsipielt kan de diastereomere alkoholer (med hensyn til C-24) atskilles ved de nevnte sekvenser foran og omsettes separat.

For syntesen av ytterligere modifiserte derivater overføres forbindelsen med generell formel IX, ved beskyttelse av 24-hydroksygruppen, til en forbindelse med generell formel

X,

hvori Ru betegner en ayrelabil beskyttelsesgruppe med analog definisjon som Y'i eller Y'z, eller betegner en tetrahydropyranyl-, tetrahydrofuranyl-, etoksyetyl-, metoksymetyl- eller metoksyetoksymetylgruppe. Ved reduksjon av esterenheten i den generelle formel X med et reduksjonsmiddel som f .eks. DIBAH, TIBA, LiAlH4, RedAl erholdes forbindelser med generell formel

XI.

Under de kjente reaksjonsbetingelser kan det nå dannes eter, sulfid og amin, idet det dannes forbindelser med generell formel II hvori Z<1> = X-R9 og X = 0, S, NH, N-alkyl, N-acyl.

For ytterligere strukturvariasjoner kan forbindelsene med generell formel XI omsettes til aldehyder med generell formel XII.

Denne reaksjon kan utføres ved hjelp av reagenser

eller metoder som allerede er angitt for oksidasjonen av hydroksygruppen i posisjon 24. Foruten de allerede anvendte litiumorganiske forbindelser med generell formel VIII, der deres anvendelse her fører til forbindelser med generell formel II der Z<1> = CH(OH)-R9, kan det her innføres perfluorerte alkylester ved hjelp av 1itteraturkjente metoder

[G. K. Surya Prakash J. Org. Chem. 56, 984 (1991), H. Uno et

al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 62, 2636 (1989)]. Ved katalytisk innvirkning av tetrabutylammoniumf luorid på de lett tilgjengelige perfluoralkyltrimetylsilaner (syntese fra de kommersielt tilgjengelige perfluoralkyljodider) , eller ved jod-litiumutbytting av perfluoralkyljodid med

metyllitium/litiumbromidkompleks, kan det utføres et angrep på karbonylgruppene, hvorved det etter hydrolytisk opparbeidelse dannes forbindelse med generell formel XIII

hvori R9 kan betegne rettkjedete eller forgrenede perfluorerte alkyIrester med 1-9 karbonatomer. De diastereomere alkoholer atskilles kromatografisk. Forbindelsene med generell formel XIII kan på den ene side anses som et spesialtilfelle av den generelle formel II, og behandles videre som beskrevet under denne formel, eller overføres på den andre side, ved oksidasjon med et allerede tidligere anvendt oksidasjonsmiddel (fortrinnsvis Swern-betingelser eller Dess-Martin-reagens), til en forbindelse med generell formel II hvori Z' = C(0)-R9.

Aldehydet XII kan dessuten, med Wittig-, Wittig-Horner- eller Wadsworth-Emmons-reagenser av type XIV, hvori V = Ci-Cs-alkyl eller alkoksy (rettkjedet eller forgrenet eller syklisk) fortrinnsvis metyl, metoksy, etyl, etoksy, butyl, butoksy, fenyl, fenoksy, og definisjonen for Ri2 er som angitt ovenfor, ved nærvær av baser (f.eks. NaH, KH, LD A, butyllitium, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS), omsettes til forbindelser med generell formel XV,

som kan betraktes som et spesialtilfelle av formel II, hvor Z'

Aldehydet méd generell formel XII kan videre, ved anvendelse av litteraturkjente metoder [L. Van Hijfte Tetrahedron Lett. 30, 3655 (1989), S. L. Schreiber J. Am. Chem. Soc 112, 5583 (1990), J. R. Hauske Tetrahedron Lett. 33, 3715

(1992)], overføres til forbindelser med generell formel XVI,

som kan betraktes som et spesialtilfelle av formel II, og hvor Z<1>= Fremstilling av forbindelser med generell formel I, når Rx og R2 betegner hydrogenatomer, utføres ved at en forbindelse med generell formel II",

hvori Y'a, R3/ R4, R5, R6, A', B' og Z' har de allerede angitte betydninger, behandles analogt med de beskrevne betingelser for omsetningen av II. Fremstilling av forbindelser med generell formel II' utføres ved en konvergent Byntesevei, hvorved CD- og A-ringfragmentene oppbygges Beparat. For syntese av CD-fragmentene anvendes det litteraturkjente aldehyd XVII [H. H. Inhoffen et al., Chem. Ber. 91, 780

(1958), Chem. Ber. 92, 1772 (1959), W. G. Dauben 30, 677

(1989)],

hvori P betegner en acyl-, alkyl- eller arylsubstituert silyl-eller tetrahydropyranyl-, tetrahydrofuranyl-, metoksymetyl-, etoksyetylgruppe, en acylgruppe (f.eks. acetyl-benzoyl-) eller en annen alkoholbeskyttelsesgruppe (se T. W. Greene, P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. utgave, John Wiley & Sons, Inc., 1991).

Etter kjente fremgangsmåter (WO 94/07853) kan det innføres de allerede beskrevne modifikasjoner på C-20 for normalrekken, hvorved det dannes en forbindelse med generell formel XVIII

R3 og R4 har de allerede angitte betydninger.

Som en forenkling beskrives i det etterfølgende et eksempel på omsetning av forbindelsen med generell formel

XVII.

Når Rs og Re sammen med det tertiære karbonatom 25 danner en syklopropylring, kan det som kjent for normalrekken (WO 94/07853), ved aldolreaksjonen med en eddikesterbyggesten med generell formel XIX,

hvori R betegner en rettkjedet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, fremstilles en forbindelse med generell formel XX.

Via mellomproduktene XXI, XXII og XXIII, er forbindelsene med generell formel XXIV tilgjengelige.

De nødvendige kjemiske manipulasjoner, så vel som betydningen av P, R7, R8, R9 og Rn, er allerede beskrevet på andre steder. Ved reaksjon av ketogruppen med et reduksjonsmiddel (f. eks. NaBH4, NaBH4/CeCl3, LiAlH4, DIBAH, TIBA, Red Al) blir det tilgjengelig en forbindelse med generell formel XXV hvis hydroksygruppe er forsynt med en syrestabil beskyttelsesgruppe som fjernes ved hjelp av en base (f.eks. R14 = acetyl-, propionyl-, pivaloyl- og benzoylgruppe), hvorved det dannes en forbindelse med generell formel XXVI. Atskillelse av de diastereomere hydroksygrupper utføres på de egnede mellomprodukter .

Ved valg av egnede beskyttelsesgrupper (f.eks. P = Et3Si, Ru = THP, R14 = Ac) kan gruppen P avspaltes selektivt, og ved oksidasjon av hydroksygruppen overføres forbindelsen med generell formel XXVII med et oksidasjonsmiddel (PCC, PDC, BaMn04, Swem-betingelser, Dess-Martin-reagens) til et CD-frag-ment med generell formel XXVIII Forbindelsene med generell formel XXVIII overføres nå, ved reaksjon med anionet av det litteraturkjente fosfin-oksid med generell formel XXIX [H. F. DeLuca et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991)], dannet med en base som n-butyllitium eller LOA,

Y'2 har den allerede beskrevne betydning, til de tilsvarende forbindelser med generell formel XXX.

Suksessivt eller samtidig fjernes nå beskyttelsesgruppene (R14 ved basisk hydrolyse, Ru og Y'2 ved sur hydrolyse eller ved hjelp av fluoridreagenser), og alt etter ønske oksideres én eller begge sidekjedehydroksygruppene med det allerede hyppig nevnte oksidasjonsmiddel, hvorved det dannes forbindelser med generell formel I hvor: Rx og R2 er hydrogenatomer og hvor R5 og R6 sammen med det tertiære karbonatom 25 danner en syklopropylring. De ytterligere definisjoner er allerede nevnt.

Alternativt kan beskyttelsesgruppen P i den generelle formel XXIII avspaltes selektivt, idet P = silylbeskyttelses-gruppe, Ru = tetrahydropyranyl- eller tetrahydrofuranylbeskyt-telsesgruppe. Dette kan f.eks. utføres med tetrabutylammoniumfluorid, hvorved det dannes forbindelser med generell formel

XXXI.

Med et oksidasjonsmiddel (PCC, PDC, BaMn04, Swern-betingelser, Dess-Martin-reagens) kan nå den frie hydroksylgruppe oksideres, hvorved det dannes forbindelser med generell formel XXXII, hvilke, ved hjelp av anionet av fosfinoksidet XXIX, dannet ved hjelp av en base (n-butyllitium, litiumdiisopropylamin), over-føres til forbindelser med generell formel XXXIII.

Analogt med forbindelsene i normalrekken (f.eks. VII) utføres nå oppbygningen av resten Z', hvorved det dannes forbindelser med generell formel XXXIV.

Disse kan anses som spesialtilfeller av generell formel II', hvorved alle variabler allerede er beskrevet tidligere. Den videre bearbeidelse av forbindelsene med generell formel II' utføres likeledes som angitt ovenfor.

Når R5 og R6 ikke danner en syklopropylring sammen med det tertiære karbonatom 25, men har de øvrige angitte betydninger, utføres oppbygningen av sidekjeden ved en noe modi-fisert syntesevei. Den kjente CD-del i den generelle formel XXXV (WO 94/07853) kan, analogt med normalrekken, overføres til derivater med generell formel XXXVI og XXXVII,

hvori samtlige variabler har de allerede nevnte definisjoner. Diasteremerene kan atskilles i egnede mellomtrinn.

Ved direkte omsetning av litiumorganiske forbindelser med generell formel VIII (LiR9) med forbindelser med generell formel XXXVI og XXXVII, kan nå forbindelser med generell formel XXXVIII dannes og overføres til en forbindelse med generell formel II<1> som vist ovenfor.

De diastereomere alkoholer (med hensyn til C-24) kan atskilles og separat omsettes på forhånd.

Prinsipielt kan innføring av tilsvarende substituerte sidekjeder eller deres forløpere også utføres på aldehyder med generell formel III eller IV, hhv. deres 5Z-isomerer, under anvendelse av etablerte syntesemetoder.

De etterfølgende eksempler tjener som nærmere belys-ning av foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1

( 5Z. 7E. 22E)-( IS. 3R. 24R)- 25- f1- oksopentvl)- 26. 27- svklo- 9. 10-secocholesta- 5. 7. 10( 19). 22- tetraen- l. 3. 24- triol 6b

a) En mengde på 5,0 g (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis-[ [dimetyl-{1,1-dimetyletyl)silyl)oksy]-24-okso-26,27-syklo-9, l0-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre 1 (WO 94/07853) og N-hydroksysuccinimid oppløses i 21 ml metylenklorid og tilsettes ved 0 <*>C 1,87 g N,N' -disykloheksyl-karbodiimid. Etter 1,5 timer tilsettes 2,04 ml av en 40 %

vandig dimetylaminløsning, og blandingen omrøres i ytterligere 30 minutter ved 0 <8>C. Etter 3 timer ved romtemperatur kromatograferes reaksjonsblandingen på kiselgel med eddikester/heksan (1:4). Det oppnås 2,08 g (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis-[[di-metyl-( 1,1-dimetyletyl)silyl)oksy]-N,N-dimetyl-24-okso-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksyl-syreamid 2 som en fargeløs masse.

b) 1,39 g av amid 2 oppløses i 3,3 ml THF og 7,7 ml metanol og tilsettes 7,7 ml metanol og tilsettes 7,7 ml av en

0,4 molar etanolisk certriklorid (hydrat)-løsning. Ved 0 °C tilsettes nå porsjonsvis 210 mg natriumborhydrid. Blandingen omrøres i 45 minutter ved 0 'C og tilsettes deretter en is/vannblanding. Blandingen ekstraheres deretter med eddikester, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Den oljeaktige rest (1,32 g) er en diastereomerblanding av (5E,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl)oksy]-

N, N-dimetyl-24-okso-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyreamid 3a og J24R-diastereomeren 3b.

c) 2,48 g av epimerblandingen 3a og 3b oppløses i 348 ml toluen og bestråles, etter tilsetning av 383 mg

antracen og 7 dråper trietylamin, i 19 minutter under nitrogen med en kvikksølvhøytrykkslampe (Heraeus TQ 150) gjennom pyrex-glass. Den inndarapede reaksjonsblanding tilsettes heksan, filtreres og inndampes på nytt. Resten på 2,82 g er en blanding av (5E,7E,22E)-(1S,3R,24S)-l,3-bis-[[dimetyl-(l,1-dimetyl-etyl ) silyl )oksy]-N,N-dimetyl-24-okso-26,27-syklo-9#10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyreamid 4a og den tilsvarende 24R-diastereomer 4b. d) Diastereomerblandingén av 4a og 4b (2,82 g) opp-løses i 28 ml THF og tilsettes dråpevis 6,53 ml n-butyllitium-løsning (1,6 M i heksan) ved 0 °C. Etter 75 minutter tilsettes reaksj onsløsningen mettet ammoniumkloridløsning, ekstraheres med eddikester, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Ved kromatografi av resten på kiselgel med eddikester/heksan oppnås det i elueringsrekkefølge 0,84 g (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-25-(1-okso-pentyl )-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-24-ol 5a og 0,64 g (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-25-(1-oksopentyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 5_b som oljer. e) 0,62 g av epimeren 5b hensettes i 24,9 ml THF med 1,32 g tetrabutylammoniumfluorid (trihydrat) over natten ved

romtemperatur. Reaksjonsblåndingen helles deretter over i en blanding av is/natriumhydrogenkarbonat-/natriumkloridløsning. Etter ekstrahering med eddikester tørkes den organiske fase over natriumsulfat og inndampes. Kromatografi av resten på kiselgel med eddikester/heksan gir 125 mg av tittelforbindelsen 6b som et skum.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8= 0,57 ppm (s, 3H); 0,91 (t, 3H); 1,00 (m, 2H); 1.05 (d. 3H);

1,22 (m, 2H); 2,15 (t, 2H); 3,29 (brd, 1H); 4,08 (m, 1H); 4,22 (m, 1H); 4,42 (m, 1H); 5.00 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,35 (dd, 1H); 5,49 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,38 (d, IH)

Eksempel 2

f 5Z. 7E. 22E)-( IS. 3R. 24S)- 25- i 1- oksopentyl)- 26. 27- svklo- 9. 10-secocholesta- 5. 7 , 10( 19). 22- tetraen- l. 3. 24- triol ( 6a)

Analogt med utførelsen ifølge le) omsettes epimeren 5a og tittelforbindelsen 6a oppnås som krystalliserende olje.

'H-NMR (300 MHz, CDC13): 6= 0,57 ppm (s, 3H); 0,90 (t, 3H); 1,00 (m, 2H); 1,05 (d, 3H); 1,22 (m, 2H); 2,16 (t, 2H); 3,25 (brs, 1H); 4,12 (m, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, IH); 5,32 (brs, 1H); 5,36 (dd, 1H); 5,55 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,38 (d, 1H)

Eksempel 3

( 5Z, 7E, 22E)-( IS. 3R. 24S)- 25- acetvl- 26. 27- svklo- 9. 10- secocholesta- 5. 7. 10( 19). 22- tetraen- 1. 3. 24- triol ( 7b)

Med utgangspunkt fra epimerblandingen 4a og 4b oppnås det analogt med eksempel ld)-e) med metyllitium tittelforbindelsen 7b i krystallinsk form (smeltepunkt: 138-140 °C).

'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5= 0,57 ppm (s, 3H); 1,00 (m, 2H); 1,05 (d, 3H); 1,22 (m, 2H); 1,96 (s, 3H); 3,16 (brd, 1H); 4,12 (m, IH); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, IH); 5,36 (dd, IH); 5,50 (dd, IH); 6,01 (d, IH); 6,38 (d, IH)

Eksempel 4

f 5Z. 7E. 22E)-( IS. 3R. 24R)- 25-( 1- oksobutvl)- 26. 27- svklo- 9. 10-secocholesta- 5. 7. 10( 19). 22- tetraen- l. 3. 24- triol ( 8b)

Med utgangspunkt fra epimerblandingen 4a og 4b oppnås det analogt med eksempel ld)-e) med propyllitium (fra n-propylbromid og litium i eter) tittel forbindelsen 8b i form av et skum.

<i>H-NMR (300 MHz, CDC13): 8= 0,57 ppm (s, 3H); 0,90 (t, 3H); 1,00 (m, 2H); 1,05 (d, 3H); 1,20 (m, 2H); 2,13 (t, 2H); 3,25 (brs, IH); 4,10 (rn, IH); 4,23 (m, IH); 4,43 (m, IH); 5,00 (brs, IH); 5,32 (brs, IH); 5,38 (dd, IH); 5,50 (dd, IH); 6,01 (d, IH); 6,38 (d, IH)

Eksempel 5

( 5Z. 7E. 22E)-( IS. 3R. 24R)- 25-( 1- oksoheksvl)- 26. 27- svklo- 9. 10-secocholesta- 5. 7 , 10( 19). 22- tetraen- l. 3. 24- triol ( 9b)

Med utgangspunkt fra epimerblandingen 4a og 4b oppnås det analogt med eksempel ld)-e) med pentyllitium (fra n-pentylbromid og litium i eter) tittelforbindelsen 9b i form av et skum.

•H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8= 0,57 ppm (s, 3H); 0,90 (t, 3H); 1,00 (m, 2H); 1,05 (d, 3H); 1,22 (m, 2H); 2,13 (t, 2H); 3,30 (brs, IH); 4,08 (m, IH); 4,23 (m, IH); 4,43 (m, IH); 5,00 (brs, IH); 5,32 (brs, IH); 5,37 (dd, IH); 5,50 (dd, IH); 6,01 (d, IH); 6,38 (d, IH)

Eksempel 6 ( 10b)

( 5Z. 7E. 22E)-( IS. 3R, 24R)- 25- benzovl- 26. 27- svklo- 9.10-secocholesta-5 . 7. 10( 19). 22- tetraen- l. 3. 24- triol

Med utgangspunkt fra epimerblandingen 4a og 4b oppnås det analogt med eksempel ld)-e) med fenyllitium tittelforbindelsen 10b i form av et skum.

<»>H-NMR (300 MHz, CDC13): 5= 0,57 ppm (s, 3H); 1,01 (d, 3H); 1,08 (m, 2H); 1,22 (m, 2H); 2,20 (brd, IH); 4,23 (m, IH); 4,45 (m, 2H); 5,00 (brs, IH); 5,31 (dd, IH); 5,32 (dd, IH); 5,48 (dd, IH); 6,01 (d, IH); 6,38 (d, IH); 7,45 (m, 3H); 7,75 (d, 2H)

Eksempel 7

( 5Z. 7E. 22E)-( IS. 3R. 24R)- 25-( 2- furanvlkarbonvl)- 26, 27- svklo-9. 10- secocholesta- 5. 7. 10( 19). 22- tetraen- l. 3. 24- triol ( 11b)

Med utgangspunkt fra epimerblandingen 4a og 4b oppnås det analogt med eksempel ld)-e) med 2-furyllitium (fremstilt fra furan med n-butyllitium i THF) ved invers tilsetning (-78 °C, deretter 0 °C, 1 time) tittelforbindelsen 11b i form av et fast stoff.

'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5= 0,57 ppm (s, 3H); 1,02 (d, 3H); 1,08 (m, 2H); 1,18 (m, 2H); 3,12 (brd, IH); 4,22 (m, 2H); 4,42 (m, IH); 5,00 (brs, IH); 5,32 (dd, IH); 5,43 (dd, IH); 5,53 (dd, IH); 6,01 (d, IH); 6,38 (d, IH); 6,50 (m, IH); 7,20 (d, IH); 7,51 (brs, IH)

Eksempel 8

( 5Z. 7E. 22E)-( IS. 3R, 24R)- 25-( syklopropylkarbonyl)- 26. 27- svklo-9. 10- secocholesta- 5. 7. 10( 19). 22- tetraen- l. 3. 24- triol ( 12b)

Med utgangspunkt fra epimerblandingen 4a og 4b oppnås det analogt med eksempel ld)-e) med syklopropyllitium (fra syklopropylbromid og litium i eter) tittelf orbindelsen i form av et skum.

<l>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8= 0,57 ppm (s, 3H); 0,83 (m, 2H); 1,05 (m, 10H); 3,48 (brd, IH); 4,13 (m, IH); 4,23 (m, IH); 4,45 (m, IH); 5,00 (brs, IH); 5,32 (dd, IH); 5,40 (dd, IH); 5,50 (dd, IH); 6,01 (d, IH); 6,38 (d, IH)

Eksempel 9

f 5Z. 7E. 22E)-( 1S. 3R. 24R)- 25- f 2. 2- dimetvl- l- oksopropvl) - 26. 27-svklo- 9. 10- secocholesta- 5. 7. 10( 19). 22- tetraen- l, 3. 24- triol flSb) a) 580 g (5E,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl)oksy]-24-hydroksy-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10{19),22-tetraen-25-karboksylsyreetylester 13b (WO 94/07853) i 6,4 ml dietyleter, tilsettes ved -78 °C dråpevis 2,04 ral tert.-butyllitium (1,7 M i pentan). Etter 1 time ved -78 °C tilsettes ammoniumkloridløsning, det ekstraheres med eddikester, den organiske fase vaskes med natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Kromatografi av den oljeaktige rest på kiselgel med eddikester /heksan gir 220 g (5E,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3-bis-[[di-metyl-( 1,1-dimetyletyl)silyl)oksy]-25-(2,2-dimetyl-l-oksopropyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-24 ol 14b i form av en olje. b) 220 mg av 14b oppløses i 8,8 ml THF og hensettes med 467 mg tetrabutylammoniumfluorid (trihydrat) over natten

ved romtemperatur. Opparbeidelse og isolering utføres analogt med eksempel le), hvorved tittelforbindelsen 15b oppnås som et fast stoff.

<i>H-NMR (300 MHz, CDC13): 6= 0,57 ppm (s, 3H); 0,80-1,00 (m, 4H); 1,05 (d, 3H); 1,20 (s, 9H); 3,00 (brs, IH); 4,09 (m, IH); 4,23 (m, IH); 4,43 (m, IH); 5,00 (brs, IH); 5,29 (dd, IH);

5,32 (brs, IH); 5,52 (dd, IH); 6,01 (d, IH); 6,38 (d, IH)

Eksempel 10

( 5Z. 7E. 22E)-( IS. 3R. 24R)- 25-( l- oksoheptvl)- 26. 27- svklo- 9. 10-secocholesta- 5. 7. 10( 19). 22- tetraen- l. 3. 24- triol ( 16b)

Med utgangspunkt fra epimerblandingen 4a og 4b oppnås det analogt med eksempel ld)-e) med heksyllitium (fra n-heksylbromid og litium i eter) tittelforbindelsen 16b i form av et fargeløst skum.

'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6= 0,57 ppm (s, 3H); 0,90 (m, 5H); 1,05 (d, 3H); 2,13 (t, 2H);

3,30 (brd, IH); 4,08 (m, IH); 4,23 (m, IH); 4,43 (m, IH); 5,00 (brs, IH); 5,32 (brs, IH);

5,37 (dd, IH); 5,50 (dd, IH); 6,01 (d, IH); 6,38 (d, IH)

Eksempel 11

( 5Z. 7E. 22E)-( IS, 3R. 24R>- 25-( 1- pyridinvlkarbonvl) - 26. 27- syklo-9. 10- secocholesta- 5. 7. lOf19), 22- tetraen- l. 3. 24- triol ( 17b)

2,03 ml 2-brompyridin i 38 ml dietyleter tilsettes ved -78 "C dråpevis 13,3 ml n-butyllitium (1,6 M i heksan). Etter 30 minutter tildryppes 1,98 g (5E,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl)oksy]-24-hydroksy-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyreetylester 13b (WO 94/07853) ii 19 ml dietyleter. Etter 1,5 timer ved -78 °C tilsettes reaksjonsløsningen mettet ammoniumkloridløsning, ekstraheres deretter med eddikester, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes. Ved kromatografi på kiselgel med eddikester/heksan oppnås 1,52 g av en fargeløs olje som oppløses i 60,2 ml THF og innsettes med 3,19 g tetrabutylammoniumfluorid (trihydrat) over natten ved romtemperatur. Opparbeidelse og isolering utføres analogt med eksempel le). Etter omkrystallisering fra isopropanol/vann oppnås tittelforbindelsen med smeltepunkt 120-121 °C.

Eksempel 12

r 5Z. 7E. 22E. 25( E) 1-( IS. 3R. 24R)- 25-( l- okso- 2- heksenyl)- 26. 27-syklo- 9. 10- secocholesta- 5, 7 f10( 19). 22- tetraen- l. 3, 24- triol f 18b)

11,5 ml n-butyllitium (1,6 M i heksan) tildryppes ved 0 °C til 3,61 g (E)-l-jod-l-penten [fra 1-pentyn, DIBAH og jod, analogt med J. K. Stille et al., J. Am. Chem Soc. 109, 2138 (1987), T. Yokoo Synlet 645 (1994)] i 90 ml heksan. Etter 15 minutter tildryppes 180 g (5E,7E,22E)-(lS,3R,24S)-N,N-di-metyl-1,3,24-trihydroksy-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyreamid [oppnådd fra epimerblandingen 4a og 4b (eksempel lc) ved kromatograf! på kiselgel og behandling med tetrabutylammoniumfluorid (trihydrat)] i 18 ml THF. Reaksjonsblandingen innrøres etter 3 timer ved 0 "C i iskald ammoniumkloridløsning. Etter ekstraksjon med eddikester, tørking av den organiske fase over natriumsulfat og kromatograf! på kiselgel med eddikester/heksan, oppnås tittelforbindelsen som et fargeløst skum.

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13): 6= 0,57 ppm (s, 3H); 0,90 (t, 3H); 1,05 (d, 5H); 3,45 (brs, IH); 4,11 (m, IH); 4,23 (m, IH); 4,43 (m, IH); 5,00 (brs, IH); 5,35 (brs, IH); 5,40 (dd, IH); 5,56 (dd, IH); 5,91 (d, IH); 6,01 (d, IH); 6,38 (d, IH); 6,98 (dt, IH)

Eksempel 13

( 5Z. 7E. 22E)- f IS. 3R. 24R)- 25-( l- okso- 2- heksvnvl)- 26. 27- svklo-9. 10- secocholesta- 5. 7. 10( 19). 22- tetraen- l. 3, 24- triol ( 19b)

5,75 ml n-butyllitium (1,6 M i heksan) tildryppes ved

-5 °C 0,9 ml 1-pentyn i 45 ml heksan. Etter 1 time ved -5 °C tildryppes 90 mg (5E,7E,22E)-(lS,3R,24R)-N,N-dimetyl-l,3,24-trihydroksy-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10( 19), 22-tetraen-25-karboksylsyreamid i 9 ml THF. Etter 3 timer ved 0 °C innrøres reaksjonsblandingen i mettet ammoniumklorid-løsning. Etter ekstråksjon med eddikester, tørking av den organiske fase over natriumsulfat og kromatograf! på kiselgel med eddikester/heksan, oppnås tittelforbindelsen som et farge-løst, fast stoff. 'H-NMR (300 MHz, CDCl3): 6= 0,57 ppm (s, 3H); 1,00 (m, 6H); 1,10 (m, 2H); 1,45 (m, 2H); 2,32 (t, 4H); 3,12 (brd, IH); 4,23 (m, 2H); 4,43 (m, IH); 5,00 (brs, IH); 5,32 (brs, IH); 5,37 (dd, IH); 5,51 (dd, IH); 6,01 (d, IH); 6,38 (d, IH); Eksempel 14 r 5Z. 7E. 22E. 25( E) 1 -( IS. 3R. 24R)- 25-( 3- etoksv- 3- okso- l- propenvl)-26. 27- svklo- 9. lO- secocholesta- 5, 7. 10( 19). 22- tetraen- l. 3. 24-triol ( 24b) a) 2,02 g (5E,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl)oksy]-24-okso-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karbonsyreetylester 13b (WO 94/07853) oppløses 20 ml DMF og tilsettes 761 mg imidazol og 843 mg t-butyldimetylsilylklorid. Blandingen omrøres over natten ved romtemperatur og opparbeides vandig (tilsetning av natriumkloridløsning, ekstraksjon med eddikester, vask av den organiske fase med natriumkloridløsning, tørking over natriumsulfat, inndamping). Ved kromatografi på kiselgel med eddikester/heksan oppnås 2,12 g (5E,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-tris-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl)oksy]-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyreetylester 20b som et fargeløst skum. <1>H-NMR (300 MHz, CDC13): 8= 0,05 ppm (s, 18H); 0,52 (s, 3H); 0,87 (s, 27H); 1,01 (d, 3H); 1,22 (t, 3H); 4,08 (q, 2H); 4,18 (m, IH); 4,37 (m, IH); 4,68 (d, IH); 4,85 (brs, IH); 5,08 (bre, IH); 5,22 (dd, IH); 5,43 (dd, IH); 6,00 (d, IH); 6,22 (d, IH) b) 2,10 g av trisilyleteren 20b oppløses i 15 ml THF og tildryppes ved 0 °C 12 ml DIBAH-løsning (1 M i toluen).

Blandingen omrøres i 1 time ved 0 °C og tilsettes deretter

4 ml vann. Bunnfallet fjernes ved filtrering, vaskes med eddikester, den organiske fase vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Kromatografi på kiselgel med eddikester/heksan gir 1,53 g (5E,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-tris-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl)oksy]-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-metanol 21b som et fargeløst skum.

'H-NMR (300 MHz, CDC13): 5= 0,06 ppm (s, 18H); 0,54 (s, 3H); 0,90 (s, 27H); 1,05 (d, 3H); 3,05 (m, 2H); 3,61 (d, IH); 4,00 (d, IH); 4,19 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,86 (brs, IH);

5,08 (brs, IH); 5,47 (m, 2H); 6,01 (d, IH); 6,22 (d, IH)

c) 1,5 g av alkoholen 21b oppløses i 50 ml metylenklorid og tilsettes porsjonsvis til sammen 1,2 g pyridinklorkromat ved romtemperatur. Blandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur, fortynnes med eter, titreres, inndampes og bunnfallet kromatograferes på kiselgel med eddikester/heksan, hvorved det oppnås 570 rag (5E,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-tris-[[dimetyl-(1,1-diraetyletyl)silyl)oksy]-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karbaldehyd 22b som et fargeløst skum.

<1>H-NMK (300 MHz, CDC13): S= 0,05 ppm (s, 18H); 0,55 (s, 3H); 0,90 (s, 27H); 1,05 (d, 3H); 4,19 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,45 (d, IH); 4,87 (brs, IH); 5,08 (brs, IH); 5,32 (dd, IH); 5,53 (dd, IH); 6,01 (d, IH); 6,23 (d, IH); 9,29 (s, IH)

d) 34 mg natriumhydrid (65 %) i 5 ml THF tilsettes 216 mg die tyl f osfonoeddlksyreety lester. 100 mg av aldehyden

22b i 5 ml THF tildryppes deretter og oppvarmes i 1 time ved 50 "C. Etter avkjøling blir blandingen opparbeidet vandig analogt med 14a) og kromatograferes på kiselgel med eddikester/heksan, hvorved det oppnås 100 mg [5E,7E,22E,25(E)]~

(IS, 3R,24R)-25-(3-etoksy-3-okso-l-propenyl)-1,3,24-tris-[[di-

metyl-(1,1-dimetyletyl)silyl)oksy]-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen 23b som et fargeløst skum.

H-NMR (3 00 MHz, CDC13): 6= 0,06 ppm (s, 18H); 0,53 (s, 3H); 0,89 (s, 27H); 1,02 (d, JH); 1,25 (t, 3H); 3,89 (d, IH); 4,16 (q, 2H); 4,18 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,85 (brs, IH); i,18 (brs, IH); 5,30 (dd, IH); 5,41 (dd, IH); 5,68 (d, IH); 6,00 (d, IH); 6,22 (d, IH); 6,98

' A IH)

e) 100 mg av esteren 23b oppløses i 10 ml THF, tilsettes 287 mg tetrabutylammoniumfluorid (trihydrat) og omrøres

over natten ved romtemperatur. Analogt med 14a) opparbeides blandingen vandig og kromatograferes på kiselgel med eddikester/heksan, hvorved det oppnås 39 mg av tittelforbindelsen 24b som et fargeløst skum.

<»>H-NMR (300 MHz, CDCl3): 6= 0,53 ppm (s, 3H); 1,05 (d, 3H); 1,27 (t, 3H); 3,91 (d, IH);

4.15 (q, 2H); 4,20 (m, IH); 4,41 (m, IH); 4,97 (brs, IH); 5,30 (brs, IH); 5,40 (dd, IH); 5,58 (dd, IH); 5,79 (d, IH); 5,99 (d, IH); 6,37 (d, IH); 6,93 (d, IH)

Eksempel 15

r 5Z. 7E. 22E. 25( E) 1-( IS. 3R. 24S)- 25- f 3- etoksv- 3- okso- l- propenvl)-26. 27- svklo- 9. 10- secocholesta- 5. 7. 10( 19). 22- tetraen- l. 3. 24-triol ( 24a )

3,1 g (5E,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3-bis-[[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl)oksy]-24-okso-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19), 22-tetraen-25-karboksylsyreetylester 13a (WO 94/07853) analogt med 14a), b), c), d) og e) til tittelforbindelsen 24a som oppnås som et fargeløst skum.

<»>H-NMR (300 MHz, CDC13): 6= 0,56 ppm (s, 3H); 1,02 (d, 3H); 1,28 (t, 3H); 3,93 (d, IH);

4.16 (q, 2H); 4,21 (m, IH); 4,41 (m, IH); 4,99 (brs, IH); 5,31 (brs, IH); 5,41 (dd, IH); 5,61 (dd, IH); 5,80 (d, IH); 6,00 (d, IH); 6,38 (d, IH); 6,93 (d, IH)

Eksempel 16

f 5Z. 7E. 22E. 25( E) 1-( 1S. 3R. 24R)- 25-[ 3-( 1. 1- dimetvletoksv)- 3-okso- l- propenyn- 26. 27- svklo- 9. 10- secocholesta- 5. 7. 10( 19). 22-tetraen- 1. 3. 24- triol ( 26b)

a) Analogt med 14b) omsettes aldehydet 22b med di-etylfosfonoeddiksyre-t-butylester, hvorved det oppnås

[5Z,7E,22E,25(E)]-(lS,3R,24R)-25-[3-(l,l-dimetyletoksy)-3-okso-1-propenyl]-1,3,24-tris-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)-silyl]oksy]-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen 25b som et fargeløst skum.

'H-NMR (300 MHz, CDC13): 5= 0,06 ppm (s, 18H); 0,53 (s, 3H); 0,89 (s, 27H); 1,02 (d, 3H); 1,46 (s, 9H); 3,91 (d, IH); 4,18 (m, IH); 4,37 (m, IH); 4,87 (brs, IH); 5,18 (brs, IH); 5,29 (dd, IH); 5,41 (dd, IH); 5,59 (d, IH); 6,00 (d, IH); 6,22 (d, IH); 6,81 (d, IH) b) Analogt med 14e) oppnås tittelforbindelsen 26b som et fargeløst skum.

'H-NMR (300 MHz, CDC13): 8= 0,58 ppm (s, 3H); 1,06 (d, 3H); 1,47 (s, 9H); 3,39 (dd, IH) 4,22 (m, IH); 4,42 (m, IH); 5,00 (brs, IH); 5,23 (dd, IH); 5,31 (sbr, IH); 5,52 (dd, IH) 5,68 (d, IH); 6,01 (d, IH); 6,38 (d, IH); 6,79 (d, IH)

Eksempel 17

(5Z,7E,22E)-[IS,3R,24S,25(S)]-25-(1-hydroksy-2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-tridekafluorheptyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (27a<g>) og (5Z,7E,22E)-[IS,3R,24S,25(R)]-25-(1-hydroksy-2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-tridekafluorheptyl)-26,27-syklo-9. 10- secocholesta- 5. 7. 10( 19). 22- tetraen- l. 3. 24- triol l 27aB) 60 mg av aldehydet 22a [syntese analogt med 22b fra 13a i stedet for 13b se 14a)-c)] med 107 mg perfluorheksyl-jodid i dietyleter ved -78 °C, tildryppes 0,12 ml metyllitium/litiumbromidkompleks (1,6 M i eter). Etter 30 minutter ved -78 °C opparbeides blandingen vandig analogt med 14a) og bunnfallet renses kromatografisk på kiselgel med eddikester/heksan. Det dannede produkt (22 mg) oppløses i 10 ml THF, tilsettes 60 mg tetrabutylammoniumfluorid (trihydrat) og omrøres over natten ved romtemperatur. Etter en ny vandig opparbeidelse atskilles nå de diastereomere alkoholer ved preparativ tynnsjiktskromatografi med eddikester/heksan som løpemiddel, hvorved det oppnås 0,9 mg av tittelforbindelsen 27act og 2,45 mg av tittelforbindelsen 27aB som fargeløse skum.

»H-NMR(300MHz,CD2Cl2); 27j»g 8= 0,54 ppm (s, 3H); 1,00 (d, 3H); 3,35 (dd, IH); 4,15 (m, 2H); 4,35 (m, IH); 4 75 (brs, IH); 4,93 (brs, IH); 4,97 (d, IH); 5,08 (dd, IH); 5,27 (dd. IH); 5,53 (dd, IH); 6,00 (d,

Sfi^SS røm 4,07 (dd, IH); 4,16 («j. IH); 4,36 (m, IH); 4,95 (brs, IH); 5,18 (brs, IH); 5,51 (dd, IH); 5,62 (dd, IH); 6,00 (d, IH);

6,35 (d,lH)

Eksempel 18

(5Z,7E,22E)-[IS,3R, 24S,25(S)]-25-(1-hydroksy-2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-tridekafluorheptyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (27bo) og (5Z,7E,22E)-[lS,3R,24S,25(R)]-25-(l-hydroksy-2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-tridekafluorheptyl)-26,27-syklo-9. 10- secocholesta- 5. 7. 10( 19). 22- tetraen- l. 3. 24- triol f 27bB)

Analogt med 17) omsettes 50 mg av aldehydet 22b. hvorved det til slutt oppnås 4,50 mg av tittelforbindelsen 27ba og 3,15 mg av tittelf orbindelse 27bp som fargeløse skum.

'H-NMR (300 MHz, CD2C12):

27ba 8= 0,54 ppm (s, 3H); 1,02 (d, 3H); 3,33 (dd, IH); 4,15 (m, IH); 4,16 (m, IH); 4,36 (m, IH); 4,84 (brs, IH); 4,95 (brs, IH); 4,99 (d, IH); 5,07 (dd, IH); 5,17 (dd, IH); 5,51 (dd, IH); 6,00 (d, IH); 6,35 (d, IH)

27bfi8= 0,55 ppm (s, 3H); 1,03 (d, 3H); 3,52 (d, IH); 3,73 (dd, IH); 3,98 (s, IH); 4,17 (m, 2H); 4,36 (m. IH); 4,95 (brs, IH); 5,18 (brs, IH); 5,56 (m, 2H); 6,00 (d, IH); 6,35 (d, IH)

Eksempel 19

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-acetyl-20-metyl-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (33b) og (5Z, 7E, 22E)-(IS,3R,24S)-25-acetyl-20-metyl-26,27-syklo-9,10-secocholesta- 5. 7. 10( 19). 22- tetraen- l. 3. 24- triol ( 33a>

a) Fra 3,4 ml diisopropylamin og 8,7 ml n-butyl-litiumløsning (2,5 M i heksan) i 250 ml THF, prepareres

litiumdiisopropylamin (LDA) ved 0 °C under argon, og løsningen avkjøles deretter til -78 "C. Løsningen tildryppes deretter 3,5 g 1-acetylsyklopropankarboksylsyremetylester [D. F. Taber et al., J. Org. Chem. 57, 456 (1992)] og omrøres i 1 time. Deretter tildryppes 3,2 g (5E,7E)-(lS,3R)-l,3-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl)oksy]-20-metyl-9,10-secopregna-5,7,10(19)-trien-20-karbaldehyd (WO 93/12081) 28 i 20 ml THF, og blandingen omrøres i 2 timer ved 0 "C. Etter tilsetning av mettet ammoniumkloridløsning ved -20 °C fortynnes blandingen med mettet natriumkloridløsning, ekstraheres med eddikester under tilsetning av 5 % oksalsyre, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det således dannede råprodukt (5E,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl)oksy]-20-metyl-24-okso-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-

tetraen-25-karboksylsyre 29 (4,3 g fast masse) omsettes videre uten ytterligere rensing.

b) En mengde på 2,23 g 29, 990 mg disykloheksylkarbo-diimid og 552 mg N-hydroksysuccinimid oppløses i 30 ml

metylenklorid og omrøres i 2 timer under argon. Nå tilsettes 0,81 ml dimetylamin og blandingen omrøres over natten ved romtemperatur. Blandingen fortynnes med natriumkloridløsning, ekstraheres med metylenklorid, tørkes over natriumsulfat, løsningsmidlet fjernes og bunnfallet renses ved kromatografi på kiselgel med eddikester/heksan, hvorved det oppnås 1,5 g (5E,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl)-oksy] -24-okso-N, N, 20-trimetyl-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboksylsyreamid 30 som et fargeløst skum.

'H-NMR (300 MHz, CDC13): 6= 0,07 ppm (s, 12H); 0,48 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 1,07 (s, 3H); 1,10 (s, 3H); 2,91 (s, 3H); 2,98 (s, 3H); 4,18 (m, IH); 4,37 (m, IH); 4,82 (brs, IH); 5,18 (brs, IH); 5,97 (d, IH); 6,13 (d, IH); 6,19 (d, IH); 7,20 (d, IH)

c) 3,2 g 30 omsettes analogt med lb) og det oppnås etter kromatografi på kiselgel med eddikester/heksan 2,7 g

(5E, 7E,22E)-(IS,3R) -1,3-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl)-oksy]-24-hydroksy-N,N,20-trimetyl-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyreamid 31 som en diastereomerblanding med hensyn på C-24, som et fargeløst skum.

'H-NMR (300 MHz, CDC13): 5= 0,07 ppm (s, 12H); 0,55 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 1,02/1,03 (2x s, 3H); 1,08/1,09 (2x s, 3H); 3,04 (brs, 6H); 4,02 (m, IH); 4,19 (m, IH); 4,39 (m, IH); 4,87 (brs, IH); 5,20 (brs, IH); 5,27 (d, IH); 5,88 (d, IH); 6,00 (d, IH); 6,22 (d, IH) d) 300 mg 31 i 2 ml dietyleter tildryppes ved -78 °C under argon 1,03 ml metyllitiumløsning (1,3 M i dietyleter).

Blandingen omrøres i 30 minutter ved -78 °C og i ytterligere 30 minutter ved -30 °C. Reaksjonen stanses med natriumklorid-løsning, blandingen ekstraheres med eddikester, de forenede organiske faser vaskes med natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet fjernes. Kromatograf! av råproduktet på kiselgel med eddikester/heksan gir 165 mg (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-25-acetyl-l,3-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetyl-etyl) silyl] oksy]-20-metyl-26, 27-syklo-9,10-secocholesta-

5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 32 som et fargeløst skum.

'H-NMR (300 MHz, CDjCl,.): 6= 0,04 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,84 (s, 18H); 1,02/1,03 (2x s, 3H); 1,05/1,06 (2x s, 3H); 1,93/1,94 (2x s, 3H); 2,90/2,94 (2x d, OH); 4,04/4,09 (2x t, IH); 4,16 (m, IH); 4,35 (m, IH); 4,82 (brs, IH); 5,17 (brs, IH); 5,29/5,30 (2x dd, IH); 5,79 (d, lH);5,98(d, lH);6,22(d,lH)

e) 160 mg 32 behandles analogt med le) bg etter kromatograf1 på kiselgel med eddikester/heksan, så vel som

atskillelse av diastereomerer ved hjelp av HPLC på kiral fase med heksan/isopropanol/etanol, dannes etter hverandre 12 mg 33b og 21 mg 33a som fargeløse skum.

'H-NMR (300 MHz, CD2CI2):

32b_ 6= 0,56 ppm (s, 3H); 1,02 (s,'3H); 1,07 (s, 3H); 1,95 (s, 3H); 3,00 (d, OH); 4,08 (m, IH); 4,17 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,95 (brs, IH); 5,29 (brs, IH); 5,30 (dd, IH); 5,80 (d, IH);

5,99 (d,lH); 6,35 (d, IH)

33a 8= 0,57 ppm (s, 3H); 1,01 (s, 3H); 1,08 (s, 3H); 1,95 (s, 3H); 2,95 (d, OH); 4,13 (m, IH); 4,16 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,96 (brs, IH); 5,29 (brs, IH); 5,30 (dd, IH); 5,82 (d, IH);

5,99 (d, IH); 6,35 (d, IH)

Eksempel 20

(5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R, 24R )-20-metyl-25-( 1-oksobutyl) -26,27-syklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol (35b) og (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-metyl-25-(1-oksobutyl)-26,27-syklo-9. 10- secocholesta- 5. 7. 10( 19). 22- tetraen- l. 3. 24- triol ( 35a)

a) 0,9 ml propyljodid i 20 ml dietyleter tildryppes ved -78 °C under argon 8 ml t-butyllitiumløsning (1,5 M i

pentan). Denne blanding omrøres i 30 minutter ved -78 °C og tildryppes deretter til en løsning av 300 mg 31 i 2 ml dietyleter ved -78 °C under argon. Blandingen omrøres i 3 timer ved -78 °C og reaksjonen stanses deretter med natriumklorid-løsning. Blandingen ekstraheres deretter med eddikester, de forenede organiske faser vaskes med natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet fjernes. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel med eddikester/heksan, hvorved det oppnås 180 mg (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis-[[di-metyl-(1,1-dimetyletyl)silyl)oksy]-20-metyl-25-(1-oksobutyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 34 som et fargeløst skum. •H-NMR (300 MHz, CD2C12): 8= 0,03 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 0,86 (t, 3H); 1,00/1,01 (2x s, 3H); 1,05/1,06 (2x s, 3H); 2,14 (t, 2H); 3,02/3,07 (2x d, OH);

4,02/4,05 (2x t, IH); 4,17 (m, IH); 4,37 (m, IH); 4,83 (brs, IH); 5,17 (brs, IH); 5,29/5,30 (2x dd, IH); 5,78 (d, IH); 5,98 (d, IH); 6,23 (d, IH)

b) 160 rag 34 behandles analogt med le) og etter kromatografi på kiselgel med eddikester/heksan, så vel som

diastereomeratskillelse ved hjelp av HPLC på kiral fase med heksan/isopropanol/etanol, dannes etter hverandre 14 mg 35b og 27 mg 35a som fargeløse skum.

'H-NMR (300 MHz, CD2C12): 35b 8= 0,55 ppm (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 1.02 (s, 3H); 1.07 (s, 3H); 2,14 (t, 2H); 3,10 (brs, OH); 4,05 (m, IH); 4,17 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,95 (brs, IH); 5,29 (brs, IH); 5,30 (dd,

IH); 5,79 (d, IH); 5,99 (d, IH); 6,35 (d, IH) 35a 8= 0,55 PPm (s, 3H); 0,88 (t. 3H); 1,00 (s, 3H); 1,09 (s, 3H); 2,16 (t, 2H); 3,06 (brs, OH); 4,08 (m, IH); 4,17 (m, IH); 4,37 (m, IH); 4,95 (brs, IH); 5,29 (brs, IH); 5,30 (dd,

. IH); 5,81 (d, IH); 5,99 (d. IH); 6,35 (d, IH)

Eksempel 21

( 5Z,7E,22E)-(IS,3R, 24R)-20-metyl-25-(1-oksopentyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol ( 37b) og (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-20-metyl-25-(l-oksopentyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol ( 37a) a) 250 rag 31 i 10 ml THF plasseres under argon og avkjøles til -78 °C. Ved denne temperatur tildryppes 1 ml n-butyllitiumløsning (1,6 M i heksan) og blandingen omrøres i 4 timer. Reaksjonen stanses med natriumkloridløsning, blandingen ekstraheres med eddikester, tørkes over natriumsulfat, løsningsmidlet fjernes og bunnfallet kromatograferes på kiselgel med eddikester/heksan, hvorved det oppnås 160 mg (5Z,7E,22E)-(IS,3R )-l,3-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl)-oksy]-20-metyl-25-(1-oksopentyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-24-ol 3Jj som et fargeløst skum.

'H-NMR (300 MHz, CDC13): 8= 0,05 ppm (s, 12H); 0,54 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 0,90 (t, 3H); 1,02/1,03 (2x s, 3H); 1,07/1,08 (2x s, 3H); 3,27/3,28 (2x d, OH); 4,08 (m, IH); 4,20 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,87 (brs, IH); 5,19 (brs, IH); 5,32/5,33 (2x dd, IH); 5,80 (d, IH); 5,99 (d,lH); 6,22 (d,lH)

b) 150 mg 36 behandles analogt med le), og etter kromatograf! på kiselgel med eddikester/heksan, så vel som

diastereomeratskillelse ved hjelp av HPLC på kiral fase med heksan/isopropanol/etanol, oppnås etter hverandre 12 mg 37b og 22 mg 37a som fargeløse skum.

'H-NMR (300 MHz, CD2Cl2):

37b_ 6= 0,55 ppm (s, 3H); 0,89 (t, 3H); 1,01 (s, 3H); 1,07 (s, 3H); 2,18 (t, 2H); 3,09 (d, OH); 4,04 (t, IH); 4,17 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,96 (brs, IH); 5,30 (brs, IH); 5,31 (dd, IH); 5,80 (d,lH); 5,99 (d, lH);6,35(d, IH)

37fi6=0,56ppm(s,3H);0,88(t,3H); 1,00(s, 3H); 1,08(s, 3H);2,I9(t, 2H); 2,99(d,OH); 4,08 (m, IH); 4,17 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,96 (brs, IH); 5,30 (brs, IH); 5,31 (dd, IH); 5,82 (d, IH); 5,99 (d,lH); 6,35 (d,lH)

Eksempel 22

( 5Z, 7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-metyl-25-(1-oksoheksyl) -26,27-svklo- 9. 10- secocholesta- 5. 7. 10( 19). 22- tetraen- l. 3. 24- triol

( 39b)

a) Analogt med 20a) omsettes 150 mg 31 med 1-pentyllitium (fra 1-jodpentan og t-butyllitium), hvorved det oppnås

170 mg (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis-[[dimetyl-(l,1-dimetyl-etyl )silyl)oksy]-20-metyl-25-(1-oksoheksyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 38 som fargeløst skum. Atskillelsen av diastereomerene utføres ved flere kromatograferinger på aluminiumoksidplater med eddikester/heksan. Det oppnås således 25 mg (5Z,7E,22E)-(IS, 3R,24R)-1,3-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl)oksy]-20-metyl-25-(1-oksoheksyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 38b_ og 18 mg (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl)oksy]-20-metyl-25-( 1-oksoheksyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 38a som fargeløse skum.

'H-NMR (300 MHz, CDC13):

38b 5= 0,06 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,87 (t, 3H); 0,88 (s, 18H); 0,99 (s, 3H); 1,05 (s, 3H); 3,09 (d, OH); 4,02 (t, IH); 4,18 (m, IH); 4,39 (m, IH); 4,83 (brs, IH); 5,19 (brs, IH);

5,31 (dd, IH); 5,79 (d, IH); 5,99 (d, IH); 6,22 (d, IH)

38a 5= 0,06 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,87 (t, 3H); 0,88 (s, I8H); 0,99 (s, 3H); 1,08 (s, 3H); 3,03 (d, OH); 4,06 (t, IH); 4,18 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,83 (brs, IH); 5,19 (brs, IH);

5,30 (dd, IH); 5,79 (d, IH); 5,99 (d, IH); 6,23 (d, IH) '

b) 24 mg 38b behandles analogt med le) og etter kromatograf1 på kiselgel med eddikester/heksan oppnås 6 mg 39b

som et fargeløst skum.

'H-NMR (300 MHz, CD2C12): 5= 0,55 ppm (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 1,00 (s, 3H); 1,08 (s, 3H);

3,10 (brs, OH); 4,03 (m, IH); 4,18 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,94 (brs, IH); 5,29 (brs, IH);

5,29 (dd, IH); 5,79 (d, IH); 5,99 (d, IH); 6,34 (d, IH)

Eksempel 23

(5Z, 7E,22E)-(IS,3R,24S)-20-metyl-25-(1-oksoheksyl)-26,27-svklo- 9. 10- secocholesta- 5. 7. 10( 19). 22- tetraen- l. 3. 24- triol

( 39b)

17 mg 38a behandles analogt med le) og etter kromatograf! på kiselgel med eddikester/heksan oppnås 5 mg 39a som et fargeløst skum.

'H-NMR (300 MHz, CD^): 6=0,56 ppm (s, 3H); 0,87 (t, 3H); 1,00 (s, 3H); 1,07 (s, 3H); 3,05 (brs, OH); 4,07 (m, IH); 4,18 (m, IH); 4,37 (m, IH); 4,95 (brs, IH); 5,29 (brs, IH);

5,29 (dd, IH); 5,80 (d, IH); 5,98 (d, IH); 6,35 (d, IH)

Eksempel 24

( 5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-20-metyl-25-(1-oksoheptyl)-26,27-syklo- 9,10-secocholesta-5,7,10(19), 22-tetraen-l,3,24-triol (41b) og (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-20-metyl-25-(1-oksoheptyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol ( 41a)

a) Analogt med 20a) omsettes 300 mg 31 med 1-heksyllitium (fra 1-jodheksan og t-butyllitium), hvorved det oppnås

150 mg (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-bis-[[dimetyl-( 1,1-dimetyl-etyl )silyl)oksy]-20-metyl-25-(1-oksoheptyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 40 foruten 230 mg av utgangsmaterialet, som fargeløse skum.

'H-NMR (300 MHz, CDC13): S= 0,06 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,87 (t, 3H); 0,89 (s, 18H); 1,02/1,03 (2x s, 3H); 1,08/1,09 (2x s, 3H); 3,25/3,29 (2x d, OH); 4,06/4,08 (2x t, IH); 4,19 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,87 (brs, IH); 5,20 (brs, IH); 5,32/5,34 (dd, IH); 5,80 (d, IH); 5,99 (d, 1H);6,22 (d, IH)

b) 145 mg 40 behandles analogt med le) og etter kromatograf! på kiselgel med eddikester/heksan, så vel som

diastereomeratskillelse ved hjelp av HPLC på klral fase med

heksan/isopropanol/etanol, oppnås etter hverandre 19 mg 41b og 11 mg 41a som fargeløse skum.

'H-NMR (300 MHz, CD2C12):

41b 6= 0,55 ppm (s, 3H); 0,89 (t, 3H); 1,01 (s, 3H); 1,07 (s, 3H); 2,17 (t, 2H); 3,10 (d, OH); 4,03 (t, IH); 4,17 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,95 (brs, IH); 5,29 (brs, IH); 5,30 (dd, IH); 5,79 (d, IH); 5,99 (d, IH); 6,35 (d. IH) 41a 8= 0,55 ppm (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 1,00 (s, 3H); 1,07 (s, 3H); 2,17 (t, 2H); 3,07 (brs, OH); 4,08 (m, IH); 4,17 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,94 (brs, IH); 5,28 (brs, IH); 5,30 (dd, IH); 5,80 (d, IH); 5,99 (d, IH); 6,35 (d, IH) Eksempel 25 (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-20-metyl-25-(1-oksooktyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol ( 43b) og (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-20-metyl-25-(1-oksooktyl)-26,27-syklo-9. 10- secocholesta- 5. 7. 10( 19). 22- tetraen- l. 3. 24- triol ( 43a) a) Analogt med 20a) omsettes 300 mg 31 med 1-heptyl-litium (fra 1-jodheptan og t-butyllitium), hvorved det oppnås 160 mg (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-bis-[[dimetyl-( 1,1-dimetyl-etyl )silyl)oksy]-20-metyl-25-(1-oksooktyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 42 foruten 210 mg av utgangsmaterialet, som fargeløse skum. 'H-NMR (300 MHz, CDC13): 5= 0,06 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 0,89 (s, 18H); 1,00/1,01 (2x s, 3H); 1,05/1,06 (2x s, 3H); 3,21/3,28 (2x d, OH); 4,04/4,07 (2x t, IH); 4,18 (m, IH); 4,37 (m, IH); 4,85 (brs, IH); 5,18 (brs, IH); 5,31/5,32 (dd, IH); 5,79 (d, IH); 5,98 (d, IH); 6,21 (d, IH) <! >b) 155 mg 42 behandles analogt med le) og etter kromatograf! på kiselgel med eddikester/heksan, så vel som

diastereomeratskillelse ved hjelp av HPLC på kiral fase med heksan/isopropanol/etanol, oppnås etter hverandre 31 mg 43b og 25 mg 43a som fargeløse skum.

'H-NMR (300 MHz, CDjClj):

43b 8= 0,55 ppm (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 1,01 (s, 3H); 1,06 (s, 3H); 2,17 (t, 2H); 3,12 (d, OH);

4,03 (t, IH); 4,17 (m, IH); 4,37 (m, IH); 4,95 (brs, IH); 5,29 (brs, IH); 5,32 (dd, IH); 5,80 (d,lH); 5,99 (d, IH); 6,34 (d, IH)

43a 6= 0,54 ppm (s, 3H); 0,87 (t, 3H); 0,99 (s, 3H); 1,07 (s, 3H); 2,17 (t, 2H); 3,04 (brs, OH); 4,07 (m, IH); 4,17 (m, IH); 4,37 (m, IH); 4,95 (brs, IH); 5,29 (brs, IH); 5,31 (dd, IH); 5,80 (d, IH); 5,99 (d, IH); 6,34 (d, IH)

Eksempel 26

( 7E. 22E)-( IR. 3R. 24R)- 25- acetvl- 26, 27- syklo- 19- nor- 9. 10-secocholesta- 5. 7.22-trien-l. 3. 24- triol f 55b) a) 6,70 g [lR-[la(S*),3aB,4a,7aa] ]-a,7a-dimetylokta-hydro-4-[(trietylsilyl)oksy]-lH-inden-l-acetaldehyd 44 [H. H.

Inhoffen et al., Chem. Ber. 91, 780 (1958), Chem. Ber. 92, 1772 (1959), W. 6. Dauben et al., Tetrahedron Lett. 30, 677

(1989), trietylsilyl-beskyttelsesgruppe på C-4-0H] omsettes analogt ved 19a), og det oppnås 11,6 g [1R-[la[R*( E)], 3aB, 4a, 7aa] ] -1-[4- [7a-metyloktahydro-4- [ (trietylsilyl )oksy] -lH-inden-l-yl] -l-okso-2-pentenyl] syklopropan-karboksylsyre 45 som en gul olje. b) 15 g av råproduktet 45 omsettes analogt med 19b) og det oppnås [lR-[la[R'(E)] ,3aB,4a,7aa] ]-N,N-dimetyl-l-[4-[7a-metyloktahydro-4-[(trietylsilyl)oksy]-lH-inden-l-yl]-l-okso-2-pentenyl]syklopropankarboksylsyre 46 som en fargeløs olje. 'H-NMR (300 MHz, CDC13): 6= 0,52 ppm (q, 6H); 0,92 (s, 3H); 0,93 (t, 9H); 2,95 (s, 3H); .3,00 (s, 3H); 4,01 (s, IH); 6,15 (d, IH); 6,82 (d, IH) c) 11,6 g 46 omsettes analogt med lb) og det oppnås 8,7 g [lR-[la[R<*>(E)],3ap,4a,7aa]]-N,N-dimetyl-l-[l-hydroksy-4-[7a-metyloktahydro-4-[(trietylsilyl)oksy]-lH-inden-l-yl]-2-pentenyl]syklopropankarboksylsyre 47 som en fargeløs olje. 'H-NMR (300 MHz, CDC13): 6=0,54 ppm (q, 6H); 0,89 (s, 3H); 0,94 (t, 9H); 2,62 (brd, OH); 3,04 (brs, 6H); 4,02 (s, IH); 5,27/5,29 (2x dd, IH); 5,51/5,54 (2x dd, IH) <! >d) 5,34 g 47 omrøres i 70 ml metylenklorid med 3,2 ml dihydropyran og 187 mg pyridin-p-toluensulfonat, under argon ved romtemperatur i 3 dager. Blandingen tilsettes deretter natriumkloridløsning, ekstraheres med metylenklorid, de forenede organiske faser vaskes med natriumhydrogenkarbonat-løsning og natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet fjernes. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel med eddikester/heksan, hvorved det oppnås 4,91 g [1R-[la[R*( E)], 3aB,4a,7aa]]-N,N-dimetyl-1-[4-[7a-metyloktahydro-4-[ (trietylsilyl)oksy]-lH-inden-l-yl]-1-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl )oksy]-2-pentenyl]syklopropankarboksylsyreamid 48 som en

fargeløs olje.

e) 5,92 g 48 behandles analogt med le), og det oppnås 2,99 g [lR-[la[R<*>(E)],3aB,4a,7aa]]-N,N-dimetyl-l-[4-(4-hydroksy-7a-metyloktahydro-lH-inden-l-yl) -1- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl )oksy] -2-pentenyl] syklopropankarboksylsyreamid 49 som en fargeløs olje. f) 2,67 g 49 oppløses i 130 ml metylenklorid, tilsettes porsjonsvis 1,87 g pyridinklorkromat og omrøres 2 timer under argon ved romtemperatur. Blandingen fortynnes deretter med dietyleter, filtreres, og løsningsmidlet fjernes. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel med eddikester/heksan, hvorved det oppnås 2,84 g [lR-[la[R*(E)],3aB,4a, 7aa] ]-N,N-di-metyl-1-[4-(7a-metyloktahydro-4-okso-lH-inden-l-yl)-l-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl )oksy] -2-pentenyl] syklopropankarboksylsyreamid 5J) som en fargeløs olje. g) 1,0 g (3R-trans)-[2-[3,5-bis-[[dimetyl-(l,1-di-metyletyl )silyl]oksy]sykloheksyliden]etyl]difenylfosfinoksid 51 [H. F. DeLuca et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991)] oppløses i 10 ml THF og avkjøles under argon til -78 °C.

2,1 ml n-butyllitiumløsning (2,5 M i heksan) tildryppes deretter og blandingen omrøres i 5 minutter. Deretter tilsettes 381 mg 50 i 7 ml THF og omrøres i 30 minutter ved -78 "C. Reaksjonen stanses deretter med kalium/natriumtartratløsning, blandingen ekstraheres med eddikester, den organiske fase vaskes med natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet fjernes. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel med eddikester/heksan, hvorved det oppnås 648 mg (7E,22E)-(IR,3R)-1,3-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-N,N-dimetyl-245-[(tetrahedron-2H-pyran-2-yl)oksy]-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyreamid 52 som et fargeløst skum.

h) 350 mg 52 oppløses i 5 ml THF og tildryppes ved

-78 "C under argon 0,64 ml metyllitiumløsning (1,3 M i dietyleter). Reaksjonen stanses etter 90 minutter med natriumklorid-løsning, blandingen ekstraheres med eddikester, den organiske fase vaskes med natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet fjernes. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel med eddikester/heksan, hvorved det oppnås 284 mg

(7E, 22E)-(IR,3R)-25-acetyl-l,3-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetyl-etyl )silyl]oksy]-245-[(tetrahedron-2H-pyran-2-yl)oksy]-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien 53 som et farge-løst skum.

i) 279 mg 53 oppløses i 37 ml metylenklorid og behandles ved -25 °C under argon med 0,74 ml dimetylaluminium-kloridløsning (1 M i heksan). Blandingen omrøres i 10 timer ved denne temperatur og oppbevares hvis nødvendig over natten i kjøleskap. Blandingen hydrolyseres deretter med natrium-hydrogenkarbonatløsning, ekstraheres med metylenklorid, den organiske fase vaskes med natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat, løsningsmidlet fjernes og bunnfallet kromatograferes på kiselgel med eddikester/heksan. Atskillelsen av de diastereomere alkoholer (med hensyn til C-24) utføres på aluminiumoksidplater med eddikester/heksan. På denne måte oppnås 69 mg (7E,22E)-(IR,3R,24S)-25-acetyl-l,3-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl )silyl]oksy]-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-24-ol 54a. foruten 36 mg (7E,22E)-(IR,3R,24R)-25-acetyl-l,3-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)-silyl]oksy]-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-24-ol 54b som fargeløse skum.

"H-NMR (300 MHz, CD2C12):

54a 6= 0,05 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,85 (s, 18H); 1,01 (d, 3H); 1,93 (s, 3H); 2,89 (d, OH); 4,07 (m, 2H); 4,16 (t, IH); 5,34 (dd, IH); 5,52 (dd, IH); 5,80 (d, IH); 6,16 (d, IH) 54b 6= 0,05 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,85 (s, 18H); 1,02 (d, 3H); 1,93 (s, 3H); 2,95 (d, OH); 4,06 (m, 3H); 5,33 (dd, IH); 5,46 (dd, IH); 5,80 (d, IH); 6,16 (d, IH)

j) 36 mg 54b behandles analogt med le), og etter kromatograf! på kiselgel med eddikester/heksan oppnås 20 mg 55b som et fargeløst skum.

.H-NMR(300MHz, CIWCDPD):6= 0,53 ppm(* 3H); 1,0! (s, W*<£fJ*

(a, IH); 4,01 (m, IH); 4,15 (n, IH); 5,29 (dd, IH); 5,47 (dd, IH); 5,83 (d, IH); 6.23 (d,

IH)

Eksempel 27

( 7E. 22E)- ( IR. 3R. 24S)- 25- acetvl- 26. 27- syklo- 19- nor- 9. 10-secocholesta- 5. 7. 22- trien- l. 3. 24- triol ( 55a)

a) 69 mg 54a behandles analogt med le), og etter kromatograf! på kiselgel med eddikester/heksan oppnås 25 mg

55a som et fargeløst skum.

"H-NMR (300 MHz, CD2CI2/CD3OD): 5= 0,53 ppm (s, 3H); 0,99 (s, 3H); 1,98 (s, 3H); 3,96 (m, IH); 4,01 (m, IH); 4,20 (t, IH); 5,30 (dd, IH); 5,50 (dd, IH); 5,83 (d, IH); 6,23 (d; IH)

Eksempel 28

( 7E. 22E W IR. 3R. 24R)- 25-( l- oksopentvl)- 26. 27- svklo- 19- nor-9. 10- secocholesta- 5. 7. 22- trien- l. 3. 24- triol ( 58b)

a) 420 mg 52 behandles analogt med 21a), og etter kromatografi på kiselgel med eddikester/heksan oppnås 250 mg

(7E,22E)-(IR,3R)-1,3-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]-oksy]-25- (1-oksopentyl)-24$-[(tetrahedron-2H-pyran-2-yl)oksy]-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien 5Ji som et fargeløst skum. b) 232 mg 56 behandles analogt med 26i), og etter kromatograf! på kiselgel med eddikester/heksan oppnås i rekke-følge 64 mg (7E,22E)-(1R,3R,24S)-1,3-bis-[[dimetyl-(1,1-di-metyletyl )silyl]oksy]-25-(1-oksopentyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-24-ol 57a, foruten 42 mg (7E, 22E)-(IR,3R,24R)-1,3-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)-silyl]oksy]-25-(1-oksopentyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-24-ol 57b som fargeløse skum.

"H-NMR (300 MHz, CD2C12):

57» 6= 0,04 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,85 (s, 18H); 0,87 (t, 3H); 1.01 (d, 3H). 3.00 (d, OH); 4,04 (m, 2H); 4,12 (t, IH); 5,32 (dd. IH); 5,51 (dd, IH); 5,81 (d, IH); 6,15 (d, IH) 57b 5= 0,04 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0;85 (s, 18H); 0,87 (t, 3H); 1,01 (d, 3H); 3,05 (d, OH); 4,05 (m, 3H); 5,34 (dd, IH); 5,44 (dd. IH); 5,81 (d, IH); 6,15 (d, lH) c) 41 mg 57b behandles analogt med le), og det oppnås 15 mg 58b som et fargeløst skum.

"H-NMR (300 MHz, CD2C12/CD30D): 5= 0,52 ppm (s. 3H); 0,89 (t, 3H); 1,00 (d, 3H); 2,27 (t, 2H); 3,95 (m, IH); 4,03 (m, IH); 4,17 (t, IH); 5,31 (dd, IH); 5,48 (dd, IH); 5,82 (d, IH);

6,22 (d, IH)

Eksempel 29

( 7E. 22E)-( IR. 3R. 24S)- 25-( 1- oksopentvl)- 26. 27- svklo- 19- nor-9. 10- secocholesta- 5. 7. 22- trien- l. 3. 24- triol ( 58b) 62 mg 57a behandles analogt med le), og det oppnås

27 mg 58a som et fargeløst skum.

.H-NMR (300 MHz, CWW 0,51 ppm (s, 3H); 0,87 (^; 0^9 (*3H); 2,23 (t, 2H); 3,95 (m, IH); 4,02 (m. IH); 4,19 (t, IH); 5,32 (dd, IH); 5,50 (dd, IH); 5,82 (d, IH),

6,23 (d, IH)

Eksempel 30

f 7E. 22E)- f IR. 3R. 24R)- 25-( 1- oksoheksyl)- 26. 27- svklo- 19- nor-9. 10- secocholesta- 5. 7. 22- trien- l. 3. 24- triol f61b)

a) Analogt med 20a) omsettes 500 mg 52 med 1-pentyllitium (fra 1-jodpentan og t-butyllitium), hvorved det etter

kromatograf! med eddikester/heksan oppnås 321 mg (7E,22E)-(IR,3R)-1,3-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-25-(1-oksoheksyl)-24£-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien 59. som et fargeløst skum. b) 213 mg 59 behandles analogt med 26i), og etter kromatograf! på kiselgel med eddikester/heksan oppnås i rekke-følge 81 mg (7E,22E)-(IR,3R,24S)-1,3-bis-[[dimetyl-(1,1-di-metyletyl )silyl]oksy]-25-(1-oksoheksyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-24-ol 60a. foruten 42 mg (7E, 22E)-(IR,3R,24R)-l,3-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)-silyl]oksy]-25-(1-oksoheksyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-24-ol 60b som fargeløse skum.

'H-NMR (300 MHz, CD2C12):

60a 6= 0,04 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 0,87 (t, 3H); 1,01 (d, 3H); 2,15 (t, 2H); 3,01 (d, OH); 4,05 (m, 2H); 4,12 (t, IH); 5,33 (dd, IH); 5,51 (dd, IH); 5,81 (d, IH); 6,15 (d, IH) 60b 6= 0,04 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 0,87 (t, 3H); 1,02 (d, 3H); 2,15 (t, 2H); 3,07 (d, OH); 4,02 (t, IH); 4,06 (m, 2H); 5,34 (dd, IH); 5,44 (dd, IH); 5,81 (d, IH); 6,15 (d,lH) c) 51 mg 60b behandles analogt med le), og det oppnås 27 mg 61b som et fargeløst skum.

'H-NMR (300 MHz, CD2CI2): 6= 0,54 ppm (s, 3H); 0,87 (t, 3H); 1,02 (d, 3H); 2,16 (1, 2H); 3,11 (d, OH); 3,95 (m, IH); 4,03 (m, IH); 4,05 (t, IH); 5,34 (dd, IH); 5,46 (dd, IH); 5,83 (d,lH);6,24(d, IH)

Eksempel 31

f 7E. 22E)- f IR. 3R. 24S)- 25-( 1- oksoheksvl)- 26. 27- syklo- 19- nor-9. lO- secocholesta- 5. 7. 22- trien- l. 3. 24- triol ( 61a) 63 mg 60a behandles analogt med le), og det oppnås

32 mg 61a som et fargeløst skum.

"H-NMR (300 MHz, CD2C12): 6= 0,54 ppm (s, 3H); 0,87 (t, 3H); 1,01 (d, 3H); 2,16 (t, 2H); 3,04 (d, OH); 3,95 (m, IH); 4,03 (m, IH); 4,13 (t, IH); 5,34 (dd, IH); 5,51 (dd, IH); 5,83 (d,lH);6,24(d,lH)

Eksempel 32

( 7E. 22E)-( IR. 3R. 24R)- 25-( 1- oksoheptvl)- 26. 27- syklo- 19- nor-9. 10- secocholesta- 5. 7. 22- trien- l. 3. 24- triol f64b)

a) Analogt med 20a) omsettes 500 mg 52 med 1-heksyllitium (fra 1-jodheksan og t-butyllitium), hvorved det etter

kromatograf! med eddikester/heksan oppnås 255 mg (7E,22E)-(IR,3R)-1,3-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-25-(1-oksoheptyl)-24?-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien 62 som et fargeløst skum.

b) 190 rag 62 behandles analogt med 261), og etter kromatograf! på kiselgel med eddikester/heksan oppnås 53 mg

(7E,22E)-(IR,3R,24S)-1,3-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)-silyl]oksy]-25-(1-oksoheptyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-24-ol 63a. foruten 29 mg (7E,22E)-(IR, 3R,24R)-1,3-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-25-(1-oksoheptyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trlen-24-ol 63b som fargeløse skum.

"H-NMR (300 MHz, CD2CI2):

63a 8= 0,03 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,85 (s, 18H); 0,87 (t, 3H); 1,01 (d, 3H); 2,16 (t, 2H); 3,00 (d, OH); 4,05 (m, 2H); 4,12 (t, IH); 5,32 (dd, IH); 5,51 (dd, IH); 5,81 (d, IH); 6,14 (d, IH) «b 6= 0,03 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,85 (s, 18H); 0,87 (t, 3H); 1,02 (d, 3H); 2,16 (t, 2H); 3,05 (d, OH); 4,03 (t, IH); 4,05 (m, 2H); 5,34 (dd, IH); 5,44 (dd, IH); 5,81 (d, IH); 6,14 (d, IH) c) 29 mg 63b behandles analogt med le), og det oppnås 17 mg 64b som et fargeløst skum.

'H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): 6= 0,53 ppm (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 1,03 (d, 3H); 2,17 (t, 2H); 3,12 (d, OH); 3,98 (m, IH); 4,05 (m, IH); 4,08 (t, IH); 5,35 (dd, IH); 5,48 (dd, IH); 5,84

(d, IH); 6,26 (d, IH)

Eksempel 33

( 7E. 22EW1R. 3R. 24S)- 25-( l- oksoheptvl)- 26. 27- svklo- 19- nor-9. lQ- secocholesta- 5. 7, 22- trien- l. 3, 24- triol ( 64a) 52 mg 63a behandles analogt med le), og det oppnås

27 mg 64a som et fargeløst skum.

'H-NMR (300 MHz, CD^): 5= 0,53 ppm (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 1,02 (d, 3H); 2,16 (t, 2H); 3,08 (d, OH); 3,98 (m, IH); 4,05 (m, IH); 4,12 (t, IH); 5,33 (dd, IH); 5,51 (dd, IH); 5,84 (d, lH);6,27(d, IH)

Eksempel 34

( 7E. 22E)-( IS. 3R. 24R) - 25-( 1- oksooktvl1- 26. 27- svklo- 9. 10-secocholesta- 5. 7. 22- trien- l. 3. 24- triol ( 67b)

a) Analogt med 20a) omsettes 380 mg 5_2 med 1-heptyl-litium (fra l-jodheptan og t-butyllltium), hvorved det etter

kromatograf! med eddikester/heksan oppnås 224 mg (7E,22E)-(IR,3R)-1,3-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-25-(1-oksooktyl)-24£-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien 65 som et fargeløst skum.

b) 103 mg 65 behandles analogt med 261), og etter kromatograf! på kiselgel med eddikester/heksan oppnås 28 mg

(7E,22E)-(IR,3R,24S)-l,3-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)-silyl]oksy]-25-(1-oksooktyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-24-ol 66a, foruten 24 mg (7E,22E)-(IR,3R,24R)-1,3-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-25-(1-oksooktyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-24-ol 66b som fargeløse skum.

'H-NMR (300 MHz, CD2C12):

66a. 6= 0,04 ppm (s, I2H); 0,53 (s, 3H); 0,85 (s, 18H); 0,86 (t, 3H); 1,00 (d, 3H); 2,17 (t, 2H); 3,01 (d, OH); 4,06 (m, 2H); 4,12 (t, IH); 5,32 (dd, IH); 5,51 (dd, IH); 5,80 (d, IH)! 6,14 (d, IH) 66b. 6= 0,04 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,85 (s, 18H); 0,86 (t, 3H); 1,02 (d, 3H); 2,15 (t, 2H); 3,05 (d, OH); 4,02 (t, IH); 4,06 (m, 2H); 5,35 (dd, IH); 5,45 (dd, IH); 5,80 (d, IH); 6,14 (d,lH) c) 24 mg 66b behandles analogt med le), og det erholdes 10 mg 67b som et fargeløst skum.

<l>H-NMR (300 MHz, CD^): 6= 0,53 ppm (s, 3H); 0,87 (t, 3H); 1,01 (d, 3H); 2,17 (t, 2H); 3,08 (brs, OH); 3,98 (rn, IH); 4,06 (m, 2H); 5,36 (dd, IH); 5,48 (dd, IH); 5,83 (d, IH); 6,27

(d, IH)

Eksempel 35

( 7E. 22E) - f IS. 3R. 24S)- 25-( 1- oksooktvl)- 26. 27- svklo- 9. 10-secocholesta- 5. 7. 22- trlen- l. 3. 24- triol f 67b) 38 mg 66a behandles analogt med le), og det oppnås

13 mg 67a som et fargeløst skum.

'H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): 6= 0,53 ppm (s, 3H); 0,85 (t, 3H); 1,00 (d, 3H); 2,15 (t, 2H); 3,00 (brs, OH); 3,97 (m, IH); 4,06 (m, IH); 4,11 (t, IH); 5,35 (dd, IH); 5,50 (dd, IH); 5,83 (d,lH);6,26(d,lH)

Eksempel 36

f 7E. 22E)-( IR. 3R. 24R)- 25-( 1- oksononvl)- 26. 27- svklo- 19- nor- 9. 10-secocholesta- 5. 7. 22- trien- l. 3. 24- triol ( 70b)

a) Analogt med 20a) omsettes 375 mg 52 med 1-oktyl-litium (fra 1-jodoktan og t-butyllitium), hvorved det etter

kromatograf! med eddikester/heksan oppnås 212 mg (7E,22E)-(IR, 3R)-1,3-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-25-(1-oksononyl)-24$-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien 6JB_ som et fargeløst skum.

b) 125 mg 68 behandles analogt med 261), og etter kromatograf! på kiselgel med eddikester/heksan oppnås 36 mg

(7E,22E)-(IR,3R,24S)-1,3-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)-silyl]oksy]-25-(1-oksononyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-24-ol 6JJa, foruten 24 mg (7E,22E)-(IR,3R,24R)-1,3-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-25-(1-oksononyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-24-ol 69b som fargeløse skum.

'H-NMR (300 MHz, CD2Cl2):

69a 5= 0,05 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,85 (s, 18H); 0,86 (t, 3H); 1,01 (d, 3H); 2,16 (t, 2H); 3,02 (d, OH); 4,05 (m, 2H); 4,12 (t, IH); 5,32 (dd, IH); 5,51 (dd, IH); 5,80 (d, IH); 6,14 (d, IH) 69b 5= 0,05 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,85 (s, 18H); 0,86 (t, 3H); 1,02 (d, 3H); 2,16 (t, 2H); 3,05 (d, OH); 4,02 (t, IH); 4,05 (m, 2H); 5,34 (dd, IH); 5,45 (dd, IH); 5,80 (d, IH); 6,14 (d,lH) c) 36 mg 69b behandles analogt med le), og det oppnås 17 mg 70b som et fargeløst skum.

•H-NMR (300 MHz, CD2C12): 6= 0,54 ppm (s, 3H); 0,87 (t, 3H); 1,02 (d, 3H); 2,16 (t, 2H); 3,08 (brs, OH); 3,98 (m, lH); 4,05 (m, 2H); 5,35 (dd, IH); 5,48 (dd, IH); 5,83 (d, IH); 6,28

(d,lH)

Eksempel 37

( 7E. 22E)-( IR. 3R. 24S) - 25-( 1- oksononvl) - 26. 27- svklo- 19- nor- 9. 10-secocholesta- 5, 7. 22- trien- l. 3. 24- trlol ( 70a)

24 mg 69a behandles analogt med. le), og det oppnås

8 mg 70a som et fargeløst skum.

'H-NMR (300 MHz, CDjCtø: S= 0,54 ppm (s, 3H); 0,87 (t, 3H); 1,02 (d, <3H>); <2,17> (t. <2H>)<; >3,07 (d, OH); 3,98 (m, IH); 4,05 (m, IH); 4,12 (t, IH); 5,34 (dd, IH); 5,51 (dd. IH); 5,83 (d,lH);6,28(d,lH)

Eksempel 38

(7E,22E)-(lR,3R,24S)-25-acetyl-20-metyl-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol (81a) og (7E,22E)-(IR, 3R, 24R)-25-acetyl-20-metyl-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta- 5. 7. 22- trien- l. 3. 24- triol ( 81b)

a) 1,8 g natriumhydrid (55 % i mineralolje) i 105 ml THF plasseres under argon og tildryppes en løsning av 10,8 g

[IR- [la( S*), 3aB,4a,7aa]]-a,7a-dimetyloktahydro-4-[(trietylsilyl )oksy]-lH-inden-l-acetaldehyd 44 [H. H. Inhoffen et al., Chem. Ber. 91, 780 (1958), Chem. Ber. 92, 1772 (1959), W. G. Dauben et al., Tetrahedron Lett. 30, 677 (1989), trietylsilyl-beskyttelsesgruppe på C-4-OH] i 45 ml THF. 6,24 ml jodmetan tildryppes deretter og blandingen omrøres over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblåndingen helles deretter forsiktig over i isvann og ekstraheres med eddikester. De forenede organiske

faser vaskes med natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat, løsningsmidlet fjernes og bunnfallet kromatograferes på kiselgel med eddikester/heksan, hvorved det oppnås 7,52 g [IS- (la,3aB,4a,7aa]]-oktahydro-4-[(trietylsilyl)oksy]-a,a,7a-trimetyl-IH-inden-1-acetaldehyd 71.

•H-NMR (300 MHz, CDC13): 6= 0,57 ppm (q, 6H); 0,97 (t, 9H); 0,98 (s, 3H); 1,10 (s, 3H); 1,12 (s, 3H); 4,05 (m, IH); 9,68 (s, IH)

b) 7,5 g 71 omsettes analogt med 19a), og det oppnås 14,6 g [lR-[la(E),3aS,4a,7aa]]-l-[4-metyl-4-[7a-metylokta-hydro-4- [ (trietylsilyl )oksy] - IH-inden-1-yl] -l-okso-2-pentenyl]syklopropankarboksylsyre 72 som en gulaktig olje. c) 12,9 g 72 omsettes analogt med 19b), og det oppnås 5,8 g [lR-[la{E),3aB,4a,7aa]]-N,N-dimetyl-l-[4-metyl-4-[7a-metyloktahydro-4- [ (trietylsilyl )oksy] -lH-inden-l-yl] -l-okso-2-pentenyl]syklopropankarboksylsyre 73 som en fargeløs olje. •H-NMR (300 MHz, CDCl3): 6= 0,54 ppm (q, 6H); 0,92 (t, 9H); 0,93 (s, 3H); 1,03 (s, 3H); 1,10 (s, 3H); 2,94 (s, 3H); 2,99 (s, 3H); 4,01 (m, IH); 6,15 (d, IH); 7,22 (d, IH) d) 1,02 g 73 omsettes analogt med lb), og det oppnås 743 mg [lR-[la(E),3aB,4a,7aa]]-N,N-diraetyl-l-[l-hydroksy-4-metyl-4- [7a-metyloktahydro-4- [ (trietylsilyl )oksy] -lH-inden-1-yl]-2-pentenyl] syklopropankarboksylsyreamid 74 som en fargeløs olje.

•H-NMR (300 MHz, CDC13): 6= 0,54 ppm (q, 6H); 0,92 (t, 9H); 0,94 (s, 3H); 1,00/1,01 (2x s, 3H); 1,05, 1,06 (2x s, 3H); 3,03 (br s, 3H); 4,00 (m, IH); 4,05 (m, IH); 5,22 (d, IH); 5,89

(d, IH)

e) 1,01 g 24 behandles analogt med 26d), og det oppnås 938 mg [lR-[la(E),3aB,4a,7aa]]-N,N-dimetyl-l-[4-metyl-4- [7a-metyloktahydro-4- [ (trietylsilyl )oksy] -lH-inden-l-yl]-1-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-2-pentenyl]syklopropankarboksylsyreamid 75 som en fargeløs olje. f) 1,64 g 75 behandles analogt med le), og det oppnås 1,08 g [lR-[la(E),3aB,4a,7aa]]-N,N-dimetyl-l-[4-(4-hydroksy-7a-metyloktahydro-lH-inden-l-yl )-4-metyl-l- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl )oksy] -2-pentenyl] syklopropankarboksylsyreamid 76 som en fargeløs olje. g) 1,07 g 76 behandles analogt med 26f), hvorved det oppnås 920 mg [lR-[la(E),3ap,7aa]]-N,N-dimetyi-l-[4-metyl-4-(7a-metyloktahydro-4-okso-lH-inden-l-yl)-1-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-2-pentenyl]syklopropankarboksylsyreamid 77 som et fargeløs skum. h) Analogt med 26g) omsettes 583 mg 77 med 1,5 g (3R-trans)-[2-[3,5-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetylety1)silyl]oksy]-sykloheksyliden]etyl]difenylfosfinoksid 51 og etter kromatografisk rensing på kiselgel med heksan/eddikester oppnås 1,02 g (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-bis-[[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)-silyl]oksy]-245-[(tetrahedron-2H-pyran-2-yl)oksy]-N,N-20-tri-metyl-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyreamid 78 som et fargeløst skum. g) 254 mg 78 omsettes analogt med 26h) med metyllitium, og det oppnås 136 mg (7E,22E)-(lR,3R)-25-acetyl-l,3-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-20-metyl-24£-[ (tetrahedron-2H-pyran-2-yl)oksy]-20-metyl-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien 79 som et fargeløst skum. h) 135 mg 79 behandles analogt med 261), og det oppnås 51 mg (7E,22E)-(lR,3R)-25-acetyl-l,3-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl )silyl]oksy] -20-metyl-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-24-ol 80. som et fargeløst skum.

•H-NMR (300 MHz, CDC13): 6= 0,05 ppm (s, 12H); 0,54 (s, 3H); 0,87 (s, 18H); 1,01/1,02 (2x s, 3H); 1,07/1,08 (2x s, 3H); 1,96/1,97 (2x s, 3H); 3,11/3,15 (m, OH); 4,08 (m, 3H); 5,32/5,34 (2x dd, IH); 5,78 (d, IH); 5,82 (d, IH); 6,15 (d, IH)

i) 50 mg 80 behandles analogt med le), og etter kromatografi på kiselgel med eddikester/heksan, så vel som diastereomeratskillelse ved hjelp av HPLC på kiral fase med heksan/isopropanol/etanol, oppnås i rekkefølge 4 mg 81b og 5 mg 81a som fargeløse skum.

•H-NMR (300 MHz, CD2C12):

81b 8= 0,55 ppm (s, 3H); 1,02 (s, 3H); 1,08 (s, 3H); 1,95 (s, 3H); 3,98 (m, IH); 4,07 (m, IH); 4,08 (d, IH); 5,31 (dd, IH); 5,80 (d, IH); 5,82 (d, IH); 6,28 (d, IH)

81a 5= 0,55 ppm (s, 3H); 1,01 (s, 3H); 1,08 (s, 3H); 1,96 (s, 3H); 2,94 (brs, OH); 3,99 (m, IH); 4,08 (m, IH); 4,12 (d, IH); 5,31 (dd, IH); 5,82 (d, IH); 5,82 (d, IH); 6,28 (d, IH)

Eksempel 39

(7E,22E)-(IR,3R,24S)-20-metyl-25-(1-oksopentyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol (84a) og (7E,22E)-(IR,3R,24R)-20-metyl-25-(1-oksopentyl)-26,27-syklo-19- nor- 9. 10- secocholesta- 5. 7. 22- trien- l. 3. 24- triol ( 84b)

a) 250 mg 78 omsettes analogt med 21a), og etter kromatografi på kiselgel med eddikester/heksan oppnås 200 mg

(7E,22E)-(IR,3R)-1,3-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]-oksy]-20-metyl-25-(1-oksypentyl)-24€-[(tetrahedron-2H-pyran-2-yl)oksy]-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien 82 som et fargeløst skum.

b) 195 mg 82 behandles analogt med 261), og det oppnås 89 mg (7E,22E)-(IR,3R)-1,3-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetyl-etyl )silyl]oksy]-20-metyl-25-(1-oksopentyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-24-ol §3 som et fargeløst

skum •H-NMR (300 MHz, CDC13): 6=0,06 ppm (s, 12H); 0,55 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 0,90 (t, 3H);

1,01/1,02 (2x s, 3H); 1,07/1,08 (2x s, 3H); 2,14/2,15 (2x t, 2H); 3,23/3,29 (2x d, OH); 4,08 (m, 3H); 5,33/5,34 (2x dd, IH); 5,79 (d, IH); 5,82 (d, IH); 6,16 (d, IH)

c) 85 mg 83 behandles analogt med le), og etter kromatografi på kiselgel med eddikester/heksan, så vel som

diastereomeratskillelse ved hjelp av HPLC på kiral fase med heksan/isopropanol/etanol, oppnås i rekkefølge 12 mg 84b og 16 mg 84a som fargeløse skum.

•H-NMR (300 MHz, CD2CI2):

84b 6= 0,55 ppm (s, 3H); 0,91 (t, 3H); 1,03 (s, 3H); 1,09 (s, 3H); 2,20 (t, 2H); 3,09 (d, OH); 4,00 (m, IH); 4,07 (m, 2H); 5,31 (dd, IH); 5,82 (d, IH); 5,83 (d, IH); 6,28 (d, IH)

84a 6= 0,55 ppm (s, 3H); 0,91 (t, 3H); 1,02 (s, 3H); 1,10 (s, 3H); 2,20 (t, 2H); 3,09 (d, OH), 4,00 (m, IH); 4,08 (m, IH); 4,10 (m, IH); 5,31 (dd, IH); 5,82 (d, IH); 5,82 (d, IH); 6,28 (d,

IH)

Eksempel 40

(7E, 22E)-(IR,3R,24S)-20-metyl-25-(1-oksoheksyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol (87a) og (7E, 22E)- (IR,3R,24R)-20-metyl-25-(1-oksoheksyl)-26,27-syklo-19- nor- 9. 10- secocholesta- 5. 7, 22- trien- l. 3. 24- triol ( 87b)

a) 250 mg 78 omsettes analogt med 20a) med 1-pentyllitium (fra 1-jodpentan og t-butyllitium), og etter

kromatograf! på kiselgel med eddikester/heksan oppnås 192 mg

(7E, 22E)-(IR,3R)-1,3-bis-[[dimetyl-{1,1-dimetyletyl)silyl]-oksy] -20-metyl-25- (1-oksyheksyl) -245 - [ (tetrahedron-2H-pyran-2-yl)oksy]-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien 85 som et fargeløst skum. b) 187 mg 85 behandles analogt med 261), og det oppnås 91 mg (7E,22E)-(IR,3R)-l,3-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetyl-etyl )silyl]oksy]-20-metyl-25-(1-oksoheksyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-24-ol som et fargeløst skum.

'H-NMR (300 MHz, CDC13): 5= 0,06 ppm (s, 12H); 0,55 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 0,89 (t, 3H); 1,01/1,02 (2x s, 3H); 1,07/1,08 (2x s, 3H); 2,14/2,15 (2x t, 2H); 3,25/3,30 (2x d, OH); 4,08 (m, 3H); 5,34/5,35 (2x dd, IH); 5,79 (d, IH); 5,80 (d, IH); 6,17 (d, IH)

c) 91 mg 86 behandles analogt med le), og etter kromatograf! på kiselgel med eddikester/heksan, så vel som

diastereomeratskillelse ved hjelp av HPLC på kiral fase med heksan/isopropanol/etanol, oppnås i rekkefølge 12 mg 87b og 13 mg 87a som fargeløse skum.

<>>H-NMR (300 MHz, CD2C12):

87b 6= 0,53 ppm (s, 3H); 0,87 (t, 3H); 1,01 (s, 3H); 1,07 (s, 3H); 2,17 (t, 2H); 3,12 (d, OH); 3,97 (m, IH); 4,03 (m, 2H); 5,30 (dd, IH); 5,78 (d, IH); 5,80 (d, IH); 6,26 (d, IH) 87a 6= 0,53 ppm (s, 3H); 0,87 (t, 3H); 0,99 (s, 3H); 1,06 (s, 3H); 2,16 (t, 2H); 3,07 (d, OH); 3,96 (m, IH); 4,07 (m, 2H); 5,30 (dd, IH); 5,79 (d, IH); 5,80 (d, IH); 6,26 (d, IH) Eksempel 41 (7E,22E)-(IR,3R,24S)-20-metyl-25-(1-oksoheptyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol (90a) og ( 7E,22E)-(IR,3R,24R)-20-metyl-25-(1-oksoheptyl)-26,27-syklo-19- nor- 9. 10- secocholesta- 5. 7. 22- trien- l. 3. 24- triol ( 90b) a) 250 mg 78 omsettes analogt med 20a) med 1-heksyllitium (fra 1-jodheksan og t-butyllitium), og etter kromatograf! på kiselgel med eddikester/heksan oppnås 174 mg (7E,22E)-(IR,3R) -1,3-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]-oksy] -20-metyl-25-( 1-oksyheptyl )-245- [ (tetrahedron-2H-pyran-2-yl)oksy]-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien 88 som et fargeløst skum. b) 169 mg 88 behandles analogt med 261), og det oppnås 68 mg (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetyl-etyl Jsilyl]oksy]-20-metyl-25-(1-oksoheptyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-24-ol 89 som et fargeløst skum.

'H-NMR (300 MHz, CDC13): 6= 0,06 ppm (s, 12H); 0,56 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 0,89 (t, 3H); 1,01/1,02 (2x s, 3H); 1,07/1,08 (2x s, 3H); 2,14/2,15 (2x t, 2H); 3,25/3,30 (2x d, OH); 4,08 (m, 3H); 5,33/5,34 (2x dd, IH); 5,79 (d, IH); 5,81 (d, IH); 6,17 (d, IH)

c) 66 mg 89 behandles analogt med le), og etter kromatograf! på kiselgel med eddikester/heksan, så vel som

diastereomeratskillelse ved hjelp av HPLC på kiral fase med heksan/isopropanol/etanol, oppnås i rekkefølge 8 mg 90b og 11 mg 90a som fargeløse skum.

'H-NMR (300 MHz, CE^C^):

90b 6= 0,54 ppm (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 1,01 (s, 3H); 1,07 (s, 3H); 2,17 (t, 2H); 3,11 (brs, OH); 3,97 (m, IH); 4,04 (m, 2H); 5,30 (dd, IH); 5,78 (d, IH); 5,80 (d, IH); 6,26 (d, IH) 90a 6= 0,54 ppm (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 1,02 (s, 3H); 1,08 (s, 3H); 2,17 (t, 2H); 3,06 (d, OH); 3,97 (m, IH); 4,05 (m, IH); 4,06 (m, IH); 5,30 (dd, IH); 5,79 (d, IH); 5,80 (d, IH); 6,26

(d, IH)

Eksempel 42

(7E,22E)-(IR,3R,24S)-20-metyl-25-(1-oksooktyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol (93a) og (7E, 22E)-(IR, 3R,24R)-20-metyl-25-(1-oksooktyl)-26,27-syklo-19-nor- 9. 10- secocholesta- 5. 7. 22- trien- l. 3. 24- triol ( 93b)

a) 250 mg 78 omsettes analogt med 20a) med 1-heptyl-litium (fra 1-jodheptan og t-butyllitium), og etter

kromatograf! på kiselgel med eddikester/heksan oppnås 191 mg (7E,22E)-(IR,3R)-1,3-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]-oksy]-20-metyl-25-(1-oksyoktyl)-245-[(tetrahedron-2H-pyran-2-yl )oksy]-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien 9JL som et fargeløst skum.

b) 187 mg 91 behandles analogt med 26!), og det oppnås 67 mg (7E,22E)-(IR,3R)-1,3-bis-[[dimetyl-(1,1-dimetyl-etyl) silyl]oksy]-20-metyl-25-(1-oksooktyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-24-ol 92 som et fargeløst skum. 'H-NMR (300 MHz, CDC13): 5= 0,06 ppm (s, 12H); 0,55 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 0,89 (t, 3H); 1,01/1,02 (2x s, 3H); 1,07/1,08 (2x s, 3H); 2,14/2,15 (2x t, 2H); 3,25/3,30 (2x d, OH); 4,08 (m, 3H); 5,34/5,35 (2x dd, IH); 5,80 (d, IH); 5,80 (d, IH); 6,16 (d, IH) c) 65 mg 92 behandles analogt med le), og etter kromatograf! på kiselgel med eddikester/heksan, så vel som diastereomeratskillelse ved hjelp av HPLC på kiral fase med heksan/isopropanol/etanol, oppnås i rekkefølge 6 mg 93b og 8 mg 93a som fargeløse skum.

'H-NMR (300 MHz, CD2C12):

93b 8= 0,54 ppm (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 1,02 (s, 3H); 1,06 (s, 3H); 2,17 (t, 2H); 3,11 (brs, OH); 3,98 (m, IH); 4,03 (m, 2H); 5,30 (dd, IH); 5,79 (d, IH); 5,80 (d, IH); 6,26 (d, IH) 93ft 5= 0,54 ppm (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 1,01 (s, 3H); 1,07 (s, 3H); 2,17 (t, 2H); 3,07 (d, OH); 3,97 (m, IH); 4,08 (m, 2H); 5,30 (dd, IH); 5,80 (d, IH); 5,80 (d, IH); 6,26 (d, IH)

Eksempel 43

( 52,7E,22E)-[IS,3R,25(S)]-1,3-dihydroksy-25-(1-hydroksy-2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluorpentyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-on (106a) og (5Z,7E,22E)-[IS,3R,25(R)]-1,3-dihydroksy-25-(1-hydroksy-2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluorpentyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta- 5, 7. 10( 19). 22- tetraen- 24- on ( 106b)

a) 18,7 g l-(l-oksoetyl)syklopropankarbonylsyre-metylester 94 [D. F. Taber et al., J. Org. Chem. 57, 436

(1992)] oppløses i 500 ml benzen, 30 ml etylenglykol og 500 mg p-toluensulfonsyre tilsettes, og blandingen oppvarmes under argon til koking på en vannseparator. Etter avkjøling vaskes den organiske fase med natriumhydrogenkarbonatløsning og natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og løsnings-midlet fjernes. Bunnfallet destilleres i vakuum, hvorved det dannes 18,6 g l-(2-metyl-l,3-dioksolan-2-yl)-syklopropan-karboksylsyremetylester 95 som en fargeløs olje (kokepunkt: 90 <8>C, 1 mbar).

'H-NMR (300 MHz, CDClj): 8= 1,02 ppm (m, 2H); 1,16 (m, 2H); 1,61 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 3,92 (m, 4H)

b) 24 g 95 oppløses i 700 ml toluen, avkjøles under argon til 0 "C og tildryppes deretter 620 ml DIBAH-løsning

(1,2 M i toluen). Blandingen omrøres i 2 timer ved denne temperatur og tilsettes deretter 15 ml isopropanol og 150 ml vann og omrøres over natten. Deretter filtreres blandingen, vaskes grundig med toluen, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet fjernes. Produktet l-(2-metyl-l,3-dioksolan-2-yl)-syklopropanmetanol 96 (gulaktig olje) om-

settes videre direkte.

'H-NMR (300 MHz, CDC13): 6= 0,47 ppm (m, 2H); 0,72 (m, 2H); 1,41 (s, 3H); 2,92 (t, OH); 3,53 (d, 2H); 3,97 (m, 4H)

c) 10 g 96 oppløses i 500 ml metylenklorid og tilsettes 3,7 g natriumacetat (vannfritt) og 19,3 g pyridinklor-krornat. Blandingen omrøres i 2 timer under argon. Blandingen fortynnes med 1 liter dietyleter og filtreres deretter over celitt. Inndamping av løsningsmidlet, etterfulgt av kromatograf isk rensing gjennom kiselgel med eddikester/heksan, gir 8,1 g l-(2-metyl-l,3-dioksolan-2-yl)-syklopropankarbaldehyd 97 som en fargeløs olje. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6= 1,16 ppm (m, 4H); 1,57 (s, 3H); 3,97 (m, 4H); 9,49 (s, IH) d) 1,2 g 97 og 3,92 ml perfluorbutyljodid i 40 ml dietyleter plasseres under argon og tildryppes ved -78 "C metyllitium/litiumbromidkompleks (1,5 M i dietyleter). Etter 30 minutter stanses reaksjonen med natriumkloridløsning og blandingen fortynnes med eddikester. Ekstraksjonen med eddikester, vask av de forenede organiske faser med natriumklorid-løsning, tørking over natriumsulfat, fjerning av løsnings-midlet og kromatograf! på kiselgel med eddikester/heksan, gir 2,1 g l-(2-metyl-l,3-dioksolan-2-yl)-a-(l,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)syklopropanmetanol 98 som en fargeløs olje. 'H-NMR (300 MHz, CDC13): 6= 0,80 ppm (m, IH); 0,97 (m, IH); 1,22 (m, 2H); 1,38 (s 3H); 3,80 (d, IH); 3,98 (s,4H) e) 3,2 g 98 oppløses i 50 ml metylenklorld/metanol 1:1 og tilsettes 750 mg p-toluensulfonsyre. Blandingen omrøres under argon i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen tilsettes natriumkloridløsning, ekstraheres med metylenklorid, den organiske fase vaskes med natriumhydrogenkarbonat- og natrium-kloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel med eddikester/heksan, hvorved det oppnås 2,7 g l-[l-(l-hydroksy-2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluorbutyl)syklopropan]etanol 99 som en fargeløs olje. 'H-NMR (300 MHz, CDC13): 6= 1,24 ppm (m, 2H); 1,57 (m, 2H); 1,95 (s, 3H); 3,80 (ddd, IH); 5,01 (d, OH) f) 7,5 g (5E,7E)-(lS,3R)-l,3-bis-[[dimetyl-(l,l-dimetyletyl)silyl)oksy]-9,10-secopregna-5,7,10( 19)-trien-20-karbaldehyd 100 [M. J. Calverley Tetrahedron 43, 4609 (1987)] oppløses i 200 ml toluen, tilsettes 2 g antracen og 0,5 ml trietylamin, og bestråles under nltrogengjennomstrømning i en pyrex-apparatur med en kvikksølv-høytrykkslampe i 30 minutter. Blandingen filtreres deretter, inndampes og bunnfallet kromatograferes på kiselgel med eddikester/heksan, hvorved det oppnås 7,1 g (5E,7E)-(lS,3R)-l,3-bis-[[dimetyl-(l,1-dimetyl-etyl) silyl )oksy]-9,10-secopregna-5,7,10(19)-trien-20-karbaldehyd 101 som et fargeløst skum.

'H-NMR (300 MHz, CDC13): 5= 0,05 ppm (m, 12H); 0,55 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 1,11 (d, 3H); 2,37 (m, IH); 4,18 (m, IH); 4,37 (m, IH); 4,84 (brs, IH); 5,17 (brs, IH); 6,00 (d, IH); 6,22 (IH); 9,58 (d, IH)

g) Fra 5,0 ml diisopropylamin og 12 ml n-butyllitium-løsning (2,5 M i heksan) i 60 ml THF under argon, fremstilles

litiumdiisopropylamid og tildryppes 4 g 99 i 10 ml THF. Etter 30 minutter ved denne temperatur tildryppes 3,5 g 101 i 5 ml THF og omrøres videre i 2 timer. Reaksjonen stanses med natriumkloridløsning, blandingen ekstraheres med eddikester,

den organiske fase vaskes med natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet fjernes. Kromatograf! på kiselgel med eddikester/heksan gir 2,9 g (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-[[dimetyl-(1,1-dimetyl)silyl]oksy]-22-hydroksy-25-(1-hydroksy-2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluorpentyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-trien-24-on ( 102) som et fargeløst skum.

h) En blanding av 1,3 g 102, 3,8 ml trietylamin,

2,1 ml acetanhydrid og en Spatelspiss DMAP i 50 ml metylenklorid, omrøres i 2 timer under argon ved romtemperatur. Blandingen tilsettes deretter mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning og omrøres i ytterligere 30 minutter. Ekstråksjon med eddikester, vask av den organiske fase med natriumhydrogenkarbonat- og natriumkloridløsning, tørking over natriumsulfat, inndamping og kromatograf! på kiselgel med eddikester/heksan,

gir 850 mg (5Z,7E)-(lS,3R)-22-(acetyloksy)-25-[l-(acetyloksy)-2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluorpentyl]-1,3-bis[[dimetyl-(1,1-di-metyletyl)silyl]oksy]-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-trien-24-on 103.

i) 850 mg 103 oppløses i 5 ml toluen og tilsettes

8 ml diazabisykloundekan (DBU). Blandingen omrøres i én time ved 40 °C, fortynnes med eddikester og den organiske fase vaskes med fortynnet saltsyre og natriumhydrogenkarbonat- og natriumkloridløsning. Tørking over natriumsulfat, inndamping og kromatograf! på kiselgel med eddikester/heksan, gir 460 mg (5Z,7E,22E)-(IS,3)-25-[1-(acetyloksy)-2,2,3,3,4,4,5,5,5-nona-fluorpentyl]-l,3-bis[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-on 104.

j) 110 mg 104 oppløses i 5 ml metanol, tilsettes

83 mg kaliumkarbonat og omrøres i én time ved romtemperatur under argon. Blandingen tilsettes deretter natriumklorid-løsning, ekstraheres med eddikester, vaskes med natriumklorid-løsning, tørkes over natriumsulfat, inndampes og kromatograferes på kiselgel med eddikester/heksan, hvorved det dannes 39 mg (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-bis[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)-silyl ] oksy.] - 25 - (1 -hydroksy-2,2,3,3,4,4,5,5,5 -nonaf luorpentyl) - 26,17-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-24-on 105 som et fargeløst skum.

k) En blanding av 35 mg 105 og 350 mg Dowex-ionebytter (sur, forhåndsbehandlet med saltsyre og metanol) i 10 ml metylenklorid/metanol (1:9), omrøres under argon over natten. Blandingen filtreres, vaskes grundig med eddikester, den organiske fase vaskes deretter med natriumhydrogenkarbonat-og natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat, inndampes og kromatograferes på kiselgel med eddikester/heksan, hvorved det i rekkefølge oppnås 12 mg 106a og 9 mg 106b som fargeløse skum.

'H-NMR (300 MHz, CD2C12):

106a 6= 0,58 ppm (s, 3H); 1,08 (d, 3H); 3,63 (m, IH); 4,17 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,97 (s, IH); 5,19 (d, OH); 5,30 (m, IH); 5,83 (d, IH); 6,01 (d, IH); 6,37 (IH); 6,92 (dd, IH) 106b 6= 0,50 ppm (s, 3H); 0,99 (d, 3H); 3,63 (m, IH); 4,17 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,97 (s, IH); 5,18 (d, OH); 5,30 (m, IH); 5,89 (d, IH); 6,01 (d, IH); 6,37 (IH); 6,97 (dd, IH) Eksempel 44 ( 5Z. 7E. 22E)- f 3R. 24R)- 25-( 1- oksopentvl)- 26. 27- svklo- 9. 10-secocholesta- 5. 7. 10( 19). 22- tetraen- 3. 24- triol f 113b) a) 5 g (5E,7E)-(3S)-3-[[dimetyl-(l,1-dimetyletyl)-silyl)oksy]-9,10-secopregna-5,7,10(19)-trien-20-karbaldehyd 107 [fremstilling se M. J. Calverley Tetrahedron 43, 4609

(1987), unntatt trinnene for la-funksjonalisering] underkastes prosedyren beskrevet i 43f), og etter kromatografi på kiselgel med eddikester/heksan oppnås 4,2 g (5E,7E)-(3S)-3-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl)oksy]-9,10-secopregna-5,7,10(19)-trien-20-karbaldehyd 108 som et fargeløst skum.

'H-NMR (300 MHz, CDCI3): S= 0,08 ppm (s, 6H); 0,60 (s, 3H); 0,89 (d, 9H); 1.14 (d, 3H);

3,83 (m, IH); 4,78 (s, IH); 5,01 (s, IH); 6,03 (d, IH); 6,18 (d, IH); 9,59 (s, IH)

b) 4,2 g 108 omsettes analogt med 19a), hvorved det oppnås 5,3 g av råproduktet (5E,7E,22E)-(3S)-l,3-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl)oksy]-24-okso-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre 109 som en gulaktig olje. c) 2,5 g 109 omsettes analogt med 19b), og etter kromatograf! med eddikester/heksan på kiselgel oppnås 1,5 g

(5E,7E,22E)-(3S)-N,N-dimetyl-3-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)-silyl)oksy]-24-okso-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyreamid 110 som et farge-løst skum.

'H-NMR (300 MHz, CDC13): 5= 0,06 ppm (s, 6H); 0,55 (s, 3H); 0,87 (d, 9H); 1,07 (d, 3H);

2,94 (s, 3H); 2,99 (s, 3H); 3,80 (m, IH); 4,75 (s, IH); 4,99 (s, IH); 5,98 (d, IH); 6,13 (d, IH); 6,18 (d, IH); 6,84 (dd, IH)

d) 3,16 g 110 omsettes analogt med lb), og etter kromatograf! på kiselgel med eddikester/heksan oppnås 2,06 g

(5E,7E,22E)-{3S) -N, N-dimetyl-3-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)-silyl)oksy]-24-hydroksy-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboksylsyreamid 111 som et farge-løst skum.

'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5= 0,05 ppm (s, 6H); 0,53 (s, 3H); 0,88 (d, 9H); 1,02 (d, 3H);

3,04 (brs, 6H); 3,80 (m, IH); 4,00 (m, IH); 4,77 (s, IH); 5,00 (s, IH); 5,30/5,32 (2x dd, IH);

5,55/5,57 (2x dd, IH); 5,99 (d, IH); 6,14 (d, IH)

e) 200 mg 111 omsettes analogt med 21a) med n-butyllitium, og etter kromatograf! på kiselgel med eddikester/heksan oppnås 132 mg av diastereomerblandingen med hensyn til C-24, som ved hjelp av flere kromatograferinger på aluminiumoksidplater med eddikester/heksan atskilles i 60 mg

(5E,7E,22E)-(3S,24S)-3-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl)oksy]-25- (1-oksopentyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 112a og 42 mg (5E,7E,22E)-(3S,24R)-3-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl)oksy]-25-(1-oksopentyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 112b.

<l>H-NMR (300 MHz, CD2C12):

112a. 8= 0,04 ppm (s, 6H); 0,52 (s, 3H); 0,85 (d, 9H); 0,86 (t, 3H); 1,00 (d, 3H); 2,15 (t, 2H); 3,20 (d, OH); 3,81 (m, IH); 4,10 (t, IH); 4,72 (s, IH); 4,99 (s, IH); 5,30 (dd, IH); 5,50 (dd, IH); 5,98 (d,lH); 6,14 (d,lH) 112fe 8= 0,04 ppm (s, 6H); 0,52 (s, 3H); 0,85 (d, 9H); 0,86 (t, 3H); 1,01 (d, 3H); 2,14 (t, 2H); 3,04 (d, OH); 3,81 (m, IH); 4,03 (t, IH); 4,72 (s, IH); 4,99 (s, IH); 5,33 (dd, IH); 5,44 (dd, IH); 5,98 (d,lH); 6,14 (d,lH) ' f) 42 mg 112b behandles analogt med le), og etter kromatograf! på kiselgel med eddikester/heksan oppnås 18 mg 113b. 'H-NMR (300 MHz, CD2C12): 8= 0,53 ppm (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 2,18 (t, 2H); 3,10 (brs, OH); 3,88 (m, IH); 4,05 (m, IH); 4,79 (s, IH); 5,03 (s, IH); 5,34 (dd, IH); 5,48 (dd, IH); 6,01 (d,lH); 6,22 (d,lH) Eksempel 45 ( 5Z. 7E. 22E)-( 3S. 24S)- 25- f1- oksopentvl)- 26. 27- svklo- 9. 10-secocholesta- 5. 7. 10( 19). 22- tetraen- 3. 24- diol ( 113a) 60 mg 112a behandles analogt med le), og etter kromatograf! på kiselgel med eddikester/heksan oppnås 22 mg 113a.

'H-NMR (300 MHz, CD***. 8= 0,54 ppm (s, 3H), 0,88 (t, 3H); 2,18 (t, 2H); 3,05 (d, OH); 3,88 (m, IH); 4,13 (m, IH); 4,78 (s, IH); 5,03 (s, IH); 5,33 (dd, IH); 5,52 (dd, IH); 6,01 (d, lH);6,22(d,lH)

Eksempel 46

[5Z,7E,22E,25(E)]-(IS,3R,24S)-25-[3-(1,1-dimetyletoksy)-3-okso-l-propenyl]-24-metoksy-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3-diol (114a) og

[ 5Z, 7E,22E,25(E)]-(IS,3R,24R)-25-[3-(1,1-dimetyletoksy)-3-okso-1-propenyl]-24-metoksy-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5, 7. 10( 19). 22- tetraen- l. 3- diol ( 114b)

260 mg 25b (se 16a) oppløses i 20 ml metylenklorid/metanol (1:9), tilsettes 2 g Dowex-WX8-ionebytter (sur)

og omrøres under argon ved romtemperatur i 3 dager. Blandingen filtreres deretter, inndampes og kromatograferes. på kiselgel med eddikester/heksan. Bunnfallet atskilles via HPLC på kiral fase med heksan/isopropanol/etanol, hvorved det dannes 6 mg 114a og 5 mg 114b som fargeløse skum.

'H-NMR (300 MHz, CDC13):

114a: 5= 0,57 ppm (s, 3H); 1,05 (d, 3H); 1,47 (s, 9H); 3,30 (s, 3H); 3,40 (d, IH); 4,22 (m, IH); 4,43 (m, IH); 5,00 (s, IH); 5,23 (dd, IH); 5,32 (s, IH); 5,52 (dd, IH); 5,68 (d, IH); 6,02 (d, IH); 6,38 (d, IH); 6,79 (d, IH) 114b_: 8= 0,57 ppm (s, 3H); 1,07 (d, 3H); 1,48 (s, 9H); 3,28 (s, 3H); 3,38 (d, IH); 4,23 (m, IH); 4,44 (m, IH); 5,00 (s, IH); 5,23 (dd, IH); 5,32 (s, IH); 5,51 (dd, IH); 5,68 (d, IH); 6,02 (d, IH); 6,38 (d, IH); 6,79 (d, IH) Eksempel 47 ( 5Z. 7E. 22E)-( IS. 3R. 24R)- 25- hvdroksvmetvl- 26. 27- svklo- 9. 10-secocholesta- 5. 7. 10( 19). 22- tetraen- l. 3. 24- triol ( 115b) 100 mg 21b (se 14b) behandles analog med le), og etter kromatografi på kiselgel med eddikester/heksan oppnås 36 mg 115b som et fargeløst skum. 'H-NMR (300 MHz, CDC13): 8= 0,57 ppm (s, 3H); 1,06 (d, 3H); 3,32 (dd, IH); 3,84 (br s, OH); 3,88 (dd, IH); 4,23 (m, IH); 4,43 (m, IH); 5,00 (s, IH); 5,32 (s, IH); 5,47 (dd, IH); 5,57 (dd, IH); 6,02 (d, IH); 6,38 (d, IH); Eksempel 48 r 5Z. 7E. 22E. 25( E) 1 -( IS. 3R. 24R)- 25-( 3- okso- l- heptenvl)- 26. 27-svklo- 9. lO- secocholesta- 5. 7. 10( 19). 22- tetraen- l. 3. 24- triol iiiZbl a) 70 mg av aldehydet 22b omsettes analogt med 14d) med (2-oksoheksyl)-fosfonsyredimetylester [P. Mathey Tetrahedron 34, 649 (1978)] og natriumhydrid, og etter kromatografi på kiselgel med eddikester/heksan oppnås 59 mg [5Z,7E,22E,25(E)]-(IS,3R,24R)-25-(3-okso-l-heptenyl)-l,3,24-tris-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen 116b som et fargeløst skum. 'H-NMR (300 MHz, CDC13): 8= 0,06 ppm (s, 18H); 0,55 (s, 3H); 0,90 (s, 27H); 0,92 (t, 3H); 1,05 (d, 3H); 2,50 (t, 2H); 3,85 (d, IH); 4,20 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,88 (s, IH); 5,18 (s, IH); 5,33 (dd, IH); 5,47 (dd, IH); 5,97 (d, IH); 6,02 (d, IH); 6,23 (d, IH); 6,93 (d, IH) b) 45 mg 116b behandles analogt med le), og etter kromatografi på kiselgel med eddikester/heksan oppnås 12 mg 117b . .H-NMR (300 MHz, CDC.,): 6=0,58 ppn. (s, 3H); 0.92 (, Sft Wl W£ « 3 94 (d IH); 4.23 (m, IH); 4,43 fe IH); 5,00 (brs, IH); 5,22 (tas, IH); 5,42 (dd, UQ. 5,60 (dd. IH); 6,00 (d, IK); 6,08 (d, IH); 6,38 (d, IH); 6,89 (d, IH) Eksempel 49 f 5Z. 7E. 22E. 25( E. E) 1-( 1S. 3R. 24R)- 25- fl- okso- 2. 4- heksadienvl)-26. 27- svklo- 9. 10- secochoiesta- 5. 7. 10( 19). 22- tetraen- l. 3. 24-triol ( 118b) 5,94 ml n-butyllitium (1,6 M i heksan) tildryppes ved 0 °C til 1,46 ml diisopropylamin i 67 ml THF under nitrogen. Etter 15 minutter avkjøles reaksjonsblandingen til -78 °C og tildryppes 540 mg 7b (se 3) i 2,2 ml THF. Etter oppvarming til 0 °C innrøres reaksjonsblandingen i mettet ammoniumklorid-løsning, ekstraheres med eddikester, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes. Kromatografi på kiselgel med eddikester/heksan gir 64 mg 118b som et fargeløst skum. 'H-NMR (300 MHz, CDC13): 5=0,57 ppm (s, 3H); 0,97 (m, 2H); 1,05 (d, 3H); 1,20 (m, 2H); 1,88 (d, 3H); 3,50 (rn, IH); 4,10 (m, IH); 4,23 (m, IH); 4,43 (m, IH); 5,00 (brs, IH); 5,32 (brs, IH); 5,42 (dd, IH); 5,53 (dd, IH); 5,92 (d, IH); 6,00 (d, IH); 6,18 (m, IH); 6,38 (d, IH); 7,30 (dd, IH)

Claims

1. Vitamin D-derivater med substituenter på C-25, karakterisert ved at de har den generelle formel I hvori Yi betegner et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, en alkanoyloksygruppe med 1 til 9 C-atomer eller en aroyloksygruppe, Ya betegner et hydrogenatom eller en alkanoylgruppe med 1 til 9 C-atomer, eller en aroylgruppe, Ri og R2 betegner et hydrogenatom eller danner sammen en ekso syklisk metylengruppe, R3 og R» betegner uavhengig av hverandre et hydrogenatom, et klor- eller fluoratom, en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, danner sammen en metylengruppe eller danner sammen med det kvaternære karbonatom 20 en 3-7-leddet, mettet eller umettet karbosylisk ring, A betegner en gruppe OR' og B betegner et hydrogenatom, eller B betegner en gruppe OR' og A et hydrogenatom, idet R' er et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet, mettet alkanoylgruppe med inntil 9 karbonatomer, eller en aroylgruppe, Rs og Rs betegner et hydrogenatom, et klor- eller fluoratom, en trifluormetylgruppe, en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet hydrokarbonrest med inntil 4 karbonatomer, eller R5 og R6 danner sammen med karbonatomet 25 en 3-7-leddet, mettet eller umettet karbosyklisk ring, og 2 er en gruppe - C(O)-R9, hvorved R9 betegner en rettkjedet eller forgrenet, mettet hydrokarbonreat med inntil 12 karbonatomer eller fenyl eller syklopropyl.

2. Vitamin D-derivat ifølge krav 1, karakterisert ved at det er (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(1-oksopentyl)-26,27-syklo- 9, 10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(1-oksopentyl)-26,27-syklo- 9, 10 -secocholesta-5, 7 , 10 (19) ,22-tetraen-1,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-acetyl-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol, (5Z,7E,22E) - (1S,3R,24S) -25-acetyl-26 , ■27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol, (52,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(1-oksopropyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol, (5Z, 7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(1-oksopropyl)-26,27-syklo - 9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol, (52,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(1-oksobutyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25- (1-oksobutyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(1-oksoheksyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(1-oksoheksyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(1-oksoheptyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(1-oksoheptyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10 (19),22-tetraen-l,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(1-oksooktyl)-26,27-syklo-9,I0-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(1-oksooktyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(1-oksononyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(1-oksononyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-benzoyl-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-benzoyl-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(2-furanylkarbonyl)-26,27-syklo- 9,10-Becocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(2-furanylkarbonyl)-26,27-syklo- 9, 10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(2,2-dimetyl-1-oksopropyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(2,2-dimetyl-1-oksopropyl) -26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(2-pyridinylkarbonyl) - 26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(2-pyridinylkarbonyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol, [5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24R)-25-(l-okso-2-hekBenyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10 (19),22-tetraen-l,3,.24-triol, [5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24S)-25-(1-okso-2-heksenyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-(1-okso-2-heksynyl)-26,27-syklo- 9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(1-okso-2-heksynyl)-26,27-syklo- 9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol. 26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10 (19),22-tetraen-l,3,24-triol , [5Z, 7E,22E,25(E)]-(IS,3R,24R)-25-(3-etoksy-3-okso-l-propenyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol, [5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24S)-25-(3-etoksy-3-okso-l- propenyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol, [5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24R)-25-[3-(1,1-dimetyl-etoksy)-3-okso-1-propenyl]-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l, 3,24-triol, [5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24S)-25-[3-(1,1-dimetyl-etoksy)-3-okso-1-propenyl]-26,27-syklo-9,10-Becocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol, [5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24R)-25-(3-propoksy-3-okso-1-propenyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol, [5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24S)-25-(3-propoksy-3-okso-1-propenyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l, 3 , 24-triol, [5Z,7E,22E,25(E)]-(IS,3R,24R)-25-(3-butoksy-3-okso-l-propenyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol, [5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24S)-25-(3-butoksy-3-okeo-l-propenyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(S)]-25-(1-hydroksy-2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluorpentyl)-2 6,2 7-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(R)]-25-(1-hydroksy-2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluorpentyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10 (19),22-tetraen-l,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(S)]-25-(1-hydroksy-2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-tridekafluorheptyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-[IS,3R,24S,25(R)]-25-(1-hydroksy-2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-tridekafluorheptyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R) -25-(trifluoracetyl)-26,27-syklo- 9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-i,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(trifluoracetyl)-26,27-syklo - 9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-1riol, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(perfluoretylkarbonyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24- triol , (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(perfluoretylkarbonyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(perfluorpropylkarbonyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(perfluorpropylkarbonyl)-26,27-syklo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(perfluorbutylkarbonyl) - 26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol , (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(perfluorbutylkarbonyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol , (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(perfluorpentylkarbonyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol , (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(perfluorpentylkarbonyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol , (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(perfluorheksylkarbonyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-(perfluorheksylkarbonyl)- i 26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol , (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-25-acetyl-20-metyl-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-25-acetyl-20-metyl-26,27-syklo- 9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-20-metyl-25-(1-oksopropyl) - 26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol , (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-metyl-25-(1-oksopropyl) - 26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-metyl-25-(1-oksobutyl) - 26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-metyl-25-(1-oksobutyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-20-metyl-25-(1-oksopentyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol, (SZ,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-metyl-25-(1-oksopentyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10 (19) ,22-tetraen-1,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-metyl-25-(1-oksoheksyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-metyl-25-(1-oksoheksyl) - 26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-metyl-25-(1-oksoheptyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol , (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-metyl-25-(1-oksoheptyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-metyl-25-(1-oksooktyl) - 26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-metyl-25-(1-oksooktyl) - 26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-metyl-25-(1-oksononyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol, (5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R, 24S) -20-metyl-25- (1-oksononyl)'-26,27-syklo-9,lO-secocholesta-5,7,10 (19),22-tetraen-1,3,24-triol , (7E,22E)-(1R,3R,24R)-25-acetyl-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol, (7E,22E)-(1R,3R,24S)-25-acetyl-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol, (7E,22E)-(IR,3R(24R)-25-(1-oksopropyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol, (7E,22E)-(IR,3R,24S)-25-(1-oksopropyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol, (7E,22E)-(IR,3R,24R)-25-(1-oksobutyl)- 26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol, (7E,22E)-(IR,3R,24S)-25-(1-oksobutyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol, (7E,22E)-(1R,3R/24R)-25-(1-oksopentyl)-26,27-syklo-19-nor-9,lO-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol, (7E,22E)-(IR,3R,24S)-25-(1-oksopentyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol, (7E,22E) - (1R,3R,24R) -25- (1-oksoheksyl) -26,27-syklo-19-nor-9,l0-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol, (7E,22E)-(IR,3R,24S)-25-(1-oksoheksyl) -26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol, (7E,22E)-(IR,3R,24R)-25-(1-oksoheptyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol, (7E,22E)-(1R,3R,24S)-25-(1-oksoheptyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol, (7E,22E)-(IR,3R,24R)-25-(1-oksooktyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol, (7E,22E)-(IR,3R,24S)-25-(1-oksooktyl) -26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol, (7E,22E)-(IR,3R,24R)-25-(1-oksononyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol, (7E.22E)-(1R,3R,24S)-25-(1-oksononyl) -26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol, (7E,22E)-(1R,3R,24R)-25-acetyl-20-metyl-26,27-syklo-19-nor-9,10-?secocholesta-5, 7,22-trien-1,3,24-triol, (7E,22E)-(1R,3R,24S)-25-acetyl-20-metyl-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol, (7E,22E) - (1R,3R,24R) -20-tnetyl-25- (1-oksopropyl) - 26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol, (7E,22E)-(1R,3R,24S)-20-metyl-25-(1-oksopropyl)- 26,27-syklo-19-hor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol , (7E,22E)-(1R,3R,24R)-20-metyl-25-(1-oksobutyl)-26,27-syklo- 19 -nor- 9, 10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol, (7E,22E)-(1R,3R,24S)-20-metyl-25-(1-oksobutyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol, (7E,22E)-(IR,3R,24R) -20-metyl-25-(1-oksopentyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l, 3,24-triol, (7E,22E)-(1R,3R,24S)-20-metyl-25-(1-oksopentyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol , (7E,22E)-(1R,3R,24R)-20-metyl-25-(1-oksoheksyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l, 3,24-triol, (7E,22E)-(1R,3R,24S)-20-metyl-25-(1-oksoheksyl) - 26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol, (7E,22E) - (1R,3R,24R) -20-metyl-25- (1-oksoheptyl). - 26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol, (7E,22E)-(1R,3R,24S)-20-metyl-25-(1-oksoheptyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol , (7E,22E)-(1R,3R,24R)-20-metyl-25-(1-oksooktyl) -26,27-syklo-19-nor-9, 10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol, (7E,22E)-(1R,3R,24S)-20-metyl-25-(1-oksooktyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l,3,24-triol, (7E,22E)-(1R,3R,24R)-20-metyl-25-(1-oksononyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-1,3,24-triol, (7E,22E)-(1R,3R,24S)-20-metyl-25-(1-oksononyl)-26,27-syklo-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-l, 3,24-triol, (5Z,7E,22E)-[lS,3R,25(R)]-l,3-dihydroksy-25-(1-hydroksy-2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluorpentyl)-2 6,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-on, (5Z,7E,22E)-[IS,3R,25(S)]-1,3-dihydroksy-25-(1- hydroksy-2,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluorpentyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-on, (5Z,7E,22E)-[IS,3R,25(R)]-1,3-dihydroksy-25-(1-hydroksy-2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-tridekafluorheptyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-on, (5Z,7E,22E)-[lS,3R,25(S)]-l,3-dihydroksy-25-(1-hydroksy-2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-tridekafluorheptyl)-26,27-syklo- 9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-on, (5Z, 7E,22E)-(3R,24R)-25-acetyl-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-3,24-diol, (5Z,7E,22E)-(3R,24S)-25-acetyl-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10 (19),22-tetraen-3,24-diol, (5Z,7E,22E)-(3R,24R)-25-(1-oksopropyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-3,24-diol, (5Z,7E,22E)-(3R,24S)-25-(1-oksopropyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-3,24-diol, (5Z,7E,22E)-(3R,24R)-25-(1-oksobutyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-3,24-diol, (5Z,7E,22E)-(3R,24S)-25-(1-oksobutyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-3,24-diol, (5Z,7E,22E)-(3R,24R)-25-(1-oksopentyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-3,24-diol, (5Z,7E,22E)-(3R,24S)-25-(1-oksopentyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-3,24-diol, (5Z,7E,22E)-(3R,24R)-25-(1-oksoheksyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-3,24-diol, (5Z,7E,22E)-(3R,24S)-25-(1-oksoheksyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-3,24-diol, (5Z,7E,22E)-(3R,24R)-25-(1-oksoheptyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-3,24-diol, (5Z,7E,22E)-(3R,24S)-25-(1-oksoheptyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-3,24-diol, (5Z,7E,22E)-(3R,24R)-25-(1-oksooktyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-3,24-diol, (5Z,7E,22E)-(3R,24S)-25-(1-oksooktyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-3,24-diol, (5Z,7E,22E)-(3R,24R)-25-(1-oksononyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-3,24-diol, (5Z,7E,22E)-(3R,24S)-25-(1-oksononyl) -26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-3,24-diol, [5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24R)-25-[3-(1,1-dimetyl-etoksy)-3-okso-l-propenyl]-24-metoksy-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3-diol, [5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24S)-25-[3-(1,1-dimetyl-etoksy)-3-okso-l-propenyl]-24-metokBy-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3-diol, (5Z,7E,22E) - (1S,3R,24R) -25-hydroksymetyl-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol, (5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R, 24S) -25-hydroksymetyl-26, 27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol, [5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24R)-25-(3-okso-l-heptenyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l,3,24-triol , [5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24S)-25-(3-okso-l-heptenyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetråen-1,3,24-triol, [5Z,7E,22E,25(E,E)]-(IS,3R,24R)-25-(l-okso-2,4-heksadienyl)-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l, 3 ,24-triol, [5Z,7E,22E,25(E,E)]- (1S,3R,24S)-25-(l-okso-2,4-heksadienyl)-26,27-syklo-9,lOrsecocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-l , 3,24-triol.

3. Fremgangsmåte for fremstilling av vitamin D-derivatet med generell formel I ifølge kravene 1 og 2, karakterisert ved at en forbindelse med generell formel II hvori Y'i betegner et hydrogenatom eller en beskyttet hydroksygruppe og Y'j betegner en hydroksybeskyttelsesgruppe, A' og B' betegner sammen en ketogruppe, eller én av substi-tuentene betegner eventuelt beskyttet hydroksygruppe og den andre betegner et hydrogenatom, Z' har analog betydning som Z, eller betegner eventuelt substituenter med beskyttelsesgrupper, omsettes ved samtidig eller Buksessiv avspalting av hydroksy- /_;"' beskyttelsesgruppene og eventuelt ved partiell, suksessiv eller fullstendig forestring av de frie hydroksygrupper.

4. Mellomprodukter, karakterisert ved at de har den generelle formel XII hvori Y'i, Y'2, Rs og R« har betydningene angitt i krav 3, og Rn betegner en syrelabil beskyttelsesgruppe analog med Y'i eller Y'2, eller en tetrahydropyranyl-, tetrahydrofuranyl, etoksyetylen-, metoksymetyl- eller metoksyetoksymetylgruppe.

5. Anvendelse av vitamin D-derivatet med generell formel I for fremstilling av legemidler.

6. Anvendelse ifølge krav 5 for fremstilling av legemidler for anvendelse ved terapi av hyperproliferative hudsykdommer (psoriasis, akne, ichtyose), så vel som tumorsykdommer og precancerøse sykdommer (f.eks. tarmtumorer, mammakarsinom, lungetumorer, prostatakarsinom) , leukemier, t-cellelymfomer, aktroniske keratoser, ceoniksdysplasier, dessuten autoimmunsykdommer (f.eks. multippel sklerose, diabetes mellitus type I, myasthenia gravis, lupus erythematodes), avstøtningsreaksjoner ved antologe, allogene eller xenogene transplantater, så vel som AIDS, dessuten er terapeutisk anvendelse ved atropisk hud eller sårheling mulig, så vel Bom terapi av sekundær hyperparatyreoidisme, renal osteodystrofi samt senil og postmenopausal osteoporose, og terapi av degenerative sykdommer i det perifere og sentrale nervesystem (f.eks. alzheimers sykdom og amyotrof lateralsklerose).

7. Anvendelse ifølge krav 5 for fremstilling av legemidler for anvendelse ved terapi av hyperkalsemier (hypervitaminose D, forgiftning med calcitriol eller dets analoger) eller granulomatøse sykdommer (sarkoidose, tuberkulose), så vel som paraneoplastiske hypercalcemier (f.eks. osteolytiske metastaser og tumorer med forhøyet syntese av parathormonbeslektet peptid) og hyperkalsemi ved hyperparathyroidisme, og for fertilitetskontroll eller som immunstimulerende midler, så vel ved honsutisme og for terapi og profylakse av arteriosklerose, så vel som terapi av ledd-sykdommer (reumatisk artritt, Morbus Crohn, colitis ulcerose og granulomatøse sykdommer).