MX2007011919A - 2-metilen-19-nor-(23s)-25-deshidro-1a-hidroxivitamina d3-26,23-lactona y 2-metilen19-nor-(23r)-25-deshidro-1a- hidroxivitamina d3-26,23-lactona. - Google Patents

Abstract

Se proporciona un compuesto de la formula 1A y 1B, en donde X1 y X2 se seleccionan independientemente de H o grupos protectores hidroxi. Estos compuestos se pueden utilizar para preparar composiciones farmaceuticas y son utiles en el tratamiento de una variedad de trastornos biologicos.

Description

2-METILEN-19-NOR- (23S) -25-DESHIDRO-la-HIDROXIVITAMINA D3- 26, 23-LACTONA y 2-METILEN-19-NOR- (23R) -25-DESHIDRO-la- HIDROXIVITAMINA D3-26 , 23-LACTONA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esza invención, e relaciona con compuestos de vitamina D, y más particularmente con 2-metilen-19-nor-(23R) -25-deshidro-la-hidroxivitamina D3-26, 23-lactona ("GC-3", por sus siglas en inglés) y 2-metilen-19-nor- ( 23S) -25-deshidro-la-hidroxivitamina D3-26, 23-lactona ("HLV", por sus siglas en inglés) , y con las formulaciones farmacéuticas que incluyen estos compuestos o mezclas de los mismos. La invención también se relaciona con el uso de GC-3, HLV, las sales de los mismos, y mezclas de los mismos, en la preparación de medicamentos para utilizarse en el tratamiento de diversos trastornos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La ho-aioí- r: ?wa"i, let, 25-dihidroxivitamina D3 (también denominada como la, 25-dihidroxicolecalciferol y calcitriol) y su análogo en l a serie de ergostercl, es decir, la, 25-dihidroxivitamina D2, se sabe que son reguladores bastante potentes de la homeostasia de calcio en animales y seres humanos, y también se ha establecido su actividad en la diferenciación celular, Ostrem et al . , Proc . Na ti . Acad. Sed . USA, 84 . 2610 (1987). Se han preparado y probado muchos análogos estructurales de estos metabolitos, incluyendo la-hidroxivitamina D3, la- hidroxivitamina D2, diversas vitaminas homologadas de cadena lateral, y análogos fluorados. Algunos de estos compuestos exhiben una interesante separación de actividades en la diferenciación celular y regulación de calcio. Esta diferencia en la actividad puede ser útil en el tratamiento de una variedad de enfermedades como osteodistrofia renal, raquitismo resistente a vitamina D, osteoporosis, psoriasis, y ciertas malignidades. Enseguida se muestra la estructura de la la, 25-dihidroxivitamina D3 y el sistema de numeración utilizado para denotar los átomos de carbono en este compuesto: la, 25-Dihidroxivitamina D3 = la,25- Dihidroxicolcalciferol = calcitriol Otra clase de análogos de vitamina D, es decir, los denominados compuestos de 19-nor-vitamina D, se caracteriza por el reemplazo del grupo metileno exociclico en el anillo A (carbono 19) , tipico del sistema de vitamina D, mediante dos átomos de hidrógeno. La prueba biológica de estos 19-nor-análogos (por ejemplo, la, 25-dihidroxi-19-nor-vitamina D3) reveló un perfil de actividad selectivo con alta potencia para inducir una diferenciación celular, y muy baja actividnd para movilización de calcio. De esta forma, estos compuestos son potencialmente útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de malignidades o el tratamiento de diversos trastornos de la piel. Se han descrito dos métodos diferentes de sintesis de estos análogos de 19-nor-vitamina D (Perlman et al . , Tetrahedron Lett. 31 , 1823 (1990); Perlman et al . , Tetrahedron Let t . 32, 7663 (1991), y DeLuca et al . , patente de los Estados Unidos No. 5, 086, 191) En la patente de los Estados Unidos No. 4,666,634, se han descrito y examinado por el grupo Chugai, los análogos de 2ß-hidroxi y alcoxi (por ejemplo, ED-71) de la, 25-dihidroxivitamina D3, como fármacos potenciales para la osteoporosis y como agentes antitumorales. También véase Okano et a l . , Bi ochem . Bi ophys . Res . Commun . 1 63, 1444 (1989) . También se han preparado y probado otros análogos del anillo A 2-sustituidos (con hidroxialquilo, por ejemplo, ED-120, y grupos fluoroalquilo) de la, 2b-dihidroxivitamina D3 (Miyamoto et al . , Chem . Pharm . Bull . 41 , 1111 (1993); Nishii et al . , Os teoporosis In t . Suppl . 1 , 190 (1993); Posner et al , J. Org . Chem . 59, 7855 (1994), y J. Org. Chem . 60, 4617 (1995)). También se han sintetizado diversos análogos 2-sustituidos de la, 25-dihidroxi-19-nor-vitamina D3, es decir, los compuestos sustituidos en la posición 2 con grupos hidroxi o alcoxi (DeLuca et al., patente de los Estados Unidos No. 5,-536,713), con grupos 2-alquilo (DeLuca et al., patente de los Estados Unidos No. 5,945,410), y con grupos 2-alquilideno (DeLuca et al., patente de los Estados Unidos No. 5,843,928), que exhiben perfiles de actividad interesantes y selectivos. Todos estos estudios indican que los sitios de unión en los receptores de vitamina D se pueden adaptar a diferentes sustituyentes en C-2 en los análogos sintetizados de vitamina D. En un esfuerzo continuo por explorar la clase 19-nor de los compuestos de vitamina D farmacológicamente importantes, también se han sintetizado y probado los análogos que se caracterizan por la presencia de un sustituyente de metileno en carbono 2 (C-2, por sus siglas en inglés), un grupo hidróxilo en carbono 1 (C-1, por sus siglas en inglés), y una cadena lateral acortada unida a carbono 20 (C-20, por sus siglas en inglés) . la-hidroxi-2- metilen-19-nor-pregnacalciferol, se describe en la patente de los Estados Unidos No. 6,566,352 mientras que la-hidroxi-2-metilen-19-nor- (20S) -homopregnacalciferol, se describe en la patente de los Estados Unidos No. 6,579,861 y la-hidt?xi -?-me> J len-19-r.o.? -bishomopregnacalciferol, se describe en patente de los Estados Unidos No. 6,627,622. Los tres compuestos tienen una actividad de unión relativamente alta con el receptor de vitamina D y una actividad de diferenciación celular relativamente alta, aunque poca, en su caso, actividad calcémica en comparación con la, 25-dihidroxivitamina D3. Sus actividades biológicas hacen que estos compuestos sean excelentes candidatos para una variedad de usos farmacéuticos, como se muestra en las patentes ""352, ?861 y ?622.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención proporciona, 2 metilen-19-nor- (23R) -25-deshidro-la-hidroxivitamina D3-26, 23-lactona ("GC-3") , 2-metilen-19-nor- (23S) -25-deshidro-la-hidroxivitamina D3-26, 23-lactona ("HLV"), y compuestos relacionados, las formulaciones farmacéuticas que incluyen GC-3 y/o HLV, y el uso de estos compuestos o mezclas de los mismos en la preparación de medicamentos para utilizarse en el tratamiento de diversos estados de enfermedad. Por lo tanto, en un aspecto, la invención proporciona un análogo de vitamina D, que incluye un grupo funcional de lactona. En algunas modalidades, la lactona incluye un grupo metileno exociclico. En algunas modalidades, el grupo metileno exocilico, se une al átomo de carbono adyacente a la entidad carbonilo del grupo funcional de lactona. En algunas modalidades, el análogo de vitamina D es un análogo de 19-nor vitamina D. Por lo tanto, en un aspecto, la invención proporciona, compuestos que tienen la fórmula ÍA, la fórmula IB, o una mezcla de los mismos como se muestra enseguida : 1A 1B donde X1 y X2, pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de H o grupos protectores hidroxi. En algunas modalidades, X1 y X2, ambos son grupos protectores hidroxi, tales como grupos sililo. En algunas modalidades, X1 y X2, son ambos grupos t- butildimetilsililo. En otras modalidades, X1 y X2, son ambos H, de tal forma que el compuesto mostrado como la fórmula ÍA anterior es, 2-metilen-19-nor- (23R) -25-deshidro-la-hidroxivitamina D3-26, 23-lactona y el compuesto mostrado como la fórmula IB es 2-metilen-19-nor- (23S) -25-deshidro-la-hidroxivitamina D3-26, 23-lactona, o mezclas de los mismos, que tiene las fórmulas isoméricas 1A1 y 1B1 como se muestra enseguida: 1A1 1B1 En algunas modalidades, los compuestos de las fórmulas 1A1 y 1B1, son compuestos de las fórmulas 1A2 y 1B2, o mezclas de los mismos, y tienen las estructuras mostradas enseguida: 1A2 1B2 En algunas modalidades, los compuestos pueden estar presentes en una forma purificada. En otras modalidades, los compuestos en una composición pueden estar presentes como una mezcla. En algunas modalidades, la mezcla incluye el compuesto de la fórmula ÍA y el compuesto de la fórmula IB, y la proporción del compuesto de la fórmula ÍA, al compuesto de la fórmula IB, varia de 50:50 hasta 99.9:0.1. En algunas modalidades, la proporción del compuesto de la fórmula ÍA al compuesto de la fórmula IB varia de 70:30 hasta 99.9:0.1, de 80:20 hasta 99.9:0.1, de 90:10 hasta 99.9:0.1, o de 95:5 hasta 99.9:0.1. En otras modalidades, la mezcla incl ye el compuesto de la fórmula ÍA y el compuesto de la fórmula IB, y la proporción del compuesto de la fórmula IB al compuesto de la fórmula ÍA varia de 50:50 hasta 99.9:0.1. En algunas modalidades, la proporción del compuesto de la fórmula IB al compuesto de la fórmula ÍA varia de 70:30 hasta 99.9:0.1, de 80:20 hasta 99.9:0.1, de 90:10 hasta 99.9:0.1, o de 95:5 hasta 99.9:0.1. Los compuestos anteriores exhiben patrones de actividad biológica, deseados y bastante ventajosos. Tanto GC-3 y HLV se unen al receptor de vitamina D, aunque los dos compuestos son menos activos con respecto a lo que seria la la, 25-dihidroxivitamina D3. Tanto GC-3 como HLV, también muestran menos actividad que l,25-(OH)2D3 para inducir la diferenciación de células HL-60. Sin embargo, GC-3 y HLV tienen la capacidad de antagonizar con la transcripción suministrada por la, 25-dihidroxivitamina D3. GC-3 y HLV, no tienen actividad calcémica cuando se mide en la movilización de calcio óseo, aunque conserva la capacidad para elevar el transporte de calcio intestinal. Debido a que estos compuestos actúan como antagonistas in vi tro y antagonistas débiles in vivo, estos compuestos podrían servir como agentes terapéuticos útiles cuando se administran localmente a algunos tejidos. Estos compuestos de esta forma pueden encontrar uso en terapias para el tratamiento de asma, hipercalcemia, eczema, sarcoidosis, e intoxicación por vitamina D. Estos compuestos se caracterizan por una unión relativamente alta con el receptor de vitamina D en comparación con la,25-dihidroxivitamina D3, mientras que también conservan la capacidad para elevar el transporte de calcio intestinal. Sin embargo, estos compuestos parecen no tener actividad calcémica en comparación con la, 25-dihidroxivitamina D3, en su capacidad para movilizar el calcio proveniente de huesos. Estos compuestos también muestran actividad antagonista cuando se administran junto con la,25-dihidroxivitamina D3. De esta forma, estos compuestos pueden ser útiles en terapias para el tratamiento de asma, hipercalcemia, eczema, sarcoidosis, e intoxicación por vitamina D. Los compuestos descritos en la presente también se caracterizan por una actividad moderada de diferenciación celular. De esta forma estos compuestos también se pueden utilizar como agentes terapéuticos para el tratamiento de psoriasis y/o uno de los agentes anticáncer, en especial contra leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama y cáncer prostético. Además, debido a su moderada actividad de diferenciación celular, los compuestos se pueden utilizar como agentes terapéuticos para el tratamiento de diversas condiciones de la piel, incluyendo arrugas, falta de una adecuada hidratación dérmica, es decir, piel seca, falta de una adecuada firmeza de la piel, es decir, piel flácida, e insuficiente secreción de sebo. El uso de los compuestos de esta forma humecta la piel y mejora la función protectora de la piel.

En otro aspecto, la invención proporciona un método para antagonizar el receptor de vitamina D. El método incluye administrar un compuesto o composición farmacéutica de la invención a un animal. El compuesto administrado al sujeto antagoniza con el receptor de vitamina D. En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de asma o eczema en un animal que sufre de asma o eczema. El método incluye administrar una cantidad efectiva de un compuesto o una composición farmacéutica de la invención al animal. La administración del compuesto conduce a una reducción de los síntomas asociados con el asma o eczema. En algunas modalidades de los métodos de la invención, el compuesto o composición farmacéutica se administra oral, rectal, parenteral, transdérmica, o tópicamente. En otras modalidades, el compuesto o formulaciones farmacéuticas, se administran en un aerosol, lo cual se puede llevar a cabo utilizando un inhalador o un nebulizador. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención en la preparación de una composición farmacéutica o medicamento para antagonizar con el receptor de vitamina D y/o para tratar asma o eczema en un animal que sufre de asma o eczema. En algunas modalidades, los compuestos se utilizan para preparar un aerosol el cual puede incluir un compuesto de glicol tal como propilenglicol. Los compuestos de la invención se pueden utilizar para preparar formuiac±ones tai ruaceuticas o medicamentos que incluyen un compuesto o una mezcla de los compuestos de la invención en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Estas formulaciones farmacéuticas y medicamentos, se pueden utilizar para tratar diversos trastornos biológicos tales como aquellos descritos en la presente, incluyendo aquellos suministrados por un receptor de vitamina D. Los métodos para el tratamiento de estos trastornos típicamente incluyen administrar una cantidad efectiva del compuesto, o una cantidad adecuada de una formulación farmacéutica o un medicamento que incluye el compuesto, a un sujeto que sufre del trastorno biológico. En algunas modalidades, el sujeto es un mamífero. En algunas de estas modalidades, el mamífero se selecciona de un roedor, un primate, un bovino, un equino, un canino, un felino, un ursino, un porcino, un conejo, o un cobayo. En algunas de estas modalidades, el mamífero es una rata o es un ratón. En algunas modalidades, el sujeto es un primate tal como, en algunas modalidades, un ser humano. Los compuestos pueden estar presentes en una composición para tratar las enfermedades y trastornos observados anteriormente en una cantidad entre aproximadamente 0.01 µg/gm hasta 1 mg/gm de la composición, de preferencia entre aproximadamente 0.1 µg/gm hasta 500 µg/gm de la composición, y se pueden administrar tópica, transdérmica, oral, rectal, o parenteralmente en dosificaciones entre aproximadamente 0.01 µg/dia hasta 1 mg/dia, de preferencia entre aproximadamente C.l µg/dia hasta 500 µg/dia. Los objetivos, características y ventajas adicionales de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y los 'dibujos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las Figuras 1-7, ilustran diversas actividades biológicas de 2-metilen-19-nor- (23R) -la, 25-dihidroxivita ina D2 (denominada como "GC-3", en las Figuras) y 2-metilen-19-nor- (23S) -la, 25-dihidroxivitamina D2 (denominada como "HLV", en las Figuras) , en comparación con aquellas de la hormona natural la, 25-dihidroxivitamina D3 (denominada como "1, 25 (OH) 2D3", en las Figuras). La Figura 1, es una gráfica que compara la actividad relativa de GC-3, HLV, y l,25(OH)2D3, para competir por la unión con [3H] -1, 25- (OH) 2D3, con el receptor de vitamina D de rata recombinante de longitud total.

La Figura 2, es una gráfica que compara el porcentaje de la diferenciación celular de HL-ßO como una función de la concentración de GC-3, HLV, y l,25(OH)2D3. La Figura 3, es una gráfica que compara la actividad de transcripción in vi tro de l,25(OH)2D3 sola con la de l,25(OH)2D3 en combinación con GC-3. La Figura 4, es una gráfica que compara la actividad de transcripción in vi tro de l,25(OH)2D3 sola con la de l,25(OH)2D3 en combinación con HLV. La Figura 5, es una gráfica que compara la actividad de transcripción in vi tro de HLV, GC-3, y 1,25 (OH)2D3. La Figura 6, es una aráfica de barras que compara la actividad de movilización de calcio óseo de GC-3, HLV, y 1.25(OH)2D3. La Figura 7, es una gráfica de barras que compara la actividad de transporte de calcio intestinal de GC-3, HLV, y l,25(OH)2D3.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se sintetizaron y probaron 2-metilen-19-nor- (23R) -25-deshidro-la-hidroxivitamina D3-26, 23-lactona ("GC- 3") y 2-metilen-19-nor- (23S) -25-deshidro-la-hidroxivitamina D3-26-23-lactona ("HLV"), y se encontró que son útiles para el tratamiento de una variedad de trastornos biológicos como se describe en la presente. Estructuralmente, GC-3 tiene la fórmula 1A1 y HLV tiene la fórmula 1B1, como se muestra enseguida: 1A1 1B1 Se puede llevar a cabo un paso en la secuencia de reacción utilizada en la preparación de los isómeros GC-3 y HLV, al condensar una cetona (II) del tipo indaus-Grundmann biciclica adecuada con el óxido de fosfina áulica III. Seguida por la eliminación TES, alargamiento de la cadena lateral, la formación del anillo de lactona, y la desprotección (eliminación de los grupos Yi y Y2) , en un último paso.

El óxido de fosfina III, Yi y Y2 de preferencia son grupos protectores hidroxi, tales como, grupos protectores sililo. El grupo t-butildimetilsililc (TBDMS, por sus siglas en inglés), es un ejemplo de un grupo protector hidroxi particularmente útil. El proceso descrito anteriormente representa una aplicación del concepto de sintesis convergente, que se ha aplicado efectivamente a la preparación de muchos compuestos de vitamina D (véase, Lythgoe et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 590 (1978); Lythgoe, Chem. Soc. Rev. 9, 449 (1983); Toh et al., J. Org. Chem. 48, 1414 (1983); Baggiolini et al., J. Org. Chem. 51, 3098 (1986); Sardina et al., J. Org. Chem. 51, 1264 (1986); J. Org. Chem. 51, 1269 (1986); DeLuca et al., patente de los Estados Unidos No.5, 086, 191; DeLuca et al., patente de los Estados Unidos No. 5,536,713; y DeLuca et al . , patente de los Estados Unidos No. 5,843,928, todas se incorporan en la presente como referencia en su totalj ad y para los fines como si se establecieran totalmente). El óxido de fosfina III, es un reactivo conveniente que se puede utilizar para preparar un gran número de compuestos de 19-nor vitamina D, y se puede preparar de acuerdo con los procedimientos descritos por Sicinski et a l . , J. Med. Chem . , 41 , 4662 (1998), DeLuca et al, patente de los Estados Unidos No. 5,843,928; Perlman et al., Tetrahedron Let t . 32, 7663 (1991); y DeLuca et al . , patente de los Estados Unidos No. 5,086,191. El Esquema I muestra el procedimiento general para sintetizar el óxido de fosfina III como se señala en la patente de los Estados Unidos No. 5,843,928, que se incorporada en la presente como referencia en su totalidad como si se estableciera totalmente en la presente. La modificación del método mostrado en el Esquema I, se puede utilizar para producir una gran número de análogos de vitamina D, como será evidente para aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, se puede utilizar una amplia variedad de compuestos de fosfonio en lugar de MePh3P+Br" utilizado para convertir la cetona B a alqueno C. Los ejemplos de estos compuestos incluyen EtPh3P+Br~, PrPh3P+Br~, y los compuestos en general preparados mediante la reacción de trifenilfosfina, con un haluro de alquilo, un haluro de alquenilo, un haluro de hidroxialquilo protegido, y un haluro de hidroxialquenilo protegido. Los alquenos preparados que utilizan este procedimiento, entonces se pueden portar a través para preparar un óxido de fosfina de una manera análoga a la utilizada para preparar el óxido de fosfina H en el Esquema I. Alternativamente, un análogo de alqueno C para el compuesto del Esquema I se puede reducir con (Ph3P)3RhCl y H2 para proporcionar otros análogos de vitamina D. Véase la patente de los Estados Unidos No. 5,945,410 y Sicinski, R.R. et al . , J. Med. Chem . , 41 , 4662-4674 (1998), ambos se incorporan como referencia en sus totalidades y para todos los fines. Por lo tanto, el procedimiento para formar el óxido de fosfinas mostrado en Esquema I, se puede utilizar para preparar una amplia variedad de análogos de vitamina D, además del compuesto de la presente invención.

Esquema I Las hidroindanonas de la Estructura II se pueden preparar mediante métodos conocidos o métodos adaptados como será fácilmente evidente para aquellos expertos en la técnica y se describen en la presente. Los ejemplos específicos de algunas cet'onas biciclicas importantes utilizadas para sintetizan los análogos de vitamina D, son aquellos descritos en Mincione et al . , Synth . Commun 19, 723, (1989); y Peterson et al . , J. Org. Chem . 51 , 1948, (1986) . Un proceso general para sintetizar los compuestos de 2-alquiliden-19-nor-vitamina D, se ilustra y se describe en la patente de los Estados Unidos No. 5,843,928, que se incorpora como referencia en su totalidad y para todos los fines como si se estableciera totalmente en la presente. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "grupo protector hidroxi", significa cualquier grupo utilizado comúnmente para la protección temporal del grupo funcional hidroxi (-0H, por sus siglas en inglés), por ejemplo, aunque no limitado a, grupos alcoxicarbonilo, acilo, alquilsililo o alquilarilsililo (en lo sucesivo denominados simplemente como grupos "sililo"), y grupos alcoxialquilo. Los grupos protectores de alcoxicarbonilo son grupos alquil-O-CO tales como, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o aliloxicarbonilo. El término "acilo", significa un grupo alcanoilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, en todas sus formas isoméricas, o un grupo carboxial ( vfoilo de i hasta 6 átomos de carbono, tales como, un grupo oxalilo, malonilo, succinilo, glutarilo, o un grupo acilo aromático tal como, benzoilo, o un grupo benzoilo, halo, nitro o alquilo sustituido. Los grupos protectores de alcoxialquilo son grupos tales como, metoximetilo, etoximetilo, metoxietoximetilo, ortetrahidrofuranilo y tetrahidropiramlo. Los grupos protectores sililo preferidos son trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, dibutilmetilsililo, difenilmetilsililo, fenildimetilsililo, difenil-t-butilsililo y radicales de sililo alquilados análogos. El término "arilo", especifica un grupo fenilo, fenil-, alquil-, nitro- o halo-sustituido. Una amplia lista de grupos protectores para grupos funcionales hidroxi se pueden encontrar en Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3a Edición, 1999) , que se puede agregar o eliminar utilizando los procedimientos expuestos en la presente y que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad y para todos los fines como si se estableciera totalmente en la presente. Un grupo "hidroxi", protegido es un grupo hidroxi derivado o protegido mediante cualquiera de los grupos anteriores utilizados comúnmente para la protección temporal o permanente de grupos funcionales hidroxi, por ejemplo, los grupos sililo, alcoxialquilo, acilo o alcoxicarbonilo, como se definió anteriormente.

EJEMPLOS Sintesis de 2-metilen-19-nor- (23R) -25-deshidro-la-hidroxi itamina D3-26,23-lactona (GC-3) y 2-metilen-19-nor- (23S)-25-deshidro-la-hidroxivitamina D3-26,23-lactona (HLV) La sintesis y características de diversos análogos de 19-nor vitamina D, se describe en muchas patentes de los Estados Unidos entre ias que se incluyen la patente de los Estados Unidos No. 5,843,928, la patente de los Estados Unidos No. 6,627,622, la patente de los Estados Unidos No. 6,579,861, la patente de los Estados Unidos No. 5,086,191, la patente de los Estados Unidos No. 5,585,369, y la patente de los Estados Unidos No. 6,537,981. Cada una de las referencias descritas anteriormente se incorporan en la presente como referencia en su totalidad y para todos los fines como si se estableciera totalmente en la presente . Los Esquemas I, IIA, IIB, y IIC señalan los procedimientos sintéticos descritos más adelante, en detalle. (8S,20S) -de-A,B-8-hidroxi-20- (hidroximetilico) -pregnano (1) Un matraz de tres cuellos de 1000 ml, secado en flama se cargó secuencialmente con 5.0 g (mmol 12.7) de ergocalciferol (disponible comercialmente de Sigma- Aldrich), 400 ml de MeOH anhidro, y 5 ml (mmol 62) de piridina anhidra. La solución se enfrió a -78°C y se trató con 03 hasta que se desarrolló un color azul oscuro y persistió (aproximadamente 20-30 minutos). La solución se inundó posteriormente con 02 durante 15 minutos hasta que se desvaneció el color azul. Se agregó en porciones durante un periodo de 4 horas borohidruro de sodio sólido (4.5 g, 118.9 mmol). La primera porción de borohidruro de sodio se agregó a -78°C, después de 20 minutos se agregó una segunda porción de borohidruro de sodio. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante un periodo de 3-4 horas, luego se agregó la última porción de borohidruro de sodio. Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla se inactivo con agua, se concentro in va cuo y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ÍN HCl, NaHC03 saturado, salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron in vacuo . La purificación mediante cromatografia en gel de silice (EtOAc/hexanos al 15%) proporcionó 1.41 g (6.64 mmol) del diol en un rendimiento del 52% como un sólido blanco; XH (CDC13, 600 MHz) d 4.09 NMR (dm, J = 3.0 Hz, 1H) , 3.64 (dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1H) 3.38 (dd, J = 10.5, 6.6 Hz, 1H) 1.99 (dm, J = 13.2 Hz, 1H) , 1.03 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96 (s, 3H) ; 13C NMR (CDC13) d 69.26, 67.87, 52.97, 52.40, 41.89, 40.26, 38.27, 33.60, 26.69, 22.60, 17.43, 16.65, 13.61; masa exacta calculada para C13H24O2 [M]t 212.1776, encontrado 212.1779. (8S, 20R) -A, B-8-hidroxi-20- (formilmetil) -pregnano (3) Una solución del diol 1 (500 mg, 2.35 mmol) en 5 ml de piridina anhidra se enfrió a -25°C. A la solución del diol se agregó gota a gota via una cavidad una solución pre-enfriada de cloruro de tosilo (553 mg, 2.9 mmol) en 1 ml de piridina anhidra. Al agitar durante 3.5 horas a -25°C, la reacción se calentó hasta 0°C y se dejó agitar durante unas 20 horas adicionales. La mezcla se extrajo con CH2C12, se lavó con solución acuosa saturada con CuS04, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró para proporcionar un residuo que se sometió a cromatografia sobre una columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos al 20%) para proporcionar 600 mg (1.64 mmol) del tosilato 2 correspondiente en un rendimiento del 70%. A una solución de 2 (300 mg, 0.82 mmol) en DMSO (2 ml) se agregó KCN (106 mg, 1.64 mmol), y la mezcla se agitó a 70°C durante 1.5 horas. La mezcla se diluyó con Et20 y la capa orgánica se lavó con H20 y solución acuosa saturada con NaCl, se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se disolvió en CH2C12 (3 ml ) . La solución se agregó a una solución de DIEALH en tolueno (0.9 ml, 0.902 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1.5 horas. A la mezcla se agregó, solución acuosa de tartrato de sodio potasio al 10%, y la capa acuosa se extrajo con Et20. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada con NaCl, se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna instantánea sobre gel de silice (EtOAc/hexanos al 3%), para proporcionar 3 (133 mg, 0.59 mmol en 2 pasos, 72%): [a]20D +18.8° (c 1.21, CHC13) ; XH NMR (CDC13, 400 MHz) d 9.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H) , 2.45 (dm, J = 15.7 Hz, 1H) , 2.15 (m, 1H) , 100 (d, J=6.6 Hz, 3H) , 0.98 (s, 3H) ; 13C NMR (CDCI3, 400 MHz) d 69.17, 56.34, 52.54, 50.68, 41.99, 40.22, 33.54, 31.22, 27.40, 22.44, 19.85, 17.34, 13.50; masa exacta calculada para C?4H2402 [M]+ 224.1776, encontrada 224.1771. (8S , 20R) -de-A,B-8-hidroxi-20- (2-hidroxietil) -pregnano (4) A una solución de 3 (100 mg, 0.443 mmol) en EtOH anhidro (10 ml) se agregó NaBH4 (85 mg, 2.22 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1.5 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, HCl ÍN, solución acuosa saturada con NaHC0 , salmuera, se secó sobre MgSOa, y se concentró- El residuo se purificó mediante cromatografia en columna instantánea sobre gel de silice (EtOAc/hexanos al 10%), para proporcionar el diol deseado 4 (75 mg, 0.337 mmol, 76%) XH NMR (CDC13, 800 MHz) d 4.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.69 (ddd. J = 10.4, 8.8, 4.8 Hz 1H) , 3.62 (ddd, J = 10.4, 7.2, 7.2 Hz, 1H) 1.98 (dm, J = 12.8 Hz, 1H) , 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.91 (s, 3H) 13C NMR (CDCI3) d 69.55, 61.05, 57.11, 52.82, 42.16, 40.61, 39.00, 33.78, 32.67, 27.49, 22.73, 18.93, 17.64, 13.70; masa exacta calculada para C?4H2602 [M]+ 226.1933, encontrada 226.1945. (8S, 20R) -de-A,B-8-hidroxi-20-(2-trietilsililoxietil) - pregnano (5) A una solución de diol 4 (50 mg, 0.22 mmol) en CHC12 anhidro (5 ml) a 0°C se agregó trietilamina (95 µl, 0.67 mmol) seguido por cloruro de trietilsililo (TESC1, 40 µl, 0.22 mmol) . La solución se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se inactivo con agua. La mezcla se extrajo con CH2C12, y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron para proporcionar un residuo que se sometió a cromatografia en columna de gel de silice (EtOAc/hexanos al 30%) para proporcionar el compuesto 5 0-sililado (68 mg, 0.18 mmol, 81%): [a]20D +31.2° (c 1.45, CHC13) ; XH NMR (CDC13, 400 MHz) d 4.08 (s, 1H), 3.68 (m, 1H) , 3.59 (m, 1H) , 1.99 (m, 1H) , 0.97 (t, J = 7.9 Hz, 9H), 0.91 (s, 3H) , 0.60 (q, J = 7.9 Hz, 6H) ; l3C NMR ^CDC13) d 69.45, 60.95, 56.84, 52.60, 41.89, 40.35, 38.86, 33.53, 32.47, 27.19, 22.52, 18.91, 17.41, 13.41, 6.56, 5.78; masa exacta calculada para C20H40O2SÍ [M]+ 340.2798, encontrada 340.2803. (20R) -de-A,B-20- (2-trietilsilyloxietil) -pregnan-8-ona (6) A una solución de alcohol 5 (41 mg, 0.12 mmol) en CH2C12 (10 ml) se agregaron sulfonato de piridinio p-tolueno (PPTS, por sus siglas en inglés) (10 mg, 0.02 mmol) y dicromato de piridinio (PDC, 0.231 g, 0.60 mmol) a temperatura ambiente. Después de estarse agitando durante 6 horas a temperatura ambiente, la mezcla se hizo pasar a través de 2 cm. de una almohadilla de gel de silice instantánea y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró y se sometió a cromatografia con EtOAc al 20% en hexanos para proporcionar la cetona 6 deseada (31 mg, 0.091 mmol, 76%) como un aceite incoloro. Para fines analíticos, una muestra de la cetona 6 se purificó adicionalmente mediante HPLC (Zorbax Silica, 250/9.4 mm, EtOAc/hexano al 10%, 5 ml/minuto, Rv=23 ml); lH NMR (CDCI , 600 MHz) d 3.67 (ddd, J = 10.2, 8.4, 4.8 Hz, 1H) , 3.59 (ddd, J = 10.2, 7.8, 7.2 Hz 11H), 2.43 (dd, J = 12.0, 7.2 Hz 1H) , 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H) 0.94 (t, J = 7.8 Hz, 9H) 0.62 (s, 3H) , 0.57 (q, J = 7.8 Hz, 6H), 13C NMR (CDC13) d 212.09, 61.99, 60.72, 56.89, 49.94, 40.97, 38.95, 38.79, 32.64, 27.51, 24.04, 19.08, 19.03, 12.41, 6.80, 4.42; masa exacta calculada para C18H33O2SÍ [M-C2H5]+ 309.2250, encontrada 309.2252. (7E) - (IR, 3R, 20R) -1 , 3-di- (ter-butildimetilsililoxi) -2- metilen-9 , 10-seco-19-nor-20- (2-trietilsililoxietil) -5,7- pregnandieno (7) A una solución del óxido de fosfina H (89 mg, 0.15 mmol) en TH anhidro ;¿0G µl) a -20 °C se agregó lentamente PhLi (130 µl, 0.15 mmol) bajo argón con agitación. La solución se tornó de en color naranja oscuro. La mezcla se enfrió a -78°C, y se agregó lentamente una solución pre-enfriada (-78°C) de la cetona 6 (29 mg, 86 µmol) en THF anhidro (400 µl). La mezcla se agitó bajo argón a -78°C durante 1 hora y a 0°C durante 18 horas. Se agregó acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04), y se evaporó. Ei residuo se disolvió en hexano, se aplicó sobre un cartucho Sep-Pack de silice, y se lavó con EtOAc al 0.5% en hexanos para proporcionar el derivado 7 de 19-norvitamina (48 mg, 79%). El Sep-Pack luego se lavó con acetato de etilo para recuperar el óxido de difenilfos fina (20 mg) . 1H NMR (CDCI3, 900 MHz) d 6.21 (d, J = 11.2 Hz, 1H, 6-H) 1 5.83 (d, J = 11.2 Hz, 1H, 7-H), 4.97 (s, 1H, = CH2) , 4.92 (s, 1H, = CH2), 4.42 (m, 2H, lß- y 3a-H) , 3.68 (ddd, J= 10.4, 8.1, 4.5 Hz, 1H), 3.59 (ddd, J = 10.4, 7.2, 7.2 Hz, 1H) , 2.82 (br d, J = 12.6 Hz, 1H) , 2.51 (dd, J = 13.5, 5.4 Hz, 1H) , 2.46 (dd, J = 12.6, 4.5 Hz, 1H) , 2.33 (dd, J = 13.5, 3.6 Hz, 1H) , 2.18 (dd, J = 11.7, 8.1 Hz, 1H) 0.96 (t, J = 8.1 Hz, 9H, SiCH2CH3) 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.89 (s, 9H1 Si-t-Bu), 0.86 (s, 9H, Si-t-Bu) , 0.60 (q, J = 8.1 Hz, 6H, SiCH2) , 0.54 (s, 3H, 18-H3), 0.08, 0.06, 0.04, y 0.02 (cada s, cada 3H, 4 x SiCH3) ; 13C NMR (CDC13) d 153.22, 141.37, 132.98, 122.63, 116.37, 106.48, 72.73, 71.88, 61.24, 56.96, 56.52, 47.83, 45.95, 40.80, 39.27, 38.80, 33.50, 28.97, 27.93, 26.06, 26.00, 23.65, 22.47, 19.47, 18.47, 18.39, 12.22, 7.03, -4.63 (2 x SiMe) , -4.68 (SiMe), -4.87 (SiMe) ; masa exacta calculada para C41H78O3SÍ3 [M]+ 702.5259, encontrada 702.5286. (7E) - (IR, 3R,20R) -1 , 3-di- (ter-b tildimetilsililoxi) -2- metilen-9 , 10-seco-19-nor-20- (2-hidroxietil) -5 , 7- pregnandieno (8) A una solución de 7 (48 mg, 68 µmol) en benceno (2 ml) se agregó AcOH/THF/H20 (8:8:1, 8 ml) a 0°C, y se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. A la mezcla se agregó una solución acuosa saturada de NaHC03, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada con NaCl, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se sometió a cromatografia en columna de silice (EtOAc/hexanos al 5%) para proporcionar el alcohol 8 deseado. (32 mg, 54 µmol, 80%); [a] 0D +29.2° (c 1.11, CHC13) LH NMR (CDCI3, 800 MHz) d 6.19 (d, J = 11.2 Hz, 1H, 6-H), 5.82 (d, J = 11.2 Hz, 1H, 7-H) , 4.95 (s, 1H, = CH2), 4.90 (s, 1H, = CH2), 4.40 (m, 2H, lß- y 3a-H) , 3.71 (m, 1H), 3.63 (m, 1H) , 2.82 (br d, J = 12.8 Hz, 1H) , 2.50 (dd, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H) , 2.44 (dd, J = 12.8, 4.0 Hz, 1H) , 2.30 (dm, J = 10.4, Hz, 1H) , 2.16 (dd, J = 12.8, 8.8, 1H) , 0.95 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.88 (s, 9H, Si-t-Bu), 0.84 (s, 9H, Si-t-Bu), 0.54 (s, 3H) , 0.059, 0.044, 0.028, y 0.003 (cada s, cada 3H, 4 x SiCH3) , 13C NMR (CDC13) d 141.01, 132.85, 125.51, 122.37, 116.21, 106.26, 72.54, 71.61, 60.93, 56.78, 56.27, 47.62, 45.72, 40.59, 38.95, 38.55, 33.25, 28.72, 27.81, 25.84, 25.78, 23.40, 22.22, 18.99, 18.25, 18.16, 12.04, -4.86 (2 x SiMe), -4.91 (SiMe), -5.10 (SiMe); masa exacta calculada para C35H6503Si2 [MH] + 589.4472, encontrada 589.4472. (7E) - (IR, 3R, 20R) -1 , 3-di- (ter-butildimetilsililoxi) -2- metilen-9 , 10-seco-19-nor-20- (2-formilmetil) -5,7- pregnandieno (9) A una solución de DMSO (100 µl, 1.35 mmol) en CH2C12 (5 ml) a -60°C, se agregó cloruro de oxalilo .(65 µl, 0.71 mmol) . Después de 2 minutos, se agregó via cánula una solución a -60°C del alcohol 8 primario (32 mg, 55 µmol) en CH2C12 (3 ml) . La mezcla resultante se agitó a -60°C durante 1 hora, se inactivo con Et3N (0.400 ml, 2.82 mmol), y se calentó a temperatura ambiente. En la dilución con H20, la mezcla de extracción se extrajo con CH2C12, se secó (MgS04) , se filtró, se concentró, y se purificó mediante cromatografia en columna instantánea (EtOAc/hexanos al 2-5%) para proporcionar el aldehido 9 deseado (25 mg, 0.55 mmol, 78%) [a] 20D -8.4° (c 1.25, CHC13) ; XH NMR (CDC13, 600 MHz) d 9.75 (dd, J = 3.6, 1.8 Hz, 1H) , 6.20 (d, J = 11.4 Hz, 1H, 6-H) , 5.83 (d, J = 11.4 Hz, 1H, 7-H) 1 4.96 (s, 1H, = CH2), 4.91 (s, 1H, = CH2) , 4.41 (m, 2H, lß- y 3a-H) , 2.81 (dd, J = 12.6, 4.2 Hz, 1H) , 2.50 (dd, J = 13.2, 6.0 Hz, 1H) , 2.47 (m, 2H), 2.45 (dd, J = 12.6, 4.8 Hz, 1H) , 2.31 (dd, J = 13.2, 3.0 Hz, 1H) , 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.88 (s, 9H, Si-t-Bu), 0.85 (s, 9H, Si-t-Bu), 0.58 (s, 3H) , 0.07, 0.05, 0.03, y 0.01 (cada s, cada 3H, 4 x SiCH3) ; 13C NMR (CDCI3) d 203.58, 153.13, 140.80, 133.32, 122.50116.61, 106.54, 72.74, 71.81, 56.45, 51.06, 47.84, 45.94, 40.64, 38.78, 32.17, 32.04, 28.86, 28.14, 26.05, 26.00, 23,54, 22.38, 20.35, 18.47, 18.39, 12.29, -4.63 (3 x SiMe), -4.89 (SiMe) ; masa exacta calculada para C35H6203Si2 [M] + 586.4238, encontrada 586.4247. (7E) - (IR, 3R, 20R) -1 , 3-di- (ter-butildimetilsililoxi) -2- metilen-9 , 10-seco-19-nor-20- [ (2S) -hidroxi-4- metoxicarbonil-4-penten-l-il] -5, 7-pregnandieno (10) y (7E) - (IR, 3R, 20R) -1 , 3-di- (ter-b tildimetilsililoxi) -2- metilen-9 , 10-seco-19-nor-20- [ (2R) -hidroxi-4- metoxicarbonil-4-penten-l-il] -5 , 7-pregnandieno (11) A una solución de 9 (25 mg, 425 µmol) en solución acuosa saturada de NH4C1/THF (5:1, 3 ml) se agregaron acrilato de metilbromometilo (10 µl, 85 µmol) (disponible comercialmente de Sigma-Aldrich) y polvo de Zn activado (11 mg, 0.17 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1.5 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaCl, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna instantánea sobre gel de silice (EtOAc/hexanos 5%) para proporcionar 10 (5 mg, 7.3 µmol, 57%) y 11 (4 mg, 5.5 µmol, 43%) como un aceite incoloros, respectivamente. 10: XH NMR (CDC13, 400 MHz) d 6.25 (s, 1H = CH2) , 6.21 (d, J = 11.2 Hz, 1H, 6-H), 5.84 (d, J = 11.2 Hz, 1H, 7-H) 1 5.67 (s, 1H, = CH2) , 4.97 (s, 1H, = CH2), 4.91 (s, 1H, = CH2) , 4.42 (m, 2H, lß- y 3a-H) , 3.87 (m, 1H, CH-OH) , 3.77 (s, 3H, -C02CH3), 2.82 (br d, J - 11.3, 1H) , 2.56-2.44 (m, 3H) , 2.40-2.25 (m, 2H) , 2.18 (m, 1H) , 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.90 (s, 9H, ?d-t-Bu), 0.85 (s, 9H, SM-Bu) , 0.57 (s, 3H) , 0.08, 0.06, 0.05, y 0.02 (cada s, cada 3H, 4 x SiCH3; ; 13C NMR (CDC13) d 168.31, 153.19, 141.23, 137.76, 133.03, 127.92, 122.58, 116.41, 106.44, 72.79, 71.78, 6"?.85, 57.35, 56.54, 52.28, 47.85, 46.00, 43.93, 41.78, 40.86, 38.72, 33.09, 28.94, 28.08, 26.04, 25.97, 23.62, 22.44, 18.87, 18.45, 18.35, 12.35, -4.67 (SiMe) , -4.90 (3 x SiMe) ; masa exacta calculada para C40H ?05Si2Na [M+Na]+ 709.4660, encontrada 709.4680. 11: XH NMR (CDC13, 400 MHz) d 6.29 (s, 1H, = CH2) , 6.22 (d, J = 11.1 Hz, 1H, 6-H) , 5.84 (d, J = 11.1 Hz, 1H, 7-H) 1 5.70 (s, 1H, = CH2) , 4.98 (s, 1H, = CH2), 4.93 (s, 1H, = CH2) , 4.43 (m, 2H, lß- y 3a-H) , 3.90 (m, 1H, CH-OH) , 3.79 (s, 3H, -C02CH3) , 2.84 (bi d, = j?.l Hz, 1H) , 2.71 (dd, J - 13.8, 1.7 Hz, 1H) , 2.56-2.42 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.90 (s, 9H, Si-t-Bu) , 0.87 (s, 9H, Si-l-Bu) , 0.57 (s, 3H) , 0.09, 0.08, 0.06, y 0.04 (cada s, cada 3H, 4 x SÍCH3) ; 13C NMR (CDC13) , d 168.30, 153.17, 141.23, 137.77, 133.04, 128.07, 122.58, 116.41, 106.46, 72.72, 71.83, 69.45, 57.47, 56.43, 52.28, 47.80, 45.91, 44.13, 40.81, 40.27, 38.77, 34.39, 28.93, 28.12, 26.03, 25.98, 23.61, 22.42, 19.55, 18.74, 18.37, 12.29, -4.67 (3 x SiMe), -4.88 (SiMe) ; masa exacta calculada para C4oH o05Si2 [M] 686.4762, encontrada 686.4789. (23S) -25-Deshidro-2-metilen-19~nor-la-hidroxi itamina D3-26,23-lactona (HLV) A una suspensión de NaH (60% de dispersión en aceite, 4 mg, 100 µmol) se agregó una solución de 10 (5 mg, 7 µmol) en THF (3 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla se agregó solución acuosa saturada de NH4C1, y la capa acuosa se extrajo con Et20. La capa orgánica se combinó y se lavó con solución acuosa saturada de NaCl, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna instantánea sobre gel de silice (EtOAc/hexanos al 5%) para proporcionar la vitamina 12 protegida (4 mg, 6 µmol, 81%) como un aceite incoloro. 1H NMR (CDC13, 900 MHz) d 6.22 (dd, J - 2.7, 2.7, 1H, = CH¿) , 6.20 (d, J = 11.3 Hz, 1H, 6-H) , 5.82 (d, J = 11.3 Hz, 1H, 7-H) , 5.61 (dd, J = 2.7, 2.7 Hz, 1H, - CH2) , 4.96 (s, 1H, = CH2), 4.90 (s, 1H, = CH2), 4.64 ( , 1H, CH-0-) , 4.42 (m, 2H, lß- y 3a-H), 3.06 (dddd, J = 17.1, 7.2, 2.7, 2.7 Hz, 1H) 2.81 (dm, J = 12.6 Hz, 1H) , 2.54 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 2.52 (dddd, J = 17.1, 5.4, 3.6, 2.7 Hz, 1H) , 2.46 (dd, J = 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 13.5, 2.7 Hz, 1H) , 2.16 (dd, J = 12.6, 8.1 Hz, 1H) , 2.01 (dm, J = 12.6 Hz, 1H) , 1.99 (dd, J = 12.6, 7.2 Hz, 1H) , 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H, Si-t-Bu), 0.85 (s, 9H, S-t-Bu) , 0.55 (s, 3H), 0.07, 0.05, 0.04, y 0.01 (cada s, cada 3H, 4 x SiCH3) ; 13C NMR (CDCI3) d 170.66, 153.18, 140.96, 135.05, 133.24, 122.51, 122.11, 116.57, 106.44, 75.40, 72.82, 71.73, 57.07, 56.49, 47.88, 45.98, 43.73, 40.84, 38.70, 34.72, 33.28, 28.90, 27.94, 26.05, 25.96, 23.57, 22.43, 18.81, 18.47, 18.36, 12.31, -4.67 (3 x SiMe), -4.88 (SiMe); masa exacta calculada para C39H66?4Si2Na [M+Na]+ 677.4397, encontrada 677.4407. A una solución de 12 (3 a, 5.3 µmol) en MeCN (1 ml) se agregó HF/MeCN (1:9, 1 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla se agregó solución acuosa saturada de NaHC03, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada con NaCl, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna instantánea sobre gel de silice (EtOAc/hexanos al 20%) para proporcionar HLV (2 mg, 4.6 µmol, 88%) como un aceite incoloro. Para fines analíticos, una muestra del producto HLV final se purificó adicionalmente mediante HPLC (Zorbax Eclipse XDB-C18, 15% MeOH/H20, 3 ml/minuto, Rv = 21.8 ml); UV (en etanol) 243, 251, 261 ; lH NMR (CDC1,, 800 MHz) d 6.34 (d, J = 11.2 Hz, 1H, 6-H) , 6.23 (dd, J = 2.4, 2.4 Hz, 1H, - CH2) , 5.88 (d, J = 11.2 Hz, 1H, 7-H), 5.62 (dd, J = 2.4, 2.4 Hz, 1H, = CH2), 5.11 (s, 1H, = CH2), 5.09 (s, 1H, = CH2) , 4.65 (m, 1H, -CH-0-), 4.49 (m, 1H) , 4.46 (m, 1H) , 3.07 (dddtí, J = 16.8, 8.0, 2.4, 2.4 Hz, 1H) 2.87 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H) , 2.81 (dm, J = 12.8 Hz, 1H) , 2.57 (dd, J = 13.6, 4.0 Hz, 1H) 1 2.53 (dddd, J = 16.8, 5.6, 3.2, 3.2 Hz, 1H) , 2.33 (dd, 13.6, 5.6 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 12.8, 8.0 Hz, 1H) , 2.01 (m, 2H) , 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.57 (s, 3H) ; masa exacta calculada para C27H3804Na [M+Na]+ 449.2668, encontrada 449.2666. (23R) -25-Deshidro-2-metilen-19-nor-la-hidroxivitamina D3-26,23-lactona (GC-3) A una suspensión de NaH (60% de dispersión en aceite, 4 mg, 100 µmol) se agregó una solución de 11 (3 mg, 5.1 µmol) en THF (3 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla se agregó solución acuosa saturada NH4C1, y la capa acuosa se extrajo con Et20. La capa orgánica se combinó y se lavó con solución acuosa saturada con NaCl, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna instantánea sobre gel de silice (EtOAc/hexanos al 5%) para proporcionar la vitamina 13 protegida (1.5 mg, 2.3 µmol, 45%) como un aceite incoloro. XH NMR (CDC13, 900 MHz) d 6.21 (dd, J = 2.7, 2.7 Hz, 1H = CH2), 6.20 (d, J - 10.8 Hz, 1H, 6-H), 5.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H, 7-H), 5.61 (dd, J = 2.7, 2.7 Hz, 1H, = CH2) , 4.96 (s, 1H, = CH2), 4.91 (s, 1H, = CH2).. 4.59 (ddt, J - 14.4, 14.4, 7.2 Hz, 1H, -CH-0-), 4.41 (m, 2H, lß- y 3a-H) , 3.04 (dddd, J = 16.7, 7.2, 2.7, 1.8 Hz, 1H) 2.81 (dm, J = 12.6 Hz, 1H) , 2.54 (dddd, J = 16.7, 6.3, 3.6, 2.7 Hz, 1H) , 2.49 (dd, J = 13.5, 6.3 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 13.5, 4.5 HzIH) , 2.32 (dd, J = 13.5, 3.6 Hz, 1H) , 2.17 (dd, J = 13.5, 9.0 Hz, 1H) , 1.02 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.88 (s, 9H, Si-t-Bu), 0.85 (s, 9H, Si-t-Bu), 0.55 (s, 3H) , 0.07, 0.05, 0.03, y 0.01 (cada s, cada 3H, 4 x SiCH3) ; 13C NMR (CDC13) d 170.57, 153.12, 140.92, 134.94, 133.21, 122.52, 122.07, 116.55, 106.51, 72.71, 71.83, 56.80, 56.35, 47.80, 45.87, 42.54, 40.72, 38.79, 34.27, 33.90, 28.87, 28.24, 25.99 (2 x-t-Bu-Si), 23.54, 22.38, 19.48, 18.45, 12.23, -4.66 (3 x SiMe), -4.90 (SiMe); masa exacta calculada para C39H66?Si2Na [M+Na] + 677.4397, encontrada 677.4407. A una solución de 13 (2 mg, 4 µmol) en MeCN (1 ml) se agregó HF/MeCN (1:9, 1 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla se agregó solución acuosa saturada de NaHC03, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada con NaCl, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna instantánea sobre gel de silice (EtOAc/hexanos al 20%) para proporcionar GC-3 (1 mg, 2 µmol, 60%) como un aceite incoloro. Para fines analíticos, una muestra del producto GC-3 final, se purificó adicionalmente mediante HPLC (Zorbax Eclipse XDB-C18, 15% MeOH/H20, 3 ml/minuto, Rv = 22.6 ml) ); UV (en etanol) ?max 243, 251, 261; XH NMR (CDC13, 800 MHz) d 6.35 (d, J = 11.2 Hz, 1H, 6-H) , 6.22 (dd, J = 2.4, 2.4 Hz, 1H, = CH2) , 5.88 (d, J = 11.2 Hz, lh, /-H), j.bl >dd, J - 2.4, 2.4 Hz, 1H, = CH2), 5.12 (s, 1H, = CH2), 5.09 (s, 1H, = CH2) , 4.59 (ddt, J = 14.4, 13.6, 7,2 Hz, 1H, CH-0-), 4.49 (m, 1H) , 4.4/ (m, 1H) , 3.05 (dddd, J = 16.8, 7.2, 2.4, 2.4 Hz, 1H) 2.84 (dd, J = 13.6, 4.0 Hz, 1H), 2.81 (dm, J = 15.2 Hz, 1H) , 2.58 (dd, J = 13.6, 4.0 Hz, 1H) , 2.55 (dddd, J = 16.8, 6.4, 3.2, 3.2 Hz, 1H) , 2.33 (dd, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H) , 2.30 (dd, J = 13.6, 8.8 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.57 (s, 3H) ; masa exacta calculada para C27H3804Na [M+Na]+ 449.2668, encontrada 449.2688.

Esquema IIA Vitamina D2 CH5.OTES <F Esquema I IB Esquema IIC ACTIVIDAD BIOLÓGICA Unión del receptor de vitamina D Material de prueba Fuente de proteínas El receptor de vitamina D recombinante de longitud total en rata se expresó en células BL21 (DE3) Codon Plus RIL de E . col i y se purificó hasta hacerse homogéneo utilizando los diferentes sistemas de cromatografia en columna. El primer sistema fue una resina de afinidad con níquel que utilizó la marca de histidina C-terminal sobre esta proteina. La proteina que se eluyó a partir de esta resina se purificó adicionalmente utilizando cromatografia de intercambio iónico (flujo rápido de S-Sepharose) . Alícuotas de la proteina purificada se congelaron rápidamente en nitrógeno liquido y' se almacenaron a -80°C hasta el momento de utilizarse. Para utilizarse en análisis de unión, la proteina se diluyó en TEDK50 (5 mm Tris, 1.5 mm EDTA, pH 7.4, 5 mm DTT, 150 mm KCl) con detergente Chaps al 0.1%. La proteina receptora y la concentración de ligandos se optimizó de tal forma que no más del 20% del ligando radiomarcado agregado se uniera al receptor.

Fármacos del estudio Los ligandos sin marcar se disolvieron en etanol y las concentraciones se determinaron utilizando espectrofotometria UV (1, 25 (OH) 2D3: coeficiente de extinción molar = 18,.200 y ?max = 265 nm; Análogos: coeficiente de extinción molar = 42.000 y ?ma? = 252 nm) . Se agregó un ligando radiomarcado (3H-1, 25 (OH) 2D3, -159 Ci/mmol) en etanol en una concentración final de 1 nm.

Condiciones de análisis Los ligandos radiomarcados y sin marcar se agregaron a 100 mcl de la proteina diluida a una concentración final de etanol de < 10%, se mezclaron y se incubaron durante la noche sobre hielo hasta alcanzar un equilibrio de unión. Al siguiente dia, se agregaron a cada tubo 100 mcl de una suspensión de hidroxilapatita (50%) y se mezclaron a intervalos de 10 minutos durante 30 minutos. La hidroxilapaptita se recolectó mediante centrifugación y luego se lavó tres veces con tampón Tris-EDTA (50 mm Tris, 1.5 mm EDTA, pH 7.4) que contuvo Titron X-100 al 0.5%. Después del lavado final, los granulos se transfirieron a viales de centelleo que contuvieron 4 ml de cóctel de centelleo Biosafe II, se mezclaron y se colocaron en un contador de centelleo. La unión total se determinó a partir de Los tubos que contuvieron únicamente el ligando radiomarcado .

Diferenciación de HL-60 Material de prueba Fármacos del estudio Los fármacos de estudio se disolvieron en etanol y las concentraciones se determinaron utilizando espectrofotometria UV. Se prepararon diluciones en serie de tal forma que se pudiera probar una variación de concentraciones de fármacos sin cargar y la concentración final de etanol (< 0.2%) presentes en los cultivos celulares .

Células Se desarrollaron células de leucemia promielocitica humana (HL60, por sus siglas en inglés) en medio RPMI-1640, que contuvo suero fetal de bovino al 10%. Las células se incubaron a 37°C en presencia de C02 al 5%.

Condiciones de análisis Las células HL60 se colocaron en placas a 1.2 x 105 células/ml, dieciocho horas después de la colocación en placas, las células se trataron por duplicado con el fármaco. Cuatro horas después las células se recolectaron y se realizó un análisis de reducción de tetrazolio nitro azul (Collins et al . , 1979; J. Exp . Med. 149:969-974). El porcentaje de células diferenciadas se determinó mediante el conteo de un total de 200 células y se registró el número que contuvo depósitos de formazan negro-azul intracelular. La verificación de la diferenciación para células monociticas, se determinó al medir la actividad fagocitica (datos no mostrados) .

Análisis de transcripción in vitro La actividad de transcripción se midió en células ROS 17/2.8 (óseos) que se transfectaron establemente con un promotor génico de 24-hidroxilasa (240Hasa, por sus siglas en inglés) en la dirección 5' de un gen reportero de luciferasa (Arbour et al . , 1998). Las células se administraron a una variación de dosis. Dieciséis horas después de la dosificación, las células se recolectaron y se midieron las actividades de luciferasa utilizando un luminómetro. RLU = unidades relativas de luciferasa. El antagonismo se probó al agregar una combinación de l,2 (0H)2D3 ^ el compuesto de acuerdo con la concentración final del etanol del mismo.

Transporte de calcio intestinal y movilización de calcio óseo Se sometieron a la dieta 11 ratas Sprague-Dawley destetadas, macho (Suda et al. J. Nutr. 100:1049, 1970) (Ca al 0.47%) dieta + vitaminas AEK durante una semana seguida por la dieta 11 (Ca al 0.02%) + AEK durante 3 semanas. Las ratas luego se cambiaron a una dieta que contuvo Ca al 0.47% durante una semana, seguida por dos semanas en una dieta que contuvo Ca al 0.02%. Las administración de dosis, inicio durante la última semana en una dieta con calcio ai 0.02%. Se administraron cuatro dosis consecutivas IP aproximadamente 24 horas después. Veinticuatro horas después de la última dosis, se recolectó la sangre proveniente del cuello cortado y se determinó la concentración de calcio sérico como una medición de la movilización de calcio óseo. También se recolectaron los primeros 10 cm. del intestino para un análisis de transporte de calcio intestinal utilizando el método de saco intestinal cortado. El antagonismo se probó al administrar una combinación de l,25(OH)2D y el compuesto al animal simultáneamente. Tanto GC-3 como HLV se unen al receptor de vitamina D, aunque ambos de estos compuestos son menos activos de lo que lo es la la, 25-dihidroxivitamina D3 (véase la Figura 1) . Tanto GC-3 como HLV, también mostraron menos actividad que 1, 25- (OH) 2D3, para inducir la diferenciación de células HL-60 (Figura 2) . GC-3 mostró una actividad antagónica cuando se administró junto con la hormona natural ( la, 25-dihidroxivitamina D3) , como se muestra en las Figuras 3 y 5,. y HLV mostró una actividad antagónica a un grado incluso mayor como se muestra en las Figuras 4 y 5. GC-3 y HLV, no tienen actividad calcémica cuando se midieron mediante movilización de calcio óseo, incluso cuando se administró a la dosis de 2.340 pmol/dia (véase la Figura 6) . Sin embargo, tanto GC-3 como HLV conservaron la capacidad para elevar el transporte de calcio intestinal (Figura 7). Debido a que estos compuestos actúan como antagonistas in vi tro y débiles agonistas ín vivo, estos compuestos podrían servir como agentes terapéuticos útiles cuando se administran localmente a algunos tejidos. Estos compuestos de esta forma pueden encontrar uso en terapias para el tratamiento de asma, hipercalcemia, eczema, sarcoidosis, e intoxicación por vitamina D. Los compuestos de la invención son útiles en aplicaciones en donde se desea la antagonización del receptor de vitamina D. Estas aplicaciones pueden incluir el tratamiento de asma o eczema en animales que sufren de asma o eczema. Por lo tanto, en algunas modalidades, un método para prevenir o tratar asma o eczema en un animal, incluye administrar al animal, una cantidad efectiva del compuesto o compuestos de la invención o una composición farmacéutica que incluya el compuesto o compuestos. La administración del compuesto o compuestos o la composición farmacéutica al sujeto, inhibe o reduce el asma o eczema en el animal. Para fines de tratamiento, los compuestos definidos por los fórmulas ÍA, IB, 1A1 , 1B1, 1A2, y 1B2, se pueden formular para aplicaciones farmacéuticas, como una solución en solventes inocuos, o como una emulsión, suspensión o dispersión en solventes o portadores adecuados, o como pildoras, tabletas o cápsulas, junto con portadores sólidos de acuerdo con los métodos convencionales conocidos en la técnica. Cualquiera de estas formulaciones también puede contener otros excipientes farmacéuticamente aceptables y no tóxicos tales como, estabilizadores, antioxidantes, aglutinantes, agentes colorantes o agentes emulsionantes o para modificación de sabor. Los excipientes y portadores farmacéuticamente aceptables en general se conocen por aquellos expertos en la técnica y de esta forma se incluyen en la presente invención. Estos excipientes y portadores se describen, por ejemplo, en "Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (1991), que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad y para todos ios fines como si se estableciera totalmente en la presente. Los compuestos se pueden administrar oral, tópica, parenteral, rectal, o transdérmicamente. Los compuestos se administran ventajosamente mediante inyección o mediante infusión intravenosa o soluciones estériles adecuadas, o en la forma de dosis liquidas o sólidas via el canal de alimentación o en la forma de cremas, ungüentos, parches, o vehículos similares adecuados para aplicaciones transdérmicas. En algunas modalidades, las dosificaciones de 0.001 µg hasta aproximadamente 1 mg al dia del compuesto son adecuadas para fines de tratamiento. En algunas de estas modalidades, una dosificación adecuada y efectiva puede variar de 0.01 µg hasta 1 mg al dia del compuesto. En otras de estas modalidades, une dosificación adecuada y efectiva puede variar de 0.1 µg hasta 500 µg al dia del compuesto. Estas dosis se ajustarán de acuerdo con el tipo de enfermedad o condición que será tratada, la gravedad de la enfermedad o condición, y la respuesta del sujeto como se entiende bien en la técnica. El compuesto se puede administrar adecuadamente solo, o junto con otro compuesto activo de vitamina D. Las composiciones para utilizarse en la invención incluyen una cantidad efectiva de GC-3 y/o HLV, como el ingrediente o ingredientes activos, y un portador adecuado. Una cantidad efectiva del compuesto o compuestos para utilizarse de acuerdo con algunas modalidades de la invención en general será una car>r. dad de dosificación tal como aquellas descritas en la presente, y se puede administrar, tópica, transdérmica, oral, nasal, rectal, o parenteralmente . Los compuestos de la fórmula ÍA y la fórmula IB, se pueden administrar ventajosamente en cantidades suficientes para llevar a cabo la diferenciación de promielocitos a macrófagos normales. Las dosificaciones como se describió anteriormente son adecuados, se debe entender que las cantidades dadas se ajustaron de acuerdo con la gravedad de la enfermedad, y la condición de respuesta del sujeto como se entiende bien en la técnica. Como se observará, los compuestos de la fórmula ÍA y la fórmula IB, pueden estar presentes como una mezcla de los dos compuestos. En algunas mezclas, la mezcla puede incluir el compuesto de la fórmula ÍA y el compuesto de la fórmula IB. En algunas modalidades, la mezcla incluye el compuesto de la fórmula ÍA y el compuesto de la fórmula IB, y la proporción del compuesto de la fórmula ÍA al compuesto de la fórmula IB varia de 50:50 hasta 99.9:0.1. En algunas de estas modalidades, la proporción del compuesto de la fórmula ÍA al compuesto de la fórmula IB varia de 70:30 hasta 99.9:0.1, de 80:20 hasta 99.9:0.1, de 90:10 hasta 99.9:0.1, o de 95:5 hasta 99.9:0.1. En otras modalidades, la mezcla incluye el compuesto de la fórmula ÍA y el compuesto de la fórmula IB, y la proporción del compuesto de la fórmula IB al compuesto dc ia fórmula ÍA varia de 50:50 hasta 99.9:0.1. En algunas de estas modalidades, la proporción del compuesto de la fórmula IB al compuesto de la fórmula ÍA varia de 70:30 hasta 99.9:0.1, de 80:20 hasta 99.9:0.1, de 90:10 hasta 99.9:0.1, o de 95:5 hasta 99.9:0.1. El compuesto o compuestos, se puede formular como cremas, lociones, ungüentos, aerosoles, supositorios, parches tópicos, pildoras, cápsulas o tabletas, o en forma liquida como soluciones, emulsiones, dispersiones, o suspensiones en solventes o aceites farmacéuticamente inocuos y aceptables, y estas preparaciones pueden contener, además, otros componentes farmacéuticamente inocuos o benéficos, tales como, estabilizantes, antioxidantes, emulsionantes, agentes colorantes, agentes aglutinantes o para modificación de sabor. Las formulaciones de la presente invención, comprenden un ingrediente activo en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable, por lo tanto y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El portador debe ser "aceptable", en ei sentido de que sea compatible con los otros ingredientes de las formulaciones y no dañe al recipiente de los mismos. Las formulaciones de la presente invención, adecuadas para administración oral pueden estar en la forma de unidades discretas como cápsulas, bolsitas, tabletas o trociscos, cada uno conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en ia forma de un polvo o granulos; en la forma de una solución o una suspensión en un liquido acuoso o un liquido no acuoso; o en la forma de una emulsión aceite en agua o una emulsión agua en aceite. Las formulaciones para administración rectal, pueden estar en la forma de un supositorio que incorpora el ingrediente activo y un portador tal como, manteca de cacao, o en la forma de un enema. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral, comprenden convenientemente un aceite estéril o una preparación acuosa del ingrediente activo que de preferencia es isotónico con la sangre del recipiente. Las formulaciones adecuadas para administración tópica, incluyen preparaciones liquidas o semi-liquidas tales como, linimentos, lociones, aplicantes, emulsiones de aceite en agua o agua en aceite, por ejemplo, cremas, ungüentos o pastas; o soluciones o suspensiones tales como, gotas; o como roclos. Para administración nasal, se pueden utilizar formulaciones para inhalación de polvo, auto-propulsantes o en roció, suministrados con una lata de roció, un nebulizador o un atomizador. Las formulaciones, cuando se suministran, de preferencia tienen un tamaño de partícula en la variación de 10 hasta 100 mieras. Las formulaciones, convenientemente se pueden presentar en forma unitaria de dosificación y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Mediante el término "unidad de dosificación", se debe entender una dosis unitaria, es decir, una sola dosis que sea capaz de administrarse a un paciente como una dosis unitaria física y suimicamente estable, que comprende ya sea el ingrediente activo como tal o una mezcla aiiuyentes ortadores farmacéuticos sólidos o líquidos. Todas las referencias citadas en la presente se incorporan específicamente como referencia en sus totalidades y para todos los fines como si se establecieran totalmente en la presente. Se debe entender que la invención, no se limita a las modalidades establecidas en la presente para ilustración, sino que más bien abarca todas las formas de las mismas a medida que estén dentro del espíritu de las siguientes reivindicaciones.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera come una novedad y, por io tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES : 1. Un compuestos que tienen la fórmula ÍA, IB, o una mezcla de las mismas: 1A 1B caracterizado porque X1 y X2, se seleccionan independientemente de H y grupos protectores hidroxi. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X1 y X2, ambos son grupos protectores hidroxi. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque X1 y X2, ambos son grupos t-butildimetilsililo. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X1 y X2, ambos son H y el compuesto tiene la fórmula 1A1 o 1B1: 1A1 1B1 5. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 4, y un portador farmacéuticamente aceptable. 6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, caracterizada porque la cantidad efectiva comprende entre aproximadamente 0.01 µg hasta 1 mg del compuesto por gramo de la composición. 7. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, caracterizada porque la cantidad efectiva comprende entre aproximadamente 0.1 µg hasta 500 µg del compuesto por gramo de la composición. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X1 y X2, ambos son H y el compuesto tiene la fórmula 1A2 o 1B2 1A2 1B2 9. Un método para tratar a un sujero que sufre de un trastorno biológico, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto o la mezcla de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, la reivindicación 4, o la reivindicación 8, o una formulación farmacéutica que comprende el compuesto, o la mezcla de los compuestos de la reivindicación 1; la reivindicación 4, o la reivi dicación 8 al sujeto. 10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto, mezcla o formulación farmacéutica antagoniza con un receptor de vitamina D en el sujeto después de la administración. 11. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el trastorno biológico es asma. 12. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el trastorno biológico es eczema. 13. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto, la mezcla, o la formulación farmacéutica se administra oral, parenteral, recta, transdérmica o tópicamente al sujeto. 14. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto, la mezcla de los compuestos, o la formulación farmacéutica se administra al suministrar el compuesto, mezcla de compuestos o formulación farmacéutica en un aerosol. 15. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto, o la mezcla de compuestos se administra en una dosificación de 0.01 µg al dia hasta 1 mg al dia. 16. Un método para tratar hipercalcemia, sarcoidosis, o intoxicación por vitamina D en un animal que sufre de hipercalcemia, sarcoidosis, o intoxicación por vitamina D, caracterizado porque comprende, administrar una cantidad efectiva del compuesto o la mezcla de compuestos, de conformidad con la reivindicación 1, la reivindicación 4, o la reivindicación 8, o una formulación farmacéutica que comprende una cantidad efectiva del compuesto, o la mezcla de compuestos de conformidad con la reivindicación 1, reivindicación 4, o reivindicación 8 al animal. 17. El método ae conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto, la mezcla de compuestos, o la formulación farmacéutica se administra utilizando un inhalador o nebulizador. 18. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto se administra oral, parenteral, rectal, transdérmica, o tópicamente al sujeto. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, la reivindicación 4, o la reivindicación 8, caracterizado porque la mezcla del mismo comprende el compuesto de la tórmula ÍA y el compuesto de la fórmula IB, y la proporción del compuesto de la fórmula ÍA al compuesto de la fórmula IB varia de 50:50 hasta 99.9:0.1. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la proporción del compuesto de la fórmula ÍA al compuesto de la fórmula IB varia de 70:30 hasta 99.9:0.1. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, la reivindicación 4, o la reivindicación 8, caracterizado porque la mezcla del mismo comprende el compuesto de la fórmula ÍA y el compuesto de la fórmula IB, y la proporción del compuesto de la fórmula IB al compuesto de la fórmula ÍA varia de 50:50 hasta 99.9:0.1. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la proporción del compuesto de la fórmula IB al compuesto de la fórmula ÍA varia de 70:30 hasta 99.9:0.1. 23. El uso del compuesto o de la mezcla de la reivindicación 1, la reivindicación 4, o la reivindicación 8, en la preparación de un medicamento para antagonizar con el receptor de vitamina D, para el tratamiento de asma, para el tratamiento de eczema, o para el tratamiento de hipercalcemia, sarcoidosis, o intoxicación por vitamina D. 24. El uso del compuesto o la mezcla de conformidad con la reivindicación 1, la reivindicación 4, o la reivindicación 8, para antagonizar con el receptor de vitamina D, para el tratamiento de asma, para el tratamiento de eczema, o para el tratamiento de hipercalcemia, sarcoidosis, o intoxicación por vitamina D.