JP2859248B2 - フッ素化ビタミンｄ３類似体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、フッ素化ビタミン
Ｄ₃ 類似体及び治療的に活性な医薬としての用途、特に
骨粗しょう症の治療のための用途に関する。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】骨粗しょう症は、代謝
性骨疾患の最も普通の形態であり、骨喪失（骨減少症）
の症候性の破損段階と考えてよい。骨粗しょう症は、数
多くのあいまいな疾患に対し２次的に起こるかもしれな
いが、全症状の９０％は、突発性である。閉経後の女性
は、突発性の骨粗しょう症（閉経後又はタイプＩ骨粗し
ょう症）に対して危険状態にあり；突発性の骨粗しょう
症に対する他の特に危険なグループは、両性の高齢者で
ある（老人性又はタイプII骨粗しょう症）。骨粗しょう
症は、また、コルチコステロイドの使用、固定又は長期
ベッド療養、アルコール症、糖尿病、性腺中毒の化学療
法、過プロラクチン血、神経性食欲不振、原発性及び続
発性無月経、移植の免疫抑制、及び卵巣摘出に関する。
閉経後骨粗しょう症は、脊椎の破損により特徴づけられ
るが、大腿頸部の破損は、老人性骨粗しょう症の主な特
徴である。

【０００３】骨粗しょう症に悩まされるヒトの骨量を増
大させるための、アンドロゲン、フッ化物塩並びに甲状
腺ホルモン及び甲状腺ホルモンの改質物の投与を含む、
種々な方法が示唆されている。ビスホスホン酸塩、カル
シトニン、カルシウム、１，２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤ₃ 及びその類似体のいくつか、並びに／又は単独若
しくは組み合わせてのエストロゲンが、存在する骨量を
維持するために有用であることもまた、示唆されてい
る。

【０００４】正常及び骨粗しょう症の成長ラットを用い
て、甲状腺ホルモン又は１，２５−（ＯＨ)₂ビタミンＤ
₃ で補足した高カルシウム食による研究が、Hefti et a
l.,Clinical Science, 62: 389 (1982)に記載されてい
る。著者は、これらの研究は、全身カルシウム及び骨格
量の増大を示したが、骨粗しょう症の進行の間で、個々
の小柱損失の回復はなかったことを報告している。試験
管内で骨形成を刺激するために、甲状腺ホルモン（ＰＴ
Ｈ）に組み合わせたビタミンＤ₃ の代謝物の使用が、En
do et al., Nature, 286: 262 (1980)に記載されてい
る。しかしながら、ＰＴＨ及び１．２５−（ＯＨ)₂ビタ
ミンＤ₃ でのこれらの治療は、骨の再−石灰化の刺激に
おいてＰＴＨ単独より効果がなかった。

【０００５】カルシウム食及び甲状腺抽出物の腹腔内注
射による、甲状腺摘出ラットの治療が、Rader et al.,
Calcified Tissue International, 29(1): 21 (1979)に
記載されている。この治療は、１，２５−（ＯＨ)₂ビタ
ミンＤ₃ 産生を刺激し、骨の無機質化を顕著に増大させ
たが、皮質骨の空洞の発生により明示されるように、骨
を再吸収させることが見い出された。骨形成速度又は骨
空洞付加に効果はない。Wong et al., Surgical Forum,
30: 100 (1979) は、甲状腺が摘出された犬への毎日の
甲状腺抽出物の筋肉内への投与又は甲状腺置き換え治療
において同時に１，２５−（ＯＨ)₂ビタミンＤ₃ の経口
投与を、教示している。カルシウム食の吸収におけるこ
れらの治療の効果は、骨粗しょう症の文脈ではないが、
甲状腺の文脈で議論されている。

【０００６】組織培地中でのマウス頭蓋冠骨でのビタミ
ンＤ代謝物及び甲状腺ホルモンの再吸収効果について
の、カルシトニンステロイド性ホルモンによる阻害が、
Peacock et al., Vitaminn D Proceedings Workshop.,
E.Norman, Ed., p., 411 (1977) に記載されている。Pe
chet et al., American Journal of Medicine, 43(5):6
96 (1967)は、甲状腺ホルモンの最小水準が、ビタミン
Ｄが骨形成よりむしろ骨再吸収でその効果を発揮するた
めに必要であることを教示している。Mahgoub etal., B
iochemical and Biophysical Research Communication
s, 62: 901 (1975) で、著者は、活性ビタミンＤ代謝物
（２５−ＯＨビタミンＤ₃ 及び１，２５−（ＯＨ)₂ビタ
ミンＤ₃)が、培養されたラット胎児骨細胞のサイクリッ
クＡＴＭレベルを上昇させるために、甲状腺ホルモンの
能力を高めることを述べている。

【０００７】ビタミンＤ₃ は、カルシウム及びリンの腸
内吸収の促進、カルシウム及びリンの適切な血清レベル
の維持、及び骨の内と外へののカルシウムの流れを刺激
する、カルシウムの代謝での重要な成分である。Ｄビタ
ミン類は、生体内でヒドロキシル化され、その結果の１
α，２５−ジヒドロキシ代謝物は活性物質である。１，
２５−（ＯＨ)₂ビタミンＤでの動物実験は、骨同化活性
を示唆している。Aerssens et al. in Calcif Tissue I
nt, 55: 443-450 (1994)は、コルチコルステロイド治療
のあるなしでの成長ラットの骨の強さ及び組成での１α
−ヒドロキシビタミンＤ₃ の効果について報告してい
る。しかしながら、ヒトでの使用は、低い治療割合のた
めに抗再吸収が制限されている（高カルシウム尿症及び
高カルシウム血症並びに腎毒性）。

【０００８】Dechant and Goa, in "Calcitriol. A rev
iew of its use in the treatmentof postmenopausal o
steoporosis and its potential in corticosteroid-in
duced osteoporosisi", Drug Aging (NEW ZEALAND) 5
(4): 300-17 (1994) は、１，２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ₃ （カルシトリオール）は、閉経後骨粗しょう症
の６２２名の女性での診断の試みに基づいて、閉経後骨
粗しょう症（及びコルチコステロイド−誘導骨粗しょう
症の前提）の治療に効果を示した。カルシトール（０．
２５μg を１日２回）を受け入れた、軽症から中程度の
疾患（しかし更に重篤な疾患ではない）の患者は、３年
の治療の後には元素性カルシウム１，０００mg／日を受
けた患者に比べて、椎骨の破損は顕著に３倍低い割合で
あった。プレドニゾン又はプレドニソロンでの長期治療
を始めた患者において、鼻腔内カルシトニン４００IU／
日の投与又は投与なしでの、カルシトリオール０．５〜
１．０μg ／日＋カルシウムは、ステロイド−誘導骨喪
失を阻止した。結局、カルシトリオールは、十分に耐性
されている。推薦の用量において、カルシウム過剰血症
は、時たまであり、かつ軽症であり、一般的にカルシウ
ム取り込み及び／又はカルシトリオール用量での削減に
一致している。カルシトリオールの治療幅の狭さは、血
清カルシウム及びクレアニンレベルを定期的に追跡しな
がら、その使用が管理されることを必要とする。この研
究は、治療と毒性の用量が近接しているので、明らかに
カルシトリオール治療の鍵になる制限を確認した。

【０００９】皮膚の過増殖疾患の治療、ガン及び白血病
の治療、及び皮脂腺疾患の治療に有用な１α−フルオロ
−２５−ヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−２６，
２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロールを含むフ
ッ素化ビタミンＤ₃ 類似体が、Baggiolini et al. in E
uropean Patent Publication No.580,968 に開示されて
いる。骨粗しょう症での骨量及び／又は密度の回復のた
めのこの化合物の用途が、米国特許出願０８／５６０，
０８０に請求され、開示されている。この引用された文
献は、これにより引用として組み込まれる。

【００１０】ここで開示されたビタミンＤ₃ の１α−フ
ルオロ類似体は、今までに記載されておらず、骨粗しょ
う症の治療でのそれらの用途も今までには認識されてい
ない。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）：

【００１２】

【化２】

【００１３】（式中、Ｘは、（Ｈ，Ｈ）又は＝ＣＨ₂ で
あり；Ｒ₁ 及びＲ₂ は、互いに独立して、水素、（Ｃ₁
−Ｃ₄)アルキル若しくはフルオロアルキルであるか、又
はＲ₁ 及びＲ₂ は、Ｃ−２０と一緒になって、（Ｃ₃−
Ｃ₆)シクロアルキル若しくはシクロフルオロアルキルを
形成するか、又はＲ₁及びＲ₂ は、一緒になって、＝Ｃ
Ｈ₂ を形成し；Ｒ₃ 及びＲ₄ は、互いに独立して、（Ｃ
₁ −Ｃ₄)アルキル若しくはフルオロアルキルであるか、
又はＲ₃ 及びＲ₄ は、Ｃ−２５と一緒になって、（Ｃ₃
−Ｃ₉)シクロアルキル若しくはシクロフルオロアルキル
を形成し；Ａは、単結合又は二重結合であり；そしてＢ
は、二重結合又は三重結合であるが、但し （ｉ）Ｘが＝ＣＨ₂ であり、Ｒ₃ 及びＲ₄ が、それぞ
れ、ＣＦ₃ であり、Ａが、二重結合であり、そしてＲ₁
又はＲ₂ の一方が、水素であるときは、Ｒ₁ 又はＲ₂ の
他方は、ＣＨ₃ であることはできなく； （ii）Ｘが、＝ＣＨ₂ であり、Ｒ₃ 及びＲ₄ が、それぞ
れ、（Ｃ₁ −Ｃ₂)アルキルであり、Ａが、二重結合であ
り、そしてＲ₂ が、水素であるときは、Ｒ₁ は、ＣＨ₃
であることはできなく； （iii)Ｘが、＝ＣＨ₂ であり、Ｒ₃ 及びＲ₄ が、それぞ
れ、（Ｃ₁ −Ｃ₄)アルキルであり、Ａが、二重結合であ
り、そしてＲ₁ が、水素であるときは、Ｒ₂ は、ＣＨ₃
であることはできなく； （iv）Ｘが、＝ＣＨ₂ であり、Ｒ₃ 及びＲ₄ の一方が、
それぞれ、ＣＦ₃ であり、Ａが、二重結合であり、Ｒ₁
が、ＣＨ₃ であり、そしてＲ₂ が、水素であるときは、
Ｒ₃ 及びＲ₄ の他方は、ＣＨ₃ であることできなく；そ
して （ｖ）Ｘが、（Ｈ，Ｈ）であり、Ｒ₃ 及びＲ₄ が、それ
ぞれ、ＣＦ₃ であり、Ａが、二重結合であり、Ｂが、三
重結合であり、そしてＲ₂ が、水素であるときは、Ｒ₁
は、ＣＨ₃ であることはできない）で示されるフッ素化
ビタミン類似体を提供する。

【００１４】本発明のフッ素化ビタミン類似体は、Ｘ
が、（Ｈ，Ｈ）又は＝ＣＨ₂ であり；Ｒ₁ 及びＲ₂ が、
互いに独立して、水素、ＣＨ₃ 又はＣＦ₃ からなる群か
ら選択され；Ｒ₃ 及びＲ₄ が、互いに独立して、ＣＨ
₃ 、ＣＦ₃ 、ＣＨ₂ ＣＨ₃ 、ＣＨ₂ ＣＦ₃ 、ＣＦ₂ ＣＨ
₃ 及びＣＦ₂ ＣＦ₃ からなる群から選択され；Ａが、単
結合又は二重結合であり；そしてＢが、二重結合又は三
重結合である式（Ｉ）の化合物である。

【００１５】また、本発明のフッ素化ビタミン類似体
は、Ｘが、（Ｈ，Ｈ）又は＝ＣＨ₂ であり；Ｒ₁ 及びＲ
₂ が、Ｃ−２０と一緒になって、シクロプロパノ、シク
ロジフルオロプロパノ又はシクロテトラフルオロプロパ
ノ基を形成し；Ｒ₃ 及びＲ₄ が、互いに独立して、ＣＨ
₃ 、ＣＦ₃ 、ＣＨ₂ ＣＨ₃ 、ＣＨ₂ ＣＦ₃ 、ＣＦ₂ ＣＨ
₃ 及びＣＦ₂ ＣＦ₃ からなる群から選択され；Ａが、単
結合又は二重結合であり；そしてＢが、二重結合又は三
重結合である式（Ｉ）の化合物である。

【００１６】本発明のフッ素化ビタミン類似体は、Ｘ
が、（Ｈ，Ｈ）又は＝ＣＨ₂ であり；Ｒ₁ 及びＲ₂ が、
一緒になって、＝ＣＨ₂ であり；Ｒ₃ 及びＲ₄ が、互い
に独立して、ＣＨ₃ 、ＣＦ₃ 、ＣＨ₂ ＣＨ₃ 、ＣＨ₂ Ｃ
Ｆ₃ 、ＣＦ₂ ＣＨ₃ 及びＣＦ₂ＣＦ₃ からなる群から選
択され；Ａが、単結合又は二重結合であり；そしてＢ
が、二重結合又は三重結合である式（Ｉ）の化合物であ
る。

【００１７】本発明のフッ素化ビタミン類似体は、Ｘ
が、（Ｈ，Ｈ）又は＝ＣＨ₂ であり；Ｒ₁ 及びＲ₂ が、
互いに独立して、水素、ＣＨ₃ 又はＣＦ₃ からなる群か
ら選択され；Ｒ₃ 及びＲ₄ が、Ｃ−２５と一緒になっ
て、シクロペンタノ、シクロジフルオロペンタノ、シク
ロテトラフルオロペンタノ、シクロヘキサフルオロペン
タノ、シクロオクタノフルオロペンタノ、シクロヘキサ
ノ、シクロジフルオロヘキサノ、シクロテトラフルオロ
ヘキサノ、シクロヘキサフルオロヘキサノ又はシクロオ
クタノフルオロヘキサノ基を形成し；Ａが、単結合又は
二重結合であり；そしてＢが、二重結合又は三重結合で
ある式（Ｉ）の化合物である。

【００１８】また、本発明のフッ素化ビタミン類似体
は、Ｘが、（Ｈ，Ｈ）又は＝ＣＨ₂ であり；Ｒ₁ 及びＲ
₂ が、Ｃ−２０と一緒になって、シクロプロパノ、シク
ロジフルオロプロパノ又はシクロテトラフルオロプロパ
ノ基を形成し；Ｒ₃ 及びＲ₄ が、Ｃ−２５と一緒になっ
て、シクロペンタノ、シクロジフルオロペンタノ、シク
ロテトラフルオロペンタノ、シクロヘキサフルオロペン
タノ、シクロオクタノフルオロペンタノ、シクロヘキサ
ノ、シクロジフルオロヘキサノ、シクロテトラフルオロ
ヘキサノ、シクロヘキサフルオロヘキサノ又はシクロオ
クタノフルオロヘキサノ基を形成し；Ａが、単結合又は
二重結合であり；そしてＢは、二重結合又は三重結合で
ある式（Ｉ）の化合物である。

【００１９】また、本発明のフッ素化ビタミン類似体
は、Ｘが、（Ｈ，Ｈ）又は＝ＣＨ₂ であり；Ｒ₁ 及びＲ
₂ が、一緒になって、＝ＣＨ₂ であり；Ｒ₃ 及びＲ₄
が、Ｃ−２５と一緒になって、シクロペンタノ、シクロ
ジフルオロペンタノ、シクロテトラフルオロペンタノ、
シクロヘキサフルオロペンタノ、シクロオクタノフルオ
ロペンタノ、シクロヘキサノ、シクロジフルオロヘキサ
ノ、シクロテトラフルオロヘキサノ、シクロヘキサフル
オロヘキサノ又はシクロオクタノフルオロヘキサノ基を
形成し；Ａは、単結合又は二重結合であり；そしてＢ
が、二重結合又は三重結合である式（Ｉ）の化合物であ
る。

【００２０】本発明は、また、上述の式（Ｉ）のフッ素
化ビタミン類似体及び製薬学的に許容しうる担体を含む
製薬学的組成物、並びに骨粗しょう症の治療のための医
薬の製造でのこれらの化合物の用途を提供する。

【００２１】更に、本発明は、骨粗しょう症の治療のた
めの医薬の製造のための、Ｘが、（Ｈ，Ｈ）又は＝ＣＨ
₂ であり；Ｒ₁ 及びＲ₂ が互いに独立して、水素、（Ｃ
₁ −Ｃ₄)アルキル若しくはフルオロアルキルであるか、
又はＲ₁ 及びＲ₂ が、Ｃ−２０と一緒になって、（Ｃ₃
−Ｃ₆)シクロアルキル若しくはシクロフルオロアルキル
を形成するか、又はＲ₁ 及びＲ₂ が、一緒になって、＝
ＣＨ₂ を形成し；Ｒ₃及びＲ₄ が、互いに独立して、
（Ｃ₁ −Ｃ₄)アルキル若しくはフルオロアルキルである
か、又はＲ₃ 及びＲ₄ が、Ｃ−２５と一緒になって、
（Ｃ₃ −Ｃ₉)シクロアルキル若しくはシクロフルオロア
ルキルを形成し；Ａが、単結合又は二重結合であり；そ
してＢが、二重結合又は三重結合であるが、但しＲ₃ 及
びＲ₄ が、それぞれ、ＣＦ₃ であり、Ａが、二重結合で
あり、Ｂが、三重結合であり、そしてＲ₂ が、水素であ
るときは、Ｒ₁ は、ＣＨ₃ であることはできない、式
（Ｉ）の化合物の用途に関する。そのような医薬は、カ
ルシウム過剰尿症、カルシウム過剰血症、又は腎毒性を
誘導することなく、無症候レベルに骨密度を回復するた
めに治療的有効量で投与することができる。

【００２２】本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方
法であって、式（Ｉ）のシリル化化合物から、含まれた
シリル保護基を脱離することを特徴とする方法を提供す
る。

【００２３】式（Ｉ）の化合物及びそれらの合成に必要
な鍵中間体の調製は、以下のスキームに示されている。

【００２４】スキーム１、２及び２ａは、１α−フルオ
ロ−２５−ヒドロキシ−２３−イン−２６，２７−ヘキ
サフルオロ−コレカルシフェロールの２０−メチル類似
体（Ｉａ）及び（Ｉａ）の製造で用いられる中間体（II
ａ）及び（VIIIａ）の製造をそれぞれ説明している。

【００２５】スキーム３、４及び４ａは、１α−フルオ
ロ−２５−ヒドロキシ−２３−イン−２６，２７−ヘキ
サフルオロ−コレカルシフェロールの２０−シクロプロ
ピル類似体（Ｉｂ）及び（Ｉｂ）の製造で用いられる中
間体（IIｂ）及び（Ｘｂ）の製造をそれぞれ説明してい
る。

【００２６】スキーム５、６及び６ａは、１α−フルオ
ロ−２５−ヒドロキシ−２３−イン−２６，２７−ヘキ
サフルオロ−コレカルシフェロールの２０−エン類似体
（Ｉｃ）及び（Ｉｃ）の製造で用いられる中間体（II
ｃ）及び（XIｃ）の製造をそれぞれ説明している。

【００２７】スキーム７及び８は、１α−フルオロ−２
５−ヒドロキシ−２３−イン−コレカルシフェロールの
２０−メチル−２６，２７−ビスホモ−２６、２６ａ，
２７，２７ａ−デカフルオロ類似体（Ｉｄ）及び（Ｉ
ｄ）の製造で用いられる中間体（IIｄ）の製造をそれぞ
れ説明している。

【００２８】スキーム９及び１０は、１α−フルオロ−
２５−ヒドロキシ−１６−２３−イン−２６，２７−ヘ
キサフルオロ−コレカルシフェロールの２０−メチル−
類似体（Ｉｅ）及び（Ｉｅ）の製造で用いられる中間体
（IIｅ）の製造をそれぞれ説明している。

【００２９】スキーム１１及び１２は、１α−フルオロ
−２５−ヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−２６，
２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロールの２０−
シクロプロピル類似体（Ｉｆ）及び（Ｉｆ）の製造で用
いられる中間体（IIｆ）の製造をそれぞれ説明してい
る。

【００３０】スキーム１３及び１４は、１α−フルオロ
−２５−ヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−コレカ
ルシフェロールの２０−メチル類似体（Ｉｇ）及び（Ｉ
ｇ）の製造で用いられる中間体（IIｇ）の製造をそれぞ
れ説明している。

【００３１】スキーム１５は、鍵中間体（IIｈ）、（II
ｉ）、（IIｊ）、（IIｋ）、（IIｌ）、（IIｍ）及び
（IIｎ）の製造を説明している。

【００３２】スキーム１６は、１α−フルオロ−２５−
ヒドロキシ−２３Ｚ−エン−２５，２７−ヘキサフルオ
ロ−コレカルシフェロールの２０−メチル類似体（Ｉ
ｈ）の製造を説明している。

【００３３】スキーム１７は、１α−フルオロ−２５−
ヒドロキシ−２３Ｚ−エン−２６，２７−ヘキサフルオ
ロ−コレカルシフェロールの２０−シクロプロピル類似
体（Ｉｉ）の製造を説明している。

【００３４】スキーム１８は、１α−フルオロ−２５−
ヒドロキシ−２３Ｚ−エン−２６，２７−ヘキサフルオ
ロ−コレカルシフェロールの２０−エン類似体（Ｉｊ）
の製造を説明している。

【００３５】スキーム１９は、１α−フルオロ−２５−
ヒドロキシ−２３Ｚ−エン−コレカルシフェロールの２
０−メチル−２６，２７−ビスホモ−２６、２６ａ，２
７，２７ａ−デカフルオロ類似体（Ｉｋ）の製造を説明
している。

【００３６】スキーム２０は、１α−フルオロ−２５−
ヒドロキシ−１６，２３Ｚ−ジエン−２６，２７−ヘキ
サフルオロ−コレカルシフェロールの２０−メチル類似
体（Ｉｆ）の製造を説明している。

【００３７】スキーム２１は、１α−フルオロ−２５−
ヒドロキシ−１６，２３Ｚ−ジエン−２６，２７−ヘキ
サフルオロ−コレカルシフェロールの２０−シクロプロ
ピル類似体（Ｉｍ）の製造を説明している。

【００３８】スキーム２２は、１α−フルオロ−２５−
ヒドロキシ−１６，２３−ジエン−コレカルシフェロー
ルの２０−メチル−２６，２７−ビスホモ−２６ａ，２
７ａ−ヘキサフルオロ類似体（Ｉｎ）の製造を説明して
いる。

【００３９】スキーム２３は、鍵中間体（IIｏ）、（II
ｐ）、（IIｑ）、（IIｒ）、（IIｓ）、（IIｔ）及び
（IIｕ）の製造を説明している。

【００４０】スキーム２４は、１α−フルオロ−２５−
ヒドロキシ−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオ
ロ−コレカルシフェロールの２０−メチル−類似体（Ｉ
ｏ）の製造を説明している。

【００４１】スキーム２５は、１α−フルオロ−２５−
ヒドロキシ−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオ
ロ−コレカルシフェロールの２０−シクロプロピル−類
似体（Ｉｐ）の製造を説明している。

【００４２】スキーム２６は、１α−フルオロ−２５−
ヒドロキシ−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオ
ロ−コレカルシフェロールの２０−エン−類似体（Ｉ
ｑ）の製造を説明している。

【００４３】スキーム２７は、１α−フルオロ−２５−
ヒドロキシ−２３Ｅ−エン−コレカルシフェロールの２
０−メチル−２６，２７−ビスホモ−２６，２６ａ，２
７，２７ａ−デカフルオロ−類似体（Ｉｒ）の製造を説
明している。

【００４４】スキーム２８は、１α−フルオロ−２５−
ヒドロキシ−１６，２３Ｅ−ジエン−２６，２７−ヘキ
サフルオロ−コレカルシフェロールの２０−メチル−類
似体（Ｉｓ）の製造を説明している。

【００４５】スキーム２９は、１α−フルオロ−２５−
ヒドロキシ−１６，２３Ｅ−ジエン−２６，２７−ヘキ
サフルオロ−コレカルシフェロールの２０−シクロプロ
ピル−類似体（Ｉｔ）の製造を説明している。

【００４６】スキーム３０は、１α−フルオロ−２５−
ヒドロキシ−１６，２３Ｅ−ジエン−コレカルシフェロ
ールの２０−メチル−２６，２７−ビスホモ−２６ａ，
２７ａ−ヘキサフルオロ−類似体（Ｉｕ）の製造を説明
している。

【００４７】スキーム３１、３２及び３２ａは、１α−
フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６−エン−２３−イン
−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール
の２０−エン−類似体（Ｉｖ）及び（Ｉｖ）の製造に用
いられる中間体（IIｖ）及び(XXXIXｖ）の製造を説明し
ている。

【００４８】スキーム３３及び３４は、１α−フルオロ
−２５−ヒドロキシ−１６，２３Ｚ−ジエン−２６，２
７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロールの２０−エ
ン−類似体（Ｉｗ）及び（Ｉｗ）の製造に用いられる中
間体（IIｗ）の製造を説明している。

【００４９】スキーム３５及び３６は、１α−フルオロ
−２５−ヒドロキシ−１６，２３Ｚ−ジエン−２６，２
７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロールの２０−エ
ン−類似体（Ｉｚ）及び（Ｉｚ）の製造に用いられる中
間体（IIｚ）の製造を説明している。

【００５０】スキーム３７は、１α−フルオロ−１９−
ノルビタミンＤの製造で用いられる前駆体〔３Ｒ−（３
ａ，５β，Ｚ〕−２−〔２−〔３−フルオロ−５−
〔〔（１，１−ジメチルエチル）−ジメチルシリル〕オ
キシ〕シクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェニルホスフ
ィンオキシド（１５）の製造を説明している。

【００５１】

【化３】

【００５２】

【化４】

【００５３】

【化５】

【００５４】

【化６】

【００５５】

【化７】

【００５６】

【化８】

【００５７】

【化９】

【００５８】

【化１０】

【００５９】

【化１１】

【００６０】

【化１２】

【００６１】

【化１３】

【００６２】

【化１４】

【００６３】

【化１５】

【００６４】

【化１６】

【００６５】

【化１７】

【００６６】

【化１８】

【００６７】

【化１９】

【００６８】

【化２０】

【００６９】

【化２１】

【００７０】

【化２２】

【００７１】

【化２３】

【００７２】

【化２４】

【００７３】

【化２５】

【００７４】

【化２６】

【００７５】ここで用いられているように、用語（Ｃ₁
−Ｃ₄)アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する完全に
飽和された炭化水素基を意味し；（Ｃ₁ −Ｃ₄)フルオロ
アルキルは、炭素骨格に結合している１個以上の水素原
子が１個以上のフッ素原子で置き換えられている上記の
アルキル基を意味する。（Ｃ₃ −Ｃ₆)シクロアルキル
は、３〜６個の炭素原子を有する環状の飽和炭化水素基
を意味し、（Ｃ₃ −Ｃ₆)シクロフルオロアルキルは、炭
素骨格に結合している１個以上の水素原子が１個以上の
フッ素原子で置き換えられている上記のシクロアルキル
基を意味する。（Ｃ₃ −Ｃ₉)シクロアルキルは、３〜９
個の炭素原子を有する環状の飽和炭化水素基を意味し、
（Ｃ₃ −Ｃ₉)シクロフルオロアルキルは、炭素骨格に結
合している１個以上の水素原子が１個以上のフッ素原子
で置き換えられている上記のシクロアルキル基を意味す
る。

【００７６】また、ここで用いられているように、シク
ロプロパノは、シクロプロパン基を意味し；シクロジフ
ルオロプロパノは、２個のフッ素原子で置換されている
シクロプロパン基を意味し；シクロテトラフルオロプロ
パノは、４個のフッ素原子で置換されているシクロプロ
パン基を意味し；シクロペンタノは、完全に飽和された
５個の炭素環基を意味し；シクロジフルオロペンタノ
は、２個のフッ素原子で置換されている飽和された５個
の炭素環基を意味し；シクロテトラフルオロペンタノ
は、４個のフッ素原子で置換されている飽和された５個
の炭素環基を意味し；シクロヘキサフルオロペンタノ
は、６個のフッ素原子で置換されている飽和された５個
の炭素環基を意味し；シクロオクタフルオロペンタノ
は、８個のフッ素原子で置換されている飽和された５個
の炭素環基を意味し；シクロヘキサノは、完全に飽和さ
れた６個の炭素環基を意味し；シクロジフルオロヘキサ
ノは、２個のフッ素原子で置換されている飽和された６
個の炭素環基を意味し；シクロテトラフルオロヘキサノ
は、４個のフッ素原子で置換されている飽和された６個
の炭素環基を意味し；シクロヘキサノフルオロヘキサノ
は、６個のフッ素原子で置換されている飽和された６個
の炭素環基を意味し；シクロオクタノフルオロヘキサノ
は、８個のフッ素原子で置換されている飽和された６個
の炭素環基を意味する。

【００７７】更に、ここで用いられているように、二重
結合は、２個の隣接炭素原子の間の不飽和結合を意味
し、そこでは電子対の２個が、等価で共有され、それぞ
れの炭素原子は、二重結合についてＺ（zusammen）又は
Ｅ（entgegen）配置で２個の単結合置換基を有してい
る。

【００７８】ここで開示した化合物は、これまでに記載
されておらず、骨粗しょう症の治療でのそれらの用途も
これまで認識されていない。

【００７９】本発明の化合物は、一般的にビタミンＤ₃
の１α−フルオロ類似体（コレカルシフェロール）とし
て記載されてよい。したがって、本発明の化合物は、下
記の式（Ａ）に示したようにビタミンＤ₃ の番号を用い
て名づけられた。

【００８０】

【化２７】

【００８１】例えば、Ｒ₁ が水素であり、Ｒ₂ がＣＨ₃
であり、Ａが二重結合であり、Ｂが三重結合であり、そ
してＲ₃ がＣＦ₃ である本発明の化合物は、１α−フル
オロ−２５−（ＲＳ）−ヒドロキシ−１６−エン−２３
−イン−２６−トリフルオロ−２０−エピ−コレカルシ
フェロールと名づけられている。

【００８２】以下の表に、本発明の化合物のいくつかの
代表的な例を示した。

【００８３】

【表１】

【００８４】

【表２】

【００８５】

【表３】

【００８６】及び以下のように名づけられた： ５６．１−α−フルオロ−２５（ＲＳ）−ヒドロキシ−
１６−エン−２３−イン−２６−トリフルオロ−２０−
エピ−コレカルシフェロール。 ５７．１−α−フルオロ−２５（ＲＳ）−ヒドロキシ−
１６，２３Ｅ−ジエン−２６−トリフルオロ−２０−エ
ピ−コレカルシフェロール。 〔α〕_D ²⁵ ＝＋75.5°(c. 0.2, EtOH); UV (MeOH):λ m
ax 206nm (17325), 243(13485), 268 (13189)。 ５８．１−α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２３−イ
ン−２０，２１，２８−シクロプロピル−コレカルシフ
ェロール。 ５９．１−α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６−エ
ン−２３−イン−２５，２６，２７−シクロペンチル−
２０−エピ−コレカルシフェロール。 〔α〕_D ²⁵ ＝＋60.5°（c. 0.2, CHCl₃)。 ６０．１−α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２３Ｅ−
エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２０，２１，２８
−シクロプロピル−コレカルシフェロール。 ６１．１−α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２３−イ
ン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２０，２１，２８−
シクロプロピル−コレカルシフェロール。

【００８７】一般的合成法 この発明の類似体は、一般に、ビタミンＤ₃ 分子のフラ
グメントの反応及び結合によって製造される（参照：例
えば、Shiuey et al., J. Org. Chem., 55: 243 (199
0); Wovkulich, P.M. et al., Tetrahedron, 40, 2283
(1984); Doran etal., U.S. Patent No.5,428,029; and
Baggiolini et al., U.S. Patent No.5,451,574)。こ
れらの化合物の製造に使用される原料及び試薬は、Aldr
ich Chemical Co. (Milwaukee, WI)若しくはSigma(St.
Louis, MO)のような商業用の製造業者から購入される
か、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic S
ynthesis, Vol.1-15 (John Wiley and Sons, 1991); Ma
rch's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and S
ons 4th Edition) and Larock's Comprehensive Organi
c Tranformations (VCH Publishers Inc., 1989)のよう
な文献に記載されている方法により、当業に知られてい
る方法によって製造される。

【００８８】式（Ｉ）の化合物及びこれらの製造に用い
られる中間体の製造は、スキームに示した反応スキーム
によって説明される。

【００８９】２３−イン類似体 ａ． １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２３−イン
−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール
の２０−メチル類似体（Ｉａ）の合成は、スキーム１で
説明され、実施例１に記載されている。Ｙが水素又は−
ＳｉＭｅ₃ である重要な中間体（IIａ）は、公知の化合
物（IVａ）から出発して、スキーム２に記載した合成法
により製造される。既知の方法による（IVａ）の脱水は
エン生成物Ｖａを生成し、この生成物を二酸化セレンに
よって選択的に酸化するとアリルアルコール体（VIａ）
を与える。標準的な方法によるシクロプロパン化はシク
ロプロピルアルコール体(VIIａ）を生成し、これを水素
化すると、所望のジメチル中間体（VIIIａ）を与える。
アセチレンフラグメントを用いた側鎖の延長は、従来か
ら知られている方法によって行われ、（IXａ）における
トシルオキシ基をリチウムトリメチルシリルアセチリド
で置換することよりなる。側鎖は、（Ｘａ）又は（XI
ａ）から誘導されるリチウムアセチリドをヘキサフルオ
ロアセトンで処理することにより完成される。シリル保
護基の除去及び酸化は、Ｙが水素である所望の化合物
（IIａ）の合成を完了させる。Ｙが水素である化合物
（IIａ）は、所望により、それを塩化メチレンのような
非プロトン性有機溶媒中、１−トリメチルシリルイミダ
ゾールのような適切なシリル化剤と反応させることによ
って、相当するトリメチルシリルエーテル誘導体（Ｙ＝
−ＳｉＭｅ₃)に変換することができる。化合物（IIａ）
の合成の中間体（VIIIａ）（スキーム２）は、また、同
じ原料（IVａ）から、スキーム２ａに記載した別の方法
を用いても得ることができる。アルデヒド体（XIV)は標
準的な方法によってメチル化され、かくして得られたジ
メチルアルデヒド体（XVａ）は（VIIIａ）に還元され
る。

【００９０】ｂ． １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ
−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカル
シフェロールの２０−シクロプロピル類似体（Ｉｂ）の
合成は、スキーム３で説明され、実施例２に記載されて
いる。Ｙが水素又は−ＳｉＭｅ₃ である重要な中間体
（IIｂ）は、スキーム２に既に記載されているシクロプ
ロピルアルコール体(VIIａ）から得ることができる。こ
の（IIｂ）の合成はスキーム４で説明され、（IIａ）の
合成についてスキーム２で示した方法と同様である。
（IIｂ）（Ｙ＝水素）の分析データ：mp 145-146℃；
〔α〕_D ²⁵ ＝−8.52°（c 0.704, EtOH); MS m/z 396。
スキーム４で示した中間体（Ｘａ）への別の経路も可能
である。これは原料としてアリルアルコール体（VIａ）
（スキーム２）を使用するものであり、スキーム４ａで
説明される。標準的な方法による酸化は不飽和アルデヒ
ド体(XVIｂ）を生成し、これをリチウムトリメチルシリ
ルアセチリドで処理するとエピマーのアリル−プロパギ
ルアルコール体（XVIIｂ）を生成する。シクロプロパン
化は、選択的にシクロプロピルアルコール体(XVIIIｂ）
となり、バートン脱酸素化を行うと、（IIｂ）の前駆体
である所望の（Ｘｂ）を生成する。

【００９１】ｃ． １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ
−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカル
シフェロールの２０−エン類似体（Ｉｃ）の合成は、ス
キーム５で説明され、実施例３に記載されている。この
場合、Ｙが水素又は−ＳｉＭｅ₃ である重要な中間体
（IIｃ）は、スキーム６に要約した方法により、エピマ
ーのアリル−プロパギルアルコール体（XVIIｂ）から合
成される（スキーム４ａ）。バートン脱酸素化は、この
場合、所望の側鎖のエン−イン構造、すなわち化合物
（Ｘｃ）を生成する。（Ｘｃ）又は（XIｃ）から誘導さ
れるリチウムアセチリドは、ヘキサフルオロアセトンと
反応して(XIIｃ）でのような側鎖を完成する。シリル保
護基の除去及び酸化は所望のケトン（IIｃ）（Ｙ＝水
素）を生成し、これは、所望により、上記のように相当
するトリメチルシリルエーテル誘導体（Ｙ＝−ＳｉＭｅ
₃)に変換される。エン−イン中間体（XIｃ）（スキーム
６）は、また、スキーム６ａに示したように始めのエン
−前駆体（Ｖａ）からも得られる（スキーム２）。ホル
ムアルデヒドとのエン反応は、Ｃ−２３ホモアリルアル
コール体を生成し、それから既知の方法によって、アセ
チレン体（XIｃ）は、２段階で製造される。

【００９２】ｄ． １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ
−２３−イン−コレカルシフェロールの２０−メチル−
２６，２７−ビスホモ−２６，２６ａ，２７，２７ａ−
デカフルオロ類似体（Ｉｄ）の合成は、スキーム７で説
明され、実施例４に記載されている。Ｙが水素又は−Ｓ
ｉＭｅ₃ である重要な中間体デカフルオロ−ヒドロキシ
−ケトン体（IIｄ）は、スキーム８で説明される方法に
よって合成される。この合成は、上記に記載したシリル
化された２０−メチル−アセチレン体（Ｘａ）（スキー
ム２）から出発し、最初にカルボン酸エステル体（XX
ｄ）に伸長される。ペンタフルオロエチルリチウムとの
反応は、完全な側鎖、第三級アルコール体(XIIｄ）を生
成する。保護するシリル基の除去及び酸化は、所望によ
り、上記のように相当するトリメチルシリルエーテル誘
導体（Ｙ＝−ＳｉＭｅ₃)に変換することのできる化合物
（IIｄ）（Ｙ＝水素）を生成する。

【００９３】１６−エン−２３−イン−類似体 ｅ． １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６−エン
−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカル
シフェロールの２０−メチル類似体（Ｉｅ）の合成は、
スキーム９で説明され、実施例５に記載されている。Ｙ
が水素又は−ＳｉＭｅ₃ である重要な中間体（IIｅ）
は、スキーム１０に示されるようにして合成される。こ
の合成は、既知のモノシリル化されたジオール体(XXI
ｅ）から出発し、これを酸化するとアルデヒド体（XXII
ｅ）を生成する。このアルデヒドのアルキル化は、ジメ
チル類似体（XXIII)を形成し、これをリチウムトリメチ
ルシリルアセチリドで処理するとエピマーのプロパルギ
ルアルコール体（XXIVｅ）を生成する。バートン脱酸素
化は、トリメチルシリルアセチレン体（XXVIｅ）を与え
る。ヘキサフルオロアセトンとの反応において、（XXVI
ｅ）から誘導されるリチウムアセチリドは完全な側鎖(X
XVIIｅ）を生成する。シリル保護基の除去及び酸化は、
上記のように相当するトリメチルシリルエーテル誘導体
（Ｙ＝−ＳｉＭｅ₃)に変換される所望の中間体（IIｅ）
（Ｙ＝水素）に到達する。

【００９４】ｆ． １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ
−１６−エン−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオ
ロ−コレカルシフェロールの２０−シクロプロピル類似
体（Ｉｆ）の合成は、スキーム１１で説明され、実施例
６に記載されている。Ｙが水素又は−ＳｉＭｅ₃ である
重要な中間体（IIｆ）は、スキーム１２に示された方法
によって既知のエポキシ−ケトン体（XXIXｆ）から合成
される。ウィッティヒ反応による側鎖の発端の３個の炭
素原子の付加、エポキシドの還元、かくして形成された
水酸基のシリルエーテルのような保護、エン反応−酸化
を経由するＣ−２０アルデヒドの挿入、及びシクロプロ
ピル環の環化は、式（XVｆ）の化合物を生成する。（II
ｆ）合成の完結は、飽和の類似体（IIｂ）についてスキ
ーム４ａ及び４で記載した方法と同様である。

【００９５】ｇ． １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ
−１６−エン−２３−イン−コレカルシフェロールの２
０−メチル−２６，２７−ビスホモ−２６ａ，２７ａ−
ヘキサフルオロ類似体（Ｉｇ）の合成は、スキーム１３
で説明され、実施例７に記載されている。Ｙが水素又は
−ＳｉＭｅ₃ である重要な中間体（IIｇ）は、スキーム
１４に要約された方法によって上記の化合物（XXVIｅ）
から製造される（スキーム１０）。（XXVIｅ）の側鎖の
伸長は、プロパルギル酸エステル体（XXｇ）を生成し、
次いで、これはトリフルオロエチルリチウムとの反応に
おいて第三級アルコール体(XXVIIｇ）に変換される。シ
リル保護基の除去及び酸化は、上記のように相当するト
リメチルシリルエーテル誘導体（Ｙ＝−ＳｉＭｅ₃)に変
換されるケトン体（IIｇ）（Ｙ＝水素）を生成する。

【００９６】２３Ｚ−エン類似体 Ｃ−２０位に各種の変形基を有する２３Ｅ−エンビタミ
ンＤ類似体の合成には、上記の２３−イン中間体（XIII
ａ−ｇ）が、リンドラー触媒の存在下に水素化されて２
３Ｅ−エン同族体（XXXVｈ−ｍ）を与え、この化合物か
ら、スキーム１５に示すように酸化によって、Ｙが水素
である相当するケトン体（IIｈ−ｍ）が得られる。Ｙが
水素である相当するケトン体（IIｈ−ｍ）は、所望によ
り、上記のように相当するトリメチルシリルエーテル誘
導体に変換することができる。

【００９７】ｈ． １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ
−２３Ｚ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカ
ルシフェロールの２０−メチル類似体（Ｉｈ）の合成
は、スキーム１６で説明され、実施例８に記載されてい
る。

【００９８】ｉ． １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ
−２３Ｚ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカ
ルシフェロールの２０−シクロプロピル類似体（Ｉｉ）
の合成は、スキーム１７で説明され、実施例９に記載さ
れている。

【００９９】ｊ． １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ
−２３Ｚ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカ
ルシフェロールの２０−エン類似体（Ｉｊ）の合成は、
スキーム１８で説明され、実施例１０に記載されてい
る。

【０１００】ｋ． １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ
−２３Ｚ−エン−コレカルシフェロールの２０−メチル
−２６，２７−ビスホモ−２６，２６ａ，２７，２７ａ
−デカフルオロ類似体（Ｉｋ）の合成は、スキーム１９
で説明され、実施例１１に記載されている。

【０１０１】１６，２３Ｚ−ジエン類似体 ｌ． １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６，２３
Ｚ−ジエン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシ
フェロールの２０−メチル類似体（Ｉｌ）の合成は、ス
キーム２０で説明され、実施例１２に記載されている。

【０１０２】ｍ． １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ
−１６，２３Ｚ−ジエン−２６，２７−ヘキサフルオロ
−コレカルシフェロールの２０−シクロプロピル類似体
（Ｉｍ）の合成は、スキーム２１で説明され、実施例１
３に記載されている。

【０１０３】ｎ． １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ
−１６，２３Ｚ−ジエン−コレカルシフェロールの２０
−メチル−２６，２７−ビスホモ−２６ａ，２７ａ−ヘ
キサフルオロ類似体（Ｉｎ）の合成は、スキーム２２で
説明され、実施例１４に記載されている。

【０１０４】２３Ｅ−エン類似体 Ｃ−２０位に各種の変形基を有する２３Ｅ−エンビタミ
ンＤ類似体の合成には、上記の２３−イン中間体（XIII
ａ−ｇ）は、ナトリウムメトキシドの存在下に水素化ア
ルミニウムリチウムで還元され、２３Ｅ−エン同族体(X
XXVIｏ−ｕ）を生成し、この化合物から、スキーム２３
に示されるように酸化によって、Ｙが水素である相当す
るケトン体（IIｏ−ｕ）が得られる。Ｙが水素であるケ
トン体（IIｈ−ｍ）は、所望により、上記のように相当
するトリメチルシリルエーテルに変換することができ
る。中間体（IIｐ）（Ｙ＝水素）の分析データ：mp 79-
80℃；〔α〕_D ²⁵ ＝＋ 6.9°(c 1.00, EtOH); MS m/z 3
98 (M⁺, 20) 。

【０１０５】ｏ． １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ
−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカ
ルシフェロールの２０−メチル類似体（Ｉｏ）の合成
は、スキーム２４で説明され、実施例１５に記載されて
いる。

【０１０６】ｐ． １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ
−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカ
ルシフェロールの２０−シクロプロピル類似体（Ｉｐ）
の合成は、スキーム２５で説明され、実施例１６に記載
されている。

【０１０７】ｑ． １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ
−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカ
ルシフェロールの２０−エン類似体（Ｉｑ）の合成は、
スキーム２６で説明され、実施例１７に記載されてい
る。

【０１０８】ｒ． １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ
−２３Ｅ−エン−コレカルシフェロールの２０−メチル
−２６，２７−ビスホモ−２６，２６ａ，２７，２７ａ
−デカフルオロ類似体（Ｉｒ）の合成は、スキーム２７
で説明され、実施例１８に記載されている。

【０１０９】１６，２３Ｅ−ジエン類似体 ｓ． １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６，２３
Ｅ−ジエン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシ
フェロールの２０−メチル類似体（Ｉｓ）の合成は、ス
キーム２８で説明され、実施例１９に記載されている。

【０１１０】ｔ． １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ
−１６，２３Ｅ−ジエン−２６，２７−ヘキサフルオロ
−コレカルシフェロールの２０−シクロプロピル類似体
（Ｉｔ）の合成は、スキーム２９で説明され、実施例２
０に記載されている。

【０１１１】ｕ． １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ
−１６，２３Ｅ−ジエン−コレカルシフェロールの２０
−メチル−２６，２７−ビスホモ−２６ａ，２７ａ−ヘ
キサフルオロ類似体（Ｉｕ）の合成は、スキーム３０で
説明され、実施例２１に記載されている。

【０１１２】１６，２０−ジエン−２３−イン類似体 ｖ． １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６−エン
−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカル
シフェロールの２０−エン類似体（Ｉｖ）の合成は、ス
キーム３１で説明され、実施例２２に記載されている。
Ｙが水素又は−ＳｉＭｅ₃ である重要な中間体（IIｖ）
は、スキーム３２に要約した合成法に準じて製造され
る。この合成は、既知のケトン体（XXXVII）から出発
し、ビタミンＤ類似体の１６−エン類への新しい参加を
構成する。この側鎖は、トリメチルシリルブチン酸クロ
リドとエノールトリフラート体（XXXVIII)のパラジウム
で触媒されるカップリングによって結合され、ケトン体
(XXXIXｖ）を生成し、この化合物から（IIｖ）の側鎖は
標準的な方法によって完結される。（XXXVII）のケトン
体への変換の別法は、スキーム３２ａに示されるシャピ
ロ反応の使用である。

【０１１３】１６，２０，２３Ｚ−トリエン類似体 ｗ． １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６，２３
Ｚ−ジエン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシ
フェロールの２０−エン類似体（Ｉｗ）の合成は、スキ
ーム３３で説明され、実施例２３に記載されている。Ｙ
が水素又は−ＳｉＭｅ₃ である重要な中間体（IIｗ）
は、スキーム３４の方法に準じて、上記の化合物（XIII
ｖ）（スキーム３２）から出発して、リンドラー触媒を
用いる水素化、次いで酸化とシリル化によって製造され
る。

【０１１４】１６，２０，２３Ｅ−トリエン類似体 ｚ． １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６，２３
Ｅ−ジエン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシ
フェロールの２０−エン類似体（Ｉｚ）の合成は、スキ
ーム３５で説明され、実施例２４に記載されている。こ
の場合、Ｙが水素である重要な中間体（IIｚ）は、スキ
ーム３６の方法に準じて、（XIIIｖ）（スキーム３２）
から出発して、ナトリウムメトキシドの存在下に水素化
アルミニウムリチウムによる還元、次いで酸化によって
製造される。Ｙが水素である（IIｚ）は、所望により、
上記のように相当するトリメチルシリルエーテル誘導体
に変換することができる。

【０１１５】１α−フルオロ−１９−ノル類似体 １α−フルオロ−１９−ノルビタミンＤ類似体の合成に
必要な前駆物質〔３Ｒ−（３α，５β，Ｚ）〕−２−
〔２−〔３−フルオロ−５−〔〔（１，１−ジメチルエ
チル）ジメチルシリル〕オキシ〕シクロヘキシリデン〕
エチル〕ジフェニルホスフィンオキシド（１５）は、以
下に要約する合成法によって製造され、スキーム３７で
説明される。特定の１α−フルオロ−１９−ノル類似体
の合成は実施例２５に記載されている。ジエン−エステ
ル体（３）は、プロピオン酸エチルエステル体（１）及
び３−メチルブト−３−エン−１−オールベンジルエー
テル（２）から出発するエン反応によって得られ、ルイ
ス酸としてエチルアルミニウムジクロリドで触媒され
る。エステル体（３）からアリルアルコール体（４）へ
の還元は、テトラヒドロフラン溶液中、水素化ジイソブ
チルアルミニウムを用いて行われる。アリルアルコール
体（４）からエポキシド体（５）の生成は、ジクロロメ
タン溶液中、活性化された４Ａモレキュラーシーブの存
在下、Ｄ−（−）−ジエチルタータラート、チタニウム
（ＩＶ）−イソプロポキシド及びtert−ブチルヒドロペ
ルオキシドを用いるシャープレスエポキシ化で達成され
る。

【０１１６】エポキシド体（５）から１，３−ジオール
体（６）への還元は、還元剤としてＲｅｄ−Ａｌ（商
標）（Aldrich)を使用して行われる。ジオール体（６）
は、ジクロロメタン溶液中、ピリジンの存在下、ベンゾ
イルクロリドを用いて選択的にモノベンゾアート体
（７）に変換される。立体配置の反転したフルオロ−エ
ステル体（８）を生成するための（７）のヒドロキシ基
のフッ素原子での置換は、−９２℃での（７）とジエチ
ルアミノスルフルトリフルオリド（ＤＡＳＴ）との反応
から期待される。フルオロ−エステル体（８）は、メタ
ノール中、リチウムメトキシドで処理してフルオロ−ア
ルコール体（９）に加水分解される。フルオロ−アルデ
ヒド体（１０）へのフルオロ−アルコール体（９）の酸
化は、−７０℃〜室温で、塩化オキサリル、ジメチルス
ルホキシド及びトリエチルアミンとの反応によって達成
される。フルオロ−アルデヒド体（１０）のフルオロシ
クロヘキサノール体（１１）への閉環、エン反応は、ジ
クロロメタン溶液中、−７８℃で２，６−ジ−tert−ブ
チル−４−メチル−フェノール及びルイス酸としてトリ
エチルアルミニウムから得られる試薬を用いて進められ
る。（１１）の新たに形成されたヒドロキシ基は、室温
で溶媒としてジメチルホルムアミド中、イミダゾール及
びtert−ブチル−ジメチルシリルクロリドと（１１）の
反応によって、tert−ブチルジメチルシリル（１２）と
して保護される。アリルアルコール体（１３）を生成す
る（１２）のベンジル保護基の除去は、テトラヒドロフ
ラン溶液中、−７８℃でリチウムジ−tert−ブチルビフ
ェニリドを用いる還元によって達成することができる。
アリルアルコール体（１３）からジフェニルホスファー
トオキシド体（１５）への変換は、既知の方法を用いて
行うことができる。

【０１１７】上記のように、式（Ｉ）の化合物を合成す
るための中間体も提供される。これらの中間体は、式
（II）：

【０１１８】

【化２８】

【０１１９】〔式中：Ｒ₁ 及びＲ₂ は、（ａ）共にメチ
ルであるか、（ｂ）それらが結合している炭素原子と一
緒になって、シクロプロパン環を形成するか、又は
（ｃ）＝ＣＨ₂ を形成する；Ｒ₃ 及びＲ₄ は、互いに独
立して、（Ｃ₁ −Ｃ₄)アルキル若しくはフルオロアルキ
ルであるか、又はＲ₃ 及びＲ₄ は、Ｃ−２５と一緒にな
って、（Ｃ₃ −Ｃ₉)シクロアルキル又はシクロフルオロ
アルキルを形成する；Ａは、単結合又は二重結合であ
り；Ｂは、二重結合又は三重結合であり；そしてＹは、
Ｈ又はＯＳｉＭｅ₃ である〕で示される化合物である。

【０１２０】この発明の化合物は、骨量の減少により徴
候を示す哺乳動物の多様な症状の防止及び治療に有効で
ある。特に、この発明の化合物は、高カルシウム尿症、
高カルシウム血症又は腎毒性を誘発することなく、哺乳
動物における骨粗しょう症及び骨欠乏症の予防及び治療
上の処置に必要である。ここで使用した「高カルシウム
尿症」とは、尿中における過剰のカルシウムであって、
ヒトにおいては４mg/kg/日以上の排出に相当する。これ
は、往々にして腎石症（腎結石）を起こす。「高カルシ
ウム血症」は、血清中のカルシウムの濃度過剰である；
ヒト（及びラット）において、これは約１０．５mg/dl
以上に相当する。通例、約１２mg/dl 以上の血清カルシ
ウム濃度で起こる「堪え難い高カルシウム血症」は、情
動性不安、昏蒙、譫妄、精神不安、及び昏睡に関連して
いる。

【０１２１】この発明の化合物は、Ｉ型（閉経後に起こ
る）、II型（老衰性）及びIII 型（医原性、例えば臓器
移植に使用した免疫抑制剤関連の疾患）の骨粗しょう症
の治療、並びに腎透析及び副甲状腺機能亢進に由来する
骨異栄養症の治療に有用であることが期待される。

【０１２２】一般に、この発明の化合物は、１日当たり
約０．０００２〜０．５μg(化合物)/kg（体重）、好適
には１日当たり約０．００１〜約０．１μg/kg（体
重）、最も好適には１日当たり約０．００２〜約０．２
μg/kg（体重）の量で投与される。５０kgのヒト被検者
の場合、活性成分の１日当たりの用量は、約０．０１〜
約２５μg 、好適には約０．０５〜約１０μg 、最も好
適には約０．１〜約１μgである。ウマ、イヌ、ウシの
ような他の哺乳動物においては、異なる用量が要求され
てもよい。この用量は、最も有効な結果を達成する必要
に応じて、単回投与、多回投与、又は放出制御により、
好適には経口により１日１回又は２回、通常の薬剤組成
物の形で与えられる。ある状態においては、隔日の投与
が所望の治療効果を達成するのに適していることが確か
められている。

【０１２３】正確な用量及び組成物の選択並びに最も適
切な投薬処方は、就中、製剤の薬理学的性質、治療され
る状態の性質と重篤度、並びに患者の身体状況と精神的
感受性によって影響される。コルチコステロイド誘導骨
減少症の治療においては、要求される用量は、コルチコ
ステロイドの用量が高くなるにつれて大きくなることが
予想される。

【０１２４】代表的な投与法は、経口、非経口（皮下、
筋肉内、及び静脈内など）、直腸、口腔（舌下など）、
肺吸入、経皮、及び鼻腔内であり、最も好適には経口の
投与である。

【０１２５】本発明の別な特徴は、薬学的に許容しうる
非毒性の賦形剤と一緒に、活性成分として本発明の化合
物を含む薬剤組成物に関する。上記のように、かかる組
成物は、特に液剤又は懸濁剤の形態で、非経口（皮下、
筋肉内又は静脈内）投与；特に錠剤又はカプセル剤の形
態で、経口又は口腔投与；特に粉剤、点鼻剤又はエアゾ
ル剤の形態で、形肺吸入又は鼻腔内投与；及び直腸又は
経皮投与のために調製することができる。

【０１２６】この組成物は、好都合には、単位投与量の
形態で投与され、薬学の技術分野において知られている
いずれかの方法、例えばRemington's Pharmaceutical S
ciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easto
n, PA., (1985) に記載の方法によって調製される。非
経口投与のための製剤は、賦形剤として滅菌水又は食塩
水、プロピレングリコールのようなアルキレングリコー
ル、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレング
リコール、植物起源の油脂、水素化ナフタレンなどを含
む。鼻腔内投与のための製剤は、固体であってもよく、
賦形剤、例えばラクトース又はデキストリンを含んでい
てもよく、又は点鼻剤若しくは計量されたスプレーの形
で使用するための水性又は油性の液剤であり得る。口腔
投与のためには、典型的な賦形剤は、蔗糖、ステアリン
酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン化
前の澱粉などである。

【０１２７】経口で投与される組成物は、一種以上の生
理学的に適合性の基剤及び／又は賦形剤を含んでもよ
く、固体又は液体の形態、例えば錠剤、被覆錠剤、カプ
セル剤、薬用ドロップ、水性又は油性の分散剤、液剤、
乳剤、エリキシル剤、及び使用前に水又は他の適切な液
体の基剤で液状に戻すに適した粉剤などであってもよ
い。錠剤及びカプセル剤は、結合剤、例えばシロップ、
アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカン
ト、又はポリビニルピロリドン；ラクトース、スクロー
ス、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトー
ル、又はグリセリンのような賦形剤；ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、又はシリ
カのような滑剤；及びラウリル硫酸ナトリウムのような
表面活性剤を加えて調製することができる。液体の組成
物は、以下の通常の添加剤を含んでいてもよい：懸濁
剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、
蔗糖シロップ、ゼラチン、カルボキシメチルセルロー
ス、又は食用油；レシチン又はアラビアゴムのような乳
化剤；アーモンド油、ココナット油、タラ肝油、又はピ
ーナッツ油のような植物油；ブチル化ヒドロキシアニソ
ール（ＢＨＡ）及びブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨ
Ｔ）のような保存剤。液体の組成物は、単位の投与量の
形態を備えるために、例えばゼラチンのカプセルに入れ
てもよい。

【０１２８】好適な固体の経口投与形態は、錠剤、２分
画硬質カプセル及び軟質弾性ゼラチン（ＳＥＧ）カプセ
ルである。ＳＥＧカプセルは、他の二つの形態よりも明
らかに優れているので特に興味深い（参照：Seager,
H., "Soft gelatin capsules:a solution to many tabl
eting problems"; Pharmaceutical Technology, 9, (19
85)）。ＳＥＧカプセルを使用するいくつかの利点は：
ａ）カプセルで正確に服用される液体に、薬剤は溶解又
は分散されるので、摂取量の均一性はＳＥＧカプセルで
至適化され；ｂ）薬剤は、水和性又は油性の液体中に溶
解、可溶化又は分散されるので、ＳＥＧカプセルとして
調剤された薬剤は、優れた生物学的利用能を示し、した
がって、体内に放出された場合に、この溶液は溶解又は
乳化されて表面積に高い薬剤の分散を生じ；そしてｃ）
軟質ゼラチンの乾燥外被は、酸素の拡散に対する障壁を
提供するので、長期の保存の間に酸化に敏感な薬剤の分
解が阻止されることである。

【０１２９】乾燥外被の製剤は、典型的には、ゼラチン
の約４０％〜６０％濃度、可塑剤（例えば、グリセリ
ン、ソルビトール又はプロピレングリコール）の約２０
％〜３０％濃度、及び水の約３０％〜４０％濃度を含有
している。保存剤、色素、乳白剤及び香料のような他の
材料が存在してもよい。液状の充填材料は、溶解、可溶
化又は（蜜蝋、水素化ひまし油又はポリエチレングリコ
ール4000のような懸濁剤と共に）分散される固体薬剤、
又は鉱油、植物油、トリグリセリド類、グリコール類、
ポリオール類、及び表面活性剤のような基剤又は配合基
剤の中の液体薬剤である。

【０１３０】また、式（Ｉ）〔式中：Ｘは、（Ｈ，Ｈ）
又は＝ＣＨ₂ であり；Ｒ₁ 及びＲ₂は、互いに独立し
て、水素又は（Ｃ₁ −Ｃ₄)アルキル若しくはフルオロア
ルキルであるか、又はＲ₁ 及びＲ₂ は、Ｃ−２０と一緒
になって、（Ｃ₃ −Ｃ₆)シクロアルキル又はシクロフル
オロアルキルであるか、又はＲ₁ 及びＲ₂ の一方は、一
緒になって、＝ＣＨ₂ を形成し；Ｒ₃ 及びＲ₄ は、互い
に独立して、（Ｃ₁ −Ｃ₄)アルキル又はフルオロアルキ
ルであるか、又はＲ₃ 及びＲ₄ は、Ｃ−２５と一緒にな
って、（Ｃ₃ −Ｃ₉)シクロアルキル又はシクロフルオロ
アルキルを形成しる；Ａは単結合又は二重結合であり；
そしてＢは二重結合又は三重結合であるが；但し、Ｒ₃
及びＲ₄ が、それぞれＣＦ₃ であり、Ａが二重結合であ
り、Ｂが三重結合であり、そしてＲ₂ が水素である場合
には、Ｒ₁ はＣＨ₃ であることはできない〕の化合物の
投与による、骨粗しょう症及び他の骨に関連した疾患、
特に骨量の減少に関連した疾患の治療法が提供される。

【０１３１】これらの治療の方法のための薬学組成物、
投与量及び投薬処方は、上記のごとくである。この方法
は、ヒト女性における骨粗しょう症の治療に特に有効で
ある。

【０１３２】治療方法の好適な実施態様は、式（Ｉ）
（式中：Ｘは、＝ＣＨ₂ であり；Ｒ₁及びＲ₂ の一方、
は水素であり、他方は、ＣＨ₃ であり；Ｒ₃ 及びＲ₄
は、それぞれ、Ｃ₂ Ｈ₅ であり；Ａは、二重結合であ
り；そしてＢは、トランスの二重結合である）の化合物
の投与である。

【０１３３】これらの治療法のための薬学組成物、投与
量及び投薬処方は、上記に記載のごとくである。この方
法は、ヒト女性における骨粗しょう症を治療するのに特
に有効である。

【０１３４】

【実施例】以下の実施例は、当業者に、本発明を明瞭に
理解して実施することができるように記載されている。
これらの実施例は、この発明の範囲を限定するものでは
なく、単に説明のためのものであって発明の代表的なも
のである。

【０１３５】以下の合成実施例は、特に、Ｙが水素であ
る中間体（II）から式（Ｉ）の化合物の製法を記載する
ものであるが、化合物（Ｉ）は、同じ反応条件下に中間
体（II）の相当するシリル化された誘導体（Ｙ＝ＳｉＭ
ｅ₃)からも製造でき得ることを留意すべきである。

【０１３６】実施例１： １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２３−イン−２
６，２７−ヘキサフルオロ−２０−メチル−コレカルシ
フェロール 標題化合物を以下の方法により調製した：無水テトラヒ
ドロフラン９mlに溶解した〔３Ｓ−（３α，５β，
Ｚ）〕−２−〔２−〔２−メチレン−３−フルオロ−５
−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オ
キシ〕シクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェニルホスフ
ィンオキシド（III)１．５mmole の溶液に、−７８°で
アルゴン雰囲気下、ｎ−ブチルリチウムの１．６M ヘキ
サン溶液１．５mmole を滴下した。５分間撹拌した後、
無水テトラヒドロフラン４mlに溶解した３ａＲ−（３ａ
α，７ａβ）−１，２，３，３ａ，５，６，７，７ａ−
オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリ
フルオロ−５−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−
１，１−ジメチル−３−ヘキシニル〕−４Ｈ−インデン
−４−オン（IIａ）０．６mmole の溶液を、１０分間か
けて滴下した。次いで、反応混合物を−７８℃で２時間
撹拌し、２N ロッシェル塩溶液で反応を停止し、室温ま
で昇温させた。シリル化された標題化合物の単離は、酢
酸エチルで抽出してフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製して行った。シリル保護基の除去は、無水テト
ラヒドロフラン４mlに溶解したシリル化された標題化合
物の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドの１
M テトラヒドロフラン溶液１．２５mmole を加えて、ア
ルゴン雰囲気下に室温で１８時間撹拌することによって
行った。この反応混合物に水を加えて反応を停止し、生
成した標題化合物を、酢酸エチルで抽出し、フラッシュ
クロマトグラフィーによって精製して単離した。

【０１３７】実施例２： １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２３−イン−２
６，２７−ヘキサフルオロ−２０，２１，２８−シクロ
プロピル−コレカルシフェロール 標題化合物を以下の方法により調製した：無水テトラヒ
ドロフラン９mlに溶解した〔３Ｓ−（３α，５β，
Ｚ）〕−２−〔２−〔２−メチレン−３−フルオロ−５
−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オ
キシ〕シクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェニルホスフ
ィンオキシド（III)１．５mmole の溶液に、−７８°で
アルゴン雰囲気下、ｎ−ブチルリチウムの１．６M ヘキ
サン溶液１．５mmole を滴下した。５分間撹拌した後、
無水テトラヒドロフラン４mlに溶解した３ａＲ−（３ａ
α，７ａβ）−１，２，３，３ａ，５，６，７，７ａ−
オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−〔８，８，８−トリ
フルオロ−７−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−
１，３−シクロ−３−オクチニル〕−４Ｈ−インデン−
４−オン（IIｂ）０．６mmole の溶液を、１０分間かけ
て滴下した。次いで、反応混合物を−７８℃で２時間撹
拌し、２Ｎロッシェル塩溶液で反応を停止し、室温まで
昇温させた。シリル化された標題化合物の単離は、酢酸
エチルで抽出してフラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製して行った。シリル保護基の除去は、無水テトラ
ヒドロフラン４ｍｌに溶解したシリル化された標題化合
物の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドの１
M テトラヒドロフラン溶液１．２５mmole を加えて、ア
ルゴン雰囲気下に室温で１８時間撹拌することによって
行った。この反応混合物に水を加えて反応を停止し、生
成した標題化合物を酢酸エチルで抽出し、フラッシュク
ロマトグラフィーによって精製して単離した。

【０１３８】実施例３： １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０−エン−２３
−イン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェ
ロール 標題化合物を以下の方法により調製した：無水テトラヒ
ドロフラン９mlに溶解した〔３Ｓ−（３α，５β，
Ｚ）〕−２−〔２−〔２−メチレン−３−フルオロ−５
−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オ
キシ〕シクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェニルホスフ
ィンオキシド（III)１．５mmole の溶液に、−７８°で
アルゴン雰囲気下、ｎ−ブチルリチウムの１．６M ヘキ
サン溶液１．５mmole を滴下した。５分間撹拌した後、
無水テトラヒドロフラン４mlに溶解した３ａＲ−（３ａ
α，７ａβ）−１，２，３，３ａ，５，６，７，７ａ−
オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリ
フルオロ−５−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−
１−メチレン−３−ヘキシニル〕−４Ｈ−インデン−４
−オン（IIｃ）０．６mmole の溶液を、１０分間かけて
滴下した。次いで、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌
し、２N ロッシェル塩溶液で反応を停止し、室温まで昇
温させた。シリル化された標題化合物の単離は、酢酸エ
チルで抽出してフラッシュクロマトグラフィーによって
精製して行った。シリル保護基の除去は、無水テトラヒ
ドロフラン４mlに溶解したシリル化された標題化合物の
溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドの１Mテ
トラヒドロフラン溶液１．２５mmole を加えて、アルゴ
ン雰囲気下に室温で１８時間撹拌することによって行っ
た。この反応混合物に水を加えて反応を停止し、生成し
た標題化合物を酢酸エチルで抽出し、フラッシュクロマ
トグラフィーで精製して単離した。

【０１３９】実施例４： １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２３−イン−２
６，２７−ビスホモ−２６，２６ａ，２７，２７ａ−デ
カフルオロ−コレカルシフェロール 標題化合物を以下の方法により調製した：無水テトラヒ
ドロフラン９mlに溶解した〔３Ｓ−（３α，５β，
Ｚ）〕−２−〔２−〔２−メチレン−３−フルオロ−５
−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オ
キシ〕シクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェニルホスフ
ィンオキシド（III)１．５mmole の溶液に、−７８°で
アルゴン雰囲気下、ｎ−ブチルリチウムの１．６M ヘキ
サン溶液１．５mmole を滴下した。５分間撹拌した後、
無水テトラヒドロフラン４mlに溶解した３ａＲ−（３ａ
α，７ａβ）−１，２，３，３ａ，５，６，７，７ａ−
オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，７，７，
７−ペンタフルオロ−５−ヒドロキシ−５−ペンタフル
オロメチル−１，１−ジメチル−３−ヘプチニル〕−４
Ｈ−インデン−４−オン（IIｄ）０．６mmole の溶液
を、１０分間かけて滴下した。次いで、反応混合物を−
７８℃で２時間撹拌し、２N ロッシェル塩溶液で反応を
停止し、室温まで昇温させた。シリル化された標題化合
物の単離は、酢酸エチルで抽出してフラッシュクロマト
グラフィーによって精製して行った。シリル保護基の除
去は、無水テトラヒドロフラン４mlに溶解したシリル化
された標題化合物の溶液に、テトラブチルアンモニウム
フルオリドの１M テトラヒドロフラン溶液１．２５mmol
e を加えて、アルゴン雰囲気下に室温で１８時間撹拌す
ることによって行った。この反応混合物に水を加えて反
応を停止し、生成した標題化合物を、酢酸エチルで抽出
し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して単離し
た。

【０１４０】実施例５： １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６−エン−２３
−イン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２０−メチル−
コレカルシフェロール 実施例１と同様な実験条件により、３ａＲ−（３ａα，
７ａβ）−１，２，３，３ａ，５，６，７，７ａ−オク
タヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリフル
オロ−５−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−１，
１−ジメチル−３−ヘキシニル〕−４Ｈ−インデン−４
−オン（IIａ）に代えて、相当する１−エン誘導体、３
ａＲ−（３ａα，７ａβ）−３，３ａ，５，６，７，７
ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−
トリフルオロ−５−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチ
ル−１，１−ジメチル−３−ヘキシニル〕−４Ｈ−イン
デン−４−オン（IIｅ）を用いて、標題化合物を調製し
た。

【０１４１】実施例６： １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６−エン−２３
−イン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２０，２１，２
８−シクロプロピル−コレカルシフェロール 実施例２と同様な実験条件により、３ａＲ−（３ａα，
７ａβ）−１，２，３，３ａ，５，６，７，７ａ−オク
タヒドロ−７ａ−メチル−１−〔８，８，８−トリフル
オロ−７−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，
３−シクロ−５−オクチニル〕−４Ｈ−インデン−４−
オン（IIｂ）に代えて、相当する１−エン誘導体、３ａ
Ｒ−（３ａα，７ａβ）−３，３ａ，５，６，７，７ａ
−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−１−〔８，８，８−ト
リフルオロ−７−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル
−１，３−シクロ−５−オクチニル〕−４Ｈ−インデン
−４−オン（IIｆ）を用いて、標題化合物を調製した。

【０１４２】実施例７： １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６−エン−２３
−イン−２０−メチル−２６，２７−ビスホモ−２６
ａ，２７ａ−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール 実施例４と同様な実験条件により、３ａＲ−（３ａα，
７ａβ）−１，２，３，３ａ，５，６，７，７ａ−オク
タヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，７，７，７−
ペンタフルオロ−５−ヒドロキシ−５−ペンタフルオロ
エチル−１，１−ジメチル−３−ヘプチニル〕−４Ｈ−
インデン−４−オン（IIｄ）に代えて、相当する１−エ
ン−ヘキサフルオロ誘導体、３ａＲ−（３ａα，７ａ
β）−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７
ａ−メチル−１−〔７，７，７−トリフルオロ−５−ヒ
ドロキシ−５−トリフルオロエチル−１，１−ジメチル
−３−ヘプチニル〕−４Ｈ−インデン−４−オン（II
ｇ）を用いて、標題化合物を調製した。

【０１４３】実施例８： １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２３Ｚ−エン−２
６，２７−ヘキサフルオロ−２０−メチル−コレカルシ
フェロール 実施例１と同様な実験条件により、３ａＲ−（３ａα，
７ａβ）−１，２，３，３ａ，５，６，７，７ａ−オク
タヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリフル
オロ−５−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−１，
１−ジメチル−３−ヘキシニル〕−４Ｈ−インデン−４
−オン（IIａ）に代えて、相当する３Ｚ−ヘキセニル誘
導体、３ａＲ−（３ａα，７ａβ）−１，２，３，３
ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７ａ−メチル−
１−〔６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−５
−トリフルオロメチル−１，１−ジメチル−３Ｚ−ヘキ
セニル〕−４Ｈ−インデン−４−オン（IIｈ）を用い
て、標題化合物を調製した。

【０１４４】実施例９： １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２３Ｚ−エン−２
６，２７−ヘキサフルオロ−２０，２１，２８−シクロ
プロピル−コレカルシフェロール 実施例２と同様な実験条件により、３ａＲ−（３ａα，
７ａβ）−１，２，３，３ａ，５，６，７，７ａ−オク
タヒドロ−７ａ−メチル−１−〔８，８，８−トリフル
オロ−７−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，
３−シクロ−５−オクチニル〕−４Ｈ−インデン−４−
オン（IIｂ）に代えて、相当する５Ｚ−オクテニル誘導
体、３ａＲ−（３ａα，７ａβ）−１，２，３，３ａ，
５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−
〔８，８，８−トリフルオロ−７−ヒドロキシ−７−ト
リフルオロメチル−１，３−シクロ−５Ｚ−オクテニ
ル〕−４Ｈ−インデン−４−オン（IIｉ）を用いて、標
題化合物を調製した。

【０１４５】実施例１０： １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０，２３Ｚ−ジ
エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロ
ール 実施例３と同様な実験条件により、３ａＲ−（３ａα，
７ａβ）−１，２，３，３ａ，５，６，７，７ａ−オク
タヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリフル
オロ−５−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−１−
メチレン−３−ヘキシニル〕−４Ｈ−インデン−４−オ
ン（IIｃ）に代えて、相当する３Ｚ−ヘキセニル誘導
体、３ａＲ−（３ａα，７ａβ）−１，２，３，３ａ，
５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−
〔６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−５−ト
リフルオロメチル−１−メチレン−３Ｚ−ヘキセニル〕
−４Ｈ−インデン−４−オン（IIｊ）を用いて、標題化
合物を調製した。

【０１４６】実施例１１： １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２３Ｚ−エン−２
０−メチル−２６，２７−ビスホモ−２６，２６ａ，２
７，２７ａ−デカフルオロ−コレカルシフェロール 実施例４と同様な実験条件により、３ａＲ−（３ａα，
７ａβ）−１，２，３，３ａ，５，６，７，７ａ−オク
タヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，７，７，７−
ペンタフルオロ−５−ヒドロキシ−５−ペンタフルオロ
エチル−１，１−ジメチル−３−ヘプチニル〕−４Ｈ−
インデン−４−オン（IIｄ）に代えて、相当する３Ｚ−
ヘプチニル誘導体、３ａＲ−（３ａα，７ａβ）−１，
２，３，３ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７ａ
−メチル−１−〔６，６，７，７，７−ペンタフルオロ
−５−ヒドロキシ−５−ペンタフルオロエチル−１，１
−ジメチル−３Ｚ−ヘプテニル〕−４Ｈ−インデン−４
−オン（IIｋ）を用いて、標題化合物を調製した。

【０１４７】実施例１２： １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６，２３Ｚ−ジ
エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２０−メチル−コ
レカルシフェロール 実施例１と同様な実験条件により、３ａＲ−（３ａα，
７ａβ）−１，２，３，３ａ，５，６，７，７ａ−オク
タヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリフル
オロ−５−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−１，
１−ジメチル−３−ヘキシニル〕−４Ｈ−インデン−４
−オン（IIａ）に代えて、相当する１，３−ジエン誘導
体、３ａＲ−（３ａα，７ａβ）−３，３ａ，５，６，
７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，
６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−５−トリフル
オロメチル−１，１−ジメチル−３Ｚ−ヘキセニル〕−
４Ｈ−インデン−４−オン（IIｌ）を用いて、標題化合
物を調製した。

【０１４８】実施例１３： １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６，２３Ｚ−ジ
エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２０，２１，２８
−シクロプロピル−コレカルシフェロール 実施例２と同様な実験条件により、３ａＲ−（３ａα，
７ａβ）−１，２，３，３ａ，５，６，７，７ａ−オク
タヒドロ−７ａ−メチル−１−〔８，８，８−トリフル
オロ−７−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，
３−シクロ−５−オクチニル〕−４Ｈ−インデン−４−
オン（IIｂ）に代えて、相当する１，５Ｚ−ジエン誘導
体、３ａＲ−（３ａα，７ａβ）−３，３ａ，５，６，
７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−１−〔８，
８，８−トリフルオロ−７−ヒドロキシ−７−トリフル
オロメチル−１，３−シクロ−５Ｚ−オクテニル〕−４
Ｈ−インデン−４−オン（IIｍ）を用いて、標題化合物
を調製した。

【０１４９】実施例１４： １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６，２３Ｚ−ジ
エン−２０−メチル−２６，２７−ビスホモ−２６ａ，
２７ａ−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール 実施例４と同様な実験条件により、３ａＲ−（３ａα，
７ａβ）−１，２，３，３ａ，５，６，７，７ａ−オク
タヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，７，７，７−
ペンタフルオロ−５−ヒドロキシ−５−ペンタフルオロ
エチル−１，１−ジメチル−３−ヘプチニル〕−４Ｈ−
インデン−４−オン（IIｄ）に代えて、相当する１，３
Ｚ−ジエン−ヘキサフルオロ誘導体、３ａＲ−（３ａ
α，７ａβ）−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒ
ドロ−７ａ−メチル−１−〔７，７，７−トリフルオロ
−５−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−１，１−
ジメチル−３Ｚ−ヘプテニル〕−４Ｈ−インデン−４−
オン（IIｎ）を用いて、標題化合物を調製した。

【０１５０】実施例１５： １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２３Ｅ−エン−２
６，２７−ヘキサフルオロ−２０−メチル−コレカルシ
フェロール 実施例１と同様な実験条件により、３ａＲ−（３ａα，
７ａβ）−１，２，３，３ａ，５，６，７，７ａ−オク
タヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリフル
オロ−５−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−１，
１−ジメチル−３−ヘキシニル〕−４Ｈ−インデン−４
−オン（IIａ）に代えて、相当する３Ｅ−ヘキセニル誘
導体、３ａＲ−（３ａα，７ａβ）−１，２，３，３
ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７ａ−メチル−
１−〔６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−５
−トリフルオロメチル−１，１−ジメチル−３Ｅ−ヘキ
セニル〕−４Ｈ−インデン−４−オン（IIｏ）を用い
て、標題化合物を調製した。

【０１５１】実施例１６： １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２３Ｅ−エン−２
６，２７−ヘキサフルオロ−２０，２１，２８−シクロ
プロピル−コレカルシフェロール 実施例２と同様な実験条件により、３ａＲ−（３ａα，
７ａβ）−１，２，３，３ａ，５，６，７，７ａ−オク
タヒドロ−７ａ−メチル−１−〔８，８，８−トリフル
オロ−７−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，
３−シクロ−５−オクチニル〕−４Ｈ−インデン−４−
オン（IIｂ）に代えて、相当する５Ｅ−オクテニル誘導
体、３ａＲ−（３ａα，７ａβ）−１，２，３，３ａ，
５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−
〔８，８，８−トリフルオロ−７−ヒドロキシ−７−ト
リフルオロメチル−１，３−シクロ−５Ｅ−オクテニ
ル〕−４Ｈ−インデン−４−オン（IIｐ）を用いて、標
題化合物を調製した。

【０１５２】実施例１７： １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０，２３Ｅ−ジ
エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロ
ール 実施例３と同様な実験条件により、３ａＲ−（３ａα，
７ａβ）−１，２，３，３ａ，５，６，７，７ａ−オク
タヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリフル
オロ−５−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−１−
メチレン−３−ヘキシニル〕−４Ｈ−インデン−４−オ
ン（IIｃ）に代えて、相当する３Ｅ−ヘキセニル誘導
体、３ａＲ−（３ａα，７ａβ）−１，２，３，３ａ，
５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−
〔６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−５−ト
リフルオロメチル−１−メチレン−３−ヘキセニル〕−
４Ｈ−インデン−４−オン（IIｑ）を用いて、標題化合
物を調製した。

【０１５３】実施例１８： １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２３Ｅ−エン−２
０−メチル−２６，２７−ビスホモ−２６，２６ａ，２
７，２７ａ−デカフルオロ−コレカルシフェロール 実施例４と同様な実験条件により、３ａＲ−（３ａα，
７ａβ）−１，２，３，３ａ，５，６，７，７ａ−オク
タヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，７，７，７−
ペンタフルオロ−５−ヒドロキシ−５−ペンタフルオロ
エチル−１，１−ジメチル−３−ヘプチニル〕−４Ｈ−
インデン−４−オン（IIｄ）に代えて、相当する３Ｅ−
ヘプテニル誘導体、３ａＲ−（３ａα，７ａβ）−１，
２，３，３ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７ａ
−メチル−１−〔６，６，７，７，７−ペンタフルオロ
−５−ヒドロキシ−５−ペンタフルオロエチル−１，１
−ジメチル−３Ｅ−ヘプテニル〕−４Ｈ−インデン−４
−オン（IIｒ）を用いて、標題化合物を調製した。

【０１５４】実施例１９： １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６，２３Ｅ−ジ
エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２０−メチル−コ
レカルシフェロール 実施例１と同様な実験条件により、３ａＲ−（３ａα，
７ａβ）−１，２，３，３ａ，５，６，７，７ａ−オク
タヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリフル
オロ−５−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−１，
１−ジメチル−３−ヘキシニル〕−４Ｈ−インデン−４
−オン（IIａ）に代えて、相当する１，３Ｅ−ジエン誘
導体、３ａＲ−（３ａα，７ａβ）−３，３ａ，５，
６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−１−
〔６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−５−ト
リフルオロメチル−１，１−ジメチル−３Ｅ−ヘキセニ
ル〕−４Ｈ−インデン−４−オン（IIｓ）を用いて、標
題化合物を調製した。

【０１５５】実施例２０： １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６，２３Ｅ−ジ
エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２０，２１，２８
−シクロプロピル−コレカルシフェロール 実施例２と同様な実験条件により、３ａＲ−（３ａα，
７ａβ）−１，２，３，３ａ，５，６，７，７ａ−オク
タヒドロ−７ａ−メチル−１−〔８，８，８−トリフル
オロ−７−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，
３−シクロ−５−オクチニル〕−４Ｈ−インデン−４−
オン（IIｂ）に代えて、相当する１，５Ｅ−ジエン誘導
体、３ａＲ−（３ａα，７ａβ）−３，３ａ，５，６，
７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−１−〔８，
８，８−トリフルオロ−７−ヒドロキシ−７−トリフル
オロメチル−１，３−シクロ−５Ｅ−オクテニル〕−４
Ｈ−インデン−４−オン（IIｔ）を用いて、標題化合物
を調製した。

【０１５６】実施例２１： １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６，２３Ｅ−ジ
エン−２０−メチル−２６，２７−ビスホモ−２６ａ，
２７ａ−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール 実施例４と同様な実験条件により、３ａＲ−（３ａα，
７ａβ）−１，２，３，３ａ，５，６，７，７ａ−オク
タヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，７，７，７−
ペンタフルオロ−５−ヒドロキシ−５−ペンタフルオロ
エチル−３−ヘプチニル〕−４Ｈ−インデン−４−オン
（IIｄ）に代えて、相当する１，３Ｅ−ジエン−ヘキサ
フルオロ誘導体、３ａＲ−（３ａα，７ａβ）−３，３
ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−
１−〔７，７，７−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−５
−トリフルオロメチル−３Ｅ−ヘプテニル〕−４Ｈ−イ
ンデン−４−オン（IIｕ）を用いて、標題化合物を調製
した。

【０１５７】実施例２２： １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６，２０−ジエ
ン−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカ
ルシフェロール 実施例３と同様な実験条件により、３ａＲ−（３ａα，
７ａβ）−１，２，３，３ａ，５，６，７，７ａ−オク
タヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリフル
オロ−５−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−１−
メチレン−３−ヘキセニル〕−４Ｈ−インデン−４−オ
ン（IIｃ）に代えて、相当する１−エン誘導体、３ａＲ
−（３ａα，７ａβ）−３，３ａ，５，６，７，７ａ−
ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリ
フルオロ−５−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−
１−メチレン−ヘキシニル〕−４Ｈ−インデン−４−オ
ン（IIｖ）を用いて、標題化合物を調製した。

【０１５８】実施例２３： １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６，２０，２３
Ｚ−トリエン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカル
シフェロール 実施例３と同様な実験条件により、３ａＲ−（３ａα，
７ａβ）−１，２，３，３ａ，５，６，７，７ａ−オク
タヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリフル
オロ−５−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−１−
メチレン−３−ヘキセニル〕−４Ｈ−インデン−４−オ
ン（IIｃ）に代えて、相当する１，３Ｚ−エン誘導体、
３ａＲ−（３ａα，７ａβ）−３，３ａ，５，６，７，
７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６
−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−５−トリフルオロメ
チル−１−メチレン−３Ｚ−ヘキセニル〕−４Ｈ−イン
デン−４−オン（IIｗ）を用いて、標題化合物を調製し
た。

【０１５９】実施例２４： １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６，２０，２３
Ｅ−トリエン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカル
シフェロール 実施例３と同様な実験条件により、３ａＲ−（３ａα，
７ａβ）−１，２，３，３ａ，５，６，７，７ａ−オク
タヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリフル
オロ−５−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−１−
メチレン−３−ヘキシニル〕−４Ｈ−インデン−４−オ
ン（IIｃ）に代えて、相当する１，３Ｅ−ジエン誘導
体、３ａＲ−（３ａα，７ａβ）−３，３ａ，５，６，
７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，
６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−５−トリフル
オロメチル−１−メチレン−３Ｅ−ヘキセニル〕−４Ｈ
−インデン−４−オン（IIｚ）を用いて、標題化合物を
調製した。

【０１６０】実施例２５： １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２３Ｅ−エン−２
６，２７−ヘキサフルオロ−２０，２１，２８−シクロ
プロピル−１９−ノル−コレカルシフェロール 標題化合物を以下の方法により調製した：無水テトラヒ
ドロフラン９mlに溶解した〔３Ｒ−（３α，５β，
Ｚ）〕−２−〔２−〔３−フルオロ−５−〔〔（１，１
−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕シクロヘ
キシリデン〕エチル〕ジフェニルホスフィンオキシド
（１５）１．５mmole の溶液に、−７８°でアルゴン雰
囲気下、ｎ−ブチルリチウムの１．６M ヘキサン溶液
１．５mmole を滴下した。５分間撹拌した後、無水テト
ラヒドロフラン４mlに溶解した３ａＲ−（３ａα，７ａ
β）−１，２，３，３ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒ
ドロ−７ａ−メチル−１−〔８，８，８−トリフルオロ
−７−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，３−
シクロ−５Ｅ−オクテニル〕−４Ｈ−インデン−４−オ
ン（IIｐ）０．６mmole の溶液を、１０分間かけて滴下
した。次いで、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、
２N ロッシェル塩溶液で反応を停止し、室温まで昇温さ
せた。シリル化された標題化合物の単離は、酢酸エチル
で抽出してフラッシュクロマトグラフィーで精製して行
った。

【０１６１】シリル保護基の除去は、無水テトラヒドロ
フラン４mlに溶解したシリル化された標題化合物の溶液
に、テトラブチルアンモニウムフルオリドの１M テトラ
ヒドロフラン溶液１．２５mmole を加えて、アルゴン雰
囲気下に室温で１８時間撹拌することによって行った。
この反応混合物に水を加えて反応を停止し、生成した標
題化合物を、酢酸エチルで抽出し、フラッシュクロマト
グラフィーで精製して単離した。

【０１６２】上記の合成において、いくつかの工程に到
達するのに用いられ、当業者によく知られている、これ
らの合成又は別の合成法に各種の変法があり得ること
は、この技術分野に精通している当業者によって認めら
れている。

【０１６３】実施例２６： ラットでの骨同化 本発明の化合物は、骨付着に際して、１，２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ₃ よりも有効であり、治療に有効な用
量で、高カルシウム尿症、腎毒性、又は高カルシウム血
症を誘発しない。このことは、次のように証明されてい
る：３ヵ月令のラットを卵巣切除（Ｏｖｘ）し、卵巣切
除の３週間後から開始して卵巣切除の６週間後の最終屠
殺まで継続して、１日１回、１，２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ₃ （表中ではＶｉｔ．Ｄ）又は本発明の化合物
の一つのいずれかを経口投与した。偽物（卵巣を切除さ
れていないラット）及びＯｖｘの両者よりなる対照群
は、賦形剤のみの投与を受けた。血液と尿の試料を、卵
巣切除の４週間後と６週の時点で２回採取し、血清と尿
のカルシウム量を測定した。最終の大腿部のカルシウム
は、卵巣切除の６週後の屠殺で決定した。右大腿部の骨
無機質密度（ＢＭＤ）は、QDR-1000W Bone Densitomete
r （商標）(Hologic, Walthan, MA)に高分解ソフトウェ
アパッケイジ（High ResolutionSoftware Package）を
用いて測定した。右足が主体に垂直になり、脛骨が大腿
に垂直になるような仰臥の姿勢のように動物を走査台に
置いて走査した。この検定おいて、この発明のいくつか
の化合物に対する、骨無機質密度の増加並びに尿及び血
清のカルシウム量を、下記の表２に示した：

【０１６４】

【表４】

【０１６５】ａ＝有意差（ｐ＜０．０５）、ｃｐｄ．又
はＶｉｔ．Ｄ対Ｏｖｘビヒクル

【０１６６】上の表で見られるように、この発明の化合
物は、一般に、１，２５−ｄｉ（ＯＨ）ビタミンＤ₃ よ
りも骨無機質密度を増加するが尿カルシウム及び血清カ
ルシウムの減少を示す。

【０１６７】実施例２７： 経口投与形態の軟質ゼラチンカプセル 経口投与用カプセルは、窒素ガス雰囲気下、黄褐色光の
中で、本発明の化合物の一種の０．０１〜２５．０μg
にブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）０．０１５mg
とブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）を加えて、
分別したココナツ油１５０mg中で調合し、軟質ゼラチン
カプセルに封入した。

【０１６８】上記の発明は、明快性及び理解を目的とし
て、説明及び実施例により詳細に記述されている。変更
及び修正が特許請求の範囲から逸脱することなく実施し
得ることは、この技術分野に精通している通常の技術者
には明らかである。したがって、上記の記述は、説明を
目的とするものであって限定するためのものではないこ
とが了承されよう。したがって、この発明の範囲は、上
記の記載に関連するものに留まらず、特許請求の権利を
与えられている同義の範囲全体を包含して、むしろ、特
許請求に関連して決定されるべきである。

【０１６９】この申請書に引用した特許、特許申請書及
び公告は、それぞれの特許、特許申請書及び公告がそれ
ぞれに指示しているのと同程度に、あらゆる目的のため
の全部に関連して、ここに組み入れられている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョン・ヨセフ・ネスター・ジュニア アメリカ合衆国、ケンタッキー 40207、 ルイビル、ブリッジウォーター・コーブ 4207、アパートメント ４ (72)発明者 ミラン・ラドージェ・ウスココヴィック アメリカ合衆国、ニュージャージー 07043、アッパー・モンクレア、ハイラ ンド・アベニュー 253 (72)発明者 ブライアン・ヘンリー・ビッカリー アメリカ合衆国、カリフォルニア 94040、マウンテン・ビュー、ウッドリ ーフ・ウェイ 111 (56)参考文献 特開 平10−45713（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07C 401/00 A61K 31/59 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、 Ｘは、（Ｈ，Ｈ）又は＝ＣＨ₂であり； Ｒ₁及びＲ₂は、互いに独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
   ルキル若しくはフルオロアルキルであるか、又はＲ₁及
   びＲ₂は、それらが結合している炭素原子と一緒になっ
   て、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル若しくはシクロフルオ
   ロアルキルを形成するか、又はＲ₁及びＲ₂は、一緒にな
   って、＝ＣＨ₂を形成し； Ｒ₃及びＲ₄は、互いに独立して、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル
   若しくはフルオロアルキルであるか、又はＲ₃及びＲ
   ₄は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
   （Ｃ₃−Ｃ₉）シクロアルキル若しくはシクロフルオロア
   ルキルを形成し； Ａは、単結合又は二重結合であり；そして Ｂは、二重結合又は三重結合であるが、但し （ｉ）Ｘが＝ＣＨ₂であり、Ｒ₃及びＲ₄が、それぞれ、
   ＣＦ₃であり、Ａが、二重結合であり、そしてＲ₁又はＲ
   ₂の一方が、水素であるときは、Ｒ₁又はＲ₂の他方は、
   ＣＨ₃であることはできなく； （ii）Ｘが、＝ＣＨ₂であり、Ｒ₃及びＲ₄が、それぞ
   れ、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルであり、Ａが、二重結合であ
   り、そしてＲ₂が、水素であるときは、Ｒ₁は、ＣＨ₃で
   あることはできなく； （iii）Ｘが、＝ＣＨ₂であり、Ｒ₃及びＲ₄が、それぞ
   れ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、Ａが、二重結合であ
   り、そしてＲ₁が、水素であるときは、Ｒ₂は、ＣＨ₃で
   あることはできなく； （iv）Ｘが、＝ＣＨ₂であり、Ｒ₃及びＲ₄の一方が、Ｃ
   Ｆ₃であり、Ｒ₃及びＲ₄の他方は、ＣＨ₃以外の基であ
   り、Ａが、二重結合であり、そしてＲ₂が、水素である
   ときは、Ｒ₁は、ＣＦ₃及びＣＨ₃であることはできな
   く；そして （ｖ）Ｘが、（Ｈ，Ｈ）であり、Ｒ₃及びＲ₄が、それぞ
   れ、ＣＦ₃であり、Ａが、二重結合であり、Ｂが、三重
   結合であり、そしてＲ₂が、水素であるときは、Ｒ₁は、
   ＣＨ₃であることはできない）で示される化合物。
2. 【請求項２】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物及び製
   薬学的に許容しうる担体を含む製薬学的組成物。