JP2008538114A5

JP2008538114A5 -

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Publication number: JP2008538114A5
Application number: JP2008503267A
Authority: JP
Filing date: 2006-03-23
Publication date: 2009-05-07

Claims

式Ｉ：

（式中、
Ａ_１は、単結合又は二重結合であり；
Ａ_２は、単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立して、アルキル、重水素化アルキル、ヒドロキシアルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ_５は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＣ（Ｏ）アルキル、ＯＣ（Ｏ）ヒドロキシアルキル又はＯＣ（Ｏ）ハロアルキルであり；
Ｒ_６は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＣ（Ｏ）アルキル、ＯＣ（Ｏ）ヒドロキシアルキル又はＯＣ（Ｏ）ハロアルキルであり；
Ｘ_１は、Ｈ_２又はＣＨ_２であり；
Ｙは、アルキルである）
を有するビタミンＤ_３化合物、並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグ。
Ａ_１が単結合である、請求項１に記載の化合物。
Ｙが、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
Ｙがメチルである、請求項３に記載の化合物。
Ｙが結合している炭素原子の立体配置が、Ｒ又はＳである請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
式Ｉで表される化合物が、次の式Ｉ−ａ：

（式中、
Ａ_２は、単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ_５は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＣ（Ｏ）アルキル、ＯＣ（Ｏ）ヒドロキシアルキル又はＯＣ（Ｏ）ハロアルキルであり；
Ｒ_６は、ヒドロキシル、ＯＣ（Ｏ）アルキル、ＯＣ（Ｏ）ヒドロキシアルキル又はＯＣ（Ｏ）ハロアルキルであり；
Ｘ_１は、Ｈ_２又はＣＨ_２である）
で表される請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４が、それぞれ独立してアルキル、重水素化アルキル、又はハロアルキルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_１及びＲ_２が、それぞれ独立してアルキル又は重水素化アルキルであり、そしてＲ_３及びＲ_４が、それぞれ独立してハロアルキルである、請求項７に記載の化合物。
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４が、それぞれ独立してメチル基、トリ重水素化メチル基、又はトリフルオロメチル基である請求項７又は８に記載の化合物。
Ｒ_１及びＲ_２が、それぞれ独立してハロアルキルであり、そしてＲ_３及びＲ_４が、それぞれ独立してアルキルである、請求項７に記載の化合物。
Ｒ_１及びＲ_２がトリフルオロメチルであり、そしてＲ_３及びＲ_４がメチルである、請求項１０に記載の化合物。
Ｒ_５が、ハロゲン又はヒドロキシルである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_５がＦである、請求項１２に記載の化合物。
Ｒ_６がヒドロキシルである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
式Ｉで表される化合物が、次の式Ｉ−ｃ：

（式中、
Ａ_２は、単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｒ_５は、フルオロ又はヒドロキシルであり；
Ｘ_１は、Ｈ_２又はＣＨ_２である）
で表される請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
式Ｉで表される化合物が、次の式Ｉ−ｄ：

（式中、
Ａ_２は、単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｒ_５は、フルオロ又はヒドロキシルであり；
Ｘ_１は、Ｈ_２又はＣＨ_２である）
で表される請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
式Ｉで表される化合物が、次の式Ｉ−ｅ：

（式中、
Ａ_２は、単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｒ_５は、フルオロ又はヒドロキシルであり；
Ｘ_１は、Ｈ_２又はＣＨ_２である）
で表される請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
式Ｉで表される化合物が、次の式Ｉ−ｆ：

（式中、
Ａ_２は、単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｒ_５は、フルオロ又はヒドロキシルであり；
Ｘ_１は、Ｈ_２又はＣＨ_２である）
で表される請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
Ａ_２が単結合である、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
式Ｉで表される化合物が、次の式Ｉ−ｂ：

（式中、
Ｒ_５は、フルオロ又はヒドロキシルであり；
Ｘ_１は、Ｈ_２又はＣＨ_２である）
で表される請求項１９に記載の化合物。
Ａ_２が二重結合である、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
Ａ_２が、シス二重結合である、請求項２１に記載の化合物。
Ａ_２が、トランス二重結合である、請求項２１に記載の化合物。
Ａ_２が三重結合である、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
Ｘ_１がＨ_２である、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
Ｘ_１がＣＨ_２である、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
式Ｉで表される化合物が、
次の式

で表される１，２５−ジヒドロキシ−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−コレカルシフェロール（１）；
次の式

で表される１，２５−ジヒドロキシ−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−１９−ノル−コレカルシフェロール（２）；
次の式

で表される１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−コレカルシフェロール（３）；
次の式

で表される（２０Ｓ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−イニル）−コレカルシフェロール（４）；
次の式

で表される（２０Ｓ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−（（２Ｚ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル）−コレカルシフェロール（５）；
次の式

で表される（２０Ｓ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−［（２Ｅ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル］−コレカルシフェロール（６）；
次の式

で表される（２０Ｒ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−イニル）−コレカルシフェロール（７）；
次の式

で表される（２０Ｒ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−［（２Ｚ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル］−コレカルシフェロール（８）；
次の式

で表される（２０Ｒ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−［（２Ｅ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル］−コレカルシフェロール（９）；
次の式

で表される（２０Ｓ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−イニル）−１９−ノル−コレカルシフェロール（１０）；
次の式

で表される（２０Ｓ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−［（２Ｚ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル］−１９−ノル−コレカルシフェロール（１１）；
次の式

で表される（２０Ｓ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−［（２Ｅ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル］−１９−ノル−コレカルシフェロール（１２）；
次の式

で表される（２０Ｓ）−１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−イニル）−コレカルシフェロール（１３）；
次の式

で表される（２０Ｓ）−１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０−［（２Ｚ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル）］−コレカルシフェロール（１４）；
次の式

で表される（２０Ｓ）−１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０−［（２Ｅ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル）］−コレカルシフェロール（１５）；
次の式

で表される（２０Ｓ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−（（２Ｚ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル）−２６，２７−ヘキサデューテロ−コレカルシフェロール（１６）；
次の式

で表される（２０Ｓ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−（（２Ｚ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル）−２６，２７−ヘキサデューテロ−１９−ノル−コレカルシフェロール（１７）；
次の式

で表される（２０Ｓ）−１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０−（（２Ｚ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル）−２６，２７−ヘキサデューテロ−コレカルシフェロール（１８）；
次の式

で表される（２０Ｓ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−（（２Ｅ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル）−２６，２７−ヘキサデューテロ−コレカルシフェロール（１９）；
次の式

で表される（２０Ｓ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−（（２Ｅ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル）−２６，２７−ヘキサデューテロ−１９−ノル−コレカルシフェロール（２０）；
次の式

で表される、（２０Ｓ）−１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０−（（２Ｅ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル）−２６，２７−ヘキサデューテロ−コレカルシフェロール（２１）；
次の式

で表される（２０Ｓ）−１，２５−ジヒドロキシ−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−イニル）−２６，２７−ヘキサデューテロ−コレカルシフェロール（２２）；
次の式

で表される（２０Ｓ）−１，２５−ジヒドロキシ−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−イニル）−２６，２７−ヘキサデューテロ−１９−ノル−コレカルシフェロール（２３）；
次の式

で表される、（２０Ｓ）−１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−イニル）−２６，２７−ヘキサデューテロ−１９−ノル−コレカルシフェロール（２４）；
次の式

で表される１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｚ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（２５）；
次の式

で表される１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｚ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−１９−ノル−コレカルシフェロール（２６）；
次の式

で表される１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｚ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（２７）；
次の式

で表される１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（２８）；
次の式

で表される１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−１９−ノル−コレカルシフェロール（２９）；
次の式

で表される１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（３０）；
次の式

で表される１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（３１）；
次の式

で表される１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロ−１９−ノル−コレカルシフェロール（３２）；
次の式

で表される１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（３３）；
次の式

で表される１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール（３４）；
次の式

で表される１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−２３Ｚ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール（３５）；
次の式

で表される１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール（３６）；
次の式

で表される１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（３７）；
次の式

で表される１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−２３Ｚ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（３８）；及び、
次の式

で表される１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（３９）；
からなる化合物群から選ばれる化合物である請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
式Ｉで表される化合物が、次の、
（２０Ｓ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−イニル）−コレカルシフェロール（４）；
（２０Ｓ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−（（２Ｚ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル）−コレカルシフェロール（５）；
（２０Ｓ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−［（２Ｅ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル］−コレカルシフェロール（６）；
（２０Ｒ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−イニル）−コレカルシフェロール（７）；
（２０Ｒ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−［（２Ｅ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル］−コレカルシフェロール（９）；及び、
（２０Ｓ）−１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−イニル）−コレカルシフェロール（１３）
からなる化合物群から選ばれる請求項２７に記載の化合物。
請求項１〜２８の何れか一項に記載のビタミンＤ_３化合物、並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグから選ばれる少なくとも１種の化合物を含有してなる医薬組成物。
医薬組成物が、ビタミンＤ_３が関連する症状を治療するためのものである請求項２９に記載の医薬組成物。
前記ビタミンＤ_３に関連する症状が、ＩＬＴ３に関連する疾患である、請求項３０に記載の医薬組成物。
前記ＩＬＴ３に関連する疾患が、免疫疾患である、請求項３１に記載の医薬組成物。
前記免疫疾患が、自己免疫疾患である、請求項３２に記載の医薬組成物。
前記自己免疫疾患が、Ｉ型インスリン依存性糖尿病、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、皮膚炎、髄膜炎、血栓性血小板減少性紫斑病、シューグレン症候群、脳炎、ブドウ膜炎、ブドウ膜網膜炎、白血球接着不全症、関節リウマチ、リウマチ熱、ライター症候群、乾癬性関節炎、進行性全身性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、天疱瘡、類天疱瘡、壊死性血管炎、重症筋無力症、多発性硬化症、エリトマトーデス、多発性筋炎、サルコイドーシス、肉芽腫症、血管炎、悪性貧血、ＣＮＳ炎症性疾患、抗原抗体複合体媒介疾患、自己免疫性溶血性貧血、橋本病、グレーヴス病、習慣性自然流産、レイノー症候群、糸球体腎炎、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、セリアック病、エイズの自己免疫性合併症、萎縮性胃炎、強直性脊椎炎及びアジソン病よりなる群から選ばれる、請求項３３に記載の医薬組成物。
前記免疫疾患が、移植拒絶である、請求項３２に記載の医薬組成物。
前記ビタミンＤ_３に関連する症状が、ビタミンＤ_３応答細胞の異常活性によって特徴付けられる疾患である、請求項３０に記載の医薬組成物。
前記疾患が、過剰増殖性皮膚細胞の異常活性を含んでなる、請求項３６に記載の医薬組成物。
前記疾患が、乾癬、基底細胞癌及び角化症から選ばれる、請求項３７に記載の医薬組成物。
前記疾患が、内分泌細胞の異常活性を含んでなる、請求項３６に記載の医薬組成物。
前記内分泌細胞が、副甲状腺細胞であり、そして異常活性が副甲状腺ホルモンのプロセシング又は分泌である、請求項３９に記載の医薬組成物。
前記疾患が、二次性副甲状腺機能亢進症である、請求項４０に記載の医薬組成物。
前記疾患が、骨細胞の異常活性を含んでなる、請求項３６に記載の医薬組成物。
前記疾患が、骨粗鬆症、骨形成異常症、老人性骨粗鬆症、骨軟化症、くる病、嚢胞性線維性骨炎、及び腎性骨形成異常症から選ばれる、請求項４２に記載の医薬組成物。
前記疾患が、肝硬変又は慢性腎疾患である、請求項３６に記載の医薬組成物。
前記疾患が、高血圧症である、請求項３６に記載の医薬組成物。
前記疾患が、良性前立腺肥大症である、請求項３６に記載の医薬組成物。
前記疾患が、腫瘍性疾患である、請求項３６に記載の医薬組成物。
前記腫瘍性疾患が、白血病、リンパ腫、メラノーマ、骨肉腫、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、並びに肺、乳房、消化器及び泌尿生殖器系の悪性腫瘍よりなる群から選ばれる、請求項４７に記載の医薬組成物。
前記疾患が、神経細胞脱落である、請求項３６に記載の医薬組成物。
前記疾患が、アルツハイマー病、ピック病、パーキンソン病、血管疾患、ハンチントン病、及び加齢性記憶障害よりなる群から選ばれる、請求項４９に記載の医薬組成物。
前記疾患が、ビタミンＤ_３応答の平滑筋細胞の異常活性によって特徴付けられる、請求項３６に記載の医薬組成物。
前記疾患が、高血圧誘発血管リモデリング、血管再狭窄及びアテローム性動脈硬化よりなる群から選ばれる過剰増殖性の血管疾患である、請求項５１に記載の医薬組成物。
前記疾患が、ビタミンＤ_３応答平滑筋細胞の異常代謝によって特徴付けられる、請求項３６に記載の医薬組成物。
前記疾患が、動脈性高血圧症である、請求項５３に記載の医薬組成物。
医薬組成物が、膀胱機能障害を治療するためのものである請求項２９に記載の医薬組成物。
前記膀胱機能障害が、過活動膀胱である、請求項５５に記載の医薬組成物。
医薬組成物が、泌尿生殖器疾患を治療するためのものである請求項２９に記載の医薬組成物。
前記疾患が、良性前立腺肥大である、請求項５７に記載の医薬組成物。
医薬組成物が、カルシウム及びリン酸代謝の脱制御を改善するためのものである請求項２９に記載の医薬組成物。
医薬組成物が、細胞における免疫グロブリン様転写物３（ＩＬＴ３）表面分子の発現を調節するためのものである請求項２９に記載の医薬組成物。
医薬組成物が、免疫寛容を導入するためのものである請求項２９に記載の医薬組成物。
医薬組成物が、移植拒絶を阻害するためのものである請求項２９に記載の医薬組成物。
医薬組成物が、抗原提示細胞による免疫抑制活性を調節するためのものである請求項２９に記載の医薬組成物。