CN103232374B - 一种侧链芳环修饰活性维生素d3类似物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种侧链芳环修饰活性维生素d3类似物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种侧链芳环修饰活性维生素D3类似物及其制备方法与应用。化合物具有式1的结构。制备方法是以(1S,3R)-1,3-二(叔丁基二甲基硅氧)-雄甾-5,7-二烯-17-酮（式2）为原料，先将17位羰基经腙转变为烯碘，然后利用根岸偶联反应引入侧链，经脱保护基、光化学反应、加热重排制得侧链芳环修饰活性维生素D3类似物。该化合物具有较强的抗增殖和诱导细胞分化活性，可用于制备抗肿瘤药物以及皮癣等皮肤病药物。

Description

一种侧链芳环修饰活性维生素D3类似物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种侧链芳环修饰活性维生素D3类似物及其制备方法和用途，属于化学技术领域。 
背景技术
1,25-二羟基维生素D3，又称为活性维生素D3或骨化三醇，是维生素D3在体内发挥生理作用的活性形式。活性维生素D3除具有调节钙磷代谢功能外，还是一种重要的细胞周期调节剂，影响细胞的增殖、分化和凋亡。活性维生素D3作用于多种钯组织，生理作用也多种多样，因此活性维生素D3又被称为D激素，广泛用于治疗骨质疏松、甲状旁腺亢进(肾衰)、牛皮癣、癌症以及免疫疾病等。 
由于活性维生素D3的各种生物作用相互交叉，长期使用会造成高血钙、高血钾等不良反应。30多年来，活性维生素D3药物研究主要是通过结构修饰使活性维生素D3的其它生理作用，如诱导白细胞分化、抑制癌细胞增殖等，与血中钙上升作用进行分离，从而减少临床不良反应。目前世界上已有10个活性维生素D3类药物上市，包括第二代的阿法骨化醇、骨化二醇和骨化三醇，第三代的钙泊三醇、帕立骨化醇、他卡西醇、马沙骨化醇等。另外，还有多个活性维生素D3衍生物正处于临床I–III期研究，用于骨质疏松，甲状旁腺亢进（肾衰）、皮癣等皮肤病、癌症以及免疫疾病等，特别是在癌症治疗与预防领域，活性维生素D3类药物研究十分活跃，已有多个活性维生素D3衍生物进入临床或临床前期研究。 
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种侧链芳环修饰活性维生素D3类似物及其制备方法；本发明还提供该化合物的抗增殖、细胞分化诱导活性实验结果及其应用。 
本发明的技术方案如下： 
一、本发明侧链芳环修饰活性维生素D3类似物，是具有式1结构的化合物： 
二、本发明侧链芳环修饰活性维生素D3类似物的制备方法，合成路线如下： 
试剂与条件：（1）80%水合肼，硫酸肼；（2）碘，四甲基胍；（3）正丁基锂，四(三苯基膦)钯，氯化锌；（4）四丁基氟化铵，对甲基苯磺酸；（5）光照，加热。 
本发明侧链芳环修饰活性维生素D3类似物的制备方法，以(1S,3R)-1,3-二(叔丁基二甲基硅氧)-雄甾-5,7-二烯-17-酮（式2）为原料，先将17位羰基转变为腙、烯碘,然后根岸偶联反应引入侧链，最后经脱保护基、光化学反应、加热重排制得侧链芳环修饰活性维生素D3类似物； 
包括如下步骤： 
（1）将(1S,3R)-1,3-二(叔丁基二甲基硅氧)-雄甾-5,7-二烯-17-酮（式2）溶于乙醇中，加入4～10个当量的水合肼、催化量的硫酸肼，室温搅拌反应10–40小时，制得(1S,3R)-1,3-二(叔丁基二甲基硅氧)-雄甾-5,7-二烯-17-腙（式3）； 
（2）将2～4个当量的碘溶于四氢呋喃–乙醚溶液中，加入3～7个当量的四甲基胍，然后逐渐加入式3化合物，冰浴反应1–5小时，制得(1S,3R)-1,3-二(叔丁基二甲基硅氧)-17-碘-雄甾-5,7,16-三烯（式4）； 
（3）将2～10个当量的1-溴-2-[4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基戊基]苯溶于四氢呋喃中，–50℃～–90℃条件下，加入正丁基锂、氯化锌溶液，转移至室温后，加入式4化合物、钯催化剂，反应5–30小时后，分离纯化制得(1S,3R)-1,3-二(叔丁基二甲基硅氧)-17-[2-(4-甲氧基甲氧基-4-甲基戊基)苯基]-雄甾-5,7,16-三烯（式5）； 
（4）将式5化合物溶于四氢呋喃中，加入3～10个当量的四丁基氟化铵，回流反应2–8小时，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯提取后，加入甲醇、对甲基苯磺酸，室温搅拌反应5–20分钟，制得(1S,3R)-17-[3-(4-羟基-4-甲基戊基)苯基]-雄甾-5,7,16-三烯-1,3-二醇（式6）； 
（5）将式6化合物溶于四氢呋喃中，500W高压汞灯照射5–20分钟后，回流反应2–5小时，制得(1S,3R)-17-[2-(4-羟基-4-甲基戊基)苯基]-9,10-开环雄甾-5,7,10(19),16-四烯-1,3-二醇（式1）。 
优选的，步骤（3）所述的钯催化剂选自下列之一或组合：钯/碳、四(三苯基膦)钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯或氯化钯。 
根据本发明优选的，本发明侧链芳环修饰活性维生素D3类似物的制备方法，包括如下步骤： 
（1）将(1S,3R)-1,3-二(叔丁基二甲基硅氧)-雄甾-5,7-二烯-17-酮（式2）溶于乙醇中，加入5个当量的水合肼、催化量的硫酸肼，室温搅拌反应18小时，制得(1S,3R)-1,3-二(叔丁基二甲基硅氧)-雄甾-5,7-二烯-17-腙（式3）； 
（2）将2个当量的碘溶于四氢呋喃–乙醚溶液中，加入5个当量的四甲基胍，然后逐渐加入式3化合物，冰浴反应3小时，制得(1S,3R)-1,3-二(叔丁基二甲基硅氧)-17-碘-雄甾-5,7,16-三烯（式4）； 
（3）将7个当量的1-溴-2-[4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基戊基]苯溶于四氢呋喃中，–78℃条件下，加入正丁基锂、氯化锌溶液，转移至室温后，加入式4化合物、四(三苯基膦)钯，反应18小时后，分离纯化制得(1S,3R)-1,3-二(叔丁基二甲基硅氧)-17-[2-(4-甲氧基甲氧基-4-甲基戊基)苯基]-雄甾-5,7,16-三烯（式5）； 
（4）将式5化合物溶于四氢呋喃中，加入4个当量的四丁基氟化铵，回流反应4小时，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯提取后，加入甲醇、对甲基苯磺酸，室温搅拌反应10分钟，制得(1S,3R)-17-[3-(4-羟基-4-甲基戊基)苯基]-雄甾-5,7,16-三烯-1,3-二醇（式6）； 
（5）将式6化合物溶于四氢呋喃中，500W高压汞灯照射7分钟后，回流反应2小时，制得(1S,3R)-17-[2-(4-羟基-4-甲基戊基)苯基]-9,10-开环雄甾-5,7,10(19),16-四烯-1,3-二醇（式1）。 
三、含有本发明化合物的药物组合物 
一种药物组合物，包含本发明所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。 
四、应用 
本发明所述的化合物用于制备抗肿瘤药物以及皮癣等皮肤病药物。 
下面实验例用于对本发明做进一步说明，但不限于此。人乳腺癌MCF-7细胞（来自于美国模式培养物集存库)；人早幼粒白血病HL60细胞（来自于美国模式培养物集存库)。 
实验例1：抗增殖活性试验： 
（1）实验方法： 
将人乳腺癌MCF-7细胞分别给予不同浓度的式1化合物孵育72小时，按照常规技术用四甲基偶氮唑盐（MTT）比色法分析细胞存活率，得到图1。 
（2）实验结果： 
由图1可见，式1化合物对人乳腺癌细胞的毒性呈剂量依赖性，具有较强的抗增殖能力。 
实验例2：细胞分化诱导试验 
（1）实验方法： 
不同药物处理人早幼粒白血病HL60细胞，48小时后，收集细胞，吉姆萨染色，光学显微镜下观察细胞形态学变化，得到图2。 
（2）实验结果： 
由图2可见，在30、100、300、1000nM浓度下，同维甲酸相比，式1化合物具有较强的诱导HL60细胞分化能力。 
综上，本发明的侧链芳环修饰活性维生素D3类似物是一类结构新颖的活性维生素D3类似物，可以用于制备抗肿瘤以及皮癣等皮肤病药物。 
附图说明
图1是实验例1中人乳腺癌MCF-7细胞给予式1化合物孵育后的存活率图。 
图2是实验例2中式1化合物诱导人早幼粒白血病HL60细胞分化图。 
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。 
实施例1.中间体式3化合物的制备 
将式2化合物0.56克用5毫升乙醇溶解，加入0.22毫升80%水合肼，1毫克硫酸肼，室温搅拌反应18小时，向反应瓶中加入少量冰水，抽滤，得式3化合物0.50克，收率87%，熔点：147～150℃。 
实施例2.中间体式4化合物的制备 
冰浴下，向14毫升四氢呋喃，7毫升乙醚溶液中加入0.50克碘，然后慢慢加入0.65毫升四甲基胍，2小时内向反应瓶中加入溶有0.50克式3化合物的四氢呋喃溶液，然后继续搅拌反应1小时，向反应瓶中加入硫代硫酸钠溶液，乙酸乙酯提取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得式4化合物粗品0.585克。 
实施例3.中间体式5化合物的制备 
将2.07克2-甲基-5-邻溴苯基-2-戊基甲氧基甲基醚溶于23毫升四氢呋喃溶液中，–78℃下向反应瓶中加入2.50毫升正丁基锂溶液（2.3M），搅拌7分钟后，加入15.7毫升氯化锌溶液（0.5M）搅拌10分钟后，移至室温搅拌30–35分钟（溶液1）。将式4化合物粗品0.585g溶于16毫升四氢呋喃中，加入140毫克四(三苯基膦)钯（溶液2），然后将溶液2转移至溶液1中，室温搅拌反应18小时，向反应瓶中加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯提取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析（体积比石油醚：乙酸乙酯=50:1），得式5化合物粗品0.324克。ESI-MS m/z:752.8[M+NH4]+。 
实施例4.中间体式6化合物的制备 
将式5化合物0.324克溶于9毫升四氢呋喃中，加入680毫克四丁基氟化铵，回流反应4小时，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯提取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，向残留物中加入7毫升甲醇，157毫克对甲基苯磺酸，室温搅拌反应10分钟，向反应瓶中加入少量三乙胺，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯提取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析（体积比石油醚：乙酸乙酯=1:3），得式6化合物131毫克，收率31%（3步）。ESI-MSm/z:480.6[M+NH4]+。 
实施例5.目标化合物（式1）的制备 
将式6化合物60毫克溶于150毫升四氢呋喃中，冰浴下超声10分钟，500W高压汞灯照射7分钟，然后加热回流2小时，旋蒸除去溶剂，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=1:3）粗分后，制备液相分离得到式1化合物5毫克，收率8%，HRMS(ESI)m/z calcd for C31H43O3[M+H]+463.3212,found463.2678。 

Claims (5)

1.一种侧链芳环修饰活性维生素D3类似物，是具有式1的化合物，
2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于以(1S,3R)-1,3-二(叔丁基二甲基硅氧)-雄甾-5,7-二烯-17-酮(式2)为原料，先将17位羰基转变为腙、烯碘,然后根岸偶联反应引入侧链，最后经脱保护基、光化学反应、加热重排制得侧链芳环修饰活性维生素D3类似物；
合成路线如下：
试剂与条件：(1)80％水合肼，硫酸肼；(2)碘，四甲基胍；(3)正丁基锂，四(三苯基膦)钯，氯化锌；(4)四丁基氟化铵，对甲基苯磺酸；(5)光照，加热；
包括如下步骤：
(1)将(1S,3R)-1,3-二(叔丁基二甲基硅氧)-雄甾-5,7-二烯-17-酮(式2)溶于乙醇中，加入4～10个当量的水合肼、催化量的硫酸肼，室温搅拌反应10–40小时，制得(1S,3R)-1,3-二(叔丁基二甲基硅氧)-雄甾-5,7-二烯-17-腙(式3)；
(2)将2～4个当量的碘溶于四氢呋喃–乙醚溶液中，加入3～7个当量的四甲基胍，然后逐渐加入式3化合物，冰浴反应1–5小时，制得(1S,3R)-1,3-二(叔丁基二甲基硅氧)-17-碘-雄甾-5,7,16-三烯(式4)；
(3)将2～10个当量的1-溴-2-[4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基戊基]苯溶于四氢呋喃中，–50℃～–90℃条件下，加入正丁基锂、氯化锌溶液，转移至室温后，加入式4化合物、钯催化剂，反应5–30小时后，分离纯化制得(1S,3R)-1,3-二(叔丁基二甲基硅氧)-17-[2-(4-甲氧基甲氧基-4-甲基戊基)苯基]-雄甾-5,7,16-三烯(式5)；
(4)将式5化合物溶于四氢呋喃中，加入3～10个当量的四丁基氟化铵，回流反应2–8小时，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯提取后，加入甲醇、对甲基苯磺酸，室温搅拌反应5–20分钟，制得(1S,3R)-17-[3-(4-羟基-4-甲基戊基)苯基]-雄甾-5,7,16-三烯-1,3-二醇(式6)；
(5)将式6化合物溶于四氢呋喃中，500W高压汞灯照射5–20分钟后，回流反应2–5小时，制得(1S,3R)-17-[2-(4-羟基-4-甲基戊基)苯基]-9,10-开环雄甾-5,7,10(19),16-四烯-1,3-二醇(式1)；
上述步骤(3)所述的钯催化剂选自下列之一或组合：钯/碳、四(三苯基膦)钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯或氯化钯。
3.权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将(1S,3R)-1,3-二(叔丁基二甲基硅氧)-雄甾-5,7-二烯-17-酮(式2)溶于乙醇中，加入5个当量的水合肼、催化量的硫酸肼，室温搅拌反应18小时，制得(1S,3R)-1,3-二(叔丁基二甲基硅氧)-雄甾-5,7-二烯-17-腙(式3)；
(2)将2个当量的碘溶于四氢呋喃–乙醚溶液中，加入5个当量的四甲基胍，然后逐渐加入式3化合物，冰浴反应3小时，制得(1S,3R)-1,3-二(叔丁基二甲基硅氧)-17-碘-雄甾-5,7,16-三烯(式4)；
(3)将7个当量的1-溴-2-[4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基戊基]苯溶于四氢呋喃中，–78℃条件下，加入正丁基锂、氯化锌溶液，转移至室温后，加入式4化合物、四(三苯基膦)钯，反应18小时后，分离纯化制得(1S,3R)-1,3-二(叔丁基二甲基硅氧)-17-[2-(4-甲氧基甲氧基-4-甲基戊基)苯基]-雄甾-5,7,16-三烯(式5)；
(4)将式5化合物溶于四氢呋喃中，加入4个当量的四丁基氟化铵，回流反应4小时，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯提取后，加入甲醇、对甲基苯磺酸，室温搅拌反应10分钟，制得(1S,3R)-17-[3-(4-羟基-4-甲基戊基)苯基]-雄甾-5,7,16-三烯-1,3-二醇(式6)；
(5)将式6化合物溶于四氢呋喃中，500W高压汞灯照射7分钟后，回流反应2小时，制得(1S,3R)-17-[2-(4-羟基-4-甲基戊基)苯基]-9,10-开环雄甾-5,7,10(19),16-四烯-1,3-二醇(式1)。
4.权利要求1所述化合物在制备抗肿瘤药物以及皮癣皮肤病药物中的应用。
5.一种抗肿瘤药物或皮癣皮肤病药物组合物包括权利要求1所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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