PT97256A - Processo para a preparacao de derivados de 24-oxa na serie da vitamina d e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
1 ϋ
I
Descrição referente à patente de invenção de SCHERING AKTIENGE-SELLSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em Berlim e Bergkamen (endereço postal: 170— -178 Mullerstrasse, Merlim 65), República Federal Alemã, (inventores: Dr. Gunter Neef, Dr. Ge-rald Kirsch, Dr. Andreas Stein-meyer, Katica Schwarz, Dr. Mat-thias Brãutigam, Dr. Ruth Thie-roff-Ekerdt e Petra Rach, residentes na República Federal Alemã) , para "PROCESSO PARA A PRE-PARAÇSO DE DERIVADOS EM 24-0XA NA SÉRIE DA VITAMINA D E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM".
Descrição i na
A presente invenção refere-se a derivados em 24-oxa série da vitamina D, de fórmula geral I
1 na qual R** , R2 e R^ Independentemente uns dos outros representam um áto mo de hidrogénio ou um grupo acilo com 1 a 9 átomos de carbono, r3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, R^ representa, cada um um átomo de hidrogénio ou representam cada um um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, a um processo para a sua preparação, a composições farmacêuticas que contêm estes compostos, bem como à sua utilização para a preparação de medicamentos.
Os grupos acilo com 1 a 9 átomos de carbono possíveis para os radicais R^ , R2 e R^ são derivados especialmente de áci^ dos carboxílicos saturados ou também do ácido benzoico. Outros radicais acilo R** , R2, R^ apropriados compreendem aqueles que são cíclicos, acíclicos, carbocíclicos ou heterocíclicos - todos eventualmente também saturados. Os radicais preferidos derivam de ácidos alcanocarboxílicos com 1 a 9 átomos de carbono, especialmente 2 a 5 átomos, tais como por exemplo acetilo, pro-pionilo e butirilo.
Quanto aos grupos alquilo R^ e r\ que podem ser de cadeia linear ou ramificada, interessam em primeiro lugar os grupos metilo, etilo, propilo e para R^ adicionalmente o grupo isopropilo, e para R^ adicionalmente o grupo n-butilo. R^ e R1* podem ser iguais ou diferentes entre si. São especialmente preferidos de acordo com a presente invenção os seguintes compostos: 1b(,25-dihidroxi-24-oxa-24-homo-colecalciferol, 1o(,25-dihidroxi-26,27-dimetil-24-oxa-24-homo-colecalciferol, 26,27-dietil-1*K,25-dihidroxi-24-oxa-24-homo-colecalciferol, 10(,25-dihidroxi-24-oxa-26,27-di-n-propil-24-homo-colecalciferol 1®(í,26-dihidroxi-24-oxa-colecalciferol, 1o(,26-dihidroxi-27-metil-24-oxa-colecalciferol.
As vitaminas ΐ>2 e D3 naturais (ver fórmula geral A) . são por si sós biologicamente inactivas e só são transformadas nos seus metabolitos biologicamente activos depois de hidroxi- 2 - - ι ,Λ lação na posição 25 no fígado, ou na posição 1 nos rins. A ac-ção das vitaminas D2 e D3 consiste na estabilização do nível de Ca++ do plasma e de fosfato do plasma; opbem-se a uma redução do nível de Ca++ do plasma - - ι ,Λ
(A)
Ergocalciferol: Ra=Rb=H, R^CH^, Vitamina D2 dupla ligação C-22/23
Colecalciferol: Ra=Rb=Rc=H Vitamina D^ 25-Hidroxicolecalciferol: Ra=Rc=H, Rb=OH 1q-Hidroxicolecalciferol: Ra=0H, Rb=Rc=H 1o(,25-dihidroxicolecalciferol: Ra=R^=OH, RC=H Calcitriol
Além da sua pronunciada acção sobre o metabolismo do cálcio e de fosfatos, as vitaminas D2 e e os seus derivados sintéticos possuem também acção inibidora de proliferação e de diferenciação de células (H.F. De Luca, The Metabolism and Function of Vitamin D in Biochemistry of Steroid Hormones, Ed. H.L.J. Makin, 2nd Edition, Blackwell Scientific Publications 1984, pag. 71-116). No caso da utilização de vitamina D pode todavia ocorrer uma dose excessiva (hipercalcémia).
Além dos compostos de acordo com a invenção existe já uma série de derivados em oxa na série da vitamina D. Estão descritos os análogos em 20-oxa, 22-oxa e 23-oxa do calcitriol (23-0xa: US-Patent 4 772 433, Inventor R. hesse, 1988; 22-0xa: E. Murayama et al., Chem. Pharm. Buli. 34,4410, 1987; 20-0xa: J. Abe et ai., FEBS lett. 222, 58, 1987). Um análogo em 24-oxa - 3 - do alcitriol é quimicamente instável visto que, de acordo com a sua natureza, se decomporia imediatamente em meio aquoso como um hemi-acetal de cadeia aberta.
Tal como DeLuca et al (Proc. Natl. Acad. Sei. USA 84, 2610, 1987) puderam demonstrar, os derivados em 24-homo do cal-citriol também possuem ainda uma alta afinidade para o receptor de calcitriol.
Uma parte dos compostos de acordo com a invenção que têm que ser classificados como análogos em 24-oxa-24-homo do calcitriol, representam pois uma nova combinação de caracterís-ticas estruturais conhecidas de eficácia crescente.
Descobriu-se agora que os derivados de vitamina D em 24-oxa de acordo com a invenção, de fórmula geral I, se distinguem por uma alta afinidade para o receptor de calcitriol e também que, em dose elevada, não causam qualquer subida do nível do cálcio no plasma. As propriedades inibidoras de proliferação do calcitriol permanecem todavia inalteradas (dissociação). A actividade de vitamina D dos compostos de acordo com a invenção é determinada por meio do teste do receptor de calcitriol. Realiza-se este teste com utilização de uma proteína receptora específica do intestino de galinhas raquíticas. A proteína de ligação contendo o receptor é incubada com ^H-cal-citriol (0,5 ng/ml) num volume de reacção de 0,575 ml na presença e na ausência da substância de ensaio, durante 1 hora, num tubo de ensaio. Para a separação do calcitriol livre e ligado ao receptor realiza-se uma absorção com carvão activado--dextrano. Para o efeito adicionam-se a cada tubo de ensaio 200 μΐ de uma suspensão de carvão activado-dextrano e procede--se à incubação durante 30 minutos a 22°C. Em seguida as amostras são centrifugadas a 1500 x g durante 10 minutos a 4°C. 0 sobrenadante é decantado e depois de cerca de 1 hora de equilíbrio em Atom-Light mede-se num contador }3.
As curvas de competição obtidas com diversas concentrações da substância de ensaio, bem como da substância de referência (calcitriol não marcado) a uma concentração constante - 4 -
da substância de referência base (^H-calcitriol) são comparadas entre si e determina-se um factor de competição (KF). Este é definido como o cociente das concentrações de cada uma das substâncias de ensaio e da substância de referência que são necessárias para 50$ de competição:
Concentração da substância de ensaio a 50$ de competição KF --
Concentração da substância de referência a 50$ de competição
De harmonia com este ensaio o 1o<,25-dihidroxi-26,27-dimetil-24-oxa-24-homo-colecalciferol possui um valor KF de 3 e o 1o(,25-dihidroxi-24-oxa-24-homo-cole calciferol possui um valor KF de 7.
Devido ao reduzido risco de hipercalciémia as substâncias de acordo com a invenção prestam-se de forma especial para a preparação de medicamentos para o tratamento de doenças que são caracterizadas por uma hiperproliferação, por exemplo doenças hiperproliferativas da pele (psoríase) e tumores malignos (leucemia, carcinoma do colo, carcinoma da mama). Numa forma de realização da invenção particularmente preferida antes do tratamento no órgão visado pesquisam-se os receptores de calcitriol. A presente invenção refere-se pois também a composições farmacêuticas que contêm pelo menos um composto de harmonia com a fórmula geral I, conjuntamente com uma substância veicular farmaceuticamente aceitável.
Os compostos podem ser formulados como soluções em dissolventes farmaceuticamente aceitáveis, ou como emulsões, suspensões ou dispersões em dissolventes ou substâncias veiculares farmaceuticamente apropriadas, ou como pílulas, comprimidos ou cápsulas que contêm as substâncias veiculares sólidas conhecidas por si. Para uma aplicação tópica os compostos são vantajosamente formulados na forma de cremes ou pomadas, ou numa forma de composição semelhante apropriada para utilização tópica. Cada uma destas formulações mencionadas pode ainda con- 5
ter também outras substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicas, como por exemplo estabilizadores, an-tioxidantes, aglutinantes, corantes, emulsionantes ou correcto-res de paladar. Os compostos são vantajosamente administrados por injecção ou por infusão intravenosa de soluções esterilizadas apropriadas, ou na forma de composições orais através do canal digestivo, ou topicamente na forma de cremes, pomadas, loções ou de emplastros transcutâneos apropriados, como é descrito na Especificação EP-A-0 387 077. A dose diária é de 0,1 μg/paciente/dia - 1000 μg/paciente/dia, de preferência 1,0 μg/paciente/dia - 500 pg/paciente/dia.
Os compostos de acordo com a invenção são em geral administrados analogamente à administração do composto conhecido "calcipotriol" para o tratamento da psoríase.
Além disso a invenção refere-se à utilização dos compostos de fórmula I para a preparação de medicamentos.
A preparação dos derivados em 24-oxa da vitamina D, de fórmula I, é realizada de harmonia com a invenção transfor-mando-se um composto de fórmula geral II
na qual - 6 - (II),
> R1' e R2’ representam grupos de bloqueio de hidroxi, assim como R^ e R^ têm os significados indicados na fórmula i, por dissociação destes grupos de bloqueio de hidroxi nos compostos de trihidroxi livre (composto de fórmula geral I na qual r1=r2_r5. =H) e eventualmente transformando-se este por esterificação parcial ou total dos grupos hidroxi livres, no correspondente composto de acilo (composto de fórmula geral I na qual R^ e/ou 2 k R e/ou R-' representam um grupo acilo com 1 a 9 átomos de carbono).
Como grupos de bloqueio de hidroxi RV* e r2’ interessam principalmente grupos sililo terciários, por exemplo o grupo trimetilsililo ou o grupo t-butil-dimetilsililo. A sua dissociação é obtida por exemplo com utilização de fluoreto de te-tra-n-butil-amónio.
Depois da dissociação dos grupos de bloqueio os grupos hidroxi livres podem eventualmente ser esterifiçados. A esterificação dos diversos grupos hidroxi livres pode ser realizada de acordo com processos correntes, total ou parcialmente, com os correspondentes halogenetos de ácidos carboxílicos (ha-logeneto = cloreto e brometo) ou com anidridos de ácidos carboxílicos .
Também é possível esterificar um grupo 25-hidroxi terciário mesmo antes da dissociação do grupo de bloqueio ou antes da fotoisomerização.
Como produtos de partida para a preparação dos compostos de partida de fórmula geral II utilizáveis de acordo com a invenção servem álcoois de fórmula geral III - 7 - ι
(III), na qual R** ' e R^' têm os significados já indicados. 0 1S,3R-bis-(t-butildimetilsililoxi)-24-nor-9,10-se-cocola-5E,7E,10(19)-trieno-23-ol pode ser preparado por exemplo de acordo com a Patente Americana 4 512 925 (inventor: DeLuca et al, 1985).
Por reacção de um composto de fórmula geral III oom bromoacetato de t-butilo, num sistema bifásico tolueno/soda cáustica a 25% na presença de um catalisador de transferência de fase (no âmbito da presente invenção utiliza-se o hidrogeno^ sulfato ou o fluoreto de tetra-n-butil-amónio) obtêm-se com elevado rendimento os ésteres de fórmula IV
- 8 -
Se se pretenderem compostos finais de fórmula geral I nos quais R3 representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, procede-se então primeiro à alquilação do composto intermédio IV na presença de uma base forte, como nomeadamente diisopropilamida de lítio num dissolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, com um halogeneto de alquilo de fórmula geral R^Hal (R^ representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e Hal significa bromo ou iodo) no grupo metileno adjacente ao grupo carbonilo.
Os compostos assim obtidos de fórmula geral V
são em geral obtidos como misturas de diastereomeros e são utilizados nas reacções seguintes sem separação.
Este composto intermédio IV pode ser transformado com reagentes de Grignard de fórmula geral R^MgX (R^ representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, X representa cloro, bromo e iodo) num excesso de 2 a 10 equivalentes molares, num produto intermédio de fórmula geral VI - 9 -
A redução dos grupos éster nos compostos de fórmula IY ou de fórmula V conduz aos compostos de fórmula geral VII
-OH (VII), na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de ca-deia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono e R e O t * R tem os significados ja indicados.
De acordo com processos convencionais da química da vitamina D, por radiação com luz ultravioleta na presença de um chamado "sensibilizador de tripleto" (no âmbito da presente invenção utiliza-se para este efeito o antraceno) transformam-se em seguida os compostos de fórmulas gerais VI e VII nos compostos de fórmula geral II. Por dissociação da ligação pi da dupla ligação 5,6, rotação do anel A de 180° em torno da ligação sim- 10
pies 5,6 e reestabelecimento da dupla ligação 5,6, inverte-se a estereoisomeria na dupla ligação 5,6. 0 passo final para a síntese dos compostos de partida de fórmula geral II I a reacção do álcool de fórmula II com bromoacetato de t-butilo nas condições de transferência de fase. É do conhecimento dos especialistas que as reacções correspondentes com bromoacetato de metilo ou etilo evoluem de fórma particularmente insatisfatória porque essencialmente permitem apenas a transesterificação e não a formação do produto de ete-rificação pretendido. É ainda surpreendente o facto de o éster t-butílico de fórmula IV poder ser submetido a reacção com reagentes de Grignard alquilados sem qualquer problema, se bem que o impedimento estereoquímico devido ao grupo t-butilo fizesse esperar uma reactividade substancialmente reduzida.
Os exemplos seguintes servem para uma melhor elucidação da invenção: EXEMPLO 1 1 <s(, 25-dihidroxi-26,27-dimetil-24-oxa-24-homo-coleealeiferol a) Uma solução de 1S,3R-bis-(t-butildimetilsililoxi)-24-nor--9,10-secocola-5E,7E,10(19)-trieno-23-ol em 14 ml de tolueno, após a adição de 1,49 ml de bromoacetato de t-butilo e 5,5 ml de soda cáustica a 25% e 26,6 mg hidrogenossulfato de tetra-n--butilamónio, é agitada 24 horas à temperatura ambiente. Em seguida adicionam-se-lhe de novo 30 mg do sal de tetrabutilamónio e agita-se por mais 24 horas a 25°C. Para o isolamento do composto dilui-se com éter dietílico, lava-se com água e solução saturada de cloreto de sódio, seca-se a fase meter com sulfato de sódio e concentra-se. 0 produto bruto é cromatografado através de 160 g de sílica-gel com hexano/acetato de etilo (0 a 5%) em gradiente. Obtêm-se 1,15 g de 1S ,3R-bis-(t-butildimetilsili-loxi)-25-(t-butilcarboniloxi)-24-oxa-26,27-dinor-9,10-secoco-' lesta-5E,7E,10(19)-trieno como um óleo incolor. j 11
~ b) A partir de 297 mg de magnésio (aparas) e de 0,91 ml de bromoetano em 7 ml de tetrahidrofurano prepara-se brometo de etilmagnésio de forma convencional e adiciona-se-lhe gota a gota, à temperatura ambiente, uma solução de 750 mg do oxa-és-ter obtido em a) em 10 ml de tetrahidrofurano absoluto. Depois da adição agita-se 1,5 horas a 25°C, verte-se em água e extrai--se com acetato de etilo. A cromatografia do produto bruto por sílica-gel com hexano/acetato de etilo produz 520 mg de 1S,3R--bis-(t-butildimetilsililoxi)-26,27-dimetil-24-oxa-24-homo--9,10-secocolesta-5E,7E,10(19)-trieno-25-ol como um óleo incolor . 1H-NMR (CDC13): 5=0,54 ppm(s,3H,H-18); 3.37(AB-qu.,J=10,5Hz, 2H,0CH2); 3,48 (m,2H,CH20); 4,22(m,1H,H-3); 4,53(m,1H,H-1); 4,93 e 4,98 (m, cada um 1H,H-19); 5,82 e 6,46 (d,J=11HZ, cada um 1Η,H-6,H-7). c) Uma solução de 500 mg do produto obtido em b) em 90 ml de tolueno, depois da adição de 88 mg de entraceno e de 0,05 ml de trietilamina, é exposta 18 minutos à temperatura ambiente num aparelho de imersão (vidro pirex), à radiação de uma lâmpada de vapor de mercúrio de alta pressão (heraeus TQ 150). Depois da concentração da solução reactiva o resíduo é cromato-grafado através de sílica-gel com hexano/acetato de etilo. Obtêm-se 490 mg de 1S,3R-bis-(t-butildimetil-sililoxi)-26,27--dimetil-24-oxa-homo-9,10-secocolesta-5Z,7E,10(19)-trieno-25-ol como um óleo incolor. d) Uma solução de 480 mg do produto preparado em c) em 15 ml de tetrahidrofurano é agitada, após adição de 3 ml de uma solução 1 molar de fluoreto de tetra-n-butilamónio em tetrahidrofurano, durante 60 minutos a 50°C. Depois do arrefecimento dilui--se com acetato de etilo, lava-se com solução de hidrogenocar-bonato de sódio e com água, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se. A cromatografia do produto bruto por sílica-gel com hexano/acetato de etilo produz 200 mg de 1b(,25-dihidroxi-26,27--dimetil-24-oxa-24-homo-colecalciferol como um sólido amorfo. I 1H-NMR(CDC13): S=0,55 ppm(s,3H,H-18); 0,87(t,J=7Hz,CH2CÇ; 12
0,94(d,J=7Hz,3H,H-21); 1,50(m,CH2CH3); 3,26(AB-qu.,J=10,5Hz,2H, CH20); 338(m,2H,CH20)j 4,22(m, 1H,H-3); 4,43(m,1H,H-1); 5,00 e 5,32(m, cada um 1H,H-19); 6.02 e 6,38(d,J=11Hz, cada um 1H, H-6 H-7). EXEMPLO 2 1«,25-dihidroxi-24-oxa-24-homo-colecalciferol A preparação do composto de título é realizada por analogia com o processo descrito no exemplo 1. No passo 1b) do processo substitui-se simplesmente o brometo de etilmagnésio por brometo de metilmagnésio (solução 1,5 molar em THF/tolueno), Obtêm-se o composto de título na forma de um óleo incolor. 1H-NMR(CDC13): o<=0,53 ppm(s ,3H,H-18); 0,95 (d, J=7Hz, 3H ,H-21); 1,20(s,6H,H-26,H-27); 3,23(AB-qu., J=10,5Hz,2H,CH20); 3,50(m, 2H,CH20); 4f23(m,1H,H-3)j 4,43(m, 1H,H-1)j 5,00 e 5,32(m,'cada um 1H,H-19); 6,02 e 6,38 (d,J=11Hz, cada um 1H,H-6,H-7). EXEMPLO 3 1 oí, 26-dihidroxi-24-oxa-eolecalciferol a) Uma solução de 0,6 ml de diisopropilamina em 6 ml de tetra-hidrofurano é misturada gota a gota a 0°C com 2,54 ml de uma solução 1,6 molar de n-butil-lítio em hexano. Agita-se 15 minutos a 0°C, depois arrefece-se a -70°C e adiciona-se gota a gota uma solução de 1,00 g de 1S,3R-bis-(t-butildimetilsililoxi)-25--(t-butilcarboniloxi)-24-oxa-26,27-dinor-9, 10-secocolesta--5E,7E,10(19)-trieno (ver exemplo 1a) em 15 ml de tetrahidrofu-rano. Depois da adição agita-se 60 minutos a -70°C e adicionam--se depois gota a gota 0,36 ml de iodometano. A solução reacti-va é agitada 30 minutos a -70°C e mais 30 minutos à temperatura ambiente, é vertida em água e I extraída com acetato de etilo. A cromatografia do produto bruto por sílica-gel com hexano/aee-• tato de etilo produz 730 mg de 1S,3R-bis-(t-butildimetilsililo-. xi)-25-(t-butilcarboniloxi)-24-oxa-27-nor-9,10-secocolesta- 13
C-25. b) 0 produto obtido em a) (730 mg) é fotoisomerizado nas condições do exemplo 1c) em 100 ml de tolueno, 140 mg de antraceno e 0,05 ml de trietilamina. Obtêm-se 610 mg de 1S,3R-bis-(t-bu-tildimetilsililoxi)-25-(t-butilcarboniloxi)-24-oxa-27-nor-9,10--secocolesta-5Z,7E,10(19)-trieno na forma de um óleo incolor. c) 380 mg da mistura de epímeros obtida em b) são dissolvidos em 10 ml de tetrahidrofurano e a 5°C adicionam-se gota a gota a uma suspensão de 65 mg de aluminohidreto de lítio em 10 ml de tetrahidrofurano. Agita-se 45 minutos a 5°C, decompõe-se em seguida o excesso do redutor por adição cuidadosa de tetrahidro-furano aquoso, filtra-se e concentra-se 0 filtrado. 0 produto bruto assim obtido 1S,3R-bis-(t-butildimetilsililoxi)-24-oxa--9,10-secocolesta-5Z,7E,10(19)-trieno-26-ol é submetido à eliminação de sililo nas condições do exemplo 1d) com fluoreto de tetra-n-butilamónio. Depois da purificação cromatográfica obtêm-se 110 mg de 1 ,26-dihidroxi-24-oxa-colecalciferol como uma mistura oleosa dos epímeros de C-25 na proporção aproximada de 1:1. 1H-NMR(CDC13): 8=0,54 ppm(s,3H,H-18); 0,96(d,J=7Hz,3H,H-21)5 1 ,10(2d,J=6Hz,3H,H-27); 4,22(m,1H,H-3); 4,42(m,1H,H-1)5 5,00 e 5,32(s, cada um 1Η,H—19); 6,00 e 6,38(d,J=11Hz, cada um 1H,H-6, H-7). 14 -
Claims (1)
- # V < # V <REIVINDICAÇÕES _ ia Processo para a preparação de derivados em 24-oxa na série da vitamina D, de fórmula geral Ina qual R1 , R2 e R^ independentemente uns dos outros representam um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo com 1 a 9 átomos de carbono, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, R1* representa cada um um átomo de hidrogénio ou representam cada um um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, caracterizado por se transformar um composto de fórmula geral II 15na qual 1 f p I R1 e R'1 representam grupos de bloqueio de hidroxi, assim como - h R^ e R têm os significados indicados na fórmula I, por dissociação destes grupos de bloqueio de hidroxi nos compostos de trihidroxi livre (composto de fórmula geral I na qual R1=R2=R^=H) e eventualmente por se transformar este por esterificação parcial ou total dos grupos hidroxi livres, no correspondente composto de acilo (composto de fórmula geral I na qual R^ e/ou R^ e/ou R^ representam um grupo acilo com 1 a 9 átomos de carbono). - 2i - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por se obterem compostos nos quais R^, R^ e R^ representam átomos de hidrogénio. - 31 - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por se obterem compostos nos quais R^ representa um átomo de hidrogénio. - 16 - 1Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por se obterem compostos nos quais r3 representa um grupo metilo, etilo, propilo ou isopropilo. - 5§ _ Processo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado por se obterem compostos nos quais R^ representa cada um um grupo metilo, etilo, propilo ou butilo.Processo de acordo com as reivindicações anteriores , caraoterizado por se obterem nomeadamente os compostos 1ctf,25-dihidroxi-24-oxa-24-homo-colecalciferol, 1«(,25-dihidroxi-26,27-dimetil-24-oxa-24-homo-colecalciferol, 26,27-dietil-1o(',25-dihidroxi-2It-oxa-24-homo-colecalciferol, lo^,25-dihidroxi-24-oxa-26,27-di-n-propil-24-homo-colecalciferol, 1o(,26-dihidroxi-24-oxa-colecalciferol, 1o(, 26-dihidroxi-27-metil-24-oxa-colecalciferol. _ 7a _Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caraoterizado por se incorporar como ingrediente activo pelo menos um composto de fórmula I, quando preparado por um processo de acordo com as reivindicações 1 a 6, em combinação com substancias veiculares e substâncias auxiliares ga-lénicas correntes, numa quantidade que permita administrar a um paciente e por dia 0,1 pg a 1 mg da substância activa. A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 6 de Abril de 1990, sob o n2. P 40 11 682.4.- 17 -18 -
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