HUT62560A - Process for producing 24-oxa derivatives belonging to vitamin d series and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents
Process for producing 24-oxa derivatives belonging to vitamin d series and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HUT62560A HUT62560A HU923157A HUP9203157A HUT62560A HU T62560 A HUT62560 A HU T62560A HU 923157 A HU923157 A HU 923157A HU P9203157 A HUP9203157 A HU P9203157A HU T62560 A HUT62560 A HU T62560A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- oxa
- formula
- hydrogen
- dihydroxy
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A jelen találmány a D-vitaminsorba tartozó (I) általános képletű 24-oxa-származékokra, ahol a képletben
5
R , R és R egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-9 szénatomos alkilcsoport,
R hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport és mindegyik R4 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, ezen vegyületek előállítási eljárására, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek gyógyászati készítmény előállítására való al12 5 kalmazására vonatkozik. Az R , R és R helyettesítők esetében az 1-9 szénatomos acilcsoportok különösen telített karbonsavakból vagy benzoesavból származtathatók. Az R , R és c
R jelentését képező más megfelelő csoportok lehetnek gyűrűsek, nyíltláncúak, karbociklusosak vagy heterogyürüsek, és ezek mindegyike adott esetben telítetlen is lehet. Az előnyős csoportok az 1-9, különösen a 2-5 szénatomos alkánkarbonsavakból vezethetők le, ilyenek például az acetil-, propionil- vagy butirilcsoport.
Az R3 és R4 jelentésében az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak, itt elsősorban a metil-, etil-, propilcsoport, R3 esetében ezenkívül az izopropilcsoport és R4 esetében még a n-butil-csoport jöhet számításba. R3 és R4 jelentése azonos és különböző lehet.
A jelen találmány szerinti különösen előnyös vegyületek a következők:
la, 25-dihidroxi-24-oxa-24-homo-kolekalciferői, la, 25-dihidroxi-26,27-dimetil-24-oxa-24-homokolekalciferol,
26,27-dietil-la,25-dihidroxi-24-oxa-24-homokolekalciferői, la,25-dihidroxi-24-oxa-26,27-di(n-propil)-24homokolekalciferői, la,26-dihidroxi-2 4-oxa-kolekalciferői, la,16-dihidroxi-27-metil-24-oxa-kolekalciferői.
A természetes D2 és D3 vitamin (ld. az A általános képletet) biológiailag hatástalan, és e vegyületek csak a májban a 25-helyzetben és a vesében az 1-helyzetben történő hidroxilezés után alakulnak át biológiailag hatásos metabolitjaikká. A D2 és vitaminok hatása abban áll, hogy a plazma-Ca++-tükröt és a plazma-foszfát-tükröt stabilizálják; a plazma-Ca++-tükör csökkenése ellen hatnak.
Az (A) általános képlettel a következő vegyületek jellemezhetők :
Ergokalciferői: Ra = = H, Rc - CH^ vitamin D2 kettős kötés C-22/23
Kolekalciferői: Ra = = Rc = H vitamin
25-Hidroxi-kolekalciferői: Ra = Rc = H, = OH la-Hidroxi-kolekalcif erői: Ra = OH, R^* = Rc = H la,25-Dihidroxi-kolekalciferői: Ra = Rb = OH, Rc = H,
Kalcitriol.
A kalcium- és foszfátcserére gyakorolt kifejezett hatáson kívül az D2 és vitaminok és szintetikus származékaik • · burjánzást gátló és sejtdifferenciáló hatást is kifejtenek (H.F. De Luca, The Metabollsm and Function of Vitamin D in Biochemistry of Steroid Hormones, Hrsg, H.L.J.Makin, 2nd Edition, Blackwell Scientific Publications 1984, 71-116) . A D-vitamin alkalmazásánál azonban túladagolási jelenségek is felléphetnek (hiperkalcémia).
A találmány szerinti vegyületek mellett már számos oxaszármazék ismert a D-vitamin-sorban. A kalcitriol 20-oxa[J. Abe és munkatársai, FEBS Lett. 222, 58, (1987)], 22-oxa[E. Murayama és munkatársai, Chem. Pharm. Bull. 3.4, 4410 (1987)] és 23-oxa-analógjait (R.Hesse, 4 772 433 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 1988) már leírták. A kalcitriol 24-oxa-analógja kémiailag nem képzelhető el, mivel nyíltláncú félacetálként viselkedve vizes közbegben azonnal elbomlana.
Mint azt De Luca és munkatársai [Proc. Natl. Acad.Sci. USA 84 , 2610 (1987) ki tudták mutatni, a kalcitriol 24-homoszármazéka is még nagy affinitást mutat a kalcitriolreceptorral szemben.
A találmány szerinti vegyületek közül azok, amelyek a kalcitriol 24-oxa-24-homo-analógjai közé sorolhatók, az ismert hatásnövelö szerkezeti részeket egy új kombinációban tartalmazzák.
Azt találtuk, hogy a találmány szerinti, (I) általános képletű 24-oxa-vitamin-D-származékok a kalcitriol-receptorral szemben nagy affinitást mutatnak, és még nagy dózisban sem fejtenek ki a plazmában a kalciumtükörre növelő hatást.
ff ······
- 5 A kalcitriol burjánzást gátló tulajdonságait azonban változatlan mértékben megtartják (disszociáció).
A találmány szerinti vegyületek D-vitamin hatását kalcitriol-receptor-vizsgálat segítségével határozzuk meg. Ehhez angolkóros tyúk beléből származó specifikus receptorfehérjét használunk. A receptortartalmú kötőfehérjét 0,5 ng/ml ^H-kalcitriollal 0,575 ml reakciótérfogatban a vizsgálandó anyag távollétében és jelenlétében egy órán át kémcsőben inkubáljuk. A szabad és a receptorhoz kötődött kalcitriol elválasztására csontszenes-dextrános abszorpciót használunk. 200 mikroliter csontszén-dextrán szuszpenziót adunk minden kémcsőben levő mintához, és 22°C-on 30 percig inkubáljuk. Végül a mintát 1500 x g-n és 4°C-on 10 percig centrifugáljuk. A felülúszót dekantáljuk, és kb. 1 órán át atomfényben hagyjuk, hogy az egyensúly beálljon, majd az aktivitást egy β-számlálóban mérjük.
A vizsgálandó anyag különböző koncentrációival valamint az összehasonlító anyagként használt nem jelzett kalcitriol-
3 lal a H-jelzett referencia anyag ( H-kalcitriol) kiszorítására kapott kompetíciós görbéket egymással összehasonlítjuk és egy kompetíciós faktort kapunk. Ezt a mindenkori vizsgálandó anyag és a referencia anyag azon koncentrációjának hányadosaként határozzuk meg, amely 50 %-os kompeticióhoz szükséges:
a vizsgálandó anyag koncentrációja 50 %-os kompeticiónál KF = --------------------------:---------------------------------------------------------------------------------a referencia anyag koncentrációja 50 %-os kompeticiónál • · a • ·
Eszerint az la,25-dihidroxi-26,27-dimetil-24-oxa-24-homo-kolekalciferői KF-értéke 3, és az la,25-dihidroxi-24-oxa-24-homo-kolekalciferői KF-értéke 7.
Az erősen csökkentett hiperkalcémia-veszély miatt a találmány szerinti vegyületek különösen alkalmasak olyan megbetegedések kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására, amelyeket túlburjánzás jellemez, ilyen például a bőr túlburjánzásos megbetegedése (a pszoriázis) és a rosszindulatú daganatok (fehérvérűség, vastagbélrák, emlőrák) . A találmány egy különösen előnyös megvalósítási módjánál a kezelés előtt a célszervben a kalcitriol-receptorokat kimutatjuk.
A jelen találmány kiterjed azokra a gyógyászati készítményekre is, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet győgyászatilag elfogadható hordozóval együtt tartalmaznak.
A vegyületekböl készíthetünk győgyászatilag elfogadható oldószerekkel oldatot vagy alkalmas gyógyszerészeti oldószerekkel vagy hordozókkal emulziót, szuszpenziót vagy diszperziót vagy pirulákat, tablettákat vagy kapszulákat, amelyek önmagában ismert szilárd hordozóanyagokat tartalmaznak. A helyi alkalmazáshoz a vegyületeket előnyösen krémekké vagy kenőcsökké vagy valamilyen hasonló, topíkális alkalmazásra megfelelő formájú készítménnyé dolgozzuk fel. Mindegyik formált alak tartalmazhat további győgyászatilag elviselhető és nem-toxikus segédanyagokat, mint amilyenek a stabilizátorok, antioxidánsok, kötőanyagok, színezőanyagok, emulgeáto rok vagy ízjavítók. A vegyületeket előnyösen injekció vagy intrvénás infúzió céljára megfelelő steril oldatok formájában, vagy orálisan, a tápanyagcsatornán keresztül vagy helyileg krémek, kenőcsök, tejek vagy megfelelő transzdermális tapaszok formájában alkalmazzuk, mint ahogy azt az EP-A-0387 077 számú szabadalmi irat ismerteti.
A napi dózis 0,1 ^g/beteg/nap és 1000 ^g/beteg/nap között van, előnyösen 1,0 /zg/beteg/nap - 500 ^ug/beteg/nap.
A találmány szerinti vegyületeket általában úgy adagoljuk, mint az ismert Kalcipotriol-t a pszoriázis kezelésére.
A fentieken kívül a találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati készítmény előállítására való alkalmazására is.
Az (I) általános képletű 24-oxa-D-vitamin-származékot a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületböl, amelyben R ' és R ' hidroxi-védöcsoport, R3 és R4 pedig az (I) általános képletre megadott jelentésű, a hidroxi-védőcsoportokat lehasítjuk, így szabad trihidroxi-vegyületet, azaz olyan (I) általános képletű ve12 5 gyületet kapunk, amelyben R , R és R hidrogénatom, és kívánt esetben ezt a vegyületet a szabad hidroxicsoportok részleges vagy teljes észterezésével a megfelelő acilvegyületekké, azaz olyan (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk, amelyekben R és/vagy R 1-9 szénatomos acilcsoport.
2
R ' és R ' hidroxi-védőcsoportokként elsősorban tercier szililcsoportok, például trimetil-szilil- vagy a tere.butil-dimetil-szilil-csoport jön számításba. Ezek le« · · • · · · · · • · · · · · ’ · « ··
- 8 hasítása például tetra (n-butil)-ammónium-fluorid segítségével történhet.
A védőcsoport lehasítása után a szabad hidroxicsoportokat kívánt esetben észteresíthetjük. A különböző szabad hidroxicsoport észteresítését a szokásos módon, részlegesen vagy teljesen, a megfelelő karbonsav-halogeniddel (halogenid = klorid, bromid) vagy karbonsavanhidriddel végezhetjük.
Azt is megtehetjük, hogy egy tercier 25-hidroxicsoportot a védőcsoportok lehasítása vagy a fotoizomerizáció előtt észteresítünk.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületeket (III) általános
2 képletű alkoholokból állíthatjuk elő, amelyekben R ' és R ' jelentése a már megadott.
Az IS,3R-bisz(terc.butil-dimetil-szilil-oxi)-24-nor-9,10-szekokola-5E,7E,10(19)trién-3-olt például a 4 512 925 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (feltaláló: DeLuca és munkatársai, 1985) szerinti eljárással kaphatjuk meg.
Egy (III) általános képletű vegyületet bróm-ecetsav-terc.butil-észterrel reagáltatunk toluolból és 25 %-os nátrium-hidroxidból álló kétfázisú rendszerben, fázisátvivő katalizátor jelenlétében, a jelen találmány keretében tetra(n-butil)-ammónium-hidrogén-szulfátot vagy -fluoridot alkalmazunk, igy nagy hozammal jutunk a (IV) általános képletű észterhez.
Ha olyan (I) általános képletű végterméket kívánunk előállítani, amelyben R 1-4 szénatomos alkilcsoport, akkor «4 · • · · · · · • · · ♦ 4 • · · a (IV) általános képletű közbenső terméket erős bázis, például litium-diizopropil-amid jelenlétében, aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban, egy R Hal általános képletű alkil-halogeniddel (R 1-4 szénatomos alkilcsoport, Hal = Br, I) a karbonilcsoporttal szomszédos metiléncsoporton alkilezzük.
Az így kapott (V) általános képletű vegyület általában diasztereomerelegy formájában képződik, amelyet elválasztás nélkül reagáltatunk tovább.
A (IV) általános képletű közbenső terméket R4MgX általános képletű (R4 1-4 szénatomos alkilcsoport, X = Cl, Br, I) 2-10 mólekvivalens feleslegben vett Grignard-reagenssel (VI) általános képletű közbenső termékké alakítjuk.
A (IV) vagy (V) általános képletű vegyületekben levő észtercsoport redukciója (VII) általános képletű vegyülethez vezet, amelyben R hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes
2 vagy elágazó láncú alkilcsoport és R ' és R ' jelentése a fenti .
A D-vitamin kémiában szokásos eljárás szerint egy úgynevezett triplettérzékenyítő jelenlétében (a jelen találmány megvalósításakor erre a célra antracént használunk), ultraibolya fénnyel végzett besugárzással a (VI) és (VII) általános képletű vegyületeket (II) általános képletű vegyületekké alakítjuk. Az 5,6 kettőskötés pi (II)-kötésének hasítása, az A-gyűrűnek az 5,6-egyes kötés körül 180°-kal való elfordulása és az 5,6-ke.ttős kötés ismételt kialakulása következtében az 5,6-kettős kötésnél a sztereoizoméria fordított lesz.
• 4 · · · · • · · · · · • 4 4 4
- 10 A (II) általános képletű kiindulási vegyületek szintézisének kulcslépése a (III) általános képletű alkoholok bróm-ecetsav-terc.butil-észterrel fázistranszfer körülmények között lejátszódó reakciója. A szakember számára ismert, hogy a bróm-ecetsav-metil- vagy etil-észterrel végzett megfelelő reakció egyáltalán nem megy kielégítően végbe, mivel lényegében csak átészterezés történik és nem képződik a kívánt éterezett termék.
Meglepő az a tény, hogy a (IV) általános képletű tere.butil-észter az alkil-Grignard reagenssel minden gond nélkül reagál, jóllehet a tere.butil-csoport térbeli gátlása miatt azt várnánk, hogy a reakciókészség jelentősen csökken.
A következő példák a találmány közelebbi megismertetésére szoglálnak.
1. példa la,25-Dihidroxi-26,27-dimetil-24-oxa-24-homokolekalciferol
a) IS,3R-Bisz(tere.buti1-dimeti1-szili1-oxi)-24-nor-9,10-szekokola-5E,7E,10 (19)-trién-23-ol 14 ml toluollal készült oldatát 1,49 ml bróm-ecetsav-terc.butil-észter, 5,5 ml %-os nátrium-hidroxid és 26,6 mg tetra(n-butil)-ammónium-hidrogén-szulfát hozzáadása után 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután újabb 30 mg tetrabutil-ammónium-sót adunk az elegyhez, és további 24 órán át keverjük 25°C hőmérsékleten; A feldolgozást úgy végezzük, hogy az elegyet dietil-éterrel hígítjuk, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, az éteres fázist nátrium-szulfáton szá• · ·
.... , • · • · · ·« · • · · ·
- 11 rítjuk és bepároljuk. A nyers terméket 160 g kovasavgélen hexán és etil-acetát (0-5 %) gradienselegyével eluálva kromatográfáljuk. ily módon 1,15 g IS,3R-bisz(tere.butil-dimetil-szilil-oxi)-25-(tere.butil-karbonil-oxi)-24-oxa-26,27-dinor-9,10-szekokoleszta-5E,7E,10(19)-triént kapunk színtelen olaj formájában.
b) 297 mg magnéziumforgácsból és 0,91 ml bróm-etánból 7 ml tetrahidrofuránban a szokásos módon etil-magnézium-bromidot állítunk elő, és szobahőmérsékleten 750 mg a) lépésben kapott oxa-észter 10 ml abszolút tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejezése után az elegyet 1,5 órán át 25°C-on keverjük, majd vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A nyers terméket kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyét használjuk, így 520 mg IS,3R-bisz(tere.butil-dimetíl-szilil-oxi)-26, 27-dimetil-24-oxa-24-homo-9,10-szekokoleszta-5E,7E,10(19)-trién-25-olt különítünk el színtelen olajként.
1H-NMR (CDC13: δ ppm 0,54 (s, 3H, H-18); 3,37 (AB-kvartett,
J = 10,5 Hz, 2H, OCH2); 3,48 (m, 2H, CH2O); 4,22 (m, IH,
H-3); 4,53 (m, 2H, H-l); 4,93 és 4,98 (m, mindegyik IH,
H-19); 5,82 és 6,46 (d, J = 11 Hz, mindegyik IH, H-6, H-7).
c) 500 mg b) lépésben kapott termék 90 ml toluollal készült oldatát 88 mg antracén és 0,05 ml trietil-amin hozzáadása után szobahőmérsékleten, egy Pyrex üveg merülőkészülékben nagynyomású higanygőzlámpával (Heraeus TQ 150) 18 percig besugározzuk. A reakcióoldat bepárlása után a maradékot kovasavgélen hexán és etil-acetát elegyével eluálva ···· · ·· • · · « 4 ♦ · · · • « · · · · • * · ·
- 12 kromatografáljuk. 490 mg IS, 3R-bísz (tere . butil-dimetil-szilll-oxi)-26,27-dimetil-24-oxa-24-homo-9,10-szekokoleszta-5Z,7E,10(19)-trién-25-olt kapunk színtelen olaj formájában.
d) 480 mg c) lépésben kapott termék 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 3 ml 1 mólos tetrahídrofurános tetra(n-butil)-ammónium-fluorid oldat hozzáadása után 60 percen át 50°C hőmérsékleten keverjük. Lehűtés után az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyét használjuk, így 200 mg la,25-dihid.roxi-26,27-dímetíl-24-oxa-24-homo-kolekalciferőit kapunk amorf szilárd anyag alakjában.
1H-NMR (CDC13): δ ppm 0,55 (s, 3H, H-18); 0,87 (t, J = 7 Hz,
CH2CH3); 0,94 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,50 (m, CH2CH3); 3,26 (AB-kvartett, J - 10,5 Hz, 2H, CH2O); 3,48 (m, 2H, CH2O); 4,22 (m, 1H, H-3); 4,43 (m, 1H, H-l); 5,00 és 5,32 (m, mindegyik 1H, H-19); 6,02 és 6,38 (d, J = 11 Hz, mindegyik 1H, H-6, H-7).
2. példa la,25-Dihidroxi-24-oxa-24-homo-kolekalciferői
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló eljárással állítjuk elő. Az lb) lépésben az etil-magnézium-brómidot' metil-magnézium-bromiddal helyettesítjük (1,5 mólos tetrahidrofurános-toluolos oldat). A cím szerinti vegyületet színtelen olajként kapjuk.
• · ·
- 13 1H-NMR (CDC13): δ ppm 0,53 (s, 3H, H-18); 0,95 (d, J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,20 (s, 6H, H-26, H-27); 3,23 (AB-kvartett, J =
10,5 Hz, 2H, CH2O); 3,50 (m, 2H, CH2O); 3,50 (m, 2H, CH2O); 4,23 (m, 1H, H-3); 4,43 (m, 1H, H-l); 5,00 és 5,32 (m, mindegyik 1H, H-19); 6,02 és 6,38 (d, J = 11 Hz, mindegyik 1H, H-6, H-7).
3. példa la. 26-Dlhidroxi-24-oxa-kolekalciferői
a) 0,6 ml diizopropil-amin 6 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0°C-on 2,54 ml 1,6 mólos hexános n-butil-litium-oldatot adunk cseppenként. Az elegyet 15 percig 0°C-on keverjük, majd -70°C-ra hütjük és 1,0 g lS,3R-bisz(terc.butil-dimetil-szilil-oxi)-25-(tere.butil-karbonil-oxi)-24-oxa-26,27-dinor-9,10-szekokoleszta-5E,7E,10(19)-trién /ld. az la) példát/ 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. Az adagolás befejezése után a keverést -70°C-on percig folytatjuk, majd 0,36 ml jód-metánt csepegtetünk az elegyhez. Az oldatot 30 percig -70°C-on és 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A nyers terméket kovasavgélen hexán és etil-acetát elegyével eluálva kromatográfáljuk. ily módon 730 mg IS,3R-bisz(tere.butil-dimetil-szilil-oxi)-25-(tere.butil-karbonil-oxi)-24-oxa-27-nor-9,10-szekokoleszta-5E,7E,10(19)-triént kapunk a C-25 epimerek olajos elegyeként.
b) A 730 mg a) lépésben kapott terméket 100 ml toluolban oldjuk, 140 mg antracént és 0,05 ml trietil-amint adunk az • 4 ♦ ··· f ♦ i · » 4 « • ···· · ·
- 14 oldathoz és az le) példában leírt körülmények között fotoizomerizáljuk. 610 mg IS,3R-bisz(tere.butil-dimetil-szilil-oxi)-2 5-(tere.buti1-karbonil-oxi)-24-oxa-27-nor-9, 10-szekokoleszta-5Z,7E,10(19)-triént kapunk színtelen olaj formájában.
c) 380 mg b) lépésben kapott epimerelegyet 10 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot 5°C-on 65 mg litium-aluminium-hidrid 10 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához csepegtetjük. Az elegyet 45 percig 5°C-on keverjük, a redukálószer feleslegét vizes tetrahidrofurán óvatos adagolásával elbontjuk, az elegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az így kapott nyers lS,3R-bisz(terc.butil-dimetil-szilil-oxi)-24-oxa-9,10-szekokoleszta-5Z,7E,10(19)-trién-26-olból a szililcsoportot az ld) példában leírtak szerint tetra(n-butil)-ammónium-fluoriddal eltávolítjuk. Kromatográfiás tisztítás után 110 mg la,26-dihidroxi-24-oxa-kolekalciferőit kapunk a C-25 epimerek körülbelül 1:1 arányú keverékét tartalmazó olajos anyag formájában.
1H-NMR (CDC13): δ ppm 0,54 (s, 3H, H-18); 0,96 (d,
J = 7 Hz, 3H, H-21); 1,1 (2d, J = 6 Hz, 3H, H-27); 4,22 (m, 1H, H-3); 4,42 (m, 1H, H-l); 5,00 és 5,32 (s, mindegyik 1H, H-19) ; 6,00 és 6,38 (d, J = 11 Hz, mindegyik 1H, H-6, H—7) .
Claims (6)
1. (I) általános képletű, a D-vitamin-sorba tartozó
24-oxa-származékok, a képletben
12 5
R , R és R egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-9 szénatomos acilcsoport;
hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport; és mindegyik R4 hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport.
ve, hogy R metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoport.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy mindegyik R4 metil-, etil-, propil- vagy butilcso port.
6. la,25-dihidroxi-24-oxa-24-homo-kolekalciferői, la,25-dihidroxi-26,27-dimetil-24-oxa-24-homo kalciferői,
26, 27-dietil-la, 25-dihidroxi-24-oxa-24-homo-kolekalciferői, la,25-dihidroxi-24-oxa-26,27-di(n-propil)-24-homo-kolekalciferői, la,26-dihidroxi-24-oxa-kolekalciferői, la,16-dihidroxi-27-metil-24-oxa-kolekalciferői.
7. Eljárás (I) általános képletű, a D-vitamin-sorba tartozó 24-oxa-származékok előállítására, a képletben
12 5
R , R és R egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-9 szénatomos acilcsoport;
□
R hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport; és mindegyik R4 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncű alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületbői, amelyben R ' és R ' jelentése hidroxi-védőcsoport, és és R4 jelentése az (I) általános képletre megadott, a hidroxi-védőcsoportokat lehasítjuk, így szabad trihidroxívegyületet, azaz olyan (I) általános képletű vegyületet kapúnk, amelyben R , R és R hidrogénatom, és kívánt esetben ezt a vegyületet a szabad hidroxicsoportok részleges vagy teljes észterezésével a megfelelő acilvegyületté alakítjuk, azaz olyan (I) általános képletű vegyü12 5 letté, amelyben R és/vagy R és/vagy R 1-9 szénatomos acilcsoport.
8. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1-6. igénypontok bármelyike szerint előállított vegyületet valamint gyógyászatilag elviselhető hordozót tartalmaznak.
9. Az 1-6. igénypontok szerinti vegyületek alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4011682A DE4011682A1 (de) | 1990-04-06 | 1990-04-06 | 24-oxa-derivate in der vitamin d-reihe |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9203157D0 HU9203157D0 (en) | 1992-12-28 |
| HUT62560A true HUT62560A (en) | 1993-05-28 |
Family
ID=6404190
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU923157A HUT62560A (en) | 1990-04-06 | 1991-04-08 | Process for producing 24-oxa derivatives belonging to vitamin d series and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5292728A (hu) |
| EP (1) | EP0450743A1 (hu) |
| CN (1) | CN1055924A (hu) |
| AU (1) | AU7669491A (hu) |
| CA (1) | CA2080015A1 (hu) |
| DE (1) | DE4011682A1 (hu) |
| FI (1) | FI924478A (hu) |
| HU (1) | HUT62560A (hu) |
| IE (1) | IE911157A1 (hu) |
| IL (1) | IL97784A0 (hu) |
| PT (1) | PT97256A (hu) |
| WO (1) | WO1991015448A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA912551B (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9017890D0 (en) * | 1990-08-15 | 1990-09-26 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds i |
| US20040009958A1 (en) * | 1991-01-08 | 2004-01-15 | Bone Care International, Inc. | Methods for preparation and use of 1alpha,24(S)-dihydroxyvitamin D2 |
| IL99368A (en) * | 1991-09-02 | 1996-01-19 | Teva Pharma | Preparations for the treatment of psoriasis and atopic dermatitis, which contain the result of xanthine |
| DE4220757A1 (de) * | 1992-06-24 | 1994-01-05 | Schering Ag | Derivate in der Vitamin D-Reihe mit Modifikationen in der 20-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für dieses Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| DE4221961A1 (de) * | 1992-06-30 | 1994-01-05 | Schering Ag | 22-En-25-oxa-Derivate in der Vitamin D-Reihe, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Derivate enthaltenen pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| PT665221E (pt) * | 1992-10-16 | 2000-06-30 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Derivado da vitamina d e processo para a sua producao |
| GB9223061D0 (en) * | 1992-11-04 | 1992-12-16 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| US5449668A (en) * | 1993-06-04 | 1995-09-12 | Duphar International Research B.V. | Vitamin D compounds and method of preparing these compounds |
| US5401733A (en) * | 1993-10-01 | 1995-03-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable and active metabolites of 1,25-dihydroxy-16-ene-cholecalciferol |
| US5780920A (en) * | 1995-10-06 | 1998-07-14 | Micron Technology, Inc. | Method of forming a resistor and integrated circuitry having a resistor construction |
| US6087350A (en) * | 1997-08-29 | 2000-07-11 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Use of pretreatment chemicals to enhance efficacy of cytotoxic agents |
| EP1064000B1 (en) * | 1998-03-27 | 2011-07-06 | Oregon Health & Science University | Vitamin d and its analogs in the treatment of tumors and other hyperproliferative disorders |
| TWI329105B (en) * | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| RS53109B (en) | 2003-07-30 | 2014-06-30 | Rigel Pharmaceuticals Inc. | 2,4 PIRIMIDINDIAMINE COMPOUNDS FOR USE IN TREATMENT OR PREVENTION OF AUTOIMMUNE DISEASES |
| EP1896134A2 (en) | 2005-06-13 | 2008-03-12 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating degenerative bone disorders |
| PT1734251E (pt) * | 2005-06-17 | 2007-03-30 | Magneti Marelli Powertrain Spa | Injector de combustível |
| RU2559084C2 (ru) * | 2009-12-22 | 2015-08-10 | Лео Фарма А/С | Фармацевтическая композиция, включающая растворяющую смесь и производное или аналог витамина d |
| CN111533712B (zh) * | 2020-04-28 | 2023-06-09 | 南通华山药业有限公司 | 一种阿法骨化醇杂环衍生物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4125544A (en) * | 1977-06-09 | 1978-11-14 | G. D. Searle | 20/22/23/24-Oxa-7-oxocholesterols and esters thereof |
| DE3577552D1 (de) * | 1984-11-27 | 1990-06-13 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Vitamin d-derivate und verfahren zu deren herstellung. |
| JPS61140560A (ja) * | 1984-12-12 | 1986-06-27 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | ２０−オキサ−２１−ノルビタミンｄ３誘導体 |
| GB8904154D0 (en) * | 1989-02-23 | 1989-04-05 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
-
1990
- 1990-04-06 DE DE4011682A patent/DE4011682A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-04-04 PT PT97256A patent/PT97256A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-04-05 ZA ZA912551A patent/ZA912551B/xx unknown
- 1991-04-06 CN CN91102857A patent/CN1055924A/zh active Pending
- 1991-04-07 IL IL97784A patent/IL97784A0/xx unknown
- 1991-04-08 CA CA002080015A patent/CA2080015A1/en not_active Abandoned
- 1991-04-08 WO PCT/EP1991/000657 patent/WO1991015448A1/de active Application Filing
- 1991-04-08 IE IE115791A patent/IE911157A1/en unknown
- 1991-04-08 EP EP91250091A patent/EP0450743A1/de not_active Ceased
- 1991-04-08 AU AU76694/91A patent/AU7669491A/en not_active Abandoned
- 1991-04-08 HU HU923157A patent/HUT62560A/hu unknown
-
1992
- 1992-10-05 FI FI924478A patent/FI924478A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-12-04 US US07/938,175 patent/US5292728A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU7669491A (en) | 1991-10-30 |
| EP0450743A1 (de) | 1991-10-09 |
| ZA912551B (en) | 1992-10-28 |
| DE4011682A1 (de) | 1991-10-10 |
| FI924478A0 (fi) | 1992-10-05 |
| IE911157A1 (en) | 1991-10-09 |
| IL97784A0 (en) | 1992-06-21 |
| CA2080015A1 (en) | 1991-10-07 |
| PT97256A (pt) | 1992-01-31 |
| HU9203157D0 (en) | 1992-12-28 |
| WO1991015448A1 (de) | 1991-10-17 |
| FI924478A (fi) | 1992-10-05 |
| CN1055924A (zh) | 1991-11-06 |
| US5292728A (en) | 1994-03-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT62560A (en) | Process for producing 24-oxa derivatives belonging to vitamin d series and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| KR100301876B1 (ko) | 비타민d화합물및이들화합물의제조방법 | |
| AU758792B2 (en) | Vitamin D3 derivatives and remedies for inflammatory respiratory diseases containing the same | |
| CA1340614C (en) | Cyclopentano-vitamin d analogs | |
| JP3207423B2 (ja) | ビタミンｄ系列の２３−オキサ誘導体、その製造法、該誘導体を含有する製薬学的調剤ならびに医薬品としての該誘導体の使用 | |
| FI106120B (fi) | Menetelmä uusien D-vitamiinianalogien valmistamiseksi | |
| FI109996B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen D-vitamiinisarjan 25-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| HUT68263A (en) | 20-methyl-substituted vitamin d derivatives, process for their production, pharmaceutical compositions and intermediates | |
| AU707942B2 (en) | New vitamin D derivatives with substituents at C-25, process for their production, intermediate products and use for the production of pharmaceutical agents | |
| FR2630740A1 (fr) | Composes derives de vitamine d3, procede pour les preparer et leur utilisation | |
| IE63123B1 (en) | Novel vitamin d analogues | |
| HU210032B (en) | Process for the production of 24-homo-d-vitamin derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| FI109686B (fi) | Menetelmä uusien D-vitamiinianalogien valmistamiseksi | |
| JPH09511224A (ja) | ビタミンｄアミンおよびアミド誘導体 | |
| JP2908566B2 (ja) | ビタミンｄ誘導体の皮膚科学的使用 | |
| JP2502931B2 (ja) | ビタミンｄ３同族体 | |
| JP3588369B2 (ja) | ラクトン化合物及びその製造方法 | |
| FR2630739A1 (fr) | Homologues a chaine laterale insaturee de vitamine d, compositions pharmaceutiques contenant ces composes, et leur utilisation | |
| AU4320999A (en) | Method for making hydroxy-25-ene-vitamin d compounds | |
| JP3923090B2 (ja) | ビタミンｄ３誘導体およびその製造法 | |
| US5721224A (en) | Method of treating metabolic bone diseases with 18-nor-vitamin D compounds | |
| JP3516715B2 (ja) | ２２−アルキル−２５，２６，２７−トリスノルビタミンｄ誘導体 | |
| JPH10182597A (ja) | 異性化ビタミンｄ誘導体 | |
| EP1219599B1 (en) | Vitamin d derivatives having substituents at the 2 alpha-position | |
| JP3882027B2 (ja) | ２０−エピ−２２−エチル−２３，２４−デヒドロ−２４，２４−ジホモビタミンｄ誘導体及びその合成中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |