WO2006019169A1 - ３－エピビタミンｄ３誘導体およびそれを用いる治療剤 - Google Patents

３－エピビタミンｄ３誘導体およびそれを用いる治療剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2006019169A1
WO2006019169A1 PCT/JP2005/015177 JP2005015177W WO2006019169A1 WO 2006019169 A1 WO2006019169 A1 WO 2006019169A1 JP 2005015177 W JP2005015177 W JP 2005015177W WO 2006019169 A1 WO2006019169 A1 WO 2006019169A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
vitamin
derivative
added
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/015177
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yoshiyuki Sawai
Kazuhisa Okada
Hiroshi Saito
Kazuya Takenouchi
Kunihito Watanabe
Akira Tanokura
Miyuki Nishiga
Seiichi Ishizuka
Original Assignee
Teijin Pharma Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teijin Pharma Limited filed Critical Teijin Pharma Limited
Publication of WO2006019169A1 publication Critical patent/WO2006019169A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • This work relates to a vitamin Dj conductor useful as a pharmaceutical or a pharmaceutically acceptable soluble substance thereof, a treatment using them, and a therapeutic method and a medical product containing them.
  • J, and containing them The present invention relates to a method for treating secondary hyperparathyroidism using a pharmaceutical preparation 3 ⁇ 4J3 ⁇ 4 and therapeutically effective amounts of these compounds. Further, the present invention relates to an intermediate for producing a profitable 3 -epivitamin D 3 derivative and a method for producing the intermediate.
  • Active vitamin D 3 derivative has various actions such as calcium absorption promoting action in the small intestine, bone rotation regulating action, immunomodulating action, cell enrichment production, cell sorting action, etc.
  • diseases such as osteoporosis, mmm, chapter disease, hyperparathyroidism, inflammatory respiratory disease, rheumatoid arthritis, diabetes mellitus, high jfcJE disease, alopecia, acne, dermatitis, etc.
  • ⁇ IJ's main focus treatment of parathyroidism
  • ⁇ U is as follows.
  • Various diseases are known to occur when abnormal production of parathyroid phonon (hereinafter “P TH”) occurs in vivo. Examples include Hara chrysanthemum 'raw hyperparathyroidism and secondary hyperparathyroidism associated with abnormal production of PTH.
  • Primary I "raw hyperparathyroidism is a systemic disorder caused by PTH secretion from one or more axillary glands !!
  • a compound having a pharmacological activity like 25-dihydroxyvitamin D 3 as a therapeutic agent for secondary secondary hyperthyroidism.
  • 1 «, 25-dihydroxyvitamin D 3 itself and 1 ⁇ -hydroxyvitamin D 3 are known and show a high effective rate.
  • the 1S, 25-dihydroxyvitamin D 3 3 ⁇ 4 "iS gradability decreased, and it was difficult to suppress the overproduction of PTH with normal doses ( Vitamin D resistance ⁇ In response to this problem, Slatopolsky et al.
  • 25-dihydroxyvitamin D 3 preparation (see Japanese Patent Laid-Open No. 3-7231) is used as a therapeutic agent for vitamin D-resistant secondary hyperparathyroidism.
  • the calcium uptake of these vitamin D 3 derivatives is 1 and is still ugly compared to 25-dihydroxyvitamin D 3 and there is not enough separation between PTH production and calcium production.
  • high calcium J1 ⁇ 2 often develops as an effect (see Nephroll. Dias. Transport 1 1, 121–129, 1996). For this reason, it is difficult to say that treatments using these preparations are sufficiently satisfactory in terms of side effects.
  • an object of the present invention is to provide a novel vitamin D 3 derivative or a pharmaceutically acceptable lysate ⁇ thereof effective as a therapeutic agent for secondary parathyroid hyperfunction.
  • an object of the present invention is to provide a medicine containing, as an ingredient, those vitamin D 3 derivatives or their pharmaceutically acceptable simulated products.
  • Another object of the present invention those of vitamin D 3 derivative or Chi ⁇ U of secondary hyperparathyroidism comprising a pharmaceutically acceptable solvate thereof as an active ingredient is to tree co. Another object of the present invention is to ⁇ a method for the treatment of their vitamin D 3 derivative or a pharmaceutically acceptable solvate thereof to Yore was secondary hyperparathyroidism ⁇ diseases.
  • an object of the present invention is to produce production intermediates of those vitamin D 3 derivatives, as well as a process for producing the production intermediates.
  • the present inventors have found the compound and production method of the present invention, and production intermediates thereof, and have reached the following invention. That is, the present invention is a 3-epivitamin D 3 derivative represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable dissolved product.
  • shaku represents a hydrogen atom or a- ⁇ alkyl group.
  • R 2 represents one of the following groups, and is attached to the ring at the position with wave #spring.
  • R 3 a and R 3 b are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C i—C ⁇ alkyl group.
  • the carbon atom with the symbol “* J; ⁇ is asymmetric: ⁇ , even if the configuration of the carbon atom is the R configuration or S configuration, or even the misalignment of the configuration or jS configuration
  • the ⁇ ,] 3 ⁇ S position used here represents the configuration on the carbon that constitutes the ring in the vitamin D 3 derivative or its synthetic precursor,
  • the arrangement is called ⁇ arrangement, and the down arrangement is called arrangement.
  • 3-Epi J means that the three-dimensional configuration on the A ring is the opposite ( ⁇ - g) to that of Tengu (/ 3-coordinate S).
  • the present invention also includes a mixture of any of the above-mentioned various stereoisomers.
  • the present invention also Osamu secondary hyperparathyroidism containing ⁇ b product acceptable vitamin D 3 induced, or a pharmaceutically represented by the above formula therapeutic ⁇ as component (1) « ⁇ .
  • the present invention is also a method for treating secondary hyperparathyroidism using a therapeutic amount of the vitamin D 3 derivative represented by the above formula (1) or a pharmaceutically acceptable lysozyme thereof. .
  • the present effort is a medical product comprising a vitamin D 3 derivative represented by the above formula (1) or a pharmaceutically acceptable solvate thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention is a method for producing the following enyne compound, which is an intermediate for producing the vitamin D 3 derivative of the present efforts, according to the following version of the formula.
  • MsCl, TBAF, TMS, and TBS mean methanesulfonyl chloride, tetraptyl ammonium fluoride, trimethyl silyl, and tert-butyl dimethino resilinore, respectively.
  • A represents chickenpox, halogen atom, or 1 P (O) Ph 2 .
  • the C 1 C 4 alkyl group in the present invention represents a linear or branched aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 3a and R 3b are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 4 alkyl group. Of these, a hydrogen atom or a methyl group is preferred, and a methyl group is particularly preferred.
  • vitamin D 3 derivatives of the present invention represented by the aforementioned formula (1), eight compounds shown below are preferred.
  • Vitamin D 3 derivatives of the present invention can be converted into a pharmaceutically acceptable ⁇ b thereof as needed.
  • solvents include water, methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, teptanol, aceto-tolyl, acetone, methyl ethyl ketone, black mouth form, ethynole oxalate, jetinore ter, t-butyl methyl. Nore Itel, benzene, toluene, DMF, and DMS O.
  • water, methano Examples of preferred solvents include ethanol, ethanol, propanol, 2-propanol, acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, and ethyl acetate.
  • the present invention is also a method for producing an enyne compound according to the following formula.
  • reaction conditions such as reaction, time, anti-solvent, and concentration of sediment will be described later as examples, but appropriate reaction conditions other than the examples can be easily determined by the routine ⁇ ⁇ . . It is desirable to examine such conditions in advance, but any embodiment is within the scope of the present invention as long as the target product can be obtained even if it is converted to ft® and reacted under low-level conditions. included. '
  • anhydrous pyridine as a solvent and carry out at room temperature for 2 hours at a time. It is preferable to perform a simple manufacturing, for example, ⁇ 5 using the next T BAF after performing the extraction operation.
  • THF is used as the S solvent. ISKiS should be performed for 10 minutes at room temperature. That force s preferable to perform a simple purification operation such as ceded ⁇ 3 ⁇ 4, it does continue Les, the epoxy ring closure was use Rere the hand.
  • LHMD S lithium bistrimethylsilylamide
  • sodium bistrimethinoresilinoreamide sodium bistrimethinoresilinoreamide
  • potassium bistrimethinorecyrylamide lithium diisopropylamide
  • sodium hydrogen carbonate sodium hydrogen carbonate
  • amide lithium bistrimethylsilylamide
  • THF is the preferred solvent. It is desirable to add LHMD S at 75 ° C3 ⁇ 4g, but it is performed for 1 hour at room temperature. Here, it is desirable to add a purification operation by column chromatography after performing the extraction operation again.
  • the next reaction is carried out, for example, in anhydrous THF at 75 ° C3 ⁇ 4jg by adding n-BuLi to trimethylsilylacetylene, and further adding boron trifluoride jetyletheno 1 old form and above
  • the target enyne form can be obtained.
  • the method of conditions can be set as a reference, the following is preferred.
  • the target product can be obtained by treating with potassium carbonate in methanol at room temperature for about 1 to 2 hours.
  • this effort is a compound represented by the formula (2).
  • ⁇ represents Mito, a halogen atom, or one P (O) P h 2 .
  • the halogen atom to be formed an atom is preferable.
  • the compound represented by the above formula (1) is replaced by a fluorine atom substituted at the 25th position, a compound having a two-capped bond at the 24th position, and the 20th position.
  • #S Self-position is (S), 2 ⁇ -methyl, 20-position 2, 2-dimethylcyclone pentanone substituted with 5-ylidenemethyl group, 20-position cyclopentanone All compounds substituted with a 5-ylidene 'methyl group, substituted with a methyl group at the 20-position, substituted with an ethyl group at the 20-position, and substituted with a propyl group at the 20-position are shown. Therefore, if appropriate, it is easily expressed by the above formula (1) by appropriately combining the force of reproducing those examples, or by using another alkyl group instead of methyl 3 ⁇ 4 ⁇ . It is possible to synthesize all compounds.
  • Secondary parathyroid function containing one or more of the vitamin D 3 derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable lysate thereof as an active ingredient Treatment of thrombosis IJ is a normal formulation It is prepared using the carrier and shell take $ 1 1 and other Soro IJ IJ.
  • Soro IJ IJ sugar, magnesium stearate, starch, tanolec, gelatin, agar, pectin, gum arabic, olive oil, sesame oil, cacao can be used.
  • Examples include butter, ethylene glycol cocoon, and other commonly used ones.
  • the administration is in the form of tablets, pills, capsules, granules, powders, 3 ⁇ 4 ⁇ or the like, or intravenous or intramuscular injections, parenteral administration by i 3 ⁇ 4 etc. Moyole.
  • administration to the dialysis circuit with an agent is particularly preferable for oral administration.
  • the therapeutically effective amount of the active ingredient of the present invention is a force that varies depending on the administration route, the age of the patient, tt3 ⁇ 4, and 3 ⁇ 4g of the disease. 1 3 times Z days or 1—3 times / week, and it is preferable to prepare the preparation to satisfy these conditions.
  • the therapeutic IJ of the present invention can be used in combination with existing drugs.
  • the usefulness of the vitamin ⁇ 3 derivative expressed by the above formula (1) of this effort as a therapeutic agent for secondary parathyroid hyperactivity of MIS activity is as follows. Inhibition of PTH secretion and serum calcium levels in renal failure models were used as indicators. That is, it is clear that the compound of the present invention has a rat disease model for producing leprosy, strong, and PTH secretion, and that the compound of the present invention has very little change in serum strength. became.
  • the method of De Luca et al. Bio Organic 'and' Medicinal 'Chemistry' Letters (B i 0 or g. Med. Ch em. L et t.), 1 99 5 years, Volume 5, No. 2 , 1 5 9— 1 6 p. 2), (2 OR) — Day A, B — 25-Hydroxycholester 8-one (Compound 1) 1 1 3. 8 mg (0.
  • Bromomethyltriphenylphosphonium bromide 1.05 g (2.4 Ommo 1) was dissolved in 2 Oml of anhydrous tetrahydrofuran.
  • sodium bistrimethylsilyloleamide 1.0 M tetrahydrofuran was added dropwise at 40 ° C. (2.4 Ommo 1) and stirred for 1 hour.
  • This solution was added dropwise to 5 ml of 2 lOmg (0.800m mo 1) of 2 lOmg (0.800m mo 1) obtained in difficult example 4 at 0 ° Ci ⁇ and stirred at 0 ° C for 3 hours. did.
  • Saturated ammonium chloride syrup was added to the liquid and extracted with ethyl acetate.
  • Trimethylsilylacetylene 8 9.5 ⁇ 1 (0. 6 3 3 mmo 1) was dragonned to anhydrous tetrahydrofuran (4 ml) and cooled to 75 ° C, and n-butyl lithium tetrahydrofuran solution 3 1 6 1 (1.6M, 0.50 6mmo 1) was added dropwise over 3 minutes. The mixture was stirred as it was for 45 minutes, and boron trifluoride jetyl ethereno compound 58.8 ⁇ 1 (0. ⁇ 464 mm o 1) and the compound obtained in Example 10 (Compound 14) 9 8. lmg (0. 422 mmo) Tetrahydrofuran (2 ml) of 1) was added dropwise and stirred at 75 ° C. for 3 hours and at room temperature for 1 hour.
  • Example 11 15 16 27.6 mg (0.179 mm 01) obtained in Example 11 was dissolved in anhydrous dichloromethane (2 m)), and tert-butyldimethylsilyl triphenolate methanesulfonate was dissolved. 102., 9 ⁇ 1 (0. 448 mmo 1) and 2,6—nozidine 62.5 nig (0. 537 mm 01) were added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. Saturated ammonium chloride was added to the SiS solution and extracted with ethyl acetate. This was washed with 3 ⁇ 43 ⁇ 43 ⁇ 4, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • the method of T rost et al. Journal 'Ob' The 'American' Chemikanore Society (J. Am. Ch em. Soc.), 1992, 1 14 ⁇ , No.
  • Example 2 (I compound 20) 53 lmg (1.43 mmo 1) obtained in Example 1'5 was dissolved in methanol (1 Oml), carbonated liquor 593 mg (4.29 mmo 1) was added, and room temperature was added. And stirred for 2 hours. The SiS solution was concentrated, and the residue was extracted with ethyl acetate and ammonium chloride. Dried with anhydrous sodium sulfate and recommended.
  • Example 2 23 26 9 mg (0.5 Ommo 1) obtained in Example 1 7 was dissolved in anhydrous acetononitrile (10 ml) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium 28.9 mg (0. 025 inmo 1 ) And triethylamine 76.4 ⁇ 1 (0.5 5 mm ⁇ 1) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 3 hours and at 90 ° C for 30 minutes. The solution was brought to room temperature and the acetonitrile was removed. The residue was saturated with ammonium chloride water and extracted with ethyl acetate. Soil was diluted with «*», dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated.
  • Example 18 168.5 mg (0.4 Omnxo 1) obtained in Example 18 was dissolved in 3.5 ml of hexane, stirred for 3 minutes under ice cooling, and then 68.9 mg of triphosgene (0.22 mm). o 1) was added and stirred at room temperature for 1 hour. Saturated 25 ml was added to the liquid and extracted with hexane. «Was craned with anhydrous sodium sulfate and concentrated. On the other hand, 2.4 ml of dimethinorenolemamide was added to 24.7 mg (0.617 mmo 1) of sodium hydride (60%) and stirred under ice-cooling in a nitrogen atmosphere. Oxide 123 ⁇ 2mg
  • Example 19 97 mg (0. 162 mmo 1) obtained in Example 19 was dissolved in tetrahydrofuran and stirred for 5 minutes under ice-cooling. 0 '7ml (2 .. 4M, 0. ⁇ 68 mm o 1) was collected. After 1.0 minute, transfer to a dry ice-acetone bath and stir for 15 minutes. This is synthesized by the method of De Luca et al. (Country
  • Triphenylenophosphine 36 Omg (0. 136mo 1) and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) — Chlorophonolemite 17.
  • ethyldiisopropylamine (4. Oml) were dissolved in a mixed solvent and stirred at room temperature for 10 minutes. ®3 ⁇ 4 night, synthesized by the method of Tanaka et al.
  • Methylenocyclopentanone 5 (E) —Iridene)] Methyl-9, 10—Secor 5, 7, 1 0 (19) —Predanatriene 1,3—Di: ⁇ “Nole (Compound 31) 9.
  • Example 33 Obtained in Example 33; ⁇ (Compound 43) and (Compound 16) obtained in Example 12 as raw materials, (5E, 7Z)-(IS, 2S, 3 S, 20S) 1-2-methyl-1,20-propyl-1,9,10-Secor 5,7,10 (19) one homopredanatriene 1,3-diol (compound 36) 0.43 nig was obtained. Yield 4.2%. JP2005 / 015177
  • Example 23! Using the compound 30 obtained in male example 12 and the compound 16 obtained in male example 12 as raw materials, (5Z, 7E)-(IS, 2S, 3 S) 1 20— [(2 , 2-Dimethylcyclopentanone (5E) —Iridene]] Methyl-9, 10-Secco 1, 7, 10 (19) — 2-Methyl monopredanatrien 1, 3-diol (Compound 51) 12 ⁇ Obtained 6mg. Yield 25%. ,
  • Adeni-renal failure rat model was adopted as a PTH secretion enhancement model. This model is based on hyperphosphatemia: PTH secretion: progression, secondary parathyroid gland with ectopic calcification of the thoracic aorta due to increased serum Ca XP product, hyperrotational renal osteopathy, etc. It has been reported that it has the ability to show hyperfunction-like pathology (Kyoko, K et al., Kidney International, 64, 441-450, 2003). Male Wistar rats were challenged with chronic renal failure by loading a diet containing ⁇ 75% adenine for 3 weeks, followed by a diet containing 0.25% adenine for 2 weeks.
  • the compound of the present invention was administered by intrathoracic administration 8 times every other day at a concentration of 0.25% adenine. 2 After 4 hours, the blood pressure was measured from the abdominal artery and the serum PTH and Ca concentrations were measured. Serum PTH inhibitory action is calculated by the average standard deviation of the rate of decrease for each individual (the change in PTH after administration ⁇ ! 3 ⁇ 4 divided by the pre-dose value). Calculate with the average soil standard deviation of the change (change in Ca concentration in the administration dose).
  • the compound of the present invention has a PTH inhibitory action in this model, but it was ⁇ that it was insignificant for C a C. This means that even a slight modification compared to a compound leads to a clear difference in effect, but the relationship between such an effect and conversion is a force that has not been known so far. It is unknown at this time. ''
  • a novel vitamin D 3 derivative effective for the treatment of secondary hyperparathyroidism or a pharmaceutically acceptable lyobacterium thereof is used together with Si.
  • represented by production intermediates by the formula (2) of the present invention are useful for preparing vitamin D 3 derivatives of the present invention.
  • the compound of the present invention is used for the production of secondary hyperparathyroidism treatment 11, and the production intermediate of the present invention and the method for producing the I ⁇ intermediate are useful for producing the active ingredient. It is.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明 ·細 書
3—ェピビタミン D 3誘導体およびそれを用いる治蘇 1J 技術分野
本努明は医薬品として有用なビタミン D j導体またはその医薬上許容される溶^口物、 それらを用いる治;^ Uおよび治療方法、 ならびにそれらを含有する医 «物に関する。 さ らに詳しくは、 3—ェピビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶擬ロ物、 それら を «成分とする二次性副甲状腺機能冗進症の治歸 |J、 およびそれらを含有する医薬 ¾J¾物、 ならびにそれらの化合物の治療有効量を用いた二次性副甲状腺機能亢進症の治療方法に関す る。 さらには、 カゝかる 3—ェピビタミン D 3誘導体の製造中間体およ 造中間体の製造方 法に関する。 背景技術
活'國ビタミン D 3誘導体は、 小腸でのカルシウム吸収促進作用、 骨回転調節作用、免疫 調節作用、 細胞增菌制作用、 細胞分ィ 導作用などの な作用を有し、 これらの作用を 利用した種々の疾患治蘇 u、 例えば骨籠症、 mmm, 章 症、 副甲状腺機能亢進症、 炎 症性呼吸器疾患、 関節リューマチ、 真性糖尿病、 高 jfcJE症、 脱毛症、 ァクネ、皮膚炎などに
¾ "る治蘇 |Jとしての 力検對 ·実施されてレ、る。
これら治;^ IJのなカゝで、 副甲状腺機能充進症治;^ Uに関する検討は以下のとおりである。 副甲状腺ホノ^ン （以下、 「P TH」 ） の生体内での産生量に異常が生じると、 種々の疾患 が起こることが知られている。 その例として、 P THの異常産生充進に伴う原菊'生副甲状腺 機能亢進症と二次性副甲状腺機能亢進症がある。 原発 I"生副甲状腺機能亢進症は、 一つ以上の 畐押状腺からの P TH分泌聽!!による全身疾患であり、 患者の約 9 0 %は副甲状胸重である こと力示されてレ、る。 二次性副甲状腺機能t進症は、慢性腎不全 者における活性型ビタミ ン0、 カルシウム、 リンの代 章害の結果、 増殖した副甲状腺が生理的濃度の 1 α、 2 5 - ジヒドロキシビタミン D 3に対して抵抗性を示し、 さらに過形成力 ¾1行して Ρ ΤΗが に 分泌されることにより発症する疾患である。聽な P THにより骨吸収力 進するため、 多 くの症例で骨痛や関節痛が認められる。 また、 高カルシゥム血症や高リン血症に伴う軟部組 動脈壁の異所性石灰化など骨以外の症状を呈することもある。 二次性副甲状腺機能亢進症の発生游は種々考えられているが、 特に重要なものとして、 腎 U«能低下によるビタミン Dの 1 a 7_酸化酵素の活性阻害が挙げられる。 この酵素の活个生 が阻害されると血清中 1 «、 25—ジヒドロキシビタミン133濃度が低下し、 小腸からの力 ルシゥム吸収障害、 腎臓からのリンの 献低下に伴う高リン血症により、 低カルシウム血症 の状態になる。 この状態力 S続くと ΡΤΗ分泌が亢進し、 二次性副甲 泉機能冗進症が進展す るものと考えられている。
したがって、 二次性副'甲状腺機能充進症の治療薬としては 1ひ、 25—ジヒドロキシビタ ミン D 3様の薬理活性をもつた化合物の投与が好ましい。 このような化合物として、 1 «、 25—ジヒドロキシビタミン D3そのものや, 1 α—ヒドロキシビタミン D3が知られており、 高い有効率を示している。 しかしながら、 これら製剤を長期間投与された患者では、 1 α、 25—ジヒドロキシビタミン D3 ¾ "る iS¾性が低下し、 通常量の投与では PTHの過分 泌を抑制することが困難であった （ビタミン D抵抗† 。 この問題に対し、 スラットポルス キー （S l a t o p o l s ky) らは間歇的に大量の 1 α、 25—ジヒドロキシビタミン D 3を静脈内投与すること、 レ、わゆるノ ルス療法により副甲状腺からの ΡΤΗ分泌を抑制する ことに成功した （ジャーナル ·ォブ ·クリ二カル ·ィンべスティゲーシヨン （ J . C 1 i n. I nv e s t. ) , 74卷、 2136— 2143頁、 1984年） 。
しかしながら、 こ.の活'[¾ビタミン Dノ、。ルス療法では,、 大量の 1 α、 25—ジヒドロキシ ビタミン D3製剤を投与するために、 高カルシウム血症を起こし易い。 そこで、 では 1 a, 25—ジヒ.ドロキシビタミン D 3製剤よりもカルシウム上 性の弱レヽ 1 α—ヒドロキ シビタミン D2製剤 （国^開 WO 96/31215号明細書参照） 、 19—ノノレー 1 α、 25—ジヒドロキシビタミン D2製剤 （国!^開 WO 97/02826号明細書
参照） や 22—ォキサ一 1 α、 25—ジヒドロキシビタミン D3製剤 （特開平 3— 7231 号公報参照） がビタミン D抵抗性の二次性副甲状腺機能亢進症の治療薬として利用されてい る。 しかしながら、 これらビタミン D3誘導体のカルシウム上 性は 1ひ、 25—ジヒド ロキシビタミン D3と比較すれば溺いものの依然として残っており、 PTH産^ 制作用と カルシウム上 l生の乖離が不十分である結果、 しばしば 作用として高カルシウム J½を 発症する （Ne ph r o l. D i a l. Tr a n s p o r t 1 1巻、 121— 129 頁、 1996年参照) 。 このため、 これらの製剤を用いる治療は副作用発現の面から十分満 足できるものとはいい難い。 さらに最近の前臨床研究では、 P TH産 «制作用とカルシウム上 性の乖離が大きレ、 ものとして、 3—ェピ一 1 α、 2 5—ジヒドロキシビタミン D3や 3—ェピ一 1 CKーヒドロ キシビタミン D 3が報告されている （第 1 2回ビタミン Dワークショップ、 ァブストラクト、 1 6 2頁、 2 0 0 3 照） 。 この 3—ェピー 1 α—ヒドロキシビタミン D 3については国 際公開 WO 9 8/ 5 1 6 7 8号明細書にも開示されているが、 その活性にっレヽては記載がな レ、。
このほか、 本努明のビタミン D 3誘導体に近似する化 冓造を有する化合物力^、くつカ^ られている （国!^開 WO 9 9/ 5 9 9 6 6号明細書、 国!^開 WO 0 3 /0 8 2 3 0 0号 明細書、 国^^開 WO 9 8/ 5 0 3 5 3号明細書、 国!^開 WO 9 8/ 5 8 9 0 9号明細書、 国際公開 WO 8 6 /0 6 2 5 5号明細書、 DE 2 6 4 6 2 4 0号明細書、 J. Org. Chem. , 1993, 58, 1895~9、 Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2000, 8, 123— 134参照） 。
しかしながら、 これらの化合物も依然としてカルシウム上 性は残っており、 十分に満 足できる化合物とはいい難い。 したがって、 高カルシウム ώϋ£を引き起こすことなく P TH 分泌を強力に抑制する薬剤が Sすれば、 より効果的な治療効果力期待できる。 発明の開示
したがって、 本発明の目的は、 二次性副甲状腺機能 進症の治療剤として有効な新規ビタ ミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶擬 α物を»することである。
また、 本発明の目的は、 それらのビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶擬ロ 物を «成分として含有する医 物を »することである。
また、本発明の目的は、 それらのビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和 物を有効成分として含有する二次性副甲状腺機能亢進症の治歸 Uを樹共することである。 また、本発明の目的は、 それらのビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和 物を用レ、た二次性副甲状腺機能冗進症の治療方法を衝共することである。
さらに、 本発明の目的は、 それらのビタミン D 3誘導体の製造中間体、 ならびに製造中間 体の製 »法を することである。 本発明者らは、 上記目的で研究した結果、 本発明の化合物およひ製造方法、 ならびにその 製造中間体を見出し、 以下の発明に到達した。 すなわち本発明は、 下記式 ( 1 ) で表される 3—ェピビタミン D 3誘導体またはその医薬 上許容される溶擬ロ物である。
Figure imgf000006_0001
( 1 )
式中、 尺 は水素原子または ー^のァルキル基を表す。 R2は次のいずれかの基を表 し、 波 #泉を付した位:置で環に結合している。
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
式中、 R3 aおよび R3 bは同一または異なり、 水素原子または C i— C^のアルキル基を表 す。 また、 上記式中、 記号「*J 付した炭素原子; ^不斉である：^、 その炭素原子について の立体配置は R配置もしくは S配置、 またはひ配置もしくは jS配置のレヽずれであってもよい。 なお、 ここで用いる α、 ]3酉 S置とは、 ビタミン D 3誘導体あるいはその合成前駆体において Α環を構成する炭素上の立体配置を表すもので、 紙面に対してァップとなる立体配置を α配 置、 ダウンとなる立体配置を 配置という。
ただし、 が水素原子であり、 力つ R2が
Figure imgf000007_0001
であるビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶媒 物は除く。
なお、 「3—ェピ J とは A環 3ィ娘素上の立体配置が天薩の配置 （/3配 S) と逆 （α配 g) になっているものである。
本発明には上記した各種立体異性体の任意の害 I恰の混合物も含まれる。
また、 本発明は、 成分として治療據量の上記式 (1) で表されるビタミン D 3誘導 体またはその医薬上許容される溶擬ロ物を含有する二次性副甲状腺機能亢進症の治 « ^であ る。
また、 本発明は、 治療 量の上記式 (1) で表されるビタミン D 3誘導体またはその医 薬上許容される溶擬ロ物を用いた二次性副甲状腺機能亢進症の治療法である。
さらに、 本努明は、 上記式 (1) で表されるビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容さ れる溶媒和物と、. 学的に許容される担体とからなる医 il ^物である。
さらに、 本発明は下言版応式に従った、 本努明のビタミン D3誘導体の製造中間体である、 下記ェン.イン化合物の製造法である。 下記式中、 MsCl、 TBAF、 TMS、 TBSは それぞれ、 メタンスルホニルク口リド、 テトラプチルァンモニゥムフルォリド、 トリメチル シリル、 t一プチルジメチノレシリノレを意味する。
Figure imgf000007_0002
さらに、 本発明のビタミン D 3誘導体の製造中間体である下記式 (2) で表される化合物 も本発明の範囲である。 ここで、 Aは水隨、 ハロゲン原子、 または一 P (O) Ph2を表 す。
Figure imgf000008_0001
(2) 発明を実施するための最良の形態
本発明における C 一 C4のアルキル基とは、 炭素数 1から 4の直鎖または分岐鎖の脂肪 族炭化水素基を表す。
上記式 （1) 中、 は水素原子または 一 C4のアルキル基を表す。 なかでも水素原子 またはメチル基であることが好ましい。 ここで、 Rュがメチル基の:！^、 α配置であること が好ましい。
上記式 （1) ,中、 R3aおよび R3bは同一または異なり、 水素原子または 一 C4のアル キル基を表す。 なかでも水素原子またはメチル基であること力 子ましく、 特にいずれもメチ ル基であることが好ましい。
上記式 (1) で表される本発明のビタミン D 3誘導体のなかでも、 以下に示す 8種の化合 物が好ましい。
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
また、 本発明のビタミン D 3誘導体は必要に応じてその医薬上許容される溶擬ロ物に変換 することができる。 そのような溶媒としては、 水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 2一プロパノール、 ブタノール、 tープタノール、 ァセト-トリル、 アセトン、 メチルェチ ノレケトン、 クロ口ホルム、 酉乍酸ェチノレ、 ジェチノレエ一テル、 tーブチルメチノレエ一テル、 ベ ンゼン、 トルエン、 DMF、 および DMS O等を挙げることができる。 特に、 水、 メタノ一 ノレ、 エタノール、 プロパノール、 2—プロパノール、 ァセトニトリノレ、 アセトン、 メチルェ チルケトン、 およひ 酸ェチルを好ましいものとして挙げることができる。
また、 本発明は、 下記 式に従ったェン 'イン化 物の製造法である。
Figure imgf000010_0001
ここで、 反応 、 時間、 反 溶媒、碁質の濃度等の反応条件の一例は実施例として 後述するが、 実施例以外の適当な反応条件も当 の日常的^ βにより容易に決定しう る。 予めこのような 条件の検討を行うことが望まし 、が、 ； ft®化してレヽなレヽ条件で反応 させても目的物を取得することができるかぎり、 いずれの実施態様も本発明の範囲に含まれ る。 '
第 1段の M s C 1を用いた では、 溶媒として無水ピリジンを用い、 室温で 2時間 m¾で させることが好ましレヽ。 簡単な 製、 例えば抽出操作を行ってから次の T BAF を用いた^ 5を行うこと力 S好ましい。 ®S溶媒としては、 例えば THFが用いられる。 室温 で 1 0分間禾 iSKiSさせればよい。 再 υ¾出等の簡単な精製操作を行うこと力 s好ましく、 続 レ、て を用レヽたエポキシ閉環 を行う。 としてはリチウムピストリメチルシリルァ ミ ド （LHMD S) 、 ナトリウムビストリメチノレシリノレアミド、 カリウムピストリメチノレシ リルアミド、 リチウムジイソプロピルアミド、 水素ィ匕ナトリウムなどが挙げられるが、 中で ミドが好ましい。 L HMD Sを用いる場合、 THFが好ましレ、溶媒の 1つである。 LHMD Sは一 7 5 °C¾gにして加えることが望ましレ、が、 自体は室温で 1時間禾 でi行する。 ここでは、 再度抽出操作を行つた後、 カラムクロマトグラフィーによる精製操作も加えるこ' とが望ましい。
次の反応は、 例えば無水 THF中、 一 7 5°C¾jgでトリメチルシリルアセチレンに n— B u L iを加え、 さらに三フッ化ホウ素ジェチルエーテノ 1 昔体および上 |Ε»¾を加えて行う。 例えば、 - 7 5 °Cで 3時間、 室温で 1時間離でよい。 .最後に、 TMS碁とベンゾィノレ基を 脱保 ¾1 "ることにより目的物のェン .ィン体が得られる。 条件 の方法を参考に設 定できるが、 中でも； 件下が好ま.しい。 例えば炭酸カリウムを用いる 、 メタノー ル中室温で 1一 2時間ほど処理することにより目的物を得ることができる。
さらに、 本努明は ΙΐίΙΒ式 ( 2 ) で表される化合物である。 ここで、 Αは水藤、 ハロゲン 原子、 または一 P (O) P h 2を表す。 カゝかるハロゲン原子としては、 原子が好ましい。 後述する霞例においては、 上記式 ( 1 ) で表される化合物にぉレ、て、. 2 5位にフッ素原 子が置換したもの、 2 4位に二塞結合を有するもの、 2 0位の立 #S己置が (S) であるもの、 2 α—メチル体、 2 0位に 2 , 2—ジメチルシク口ペンタノン一 5—イリデンメチル基が置 換したもの、 2 0位にシクロペンタノン一 5—イリデン'メチル基が置換したもの、 2 0位に メチル基が したもの、 2 0位にェチル基が置換したもの、 2 0位にプロピル基が置換し た化合物がすべて示されている。 したがって、 当 であれば、 それらの »例をそのまま 再現する力 適 袓み合わせることにより、 あるいはメチル ¾ ^の代わりに他のアルキル基 を用いるなどして容易に上記式 ( 1 ) で表されるすべての化合物を合成できることが で きょう。 もっとも、 本発明化合物を製造するには実施例に示した方法またはそれに準じた方 法に限られることはなく、 当 »であれば容易に他の合成経路を案出することができよう。 本発明のビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶膨 Q物の 1種または 2種以上 を有効成分として含有する二次性副甲状腺機能：¾進症治歸 IJは、 通常製剤ィ匕に用いられる担 体や貝武开 $斉1 その他の添ロ斉 IJを用いて調製される。 用の担 ί本や貝武形斉 Uとしては、 固体ま たは液体いずれでもよく、例えば 糖、 ステアリン酸マグネシウム、 スターチ、 タノレク、 ゼ ラチン、 寒天、 ぺクチン、 アラビアゴム、 ォリーブ油、 ゴマ油、 カカオバター、 エチレング · リコー Α やその他常用のものが挙げられる。 投与は錠剤、 丸剤、 カプセル剤、顆粒剤、 散 剤、 ¾ ^等による経口投与、 あるいは静注、 筋注等の 剤、 i ¾等による非経口投 与のレ、ずれの形態であってもよレ、。 これらの中でも特に経口投与あるレ、は 剤による透析 回路への投与が好ましい。 ,
本発明の有効成分の治療有効量は、 投与経路、 患者の年齢、 tt¾リ、 疾患の ¾gによって異 なる力 通常 0. 0 0 1— 1 0 0 0 g/曰 であり、 投与回数は通常 1一 3回 Z日な いし 1— 3回/週であり、 このような条件を満足するように製剤を調製するのが好ましレヽ。 なお、 本発明の治歸 IJは、 既存の薬剤と併用することも可能である。 本努明の上記式 ( 1 ) で衾されるビタミン ϋ 3誘導体の二次性副甲 MIS能亢進症治療剤 としての有用 '1生は、 後記 例に具体的に^ 1~ように、 ラット腎不全モデルでの PTH分泌 抑制作用および血清カルシウム値を指標に示された。 すなわち、 本発明の化合物はラット疾 患モデルにぉレ、て強レ、 P TH分泌 制作用があること、 および本発明の化合物による血清力 ルシゥム値の変動が非常に少なレ、ことが明らかとなった。 実施例
以下、 実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれによって限定される ものではない。 .
瞻例 1〕
デー A, —B— 25—フルォロコレスター 8 _オン （化合物 2)
Figure imgf000012_0001
1 2 ジェチノレアミノサノレファートリフルオリド 64. 3 μ 1 (0. 48 7mmo I) を、 無水 ジクロロメタン 1. 5m lに溶解し、 一 78 °C^Mした。 これに、 D e L u c aらの方法 (バイオオーガニック 'アンド'メデイシナル 'ケミストリー'レターズ （B i 0 o r g. Me d. Ch em. L e t t. ) 、 1 99 5年、 5巻、 2号、 1 5 9— 1 6 2頁） により合 成される、 （2 OR) —デー A, B— 25—ヒドロキシコレスター 8—オン （化合物 1) 1 1 3. 8mg (0. 406mmo 1) の無水ジクロロメタ 夜 1. 5m lを加え、 ァルゴ ン雰囲気下、 0。Cで 30分間攪拌した。飽和炭^ K素ナトリウム水窗夜を加えて攪拌した後 にジクロロメタンで抽出し、 を飽和食; ^で»して無水硫酸ナトリゥムで乾燥させ た。 濃縮して得られた残渣を、 シリカゲノレ薄層クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル =3： 1) で精製し、 （化合物 2) 9 1. 2mgを得た。 収率 80%。 ¾-NMR (CDCI3) δ : 2.45 (1¾ dd, J = 11.7, 7.6 Hz), 2.28-2.21 (¾ m), 2.15-2.10 (1H, m), 2.05-1.85 (3H, m), 1.79-1.23 (17H, m), 1.11-1.06 (1H, m), 0.97 (3H, d, J = 6.1 Hz), 0.64 (3H, s). 麵例 2〕
デー A,— Β-8—ブロモメチレン一 25一フルォロコレスタン (化合物 3)
Figure imgf000013_0001
ブロモメチノレト フエニルホスホ-ゥムブロミド 837 mg (1. 92mmo 1) を無水 テトラヒドロフラン 8. πιΐに溶解した。 一 45°Cに 下、 ナトリウムビストリメチノレ シリルアミド 1. 0Mテトラヒドロフラ 裔夜 1. 92m 1 (1. 92mmo l) を滴下 して、 45分間 ί覺枠した。 これに実施例 1で得られた （化合物 2) 108mg (0. 384 mmo 1) のテトラヒドロフラ； 夜 2 m 1を加え、 0 °Cに 显しながら 1時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 これを酢酸ェチルで抽出した。 得られた棚 層を飽和: ¾»で¾ ^後、 無水硫酸ナトリウムで享燥させた。 »濃縮した残渣を、 シリカ ゲノレカラムクロマトグラフィー （n—へキサン） で精製して、 (化合物 3) 16. 5 in gを 得た。 収率 12%。 ' 'MR (CDCI3) δ： 5.64 (1H, br s), 2.88-2.85 (1H, m), 2.03-1.87 (3H, m), 1.71—1.21 (23H, m), 1.09-1.05 (1H, m), 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz).
[実施例 3]
(5 Z, 7E) - (I S, 3 S) 一 25—フルオロー 9, 10—セ ー 5， 7._ 10 (1
Figure imgf000013_0002
トリフエニルホスフィン 15. 7mg (60. Ομιηο 1) およぴトリス （ジベンジリデ ンアセトン） ジパラジウム （0) —クロロホノレムィ寸カ [I物 7· 8mg (7. 50 mo 1) を '無水トルエン （1m l) およびェチルジイソプロピルァミン （1m l) の混合灘に溶解し、 室温で 1 0分間攪拌した。 ^液に、 例 2で得られた （化^) 3) 2 1. 6mg (6 0. 0 μτηο 1 ) 、 および T a k a y a m aらの她 レくィォオーガニック 'アンド'メディシ ナル 'ケミストリー （B i o o r g. Me d. Ch em) 、 2000年、 8卷、 1 23— 1 34頁） により合成される （3 S, 5 S) —ビス { ( t e r t—プチルジメチノレシリル） ォ キシ〕 オタター 1—ェン一 7—イン （ィ匕合物4) 1 8. 4mg (50. 0 μπαο 1 ) の無水 トルエン （2ml) 溜夜を加え、 1 20°Cで 2時間攪拌した。 夜に飽和塩化アンモニゥ ム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有欄を食¾¾«*で »し、 無水硫酸ナトリウ ムで草喿、 «した。 残渣をシリカゲノレ薄層クロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチ ル =30： 1) で粗精製した。 得られた保護体の粗精 β (39. 6mg) を^ 7jくテトラヒ ドロフラン （2m l ) に?容解し、 テトラプチ/レアンモニゥムフノレオリドのテトラヒドロフラ 薪夜 200 μ 1 (1Μ、 20 Ο μιηο 1 ) を加えて 50°Cで 9 0分間攪拌した。 反«に 飽和塩化ァンモニゥム水 ί嫌を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有聽を飽和: ¾¾で»し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。 残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル = 1 ： 3) で fe精製し'た後、 順相 HPLC ( 3%エタノール Zn—へキサ ン） 、 および逆相 HP LC (A=9 5%H20/CH3CN； B = CH3CN/Me OH= 6 /4 (0. 5%H20) ； B = 9 0 %) で精製することにより、 （5 Z, 7E) - (1 S, 3 S) —2 5—フルオロー 9, 1 0—セコ一 5, 7, 1 0 (1 9) ーコレスタトリエンー 1, 3一ジオール （化合物 5) 3. 4m gを得た。 収率 1 6 %。
Ή-NMR (CDCla) δ： 6.44 (1H, d, J = 11.5 Hz), 6.02 (1H, d, J = 11,5 Hz), 5.30 (1H, d, J = 0.7 Hz), 4.29-4.33 (1H, ra), 5.00 (1H, d, J = 1.7 Hz), 2.83-2.86 (l¾ ra), 4.03-4.09 (1H, m), 2.62 (1H, d, J = 6.8 Hz), 2.55-2.58 (1H, m), 2.44 (1H, dd, J = 13.2, 5.6 Hz), 2.14 (1¾ d, J = 5.1 Hz), 1.21-2.10 (19H, m), 1.34 (6H, d, J = 21.7 Hz), 1.02-1.19 (1H, ra), 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.54' (3H， s).
MS TO/Z 419.3 (M + l)+ Purity: 100% (C1841PLC, 265 nm)
隠例 4]
デ _A， B—コレスター 8—オン一 24—ェン （化^) 6)
Figure imgf000015_0001
De Lu c aらの方法 （バイオオーガニック ·アンド 'メディシナル 'ケミストリー-レ ターズ （B i o o r g. Me d. Ch em. Le t t. ) 、 1995年、 5卷、 2号、 15 9 _ 162頁） により合成される （化合物 1 ) を無水ジクロロメタン 5 m 1に溶解し、 0°C に 下、 三フッ化ホウ素ジェチルエーテ 昔体 0. 317ml (2. 5 Ommo 1) を加 えた。 これを室温まで して 2時間攪拌した後に、 液に飽和炭 ¾K素ナトリウム水溶 液を加えた。 これを酢酸ェチノレで抽出して得られた を飽和食 ^_1<で»後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥させた。 ΕΕ濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （η— へキサン：酢酸ェチル = 20 ： 1) で精製して、 （化合物 6) 210. 6mgを得た。 収率 39%。 . Ή-NMR (CDCI3) S 5.08 (IH, t, J = 7.1 Hz), 2.45 (IH, dd, J = 11.7, 7.6 Hz), 2.31 - 1.82 (8H, m), 1.78-1.28 (13H, m), 1.12—1· 03 (IH, m), 0.97 (3ft d, J = 6.1 Hz), 0.64 (3H, s).
[実施例 5]
デ一 A, B— 8 _プロモメチレンーコレスター 24—ェン— (化合物 7)
Figure imgf000015_0002
ブロモメチルトリフエニルホスホニゥムブロミド 1. 05 g (2. 4 Ommo 1) を無水 テトラヒドロフラン 2 Omlに溶解した。 一 40°Cに 下、 ナトリウムビストリメチルシ リノレアミド 1. 0Mテトラヒドロフラ^夜 2. 40m l (2. 4 Ommo 1) を滴下し、 1時間攪拌した。 この溶液を、 難例 4で得られた （化合物 6) 2 lOmg (0. 800m mo 1) の無水テトラヒドロフラン赚 5 m 1に 0 °Ci^下で滴下し、 0 °Cのまま 3時間攪 拌した。 液に飽和塩化アンモニゥム水赚を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた有 聽を飽和 t¾Jくで 後、 無水硫酸ナトリウムで享 ¾)喿し、 ME濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン） で精製して、 （化合物 7) 122. 7m gを得た。 収率 38%。
Ή- MR (CDCI3) δ： 5.64 (IH, t, J = 1.7 Hz), 5.10-5.07 (IH, m), 2.88-2.85 (IH, m), 2.03- 1.23 (20H, m), 1.07 - 1.04 (IH, m), 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.9(H).86 (IH, ra), 0.56 (3¾ s). [実施例 6]
(5 Z, 7E) - (I S, 3 S) 一 24—ェン一 9， 10—セコー 5, 7， 10 (19) ― コレスタトリエンー 1, 3—ジ才ール （化合物 8)
Figure imgf000016_0001
実施例 5で得られた (化合物 7) および T a k a y a m aらの方法 (バイオオーガニッ ク ·アンド'メデイシナル'ケミストリー （B i 0 o r g， Me d. Ch em) 、 2000 年、 8巻、 123— 134頁） により合成される （化合物 4) を原料として、 例 3と同 様の方法により、 （5Z, 7E) 一 (1 S, 3 S) —24—ェンー 9, 10—セ ー 5, 7: 10 (19) ーコレスタトリエンー 1, 3—ジオール （化合物 8) 2. 5mgを得た。 収率 ¾-« (CDCI3) δ： 6.44 (IH, d, J = 11.5 Hz), 6.02 (IH, d, J = 11.2 Hz), 5.30 (IH, d, J = 1.0 Hz), 5.07-5.11 (lft m)， 5.00 (IH, d, J = 2.0 Hz), 4.29-4.33 (IH, m), 402-4.09 (IH, ra), 2.83-2.86 (IH, m), 2.61 (IH, d, J= 6.8 Hz), 2.54—2.59 (IH, m), 2.43 (IH, dd, J = 13.4, 5.6 Hz), 2.12 (IH, d, J = 5.1 Hz), 2.10-1.97 (¾ m), 1.84-1.89 (¾ m), 1.26—1.68 (10H, i¾), 1.64 (6H, d, J = 32.2 Hz), 1.04-1.10 (IH, m), 0.94 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.54 (3H, s).
MS m z 399.2 (M + i)+ Purity: 100% (C184PLC, 265 nm) [実施例 7]
(20 S) —デ一 B— 8—プロモメチレン一 25—フルォロコレスタン （化合物 10)
Figure imgf000017_0001
10
Ta k a y am aらの方法 (バイオオーガニック ·アンド ·メディシナル 'ケミストリ一 (B i o o r g. Me d. Ch em. ) 、 2000年、 8卷、 1号、 123— 134頁） に より合成される、 （20 S) —デー A, B— 8—ブロモメチ ンーコレスタン _ 25—ォー ル （化合物 9) 49. Omg (0. 137mmo 1) を原料として、 実施例 1と同様の方法 により （化合物 10) 38. 3mgを得た。 収率 78 %。
Ή -匿 (400MHz, CDCI3) δ： 5.64 (IH, d, J = 1.7 Hz), 2.91-2.85 (IH, ra), 2.04-1.81 (3H, ra), 1.71 - 1.39 (10H, m), 1.36 - 1.11 (13H, m), 0.86 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.56 (3H, s). 瞧例 8]
(5Z， 7E) - (I S, 3 S, 2 OS) —25—フルオロー 9, 10—セコー 5， 7， 0 (19) —コレスタトリェンー 1 , _ 3—ジ才ール (ィ匕合物 11)
Figure imgf000018_0001
. 実施例 7で得られた （化合物 10) および T a k a y am aらの;^去 （バイオオーガニッ ク ·アンド ·メディシナノレ'ケミストリー （B i o o r g. Me d. C h e m) 、 2000 年、 8卷、 123— 134頁） により合成される (ィ匕合物 4) を原料として、 例 3と同 様の方法により、 （5Z, 7E) - (1 S, 3 S, 20 S) —,25—フルオロー 9, 10— セコー 5, 7, 10 (19) —コレスタトリエンー 1, 3—ジオール （化合物 1 1) 1. 2 mgを得た。 収率 7%。
Ή-NMR (CDCI3) δ： 6.44 (IH, d， J = 11.2 Hz), 6.02 (IH, d， J = 11.5 Hz), 5.30 (IH, s), 5.00 (IH, d, J = 2.0 Hz), 4.30-4.33 (IH, m), 4.04-4.08 (IH, ), 2.83-2.87 (IH, m), 2.62 (IH, d, J = 6.9 Hz), 2.55-2.59 (IH, ¾), 2.42-2.46 (1H， ra), 2.13 (IH, d, J = 5.1 Hz), 1.16-2.10 (18H, m), 1.34 (6H， d, J = 21.5 Hz), 0.85 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.54 (3¾ s). MS mz 418.8 (M + 1)+ Purity: 100% (C18-HPLC, 265 nm)
[麵列 9]
(2R,_ 3 S._ 4R) 4ー0—べ 1— O— (t e r tーブ
ル） 一 3—メチノレー 5—へキセン一 1 , 14一トリォーノレ （化合物 13 )
TBDMSCI
imidazole
DMF
Figure imgf000018_0002
12 13
Ta k a y araaらの方法 （バイオオーガニック ·メディシナル 'ケミストリー'レター ズ （B i o 0 r g. Me d. Ch em. Le t t) , 2002年、 12卷、 22号、 325 5— 3258頁） により合成される、 （2R， 3 S， 4 R) 一 4一 O—べンゾイノレー 3—メ チルー 5—^ ^キセン一 1, 2, 4—トリオ一ノレ（ィ匕合物 1,2) 84 lmg (3. 36mmo 1 ) を無水 DMF (17ml) に溶解し、 t e r t—プチルジメチルクロロシラン 558 ni g (3. 70mm o 1) およびイミダゾール 503mg (7. 39 mm o 1 ) を加え、 0°C で 15分攪拌した。 液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有薩を^ f口塩化アンモニゥ ム水赚で»した。 有羅を無水硫酸ナトリウムで観、 濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムク口マトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル- 80 : 20) で精製し、 （化合物 1 3) 765mgを得た。 収率 δ 3。ん ¾-醒 (CDCI3) δ： 8.05-8.08 (2Η, ηθ, 7.54-7.60 (IH, m), 7.42-7.48 (2H, m), 5.93 (IH, ddd, J = 17.2, 10.4, 6.9 Hz), 5.52 (IH, t, J = 6.9 Hz), 5.38 (IH, d, J= 17.3 Hz), 5.29 (IE, d, J = 10.4 Hz), 3.79-3.86 (IH, m), 3.61-3.63 (2H, m), 2.48 (IH, d, J = 3.3 Hz), 1.98-2.05 (IH, m), 1.01 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.88 (9H, s), 0.06 (6H, s). ' [実施例 10]
(2S， 3 S, 4 R) — 4—0—ベンゾイノレオキシー 1， 2—エポキシ一 3—メチルー 5— へキセン （ィヒ合物 14)
Figure imgf000019_0001
13 14
.
実施例 9で得られた （化合物 13) 765mg (2. 1 Ommo 1) を無水ピリジン （5 ml) に翻爭し、 メタンスルホ二ノレクロリド 325 1 (4. 2 Ommo 1) を加え、 室温 で 2時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水裔夜を加えて酢酸ェチノレで抽出し、 有 調を飽和: fefekで歸した。 W1を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。残渣を無水 テトラヒドロフラン （10ml) に溶解し、 0 に冷却下、 テトラブチルァンモ -ゥムフル オリドのテトラヒドロフラ W容液 4. 2ml (1M、 4. 2 Ommo 1) を加え、 室温で 1 0分間攪拌した。 液に飽和塩化アンモニゥム水裔夜を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機 ' 層を麵ロ«*で»した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで車 ¾ 、濃縮した。 歹遞を無水テ トラヒドロフラン （1 0ml) に溶解し、 一 7 5°Cに？^下、 リチウムビストリメチルシリ ルアミドのテトラヒドロフラン渐夜 2. 5 2ml (1Mヽ 2. 5 2mmo 1 ) を加え、室温 で 1Bき間攪拌した。 ®¾液に辦ロ塩化アンモニゥム水激夜を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有 棚を飽和 «_)くで »した。 有聽を無水硫酸ナトリウムで維、爾した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （11ーへキサン：^¾ェチノレ=92 ： 8) で精製じ、 （化 合物 14) 98. lmgを得た。 収率 20%。
¾ -賺 （(ΙΧ¾) δ： 8.08-8.10 (1H, ra), 7.55-7.59 (l¾ m), 7. 4- 7.47 ' (1H, ¾), 5.99 (1H, ddd, J = 17.1, 10.5， 6.6 Hz), 5.58—5.61 (1H, m), 5.42 (1H, dt, J = 17.1, 1.5 Hz), 5.31 (1H, dt, J = 10.5, 1.2 Hz), 3.00 (1H, ddd, J = 7.3, 3.9, 2.7 Hz), 2.76 (1Ή, dd， J = 4.9, 3.9 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 4.9, 2.7 Hz), 1.80-1.85 (1H, ¾), 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz). .
[実施例 1 1]
(3R, 4 S, 5 S) 一 4ーメチルォクタ一 1一ェンー 7—イン一 3, 5—ジォーノレ (化合 #)1 5) '
Figure imgf000020_0001
14 15 トリメチルシリルアセチレン 8 9. 5 μ 1 (0. 6 3 3mmo 1 ) を無水テトラヒドロフ ラン （4m l ) に龍し、 — 75°Cに冷却下、 n—プチルリチウムのテトラヒドロフラ 容 液 3 1 6 1 (1. 6M、 0. 50 6mmo 1 ) を 3分間かけて滴下した。 そのまま 45分 間攪拌し、 液中に三フッ化ホウ素ジェチルエーテノ 体 58. 8 μ 1 (0.· 464mm o 1 ) と実施例 1 0で得られた （化合物 14) 9 8. lmg (0. 422mmo 1) のテト ラヒドロフラン （2m l) '裔夜を滴下し、 一 7 5 °Cで 3時間、室温で 1時間攪拌した。
液に飽和 « を加えて酢酸ェチルで抽出し、 を飽和食；^ Rで齡した。 を無 水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。 残渣を無水メタノーノレ （4m l ) に溶解し、 炭酸カリ ゥム 350mg (2. 53mmo 1) を加え、 室温で 90分間攪拌した。 ®S液に餅口塩化 アンモニゥム水難を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 ¾βを回収し、 水層を艇ェチルで さらに抽出した。 この操作を 4回繰り返し、 « 雄めて無水硫酸ナトリウムで繊、 濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （η—へキサン：酢酸ェチル =75 ： 25) で精製し、 （{匕合物 15) 27. 6mgを得た。 収率 42%。
'Η-ΛΚ (CDClj) δ 5.87 (1H, ddd, J = 17.3, 10.3, 7.3 Hz). 5.19-5.29 (¾ ), 4.13 (¾ t, J = 7.8 Hz), 3.72-3.77 (1H, m), 3.58 (1H, br s), 3.11 (¾ br s), 2.57 (1H, ddd, J = 17.1, 3.7, 2.7 Hz), 2.41 (1H, ddd, J = 17.1, 6.6, 2.7 Hz), 2.07 (1H, t, J = 2.7 Hz), 1.83 (1H, ddd, J = 22.2, 15.1， 7.1 Hz), 0.83 (3H, d， J = 6.8 Hz).
[実施例 12]
13 R, 4 S._ 5 S) 一ビス 「 （t e r t -プチルジメチルシリノレ） _ォキシ] — 4—メチノレ オタタ一 1—ェンー 7——ィン （化合物 16 )
Figure imgf000021_0001
15 16 実施例 11で得られた （ィ匕合物 15) 27. 6mg (0. 179 mm 01 ) を無水ジクロ ロメタン （ 2 m Ϊ ) に溶解し、 t e r t—プチルジメチルシリルトリフノレオ口メタンスルホ ナート 102. 、9 μ 1 (0. 448mmo 1) およぴ 2, 6—ノけジン 62. 5 nig (0. 537mm 01) を加えて 0°Cで 30分間攪拌した。 SiS液に飽和塩化アンモニゥム水裔夜 をカロえて酢酸ェチルで抽出した。 を^ ¾¾¾で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 9 7： 3) で精製し、 （化合物 16) 65. 9mgを得た。 収率 96%。 ¾一匿 (CDC δ： 5.75 (1H, ddd, J = 17.1, 10.4, 6.3 Hz), 5.15 (1H, ddd, J = 17.1, 2.0, 1.5 Hz), 5.09 (1H, ddd, 10.5, 2.0, 1.2 Hz), 4.12 (1H, t, J = 6.3 Hz), 3.97 (1H, ddd, J = 7.1， 5.4, 3.9 Hz), 2.39 (1H, ddd, J = 16.8, 3.9, 2.7 Hz), 2.26 (l¾ ddd, J = 16.8, 6.8,
2.7 Hz), 1.92 (1H, t, J = 2.7 Hz), 1.84-1.93 (1H, m), 0.90 (18ft s), 0.78 (3¾ d, J = 7.1
Hz), 0,11 (3H, s)， 0.064 (3H, s), 0.058 (3H, s), 0.02 (3H, s). ' [実施例 1 3]
(5Zュ 7E) 一 （I S, 2 S, 3 S) — 2—メチル一9， 10—セコー 5, 7, 1 0 (1 コレスタトリェン一 1， 3—ジオール （化合物 18)
Figure imgf000022_0001
トリフエ二ノレホスフィン 13. 5mg (51. 5 / m o 1 ) およぴトリス （ジベンジリデ ンアセトン） ジパラジウム （0) 一クロ口ホルム付加物 6. 7m g (6. 44 μταο 1) を 無水トルエン （lml) およびェチルジイソプロピルアミン （1ml) の混合灘に溶解し、 室温で 15分間攪拌した。 夜に、 T r o s tら'の方法 （ジャーナル 'ォブ 'ザ 'ァメリ カン'ケミカノレ ·ソサエティ一 （J. Am. Ch em. S o c. ) 、 1992年、 1 14卷、 5号、 1924— 1925) により合成される、 （2 OR) —デ一 A, B— 8— （ブロモメ チレン） コレスタン （ィ匕合物 17) 17. 6mg (51. 5 //mo 1) 、 および実方 列 12 ' で得られた （化合物 16) 16. 4m g (42. 9.umo 1) の舞水トルエン （lm l) お ょぴ工チルジイソプロピルアミン （lml) の混合裔夜を加え、 120。Cで 4時間攪拌した。
液に飽和塩化アンモニゥム水溜夜を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 を飽和 で？鮮し、 無水硫酸ナトリクムで乾燥、 纖した。 難をシリカゲル薄層クロマトグラフィ ― (n ^サン：酢酸ェチル 30 ： 1) で粗精製した。 得られた未精製の保護体 (28. 4mg) を無水トルエン （lml) および無水ァセトニトリル （lml) の混合溶媒に溶解 し、 0°Cに冷却下、 テトラフルォロホウ酸リチウム 7. 6mg (81. 3 ^mo 1) および 硫酸のァセトニトリル鎌 48. 8 μ 1 (1Mゝ 8. 8umo 1) を加え、 0°Cで 90分 間攪拌した。 液に飽和炭酸水素ナトリゥム水？ 夜を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食:^くで»し、 無水硫酸ナトリウムで «、 濃縮した。 残'渣をシリカゲノレ薄層ク 口マトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) 、 および HPLC (避目、 A= 9 5%H20/CH3CN； B = CH3CN/MeOH=6/4 (0. 5%H20) ； B=9 9%) により精製し、 （5Z， 7E)一 (I S, 2 S, 3 S) —2 メチル一9， 10—セ P T/JP2005/015177
21 コー 5， 7, 10 (19) —コレスタトリェンー 1， 3—ジオール （ィ匕合物 18) 4. 6 m gを得た。 収率 26%。
'E-m (CDCI3) δ： 6.48 ('ΙΗ, d, J = 11.2 Hz), 6.03 (IH, d, J = 11.2 Hz), 5.23 (l¾ d, J = 2.2 Hz), 4.98 (IH, d, J = 2.2 Hz), 4.17 (IH, n), 3.90-3.91 (IH, m), 2.80-2.87 (¾ m), 2.58 (IH, dd, J = 14.0, 3.7 Hz), 2.48-2.51 (IH, m), 2.06 (IH, d, J = 46 Hz), 0.99-2.05 (20H, ¾), 1.22 (3H, d, J= 7.3 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.87 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.86 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.53 (3H, s).
MS m/z 415.2 (M + l)+ Purity: 98.6% (C18-HPLC, 265 nn^
[実施例 14]' ' ,
(5 Z, 7E) - (I S, 2S, 3 S) — 25—フノレオロー 2—メチノレ _ 9 , 10—セコー 5^ '7 10 (19) ーコレスタトリェン一 1, 3—ジォ^ k (化合物 19)
Figure imgf000023_0001
19
¾¾ィ列 2で得られた （ィ匕合物 3) および実施ィ列 12で得られた （ィ匕合物 16) を原料-とし て、 雄列 3と同様の方法により、 （5Z， 7E) 一 (1 S, 2 S, 3 S) 一 25—フノレオ 口一 2—メチル一9, 10—セコ一 5, 7， 10 (19) —コレスタトリエンー 1, 3—ジ ォーノレ （化合物 19) 2. 2m gを得た。 収率 12%。
' -賺 (CDCla) δ： 6.4S (IH, d, J = 11.5 Hz), 6.03 (IH, d, J = 11.0 Hz), 5.23 (IH, d, J = 2.0 Hz), 4.98 (IH, d, J = 2.0 Hz), 4.17 (IH, m), 3.91 (IH, ¾), 2.84—2.87 (IH, m), 2.80 (1Ή, d, J = 7.8 Hz), 2.58 (IH, dd, J = 13.9, 3.7 Hz), 2.4S-2.51 (IH, ra), 2.09 (IH, d, J = 4.4 Hz), 1.83-2.05 (4H, m), .1.26—1.73 (14H, ra), 1.34 (6H, d, J = 21.5 Hz), 1.22 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.04-1.09 (IH, m), 0.93 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.54 (3H, s).
MS mz 433.0 ( + l)+ Purity: 99.8% (C18-HPLC, 265 nm) ' [実施例 15]
(5S, 6 S, 7 S) — 7— O—ベンゾィル一6—メチルー 1ー〇一 （テトラヒドロビラ- ル） ノナ一 8—ェンー 2—イン一 1， 5,_ 7—トリオール (化合物 20)
Figure imgf000024_0001
14 20
1— O—テトラヒドロビラ二ルー 2—プロピン一 1ーォーノレ 508 1 (3. 6 lmnio 1) を無水テトラヒドロフラン （10ml) に溶解し、 一 75°Cに^]下、 n—プチルリチ ゥム 1. 6 Mテトラヒドロフラ 翁夜 2. Oml (3. 20 mm o i ) を 5分間かけて滴 下した。 そのまま 30分間 ft拌し、 ^液中に実施例 10で得られた （化合物 14) 324 mg (1. 39mmo 1) のテトラヒドロフラ^ t夜 （2ml) と三フッ化ホウ素ジェチル エーテノ V#昔体 194 i 1 (1. 53mmo 1) を滴下し、 一 75でで 1時間攪拌した。
, 液に飽和塩化アンモ ウム水灘を加えて酢酸ェチルで抽出し、 ¾βを飽和 «7で » した。 « を無水硫酸ナトリゥムで享 喿し、 濃縮した。 残渣をシリ力ゲルカラムク口マト グラフィー （へキサン：酢酸ェチノレ =80 ： 20→75 : 25) で精製し、 （化合物 20) 53 lmgを得た。 収率は定 ί的。
¾-醒 (CDCls) δ ·· 8.05-8.07 (¾ m), 7.57 (¾ t, J = 7.3 Hz), 7.43-7.47 (¾ m), 5.93 (1H, ddd, J = 17.1, 10.5, 6.6 Hz), 5.82-5.85 (1H, m), 5.41 (1H, d, J= 17.1 Hz), 5.30 (1H, d, J= 10.5 Hz), 4.78-4.79 (1H, m), 4.21-4.34 (2H, m), 0.99 (3H, d, J= 7.1 Hz), 3.81- 3.86 (1H, m), 3.65-3.68 (1H, m), 3.50-3.53 (1H, m), 2.59-2.63 (1H, m), 2.40-2.46 (1H, ra), 2.27 (1H, dd, J = 11.5, 5.6 Hz), 2.19-2.24 (1H, m), 1.51-1.82 (5H, m). [細列 16]
(5 S, 6 S, 7 S) —5、 7—0—ジ （t e r t—ブチノレジメチノレシリノレ) 一 6—メチノレ ノナー 8—ェン一 2—イン一 1， 5, 7—トリオ一ノレ （化合物 21)
Figure imgf000025_0001
20 21 実施例 1'5で得られた （ィ匕合物 20) 53 lmg (1. 43mmo 1) をメタノーノレ (1 Oml) に溶解し、炭酸力リクム 593mg (4. 29mmo 1) を加えて室温で 2時間攪 拌した。 SiS液を濃縮し、 残渣に酢酸ェチルおよ 塩化アンモニゥム水裔夜を加えて抽 出した。
Figure imgf000025_0002
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 薦した。 残渣を無 水ジクロロメタン （ 15 m 1 ) に溶解し、 0 °Cに 下、 t e r t—プチルジメチルシリル トリフノレオロメタンスノレホナート 822μ 1 (3. 58mmo 1 ) および 2' 6—ルチジン 498 1 (4. 29mmo 1) を加え、 0。Cで 2時間攪拌した 0 ®¾液に飽和塩化アンモ ニゥム水'赚を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有聽を飽和 ¾¾で»し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣を無水ジクロロメタン （20ml) に溶解し、 0°Cに冷却 下、 塩化ジメチルアルミニウムのへキサン碰 2. 86ml (1M、 2. 86 mm o 1 ) を 3分間かけ 滴下し、 0°Cで 3時間、 室温で 3時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水裔夜を加えて^ &を停止させ、 酢酸ェチルで抽出した。 «1を飽和食^ )<で»し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃稀した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル = 90 : 10) で精製し、 （化合物 21) 395mgを得た。 収率 6 7 %。 ·
'M (CDCI3) δ： 5.75 (1H, ddd, J = 17.1, 10.5, 6.3 Hz), 5.08-5.18 (2H, m), 423-4.25 (2H, m), 3.97 (1H, ddd, J = 9.0, 3.9, 3.4 Hz), 4.09-4.15 (1H, in), 2.43 (1H, ddt, 1 = 16.8, 3.9, 2.2 Hz), 2.30 (1H, ddt, J = 16.8, 7.3, 2.2 Hz), 1.84-1.89 (1H， m), 0.90 (18H，.s)， 0.78 (3H, d, J = 7.1 Hz), 0.11 (3H, s)， 0.06 (3H, s)， 0.05 (3H, s), 0.02 (3H, s). , [実施例 17]
(2 5 S 6 S 7 S) - 5, 7—〇ージ （ t e r t—プチノレジメチルシリノレ） 一 3— ョードー 6—メチルノナー 2._ 8—ジェン一 1,' 5, 7—トリオール (化合物 22)
Figure imgf000026_0001
21 22 実施例 16で得られた （化合物 21) 395mg (0. 96mmo 1) を無水テトラヒド 口フラン （10ml) に、溶角军し、 一 75 Cに 下、 Re d-Al ( 商標） トルエン溶 液 660 1 (65%、 2. 20mmo 1) を 3分間かけて滴下し、 室温で 3時間攪拌した。 反応液を再ぴ一 75 Cに御し、 ヨウ素 485mg (1. 91 mm o 1 ) のテトラヒドロフ ラン （ 5 m 1 )溶液を 10分間かけて滴下し、 一 75 °Cで 30分間攪拌した。 反応液に 5 % チォ硫酸ナトリゥム水溜夜を加えて酢酸 チルで抽出した。 有観を飽和 « で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで變し、 濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル- 94 : 6) で精製し、 （化合物 22) 279mgを得た。 収率 54 % ¾一濯 （ΟΧ¾) δ： 5.7 & -5.88 (¾ m), 5.11-5.20 (¾ m), 4.16-4.20 (3H, m), 3.98—4.01 (1H, m), 2.77-2.81 (IH, ra), 2.56 (IH, dd, J = 14.1, 9.5 Hz), 1.79-1.84 (1H, m), 0.91 (9H, s)， 0.87 (3H, d, J = 7.3 Hz), 0.854 (9H, s), 0.07 (3H, s), 0.03 (3H, s), 0.02 (3H, s), 0.01 ' (3H, s).
醜例 18]
(2 Z) - [ (3 S. 4 S, 5 S) -3, 5—ビス { ( t e r t—ブチノレジメチノレシリノレ) ォキシ L— 4ーメチルー 2—メチレンシクロへキシリデン]エタノール （化合物 23)
Figure imgf000027_0001
22 23 例1 7で得られた （化合物 22) 26 9mg (0. 5 Ommo 1 ) を無水ァセトニト リル （10m l) に溶解し、 テトラキス (トリフエニルホスフィン) パラジウム 28. 9m g (0. 025inmo 1 ) およびトリェチルァミン 76. 4 μ 1 (0. 5 5 mm ο 1 ) を加 え、 80°Cで 3時間、 90°Cで 30分間攪拌した。 液を室温に し、 下、 ァセト 二トリルを除去した。 残渣に飽和塩化ァンモ -ゥム水 ί 夜をカロえて酢酸ェチルで抽出した。 有聽を飽和 «*で»し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 9 3： 7) で精製し、 （ィ匕合物 23) 1 6 8mgを得た。 収率 8 2%。 ¾-N R (CDCI3) δ : 5.53 (1H, ddd, J = 7.6, 5.1, 2.2 Hz), 5.32 (1H, t, J = 2.2 Hz), 4.82 (1H, J = 2.2 Hz), 4.30 (1H, dd, J = 12.4, 7.8 Hz), 4.11-4.16 (1H, m), 4.05—407 (1Ή, m), 3.83 (1H; dt, J = 11.5 Hz, 4.9 Hz), 2.31—2.37 (1H, m), 2.15 (¾ dd, J = 12.7, 4.9 Hz), 0.93 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.854 (9H, s)， 0.06 (6H, s), 0.054 (3H, s), 0.053 (3H, s). [細列 19]
「 （2Z) -2-C (3 S, 5 S) 一ビス一 [ (t一ブチル一ジメチルシリル：） ーォキシ] 一 4—メチノレー 2—メチレンーシクロへキシリデン]ーェチル] ―ジフェニルフォスフィンォ キシド （化合物 24)
Figure imgf000028_0001
実施例 18で得られた （化合物 23) 167. 5mg (0. 4 Omnxo 1) をへキサン 3. 5 m 1に溶かし、 氷冷下で 3分間攪拌した後、 トリホスゲン 68. 9mg (0. 22mm o 1) を加えて室温で 1時間攪拌した。 液に飽和 25 mlを加え、 へキサンで抽出' した。 « を無水硫酸ナトリウムで鶴し、 濃縮した。 一方で、 水素化ナトリウム (6 0%) 24. 7mg (0. 617mmo 1) にジメチノレホノレムアミド 2. 4mlを加え、 窒 素雰囲気下、 氷冷しながら攪拌し、 ここにジフエ二ノレホスフィンォキシド 123· 2mg
(0, 6 Immo 1) をカ卩えた。 50分後、 一 40°Cに し、 ここに先のクロル体のジメ チルホルムァミド灘 2 m 1を加え、 さらにジメチノレホルムァミドを 1 m 1加えて一 40 °C で 40分間、 0でで 40分間攪拌した。 液を飽和: ftfeK 20 m 1に移し、 エーテルで抽 出した。 を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1→1 ： 1) で精製し、 （化合物 24) 175 m g ¾■得た。 ¾ー賺 (400MHz, CDCI3) δ： 7.75-7.64 (ffl, m), 7.57-7.44 (7H, m), 5.46 (IH, dd, J = 7.1, . 15.0 Hz), 5.27 (IH, t, J = 2.1 Hz), 4.85 (IH, br s), 3.69-3.69 (IH, m), 3.56-3.48 (IH, ), 3.29-3.19 (1H， m), 2.27-2.23 (IH, m) , 2.08 (¾ dd, J = 12.8, 4.0 Hz), 0.92 (8H, s), 0.87 (9H, s), 0.76 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.02 (12H, d, J = 0.8 Hz). 5015177
27
[実施例 20〕
(5 Z, 7E) - (I S, 2 S, 3 S, 20 S) —2—メチルー 9, 10—セコー 5, 7, 10， (1 9) ーコレスタトリエンー 1， 3—ジォ一/レ （ィ匕合物 26)
Figure imgf000029_0001
例 19で得られた （ィ匕合物 24) 97mg (0. 162mmo 1) をテトラヒドロフ ランに溶かし、 氷冷下で 5分攪拌し、 ここに n—プチルリチウムの n—へキサ 夜 0. 0 ' 7ml (2.. 4M、 0. ϊ 68 mm o 1 ) をカ卩えた。 1.0分後、 ドライアイス一アセトン浴 に移し、 15分間攪拌し ここに、 D e L u c aらの方法 （国 | ^開 W〇 03/0897 7号明細書） により合成される、 （20S) —デ一A, B—コレスター 8—オン （化合物 2 5) 12. 9mg (0. 048mmo 1) のテトラヒドロフラン謙 200/x 1を加え、 3. 5時間攪拌した。 ^&液を室温で攪拌し、飽和塩化ァンモニゥム水裔夜を 2 m 1加えて酢酸 ェチルで抽出した。 を無水硫^グネシゥムで βし、 «濃縮した。 残渣をシリカ ゲノレ薄層クロマトグラフィー （η—へキサン：酢酸ェチノレ =20 ： 1) で精製し、 物 4. Omgを得た。 同様の操作を 2度繰り返して得られた保護体の 物 7. 3mgをテ トラヒドロフラン 2m lに溶かし、 テトラプチルアンモニゥム 1Mテトラヒドロフラ: 容 液 0. lml (0. lmmo 1) を加えて 50°Cで 2時間攪拌した。 ^ &液を冷却し、 酢酸 ェチノレ 4m 1をカロえ、 飽和 ftfeKlm 1で 2回»した。 ¾¾βは無氷硫酸マグネシウムで 乾燥し、 β濃縮した。 残 をシリカゲ/レ薄層クロマトグラフィー （η—へキサン：酢酸ェ チル =2 ： 1) で精製し、 さらに) ISHPLC (3%E tOH/へキサン） 、 および過目 H PLC (A=95%H20/CH3CN； B = 0. 5%H20/40%Me OH/CH3CN, B=99%) で精製することにより、 （5Z, 7E) 一 （I S, 2 S, 3 S, 20 S) 一 2 ーメチルー 9, 10—セコー 5, 7, 10' (19) —コレスタトリェンー 1， 3—ジォー ノレ （化合物 26) 1. 7 mgを得た。 収率 3. 6%。 2005/015177
28
¾姻 (400MHz, CDCI3) δ： 6. 8 (IH, d, J = 11.2 Hz), 6.03 (IH, d, J = 11.5 Hz), 5.23 (IH, d, J = 2.2 Hz), 4.98 (1¾ d, J = 2.2 Hz), 18 (IH, t, J = 2.9 Hz), 3.93-3.88 (l¾ ni), 2.90-2.80 ( ra), 2.58 (¾ dd, J = 14.0, 3.8 Hz), 2.49 (2H, d, J = 146 Hz), 2..07 (IH, d, J = 4.6 Hz), 2.01-1.79 (ffl, ra), 1.74-1.60 (2H, m), 1.60-1.38 (8H, ^), 1.37-1.25 (3H, m), 1.22 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.20-1.06 (3H, m), 0.87 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.53 (3H， s): '
MS m/z 415.4 (M + 1)+ Purity: 99.1% (C18-HPLC, 265 nm)
[実施例 21]
(5 Z, 7E) ― (IS, 2S， 3 S, 20 S) 一 25—フノレ才ロー 2—メチノレ一 9 , 10 —セコ一 5, 7, 10 (19) ーコレスタトリエジ一 1, 3—ジォーノレ（化合物 27)
Figure imgf000030_0001
β例 7で得られた （ィ匕合物 10) および実施例 12で得られた （ィ匕合物 16) を原料と して、 実方 列 3と同様の方法により、 （5Z， 7E) 一 （1S, 2 S, 3 S, 20 S) —2 5—フノレオ口一 2—メチノレー 9, 10—セコー 5, 7, 10 (19) ーコレスタトリエン一 1, 3ジォーノレ （ィ匕合物 27) 2. lmgを得た。 収率 12%。 ¾—腿 (CDCI3) δ： 6.48 (IH, d, J= 11.0 Hz), 6.03 (IH, d, J = 11.2 Hz), 5.23 (IH, d, J = 2.2 Hz), 4.98 (IH, d, J = 2.2 Hz), 4.17-4.18 (1H， m), 3.90-3.93 (IH, m), 2.84-2.87 (IH, in), 2.80 (IH, d, J = 7.6 Hz), 2.58 (IH, dd, J = 13.9, '3.9 Hz), 2.48-2.51 (IH, m), 2.08 (IH, d, J = 4.6 Hz), 1.16-2.05 (17H, m), 1.34 (6H, d, J = 21.5 Hz), 1.22 (3H, d, J = 7.1 Hz), 0.85 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.53 (3H, s).
MS mz 433.5 (M + l)+ Purity: 10(¾ (C18-HPLC, 265 nm) m 22]
(3 S, 5 S) — 3— (t e r t—ブチノレジメチルシリル) ォキシ一 5— （4—ニトロベン ゾィノレ） ォキシ一オタター 1—ェンー 7—イン (化合物 29 )
Figure imgf000031_0001
Ta n a b eらの她 (特開平 07— 025883明細書） により合成される （化合物 2 ' 8) 1. 51 g (4. 0 Omm o 1 ) をトルエン （50m l) に溶解し、 トリフエ二レホス フィン 4. 20 g (16. 0mm o 1) を加えた。 一 20°Cに冷却し、 ァゾジカルボン酸ジ ' イソプロピノレ 3. 15ml (16. 0 mm o 1 ) を加えて 20分間攪拌した。 ここに p—二 ト口安息香酸 2. 68 g (16. Ommo 1) を加え、 さらに 3時間攪拌した。 液に飽 和炭酉 I*素ナトリウム水裔夜を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた有欄を水、 飽和食 ； ^くで »し、 無水硫酸ナトリウムで享燥させた。 ¾E濃縮して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =49 ： 1→9 ： 1) で精製して、 (化合物 29). 607mgを得た。 収率 28 %。
Ή-匿 (OXls) δ： 8.23 (¾ d, J = 8.3 Hz), 7.99 (¾ d, J = 8.3 Hz), 7.70 (2H, d, J = ' 7.3 Hz), 7.63 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.46—7.30 (6H, n , 5.87-5.78 (1H, m), 5.21. (1H, td, J = 9.4, 5.1 Hz), 4.99-4.93 (¾ m), 4.27—4.24 (1¾ m), 2.56 (IH, dcj, J = 16.9, 2.8 Hz), 2.45 (1H, d J = 17.0， 2.5 Hz), 2.18-2.11 (1H, m), 1.9 & ~1.95 (2H, m), 1.08 (9H, s).
[実施例 23] .
(5Z, 7E) 一 （IS, 3 S) -20- [ (2, 2 -ジメチノレーシク口ペンタノンー (5
E) 一イリデン） ] メチル一9, 10—セコー5 7, 10 (19) 一プレダナトリェン一 1 3—ジ才一ノレ （化合物 31)
Figure imgf000032_0001
トリフエ二ノレホスフィン 36. Omg (0. 136mo 1) およぴトリス （ジベンジリデ ンアセトン） ジパラジウム （0) —クロロホノレム付カ卩物 17. Omg (0. 17 Ommo 1) を無水トルエン （2. 5 ml) およびェチルジイソプロピルァミン （4. Oml) の混 合溶媒に溶解しく 室温で 10分間攪拌した。 ®¾夜に、 Tanakaらの方法 （国^^開 W O 98ズ58909号明細書） により合成される、 （20R) —デー A, B— 8—プロモメ チレン一 20— [ (2, 2—ジメチノレーシクロペンタノン一 (5E) 一イリデン） ] メチル プレダナン （化合物 30) 42. Omg, (0. 11 Ommo 1 ) および実施例 22で得られ た （化合物 29) の無水トルエン （2ml) 赚を加え、 110°Cで 1時間攪拌した。 ®¾ 液を室温に？^ P後、 n キサン 10 mlを加え、 30分間攪拌した。 セライトを通じて濾 過した後、 飽和塩化アンモニゥム水激夜を加え、 これを酢酸ェチノレで抽出した。 得られた有 機層を飽和硫酸水素カリウム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 および飽和食塩水で »した後、 無水硫酸ナト ゥムで乾燥させた。 «濃宿して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （n キサン：酢酸ェチル =97： 3→95 ： 5) で精製して粗 «物を得た。 これをテトラヒドロフラン （1. 5ml) と'メタノーノレ （3ml) の混合溶. 媒に溶解し、 4 酸化リチウム水？嫌を加えた。 50°Cで 1時間攪拌した後に、 室温でク ェン酸の酢酸ェチル水溶液を加えて中和し、 30分間攪拌した。 これに水を加えて酢酸ェチ ノレで抽出し、 得られた を水および飽和 ^¾*で»後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥さ せた。 S濃縮して得られた残渣をテトラヒドロフラン （4ml) に溶解し、 テトラブチル アンモユウムフルオリド 1Mテトラヒドロフラン激夜 9 Ομ.Ι (90 μπιο 1) 加え、 50 で 1時間攪拌した。 液に飽和塩化ァンモニゥム水裔夜を加え、 これを酢酸ェチノレ で抽出した。 得られた « を水および飽和 «*で»し、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ せた。 濃 して得られた残渣を、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー (n キサ ン：酢酸ェチル =1 ： 1) で精製して ¾¾¾物を得た。 これをさらに逆相 HP LC (,80% ァセトニトリノレ/水） で分取精製して、 （5Z, 7E) — (IS, 3S) — [ (2, 2—ジ 15177
31 メチノレーシクロペンタノン一 5 (E) —イリデン） ] メチルー 9, 10—セコー 5, 7, 1 0 (19) —プレダナトリエン一 1, 3—ジ:^ "ノレ （化合物 31) 9. Omgを得た。 収率 19%。 ， ¾ « (ODCla) δ： 6.44-6.39 (¾ m), 6.02 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.29 (¾ br s), 4.99 (1H, br s), 4.32-4.29 (1H, i¾), 4.07-4.05 (1H, m)> 2.86 (1H, dd, J= 12.0, 3.7 Hz), 2.58- 2.34 (5H, m), 2.07-2.00 (7H, m), 1.78-0.87 (19H, m), 0.58 (3H, s).
[細列 24]
20—メチノレーデー A, B—プレダナー 8—オン (化合物 33)
Figure imgf000033_0001
. 32 33
Gr ue-So r en s enらの方法 （バイオォ一ガニック：アンド'メディシナノレ -ケ ミス トリー （B i o o r g. Me d. Ch em) 、 1998年、 6卷、 11号、 2029- 2039頁) により合成される 20ーメチノレーデー A, B—プレダナン一 8一オール (化合 物 32) 112. 4mg (0. 57 mm o 1 ) をジクロロメタン 1. 8m 1に'溶角早し、 ここ にモレキユラ一シーブス 4 A 21 Omg、 4ーメチノレーモルフオリンー N—ォキシド 74m g (0. 63mmo 1) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 35分間攪拌した。 ここでテトラプ 口ピルアンモニゥムパ一ノ]^ネート 10. 8mg (0. 03mmo 1) を加え、 室温でさら に 30分間攪拌した。 30分後、 ジェチルェ一テル 50 m 1を加え、 セライトろ過してから 濃縮した。 残渣に酢酸ェチル 40mlを加え、 都鎇を飽和: (5ml X 2) で難し、 «)1を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラマク口マトダラ フィー （へキサン：酢酸ェチル- 9 : 1) で精製し、 （化合物 33) 100. Omgを得た。 収率 89%。
Ή-腿 (CDC δ： 2.45 (1H, dd, J= 11.4, 7.6 Hz), 2.33-2.18 (2H, tip, 2.15 - 1.43 (8H, m), 1.40-1.26 (2H, 0.97 (3H, d' J = 6.4 Hz) 0.88 (3Η,_4 J = 6.6 Hz) ,_ 0.63_ (3¾ s). JP2005/015177
32 園例 25]
8—ブロモメチレン一 20—メチル一デ一 A,_ B—プレダナン （化合物 34)
Figure imgf000034_0001
33 34 実施例 24で得られた （ィ匕合物 33 ) を原料として、 雄例 2と同様の方法により、 （ィ匕 合物 34) 45. 5mgを得た。 収率 33%。
(CDCla) δ： 5.64 (1H, t, J = 1.8 Hz), 2.91-2.83 (1H, ), 2.02-1.82 (2H, m), 1.71— 1.10 (10H， m), 0:95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.86 (3¾ d, J = 6.6 Hz), 0.56 (3H, s)，
[実施例 26]
(5E， 7Z) 一 （I S, 3 S) -9, 10—セコー 5, 7, 10 (19) —ホモプレグナ トリェン一 1 , 3ージオール (化合物 35 )
Figure imgf000034_0002
実施例 25で得られた （化合物 34) および T a k a y amaらの方法 レくィォオーガ二 ック 'アンド'メデイシナノレ'ケミストリー （B i o o r g. Me d. Ch em) 、 200 0年、 8卷、 123—134頁） により合成される （ィ匕合物 4) を原料として、 S例 13 と同様の方法により、 （5E, 7Z) 一 （1 S, 3 S) 一 9, 10—セコー 5, 7, 1〇 (1 9) —ホモプレダナトリエン一 1, 3—ジォーゾレ（化合物 35) 1. 7mgを得た。 収 率 1 6%。 ¾ -賺 (CDCls) 5： 6. 4 (IH, d, J = 11.2 Hz), 6.02 (IH, d, J = 11.2 Hz), 5.30 (IH, d, J = 2.0 Hz), 5.00 (IH, d, J = 2.0 Hz), 4.30-433 (IH, m), 403-4.09 (¾ i^), 2.82-2.86 (1¾ ni), 2.63 (IH, d, J = 6.8 Hz), 2.54-2.59 (¾ m), 2.41-2.46 (1H， m), 2.13 (IH, d, J = 5.1 Hz), 1.13-2.10 (12H, m), 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.86 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.54 (3H, s) MS m/z 331. (M + 1)+ Purity: 99.3% (C184HJC, 265 rai^
[実施例 27〕 .
(5E, 7Z) 一 (IS, 2 S, 3 S) 一 2—メチルー 9, 10—セコ一5, 7, 10 (1 9 ) 一ホモプレダナトリェンー 1 3—ジォ一ノレ （化合物 36 )
Figure imgf000035_0001
実施例 25で得られた （ィ匕合物 34) およぴ 例 12で得られた （ィヒ合物 16) を原料 として、 実施例 13と同様の方法により、 （5E, 7Z) — '（I S, 2S, 3S) — 2—メ チル一 9, 10—セコー 5， 7, 10 (19) 一ホモプレグナトリェン 3_ジオール (化合物 36) 2. 4 m gを得た。 収率 20 %。
'H-NMR (CDClg) δ： 6.48 (IH, d, J = 11.5 Hz), 6.03 (IH, d, J = 11.5 Hz), 5.23 (IH, d, J = 2.3 Hz), 4.98 (IH, d, J = 2.2 Hz), 4.16-4.18 (1H， m), 3.89-3.92 (IH, m), 2.83-2.87 (IH, m), 2.79 (1H， d, J = 7.8 Hz), 2.56-2.60 (IH, i¾), 2.4S-2.51 (IH, m), 2.06 (IH, d, J = 4.6 Hz), 1.13-2.01 (12H, m), 1.22 (3H, d, J = 7.1 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.86 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.53 (3H, s).
MS m/z 345.4 (M + 1)+ Purity: 99.4% (C18-HPLC, 265 m) 7
34
[実施例 28]
(2 OS) —デ一 A， -8 β~ ί (t一ブチルジメチルシリノレ） ォキシ Ί —20—ホノレミ ルプレダナン （化合物 38)
Figure imgf000036_0001
37 38
Ta k ay amaらの她 (パイォオーガニック 'アンド'メディシナル 'ケミストリー (B i o o r g. Me d. C h e m) 、 2000年、 8卷、 1号、 123— 124頁) によ り合成される、 （2 OS) —デ一 A, Β-8β-[ (t—ブチルジメチルシリル） ォキシ]一 20— [ (p—トルエンスノレホニノレ） ォキシメチル]プレダナン (化合物 37) 826mg ' (1. 72mm 01) をジメチノレスルホキシド 8m 1に溶かし、 ここに炭^ z素ナトリウム 216m gを加えて 120°Cで 120分間攪拌した。 120分後、 飽和 に移し、 へキ サン一酢酸ェチノレ =9Zlの混合瑢媒 （25m I X 2回） で抽出した。 有 βを無水硫酸マ グネシゥムで乾燥して濃縮し、 （化合物 38) 0. '5 gを得た。 収率 89%。 lM (CDCI3) δ： 9.55 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.02 (1H, br s)， 2.38-2.30 (1H， m), 1.88- 1.24 (12H, m), 1.02 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.91 (3H, s), 0.88 (9H, s), 0.01 (3H, s), 0.00 (3H, s).
闘例29] 1 (2 OS) —デ一 A, B-8 B— [ (t—プチノレジメチノレシリノレ） ォキシ] 一 20—プロべ 二ノレプレダナン (化合物 39)
Figure imgf000037_0001
38 39 ェチノレトリフエニルホスホニゥムブロミド 327m g (8. 6 mm o 1 ) にトルエン 35 m 1を加え、 窒素雰囲気下、 氷冷しながら攪拌した。 ここにカリウムビストリメチルシリル アミ ド 0. 5 Mトルエン赚 17 ml (8. 5議 o 1 ) を加えて 10寺間、 氷冷下で辦 した。 1時間後に、 実施例 28で得られた （化合物 38) 0. 50 g (1. 54mmo 1) のトノレエン碰 5 m Iを加え、 室温で 1時間»し 1時間後、 飽和塩化アンモニゥム水 ¾f夜 2 Omlを加え、 トルエンで抽出し、 «Sを無水硫酸マグネシウムで «して濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー， （へキサン：酢酸ェチル = 20 ： 1) で精 製し、 （化合物 39) 417. 8mgを得た。 収率 80 %。 -臓 （ΟΧ¾) δ： 5.28-5.17 (2Η, m), 3.99 (lH, d， J = 2.3 Hz), 2.42-2.30 (1H, ra)， 1.96— 1.50 (8H, m), 1.39-1.06 (7H, ηύ, 0.89-0.80 (15H, m), 0.00 (3H, s), -0.01 (3H, s).
[細列 30]
(2 OS) —デー A, B-8 β- [ (t一プチルジメチルシリル） ォキシ] 一 20—プロピ ループレグナン （化合物 40)
Figure imgf000038_0001
例 29で得られた （化合物 39) 417. 8mg (1. 24mmo 1) をエタノール 8mlに溶かし、 10%パラジウム一カーボン粉末 99. 7m gを加え、 水素雰囲気下に置 換し、 40°Cで 23時間勝した。 13時間後、 セライトろ過して、 濃縮、 難し、 . (化合物 40) 383. Omgを得た。 収率 82%。
Ή-NMR (CDCI3) δ： 3.98 (1H, br s), 2.01—1.63, (4H, m), 1.55-1.01 (13H, ι¾), 0.91 (3H, s)， 0.88 (9H, s), 0.86 (3H, t, J = 5.0 Hz), 0.79 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.00 (3H, s), -0.01 (3H, s).
[実施例 31]
(2 OS) —デー AL B-20一プロピノレ一プレグナン一 8 β一オール (化合物 41)
Figure imgf000038_0002
実施例 30で得られた （化合物 40) 344. 3mg (1. 0 lmmo 1) をテトラヒ ド 口フラン 1. 8mlに溶かし、 テトラプチノレアンモニゥム 1Mテトラヒドロフラン裔夜 5 ml (5mmo 1) を加え、 80。Cで 7時間辦した。 7B寺間後、 テトラプチルアンモニゥ ム 1Mテトラヒドロフラン溜夜 3ml (3mmo 1) .をきらに加え、 80°Cでさらに 1時 間撹拌した。 この後、 反応液にへキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1の混合溶媒を加え、 水で» し、 有簡を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル ='9 ： 1) で精製し、 （化合物 41) 241. 8miを 得た。 収率 100%。
¾-賺 （CDCls) δ： 4.07 (1H, br s), 2.05-1.75 (3H, m), 1.58-1.01 (1 H, ), 0.93 (3H, s), 0.87 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz). ,
、[実施例 32]
—(2 OS) —デー B— 20—プロピル一プレダナン一 8—オン （化合物 42)
Figure imgf000039_0001
実施例.31で得られた （化合物 41 ) を原料として、 実施例 24と同様の方法により . (化合物 42) 168. 5mgを得た。 収率 75%。
¾ -腿 (CDCI3) δ： 2.45 (1¾ dd, J = 11.4, 7.9 Hz), 2.32-1.13 (16¾ ¾), 0.90 (3H, d, J = 6.9 Ήζ), 0.86 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.64 (3H, s).
[実施例 33] '
(2 OS) —8—プロモメチレン一 20—プロピルーデー A, B—プレダナン （化合物 3)
Figure imgf000040_0001
42 43 実施例 32で得られた （化合物 42 ) を原料として、 雞例 2と同様の方法により、 . (化 合物 43) 1. 8m gを得た。 収率 32%。
¾ (CDCI3) δ： 5.64 (1H, d, J= 1.6 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 10.0, 5.0 Hz), 2.00-1.10 (16H, m), 0.88 (3H, d， J = 6.8 Hz), 0.85 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.56 (3¾ s).
[実施例 34]
(5E, 7Z)一 (1 S, 2 S, 3 S,' 20 S )一 2—メチルー 20—プロピル一 9 , 1
0—セコ一 5, 7, 10 (19) —ホモプレダナトリェン一 1 , 3—ジォ一ノレ (化合物 4 4)
Figure imgf000040_0002
実施例 33で得ら; ^た （化合物 43) および実施例 12で得られた （化合物 16) を原料 として、 実施例 13と同様の方法により、 （5E, 7Z) ― (IS, 2S, 3 S, 20S) 一 2—メチル一20—プロピル一 9, 10—セコー5， 7, 10 (19)一ホモプレダナト リエン一 1, 3—ジオール（化合物 36) 0. 43 nigを得た。 収率 4. 2%。 JP2005/015177
¾ (CDCls) δ： 6.48 (IH, d, J= 10.7 Hz), 6.03 (IH, d, J = 11.2 Hz), 5.23 (1¾ d, J = 2.2 Hz), 4.98 (IH, d, J = 2.2 Hz), 4.1 (¾ br s), 3.91 (IH, br s), 2.85 (¾ dd, J = 14.3, 5.7 Hz), 2.54 (2¾ dt, J = 28.7, 11.6 Hz), 2.17—1.63 (7H, m), 1.60-1.07 (lOH, 0.87 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.53 (3H, s).
[実施例 35]
(20 S) ーデ一 A, B-8 β- [ (t—プチルジメチルシリル） ォキシ ] -20-ビニル プレダナン （化合物 45).
Figure imgf000041_0001
実施例 28で得られた (化合物 38) およぴメチノレトリフエ二ノレホスホニゥムブロミドを 用いて、 実施例 29と同様の方法により、 （化合物 45) 538. 2mgを得た Q 収率 6 0%
¾-腿 (CDCI3) δ： 5.67 (IH, dt, J = 18· 6, 8.6 Hz), 4.87 (2H, ddd, J = 26.2, 13.7, 2.2 Hz), 3.99 (IH, d, J = 2.5 Hz), 2.0^-0.98 (13H, ra), 0.94-0.80 (l¾ ra), 0.00 (6H, s).
[実施例 36]
(20 S) —デ一 A, B-8 g- [ ( t—プチノレジメチルシリル） ォキシ] -20—ェチル プレダナン （化合物 46)
Figure imgf000042_0001
45 46 建例 35で得られた （化合物 45) 553. lmg (1. 8 Ommo 1) をエタノール 8mlに溶かし、 トリス （トリフエニルホスフィン） ロジウム （I)'クロリド 88. 3mg (0. lmmo 1) をカ卩え、 水素雰囲気下に置換し、 40 °Cで 24時間撹样した。 24時間 後； セライトろ過し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン） で精製し、 （化合物 46) 49 Omgを得た。 収率 83 %0 lYHm (CDCI3) δ： 4.00 (1H, br s)， 1.96-1.0 . (l¾ 0.90 (3H, s), 0.89 (9H, s)， 0.83 (3H, d, J = 7.6 Hz), 0.80 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.01 (3¾ s), 0.00 (3H, s). [実施例 37] '
_(2 OS) —デー A B— 20—ェチル一プレダナン一 8 β—ォーノレ （化合物 47)
Figure imgf000042_0002
実施例 36で得られた （化合物 46) 0. 49 g (1. 5 Ommo 1) にテトラヒドロフ ラン、 メタノ一ルを各 10 m 1加え、 さらに ρ—トルエンスルホン酸■一 7和物 285mg を加えて 60。Cで 1日»した。 冷却後、飽和炭酉她素ナトリウム水窗夜を加えて中和し、 酢酸ェチル 100m 1を加えて飽和 «*で»した。 «1を無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 後、 乾燥し、 （化^ ¾47) 0. 4,3 を た。
¾ -賺 (CDCI3) δ： 4.07 (1H, s), 2.00-1.07 (16H, ηί, 0.93-0.78 (9¾ 瞧例 38]
(2 OS) —デ一 A, B— 20—ェチル一プレダナン一 8—オン （化合物 48)
Figure imgf000043_0001
47 48
実施例 37で得られた （化合物 47) を原料として、 実施例 24と同様の方法により . (化合物 48) 224. 2mgを得た。 収率 71%。
¾-NMR (ODCls) δ : 2.45 (1Η, dd, J = 11.4, 7.9 Hz), 2.32-2.21 (2H, m), 2.18-1.13 m) 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.85 (3H, d, J = 8.0 Hz), 0.64 (3H, s). 議例 39]
(2 OS) — 8—ブロモメチレン (化合物 49)
Figure imgf000043_0002
48 49
, 実施例 38で得られた （ィ匕合物 48) を原料として、 実施列 2と同様の方法により. (化 合物 49) 71. 8111§を得た。 収率23% , 'Η-ΜΚ (CDClj) δ： 5.64 (lli d, J = 1.8 Hz), 2.87 (IH, dd, J = 11.2, 2.6 Hz), 2.01-1.05 (13H, n , 0.98-0.76 (6H, m)> 0.54 (3H, s). [実施例 40]
(5E， 7 Z) 一 （I S, 2 S, 3 S, 20 S) — 2—メチル— 20—ェチル— 9， 10. セコー 5, —7, 10 (19) 一ホモプレダナトリエンー 1^_3—ジオール （化合物 50)
Figure imgf000044_0001
実施例 39で得られた （化合物 49) および雄例 12で得られた （化合物 16) を原料 として、 ¾例 13と同様の方法により、 (5E, 7Z) — (1 S, 2 S, 3 S, 20 S) _ 2—メチノレー 20—ェチノレー 9， 10—セコー 5, 7, 10 (19) —ホモプレダナトリ ェン一 1 , 3—ジオール (化合物 50) 3. 4mgを得た。 収率 22 %。 ¾-賺（αΧ¾) δ： 6.48 (IH, d, J = 11.2 Hz), 6.03 (1H， d, J = 11.1 Hz), 5.23 (IH, d, J = 2.0 Hz), 4.98 (IH, d' J = 2.2 Hz), 4.17 (IH, br s), 3.91 (IH, br.s), 2.9 & -2.75 (¾ ¾), 2.71-2.48 (2H, ), 2.10-1.81 (¾ ra)， 1.79-1.05 (12H, m), 1.22 (3ft d, J = 7.0 Hz), 0.83 (3H, t, J = 8.0 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.53 (3H, s).
随例 41]
(5 Z， 7E) - (1 S, 2S, 3 S) 一 20— ！" （2, 2—ジメ.チノレ一シクロペンタノン - (5E) —イリデン） ] メチルー 9, 10—セコー 5, 7, 10 (19) —2—メチル一 プレダナトリェン一 1, 3—ジオール （化合物 51) '
Figure imgf000045_0001
実施例 23で記載されて！/ヽる化合物 30と、 雄例 12で得られた化合物 16を原料とし て、 ¾1例 3と同様の方法により、 （5Z， 7E) - (I S, 2S, 3 S) 一 20— [ (2, 2—ジメチルーシクロペンタノンー （5E) —イリデン） ] メチルー 9， 10—セコ一 5, 7, 10 (19) — 2—メチル一プレダナトリェンー 1, 3—ジオール （化合物 51) 12· 6mgを得た。 収率 25%。 、
¾-NMR (O ls) δ： 6.47 (1. OH, d, J = 11.2 Hz), 6.41 (1. OH, dt, J = 11.5, 3.0 Hz), 6.03 (1. OH, d, J = 11.5 Hz), 5.22 (1. OH, d, J = 2.2 Hz), 4.96 (1.1H, d, J= 2.2 Hz), 4.17 (1. OH, br s), 3.92-3.91 (1. OH, m), 2.90-2.80 (1.9H, ra), 2.60-2.45 (4· 1H, ra), 2.41-2.30 (1.1H, m), 2.12 (1.0H, d, J = 6.0 Hz), 2.0ト 1.91 (3.7H, ), 1.78-1.65 (5.6H, m), 1.58- 1.37 (6. OH, m), 1.22 (3.4H, d, J = 7.1 Hz), 1.16-1.00 (10. OH, m), 0.57 (3. OH, s), 0.00 (1.3H, s).
誰例 42]
(5 Z, 7E) - (IS, 2 S, 3 S) 一 20— [ (シクロペンタノンー （5E) —イリデ ン） Ί メチノレー 9, 10—セコー 5, 7, 10 (19) — 2—メチループレグナトリェン一 1.— 3—ジオール (化合物 53)
Figure imgf000046_0001
Ta.na k aらの方法 （国 [^開 WO 98/58909号明細書） により合成される、 (2 OR) ーデ一A, B— 8—プロモメチレン一 20— [ (シクロペンタノンー （2E) — イリデン） ] メチルプレダナン (化合物 52) と、 12に記載されている化 物 16 を原料として、 実施例 3と同様の方法により、 （5Z, 7E) — （IS, 2S， 3 S) — [ (シクロペンタノンー 2 (E) —イリデン） ] メチルー 9， 10—セコー 5, 7, 10 (19) —2—メチル一プレダナトリエン一 1, 3—ジオール （化合物 53) 7. 6mgを 得た。 収率 15% 'H-NR (CDCls) δ： 6.47 (l. OH, d' J = 11.2 Hz), 6.37 (1. Oft dt, J = 11.5, 3.0 Hz), 6.02 · (1. OH, d, J = 11.5 Hz), 5.22 (1. OH, d, J = 2.2 Hz), 4.96 (1.0¾ d' J = 2.0 Hz), 4.17 (1. OH, t, J = 3.2 Hz), 3.93-3.90 (1. OH, br m), 2.83-2.81 (2. OH, m), 2.65-2.45 (3. OH, m), 2.33 (3.2H, t, J = 9.6 Hz), 2.15 (1. OH, d, J = 4.6 Hz), 2.10-1.91 (5. OH, ra), 1.77—1.65 (3.2H, m), 1.52-1.35 (5. OH, m), 1.22 (3.2H, d' J = 7.1 Hz), 1. 08 (1.1H, m), 1.04 (3.3H, d, J = 6.6 Hz), 0.57 (3.2H, s). [麵列 43]
(5Z， 7E) 一 (I S, 3S) -20- [ (シクロペンタノンー （2E) —イリデン） ] メチルー 9. 10ーセコ一 5, 7, 10 (19) —プレダナトリエンー 1， 3—ジォ一ノレ (化^ ¾54)
Figure imgf000047_0001
' 実施例 42に記載のィ匕合物 52と、 実施例 8に記載のィ匕合物 4を原料-として、 列 3と 同様の方法により、 （5Ζ, 7Ε) — (1 S, 3 S) - [ (シクロペンタノン一 2 (Ε) ― イリデン） ] メチノレ一 9， 10—セコ一 5, 7, 10 (19) — 2—メチル一プレダナトリ ェンー 1, 3—ジォーノレ (化合物 54) 4. 4m gを得た。 収率 9%。
Ή-NMR' (ΟΧ¾) δ： 6.43 (1. OH, d, J = 11.5 Hz), 6.37 (l. OH, dt; J = 10.4, 2.5 Hz), 6.01 (1. OH, d, J = 11.5 Hz), 5.29 (1. OH, s), '4.99 (1. OH, d, J = 2.0 Hz), 4.34-4.28 (l. Oft br ra), 406 (1. OH, br s), 2.90-2.80 (l.OH, m), 2.64-2.55 (4. OH, m), 2.44 (1. OH, dd, J = 8.0, 14.0 Hz), 2.33 (3. OH, t, J = 7.8 Hz), 2.16 (1.1H, d, J = 5.1 Hz), 2.07—1.91 (6. OH, m), 1.76-1.65 '(3. OH, ra), 1.56 (6. OH, s)， 1.53-1.37 (4. OH, m), 1.05 (3.0H, d, J = 6.6 Hz), 0.57 (3. OH, s).
[実施例 44] '
アデ二^発腎不全ラットモデルを用いた血清 PTH抑制作用おょぴ C a作用
P TH分泌亢進モデルとしてアデニ^発腎不全ラットモデルを採用した。 このモデルは 高リン血症と： P T H分泌： ΐ進を樹敷としており、血清 C a X P積上昇による胸部大動脈異所 性石灰化、 高回転型腎性骨症等を呈する二次性副甲状腺機能亢進症様の病態を示すこと力 ¾ 告されている （Kyok o, Kら， キドニ一 ィンターナショナル (Ki dney I n t. ) 、 64卷、 441— 450頁、， 2003年） 。 雄性ウィスターラットに◦. 7 5 %アデニン含有食を 3週間負荷後、 2週間 0. 2 5 %ァ デニン含有食を負荷し、 慢性腎不全を しこ。 さらに 0. 2 5 %アデニン含有愈働下で 本発明の化合物を 0. 6 2 5 ^ /1$ 隔日、 8回胸空内投与した。 2 4時間後に腹部大動 脈から を行レヽ、 血清 P THおよび C a濃度を測定した。 血清 P TH抑制作用としては各 個体毎の減少率 （投与 Ιΐ!¾の P THの変化を投与前値で割ったもの） の平均士標準偏差で計 算し、 C a作用は各個体ごとの変化 （投与赚の C a濃度変化） の平均土標準偏差で計算し †こ。
■ · その 果、 化合物 5、 ィ匕合物 8、 ィ匕合物 1 1、 ィ匕^ * 1 8、 ィ匕合物 1 9、 ィ匕合物 2 6、 ィ匕 合物 2 7、ィ匕合物 3 1、 ィ匕合物 3 5、'およ ΐ ^匕合物 3 6はいずれも P TH上昇を抑制するこ とが明らかになった。 また、.本発明化"^翻こよる血中 C aの上昇は、 1 , 2 5— (OH) 2 D 3よりも低いことが判明した。 特に、 ィ匕合物 5、 化合物 1 1、 ィ匕合物 2 7、 ィ匕合物 3 1、 化合物 3 5、 およ 匕合物 3 6は、 特開平 3— 7 2 3 1号公報や国！^開 WO 9 8 / 5 1 6 7 8号明細書にそれぞれ開示されている 2 2—ォキサ一 1 α, 2 5—ジヒドロキシビタミン - D 3や 3—ェピー 1 α—ヒドロキシビタミン D3と比較しても低いことがわかった。
すなわち、 本発明化合物は本モデルにおいて P TH抑制作用を有するが、 C aィ乍用は軽微 であることが βされた。 これは、 化合物に比べてもわずかな化^ f造の が明確な 効果の差につながることを意味するが、 このような効果と化«造との関係は従来知られて いな力つたし、現時点でも不明である。. ' '
本努明の発明者らは、 前述のように各麵導体一つひとつにっレヽて実際に C a作用を調べ ることにより、 予想外の効果の差を知得した。 本発明は、 カゝかる知見に基づいてなされたも のである。
'産業上の利用分野
本発明によれば、 二次性副甲状腺機能亢進症の治療に有効な新規ビタミン D 3誘導体また はその医薬上許容される ί菌ロ物が Si共される。 また、本発明によれば、 それらビタミン D 3誘導体の製造中間体であるェン ·ィン化合物を 易に製造することができる。 さらに、本 発明の上記式 ( 2) で表される製造中間体は、本発明のビタミン D 3誘導体等を製造するの に有用である。
すなわち、 本発明化合物は二次性副甲状腺機能亢進症治歸 11の製造のために用いら、 本発 明の製造中間体ならびに I ^中間体の製造方法は当該有効成分を製造するのに有用である。

Claims

請 求 の '範 囲 下記式 ( 1 ) で表されるビタミン D 3誘導体またはその医 許容される溶游ロ物。
(1)
' 式中、 は水素原子または 一 C4のアルキル基を表す。 R2は次のいずれかの基を表 し、 波線を付した位置で環に結合している。
Figure imgf000049_0002
Figure imgf000049_0003
式中、 R3aおよび R3bは同一または異なり、 水素原子または 一 C4のアルキル基を表 す。 ただし、 R jが水素原子であり、 力つ R2が
Figure imgf000049_0004
であるビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物は除く。
2. が水素原子である請求項 1に記載のビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容さ れる溶磨口物。
3. R がメチノレ基である請求項 1に記載のビタミン D 3誘導体またはその医薬上言午容さ れる溶 口物。
4. が α配置のメチル基である請求項 1に記載のビタミン D3誘導体またはその医薬 上許容される溶 口物。 "
5. ^のレ、ずれ力'ゝの化学式で表されるビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶 媒和物。 ，
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000051_0003
6 . 請求項 1から請求項 5のレ、ずれかに記載のビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容 される 物と、 ¾学的に許容される担体とを含んでなる医薬 «物。
7. 請求項 1力 請求項 5のレ、ずれかに記載のビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容 される^ ¾物を 成分として含有する、 二次性副甲 纖能亢進症の治 «。
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0002
(2)
PCT/JP2005/015177 2004-08-17 2005-08-16 ３－エピビタミンｄ３誘導体およびそれを用いる治療剤 WO2006019169A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004-237269 2004-08-17
JP2004237269 2004-08-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006019169A1 true WO2006019169A1 (ja) 2006-02-23

Family

ID=35907551

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2005/015177 WO2006019169A1 (ja) 2004-08-17 2005-08-16 ３－エピビタミンｄ３誘導体およびそれを用いる治療剤

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2006019169A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010528099A (ja) * 2007-05-30 2010-08-19 シトクロマ インコーポレイテッド ホスフィンオキシドビタミンｄ前駆物質の製造方法
WO2013162047A1 (ja) * 2012-04-24 2013-10-31 帝人ファーマ株式会社 二次性副甲状腺機能亢進症治療剤

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62502545A (ja) * 1985-04-23 1987-10-01 ウイスコンシン　アラムナイ　リサ−チ　フオンデ−シヨン セコステロール化合物
WO1998058909A1 (fr) * 1997-06-25 1998-12-30 Teijin Limited Derives de vitamine d3 et medicaments a base de ces derives pour le traitement des maladies respiratoires inflammatoires
WO2000024712A1 (fr) * 1998-10-23 2000-05-04 Teijin Limited Derives de vitamine d3 et medicaments contre des maladies respiratoires inflammatoires les contenant
WO2002066424A1 (fr) * 2001-02-23 2002-08-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Derive de vitamine d possedant un substituant en position 2

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62502545A (ja) * 1985-04-23 1987-10-01 ウイスコンシン　アラムナイ　リサ−チ　フオンデ−シヨン セコステロール化合物
WO1998058909A1 (fr) * 1997-06-25 1998-12-30 Teijin Limited Derives de vitamine d3 et medicaments a base de ces derives pour le traitement des maladies respiratoires inflammatoires
WO2000024712A1 (fr) * 1998-10-23 2000-05-04 Teijin Limited Derives de vitamine d3 et medicaments contre des maladies respiratoires inflammatoires les contenant
WO2002066424A1 (fr) * 2001-02-23 2002-08-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Derive de vitamine d possedant un substituant en position 2

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHO C-G. ET AL: "Asymmetric intramolecular Diels-Alder cycloadditions of 2-pyrone-3-carboxylates and synthesis of vitamin D3 A ring phosphine oxide", BULLETIN OF THE KOREAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 19, no. 9, 1998, pages 957 - 961, XP008056623 *
POSNER G.H. ET AL: "2-Fluoroalkyl A-Ring Analogs of 1, 25-Dihydroxyvitamin D3. Stereocontrolled Total Synthesis via Intramolecular and Intermolecular Diels-Alder Cycloadditions. Preliminary Biological Testing", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 60, no. 14, 1995, pages 4617 - 4628, XP002106463 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010528099A (ja) * 2007-05-30 2010-08-19 シトクロマ インコーポレイテッド ホスフィンオキシドビタミンｄ前駆物質の製造方法
WO2013162047A1 (ja) * 2012-04-24 2013-10-31 帝人ファーマ株式会社 二次性副甲状腺機能亢進症治療剤

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI106120B (fi) Menetelmä uusien D-vitamiinianalogien valmistamiseksi
CA2044280C (en) Vitamin d analogues
DE69307871T2 (de) Neue vitamin-d analoge
CZ372692A3 (en) Novel analogs of vitamin d, process of their preparation and medicaments based thereon
US5401732A (en) Vitamin D analogues
AU2002359680B2 (en) (20S)-1alpha-hydroxy-2-methylene-19-nor-bishomopregnacalciferol and its uses
JPH04506351A (ja) 新規ビタミンｄ類似体
KR100202434B1 (ko) 26,27-디메틸렌-1알파,25-디히드록시비타민d₂및 26,27-디메틸렌-24-에피1알파,25-디히드록시비타민d₂, 및 이들의 제조방법
DE69313295T2 (de) Neue vitamin-d-derivate
US5612325A (en) Vitamin D analogues having a halogen-or azido- substituted side chain
US8455466B2 (en) Vitamin d analogues, compositions comprising said analogues and their use
WO2006019169A1 (ja) ３－エピビタミンｄ３誘導体およびそれを用いる治療剤
EP1556345B1 (en) Vitamin d analogues, compositions comprising said analogues and their use
PT96679B (pt) Processo para a preparacao de derivados de vitamina d homologos de cadeias laterais e de composicoes farmaceuticas que os contem
JP5738307B2 (ja) ２３−イン−ビタミンｄ３誘導体
US20110294764A1 (en) 2-METHYLENE-19,26-NOR-(20S)-1alpha-HYDROXYVITAMIN D3
PL189092B1 (pl) Pochodna witaminy D3, sposób wytwarzania pochodnej witaminy D3, związki pośrednie dla syntezy pochodnej witaminy D3, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie pochodnej witaminy D3
Plonska-Ocypa et al. 13-Methyl-substituted des-C, D analogs of (20S)-1α, 25-dihydroxy-2-methylene-19-norvitamin D3 (2MD): synthesis and biological evaluation
EP0278732B1 (en) Fluorine-containing vitamin d2 derivatives
JP3882027B2 (ja) ２０−エピ−２２−エチル−２３，２４−デヒドロ−２４，２４−ジホモビタミンｄ誘導体及びその合成中間体
WO2013162047A1 (ja) 二次性副甲状腺機能亢進症治療剤
WO2008131267A2 (en) Low calcemic, highly antiproliferative, analogs of calcitriol
JP2009191032A (ja) １５−置換ビタミンｄ３誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NG NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP