CN114907437A - 具有抗肿瘤活性的雄诺龙衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有抗肿瘤活性的雄诺龙衍生物及其制备方法与应用，属于抗肿瘤药物的技术领域。如下述式(Ⅰ)化合物：
Figure DDA0003687866070000011
该类化合物可以靶点作用到前列腺肿瘤细胞，对DU‑145和PC‑3细胞具有良好的抑制效果，对正常细胞毒性较小。可以通过抑制肿瘤细胞增值，促进肿瘤细胞凋亡，焦亡，引起肿瘤细胞DNA损伤等多个方面发挥活性作用。

Description

具有抗肿瘤活性的雄诺龙衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物的技术领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的雄诺龙衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
雄诺龙又名二氢睾酮，化学名为17β-羟基-5α-雄甾-3-酮，是一种类固醇甾体类化合物。它是由睾酮与人体内的5α还原酶作用下加氢后生成的一种雄性激素，是睾酮的代谢物，广泛存在于全身血液中。其生物活性为睾酮的2-3倍。雄诺龙在人体内作为一种蛋白质雄性激素受体激动剂，对雄性激素受体有较强的亲和力和内在活性，其与受体结合的能力是睾酮的2-5倍，可以与靶细胞中相应的雄性激素受体结合并使其兴奋发挥最大的药效。
雄诺龙可以与人体内的生精细胞中相应的雄性激素特异性蛋白受体结合，进而促使睾丸中精子的产生；既能促进人体性器官和肌肉中蛋白质的合成，促使男性性器官的发育和副性征的出现；还能够促进骨骼内钙磷元素的沉积和血浆中红细胞的产生,促使骨骼的生长。在临床上常用于治疗男性睾丸发育不全、骨质疏松症、类无睾综合症、性腺功能减退症和女性性功能紊乱等疾病，同时对乳腺癌的预防与治疗也有一定的疗效。
但是人体内雄性激素过多也有令人不安的一面，一直以来困扰临床医生和患者，就是雄性激素过多会引起前列腺疾病，尤其是前列腺癌。上个世纪四十年代，美国医生Huggins和Hodges发现了前列腺癌的生长受体内雄激素(睾酮)控制，去除睾酮可以抑制前列腺癌的生长。他们的这一发现后来被授予诺贝尔生理医学奖，这在临床医生中是非常罕见的。这段佳话对泌尿外科医生来讲是耳熟能详，颇为自豪的一件事。从那时起，去除雄激素(睾酮)便一直是治疗转移性前列腺癌的主要手段，到今天也是如此。
从生物学角度讲，雄性激素的重要生理作用是促进前列腺上皮细胞的分化与增殖。所以，没有雄性激素，就没有前列腺的发育和正常功能的维持，也就没有了发生前列腺癌的可能。由于前列腺癌的生长必须依赖于雄性激素的存在，这点是毋容置疑的事实。如何使患有前列腺癌的患者能够安全有效的得到雄性激素治疗其他所患疾病的方法，一直是药物工作者努力研究的方向之一。我们公司研究团队与南开大学以及河南湾流生物科技有限公司合作，对雄诺龙衍生物分子进行设计，南开大学负责设计合理的目标药物分子结构并进行活性测试，我公司和河南湾流生物科技有限公司对合成该目标分子的制备方法进行研究，开发适合工业化生产的简单高效的方法。
发明内容
本发明通过对雄诺龙结构进行改造，使其能够抑制前列腺肿瘤细胞的生长。我们利用了结构拼接的原理，在雄诺龙17位羟基上面引入叠氮基团，再通过click反应与不同结构的炔类化合物反应得到1,2,3-三氮唑类化合物；再通过改变1,2,3-三氮唑上面的取代基，制备出一系列雄诺龙衍生物，使其在针对前列腺肿瘤中表现出优良的抑制作用。
第一方面，本发明提供了一种如式(Ⅰ)所示的化合物或其互变异构体及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003687866050000021
其中，R1为C1～C4的烷基或式(Ⅳ)结构：
Figure BDA0003687866050000022
其中，
A为C5～C6的碳环基团、含氮杂环基团或含硫杂环基团；
R2为氢、氨基、硝基、羟基、C1～C4的烷基、苯基或C1～C4的卤代烷基。
作为进一步优选的方案，式(Ⅳ)结构中：
A为苯基、环己基、2-吡啶基、3-吡啶基或3-噻吩基；
R2为氢、氨基、硝基、羟基、乙基、苯基或三氟甲基。
作为进一步优选的方案，所述的式(Ⅰ)选自以下化合物：
Figure BDA0003687866050000031
作为更一步优选的方案，所述的式(Ⅰ)选自以下化合物：
Figure BDA0003687866050000041
第二方面，本发明提供了一种制备式(Ⅰ)所示化合物的方法，反应式如下：
Figure BDA0003687866050000042
制备方法为：
在反应瓶中，依次加入式(Ⅱ)化合物、式(Ⅴ)化合物、叔丁醇、水、四氢呋喃、五水硫酸铜和抗坏血酸钠，在70℃条件下反应至原料反应完全，加入二氯甲烷，过滤反应液，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到式(Ⅰ)化合物；所述式(Ⅴ)化合物结构如下：
Figure BDA0003687866050000043
其中R1的定义与式(Ⅰ)相同。
或制备方法为：
将式(Ⅱ)化合物、三甲基硅基乙炔和碘化亚铜加入到二氯甲烷和水的混合溶液中，加热至回流，反应2h，过滤反应液，分出有机相，浓缩后加入到无水四氢呋喃中，在氮气保护下，置于-78℃条件下，保持氮气氛围，搅拌状态下缓慢滴加溶有2.5M的正丁基锂的正己烷溶液，滴加完后缓慢升温至-10℃，搅拌反应1.5h，然后再次降温至-78℃，缓慢滴加完含有氯化锌的四氢呋喃溶液，滴加完后缓慢升温至0℃，搅拌反应3h，再次降温至-20℃，保持氮气氛围，然后缓慢滴加溶有式(VI)化合物和双三苯基膦氯化钯的四氢呋喃溶液，滴加完后缓慢升至室温，在室温条件下反应5h，然后把反应体系倒入水中，用稀盐酸调节反应液pH为中性，真空浓缩后部分四氢呋喃，再用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，浓缩后得到式(I)化合物；所述式(VI)化合物结构如下：
X-R1；
其中X为溴或碘，R1的定义与式(I)相同。
或制备方法为：
将式(II)化合物、三甲基硅基乙炔和碘化亚铜加入到二氯甲烷和水的混合溶液中，加热至回流，反应2h，过滤反应液，分出有机相，浓缩后加入甲苯，再转移至密闭的反应管中，然后加入式(VI)化合物、双三苯基膦氯化钯和氯化锂，搅拌均匀后密封反应管，氮气保护下，放入微波反应器中，80℃微波反应7.5h；然后过滤反应液，向反应液中加入饱和的氯化钠水溶液，搅拌后用乙酸乙酯萃取，合并有机相后浓缩得式(I)化合物。
我们还提供了另一种制备式(I)所示化合物的方法，反应式如下：
Figure BDA0003687866050000051
制备方法为：
将式(III)化合物和三氟甲磺酰叠氮加入到叔丁醇、二氯甲烷和水的混合溶液中，再加入三乙胺和硫酸铜，加热至40℃搅拌反应6h后，加入式(V)化合物和抗坏血酸钠，在40℃条件下反应1.5h，加入二氯甲烷，过滤反应液，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到式(I)化合物；所述式(V)化合物结构如下：
Figure BDA0003687866050000061
其中R1的定义与式(Ⅰ)相同。
第三方面，本发明提供一种式(Ⅰ)化合物在制备治疗前列腺癌的药物中的应用。本发明的有益效果为：
(1)本发明得到的雄诺龙衍生物，分子结构中同时含有雄诺龙结构以及1,2,3-三氮唑结构，1,2,3-三氮唑结构上面链接有不同的取代基，分子结构新颖；
(2)本发明在个别实施例中尝试一种不使用叠氮化钠可以得到1,2,3-三氮唑结构目标化合物的制备方法，反应效果比较显著，在工业化大生产方面具有一定的优势；
(3)本发明开发了一种可以提高雄诺龙手性纯度的制备方法，适合工业化生产；
(4)本发明得到的雄诺龙衍生物可以靶点作用到前列腺肿瘤细胞，对DU-145和PC-3细胞具有良好的抑制效果，对正常细胞毒性较小；
(5)本发明得到雄诺龙衍生物，可以通过抑制肿瘤细胞增值，促进肿瘤细胞凋亡，焦亡，引起肿瘤细胞DNA损伤等多个方面发挥活性作用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明化合物A5的1H NMR图。
图2是本发明化合物A6的1H NMR图。
图3是本发明化合物A8的1H NMR图。
图4是本发明化合物A10的1H NMR图。
图5是本发明化合物A11的1H NMR图。
图6是本发明化合物A13的1H NMR图。
图7是本发明化合物A5、A6和A10针对PC3和DU145细胞的WB图。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明中的技术方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
实施例1
Figure BDA0003687866050000071
将60g化合物1加入2000mL苯中，升温回流1h，降温至60℃，加入170g乙二醇，升温回流2h，再降温至60℃，加入2g对甲苯磺酸，升温回流8h，反应过夜，TLC监控产物点含量约90％，降温，加入30mL三乙胺，分出苯层，然后剩余部分用苯300mL萃取2次反应液，合并有机相，用水洗涤两次，旋蒸浓缩有机相，加入甲醇1000mL加热溶清后继续浓缩，再加入甲醇700mL，冷却结晶，抽滤烘干后经中压制备液相分离提纯得到45g化合物2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.71(s,1H),3.68-3.60(m,4H),3.27-3.05(m,2H),2.41-2.24(m,4H),2.01(d,J＝16.0Hz,2H),1.83(d,J＝12.0Hz,2H),1.67-1.50(m,4H),1.46-1.27(m,3H),1.17(s,3H),1.09-0.88(m,4H),0.77(s,3H)..
实施例2
Figure BDA0003687866050000081
将45g化合物2加入2250mL甲醇中，加入9g 5％的钯/碳酸钙，通入氢气，压力为0.2MPa，温度为35℃，反应24h，TLC监控原料反应完，抽滤反应液，浓缩反应液后冷却结晶，然后经中压制备液相分离得到37g化合物3。
实施例3
Figure BDA0003687866050000082
将5g化合物3加入200mL冰乙酸和50mL水的混合液中，室温搅拌，TLC监控原料反应完全，用氯仿100mL萃取反应液多次，合并有机相，真空旋干，得到化合物4(雄诺龙)3.4g，ee值为99.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.64(t,J＝8.6Hz,1H),2.43-2.23(m,3H),2.11-1.99(m,3H),1.84-1.79(m,1H),1.73-1.67(m,1H),1.63–1.23(m,11H),1.11-1.04(m,1H),1.02(s,3H),0.98-0.93(m,1H),0.90-0.83(m,1H),0.76(s,3H),0.74-0.70(m,1H).
实施例4
Figure BDA0003687866050000083
将化合物1(29g)和甲酸铵6.5g加入甲醇1500mL中，加入5％的钯/碳10g，通入氢气，压力为0.2MPa，温度为40℃，反应30h，抽滤反应液，然后浓缩后加入二氯甲烷500mL，用水100mL洗涤多次，分出有机相，然后浓缩反应液后用甲醇冷却结晶，然后经中压制备液相分离得到11.92g化合物4，ee值为69.2％。
实施例5
Figure BDA0003687866050000091
将化合物1(29g)和甲酸铵6.5g加入甲醇1500mL中，加入5％的钯/碳酸钙9g和氢氧化钾5.6g，通入氢气，压力为0.2MPa，温度为40℃，反应15h，TLC监控原料反应完，抽滤反应液，用稀盐酸调节反应体系为中性，然后浓缩后加入二氯甲烷500mL，搅拌后分出有机相，用水100mL洗涤多次，然后浓缩反应液后用乙醇冷却结晶得到24.6g化合物4，ee值为98.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.64(t,J＝8.6Hz,1H),2.43-2.23(m,3H),2.11-1.99(m,3H),1.84-1.79(m,1H),1.73-1.67(m,1H),1.63-1.23(m,11H),1.11-1.04(m,1H),1.02(s,3H),0.98-0.93(m,1H),0.90-0.83(m,1H),0.76(s,3H),0.74-0.70(m,1H).
实施例6
Figure BDA0003687866050000092
把化合物4(雄诺龙)2.9g加入到二氯甲烷50mL中，完全溶解，再加入碳酸钾1.4g，缓慢滴加氯乙酰氯1.2g，滴加完后在室温条件下，搅拌反应1h，TLC监控原料反应完全，向反应液中加入水50mL，搅拌后分离有机相，水相用二氯甲烷20mL萃取三次，合并有机相，浓缩后得到2.7g化合物5。
实施例7
Figure BDA0003687866050000101
将化合物5(3.7g)加入到乙腈50mL中，然后加入叠氮化钠1g，在氮气保护下加热至回流，反应2h后浓缩，加入二氯甲烷中，水洗后再次浓缩得到式(Ⅱ)化合物(3.2g)。
实施例8
Figure BDA0003687866050000102
把化合物4(雄诺龙)2.9g加入到二氯甲烷50mL中，完全溶解，再加入碳酸钾1.4g，缓慢滴加N-Boc-氨基乙酰氯2.0g，滴加完后在室温条件下，搅拌反应1h，TLC监控原料反应完全，然后向反应体系中加入稀盐酸100mL，再加入三氟乙酸20mL，室温搅拌8h，然后用三乙胺调节pH为7-8，分离有机相，水相用二氯甲烷50mL萃取三次，合并有机相，浓缩后得到式(Ⅲ)化合物3.14g。
LC-MS(ESI):m/z 348[M+H]+.
实施例9
Figure BDA0003687866050000103
将化合物5(3.7g)加入到乙腈50mL中，然后加入氨水20mL和氢氧化钡1.8g，在氮气保护下加热至回流，反应5h后浓缩部分溶剂，然后用稀硫酸溶液调节反应液pH为中性，过滤反应液，浓缩后加入二氯甲烷300mL完全溶解中，再用三乙胺调节体系pH为8左右，水洗后再次浓缩得到式(Ⅲ)化合物3.26g。
LC-MS(ESI):m/z 348[M+H]+.
实施例10
Figure BDA0003687866050000111
将式(Ⅷ)化合物(3.7g)加入到乙腈50mL中，再加入对甲苯磺酰氯1.9g，搅拌反应一段时间后，然后加入叠氮化钠1g，在氮气保护下加热至回流，反应2h后浓缩，加入二氯甲烷100mL搅拌完全溶解，用水30mL洗涤多次，然后经无水硫酸镁干燥后再次浓缩得到式(Ⅱ)化合物3.57g。
实施例11
Figure BDA0003687866050000112
在反应瓶中，依次加入式(Ⅱ)化合物1g、3-胺基苯乙炔1g，叔丁醇50mL，水100mL，四氢呋喃50mL，五水硫酸铜0.5g和抗坏血酸钠1g，在70℃条件下反应至原料反应完全，加入二氯甲烷100mL，过滤反应液，得到黄色液体，分出有机相，水相用二氯甲烷100mL萃取两次，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到固体，经硅胶柱层析分离得到A1 0.39g。
1H NMR(600MHz,CDCl3):7.85(s,1H),7.22-7.13(m,2H),6.67(d,J＝12.0Hz,1H),5.19(s,2H),4.72-4.67(m,1H),3.76(s,2H),2.40-2.15(m,4H),2.11-1.97(m,2H),1.75-1.46(m,8H),1.38-1.26(m,6H),1.19-1.12(m,1H),1.09-1.03(m,1H),1.00(s,3m),0.95-0.87(m,1H),0.73(s,3H).
实施例12
Figure BDA0003687866050000121
将式(Ⅲ)化合物3.5g和三氟甲磺酰叠氮1.9g加入到叔丁醇100mL、二氯甲烷10mL和水5mL甲基叔丁基醚5mL的混合溶液中，再加入三乙胺3g和硫酸铜0.32g，加热至40℃搅拌反应6h后，加入1-羟基环己基-1-乙炔1.3g和抗坏血酸钠0.5g，在40℃条件下反应1.5h，加入二氯甲烷150mL，过滤反应液，得到黄色液体，分出有机相，水相用二氯甲烷100mL萃取两次，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到固体，经甲醇重结晶后得到A24.51g。
1H NMR(600MHz,CDCl3):7.58(s,1H),5.13(s,2H),4.67(d,J1＝12.0Hz,J2＝12.0Hz,1H),2.38-1.97(m,9H),1.90-1.86(m,2H),1.78-1.47(m,12H),1.41-1.28(m,6H),1.18-1.11(m,1H),1.09-1.03(m,1H),1.01(s,3m),0.95-0.86(m,1H),0.77-0.74(m,1H),0.72(s,3H).
实施例13
Figure BDA0003687866050000122
在反应瓶中，将式(Ⅱ)化合物37.5g、三甲基硅基乙炔10g和碘化亚铜3.8g加入到二氯甲烷500mL和水300mL的混合溶液中，加热至回流，反应2h，过滤反应液，分出有机相，浓缩后加入到无水四氢呋喃400mL中，在氮气保护下，置于-78℃条件下，保持氮气氛围，搅拌状态下缓慢滴加溶有2.5M的正丁基锂的正己烷溶液50mL，滴加完后缓慢升温至-10℃，搅拌反应1.5h，然后再次降温至-78℃，缓慢滴加完含有氯化锌14g的四氢呋喃溶液200mL，滴加完后缓慢升温至0℃，搅拌反应3h，再次降温至-20℃，保持氮气氛围，然后缓慢滴加溶有4-硝基苯基溴20g和双三苯基膦氯化钯3.5g的四氢呋喃溶液400mL，滴加完后缓慢升至室温，在室温条件下反应5h，然后把反应体系倒入水500mL中，用稀盐酸条件反应液pH为中性，真空浓缩后部分四氢呋喃，再用乙酸乙酯500mL萃取反应液4次，合并有机相，浓缩后经甲醇和异丙醇重结晶提纯得到A3 49.89g。
1H NMR(600MHz,CDCl3):8.31(d,J＝18.0Hz,2H),8.02(d,J＝12.0Hz,2H),5.30-5.20(m,2H),4.72(d,J1＝12.0Hz,J2＝12.0Hz,1H),2.41-2.17(m,4H),2.11-1.98(m,2H),1.76-1.64(m,3H),1.61-1.51(m,4H),1.48-1.42(m,1H),1.38-1.30(m,4H),1.24-1.14(m,1H),1.11-1.05(m,1H),1.01(s,3m),0.96-0.86(m,1H),0.77(s,3H),0.76-0.72(m,1H).
实施例14
Figure BDA0003687866050000131
在反应瓶中，依次加入式(Ⅱ)化合物1g、4-三氟甲基苯乙炔1g，叔丁醇50mL，水100mL，四氢呋喃50mL，五水硫酸铜0.5g和抗坏血酸钠1g，在70℃条件下反应至式(Ⅱ)化合物反应完全，加入二氯甲烷100mL，过滤反应液，得到黄色液体，分出有机相，水相用二氯甲烷100mL萃取两次，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到固体，经硅胶柱层析分离得到A4 0.76g。
1H NMR(600MHz,CDCl3):7.99(s,1H),7.96(d,J＝12.0Hz,2H),7.69(d,J＝12.0Hz,2H),5.28-5.18(m,2H),4.71(d,J1＝12.0Hz,J2＝12.0Hz,1H),2.41-2.16(m,4H),2.11-2.06(m,1H),2.03-1.97(m,1H),1.76-1.64(m,3H),1.60-1.53(m,3H),1.50-1.44(m,1H),1.39-1.28(m,5H),1.21-1.14(m,1H),1.10-1.05(m,1H),1.01(s,3m),0.95-0.87(m,1H),0.78-0.71(m,4H).
实施例15
Figure BDA0003687866050000141
在反应瓶中，将式(Ⅱ)化合物37.5g、三甲基硅基乙炔10g和碘化亚铜3.8g加入到二氯甲烷500mL和水300mL的混合溶液中，加热至回流，反应2h，过滤反应液，分出有机相，浓缩后加入到无水四氢呋喃400mL中，在氮气保护下，置于-78℃条件下，保持氮气氛围，搅拌状态下缓慢滴加溶有2.5M的正丁基锂的正己烷溶液50mL，滴加完后缓慢升温至-10℃，搅拌反应1.5h，然后再次降温至-78℃，缓慢滴加完含有氯化锌14g的四氢呋喃溶液200mL，滴加完后缓慢升温至0℃，搅拌反应3h，再次降温至-20℃，保持氮气氛围，然后缓慢滴加溶有4-三氟甲基苯基溴23g和双三苯基膦氯化钯3.5g的四氢呋喃溶液500mL，滴加完后缓慢升至室温，在室温条件下反应5h，然后把反应体系倒入水500mL中，用稀盐酸条件反应液pH为中性，真空浓缩出部分四氢呋喃，再用乙酸乙酯500mL萃取反应液4次，合并有机相，浓缩后经甲醇重结晶提纯得到A4 50.07g。
1H NMR(600MHz,CDCl3):7.99(s,1H),7.96(d,J＝12.0Hz,2H),7.69(d,J＝12.0Hz,2H),5.28-5.18(m,2H),4.71(d,J1＝12.0Hz,J2＝12.0Hz,1H),2.41-2.16(m,4H),2.11-2.06(m,1H),2.03-1.97(m,1H),1.76-1.64(m,3H),1.60-1.53(m,3H),1.50-1.44(m,1H),1.39-1.28(m,5H),1.21-1.14(m,1H),1.10-1.05(m,1H),1.01(s,3m),0.95-0.87(m,1H),0.78-0.71(m,4H).
实施例16
Figure BDA0003687866050000142
在反应瓶中，依次加入式(Ⅱ)化合物1g、叔丁基乙炔1g、叔丁醇50mL、水100mL，四氢呋喃50mL、五水硫酸铜0.5g和抗坏血酸钠1g，在70℃条件下反应至原料式(Ⅱ)化合物反应完全，加入二氯甲烷100mL，过滤反应液，得到黄色液体，分出有机相，水相用二氯甲烷100mL萃取两次，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到固体，经硅胶柱层析分离得到A5 0.771g。
1H NMR(600MHz,CDCl3):7.38(s,1H),5.16-5.07(m,2H),4.65(d,J1＝12.0Hz,J2＝12.0Hz,1H),2.38-2.28(m,2H),2.26-2.14(m,2H),2.11-2.06(m,1H),2.03-1.98(m,1H),1.71-1.68(m,2H),1.60-1.55(m,2H),1.52-1.43(m,2H),1.37(s,9H),1.35-1.34(m,1H),1.32-1.31(m,1H),1.29-1.23(m,3H),1.18-1.10(m,1H),1.08-1.03(m,1H),1.01(s,3m),0.95-0.83(m,2H),0.79-0.73(m,1H),0.70(s,3H).
实施例17
Figure BDA0003687866050000151
在反应瓶中，依次加入式(Ⅱ)化合物1g、3-吡啶乙炔1g，叔丁醇50mL，水100mL，四氢呋喃50mL，五水硫酸铜0.5g和抗坏血酸钠1g，在70℃条件下反应至原料反应完全，加入二氯甲烷100mL，过滤反应液，得到黄色液体，分出有机相，水相用二氯甲烷100mL萃取两次，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到固体，经硅胶柱层析分离得到A6 0.28g。
1H NMR(600MHz,CDCl3):9.05(s,1H),8.62(s,1H),8.22(d,J＝12.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.39(s,1H),5.28-5.19(m,2H),4.71(d,J1＝12.0Hz,J2＝12.0Hz,1H),2.42-2.16(m,4H),2.111-2.06(m,1H),2.04-1.91(m,1H),1.75-1.64(m,3H),1.61-1.47(m,3H),1.45-1.26(m,6H),1.21-1.14(m,1H),1.10-1.05(m,1H),1.01(s,3H),0.93-0.89(m,1H),0.78-0.71(m,4H).
实施例18
Figure BDA0003687866050000161
在反应瓶中，将式(Ⅱ)化合物37.5g、三甲基硅基乙炔10g和碘化亚铜3.8g加入到二氯甲烷500mL和水300mL的混合溶液中，加热至回流，反应2h，过滤反应液，分出有机相，浓缩后加入到无水甲苯800mL，再转移至密闭的反应管中，然后加入3-碘噻吩21g和双三苯基膦氯化钯3.5g和氯化锂8.5g，搅拌均匀后密封反应管通过多次抽真空后经氮气保护下，放入微波反应器中，开启微波反应器，通过温控器，控制玻璃反应密封管的温度达到80℃，保持该温度搅拌反应9h，然后过滤反应液，向反应液中加入饱和的氯化钠1000mL，搅拌2h，再用乙酸乙酯400mL萃取多次，合并有机相后浓缩，浓缩后经甲醇和叔丁醇混合液重结晶提纯得到A7 43.37g。
1H NMR(600MHz,CDCl3):7.80(s,1H),7.70(d,J＝6.0Hz,1H),7.46(d,J＝12.0Hz,1H),7.39(dd,J1＝6.0Hz,J2＝6.0Hz,1H),5.24-5.14(m,2H),4.70(d,J1＝12.0Hz,J2＝12.0Hz,1H),2.42-2.29(m,2H),2.28-2.15(m,2H),2.11-2.06(m,1H),2.03-1.97(m,1H),1.75-1.64(m,3H),1.62-1.52(m,4H),1.49-1.44(m,1H),1.38-1.26(m,5H),1.20-1.13(m,1H),1.10-1.04(m,1H),1.01(s,3H),0.95-0.88(m,1H),0.75(s,3H).
实施例19
Figure BDA0003687866050000162
在反应瓶中，依次加入式(Ⅱ)化合物1g、4-胺基苯乙炔1g，叔丁醇50mL，水100mL，四氢呋喃50mL，五水硫酸铜0.5g和抗坏血酸钠1g，在70℃条件下反应至原料式(Ⅱ)化合物反应完全，加入二氯甲烷100mL，搅拌后过滤反应液，分出有机相，水相用二氯甲烷100mL萃取两次，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到固体，经硅胶柱层析分离得到A80.69g。
1H NMR(600MHz,CDCl3):7.75(s,1H),7.63(d,J＝12.0Hz,1H),6.73(d,J＝18.0Hz,2H),5.22-5.12(m,2H),4.69(d,J1＝12.0Hz,J2＝12.0Hz,1H),3.78(s,2H),2.40-2.27(m,2H),2.25-2.16(m,2H),2.11-2.06(m,1H),2.03-1.97(m,1H),1.74-1.63(m,3H),1.61-1.49(m,4H),1.38-1.26(m,5H),1.19-1.12(m,1H),1.09-1.03(m,1H),1.00(s,3H),0.95-0.87(m,1H),0.77-0.70(m,4H)。
实施例20
Figure BDA0003687866050000171
在反应瓶中，依次加入式(Ⅱ)化合物1g、4-乙基苯乙炔1g，叔丁醇50mL，水100mL，四氢呋喃50mL，五水硫酸铜0.5g和抗坏血酸钠1g，在70℃条件下反应至式(Ⅱ)化合物反应完全，加入二氯甲烷100mL，搅拌后过滤反应液，分出有机相，水相用二氯甲烷100mL萃取两次，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到固体，经硅胶柱层析分离得到A90.55g。
1H NMR(600MHz,CDCl3):7.86(s,1H),7.75(d,J＝12.0Hz,2H),7.27(d,J＝12.0Hz,2H),5.24-5.15(m,2H),4.70(d,J1＝12.0Hz,J2＝12.0Hz,1H),2.69(dd,J1＝6.0Hz,J2＝12.0Hz,2H),2.40-2.28(m,2H),2.22-2.17(m,1H),2.11-2.06(m,1H),2.03-1.97(m,1H),1.74-1.70(m,1H),1.59-1.52(m,3H),1.34-1.31(m,3H),1.30-1.29(m,2H),1.27-1.25(m,6H),1.20-1.13(m,1H),1.09-1.04(m,1H),1.00(s,3H),0.90-0.86(m,1H),0.77-0.71(m,4H)。
实施例21
Figure BDA0003687866050000172
在反应瓶中，将式(Ⅱ)化合物37.5g、三甲基硅基乙炔10g和碘化亚铜3.8g加入到二氯甲烷500mL和水300mL的混合溶液中，加热至回流，反应2h，过滤反应液，分出有机相，浓缩后加入到无水甲苯800mL，再转移至密闭的反应管中，然后加入4-乙基碘苯23g和双三苯基膦氯化钯3.5g和氯化锂8.5g，搅拌均匀后密封反应管通过多次抽真空后经氮气保护下，放入微波反应器中，开启微波反应器，通过温控器，控制玻璃反应密封管的温度达到80℃，保持该温度搅拌反应7.5h，然后过滤反应液，向反应液中加入饱和的氯化钠1000mL，搅拌1.5h，再用乙酸乙酯500mL萃取多次，合并有机相后浓缩，浓缩后经甲醇重结晶提纯得到A944.09g。
1H NMR(600MHz,CDCl3):7.86(s,1H),7.75(d,J＝12.0Hz,2H),7.27(d,J＝12.0Hz,2H),5.24-5.15(m,2H),4.70(d,J1＝12.0Hz,J2＝12.0Hz,1H),2.69(dd,J1＝6.0Hz,J2＝12.0Hz,2H),2.40-2.28(m,2H),2.22-2.17(m,1H),2.11-2.06(m,1H),2.03-1.97(m,1H),1.74-1.70(m,1H),1.59-1.52(m,3H),1.34-1.31(m,3H),1.30-1.29(m,2H),1.27-1.25(m,6H),1.20-1.13(m,1H),1.09-1.04(m,1H),1.00(s,3H),0.90-0.86(m,1H),0.77-0.71(m,4H)。
实施例22
Figure BDA0003687866050000181
在反应瓶中，依次加入式(Ⅱ)化合物1g、4-炔基联苯1g、叔丁醇50mL、水100mL、四氢呋喃50mL、五水硫酸铜0.5g和抗坏血酸钠1g，在70℃条件下反应至原料式(Ⅱ)化合物反应完全，加入二氯甲烷100mL，搅拌后过滤反应液，分出有机相，水相用二氯甲烷100mL萃取两次，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到固体，经硅胶柱层析分离得到A100.83g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06–7.90(m,3H),7.70(dd,J＝16.3,7.8Hz,4H),7.50(t,J＝7.6Hz,2H),7.41(t,J＝7.3Hz,1H),5.27(d,J＝37.1Hz,2H),4.80–4.70(m,1H),2.41(s,3H),2.13(d,J＝20.5Hz,1H),2.04(d,J＝21.3Hz,1H),1.79–1.71(m,2H),1.64(s,4H),1.37(dd,J＝11.9,5.9Hz,4H),1.30(s,3H),1.20(d,J＝20.2Hz,1H),1.09(s,1H),1.05(s,3H),0.92(dd,J＝7.1,3.3Hz,1H),0.82(s,4H).
实施例23
Figure BDA0003687866050000191
在反应瓶中，依次加入式(Ⅱ)化合物1g、2-胺基苯乙炔1g、叔丁醇50mL、水100mL、四氢呋喃50mL、五水硫酸铜0.5g和抗坏血酸钠1g，在70℃条件下反应至原料式(Ⅱ)化合物反应完全，加入二氯甲烷100mL，过滤反应液，得到黄色液体，分出有机相，水相用二氯甲烷100mL萃取两次，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到固体，经硅胶柱层析(二氯甲烷比甲醇为20：1)分离得到A11 0.57g。
1H NMR(600MHz,CDCl3):7.89(s,3H),7.37(d,J＝18.0Hz,1H),7.13(t,J1＝12.0Hz,J2＝12.0Hz,1H),6.78-6.71(m,2H),5.42(s,2H),5.25-5.16(m,2H),4.70(d,J1＝18.0Hz,J2＝12.0Hz,1H),2.42-2.15(m,4H),2.11-2.06(m,1H),2.03-1.97(m,1H),1.75-1.63(m,3H),1.60-1.43(m,4H),1.39-1.27(m,5H),1.20-1.13(m,1H),1.09-1.04(m,1H),1.00(s,3H),0.96-0.87(m,1H),0.77-0.71(m,4H).
实施例24
Figure BDA0003687866050000192
在反应瓶中，依次加入式(Ⅱ)化合物1g、2-吡啶乙炔1g、叔丁醇50mL、水50mL、四氢呋喃50mL、五水硫酸铜0.5g和抗坏血酸钠1g，在70℃条件下反应至原料式(Ⅱ)化合物反应完全，加入二氯甲烷50mL，过滤反应液，得到黄色液体，分出有机相，水相用二氯甲烷100mL萃取两次，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到固体，经硅胶柱层析分离得到A12 0.66g。
1H NMR(600MHz,CDCl3):8.52(d,J＝6.0Hz,1H),8.20(s,1H),8.11(d,J＝12.0Hz,1H),7.72(t,J1＝12.0Hz,J2＝12.0Hz,1H),7.19-7.15(m,2H),5.15(s,2H),4.64(d,J1＝12.0Hz,J2＝18.0Hz,1H),2.35-2.11(m,4H),2.04-1.98(m,1H),1.95-1.90(m,1H),1.69-1.58(m,3H),1.49-1.44(m,2H),1.39-1.34(m,1H),1.28-1.25(m,3H),1.20-1.19(m,3H),1.13-1.05(m,1H),1.02-0.96(m,1H),0.93(s,3H),0.84-0.81(m,1H),0.70-0.63(m,4H).
实施例25
Figure BDA0003687866050000201
将式(Ⅲ)化合物3.5g和三氟甲磺酰叠氮1.9g加入到叔丁醇100mL、二氯甲烷10mL和水5mL和甲基叔丁基醚5mL的混合溶液中，再加入三乙胺3g和硫酸铜0.32g，加热至40℃搅拌反应6h后，加入2-噻吩乙炔1.1g和抗坏血酸钠0.5g，在40℃条件下反应8.5h，加入二氯甲烷150mL，过滤反应液，得到黄色液体，分出有机相，水相用二氯甲烷100mL萃取两次，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到固体，经硅胶柱层析分离得到A13 4.27g。
1H NMR(600MHz,CDCl3):7.82(s,1H),7.41(d,J＝6.0Hz,1H),7.32(d,J＝6.0Hz,1H),7.08(t,J1＝12.0Hz,J2＝6.0Hz,1H),5.23-5.14(m,2H),4.70(d,J1＝12.0Hz,J2＝12.0Hz,1H),2.40-2.17(m,4H),2.10-2.07(m,1H),2.03-1.98(m,1H),1.75-1.64(m,3H),1.58-1.53(m,2H),1.49-1.43(m,1H),1.38-1.26(m,6H),1.20-1.12(m,1H),1.09-1.04(m,1H),1.00(s,3H),0.93-0.89(m,1H),0.77-0.61(m,4H).
实施例26
我们通过CCK8实验来检测所有新合成的化合物以及雄诺龙对DU-145和PC-3两种前列腺癌细胞系(5000个细胞/孔)的增殖活性的影响，结果如下表1所示。雄诺龙对这两种肿瘤细胞没有抑制活性，部分新合成的化合物对这两种肿瘤细胞的生长表现出良好的抑制作用，其中对于DU-145细胞抑制效果IC50在20μM以下的有4个化合物，分别为A2(13.79μM)，A5(18.55μM)，A6(5.67μM)，A7(5.37μM)和A10(5.08μM)；对于PC-3细胞抑制效果IC50在20μM以下的有3个化合物，分别为A5(12.33μM)，A6(6.69μM)和A10(13.83μM)。
表1-化合物A1-A13细胞毒活性评价
Figure BDA0003687866050000211
实施例27
蛋白电泳及免疫印迹实验(WB技术)：蛋白提取：取生长状态良好汇合率达90％的细胞D-145或PC-3，用完全培养基制备成单细胞悬液(3×105/well)，接种至六孔板中。培养12小时后待细胞贴壁，加入浓度为3μM的不同浓度A5、A6和A10培养24h后，用PBS洗1次。加适量体积的混有蛋白酶抑制剂和磷脂酶抑制剂的变性RIPA裂解液，冰上充分裂解，4℃，12000转离心20分钟，取蛋白上清，BCA Kit测蛋白浓度。测完浓度后，加5×SDS loading buffer，100℃煮10分钟，后续进行免疫印迹检测。
免疫印迹：电泳：根据蛋白分子量的不同，选用适合浓度的不连续变性聚丙烯酰氨凝胶(SDS-PAGE)进行垂直电泳，一般为10％。开始以80伏的电压进行电泳，待染料前沿进入分离胶后将电压提高到120伏继续电泳，直到溴酚蓝到达分离胶的底部。转膜：PVDF膜用乙醇浸泡，和胶一起放入转膜缓冲液中平衡15min；然后按照阳极—海绵—滤纸—PVDF膜—胶—滤纸—海绵—阴极的顺序安置好，放入转膜容器中，4℃，380mA，转膜时间根据分子量不同而不同，一般为1.5h。封闭：转膜结束后取出PVDF膜，标好方向和marker，按需裁剪。用10％脱脂牛奶室温封闭1h，TBST洗三次，每次5min。一抗孵育需要检测的抗体：抗体配置在1×TBST+5％BSA中，4℃过夜孵育。二抗孵育：一抗孵育完的PVDF膜接下来用TBST洗三次，每次8min，进行二抗反应(1:3000)，室温2小时后TBST洗膜三次，每次8min。显影：ECL显色，化学发光成像系统显影。
我们通过WB技术发现化合物A5、A6和A10处理PC3细胞时，Caspase 3，PARP和Bax蛋白表达水平明显上升，说明这类化合物诱导前列腺癌细胞凋亡的机制与线粒体凋亡相关；化合物A6和A10处理的PC3细胞中γH2AX与H2AX的比值较空白对照增加，说明该类化合物可以引起前列腺癌细胞发生DNA损伤；使用不同浓度A5、A6和A10处理的PC3细胞中LC3-Ⅱ和LC3-Ⅰ蛋白水平比值较对照增加，说明该类化合物可以引起前列腺癌细胞发生自噬；另外化合物A5可以使GSDME蛋白表达水平提高，说明A5化合物可以使DU145细胞发生焦亡。
实施例28
我们发现化合物A5、A6和A10对前列腺肿瘤细胞具有良好的抑制活性，具有成为潜在抗前列腺癌药物的潜质，但是成为真正的抗肿瘤药物必须对正常细胞具有低毒甚至无毒。因此我们选取人肾小管上皮细胞HK-2，人正常肝细胞L-O2和人正常肺上皮细胞BESA-2b进行细胞毒性检测。
首先通过CCK-8实验我们发现这三种化合物对这三种正常细胞的IC50值都大于100μM。然后我们进行了对这三种正常细胞的凋亡实验，在浓度为20μM条件下，这三种化合物对这三种正常细胞均不产出凋亡效果。接下来我们又对正常细胞Beas-2b的信号通路进行研究，发现并不引起凋亡，自噬，DNA损伤等相关信号通路的改变。最后我们进行利用活/死细胞染色法检测了处理后细胞的状态，发现对正常细胞，除了A6对BEAS-2b细胞在高浓度下有一定抑制，A5对LO2细胞在高浓度下有一定抑制，其他变化不明显。突出说明了这三个化合物，特别是A10对正常细胞毒性很小。
尽管通过参考附图并结合优选实施例的方式对本发明进行了详细描述，但本发明并不限于此。在不脱离本发明的精神和实质的前提下，本领域普通技术人员可以对本发明的实施例进行各种等效的修改或替换，而这些修改或替换都应在本发明的涵盖范围内/任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以权利要求所述的保护范围为准。

Claims (9)

1.式(Ⅰ)化合物：
Figure FDA0003687866040000011
或其药学上可接受的盐：
其中，R1为C1～C4的烷基或式(Ⅳ)结构：
Figure FDA0003687866040000012
所述式(Ⅳ)中：
A为C5～C6的碳环基团、含氮杂环基团或含硫杂环基团；
R2为氢、氨基、硝基、羟基、C1～C4的烷基、苯基或C1～C4的卤代烷基。
2.如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，其特征在于，所述式(Ⅳ)中：
A为苯基、环己基、2-吡啶基、3-吡啶基或3-噻吩基；
R2为氢、氨基、硝基、羟基、乙基、苯基或三氟甲基。
3.如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，其特征在于，选自以下化合物：
Figure FDA0003687866040000013
Figure FDA0003687866040000021
4.如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，其特征在于，选自以下化合物：
Figure FDA0003687866040000022
5.一种制备如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于，反应式如下：
Figure FDA0003687866040000023
制备方法为：
在反应瓶中，依次加入式(Ⅱ)化合物、式(Ⅴ)化合物、叔丁醇、水、四氢呋喃、五水硫酸铜和抗坏血酸钠，在70℃条件下反应至原料反应完全，加入二氯甲烷，过滤反应液，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到式(Ⅰ)化合物；所述式(Ⅴ)化合物结构如下：
Figure FDA0003687866040000031
其中R1的定义与式(Ⅰ)相同。
6.一种制备如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于，反应式如下：
Figure FDA0003687866040000032
制备方法为：
将式(Ⅱ)化合物、三甲基硅基乙炔和碘化亚铜加入到二氯甲烷和水的混合溶液中，加热至回流反应，过滤反应液，分出有机相，浓缩后加入到无水四氢呋喃中；在氮气保护下，置于-78℃条件下，保持氮气氛围，搅拌状态下缓慢滴加溶有2.5M的正丁基锂的正己烷溶液，滴加完后缓慢升温至-10℃反应，然后再次降温至-78℃，缓慢滴加完含有氯化锌的四氢呋喃溶液，滴加完后缓慢升温至0℃反应，然后再次降温至-20℃，保持氮气氛围，然后缓慢滴加溶有式(Ⅵ)化合物和双三苯基膦氯化钯的四氢呋喃溶液，滴加完后缓慢升至室温反应，反应结束后把反应体系倒入水中，用稀盐酸调节反应液pH为中性，真空浓缩部分四氢呋喃后，再用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，浓缩后得到式(Ⅰ)化合物；所述式(Ⅵ)化合物结构如下：
X-R1；
其中X为溴或碘，R1的定义与式(Ⅰ)相同。
7.一种制备如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于，反应式如下：
Figure FDA0003687866040000041
制备方法为：
将式(Ⅱ)化合物、三甲基硅基乙炔和碘化亚铜加入到二氯甲烷和水的混合溶液中，加热至回流反应，过滤反应液，分出有机相，浓缩后加入甲苯，再转移至密闭的反应管中，然后加入式(Ⅵ)化合物、双三苯基膦氯化钯和氯化锂，搅拌均匀后密封反应管，氮气保护下，放入微波反应器中，80℃微波反应；然后过滤反应液，向反应液中加入饱和的氯化钠水溶液，搅拌后用乙酸乙酯萃取，合并有机相后浓缩得式(Ⅰ)化合物；所述式(Ⅵ)化合物结构如下：
X-R1；
其中X为溴或碘，R1的定义与式(Ⅰ)相同。
8.一种制备如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于，反应式如下：
Figure FDA0003687866040000042
制备方法为：
将式(Ⅲ)化合物和三氟甲磺酰叠氮加入到叔丁醇、二氯甲烷和水的混合溶液中，再加入三乙胺和硫酸铜，加热至40℃反应，然后加入式(Ⅴ)化合物和抗坏血酸钠，在40℃条件下反应；反应结束加入二氯甲烷，过滤反应液，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到式(Ⅰ)化合物；所述式(Ⅴ)化合物结构如下：
Figure FDA0003687866040000051
其中R1的定义与式(Ⅰ)相同。
9.一种如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物在制备治疗前列腺癌的药物中的应用。
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