CN102665726B - 抗癌剂 - Google Patents
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Abstract
本发明的抗癌剂，其特征在于，含有选自下述式（1a）～式（1d）所示的化合物中的至少1种膦过渡金属配位化合物。该抗癌剂提供一种具有比以往高的抗癌活性且毒性低的抗癌剂。在（1a）、（1b）、（1c）、（1d）式中，R1和R2表示直链状或支链状的烷基等，且在按照RS表示法排列次序时，R1比R2优先次序高。R3和R4表示氢原子、直链状的烷基或支链状的烷基。M表示选自金、铜和银中的过渡金属原子。X‑表示阴离子。
Description
技术领域
本发明涉及含有膦过渡金属配位化合物的抗癌剂。
背景技术
本申请人先前提出了含有下面的式（1’）所示的膦过渡金属配位化合物的抗癌剂（参照专利文献1）。式中，R1、R2、R3、R4为烷基等。另外，M为金、铜或银。相比于以往使用的抗癌剂顺铂等铂制剂和TAXOL（注册商标），该抗癌剂具有高抗癌活性。
因为上述膦过渡金属配位化合物具有4个不对称磷原子，所以存在数量众多的异构体。在专利文献1中记载了这些异构体的种类没有特别限制，记载了磷原子上的立体构型，既可以以（R，R）（R，R）或（S，S）（S，S）的方式由单一的对映体构成，也可以以（R，R）（S，S）的方式由配位基的外消旋体构成，另外也可以以（R，S）、（S，R）的方式由相互的内消旋体构成，还可以以（R，R）、（S，R）的方式由1个对映体及其内消旋体构成。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2007-320909号公报
发明内容
发明所要解决的课题
一般而言已知，化合物的抗癌活性和抗癌谱依存于该化合物的化学结构，其效果根据个人也存在差别。例如，已知上述的TAXOL（注册商标）是具有高活性的抗癌剂，其有效率为30％左右。因此，希望开发出化学结构不同的各种新型抗癌剂。另外，不仅抗癌活性高，而且毒性低也是对抗癌剂所要求的特性。
鉴于上述现状，本发明的课题在于本申请人提出的上述抗癌剂的改良。
用于解决课题的方法
本发明提供一种抗癌剂，其特征在于，含有选自式（1a）～式（1d）所示的化合物中的至少1种膦过渡金属配位化合物。
式中，R1和R2表示直链状或支链状的烷基、环烷基、具有取代基的环烷基、金刚烷基、苯基或具有取代基的苯基，碳原子数为1～10，R1和R2相互不同且在按照RS表示法排列次序时，R1比R2次序优先高。R3和R4表示氢原子、直链状的烷基或支链状的烷基，碳原子数为1～6，既可以是相同基团也可以是不同基团。R3和R4可以相互结合形成饱和或不饱和环，该饱和或不饱和环也可以具有取代基。M表示选自金、铜和银中的过渡金属原子。X－表示阴离子。
发明的效果
根据本发明，提供具有高的抗癌活性且毒性低的抗癌剂。
具体实施方式
本发明的抗癌剂含有选自上述的式（1a）～式（1d）所示的化合物中的至少1种膦过渡金属配位化合物。该膦过渡金属配位化合物具有对于中心金属离子M，配位有2个由2,3-双膦吡嗪衍生物构成的配位基的结构。在2,3-双膦吡嗪衍生物中，因R1和R2是不同的基团，所以2个磷原子成为手性中心。其结果，该2,3-双膦吡嗪衍生物，存在立体配置不同的（R，R）体、（S，S）体和（R，S）体3种异构体。因此，式（1a）～式（1d）所示的化合物成为相互立体配置不同的异构体。如之前背景技术项中所述，包含式（1a）～式（1d）的（1’）所示的膦过渡金属配位化合物包含立体配置不同的多种异构体，本发明的发明者们深入研究的结果，发现在这样的异构体中，通过使用式（1a）～式（1d）所示的化合物，能够得到具有比在专利文献1中记载的抗癌剂更高的抗癌活性且毒性低的抗癌剂。
关于式（1a）～式（1d）所示的化合物抗癌活性高且毒性低的理由尚未完全明确，但本发明的发明者们认为抗癌剂的抗癌活性和抗癌谱可能极大地依赖于该抗癌剂的化学结构。例如，本发明的发明者们的研究结果明确了下面的（1a’）所示的化合物，虽然包含在专利文献1中记载的化合物（1’）所示的化合物中，但该化合物（1a’）的毒性相对高（参照后述的比较例1）。
式中，R1、R2、R3和R4、M以及X-与上述意义相同。
上述的式（1a）～式（1d）所示的化合物，既可以单独使用它们，或者也可以组合2种以上使用。本发明的发明者们研究的结果，明确了式（1a）～式（1d）所示的化合物，组合2种以上使用比单独使用它们，在毒性进一步下降方面有利。特别明确了通过组合使用全部的式（1a）～式（1d）所示的化合物，就能够发挥高的抗癌活性且毒性极低。
在组合使用全部上述的式（1a）～式（1d）所示的化合物时，这四者的配合比（摩尔比）不是特别临界，例如，能够设为（1a）∶（1b）∶（1c）∶（1d）=10～90∶10～90∶10～90∶10～90，特别能够设为20～40∶20～40∶20～40∶20～40。通过在该摩尔比的范围内组合使用4种化合物，能够使毒性进一步下降。另外，由现在的HPLC技术，不能分离式（1a）～式（1d）所示的化合物，但如果按照后述的制造方法，可以认为在其产物中，以上述摩尔比含有式（1a）～式（1d）所示的化合物。
在本发明的抗癌剂中，在上述的式（1a）～式（1d）所示的化合物以外，还可以含有选自下面的式（2a）～式（2c）所示的化合物中的至少1种膦过渡金属配位化合物。通过并用式（2a）～式（2c）所示的化合物，能够进一步降低本发明的抗癌剂的毒性。
式中，R1、R2、R3和R4、M以及X-与上述意义相同。
上述的式（2a）～式（2c）所示的化合物，既可以单独使用它们，或者也可以组合2种以上使用。本发明的发明者们研究的结果，明确了式（2a）～式（2c）所示的化合物，组合2种以上使用比单独使用它们，在毒性进一步下降方面有利。特别明确了通过组合使用全部的式（2a）～式（2c）所示的化合物，毒性进一步下降。
在组合2种上述的式（2a）～式（2c）所示的化合物使用时，优选该2种化合物的配合比（摩尔比）在所有的组合中都为25/75～75/25，特别优选为40/60～60/40。通过在该摩尔比的范围内组合使用2种化合物，能够使毒性进一步下降。
在组合使用全部上述的式（2a）～式（2c）所示的化合物时，这3者的配合比（摩尔比）不是特别临界，例如，能够设为（2a）∶（2b）∶（2c）=10～40∶20～80∶10～40，特别能够设为20～30∶40～60∶20～30。通过在该摩尔比的范围内组合使用3种化合物，能够使毒性进一步下降。另外，由现在的HPLC技术，不能分离式（2a）～式（2c）所示的化合物，但如果按照后述的制造方法，可以认为在其产物中，以上述摩尔比含有式（2a）～式（2c）所示的化合物。
在并用式（1a）～式（1d）所示的化合物和式（2a）～式（2c）所示的化合物时，式（1a）～式（1d）所示的化合物的总量和式（2a）～式（2c）所示的化合物的总量的摩尔比（前者∶后者），从毒性下降方面出发，优选为10～90∶90～10，特别优选为50～80∶20～50。
在本发明的抗癌剂中，在上述的式（1a）～式（1d）所示的化合物以外，还可以含有下面的式（3）所示的膦过渡金属配位化合物。即便并用式（3）所示的化合物，也能够进一步降低本发明的抗癌剂的毒性。
式中，R1、R2、R3和R4、M以及X-与上述意义相同。
在并用式（1a）～式（1d）所示的化合物和式（3）所示的化合物时，式（1a）～式（1d）所示的化合物的总量和式（3）所示的化合物的总量的摩尔比（前者∶后者），从毒性下降方面出发，优选为10～90∶90～10，特别优选为50～80∶20～50。
另外，在本发明的抗癌剂中，也可以组合使用上述的式（1a）～式（1d）所示的化合物、上述的式（2a）～式（2c）所示的化合物和上述的式（3）所示的化合物。即便使用三者的组合，也能够发挥高抗癌活性且使毒性进一步下降。组合三者使用时，优选将式（1a）～式（1d）所示的化合物的总量、式（2a）～式（2c）所示的化合物的总量和式（3）所示的化合物的配合比（摩尔比）设为式（1a）～式（1d）∶式（2a）～式（2c）∶式（3）=20～80∶10～30∶10～80，特别优选设为40～70∶5～25∶15～50。
在本发明的抗癌剂中，希望尽量不含有上述的式（1a’）所示的化合物。但是，如果为少量（例如，全体的10摩尔％以下），则不妨碍含有式（1a’）所示的化合物。
在上述的式（1a）～式（1d）、式（2a）～式（2c）和式（3）中，R1和R2表示直链状或支链状的烷基、环烷基、具有取代基的环烷基、金刚烷基、苯基或具有取代基的苯基。R1和R2的碳原子数为1～10。另外，R1和R2是相互不同的基团。R1和R2在按照RS法排列次序时，R1是比R2优先次序高的基团。
作为R1和R2涉及的烷基，例如，可以列举甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异庚基、正庚基、异己基、正己基。作为R1和R2涉及的环烷基，可以列举环戊基、环己基。R1和R2为具有取代基的环烷基或具有取代基的苯基时，作为该取代基，可以列举烷基、硝基、氨基、羟基、氟基、氯基、溴基、碘基等。在抗癌活性增高的方面特别优选R1为叔丁基或金刚烷基，R2为甲基，。
R3和R4表示氢原子、直链状的烷基或支链状的烷基。R3和R4的烷基的碳原子数为1～6。R3和R4既可以是相同的基团也可以是不同的基团。另外，在R3和R4相互结合形成饱和或不饱和环时，饱和或不饱和环也可以具有取代基。
作为R3和R4涉及的烷基，例如，可以列举乙基、异丙基、正丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异庚基、正庚基、异己基、正己基、环戊基、环己基等。
R3和R4相互结合形成饱和或不饱和环时，作为该环，可以列举饱和或不饱和的五元环或六元环。例如，可以列举苯基、环己基、环戊基等。该环可以具有1价的取代基，作为该取代基，例如，可以列举是直链状或支链状且碳原子数为1～5的烷基、硝基、氨基、羟基、氟基、氯基、溴基、碘基。
在抗癌活性增高的方面，R3和R4特别优选它们相互结合形成苯环。此时，在金属M上配位的配位基为喹喔啉衍生物。该喹喔啉衍生物中的苯环，4个氢原子中的至少1个可以被上述取代基取代。
M表示选自金、铜和银中的1价过渡金属原子。在抗癌活性增高的方面特别优选M为金原子。
X-表示阴离子，例如，可以列举氯离子、溴离子、碘离子、四氟化硼离子、六氟磷酸离子、高氯酸离子等。其中，在抗癌活性增高的方面，X-优选为氯离子、溴离子、碘离子。
接下来，说明本发明的抗癌剂所包含的膦过渡金属配位化合物的优选的制造方法。该膦过渡金属配位化合物通过使式（4）所示的2,3-双膦吡嗪衍生物与金、铜或银的盐反应而得到。
式中，R1、R2、R3与R4与上述意义相同。
式（4）所示的2,3-双膦吡嗪衍生物，例如，如反应式（9）所示进行制造：使2,3-二氯吡嗪（6）与膦-甲硼烷（7）反应，得到双(膦-甲硼烷)吡嗪（8），接着，进行得到的双(膦-甲硼烷)吡嗪（8）的脱甲硼烷化反应。
式中，R1、R2、R3与R4与上述意义相同。
在反应式（9）中，2,3-二氯吡嗪（6）与膦-甲硼烷（7）的反应，例如，通过在正丁基锂等的碱的存在下，在四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺等惰性溶剂中，以-78～30℃使其反应1～24小时而进行。
2,3-二氯吡嗪（6）和膦-甲硼烷（7）由公知的方法制造。2,3-二氯吡嗪（6）有市售。膦-甲硼烷（7）例如使用在日本特开2003-300988号公报、日本特开2001-253889号公报、J.Org.Chem,2000,vol.65,p4185-4188等中记载的方法制造。
双(膦-甲硼烷)吡嗪（8）的脱甲硼烷化反应，通过在含有双(膦-甲硼烷)吡嗪（8）的反应体系中添加N,N,N’,N’-四甲基乙二胺（TMEDA）等的脱甲硼烷化剂，以0～100℃使其反应10分钟～3小时而进行。
在式（4）所示的2,3-双膦吡嗪衍生物中，因R1和R2是不同的基团，所以2个磷原子成为手性中心。其结果，该2,3-双膦吡嗪衍生物存在立体配置不同的（R，R）体、（S，S）体和（R，S）体的3种异构体。这些3种异构体中，（R，S）体是内消旋体，（R，R）体和（S，S）体的等摩尔混合物为外消旋体。通过以适当量使用这3种异构体，能够得到具有目标立体结构的膦过渡金属配位化合物。
例如，作为2,3-双膦吡嗪衍生物，通过使用（R，S）体，即，内消旋体，以及使用（R，R）体和（S，S）体的外消旋体的混合物，就可以得到由式（1a）～式（1d）所示的4种化合物构成的膦过渡金属配位化合物、由式（2a）～式（2c）所示的3种化合物构成的膦过渡金属配位化合物和式（3）所示的膦过渡金属配位化合物的混合物。
另外，作为2,3-双膦吡嗪衍生物，通过使用（R，S）体，即，使用内消旋体，就可以得到由式（2a）～式（2c）所示的3种化合物构成的膦过渡金属配位化合物。另外，通过使用（R，R）体和（S，S）体的外消旋体，就可以得到由式（3）所示的化合物构成的膦过渡金属配位化合物。
内消旋体和外消旋体的混合物，能够在上述的反应式（9）中，作为膦-甲硼烷（7），使用R体和S体的外消旋体而得到。此时，在反应式（9）中，作为惰性溶剂，使用2种以上的混合溶剂，通过调整它们的组成，能够控制内消旋体和外消旋体的生成比例。作为混合溶剂，例如能够使用四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺的组合。
（R，S）体的2,3-双膦吡嗪衍生物，通过将得到的内消旋体和外消旋体的混合物，以色谱分离为内消旋体（即，（R，S）体）和外消旋体（即，（R，R）体和（S，S）体），而能够单独分离（R，S）体。外消旋体，即（R，R）体和（S，S）体不能被分离。
另外，（R，R）体的2,3-双膦吡嗪衍生物，例如，能够按照在本申请人先前申请的日本特开2007-56007号的实施例1中记载的方法得到。
与式（4）所示的2,3-双膦吡嗪衍生物反应的金、铜或银的盐，例如为这些金属的卤化物、硝酸盐、高氯酸盐、四氟硼酸盐、六氟磷酸盐等。另外，这些金属的价数为1价。另外，这些金属的盐也可以是金属或阴离子中的任意1种或2种不同的2种以上的盐。
作为优选的金的过渡金属盐，例如，可以列举氯金（Ⅰ）酸、氯化金（Ⅰ）或四丁基氯化铵·氯化金（Ⅰ）等（参照“第5版实验化学讲座21”，编者：社团法人日本化学会，发行所：丸善，发行日期：平成16年3月30日，p366～380；Aust.J.Chemm.,1997,50,775-778页）。作为优选的铜的过渡金属盐，例如，可以列举氯化铜（Ⅰ）、溴化铜（Ⅰ）、碘化铜（Ⅰ）等（“第5版实验化学讲座21”，编者：社团法人日本化学会，发行所：丸善，发行日期：平成16年3月30日，p349～361）。另外，作为优选的银的过渡金属盐，例如，可以列举氯化银（Ⅰ）、溴化银（Ⅰ）、碘化银（Ⅰ）等（“第5版实验化学讲座21”，编者：社团法人日本化学会，发行所：丸善，发行日期：平成16年3月30日，p361～366）。另外，本发明的膦过渡金属配位化合物的制造方法涉及的过渡金属盐，既可以是无水物，也可以是含水物。
式（4）所示的2,3-双膦吡嗪衍生物相对于金、铜或银的盐的摩尔比优选设为1～5倍摩尔，更优选设为1.8～2.2倍摩尔。反应能够在丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等溶剂中进行。反应温度优选为-20～60℃，更优选为0～25℃，反应时间优选为0.5～48小时，更优选为1～3小时。通过该反应，可以得到式（1a）～式（1d）、式（2a）～式（2c）或式（3）所示的膦过渡金属配位化合物。反应结束后，可以根据需要，进行通常方法的纯化。
可以将这样操作得到的式（1a）～式（1d）、式（2a）～式（2c）或式（3）所示的膦过渡金属配位化合物中的阴离子变换为其它所希望的阴离子。例如，首先按照上述的制造方法合成式（1a）～式（1d）、式（2a）～式（2c）或式（3）中的X-为卤化物离子的膦过渡金属配位化合物，接着，通过在适当的溶剂中使该膦过渡金属配位化合物与具有所希望的阴离子的无机酸、有机酸或这些的碱金属盐反应，能够得到X－为所希望阴离子的膦过渡金属配位化合物。这样的方法的详细内容，例如，记载于日本特开平10-147590号公报、日本特开平10-114782号公报和日本特开昭61-10594号公报等。
这样操作得到的膦过渡金属配位化合物，可以作为抗癌剂使用。本发明的抗癌剂所适用的癌的种类没有特别限定，例如，可以列举恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤、消化器官癌、肺癌、食道癌、胃癌、大肠癌、直肠癌、结肠癌、输尿管肿瘤、胆囊癌、胆管癌、胆道癌、乳癌、肝脏癌、胰腺癌、睾丸肿瘤、上颚癌、舌癌、口唇癌、口腔癌、咽癌、喉头癌、卵巢癌、子宫癌、前列腺癌、甲状腺癌、脑肿瘤、卡波西肉瘤、血管瘤、白血病、真性红细胞增多症、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、骨髓瘤、膀胱瘤、肉瘤、骨肉瘤、肌肉瘤、皮肤癌、基底细胞癌、皮肤附属器官癌、皮肤转移癌、皮肤黑色素瘤等。另外，不仅适用于恶性肿瘤，也适用于良性肿瘤。另外，本发明的抗癌剂能够被使用于抑制癌转移，作为手术后的癌转移抑制剂特别有用。
为了使溶解性提高，本发明的抗癌剂能够与环糊精化合物一并使用。作为上述环糊精化合物，例如，可以列举α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、三甲基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-α-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、一乙酰基-β-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精、葡糖基-β-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、部分甲基-β-环糊精、α-环糊精硫酸酯、β-环糊精硫酸酯等。
在本发明的抗癌剂的使用中，能够以各种形态在人或动物中投与本发明的抗癌剂。作为投与形态，既可以是口服投与，也可以是向静脉内的注射、肌肉内的注射、皮下或皮内等的注射、直肠内投与、经粘膜投与等的非口服投与。作为适合于口服投与的制剂形态，例如，可以列举片剂、丸剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、液剂、悬浊剂、乳剂、糖浆剂等。作为适合于非口服投与的医药组合物，例如，可以列举注射剂、滴剂、滴鼻剂、喷雾剂、吸入剂、栓剂或软膏、乳霜、粉状涂布剂、液体涂布剂、贴剂等经皮吸收剂等。作为本发明的抗癌剂的制剂形态，还可以列举埋入用药丸（pellet）和使用公知技术制得的缓释性制剂。
上述之中，优选的投与形态和制剂形态等，可以由医生根据患者的年龄、性别、体质、症状、治疗时期等适当选择。
本发明的抗癌剂为片剂、丸剂、散剂、粉剂、颗粒剂等固体制剂时，这些固体制剂可以按照通常方法将式（1a）～式（1d）、式（2a）～式（2c）或式（3）所示的膦过渡金属配位化合物与适当的添加剂适当混合而制造，上述添加剂例如：乳糖、蔗糖、D-甘露醇、玉米淀粉、合成或天然胶、结晶纤维素等的赋形剂、淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等的粘合剂、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、淀粉、玉米淀粉、藻酸钠等的崩解剂、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钠等的润滑剂、碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸钠等的填充剂或稀释剂等。片剂等根据需要可以使用羟丙基甲基纤维素、白糖、聚乙二醇、氧化钛等的包衣剂，施加糖衣、明胶、肠溶包覆、膜包衣等。
在本发明的抗癌剂为注射剂、滴眼剂、滴鼻剂、吸入剂、喷雾剂、洗剂、糖浆剂、液剂、悬浊剂、乳剂等的液状制剂时，这些液体制剂如下进行制备：通过将式（1a）～式（1d）、式（2a）～式（2c）或式（3）所示的膦过渡金属配位化合物溶解在纯化水、磷酸缓冲液等适当的缓冲液、生理盐水、林格氏溶液、洛克氏溶液等生理盐类溶液、可可脂、胡麻油、橄榄油等植物油、矿物油、高级醇、高级脂肪酸、乙醇等有机溶剂等中，根据需要，适当添加胆甾醇等的乳化剂、阿拉伯胶等的悬浊剂、分散助剂、浸润剂、聚氧乙烯硬化蓖麻子油类、聚乙二醇类等表面活性剂、磷酸钠等助溶剂、糖、糖醇、白蛋白等稳定剂、对羟基苯甲酸酯等保存剂、氯化钠、葡萄糖、甘油等的等渗剂、缓冲剂、止痛剂、防吸附剂、保湿剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、香味增强剂、芳香物质等，调制为被灭菌的水溶液、非水溶液、悬浊液、脂质体或乳浊液等。此时，注射剂优选具有生理学的pH，特别优选具有6～8范围内的pH。
在本发明的抗癌剂为洗剂、乳霜剂、软膏等半固体制剂时，这些半固体制剂可以通过将上述通式（1）所示的膦过渡金属配位化合物与脂肪、脂肪油、羊毛脂、凡士林、石蜡、蜡、硬膏剂、树脂、塑料、二醇类、高级醇、甘油、水、乳化剂、助悬浮剂等适当混合而制造。
本发明的抗癌剂中的式（1a）～式（1d）、式（2a）～式（2c）和式（3）所示的膦过渡金属配位化合物的含量，根据投与形态、疾病严重程度和作为目标的投与量等而各种各样，一般而言，式（1a）～式（1d）、式（2a）～式（2c）和式（3）所示的膦过渡金属配位化合物的总量相对于抗癌剂全部质量的比例，优选为0.001～80质量％，更优选为0.1～50质量％。
本发明的抗癌剂的投与量，例如由医生根据患者的年龄、性别、体重、症状和投与途径等条件适当决定，但一般而言，作为成人每1日的有效成分的量为从1μg/kg至1000mg/kg左右的范围，优选为从10μg/kg至10mg/kg左右的范围。在该投与量的范围内，能够以1日1次投与抗癌剂，或者分为数次（例如，2～4次左右）投与抗癌剂。
在本发明的抗癌剂的使用中，也能够与已知的化学疗法、外科治疗法、放射线疗法、温热疗法或免疫疗法等组合。
实施例
以下，由实施例更详细地说明本发明。但是，本发明的范围不受这样的实施例限制。只要不特别说明，“％”是指“重量％”的意思。
［实施例1］
（1）＜（R，S）-2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉（内消旋体）和（R，R）-2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉和（S，S）-2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉的外消旋体的混合物的合成＞
在充分除去水分、由氮气置换过的1L四口烧瓶中加入84.2g（750mmol）叔丁氧基钾、375ml脱水THF。将其以冰浴冷却到0℃，滴加177.0g（900mmol）外消旋叔丁基甲基膦甲硼烷的THF60％溶液，搅拌30分钟。在充分除去水分、由氮气置换过的另一个3L四口烧瓶中加入59.7g（300mmol）2,3-二氯喹喔啉、300ml脱水THF和75ml脱水DMF的混合溶液，冷却到-10℃。在这里，滴加最初合成的膦甲硼烷溶液，搅拌1小时。继续加入139.4g（1200mmol）四甲基乙二胺，返回室温，搅拌3小时。滴加600g的10％盐酸停止反应（quench），进行分液，接着以150g的5％盐酸清洗，再以300g的2.5％碳酸氢钠水清洗。再加入200ml己烷、以150ml纯水清洗。使得到的有机层干燥固体化后，在40℃加入300ml甲醇，搅拌1小时，通过将产生的固体过滤，得到69.9g橙色固体的2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉（收率69.7％）。鉴定数据如下。
·31P-NMR（CDCl3）；外消旋体：-18.1、内消旋体：-15.4
·HPLC（柱Cosmosil 5C18-MS-Ⅱ4.6×250mm，流动相甲醇，流速0.5ml/min，温度30℃，UV254nm，洗脱时间：外消旋体15分钟、内消旋体17分钟），外消旋体∶内消旋体的摩尔比=52∶48
（2）＜双(2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉)氯化金（Ⅰ）的合成＞
在由氮气置换过的500ml两口烧瓶中，将5.50g（16.4mmol）以上述方法得到的外消旋体∶内消旋体的摩尔比=52∶48的2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉溶解在220ml普通品THF中。在其中加入4.19g（8.2mmol）四丁基氯化金铵，在室温搅拌5小时。滤出生成的褐色沉淀，接着溶解在42ml二氯甲烷中，以50ml水清洗，再以硫酸钠干燥。将其过滤后、使溶液干燥固体化。在50ml二氯甲烷中溶解该固体，加入270ml二乙醚，设为0℃时固体析出，得到6.60g（收率89.2％）双(2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉)氯化金（Ⅰ）。该化合物包含以其总量计54摩尔%的式（1a）～式（1d）所示的化合物、以其总量计16摩尔%的式（2a）～式（2c）所示的化合物和22摩尔%的式（3）所示的化合物。还含有8摩尔%对应于式（1a’）的化合物。
·31P-NMR（CDCl3）：7.6-9.6（m）、10.2（s）、11.6-13.1（m）、13.6（s）、14.6-15.9（m）
·HPLC（柱SUMICHIRAL OA-80004.6×250mm，流动相：己烷∶乙醇∶甲醇∶三氟乙酸=930∶40∶30∶1，流速1.0ml/min，温度35℃，UV254nm，洗脱时间：式（2a）～式（2c）所示的化合物42分钟、式（1a）～式（1d）所示的化合物52分钟、式（1a’）所示的化合物56分钟、式（3）所示的化合物61分钟。）
［实施例2］
在实施例1的（1）工序中，将脱水THF的量设为670ml且将脱水DMF的量设为80ml，除此以外，与实施例1同样操作，合成（R，S）-2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉（内消旋体）、以及（R，R）-2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉和（S，S）-2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉的外消旋体的混合物。外消旋体∶内消旋体的摩尔比为54∶46。此外与实施例1同样操作，得到双(2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉)氯化金（Ⅰ）。该化合物包含以其总量计60摩尔％的式（1a）～式（1d）所示的化合物、以其总量计9摩尔％的式（2a）～式（2c）所示的化合物和26摩尔％的式（3）所示的化合物。还含有5摩尔％对应于式（1a’）的化合物。各化合物之比与上述实施例1的双(2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉)氯化金（Ⅰ）合成中的HPLC分析法同样操作而确定。
·31P-NMR（CDCl3）：7.6-9.6（m）、10.2（s）、11.6-13.1（m）、13.6（s）、14.6-15.9（m）
［实施例3］
在实施例1的（1）工序中，将脱水THF的量设为700ml且将脱水DMF的量设为50ml，除此以外，与实施例1同样操作，合成（R，S）-2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉（内消旋体）、以及（R，R）-2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉和（S，S）-2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉的外消旋体的混合物。外消旋体∶内消旋体的摩尔比为44∶56。此外与实施例1同样操作，得到双(2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉)氯化金（Ⅰ）。该化合物包含以其总量计62摩尔％的式（1a）～式（1d）所示的化合物、以其总量计15摩尔％的式（2a）～式（2c）所示的化合物和18摩尔％的式（3）所示的化合物。还含有5摩尔％对应于式（1a’）的化合物。各化合物之比与上述实施例1的双(2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉)氯化金（Ⅰ）合成中的HPLC分析法同样操作而确定。
·31P-NMR（CDCl3）：7.6-9.6（m）、10.2（s）、11.6-13.1（m）、13.6（s）、14.6-15.9（m）
［比较例1］
（1）＜（R，R）-2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉的合成＞
按照在本申请人先前申请的日本特开2007-56007号公报中实施例1的记载，得到（R，R）-2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉。
（2）＜双(2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉)氯化金（Ⅰ）的合成＞
使用（R，R）-2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉，除此以外，与实施例1的（2）工序同样操作，得到双(2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉)氯化金（Ⅰ）。该化合物由式（1a’）所示的化合物构成。
·31P-NMR（CDCl3）：13.6
·［α］D=+195.3（c=0.5，甲醇，25℃）
［评价］
关于在实施例和比较例中得到的膦过渡金属配位化合物，进行体外（in vitro）的抗肿瘤活性试验和以下面的方法进行小鼠口服投与时的毒性试验。在下面的表1中表示这些的结果。
［体外的抗肿瘤活性试验］
另外，关于在实施例和比较例中得到的膦过渡金属配位化合物，进行体外抗肿瘤活性试验。具体而言，作为癌细胞，使用KB（口腔扁平上皮癌）和A375（恶性黑色素瘤），在补充有10％灭活新生胎牛血清、L-谷氨酸、丙酮酸钠、1×105U/L青霉素、100mg/L链霉素的培养基（RPMI-1640或DEME）中，在恒温箱中在37℃培养。在每1个孔中加入细胞使其达到2×105。接着，加入在二甲基亚砜中溶解的膦过渡金属配位化合物溶液，培养48小时。培养48小时后，在每1个孔中加入20μl 5mg/ml的（3，［4,5-二甲基-2-噻唑基］-2,5-二苯基溴化四唑，MTT），以培养器培养3～4小时。再在每1个孔加入100μl溶解液，使生成的甲臜（formazan）结晶完全溶液化。然后，测定492nm处的吸光度，算出IC50。
［毒性试验］
进行给小鼠口服投与实施例和比较例中得到的膦过渡金属配位化合物时的毒性试验。具体而言，将雌雄KM小鼠检疫、驯化饲养约1周后，将选出的雌雄各10只共计20只作为1组。在记录了投与前一晚使其断食后的体重的鼠中，作为溶剂使用玉米油，为了确定LD50，以包含出现足够死亡例的组的方式，设定并单次口服投与实施例和比较例中得到的膦过渡金属配位化合物。投与后，在10分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时以及以后每日进行观察，直到第14日，从鼠的生存率求出50％致死量（LD50）。
［表1］
从表1中表示的结果判断，包含本发明的膦过渡金属配位化合物的抗癌剂是具有比以往高的抗癌活性且毒性低的抗癌剂。
Claims (1)
1.一种抗癌剂的制造方法，其特征在于：
使式(4)所示的2，3-双膦吡嗪衍生物的(R，S)体的内消旋体、以及式(4)所示的2，3-双膦吡嗪衍生物的(R，R)体和(S，S)体的外消旋混合物与金、铜或银的盐反应，
得到膦过渡金属配位化合物，该膦过渡金属配位化合物含有选自式(1a)～式(1d)所示的化合物中的至少1种、选自式(2a)～式(2c)所示的化合物中的至少1种和式(3)所示的化合物的全部，且式(1a)～式(1d)所示的化合物的总量、式(2a)～式(2c)所示的化合物的总量与式(3)所示的化合物的配合摩尔比为40～70∶5～25∶15～50，
其中，式(4)所示的2，3-双膦吡嗪衍生物，通过使用下述通式(7)的外消旋体作为膦-甲硼烷、使用四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂作为反应溶剂，通过反应式(9)获得，
反应式(9)中，R1和R2表示直链状或支链状的烷基、环烷基、具有取代基的环烷基、金刚烷基、苯基或具有取代基的苯基，碳原子数为1～10，R1和R2相互不同且在按照RS表示法排列次序时，R1比R2优先次序高；R3和R4表示氢原子、直链状的烷基或支链状的烷基，碳原子数为1～6，既可以是相同基团也可以是不同基团；R3和R4可以相互结合形成饱和或不饱和环，该饱和或不饱和环也可以具有取代基，
式中，R1、R2、R3和R4与上述意义相同；M表示选自金、铜和银中的过渡金属原子；X-表示阴离子，
式中，R1、R2、R3和R4、M以及X-与上述意义相同，
式中，R1、R2、R3和R4、M以及X-与上述意义相同。
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