KR101955135B1 - 포스핀 전이 금속 착체를 함유하는 항암제의 제조 방법 - Google Patents

포스핀 전이 금속 착체를 함유하는 항암제의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101955135B1
KR101955135B1 KR1020177015117A KR20177015117A KR101955135B1 KR 101955135 B1 KR101955135 B1 KR 101955135B1 KR 1020177015117 A KR1020177015117 A KR 1020177015117A KR 20177015117 A KR20177015117 A KR 20177015117A KR 101955135 B1 KR101955135 B1 KR 101955135B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
group
represented
transition metal
phosphine
Prior art date
Application number
KR1020177015117A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20170066693A (ko
Inventor
노부히코 오오하라
가즈히로 나카츠이
Original Assignee
니폰 가가쿠 고교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 니폰 가가쿠 고교 가부시키가이샤 filed Critical 니폰 가가쿠 고교 가부시키가이샤
Publication of KR20170066693A publication Critical patent/KR20170066693A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101955135B1 publication Critical patent/KR101955135B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/12—Gold compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)

Abstract

본 발명의 항암제는, 하기 화학식 (1a) 내지 화학식 (1d)로 표시되는 화합물 군에서 선택되는 적어도 1종의 포스핀 전이 금속 착체를 함유하는 것을 특징으로 한다. 상기 항암제는, 종래보다도 높은 항암 활성을 갖고, 또한 독성이 낮은 항암제를 제공한다. 화학식 (1a), (1b), (1c), (1d) 중, R1 및 R2는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기 등을 나타내고, 또한 RS 표시법에 따른 순위 매김에 있어서 R1 은 R2보다도 우선 순위가 높다. R3 및 R4는 수소 원자, 또는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타낸다. M은 금, 구리 및 은의 군에서 선택되는 전이 금속 원자를 나타낸다. X-는 음이온을 나타낸다.

Description

포스핀 전이 금속 착체를 함유하는 항암제의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING AN ANTI-CANCER AGENT CONTAINING A PHOSPHINE TRANSITION METAL COMPLEX}
본 발명은 포스핀 전이 금속 착체를 함유하는 항암제에 관한 것이다.
본 출원인은 앞서, 이하의 화학식 (1')로 표시되는 포스핀 전이 금속 착체를 함유하는 항암제를 제안하였다(특허문헌 1 참조). 화학식 중, R1, R2, R3, R4는 알킬기 등이다. 또한 M은 금, 구리 또는 은이다. 이 항암제는, 종래 이용되어 온 항암제인 시스플라틴 등의 백금 제제나 탁솔(등록상표)과 비교하여, 높은 항암 활성을 갖는 것이다.
Figure 112017052830730-pat00001
상기 포스핀 전이 금속 착체는 비대칭인인 원자를 4개 갖기 때문에, 수많은 이성체가 존재한다. 특허문헌 1에는, 이들 이성체의 종류는 특별히 제한되지 않는다고 기재되어 있고, 인 원자 상의 입체가, 예를 들면 (R, R)(R, R)이나, (S, S)(S, S)와 같이 단일 거울상이성체로 구성되어 있을 수도 있고, 또한 (R, R)(S, S)와 같이 배위자의 라세미체로 구성되어 있을 수도 있으며, 또한 (R, S)(S, R)과 같이, 상호 메소체로 구성되어 있을 수도 있고, (R, R)(S, R)와 같이 1개의 거울상이성체와 그의 메소체로 구성되어 있을 수도 있다고 기재되어 있다.
일본 특허 공개 제2007-320909호 공보
일반적으로, 화합물의 항암 활성과 항암 스펙트럼은 그 화합물의 화학 구조에 의존하고, 개인에 따라서도 그 효과에 차이가 있는 것으로 알려져 있다. 예를 들면, 상술한 탁솔(등록상표)은 고활성을 갖는 항암제로서 알려져 있는데, 그의 유효율은 30 ％ 정도이다. 그 때문에, 화학 구조가 상이한 여러 가지 신규 항암제의 개발이 요망되고 있다. 또한, 항암 활성이 높을 뿐만 아니라, 독성이 낮은 것도 항암제에 요구되는 특성이다.
상술한 현황을 감안하여, 본 발명의 과제는 본 출원인이 제안한 상술한 항암제의 개량에 있다.
본 발명은 화학식 (1a) 내지 화학식 (1d)로 표시되는 화합물의 군에서 선택되는 적어도 1종의 포스핀 전이 금속 착체를 함유하는 것을 특징으로 하는 항암제를 제공하는 것이다.
Figure 112017052830730-pat00002
화학식 중, R1 및 R2는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 시클로알킬기, 치환기를 갖는 시클로알킬기, 아다만틸기, 페닐기 또는 치환기를 갖는 페닐기를 나타내고, 탄소수가 1 내지 10이며, R1과 R2가 서로 상이하고, 또한 RS 표시법에 따른 순위 매김에 있어서, R1은 R2보다도 우선 순위가 높다. R3 및 R4는 수소 원자, 또는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, 탄소수가 1 내지 6이며, 동일한 기일 수도, 상이한 기일 수도 있다. R3 및 R4는 서로 결합하여 포화 또는 불포화된 환을 형성할 수도 있고, 그 포화 또는 불포화된 환은 치환기를 가지고 있을 수도 있다. M은 금, 구리 및 은의 군에서 선택되는 전이 금속 원자를 나타낸다. X-는 음이온을 나타낸다.
본 발명에 따르면, 높은 항암 활성을 가지면서, 독성이 낮은 항암제가 제공된다.
본 발명의 항암제는 상기 화학식 (1a) 내지 화학식 (1d)로 표시되는 화합물의 군에서 선택되는 적어도 1종의 포스핀 전이 금속 착체를 함유하고 있다. 이 포스핀 전이 금속 착체는, 중심 금속 이온 M에 대하여, 2,3-비스포스피노피라진 유도체로 이루어지는 배위자가 2개 배위한 구조를 갖고 있다. 2,3-비스포스피노피라진 유도체에 있어서는 R1과 R2가 상이한 기이므로, 2개의 인 원자가 키랄 중심이 된다. 그 결과, 이 2,3-비스포스피노피라진 유도체는 입체 배치가 상이한 (R, R)체, (S, S)체 및 (R, S)체의 3종류의 이성체가 존재한다. 따라서, 화학식 (1a) 내지 화학식 (1d)로 표시되는 화합물은 서로 입체 배치가 상이한 이성체가 된다. 먼저 배경기술의 항목에서 서술한 바와 같이, 화학식 (1a) 내지 화학식 (1d)를 포함하는 화학식 (1')로 표시되는 포스핀 전이 금속 착체는 입체 배치가 상이한 수많은 이성체를 포함하는 바, 본 발명자들이 예의 검토한 결과, 이러한 이성체 중, 화학식 (1a) 내지 화학식(1d)로 표시되는 화합물을 이용함으로써 특허문헌 1에 기재된 항암제보다도 높은 항암 활성을 갖고, 또한 독성이 낮은 항암제가 얻어진다는 것이 발견되었다.
화학식 (1a) 내지 화학식 (1d)로 표시되는 화합물이 항암 활성이 높고, 또한 독성이 낮은 이유에 대해서는 완전히 명확하지 않지만, 항암제의 항암 활성이나 항암 스펙트럼은 그 항암제의 화학 구조에 크게 의존하기 때문이 아닌가라고 본 발명자들은 생각하고 있다. 예를 들면, 이하의 화학식 (1a')로 표시되는 화합물은 특허문헌 1에 기재된 화합물 (1')로 표시되는 화합물에 포함되는 것인데, 이 화합물 (1a')는 독성이 상대적으로 높은 것으로, 본 발명자들의 검토의 결과 판명되고 있다(후술하는 비교예 1 참조).
Figure 112017052830730-pat00003
화학식 중, R1, R2, R3 및 R4, M 및 X-는 상기와 동의이다.
상기 화학식 (1a) 내지 화학식 (1d)로 표시되는 화합물은 이들을 단독으로 이용할 수도 있고, 또는 2종 이상을 조합하여 이용할 수도 있다. 본 발명자들이 검토한 바, 화학식 (1a) 내지 화학식 (1d)로 표시되는 화합물은 이들을 단독으로 사용하는 것보다도 2종 이상을 조합하여 사용하는 것이 독성을 한층 저하시킨다는 점에서 유리한 것으로 판명되었다. 특히, 화학식 (1a) 내지 화학식 (1d)로 표시되는 화합물을 전부 조합하여 사용함으로써 높은 항암 활성이 발휘되고, 또한 독성이 매우 저하된다는 것이 판명되었다.
상기 화학식 (1a) 내지 화학식 (1d)로 표시되는 화합물을 전부 조합하여 사용하는 경우에는, 이들 네 가지의 배합비(몰비)는 특별히 임계적이지 않지만, 예를 들면 (1a):(1b):(1c):(1d)=10 내지 90:10 내지 90:10 내지 90:10 내지 90, 특히 20 내지 40:20 내지 40:20 내지 40:20 내지 40으로 할 수 있다. 이 몰비의 범위 내에서 4종의 화합물을 조합하여 이용함으로써 독성을 한층 더 저하시킬 수 있다. 또한, 현재의 HPLC의 기술로서는, 화학식 (1a) 내지 화학식 (1d)로 표시되는 화합물을 분리할 수는 없지만, 후술하는 제조 방법에 따르면, 그 생성물에는 화학식 (1a) 내지 화학식 (1d)로 표시되는 화합물이 상기 몰비로 포함되어 있다고 생각된다.
본 발명의 항암제에 있어서는, 상기 화학식 (1a) 내지 화학식 (1d)로 표시되는 화합물과 더불어, 이하의 화학식 (2a) 내지 화학식 (2c)로 표시되는 화합물의 군에서 선택되는 적어도 1종의 포스핀 전이 금속 착체를 함유시킬 수도 있다. 화학식 (2a) 내지 화학식 (2c)로 표시되는 화합물을 병용함으로써 본 발명의 항암제의 독성을 한층 낮게 할 수 있다.
Figure 112017052830730-pat00004
화학식 중, R1, R2, R3 및 R4, M 및 X-는 상기와 동의이다.
상기 화학식 (2a) 내지 화학식 (2c)로 표시되는 화합물은 이들을 단독으로 이용할 수도 있고, 또는 2종 이상을 조합하여 이용할 수도 있다. 본 발명자들이 검토한 바, 화학식 (2a) 내지 화학식 (2c)로 표시되는 화합물은 이들을 단독으로 사용하는 것보다도, 2종 이상을 조합하여 사용하는 것이 독성을 한층 저하시킨다는 점에서 유리한 것으로 판명되었다. 특히, 화학식 (2a) 내지 화학식 (2c)로 표시되는 화합물을 전부 조합하여 사용함으로써 독성이 한층 저하된다는 것이 판명되었다.
상기 화학식 (2a) 내지 화학식 (2c)로 표시되는 화합물을 2종 조합하여 사용하는 경우, 해당 2종의 화합물의 배합비(몰비)는 어느 쪽의 조합에 있어서도 25/75 내지 75/25, 특히 40/60 내지 60/40인 것이 바람직하다. 이 몰비의 범위 내에 있어서 2종의 화합물을 조합하여 이용함으로써 독성을 한층 저하시킬 수 있다.
상기 화학식 (2a) 내지 화학식 (2c)로 표시되는 화합물을 전부 조합하여 사용하는 경우에는, 이들 세 가지의 배합비(몰비)는 특별히 임계적이지 않지만, 예를 들면 (2a):(2b):(2c)=10 내지 40:20 내지 80:10 내지 40, 특히 20 내지 30:40 내지 60: 20 내지 30으로 할 수 있다. 이 몰비의 범위 내에서 3종의 화합물을 조합하여 이용함으로써 독성을 한층 더 저하시킬 수 있다. 또한, 현재의 HPLC의 기술로서는, 화학식 (2a) 내지 화학식 (2c)로 표시되는 화합물을 분리할 수는 없지만, 후술하는 제조 방법에 따르면, 그 생성물에는 화학식 (2a) 내지 화학식 (2c)로 표시되는 화합물이 상기 몰비에 포함되어 있다고 생각된다.
화학식 (1a) 내지 화학식 (1d)로 표시되는 화합물과, 화학식 (2a) 내지 화학식 (2c)로 표시되는 화합물을 병용하는 경우, 화학식 (1a) 내지 화학식 (1d)로 표시되는 화합물의 전량과, 화학식 (2a) 내지 화학식 (2c)로 표시되는 화합물의 전량의 몰비(전자:후자)는, 10 내지 90:90 내지 10, 특히 50 내지 80:20 내지 50인 것이 독성 저하의 점에서 바람직하다.
본 발명의 항암제에 있어서는, 상기 화학식 (1a) 내지 화학식 (1d)로 표시되는 화합물과 더불어, 이하의 화학식 (3)으로 표시되는 포스핀 전이 금속 착체를 함유시킬 수도 있다. 화학식 (3)으로 표시되는 화합물을 병용하는 것으로도, 본 발명의 항암제의 독성을 한층 낮게 할 수 있다.
Figure 112017052830730-pat00005
화학식 중, R1, R2, R3 및 R4, M 및 X-는 상기와 동의이다.
화학식 (1a) 내지 화학식 (1d)로 표시되는 화합물과, 화학식 (3)으로 표시되는 화합물을 병용하는 경우, 화학식 (1a) 내지 화학식 (1d)로 표시되는 화합물의 전량과, 화학식 (3)으로 표시되는 화합물의 몰비(전자:후자)는, 10 내지 90:90 내지 10, 특히 50 내지 80:20 내지 50인 것이 독성 저하의 점에서 바람직하다.
또한, 본 발명의 항암제에 있어서는, 상기 화학식 (1a) 내지 화학식 (1d)로 표시되는 화합물과, 상기 화학식 (2a) 내지 화학식 (2c)로 표시되는 화합물과, 상기 화학식 (3)으로 표시되는 화합물을 조합하여 이용할 수도 있다. 세 가지의 조합을 이용하는 것으로도 높은 항암 활성이 발휘되고, 또한 독성을 한층 저하시킬 수 있다. 삼자를 조합하여 사용하는 경우, 화학식 (1a) 내지 화학식 (1d)로 표시되는 화합물의 전량과, 화학식 (2a) 내지 화학식 (2c)로 표시되는 화합물의 전량과, 화학식 (3)으로 표시되는 화합물과의 배합비(몰비)를 화학식 (1a) 내지 화학식 (1d):화학식 (2a) 내지 화학식 (2c):화학식 (3)=20 내지 80:10 내지 30:10 내지 80, 특히 40 내지 70:5 내지 25:15 내지 50으로 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 항암제에 있어서는, 상기 화학식 (1a')로 표시되는 화합물이 최대한 포함되어 있지 않은 것이 바람직하다. 그러나, 소량(예를 들면, 전체의 10 몰％ 이하)이면, 화학식 (1a')로 표시되는 화합물이 포함되어 있는 것은 방해되지 않는다.
상기 화학식 (1a) 내지 화학식 (1d), 화학식 (2a) 내지 화학식 (2c) 및 화학식 (3)에 있어서, R1 및 R2는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 시클로알킬기, 치환기를 갖는 시클로알킬기, 아다만틸기, 페닐기 또는 치환기를 갖는 페닐기를 나타낸다. R1 및 R2는 탄소수가 1 내지 10이다. 또한, R1 및 R2는 서로 다른 기이다. 또한, R1 및 R2는 RS 법에 따른 순위 매김에 있어서, R1은 R2보다도 우선 순위가 높은 기이다.
R1 및 R2에 관한 알킬기로서는, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, n-프로필기, 이소부틸기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 이소헵틸기, n-헵틸기, 이소헥실기, n-헥실기를 들 수 있다. R1 및 R2에 관한 시클로알킬기로서는 시클로펜틸기, 시클로헥실기를 들 수 있다. R1 및 R2가 치환기를 갖는 시클로알킬기 또는 치환기를 갖는 페닐기인 경우, 상기 치환기로서는 알킬기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 플루오로기, 클로로기, 브로모기, 요오드기 등을 들 수 있다. 특히, R1이 tert-부틸기 또는 아다만틸기이고, R2가 메틸기인 것이 항암 활성이 높아진다는 점에서 바람직하다.
R3 및 R4는 수소 원자, 또는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타낸다. R3 및 R4의 알킬기는 탄소수가 1 내지 6이다. R3 및 R4는 동일한 기일 수도, 다른 기일 수도 있다. 또한 R3 및 R4가 서로 결합하여 포화 또는 불포화된 환을 형성하는 경우, 포화 또는 불포화된 환은 치환기를 가질 수도 있다.
R3 및 R4에 관한 알킬기로서는, 예를 들면 에틸기, 이소프로필기, n-프로필기, 이소부틸기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 이소헵틸기, n-헵틸기, 이소헥실기, n-헥실기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다.
R3 및 R4가 서로 결합하여 포화 또는 불포화된 환을 형성하고 있는 경우, 상기 환으로서는 포화 또는 불포화의 5원환 또는 6원환을 들 수 있다. 예를 들면, 페닐기, 시클로헥실기, 시클로펜틸기 등을 들 수 있다. 상기 환은 1가의 치환기를 가질 수도 있고, 그 치환기로서는, 예를 들면 직쇄상 또는 분지쇄상이고 또한 탄소수가 1 내지 5의 알킬기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 플루오로기, 클로로기, 브로모기, 요오드기를 들 수 있다.
특히 R3 및 R4는, 이들이 서로 결합하여 벤젠환을 형성하고 있는 것이, 항암 활성이 높아진다는 점에서 바람직하다. 그 경우, 금속 M에 배위하고 있는 배위자는 퀴녹살린 유도체가 된다. 이 퀴녹살린 유도체에 있어서의 벤젠환은, 4개의 수소 원자 중의 적어도 1개가 상술한 치환기에 의해 치환되어 있을 수도 있다.
M은 금, 구리 및 은의 군에서 선택되는 1가의 전이 금속 원자를 나타낸다. 특히 M이 금원자인 경우가, 항암 활성이 높아진다는 점에서 바람직하다.
X-는 음이온을 나타내고, 예를 들면 염소 이온, 브롬 이온, 요오드 이온, 4불화 붕소 이온, 6불화 인산 이온, 과염소산 이온 등을 들 수 있다. 이들 중에서, X-가 염소 이온, 브롬 이온, 요오드 이온인 것이, 항암 활성이 높아진다는 점에서 바람직하다.
다음으로, 본 발명의 항암제에 포함되는 포스핀 전이 금속 착체의 바람직한 제조 방법에 대해서 설명한다. 이 포스핀 전이 금속 착체는 화학식 (4)로 표시되는 2,3-비스포스피노피라진 유도체와, 금, 구리 또는 은의 염을 반응시킴으로써 얻어진다.
Figure 112017052830730-pat00006
화학식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기와 동의이다.
화학식 (4)로 표시되는 2,3-비스포스피노피라진 유도체는, 예를 들면 반응식 (9)에 나타낸 바와 같이, 2,3-디클로로피라진(6)과 포스핀-보란(7)을 반응시켜, 비스(포스핀-보란)피라진(8)을 얻고, 이어서 얻어진 비스(포스핀-보란)피라진(8)의 탈보란화 반응을 행함으로써 제조된다.
Figure 112017052830730-pat00007
화학식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기와 동의이다.
반응식 (9)에 있어서, 2,3-디클로로피라진(6)과 포스핀-보란(7)과의 반응은, 예를 들면 n-부틸리튬 등의 염기의 존재 하, 테트라히드로푸란이나 N,N-디메틸포름아미드 등의 불활성 용매 중, -78 내지 30 ℃에서, 1 내지 24시간 반응시킴으로써 행해진다.
2,3-디클로로피라진(6) 및 포스핀-보란(7)은 공지된 방법에 의해 제조된다. 2,3-디클로로피라진(6)은 시판되고 있다. 포스핀-보란(7)은, 예를 들면 일본 특허 공개 제2003-300988호 공보, 일본 특허 공개 제2001-253889호 공보, 문헌 [J.0rg.Chem, 2000, vol.65, P4185-4188] 등에 기재되어 있는 방법을 이용하여 제조된다.
비스(포스핀-보란)피라진(8)의 탈보란화 반응은 비스(포스핀-보란)피라진(8)을 함유하는 반응계에 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA) 등의 탈보란화제를 첨가하여, 0 내지 100 ℃에서, 10분 내지 3시간 반응시킴으로써 행해진다.
화학식 (4)로 표시되는 2,3-비스포스피노피라진 유도체에 있어서는, R1과 R2가 상이한 기이므로, 2개의 인 원자가 키랄 중심이 된다. 그 결과, 이 2,3-비스포스피노피라진 유도체는 입체 배치가 상이한 (R, R)체, (S, S)체 및 (R, S)체의 3종류의 이성체가 존재한다. 이들 3종류의 이성체 중, (R, S)체는 메소체이고, (R, R)체와 (S, S)체의 등몰 혼합물은 라세미체가 된다. 이들 3종류의 이성체를 적절한 양으로 이용함으로써 목적으로 하는 입체 구조를 갖는 포스핀 전이 금속 착체를 얻을 수 있다.
예를 들면, 2,3-비스포스피노피라진 유도체로서, (R, S)체, 즉, 메소체와 (R, R)체 및 (S, S)체의 라세미체와의 혼합물을 이용함으로써 화학식 (1a) 내지 화학식 (1d)로 표시되는 4종의 화합물로 이루어지는 포스핀 전이 금속 착체와, 화학식 (2a) 내지 화학식 (2c)로 표시되는 3종의 화합물로 이루어지는 포스핀 전이 금속 착체와, 화학식 (3)으로 표시되는 포스핀 전이 금속 착체와의 혼합물이 얻어진다.
또한, 2,3-비스포스피노피라진 유도체로서, (R, S)체, 즉, 메소체를 이용함으로써 화학식 (2a) 내지 화학식 (2c)로 표시되는 3종의 화합물로 이루어지는 포스핀 전이 금속 착체가 얻어진다. 또한, (R, R)체와 (S, S)체의 라세미체를 이용함으로써 화학식 (3)으로 표시되는 화합물로 이루어지는 포스핀 전이 금속 착체가 얻어진다.
메소체와 라세미체의 혼합물은, 상기 반응식 (9)에 있어서, 포스핀-보란(7)으로서, R체와 S체의 라세미체를 이용함으로써 얻을 수 있다. 이 경우, 반응식 (9)에 있어서 불활성 용매로서 2종 이상의 혼합 용매를 이용하여, 이들의 조성을 조정함으로써 메소체와 라세미체의 생성 비율을 조절할 수 있다. 혼합 용매로서는, 예를 들면 테트라히드로푸란과 N,N-디메틸포름아미드의 조합을 이용할 수 있다.
(R, S)체의 2,3-비스포스피노피라진 유도체는 얻어진 메소체와 라세미체의 혼합물을 크로마토그래피로 분리함으로써 메소체(즉 (R, S)체)와 라세미체(즉 (R, R)체와 (S, S)체)가 분리되고, (R, S)체를 단리할 수 있다. 라세미체, 즉 (R, R)체와 (S, S)체는 분리되지 않는다.
또한, (R, R)체의 2,3-비스포스피노피라진 유도체는, 예를 들면 본 출원인의 이전 출원에 관한 일본 특허 공개 제2007-56007호의 실시예 1에 기재된 방법에 따라서 얻을 수 있다.
화학식 (4)로 표시되는 2,3-비스포스피노피라진 유도체와 반응하는 금, 구리 또는 은의 염은, 예를 들면 이들 금속의 할로겐화물, 질산염, 과염소산염, 4불화 붕소산염, 6불화 인산염 등이다. 또한, 이들의 금속의 가수는 1가이다. 또한, 이들 금속의 염은 금속 또는 음이온 중 어느 한쪽 또는 양쪽이 상이한 2종 이상의 염일 수도 있다.
바람직한 금의 전이 금속염으로서는, 예를 들면 염화금(I)산, 염화금(I), 또는 테트라부틸암모늄 클로라이드·염화금(I) 등(문헌 [「제5판 실험 화학 강좌 21」, 편자 사단법인 일본 화학회, 발행처 마루젠, 발행일 2004년 3월 30일 p366 내지 380], 문헌 [Aust.J.Che㎜., 1997, 50, 775-778 페이지] 참조)을 들 수 있다. 바람직한 구리의 전이 금속염으로서는, 예를 들면 염화 구리(I), 브롬화 구리(I), 요오드화 구리(I) 등(문헌 [「제5판 실험 화학 강좌 21」, 편자 사단법인 일본 화학회, 발행처 마루젠, 발행일 2004년 3월 30일 p349 내지 361])을 들 수 있다. 또한, 바람직한 은의 전이 금속염으로서는, 예를 들면 염화 은(I), 브롬화 은(I), 요오드화 은(I) 등(문헌 [「제5판 실험 화학 강좌 21」, 편자 사단법인 일본 화학회, 발행처 마루젠, 발행일 2004년 3월 30일 p361 내지 366])을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 포스핀 전이 금속 착체의 제조 방법에 관한 전이 금속염은 무수물일수도 함수물일 수도 있다.
금, 구리 또는 은의 염에 대한, 화학식 (4)로 표시되는 2,3-비스포스피노피라진 유도체의 몰비는 바람직하게는 1 내지 5배 몰, 더욱 바람직하게는 1.8 내지 2.2배 몰로 한다. 반응은 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 용매 중에서 행할 수 있다. 반응 온도는 바람직하게는 -20 내지 60 ℃, 더욱 바람직하게는 0 내지 25 ℃이고, 반응 시간은 바람직하게는 0.5 내지 48시간, 더욱 바람직하게는 1 내지 3시간이다. 이 반응에 의해서, 화학식 (1a) 내지 화학식 (1d), 화학식 (2a) 내지 화학식 (2c), 또는 화학식 (3)으로 표시되는 포스핀 전이 금속 착체가 얻어진다. 반응 종료 후에는, 필요에 따라서 통상법의 정제를 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어진 화학식 (1a) 내지 화학식 (1d), 화학식 (2a) 내지 화학식 (2c), 또는 화학식 (3)으로 표시되는 포스핀 전이 금속 착체에 있어서의 음이온을, 다른 원하는 음이온으로 변환할 수도 있다. 예를 들면, 우선, 상술한 제조 방법에 따라서, 화학식 (1a) 내지 화학식 (1d), 화학식 (2a) 내지 화학식 (2c), 또는 화학식 (3) 중의 X-가 할로겐화물 이온인 포스핀 전이 금속 착체를 합성하고, 이어서 이 포스핀 전이 금속 착체와, 원하는 음이온을 갖는 무기산, 유기산 또는 이들의 알칼리 금속염을, 적절한 용매 중에서 반응시킴으로써, X-가 원하는 음이온인 포스핀 전이 금속 착체를 얻을 수 있다. 이러한 방법의 상세는, 예를 들면 일본 특허 공개 (평)10-147590호 공보, 일본 특허 공개 (평)10-114782호 공보 및 일본 특허 공개 (소)61-10594호 공보 등에 기재되어 있다.
이와 같이 하여 얻어진 포스핀 전이 금속 착체는 항암제로서 이용된다. 본 발명의 항암제가 적용되는 암의 종류는 특별히 한정되는 것은 아니고, 예를 들면 악성 흑색종, 악성 림프종, 소화기암, 폐암, 식도암, 위암, 대장암, 직장암, 결장암, 뇨관종양, 담낭암, 담관암, 담도암, 유방암, 간장암, 췌장암, 고환종양, 상악암, 설암, 구순암, 구강암, 인두암, 후두암, 난소암, 자궁암, 전립선암, 갑상선암, 뇌종양, 카포지육종, 혈관종, 백혈병, 진성다혈증, 신경아종, 망막아종, 골수종, 방광종, 육종, 골육종, 근육종, 피부암, 기저 세포암, 피부부속기암, 피부전이암, 피부흑색종 등을 들 수 있다. 또한, 악성 종양뿐만 아니라 양성 종양에도 적용될 수 있다. 또한, 본 발명의 항암제는, 암 전이를 억제하기 위해서 사용될 수 있고, 특히, 수술 후의 암 전이 억제제로서도 유용하다.
본 발명의 항암제는, 용해성을 향상시키기 위해서, 시클로덱스트린 화합물과 병용하여 사용할 수 있다. 상기 시클로덱스트린 화합물로서는, 예를 들면 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 디메틸-β-시클로덱스트린, 트리메틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-α-시클로덱스트린, 디히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 카르복시메틸-β-시클로덱스트린, 모노아세틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-γ-시클로덱스트린, 글루코실-β-시클로덱스트린, 말토실-α-시클로덱스트린, 말토실-β-시클로덱스트린, 퍼셔리(partially)-메틸-β-시클로덱스트린, α-시클로덱스트린술페이트, β-시클로덱스트린술페이트 등을 들 수 있다.
본 발명의 항암제의 사용에 있어서는, 여러 가지 형태로 인간 또는 동물에게 본 발명의 항암제를 투여할 수 있다. 투여 형태로서는 경구 투여일 수도 있고, 정맥내, 근육내, 피하 또는 피내 등에 주사, 직장내 투여, 경점막 투여 등의 비경구 투여일 수도 있다. 경구 투여에 적합한 제제 형태로서는, 예를 들면 정제, 환제, 과립제, 산제, 캡슐제, 액제, 현탁제, 유제, 시럽제 등을 들 수 있다. 비경구 투여에 적합한 의약 조성물로서는, 예를 들면 주사제, 점적제, 점비제, 분무제, 흡입제, 좌제, 또는 연고, 크림, 분말형 도포제, 액상 도포제, 첩부제 등의 경피 흡수제 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 항암제의 제제 형태로서, 매립용 펠릿이나 공지된 기술을 이용한 지속성 제제를 들 수 있다.
상술한 것 중, 바람직한 투여 형태나 제제 형태 등은 환자의 연령, 성별, 체질, 증상, 처치 시기 등에 따라서, 의사에 의해서 적절하게 선택된다.
본 발명의 항암제가 정제, 환제, 산제, 분말제, 과립제 등의 고형 제제인 경우, 이들 고형 제제는 화학식 (1a) 내지 화학식 (1d), 화학식 (2a) 내지 화학식 (2c), 또는 화학식 (3)으로 표시되는 포스핀 전이 금속 착체를, 통상법에 따라서 적당한 첨가제, 예를 들면 젖당, 자당, D-만니톨, 옥수수 전분, 합성 또는 천연 검, 결정 셀룰로오스 등의 부형제, 전분, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 전분, 옥수수 전분, 알긴산나트륨 등의 붕괴제, 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산나트륨 등의 활택제, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산칼슘, 인산나트륨 등의 충전제 또는 희석제 등과 적절하게 혼합하여 제조된다. 정제 등은 필요에 따라서 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 백당, 폴리에틸렌글리콜, 산화티탄 등의 코팅제를 이용하여, 당의, 젤라틴, 장용 피복, 필름 코팅 등이 실시될 수도 있다.
본 발명의 항암제가 주사제, 점안제, 점비제, 흡입제, 분무제, 로션제, 시럽제, 액제, 현탁제, 유제 등의 액상 제제인 경우, 이들 액상 제제는 화학식 (1a) 내지 화학식 (1d), 화학식 (2a) 내지 화학식 (2c), 또는 화학식 (3)으로 표시되는 포스핀 전이 금속 착체를, 정제수, 인산 완충액 등의 적당한 완충액, 생리적 식염수, 링거 용액, 로크(lock) 용액 등의 생리적 염류 용액, 카카오 버터, 호마유, 올리브유 등의 식물유, 광유, 고급 알코올, 고급 지방산, 에탄올 등의 유기 용매 등에 용해시키고, 필요에 따라서 콜레스테롤 등의 유화제, 아라비아고무 등의 현탁제, 분산 보조제, 침윤제, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유계, 폴리에틸렌글리콜계 등의 계면활성제, 인산나트륨 등의 용해 보조제, 당, 당 알코올, 알부민 등의 안정화제, 파라벤 등의 보존제, 염화나트륨, 포도당, 글리세린 등의 등장화제, 완충제, 무통화제, 흡착 방지제, 보습제, 산화 방지제, 착색제, 감미료, 향료, 방향 물질 등을 적절하게 첨가함으로써, 멸균된 수용액, 비수용액, 현탁액, 리포솜 또는 에멀전 등으로서 조정된다. 이 때, 주사제는 생리학적인 pH를 갖는 것이 바람직하고, 6 내지 8의 범위 내의 pH를 갖는 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 항암제가 로션제, 크림제, 연고 등의 반 고형 제제인 경우, 이들 반 고형 제제는 상기 화학식 (1')로 표시되는 포스핀 전이 금속 착체를 지방, 지방유, 라놀린, 바셀린, 파라핀, 왁스, 경고제(硬膏劑), 수지, 플라스틱, 글리콜류, 고급알코올, 글리세린, 물, 유화제, 현탁화제 등과 적절하게 혼화함으로써 제조된다.
본 발명의 항암제 중의 화학식 (1a) 내지 화학식 (1d), 화학식 (2a) 내지 화학식 (2c), 및 화학식 (3)으로 표시되는 포스핀 전이 금속 착체의 함유량은 투여 형태, 중증도나 목적으로 하는 투여량 등에 따라 다양한데, 일반적으로는 항암제의 전체 질량에 대한, 화학식 (1a) 내지 화학식 (1d), 화학식 (2a) 내지 화학식 (2c), 및 화학식 (3)으로 표시되는 포스핀 전이 금속 착체의 전량의 비율이 바람직하게는 0.001 내지 80 질량％, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 50 질량％이다.
본 발명의 항암제의 투여량은, 예를 들면 환자의 연령, 성별, 체중, 증상 및 투여 경로 등의 조건에 따라서 적절하게 의사에 의해 결정되는 것인데, 일반적으로는 성인 1일당 유효 성분의 양으로서 1 ㎍/㎏ 내지 1,000 ㎎/㎏ 정도의 범위이고, 바람직하게는 10 ㎍/㎏ 내지 10 ㎎/㎏ 정도의 범위이다. 이 투여량의 범위 내에 있어서, 항암제를 1일 1회로 투여할 수 있고, 또는 여러 회(예를 들면, 2 내지 4회 정도)로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 항암제의 사용에 있어서는, 기지의 화학 요법, 외과적 치료법, 방사선 요법, 온열 요법이나 면역 요법 등과 조합할 수도 있다.
[실시예]
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 본 발명의 범위는 이러한 실시예에 제한되지 않는다. 특별한 언급이 없는 한, 「％」는 「중량％」를 의미한다.
[실시예 1]
(1) <(R, S)-2,3-비스(tert-부틸메틸포스피노)퀴녹살린(메소체)와, (R, R)-2,3-비스(tert-부틸메틸포스피노)퀴녹살린 및 (S, S)-2,3-비스(tert-부틸메틸포스피노)퀴녹살린의 라세미체와의 혼합물의 합성>
수분을 충분히 제거하여 질소 가스로 치환한 1 L 4구 플라스크에, 칼륨-tert-부톡시드 84.2 g(750 mmol), 탈수 THF 375 ㎖를 가하였다. 이것을 얼음조에서 0℃로 냉각하고, 라세미-tert-부틸메틸포스핀보란의 THF 60 ％ 용액 177.0 g(900 mmol)을 적하하여 30분 교반하였다. 수분을 충분히 제거하여 질소 가스로 치환한 다른 3 L 4구 플라스크에, 2,3-디클로로 퀴녹살린 59.7 g(300 mmol), 탈수 THF 300 ㎖와 탈수 DMF 75 ㎖의 혼합 용액을 가하여 -10 ℃로 하였다. 여기에, 처음에 합성한 포스핀보란 용액을 적하하여 1시간 교반하였다. 계속해서 테트라메틸에틸렌디아민 139.4 g(1200 mmol)을 가하여 실온으로 복귀하여 3시간 교반하였다. 10 ％ 염산 600 g을 적하하여 켄칭시켜 분액하고, 계속해서 5 ％ 염산 150 g, 또한 2.5 ％ 중조수 300 g으로 세정하였다. 또한, 헥산 200 ㎖를 가하여 순수 150 ㎖로 세정하였다. 얻어진 유기층을 건고시킨 후, 40 ℃에서 메탄올 300 ㎖를 가해서 1시간 교반하여, 발생한 고체를 여과함으로써 오렌지색 고체의 2,3-비스(tert-부틸메틸포스피노)퀴녹살린 69.9 g을 얻었다(수율 69.7 ％). 동정 데이터는 다음과 같다.
·31P-NMR(CDCl3); 라세미체: -18.1, 메소체: -15.4
·HPLC(칼럼 Cosmosil 5C18-MS-II 4.6×250 ㎜, 이동층 메탄올, 유속 0.5 ㎖/분, 온도 30 ℃, UV 254 ㎚, 용리 시간 라세미체 15분, 메소체 17분) 라세미체:메소체의 몰비=52:48
(2) <비스(2,3-비스(tert-부틸메틸포스피노)퀴녹살린)금(I)클로라이드의 합성>
질소 가스로 치환한 500 ㎖ 2구 플라스크에 상기 방법으로 얻어진 라세미체:메소체의 몰비=52:48의 2,3-비스(tert-부틸메틸포스피노)퀴녹살린 5.50 g(16.4 mmol)을 일반품 THF 220 ㎖에 녹였다. 여기에 테트라부틸암모늄금디클로라이드 4.19 g(8.2 mmol)을 가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 생성된 갈색 침전을 여과 분별하고, 이어서 디클로로메탄 42 ㎖에 녹여서 물 50 ㎖로 세정하고, 또한 황산나트륨으로 건조하였다. 이것을 여과한 후 용액을 건고시켰다. 이 고체를 디클로로메탄 50 ㎖에 용해하여, 디에틸에테르 270 ㎖를 가하여, 0 ℃로 한 결과, 고체가 석출되어, 비스(2,3-비스(tert-부틸메틸포스피노)퀴녹살린)금(I)클로라이드 6.60 g(수율 89.2 ％)를 얻었다. 이 화합물은 화학식 (1a) 내지 화학식 (1d)로 표시되는 화합물을 이들의 전량에서 54 몰％, 화학식 (2a) 내지 화학식 (2c)로 표시되는 화합물을 이들의 전량에서 16 몰％, 화학식 (3)으로 표시되는 화합물을 22 몰％ 포함하는 것이었다. 또한 화학식 (1a')에 대응하는 화합물을 8 몰％ 함유하고 있었다.
·31P-NMR(CDCl3); 7.6-9.6(m), 10.2(s), 11.6-13.1(m), 13.6(s), 14.6-15.9(m)
·HPLC(칼럼 스미키랄 OA-8000 4.6×250 ㎜, 이동층 헥산:에탄올:메탄올:트리플루오로아세트산=930:40:30:1, 유속 1.0 ㎖/분, 온도 35 ℃, UV 254 ㎚, 용리 시간; 화학식 (2a) 내지 화학식 (2c)로 표시되는 화합물 42분, 화학식 (1a) 내지 화학식 (1d)로 표시되는 화합물 52분, 화학식 (1a')로 표시되는 화합물 56분, 화학식 (3)으로 표시되는 화합물 61분)
[실시예 2]
실시예 1의 (1)의 공정에서, 탈수 THF의 양을 670 ㎖로 하고, 또한 탈수 DMF의 양을 80 ㎖로 하는 것 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여, (R, S)-2,3-비스(tert-부틸메틸포스피노)퀴녹살린(메소체)과, (R, R)-2,3-비스(tert-부틸메틸포스피노)퀴녹살린 및 (S, S)-2,3-비스(tert-부틸메틸포스피노)퀴녹살린의 라세미체와의 혼합물을 합성하였다. 라세미체:메소체의 몰비는 54:46이었다. 이것 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여 비스(2,3-비스(tert-부틸메틸포스피노)퀴녹살린)금(I)클로라이드를 얻었다. 이 화합물은, 화학식 (1a) 내지 화학식 (1d)로 표시되는 화합물을 이들의 전량에서 60 몰％, 화학식 (2a) 내지 화학식 (2c)로 표시되는 화합물을 이들의 전량에서 9 몰％, 화학식 (3)으로 표시되는 화합물을 26 몰％ 포함하는 것이었다. 화학식 (1a')에 대응하는 화합물을 5 몰％ 더 함유하고 있었다. 각 화합물의 비는, 상술한 실시예 1에 있는 비스(2,3-비스(tert-부틸메틸포스피노)퀴녹살린)금(I)클로라이드의 합성에서의 HPLC 분석법과 같이 하여 결정하였다.
·31P-NMR(CDCl3); 7.6-9.6(m), 10.2(s), 11.6-13.1(m), 13.6(s), 14.6-15.9(m)
[실시예 3]
실시예 1의 (1)의 공정에서, 탈수 THF의 양을 700 ㎖로 하고, 또한 탈수 DMF의 양을 50 ㎖로 하는 것 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여, (R, S)-2,3-비스(tert-부틸메틸포스피노)퀴녹살린(메소체)과, (R, R)-2,3-비스(tert-부틸메틸포스피노) 퀴녹살린 및 (S, S)-2,3-비스(tert-부틸메틸포스피노)퀴녹살린의 라세미체와의 혼합물을 합성하였다. 라세미체:메소체의 몰비는 44:56이었다. 이것 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여 비스(2,3-비스(tert-부틸메틸포스피노)퀴녹살린)금(I)클로라이드를 얻었다. 이 화합물은 화학식 (1a) 내지 화학식 (1d)로 표시되는 화합물을 이들의 전량에서 62 몰％, 화학식 (2a) 내지 화학식 (2c)로 표시되는 화합물을 이들의 전량에서 15 몰％, 화학식 (3)으로 표시되는 화합물을 18 몰％ 포함하는 것이었다. 화학식 (1a')에 대응하는 화합물을 5 몰％ 더 함유하고 있었다. 각 화합물의 비는, 상술한 실시예 1에 있는 비스(2,3-비스(tert-부틸메틸포스피노)퀴녹살린)금(I)클로라이드의 합성에서의 HPLC 분석법과 같이 하여 결정하였다.
·31P-NMR(CDCl3); 7.6-9.6(m), 10.2(s), 11.6-13.1(m), 13.6(s), 14.6-15.9(m)
[비교예 1]
(1) <(R, R)-2,3-비스(tert-부틸메틸포스피노)퀴녹살린의 합성>
본 출원인의 이전 출원에 관한 일본 특허 공개 제2007-56007호 공보에 있어서의 실시예 1의 기재에 따라서, (R, R)-2,3-비스(tert-부틸메틸포스피노)퀴녹살린을 얻었다.
(2) <비스(2,3-비스(tert-부틸메틸포스피노)퀴녹살린)금(I)클로라이드의 합성>
(R, R)-2,3-비스(tert-부틸메틸포스피노)퀴녹살린을 이용하는 것 이외에는, 실시예 1의 (2)의 공정과 같이 하여, 비스(2,3-비스(tert-부틸메틸포스피노)퀴녹살린)금(I)클로라이드를 얻었다. 이 화합물은 화학식 (1a')로 표시되는 화합물로 구성되어 있었다.
·31P-NMR(CDCl3); 13.6
·[α]D=+195.3(c=0.5, 메탄올, 25 ℃)
[평가]
실시예 및 비교예에서 얻어진 포스핀 전이 금속 착체에 대해서, in vitro 항종양 활성 시험 및 마우스에게 경구 투여했을 때의 독성 시험을 이하의 방법으로 행하였다. 이들의 결과를 이하의 표 1에 나타내었다.
[in vitro 항종양 활성 시험]
또한, 실시예 및 비교예에서 얻어진 포스핀 전이 금속 착체에 대해서, in vitro의 항종양 활성 시험을 행하였다. 구체적으로는, 암 세포로서 KB(구강편평상피암)과 A375(악성흑색종)를 사용하여, 10 ％ 비동화 신생자우 혈청, L-글루타민, 피루브산나트륨, 1×105 U/L 페니실린, 100 ㎎/L 스트렙토마이신을 보충한 배지(RPMI-1640 또는 DEME) 중에서 인큐베이터 중, 37 ℃로 배양하였다. 세포는 1웰당 2×105이 되도록 가하였다. 다음으로 디메틸술폭시드에 용해시킨 포스핀 전이 금속 착체 용액을 가하여 48시간 배양하였다. 48시간 배양한 후, 1웰당 5 ㎎/㎖의 (3,[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드, MTT) 용액을 20 ㎕ 가하여, 3 내지 4 시간 배양기로 배양하였다. 또한 1웰당 용해액을 100 ㎕ 가하여 생성한 포르마잔 결정을 완전히 가용화시켰다. 그리고, 492 ㎚에서의 흡광도를 측정하여 IC50을 산출하였다.
[독성 시험]
실시예 및 비교예에서 얻어진 포스핀 전이 금속 착체를 마우스에 경구 투여했을 때의 독성 시험을 행하였다. 구체적으로는, KM 마우스 수컷과 암컷을 약 1주간 검역·순화 사육한 후, 선택된 래트 수컷과 암컷 각 10 마리, 총 20 마리를 1군으로 하였다. 투여 전에 밤새 절식시킨 체중을 기록한 래트에, 용매로서 옥수수 오일을 이용하여, 실시예 및 비교예에서 얻어진 포스핀 전이 금속 착체를, LD50을 결정하기 위해 충분한 사망예가 나오는 군이 포함되도록 설정하여 단회 경구 투여하였다. 투여 후, 10분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간 및 이후 매일, 14일째까지 관찰하여 래트의 생존율로부터 50 ％ 치사량(LD50)을 구했다.
Figure 112017052830730-pat00008
표 1에 나타내는 결과로부터, 본 발명의 포스핀 전이 금속 착체를 포함하는 항암제는 종래보다도 항암 활성이 높고, 또한 독성이 낮은 것임을 알 수 있다.

Claims (1)

  1. 화학식 (7)로 표시되는 포스핀-보란의 라세미체와 염기를 첨가한 테트라히드로푸란(THF) 용액을, 화학식 (6)으로 표시되는 2,3-디클로로피라진을 함유하는 테트라히드로푸란(THF) 및 N,N-디메틸포름아미드(DMF)의 혼합 용매에 첨가하고, 반응을 하여 화학식 (8)로 표시되는 비스(포스핀-보란)피라진을 얻고, 이어서
    얻어진 화학식 (8)로 표시되는 비스(포스핀-보란)피라진의 탈보란화 반응을 행하고, 화학식 (4)로 표시되는 2,3-비스포스피노피라진 유도체의 (R,S)체의 메조체와, 화학식 (4)로 표시되는 2,3-비스포스피노피라진 유도체의 (R,R)체 및 (S,S)체의 라세미체의 혼합물을 얻고,
    상기 혼합물을 금, 구리 또는 은의 염과 반응시켜, 화학식 (1a) 내지 화학식 (1d)로 표시되는 화합물의 군에서 선택되는 적어도 1종, 화학식 (2a) 내지 (2c)로 표시되는 화합물의 군에서 선택되는 적어도 1종 및 화학식 (3)으로 표시되는 화합물을 포함하는 포스핀 전이 금속 착체를 얻는 것을 특징으로 하는 항암제의 제조 방법으로서,
    Figure 112019011288622-pat00011

    (식 중, R1 및 R2는 탄소수 1 내지 10의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 시클로알킬기 또는 아다만틸기를 나타내고, R1과 R2가 서로 상이하고, 또한 RS 표시법에 따른 순위 매김에 있어서, R1은 R2보다도 우선 순위가 높고, R3 및 R4는 서로 결합하여 포화 또는 불포화된 환을 형성하고, 그 포화 또는 불포화된 환은 페닐기, 시클로헥실기 및 시클로펜틸기에서 선택되는 기를 나타낸다.)
    Figure 112019011288622-pat00012

    (식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기와 동일한 의미이고, M은 금, 구리 및 은의 군에서 선택되는 전이 금속 원자를 나타내며, X-는 음이온을 나타낸다.)
    Figure 112019011288622-pat00013

    (식 중, R1, R2, R3 및 R4, M 및 X-는 상기와 동일한 의미이다.)
    Figure 112019011288622-pat00014

    (식 중, R1, R2, R3 및 R4, M 및 X-는 상기와 동일한 의미이다.)
    화학식 (1a) 내지 화학식 (1d)로 표시되는 화합물의 전량과, 화학식 (2a) 내지 화학식 (2c)로 표시되는 화합물의 전량과, 화학식 (3)으로 표시되는 화합물과의 몰비가 화학식 (1a) 내지 화학식 (1d):화학식 (2a) 내지 화학식 (2c):화학식 (3)=20 내지 80:10 내지 30:10 내지 80이고, 화학식 (1a')로 표시되는 화합물이 전체의 10 몰％ 이하인 항암제의 제조 방법.
    Figure 112019011288622-pat00015

    (식 중, R1, R2, R3 및 R4, M 및 X-는 상기와 동일한 의미이다.)
KR1020177015117A 2009-12-21 2010-12-20 포스핀 전이 금속 착체를 함유하는 항암제의 제조 방법 KR101955135B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2009-289663 2009-12-21
JP2009289663 2009-12-21
PCT/JP2010/072902 WO2011078122A1 (ja) 2009-12-21 2010-12-20 抗がん剤

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127015933A Division KR20120123279A (ko) 2009-12-21 2010-12-20 항암제

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170066693A KR20170066693A (ko) 2017-06-14
KR101955135B1 true KR101955135B1 (ko) 2019-03-06

Family

ID=44195648

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177015117A KR101955135B1 (ko) 2009-12-21 2010-12-20 포스핀 전이 금속 착체를 함유하는 항암제의 제조 방법
KR1020127015933A KR20120123279A (ko) 2009-12-21 2010-12-20 항암제

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127015933A KR20120123279A (ko) 2009-12-21 2010-12-20 항암제

Country Status (6)

Country Link
US (1) US10111892B2 (ko)
EP (1) EP2502627A4 (ko)
JP (1) JP5722234B2 (ko)
KR (2) KR101955135B1 (ko)
CN (1) CN102665726B (ko)
WO (1) WO2011078122A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5901272B2 (ja) 2010-12-24 2016-04-06 株式会社半導体エネルギー研究所 有機金属錯体、発光素子、発光装置、電子機器及び照明装置
PL236093B1 (pl) 2017-07-04 2020-11-30 Dominika Szczepaniak Rozpuszczalne w wodzie kompleksy złota (III), sposób wytwarzania rozpuszczalnych w wodzie kompleksów złota (III) i ich zastosowanie
JP6682703B2 (ja) * 2017-07-11 2020-04-15 日本化学工業株式会社 光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の製造方法及び光学活性なホスフィン遷移金属錯体の製造方法
JP6641328B2 (ja) * 2017-08-08 2020-02-05 日本化学工業株式会社 ２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の製造方法及びホスフィン遷移金属錯体の製造方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6110594A (ja) 1984-06-04 1986-01-18 スミスクライン・ベツクマン・コーポレイシヨン ホスフイノ‐炭化水素‐金、銀または銅錯体含有腫瘍細胞成長抑制医薬組成物
JPH10114782A (ja) 1996-10-08 1998-05-06 Nippon Chem Ind Co Ltd 第四級ホスホニウム有機酸塩及びその製造方法
JPH10147590A (ja) 1996-11-19 1998-06-02 Nippon Chem Ind Co Ltd 第四級ホスホニウム無機酸塩及びその製造方法
US5843993A (en) * 1997-03-14 1998-12-01 The Curators Of The University Of Missouri Hydroxyalkyl phosphine gold complexes for use as diagnostic and therapeutic pharmaceuticals and method of making same
JP4464516B2 (ja) 2000-03-14 2010-05-19 日本化学工業株式会社 ホスフィン・ボラン誘導体の製造方法
JP4195231B2 (ja) 2002-04-08 2008-12-10 日本化学工業株式会社 光学活性第２級ホスフィンボラン誘導体及びその中間体の製造方法
JP5015451B2 (ja) * 2005-04-18 2012-08-29 日本化学工業株式会社 ホスフィン遷移金属錯体、その製造方法およびそれを含有する抗癌剤
JP4500289B2 (ja) 2005-07-25 2010-07-14 国立大学法人 千葉大学 ２，３−ビス（ジアルキルホスフィノ）ピラジン誘導体及びその製造方法、並びに該誘導体を配位子とする金属錯体
TW200728315A (en) * 2005-12-06 2007-08-01 Nippon Chemical Ind Phosphorus transition-metal complex, method of producing the same, and anticancer agent forming the same
JP4476244B2 (ja) 2006-06-01 2010-06-09 日本化学工業株式会社 ホスフィン遷移金属錯体、その製造方法及び抗癌剤
JP5271503B2 (ja) * 2007-04-13 2013-08-21 日本化学工業株式会社 有機ホウ素化合物の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR20170066693A (ko) 2017-06-14
US20120252762A1 (en) 2012-10-04
WO2011078122A1 (ja) 2011-06-30
US10111892B2 (en) 2018-10-30
CN102665726B (zh) 2017-05-03
JP5722234B2 (ja) 2015-05-20
EP2502627A1 (en) 2012-09-26
EP2502627A4 (en) 2013-07-31
CN102665726A (zh) 2012-09-12
JPWO2011078122A1 (ja) 2013-05-09
KR20120123279A (ko) 2012-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101372659B1 (ko) 포스핀 전이 금속 착체, 그의 제조 방법 및 항암제
KR101955135B1 (ko) 포스핀 전이 금속 착체를 함유하는 항암제의 제조 방법
JP5015451B2 (ja) ホスフィン遷移金属錯体、その製造方法およびそれを含有する抗癌剤
US7655810B2 (en) Phosphine transition metal complex, method for producing the same, and antitumor agent containing the same
JP5722233B2 (ja) 抗がん剤の製造方法
JP5646606B2 (ja) 抗がん剤の製造方法
JP5889550B2 (ja) 抗がん剤組成物
JP6802232B2 (ja) ホスフィン遷移金属錯体、その製造方法及び抗がん剤
JP5161434B2 (ja) 抗癌剤
JPH0248591A (ja) 新規白金含有化合物および悪性腫瘍治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant