CN101163710B - 膦过渡金属配位化合物、其制造方法和含有其的抗癌剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有优异抗癌性的新的膦过渡金属配位化合物，其为下述通式(1)所示的膦过渡金属配位化合物，
Figure B2006800129660A00011
式中，R1和R3分别表示烷基、环烷基、芳基、芳烷基、吡啶基或嘧啶基，R2和R4分别表示烷基或环烷基，其中，R1与R2、R3与R4不是相同的基，A表示直链状的亚烷基或顺式亚乙烯基，M表示金、银、铜或铂原子，B表示阴离子种。

Description

膦过渡金属配位化合物、其制造方法和含有其的抗癌剂
技术领域
本发明涉及新的膦过渡金属配位化合物、其制造方法和含有其的抗癌剂。
背景技术
顺铂(顺-双氯双氨络铂(II))、卡铂(顺-1，1-环丁烷二羧酸二氨合铂(II))、奈达铂(顺-O，O’-乙醇酸二氨合铂(II))等的铂配位化合物具有强烈的抗癌活性，现在作为主要的抗癌剂被利用。
另外，已知下述通式
Figure S2006800129660D00011
中，R1’～R8’相同或不同，为苯基、取代苯基或吡啶基，A’为直链状的亚烷基或顺式亚乙烯基，M’为金、银或铜原子，B’为阴离子种的膦过渡金属配位化合物(参照专利文献1)，R1’～R8’相同，为苯基、取代苯基或乙基，或R1’、  R2’、  R7’和R8’为苯基，R3’～R6’为乙基，A为直链状的亚烷基或顺式亚乙烯基，M’为金、银或铜原子，B’为阴离子种的膦过渡金属配位化合物(参照专利文献2)，具有与顺铂相同的抗癌作用。
专利文献1：特表平10-509957号公报
专利文献2：特开昭61-10594号公报
发明内容
但是，一般地已知化合物的抗癌活性和抗癌谱很大地依存于化学结构，结构上有少许的不同，但在这些的特性中会带来较大的差异。抗癌剂的效果还因人而异，例如，即使是作为最高的抗癌剂的泰素，有效率也是30％左右。因此，希望开发化学结构不同的各种新的抗癌剂。
本发明是鉴于这样的实际情况而形成的，作为其目的，提供具有优异抗癌性的新的膦过渡金属配位化合物、其制造方法和含有其的抗癌剂。
本发明人等反复深入研讨具有抗癌作用的新的膦过渡金属配位化合物的结果发现，具有特定结构的膦过渡金属配位化合物具有优异的抗癌性，至此完成了本发明。
即，本发明提供一种下述通式(1)所示的膦过渡金属配位化合物，
Figure S2006800129660D00021
式中，R1和R3分别表示烷基、环烷基、芳基、芳烷基、吡啶基或嘧啶基，R2和R4分别表示烷基或环烷基，其中，R1与R2、R3与R4不是相同的基，A表示直链状的亚烷基或顺式亚乙烯基，M表示金、银、铜或铂原子，B表示阴离子种。
另外，本发明还提供R1和R3为吡啶基或嘧啶基的上述膦过渡金属配位化合物。
另外，本发明还提供M为金原子的上述膦过渡金属配位化合物。
另外，本发明的上述膦过渡金属配位化合物为双(1，2-双(叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷)金(I)氯化物、双(1，2-双(叔丁基(2-嘧啶基)膦基)乙烷)金(I)氯化物、双(1，2-双(叔丁基(甲基)膦基)乙烷)金(I)氯化物、双(1，2-双(甲基(苯基)膦基)乙烷)金(I)氯化物、双(1，2-双(叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷)金(I)溴化物、双(1，2-双(叔丁基(2-嘧啶基)膦基)乙烷)金(I)溴化物、双(1，2-双(叔丁基(甲基)膦基)乙烷)金(I)溴化物、双(1，2-双(甲基(苯基)膦基)乙烷)金(I)溴化物、双(1，2-双(叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷)金(I)碘化物、双(1，2-双(叔丁基(2-嘧啶基)膦基)乙烷)金(I)碘化物、双(1，2-双(叔丁基(甲基)膦基)乙烷)金(I)碘化物或双(1，2-双(甲基(苯基)膦基)乙烷)金(I)碘化物。
本发明还提供一种上述膦过渡金属配位化合物的光学活性体。
另外，本发明提供一种下述通式(1)所示的膦过渡金属配位化合物的制造方法，其特征在于，使下述通式(2)所示的双膦衍生物与金、银、铜或铂的金属盐反应，
式中，R1和R3分别表示烷基、环烷基、芳基、芳烷基、吡啶基或嘧啶基，R2和R4分别表示烷基或环烷基，其中，R1与R2、R3与R4不是相同的基，A表示直链状的亚烷基或顺式亚乙烯基，
Figure S2006800129660D00032
式中，R1～R4和A与上述相同，M表示金、银、铜或铂原子，B表示阴离子种。
另外，本发明提供一种抗癌剂，其特征在于，含有下述通式(1)所示的膦过渡金属配位化合物，
Figure S2006800129660D00033
式中，R1和R3分别表示烷基、环烷基、芳基、芳烷基、吡啶基或嘧啶基，R2和R4分别表示烷基或环烷基，其中，R1与R2、R3与R4不是相同的基，A表示直链状的亚烷基或顺式亚乙烯基，M表示金、银、铜或铂原子，B表示阴离子种。
具体实施方式
以下，根据其优选的实施方式详细说明本发明。
本发明的膦过渡金属配位化合物为上述通式(1)所示的膦过渡金属配位化合物。
通式(1)的R1和R3为烷基、环烷基、芳基、芳烷基、吡啶基或嘧啶基。作为烷基，优选碳原子数1～20、优选为1～10的直链状或支链状的烷基，例如，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。作为环烷基，可以列举环戊基、环己基等。作为芳基，可以列举苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基等，作为芳烷基，可以列举苄基、苯乙基等。另外，吡啶基为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，嘧啶基为2-嘧啶基、4-嘧啶基或5-嘧啶基。其中，优选吡啶基，特别优选2-吡啶基。
通式(1)的R2和R4为烷基或环烷基。作为烷基，优选碳原子数1～20、优选为1～10的直链状或支链状的烷基，例如，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔于基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。作为环烷基，可以列举环戊基、环己基等。其中，优选直链状或支链状的烷基，特别优选叔丁基。另外，在通式(1)中，R1与R2、R3与R4不是相同的基。
通式(1)的A为直链状的亚烷基或顺式亚乙烯基。作为直链状的亚烷基，优选为碳原子数1～5的亚烷基，具体为亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基或五亚甲基，优选为亚乙基。
另外，通式(1)的M为金、银、铜或铂原子。其中，特别优选为金原子。
通式(1)的B为阴离子种，具体地可以列举氯、溴、碘等卤原子、四氟化硼、六氟磷酸、过氯酸等。其中，特别优选氯、溴、碘等卤原子。
作为本发明的膦过渡金属配位化合物的优选化合物的例子，可以列举双(1，2-双(叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷)金(I)氯化物、双(1，2-双(叔丁基(2-嘧啶基)膦基)乙烷)金(I)氯化物、双(1，2-双(叔丁基(甲基)膦基)乙烷)金(I)氯化物、双(1，2-双(甲基(苯基)膦基)乙烷)金(I)氯化物、双(1，2-双(叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷)金(I)溴化物、双(1，2-双(叔丁基(2-嘧啶基)膦基)乙烷)金(I)溴化物、双(1，2-双(叔丁基(甲基)膦基)乙烷)金(I)溴化物、双(1，2-双(甲基(苯基)膦基)乙烷)金(I)溴化物、双(1，2-双(叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷)金(I)碘化物、双(1，2-双(叔丁基(2-嘧啶基)膦基)乙烷)金(I)碘化物、双(1，2-双(叔丁基(甲基)膦基)乙烷)金(I)碘化物、双(1，2-双(甲基(苯基)膦基)乙烷)金(I)碘化物等。
另外，在本发明中，通式(1)的膦过渡金属配位化合物也可以是光学活性体。光学活性体的具体例子是在下述通式(4)所示的磷原子上具有不对称中心的膦过渡金属配位化合物，
Figure S2006800129660D00051
式中，R1～R4、A、B和M与上述相同，磷原子上的*表示不对称中心。
通式(4)的光学活性的膦过渡金属配位化合物既可以是(S，S)-体或(R，R)-体中的任意1种，也可以是内消旋体。作为优选的光学活性体的例子，可以列举作为上述本发明的膦过渡金属配位化合物的优选化合物而例示的(S，S)-体、(R，R)-体、内消旋体。
接着，说明本发明的膦过渡金属配位化合物的制造方法。本发明的膦过渡金属配位化合物，可以通过使下述通式(2)所示的双膦衍生物与金、铜、铂或银的过渡金属盐反应而制造。
Figure S2006800129660D00052
式中，R1～R4和A与上述相同。
原料的通式(2)所示的双膦衍生物可以由公知的方法制造。如果表示其一个例子，有下述的方法：按照下述反应式(I)
Figure S2006800129660D00061
(式中，R1～R4与上述相同，A1和A2表示亚烷基)，科尔伯电解偶合反应后，使用三氯硅烷、苯基硅烷等还原剂，进行还原反应的方法(参照特开平11-228586号公报和国际公开公报WO01/046098号公报)，按照下述反应式(II)
Figure S2006800129660D00062
(式中，R1～R4和A与上述相同)，在碱存在下，使仲膦硼烷(化合物(8)和(9))与二氯化合物(化合物(10))反应，接着，使用乙胺、二乙胺、吡咯烷等碱，进行脱硼烷的方法(参照特开2003-300988号公报和J.Org.Chem.，Vol.65，No.6，2000，1877～1880页)，或按照下述反应式(III)
(式中，R1～R4与上述相同)，用正丁基锂等碱处理甲基膦硼烷(化合物(12)和(13))，接着，以氯化铜进行处理后，使用乙胺、二乙胺、吡咯烷等碱进行脱硼烷的方法(参照特开平11-80179号公报)等。
另外，为了通过反应式(I)的反应得到光学活性体，可以利用如下方法：使用光学活性的1-苯基乙胺等胺形成非对映异构体盐，利用对溶剂的溶解度差，将膦氧羧酸(化合物(5)或(6))的外消旋体分割为光学活性体的方法(参照WO01/046098号公报和特开平11-228587号)。另外，为了通过反应式(II)或反应式(III)的反应得到光学活性体，使用光学活性的仲膦硼烷(化合物(8)和(9))或光学活性的甲基膦硼烷(化合物(12)和(13))为原料，同样操作，可以进行反应式(II)或反应式(III)的反应。作为得到光学活性的仲膦硼烷(化合物(8)和(9))或光学活性的甲基膦硼烷(化合物(12)和(13))的方法，可以使用由通常方法的高速色谱等光学分割仲膦硼烷(化合物(8)和(9))或甲基膦硼烷(化合物(12)和(13))的外消旋体，得到相当于仲膦硼烷(化合物(8)和(9))或甲基膦硼烷(化合物(12)和(13))的光学活性体的方法。作为得到光学活性的仲膦硼烷(化合物(8)和(9))的方法，也可以使用使(-)-金雀花碱-(S)-丁基锂配位化合物作用于仲膦硼烷(化合物(8)和(9))的外消旋体，氧化得到光学活性的膦硼烷的醇类后，氧化、脱碳酸而得到相当于仲膦硼烷(化合物(8)和(9))的光学活性体的方法(参照J.Org.Chem.，Vol.65，No.6，2000，4185～4188页)，在碱的存在下，使光学活性碳酸酯卤化物与仲膦硼烷(化合物(8)和(9))的外消旋体反应，得到烷氧基羰基膦硼烷的非对映异构体混合物后，由再结晶法光学分割该烷氧基羰基膦硼烷，接着使碱剂作用，得到相当于仲膦硼烷(化合物(8)和(9))的光学活性体的方法(参照特开2003-300988号公报)等，但得到光学活性体的方法不限定于这些。
作为另一个原料的过渡金属盐，例如，可以使用金、银、铜或铂的卤化物和硝酸盐、过氯酸盐、四氟化硼酸盐、六氟化磷酸盐等。作为优选的金的金属盐，可以列举氯化金(I)酸、氯化金(I)、四丁基铵氯化物·氯化金(I)等(参照“第5版实验化学讲座21”、编者社团法人日本化学会、发行所丸善、发行日平成16年3月30日、p366～380；Aust.J.Chemm.，1997，50，775-778页)。作为优选的铜的金属盐，可以列举氯化铜(I)、溴化铜(I)、碘化铜(I)等(参照“第5版实验化学讲座21”、编者社团法人日本化学会、发行所丸善、发行日平成16年3月30日、p349～361)。作为优选的铂的过渡金属盐，可以列举氯化铂(II)、四氯铂(II)酸钠、四氯铂(II)酸钾等(参照“第5版实验化学讲座21”、编者社团法人日本化学会、发行所丸善、发行日平成16年3月30日、p327～348)等。另外，作为优选的银的过渡金属盐，可以列举氯化银(I)、溴化银(I)、碘化银(I)等(参照“第5版实验化学讲座21”、编者社团法人日本化学会、发行所丸善、发行日平成16年3月30日、p361～366)。另外，上述过渡金属盐既可以是无水物，也可以是含水物。
通常，通式(2)所示的双膦衍生物与过渡金属盐的反应，可以以反应温度-20～60℃、优选0～25℃、反应时间0.5～48小时、优选1～3小时，在例如丙酮、乙腈、甲醇、乙醇等溶剂中，使过渡金属盐与相对过渡金属盐的摩尔比为1～5倍摩尔、优选1.8～2.2倍摩尔量的双膦衍生物反应而制造。反应结束后，根据需要，进行通常方法的精制而得到制品。
另外，本发明的膦过渡金属配位化合物，由合成通式(1)的B为卤原子的物质，接着在溶剂中使所希望的无机酸、有机酸或这些的碱金属盐反应，可以将B衍生为其它阴离子(参照特开平10-147590号公报、特开平10-114782号公报、特开昭61-10594号公报等)。
本发明的膦过渡金属配位化合物，如后述具有优异的抗癌作用，可以作为抗癌剂利用。
即，本发明的抗癌剂含有上述通式(1)所示的膦过渡金属配位化合物，或其的光学活性体的1种或2种以上。
本发明的抗癌剂适用的癌的种类没有特定的限定，例如，可以列举恶性黑色肿瘤、恶性淋巴肿瘤、消化器官癌、肺癌、食道癌、胃癌、大肠癌、直肠癌、结肠癌、尿管肿瘤、胆囊癌、胆管癌、胆道癌、乳腺癌、肝脏癌、胰腺癌、睾丸肿瘤、上颚癌、舌癌、嘴唇癌、口腔癌、咽喉癌、喉头癌、卵巢癌、子宫癌、前列腺癌、甲状腺癌、脑肿瘤、卡波西肉瘤、血管肿瘤、白血病、真性多血症、神经芽肿瘤、网膜芽肿瘤、骨髓肿瘤、膀胱肿瘤、肉肿瘤、骨肿瘤、肌肉肿瘤、皮肤癌、基底细胞癌、皮肤附属器官癌、皮肤转移癌、皮肤黑色肿瘤等，不仅适用恶性肿瘤，还适用良性肿瘤。另外，本发明的抗癌剂也可以用于抑制癌转移，特别是作为手术后的癌转移抑制剂有用。
本发明的抗癌剂，可以以各种形态给药人或动物，既可以经口给药，也可以向静脉内、肌肉内、皮下或皮内等注射，也可以直肠内给药，经粘膜给药等非经口给药。作为适合于经口给药的制剂形态，例如，可以列举片剂、丸剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、液剂、悬浊剂、乳剂、糖浆剂等，作为适合于非经口给药的医药组合物，例如，可以列举注射剂、点滴剂、滴鼻剂、喷雾剂、吸入剂、栓剂或软膏、乳状物、粉状涂布剂、液状涂布剂、贴剂等经皮吸收剂等。还可以由埋入用颗粒和公知的技术制成持续性制剂。上述中，优选的给药形态和制剂形态，根据患者的年龄、性别、体质、症状、处理时期等，由医生适当选择。
在将本剂制成片剂、丸剂、散剂、粉剂、颗粒剂等固体制剂时，可以根据通常的方法，将上述膦过渡金属配位化合物和适当的添加剂，例如，乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、玉米淀粉、合成或天然橡胶、结晶纤维素等赋形剂，淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯树胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂，羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、淀粉、玉米淀粉、藻酸钠等崩解剂，滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钠等润滑剂，碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸钠等填充剂或稀释剂等适当混合而制造。根据需要，片剂等使用羟丙基甲基纤维素、白糖、聚乙二醇、氧化钛等包衣剂，可以施加糖衣、明胶、肠溶包覆、膜包衣等。
在将本剂制成注射剂、滴眼剂、滴鼻剂、吸入剂、喷雾剂、洗发剂、糖浆剂、液剂、悬浊剂、乳剂等液状制剂时，将上述膦过渡金属配位化合物溶解在精制水、磷酸缓冲液等适当的缓冲液、生理食盐水、磷凝胶溶液、固定溶液等生理盐类溶液、可可脂、胡麻油、橄榄油等植物油、矿物油、高级醇、高级脂肪酸、乙醇等有机溶剂等，根据需要，添加胆甾醇等乳化剂、阿拉伯树胶等悬浊剂、分散助剂、浸润剂、聚氧乙烯硬化蓖麻子油类、聚乙二醇类等表面活性剂、磷酸钠等助溶剂、糖、糖醇、白蛋白等稳定剂、对羟基苯甲酸酯等保存剂、氯化钠、葡萄糖、甘油等的等渗剂、缓冲剂、无痛剂、防吸附剂、保湿剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、调味剂、芳香物质等，可以调整成为灭菌的水溶液、非水溶液、悬浊液、脂质体或乳化液等。此时，注射剂具有生理学的pH、优选具有6～8范围内的pH。
在将本剂制成洗发剂、乳剂、软膏等半固体制剂时，可以通过将上述膦过渡金属配位化合物与脂肪、脂肪油、羊毛脂、凡士林、石蜡、蜡、硬膏剂、树脂、塑料、二醇类、高级醇、甘油、水、乳化剂、悬浊化剂等适当混合而制造。
本发明的抗癌剂所含有的上述膦过渡金属配位化合物的含量，根据给药形态、严重度和作为目的的给药量等而不同，但一般地，相对制剂的全部重量为0.001～80重量％、优选为0.1～50重量％。
本发明的抗癌剂的给药量，例如，根据患者的年龄、性别、体重、症状和给药途径等的条件，由医生适当决定，但一般地作为成人每日的有效成分量为1μg/kg至1000mg/kg左右的范围，优选为10μg/kg至10mg/kg左右的范围。上述给药量的药剂既可以1日1次给药，也可以分为几次(例如2～4次左右)给药。
本发明的抗癌剂，可以组合已知的化学疗法、外科的治疗方法、放射线疗法、温热疗法和免疫疗法等使用。
实施例1
以下，通过实施例更详细地说明本发明，但本发明不被这些限定。
[参考例1]
(R，R)-1，2-双(硼烷基叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷和外消旋(或内消旋)-1，2-双(硼烷基叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷的合成
(R，R)-1，2-双(硼烷基叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷的合成
在充分除去水分、以氮气置换的50ml二口烧瓶中，加入0.94g(4mmol)的根据公知的方法(Tet.Lett.，2002，43，7735)得到的(R，R)-1，2-双(硼烷基叔丁基膦基)乙烷、24ml脱水THF。以冰浴将其冷却到0℃，一次性地加入0.48g(12mmol)的60％石蜡溶液氢化钠。搅拌10分钟后，加入1.82g(16mmol)2-氯吡啶，搅拌30分钟后，撤去冰浴，在室温下反应21小时。加入12ml水，结束反应，聚集有机层后，再用10ml醋酸乙酯从水层进行提取。将这些有机层脱水后，通过使用硅胶的柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝9∶1)，得到0.70g(收率44％、89％e.e.)白色固体的(R，R)-1，2-双(硼烷基叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷。
(鉴定数据)
1H NMR(300.4MHz，CDCl3)；δ＝1.09(s，18H)，2.07-2.16(m，2H)，2.36-2.43(m，2H)，7.32-7.37(m，2H)，7.73-7.79(m，2H)，7.98-8.00(m，2H)，8.54-8.55(m，2H)
31P NMR(121.5MHz，CDCl3)；δ＝37.9
IR(KBr、cm-1)；3045、2965、2931、2901、2869、2368、1573、1456、1425、1065、766
Mass(FAB，POS)；m/z 389.(M++H)
(手性HPLC的E.e.分析条件)
柱：Daicel AD-H，
UV波长：254nm，
流动：1.0ml/min，35℃
移动相：己烷∶2-丙醇＝99∶1
(R，R)体：14.8min，(S，S)体：26.0min
外消旋-1，2-双(硼烷基叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷和内消旋-1，2-双(硼烷基叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷的合成
在充分除去水分、以氮气置换的50ml二口烧瓶中，加入0.71g(6.1mmol)四甲基乙二胺、13ml脱水二乙醚，冷却到-78℃。在其中，以10分钟滴加6.3ml(6.1mmol)s-BuLi，搅拌1小时。加入叔丁基甲基(2-吡啶基)膦硼烷1.0g(5.1mmol)的脱水二乙醚溶液5ml，搅拌3小时。在其中加入1.03g(7.7mmol)经减压干燥得到的氯化铜，搅拌30分钟。再升温到0℃，搅拌2小时。加入7ml的29％氨水，终止反应，聚集有机层后，再以10ml醋酸乙酯从水层提取2次。以7ml的5％氨水，7ml的2N盐酸洗净这些有机层后脱水。由使用硅胶的柱色谱(己烷∶醋酸乙酯＝9∶1)将这些分离，得到0.15g(收率15％)白色固体的外消旋-1，2-双(硼烷基叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷和0.19g(收率19％)内消旋-1，2-双(硼烷基叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷。(鉴定数据)；内消旋-1，2-双(硼烷基叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷。
1H NMR(300.4MHz，CDCl3)；δ＝1.06(s，18H)，1.71-1.74(m，2H)，2.77-2.80(m，2H)，7.32-7.36(m，2H)，7.71-7.77(m，2H)，7.93-7.95(m，2H)，8.73-8.74(m，2H)31P NMR(121.5MHz，CDCl3)；δ＝38.4
IR(KBr、cm-1)；3054、2971、2930、2903、2869、2382、2351、1571、1425、1067、756
Mass(FAB，POS)；m/z 389.(M++H)
[实施例1]
双(外消旋-1，2-双(叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷)金(I)氯化物的合成
在以氮气置换的25ml二口烧瓶中，加入1.11g(2.9mmol)在参考例1中配制的外消旋-1，2-双(硼烷基叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷和8.2g(115mmol)脱气的吡咯烷，以40℃搅拌8小时。蒸出吡咯烷，在氮气气流下使用氧化铝凝胶，由柱色谱(己烷∶丙酮＝15∶1)得到0.94g(收率92％)白色固体的外消旋-1，2-双(叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷。
在以氮气置换的25ml二口烧瓶上，连接20ml滴加漏斗，加入0.20g(0.5mmol)氯金酸钠二水合物、0.8ml脱气丙酮、2.0ml脱气水，再加入0.12g(1mmol)β-硫二甘醇。搅拌15分钟后，冷却到-5℃，由滴加漏斗以30分钟滴加外消旋-1，2-双(叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷0.36g(1.0mmol)的丙酮溶液12ml。干燥得到的溶液，加入5ml甲醇、15ml二乙醚，以0℃静置一晚。过滤得到的白色固体，减压下干燥后，得到0.37g(收率81％)双(外消旋-1，2-双(叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷)氯金(以下称为“化合物(1)”)。
(鉴定数据)[外消旋-1，2-双(叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷]
1H NMR(300.4MHz，CDCl3)；δ＝0.92(s，18H)，1.61-1.80(m，2H)，2.32-2.44(m，2H)，7.25-8.78(m，8H)
31P NMR(121.5MHz，CDCl3)；δ＝12.9
Mass(GC-EI，POS)；m/z 303.(M+-tBu)
(鉴定数据)[双(外消旋-1，2-双(叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷)金(I)氯化物]
1H NMR(300.4MHz，CDCl3)；δ＝1.20(s，36H)，2.6-3.2(m，8H)，7.6(m，4H)，8.3(m，4H)，8.5(m，4H)，8.8(m，4H)
31P NMR(121.5MHz，CDCl3)；δ＝67.3
Mass(FAB，POS)；m/z 917.(M+-Cl-)
[实施例2]
双(内消旋-1，2-双(叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷)金(I)氯化物的合成
除使用在参考例1中配制的内消旋-1，2-双(硼烷基叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷以外，与实施例1同样进行反应，得到0.53g(收率90％)的双(内消旋-1，2-双(叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷)氯金(以下称为“化合物(2)”)。
(鉴定数据)
1H NMR(300.4MHz，CDCl3)；δ＝1.20(s，36H)，3.10-3.20(m，4H)，3.40-3.50(m，4H)，7.30-7.34(m，4H)，7.76-7.81(m，4H)，8.14-8.17(m，4H)，8.31-8.34(m，4H)
31P NMR(121.5MHz，CDCl3)；δ＝55.3
Mass(FAB，POS)；m/z 917.(M+-Cl-)
[实施例3]
双((R，R)-1，2-双(叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷)金(I)氯化物的合成除使用在参考例1中配制的外消旋-1，2-双(硼烷基叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷以外，与实施例1同样进行反应，得到0.53g(收率90％)的双(内消旋-1，2-双(叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷)氯金(以下称为“化合物(3)”)。
(鉴定数据)
1H NMR(300.4MHz，CDCl3)；δ＝1.20(s，36H)，3.10-3.20(m，4H)，3.40-3.50(m，4H)，7.30-7.34(m，4H)，7.76-7.81(m，4H)，8.14-8.17(m，4H)，8.31-8.34(m，4H)
31P NMR(121.5MHz，CDCl3)；δ＝55.3
Mass(FAB，POS)；m/z 917.(M+-Cl-)
[参考例2]
(R，R)-1，2-双(硼烷基叔丁基(2-嘧啶基)膦基)乙烷的合成在充分除去水分、以氮气置换的50ml二口烧瓶中，加入0.94g(4mmol)的(R，R)-1，2-双(硼烷基叔丁基膦基)乙烷、12ml脱水THF。以冰浴将其冷却到0℃，一次性加入0.48g(12mmol)的60％石蜡溶液氢化钠。搅拌10分钟后，加入1.83g(16mmol)2-氯嘧啶，搅拌10分钟后，撤去冰浴，加热到40℃，进行6小时反应。加入5ml水，结束反应，聚集有机层后，再以10ml醋酸乙酯从水层进行提取2次。将这些有机层脱水后，由使用硅胶的柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝4∶1)，得到0.62g(收率40％)白色固体的(R，R)-1，2-双(硼烷基叔丁基(2-嘧啶基)膦基)乙烷。
(鉴定数据)
1H NMR(300.4MHz，CDCl3)δ＝1.20(s，18H)，2.25-2.35(m，2H)，2.66-2.73(m，2H)，7.35-7.39(m，2H)，8.82-8.85(m，4H)
31P NMR(121.5MHz，CDCl3)；δ＝45.5
IR(KBr)；2963、2901、2868、2370、2339、1553、1460、1386、1060、767
Mass(FAB，POS)；m/z 391.(M++H)
[实施例4]
双((R，R)-1，2-双(叔丁基(2-嘧啶基)膦基)乙烷)金(I)氯化物的合成在以氮气置换的25ml二口烧瓶中，加入0.20g(0.5mmol)在参考例2中配制的(R，R)-1，2-双(硼烷基叔丁基(2-嘧啶基)膦基)乙烷、1.7g(20mmol)脱气的1-甲基吡咯烷、5ml脱气的氯仿，以70℃搅拌4小时。蒸出1-甲基吡咯烷和氯仿，在氮气气流下使用氧化铝凝胶，由柱色谱(二氯甲烷)得到0.15g(收率84％)白色固体的(R，R)-1，2-双(叔丁基(2-嘧啶基)膦基)乙烷。
在以氮气置换的25ml二口烧瓶中，加入4ml脱气的氯仿、0.15g(R，R)-1，2-双(叔丁基(2-嘧啶基)膦基)乙烷，成为无色透明的溶液。在其中加入0.10g(0.2mmol)四丁基铵金(I)二氯化物，室温搅拌17小时。蒸出溶剂后，以乙醇-二乙醚再结晶，得到0.04g(收率21％)双(外消旋-1，2-双(叔丁基(2-嘧啶基)膦基)乙烷)氯金(以下称为“化合物(4)”)。
(鉴定数据)
1H NMR(300.4MHz，CDCl3)；δ＝1.17(s，36H)，2.07-2.20(m，4H)，2.92-2.95(m，4H)，7.40-7.42(m，4H)，8.82-8.92(m，8H)
31P NMR(121.5MHz，CDCl3)；δ＝49.9
Mass(FAB，POS)；m/z 922.(M+-Cl-)
[参考例3]
1，2-双(苯基(2-吡啶基)膦基)乙烷的合成
甲基苯基(2-吡啶基)膦硼烷的合成
在氮气气流下，在1L四口烧瓶中，加入10g(90mmol)的苯基膦和400ml脱水THF，冷却到-20℃、搅拌。使用滴加漏斗，在其中加入58mL(1.60M、93mmol)n-BuLi，搅拌1小时。接着，用注入器(syringe)加入13.28g(93mmol)碘甲烷。添加时间是3分钟。将该反应液升温到室温，使之反应1小时。此后，将反应烧瓶再冷却到-20℃，用滴加漏斗加入60mL(1.60M、95mmol)n-BuLi，搅拌1小时。接着，用注入器加入10.83g(95mmol)2-氯吡啶。添加时间为3分钟。在该温度下搅拌10分钟后，将反应烧瓶升温到50℃，再搅拌1小时使之反应。将反应烧瓶再冷却到0℃，再用注入器在其中加入132mL(1.02M、135mmol)硼烷·THF配位化合物的THF溶液，使之反应1小时。此后，将反应液谨慎地注入碎冰(200g)中，停止反应。搅拌该溶液到发泡平息后，使用分液漏斗分离有机层。以50mL的醋酸乙酯提取水层3次，聚集有机层，以200mL的纯水洗净2次有机层，接着以400mL的饱和食盐水洗净，再以无水硫酸钠脱水，蒸出溶剂，得到20.3g粗制品。将其由二氧化硅凝胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯＝9∶1～4∶1)分离目的物，蒸出溶剂，得到油状的16.7g的标题化合物。收率为86％。
1，2-双(硼烷基苯基(2-吡啶基)膦基)乙烷的合成
在氮气气流下，在750mL四口烧瓶中，加入16.3g(76mmol)在上述中合成的甲基苯基(2-吡啶基)膦硼烷和脱水THF，将其冷却到-78℃。在该烧瓶中，使用滴加漏斗加入84mL(1.0M、84mmol)s-BuLi。添加时间为20分钟。将反应液的温度保持在-78℃，搅拌2小时。接着，一次性加入充分干燥的15.33g(114mmol)氯化铜(II)，再在该温度下搅拌30分钟后，以2小时将反应烧瓶升温到0℃。在该反应烧瓶中加入150mL浓氨水，停止反应，使用分液漏斗分离有机层。以100mL醋酸乙酯提取水层3次，以150mL的5％氨水溶液2次洗净提取的有机层，再以100mL纯水、100mL饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠脱水。蒸出溶剂，将得到的粗制品以二氧化硅凝胶柱色谱(氯仿)粗精制，从氯仿/己烷的混合溶剂再结晶，得到11.3g外消旋体和内消旋体的比率大致为1∶1的白色结晶的标题化合物。收率为69％。
(鉴定数据)
融点：130℃(分解)
1H NMR(CDCl3)；δ＝1.23(d，JHB＝12.2Hz，18H)，1.83(m，2H)，1.07(m，2H)，2.2 1(m，4H)，2.43(m，2H)，2.77(m，2H)，4.26(s，2H)，5.74(d，J＝25.1Hz，2H)，5.75(d，J＝4.6Hz，2H)
31P NMR(1H decoupled，CDCL3)；δ＝114.8(d，JP-Rh＝148Hz)，143.7(h，JP-F＝711Hz)
IR(KBr)：2940、1465、1310、1180、840、560cm-1.
1，2-双(苯基(2-吡啶基)膦基)乙烷的合成
在氮气气流下，在50mL二口烧瓶中，加入4.28g(10mmol)在上述中合成的1，2-双(硼烷基苯基(2-吡啶基)膦基)乙烷和13mL吡咯烷，用油浴将其加热到70℃，搅拌3小时。反应结束后，使用蒸发器蒸出过剩的吡咯烷，以碱性氧化铝柱色谱(己烷∶醋酸乙酯＝5∶1)粗精制残渣，从充分脱气的乙醇再结晶得到的粗制品，得到3.0g外消旋体和内消旋体的比率大致为1∶1的白色结晶的标题化合物。收率是74％。
(鉴定数据)
31P NMR(1H decoupled，CDCL3)；δ＝-9.2(s)，-9.0(s).
[比较例1]
双[1，2-双(苯基(2-吡啶基)膦基)乙烷]金(I)氯化物的合成
在氮气气流下，在100ml二口烧瓶中，在25mL充分脱气的氯仿中溶解2.40g(6mmol)在参考例3中合成的1，2-双(苯基(2-吡啶基)膦基)乙烷。边搅拌反应液边使用滴加漏斗，加入氯化金(I)的四丁基铵氯化物加成物1.53g(6mmol)的氯仿(25mL)溶液。添加时间为1小时。将反应液再搅拌2小时后，转移到分液漏斗，以20mL的脱气纯水洗净3次，再用20mL饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠脱水。用蒸发器蒸出氯仿，得到3.13g的浅黄绿色固体的标题化合物的3水盐(以下称为“化合物(5)”)。收率是96％。
(鉴定数据)
1H NMR(CDCl3)；δ＝2.2-3.4(m，8H)，6.4-7.6(m，32H)，8.4-8.6(m，4H)
31P NMR(1H decoupled，CDCL3)；δ＝21.8-23.4(m)；MS(FAB)(M-Cl)+997.
[表1]
R1和R3 R2和R4 A M  B
化合物(1) 外消旋体 2-吡啶基 叔丁基 亚乙基 Au  Cl
化合物(2) 内消旋体 2-吡啶基 叔丁基 亚乙基 Au  Cl
化合物(3) R，R体 2-吡啶基 叔丁基 亚乙基 Au  Cl
化合物(4) R，R体 2-嘧啶基 叔丁基 亚乙基 Au  Cl
化合物(5) 外消旋体 2-吡啶基 苯基 亚乙基 Au  Cl
[实施例5]
水溶性评价
对实施例1～4中得到的化合物(1)～(4)、在比较例1中得到的化合物(5)和顺铂评价水溶性。
加纯水，使化合物(1)～(5)和顺铂成为1×10-2M/L的浓度，再将其稀释为10倍，以非常可溶(○)、不太溶解(△)、完全不溶(×)的3个阶段，目测评价其水溶性。在表2中表示该结果。
[表2]
化合物(1) 化合物(2) 化合物(3) 化合物(4) 化合物(5) 顺铂
相对水的溶解性     ○     ○     ○     ○     △   △
从表2的结果可知，本发明的膦过渡金属配位化合物相比于顺铂，具有非常高的水溶性。
[实施例6]
抗癌性评价1
对实施例1～3中得到的化合物(1)～(3)、在比较例1中得到的化合物(5)和顺铂，按以下的方法评价抗癌性。
作为癌细胞，使用HL-60(人急性骨髓性白血病细胞)，在10％牛胎儿血清和1％抗生物质、补充抗真菌剂的Rosewell Park MemorialInstitute培养基(RPMI1640)中，在5％二氧化碳气氛下，在湿润恒温箱中，以37℃培养。
细胞以PBS洗净，算出细胞数后，使用同样的培养基，配制1×106细胞/ml悬浊液。在灭菌的96孔的微孔板中以50000细胞/孔的密度加入上述悬浊液。
接着，加入使之在水或二甲基亚砜中完全溶解的实施例1～3和比较例1中配制的膦金配位化合物溶液或顺铂溶液(比较例2)，继续在恒温箱中培养24小时。
此后，由Mosmann(T.Mosmann，J.Immunnol.Method(1983)65，55-63)变法评价生存的细胞数。
即，加入四唑盐(3，[4，5-dimethylthiazole-2-yl]-2，5-diphenyltetrazolium bromide，MTT)溶液，再以同样的条件培养3小时。由细胞内的线粒体的酶活性生成的甲臢结晶用0.04mol/HCl/异丙醇溶解，使用微孔板读数仪(Bio-Rad 550)，测定595nm的吸光度。为了排除环境影响，测定630nm的吸光度，从实际测定值中减去。将此作为生存细胞数评价，算出50％细胞发育抑制浓度(IC50)。在表2表示该结果。另外，关于表2中的值，对化合物1～3进行3次试验，表示其平均值。另外，对顺铂进行2次试验，表示其平均值。
[表3]
    IC50(μM/L)
    化合物(1)     4.51
    化合物(2)     5.13
    化合物(3)     3.58
    化合物(5)     3.56
    顺铂     12.6
从表3的结果可知，本发明的膦过渡金属配位化合物具有比顺铂更优异的抗癌作用。
[实施例7]
抗癌性评价2
对在实施例2和3中得到的化合物(2)和(3)，再使用HCS-4(来自人舌癌的细胞，培养基：RPMI1640+10％FBS)、COLO205(来自人结肠的细胞，培养基：RPMI-1640+10％FBS)和SH-10-TC(来自人胃癌的细胞，培养基：RPMI-1640+10％FBS.)，与评价1同样试验，算出50％细胞发育抑制浓度(IC50)。在表4表示该结果。
[表4]
 IC50(μM/L)
来自人舌癌的细胞 来自人结肠的细胞 来自人胃癌的细胞
化合物(2)     1.4     2.2     1.2
化合物(3)     3.5     1.5     0.9
从表4的结果可知，本发明的膦过渡金属配位化合物即使对来自人舌癌的细胞、来自人结肠的细胞和来自人胃癌的细胞也具有抗癌作用。
[实施例8]
毒性试验
对于化合物(1)、(2)、(3)和(5)，进行与大鼠的单次经口给药的由顺铂引起的毒性比较试验。
将Sprauge-Dawley系SPF雌大鼠(CrJ：CD(SD))检疫·驯化饲养约1周后，选出健康的8周龄大鼠，将5只选出的大鼠作为1组。给药前一晚使之绝食的大鼠，使用玉米油作为溶剂，单次经口给药20、50、100和300mg/kg化合物(1)～(4)、单次经口给药10、20、50和100mg/kg顺铂，观察给药后、10分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时和以后每日、到第14日，从大鼠的生存率求出50％致死量(LD50)。在表5中表示结果。
[表5]
    LD50值
    化合物(1)     300mg/kg以上
    化合物(2)     300mg/kg以上
    化合物(3)     300mg/kg以上
    化合物(5)     100～300mg/kg
    顺铂     20～50mg/kg
由表5的结果可知，给药本发明的膦金配位化合物(化合物(1)～(3))的大鼠，经过14日后也没有发现死亡，另外，此期间，在一般状态体重推移和内脏可见，也没有应该特别记载的变化，所以，暗示本发明的膦金配位化合物是低毒性的。
另一方面，化合物(5)在20和50mg/kg组中没有发现死亡，但在100mg/kg组中，在给药后第5日、1例死亡。剩余4例生存到试验期结束。在300mg/kg组中，到给药后第2日、3例死亡。剩余2例生存到试验期结束。由此，化合物(5)相比于本发明的膦金配位化合物(化合物(1)～(3))，其结果暗示毒性强。
[实施例9]
散剂的制造
对分别与实施例1～4同样操作而得到的化合物(1)～(4)，以混合机混合50g试样、400g乳糖和50g玉米淀粉，得到散剂。
[实施例10]
颗粒剂的制造
对分别与实施例1～4同样操作而得到的化合物(1)～(4)，混合50g试样、250g乳糖和50g低置换度羟丙基纤维素后，加入150g的10％羟丙基纤维素水溶液、混炼。将其挤出，使用造粒机造粒、干燥，得到颗粒剂。
[实施例11]
片剂的制造
对分别与实施例1～4同样操作而得到的化合物(1)～(4)，以混合机混合50g试样、250g乳糖、120g玉米淀粉、75g结晶纤维素和5g硬脂酸镁后，以压片机压片得到片剂。
[实施例12]
胶囊剂的制造
对分别与实施例1～4同样操作而得到的化合物(1)～(4)，以V型混合机混合25g试样、300g乳糖、170g玉米淀粉和5g硬脂酸镁后，在3号胶囊中分别填充180mg，得到胶囊剂。
[实施例13]
注射剂的制造
对分别与实施例1～4同样操作而得到的化合物(1)～(4)，在2ml精制水中溶解100mg试样和100mg葡萄糖后，过滤，在2ml安瓿中注入滤液，封入后灭菌，得到注射剂。
[实施例14]
洗发剂的制造
对分别与实施例1～4同样操作而得到的化合物(1)～(4)，在100ml精制水中混合溶解1g试样、3g乙醇、0.2g羟乙基纤维素和0.1g对羟基苯甲酸甲酯，得到洗发剂。
[实施例15]
软膏剂的制造
对分别与实施例1～4同样操作而得到的化合物(1)～(4)，加热溶解2g试样、6g液体石蜡、2g蜜蜡、3g自乳化型单硬脂酸甘油酯和5g白凡士林、使之分散，得到软膏剂。
[实施例16]
乳脂状剂的制造
对分别与实施例1～4同样操作而得到的化合物(1)～(4)，使2g试样在2g单硬脂酸甘油酯、4g硬脂醇、2g辛基十二烷基醇和5g聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯中边加温分散，边在其中加入加温0.1g对羟基苯甲酸甲酯、5g甘油和60g精制水而使之溶解的溶解物，高速搅拌而乳化，冷却得到乳状剂。
产业上的可利用性
本发明的膦过渡金属配位化合物具有优异的抗癌活性，因为是低毒性，所以作为抗癌剂是有用的。另外，因为本发明的膦过渡金属配位化合物水溶性高，所以，作为抗癌剂时，不用选择给药形态和制剂形态，以少量在患部就有效地发挥作用，因为可以降低用量，所以副作用也小。根据本发明的制造方法，可以以工业上有利的方法提供这样的膦过渡金属配位化合物。

Claims (6)

1.一种下述通式(1)所示的膦过渡金属配位化合物，
Figure FSB00000309763500011
式中，R1和R3分别表示吡啶基或嘧啶基，R2和R4分别表示烷基或环烷基，其中，R1与R2、R3与R4不是相同的基，A表示直链状的亚烷基或顺式亚乙烯基，M表示金、银、铜或铂原子，B表示阴离子。
2.如权利要求1所述的膦过渡金属配位化合物，其特征在于，
M为金原子。
3.如权利要求1或2所述的膦过渡金属配位化合物，其特征在于，其为双(1，2-双(叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷)金(I)氯化物、双(1，2-双(叔丁基(2-嘧啶基)膦基)乙烷)金(I)氯化物、双(1，2-双(叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷)金(I)溴化物、双(1，2-双(叔丁基(2-嘧啶基)膦基)乙烷)金(I)溴化物、双(1，2-双(叔丁基(2-吡啶基)膦基)乙烷)金(I)碘化物或双(1，2-双(叔丁基(2-嘧啶基)膦基)乙烷)金(I)碘化物。
4.一种权利要求1或2所述的膦过渡金属配位化合物的光学活性体。
5.一种下述通式(1)所示的膦过渡金属配位化合物的制造方法，其特征在于，使下述通式(2)所示的双膦衍生物与金、银、铜或铂的金属盐反应，
式中，R1和R3分别表示吡啶基或嘧啶基，R2和R4分别表示烷基或环烷基，其中，R1与R2、R3与R4不是相同的基，A表示直链状的亚烷基或顺式亚乙烯基，
Figure FSB00000309763500021
式中，R1～R4和A与上述相同，M表示金、银、铜或铂原子，B表示阴离子。
6.一种抗癌剂，其特征在于，
含有下述通式(1)所示的膦过渡金属配位化合物，
Figure FSB00000309763500022
式中，R1和R3分别表示吡啶基或嘧啶基，R2和R4分别表示烷基或环烷基，其中，R1与R2、R3与R4不是相同的基，A表示直链状的亚烷基或顺式亚乙烯基，M表示金、银、铜或铂原子，B表示阴离子。
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