UA121657C2 - Гетероарильні сполуки для інгібування кіназ - Google Patents

Гетероарильні сполуки для інгібування кіназ Download PDF

Info

Publication number
UA121657C2
UA121657C2 UAA201612223A UAA201612223A UA121657C2 UA 121657 C2 UA121657 C2 UA 121657C2 UA A201612223 A UAA201612223 A UA A201612223A UA A201612223 A UAA201612223 A UA A201612223A UA 121657 C2 UA121657 C2 UA 121657C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
amino
methyl
alkyl
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
UAA201612223A
Other languages
English (en)
Inventor
Вей-Шен Хуан
Юнцзінь Ґун
Юнцзинь Гун
Фен Лі
Фен ЛИ
Ніколас І. Бенчівенга
Николас И. Бенчивенга
Девід К. Дальгарно
Дэвид К. Дальгарно
Анна Кольманн
Вільям К. Шекспір
Вильям К. Шекспир
Ренні М. Томас
Рэнни М. Томас
Сяотянь Чжу
Анжела В. Уест
Уільмен Йонсае
Уильмен Йонсае
Юнь Чжан
Тяньжунь Чжоу
Original Assignee
Аріад Фармасьютікалз, Інк.
Ариад Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аріад Фармасьютікалз, Інк., Ариад Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Аріад Фармасьютікалз, Інк.
Publication of UA121657C2 publication Critical patent/UA121657C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Abstract

Сполуки і фармацевтичні композиції, які модулюють кіназну активність, включаючи мутантну EGFR і мутантну HER2 кіназну активність, і сполуки, фармацевтичні композиції і способи лікування захворювань і патологічних станів, пов'язаних з кіназною активністю, що включають мутантну EGFR і мутантну HER2 активність, описану в цьому документі.

Description

ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
ПІ У цій заявці заявляється пріоритет згідно з заявкою на патент США Мо 62/014500, поданою 19 червня 2014; повний зміст якої включено в цей опис за допомогою посилання.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
(2| Вихідна заявка містить Перелік Послідовностей, який був відісланий електронним способом у форматі, і в такий спосіб включений у цей опис у повному обсязі за допомогою посилання. Вказана копія АЗСІЇ створена 12 травня 2015, названо 477АРСТ 51 хі і має розмір 767 байт.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
ЇЗЇ Передача біологічного сигналу стосується передачі стимулюючих або інгібуючих сигналів у та в межах клітинного керування, звичайно шляхом каскаду передачі сигналу, для біологічної відповіді в межах клітини. Вивчена більшість сигнальних шляхів і їх біологічні відповіді. Виявлено, що дефекти в різних компонентах сигнального шляху вносять вклад у велику кількість захворювань, включаючи різні форми раку, запальні захворювання, метаболічні порушення, судинні і нервові захворювання. Вказані ефекти можуть звичайно відбуватися на генетичному рівні І, де вставки, делеції або транслокації ДНК можуть, наприклад, приводити до неконтрольованого клітинного росту у випадку деяких видів раку.
ЇХ Передача сигналу звичайно опосередковується деякими білками, які називають кіназами. Загалом, кінази можуть бути класифіковані на протеїнкінази і ліпідкінази і деякі кінази, що показують подвійні специфічності. Протеїнкінази являють собою ферменти, які каталізують фосфорилювання інших білків талабо самих себе (тобто автофосфорилювання) і можуть у загальному бути класифіковані на основі субстратів, які вони використовують, наприклад: тирозинкінази, які переважно фосфорилюють субстрати на тирозинових залишках (наприклад,
КІТ, егр2, рецептор РОСЕ, рецептор ЕСЕ, рецептор МЕСРЕ, 5гс і арфі), серин/греонінкінази які переважно фосфорилюють субстрати на серинових та/або треонінових залишках (наприклад, тобі, ттТогб2, АТМ, АТА, ОМА-РК, АКЮ, і кінази із двоїстою специфічністю. які фосфорилюють субстрати на тирозинових, серинових та/або треонінових залишках.
Ї5Ї Рецептор епідермального фактора росту (ЕСЕК) належить до сімейства рецептора тирозинкіназ (КТК), які включають ЕСЕК/ЕКВВІ, НЕК2/ЕКВВ2/МЕО, НЕКЗ/ЕКВВЗ, і
Зо НЕКА/ЕКВВ.. Зв'язування ліганду, такого як епідермальний фактор росту (ЕФР), викликає конформаційні зміни в ЕСЕР, які полегшують утворення гомо- або гетеродимеру рецептора, що приводить до активації тирозинкіназної активності ЕСЕК. Активований ЕСЕК далі фосфорилює свої субстрати, що приводить до активації множинних низхідних шляхів у межах клітини, що включають шлях РІЗК-АКТ-ТТОК, який залучений у виживання клітини і шлях КАЗ-НАЕ-МЕК-
ЕКК у, який залучений у процес клітинного росту. (Снопа єї а. Маїшге Мей. 2013;19(11):1389- 1400).
ІЄЇ Повідомляється, що близько 10 95 пацієнтів із НМРЛ у США (10000 випадків/рію) і 35 95
Східної Азії мають зв'язані з пухлиною мутації ЕСЕК. (Гупсп ей а». М Епод! 9 Меа. 2004:350(21):2129-39). Значна більшість випадків НМРЛ, що мають мутацію ЕСЕК, не має мутацію в іншому онкогені (наприклад, мутації ККА5, перегрупування АЇК, і тд.). Мутації ЕСЕК у більшості випадків відбуваються в екзонах 18-21 ЕСЕК, які кодують частину домена кінази
ЕСЕК. Мутації ЕСЕК звичайно гетерозиготні, з ампліфікацією числа копій мутантної алелі.
Близько 90 95 вказаних мутацій являють собою делеції екзону 19 або точкові мутації І! 858 екзону 21. Вказані мутації підвищують кіназну активність ЕСЕК, що приводить до гіперактивації низхідних потоків активації виживання. (Рао еї. а. Маї Кем Сапсег 2010;:10:760-774).
Ї/Ї Невеликі делеції, вставки або точкові мутації в домені кінази ЕСЕК каталогізовані і докладно описані в науковій літературі. Див. наприклад, Зпапта, Маї Ке. Сапсег 2007;7:169 (мутації екзону 19, які характеризуються делеціями амінокислоти 747 у рамці зчитування, приводять до 45 95 мутацій, мутації екзону 21 приводять до заміщень І 858К, що вносять внесок в 40-45 95 мутацій, 10 96 мутацій, що і залишилися, задіюють екзон 18 і 20); зогаейЦа еї аї., зЗсіепсе 2004:305:1163; і Мипйоу еї аї., Сапсег Ке5 200767:2325. Мутації ЕСЕК також включають комбінацію двох або більше мутацій, таких як ті, які описані вище. Наприклад, "ОТ" стосується точкової мутації "воротаря" Т790М в екзоні 20 і делеції п'яти амінокислот в екзоні 19 (деіе746 А750). Інша комбінація, що часто зустрічається, мутацій являє собою "ІТ", яка включає точкову мутацію "воротаря" Т790М і точкову мутацію І 858К в екзоні 21.
ЇЇ Повідомляють, що вставки в екзон 20 ЕСЕ містяться в близько 4-9,2 95 мутантних
ЕСЕРЕ пухлин легень (Агсіїа еї аї. 2013:12(2):220-9; Міїзидоті і Маїабе РЕВЗ У. 2010:277(2):301-8;
Охпага еї аІ. ) Тнпогас Опсої. 2013;8(2):179-84). Більшість вставок в екзоні 20 ЕСЕК може відбуватися в регіоні, що кодує амінокислоти від 767 до 774 екзону 20, у межах петлі, яка бо розташована за С-спіраллю домена ЕСЕК кінази (Уазиаа еї аї. І апсеї Опсої. 2012;13(1):623-31).
І9| Інсерційні мутації екзону 20 ЕСЕК, відмінні від А763 У7641п5ЕБОЕА, зв'язані в доклінічних моделях, у більшості випадків, з більш низькою чутливістю до досяжних доз оборотних інгібіторів тирозинкіназ ЕСЕК, ерлотинібу (Тарцева) і гефітинібу (Іреса) і оборотних інгібіторів тирозинкіназ ЕСЕРЕ. нератинібу, афатинібу (Гілотриф) і дакомітинібу (Епдеїтап еї аІ. Сапсег Кев. 2007 :67(24)11924-32; Ії еї аі. Опсодепе 2008:27(34):4702-11; Мазцаа, єї аї. 2012; Мазцаа еї аї.
Зсі Тгтап5з! Мед. 2013;:5(216):216га177; Миа єї аІ. Сапсег Віо! ТНег. 2007;6(5):661-7), і мутант- селективних ковалентних інгібіторів тирозинкіназ ЕСЕК М/24002 (7пои еї аї. Майшге 2009:462(7276):1070-4) і СО-1686 (УМайег єї аі. Сапсег Оівсом 2013:3(12):1404-15).. Аналіз кристалічної структури представника інгібітору тирозинкіназ нечутливого мутанта (0770 М771іп5МРО) виявив, що він має незмінену АТР-зв'язувальну кишеню і тому, на відміну від ЕСЕК-чутливих мутацій, він активує ЕСЕК без підвищення його спорідненості до АТР (Уазиада еї а. 2013).
ПО|Пацієнти з пухлинами, що містять інсерційні мутації в екзоні 20 ЕСЕК, що включають амінокислоти А767, 5768, 0770, Р772 і Н773 не відповідають на дію гефітинібу або ерлотинібу (Ми єї а. Сіп Сапсег Вев. 2008:14(15):4877-82; Ми єї аї. Сіїп Сапсег Вев. 2011;17(11):3812-21;
Уазида есеї а. 2012). У ретроспективному і перспективному аналізі пацієнтів із НМРЛ, що містять типові інсерційні мутації екзону 20 ЕСЕРЕ, більшість показала прогресуюче захворювання в ході лікування гефітинібом або ерлотинібом або афатинібом (ХУазцаа еї аї. 2012; Хазцда еї аї. 2013).
ПП 1|Повідомляється, що мутації НЕК2 присутні в «2-4 95 випадків НМРЛ (Вийа еї аї. п
Сапсег 2006;119:2586-2591; Зпідетаїви єї аІ. Сапсег Не 2005;65:1642-6; Єерпепз еї аї. Маїиге 2004:431:525-6). Вставка в рамку зчитування екзону являє собою найбільш загальну мутацію 20.
В 83 95 пацієнтів, що мають НЕК2, зв'язаний із НМРЛ, чотирьох амінокислотна інсерційна мутація УММА відбувається в кодоні 775 в екзоні 20 НЕК2. (Агсйа еї аїЇ. Сіп Сапсег Кев5 2012:18:4910-4918). Мутації НЕК2 більш часто зустрічаються серед "тих, хто ніколи не курив" (визначене як менше, ніж 100 сигарет за час життя пацієнта) з гістологією аденокарциноми (Вишйна еї аІ. 2006; Зпідетаїйбзи еї аІ. 2005; Єерпепз еї аі. 2004). Проте, мутації НЕК2 також можуть бути знайдені в інших підгрупах НМРЛ, включаючи колишніх і поточних курців, також як при інших гістологіях (Винна еї аї. 2006; 5підетаївзи еї аї. 2005; єтерпепз еї аї. 2004). Вставка в екзоні 20 приводить до підвищеної кіназної активності НЕКЗ і, активуючи низхідний сигнальний шлях, приводить до підвищеного виживання, інвазивності і онкогенності (УмМапод еї аІ. Сапсег СеїЇ 2006;10:25-38). Пухлини, що містять мутацію НЕК2 ММУМА, значно стійкі по відношенню до відомих інгібіторів ЕСЕК. (Агсіїа єї аї. 2012).
У цьому документі описані сполуки, що проявляють інгібіторну активність відносно а) мутантного ЕСЕК, такого як ЕСЕК, що має одну або більше вставок в екзоні 20, ОТ або ІТ і Б) мутантного НЕК2, такого як НЕК2, що має УМУМА інсерційну мутацію. Також описані способи одержання сполук і фармацевтичних композицій, які їх містять. Додатково описані способи інгібування мутантного ЕСЕЕК, що містить інсерційну мутацію екзону 20 або що містить мутацію
ОТ або ІТ їі інгібування мутантного НЕК2, також як способи лікування захворювання, опосередкованого будь-яким з вказаних мутантних білків ЕСЕК або НЕК2, включаючи випадки, коли вони є резистентними по відношенню до відомих способів лікування.
СУТЬ ВИНАХОДУ
МП21У цьому документі описані сполуки, які здатні інгібувати мутантні ЕСЕК білки, наприклад, ЕСЕК, що має одну або більше мутацій у домені 20 екзону. У деяких варіантах реалізації винаходу, описані в цьому документі сполуки, селективно інгібують мутантний ЕСЕК, такий як ЕСЕК, що має одну або більше мутацій в екзоні 20, серед ЕСЕ дикого типу. В інших варіантах реалізації винаходу сполуки селективно інгібують мутантний ЕСЕК, такий як ЕСЕК, що має точкові мутації в екзоні 20 разом з мутаціями в екзоні 19 або екзоні 21 Такі інгібітори можуть бути ефективними для полегшення захворювань і порушень, зв'язаних з активністю мутантного ЕСЕК.
ІП191)У цьому документі описані сполуки, здатні інгібувати мутантний НЕК2, наприклад, НЕКЗ, що має одну або більше мутацій у домені екзону 20. У деяких варіантах реалізації винаходу, описані в цьому документі, сполуки селективно інгібують мутантний НЕК2, такий як НЕК2, що має одну або більше мутацій в екзоні 20, серед ЕСЕ дикого типу. Такі інгібітори можуть бути ефективними для полегшення захворювань і порушень, зв'язаних з активністю мутантного
НЕНЗ2. 11418 одному аспекті даного винаходу пропонуються сполуки Формули І:
М шо : 1; М С
Ка з З су ї Н яка з кн м А г й Ке
Формула або їх фармацевтично прийнятна форма, де:
А вибраний З
ВУ Б а ка а 2 я с 4 х за зе . « Хе яка І: ка не : й Я дО вето ие Вч М а СЯ "м -х КЕ 4 я ш- ок 7 в-х Го Кон ех, Я о-к
Хе, оту В, Коха Кагх, М-М ку Е я ї С. . і о,
Хі вибраний з М і СК:;
Хг2 вибраний з М і СК»;
Хз вибраний з М і СКа; кожний Ха незалежно вибраний з М і СК»;
Х5 вибраний з М і СКв;
Хв вибраний з М і СК»;
В: вибраний з Н, ацилу, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, арилокси, алкоксикарбонілу, амідо, аміно, карбонату, карбамату, карбонілу, карбоксилу, естеру, галогену, СМ, МО», гідрокси, фосфату, фосфонату, фосфінату, фосфіноксиду, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбонілу, сульфонілу, сульфонамідилу, сульфоксилу, сульфонату, сечовини, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу і гетероарилу, кожний з яких заміщений 0, 1, 2 або З Кч2;
В», Вз і Ка« кожний незалежно вибраний з Н, алкілу, алкокси, галогену, СМ ї МО», кожний з яких заміщений 0, 1, 2 або З Кг;
В5 вибраний з Н, алкілу, алкенілу, алкінілу, -МА:оВи1, -ОВіз і -5В11, кожний з яких незалежно заміщений 0, 1, 2 або З К.2; або коли К5 являє собою -МА:оВі:, тоді Ко і К:ї можуть бути взяті разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклільної або гетероарильної групи, кожна з яких заміщена 0, 1, 2 або З В':2;
Ве і Е5 можуть бути взяті разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, з утворенням циклоалкільної, гетероциклільної, арильної або гетероарильної групи, кожна з яких заміщена 0, 1,2 або З В.2;
Ве вибраний з Н, ацилу, алкілу, аміно, галогену, СМ, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу і гетероарилу, кожний з яких заміщений 0, 1, 2 або З Кг; кожний К7 незалежно вибраний з Н, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, амідо, аміно,
Ко) карбонілу, естеру, галогену, СМ, ії МО», кожний з яких заміщений 0, 1, 2, або З К.2; і при цьому будь-які дві суміжні К7 групи можуть бути взяті разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, з утворенням циклоалкільного, гетероциклільного, арильного або гетероарильного кільця, кожне з яких заміщене 0, 1, 2 або З Кч2;
Взв вибраний з Н, ацилу, алкілу, амідо, аміно, карбамату, карбонілу і сечовини, кожний з яких заміщений 0, 1, 2 або З Кг;
В» вибраний з Н, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, аміно, амідо, естеру, галогену, СМ, МО», циклоалкілу, гетероциклілу, арилу і гетероарилу, кожний з яких заміщений 0, 1, 2 або З К.2; кожний Кіо і Кії незалежно вибрані з Н, ацилу, алкілу, карбонілу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу і гетероарилу, кожний з яких незалежно заміщений 0, 1, 2 або З К-2; і кожний Кіг незалежно вибраний з ацилу, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, арилокси, алкоксикарбонілу, амідо, аміно, карбонату, карбамату, карбонілу, естеру, галогену, СМ, МО», гідроксилу, фосфату, фосфонату, фосфінату, фосфіноксиду, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбонілу, сульфонілу, сульфонамідилу, сульфоксилу, сульфонату, сечовини, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу і гетероарилу.
П51У наступних варіантах реалізації винаходу всі змінні знаходяться відповідно до опису
Формули І та/або в іншому місці.
І16| Формула І включає сполуку Формули Аа: в ч «ох х 4 кт
Ж 5 їй й Я що М г ГУ як
З че Ї 9 ВА
Аа «дк р с р: всі
Формула Да
П7| Формула І включає сполуку Формули АБ: мех, ше
Мі су, М й м и пня
Ка ж реч ск, Хе я й
Ха У "м к шо в
Формула АБ
І18| Формула І включає сполуку Формули Ас:
ММ дм ще: Чи, що М М 7, ше
Еш ше в о Формула де
І19| Формула І включає сполуку Формули Аа: . х яттож х 4 ветеом,
КУ нт о Жак М ке з В К і Я 5
Формуля до (2О| Формула І включає сполуку Формули Аве:
мех
ОА со
В й і й- К Ї і в но - ря
КУ коня о хд -М
Формула Дав (21| Формула І включає сполуку Формули АГ: ж н, й; м - що рень о
Ше с, ніх глй УЗ не М що й їх я ха» ще ді - кам
Ве Щ й
Формула АЇ (22| Формула І включає сполуку Формули Ва: шві лий й нм « Аг Шк "м й ко З в мех
Формула Вд (23| Формула І включає сполуку Формули Вб: м ех х. рт
НУ я Кей хо
Н о
ЕЯ - р-н ї ух
Шк ї о М п не
Формула В 10 . (24| Формула І включає сполуку Формули Вс:
М кб х. ние, : Ж -К. в Й
М и ше ща - ре р М --5 й те Ї ї
Ме шо
Формула Ве (25| Формула І включає сполуку Формули Ва: ь ше 3 сем
ОО, ри нах пн Я й
НМ З ті рн
Ка З а Мк М
Мк ї В
Формула ВИ (26| Формула І включає сполуку Формули Ве: тм У УШНе
Ї г / Що
НМ ех М шк
Ка зр : т о й г
Формула Ве ормула І включає сполуку Формули ВГ. 27|Ф | Ф в мех : нет,
Е і і й с ди ЧИЯ В
Не хв Кт у на ша йо З п М
Ка ев Ж іч й ї
Формула ЕІ ормула І включає сполуку Формули Во: 281Ф | Ф в
В т Хі Босееевн
Х ЯКА ж -й г Я
НИ ша ко т І ДЯ й зт о
Аа Її й о ки ся
Формула НО (29| Формула І включає сполуку Формули ВИ: ож цу
Я Ше Р
Ку ж Я у
Ех: тай Хан, Щ та. я Ге щ г-ме тео о Й ї ЯН : у
Формула ВН
ІЗО| Формула І включає сполуку Формули Ві:
МОХ ж, : з А КУ ше НН; нм Моря
Ка шк ом 1 х З
Ха У во и Ка м Ей М та в М
Формула ВІ
ІЗ1| Також у цьому документі описаний спосіб лікування раку, зв'язаного з однією або більше інсерційних або делеційних мутацій у домені екзону 20 ЕСЕК або НЕК2, що включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І.
ІЗ2| Також описана композиція (наприклад, фармацевтична композиція), що містить сполуку, описану в цьому документі, і одну або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин.
У деяких варіантах реалізації винаходу в цьому документі пропонується спосіб інгібування екзону 20 мутантного ЕСЕК, що включає приведення в контакт екзону 20 мутантного ЕСЕК з ефективною кількістю сполуки або фармацевтичної композиції, описаних у цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу пропонується спосіб інгібування екзону 20 мутантного
ЕСЕРЕ, у якому вказаний екзон 20 мутантного ЕСЕК присутній у клітині. Дане інгібування може бути селективним для екзону 20 мутантного ЕСЕР у порівнянні з диким типом. В інших аспектах винаходу інгібування може відбуватися в пацієнта, що страждає від порушення, вибраного з різних видів раку, таких як, але не обмежених ними, НМРЛ, рак ободової і прямої кишки, рак підшлункової залози і рак голови і шиї. У деяких варіантах реалізації винаходу другий лікарський засіб може бути введений пацієнту.
ІЗЗ|В одному аспекті винаходу в цьому документі пропонуються сполуки Формули І:
к Ч -кх х.
НМ сх» а
Ка ву щ
І ни
Б ї Ге ку я М я я й Кв
Формула де:
А вибраний
Н Пен з Ка де Е я й Ха ; ес ШИ боях | шо ке М Я ся --й ч й Кон да Кен тка
Ощ-ь йон шо Мои Ям
Хе су. | , Ха -Хе , Ка: ке | Ка м | Ку м
З : о В
Хі: вибраний з М :
Хг2 вибраний з М і СК»;
Хз вибраний з М і СКа; кожний Ха незалежно вибраний з М і СК»;
Х5 вибраний з М і СКв;
Хв вибраний з М і СК»; кожний Кі незалежно вибраний з алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу і гетероарилу, кожний з яких заміщений 0, 1, 2 або З Кч2;
В: вибраний з Н і алкілу, кожний з яких заміщений 0, 1, 2 або З К-2;
В», Вз і Ка« кожний незалежно вибраний з Н, алкілу, алкокси, галогену, СМ ї МО», кожний з яких заміщений 0, 1, 2 або З Кг;
В5 вибраний з Н, алкілу, алкенілу, алкінілу, -МА:оВи1, -ОВіз і -5В11, кожний з яких незалежно заміщений 0, 1, 2 або З К.2; або коли К5 являє собою -МА:оВі:, тоді Ко і К:ї можуть бути взяті разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклільної або гетероарильної групи, кожна з яких заміщена 0, 1, 2 або З К.2;
Ве і Е5 можуть бути взяті разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, з утворенням циклоалкільної, гетероциклільної, арильної або гетероарильної групи, кожна з яких заміщена 0, 1,2 або З В.2;
Ве вибраний з Н, ацилу, алкілу, аміно, галогену, СМ, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу і гетероарилу, кожний з яких заміщений 0, 1, 2 або З Кг; кожний К7 незалежно вибраний з Н, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, амідо, аміно, карбонілу, естеру, галогену, СМ, і МО», кожний з яких заміщений 0, 1, 2, або З Ві»; і коли будь-які дві суміжні групи К7 можуть бути взяті разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, з утворенням циклоалкільного, гетероциклільного, арильного або гетероарильного кільця, кожне з
Ко) яких заміщене 0, 1, 2 або З Кг;
Взв вибраний з Н, ацилу, алкілу, амідо, аміно, карбамату, карбонілу і сечовини, кожний з яких заміщений 0, 1, 2 або З Кг;
В» вибраний з Н, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, аміно, амідо, естеру, галогену, СМ, МО», циклоалкілу, гетероциклілу, арилу і гетероарилу, кожний з яких заміщений 0, 1, 2 або З К.2; кожний Кіо і Кії незалежно вибрані з Н, ацилу, алкілу, карбонілу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу, і гетероарилу, кожний з яких незалежно заміщений 0, 1, 2 або З К-2; і кожний Кіг незалежно вибраний з ацилу, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, арилокси, алкоксикарбонілу, амідо, аміно, карбонату, карбамату, карбонілу, естеру, галогену, СМ, МО», гідроксилу, фосфату, фосфонату, фосфінату, фосфіноксиду, сечовини, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу і гетероарилу.
ІЗ У наступних варіантах реалізації винаходу всі змінні знаходяться відповідно до опису
Формули І та/або в нижчеподаних додаткових аспектах винаходу даного опису.
ІЗ5| Пропонується спосіб лікування раку, зв'язаного з мутантним ЕСЕК або мутантним НЕК, що включає пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки Формули
І. У деяких варіантах реалізації винаходу, описані в цьому документі, сполуки селективно модулюють мутантний ЕСЕК, такий як, але необмежений ним, ЕСЕК, що має одну або більше інсерційних, точкових або делеційних мутацій у домені екзону 19, 20 та/або 21. В інших варіантах реалізації винаходу, описані в цьому документі, сполуки селективно модулюють мутантний НЕК, такий як, але не обмежений ним, НЕК, що має одну або більше інсерційних, точкових або делеційних мутацій у домені екзону 20. У деяких варіантах реалізації винаходу, описані в цьому документі, сполуки селективно модулюють мутантний ЕСЕК, що має одну або більше інсерційних мутацій у домені 20. В інших варіантах реалізації винаходу, описані в цьому документі, сполуки селективно модулюють мутантний ЕСЕК, що має одну або більше делеційних мутацій у домені екзону 20. В інших варіантах реалізації винаходу, описані в цьому документі, сполуки селективно модулюють мутантний ЕСЕК, що має одну або більше точкових мутацій в домені екзону 20. В інших варіантах реалізації винаходу, описані в цьому документі, сполуки селективно модулюють мутантний ЕСЕК, що має одну або більше інсерційних або делеційних мутацій у домені екзону 19. В інших варіантах реалізації винаходу, описані в цьому документі сполуки селективно модулюють мутантний ЕСЕК, що має одну або більше інсерційних, делеційних або точкових мутацій у домені екзону 21.
ІЗБ| У деяких варіантах реалізації винаходу, описані в цьому документі, сполуки селективно модулюють мутантний ЕСЕК, що має одну, або більше інсерційних або делеційних мутацій у порівнянні з диким типом ЕСЕК. В інших варіантах реалізації винаходу, описані в цьому документі, сполуки селективно модулюють мутантний ЕСЕК, що має точкову мутацію в екзоні 20 паралельно з делеційной мутацією в екзоні 19 або точковою мутацією в екзоні 21. У додаткових варіантах реалізації винаходу, описані сполуки селективно, модулюють мутантний
ЕСЕЕК, що має одну або більше делеційних мутацій в екзоні 19. В інших варіантах реалізації винаходу, описані в цьому документі сполуки селективно модулюють мутантний ЕСЕК, що має точкову мутацію в екзоні 21 (наприклад, І 858К). З метою приведення необмежуючого прикладу,
Ко) співвідношення селективності може бути більшим, ніж фактор, що дорівнює близько 10, більшим, ніж фактор, що дорівнює близько 20, більшим, ніж фактор, що дорівнює близько 30, більшим, ніж фактор, що дорівнює близько 40, більшим, ніж фактор, що дорівнює близько 50, більшим, ніж фактор, що дорівнює близько 60, більшим, ніж фактор, що дорівнює близько 70, більшим, ніж фактор, що дорівнює близько 80, більшим, ніж фактор, що дорівнює близько 100, більшим, ніж фактор, що дорівнює близько 120 або більшим, ніж фактор, що дорівнює близько 150, де селективність може бути виміряна в іп міго дослідженнях, відомим у цій галузі техніки.
Необмежуючі приклади досліджень для вимірювання селективності включають ферментний аналіз, дослідження проліферації клітин і дослідження фосфорилювання ЕСЕК. В одному варіанті реалізації винаходу селективність може бути визначена за допомогою досліджень проліферації клітин. В іншому варіанті реалізації винаходу селективність може бути визначена за допомогою дослідження фосфорилювання ЕСЕК. У деяких варіантах реалізації винаходу інгібіторна активність сполуки за даним винаходом по відношенню до мутантного ЕСОЕК може бути менше, ніж близько 1000 нМ, менше, ніж близько 100 нМ, менше, ніж близько 50 нМ, менше, ніж близько 30 нМ, або менше, ніж близько 10 нМ.
ЇЗ7)У деяких варіантах реалізації винаходу пропонується композиція (наприклад, фармацевтична композиція), що містить сполуку, описану в цьому документі, і одну або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин. У деяких варіантах реалізації винаходу в цьому документі пропонується спосіб інгібування екзону 20 мутантного ЕСЕК, що включає приведення в контакт, екзону 20 мутантного ЕСЕ з ефективною кількістю сполуки або фармацевтичної композиції, описаних у цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу пропонується спосіб інгібування екзону 20 мутантного ЕСЕК, у якому вказаний екзон 20 мутантного ЕСЕК присутній у клітині. Дане інгібування може бути селективним по відношенню до 20 мутантного ЕСЕК у порівнянні з диким типом ЕСЕК. В інших аспектах винаходу інгібування має місце в пацієнта, що страждає від порушення, вибраного з різних видів раку, таких як, але не обмежених ними, НМРЛ, рак ободової і прямої кишки, рак підшлункової залози, і рак голови і шиї. У деяких варіантах реалізації винаходу, пацієнту може бути введений другий лікарський засіб.
ІЗВІ Деякі варіанти реалізації винаходу пропонують спосіб одержання сполуки, описаної в цьому документі.
ІЗ9| Деякі варіанти реалізації винаходу пропонують реакційну суміш, що містить сполуку, описану в цьому документі.
І4ОЇ| Деякі варіанти реалізації винаходу пропонують набір, що містить сполуку, описану в цьому документі.
ІЯ1|Деякі варіанти реалізації винаходу пропонують спосіб лікування захворювання або порушення, описаних у цьому документі, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки або фармацевтичної композиції, описаних у цьому документі.
І42| Деякі варіанти реалізації винаходу пропонують спосіб лікування порушення в пацієнта, опосередкованого екзоном 20 мутантного ЕСЕК, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки або фармацевтичної композиції, описаних у цьому документі.
І4З| Деякі варіанти реалізації винаходу пропонують спосіб лікування порушення в пацієнта, опосередкованого екзоном 20 мутантного НЕК2, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки або фармацевтичної композиції, описаних у цьому документі.
І44|Деякі варіанти реалізації винаходу пропонують застосування для лікування захворювання або порушення в пацієнта, описаних у цьому документі. 45 Деякі варіанти реалізації винаходу пропонують застосування для лікування порушення в екзоні 20 мутантного ЕСЕК у пацієнта.
І46)| Деякі варіанти реалізації винаходу пропонують застосування для лікування порушення в екзоні 20 мутантного НЕКЗ у пацієнта.
І47|Деякі варіанти реалізації винаходу пропонують застосування для виробництва лікарських засобів для лікування захворювання або порушення в пацієнта, описаних у цьому документі.
І48|Деякі варіанти реалізації винаходу пропонують застосування для виробництва лікарських засобів для лікування порушення в пацієнта, опосередкованого екзоном 20 мутантного ЕСЕК.
І49|Деякі варіанти реалізації винаходу пропонують застосування сполуки або фармацевтичної композиції, описаних у цьому документі, для виробництва лікарських засобів для лікування порушення в пацієнта, опосередкованого екзоном 20 мутантного НЕК2.
ВКЛЮЧЕННЯ ЗА ДОПОМОГОЮ ПОСИЛАННЯ
ІБО|Ї Усі публікації, патенти і патентні заявки, згадані в описі, включені за допомогою посилання тією самою мірою, у якій кожна окрема публікація, патент або патентна заявка була спеціально і окремо вказана для включення за допомогою посилання. У випадку розбіжності дана заявка, включаючи будь-які визначення в ній, буде контролюватися. опис
І(бїІОдин варіант реалізації даного винаходу пропонує сполуки і їх фармацевтично прийнятні форми, що включають, але необмежувані ними, солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і їх ізотопно-мічені похідні.
І52| Інший варіант реалізації даного винаходу пропонує способи лікування та/або надання допомоги при різних захворюваннях і порушеннях, які включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки, запропонованої в цьому документі, або її фармацевтично прийнятної форми (наприклад, солей, гідратів, сольватів, ізомерів, проліків і ізотопно-мічених похідних). Необмежуючі приклади захворювань і порушень описані в цьому документі.
І5З|Додатковий варіант реалізації винаходу пропонує способи запобігання різних захворювань і порушень, які включають введення пацієнту, що потребує такого запобігання, профілактично ефективної кількості сполуки, запропонованої в цьому документі, або її фармацевтично прийнятної форми (наприклад, солей, гідратів, сольватів, ізомерів, проліків, і ізотопно-мічених похідних). Необмежуючі приклади захворювань і порушень описані в цьому документі.
І54В інших варіантах реалізації винаходу, запропонована в цьому документі сполука, або її фармацевтично прийнятна форма (наприклад, солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно-мічені похідні), можуть бути введені в комбінації з іншими ліками ("другий лікарський засобу") або лікуванням. Другі лікарські засоби включають низькомолекулярні сполуки і макромолекули (наприклад, білки і антитіла), необмежуючі приклади яких пропонуються в цьому документі, також як і стовбурові клітини. Інші способи або терапії, які можуть бути застосовані в комбінації із введення сполук, запропонованих у цьому документі, включають, але не обмежуються ними, операцію, переливання крові, імунотерапію, біологічну терапію, променеву терапію і інші, не засновані на застосуванні ліків, терапії, використовувані в цей час для лікування, запобігання або надання допомоги при різних порушеннях, описаних у цьому 60 документі.
55) Також у цьому документі пропонуються фармацевтичні композиції (наприклад, одиничні стандартні лікарські форми), які можуть бути застосовані в способах, описаних у цьому документі. В одному варіанті реалізації винаходу фармацевтичний композиції містять сполуку, запропоновану в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну форму (наприклад, солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні) і необов'язково один або більше других лікарських засобів.
ІБбіХоча специфічні варіанти реалізації винаходу були розглянутий, цей опис є тільки ілюстративним і необмежуючим. Більшість варіацій даного відкриття будуть очевидні фахівцям у цій галузі техніки при розгляді даного опису.
І57| Якщо не вказане інше, усі технічні і наукові терміни, використані в цьому документі, мають те ж значення, що і загальноприйняте значення, зрозуміле фахівцеві в цій галузі техніки, до якого цей опис належить.
Визначення
І58| Відповідно до опису і формулою винаходу форма однини включає всі форми множини, якщо в контексті ясно не вказане інше. 59 У контексті даного документа "засіб" або "біологічно активний засіб" або "другий лікарський засіб" стосується біологічної, фармацевтичної або хімічної сполуки або іншого фрагменту. Необмежуючі приклади включають прості або комплексні органічні або неорганічні молекули, пептид, білок, олігонуклеотид, антитіло, похідне антитіла, фрагмент антитіла, вітамін, похідне вітаміну, вуглеводень, токсин або хіміотерапевтичну сполуку і їх метаболіти. Різні сполуки можуть бути синтезовані, наприклад, низькомолекулярні сполуки і олігомери (наприклад, олігопептиди і олігонуклеотиди) і синтетичні органічні сполуки на основі різних загальних структур. Додатково, активні речовини можуть бути отримані з різних природних джерел, таких як рослинні або тваринні екстракти, і т. п. Фахівець у цій галузі техніки може легко зрозуміти, що в цьому описі немає обмеження структурній природі засобів.
ІЄОЇ) Терміни "антагоніст" і "інгібітор" використані взаємозамінно і стосуються сполуки або засобу, що має здатність інгібувати біологічну функцію цільового білка або поліпептиду, таку як інгібування активності або експресії цільового білка або поліпептиду. Відповідно, терміни, "антагоніст" і "інгібітор" визначені в контексті біологічної ролі цільового білка або поліпептиду.
Зо Хоча деякі антагоністи в цьому документі специфічно взаємодіють із (наприклад, зв'язуються 3) метою, сполуки, які інгібують біологічну активність цільового білка або поліпептиду шляхом взаємодії з іншими членами сигнального шляху цільового білка або поліпептиду, також специфічно включені в обсяг даного визначення. Необмежуючі приклади біологічної активності, які інгібується антагоністами, включають види, зв'язані з розвитком, ростом або поширенням пухлини або небажаної імунної відповіді, що проявляється при аутоїмунному захворюванні.
ІЄ1| "Протираковий засіб", "протипухлинний засіб" або "хіміотерапевтичний засіб" стосується будь-якого засобу, придатного для лікування неопластичного захворювання. Один із класів протиракових засобів включає хіміотерапевтичні засоби. "Хіміотерапія" означає введення одного або більше хіміотерапевтичних ліків та/"або інших засобів раковому хворому різними способами, що включають внутрішньовенний, пероральний, внутрішньом'язовий, внутрішньоочеревинний, внутрішньоміхуровий, підшкірний, трансдермальний, букальний або за допомогою інгаляції або у формі супозиторію.
Іб2) Термін "проліферація клітин" стосується феноменів, при якому число клітин змінилося в результаті ділення клітин. Цей термін охоплює клітинний ріст, при якому морфологія клітини змінилася (наприклад, збільшилася в розмірі) відповідно до проліферативних сигналом.
ІЄЗ| "Введення" описаної сполуки охоплює доставку хворому сполуки відповідно до даного опису або проліків або іншої її фармацевтично прийнятної похідної, використовуючи будь-які придатні препарати або шляхи введення відповідно до даного опису.
ІЄ4Ї Термін "комбіноване призначення", "введений у комбінації з" і інші граматичні еквіваленти, відповідно до даного опису, охоплюють введення двох або більше засобів хворому для того, щоб обидва засоби та/або їх метаболіти були присутні у хворому в один і той же час.
Комбіноване призначення включає одночасне введення в різних композиціях, введення в різний час у різних композиціях або введення в композиції, у якій присутні обидва засоби.
ІЄБ)Ї Термін "ефективна кількість" або "терапевтично ефективна кількість" стосується кількості сполуки або фармацевтичної композиції, описаних у цьому документі, яке є достатньою для того, щоб здійснити бажане застосування, що включає, але не обмежене, лікуванням захворювання, проілюстрованого нижче. У деяких варіантах реалізації винаходу, кількість являє собою таку, яке ефективна для того, щоб, що виявляється вбити або інгібувати ріст або поширення ракових клітин; розмір або число пухлин; або іншого вимірювання рівня бо прогресії стадії або тяжкості раку. Терапевтично ефективна кількість може змінюватися залежно від бажаного застосування (іп міїго або іп мімо) або хворого і патологічного стану, що піддається лікуванню, наприклад, маси і віку хворого, тяжкості хворобливого стану, способу введення, і т. ін., які можуть бути легко визначені середнім фахівцем у цій галузі техніки. Термін також застосовується до дози, яка буде викликати конкретну відповідь у цільових клітинах, наприклад, зменшення міграції клітин. Специфічна доза буде змінюватися залежно від, наприклад, конкретно вибраної сполуки, видів хворих і їх віку/снуючого стану здоров'я або ризику захворювання, дотримуваного режиму доз, тяжкості захворювання, залежно від того чи вводиться вона в комбінації з іншими засобами, часу введення, тканини, у яку вводять і системи фізичної доставки, у якій вона доставляється.
ІЄ6| У контексті даного документі терміни "лікування", "лікуючий", "тимчасово полегшуючий", " що надає допомогу" і "полегшуючий" у цьому документі використовуються взаємозамінно.
Вказані терміни стосуються підходу для одержання сприятливих або бажаних результатів, що включають, але не обмежуючись ними, лікувальний ефект та/або профілактичний ефект. Під лікувальним ефектом розуміють ліквідацію або полегшення виліковного захворювання, що лежить в основі. Також лікувальний ефект досягається ліквідацією або полегшенням одного або більше фізіологічних симптомів, зв'язаних із захворюванням, яке є їх основою, таких як спостереження поліпшення в пацієнта, навіть за умови, що основне захворювання може усе ще турбувати пацієнта. Для профілактичного ефекту фармацевтичні сполуки та/або композиції можуть бути введені пацієнту з ризиком розвитку конкретного захворювання або пацієнту в якого виявлено один або більше фізіологічних симптомів захворювання, навіть якщо діагноз захворювання може ще бути не встановлений.
ІЄ7| Використовуваний у контексті даного документу термін "лікувальний ефект," охоплює лікувальний ефект та/або профілактичний ефект, як описано вище. Профілактичний ефект включає затримку або усунення ознак появи захворювання або патологічного стану, затримку або усунення симптомів маніфестації захворювання або патологічного стану, уповільнення, зупинку або зворотний розвиток захворювання або патологічного стану, або будь-яку їх комбінацію.
ІЄ8|"Передача сигналу" це процес, під час якого стимулюючі або інгібуючі сигнали передаються в і в межах клітини, викликаючи внутрішньоклітинну відповідь. "Модулятор" шляху
Зо передачі сигналу стосується сполуки, яка модулює активність одного або більше клітинних білків, що належить до того ж специфічного шляху передачі сигналу. Модулятор може збуджувати (агоніст) або пригнічувати (антагоніст) активність сигнальної молекули.
ІЄЗЇ) Термін "селективне інгібування" або "інгібує селективно" у застосуванні до біологічно активного засобу, стосується здатності засобу селективно знижувати цільову сигнальну активність у порівнянні з нецільовою сигнальною активністю, шляхом безпосередньої взаємодії або впливу на мету. Наприклад, сполука, яка селективно інгібує екзон 20 мутантного ЕСЕК у порівнянні з ЕСЕК дикого типу, має активність принаймні близько 2х проти мутуючого ЕСЕ відносно активності сполуки проти ізоформи ЕСЕК дикого типу (наприклад, принаймні близько
Зх, близько 5х, близько 10х, близько 20х, близько 50х або близько 100Хх).
Г79|"Радіаційна терапія" означає зазнати пацієнтом, використовуючи звичайні методи і композиції, відомі практикуючому лікареві, дії джерел випромінювання, таких як, але не обмежуючись ними, радіонукліди, що випускають альфа-частинки (наприклад, радіонукліди актинію і торію), джерела випромінювання з низкою лінійною передачею енергії (І ЕТ) ( тобто джерела бета-випромінювання), джерела конверсійних електронів (наприклад, стронцій-89 і самарій-153-ЕОТМР) або випромінювання високої енергії включаючи без обмеження рентгенівське випромінювання, гамма-випромінювання і нейтрони.
ГИ) "Пацієнт" для якого передбачено лікування включає, але не обмежується ними, людей ( тобто чоловіка або жінку будь-якої вікової групи, наприклад, педіатричного пацієнта (наприклад, немовля, дитина, підліток) або дорослого пацієнта (наприклад, молодого, середніх років або літнього) та/або інших приматів (наприклад, макак-крабоїдів, макак-резусів); ссавців, включаючи комерційно доступних ссавців, таких як велика рогата худоба, свині, коні, вівці, кози, коти та/або собаки; та/або птахи, включаючи комерційно доступних птахів, таких як кури, качки, гуси, перепели та/або індики. 721) Термін "іп мімо" стосується події, яка відбувається в тілі пацієнта. Іп мімо також включає події, що відбуваються в гризунів, таких як щури, миші, морські свинки, і т. п.
І7З| Термін "іп міго" стосується події, яка відбувається за межами тіла пацієнта. Наприклад, іп міго дослідження охоплює будь-яке дослідження, проведене не в пацієнті. по мійго дослідження охоплюють дослідження на основі клітин, у яких використовуються живі або мертві, клітини. Іп міго дослідження також охоплюють безклітинне дослідження, у якому цілі клітини не (516) використовуються.
І741|У контексті даного документа, "фармацевтично прийнятна похідна" означає будь-яку фармацевтично прийнятну сіль, естер, етер енолу або сіль такого естеру, такої сполуки, або будь-який інший аддукт або похідну, яка при введенні пацієнту здатна надати, (прямо або побічно) сполуку далі описану в цьому документі, або її метаболіт або її залишок (ММУ/ близько 2300).
Ї/5)У контексті даного документа, "фармацевтично прийнятний естер" стосується естерів, які гідролізують іп мімо і включаючи ті, які легко розпадаються в людському тілі, вивільняючи первинну сполуку або її сіль. Такі естери можуть виступати як проліки відповідно до визначень із цьому документі. Фармацевтично прийнятні естери включають, але не обмежуються ними, алкіловий, алкенілові, алкінілові, арилові, аралкілові і циклоалкілові естери кислотних груп, що включають, але не обмежувані ними, карбонові кислоти, фосфорні кислоти, фосфінові кислоти, сульфінові кислоти, сульфонові кислоти і боронові кислоти. Приклади естерів включають форміати, ацетати пропіонати, бутирати, акрилати і етилсукцинати. Естери можуть бути утворені з гідроксильною або карбоксильною групою вихідної сполуки.
Г/6)У контексті даного документа, "фармацевтично прийнятні етери енолів" включають, але не обмежуються ними, похідні формули -С-С(ОК), де ЕК може бути вибраний з алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу аралкілу і циклоалкілу. Фармацевтично прийнятні естери енолів включають, але не обмежуються ними, похідні формули -С-С(ОС(О)МК), де К може бути вибраний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, аралкілу і циклоалкілу.
ГЇ/7ЛУ контексті даного документа "Фармацевтично прийнятна форма" описаної сполуки включає, але не обмежується ними, фармацевтично прийнятні солі, гідрати сольвати, ізомери, проліки і ізотопно-мічені похідні описаних сполук. В одному варіанті реалізації винаходу "фармацевтично прийнятна форма" включає, але не обмежується ними фармацевтично прийнятні солі, ізомери, проліки і ізотопно-мічені похідні описаних сполук. У деяких варіантах реалізації винаходу "фармацевтично прийнятна форма" включає, але не обмежується ними, фармацевтично прийнятні солі, стереоізомери, проліки і ізотопно-мічені похідні описаних сполук.
І/8)У деяких варіантах реалізації винаходу, фармацевтично прийнятна форма являє собою фармацевтично прийнятну сіль. У контексті даного документа термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується тих солей, які, у межах відомих медичних уявлень, є придатними для застосування при використанні в контакті із тканинами пацієнтів неспецифічної токсичності, подразнення, алергічних реакцій, і т. п., ї є порівнянними зі співвідношенням раціональна перевага/ризик. Фармацевтично прийнятні солі добре відомі в цій галузі техніки. Наприклад,
Вегде еї аі. детально описує фармацевтично прийнятні солі в .). Рнаптасеціїйса! Зсієпсез (1977) 66:1-19. Фармацевтично прийнятні солі сполук, запропонованих у цьому документі, включають отримані з підходящих неорганічних і органічних кислот і основ. Приклади фармацевтично прийнятних нетоксичних кислотно-адитивних солей являють собою солі за аміно-групою, утворені з неорганічних кислот, таких як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота і хлорна кислота або з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, винна кислота, лимонна кислота, янтарна кислота або малонова кислота або за допомогою інших методів, використовуваних у цій галузі техніки. таких як іонний обмін. Інші фармацевтично прийнятні солі включають адипатні, альгінатні, аскорбатні, аспартатні, бензолсульфонатні, безилатні, бензоатні, бісульфатні, боратні, бутиратні, камфоратні, камфорсульфонатні, цитратні, циклопентанпропіонатні, диглюконатні, додецилсульфатні, етансульфонатні, Фформіатні, фумаратні, глюкогептонатні, гліцерофосфатні, глюконатні, гемісульфатні, гептаносатні, гексаноатні, гідройодидні, 2-гідрокси-етансульфонатні, лактобіонатні, лактатні, лауратні, лаурилсульфатні, малатні, малеатні, малонатні, метансульфонатні, 2-нафталінсульфонатні, нікотинатні, нітратні, олеатні, оксалатні, пальмітатні, памоатні, пектинатні, персульфатні, 3- фенілпропіонатні, фосфатні, пікратні, півалатні, пропіонатні, стеаратні, сукцинатні, сульфатні, тартратні, тіоціанатні, п-толуолсульфонатні, ундеканоатні, валератні солі, і т. п. У деяких варіантах реалізації винаходу органічний кислоти, з котрих можуть бути отримані солі, включають, наприклад, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколієву кислоту, піровиноградну кислоту, щавлеву кислоту, молочну кислоту, трифтороцтову кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, янтарну кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, коричну кислоту, мигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, п-толуолсульфонову кислоту, саліцилову кислоту, і т. п.
І79| Солі можуть бути отримані іп 5йи у процесі виділення і очищення описаних сполук або безпосередньо шляхом введення в реакцію вільної основи або вільної кислоти первинної 60 сполуки з підходящою основою або кислотою відповідно. Фармацевтично прийнятні солі,
отримані з підходящих основ, включають солі лужних металів, лужно-земельних металів, амонієві і МУ(С1-залкіл/у". Представники солей лужних або лужноземельних металів включають натрій, літій, калій, кальцій, магній, залізо, цинк, мідь, марганець, алюміній, і т. п. Додаткові фармацевтично прийнятні солі включають, коли це доцільно, нетоксичні амонієві, четвертинні амонієві катіони і катіони амінів, утворені за допомогою протиіонів, таких як галогенід, гідроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нітрат, нижчий алкілсульфонат і арилсульфонат. Органічні основи з яких отримані солі включають, наприклад, первинні, вторинні, і третинні аміни, заміщені аміни, включаючи заміщені аміни, що зустрічаються в природі, основні іонообмінні смоли, і т. п, такі як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін і етаноламін. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтично прийнятна основно- адитивна сіль може бути вибрана з амонієвих, калієвих, натрієвих, кальцієвих і магнієвих солей.
ІЗО) У деяких варіантах реалізації винаходу, фармацевтично прийнятна форма являє собою "сольват" (наприклад, гідрат). У контексті даного документа термін "сольват" стосується сполук, які додатково включають стехіометричну або нестехіометричну кількість розчинника, зв'язаного нековалентними міжмолекулярними зв'язками. Сольват може являти собою сольват описаної сполуки або її фармацевтично прийнятної солі. Коли розчинник являє собою воду, сольват являє собою "гідрат". Фармацевтично прийнятні сольвати і гідрати являють собою комплекси, які, наприклад, можуть включати від 1 до близько 100, або від 1 до близько 10, або від 1 до близько 2, близько З або близько 4 молекул розчинника або води. Зрозуміло, що термін "сполука" у контексті даного документа охоплює сполуку і сольвати сполуки, також як і їх суміші.
ІВ) У деяких варіантах реалізації винаходу, фармацевтично прийнятна форма являє собою проліки. У контексті даного документа, термін "проліки" стосується сполук, які трасформуються іп мімо з утворенням описаної сполуки або фармацевтично прийнятної форми сполуки. Проліки може бути неактивними при введенні пацієнту, але перетворюватися іп мімо в активну діючу речовину, наприклад, шляхом гідролізу (наприклад, гідроліз у крові). У деяких випадках проліки поліпшили фізичні властивості та/або доставку в порівнянні з вихідною сполукою. Проліки можуть підвищувати біодоступність сполуки при введенні пацієнту (наприклад, дозволяючи підвищити абсорбцію в кров після перорального введення) або які відносно вихідної сполуки поліпшують доставку в біологічний компартмент, що представляє інтерес (наприклад, мозок або
Зо лімфатичну систему). Ілюстративні приклади проліків включають похідні описаної сполуки з підвищеною розчинністю у воді або активним транспортом через мембрану кишечнику, відносно вихідної сполуки.
ІВ2| Сполуки проліків звичайно пропонують переваги в розчинності, тканинній сумісності або уповільненого вивільнення в організмі ссавця (див., наприклад, Випадага, Н., Оєвідп ої Ргодгиде5 (1985), рр. 7-9, 21-24 (ЕІбеміег, Атв5їегдат). Пропонується обговорення лікарських засобів в
Нідисні, Т., еї аї., "Рго-дгид5 аз Моме! Оеєїїмегу Зувівтв5," А.С.5. Зутровішт З5егіев5, Мої. 14, і в
Віогемегзіріе Сатієгз іп Огид Оезідп, ед. Едулага В. Коспе, Атегісап Рпаптасещшіса! Авзосіацоп і
Регдатоп Ргев5, 1987, обидві з яких включені в цей опис у повному обсязі за допомогою посилання. Ілюстративні приклади переваг проліків можуть включати, але не обмежуються ними, їх фізичні властивості, такі як підвищена розчинність у воді для випадку парентерального введення при фізіологічному рН у порівнянні з вихідною сполукою, або може включати підвищення абсорбції із травного тракту або стійкість ліків при довгостроковім зберіганні.
ІЗ) Мається на увазі, що термін "проліки" включає будь-які ковалентно-зв'язані носії, які вивільняють активно-діючу речовина іп мімо, коли такі ліки вводять пацієнту. Проліки активно- діючої речовини, відповідно до опису в цьому документі, можуть бути отримані шляхом модифікації функціональних груп, що присутні в активно-діючій речовині, таким чином, щоб модифікації розщеплювалися як, при звичайній процедурі або іп мімо, у вихідну активно-діючу речовину. Проліки включають сполуки, у яких гідрокси-, аміно- або меркапто група зв'язана з будь-якою групою яка, коли проліки активно-діючої речовини вводять пацієнту, розщеплюється з утворенням вільної гідрокси-, вільної аміно- або вільної меркапто-групи, відповідно. Приклади проліків включають, але не обмежуються ними, ацетатні, форміатні і бензоатні похідні спирту або ацетамідні, формамідні і бензамідні похідні функціональної аміно-групи в активно-діючій речовині і т. п. Інші приклади проліків включає сполуки, які містять -МО, -МО», -ОМО або -ОМО» групи. Звичайно проліки одержують, використовуючи широко відомі методи, такі як описані в
Вигдег5 Меадісіпа! Спетівзігуапа Огид Оівсомегу, 172-178, 949-982 (Мапітєй Б. УУоїй єд., БІЙ єд., 1995), і Оєзідп ої Ргодгидз (Н. Випаддаага єа., ЕізеМмієтї, Мем мок, 1985).
ІВ Наприклад, якщо описувана сполука або фармацевтично прийнятна форма сполуки містить функціональну групу карбонової кислоти, проліки можуть складатися з фармацевтично прийнятного естеру, утвореного шляхом заміни атома водню в кислотній групі на групу, таку як бо (Сі-в)алкіл, (С1-12)далканоїлоксиметил, 1- (алканоїлокси)етил, що має від 4 до 9 атомів вуглецю,
1-метил-1-(алканоїлокси)-етил, що має від 5 до 10 атомів вуглецю, алкоксикарбонілоксиметил, що має від З до б атомів вуглецю, 1-(алкоксикарбонілокси)етил, що має від 4 до 7 атомів вуглецю, 1-метил-1-(алкоксикарбонілокси)етил, що має від 5 до 10 атомів вуглецю, М- (алкоксикарбоніл) амінометил, що має від 3 до 9 атомів вуглецю, 1-(М- (алкоксикарбоніл)аміно)етил, що має від 4 до 10 атомів вуглецю, 3-фталідил, 4-кротонолактоніл, гамма-бутиролактон-4-іл, ди-М,М-(С1-2)алкіламіно(Сг-з)алкіл ( такий як |З-диметиламіноетил), карбамоїл-(С:-г)алкіл, М,М-ди(Сі-г)алкілкарбамоїл-(С:і-2)алкіл і піперидино-, піролідино- або морфоліно(Сг-з)алкіл.
ІВ Аналогічно, якщо описувана сполука або фармацевтично прийнятна форма сполуки містить спиртову функціональну групу, проліки можуть бути отримані шляхом заміни атома водню в спиртовій групі на групу, таку як (С:-в)далканоїлоксиметил, 1-((С1-є) алканоїлокси)етил,1- метил-1-((Сч-в) алканоїлокси)етил, (С:-в)далкоксикарбонілооксиметил, М-(Сч- в)алкоксикарбоніламінометил, сукциноїл, (С:- в)алканоїл, а-аміно(Сі-4)алканоїл, арилацил і а- аміноацил, або а-аміноацил-с- аміноацил, де кожна а-аміноацильна група незалежно вибрана з -амінокислот, що зустрічаються в природі, -Р(ФОХОН)», -Р(ОХО(Сз-в)алкіл)» або глікозилу (радикала, отриманого шляхом видалення гідроксильної групи в геміацетальній формі вуглеводу).
ІВЄ|ЇяЯкщо описана сполука або фармацевтично прийнятна форма сполуки містить функціональну аміно-групу, проліки можуть бути отримані шляхом заміни атома водню в аміно- групі на групу, таку як К-карбоніл, КО-карбоніл, МКК'-карбоніл, де К і К' кожний незалежно вибрано з (С:-о)алкілу, (Сз-7у)уциклоалкілу, бензилу, природного а-аміноацилу або природного а- аміноацил-природного-а-аміноацилу, -С(ОН)С(О)ОМУ', де У являє собою Н, (Сі-в)алкіл або бензил; -С(ОУ2)УЗ, де М? являє собою (Сі-4)алкіл і УЗ являє собою (Сі-в)алкіл, карбокси(С- в)алкіл, аміно(С:1-4)алкіл або моно-М- або ди-М,М- (Сі-в)алкіламіноалкіл; і -С(У)У5, де У" являє собою Н або метил і у» являє собою моно-М- або ди-М-(С: в)далкіламіно, морфоліно, піперидин- 1- іл або піролідин-1-іл.
ІВ У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтично прийнятна форма являє собою ізомер. "Ізомери" являють собою різні сполуки, що мають ту саму формулу. "Стереоізомери" являють собою ізомери, які відрізняються тільки способом, у який розміщені атоми. У контексті
Зо даного документа термін "ізомер" включає будь-які і усі геометричні ізомери і стереоізомери.
Наприклад, "ізомери" включають геометричні цис- і транс-ізомери за подвійним зв'язком, які також називаються Е- і 2-ізомерами; К- і 5-енантіомери; діастереомери, (а)-ізомери і (І)-ізомери, їх рацемічні суміші; і інші їх суміші, що знаходяться у межах обсягу даного опису.
ІЗ8) Геометричні ізомери можуть бути представлені символом ----, який позначає зв'язок, який може бути одинарним, подвійним або потрійним відповідно до опису в цьому документі. У цьому документі пропонуються різні геометричні ізомери і їх суміші, отримані в результаті розташування замісників навколо подвійного вуглець-вуглецевого зв'язку або розташування замісників навколо карбоциклічного кільця. Замісники навколо подвійного вуглець-вуглецевого зв'язку позначають як такі, що знаходяться в "7" або "Е" конфігурації, причому терміни "2" і "Е" використовують відповідно до стандартів ІШРАС. Якщо не вказане інше, структури, що ілюструють подвійні зв'язки, охоплюють як "Е", так і "2" ізомери.
ІЗ9|Замісники навколо подвійного вуглець-вуглецевого зв'язку альтернативно можуть називатися "цис" або "транс," де "цис" представляє замісники по одну сторону від подвійного зв'язку і "транс" представляє замісники із протилежних сторін подвійного зв'язку. Розташування замісників навколо карбоциклічного кільця також може бути позначене "цис" або "транс." Термін "цис" представляє замісники по одній сторону від площини кільця і термін "транс" представляє замісники по різні сторони площини кільця . Суміші сполук, у яких замісники розташовані на обох одній і протилежної сторонах площини кільця позначають як "цис/транс."
ІЗО|"Енантіомери" являти собою пару стереоізомерів, які являють собою зеркальні зображення, що не суміщаються, Суміш пари енантіомерів у будь-якій пропорції може бути названа "рацемічною" сумішшю. Термін "(5)" використовують де необхідно для позначення рацемічної суміші. "Діастереомери" являють собою стереоїзомери, що мають принаймні два асиметричних атоми, але які не являють собою дзеркальні відображення один одного.
Абсолютна стереохімія вказана відповідно до К-5 системи Кана-Інгольда-Прелога. Коли сполука являє собою енантіомер стереохімія при кожному хіральному атомі вуглецю може бути визначена як К, так і 5. Розділені сполуки, чия абсолютна конфігурація залишається невідомою, можуть бути позначені як (х) або (-), залежно від напрямку (право- або лівообертальні) у якому вони обертають площину поляризації світла при довжині хвилі О лінії натрію. Деякі описані в цьому документі сполуки містять один або більше асиметричних центрів і в такий спосіб можуть бо приводити до утворення енантіомерів, діастереомерів і інших стереомерних форм, які можуть бути визначені в термінах абсолютної стереохімічної конфігурації при кожному асиметричному атомі, як (К)- або (5)-. Зрозуміло, що хімічні об'єкти за даним документом, фармацевтичні композиції і способи включають усі такі можливі ізомери, включаючи рацемічні суміші, оптично суттєво чисті форми і суміші проміжних сполук. Оптично активні (К)- і (5)-ізомери можуть бути отримані, наприклад, використовуючи хіральні синтони або хіральні реагенти, або розділені з використанням традиційно прийнятих способів.
І91|"Енантіомерний надлишок" або " 95 енантіомерного надлишку" композиції може бути розрахований, використовуючи рівняння, наведене нижче. У наведеному нижче прикладі композиція містить 90 96 одного енантіомера, наприклад, 5 енантіомера, і 10 95 іншого енантіомера, наприклад, К енантіомера. ен-(90-10)/100-80 Фо.
ІЗ92| Тому, композицію, що містить 90 96 одного енантіомера і 10 Фо іншого енантіомера називають такою, що має енантіомерний надлишок 80 95. Деякі описані в цьому документі композиції містять енантіомерний надлишок принаймні близько 50 95, близько 75 95, близько 90
Фо, близько 95 95, або близько 99 956 5 енантіомера. Іншими словами, композиції містять енантіомерний надлишок 5 відносно К енантіомера. В інших варіантах реалізації винаходу деякі описані в цьому документі композиції містять енантіомерний надлишок принаймні близько 50 95, близько 75 95, близько 90 95, близько 95 95 або близько 99 95 Р енантіомера. Іншими словами, композиції містять енантіомерний надлишок К відносно 5 енантіомера.
І93| Наприклад, ізомер/енантіомер може, у деяких варіантах реалізації винаходу, бути запропонованим суттєво очищеним від відповідного енантіомера і може також називатися "оптично збагаченим," "енантіомерно збагаченим," "енантіомерно чистим" і "нерацемічним," як взаємозамінно використано в контексті даного документа. Дані терміни стосуються композицій, у яких масова частка одного енантіомера більше, ніж кількість даного енантіомера в контрольній суміші рацемічної композиції (наприклад, більше, ніж 1:11 за масою). Наприклад, енантіомерно збагачений препарат 5 енантіомера означає препарат сполуки, що має більше, ніж близько 50 95 за масою 5 енантіомера відносно К енантіомера, такі як меншій мері близько 75 96 за масою, додатково такі як принаймні близько 80 95 за масою. У деяких варіантах реалізації винаходу, збагачення може бути ще більшим, ніж близько 80 95 за масою, що
Зо дозволяє одержати "суттєво енантіомерно збагачений, "суттєво енантіомерно чистий" або "суттєво нерацемічний препарат, який стосується препаратів, композиції якого містять принаймні близько 85 95 за масою одного з енантіомерів відносно іншого енантіомера, такі як принаймні близько 90 95 за масою, і додатково такі як принаймні близько 95 95 за масою. У деяких варіантах реалізації винаходу в деяких варіантах реалізації винаходу запропонована в цьому документі сполука може складатися із принаймні близько 90 95 за масою одного енантіомера. В інших варіантах реалізації винаходу сполука може складатися з близько 95 905, близько 98 95, або близько 99 95 за масою одного енантіомера.
ІЗ4|)У деяких варіантах реалізації винаходу сполука являє собою рацемічну суміш (5)- і (К)- ізомерів. В інших варіантах реалізації в цьому винаході пропонується суміш сполук, у якій індивідуальні компоненти суміші знаходяться переважно в (5)- або (К)-ізомерній конфігурації.
Наприклад, суміш сполук має (5)-енантіомерний надлишок, більше, ніж близько 55 95, близько 60 95, близько 65 95, близько 70 95, близько 75 95, близько 80 90, близько 85 95, близько 90 9бо5, близько 95 95, близько 96 95, близько 97 95, близько 98 95, близько 99 95, близько 99,5 95 або більше. В інших варіантах реалізації винаходу суміш сполук має (5)-енантіомерний надлишок, більше, ніж близько 55 95 до близько 99,5 95, більше, ніж близько 60 95 до близько 99,5 95, більше, ніж близько 65 95 до близько 99,5 905, більше, ніж близько 70 906 до близько 99,5 9б, більше, ніж близько 75 95 до близько 99,5 95,більш, ніж близько 80 95 до близько 99,5 95, більше, ніж близько 85 95 до близько 99,5 95, більше, ніж близько 90 95 до близько 99,5 95, більше, ніж близько 95 956 до близько 99,5 95, більше, ніж близько 96 95 до близько 99,5 95, більше, ніж
БО близько 97 95 до близько 99,5 95, більше, ніж близько 98 95 більше, ніж близько 99,5 95, більше, ніж близько 99 95 до близько 99,5 95 або більше. В інших варіантах реалізації винаходу суміш сполук має (К)-енантіомерну чистоту більше, ніж близько 55 95, близько 60 95, близько 65 905, близько 70 95, близько 75 95, близько 80 95, близько 85 95, близько 90 95, близько 95 95, близько 96 95, близько 97 95, близько 98 95, близько 99 95, близько 99,5 95 або більше. У деяких інших варіантах реалізації винаходу суміш сполук має (К)-енантіомерний надлишок більше, ніж близько 55 956 до близько 99,5 95, більше, ніж близько 60 95 до близько 99,5 95, більше, ніж близько 65 95 до близько 99,5 95, більше, ніж близько 70 95 до близько 99,5 95, більше, ніж близько 75 96 до близько 99,5 905, більш, ніж близько 80 95 до близько 99,5 95, більше, ніж близько 85 956 до близько 99,5 95, більше, ніж близько 90 95 до близько 99,5 95, більше, ніж 60 близько 95 95 до близько 99,5 95, більше, ніж близько 96 95 до близько 99,5 95, більше, ніж близько 97 906 до близько 99,5 95, більше, ніж близько 98 95 до більше, ніж близько 99,5 905, більше, ніж близько 99 95 до близько 99,5 95 або більше.
І95|В інших варіантах реалізації винаходу суміш сполуки містить ідентичні хімічні сполуки, але у відмінних стереохімічних орієнтаціях, а саме (5)- або (К)-ізомери. Наприклад, якщо описана в цьому документі сполука має фрагмент -СН(Н)- і Е не являє собою водень, тоді -
СН(В)- знаходиться в (5)- або (К)-стереохімічній орієнтації для кожної ідентичної хімічної сполуки. У деяких варіантах реалізації винаходу, суміш ідентичних хімічних сполук являє собою рацемічну суміш (5)- ї (К)-ізомерів. В іншому варіанті реалізації винаходу суміш ідентичних хімічних сполук ( крім їх стереохімічних орієнтацій), містить переважно (5)-ізомери або переважно (К)- ізомери. Наприклад, (5)- ізомери в суміші ідентичних хімічних сполук присутні в кількості близько 55 95, близько 60 95, близько 65 95, близько 70 95, близько 75 95, близько 80 95, близько 85 95, близько 90 95, близько 95 95, близько 96 95, близько 97 905, близько 98 95, близько 99 95, близько 99,5 95, або більше відносно (К)-ізомерів. У деяких варіантах реалізації винаходу (5)-ізомери в суміші ідентичних хімічних сполук присутні в (5)-енантіомерному надлишку більшому, ніж від близько 55 95 до близько 99,5 95, більшому, ніж від близько 60 95 до близько 99,5 95, більшому, ніж від близько 65 95 до близько 99,5 95, більшому, ніж від близько 70 95 до близько 99,5 95, більшому, чим від близько 75 95 до близько 99,5 95, більшому, ніж від близько 80 95 до близько 99,5 95, більшому, ніж від близько 85 95 до близько 99,5 95, більшому, ніж від близько 90 95 до близько 99,5 95, більшому, ніж від близько 95 95 до близько 99,5 95, більшому, ніж від близько 96 95 до близько 99,5 95, більшому, ніж від близько 97 95 до близько 99,5 95, більшому, ніж від близько 98 95 до більшого, ніж близько 99,5 95, більшому, ніж від близько 99 95 до близько 99,5 95 або більше.
І96|В іншому варіанті реалізації винаходу (К)-ізомери в суміші ідентичних хімічних сполук ( крім їх стереохімічних орієнтацій), присутні в кількості близько 55 95, близько 60 95, близько 65 до, близько 70 95, близько 75 95, близько 80 95, близько 85 95, близько 90 95, близько 95 95, близько 96 95, близько 97 90, близько 98 95, близько 99 95, близько 99, 95, або більш, відносно (5)-ізомерів. У деяких варіантах реалізації винаходу (К)-ізомери в суміші ідентичних хімічних сполук ( крім їх стереохімічних орієнтацій), присутні в (К)-енантіомерному надлишку, більшому, ніж від близько 55 95 до близько 99, 5 95, більшому, ніж від близько 60 95 до близько 99, 5 95,
Ко) більшому, ніж близько від 65 95 до близько 99,5 95, більшому, ніж від близько 70 95 до близько 99,5 95, більшому, ніж близько 75 95 до близько 99,5 95, більше ніж близько 80 95 до близько 99,5
Фо, більшому, ніж близько 85 95 до близько 99,5 95, більшому, ніж близько 90 95 до близько 99,5
Фо, більшому, ніж близько 95 95 до близько 99,5 95, більшому, ніж близько 96 95 до близько 99,5
Фо, більшому, ніж близько 97 95 до близько 99,5 95, більшому, ніж близько 98 95 до більше, ніж близько 99,5 95, більшому, ніж близько 99 95 до близько 99,5 95, більше.
І97|Енантіомери можуть бути ізольовані з рацемічних сумішей за допомогою методів, відомих фахівцям у цій галузі техніки, включаючи хіральну високоефективну хроматографію (ВЕРХ), утворення і кристалізацію хіральних солей, одержання за допомогою асиметричних синтезів. Див., наприклад, Епапітегв5, Касетагез і КезоЇшіоп5 (дасдиев, Еа., УМіеу Іпіегосіепсе,
Мем Мої, 1981); У/йеп еї а!., Тезгапедгоп 33:2725 (1977); Зіетеоспетівігу ої Сатбоп Сотроипав (Е. С. Еїеї, Ед., Мсдгам--НІЇ, МУ, 1962); і Таріез ої Кезоїміпд Адепів і Оріїса! Кезоїшіопз р. 268 (Е.
Г. ЕіІт, Еа., Опім. ої Моїте Оате Ргез5, Моїте бате, Іпа. 1972).
І98| Оптичні ізомери можуть бути отримані розділенням рацемічних сумішей згідно із традиційно прийнятими способами, наприклад, шляхом утворення діастереомерних солей шляхом обробки оптично активною кислотою або основою. Приклади підходящих кислот включають, але не обмежуються ними, винну, діацетилвинну, дибензоїлвинну, дитолуоїлвинну і камфорсульфокислоту. Поділ суміші діастереомерів за допомогою кристалізації з наступним вивільненням оптично активних основ із вказаних солей дозволяє розділити ізомери. Інший спосіб включає синтез ковалентних діастереомерних молекул введенням у реакцію описаних сполук з оптично чистою кислотою в активованій формі або оптично чистим ізоціанатом.
Синтезовані діастереомери можуть бути розділені традиційно прийнятими методами, такими як хроматографія, перегонка, кристалізація або сублімація, і потім прогідролізовані з вивільненням енантіомерно збагаченої сполуки. Оптично активні сполуки можуть бути отримані, використовуючи активні вихідні сполуки. У деяких варіантах реалізації винаходу вказаний сполуки можуть знаходитися у формі вільної кислоти, вільної основи, естеру або солі.
І99)У деяких варіантах реалізації винаходу, фармацевтично прийнятна форма являє собою таутомер. У контексті даного документа термін "таутомер" являє собою тип ізомеру, який включає дві або більше несумісних сполуки, отриманих шляхом принаймні однієї формальної міграції атома водню і принаймні однієї зміни у валентності (наприклад, одинарний зв'язок на бо подвійний зв'язок, потрійний зв'язок на одинарний зв'язок або навпаки). "Таутомеризація"
включає прототропну або таутомеризацію при зсуві протону, яка вважається підвидом хімії кислотно-основної рівноваги. "Прототропна таутомеризація" або "таутомеризація при зсуві протону" включає міграцію протону, що супроводжується змінами в порядку зв'язку. Точне співвідношення таутомерів залежить від декількох факторів, включаючи температуру, розчинник і рН. Коли таутомеризація можлива (наприклад, у розчині), хімічна рівновага таутомерів може бути досягнута. Таутомеризації ( тобто реакції, що приводять до утворення пари таутомерів) можуть каталізуватися кислотою або основою або можуть протікати без дії або присутності зовнішнього агента. Ілюстративні приклади таутомеризацій включають, але не обмежуються ними, кето-енольну; амід-імідну; лактам-лактимну; енамін-імінову і енамін-(різний) енамін таутомерзиації. Конкретний приклад кето-енольної таутомеризації являє собою взаємоперетворення таутомерів пентан-2,4-діону і 4-гідроксипент-3-ен-2-ону. Інший приклад таутомеризації представляє кето-енольну таутомерію. Конкретний приклад кето-енольної таутомерії представляє перетворення таутомерів піридин-4-олу і піридин-4(1 Н)-ону. 10 Якщо не вказане інше, вказані в цьому документі структури також призначені, щоб включити сполуки, які відрізняються тільки наявністю одного або більше ізотопно- збагачених атомів. Наприклад, сполуки, що мають дані структури, крім заміни водню на дейтерій або тритій, або заміни вуглецю на "30б- або ""б-збагачений вуглець знаходяться у межах обсягу опису даного винаходу.
ПО Опис також охоплює фармацевтично прийнятні форми, які являють собою "ізотопно-мічені похідні" які являють собою сполуки ідентичні до тих, які згадувалися в цьому документі, крім одного або декількох атомів, які замінені на атом, що має атомну масу або масове число відмінне від атомної маси або масового числа атома, що звичайно зустрічається в природі. Приклади ізотопів, які можуть бути введені в описані сполуки включають ізотопи водню вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору і хлору, такі як 2Н, ЗН, 790, 190, 15М, 180, 170, зр, згр, 355, 18Е і 56СІ, відповідно. Деякі ізотопно-мічені описані сполуки (наприклад, мічені ЗН ї 150) придатні в дослідженнях розподілу речовини та/або субстрату. Тритієві ( тобто ЗН) і вуглець-14 ( тобто 77С) ізотопи можуть дозволити полегшити приготування і виявлення . Додаткове заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій ( тобто "Н) може дозволити одержати сприятливий лікувальний ефект, отриманий у результаті більшої метаболічної стійкості
Зо (наприклад, підвищений час напівжиття іп мімо або знижені вимоги дозування). Ізотопно-мічені описані сполуки можуть у загальному бути отримані заміщенням в ізотопно-неміченому реактиві за допомогою ізотопно-міченого реактиву. У деяких варіантах реалізації винаходу, пропонуються сполуки, які також можуть містити неприродні співвідношення ізотопів атома при одному або більше атомах, що утворюють дані сполуки. Усі ізотопні варіації сполук, описаних у цьому документі, незалежно від того радіоактивні вони чи ні, охоплюються обсягом даного опису. У деяких варіантах реалізації винаходу, мічені радіоактивними ізотопами, сполуки придатні для вивчення метаболізму та/або розподілу в тканинах сполук або для зміни швидкості або шляхи метаболізму або інших аспектів біологічного функціонування. пог "Фармацевтично прийнятний носій" або "фармацевтично прийнятна допоміжна речовина" включає всі розчинники, дисперсійні середовища, покриття, антибактеріальні і протигрибкові засоби, ізотонічні засоби і засоби, що сповільнюють абсорбцію і т. п.
Фармацевтично прийнятний носій або допоміжна речовина не порушує фармакологічну активність описаної сполуки і є нетоксичним при введенні в дозах достатніх для доставки терапевтичної кількості сполуки. Застосування таких середовищ і засобів для фармацевтично активних речовин добре відомо в цій галузі техніки. Виключаючи будь-якого традиційно використовувано середовище і засіб, не сумісний з активною діючою речовиною, його застосування у лікарських композиціях, відповідно до опису в цьому документі. Необмежуючі приклади фармацевтично прийнятних носіїв і допоміжних речовин включають цукри, такі як лактоза, глюкоза і сахароза; крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль; целюлозу її похідні, такі як натрійкарбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза і ацетат целюлози; порошкоподібний трагакант; солод; желатин; тальк; олія какао і супозиторні воски; масла, такі як арахісова олія, бавовняна олія, соняшникова олія, сезамова олія, маслинова олія, кукурудзяна олія і соєва олія; гліколі, такі як поліетиленгліколь і пропіленгліколь; естери, такі як етилолеат і етиллаурат; агар-агар; буферні засоби, такі як гідроксид магнію і гідроксид алюмінію; альгінова кислота; фізіологічний розчин; розчин Рінгера; етиловий спирт; фосфатні буферні розчини; нетоксичні сумісні змащувальні речовини, такі як лаурилсульфат натрію і стеарат магнію; барвники; антиадгезиви; покриваючі засоби; підсолоджувачі, смакові добавки і ароматизатори; консерванти; антиоксиданти; іонообмінні смоли; глинозем; стеарат алюмінію; лецитин; самоемульгувальні системи доставки ліків (ЗЕЮБО5), такі як 4-атокоферол поліеєтиленгліколь бо 1000 сукцинат; поверхнево-активні речовини, використовувані у фармацевтичних готових лікарських формах, таких як Твіни або інші аналогічні полімерні матриці доставки; сироваткові білки, такі як сироватковий альбумін людини; гліцин; сорбінову кислоту; сорбат калію; суміші часткових гліцеридів насичених рослинних жирних кислот; воду, солі або електроліти, такі як протамінсульфат, моногідрофосфат натрію, дигідрофосфат калію, хлорид натрію і солі цинку; колоїдний силікагель; трисилікат магнію; полівінілпіролідон; речовини на основі целюлози; поліакрилати; воски; і поліетилен-поліпропілен-блок-співполімери. Циклодекстрини, такі як а-,
В-, і у-циклодекстрин або хімічно модифіковані похідні, такі як гідроксіалкілциклодекстрини, включаючи 2- і 3-гідроксипропіл-дциклодекстрини або інші солюбілізовані похідні також можуть бути використані для підвищення доставки сполук, описаних у цьому документі. оз Визначення конкретних функціональних груп і хімічні терміни детально описані нижче. Хімічні елементи ідентифіковані відповідно до Регіодієс Таріє ої Ше ЕІетепів, СА5 мегвіоп, Напароок ої Спетівзігуапа РПузісв, 75ІП едй., іпзіде сомег, і конкретні функціональні групи в загальному визначені в описі даного документа. Додатково, загальні принципи органічної хімії, також як конкретні функціональні фрагменти і реакційна здатність описані в Огдапіс Спетівігу,
Тпотав 5оїтеїЇ, Опімегейу Зсієпсе ВооК5, ЗапзаїЇйо, 1999; Зтійтапа Маїс Магсй5 Адмапсеа
Огдапіс Спетівігу, Бій єй., допп УУїєу б Бопв, Іпс., МеужуоІк, 2001 ; Гагоск, СотргеНепвіме
Огодапіс Тгапетоптаїййоп5, МСН Рибіїзпегв, Іпс., Меуг"уогк, 1989; і Сагивег5, оте Модегттп Метод ої Огдаапіс Зупіпезів, Зга ед., Сатбгідде Опімегейу Ргезз, Сатрідаде, 1987. 04 Коли перерахований діапазон значень, вважають, що він охоплює кожне значення і піддіапазон у межах діапазону. Наприклад, уважають, що "С:-є алкіл" охоплює, Сі, Сг,
Сз, Са, С5, Св, Сів, Сі-5, С1-4, С1-3, С1-2, Сг2-6, С2-5, С2-4, Сг-з, Сз-в6, С3-5, 3-4, Са-6, С4-5 і Свв алкіл. 151 "Алкіл" стосується нормального або розгалуженого вуглеводневого ланцюгу, що містить винятково вуглецеві і водневі атоми, що не містить ненасичених фрагментів, що має від одного до десяти атомів вуглецю (наприклад, Сі-о алкіл)у. Де б це не з'явилося, числовий діапазон "1 до 10" стосується кожного цілого числа в цьому діапазоні; наприклад, "1 до 10 атомів вуглецю" означає, що алкільна група може складатися з 1 атома вуглецю, 2 атомів вуглецю, З атомів вуглецю, і т. д, до і включаючи 10 атомів вуглецю, хоча дане визначення також покриває випадки вживання терміну "алкіл", де числовий діапазон не вказаний. У деяких варіантах реалізації винаходу "алкіл" може являти собою С.-є алкільну групу. У деяких варіантах реалізації винаходу алкільні групи мають від 1 до 10, 1 до 8, 1 до 6 або від 1 до З атомів вуглецю. Представники насиченого нормального ланцюга алкілів включають, але не обмежуються ними, -метил, етил, н-пропіл, н-бутил, н-пентил і н-гексил; при тому, що насичені розгалужені алкіли включають, але не обмежуються ними, ізопропіл, втор-бутил, ізобутил, трет- бутил, ізопентил, 2-метилбутил, З-метилбутил, 2-метилпентил, З-метилпентил, 4-метилпентил, 2-метилгексил, З-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилбутил і т.п. Алкіл прикріплений до вихідної молекули одинарним зв'язком. Якщо в описі не вказано інше, алкільна група необов'язково заміщена одним або більше замісниками, які незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азид, карбонат, карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси, ціано, галоген, галогеналкокси, галогеналкіл, естер, етер, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, сульфоніл, сульфонамідил, сульфоксил, сульфонат, сечовини, -51(Н2)з, -ОНа, -5582, -0ОС(О)-На, -
М(Нг)», -С(0)8а, -С(0)0На, -ОС(О)М(Нг)», -С(О)М(Нг)», -М(НУС(О)ОНа, -М(Не)С(О)Не, 0 -
М(Нг)С(О)М(ваг)2, -«Щ(НУС(МАгМ (НУ) 2, -«МЩ(Нг)І (ОМ) » (де ї дорівнює 1 або 2), -РІ--О0)(Н2)(Нег) або -0О-Р(-0ОМОН2)» де кожен Не незалежно являє собою, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, арбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожний із вказаних фрагментів може бути необов'язково заміщений відповідно до визначень в цьому документі. У необмежуючому варіанті реалізації винаходу заміщений алкіл може бути вибраний з фторметилу, дифторметилу, трифторметилу, 2- фторетилу, З-фторпропілу, гідроксиметилу, 2-гідроксіетилу, З-гідроксипропілу, бензилу і фенетилу.
ОбЇ "Пергалогеналкіл" стосується алкільної групи, у якій усі атоми водню замінені на галоген, вибраний з фтору, хлору, брому і йоду. У деяких варіантах реалізації винаходу, усі атоми водню заміщені фтором. У деяких варіантах реалізації винаходу, усі атоми водню заміщені хлором. Приклади пергалогеналкільних груп включають -СЕз, -СЕР2СЕз, -СЕ2СЕ»СЕ», -
СЕС», -СЕ»СІ і т. п. 1071 "Алкіл-циклоалкіл" стосується -(алкіл)уциклоалкільного радикала, у якому алкіл і циклоалкіл відповідають опису у цьому документі і які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, описаних як підходящі замісники для алкілу і циклоалкілу відповідно. "Алкіл- бо циклоалкіл" зв'язаний з первинною молекулярною структурою через алкільну групу. Терміни
"алкеніл-циклоалкіл" і "алкініл-дциклоалкіл" відповідають вказаному вище опису "алкіл циклоалкілу", причому термін "алкіл" замінений на "алкеніл" або "алкініл" відповідно і "алкеніл" або "алкініл" відповідають опису у цьому документі. ові "Алкіл-арил" стосуються -(алкілл'арильного радикала, у якому арил і алкіл відповідають опису у цьому документі й, які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, описаних як підходящі замісники арилу і алкілу відповідно. "Алкіларил" зв'язаний з первинною молекулярною структурою через алкільну групу. Терміни "(алкеніл)ларил" і "(алкінілларил" відповідають вказаному вище опису "(алкіллуарилу", причому термін "алкіл" замінений на "алкеніл" або "алкініл" відповідно і "алкеніл" або "алкініл" відповідають опису у цьому документі. 191 "Алкіл-гетероарил" стосується (алкіл)угетероарильного радикала, у якому гетероарил і алкіл відповідають опису у цьому документі і які необов'зково заміщені одним або більше замісниками, описаних як підходящі замісники для гетероарилу і алкілу відповідно. "Алкілгетероарил" зв'язаний з первинною молекулярною структурою через алкільну групу.
Терміни "(алкеніл)гетероарил" і "(алкінілугетероарил" відповідають вказаному вище опису «(алкіл)угетероарилу", причому термін "алкіл" замінений на "алкеніл" або "алкініл" відповідно, і "алкеніл" або "алкініл" відповідають опису у цьому документі.
ПТО "Алкіл-гетероцикліл" стосується -(алкілугетероциклільному радикала, у якому алкіл і гетероцикліл відповідають опису у цьому документі і які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, описаних як підходящі замісники для гетероциклілу і алкілу відповідно. "Алкіл-гетероцикліл" зв'язаний з первинною молекулярною структурою через алкільну групу.
Терміни "-(алкеніл)гетероцикліл" і "-алкінілугетероцикліл" відповідають вказаному вище опису "- (алкіл) гетероциклілу", при тому, що термін "алкіл" замінений на "алкеніл" або "алкініл" відповідно і "алкеніл" або "алкініл" відповідають опису у цьому документі.
ПІ "Алкеніл" стосується групи радикала нормального або розгалуженого вуглеводневого ланцюгу, що складається винятково з атомів вуглецю і водню, що містить принаймні один подвійний зв'язок, що і має від двох до десяти атомів вуглецю ( тобто Сг2-10 алкеніл). У всіх випадках, коли це з'являється в цьому документі, числовий діапазон, такий як " від 2 до 10", стосується кожного цілого числа в цьому діапазоні; наприклад, " від 2 до 10 атомів
Зо вуглецю", означає, що алкенільна група може складатися з 2 атомів вуглецю, З атомів вуглецю, іт. д, до і включаючи 10 атомів вуглецю. У деяких варіантах реалізації винаходу алкеніл складається з від двох до десяти атомів вуглецю. В інших варіантах реалізації винаходу алкеніл складається з від двох до шести атомів вуглецю (наприклад, Сг-є алкеніл). Алкеніл прикріплений до вихідної молекулярної структури за допомогою одинарного зв'язку, наприклад, етенілу ( тобто вінілу), про-1-енілу (т.е алілу), бут-1-енілу, пент-1-енілу, пента-1,4-дієнілу і т. п. Один або більше подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків може бути внутрішнім (такий, як в 2-бутенілі) або термінальним (такий, як в 1-бутенілі). Приклади Сг.4 алкенільних груп включають етеніл (Сг), 1- пропеніл (Сз), 2-пропеніл (Сз), 1-бутеніл (Са), 2-бутеніл (Са), 2-метилпроп-2-еніл (Са), бутадієніл (Са) і т. п. Приклади Сг алкенільних груп включають вищезгадані Сг. алкенільні групи, також як пентеніл (Св), пентадієніл (Св), гексеніл (Сє), 2,3-диметил-2-бутеніл (Св) і т. п. Додаткові приклади алкенілів включають гептеніл (С7), октеніл (Св), октатриєніл (Св) і т. п. Якщо в описі не вказано інше, алкенільна група необов'язково може бути заміщена одним або більше замісниками, які незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азид, карбонат, карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси, ціано, галоген, галогеналкокси, галогеналкіл, естер, етер, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, сульфоніл, сульфонамідил, сульфоксил, сульфонат, сечовину, -5і(Н2)з, -ОНае, -552, -0ОС(О)-Нае, -М(Нг)2, -С(О)На, -С(О)0Не, -ОС(О)М(В2)», -
С(ОМ(ВУг)», -жнаусС(оОюва, -ЩАУС(О) Ва, -АУЗС(О)М(В2)», -ЩвУС(МАУМ(Вг)», - 0 М(НУ)Б(ОХМ(Нг)» (де Її дорівнює 1 або 2), -Р(-0)(Н2)(Не) або -О-Р(-0О)ХОН2)», де кожен Ва незалежно являє собою, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл і кожний із вказаних фрагментів може необов'язково бути заміщений відповідно до опису в цьому документі. 1121 "Алкініл" стосується групи радикала нормального або розгалуженого вуглеводневого ланцюгу, що складається винятково з атомів вуглецю і водню, що містить принаймні один потрійний зв'язок, що має від двох до десяти атомів вуглецю ( тобто Сг-10 алкініл). У всіх випадках, коли це з'являється в цьому документі, числовий діапазон, такий як " від 2 до 10", стосується кожного цілого числа в цьому діапазоні; наприклад, " від 2 до 10 атомів вуглецю" означає, що алкінільна група може складатися з 2 атомів вуглецю, З атомів вуглецю, і бо т. д., до і включаючи 10 атомів вуглецю. У деяких варіантах реалізації винаходу алкініл містить від двох до десяти атомів вуглецю. В інших варіантах реалізації винаходу алкініл має від двох до шести атомів вуглецю (наприклад, Св алкініл). Алкініл прикріплений до вихідної молекулярної структури за допомогою одинарного зв'язку, наприклад, етинілу, пропінілу, бутинілу, пентинілу, З-метил-4-пентенілу, гексинілу і т. п. Якщо в описі не вказано інше, алкінільна група необов'язково може бути заміщена одним або більше замісниками, які незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азид, карбонат, карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси, ціано, галоген, галогеналкокси, галогеналкіл, естер, етер, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, сульфоніл, сульфонамідил, сульфоксил, сульфонат, сечовини, -51І(Н2)з, -ОНае, -582, -0ОС(О0)-На, -М(Н2г)», -С(О)НВа, -Ф(О0)0На, -ОС(О)М(Наг)»2, -С(О)М(АЗ) », -
Мм(нС(о)ве, -М(Не)С(О)На, -М(Не)С(О)М(Нг)», -М(Нг)С(МАг)М(Нг)», -М(НУ)Б(ОНМ(Нг)» (де ї дорівнює 1 або 2), -Р(-О0)(Не)(Нг), або -О-Р(-ОХОН2)», де кожен Не незалежно являє собою, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожний із вказаних фрагментів може необов'язково бути заміщений відповідно до опису у цьому документі. 1131 "Алкокси" стосується -О-алкільної групи, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю нормальної, розгалуженої, насиченої циклічної конфігурації і їх комбінації, прикріпленої до вихідної молекулярної структури за допомогою кисню. Приклади включають метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, т-бутокси, пентокси, циклопропілокси, циклогексилокси і т. п. "Нижчий алкокси" стосується алкоксигруп, що містять від одного до шести атомів вуглецю. У деяких варіантах реалізації винаходу Сі алкокси являє собою алкоксигуппу, яка охоплює ланцюги алкілів як нормальної, так і розгалуженої будови від 1 до 4 атомів вуглецю. Якщо в описі не вказано інше, алкоксигрупа необов'язково може бути заміщена одним або більше замісниками, які незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азид, карбонат, карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси, ціано, галоген, галогеналкокси, галогеналкіл, естер, етер, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, сульфоніл, сульфонамідил, сульфоксил, сульфонат, сечовини, -51(Н2)з, -ОНае, -582, -0ОС(0)-Н2, -М(Нг)2, -С(О)Ва, -Ф(О0)0Не, -ОС(О)М(ВУ) », -
С(ОМ(ВУг)», -жнаусС(оОюва, -ЩАУС(О) Ва, -АУЗС(О)М(В2)», -ЩвУС(МАУМ(Вг)», -
М(На)Б(ОхМ(Нг)» (де Її дорівнює 1 або 2), -Р(-0)(Не)(Нг) або -О-Р(-0ОХОН2)», де кожен Ва незалежно являє собою, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожний із вказаних фрагментів може необов'язково бути заміщений відповідно до визначень у цьому документі.
Терміни "алкенокси" і "алкінокси" відповідають вказаному вище опису "алкокси", у яких префікс "алк" замінений на "алкен" або "алкін" відповідно, і батьківські терміни "алкеніл" або "алкініл" відповідають опису у цьому документі. 1141 Термін "алкоксикарбоніл" стосується групи формули (алкокси)(С-0)-, прикріпленої до вихідної молекулярної структури за допомогою карбонільного вуглецю, що має від 1 до 10 атомів вуглецю. Тому Сі-є алюоксикарбонільна група являє собою алкоксигрупу, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, прикріплену через свій атом кисню до карбонільного лінкеру.
Значення Сі не включає карбонільний вуглець у числі атомів. "Нижчий алкоксикарбоніл" стосується радикала алкоксикарбонільної групи, у якій алкільна частина алкоксигрупи являє собою нижчу алкільну групу. У деяких варіантах реалізації винаходу С:-4 алкокси являє собою алкоксигрупу, яка охоплює алкокси групи як нормальної, так і розгалуженої будови від 1 до 4 атомів вуглецю. Якщо в описі не вказано інше, алкоксикарбонільна група необов'язково може бути заміщена одним або більше замісниками, які незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азид, карбонат, карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, етероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси, ціано, галоген, галогеналкокси, галогеналкіл, естер, етер, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, сульфоніл, сульфонамідил, сульфоксил, сульфонат, сечовину, -51(Не)з, -ОНа, -552, -0С(0)-Н2, -М(В2)», -
С(О)Ва, -Ф(О)ОНа, -ОС(ОЖМ(В2)», -Ф(О)М(Вг)», -Щ(НУС(О)ювВе, -М(НеУС(О)Нег, -М(Н)С(ОМ (ВУ) 2, - м(вЗС(МАаМ(Ваг)», -«Щ(ВНУБ(ОНМ(НВЗ)» (де ї дорівнює 1 або 2), -РІ--0)(82)(В2) або -0О-РІ-ОХОНЗ)», де кожний На незалежно являє собою, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл і, кожний із вказаних фрагментів може необов'язково бути заміщений відповідно до визначень у цьому документі. Терміни "алкеноксикарбоніл" і "алкіноксикарбоніл" відповідають вказаному вище опису "алкоксикарбонілу"у при тому що префікс "алк" замінений на "алкен" або "алкін" відповідно, і батьківські терміни "алкеніл" або "алкініл" відповідають опису у цьому документі. 1151 "Ацил" стосується груп К-С(О)-, таким як, але не обмежуючись ними, (алкіл)-
С(О)-, (алкеніл)-С(0)-, (алкініл)-С(0)-, (арил)-С(0)-, (циклоалкіл)-С(0)-, (гетероарил)-С(0О)-, (гетероалкіл)-С(О0)-, і (гетероциклоалкіл)-С(О)-, у яких група прикріплена до вихідної молекулярної структури за допомогою карбонільної функціональної групи. У деяких варіантах реалізації винаходу Сі-о ацильний радикал стосується всього числа атомів у ланцюзі і кільці, наприклад, алкільної, алкенільної, алкінільної, арильної, циклогексильної, гетероарильної або гетероциклоалкільної частини плюс карбонільному атому вуглецю ацилу. Наприклад, С--ацил має три інші кільцеві або ланцюгові атоми плюс карбоніл. Якщо К радикал являє собою гетероарил або гетероциклоалкіл, то атоми в гетероциклічному кільці або ланцюгові атоми вносять вклад у сумарне число ланцюгових або кільцевих атомів. Якщо в описі не вказано інше, "Я" ацилоксигрупи необов'язково можуть бути заміщено одним або більше замісників, які незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азид, карбонат, карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси, ціано, галоген, галогеналкокси, галогеналкіл, естер, етер, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, сульфоніл, сульфонамідил, сульфоксил, сульфонат, сечовину, -51(Н2г)з, -ОНаг, -552, -«0ОС(О0)-Нае, -М(В2)2», -С(О)Ва, -«Ф(О)0На, -ОС(О)М(ВУг)», -С(О)М(АЗ) », - м(нусС()овег, -м(Нг)С(О)Нг, -М(Аг)С(О)М(Нг)», -М(НгС(МАг)М(Нг)», -М(НУ)Б(ОНМ(Нг)» (де ї дорівнює 1 або 2), -РІ-0)(В2е)(Ве), або -О-Р(-О)ХОН2)2, где кожний Не незалежно являє собою, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожний із вказаних фрагментів може необов'язково бути заміщений відповідно до визначень у цьому документі. 1161 "Ацилокси" стосується радикала К(С-О)О-, у якому "К" може являти собою алкіл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероалкеніл, гетероалкініл, арил, циклогексил, гетероарил або гетероциклоалкіл, які відповідати визначеннями в цьому документі. Ацилокси група прикріплена до вихідної молекулярної структури за допомогою кисневої функціональної групи. У деяких варіантах реалізації винаходу ацилокси-група являє собою Сі-4 ацилокси-радикал, який
Зо відповідає сумарному числу ланцюгових або кільцевих атомів алкільної, алкенільної, алкінільної, арильної, циклогексильної, гетероарильної або гетероциклоалкільної частини ацилокси групи плюс вуглецю карбонільного ацилу, тобто, С--ацилокси має три інші кільцеві або ланцюгові атоми плюс карбоніл. Якщо К радикал являє собою гетероарил або гетероциклоалкіл, атоми гетероциклічного кільця або ланцюги вносять вклад у сумарне число ланцюгових або кільцевих атомів. Якщо в описі не вказано інше, "КК" ацилоксигрупи необов'язково можуть бути заміщено одним або більше замісників, які незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азид, карбонат, карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси, ціано, галоген, галогеналкокси, галогеналкіл, естер, етер, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, сульфоніл, сульфонамідил, сульфоксил, сульфонат, сечовини, - зі(Не)з, -ОНе, -58е, -0ОС(0)-Не, -М(Нг)», -С(0)На, -С(0)0Нг, -ОС(О)М(Нг)», -С(О)М(Н2)», -
Мм(нС(о)ве, -М(Не)С(О)На, -М(Не)С(О)М(Нг)», -М(Нг)С(МАг)М(Нг)», -М(НУ)Б(ОНМ(Нг)» (де ї дорівнює 1 або 2), -РІ-О0О)(Н2)(Не) або -0О-Р(-О)(ОН2)», де кожний Не незалежно являє собою, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожний із вказаних фрагментів може необов'язково бути заміщений відповідно до визначень у цьому документі.
П17 "Аміно" або "амін" стосується радикала -М(Р2)», -М(В)-ВЬ- або -В"М(В)Ве- груп, де кожний Б? незалежно вибраний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, гетероалкілу ( зв'язаного за допомогою атома вуглецю ланцюгу), циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероциклоалкілу (зв'язаного через кільцевий атом вуглецю), гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу (зв'язаного через кільцевий атом вуглецю) або гетероарилалкілу, якщо в описі не вказано інше, кожний із фрагментів сам по собі необов'язково заміщений відповідно до опису в цьому документі. Коли група -М(В2)2 має два Е:? відмінних від водню, вони можуть бути об'єднані з атомом нітрогену з утворенням 3-, 4-, 5-, 6- або 7--ленного кільця. Наприклад, під -М(А2) розуміють, що включає, але не обмежуваний ними, 1-піролідиніл і 4-морфолініл. Якщо в описі не вказано інше аміно-група необов'язково може бути заміщена одним або більше замісниками, які незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азид, карбонат, бо карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси,
ціано, галоген, галогеналкокси, галогеналкіл, естер, етер, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, сульфоніл, сульфонамідил, сульфоксил, сульфонат, сечовину, -51(Не)з, -ОНа, -552, -0С(0)-Н2, -М(В2)», -
С(О)Ва, -Ф(О)ОНа, -ОС(ОЖМ(В2)», -Ф(О)М(Вг)», -Щ(НУС(О)ювВе, -М(НеУС(О)Нег, -М(Н)С(ОМ (ВУ) 2, - м(вЗС(МАУМ(Ваг)», -М(ВУБ(ОХМ(ВУ)» (де ї дорівнює 1 або 2), -РІ--0)(82)(В2), або -0О-РІ-О)(ОН2)», де кожний Не незалежно являє собою, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожний із вказаних фрагментів може необов'язково бути заміщений відповідно до визначень у цьому документі. 118) Терміни "амін" і "аміно" також стосуються М-оксидів груп -М'ЯНХНАУЗО- ії -
М(Ве)(Вг)О-, Ва відповідно до опису вище, де М-оксид зв'заний з первинною молекулярною структурою через атом М. М-оксиди можуть бути отримані, як шляхом обробки відповідної аміно- групи, наприклад, пероксидом водню або м-хлорпероксибензойною кислотою. Фахівець у цій галузі техніки знаком з умовами реакції для проведення М-окиснення. 19) "Амід" або "амідо" стосується хімічного фрагмента формули -С(О)М(ВР)», -
С(ОМ(ВА)-, -МВЬС(О)А? або -МАНЬС(О)-, де В? незалежно вибраний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, гетероалкілу (зв'язаного через атом вуглецю ланцюгу), циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероциклоалкілу (зв'язаного через кільцевий атом вуглецю), гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу (зв'язаного через кільцевий атом вуглецю) або гетероарилалкілу, якщо в описі не вказано інше, кожний із фрагментів сам по собі може бути необов'язково заміщений відповідно до визначень у цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу вказаний радикал являє собою С:1-4 амідо або амідний радикал, який включає амідний карбоніл у сумарне число атомів вуглецю в радикалі. Коли -С(О)М(АР)» має два
В? відмінних від водню, то вони можуть бути об'єднані з атомом нітрогену з утворенням 3-, 4-, 5- у 6- або 7-ч-ленного кільця. Наприклад, уважається, що частина М(КУ)2 радикала -С(О)М(НА) включає, але не обмежується ними, 1-піролідиніл і 4-морфолініл. Якщо в описі не вказано інше, амідо група Е? необов'язково може бути заміщено одним або більше замісників, які незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азид, карбонат, карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси, ціано, галоген, галогеналкокси, галогеналкіл, естер, етер, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, сульфоніл, сульфонамідил, сульфоксил, сульфонат, сечовину, --51(Н2г)з, -ОНа, -5Н82, -0ОС(0)-На, -М(Нг)», -С(О)НВа, -«Ф(О)ОНе, -ОС(О)М(Нг)», -С(О)М(НВУ)», -жнаусС()юва, -Щ(НаС(О)На, -М(НУС(ОМ(Нг)», -М(На)С(МАгМ(Нг)», -М(НУ)Б(ОНМ(Нг)» (де ї
З5 дорівнює 1 або 2), -Р(-0)(Ве)(Вг), або -О-Р(-ОХО 2)», де кожен Ве незалежно являє собою, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожний із вказаних фрагментів може необов'язково бути заміщений відповідно до визначень у цьому документі. пгої Термін "амід" або "амідо" є таким, що включає молекули амінокислоти або білка.
Будь-який амін, гідрокси або карбоксил у бічному ланцюзі в сполуках, описаних у цьому документі, може бути перетворений в амідну групу. Методика і конкретні групи для одержання таких амідів відомі фахівцям у цій галузі техніки і можуть бути легко знайдені в джерелах, на які даються посилання, такому як Сгеепе апа УУцї5, Ргоїесіїмедгоцирз іп Огдапіс Зупіпевів, За Еа.,
Уопп Уміеу 5 Боп5, Мем Могк, М.У., 1999, який включений у цей опис у повному обсязі за допомогою посилання. па "Амідино" стосуються як радикалів -С(-МАР)М(АЄ), так і -радикалам М(К2)-
С(-МАЄ)-, де кожний Ре незалежно вибраний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, гетероалкілу (зв'язаного через атом вуглецю ланцюгу), циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероциклоалкілу (зв'язаного через кільцевий атом вуглецю), гетероциклоалкілалкілу, гетероалкілу (зв'язаного через кільцевий атом вуглецю) або гетероарилалкілу, якщо в описі не вказано інше, кожний із фрагментів яких сам по собі може бути необов'язково заміщений відповідно до визначень у цьому документі. пгаі "Ароматичний" або "арил" стосується радикала з від 6 до 14 кільцевих атомів (наприклад, ароматичному Св-л4 або арилу Св-4), який має принаймні одне кільце, що має сполучену систему п-електронів, яка є карбоциклічною (наприклад, феніл, флуореніл і нафтил).
У деяких варіантах реалізації винаходу арил являє собою арильну групу Св-о. Наприклад, бівалентні радикали, утворені із заміщених похідних бензолу і які мають при кільцевих атомах вільні валентності, називають заміщеними феніленовими радикалами. В інших варіантах реалізації винаходу бівалентні радикали, отримані з одновалентних поліциклічних 60 вуглеводневих радикалів, чиї назви закінчуються на "-іл" шляхом видалення одного атома водню при атомі вуглецю з вільною валентністю, називають, додаючи "-іден" до імені відповідного одновалентного радикала, наприклад, нафтильну групу із замісниками, приєднаними у двох місцях, називають нафтиліденовою. У всіх випадках, коли це з'являється в цьому документі, числовий діапазон, такий як "арил від Є до 14" стосується кожного цілого числа в цьому діапазоні; наприклад, " від 6 до 14 кільцевих атомів" означає, що арильна група може складатися з 6 кільцевих атомів, 7 кільцевих атомів, і т. д, до і включаючи 14 кільцевих атомів.
Термін включає моноциклічні або конденсовані поліциклічні групи ( тобто кільця, у яких є спільною пара кільцевих атомів). Поліциклічні арильні групи включають біцикли, трицикли, тетрацикли, і т. п. У поліциклічній групі, необхідно, щоб тільки одне кільце було ароматичним, так групи, такі як інданіл охоплюються визначенням арилу. Необмежуючі приклади арильних груп включають феніл, феналеніл, нафталеніл, тетрагідронафтил, фенантреніл, антраценіл, флуореніл, індоліл, інданіл, і т. п. Якщо в описі не вказано інше, будь-який арильний фрагмент необов'язково може бути заміщений одним або більше замісниками, які незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азид, карбонат, карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси, ціано, галоген, галогеналкокси, галогеналкіл, естер, етер, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, сульфоніл, сульфонамідил, сульфоксил, сульфонат, сечовину, - зі(Не)з, -ОНе, -58е, -0ОС(0)-Не, -М(Нг)», -С(0)На, -С(0)0Нг, -ОС(О)М(Нг)», -С(О)М(Н2)», - м(нусС()овег, -м(Нг)С(О)Нг, -М(Аг)С(О)М(Нг)», -М(НгС(МАг)М(Нг)», -М(НУ)Б(ОНМ(Нг)» (де ї дорівнює 1 або 2), -РІ-О0О)(Н2)(Не) або -0О-Р(-О)(ОН2)», де кожний Не незалежно являє собою, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожний з вказаних фрагментів може необов'язково бути заміщений відповідно до визначень у цьому документі. гі "Арилокси" стосується групи -О-арил, що включає від б до 14 атомів вуглецю ароматичної конфігурації і їх комбінаціям, прикріплених до вихідної молекулярної структури за допомогою кисню. Арил відповідати визначеннями в цьому документі. Приклади включають фенокси, феналенілокси, нафталенілокси, тетрагідронафтилокси, фенантренілокси, антраценілокси, флуоренілокси, індолілокси, інданілокси і т. п. "Нижчий арилокси" стосується
Зо арилоксильних груп, що містять від б до 10 атомів вуглецю. Якщо в описі не вказано інше, алкоксильна група необов'язково може бути заміщена одним або більше замісниками, які незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азид, карбонат, карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси, ціано, галоген, галогеналкокси, галогеналкіл, естер, етер, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, сульфоніл, сульфонамідил, сульфоксил, сульфонат, сечовину, -51(Н2г)з, -ОНа, -552, -«0ОС(О0)-На, -М(Нг)», -С(О)Ва, -«Ф(О)0ОНа, -ОС(О)М(Н2г)», -С(О)М(АЗ) », - м(нусС()овег, -м(Нг)С(О)Нг, -М(Аг)С(О)М(Нг)», -М(НгС(МАг)М(Нг)», -М(НУ)Б(ОНМ(Нг)» (де ї дорівнює 1 або 2), -РІ-0)(82)(Нг), або -О-Р(-О)ХОН2)2, где кожний Не незалежно являє собою, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожний із вказаних фрагментів може необов'язково бути заміщений відповідно до визначень у цьому документі. Терміни "алкенокси" і "алкінокси" відповідають вказаному вище опису "алкокси", у яких префікс "алк" замінений на "алкен" або "алкін" відповідно, і батьківські терміни "алкеніл" або "алкініл" відповідати визначеннями в цьому документі. пг24 "Аралкіл" або "арилалкіл" стосується радикала -(алкіл)ларил, де арил і алкіл відповідають опису у цьому документі і які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, описаними як підходящі замісники для о арилу і алкілу відповідно. "Аралкіл/арилалкіл" зв'язаний з первинною молекулярною структурою через алкільну групу.
Терміни "аралкеніл/арилалкеніл" і "аралкініл/арилалкініл" відповідають вказаному вище опису "аралкілу/ариалкілу", у яких "алкіл" замінений на "алкеніл" або "алкініл" відповідно, і терміни "алкеніл" або "алкініл" відповідати визначеннями в цьому документі. 25) "Карбамат" стосується наступних радикалів: -0О-(С-0)-М(А»)-, -0-(С-0)-М(ВУ)», -
М(Ае)-(С-0)-0- ї -М(А2)-(С-0)-ОВР, у яких кожний БЕ? незалежно вибраний з алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, гетероалкілу (зв'язаного через атом вуглецю ланцюгу), циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероциклоалкілу (зв'язаного через кільцевий атом вуглецю), гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу (зв'язаного через кільцевий атом вуглецю) або гетероарилалкілу, якщо в описі не вказано інше, кожний із фрагментів яких сам по собі може бути необов'язково заміщений відповідно до визначень у цьому документі. (510) пг6) "Карбонат" стосується радикала -0-(С-0)-О-.
пг "Карбоніл" стосується радикала -(С-0)-. 28) "Карбоксальдегід" стосується радикала -(С-О)Н. 29 "Карбоксил" стосується радикала --С-О)ОН.
ЗОЇ "Ціано" стосується радикала -СМ. (11 "Циклоалкіл" і "карбоцикліл" кожний стосується моноциклічного або поліциклічного радикала, який складається тільки з вуглецю і водню і може бути насиченим або частково ненасиченим. Частково ненасиченими циклоалкільними групами можуть називати "циклоалкеніл", якщо карбоцикл містить принаймні один подвійний зв'язок або "циклоалкініл", якщо карбоцикл містить принаймні один потрійний зв'язок. Циклоалкільні групи включають групи, що мають від З до 13 кільцевих атомів ( тобто, Сз-із циклоалкіл). У всіх випадках, коли це з'являється в цьому документі, числовий діапазон, такий як "від З до 10", стосується кожного цілого числа в цьому діапазоні; наприклад, "від З до 13 атомів вуглецю" означає, що циклоалкільна група може складатися з З атомів вуглецю, 4 атомів вуглецю, 5 атомів вуглецю, і т. д., до і включаючи 13 атомів вуглецю. Термін "циклоалкіл" також включає місточкові і конденсовані спіроциклічні структури, що не містять гетероатомів. Термін також включає моноциклічні або конденсовані поліциклічні групи ( тобто кільця, які спільно використовують прилеглу пару кільцевих атомів). Поліциклічні арильні групи включають біцикли, трицикли, тетрацикли, і т. п. У деяких варіантах реалізації винаходу, "циклоалкіл" може являти собою Сз-в8 циклоалкільний радикал. У деяких варіантах реалізації винаходу, "циклоалкіл" може являти собою Сз-5 циклоалкільний радикал. Ілюстративні приклади циклоалкільних груп включають, але не обмежуються наступними фрагментами: Сзє карбоциклільні групи, що включають без обмеження циклопропіл (Сз), циклобутил (Са), циклопентил (Св), циклопентил (Св), циклогексил (Св), циклогексеніл (Св), циклогексадієніл (Св) і т. п. Приклади Сз-7 карбоциклільних груп включають норборніл (С7). Приклади карбоциклільних груп Сзв включають вищезгадані карбоциклільні групи Сз-7, також як циклогептил (С7), циклогептадієніл (С7), циклогептатриєніл (С7), циклооктил (Св), біцикло(/2,2,1|гептаніл, біцикло|2,2,2|октаніл і т. п. Приклади Сзіз карбоциклільних груп включають вищезгадані карбоциклільні групи Сз-в, також як октагідро-1 Н- інденіл, декагідронафталеніл, спіро(4,5|деканіл і т. п. Якщо в описі не вказано інше, циклоалкільна група необов'язково може бути заміщена одним або більше замісниками, які незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азид, карбонат, карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси, ціано, галоген, галогеналкокси, галогеналкіл, естер, етер, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, сульфоніл, сульфонамідил, сульфоксил, сульфонат, сечовину, -51(Н2г)з, -ОНа, -552, -«0ОС(О0)-На, -М(Нг)», -С(О)Ва, -«Ф(О)0ОНа, -ОС(О)М(Н2г)», -С(О)М(АЗ) », -
Мм(нС(о)ве, -М(Не)С(О)На, -М(Не)С(О)М(Нг)», -М(Нг)С(МАг)М(Нг)», -М(НУ)Б(ОНМ(Нг)» (де ї дорівнює 1 або 2), -РІ-О0О)(Н2)(Не) або -0О-Р(-О)(ОН2)», де кожний Не незалежно являє собою, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожний із вказаних фрагментів може необов'язково бути заміщений відповідно до визначень у цьому документі. Терміни "циклоалкеніл" і "циклоалкініл" відповідають вказаному вище опису "циклоалкілу", причому префікс "алк" замінений на "алкен" або "алкін" відповідно, і батьківські терміни "алкеніл" або "алкініл" відповідають опису у цьому документі. Наприклад, циклоалкенільна група може мати від З до 13 кільцевих атомів, також як від 5 до 8 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації винаходу циклоалкінільна група може мати від 5 до 13 кільцевих атомів. за "Циклоалкіл-алкіл" стосується -(циклоалкіллуалкільного радикала, у якому циклоалкіл і алкіл відповідають опису у цьому документі й, які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, описаними як підходящі замісники для циклоалкілу і алкілу відповідно. "Циклоалкіл-алкіл" зв'язаний з первинною молекулярною структурою через циклоалкільну групу.
Терміни "циклоалкіл-алкеніл" і "циклоалкіл-алкініл" відповідають вказаному вище опису "циклоалкіл-алкілу", причому термін "алкіл" замінений на "алкеніл" або "алкініл" відповідно, і "алкеніл" або "алкініл" відповідати визначеннями в цьому документі. 13 "Циклоалкіл-гетероциклоалкіл" стосується -(циклоалкіл)/гетероциклілалкільного радикала, у якому циклоалкіл і гетероциклоалкіл відповідають опису у цьому документі й, які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, описаними як підходящі замісники для гетероциклоалкілу і циклоалкілу відповідно. "Циклоалкіл-гетероциклоалкіл" зв'язаний з первинною молекулярною структурою через циклоалкільну групу. за "Циклоалкіл-гетероарил" стосується -(циклоалкіл) гетероарильного радикала, у якому циклоалкіл і гетероарил відповідають опису у цьому документі й, які необов'язково 60 заміщені одним або більше замісниками, описаними як підходящі замісники для гетероарилу і циклоалкілу відповідно. "Циклоалкілгетероарил" зв'язаний з первинною молекулярною структурою через циклоалкільну групу. (1З5І У контексті даного документі "ковалентний зв'язок" або "безпосередній зв'язок" стосується одинарного зв'язку, що з'єднує дві.
І1З6) "Естер" стосується радикала формули -С(О)ОН? або -ВЬОС(О)-, де ЕР вибраний з алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, гетероалкілу (зв'язаного через атом вуглецю ланцюгу), циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероциклоалкілу (зв'язаного через кільцевий атом вуглецю), гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу (зв'язаного через кільцевий атом вуглецю) або гетероарилалкілу. Будь-який амін, гідрокси або карбоксил у бічному ланцюзі сполук, описаних у цьому документі, може бути естерифікований. Способи і конкретні групи для одержання таких естерів відомі фахівцям у цій галузі техніки і можуть легко бути знайдені в джерелах, таких як сгеепе апа Муці5, Ргоїесіїме СтоиМмрз іп Огдапіс З5упіпезів, Зга Еа., донп У/йеу в
Боп5, Мем/ МогК, М.У., 1999, який включений у цей опис у повному обсязі за допомогою посилання. Якщо в описі не вказано інше, естерна група необов'язково може бути заміщена одним або більше замісниками, які незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азид, карбонат, карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси, ціано, галоген, галогеналкокси, галогеналкіл, естер, етер, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, сульфоніл, сульфонамідил, сульфоксил, сульфонат, сечовину, -51(Не)з, -О8а, -552, -0С(0)-Н2, -М(В2)», -
С(О)Ва, -ФС(О)0На, -ОС(ОМ(ВУ)», -Ф(О)М(Ваг)», -Щ(НУС(О)ювВа, -М(ВНУ)ІС(О)На, -М(Н)С(ОМ (В) 2, -
М(ва)С(МАг) Маг)», -М(Нг)Б(ОНМ(НІ)» (де ї дорівнює 1 або 2), -Р(-О0)(Ваг»)(Ве), або -0-
РІ-ОХОН:а)», де кожен Ва незалежно являє собою, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожний із вказаних фрагментів може необов'язково бути заміщений відповідно до визначень у цьому документі. 1371 "Етер" стосується радикала -0О-НР-О-, у якому кожний В? незалежно вибраний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, гетероалкілу (зв'язаного через атом вуглецю ланцюгу), циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероциклоалкілу (зв'язаного через
Зо кільцевий атом вуглецю), гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу (зв'язаного через кільцевий атом вуглецю) або гетероарилалкіл, якщо в описі не вказано інше, кожний із фрагментів яких сам по собі може бути необов'язково заміщений відповідно до визначень у цьому документі.
Г1з81 "Галогено", "галогеніл" або інакше, "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод.
Терміни "галогеналкіл," "галогеналкеніл," "галогеналкініл" і "галогеналкокси" включають алкільні, алкенільні, алкінільні і алкоксильні структури, заміщені однієї або більше груп галогенів або їх комбінаціями. Наприклад, терміни "фторалкіл" і "фторалкокси" включають галогеналкільні і галогеналкоксильні групи, відповідно, у яких галоген являє собою фтор, такі як, але не обмежувані ними, трифторметил, дифторметил, 2,2,2-трифторетил, 1-фторметил-2-фторетил і т. п. Кожна з алкільних, алкенільних, алкінільних і алкоксильних груп знаходяться відповідно до визначень у цьому документі і можуть бути додатково заміщені відповідно до визначень в цьому документі. 191 "Гетероалкіл", "Гетероалкеніл" і "гетероалкініл" включають алкільні, алкенільні і алкінільні радикали, відповідно, які мають одну або більше скелетних ланцюжків атомів, вибраних з відмінних від вуглецю, наприклад, кисню, азоту, сірки, фосфору або їх комбінацій.
Числовий діапазон може бути заданий, наприклад, С.ч-4 гетероалкілом, який стосується сумарної довжини ланцюга, який у цьому прикладі становить 4 атоми. Наприклад, радикал -«СНгОСН»СНз стосується "С" гетероалкілу, який включає гетероатомний центр в описі довжини ланцюгу атомів. Зв'язок з первинною молекулярною структурою може бути здійснений як через гетероатом, так і або вуглець у гетероалкільному ланцюгу. Наприклад, М-вмісний гетероалкільний фрагмент стосується групи, у якій принаймні один з скелетних атомів являє собою атом азоту. Один або більше гетероатомів у гетероалкільному радикалі необов'язково можуть бути окиснені. Один або більше атомів азоту, якщо присутні, також необов'язково можуть бути кватернізовані. Наприклад, гетероалкіл також включає скелетні ланцюги, заміщені одним або більше М-оксидних замісників (-0-). Ілюстративні приклади гетероалкільних груп включають без обмеження, етери, такі як метоксіетаніл (-СНаСН2ОСнН»з), етоксиметаніл (-
СНгОСНСН»), (метоксиметокси)етаніл. (-СНаСНгОСНгОСсСН»), (метоксиметокси) метаніл (-
СНгОСН»ОСНн») і (метоксіетокси)уметаніл. (-СНгОСН».СН».ОСН») і т. по аміни, такі як (-
СнН.НнаМНнеН», -СНаСнНаМ(СНз)г, -СНаМНОН»СН», -СНаМ(СНаСНз)уСНз)) і т. п. Гетероалкіл, гетероалкеніл, і гетероалкінільні групи кожна необов'язково може бути заміщено одним або 60 більше замісників, які незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил,
циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азид, карбонат, карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси, ціано, галоген, галогеналкокси, галогеналкіл, естер, етер, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, сульфоніл, сульфонамідил, сульфоксил, сульфонат, сечовину, -5і(В2)з, -ОНе, -582, -0С(0)-Не -М(В2)», -С(О)Не, -С(0)0На, -ОС(О)М(ВУ) 2, -
С(ОМ(ВУг)», -жнаусС(Фова, -ЩАУС(О)На, -АУЗС(О)М(В2)», -ЩвУС(МАУМ(Вг)», -
М(Нг)Б(ОЗМ(Нг)» (де Її дорівнює 1 або 2), -Р(-0)(82)(Не), або -О-Р(-0ОХОН2)», де кожний Ка незалежно являє собою, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожний із вказаних фрагментів може необов'язково бути заміщений відповідно до визначень у цьому документі. 11401 "Гетероалкіл-арил" стосується -(гетероалкілларильного радикала, у якому гетероалкіл і арил у знаходяться відповідно до опису у цьому документі й, які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, описаними як підходящі замісники для гетероалкілу і арилу відповідно. "Гетероалкіл-арил" зв'язаний з первинною молекулярною структурою через атом гетероалкільної групи. па "Гетероалкіл-гетероарил" стосується -(гетероалкіл)/гетероарильного радикала, у якому гетероалкіл і гетероарил знаходяться відповідно до опису у цьому документі і які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, описаними як підходящі замісники для гетероалкілу і гетероарилу відповідно. "Гетероалкілтетероарил" зв'язаний з первинною молекулярною структурою через атом гетероалкільної групи. 11421 "Гетероалкіл-гетероциклоалкіл" стосується -(гетероалкіл/угетероциклоалкільного радикала, у якому гетероалкіл і гетероциклоалкіл знаходяться відповідно до опису у цьому документі і які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, описаними як підходящі замісники для гетероалкілу і гетероциклоалкілу відповідно. "Гетероалкіл-гетероциклоалкіл" зв'язаний з первинною молекулярною структурою через атом гетероалкільної групи. 11431 "Гетероалкіл-циклоалкіл" стосується -(гетероалкіл) циклоалкільного радикала, в якому гетероалкіл і циклоалкіл знаходяться відповідно до опису у цьому документі і які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, описаними як підходящі замісники для гетероалкілу і циклоалкілу відповідно. "Гетероалкілциклоалкіл" зв'язаний з первинною
Зо молекулярною структурою через атом гетероалкільної групи. 11441 "Гетероарил " або інакше "гетероароматичний" стосується радикала 5-18- членної моноциклічної або поліциклічної (наприклад, біциклічної, трициклічної, тетрациклічної і т. п.) ароматичної кільцевої системи (наприклад, що має 6, 10 або 14 пп електронів, які спільно використовуються у кільці), що має кільцеві атоми вуглецю і 1-6 кільцевих гетероатомів, в ароматичній кільцевій системі, у якій кожний гетероатом незалежно вибраний з азоту, кисню, фосфору і сірки ("5-18-членний гетероарил"). Гетероарильні поліциклічні кільцеві системи можуть включати один або більше гетероатомів в одному або більше кілець. У всіх випадках, коли це з'являється в цьому документі, числовий діапазон, такий як " від 5 до 18" стосується кожного цілого числа в цьому діапазоні; наприклад, " від 5 до 18 кільцевих атомів" означає, що гетероарильна група може складатися з 5 кільцевих атомів, б кільцевих атомів, і т.д, до і включаючи 18 кільцевих атомів. У деяких випадках гетероарил може мати від 5 до 14 кільцевих атомів. У деяких варіантах реалізації винаходу, гетероарил має, наприклад, бівалентні радикали, отримані з одновалентних радикалів, назви яких закінчуються на "-іл" шляхом видалення одного з атомів водню від атома з вільною валентністю називаються, додаючи "-ен" до назви відповідного одновалентного радикала, наприклад, піридильна група з замісниками, прикріпленими у двох точках являє собою піридилен. 11451 Наприклад, М-вмісний "гетероароматичний" або "гетероарильний" фрагмент стосується радикала ароматичної групи, у якій принаймні один з скелетних атомів кільця являє собою азот. Один або більше гетероатомів у гетероарильному радикалі необов'язково можуть бути окиснені. Один або більше атомів азоту, якщо присутні, також необов'язково можуть бути кватернізовані. Гетероарил також включає кільцеві системи з одним або більше М-оксидних замісників (-0О-), таких як піридинільні М-оксиди. Гетероарил прикріплений до вихідної молекулярної структури за допомогою через будь-який кільцевий атом. (1461 "Гетероарил" також включає кільцеві системи, у яких гетероарильне кільце, відповідно до визначень вище, конденсоване з однією або більше арильних груп, причому точка прикріплення до вихідної молекулярної структури знаходиться як в арильному так і гетероарильному кільці, або в якому гетероарильне кільце, відповідно до визначень вище, конденсоване з однією або більше циклоалкільних або гетероциклільних груп, у яких причому точка прикріплення до вихідної молекулярної структури знаходиться в гетероарильному кільці. бо Для поліциклічних гетероарильних груп, у яких одне кільце не містить гетероатома (наприклад,
індоліл, хінолініл, карбазоліл і т. п.), точка прикріплення до вихідної молекулярної структури може знаходитися в кожному кільці тобто, як у кільці, що містить гетероатом (наприклад, 2- індоліл), так і кільце не містить гетероатома (наприклад, 5-індоліл)у. У деяких варіантах реалізації винаходу, гетероарильна група являє собою 5-10 членну ароматичну кільцеву систему, що має кільцеві атоми вуглецю і 1-4 кільцевих гетероатомів в ароматичній циклічній системі, у якій кожний гетероатом незалежно вибраний з азоту, кисню, фосфору і сірки ("5-10 членний гетероарил "). У деяких варіантах реалізації винаходу, гетероарильна група являє собою 5-8 членну ароматичну кільцеву систему, що має кільцеві атоми вуглецю і 1-4 кільцевих гетероатомів в ароматичній циклічній системі, у якій кожний гетероатом незалежно вибраний з азоту, кисню, фосфору і сірки (5-8 членний гетероарил "). У деяких варіантах реалізації винаходу, гетероарильна група являє собою 5-6 членну ароматичну кільцеву систему, що має кільцеві атоми вуглецю і 1-4 кільцевих гетероатоми, в ароматичній циклічній системі, у якій кожний гетероатом незалежно вибраний з азоту, кисню, фосфору і сірки ("5-6 членний гетероарил"). У деяких варіантах реалізації винаходу, 5-6 членний гетероарил має 1-3 кільцевих гетероатома вибраний з азоту, кисню, фосфору і сірки. У деяких варіантах реалізації винаходу, 5-6 членний гетероарил має 1-2 кільцевих гетероатоми, вибраних з азоту, кисню, фосфору і сірки. У деяких варіантах реалізації винаходу, 5-6 членний гетероарил має 1 кільцевий гетероатом, вибраний з азоту, кисню, фосфору і сірки.
ПАЛ Приклади гетероарилів включають, але не обмежуються ними, азепініл, акридиніл, бензимідазоліл, бензіндоліл, 1,3-бензодіоксоліл, бензофураніл, бензооксазоліл, бензо (|дФтгіазоліл, бензотіадіазоліл, бензо (ЦБІИ1,4|діоксепініл, бензо ЦБІ(1,4оксазиніл, 1,4- бензодіоксаніл, бензонафтофураніл, бензоксазоліл, бензодіоксоліл, бензодіоксиніл, бензооксазоліл, бензопіраніл, бензопіраноніл, бензофураніл, бензопіраноніл, бензофуразаніл, бензотіазоліл, бензотієніл(бензотіофеніл), бензотієної3,2-4| піримідиніл, бензотриазоліл, бензо
І4,біімідазої 1,2-а|Іпіридиніл, карбазоліл, цинолініл, циклопента|Ца| піримідиніл, 6,7-дигідро-5Н- циклопентаї!|4,5Ігієно|2,3-аІ| піримідиніл, 5,6-дигідробензої|й|хіназолініл, 5,6- дигідробензо|й|цинолініл, 6,7-дигідро-5Нбензоїб,7|циклогепта(1,2-с|Іпіридазиніл, дибензофураніл, дибензотіофеніл, фураніл, фуразаніл, фураноніл, фурої|3,2 -с|Іпіридиніл, 5,6,7,8,9,10-гексагідроциклоокта|Ц|Ч|піримідиніл, 5,6,7,8,9,10-гексагідроциклоокта (Ч|піридазиніл, 5,6,7,8,9,10- гексагідроциклоокта (|піридиніл, ізотіазоліл, імідазоліл, індазоліл, індоліл, індазоліл, ізоіндоліл, індолініл, ізоіндолініл, ізохінолініл, індолізиніл, ізоксазоліл, 5,8-метано- 5,6,7,8-тетрагідрохіназолініл, нафтаридиніл 1,6-нафтаридиноніл, оксадіазоліл, 2-оксоазепініл, оксазоліл, оксираніл, 5,6,ба,7,8,9,10,10а-окстагідробензої|й|хіназолініл, 1-феніл-ІН-піроліл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, фталазиніл, птеридиніл, пуриніл, піраніл, піроліл, піразоліл, піразоло|3,4-4| піримідиніл, піридиніл, піридоїЇЗ,2-4|піримідиніл, піридої|3,4-а піримідиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, піроліл, хіназолініл, хіноксалініл, хінолініл, ізохінолініл, тетрагідрохінолініл, 5,6,7,8-тетрагідрохіназолініл, 5,6,7,8- тетрагідробензоїЇ4,5|гієно|2,3-4|Іпіримідиніл, 6,7,8,9-тетрагідро-5Н-циклогепта!|4,5|гієно|2,3-а піримідиніл, 5,6,7,8-тетрагідропіридо/4,5-с|Іпіридазиніл, тіазоліл, тіадіазоліл, тіапіраніл, триазоліл, тетразоліл, триазиніл, тієно(2,3-4| піримідиніл, тієно|3,2-4|Іпіримідиніл, тієної(2,3- с|Іпіридиніл, їі тіофеніл ( тобто тієніл). Якщо в описі не вказано інше гетероарильний фрагмент необов'язково може бути заміщений одним або більше замісниками, які незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азид, карбонат, карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси, ціано, галоген, галогеналкокси, галогеналкіл, естер, етер, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, сульфоніл, сульфонамідил, сульфоксил, сульфонат, сечовину, -
Зі(Нег)з, -ОНа, -55Н2, -0О0(0)-На -М(Не)», -С(0)На, -С(0)0На, -ОС(О)М(На)», -С(О)М(В2)2, - м(нусС()ювег, -м(Не)С(О)8ег, -М(Аг)С(О)М(Аг)», -М(НгС(МАг)М(Нг)», -М(НУ)Б(ОНМ(Нг)» (де ї дорівнює 1 або 2), -РІ--0)(82)(В2), або -О-Р(-ОХОН2)», де кожний Ка незалежно являє собою, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожний із вказаних фрагментів може необов'язково бути заміщений відповідно до визначень у цьому документі. 11481 "Гетероарил-алкіл" стосується -(гетероарил)алкільного радикала, у якому гетероарил і алкіл відповідають опису у цьому документі і які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, описаними як підходящі замісники для гетероарилу і алкілу відповідно. "Гетероарилалкіл" зв'язаний з первинною молекулярною структурою через будь-який атом гетероарильної групи. 11491 "Гетероарил-гетероциклоалкіл" стосується радикала - бо (гетероарил)гетероциклоалкільного радикала, у якому гетероарил і гетероциклоалкіл відповідають опису у цьому документі і які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, описаними як підходящі замісники для гетероарилу і гетероциклоалкілу відповідно. "Гетероарил-гетероциклоалкіл" зв'язаний з первинною молекулярною структурою через будь-який атом гетероарильної групи.
П5ОЇ "Гетероарил-циклоалкіл" стосується -(гетероарил)циклоалкільного радикала, у якому гетероарил і циклоалкіл відповідають опису у цьому документі і які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, описаними як підходящі замісники для гетероарилу і циклоалкіл відповідно. "гетероарилциклоалкіл" зв'язаний з первинною молекулярною структурою через будь-який атом гетероарильної групи.
ПІ "Гетероцикліл", "гетероциклоалкіл" або "гетерокарбоцикліл" кожний стосується кожного від З до 18-членного неароматичного моноциклічного або поліциклічного фрагмента, що містить принаймні один гетероатом, вибраний з азоту, кисню, фосфору і сірки.
Гетероциклільна група може являти собою моноциклічну, біциклічну, трициклічну або тетрациклічну кільцеву систему, у якій поліциклічне кільце може бути конденсованою, місточковою або спіро-циклічною системою. Гетероциклільні поліциклічні кільцеві системи включають один або більше гетероатомів в одному або обох кільцях. Гетероциклільна група може бути насиченою або частково ненасиченою. Частково ненасичені гетероциклоалкільні групи можуть називатися "гетероциклоалкеніалкенільними", якщо гетероцикліл містить один подвійний зв'язок або "гетероциклоалкінільними", якщо гетероцикліл містить принаймні один потрійний зв'язок. У всіх випадках, коли це з'являється в цьому документі, числовий діапазон, такий як "від 5 до 18", стосується кожного цілого числа в цьому діапазоні; наприклад, "від 5 до 18 кільцевих атомів" означає, що гетероциклільна група може складатися з 5 кільцевих атомів, 6 кільцевих атомів, і т. д., до і включаючи 18 кільцевих атомів. Наприклад, бівалентні радикали, отримані з одновалентних гетероциклільних радикалів, назви яких закінчуються на "-іл" шляхом видалення одного атома водню від атома з вільною валентністю, називають, додаючи "-ен" до назви відповідного моновалентного радикала, наприклад, піперидинова група із замісниками, прикріпленими у двох місцях називається піперідиленовою. 1521 М-вмісний гетероциклільний фрагмент стосується радикала неароматичної групи, у якій принаймні один з кільцевих атомів являє собою атом азоту гетероатомай(ів). у
Зо гетероциклільному радикалі необов'язково можуть бути окиснені. Один або більше атомів азоту, якщо присутні, необов'язково можуть бути кватернізовані. Гетероцикліл також включає кільцеві системи, заміщені одним або більше М-оксидних (-0-) замісників, таких як М-оксиди піперидинілу. Гетероцикліл прикріплений до вихідної молекулярної структури за допомогою будь-якого з кільцевих атомів. 1531 "Гетероцикліл" також включає кільцеві системи, у яких гетероциклільне кільце, що знаходиться відповідно до визначень вище, конденсоване з однією або більше карбоциклільних груп, при тому що точка прикріплення знаходиться як у карбоциклільному, так і гетероциклільному кільці або кільцевих системах при тому що гетероциклільне кільце, що знаходиться відповідно до визначень вище, конденсоване з однією або більше арильних або гетероарильних груп, при тому, що точка прикріплення до вихідної молекулярної структури знаходиться в гетероциклільному кільці . У деяких варіантах реалізації винаходу, гетероциклільна група являє собою 5-14 членну неароматичну кільцеву систему, що має кільцеві атоми вуглецю і 1-4 кільцевих гетероатомів, при тому, що кожний гетероатом незалежно вибраний з азоту, кисню, фосфору і сірки ("5-14 членний гетероцикліл"). У деяких варіантах реалізації винаходу гетероциклільна група являє собою 3-10--ленну неароматичну кільцеву систему, що має кільцеві атоми вуглецю і 1-4 кільцевих гетероатомів, при тому, що кожний гетероатом незалежно вибраний з азоту, кисню, фосфору і сірки ("3-10-ч-ленний гетероцикліл"). У деяких варіантах реалізації винаходу гетероциклільна група являє собою 5-8- членну неароматичну кільцеву систему, що має кільцеві атоми вуглецю і 1-4 кільцевих гетероатомів, причому кожний гетероатом незалежно вибраний з азоту, кисню, фосфору і сірки ("5-8--ленний гетероцикліл"). У деяких варіантах реалізації винаходу гетероциклільна група являє собою 5-6--ленну неароматичну кільцеву систему, що має кільцеві атоми вуглецю і 1-4 кільцевих гетероатомів, причому кожний гетероатом незалежно вибраний з азоту, кисню, фосфору і сірки ("5-6--ленний гетероцикліл"). У деяких варіантах реалізації винаходу, 5-6- членний гетероцикліл має 1-3 кільцевих гетероатомів, вибраних з азоту, кисню, фосфору і сірки. У деяких варіантах реалізації винаходу 5-6 членний гетероцикліл має 1-2 кільцевих гетероатомів, вибраних з азоту, кисню, фосфору і сірки . У деяких варіантах реалізації винаходу 5-6-членний гетероцикліл має 1 кільцевий гетероатом вибраний з азоту, кисню, фосфору і сірки. 54 Ілюстративні приклади З-членних гетероциклілів, що містять 1 гетероатом, бо включають без обмеження, азиридиніл, оксираніл і тіофеніл. Ілюстративні приклади 4-членних гетероциклілів, що містять 1 гетероатом включають без обмеження, азетидиніл, оксетаніл і тієтаніл. Ілюстративні приклади 5-ч-ленних гетероциклілів, що містять 1 гетероатом включають без обмеження, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротіофеніл, дигідротіофеніл, піролідиніл, дигідропіроліл і піроліл-2,5-діон. Ілюстративні приклади 5-членних гетероциклілів, що містять 2 гетероатоми включають без обмеження, діоксоланіл, оксатіоланіл, тіазолідиніл і дитіоланіл. Ілюстративні приклади 5-членних гетероциклілів, що містять З гетероатоми включають без обмеження, триазолініл, діазолоніл, оксадіазолініл, і тіадіазолініл. Ілюстративні приклади 6б- членних гетероциклільних груп, що містять 1 гетероатом включають без обмеження, піперидиніл, тетрагідропіраніл, дигідропіридиніл, і тіаніл. Ілюстративні приклади 6- членних гетероциклільних груп, що містять 2 гетероатома включають без обмеження піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, дитіаніл, діоксаніл, і триазинаніл. Ілюстративні приклади 7-членних гетероциклільних груп, що містять 1 гетероатом включають без обмеження, азепаніл, оксепаніл і тиепаніл. Ілюстративні приклади 8-членних гетероциклільних груп, що містять 1 гетероатом включають без обмеження, азоканіл, аксеканіл і тіоканіл. Ілюстративні приклади біциклічних гетероциклільних груп включають без обмеження, індолініл, ізоіндолініл, дигідробензофураніл, дигідробензотієніл, тетрагідробензотієніл, тетрагідробензофураніл, бензоксаніл, бензопіролідиніл, бензопіперидиніл, бензоксаланіл, бензотіоланіл, бензотіаніл, тетрагідроіндолілтетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, декагідрохінолініл, декагідроізохінолініл, 3-1Н-бензимідазол-2-он, (1-заміщений)-2-оксо-бензимідазол-З-іл, октагідрохроменіл, октагідроізохроменіл, декагідронафтиридиніл, декагідро-1,8-нафтиридиніл, октагідропіролоЇ3,2-б|Іпірол, фенантридиніл, індолініл, фталімідил, нафталімідил, хроманіл, хроменіл, 1Н-бензої|е| (1,4)діазепініл, 1,4,5,7-тетрагідропіраноїЇ3,4-б|Іпіроліл, 5,6-дигідро-4Н- фурої3,2-Бб|піроліл, 6,7-дигідро-5Н-фурої|З3,2-Б|піраніл, 5,7-дигідро-4Н-тієно(|(2,3-с|піраніл, 2,3- дигідро-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридиніл, гідрофурої|2,3-Б| піридиніл, 4,5,6,7 тетрагідро-1 Н-піроло|2,3-
Б|Іпіридиніл, 4,5,6,7-тетрагідрофуроїЇЗ3,2-с| піридиніл, 4,5,6,7-тетрагідротієноЇ3,2-6| піридиніл, 1,2,3,4-тетрагідро-1,6-нафтиридиніл, і т. п. 1551 Якщо в описі не вказано інше, гетероциклільний фрагмент необов'язково може бути заміщений одним або більше замісниками, які незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно,
Ко) азид, карбонат, карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси, ціано, галоген, галогеналкокси, галогеналкіл, естер, етер, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, сульфоніл, сульфонамідил, сульфоксил, сульфонат, сечовину, -51(Н2г)з, -ОНа, -582, -0ОС(О0)-82 -
М(Нг)», -Фб(0)Не, -Б(0)0На, -ОС(О)М(Нг)», -С(О)М(Нг)», -М(НУС(О)ОНа, -М(Не)С(О)Не, 0 -
М(Нг)С(О)М(ваг)2, -М(Нг)С(МАг)ІМ(Нег)», -М(Н) (ОМА) (де ї дорівнює 1 або 2), -РІ-О)(Н2)(НУ), або -0О-Р(-О)(ОН2)», де кожний Ка незалежно являє собою, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожний із вказаних фрагментів може необов'язково бути заміщений відповідно до визначень у цьому документі. 1561 "Гетероцикліл-алкіл" стосується -(гетероцикліл)алкільного радикала, у якому гетероцикліл і алкіл відповідають опису у цьому документі і які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, описаними як підходящі замісники для гетероциклілу і алкілу відповідно. "Гетероцикліл-алкіл" зв'язаний з первинною молекулярною структурою через будь- який атом гетероциклільної групи. Терміни "гетероцикліл-алкеніл" і "гетероцикліл-алкініл" відповідають вказаному вище опису "гетероцикліл-алкілу", причому термін "алкіл" замінений на "алкеніл" або "алкініл" відповідно, і "алкеніл" або "алкініл" відповідають опису у цьому документі. 57 "Іміно" стосується радикала "-(С-М)-РЕ, де К? вибраний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, гетероалкілу (зв'язаного через атом вуглецю ланцюгу), циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероциклоалкілу (зв'язаного через кільцевий атом вуглецю), гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу (зв'язаного через кільцевий атом вуглецю) або гетероарилалкілу, якщо в описі не вказано інше, кожний із фрагментів яких сам по собі може бути необов'язково заміщений відповідно до визначень у цьому документі. 1581 "Фрагмент" стосується специфічного сегмента або функціональної групи молекули. Хімічні фрагменти часто хімічні частинки вставлені в або приєднані до молекули. 1591 "Нітро" стосується радикала -МО». 160 "Окса" стосується радикала -О-.
Пе "Оксо" стосується радикала 50.
Пвг "Фосфат" стосується радикала -О-Р(-ШОХОН)», де кожний КК? незалежно вибраний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, гетероалкілу (зв'язаного через атом бо вуглецю ланцюгу), циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероциклоалкілу
Зо
(зв'язаного через кільцевий атом вуглецю), гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу (зв'язаного через кільцевий атом вуглецю) або гетероарилалкілу, якщо в описі не вказано інше, кожний з фрагментів яких сам по собі може бути необов'язково заміщений відповідно до визначень у цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу, коли РЕ? являє собою водень і залежно від рН, водень може бути замінений підходяще зарядженим протиіоном. 1631 "Фосфонат" стосується радикала -0-(Р-О)ХА2ОНВ), де кожний КВ? незалежно вибраний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, гетероалкілу (зв'язаного через атом вуглецю ланцюгу), циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероциклоалкілу (зв'язаного через кільцевий атом вуглецю), гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу (зв'язаного через кільцевий атом вуглецю) або гетероарилалкілу, якщо в описі не вказано інше, кожний із фрагментів яких сам по собі може бути необов'язково заміщений відповідно до визначень у цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу, коли Р? являє собою водень і залежно від рН, водень може бути замінений підходяще зарядженим протиіоном. 64) "Фосфінат" стосується радикала -Р(--ШОХАРМОН»), де кожний КК? незалежно вибраний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, гетероалкілу (зв'язаного через атом вуглецю ланцюгу), циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероциклоалкілу (зв'язаного через кільцевий атом вуглецю), гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу (зв'язаного через кільцевий атом вуглецю) або гетероарилалкілу, якщо в описі не вказано інше, кожний із фрагментів яких сам по собі може бути необов'язково заміщений відповідно до визначень у цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу, коли Р? являє собою водень і залежно від рН, водень може бути замінений підходяще зарядженим протиіоном. 165) "Фосфіноксид" стосується радикала -Р(-ОХАР)А), де кожний К? незалежно вибраний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, гетероалкілу (зв'язаного через атом вуглецю ланцюгу), циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероциклоалкілу (зв'язаного через кільцевий атом вуглецю), гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу (зв'язаного через кільцевий атом вуглецю) або гетероарилалкілу, якщо в описі не вказано інше, кожний із фрагментів яких сам по собі може бути необов'язково заміщений відповідно до визначень у цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу, коли РЕ? являє собою водень і залежно від рН, водень може бути замінений підходяще зарядженим протиіїоном.
Зо 1166) "Силіл" стосується радикала 5І(Е)з, де кожний ЕР? незалежно вибраний з алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, гетерроалкілу (зв'язаного через атом вуглецю ланцюгу), циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероциклоалкілу (зв'язаного через кільцевий атом вуглецю), гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу (зв'язаного через кільцевий атом вуглецю) або гетероарилалкілу, якщо в описі не вказано інше, кожний із фрагментів яких сам по собі може бути необов'язково заміщений відповідно до визначень у цьому документі. (1671 "Сульфаніл", "сульфід" і "тіо" кожний стосується радикала -5-НЄ, де РЕ? вибраний з алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, гетероалкілу (зв'язаного через атом вуглецю ланцюгу), циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероциклоалкілу (зв'язаного через кільцевий атом вуглецю), гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу (зв'язаного через кільцевий атом вуглецю) або гетероарилалкілу, якщо в описі не вказано інше, кожний із фрагментів яких сам по собі може бути необов'язково заміщений відповідно до визначень у цьому документі.
Наприклад, "алкілтіо" стосується радикала "алкіл-5-" і "арилтіо" стосується радикала "арил-5-", кожний з яких зв'язаний з первинною молекулярною групою через атом 5. Терміни "сульфід", "тіол", "меркапто" і "меркаптан" кожний може стосується групи -Ве5Н. також 11681 "Сульфініл" або "сульфоксид" стосуються радикала -5(0)-В?, у якому для "сульфініл" В» являє собою Н і для "сульфоксиду" КЕ? вибраний з алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, гетероалкілу (зв'язаного через атом вуглецю ланцюгу), циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероциклоалкілу (зв'язаного через кільцевий атом вуглецю), гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу (зв'язаного через кільцевий атом вуглецю) або гетероарилалкілу, якщо в описі не вказано інше, кожний із фрагментів яких сам по собі може бути необов'язково заміщений відповідно до визначень у цьому документі. 11691 "Сульфоніл" або "сульфон" стосуються радикала -5(02)-В", у якому Р? вибраний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, гетероалкілу ( зв'язаного з допомогою вуглецевого ланцюгу зв'язаного через атом вуглецю ланцюгу), циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероциклоалкілу (зв'язаного через кільцевий атом вуглецьзв'язаного через кільцевий атом вуглецю), гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу (зв'язаного через кільцевий атом вуглецьзв'язаного через кільцевий атом вуглецю) або гетероарилалкілу, якщо в описі не вказано інше, кожний з яких фрагментів сам по собі може бути необов'язково заміщений 60 відповідно до визначень у цьому документі.
11701 "Сульфонамідил" або "сульфонамідо" стосуються наступних радикалів: -5(-0)2- (В2)2, -М(В2)-5(-0)2-Ве2, -5(-0)2-М(В2)- або -М(В2)-5(-0)2-, де кожний КЕ? незалежно вибраний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, гетероалкілу (зв'язаного через атом вуглецю ланцюгу), циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероциклоалкілу (зв'язаного через кільцевий атом вуглецьзв'язаного через кільцевий атом вуглецю), гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу (зв'язаного через кільцевий атом вуглецьзв'язаного через кільцевий атом вуглецю) або гетероарилалкілу, якщо в описі не вказано інше, кожний із фрагментів сам по собі може бути необов'язково заміщений відповідно до визначень у цьому документі фрагментів сам по собі може бути необов'язково заміщений відповідно до визначень у цьому документі. Групи Бев -5(-0)2-(ВЕ)2 можуть бути взяті разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, з утворенням 4-, 5-, 6-, або 7-членного гетероциклічного кільця. У деяких варіантах реалізації винаходу термін позначає С1і-4 сульфонамідо, при тому, що кожний КУ у сульфонамідо містить 1 вуглець, 2 вуглецю, З вуглецю або 4 вуглецю в цілому.
ПІ "Сульфоксил" або "сульфоксид" стосується радикала -5(-0)2ОН. 11721 "Сульфонат" стосується радикала -5(-0)2-ОН?, при тому, що К? вибраний з алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, гетероалкілу (зв'язаного через атом вуглецю ланцюгу), циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, пралкілу, гетероциклоалкілу (зв'язаного через кільцевий атом вуглецьзв'язаного через кільцевий атом вуглецю), гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу (зв'язаного через кільцевий атом вуглецьзв'язаного через кільцевий атом вуглецю) або гетероарилалкілу, якщо в описі не вказано інше, кожний із фрагментів сам по собі може бути необов'язково заміщений відповідно до визначень у цьому документі. 173) "Тіокарбоніл" стосується -(С-5)- радикала. 174 "Сечовина" стосується -М(В2)-(С-0)-М(ВР)» або -М(В2)-(С-0О-М(НАЄ)- радикала, де кожний Р? незалежно вибраний з алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, гетероалкілу (зв'язаного через атом вуглецю ланцюгу), циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкіл, гетероциклоалкілу (зв'язаного через кільцевий атом вуглецю), гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу (зв'язаного через кільцевий атом вуглецьзв'язаного через кільцевий атом вуглецю) або гетероарилалкілу, якщо в описі не вказано інше, кожний із фрагментів сам по собі може бути необов'язково заміщений відповідно до визначень у цьому документі.
Зо 1751 Де групи замісників вказані в їх прийнятих хімічних Формулах, написаних зліва направо, так само охоплюють хімічно ідентичні замісники, які могли б бути написані справа наліво, наприклад., -СН2гО- є еквівалентом -ОСН»-. 1761 "Група або атом, яка вилучається" являє собою будь-яку групу або атом, який, в умовах реакції, відщеплюється від вихідного матеріалу, викликаючи в такий спосіб реакцію в вказаному місці. Підходящі необмежуючі приклади таких груп, якщо не вказане інше, включають атоми галогенів, мезилокси, п-нітробензолсульфонілокси, трифторметилокси і тозилкосигрупи. 77 "Захисна група" має традиційно прийняте значення зв'язане з ним в органічному синтезі тобто група, яка селективно блокує одне або більше реакційно-здатних місць у поліфункціональній сполуці, така, що хімічна реакція може бути проведена селективно за іншим незахищеним реакційно-здатним місцем і така, що група може бути легко вилучена після того як селективна реакція завершена. Необмежуючі варіанти реалізації функціональних груп, які можуть бути сховані за допомогою захисної групи, включають амін, гідрокси, тіол, карбонову кислоту і альдегід. Наприклад, гідрокси-захищена форма, коли принаймні одна з гідрокси-груп, присутні у сполуці, захищена гідрокси-захисною групою. Різноманітність захисних груп описано, наприклад, в Т. Н.Сгеепе апа К с. М. Умиї5, Ргоїесіїме Стоирв іп Огдапіс Зупіпевів, Тпіка Едйоп, доп Муйеу 5 Зоп5, Мем/ Могк (1999), включеної в цей опис у повному обсязі за допомогою посилання. Додаткову інформацію про методи захисних груп (матеріали, методи і стратегії протекції і депротекції) і інших перетворень в органічній хімії, придатних в одержанні сполук, описаних у цьому документі, див. в К. ГагосК, Сотргепепзіме огдапіс Тгап5іоппацйоп5, МСН
Рибріїзпег:5 (1989); Т.М. Сгеепе і Р..М. УУцї5, Ргоїесіїмедгоимирз іп Огдапіс Зупіпевів, Зга. Ед., Удопп
Уміеу і Зоп5 (1999); І. Ріезег апа М. Рієзег, Ріезег апа Ріезег5 Веадепів ог Огдапіс Зупіпезів,
Уойп У/іеуапа 5опз (1994); апа І. Радиейе, ед., Епсусіоредіа ої Неадепів ог Огдапіс Зупіпевів,
Уопп Уміеу апа Боп5 (1995). Вказані посилання включені в цей опис у повному обсязі за допомогою посилання. 11781 Терміни "заміщений" або "заміщення" означають, що принаймні один атом водню, присутній у групі атома (наприклад, вуглецю або атом азоту) замінений допустимим замісником, наприклад, замісник, який при заміщенні водню приводить до стійкої сполуки наприклад, сполука, яка не зазнає спонтанного перетворення шляхом, таким як перегрупування циклізація, відщіплення або іншої реакції. Якщо не вказане інше, "заміщена" група може мати бо замісник в одному або більше заміщуваних положеннях групи і коли більше, ніж одне положення в будь-якій узятій структурі заміщена, замісник являє собою аналогічний або відмінний від нього в кожному положенні. Підходящі замісники включають одну або більше груп(у) індивідуально і незалежно вибраних з ацилу, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, алкіларилу, циклоалкілу, аралкілу, арилу, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азиду, карбонату, карбамату, карбонілу, гетероалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклоалкілу, гідрокси, ціано, галогену, галогеналкокси, галогеналкілу, естеру, етеру, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбонілу, нітро, оксо, фосфату, фосфонату, фосфінату, силілу, сульфінілу, сульфонілу, сульфонамідилу, сульфоксилу, сульфонату, сечовини, 5І(К2)»з, -
ОвВа, -558, -0О0(0)-8» -М(На)», -С(О0)На, -«ИЙ(О)0О8а, -ОС(О)М(Вг)», -«С(ОМ(В2)2, -М(НУС(ОЮВа, - м(пС(О)На, -«ВУС(ОМ(Ваг)», -МЩ(ВНаС(МАгМ(Ваг)2, -М(На) (ОМ (В2)2 (де Ї дорівнює 1 або 2), -
РІ-0)(Н2)(НУ) або -О-Р(-О)ОН2)», де кожний Ка незалежно являє собою независимо являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл і кожний із вказаних фрагментів може бути необов'язково заміщений відповідно до визначень у цьому опибі.
Наприклад, циклоалкільний замісник може мати галоген, заміщений при або більше кільцевих атомів вуглецю, і т.п. Захисні групи, які можуть утворювати захисні похідні вищевказаних похідних, відомі фахівцям у цій галузі техніки і можуть бути знайдені в посиланнях вище, таких як сгеепе і МУців5. 11791 Підходящі замісники включають, але не обмежуються ними галогеналкіл і тригалогеналкіл, алкоксіалкіл, галогенфеніл, -М-гетероарил, -М-гетероцикл, -М-арил, -М-ОНа, -
Мм-58а, -М-М(Вг)2, -«М-ОС(ОМ(Н2г)», -«М-С(-МАУМ(Ваг)», -М-С(-МАУОвВа, -М-Р(О)(Ва2)», 5І(В2)з, -М- маска, -м-МнасС(ФОкКаг, -М-С(О)На, -М-С(-5)На, -М-С(-5)Мваваг, -М-С(О)М(Вг)», -М-С(О)МНа- т-п(Нае)г, -М-МАВаС(МАгІМ(Наг)», -М-АМАНаГсС(5)-М(Нег)», -М-5(0)282, -М С(0)На, -М-ОС(О)Не, -
МОе(0)582, -М-5(0)2М(Ваг)», -С(0)-М-С(О0)На, -МСО»Ва, -МО(-О)М(ВНг)», -М-С(-МН)М(Нг)» і -М-
ОС(-МН)М(ВЗ)» (де М являє собою Сі.є алкільну групу). 11801 Коли кільцева система (наприклад, циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил) заміщена числом замісників, що відрізняться в широко вказаних межах, зрозуміло, що сумарне число замісників не перевищує звичайно доступної валентності в існуючих умовах.
Тому, наприклад, фенільне кільце, заміщене "р" замісниками (де "р" знаходиться в межах від 0 до 5), може мати від 0 до 5 замісників, причому, зрозуміло, що кільце піридильного залишку, заміщене "р" замісниками має число замісників, що знаходиться в межах від 0 до 4.
Максимальне число замісників, яке група в описаних сполуках може мати, може бути легко визначене. Заміщена група охоплює тільки ті комбінації замісників і змінних, які приводять до утворення стійкої або хімічно можливої сполуки. Стійка або хімічно можлива речовина являє собою, серед інших факторів, речовину, що має стійкість достатню, щоб дозволити її одержання і виявлення. У деяких варіантах реалізації винаходу, описані сполуки є досить стійкими для того, щоб не суттєво змінюватися при зберіганні при температурі 40 "С або менше, за відсутності вологи (наприклад, менше, ніж близько 10 95, менше, ніж близько 5 95, менше, ніж близько 2 95, менше, ніж близько 1 95 або менше, ніж близько 0,5 95) або інших хімічно реакційних умовах, наприклад, принаймні близько З днів, принаймні близько тижня, принаймні близько 2 тижнів, принаймні близько 4 тижнів або принаймні близько 6 тижнів. 81 Терміни "змішувати, що змішує, змішати, змішування" стосуються дії додавання принаймні однієї хімічної речовини до іншої(их) хімічної(их) речовини(н) як послідовно, так і одночасно. У деяких варіантах реалізації винаходу приведення вказаних речовин у контакт може привести до перетворення вихідних хімічних речовин в одну або більше відмінних від них хімічних речовин. Дане перетворення може відбутися шляхом однієї або більше хімічних реакцій, наприклад, коли ковалентні зв'язки утворюються, розриваються, перегруповуються і т.п. Необмежуючий приклад включає гідроліз естеру в спирт і карбонову кислоту, який може бути здійснений при комбінації естеру з підходящою основою. В іншому необмежуючому прикладі арилфторид може бути змішаний з аміном з одержанням ариламіну способом заміщення. Вказані терміни також включають зміни в асоціації хімічних речовин, що містять заряджені фрагменти і створення хімічних речовин, що містять заряджені фрагменти, таких як, але не обмежуючись ними, утворення М-оксиду, утворення солі приєднання кислоти, утворення солі приєднання основи, і т.п. Вказані терміни включають створення та/або перетворення речовин радикальної природи і ізотопно-мічених хімічних речовин. 11821 Терміни "перетворювати, що перетворюється, перетворити, перетворення" стосуються різновиду "комбінації" і її граматичних еквівалентів, у яких дія одного або більше реагентів перетворює одну або більше функціональних груп у хімічній речовині в іншу) функціональну(ї) групу(и). Наприклад, перетворення включає, але не обмежується ними, бо перетворення функціональної нітро-групи в хімічній речовині в амін під дією відновлювального агента. Перетворення також включають зміни в хімічних речовинах, що містять заряджені фрагменти, хімічних речовинах радикальної природи і ізотопно-мічених хімічних речовинах.
Проте, термін, "перетворити." не включає заміну стабільних зв'язків в описаних класах і сполуках.
Сполуки 11831 В одному аспекті винаходу в цьому документі пропонуються сполуки Формули І: ж
МОХУ а
Ма --а о я
Ка Її ря ь і ше й Ке
Формула де:
А вибраний З
Е л ша Й Е А се й ха пд , Е Х а М Е Ха ям. и
Конт ще т сі Ка щу бе М, зба й зву, па ге т, п веж жк ан НИНІ Аню
Же ду | Ха сх в , Ха "Хе , а УК | Ка "м
Ії | І Ма
Хі вибраний з М і СК:;
Хг2 вибраний з М і СК»;
Хз вибраний з М і СКа; кожний Ха незалежно вибраний з М і СК»;
Х5 вибраний з М і СКв;
Хв вибраний з М і СК»;
В: вибраний з Н, ацилу, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, арилокси, алкоксикарбонілу, амідо, аміно, карбонату, карбамату, карбонілу, карбоксилу, естеру, галогену, СМ, МО», гідрокси, фосфату, фосфонату, фосфінату, фосфіноксиду, меркапто, тіо, алкілтіо, арилу, тіокарбонілу, сульфонілу, сульфонамідилу, сульфоксилу, сульфонату, сечовини, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, і гетероарилу, кожний з яких заміщений 0, 1, 2, або З Кч2;
В», В», ї Ка кожний незалежно вибраний з Н, алкілу, алкокси, галогену, СМ, ії МО», кожний з яких заміщений 0, 1, 2 або З Кг;
А5 вибраний з Н, алкілу, алкенілу, алкінілу, -МАчоВії, -ОНчї, і -5Н:ії, Кожний з яких незалежно заміщений 0, 1, 2або З К:2; або коли К5 являє собою -ММА:оВі1, тоді Ко і Киї можуть бути взяті разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклільної або гетероарильної групи, кожна з яких заміщена 0, 1, 2 або З Кг;
Коо) Ве і Е5 можуть бути взяті разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, з утворенням циклоалкільної, гетероциклільної, арильної або гетероарильної групи, кожна з яких заміщена 0, 1,2, або З К-2;
Ве вибраний з Н, ацилу, алкілу, аміно, галогену, СМ, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу і гетероарилу, кожний з яких заміщений 0, 1, 2 або З Кг; кожний К7 незалежно вибраний з Н, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, амідо, аміно, карбонілу, естеру, галогену, СМ і МО», кожний з яких заміщений 0, 1, 2, або З К.і2; і при цьому будь-які дві суміжні К7 групи можуть бути взяті разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, з утворенням циклоалкільного, гетероциклільного, арильного або гетероарильнго кільця, кожне з яких заміщене 0, 1, 2 або З Кч2;
Взв вибраний з Н, ацилу, алкілу, амідо, аміно, карбамату, карбонілу і сечовини, кожний з яких заміщений 0, 1, 2 або З Кг;
В» вибраний з Н, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, аміно, амідо, естеру, галогену, СМ, МО», циклоалкілу, гетероциклілу, арилу і гетероарилу, кожний з яких заміщений 0, 1, 2 або З К.2;
кожний Кіо і Кії незалежно вибрані з Н, ацилу, алкілу, карбонілу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу і гетероарилу, кожний з яких незалежно заміщений 0, 1, 2 або З К-2; і кожний Кіг незалежно вибраний з ацилу, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, арилокси, алкоксикарбонілу, амідо, аміно, карбонату, карбамату, карбонілу, естеру, галогену, СМ, МО», гідроксилу, фосфату, фосфонату, фосфінату, фосфіноксиду, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбонілу, сульфонілу, сульфонамідилу, сульфоксилу, сульфонату, сечовини, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу і гетероарилу. 11841 У деяких варіантах реалізації винаходу сполука Формули | може являти собою сполуку Формули ла:
М то х З ес м м - З й с м «Ка
Кк на З Же й ся ж о Формула: да 11851 У деяких варіантах реалізації винаходу сполука Формули | може являти собою сполуку Формули АБ:
МОЖ же, ни М Вон ка сич, щі Хе о
З з ЇЇ З ТУ шк ЕН Ко кН
Формула АБ (1861 У деяких варіантах реалізації винаходу сполука Формули | може являти собою сполуку Формули Ас:
Не я х З Є
Бе н Ї ЇЇ Бе «Ке
Ха м й тю. й нн,
Формула Ас 1871 У деяких варіантах реалізації винаходу сполука Формули | може являти собою сполуку Формули Аа:
К ч ех х нем й 3 у з вищ НК щі М к суне
КЗ ся - З Ха М
З ї Е х т ЕН ха у :
КЕ :
Формула ді 11881 У деяких варіантах реалізації винаходу сполука Формули | може являти собою сполуку Формули Ае:
МОХ дом тя й ет, р,
А Я оре кн; Шк
Взкян, з ха т М й в Й
Формула де 11891 У деяких варіантах реалізації винаходу сполука Формули І може являти собою сполуку Формули АГ: зле Кк й;
МОЖ шк, : Кн
М ді ген
ВШ Не
Й В ЦІ К
Ку как вам ; Е і Ме
Ха. ї Ж м
УМ Ї
Кн її
Формула Ді 1901 У деяких варіантах реалізації винаходу сполука Формули | може являти собою сполуку Формули Ва:
М ше пе
Ідея Я ШО; ве в й Ії М ка зр а Шк: жд т її г вч
Ме й і
Формула Ва пе У деяких варіантах реалізації винаходу сполука Формули | може являти собою сполуку Формули Вб:
Зб в ех, ше ви й ж - "М Ши нн . А ом
Ка. ж М но в 7 и ї ї нії і сх Й
Формула ВЕ 921 У деяких варіантах реалізації винаходу сполука Формули | може являти собою сполуку Формули Вс:
М а хх Гея ни Ам, М й ї т т р
Ма сш М --
Ха ще А М Я ні їе щі в Формула Ве 11931 У деяких варіантах реалізації винаходу сполука Формули | може являти собою сполуку Формули Ва: » ях М. кіш по, а и (Я
НЕ: ше Я,
Н о
Кк. ро З пе Ї а
Ха Бо й йо А й Я г
Формула ВО 1941 У деяких варіантах реалізації винаходу сполука Формули | може являти собою сполуку Формули Ве:
В з є х 4 ее нм М М ку а. к. Можу ї
З че ї о: 7
В
Формула Ве 11951 У деяких варіантах реалізації винаходу сполука Формули | може являти собою сполуку Формули ВГ:
М «ху х : весь
ХК ще 4 рі
Ка на 9 тк
Ж м Я я я с Ге шк й й ї в: й
КУ и ка
Формула ВІ 1961 У деяких варіантах реалізації винаходу, сполука Формули І може являти собою сполуку Формули Во: в ха реа
І і І Н з ен повна ; шо 4 ри 3 Ка о; Шк М в в Формула ВО 1971 У деяких варіантах реалізації винаходу сполука Формули | може являти собою сполуку Формули ВИ: мем, шт й Е і Ку
Ха щи чи М А
Ку 7
Формула ВЕ 1981 У деяких варіантах реалізації винаходу сполука Формули | може являти собою сполуку Формули Ві:
М о хі ря, : І ї т
Ж А г не М т у
Ма», сей ше
Х ж | о Ж М
Ще ж т тв
Формула ВІ 11991 Наступні варіанти реалізації застосовні до будь-якої і усіх сполук Формули |, включаючи, але не обмежуючись ними, Формули Аа, АБ, Ас, Ай, Ае, АЇ, Ва, Вр, Вс, Ва, Ве, ВЕ,
Ва, ВИ і Ві. (20 У деяких варіантах реалізації винаходу Хі може являти собою М. В інших варіантах реалізації винаходу Хі може являти собою СКі. У деяких варіантах реалізації винаходу Хг може являти собою М. В інших варіантах реалізації винаходу Х? може являти собою СЕ», де ЕК» являє собою Н. У деяких варіантах реалізації винаходу Хі може являти собою
М і Х2 може являти собою М. У деяких варіантах реалізації винаходу Х: може являти собою СЕ: і
Хг може являти собою М. В інших варіантах реалізації винаходу Хі: може являти собою М і Х2 може являти собою СЕ», де Ко являє собою Н. У додаткових варіантах реалізації винаходу Х: може являти собою СК, і Х» може являти собою СЕ», де Ко являє собою Н. У деяких варіантах реалізації винаходу Хз може являти собою М. В інших варіантах реалізації винаходу Хз може являти собою СкКа, де Ка являє собою Н. У деяких варіантах реалізації винаходу Х: може являти собою СК, Х?2 може являти собою М і Хз може являти собою М. У деяких варіантах реалізації винаходу Х: може являти собою СК, Х?2 може являти собою М і Хз може являти собою СКа, де
Ва являє собою Н. У додаткових варіантах реалізації винаходу Хі може являти собою М, Х2 може являти собою М і Хз може являти собою М. У деяких варіантах реалізації винаходу, Хі може являти собою М, Х2г може являти собою М і Хз може являти собою СР», де К4 являє собою Н.
А Я м
Хв -2і й ош -к (го У деяких варіантах реалізації винаходу А може являти собою 5 «У в; у рий
У
Хв деяких варіантах реалізації винаходу А може являти собою 5 . У деяких варіантах я у 7-Н о,
Хвсу реалізації винаходу, А може являти собою 5 і Хі може являти собою М. У деяких я у й
А
Хв-З/ . сш -к й варіантах реалізації винаходу А може являти собою 5 і Хі може являти собою СкЕ?, де К7 вибраний з Н алкілу, алкокси, амідо і СМ. У додаткових варіантах реалізації винаходу А ях у рий о
Хв може являти собою З і Хі. може являти собою СК?7, де К7 являє собою алкокси і алкокси являє собою -ОМе. У деяких варіантах реалізації винаходу А може являти собою вх / 76-Н м,
Хв--/ -
Хв . й й сш і Х5о може являти собою М. В інших варіантах реалізації винаходу А може являти я у рий о
Хв собою 5 і Хе; може являти собою СК, де Кв вибраний з Н і алкілу. У додаткових х у
НН о
Хв варіантах реалізації винаходу А може являти собою 5 ; Хо може являти собою СЕзв, де Ка являє собою алкіл і алкіл являє собою Ме. У деяких варіантах реалізації винаходу, А ях р рий о
Хв може являти собою 5 хі Хв може являти собою М. В інших варіантах реалізації я / й-иН
В,
Ху винаходу А може являти собою 5 ,іХв може являти собою СК», де Ко вибраний з Н, гетероциклілу, арилу і гетероарилу, кожний з яких заміщений 0, 1 або 2 Кі». В інших варіантах я р ий о
Хв реалізації винаходу А може являти собою З ; Хв може являти собою СЕ», де Ке
С т ше мир . (1 ше
З Й | Н ся , ет ан х ей. шт ша о: і КЕ вибраний з - У деяких варіантах
АК
М ши реалізації винаходу А може являти собою М .
Ха
Кг Ка що (2го2і У деяких варіантах реалізації винаходу А може являти собою Хв «У
Ат що деяких варіантах реалізації винаходу А може являти собою Хв . У деяких варіантах
А
Г-х де ХХ. реалізації винаходу А може являти собою ,і Хі. може являти собою М. У деяких
А р-Ж де Хв варіантах реалізації винаходу А може являти собою ; і Хі може являти собою СкЕ?, де К7 вибраний з Н алкілу, алкокси, амідо і СМ... У додаткових варіантах реалізації винаходу А
Ат що може являти собою Хв ,1 Хі. може являти собою СК»7, де К7 являє собою алкокси, і алкокси являє собою -ОМе. У деяких варіантах реалізації винаходу А може являти зо
І -х
Хек. де собою , | Хо може являти собою М. В інших варіантах реалізації винаходу А може і в, ж являти собою Хв хі Хо може являти собою СКае, де Кв вибраний з Н і алкілу. У і в, ох додаткових варіантах реалізації винаходу А може являти собою "Хв ; Х»; може являти собою СЕ, де Кв являє собою алкіл, і алкіл являє собою Ме. У деяких варіантах реалізації і м ее винаходу А може являти собою "Хв хі Хв може являти собою М. В інших варіантах і в що реалізації винаходу А може являти собою "Хв ,іЇ Хв може являти собою СК», де Ке вибраний з Н, гетероциклілу, арилу і гетероарилу, кожний з яких заміщений 0, 1 або 2 К.». В і в, ох інших варіантах реалізації винаходу, А може являти собою "Хв ; Хв може являти собою
С
«АГ ОХ ге а р ї і и 7 си шк . ри и й
СА», де Ко» вибраний з Й ! й . У деяких с, й варіантах реалізації винаходу А може являти собою М . В інших варіантах реалізації
М- й винаходу А може являти собою М - У додаткових варіантах реалізації винаходу А
Бе
Що може являти собою - М . пло
ЗМ Х ;.
Хе хХ (2гозІ У деяких варіантах реалізації винаходу А може являти собою "Хв «У бе хо Ха деяких варіантах реалізації винаходу А може являти собою "Хв . У деяких варіантах
А /
М
Хе зх реалізації винаходу А може являти собою "Хо ,і Хі може являти собою М. У деяких
А /
М
Хе зх варіантах реалізації винаходу А може являти собою "Хв ; і Хі може являти собою СкЕ?, де К7 вибраний з Н алкілу, алкокси, амідо і СМ. У додаткових варіантах реалізації винаходу А
А /
М
Хе зх може являти собою "Хв і Хі може являти собою СЕ»;, де К7 являє собою алкокси і алкокси являє собою -ОМе. У деяких варіантах реалізації винаходу А може являти собою
А /
М
Хе зх
Хв і Хо; може являти собою М. В інших варіантах реалізації винаходу А може являти
А /
М
Хе зх собою Хв і Хе; може являти собою СК, де Кв вибраний з Н і алкілу. У додаткових
А у
М
Хе зх варіантах реалізації винаходу, А може являти собою Хв ; Х5 може являти собою СЕв, де Кз» являє собою алкіл і алкіл являє собою Ме. У деяких варіантах реалізації винаходу А може
А /
М
Хе зх являти собою Хв і Хв може являти собою М. В інших варіантах реалізації винаходу А
А /
М
Хе зх може являти собою Х5 ,Ї Хв може являти собою СКое, де Ко вибраний з Н, гетероциклілу, арилу і гетероарилу, кожний з яких заміщений 0, 1 або 2 КК». В інших варіантах
А /
М
Хе зх реалізації винаходу А може являти собою "Хв ; Хв може являти собою СК», де К»о
ХК ка кит ве ще Ше в - й і а ши І Іще Що - А реа ЧИ р
Я щ- 7 М ї те т 1 бу Й й 4 -щ. й 7 Її ші зд ото, зи й й 1 т . вибраний з - У деяких варіантах - й ій і у реалізації винаходу, А може являти собою .
хі
А ж / Хі
Хв-м
М
(204 У деяких варіантах реалізації винаходу А може являти собою Кв «У
Ха
Ам / Ха
Хв-м х деяких варіантах реалізації винаходу А може являти собою Кв і кожний Ха. може являти собою СЕ», де К7 являє собою Н. В інших варіантах реалізації винаходу А може являти ха
Ж ХМ «Ха
Ї Ха
Хв-м їх собою Кв ; Хі може являти собою СЕ», де будь-які дві суміжні групи К7 можуть бути взяті разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, з утворенням циклоалкільного, гетероциклільного, арильного, або гетероарильного кільця, кожне з яких може бути заміщено 0, 1,2 або 3 Кі». В інших варіантах реалізації винаходу А може бути вибраний з мих мет Мах снення є Дт е ня
Кк. ше Ще А. шк 2 Ка сей ? я тя ОМ Я
Ой Кох МАЯ -км -м -М 3 н Ід ще
Ма | МК і Ка ! Ощ . У деяких варіантах реалізації винаходу А може
Ж /
У
Хв-М х являти собою Кв - У деяких варіантах реалізації винаходу А може являти собою
Ж /
У
Хв-м
М
Кв і Хі може являти собою М. У деяких варіантах реалізації винаходу А може являти
Ж /
У
Хв-м
М собою Кв і Хі може являти собою СК?7, де К7 вибраний з Н алкіл, алкокси, амідо, естеру, циклогексилу і СМ. У деяких варіантах реалізації винаходу А може являти собою
Ж /
У
Хе-м
М
Кв і Хл. може являти собою СК?7, де К7 вибраний з Н алкілу, алкокси, амідо і СМ. У
А /
У
Хв-М х додаткових варіантах реалізації винаходу А може являти собою Кв і Хл може являти собою СК;, де К; являє собою алкокси, і алкокси являє собою -ОМе. В інших варіантах
Ж /
У
Хв-М реалізації винаходу А може являти собою Кв і Вв може бути вибраний з Н і алкілу, де алкіл заміщений 0 або 1 Кіг, і Кі2г являє собою аміно. У додаткових варіантах реалізації
Ж /
У
Хв-м винаходу А може являти собою Кв і Кв може являти собою алкіл, де алкіл являє собою Ме або Еї. У додаткових варіантах реалізації винаходу А може являти собою
А /
У
Хв-м
Кв і К8 може являти собою алкіл, де алкіл заміщений 0 або 1 К.2, де Кі» являє собою
А /
У
Хв-м амідо або гідрокси. У деяких варіантах реалізації винаходу А може являти собою Кв і
Аз може являти собою НН. У деяких варіантах реалізації винаходу А може являти
АК /
У
Хе-М собою Кв ; Її Хв може являти собою М. В інших варіантах реалізації винаходу А може
Ах /
У
Хв-м являти собою Кв і Хв може являти собою СК»о, де Ко вибраний з Н, СМ, алкілу, естеру, амідо, гетероциклілу, арилу і гетероарилу, кожний з яких заміщений 0, 1 або 2 Ві». В
Ах /
У
Хв-м інших варіантах реалізації винаходу А може являти собою Кв і Хв може являти собою
Сг», де ЕК» вибраний з Н, гетероциклілу, арилу і гетероарилу, кожний з яких заміщений 0, 1, або
Ж /
У
Хв-м 2 Ві». В інших варіантах реалізації винаходу А може являти собою Кв ; Хв може являти сі о і о
М, , З чі
М і ФІ «А, та собою СКо», де Ко вибраний з .
Кр»
Хв-м (2О5І У деяких варіантах реалізації винаходу А може являти собою Кв «У
Кр х
Хом деяких варіантах реалізації винаходу А може являти собою Кв і Хі являє собою
СВ», і Е; вибраний з ціано, естеру, і гетероарилу. В інших варіантах реалізації винаходу А може х -Хи і
Хе п являти собою Кв і Хі являє собою СЕ; і К»7 являє собою естер. У додаткових
А ту Й
Хв. варіантах реалізації винаходу А може являти собою Кв і Хі являє собою СЕі К7 являє собою естер.
Ї хи
М
(2гОобЇ У деяких варіантах реалізації винаходу А може являти собою н . В
Ї хи
М інших варіантах реалізації винаходу А може являти собою Ме /ОУ додаткових варіантах
Ж / ки
М реалізації винаходу А може являти собою Ме Оу У додаткових варіантах реалізації ко,
Мед винаходу А може являти собою Ме .
Ї хі
М Оо-Ме (2071 В інших варіантах реалізації винаходу А може являти собою Ме . (2го8І У деяких варіантах реалізації винаходу А може являти собою
Ж Х /, Ов
Ї Х.
Хв-М
Кв - МУ деяких варіантах реалізації винаходу А може являти собою я хи опи / Ха
Хв-м
Кв - У деяких варіантах реалізації винаходу А може являти собою хи опи / Ха
Хв-м
Кв і Х. може являти собою М. У деяких варіантах реалізації винаходу А може я хи опи / Ха
Хв-м являти собою Рв хі Хі. може являти собою СЕ, де К7 вибраний з Н алкілу, алкокси, амідо і СМ. У додаткових варіантах реалізації винаходу А може являти собою
Ж Х /, ОВ / ха
Хв-М 5 Кв і Хі може являти собою СЕ, де К;7 являє собою алкокси. У додаткових я Х // опи / Ха
Хе-м варіантах реалізації винаходу А може являти собою Кв і Хі може являти собою СК;, де К; являє собою алкокси, і алкокси являє собою -ОМе. В інших варіантах я Х / Оки / Хі
Хе-м реалізації винаходу А може являти собою Кв і Кв ії може бути вибраний з Н і
Ж ЧИ ОК
/ х.
Хв-м алкілу. У додаткових варіантах реалізації винаходу А може являти собою Кв і
Вв може являти собою алкіл, де алкіл являє собою Ме. У деяких варіантах реалізації винаходу я Х / опи / Ха
Хе-М
А може являти собою Кв і Кв може являти собою Н. У деяких варіантах
Ж Х /, Оки / ха
Хв-М реалізації винаходу А може являти собою Кв і Хв може являти собою М. В
Ех ЧИ ок / Хі
Хе-м інших варіантах реалізації винаходу А може являти собою Кв і Хв може являти собою СКо, де Ко вибраний з Н, гетероциклілу, арилу і гетероарилу, кожний з яких заміщений 0,
я хи опи / Х,
Хв-мМ
М
1 або 2 Кі». В інших варіантах реалізації винаходу А може являти собою Кв ; Хв може являти собою СВ», де Ко вибраний З
ГК ей то р ом нн сви и шо т | Фо! х Н зи и Н р Зк хх - Ї : ш . У деяких варіантах реалізації винаходу
Ме - М й
Я К дон й я ї 2 мМе-к і Ме та 7 Х дян м
М -й м М - -е- я- -й м рис і й. Прес . у х Бресаи . ї КЕ
Коші й ме р яке Кн ТУ шо й ж Я о
От Ддряи Ше ш -к Е еВ Е - ,
Не Не Ме я 1 м й х Ї Бе
М м мМе і дней яУтот Її Ух ій й т в; Ян
ОЗ ун Є Гл пе т це дач, зх ше 7 че е т т й; пев -к т
А може бути вибраний з
Ме '
ФІ
"ТУ -
КО о
М
В інших варіантах реалізації винаходу А може являти собою Ме «У
МЕ рі
М додаткових варіантах реалізації винаходу А може являти собою Ме . В
Ме х -
Кр
М інших варіантах реалізації винаходу, А може являти собою Ме . У деяких
М кр
М варіантах реалізації винаходу А може являти собою Ме . У додаткових
Ме,
М-Ме кр
М варіантах реалізації винаходу А може являти собою Ме . (291 У деяких варіантах реалізації винаходу Кі може бути вибраний з Н, алкілу, алкенілу, алкінілу, амідо, аміно, естеру, галогену, СМ, циклоалкілу, сечовини, фосфіноксиду, гетероциклілу, арилу і гетероарилу, кожний з яких заміщений 0, 1, 2 або 3 К:г. У деяких варіантах реалізації винаходу Кі: може бути вибраний з Н, алкілу, алкенілу, алкінілу, амідо, аміно, естеру, галогену, СМ, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу і гетероарилу, кожний з яких заміщений 0, 1, 2 або З Кі». В інших варіантах реалізації винаходу Кі може бути вибраний з Н, алкілу, амідо, естеру, галоген і СМ, кожний з яких заміщений 0, 1 або 2 Кі». У додаткових варіантах реалізації винаходу К: може являти собою естер або амідо, кожний з яких заміщений 1 або 2 В». (2101 У деяких варіантах реалізації винаходу Кі може являти собою естер, заміщений одним ЕЕ». У деяких варіантах реалізації винаходу естер вибраний З о а окр Оса
ЖК ме не ще че п ще ке ши в о ме С ке ши ше и г я ий ще ши ци КО
У то Ме ее Кей ща пуб
І ЇЇ Ї ща: я іх, 1. й ; й я 4 ї. Я х х че, р.
Вон сечею о - м З , Ме
Ов 0 - Ї. м оо
Її Вих я М ш- Ае т кшаанюся з АХ Ки, Та З Д ее ке ще То БО СО Ме з й ї Ме х ря 2 с, -х я є г
М АВІА ТАК - І ве- т. шини щи ще ши ши че - ди тв ин нь Я воша и ле кн її о, с Ви | чі ке йо : пе звуб ти і з Б: С - В інших варіантах реалізації винаходу естер Г може бути вибраний З о о о гео В о ген і: Ж Ме Б А шин з М г ь Д у : ше - ме Та Ек ем їх й Б - з - х г Ме й жа не х дан пла рен Її з ; І зу ух їд З Же У печу с НІ ї ; с. ї Ж ЯК з Як 2 й са Кк С , и за з -, я - под ,
СУ ЩО з А щ- Ме ч р щи ек о же ем
І зе і . У додаткових варіантах реалізації винаходу естер може бути вибраний З - - г С Же 1 по ї й 7 ї й й і й Я и У «А - і ху А Ве З - я сет, ія рек, че ж ча ої | С «ву ж | зи ск де із , У, - не "ме | з - че 2 "Ме - В інших варіантах реалізації винаходу, естер може бути вибраний З
ГІ па Й ко г Ка ї 7 ї і й ї ще : : в з и яв и иа й Кк шо Ка з тей о би щ гу с «Ме с Є ї І х- . В інших варіантах реалізації винаходу К- може являти собою амід, заміщений 1 або 2 Кі». У додаткових варіантах реалізації винаходу ; ле Ме ме че но ле їх но ме к ї "Ме | ж п Ме і-й т "Ме
І Й СО ЕФ) І НО амід може бути вибраний з . У додаткових
М и З Ме варіантах реалізації винаходу амід може являти собою 9) . (211 У деяких варіантах реалізації винаходу Кз може бути вибраний з Н, алкілу, алкокси і галогену. В інших варіантах реалізації винаходу Кз може являти собою алкокси. У додаткових варіантах реалізації винаходу Кз може являти собою алкокси, де алкокси являє собою -ОМе. (2121 У деяких варіантах реалізації винаходу К5 може бути вибраний з Н, алкінілу, -
МА:оВи, і -ОВ!:, кожний з яких незалежно заміщений 0, 1, 2 або З В.2; або коли Е5 являє собою -МАоВіит, тоді Ко і К1ї можуть бути взяті разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклільної або гетероарильної групи, кожна з яких заміщена 0, 1, 2 або З Кі».
В інших варіантах реалізації винаходу Ко може являти собою -МЕАоВії, де Кіо являє собою алкіл, Киї являє собою алкіл, заміщений 1 або 2 К.», і Кі2 являє собою аміно або гетероцикліл. У деяких варіантах реалізації винаходу, К5 може являти собою -МВАоВит, і Ко і Кі узяті разом з атомом нітрогену, до якого вони прикріплені, з утворенням гетероциклільної або гетероарильної групи, заміщеної 0 або 1 Ки». В інших варіантах реалізації винаходу К5 може являти собою --
ОНИ, де Кі: являє собою алкіл, заміщений 0, 1 або 2 Е.»2, і кожний К:і2 незалежно вибраний з гетероциклілу, гетероциклілалкілу, алкоксіалкілу і аміноалкілу. У додаткових варіантах реалізації винаходу К5 може являти собою алкініл, де алкініл заміщено одним Міг, і Кі2 алкіламіно.
(2131 У деяких варіантах реалізації винаходу К5 може бути вибраний з
СЯ - КУ де ко ке КО я
Бека о кв а ДИЩ Ж ї з ши ша вх,
Фах в НЕ ї У З З ї р : Би БО сх й - 4 М жо БЕ окао з з
Се мае.
Шен ка ї ках ЄСТЬ ТУКЕ «г дл Ж ТМ чи «8 м БО їх я ХЕ Яд КУ Е У х кое НК вач ее Ка кл М дк Ен з ежу 7. я вбдфиттн я
БА ІЗ й дл ї ї КЗ ЗУ КК і ЕВ " шо бод; й ОЗ « З - Мк оо х М. ї Є х й не ї ж . Без я яв Ук й
КУ ї 5 3 Ж ї 3 МЕ х У - ле ї » х ке ТЕКУ «5 - СКУ 5 Кк ї ї х а я в меня о ов К пе М ж еВ У ках
КУ х КЗ н їЖ їй КУ в мо зе я Ха які як МК
Ж ї Ка р : Б й Кі
БУ ва БЕК Е ї зу ї
УЖЕ ке » Сх Тв г
УМ: КУ Ме дея ха шк у К я ща дека, За я я т и КВ її соя ПЕК
Ка в Кк: ї т Ї а ІЗ й
Зоо хТЩ Н : Е З х
Б: сн ДИВ з Ся -Е ІЗ хх ут 7 Яни Я 4 коди и Це я ще
Яру тм тя . В жи І і ТУКА ї ве Н а хх г х. г «Х КЯ ЕІ МЕ
ЖЖ Же я я пе З ! Ме Буфуа, х ї -я я
Я с ТА зни
КУ : М ї М ; У Ма ое.
У Ме я СВД я Її Аве й ОР хі й ни на дод тя фуд ку ї я з Ка Е ту хх У м
ОА ИН и СНУ В х Н -
Оу Яке ве ї фо ве веж і ЕК я КУ ше у й а Б ща я до
Н Є жна, ех Ех їжу ї ч їх І я 0. ее Ще Же М ї В
Же хни че ксенон а ЩІ:
М у : У М кі са че жу і: е х - Е 3 Ж - хе й МНК с :. Ка
БОМ ша З ще ще й
МЕ 77 що ен ся « і я дах 3 ще « х СД ВоЗУ «ка К :
КЕ не я т ж. ЖЖ Ж І ; яочу и ся - В гом яд се детямех
Х ев ОВО В : ї ї ін я ї кн їй З их я Ж с
БУ У. ГУ Ж ї Я КЕ. тих т Хуст м МЕЗО Кк: х з КЗ ї я ФХ х зе г.
Ме нин ан ве БО ше 53 ВО - 3 ща
КУ У ї о. би - Ух
Її 8 ї; Х ЖЕО М КИ
І Я ке Ж но а ИН пу а кк КЕ ще Же жа як ма че Ж. 255 з ее й ще
КУ Ме нка Ск ТУ : к с ої В й ХЕ ї ЖК У Б х М Ж сту" скіни о Н
С як с х-. СЯ хх ї ії т стан КЗ Б С У Фдд т : я. ; я ; м: ВИШ їв ЗИ БИ :
УК КУ ке з
КЗ Х
Ка м 3 й КЕ о, ЩІ пня Ох
ЩЕ Зо
(2141 В інших варіантах реалізації винаходу К5 може бути вибраний з
Є Кк
Жуків й х шк ЩЕ щи Жду ят ше ет Ме їе сере Ще шо і М миши ме й ке , Кома й ме , жМЕ ЕКО за УКХ Х вору яейг шк
Кк; Й ч 1 З г У Ме ; де я рез Ше Х. я Б Кк ее ще жо в й сем Кх ух о ве свв шлю кх ям, я й з | Я - Її рних ме х ве бай, й - Мк М ї І х а ї ма - В ї Й БУ Е ; х х рана Че 2 т х ї Я ж АВК с ше м як ши НН м ни ШИ и м
ШЕ» З ШИ КАШ ча: з з ще х й М ее зв зв 5 БУ ; ж зак БОКУ - :
Х : Ж ще 2. же о «і «М ж "ках
Жарт ци Ж вк ве М вах З М оса ся з ; М
Б х х х х я її
У БЕ І СУ бу буде "Ще х 5 ; : Ме
Яр й. ма Я Ме с ме
В з ек Ме Її я м-н я 1 діхх М во че м й о да : ви НИ 7 ВЕ ; Моб .
КУ ка БУ |!
ВЗ
Бах
У ок М - о (2151 У деяких варіантах реалізації винаходу К5 може бути вибраний з Ме і - «Ме 5 Ме Ме о У додаткових варіантах реалізації винаходу Б5 може бути вибраний з
Ме
М й В
Ток КУ ж. : сл уко аа и і н ме, ме об
Ме І (2161 У деяких варіантах реалізації винаходу Кеє може являти собою Н або алкіл, заміщений 0 або 1 К.». У деяких варіантах реалізації винаходу Кє може являти собою Н. В інших варіантах реалізації винаходу Кє може являти собою алкіл, заміщений одним Кг, і Кі2 являє собою аміно. В інших варіантах реалізації винаходу Ке може являти собою алкіл, заміщений одним Кі», і Кіг2 являє собою гетероцикліл. У деяких варіантах реалізації винаходу Кє може бути вибраний з алкілу, СМ і галогену. (2171 У деяких варіантах реалізації винаходу кожний К; може бути незалежно вибраний з Н, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, амідо, аміно, карбонілу, естеру, галогену, СМ,
МО» і гетероарилу, кожний з яких заміщений 0, 1, 2, або З Ки»; і при цьому будь-які дві суміжні групи К7 можуть бути взяті разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, з утворенням циклоалкільного, гетероциклільного, арильного, або гетероарильного кільця, кожне з яких заміщене 0, 1, 2 або З К.:». В інших варіантах реалізації винаходу Кв може бути вибраний з Н, ацилу, алкілу, циклоалкілу, амідо, аміно, карбамату, карбонілу і сечовини, кожний з яких заміщений 0, 1, 2 або З Кі». (2181 У деяких варіантах реалізації винаходу сполука Формули І може мати наступні аспекти: : ХУ, ЕМ, й ий мА й ще он су . Хе-
А вибраний з ;
Хі вибраний з М і СК;
Хг являє собою М;
Хз являє собою СРЕа;
Ха вибраний з М і СК»;
Хе являє собою СК»;
В: вибраний з Н, алкілу і естеру;
Вз являє собою алкокси;
Ва являє собою Н;
Во являє собою -МАоВіч1;
Вв являє собою Н;
В? вибраний з Н і алкокси;
Взв вибраний з Н і алкілу;
В» вибраний з Н, арилу і гетероарилу, кожний з яких заміщений 0 або 1 Кі», і К:і2 являє собою галоген;
Віо являє собою алкіл; і
Вії являє собою алкіл, заміщений одним КК», і Кі» заміщений аміно або гетероциклілом. (2191 У деяких варіантах реалізації винаходу сполука Формули | може мати наступні аспекти: ши а и и КУ СИ
Н ЩА у ун ЩО обн--й ії он . Хещ м ; І г
Кв
А вибраний з ;
Хі являє собою СЕ;
Ко) Хг являє собою М;
Хз являє собою СРЕа;
Ха являє собою СЕ»;
Хе являє собою СК»;
В: вибраний з Н, естеру, галогену і СМ;
Вз являє собою алкокси;
Ва являє собою Н;
В5 вибраний з Н, алкінілу, -МА:оВич, і -ОВ1:, кожний з яких незалежно заміщений 0, 1 або 2
Ві», і К:і2 являє собою аміно, алкокси або гетероцикліл або коли К5 являє собою -ММАоВіч, тоді
Віо ії Кі можуть бути взяті разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклільної або гетероарильної групи, кожна з яких заміщена 1 К.», і Кі» являє собою алкіл або аміно;
Вв являє собою Н;
В? вибраний з Н і алкокси, заміщеного одним К(е», і К:2 являє собою аміно або гетероцикліл;
Вв являє собою алкіл;
В» вибраний з Н і арилу, заміщеного 2 Кі», і Кі» являє собою алкокси або галоген; і
Вів ї Кчї кожний незалежно являє собою алкіл, кожний з яких незалежно заміщений 0, 1 або 2 Ві», і К:2» являє собою аміно, алкокси або гетероцикліл. (2201 У деяких аспектах винаходу сполука Формули І може мати наступні аспекти:
4 я й інн
Боня, ра че Б і Й Женя й З-
А вибраний з ;
Хі вибраний з М і СК:;
Хг являє собою М;
Хз являє собою СРЕа;
Ха являє собою СЕ»;
Хе являє собою СК»;
В: вибраний з Н, естеру, галогену і СМ;
Вз являє собою алкокси;
Ва являє собою Н;
В5 вибраний з Н, алкінілу, -МА:чоВич, і -ОВ1:, кожний з яких незалежно заміщений 0, 1 або 2
Ві», і К:2 являє собою аміно, алкокси або гетероцикліл; або коли К5 являє собою -ММА:оВі1, тоді
Віо ії Кі можуть бути взяті разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклільної або гетероарильної групи, кожна з яких заміщена 1 К.», і Кі» являє собою алкіл або аміно;
Вв являє собою Н;
В? вибраний з Н і алкокси;
Взв вибраний з Н і алкілу;
В» вибраний з Н, гетероциклілу і арилу;
Вів ї Кчї кожний незалежно являє собою алкіл, кожний з яких незалежно заміщений 0, 1 або 2 Ві», і К:2» являє собою аміно, алкокси або гетероцикліл. 2211 У деяких варіантах реалізації винаходу сполука Формули І може мати наступні аспекти: : ДУ, й не
Бен ре - в Я -- до
Ха в і і дя М
Не
А вибраний з ;
Хі являє собою СЕ;
Хг являє собою М;
Хз являє собою СРЕа;
Ха вибраний з М і СК»;
Хе являє собою СК»;
В: вибраний з Н, алкілу і естеру;
Ко) Вз являє собою алкокси;
Ва являє собою Н;
В5 вибрано з -МАоВи і -ОВІ1.
Вв являє собою Н;
В? являє собою алкокси;
Взв вибраний з Н і алкілу;
В» вибраний з Н, арилу і гетероарилу, кожний з яких заміщений 0 або 1 Кі», ії К:і2 являє собою галоген;
Віо являє собою алкіл; і
Вії являє собою алкіл, заміщений одним Кіиіг, і Кі» заміщений алкокси, аміно або гетероцикліл. (2221 В інших варіантах реалізації винаходу сполука Формули І може мати наступні аспекти:
Гран ет, й Бозі
Кк й 2 А 4 а є -й р; ше , и і а М
А вибраний з ;
Хі являє собою СЕ;
Хг являє собою М;
Хз являє собою СРЕа;
Ха являє собою СЕ»;
Хе являє собою СК»;
В: вибраний з Н, естеру, амідо, галогену і СМ;
Вз являє собою алкокси;
Ва являє собою Н;
В5 вибраний з Н, алкінілу, -МА:оВи: і -ОВ!::, кожний з яких незалежно заміщений 0, 1 або 2
Ві», і К:2 являє собою аміно, алкокси або гетероцикліл; або коли К5 являє собою -ММА:оВі1, тоді
Віо ії Кі можуть бути взяті разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклільної або гетероарильної групи, кожна з яких заміщена 1 К.», і Кі» являє собою алкіл або аміно;
Вв являє собою Н;
В? вибраний з Н і алкокси;
Вв являє собою алкіл;
В» вибраний з Н і арилу, заміщеного 2 Кі», і Кі» являє собою алкокси або галоген; і
Вів ї Кчї кожний незалежно являє собою алкіл, кожний з яких незалежно заміщений 0, 1 або 2 Ві», і К:2» являє собою аміно, алкокси або гетероцикліл. (2231 У цьому документі пропонуються сполуки Формули І, вибрані з:
М-(3-(5-хлор-4-(6-(2-(піролідин-1-іл)етокси)-1Н-індол-З3-іл)піримідин-2-іл)аміно)-4- метоксифеніл)акриламіду;
М-(5-(5-хлор-4-(піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-іл)піримідин-2-іл)аміно)-2-(2- (диметиламіно)етокси)-4-метоксифеніл)акриламіду;
М-(3-(5-ціано-4-(1-метил-6-(2-(1-метилпіролідин-2-ілуетокси)-1Н-індол-З-іл)піримідин-2- іл)аміно)-4-метоксифеніл)акриламіду;
М-(2-(2-(диметиламіно)етил)(метил)-аміно)-4-метокси-5-((4-(1-метил-1Н-індол-З-іл)-5-(М- метилізобутирамідо)-піримідин-2-ілламіно)феніл)акриламіду;
М-(3-(5-ціано-4-(1-метил-6-(2-(піролідин-1-іл)етокси)-1 Н-індол-З3-іл)піримідин-2-іл)аміно)-4-
Зо метоксифеніл)акриламіду;
М-(2-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-5-((5-ізобутирамідо-4-(1-метил-1 Н-індол-3- іл)упіримідин-2-іл)ламіно)-4-метоксифеніл)акриламіду;
М-(3-(5-ціано-4-(6-(3-(диметиламіно)пропокси)-1-метил-1 Н-індол-З3-іл)/піримідин-2-іл)аміно)- 4-метоксифеніл)акриламіду;
М-(2-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-4-метокси-5-((4-(1-метил-1 Н-індол-З3-іл)піримідин- 2-ілламіно)феніл)акриламіду;
М-(4-метокси-2-(метил(2-(метиламіно)етил)аміно)-5-((4-(1-метил-1 Н-індол-З3-іл)/піримідин-2- іл)аміно)феніл)акриламіду;
М-(2-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-4-метокси-5-((4-(1-метил-2-(тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)-1Н-індол-3-іл)-1,3,5-триазин-2-іл)аміно)феніл)акриламіду; і
М-(2-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-4-метокси-5-((4-(1-метил-2-феніл-1 Н-індол-3- іл)упіримідин-2-іл)аміно)феніл)акриламіду; або їх фармацевтично прийнятної форми. (2241 У цьому документі пропонуються сполуки Формули І, вибрані з:
М-(2-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-4-метокси-5-((4-(1-метил-2-феніл-1 Н-індол-3З-іл)- 1,3,5-триазин-2-іл)яаміно)феніл)акриламіду;
Втор-бутил-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- метоксифеніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н-індол-3-іл)піримідин-5-карбоксилату;
Ізобутил-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)-4- (1-метил-1Н-індол-З-іл)/піримідин-5-карбоксилату; ізопропіл-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно) -4- (ІН-індол-1-іл)піримідин-5-карбоксилату;
М-(5-(4-(1 Н-індол-3-іл)/піримідин-2-іл)аміно)-2-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-4- метоксифеніл)акриламіду; ізопропіл-2-(5-акриламідо-2-метокси-4-(метил(2-(метиламіно)етил)-аміно)феніл)аміно)-4-(1- метил-1Н-індол-З-іл)/піримідин-5-карбоксилату;
Ізопропіл-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)-4- (7-метокси-1-метил-1Н-індол-З3-іл)піримідин-5-карбоксилату;
Циклопропілметил-2-((5-акриламідо-4-((2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- бо метоксифеніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н-індол-3-іл)піримідин-5-карбоксилату;
Циклобутил-2-((5-акриламідо-4-((2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- метоксифеніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н-індол-3-іл)піримідин-5-карбоксилату;
М-(5-((4-(2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-метил-1 Н-індол-З3-іл)піримідин-2-іл)аміно)-2-((2- (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-4-метоксифеніл)акриламіду;
Ізопропіл-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)-4- (піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-іл)піримідин-5-карбоксилату;
Метил-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)-4-(1- метил-1Н-індол-З-іл)/піримідин-5-карбоксилату;
Оксетан-3-іл-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- метоксифеніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н-індол-3-іл)піримідин-5-карбоксилату;
Ізопропіл-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)-4- (1-метил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піримідин-5-карбоксилату;
Ізопропіл-2-((5-акриламідо-2-метокси-4-(метил((1-метилпіролідин-2- іл)уметил)аміно)феніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н-індол-З3-іл)піримідин-о-карбоксилату;
Етил-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно) -4-(1- метил-1Н-індол-З-іл)/піримідин-5-карбоксилату;
Ізопропіл-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)-4- (1-метил-1Н-індол-З-іл)/піримідин-5-карбоксилату; і
Ізопропіл-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)-4- (ІН-індол-3-іл)піримідин-5-карбоксилату;
Метил-2-(5-акриламідо-2-метокси-4-(метил((1-метилпіролідин-2- іл)уметил)аміно)феніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н-індол-З3-іл)піримідин-о-карбоксилату;
М-(5-(5-хлор-4-(піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-іл)піримідин-2-іл)аміно)-2-((2- (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-4-метоксифеніл)акриламіду; і
М-(5-((4-(2-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-1-метил-1Н-індол-3-іл)-1,3,5-триазин-2-іл)аміно)-2-(2- (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-4-метоксифеніл)акриламіду; або їх фармацевтично прийнятної форми. (2251 У цьому документі пропонуються сполуки Формули І, вибрані з:
М-(3-(5-ціано-4-(1-метил-6-(1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-1Н-індол-З-іл/піримідин-2-
Зо іл)аміно)-4-метоксифеніл)акриламіду;
М-(3-(5-хлор-4-(1-метил-6-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси)-1 Н-індол-З-іл)піримідин-2- іл)аміно)-4-метоксифеніл)акриламіду;
Ізопропіл-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)-4- (ІН-індол-1-іл)піримідин-5-карбоксилату;
М-(2-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-4-метокси-5-((4-(1-метил-1 Н-індол-З-іл)-5- піваламідопіримідин-2-іл)яаміно)феніл)акриламіду;
М-(5-(5-хлор-4-(піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-іл)піримідин-2-іл)аміно)-2-(3- (диметиламіно)піролідин-1-іл)-4-метоксифеніл)акриламід; і
М-(5-(4-(2-(3-хлор-4-(піридин-2-ілметокси)феніл)-1-метил-1 Н-індол-3-іл)піримідин-2- іл)аміно)-2-(2-(диметиламіно)етил) (метил)аміно)-4-метоксифеніл)акриламіду; або їх фармацевтично прийнятної форми. (2261 В іншому аспекті винаходу в цьому документі пропонуються сполуки Формули І моху ТА ку тел Шк ув. ве 4 х рах ку, 1 кв "ве
Формула ! де:
А вибраний є Р-Н Ки « Х. ЩО : КУ, Й Хе Кк с. з Кран и и . 2 Яд М, й бек Й Кн, в Ан доп
Же з й І й | Ар т . Ха - . Ав в й В, ! в.
З ;
В: в ге
Хі вибраний з ;
Хг2 вибраний з М і СК»;
Хз вибраний з М і СКа; кожний Ха незалежно вибраний з М і СК»;
Х5 вибраний з М і СКв;
Хв вибраний з М і СК»; кожний Кі незалежно вибраний з алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу і гетероарилу, кожний з яких заміщений 0, 1, 2 або З Кч2;
В: вибраний з Н і алкілу, кожний з яких заміщений 0, 1, 2 або З К.2;
В», Вз і Ка« кожний незалежно вибраний з Н, алкілу, алкокси, галогену, СМ ї МО», кожний з яких заміщений 0, 1, 2 або З Кг;
А5 вибраний з Н, алкілу, алкенілу, алкінілу, -МАчоВії, -ОНчї, і -5Н:ії, Кожний з яких незалежно заміщений 0, 1, 2, або З Ки2; або коли К5 являє собою -МА:оВич, тоді Ко ії К1ї можуть бути взяті разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклільної або гетероарильної групи, кожна з яких заміщена 0, 1, 2 або З Кг;
Ве і Е5 можуть бути взяті разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, з утворенням циклоалкільної, гетероциклільної, арильної або гетероарильної групи, кожна з яких заміщена 0, 1,2 або З В.2;
Ве вибраний з Н, ацилу, алкілу, аміно, галогену, СМ, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу і гетероарилу, кожний з яких заміщений 0, 1, 2, або З К.2; кожний К7 незалежно вибраний з Н, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, амідо, аміно, карбонілу, естеру, галогену, СМ і МО», кожний з яких заміщений 0, 1, 2, або З К.і2; і при цьому будь-які дві суміжні групи К; можуть бути взяті разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, з утворенням циклоалкільного, гетероциклільного, арильного або гетероарильного кільця, кожне з яких заміщене 0, 1, 2 або З Кч2;
В» вибраний з Н, ацилу, алкілу, амідо, аміно, карбамату, карбонілу і сечовини кожний з яких заміщений 0, 1, 2 або З Кг;
В» вибраний з Н, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, аміно, амідо, естеру, галогену, СМ, МО», циклоалкілу, гетероциклілу, арилу і гетероарилу, кожний з яких заміщений 0, 1, 2, або З К2; кожний Кіо і Кії незалежно вибрані з Н, ацилу, алкілу, карбонілу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу і гетероарилу, кожний з яких незалежно заміщений 0, 1, 2 або З К-2; і кожний К:2 незалежно вибраний з ацилу, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, арилокси, алкоксикарбонілу, амідо, аміно, карбонату, карбамату, карбонілу, естеру, галогену, СМ, МО», гідроксилу, фосфату, фосфонату, фосфінату, фосфіноксиду, сечовини, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу і гетероарилу. (2271 Наступні варіанти реалізації винаходу застосовні до будь-якої і усіх сполук о їв
М ОВ
«о че ВІЙ
Формули І, де Хі являє собою або О , включаючи, але не обмежуючись ними, Формули Аа, АБ, Ас, Ас, Ае, Ва, ВБ, Вс, Ва, Ве, ВІ, Ва і ВИ. (в) ре «Ві . пах Еко; (2281 У деяких варіантах реалізації винаходу Хі може являти собою «У (в) «о додаткових варіантах реалізації винаходу Хі може являти собою 1 Кі може бути вибраний з алкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу і гетероарилу, кожний з яких заміщений 0
(в)
А «г ! ! ще То. або 1 К.:». В інших варіантах реалізації винаходу Хі: може являти собою 1 Кк може являти собою алкіл, заміщений 0 або 1 Кі». В інших варіантах реалізації винаходу Хі може в)
Ж в
То, ! ! - ! являти собою ,| К:х може являти собою циклоалкіл, заміщений 0 або 1 Кі». В інших (о) «о варіантах реалізації винаходу Хі може являти собою хі Кі може являти собою гетероцикліл, заміщений 0 або 1 Кі». в вий (2291 В інших варіантах реалізації винаходу Хі може являти собою О (У
Ве вв деяких варіантах реалізації винаходу Хі: може являти собою О 0, В може являти собою
Нік: може являти собою алкіл, заміщений 0 або 1 Кі». У деяких варіантах реалізації винаходу
Ве вий
Хі може являти собою 9) ; В" може являти собою алкіл і Ех може являти собою алкіл, заміщений 0 або 1 Кі». У деяких варіантах реалізації винаходу Хг2 може являти собою М. В інших варіантах реалізації винаходу Х? може являти собою СЕ», де Ко являє собою Н. У деяких варіантах реалізації винаходу Хі може являти собою М, і Хг може являти собою М. У деяких варіантах реалізації винаходу Хі може являти собою СЕ і Х» може являти собою М. в) «о (гої В інших варіантах реалізації винаходу Хі може являти собою і Х2 може являти собою СЕ», де Ко являє собою Н. У додаткових варіантах реалізації винаходу Х:
Ве
СВЙ може являти собою о 1 Хг може являти собою СЕ?г, де Ко являє собою Н. У деяких варіантах реалізації винаходу Хз може являти собою М. В інших варіантах реалізації винаходу
Хз може являти собою СКа, де Ра являє собою Н. в) «о
У деяких варіантах реалізації винаходу Хі: може являти собою ; Хг може являти собою М, і Хз може являти собою М. У деяких варіантах реалізації винаходу Хі може являти (в) «о собою ; Хг може являти собою М і Хз може являти собою СЕК», де Ка являє собою Н. У пе
СВЙ додаткових варіантах реалізації винаходу Хі може являти собою 9) ; Х2 може являти собою М і Хз може являти собою М. У деяких варіантах реалізації винаходу Хі: може являти
Ве р собою о ; Хг може являти собою М і Хз може являти собою СР, де Ка являє собою Н.
(231 У деяких варіантах реалізації винаходу ХХ: може бути вибраний з - ск Є Зде --
І З: сг ккну УК і ї І Щи, ДО? с Из ж ун и щу ма у І ето ме не ма о 00 Ме (в; ЩА а р-ну
Е і і З 7 5, й ре к в Ж. ре « А ва У «у Ж шй--Й чу Ме ОО тт жене ЕЕ еи т 5 І й х т Хе? Шо з іа ща ії й их Н ех Її г ї ск кома а ИН; ка а р ее щей З хх ших -г три в ке ся 7 хо ше і: й: ше м з Кщ дибенн
Ся г. Ї у; СЯ ГО; і З с ій й 5 ву Ще чу Но: - ф ний їх Іще ї ЕАЩК 1 ї ел о - ї НВ; т
Її В Ї ! у е о Ку «Ме Ї Н
Моди дю и ДН: Оу ; о ЧИ щи а зе , и б, руля , х Н , бе зе є "Ме їй і Вин ши Й г я й ще с до Ка г ї ми Ото по-нО Ї
Її Н ї ї ч кт ї х І
НЕ р що: УК я ке а а са а ше шне ко : , ше ши бо х за НИ
Ме Ме ме їМе н гШй Б М 1. Ме пок по Еф; ння
Ей Щ Ме оо Ме С В Ме
ГО) ; о Ї СО - В інших варіантах реалізації винаходу Хі може бути вибраний З о о г ев Ме З рек
М ЗУ Ома Еш Оу
С Ме сві з м ї ; (В) - о ме уч Ж а ч Ж на ї і Шо З і
Тома ши ше У и щи «и ди. Ме -- с - м ч я с ча й х чу ве х с га ; Ме Ме вів
НЯ ха І у І в Е зу ния хіх а Ка й в ср ки я х - р ; Я ої я ше : ши нн о кОотро Ме Ор Ме
Ме і о ' с і ; ма
Є |. ме с ох . У додаткових варіантах реалізації винаходу, Хі може бути вибраний З щ Ж один ся А Шк Що з. ож АЕ з о ства Б Ж шо а щи ЕОЩщО Ж У Ме і КО Мме - В інших варіантах реалізації винаходу Хі може бути вибраний З ши ШИ ше о Ме і ДІ НИ: і і ! і тон з -х для КУ Аз ря Ме їх ій р - - У додаткових варіантах реалізації м ме Ме ме з Меуде я Кв а Ш за «Ко ій нй Ме. ін я "Ме ши НЯ "Ме г ЕВ ЕВ винаходу Хі може бути вибраний з . (2321 У деяких варіантах реалізації винаходу сполука Формули | може мати наступні аспекти: шк З Гн й ї Що У ї рю й ; и ЩЕ КО -- ит. ш- - і :
Не
А вибраний з й : (в) «о
Хі являє собою ;
Хг являє собою М;
Хз являє собою СРЕа;
В: вибраний з алкілу і гетероциклілу;
Вз являє собою алкокси;
Ва являє собою Н;
В5 являє собою -МАоВі1;
Вв являє собою Н;
Вв являє собою алкіл;
Віо являє собою алкіл, і
Ві: являє собою алкіл, заміщений одним К.», і Кі2 являє собою аміно або гетероцикліл. (233 У деяких варіантах реалізації винаходу сполука Формули І може мати наступні аспекти:
Е ре Кч Е т т ещиЕ, р мае ка й
ІЙ ме ї ри
А вибраний з ; в) чо
Хі являє собою ;
Хг являє собою М;
Хз являє собою СРЕа;
Ха вибраний з М і СК»;
В: являє собою алкіл, циклоалкіл і гетероцикліл;
Вз являє собою алкокси;
Ко) Ва являє собою Н;
В5 являє собою -МАоВі1;
Вв являє собою Н;
В? вибраний з Н і алкокси;
Взв вибраний з Н і алкілу;
Віо являє собою алкіл, і
Ві: являє собою алкіл, заміщений одним К.», і Кі2 являє собою аміно або гетероцикліл. (га У деяких варіантах реалізації винаходу сполука Формули І може мати наступні аспекти:
2 наш Е ша
Хе ду і . ке ! ЕН
А вибраний з ; я А дит з 13 «ху що в і і т
Хі вибраний з ;
Хг являє собою М;
Хз являє собою СРЕа;
Ха вибраний з М і СК»;
В: вибраний з алкілу, циклоалкілу і гетероциклілу;
В являє собою Н;
Вз являє собою алкокси;
Ва являє собою Н;
В5 вибрано з -МАоВи і -ОВ1;
Вв являє собою Н;
В? вибраний з Н і алкокси;
Взв вибраний з Н і алкілу;
Віо являє собою алкіл, і
Ві: являє собою алкіл, заміщений одним К.», і Кі2 являє собою аміно або гетероцикліл. (235 У додаткових варіантах реалізації винаходу сполука Формули І може мати наступні аспекти: ши Ко
Гаш Гк
Ше і тм
Ма
А вибраний з ; ч- ме ня М. В. з І ії В го
Хі: вибраний з ;
Хг являє собою М;
Хз являє собою СКау;
Ха являє собою М;
В: являє собою алкіл;
В: являє собою Н;
Аз являє собою алкокси;
Ва являє собою Н;
В5 являє собою -МА ові;
Ко) Вв являє собою Н;
Взв вибраний з Н і алкілу;
Віо являє собою алкіл, і
Ві: являє собою алкіл, заміщений одним К», і Кі2 являє собою аміно або гетероцикліл. (236) У цьому документі пропонуються сполуки Формули І, вибрані з:
Втор-бутил-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- метоксифеніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н-індол-3-іл)піримідин-5-карбоксилату;
Ізобутил-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)-4- (1-метил-1Н-індол-З-іл)/піримідин-5-карбоксилату;
Ізопропіл-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)-4- (7-метокси-1-метил-1Н-індол-З-іл)піримідин-5-карбоксилату;
Циклопропілметил-2-((5-акриламідо-4-((2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- метоксифеніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н-індол-3-іл)піримідин-5-карбоксилату; бо
М-(2-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-5-((5-ізобутирамідо-4-(1-метил-1 Н-індол-3- іл)упіримідин-2-іл)ламіно)-4-метоксифеніл)акриламіду;
Циклобутил-2-((5-акриламідо-4-((2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- метоксифеніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н-індол-3-іл)піримідин-5-карбоксилату;
Ізопропіл-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)-4- (піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-іл)піримідин-5-карбоксилату;
Метил-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)-4-(1- метил-1Н-індол-З-іл)/піримідин-5-карбоксилату;
Оксетан-3-іл-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- метоксифеніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н-індол-3-іл)піримідин-5-карбоксилату;
Ізопропіл-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)-4- (1-метил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піримідин-5-карбоксилату;
М-(2-(2-(диметиламіно)етил)(метил)-аміно)-4-метокси-5-((4-(1-метил-1Н-індол-З-іл)-5-(М- метиліїзобутирамідо)-піримідин-2-ілламіно)феніл)акриламіду;
М-(2-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-4-метокси-5-((4-(1-метил-1 Н-індол-З-іл)-5- піваламідопіримідин-2-іл)яаміно)феніл)акриламіду;
Ізопропіл-2-((5-акриламідо-2-метокси-4-(метил((1-метилпіролідин-2- іл)уметил)аміно)феніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н-індол-З3-іл)піримідин-о-карбоксилату;
Етил-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно) -4-(1- метил-1Н-індол-З-іл)/піримідин-5-карбоксилату;
Ізопропіл-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)-4- (ІН-індол-1-іл)піримідин-5-карбоксилату;
Ізопропіл-2-(5-акриламідо-2-метокси-4-(метил(2-(метиламіно)етил)-аміно)феніл)аміно)-4-(1- метил-1Н-індол-З-іл)/піримідин-5-карбоксилату;
Ізопропіл-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)-4- (1-метил-1Н-індол-З-іл)/піримідин-5-карбоксилату;
Ізопропіл-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)-4- (1Н-індол-3-іл)піримідин-5-карбоксилату; і
Метил-2-(5-акриламідо-2-метокси-4-(метил((1-метилпіролідин-2-
Зо ілуметил)аміно)феніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н-індол-З3-іл)/піримідин-5-карбоксилат; або їх фармацевтично прийнятні форми. (2371 В іншому аспекті винаходу в цьому документі пропонуються сполуки Формули І вне ЗМ щи хЗ на Ї о
Ха се в у и 8 т в ОХ
Формула де: йон
І
А являє собою (с) : (в) "в
Х: являє собою чо т,
Хг являє собою М;
Хз являє собою СРЕа;
В: являє собою алкіл;
Вз являє собою алкокси;
Ва являє собою Н;
В5 являє собою -МАоВи1
Вв являє собою Н;
Віо являє собою алкіл, і
Ві: являє собою алкіл, заміщений одним К.»2, і Кі2 являє собою гетероцикліл. (28 У цьому документі пропонуються сполуки Формули І, такі як Ізопропіл-(Н)-2-((5- (акрилоїл-2-азаніл)-2-метокси-4-(метил((1-метилпіролідин-2-іл)уметил)аміно)феніл)-2-азаніл)-4- (бензофуран-3-іл)піримідин-о-карбоксилат або його фармацевтично прийнятна форма. (2391 В іншому аспекті винаходу в цьому документі пропонуються сполуки Формули І
Мох не Ко Ко
Кахшеея - п ще: нн Кий тм 7 те ї "Ве
Формула де:
Ї хи
М
А являє собою х ;
Х
«В
Хіявляєсобою 5.9 :
Хг являє собою М;
Хз являє собою СРЕа;
В: являє собою алкіл;
Вз і Ка узяті разом з атомами вуглецю. до яких вони приєднані, з утворенням циклоалкільної або гетероциклільної групи;
В5 являє собою -МАоВи1
Вв являє собою Н;
Віо являє собою алкіл, і
Ві: являє собою алкіл, заміщений одним К.»2, і РВі2 являє собою аміно. (2401 Ілюстративні приклади сполук Формули І включають, але не обмежуються ними, (о)
У М. а в)
НМ т
Ге) - зу о шодо
М .
У цьому документі додатково пропонуються сполуки Формули І, такі як то то то х М М м ще м т м ще у - що У, М. 2 "с у Мо и М,
НМ НМ НМ й
Ге) Ге! Ге) -М зу о -М зу о - зу о -4 ча й чи й чи й
М з х з х з то то
М.М М.М х х й ТАЖ о У Я о у НМ. о но, у НМ. о Іф - ї4 хх (9) - - ї4 хх (Ф) М й М і М
М і і: .
У деяких варіантах реалізації винаходу, сполука Формули І може бути вибрана з
ОМе ОМе ОМе
М- Нн М- Нн М- Н
М. М М. М М. М
М М М шк ЧИНА; КИ ак ЧИ
У М. ах Го) У М. 22 о) У М. ах о)
НМ НМ НМ ге) т (в) т о но -і м-77 -йі ду-к7 о - С Уж й ше ІК не ме АК по, х , пох, М , М М і
ОМе са Че
М. М ма че;
У, М. 2 (Фо)
НМ о т - С зу о ; як мо !
У цьому документі пропонуються сполуки Формули Ї, такі як
Кз
М. м х
М ве
У Ма (в)
НМ о не - зу о шодо
М де Кз вибраний з алкілу, алкокси, ціано і галогену. У деяких варіантах реалізації винаходу Кз вибраний з метилу, етилу, пропілу, метокси, етокси, пропокси, фтору, хлору і СМ. га У деяких варіантах реалізації винаходу Хз являє собою М і Кз являє собою алкокси. В інших варіантах реалізації винаходу Хз являє собою СК». і Ка вибраний з алкілу і галогену, таких як метил, хлор і фтор. Ілюстративні приклади сполук представлені нижче:
ОМе ОМе н й Н
МАМ. м х М. М х на ЧИ М т
У М а Ге) у М. а о)
НМ НМ о й о т - С з, о - С з, о й М й М х і М
У цьому документі пропонуються сполуки Формули І, де Е5 вибраний з наступних аміно-груп:
то йо 7 р о
НМ. со ї т
Ж
Се
М ; де 5 вибраний
З | | шк (7 977 мат Як т сСуте с поч Сртолчуіх зи, І, | и х. І, ГГ, лах
Соми і Ї , де п дорівнює 0-4. (2421 У деяких варіантах реалізації винаходу, описані в цьому документі сполуки можуть мати молекулярну масу рівну менше, ніж близько 800, менше, ніж близько 700, менше, ніж близько 600 або менше, ніж близько 500 а.о.м. (не включаючи масу будь-якого сольвату або будь-якого протиіону у випадку солі). (2431 У цьому документі пропонуються сполуки Формули І, вибрані з:
Ізопропіл-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)-4- (1-метил-1Н-індазол-З3-іл)/піримідин-5-карбоксилату;
М-(2-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-4-метокси-5-((4-(1-метил-1 Н-індазол-З-іл)-5- пропіонамідопіримідин-2-іллуаміно)феніл)акриламіду;
Ізопропіл-(«Н)-2-(5-акриламідо-2-метокси-4-(метил((1-метилпіролідин-2- іл)уметил)аміно)феніл)аміно)-4-(1 Н-індол-1-іл)/піримідин-5-карбоксилату;
Ізопропіл-(«Н)-2-(5-акриламідо-2-метокси-4-(метил((1-метилпіролідин-2- ілуметил)аміно)феніл)аміно)-4-(бензофуран-3-іл)піримідин-5-карбоксилату;
Метил-(Н)-2-(5-акриламідо-2-метокси-4-(метил((1-метилпіролідин-2- іл)уметил)аміно)феніл)аміно)-4-(1 Н-індол-1-іл)/піримідин-5-карбоксилату;
Ізопропіл-(«Н)-2-(5-акриламідо-2-метокси-4-(метил((1-метилпіролідин-2- ілуметил)аміно)феніл)аміно)-4-(1 Н-індол-3-іл)/піримідин-5-карбоксилату;
Етил-(Н)-2-(5-акриламідо-2-метокси-4-(метил((1-метилпіролідин-2- іл)уметил)аміно)феніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н-індол-З3-іл)піримідин-о-карбоксилату;
Ізопропіл-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)-4- (1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3-іл)іпіримідин-5-карбоксилату;
Ізопропіл-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етокси)-2-метоксифеніл)аміно)-4-(1-метил- 1Н-індол-3-іл)піримідин-5-карбоксилату;
Метил 2-(5-акриламідо-4-(3-(диметиламіно)проа-1-ин-1-іл)-2-метоксифеніл)аміно)-4-(1- метил-1Н-індол-З-іл)/піримідин-5-карбоксилату;
Метил-2-(5-акриламідо-4-(3-(диметиламіно)пропіл)-2-метоксифеніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н-
Зо індол-З3-іл)упіримідин-5-карбоксилату; і
М-(5-(4-(1-(2-аміно-2-оксоетил)-1 Н-індол-З3-іл)піримідин-2-іл)аміно)-2-((2- (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-4-метоксифеніл)акриламіду; або їх фармацевтично прийнятної форми. (244 У цьому документі пропонуються сполуки Формули І, вибрані з:
М-(5-(4-(1-(2-аміно-2-оксоетил)-1 Н-індол-3-іл)-5-етилпіримідин-2-іл)аміно)-2-((2- (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-4-метоксифеніл)акриламіду;
М-(2-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-5-((5-етил-4-(1-(2-(метиламіно)-2-оксоетил)-1 Н- індол-З3-іл)/піримідин-2-іл)аміно)-4-метоксифеніл)акриламіду;
Метил-2-(5-акриламідо-4-фтор-2-метоксифеніл)аміно)-4-(1-(диметиламіно)-1 Н-індол-3- іл)упіримідин-5-карбоксилату;
Ізопропіл-2-(5-акриламідо-2-метокси-4-(метил(2-(метиламіно)етил)-аміно)феніл)аміно)-4-(1- метил-1Н-індол-З-іл)/піримідин-5-карбоксилату;
Ізопропіл-2-((5-акриламідо-2-метокси-4-(метил(2-(метиламіно)етил)аміно)феніл)аміно)-4-(1- метил-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)піримідин-5-карбоксилату;
Метил-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)-4-(1- (диметиламіно)-1Н-індол-З3-іл)/піримідин-5-карбоксилату;
Ізопропіл-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)-4- (1-етил-1Н-індол-3-іл)піримідин-5-карбоксилату;
Ізопропіл-4-(1-ацетил-1 Н-індол-3-іл)-2-(5-акриламідо-4-((2- (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)піримідин-5-карбоксилату;
Ізопропіл-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)-4- (1-циклопропіл-1 Н-індол-3-іл)/упіримідин-5-карбоксилату; і
Метил-3-(2-(5-акриламідо-4-((2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно) -2- метоксифеніл)аміно)піримідин-4-іл)-1-метил-1Н-індол-4-карбоксилату; або їх фармацевтично прийнятної форми. (2451 У цьому документі пропонуються сполуки Формули І, вибрані з:
Метил-3-(2-(5-акриламідо-4-((2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно) -2- метоксифеніл)аміно)піримідин-4-іл)-1-метил-1 Н-індол-5-карбоксилату;
Метил-3-(2-(5-акриламідо-4-((2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно) -2- метоксифеніл)аміно)піримідин-4-іл)-1-метил-1 Н-індол-б6-карбоксилату;
Метил-3-(2-(5-акриламідо-4-((2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно) -2- метоксифеніл)аміно)піримідин-4-іл)-1-метил-1 Н-індол-б6-карбоксилату;
Ізопропіл3-(2-(5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- метоксифеніл)аміно)піримідин-4-іл)-1-метил-1 Н-індол-б6-карбоксилату;
Ізопропіл-3-(2-((5-акриламідо-4-((2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- метоксифеніл)аміно)піримідин-4-іл)-1-метил-1Н-індол-7-карбоксилату;
Метил-3-(2-(5-акриламідо-4-((2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно) -2- метоксифеніл)аміно)піримідин-4-іл)-1-метил-1 Н-індол-2-карбоксилату;
Ізопропіл-3-(2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- метоксифеніл)аміно)піримідин-4-іл)-1-метил-1Н-індол-2-карбоксилату;
М-(5-(4-(2-ціано-1-метил-1 Н-індол-З3-іл)піримідин-2-іл)аміно)-2-((2- (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-4-метоксифеніл)акриламіду;
М-(5-((4-(6-ціано-1-метил-1 Н-індол-З3-іл)піримідин-2-іл)аміно)-2-((2- (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-4-метоксифеніл)акриламіду; і 3-(2-(5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- метоксифеніл)аміно)піримідин-4-іл)-1-метил-1Н-індол-2-карбоксаміду; або їх фармацевтично прийнятної форми.
Зо (246Ї У цьому документі пропонуються сполуки Формули І, вибрані з: 3-(2-(5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- метоксифеніл)аміно)піримідин-4-іл)-М,1-диметил-1 Н-індол-2- карбоксаміду; 3-(2-(5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- метоксифеніл)аміно)піримідин-4-іл)-М,М,1-триметил-1Н-індол-2- карбоксаміду; 3-(2-(5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- метоксифеніл)аміно)піримідин-4-іл)-М-(2-метоксіетил)-1-метил-1Н-індол-2-карбоксаміду;
Ізопропіл-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)-4- (імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл)піримідин-5-карбоксилату;
М-(2-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-4-метокси-5-((4-(1-метил-6-(1-метил-1 Н-піразол- 4-іл)-!Н-індол-3-іл)піримідин-2-іл)аміно)феніл)акриламіду;
М-(2-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-5-(5-(диметилфосфорил)-4-(1-метил-1 Н-індол-3- іл)упіримідин-2-іл)ламіно)-4-метоксифеніл)акриламіду;
Ізопропіл-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)-4- (З-метил-1Н-індол-1-іл)/піримідин-5-карбоксилату;
М-(5-(5-ціано-4-(1-метил-1 Н-індазол-3-іл)піримідин-2-іл)аміно)-2-((2- (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-4-метоксифеніл)акриламіду;
М-(2-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-4-метокси-5-((4-(1-метил-1 Н-індол-З-іл)-5-(3- метилуреїдо)піримідин-2-іляуаміно)феніл)акриламіду; і
М-(2-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-4-метокси-5-((4-(1-метил-2-(2-оксоазетидин- 1- іл)уметил)-1Н-індол-З-іл)/піримідин-2-іл)аміно)феніл)акриламіду; або їх фармацевтично прийнятної форми. гАЛ У цьому документі пропонуються сполуки Формули Іі, вибрані з:
Метил-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)-4-(1- метил-1Н-індол-З-іл)/піримідин-5-карбоксилату;
Ізопропіл-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)-4- (1-метил-1Н-індол-З-іл)/піримідин-5-карбоксилату;
Ізопропіл-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)-4- (ІН-індол-1-іл)піримідин-5-карбоксилату;
Ізопропіл-2-((5-акриламідо-2-метокси-4-(метил((1-метилпіролідин-2- бо іл)уметил)аміно)феніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н-індол-З3-іл)піримідин-о-карбоксилату;
Ізобутил-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)-4- (1-метил-1Н-індол-З-іл)/піримідин-5-карбоксилату;
Ізопропіл--2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)- 4-(7-метокси-1-метил-1Н-індол-З-іл)піримідин-5-карбоксилату;
Ізопропіл-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)-4- (1-метил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піримідин-5-карбоксилату;
М-(2,4-диметокси-5-((4-(1-метил-1 Н-індол-3-іл)-5-піваламідопіримідин-2- іл)уаміно)феніл)акриламіду; і
Ізопропіл-2-(5-акриламідо-2-метокси-4-(метил(2-(метиламіно)етил)-аміно)феніл)аміно)-4-(1- метил-1Н-індол-З-іл)/піримідин-5-карбоксилату; або їх фармацевтично прийнятної форми. (2481 У цьому документі пропонується сполука Метил-2-((5-акриламідо-4-((2- (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н-індол-З3-іл)/піримідин-5- карбоксилату або його фармацевтично прийнятна форма. (2491 У цьому документі пропонується сполука Ізопропіл-2-((5-акриламідо-4-((2- (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н-індол-З3-іл)/піримідин-5- карбоксилату або його фармацевтично прийнятна форма. (2г5ОЇ У цьому документі пропонується сполука Ізопропіл-2-((5-акриламідо-4-((2- (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)-4-(1 Н-індол-1-іл)/піримідин-5- карбоксилату або його фармацевтично прийнятна форма. (21 У цьому документі пропонується сполука Ізопропіл-2-(5-акриламідо-2-метокси-4- (метил((1-метилпіролідин-2-іл)уметил)аміно)феніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н-індол-3-іл)піримідин-5- карбоксилату або його фармацевтично прийнятна форма. (2521 У цьому документі пропонується сполука Ізопропіл-2-((5-акриламідо-4-((2- (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)-4-(7-метокси-1-метил-1 Н-індол-3- іл/упіримідин-5-карбоксилату або його фармацевтично прийнятна форма. (253 У цьому документі пропонується сполука Ізопропіл-2-((5-акриламідо-4-((2- (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-3- іл/упіримідин-5-карбоксилату або його фармацевтично прийнятна форма.
Зо (2541 У цьому документі пропонується сполука М-(2,4-диметокси-5-((4-(1-метил-1 Н- індол-З3-іл)-о-піваламідопіримідин-2-іл)уаміно)уфеніл)яакриламіду або його фармацевтично прийнятна форма. (2г55І У цьому документі пропонується сполука Ізопропіл-2-(5-акриламідо-2-метокси-4- (метил(2-(метиламіно)етил)-аміно)феніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н-індол-З3-іл)піримідин-5- карбоксилату або його фармацевтично прийнятна форма.
Активність (2561 У контексті даного документа термін "мутантний ЕСЕК" стосується рецептора епідермального фактора росту, що має одну або більше мутацій у будь-якому з його екзонів і включає, але не обмежується ними, ЕСЕК, що має одну або більше мутацій у домені екзону 20.
Інсерційні мутації екзону 20 включають, але не обмежуються ними, АЗМ і МРО. Мутантний
ЕСЕК також включає точкову мутацію воротаря Т790М екзону 20 . Мутація Т790М може зустрічатися в комбінації з однією або більше інших мутацій (включаючи інсерційні, делеційні і точкові мутації) у будь-якому екзоні ЕСЕК. Необмежуючі ілюстративні приклади комбінацій мутацій включають мутацію воротаря Т790М разом з мутацією (деІе746 А750) (ОТ) екзону 19 і мутацією воротаря Т790М разом з мутацією І 858К (ІТ) в екзоні 21. Термін "мутантний ЕСЕК" також є, що включають усіх мутацій в екзонах, які не знаходяться в екзоні 20. Приклади включають, але не обмежуються ними, мутацію (аеІе746 А750) (0) екзону 19 і точкову мутацію
І 858К (І).екзону 21 (2571 У контексті даного документа термін "екзон 20 мутантного ЕСЕК" стосується однієї або більше із відомих мутацій екзону 20, таких як АБМ, МРО і Т790М. У деяких варіантах реалізації винаходу, мутація екзону 20 може являти собою АБУ. іншому варіанті реалізації винаходу, мутація екзону 20 може являти собою МРО. У деяких варіантах реалізації винаходу мутація екзону 20 може являти собою Т790М. У деяких випадках мутація Т790М може бути об'єднана з однією або більше інших мутацій ЕСЕБК, таких як 0 і Ї, що приводить до мутацій ОТ і1 т. (2581 У контексті даного документа термін "мутантний НЕК2" стосується рецептора 2 епідермального фактора росту людину, що має одну або більше мутацій у будь-якому з його екзонів, що і включає, але не обмежуючись ними, НЕК2, що має одну або більше мутацій у домені екзону 20 (Секзон 20 мутантного НЕК2"). Інсерційні мутації екзону 20 включають, але не обмежуються ними, ММА. Точкові мутації екзону 20 включають, але не обмежуються ними, са776М. (2591 У деяких варіантах реалізації винаходу, одна або більше сполук, описаних у цьому документі, зв'язуються з ЕСЕК. У деяких варіантах реалізації винаходу, одна або більше сполук, описаних у цьому документі, зв'язуються з ЕСЕК, що мають одну або більше мутацій (наприклад, селективно зв'язується). У деяких варіантах реалізації винаходу, ІСво сполуки за даним винаходом для інгібування мутантного ЕСЕК може дорівнювати менше, ніж близько 100
НМ, менше, ніж близько 50 нМ, менше, ніж близько 10 нМ, менше, ніж близько 1 нМ, менше, ніж близько 0,5 нМ, або менше, ніж близько 1 пМ. (2гбОЇ У деяких варіантах реалізації винаходу, ІСво сполуки за даним винаходом для мутантного ЕСЕК, що має одну або більше мутацій в екзоні 20 може дорівнювати менше, ніж близько 100 нМ, менше, ніж близько 50 нМ, менше, ніж близько 10 нМ, менше, ніж близько 1 нМ, менше, ніж близько 0,5 нМ, або менше, ніж близько 1 пМ. У деяких варіантах реалізації винаходу, значення ІС5о може дорівнювати менше, ніж близько 1 мкМ, менше, ніж близько 500
НМ, або менше, ніж близько 250 нМ. У деяких варіантах реалізації винаходу, мутантний ЕСЕ має одну або більше із наступних вставок у домені екзону 20: АБМ або МРО. В інших варіантах реалізації винаходу, мутантний ЕСЕЕК має будь-яку або обидві ОТ та/або І Т мутації. (2511 У деяких варіантах реалізації винаходу, описані в цьому документі сполуки інгібують ЕСЕК або екзон 20 його мутанта, зі значенням ІСзо принаймні близько 10 разів меншим, принаймні близько 50 разів меншим, принаймні близько 100 разів меншим, або принаймні близько 500 разів меншим, ніж ІСво іншої тирозинкінази. У деяких варіантах реалізації винаходу, необмежуючі ілюстративні приклади сполук показують одну або більше інгібіторних активностей, описаних в цьому документі Наприклад, одна або більше сполук за даним винаходом задіюються з більшою спорідненістю до екзону 20 мутантного ЕСЕРЕ, ніж в порівнянні з ЕСЕК дикого типу. (2621 У деяких варіантах реалізації винаходу, інгібіторна активність сполук, описаних у цьому документі, проти мутантного ЕСЕКЕ може бути більшою, ніж активність інших відомих інгібіторів. Наприклад, описані сполуки можуть інгібувати мутантний ЕСЕРК принаймні, також добре, як близько в 2 рази більш сильно, або близько в 10 раз більш сильно, ніж ерлотиніб або
Зо гефітиніб. (263) У деяких варіантах реалізації винаходу, одна або більше сполук, описаних у цьому документі зв'язується з НЕК2. У деяких варіантах реалізації винаходу, одна або більше сполук, описаних у цьому документі, зв'язується з НЕК2, що мають одну або більше мутацій (наприклад, селективно зв'язується). У деяких варіантах реалізації винаходу, ІСво сполуки за даним винаходом для інгібування мутантного НЕК2 може дорівнювати менше, ніж близько 100
НМ, менше, ніж близько 50 нМ, менше, ніж близько 10 нМ, менше, ніж близько 1 нМ, менше, ніж близько 0,5 нМ або менше, ніж близько 1 пМ. (2641 У деяких варіантах реалізації винаходу ІСво сполуки за даним винаходом для мутантного НЕК2, що має одну або більше мутацій в екзоні 20 може дорівнювати менше, ніж близько 100 нМ, менше, ніж близько 50 нМ, менше, ніж близько 10 нМ, менше, ніж близько 1 нМ, менше, ніж близько 0,5 нМ, або менше, ніж близько 1 пМ. У деяких варіантах реалізації винаходу, значення ІС5о може дорівнювати менше, ніж близько 1 мкМ, менше, ніж близько 500
НМ, або менше, ніж близько 250 нМ. У деяких варіантах реалізації винаходу, мутантний НЕК2 має вставку УММА у домені екзону 20. (2651 У деяких варіантах реалізації винаходу, сполуки, описані в цьому документі, інгібують НЕК2 або екзон 20 його мутанта, зі значенням ІСво принаймні близько 10 разів меншим, принаймні близько 50 разів меншим, принаймні близько 100 разів меншим, або принаймні близько 500 разів меншим, ніж ІСвзо інших тирозинкіназ. У деяких варіантах реалізації винаходу необмежуючий ілюстративні приклади сполук інгібують одну або більше інгібіторних активностей, описаних у цьому документі. Наприклад, одна або більше сполук за даним винаходом, зв'язуються з більшою спорідненістю до екзону 20 мутантного НЕК2, ніж в порівнянні з ЕСЕК дикого типу. У деяких варіантах реалізації винаходу, інгібіторна активність сполук, описаних у цьому документі, проти мутантного НЕК2 може бути більшої, ніж активність інших відомих інгібіторів (266) У деяких варіантах реалізації винаходу, сполуки також є придатними як стандарти і реагенти для характеризації різних кіназ, включаючи, але не обмежуючись ними, сімейство ЕСЕК кіназ, також як для вивчення ролі таких кіназ у біологічних і патологічних феноменах; для вивчення міжклітинних шляхів сигнальної трансдукції, опосередкованих такими кіназами, для порівняльного оцінювання нових інгібіторів кіназ; і для вивчення на лініях клітин і бо модельних тваринних різних видів раку.
Фармацевтичні композиції (2671 У деяких варіантах реалізації винаходу, у цьому документі пропонуються фармацевтичні композиції, що містять одну або більше сполук, описаних у цьому документі або або їх фармацевтично прийнятні форми (наприклад, фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно-мічені похідні) і одну або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, носіїв, включаючи інертні тверді розріджувачі і наповнювачі, розріджувачі, включаючи стерильний водний розчин і різні органічні розчинники, підсилювачі проникності, солюбілізатори і ад'юванти. У деяких варіантах реалізації винаходу описана в цьому документі, фармацевтична композиція включає другий лікарський засіб, такий як додатковий лікарський засіб (наприклад, хіміотерапевтичний засіб). (2681 У контексті даного документа, описані композиції містять описану сполуку разом з фармацевтично прийнятним носієм, яке, у контексті даного документа, включає будь-який і всі розчинники, розріджувачі, або інші несучі середовища, диспергуючі або суспендуючі добавки, поверхнево-активні засоби, ізотонічні засоби, загущуючі або емульсифікуючі засоби, консерванти, тверді зв'язувальні речовини, змащувальні речовини і т.п., що підходять для конкретної бажаної готової лікарській формі. Крім випадків, коли традиційно прийняте допоміжне середовище не сумісне зі сполуками, запропонованими в цьому документі, викликаючи небажаний біологічний ефект або по-другому взаємодіюча яким-небуть способом руйнуючи компонент(и) фармацевтично прийнятної композиції, застосування допоміжної речовини розглядається в межах обсягу даного опису. 1. Препарати (2691 Фармацевтичні композиції можуть спеціально бути приготовлені для введення у твердій формі або рідкій формі, включаючи адаптовані для наступного: перорального введення, наприклад, рідкої лікарської форми для перорального введення (водних або неводних розчинів або суспензій), таблеток (наприклад, розрахованих для буккальної, під'язичної і систематичної абсорбції), капсул, болюсів, порошків, гранул, паст для нанесення на язик і інтрадуоденальні шляхи; парентерального введення, включаючи внутрішньовенне, в артерію, підшкірне, внутрішньом'язове, внутрішньосудинне, внутрішньоочеревинне або у вигляді інфузії такий, наприклад, як стерильний розчин або суспензія або препарату уповільненого вивільнення;
Зо зовнішнього нанесення, наприклад, у вигляді крему, мазі або пластирів контрольованого вивільнення або спрею для застосування до шкіри; внутрішньовагінального або ректального введення, наприклад, у вигляді вагінального супозиторію, крему, стента або піна; сублінгвального введення; через очі; інгаляційного введення; місцевої доставки за допомогою катетера або стента; інтретекального або назального введення. (2701 Приклади підходящих водних і неводних носіїв, які можуть бути використані у фармацевтичних композиціях, включають воду, спирт, багатоатомні спирти (такі як гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь і т. п.), і і їх підходящі суміші, рослинні олії, такі як маслинова олія і органічні естери для упорскування, такі як етилолеат. Необхідна текучість може бути підтримана, наприклад, використанням покриваючих матеріалів, таких як лецитин, підтримкою необхідного розміру частинок у випадку дисперсій і використанням поверхнево-активних речовин. 271 Вказані композиції також можуть містити допоміжні речовини, такі як консерванти, зволожувачі, емульсифікатори, диспергуючі засоби, змащувальні засоби та/або антиоксиданти. Запобігання дії мікроорганізмів на описані в цьому документі сполуки, може бути забезпечене шляхом введення різних антибактеріальних і протигрибкових засобів, наприклад, парабену, хлорбутанолу, фенолу, сорбінової кислоти, і т. п. Також може бути бажаним включити ізотонічні засоби, такі як цукри, хлорид натрію і т. п. у композиції. Додатково, пролонгована абсорбція фармацевтичної форми, що впорскується, може бути досягнута за допомогою включення засобів, які сповільнюють абсорбцію, таких як моностеарат алюмінію і желатин. (2721 Способи приготування вказаних препаратів або композицій включають етап приведення в контакт описаної в цьому документі сполуки та/або хіміотерапевтичного засобу з носієм і, необов'язково, одним або більше допоміжних компонентів. Загалом, препарати одержують шляхом рівномірного і ретельного приведення в контакт сполуки, описаної в цьому документі, з рідкими носіями або дрібнодисперсними носіями або обома, і потім, якщо необхідно, надаючи форму продукту. (2731 Препарати таких фармацевтичних композицій добре відомі в цій галузі техніки.
Див., наприклад, Апаегзоп, Рпїїр О.; Кпореп, Чатев Е.; Тгоштап, Умійато с, еав5., Напароок ої
Сіїпіса! Огид Оаїа, Тепій Едйоп, Медгам/-піїї, 2002; Ргак і Тауїог, ед5., Рііпсіріє5 ої Огид Асійоп,
Тніга Еайіоп, Спитенії! І іміпдвіоп, Мем МогКк, 1990; Каїгипа, ед., Вазісапа Сіїпіса! Рнаптасоіоду,
Ге) Міпспй Еайоп, Месдгам! НІЇ!, 2003;боодтап і Сіїтап, ейд5., Те РНаптасоіодіса! Вабвів ої
Тпегарешісв, Тепій Едйоп, Мсдгам Ніїї, 2001; Кетіпдіоп'є Рпаптасеціїса! Зсіеєпсе5, 201 Ес.,
Прріпсой М/Піатве в УМіїКіп5., 2000; МапіпааІє, Те Ехіга Ріпаптасоровїа, Тпіпу-5есопа Еайіоп (Те Ріаптасешіса! Ргез55, Гопдоп, 1999); усі з яких включені за допомогою посилання в цей опис у повному обсязі. Крім випадків, коли традиційно прийняте допоміжне середовище не сумісне зі сполуками, запропонованими в цьому документі, викликаючи небажаний біологічний ефект або по-іншому взаємодіючи яким-небудь способом руйнуючи компонент(и) фармацевтично прийнятної композиції застосування допоміжної речовини розглядається в межах обсягу даного опису. (2741 У деяких варіантах реалізації винаходу, концентрація однієї або більше сполук, запропонованих в описаних фармацевтичних композиціях, може бути рівна менше, ніж близько 100 95, близько 90 95, близько 80 95, близько 70 95, близько 60 905, близько 50 95, близько 40 9б, близько 30 95, близько 20 95, близько 19 95, близько 18 95, близько 17 905, близько 16 95, близько 95, близько 14 95, близько 13 95, близько 12 90, близько 11 95, близько 10 95, близько 9 905, близько 8 95, близько 7 90, близько 6 95, близько 5 95, близько 4 95, близько 3 95, близько 2 905, 15 близько 1 95, близько 0,5 95, близько 0,4 95, близько 0,3 95, близько 0,2 95, близько 0,1 95, близько 0,09 95, близько 0,08 95, близько 0,07 90, близько 0,06 95, близько 0,05 95, близько 0,04 до, близько 0,03 95, близько 0,02 95, близько 0,01 95, близько 0,009 95, близько 0,008 95, близько 0,007 95, близько 0,006 95, близько 0,005 95, близько 0,004 95, близько 0,003 95, близько 0,002 905, близько 0,001 95, близько 0,0009 95, близько 0,0008 95, близько 0,0007 95, близько 0,0006 905, близько 0,0005 95, близько 0,0004 95, близько 0,0003 95, близько 0,0002 95, або близько 0,0001 95 мас./мас., мас./ об. або об./ об. (2751 У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація однієї або більше сполук відповідно до опису в цьому документі може дорівнювати більше, ніж близько 90 95, близько 80 95, близько 70 95, близько 60 95, близько 50 95, близько 40 95, близько 30 95, близько 20 905, близько 19,75 95, близько 19,50 95, близько 19,25 95 близько 19 95, близько 18,75 95, близько 18,50 95, близько 18,25 95, близько 18 95, близько 17,75 95, близько 17,50 95, близько 17,25 9рб, близько 17 90, близько 16,75 95, близько 16,50 95, близько 16,25 95, близько 16 95, близько 15,75 95, близько 15,50 95, близько 15,25 95, близько 15 95, близько 14,75 95, близько 14,50 95, близько 14,25 95, близько 14 95, близько 13,75 905, близько 13,50 95, близько 13,25 905,
Ко) близько 13 95, близько 12,75 95, близько 12,50 95, близько 12,25 95, близько 12 95, близько 11,75 95, близько 11,50 95, близько 11,25 95, близько 11 95, близько 10,75 95, близько 10,50 Об, близько 10,25 95, близько 10 95, близько 9,75 95, близько 9,50 95, близько 9,25 95, близько 9 9б, близько 8,75 95, близько 8,50 95, близько 8,25 905, близько 8 95, близько 7,75 95, близько 7,50 905, близько 7,25 90, близько 7 95, близько 6,75 95, близько 6,50 95, близько 6,25 95, близько 6 905, близько 5,75 95, близько 5,50 95, близько 5,25 95, близько 5 95, близько 4,75 95, близько 4,50 95, близько 4,25 905, близько 4 95, близько 3,75 95, близько 3,50 95, близько 3,25 95, близько З 905, близько 2,75 95, близько 2,50 95, близько 2,25 90, близько 2 95, близько 1,75 95, близько 1,50 905, близько 1,25 95, близько 1 95, близько 0,5 95, близько 0,4 95, близько 0,3 95, близько 0,2 905, близько 0,1 95, близько 0,09 95, близько 0,08 95, близько 0,07 95, близько 0,06 95, близько 0,05 905, близько 0,04 95, близько 0,03 95, близько 0,02 95, близько 0,01 95, близько 0,009 95, близько 0,008 до, близько 0,007 95, близько 0,006 9о, близько 0,005 95, близько 0,004 95, близько 0,003 905, близько 0,002 95, близько 0,001 95, близько 0,0009 95, близько 0,0008 95, близько 0,0007 95, близько 0,0006 95, близько 0,0005 95, близько 0,0004 95, близько 0,0003 95, близько 0,0002 905, або близько 0,0001 95 мас./мас., мас./ об. або об./06б. У деяких варіантах реалізації винаходу, концентрація однієї або більше сполук відповідно до опису в цьому документі може знаходитися в межах від близько 0,0001 95 до близько 50 95, від близько 0,001 95 до близько 40 95, від близько 0,01 95 до близько 30 95, від близько 0,02 95 до близько 29 95, від близько 0,03 95 до близько 28 95, від близько 0,04 956 до близько 27 95, від близько 0,05 956 до близько 26 95, від близько 0,06 95 до близько 25 95, від близько 0,07 95 до близько 24 95, від близько 0,08 95 до
БО близько 23 95, від близько 0,09 95 до близько 22 95, від близько 0,1 95 до близько 21 95, від близько 0,2 95 до близько 20 95, від близько 0,3 905 до близько 19 95, від близько 0,4 95 до близько 18 95, від близько 0,5 95 до близько 17 95, від близько 0,6 95 до близько 16 95, від близько 0,7 90 до близько 15 95, від близько 0,8 95 до близько 14 95, від близько 0,9 95 до близько 12 95, від близько 1 95 до близько 10 95 мабс./мас., мас./ об., або об./ об., об./06б. У деяких варіантах реалізації винаходу, концентрація однієї або більше сполук відповідно до опису в цьому документі може знаходитися в межах від близько 0,001 95 до близько 10 95, від близько 0,01 95 до близько 5 95, від близько 0,02 95 до близько 4,5 95, від близько 0,03 95 до близько 4 95, від близько 0,04 95 до близько 3,5 95, від близько 0,05 95 до близько 3 95, від близько 0,06 95 до близько 2,5 95, від близько 0,07 95 до близько 2 905, від близько 0,08 906 до близько 1,5 95, від близько 0,09 95 до близько 1 95, від близько 0,1 95 до близько 0,9 95 мас./мас., маса/об'єм або об'єм/об'єм. (2761 У деяких варіантах реалізації винаходу кількість однієї або більше сполук відповідно до опису в цьому документі може дорівнювати або менше, ніж близько 10 г, близько 9,5 г, близько 9,0 г, близько 8,5 г, близько 8,0 г, близько 7,5 г, близько 7,0 г, близько 6,5 г, близько 6,0 г, близько 5,5 г, близько 5,0 г, близько 4,5 г, близько 4,0 г, близько 3,5 г, близько 3,0 г, близько 2,5 г, близько 2,0 г, близько 1,5 г, близько 1,0 г, близько 0,95 г, близько 0,9 г, близько 0,85 г, близько 0,8 г, близько 0,75 г, близько 0,7 г, близько 0,65 г, близько 0,6 г, близько 0,55 г, близько 0,5 г, близько 0,45 г, близько 0,4 г, близько 0,35 г, близько 0,3 г, близько 0,25 г, близько 0,2 г, близько 0,15 г, близько 0,1 г, близько 0,09 г, близько 0,08 г, близько 0,07 г, близько 0,06 г, близько 0,05 г, близько 0,04 г, близько 0,03 г, близько 0,02 г, близько 0,01 г, близько 0,009 г, близько 0,008 г, близько 0,007 г, близько 0,006 г, близько 0,005 г, близько 0,004 г, близько 0,003 г, близько 0,002 г, близько 0,001 г, близько 0,0009 г, близько 0,0008 г, близько 0,0007 г, близько 0,0006 г, близько 0,0005 г, близько 0,0004 г, близько 0,0003 г, близько 0,0002 г або близько 0,0001 г. У деяких варіантах реалізації винаходу кількість однієї або більше сполук відповідно до опису в цьому документі може дорівнювати більше, ніж близько 0,0001 г, близько 0,0002 г, близько 0,0003 г, близько 0,0004 г, близько 0,0005 г, близько 0,0006 г, близько 0,0007 г, близько 0,0008 г, близько 0,0009 г, близько 0,001 г, близько 0,0015 г, близько 0,002 г, близько 0,0025 г, близько 0,003 г, близько 0,0035 г. близько 0,004 г, близько 0,0045 г, близько 0,005 г, близько 0,0055 г, близько 0,006 г, близько 0,0065 г, близько 0,007 г, близько 0,0075 г, близько 0,008 г, близько 0,0085 г, близько 0,009 г, близько 0,0095 г, близько 0,01 г, близько 0,015 г, близько 0,02 г, близько 0,025 г, близько 0,03 г, близько 0,035 г, близько 0,04 г, близько 0,045 г, близько 0,05 г, близько 0,055 г, близько 0,06 г, близько 0,065 г, близько 0,07 г, близько 0,075 г, близько 0,08 г, близько 0,085 г, близько 0,09 г, близько 0,095 г, близько 0,1 г, близько 0,15 г, близько 0,2 г, близько 0,25 г, близько 0,3 г, близько 0,35 г, близько 0,4 г, близько 0,45 г, близько 0,5 г, близько 0,55 г, близько 0,6 г, близько 0,65 г, близько 0,7 г, близько 0,75 г, близько 0,8 г, близько 0,85 г, близько 0,9 г, близько 0,95 г, близько 1 г, близько 1,5 г, близько 2 г, близько 2,5, близько З г, близько 3,5, близько 4 г, близько 4,5 г, близько 5 г, близько 5,5 г, близько 6 г, близько 6,5 г, близько 7 г, близько 7,5 г, близько 8 г, близько 8,5 г, близько 9 г, близько 9,5 г або близько 10 г.
Зо (2771 У деяких варіантах реалізації винаходу кількість однієї або більше сполук відповідно до опису в цьому документі може знаходитися в межах близько 0,0001-близько 10 г, близько 0,0005-близько 9 г, близько 0,001-близько 0,5 г, близько 0,001-близько 2 г, близько 0,001-близько 8 г, близько 0,005-близько 2 г, близько 0,005-близько 7 г, близько 0,01-близько 6 г, близько 0,05-близько 5 г, близько 0,1-близько 4 г, близько 0,5-близько 4 г або близько 1- близько З г. 1А. Препарати для перорального введення (2781 У деяких варіантах реалізації винаходу, у цьому документі пропонуються фармацевтичні композиції для перорального введення, що містять описану в цьому документі сполуку і фармацевтичну допоміжну речовину, придатну для перорального введення. У деяких варіантах реалізації винаходу, у цьому документі пропонуються фармацевтичні композиції для перорального введення, що містять: (ії) ефективну кількість описаної сполуки; необов'язково (Її) ефективну кількість одного або більше других засобів; і (ії) одну або більше фармацевтичних допоміжних речовин придатних для перорального введення. У деяких варіантах реалізації винаходу, фармацевтична композиція додатково містить: (ім) ефективну кількість третього засобу. (2791 У деяких варіантах реалізації винаходу, фармацевтична композиція може являти собою рідку фармацевтичну композицію, придатну для перорального засвоєння. Фармацевтичні композиції, придатні для перорального введення, можуть бути представлені у вигляді окремих готових лікарських форм, таких як капсули, крохмальні капсули, або таблетки або рідини або спрей-аерозолів, кожний з яких містить попередньо визначену кількість активної-діючої речовини у вигляді порошку або в гранулах, розчині або суспензії у водній або неводній рідині, емульсії "масло у воді", або рідкої емульсії "вода в маслі". Такі готові лікарські форми можуть бути приготовлені будь-яким з фармацевтичних способів, але всі способи включають етап приведення активної-діючої речовини у зв'язок з носієм, який являє собою один або більше компонентів. Загалом, фармацевтичні композиції приготовлені рівномірним і ретельним змішуванням активної-діючої речовини з рідкими носіями або дрібнодисперсних твердих носіїв або обома і потім, якщо необхідно, надання продукту бажаної форми. Наприклад, таблетка може бути приготовлена стискуванням або пресуванням, необов'язково з одним або більше допоміжними компонентами. Стиснуті таблетки можуть бути отримані стисненням активної- бо діючої речовини в сипучій формі, такій як порошок або гранули в підходящій машині,
необов'язково змішаного з однією або більше допоміжних речовин, таких як, але не обмежуючись ними, зв'язувальні речовини, змащувальна речовина, інертний розріджувач та/або поверхнево-активна або диспергуюча речовина. Формовані таблетки можуть бути зроблені за допомогою пресування суміші порошкоподібної речовини, зволоженої інертним рідким розріджувачем, у підходящій машині. (2801 Таблетки можуть бути непокритими або покритими відомими способами для затримки розпаду і абсорбції в шлунково-кишковому тракті і у такий спосіб забезпечена пролонгована дія протягом більш тривалого періоду. Наприклад, може бути використаний сповільнюваний матеріал, такий як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат. Препарати для перорального застосування також можуть знаходитися у вигляді твердих желатинових капсул причому активно-діюча речовина може бути змішана з інертним твердим розріджувачем, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або у вигляді м'яких желатинових капсул, причому активно-діюча речовина може бути змішана водою або масляним середовищем, наприклад, арахісовою олією, рідким парафіном або оливковою олією. (2811 Цей опис додатково охоплює безводні фармацевтичні композиції і готові лікарські форми, що містять активно-діючу речовину, оскільки вода може полегшувати руйнування деяких сполук. Наприклад, воду можуть додати (наприклад, близько 5 95) у фармацевтичній галузі як засіб для стимуляції довгострокового зберігання з метою визначення характеристик, таких як строк придатності або стійкість препаратів у часі. Безводні фармацевтичні композиції і готові лікарські форми можуть бути отримані, використовуючи безводні або з низьким вмістом вологи компоненти і з низьким вмістом вологи або з низькою вологістю. Наприклад, фармацевтичні композиції і готові лікарські форми, які містять лактозу, можуть бути зроблені безводними у випадку, якщо очікується істотний контакт із вологою та/або вологістю в процесі виробництва, упакування, та/або зберігання. Безводна фармацевтична композиція може бути приготовлена і зберігатися так, щоб зберігалася її безводна природа.
Відповідно, безводні фармацевтичні композиції можуть бути упаковані, використовуючи матеріали, відомі для запобігання впливу води, так щоб вони могли бути включені в підходящі рецептурні набори. Приклади підходящих пакувальних матеріалів включають, але не обмежуються ними, герметично закриті фольги, пластик або т.п., однодозові контейнери,
Зо блістерні упакування, і контурні упакування. (2821 Активно-діюча речовина може бути змішана у вигляді однорідної суміші з фармацевтичним носієм, згідно традиційно прийнятим фармацевтичним методами приготування сумішей. Носій може знаходитися в різноманітних формах, залежно від форми препарату, бажаної для введення. При приготуванні фармацевтичних композицій для лікарської форми для перорального застосування, будь-яка із звичайно використовуваних фармацевтичних середовищ може бути використана як носій, така як, наприклад, вода, гліколі, масла, спирти, смакові агенти, консерванти, барвники і т.п. у випадку рідких препаратів для перорального застосування (таких як суспензії, розчини і еліксири) або аерозолі; або носії, такі як крохмалі, цукри, мікрокристалічна целюлоза, розріджувачі, гранулюючі агенти, змащувальні агенти, зв'язувальні речовини, і розпушувачі можуть бути використані у випадку твердих препаратів для перорального застосування, У деяких варіантах реалізації винаходу не використовують лактозу. У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки можуть бути домішані до лактози, сахарози, крохмального порошку, естерів алканових кислот і целюлози, алкілових естерів целюлози, тальку, стеаринової кислоти, стеарату магнію, оксиду магнію, натрієвих і кальцієвих солей фосфорної і сірчаної кислот, желатину, акацієвої камеді, альгінату натрію, полівінілпіролідону та/або полівінілового спирту для наступного приготування. Наприклад, підходящі носії включають порошки, капсули і таблетки із твердою лікарською формою для перорального застосування, У деяких варіантах реалізації винаходу, таблетки можуть бути покриті стандартним водним або безводним способом. (2831 Зв'язувальні речовини, придатні для використання у фармацевтичних композиціях і готових лікарських формах, включають, але не обмежуються ними, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, або інші крохмалі, желатин, природні і синтетичні смоли, такі як акація, альгінат натрію, альгінова кислота, інші альгінати, порошкоподібний трагакант, гуарову камедь, целюлозу і її похідні (наприклад, етилцелюлозу, ацетат целюлози, кальцій карбоксиметилцелюлозу, натрій карбоксиметил целюлозу), полівінілпіролідон, метилцелюлозу, прежелатинізований крохмаль, гідроксипропілметилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу і їх суміші. (2841 Приклади наповнювачів підходящих для використання у фармацевтичних композиціях і готових лікарських формах, описаних у цьому документі, включають, але не 60 обмежуються ними, тальк, карбонат кальцію (наприклад, гранули або порошок),
мікрокристалічну целюлозу, порошкоподібну целюлозу, декстрати, каолін, маніт, кремінну кислоту, сорбіт, крохмаль, прежелатинізований крохмаль, і їх суміші. (2851 Розпушувачі можуть бути використані у фармацевтичних композиціях, запропонованих у цьому документі, для одержання таблеток, які розпадаються під дією водного середовища. Занадто багато розпушувача може привести до одержання таблеток, які розпадаються в пляшці. Занадто мало може бути недостатньо для того, щоб відбувся розпад і може в такий спосіб змінити швидкість і продовжити вивільнення активної-діючої речовини (речовин) з готової лікарської форми. Тому для одержання готових лікарських форм сполук, описаних у цьому документі, може бути використана достатня кількість розпушувача, яка не являє собою занадто малу, ні занадто велику для того, щоб привести до руйнівних змін у вивільненні активної-діючої речовини (речовин) Кількість розпушувача може змінюватися на основі на типу препарату і способу введення, може бути очевидним для фахівців у цій галузі техніки. У фармацевтичній композиції може бути використана масова частка розпушувача від близько 0,5 до близько 15, або від близько 1 до близько 5. Розпушувачі, які можуть бути використані для одержання фармацевтичних композицій і готових лікарських форм включають, але не обмежуються ними, агар-агар, альгінову кислоту, карбонат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію, кросповідон, палакрилін калію, натрію гліколют крохмалю, картопляний або маніоковий крохмаль, інші крохмалі, прежелатинізований крохмаль, інші крохмалі, глини, інші альгіни, інші целюлози, смоли або їх суміші. (2861 Змащувальні речовини, які можуть бути використані для утворення фармацевтичних композицій і готових лікарських формах включають, але не обмежуються ними, стеарат кальцію, стеарат магнію, мінеральне масло, легке мінеральна масло, гліцерин, сорбіт, маніт, поліеєтиленгліколь, інші гліколі, стеаринову кислоту, лаурилсульфат натрію, тальк, гідрогенізовану рослинну олію (наприклад, арахісова олія, бавовняна олія, соняшнікова олія, сезамова олія, маслинова олія, кукурудзяна олія і соєва олія), стеарат цинку, етилолеат, етиллаурат, агар або їх суміші. Додаткові змащувальні речовини включають, наприклад, силоїдний силікагель, коагулований аерозоль синтетичного силікагелю або їх суміші.
Змащувальна речовина може необов'язково бути додана в кількості меншій, ніж, рівній масової долі близько 1 від маси фармацевтичної композиції.
Зо (2871 Коли водні суспензії та/або еліксири бажають використовувати для перорального введення активно-діюча речовина, у такий спосіб може бути змішана з різними підсолоджувачами або ароматизаторами добавками, фарбуючими речовинами або барвниками й, наприклад, емульсифікуючими та/"або суспендуючими засобами, разом з такими розріджувачами як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин і їх різні комбінації. (2881 Поверхнево-активні речовини, які можуть бути використані для одержання фармацевтичних композицій і готових лікарських форм включають, але не обмежуються ними, гідрофільні поверхнево-активні речовини, ліпофільні поверхнево-активні речовини і їх суміші.
Це означає, що може використовуватися суміш гідрофільних поверхнево-активних речовин, суміш ліпофільних поверхнево-активних речовин або використовуватися суміш принаймні однієї гідрофільної поверхнево-активної речовини і принаймні однієї ліпофільної поверхнево-активної речовини . (2891 Підходяща гідрофільна поверхнево-активна речовина може в загальному мати значення ГЛБ, що дорівнює принаймні близько 10, тоді як підходящі ліпофільні поверхнево- активні речовини в загальному можуть мати значення ГЛБ, що дорівнює або менше, ніж близько 10. Емпіричний параметр, використаний для характеризації відносної гідрофільності і гідрофобності неіїонних амфіфільних сполук являє собою гідрофільно-ліпофільний баланс (значення "ГЛБ")М. Поверхнево-активні речовини з більш низькими значеннями ГЛБ є більш ліпофільними або гідрофобними і мають більш високу розчинність у маслах, тоді як поверхнево- активні речовини з більш високими значеннями ГЛБ є гідрофільними і мають більш високу розчинність у водних розчинах. У загальному вважається, що гідрофільні поверхнево-активні речовини являють собою сполуки, що мають значення ГЛБ більше, ніж близько 10, також як аніонні, катіонні, або цвіттер-іонні сполуки, для яких шкала ГЛБ у загальному не застосовна.
Аналогічно, ліпофільні ( тобто гідрофобні) поверхнево-активні речовини являють собою сполуки, що мають значення ГЛБ, що дорівнює або менше, ніж близько 10. Проте, значення ГЛБ поверхнево-активні речовини є грубим критерієм, яким керуються в загальному для приготування препаратів промислових, фармацевтичних і косметичних емульсій. (2901 Гідрофільні поверхнево-активні речовини можуть бути як іонними, так и неіонними. Підходящі іонні поверхнево-активні речовини включають, але не обмежуються ними, алкіламонієві солі; солі фусидової кислоти; похідні жирних кислот і амінокислот, олігопептидів і 60 поліпептидів; гліцеридні похідні амінокислот, олігопептидів і поліпептидів; лецитини і гідрогенізовані лецитини; лізолецитини і гідрогенізовані лізолецитини; фосфоліпіди і їх похідні; лізофосфоліпіди і їх похідні; солі естерів карнітину і жирних кислот; солі алкілсульфатів; солі жирних кислоти; докузат натрію; ацилактилати; моно- і діацетиловані винно кислоти естери моно- і дигліцеридів; сукциніловані моно- і дигліцериди; естери лимонної кислоти і моно- і дигліцеридів; і їх суміші. (2911 У межах вищезгаданої групи, іонні поверхнево-активні речовини включають, наприклад: лецитини, лізолецитин, фосфоліпіди, лізофосфоліпіди і їх похідні; солі естеру картітину і жирних кислот; солі алкілсульфатів; солі жирних кислот; докузат натрію; ацилактилати; моно- і діацетиловані естери винної кислоти і моно- і дигліцеридів; сукциніловані моно- і дигліцериди; естери лимонної кислоти і моно- і дигліцеридів; і їх суміші. (2921 Іонні поверхнево-активні речовини можуть знаходиться в іонізованих формах лецитину, лізолецитину, фосфатидилхоліну, фосфатидилетаноламін, фосфатидилгліцерину, фосфатидної кислоти, фосфатидилсерину, лізофосфатидилхоліну, лізофосфатидилетаноламіну, лізофосфатидилгліцерину, лізофосфатидинову кислоту, лізофосфатидилсерину, ПЕГ-фосфатидилетаноламіну, РМР-фосфатидилетаноламіну, естерів молочної кислоти і жирних кислот, стеарил-2-лактилату, стероїллактилату, сукцинілованих моногліцеридів, моно/діадцетилованих естерів винної кислоти і моно/дигліцеридів, естерів лимонної кислоти і моно/дигліцеридів, холілсаркозин, капроату, каприлату, капрату, лаурату, міристату, пальмітату, олеату, рицинолеату, лінолеату, ліноленату, стеарату, лаурилсульфату, терацецил сульфату, докузату, лаурилкарнітинів, пальмітилкарнітину, міристилкарнітинів і солей і їх сумішей. (2931 Гідрофільні неіонні поверхнево-активні речовини можуть включати, але не обмежуються ними, алкілглюкозиди; алкілмальтозиди; алкілтіоглюкозиди; лаурилмакроголгліцеридів; поліоксіалкілен алкілові етери, такі як поліетиленгліколь алкілові етери; поліоксіалкіленалкілфеноли, такі як поліеєтиленгліколь алкілфеноли; естери поліоксіалкіленалкілфенолів і жирних кислот, такі як моноестери поліеєтиленгліколю і жирних кислот і діестери поліетиленгліколю і жирних кислот; естери поліетиленглікольгліцерину і жирних кислот; естери полігліцерину і жирних кислот; естери поліоксіалкіленсорбітану і жирних кислот, такі як естери поліетиленглікольсорбітану і жирних кислот; гідрофільні продукти
Зо трансестерифікації багатоатомного спирту із принаймні одним членом гліцеридів, рослинних олій, гідрогенізованих рослинних олій, жирних кислот, і стеринів; поліоксіетиленстероїдні спирти, їх похідні і аналоги; поліоксіетиловані вітаміни і їх похідні; поліоксіетилен- поліоксипропілен блок-співполімери; і їх суміші; естери поліетиленглікольсорбітану і жирних кислот і гідрофільні продукти трансестерифікації багатоатомного спирту із принаймні одним членом тригліцеридів, рослинних олій і гідрогенізованих рослинних олій. Багатоатомний спирт може являти собою гліцерин, етиленгліколь, поліетиленгліколь, сорбіт, пропіленгліколь, пентаеритрит або сахарид. (2941 Інші гідрофільні неіонні поверхнево-активні речовини включають без обмеження,
ПЕГ-10 лаурат, ПЕГ-12 лаурат, ПЕГ-20 лаурат, ПЕГ-32 лаурат, ПЕГ-32 дилаурат, ПЕГ-12 олеат,
ПЕГ-15 олеат. ПЕГ-20 олеат, ПЕГ-20 діолеат, ПЕГ-32 олеат, ПЕГ-200 олеат, ПЕГ-400 олеат,
ПЕГ-15 стеарат, ПЕГ-32 дистеарат, ПЕГ-40 стеарат, ПЕГ-100 стеарат, ПЕГ-20 дилаурат, ПЕГ- 25гліцерилтриолеат, ПЕГ-32 діолеат, ПЕГ-20гліцериллаурат, ПЕГ-ЗОгліцериллаурат, ПЕГ- 20гліцериллаурат, ПЕГ-20гліцерилолеат, ПЕГ-ЗОгліцерилолеат, ПЕГ-ЗОгліцериллаурат, ПЕГ- 4Огліцериллаурат, ПЕГ-40 пальмоядрова олія, ПЕГ-50 гідрогенізована рицинова олія, ПЕГ-40 рицинова олія, ПЕГ-35 рицинова олія, ПЕГ-60О рицинова олія, ПЕГ-40 гідрогенізована рицинова олія, ПЕГ-60 гідрогенізована рицинова олія, ПЕГ-60О кукурудзяна олія, ПЕГ-6 капрат/каприлатні тригліцериди, ПЕГ-8 капрат/каприлатні тригліцериди, полігліцерил-10 лаурат, ПЕГ-30 холестерин, ПЕГ-25 фітостерин, ПЕГ-30 соєвий стерин, ПЕГ-20 триолеат, ПЕГ-40 сорбітанолеат, ПЕГ-80 сорбітанлаурат, полісорбат 20, полісорбат 80, ПОЕ-9 лауриловий естер,
ПОБЕ-23 лауриловий естер, ПОЕ-10 олеїловий естер, ПОЕ-20 олеїловий естер, ПОБЕ-20 стеариловий естер, токоферил ПЕГ-100 сукцинат, ПЕГ-24 холестерин, полігліцерил-ІОолеат,
Твін 40, Твін 60, сахарозамоностеарат, сахарозамонолаурат, сахарозамонопальмітат, серію
ПЕГ 10-100 нонілфенолів, серії ПЕГ 15-100 октилфенолів і полоксамерів. (2951 Підходящі ліпофільні поверхнево-активні речовини включають, наприклад тільки: жирні спирти; естери гліцерину і жирних кислот; естери ацетилованого гліцерину і жирних кислот; естери нижчих спиртів і жирних кислот; естери пропіленгліколю і жирних кислот; естери сорбітану і жирних кислот; естери поліетиленглікольсорбітану і жирних кислот; похідні стеринів і стерину; поліоксіетиловані стерини і похідні стеринів; поліетиленгліколь алкілові етери; естери цукрів; етери цукрів; похідні молочної кислоти і моно- і дигліцеридів; гідрофобні продукти бо трансестерифікації багатоатомного спирту із принаймні одним зі членів гліцеридів, рослинних олій, гідрогенізованих рослинних олій, жирних кислот і стеринів; жиророзчинні вітаміни/похідні вітамінів; і їх суміші. У межах даної групи, необмежувальні приклади ліпофільних поверхнево- активних речовин включають естери гліцерину і жирних кислот, естери пропіленгліколю і жирних кислот, і їх суміші, або являють собою гідрофобні продукти багатоатомного спирту с принаймні одним із членів рослинних олій, гідрогенізованих рослинних олій, і тригліцеридів. (2961 В одному варіанті реалізації винаходу, фармацевтична композиція може включати солюбілізатор для забезпечення гарної солюбілізації і розчинення сполуки, запропонованої в цьому документі, та/або мінімізувати випадання сполуки в осад. Це може бути особливо важливо для фармацевтичних композицій для неперорального застосування, наприклад, фармацевтичних композицій для ін'єкції. Солюбілізатор також може бути доданий для підвищення розчинності гідрофільних ліків та/або інших компонентів, таких як поверхнево- активні речовини або фармацевтичну композицію у вигляді стійкого або гомогенного розчину або дисперсії. (2971 Приклади підходящих солюбілізаторів включають, але не обмежуються ними, наступні: спирти і багатоатомні спирти, такі як етанол, ізопропанол, бутанол, бензиловий спирт, етиленгліколь, пропіленгліколь, бутандіоли і їх ізомери, гліцерин, пентаеритрит, сорбіт, маніт, транскутол, диметилізосорбід, поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь, полівініловий спирт, гідроксипропілметилцелюлоза і інші похідні целюлози, циклодекстрини і похідні циклодекстринів; етери поліетиленгліколів, що мають середню молекулярну масу від приблизно 200 до близько 6000, такі як ПЕГ або метокси ПЕГ етер тетрагідрофурфурилового спирту (глікофурол); аміди і інші азот-вмісні сполуки, такі як 2-піролідони, 2-піперидони, є-капролактам,
М-алкілпіролідон, М-гідроксіалкілпіролідон, М-алкілпіперидон, М-алкілкапролактам, диметилацетаміл і полівінілпіролідон; естери, такі як етилпропіонат, трибутилцитрат, ацетилтриетилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, триетилцитрат, етилолеат, етилкаприлат, етилбутират, триацетин, моноацетат пропіленгліколю, діацетат пропіленгліколю, є -капролактон і їх ізомери, б-валеролактон і його ізомери, В-бутиролактон і його ізомери; і інші солюбілізатори, відомі в цій галузі техніки, такі як диметилацетамід, диметил ізосорбід, М-метилпіролідони, монооктаноїн, діеєтиленгліколь моноетиловий етер, і вода. (2981 Суміші солюбілізаторів також можуть використовуватися. Приклади включають,
Зо але не обмежуються ними, триацетин, триетилцитрат, етилолеат, етилкаприлат, диметилацетамід, М-метилпіролідон, М-гідроксіетилпіролідон, полівінілпіролідон, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропі циклодекстрини, етанол, поліетиленгліколь 200- 100, глікофурол, транскутол, пропіленгліколь, і диметилізосорбід. У деяких варіантах реалізації винаходу, солюбілізатори включають сорбіт, гліцерин, триацетин, етиловий спирт, ПЕГ-400, глікофурол і пропіленгліколь. (2991 Кількість солюбілізатора, який може бути введений у композицію може змінюватися. Кількість будь-якого взятого солюбілізатора може бути обмежена біодоступною кількістю, яка може бути легко визначена фахівцями у цій галузі техніки. У деяких обставинах включення кількостей солюбілізатор з надлишком більшим, ніж біодоступні кількості, може мати переваги, наприклад для досягнення найбільшої концентрації ліків, з видаленням надлишку солюбілізатора до надання фармацевтичної композиції пацієнту, використовуючи традиційно прийняті способи, такі як дистиляція або випарювання. Тому, при наявності, солюбілізатор може міститися в співвідношенні за масою близько 10 95, близько 25 95, близько 50 95, близько 100 905, або до близько 200 95 за масою, заснованій на змішаній масі ліків і інших допоміжних речовин.
При необхідності, дуже малі кількості солюбілізатор також можуть бути використані, такі як близько 5 95, 2 9в, 1 95 або навіть менше. Типово, солюбілізатор може бути присутній у кількості від близько 1 95 до близько 100 95, більш типово від близько 5 95 до близько 25 95 за масою.
ІЗООЇ Фармацевтична композиція може додатково включати одну або більше фармацевтично прийнятних добавок і допоміжних речовини. Такі добавки і допоміжні речовини включають, без обмеження, агенти для зменшення в'язкості, протиспінювальні агенти, буферні агенти, полімери, антиоксиданти, консерванти, хелатуючі агенти, модулятори в'язкості, регулятори тонічності, ароматизатори, барвники, масла, реодоранти, закаламутнювачі, суспендуючі агенти, зв'язувальні речовини, наповнювачі, пластифікатори, змащувальні речовини і їх суміші.
ІЗОТІ Приклади консервантів можуть включати антиоксиданти, хелатуючі агенти, протимікробні консерванти, протигрибкові консерванти, спиртових консерванти, кислотні консерванти і інші консерванти. Ілюстративні приклади антиоксидантів включають, але не обмежуються ними, альфа-токоферол, аскорбінову кислоту, аскорбілпальмітат, бутилований гідроксіанізол, бутилований гідрокситолуол, монотіогліцерин, піросульфіт калію, пропіонову бо кислоту, пропілгаллат, аскорбат натрію, бісульфіт натрію, піросульфіт натрію і сульфіт натрію.
Ілюстративні приклади хелатуючих агентів включають етилендіамінтетраоцтову кислоту (ЕОТА), лимонної кислоти моногідрат, динатрію едетат, дикалію едетат, едетову кислоту, фумарову кислоту, яблучну кислоту, фосфорну кислоту, едетат натрію, винну кислоту і тринатрію детат.
Ілюстративні приклади протимікробних консервантів включають, але не обмежуються ними, бензалконію хлорид, бензетонію хлорид, бензиловий спирт, бронопол, цетрімід, цетилпіридиній хлорид, хлоргексидин, хлорбутанол, хлоркрезол, хлороксиленол, крезол, етиловий спирт, гліцерин, гексетидин, імідосечовина, фенол, феноксіетанол, фенілетиловий спирт, нітрат фенілртуті, пропіленгліколь і тимеросал. Ілюстративні приклади протигрибкових консервантів включають, не обмежуються ними, бутилпарабен, метилпарабен, етилпарабен, пропілпарабен, бензойну кислоту, гідроксибензойну кислоту, бензоат калію, сорбат калію, бензоат натрію, пропіонат натрію і сорбінову кислоту. Ілюстративні приклади спиртових консервантів включають, не обмежуються ними, етанолом, поліетиленгліколем, фенолом, фенольними сполуками, бісфенол, хлорбутанол, гідроксибензоат і фенілетиловий спирт. Ілюстративні приклади кислотних консервантів включають, не обмежуються ними, вітамін А, вітамін С, вітамін Е, бета-каротин, лимонну кислоти, оцтову кислоту, дегідрооцтову кислоту, аскорбінову кислоту, сорбінову кислоту і фітинову кислоту. Інші консерванти включають, але не обмежуються ними, токоферол, токоферол ацетат, детероксим мезилат, цетрімід, бутилований гідроксіанізол (ВНА), бутилований гідрокситолуол (ВНТ), етилендіамін, лаурилсульфат натрію (5І5), лауретсульфат натрію (5ГЕ5), бісульфіт натрію, піросульфіт натрію, сульфіт калію, піросульфіт калію, Глідант плюс, Феноніп, метилпарабен, Гермаль 115, Гермабен ІЇ, Неолон,
Катон, і Еуксил. У деяких варіантах реалізації винаходу і в деяких варіантах реалізації винаходу консервант може являти собою антиоксидант. В інших варіантах реалізації винаходу, консервант може являти собою хелатуючий агент.
ІЗОФ2І Ілюстративні приклади масел включають, але не обмежуються ними, мигдальне, кісточок абрикоса, авокадове, бабасу, бергамотове, бруньок чорної смородини, бурачника, ялівцеве, ромашкове, каноли, кминне, карнаубський віск, рицинову, коричну, какао, кокосову, печінки тріски, кавову, кукурудзяну, бавовняну, ему, евкаліптову, енотери, риб'ячий жир, лляну, гераніву, гарбузову, виноградних кісточок, лісового горіха, іссопову, ізопропілміристат, жожоба, олію лумбанга, олію лавандину, лавандову, лимонну, ліцею кубеба, олію макадамії, олію
Зо проскурника, насіння манго, насіння пінника лугового, норкове, мускатного горіха, маслинову, апельсинову, олію хоплостету, пальмову, ядер кокосового горіха, кісточок персика, арахісову, насіння маку, насіння гарбуза, рапсову, олію з рисових висівок, розмаринову, сафлорову, сандалового дерева, олію камелії сасанква, олію чабру, обліпихову, сезамову, олію ши, силіконове, соєвих бобів, соняшникове, чайного дерева, олію розторопши, камелієву, ветиверову, волоського горіха і олію паростків пшениці. Ілюстративні приклади маслі включають, але не обмежуються ними, бутилстеарат, тригліцерид каприлової кислоти, тригліцерид капринової кислоти, циклометикон, діетилсебацинат, диметикон 360, ізопропіл міристат, мінеральне масло, октилдодеканол, олеїловий спирт, силіконове масло і їх комбінації.
ІЗОЗІ Препарати масляних/водних емульсій можуть включати емульгатор або складатися із суміші принаймні одного емульгатора і жиру або масла або обох жиру і масла. У деяких варіантах реалізації винаходу, гідрофільний емульгатор може бути включений разом з ліпофільним емульгатором, який діє як стабілізатор. В одному варіанті реалізації винаходу, обидва масло і і жир можуть бути використані. Разом, емульгатор(и) з або без стабілізатором(и) створюють емульгований неіонний віск і віск разом з маслом і жиром утворює емульговану основу мазі. Дана основа мазі утворює маслянисту фазу препарату крему. Емульгатори і стабілізатори емульсії, придатні для застосування, в описаних препаратах, включають Твін 60,
Спан 80, цетостеариловий спирт, міристиловий спирт, гліцерилмоностеарат, лаурилсульфат натрію, гліцерилдистеарат індивідуально або з воском або іншими добре відомими в цій галузі техніки матеріалами іп У деяких випадках розчинність діючої речовини в маслі(ах), імовірно використаного в препаратах фармацевтичних емульсій, може бути низькою. Нерозгалужені або розгалужені ланцюги, моно- або двохосновні алкіл-вмісні естери можуть надати розчинність, такі як ді-ізоадипинати, ізоцетилстеарат, пропіленгліколевий діестер кокосових жирних кислот, ізопропілміристат, децилолеат, ізопропілпальмітат, бутилстеарат, 2-етилгексилпальмітат або може бути використана суміш естерів з розгалуженим ланцюгом . Останні можуть бути використані індивідуально або в комбінації залежно від необхідних властивостей.
Альтернативно можуть бути використані ліпіди з високою точкою плавлення, такі як білий м'який парафін та/або рідкий парафін або інші мінеральні масла.
ІЗОЗІ На додаток, кислота або основа можуть бути введені у фармацевтичну композицію для полегшення обробки, підвищення стабільності або з інших причин. Приклади бо фармацевтично прийнятних основ включають амінокислоти, естери амінокислот, гідроксид амонію, гідроксид калію, гідроксид натрію, гідрокарбонат натрію, гідроксид алюмінію, карбонат кальцію, гідроксид магнію, силікат магнію алюмінію, синтетичний силікат алюмінію, синтетичний гідрокальцит, гідроксид магнію алюмінію, діїзопропілетиламін, етаноламін, етилендіамін, триетаноламін, триєтиламін, триїзопропаноламін, триметиламін, трис(гідроксиметил)амінометан (ТКІ5) і т. п. Підходящі основи являють собою також солі фармацевтично прийнятних кислот, таких як оцтова кислота, акрилова кислота, адипінова кислота, альгінова кислота, алкансульфонова кислота, амінокислоти, аскорбінова кислота, бензойна кислота, борна кислота, масляна кислота, вугільна кислота, лимонна кислота, жирні кислоти, мурашина кислота, фумарова кислота, глюконова кислота, гідрохіносульфонова кислота, ізоаскорбінова кислота, молочна кислота, малеїнова кислота, щавлева кислота, п- бромфенілсульфонова кислота, пропіонова кислота, п-толуолсульфокислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, янтарна кислота, дигаллова кислота, винна кислота, тіогліколева кислота, толуолсульфонова кислота, сечова кислота і т. п. Також можуть бути використані солі поліпротонних кислот, такі як фосфат натрію, гідрофосфат натрію, і дигідрофосфату натрію .
Якщо основа являє собою сіль, катіон може являти собою будь-який зручний і фармацевтично прийнятний катіон, такий як амонієвий, лужних металів, лужноземельних металів і т. п.
Приклади можуть включати, але не обмежуватися ними, натрій, калій, літій, магній, кальцій і амоній.
ЇЗОБІ Підходящі кислоти являють собою фармацевтично прийнятні органічні або неорганічні кислоти. Приклади підходящих неорганічних кислот включають соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, йодистоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, борну кислоту, фосфорну кислоту, і т. п. Приклади підходящих органічних кислот включають оцтову кислоту, акрилову кислоту, адипінову кислоту, альгінову кислоту, алкансульфонові кислоти, амінокислоти, аскорбінову кислоту, бензойну кислоту, борну кислоту, масляну кислоту, вугільну кислоту, лимонну кислоту, жирні кислоти, мурашину кислоту, фумарову кислоту глюконову кислоту, гідрохіносульфонову кислоту, ізоаскорбінову кислоту, молочну кислоту, малеїнову кислоту, метансульфокислоту, щавлеву кислоту, п-бромфенілсульфонову кислоту, пропіонову кислоту, п-толуолсульфокислоту, саліцилову кислоту, стеаринову кислоту, янтарну кислоту, дигаллову кислоту, винну кислоту, тіогліколеву кислоту, толуолсульфокислоту, сечову кислоту і
Зо т.п. 18. Препарати для парентерального введення
ІЗОбЇ У деяких варіантах реалізації винаходу, у цьому документі пропонуються фармацевтичні композиції для парентерального введення, що містять сполуку відповідно до опису даного документа, і одну або білоше фармацевтичних допоміжних речовин придатних для парентерального введення. У деяких варіантах реалізації винаходу, у цьому документі пропонуються фармацевтичні композиції для парентерального введення, що містять: (Її) ефективну кількість, описаної сполуки; необов'язково (ії) ефективну кількість одного або більше других лікарських засобів; і (ії) одного або більше фармацевтичних допоміжних засобів придатних для парентерального введення. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція додатково містить: (ім) ефективну кількість третього лікарського засобу.
ІЗО7| Форми, у яких описані фармацевтичні композиції можуть бути інкорпоровані для введення шляхом ін'єкції, включають водні або масляні суспензії або емульсії із сезамовою олією, кукурудзяною олією, бавовняною олією, або арахісовою олією, також як еліксири, маніт, декстрозу або стерильний водний розчин і аналогічні фармацевтичні несучі середовища. Водні розчини у фізіологічному розчині також традиційно використовують для ін'єкцій. Етанол, гліцерин, пропіленгліколь, рідкий поліетиленгліколь, бензиловий спирт, і т.п. (і їх підходящі суміші), похідні циклодекстрину, хлорид натрію, трагакантова камедь, буфери і рослинні олії також можуть використовуватися.
ІЗОВІ Водні розчини у фізіологічному розчині також традиційно використовують для ін'єкцій. Етанол, гліцерин, пропіленгліколь, рідкий поліетиленгліколь, і т. д. (і їх підходящі суміші), похідні циклодекстрину, і рослинні олії також можуть використовуватися. Підходяща текучість може підтримуватися, наприклад, застосуванням покриттів, таких як лецитин, для підтримки необхідного розміру частинок у випадку дисперсії і шляхом використання поверхнево- активних речовин. Запобігання дії мікроорганізмів може бути здійснене за допомогою різних антибактеріальних і протигрибкових засобів, наприклад, парабенів, хлорбутанолу, фенолу, сорбінової кислоти, тимеросалу, і т. п.
ІЗОЗІ У деяких варіантах реалізації винаходу, активно-діюча речовина також може бути введена шляхом ін'єкції як у вигляді композиції з підходящими носіями, включаючи бо фізіологічний розчин, декстрозу або воду або із циклодекстрином (наприклад, Каптизол),
солюбілізацію спільним розчинником (наприклад, пропіленгліколь) або міцелярну солюбілізацію (наприклад, Твін 80).
ІЗТОЇ Стерильні розчини для ін'єкцій одержують введенням сполуки відповідно до опису в цьому документі в необхідній кількості в підходящий розчинник з іншими різноманітними компонентами перерахованими вище як підходящі, з наступною стерилізацією фільтруванням.
Загалом, дисперсії одержують введенням стерилізованих активних-діючих речовин у стерильне несуче середовище, яке містить основне диспергуюче середовище і інші підходящі компоненти з тих, які були перераховані вище. У випадку стерильних порошків для приготування стерильних розчинів для ін'єкцій, деякі способи одержання являють собою вакуумне сушіння і ліофільне сушіння, які дають порошок активного компонента плюс будь-якого додаткового компонента з його заздалегідь стерилізованого фільтруванням розчину.
ІЗ Стерильний препарат для ін'єкцій також може являти собою стерильний розчин для ін'єкцій або суспензію в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, розчині в 1,3-бутандіолі. Серед прийнятних несучих середовищ і розчинників, які можуть бути використані, вода, розчин Рінгера і фізіологічний розчин. У добавок, стерильні, нелеткі масла традиційно використовуються як розчинник або суспендуюче середовище. Для цієї мети може бути використане будь-яке нелетке масло без запаху, включаючи синтетичні моно-- або дигліцериди. Додатково, жирні кислоти, такі як олеїнова кислоти знаходять застосування для приготуванні розчинів для ін'єкцій.
ІЗ12І Препарати для ін'єкцій можуть бути стерилізовані, наприклад, за допомогою фільтрування через затримуючий бактерії фільтр або введенням стерилізуючих засобів, у формі стерильних твердих композицій, які можуть бути розчинені або дисперговані перед використанням у стерильній воді або іншому стерильному середовищі для ін'єкцій. Композиції для ін'єкцій можуть містити від близько 0,1 до близько 5 95 мас. сполуки відповідно до опису в цьому документі. 1С. Препарати для зовнішнього застосування
ІЗ1ЗІ У деяких варіантах реалізації винаходу, у цьому документі пропонуються фармацевтичні композиції для зовнішнього (наприклад, трансдермального) введення, що містять сполуку відповідно до опису в цьому документі і одну або білоше фармацевтичних
Зо допоміжних речовини придатних для зовнішнього застосування. У деяких варіантах реалізації винаходу, у цьому документі пропонуються фармацевтичні композиції для зовнішнього застосування, що містять: (ї) ефективну кількість, описаної сполуки; необов'язково (ії) ефективну кількість одного або більше других лікарських засобів; і (ії) одного або більше фармацевтичних допоміжних засобів придатних для зовнішнього введення. У деяких варіантах реалізації винаходу, фармацевтична композиція додатково: (ім) ефективну кількість третього лікарського засобу.
ІЗ14 Запропоновані в цьому документі фармацевтичні композиції можуть бути приготовлені у твердій, напівтвердій або рідкої формах, придатних для місцевого або зовнішнього введення, таких як гелі, водорозчинні желе, лініменти, креми, лосьйони суспензії, піни, порошки, суспензії, мазі, розчини, масла, пасти, супозиторії, спреї, емульсії, фізіологічні розчини, розчини на основі диметилсульфоксиду (ДМСО). Загалом, носії з більш високими густинами здатні забезпечити пролонгований вплив активних-діючих речовин. Навпаки, препарати в розчині можуть забезпечити більш миттєвий вплив активної-діючої речовини на вибрану ділянку. Наприклад, препарати мазі можуть мати як парафінову або водорозчинну основу. Альтернативно, активна діюча речовина може бути приготовлена у вигляді крему з основою крему типу "масло у воді". Водна фаза крему може включати, наприклад, принаймні близько 30 95 мас. багатоатомного спирту, такого як пропіленгліколь, бутан-1,3-діол, маніт, сорбіт, гліцеринполієтиленгліколь і їх суміші.
ІЇЗ15І Фармацевтичні композиції також можуть містити підходящий твердофазний або
БО гелеподібний носій або допоміжні речовини, які являють собою речовини, що дозволяють досягти підвищеного проникнення або сприяють доставці лікарських молекул через бар'єр проникності рогового шару шкіри. Існує велика кількість вказаних підвищувальних проникність молекул, відомих фахівцям, навченим в галузі застосування зовнішнього способу введення препаратів. Приклади таких носіїв і допоміжних речовин включають, але не обмежуються ними, зволожувачі (наприклад, сечовина), гліколі (наприклад, пропіленгліколь), спирти (наприклад, етанол), жирні кислоти (наприклад, олеїнова кислота), поверхнево-активні речовини (наприклад, ізопропілміристат і лаурилсульфат натрію), піролідони, гліцерин монолаурат, сульфоксиди, терпени (наприклад, ментол), аміни, аміди, алкани, алканоли, воду, карбонат кальцію, фосфат кальцію, різні цукри, крохмалі, похідні целюлози, желатин, і полімери, такі як бо полієтиленгліколі.
ІЗ16Ї Інший ілюстративний приклад препарату для застосування в описаних способах, використовує пристрої трансдермальної доставки ("пластири"). Такі трансдермальні пластири можуть бути використані для одержання безперервного або періодичного вливання сполуки, запропонованої в цьому документі, у контрольованих кількостях, як з, так і без іншого лікарського засобу. Пластири можуть являти собою як резервуарного типу і типу пористої мембрани або різноманітністю твердих матриць. У кожному випадку, активно-діюча речовина може бути доставлена безперервно з резервуара або мікрокапсул через мембрану в проникну клейку стрічку, яка знаходиться в контакті зі шкірою або слизовою оболонкою реципієнта. Якщо активно-діюча речовина абсорбується через шкіру, контрольований і заздалегідь визначений потік активної-діючої речовини може бути введений реципієнтові. У випадку мікрокапсул, інкапсулюючий засіб також може служити як мембрана.
ІЗ17Ї Створення і застосування трансдермальних пластирів для доставки фармацевтичних засобів добре відомо в цій галузі техніки. Див., наприклад, заявки на патенти
США Мо. 5023252, 4992445 і 5001139. Такі пластири можуть бути створені для безперервної або пульсуючої доставки фармацевтичних засобів на вимогу.
ІЗ18І Придатні пристрої для доставки внутрішньошкірних фармацевтично прийнятних композицій, описаних у цьому документі, включають пристрої з короткими голками, такі як описані в заявках на патенти США Мо 4886499; 5190521; 5328483; 5527288; 4270537; 5015235; 5141496; і 5417662. Внутрішньошкірні композиції можуть бути введені за допомогою пристроїв, які довжиною голки обмежують ефективне проникнення в шкіру, такі як описані заявці, поцій згідно з договором про патентну кооперацію УМО 99/34850 і їх функціональні еквіваленти. Також придатні обладнання безголкового упорскування, які доставляють рідкі вакцини в дерму шляхом за допомогою безголкового вприскувача та/або за допомогою голки, яка проникає в роговий шар і робить упорскування, яке досягає дерми. Пристрої безголкового упорскування описані, наприклад у заявках на патенти США Мо. 5480381; 5599302; 5334144; 5993412; 5649912; 5569189; 5704911; 5383851; 5893397; 5466220; 5339163; 5312335; 5503627; 5064413; 5520639; 4596556; 4790824; 4941880; 4940460; і договорах про патентну кооперацію
УМмО97/37705 і МО 97/13537. Також придатні балістичні пристрої доставки порошку/частинок, які використовують стиснений газ для прискорення вакцини у формі порошку через зовнішні шари
Зо шкіри до дерми. Альтернативно або додатково, традиційно прийняті голки можуть бути використані в класичному методі манту для внутрішньошкірного введення.
ІЗ19І Препарати, що зовнішньо вводяться, можуть, наприклад, містити від близько 1 95 мас. до близько 10 95 мас. описаної сполуки, при тому що концентрація сполуки Формули І може бути настільки висока, наскільки висока межа розчинності сполуки в розчиннику. У деяких варіантах реалізації винаходу, препарати, що вводяться зовнішньо, можуть, наприклад, включати від близько 0,001 95 мас. до близько 10 95 мас. сполуки, від близько 1 95 мас. до близько 9 95 мас. сполуки, зокрема від близько 1 95 мас. до близько 8 95 мас., додатково зокрема від близько 1 95 мас. до близько 7 95 мас., додатково зокрема від близько 1 95 мас. до близько 6 95 мас., додатково зокрема від близько 1 95 мас. до близько 5 95 мас., додатково зокрема від близько 1 95 мас. до близько 4 95 мас., додатково зокрема від близько 1 95 мас. до близько З 95 мас., додатково зокрема від близько 1 95 мас. до близько 2 95 мас., і додатково зокрема від близько 0,1 95 мас. до близько 1 95 мас. сполуки. У деяких варіантах реалізації винаходу препарат, що зовнішньо вводиться, включає від близько 0,1 мг до близько 150 мг, що вводяться від одного до чотирьох, зокрема один або два рази щодня. Препарати для
Зовнішнього застосування можуть додатково містити одну або більше додаткових фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, описаних у цьому документі. 10. Препарати для введення шляхом інгаляції
ІЗ2ОЇ У деяких варіантах реалізації винаходу, у цьому документі пропонуються фармацевтичні композиції для введення шляхом інгаляції, що містять описану в цьому документі сполуку і один або білоше фармацевтичних допоміжних засобів, придатних для зовнішнього застосування. У деяких варіантах реалізації винаходу, у цьому документі пропонуються фармацевтичні композиції для введення шляхом інгаляції, що містять: (Її) ефективну кількість, описаної сполуки; необов'язково (ії) ефективну кількість одного або більше других лікарських засобів; і (її) одного або більше фармацевтичних допоміжних засобів придатних для введення шляхом інгаляції. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція додатково містить: (ім) ефективну кількість третього лікарського засобу.
ІЗАЇ Фармацевтичні композиції для інгаляції або інсуфляції включають розчини і суспензії у фармацевтично прийнятних, водних або органічних розчинниках або сумішах їх бо порошків. Рідкі або тверді фармацевтичні композиції можуть містити придатну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину відповідно до опису в цьому документі. Наприклад, підходящі допоміжні речовини, включають, але не обмежуються ними, фізіологічний розчин, бензиловий спирт і фторвуглеці. У деяких варіантах реалізації винаходу, фармацевтичні композиції вводять пероральним шляхом або вдиханням через ніс для місцевого або системного ефекту.
Фармацевтичні композиції у фармацевтично прийнятних розчинниках можуть бути розпилені, використовуючи інертні гази. Розпилювані розчини можуть вдихатися безпосередньо з розпилювального пристрою, або розпилювальний пристрій може бути прикріплений до тампону лицьової маски, або дихального апарата переміжного позитивного тиску. Розчин, суспензія або порошок фармацевтичних композицій можуть бути введені, наприклад, перорально або назально, з пристроїв, які підходящим способом доставляють препарат. 1Е. Препарати для введення в око
ІЗ22І У деяких варіантах реалізації винаходу, у цьому документі пропонуються фармацевтичні композиції для введення в око, що містять сполуку відповідно до опису в цьому документі, і одну або білоше фармацевтичних допоміжних речовин, придатних для введення в око. Фармацевтичні композиції придатні для введення в око можуть являти собою окремі готові лікарські форми, такі як краплі або спреї, що містять кожний заздалегідь визначену кількість активної-діючої речовини, розчин, або суспензію у водній або неводній рідині, емульсію "масло у воді" або емульсію "вода в маслі". Інші форми введення включають внутрішньочну ін'єкцію, інтравітреальну ін'єкцію, зовнішнє введення, або за допомогою використання пристрою, що вилучає ліки, мікрокапсули, імплант, або мікроструминне обладнання. У деяких випадках, описані в цьому документі сполуки вводять із носієм або допоміжною речовиною, яка підвищує проникнення сполуки усередину ока, такі як масляна і водна емульсія з колоїдними частинками, що мають масляне ядро, оточене плівкою на поверхні розділу. Слід врахувати, що місцеві шляхи введення в око можуть бути використані, включаючи зовнішнє, субкон'юнктивальне, навколоочне, ретробульбарне, субтенонове, інтракамеральне, інтравітреальне, внутрішньоочне, субретинальне, близькосклеральне і супрахоріоїдальне введення. Системне або парентеральне введення може бути практично реалізоване, включаючи, але не обмежуючись ними, внутрішньовенну, підшкірну, і пероральну доставку. Ілюстративний приклад способу введення являє собою інтравітреальну або субтенонову ін'єкцію розчинів або
Зо суспензій, або інтравітреальне або субтенонове розміщення біоруйнівного або біонеруйнівного пристрою або шляхом зовнішнього введення в око розчинів або суспензій або заднє близькосклеральне введення препарату гелю або крему.
ІЗ2ЗІ Очні краплі можуть бути приготовлені розчиненням активної-діючої речовини в стерильному водному розчині, такому як фізіологічний розчин і т. д. або шляхом змішування порошку композицій для розчинення перед використанням. Інші несучі середовища можуть бути вибрані, як відомо в цій галузі техніки, включаючи, але не обмежуючись ними: урівноважений сольовий розчин, фізіологічний розчин, водорозчинні полієтери, такі як поліетиленгліколь, полівініли, такі як полівініловий спирт і повідон, похідні целюлози, такі як метилцелюлоза і гідроксипропілметилцелюлоза, похідні нафти. такі як мінеральне масло і білий вазелін, тваринних жирів, таких як ланолін, полімерів акрилової кислоти, таких як карбоксиполіметиленовий гель, рослинні жири, таких як арахісова олія і полісахариди, такі як декстрани і глюкозаміноглікани, такі як гіалуронат натрію. У деяких варіантах реалізації винаходу, можуть бути додані добавки звичайно використовувані в очних Такі добавки включають ізотонуючі засоби (наприклад, хлорид натрію, і т. д.), буферний агент (наприклад, борну кислоти, гідрофосфат натрію, дигідрофосфат натрію, і т. д.), консерванти (наприклад, бензалконій хлорид, бензетоній хлорид, хлорбутанол, і т. д.), загусники (наприклад, цукри, такі як лактоза, маніт, мальтоза, і т. д.; наприклад, гіалуронову кислоту або її сіль, такі як гіаалуронат натрію, гіалуронат калію, і т. д.; наприклад, мукополісахариди, такі як хондроїтин сульфат, і т. д.; наприклад, поліакрилат натрію, карбоксивініловий полімер, поперечнозшитий поліакрилат, полівініловий спирт, полівінілпліролідон, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, карбоксиметил целюлозу, гідроксипропіл целюлозу або інші засоби, відомі фахівцям у цій галузі техніки.).
ІЗ2А У деяких випадках, колоїдні частинки включають принаймні одну катіонну поверхнево-активну речовину і принаймні одну неіонну поверхнево-активну речовину, таку як полоксамер, тилоксапол, полісорбат, поліетиленова похідна рицинової олії, естер сорбітану або поліоксил стеарат. У деяких випадках, катіонна поверхнево-активна речовина може бути вибрана з алкіламіну, третинного алкіламіну, четвертинної амонієвої сполуки, катіонного ліпіду, аміноспирту, бігуанідинової солі, катіонної сполуки або їх суміші. У деяких випадках катіонну поверхнево-активну речовину може являти собою бігуанідинову сіль, таку як хлоргексидин, бо поліамінопропілбігуанідин, фенформін, алкілбігуанідин або їх суміші В деяких випадках четвертинна амонієва сполука може являти собою бензилаклоній галогенід, лауралконій галогенід, цетрімід, гексадецилтриметиламоній галогенід, тетрадецилтриметиламоній галогенід, додецилтриметиламоній галогенід, цетримоній галогенід, бензетоній галогенід, бегеналконій галогенід, цеталконій галогенід, цететилдіамоній галогенід, цетилпіридиній галогенід, бензододециній галогеніл, хлоралілметенамін галогенід, міристилалконій галогенід, стеаралконій галогенід або суміш двох або більше із них. У деяких випадках, катіонну поверхнево-активну речовину може являти собою бензилаклоній хлорид, лауралконій галогенідхлорид, бензододециній бромід, бензетоній хлорид, гексадецилтриметиламоній бромід, тетрадецилтриметиламоній бромід, додецилтриметиламоній бромід або суміш двох або більше із них. У деяких випадках, масляна фаза може являти собою мінеральне масло і легке мінеральне масло, середньоланцюгові тригліцериди (МСТ), кокосову олію; гідрогенізовані масла, що містять гідрогенізовану бавовняну Олю, гідрогенізовану пальмову олію, гідрогенізовану рицинову олію або гідрогенізовану соєву олію; поліоксіетиленові похідні гідрогенізованої рицинової олії, що містять поліоксил-40 гідрогенізовану рицинову олію, поліоксил- 60 гідрогенізовану рицинову олію або поліоксил-100 гідрогенізовану рицинову олію.
ІЗ25І У деяких варіантах реалізації винаходу, кількість сполуки в препараті відповідно до опису в цьому документі може дорівнювати від близько 0,5 95 до близько 20 95, від 0,5 95 до близько 10 95, або близько 1,5 95 мас. 1Р. Препарати для введення з контрольованим вивільненням
ІЗ2бЇ У деяких варіантах реалізації винаходу, у цьому документі пропонуються фармацевтичні композиції для введення шляхом контрольованого вивільнення, що містять сполуку відповідно до опису в цьому документі, і одну або більше фармацевтичних допоміжних речовин, придатних для введення шляхом контрольованого вивільнення. У деяких варіантах реалізації винаходу, у цьому документі пропонуються фармацевтичні композиції для введення шляхом контрольованого вивільнення, що містять: (і) ефективну кількість описаної сполуки; необов'язково (ії) ефективну кількість одного або більше других лікарських засобів; і (ії) одного або більше фармацевтичних допоміжних речовин, придатних для введення шляхом контрольованого вивільнення. У деяких варіантах реалізації винаходу, фармацевтична композиція додатково містить: (ім) ефективну кількість третього лікарського засобу.
Зо ІЗ27Ї Активні-діючі речовини, такі як сполуки, запропоновані в цьому документі, можуть бути введені за допомогою контрольованого вивільнення за допомогою таких систем доставки, які добре відомі середнім фахівцям у цій галузі техніки. Приклади включають, але не обмежуються ними, описаними в заявках на патенти США. Мо 3845770; 3916899; 3536809; 3598123; і 4008719; 5674533; 5059595; 5591767; 5120548; 5,073543; 5639476; 5354556; 5639480; 5733566; 5739108; 5891474; 5922356; 5972891; 5980945; 5993855; 6045830; 6087324; 6113943; 6197350; 6248363; 6264970; 6267981; 6376461; 6419961; 6589548; 6613358; 6699500, кожна з яких включена в цей опис за допомогою посилання. Такі готові лікарські форми можуть бути використані для одержання вповільненого або контрольованого вивільнення однієї або більше активних-діючих речовин, використовуючи, наприклад, гідроксипропілметилцелюлозу, інші полімерні матриці, гелі, проникні мембрани, осмотичні системи, багатошарові покриття, мікрочастинки, ліпосоми, мікросфери або їх комбінацію для забезпечення бажаної кривої вивільнення в різних пропорціях. Підходящі препарати контрольованого вивільнення, відомі середнім фахівцям у цій галузі техніки, що включають описані в цьому документі, можуть бути легко вибрані для застосування з активними-діючими речовинами, запропонованими в цьому документі. Тому, запропоновані фармацевтичні композиції охоплюють одиничні стандартні лікарські форми, що підходять для перорального введення, такі як, але не обмежувані ними, таблетки, капсули, желатинові капсули і капсулоподібні таблетки, які адаптовані для контрольованого вивільнення.
ІЗ28І Усі фармацевтичні продукти контрольованого вивільнення мають загальну мету поліпшити лікування лікарськими засобами в порівнянні з результатами, які досягаються за допомогою його неконтрольованого аналога. У деяких варіантах реалізації винаходу, використання препаратів контрольованого вивільнення при лікуванні в медицині може бути охарактеризоване мінімумом лікарської речовини, використовуваної для лікування або контролем захворювання, порушення або патологічного стану за мінімальний проміжок часу.
Переваги препаратів контрольованого вивільнення включає пролонговану активність ліків, скорочену кратність приймання і підвищене дотримання режиму терапії. Додатково, препарати контрольованого вивільнення можуть бути використані для впливу на час початку дії або інші характеристики, таких як рівень ліків у крові, і може в такий спосіб впливати на частоту побічних (наприклад, шкідливих) ефектів.
ІЗ29І У деяких варіантах реалізації винаходу препарати контрольованого вивільнення сплановані так, щоб спочатку вивільняти кількість сполуки відповідно до опису в цьому документі, яка швидко здійснює бажаний терапевтичний ефект, і поступово і тривало вивільняючи інші кількості сполуки для підтримки даного рівня терапевтичного або профілактичного ефекту протягом тривалого періоду часу. З метою підтримки вказаного постійного рівня сполуки в тілі, сполука повинна вивільнятися з готової лікарської форми зі швидкістю, яка буде заміняти кількість ліків, яка була метаболізована і виведена з тіла.
Контрольоване вивільнення активно-діючої речовини може стимулюватися різними умовами, що включають, але не обмежуючись ними, рН, температуру, ферменти, воду, або інші фізіологічні умови або сполуки.
ІЗЗОЇ У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція може бути введена, використовуючи внутрішньовенне вливання, імплантований осмотичний насос трансдермальний пластир, ліпосоми або інші способи введення. В одному варіанті реалізації винаходу може бути використаний насос (див., Зейоп, СВО Стїї. Веї Віотед. Епо. 14:201 (1987);
Виспмайа еї а!., Зигадегу 88:507 (1980); Запаеєк еї аї., М. Еподі. У. Мед. 321:574 (1989)). В іншому варіанті реалізації винаходу можуть бути використані полімерні матеріали. У ще одному варіанті реалізації винаходу система контрольованого вивільнення може бути поміщена в пацієнта в підходяще місце, визначене на основі вмінь практикуючого лікаря тобто, вимагаючи в такий спосіб тільки частину системної дози (див., наприклад, Сооазоп, Меадіса! Арріїсайопе ої
Сопігоїєд ВеїЇєазе, 115-138 (моЇ. 2, 1984). Інші системи контрольованого вивільнення розглядаються в огляді І апдег, 5сівєпсе 249:1527-1533 (1990). Одна або більше активних-діючих речовин може бути диспергована у твердій інертній матриці, наприклад, поліметилметакрилату, полібутилметакрилату, пластифікованого або непластифікованого полівінілхлориду, пластифікованого нейлону, пластифікованого поліетилентерефталату, природного каучуку, поліїзопрену, поліззобутилену, полібутадієну, поліетилену, етилен-вінілацетатних співполімерів, силіконових каучуків, полідиметилсилоксанів, силіконкарбонатних співполімерів, гідрофільних полімерів, таких як гідрогелі естерів акрилової і метакрилової кислоти, колагену, поперечно- зшитого полівінілового спирту і поперечно-зшитого частково гідролізованого полівінілацетату, який оточений зовнішньою полімерною мембраною, наприклад, поліетилену, поліпропілену,
Зо співполімерів етилену/пропілену, співполімерів етилену/етилакрилату, співполімерів етилену/вінілацетату, силіконових каучуків, полідиметил силоксанів, неопренового каучуку, хлорованого поліетилену, полівінілхлориду, співполімерів вінілхлориду 3 вінілацетатом, вініліденхлорида, етилену і пропілену, іономеру полієтилентерефталату, бутилкаучуку епіхлоргідринових каучуків, співполімеру етилену/вінілового спирту, терполімеру етилену/вінілацетату/вінілового спирту, і співполімеру етилену/вінілоксіетанолу, який розчинний у біологічних рідинах. Одна або більше активних-діючих речовин потім дифундують через зовнішню полімерну мембрану на стадії контролю швидкості вивільнення. Процентний вміст активної-діючої речовини в таких парентеральних композиціях може залежати від їх конкретної, а також від потреби пацієнта. 2. Дозування
ІЗЗ1Ї Описана в цьому документі сполука може бути доставлена у формі фармацевтично прийнятних композицій, які містять терапевтично ефективну кількість однієї або більше сполук, описаних у цьому документі, та/або одного або більше додаткових лікарських засобів, таких як хіміотерапевтичний засіб, приготовлені в рецептурі разом з однією або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовини. У деяких варіантах реалізації винаходу, у готову лікарську форму може бути включена тільки сполука, запропонована в цьому документі, без додаткового лікарського засобу. У деяких випадках, сполука, описана в цьому документі, і додатковий лікарський засіб вводять у окремих фармацевтичних композиціях і можуть (наприклад, через різні фізичні та/або хімічні характеристики) вводити різними шляхами (наприклад, один лікарський засіб можуть вводять перорально, тоді як інший можуть вводити внутрішньовенно). В інших випадках, сполуку, описану в цьому документі, і додатковий лікарський засіб можуть вводити окремо але тим же самим шляхом (наприклад, обидва перорально або обидва внутрішньовенно). У ще одних додаткових прикладах описана в цьому документі сполука і додатковий лікарський засіб можуть бути введені в одній і тій же фармацевтичній композиції.
ІЗЗ2Ї Вибраний рівень дозування буде залежати від різноманітності факторів, включаючи, наприклад, активність конкретно використаної сполуки, тяжкість патологічного стану, шлях введення, час введення, швидкість виведення або метаболізму конкретно використаної сполуки, швидкість і ступінь абсорбції, тривалість лікування, введення інших ліків, бо сполуки та/або матеріали, використані в комбінації з конкретно використаною сполукою, вік,
стать, вага, патологічний стан, загальний стан здоров'я і історію хвороби пацієнта, що піддається лікуванню, і подібні фактори, добре відомі в медичній галузі техніки.
ІЗЗЗІ іп міго або іп ммо дослідження можуть надати інформацію про рівень доз, які необов'язково можуть бути застосовані для того, щоб допомогти визначити оптимальні діапазони дозування. Приблизний посібник керівництво для ефективних доз може бути екстрапольований із кривих залежності доза-ефект, отриманих на іп міго або тестових системах тваринних моделей.
ІЗЗАЇ Загалом, підходяща добова доза сполуки, описаної в цьому документі іабо хіміотерапевтичного засобу буде являти собою ту кількість сполуки, яка, у деяких варіантах реалізації винаходу, може бути нижчою ефективною дозою для одержання терапевтичного ефекту. Така ефективна доза в загальному буде залежати від факторів, описаних вище.
Загалом, дозування для пацієнта описаних у цьому документі сполук, при використанні для вказаних ефектів, будуть знаходитися в діапазоні близько 0,0001 мг до близько 100 мг у день, або близько 0,001 мг до близько 100 мг у день, або близько 0,01 мг до близько 100 мг у день, або близько 0,1 мг до близько 100 мг у день, або близько 0,1 мг до близько 125 мг у день, або близько 0,0001 мг до близько 500 мг у день, або близько 0,001 мг до близько 500 мг у день, або близько 0,01 мг до близько 1000 мг у день, або близько 0,01 мг до близько 500 мг у день, або близько 0,1 мг до близько 500 мг у день, або близько 1 мг до близько 25 мг в день, або близько 1 мг до близько 50 мг у день, або близько 5 мг до близько 40 мг у день. Ілюстративне дозування може дорівнювати близько 10 до близько 30 мг у день. У деяких варіантах реалізації винаходу, для людини 70 кг підходяща доза буде дорівнювати від близько 0,05 до близько 7 г/день, така як від близько 0,05 до близько 2 г/день. Існуючі рівні доз активних-діючих речовин у фармацевтичних композиціях, описаних у цьому документі, можуть змінюватися з метою одержання кількості активної-діючої речовини, яка є ефективною для досягнення бажаної терапевтичної відповіді для конкретного пацієнта, композиції і способу введення, без прояву токсичності для пацієнта. У деяких випадках рівні доз нижче нижчої границі вищевказаного діапазону можуть бути більші, ніж прийнятні, тоді як в інших випадках ще більші дози можуть бути використані без нанесення якого-небудь шкідливого побічного ефекту, наприклад, шляхом розподілу таких більших доз на декілька малих доз для введення протягом дня.
Зо ІЗЗ5БІ У деяких варіантах реалізації винаходу, сполуки можуть вводити щодня, через день, три рази на тиждень, двічі на тиждень, щотижня, кожні два тижні, або протягом додаткового періодичного режиму. Режим прийому може включати "відпочинок від ліків," тобто ліки можуть вводити протягом двох тижнів, з перервою в один тиждень, або три тижні, один тиждень або чотири тижні, з перервою в один тиждень і т.д. або безперервно, без відпочинку від ліків. Сполуки можуть вводити перорально, ректально, парентерально, внутрішньовенно, внутрішньочеревинно, зовнішньо, трансдермально, внутрішньом'язово, підшкірно, інтрацистернально, внутрішньовагінально, назально, під'язиково, буккально, або будь-яким іншим шляхом.
ІЗЗбЇ У деяких варіантах реалізації винаходу, запропоновані в цьому документі сполуки, можуть вводиться у вигляді багаторазових дохнув. Дозування може дорівнювати одному, двом, трьом разам, чотирьом разам, п'ятьом разам, шести разам, або більше, ніж шести разам на день. Дозування може дорівнювати одному разу на місяць, близько одного разу кожні два тижні, близько одного разу на тиждень або або близько одного разу через день. В іншому варіанті реалізації винаходу сполука відповідно до опису в цьому документі і інший лікарський засіб вводять разом від одного разу на день до близько 6 раз на день. Наприклад, сполуку можуть вводити один або більше разів на день впродовж тижня (наприклад, щопонеділка) незалежно або протягом періоду декількох тижнів, наприклад, 4 - 10 тижнів.
Інакше, вона може бути введена щодня протягом періоду декількох днів (наприклад, 2 - 10 днів) з наступним періодом декількох днів (наприклад, 1 - 30 днів) без введення сполуки, з нескінченним повторенням цього циклу або з будь-яким числом повторів, наприклад, 4 - 10 циклів. Як приклад, запропонована в цьому документі сполука може вводитися щодня протягом 5 днів, к потім введення припиняють на 9 днів, потім вводять протягом періоду додаткових 5 днів, потім введення припиняють на 9 днів, і і т.д, нескінченно повторюючи цикл, або в сумі 4 - 10 раз. В іншому варіанті реалізації винаходу введення сполуки, запропонованої в цьому документі, і лікарського засобу продовжують протягом менше, ніж близько 7 днів. У ще одному додатковому варіанті реалізації винаходу продовжують протягом більше, ніж близько 6, близько 10, близько 14, близько 28 днів, близько двох місяців, близько шести місяців, або близько одного року. У деяких випадках тривале дозування може бути досягнуте і дотримуватися так довго, як це необхідно.
ІЗЗ7Ї Введення фармацевтичних композицій, описаних у цьому документі, може тривати так довго, як це необхідно. У деяких варіантах реалізації винаходу лікарський засіб відповідно до опису в цьому документі можуть вводити протягом більше, ніж близько 1, близько 2, близько 3, близько 4, близько 5, близько 6, близько 7, близько 14, або близько 28 днів. У деяких варіантах реалізації винаходу, лікарський засіб відповідно до опису в цьому документі може бути можуть вводити протягом менше, ніж близько 28, близько 14, близько 7, близько 6, близько 5, близько 4, близько 3, близько 2, або близько 1 дня. У деяких варіантах реалізації винаходу лікарський засіб відповідно до опису в цьому документі можуть вводити довгостроково на постійній основі, наприклад, для лікування хронічних ефектів.
ІЗЗ8І Оскільки описані в цьому документі сполуки можуть бути введені в комбінації з іншими способами лікування (такими як додаткові хіміотерапевтичні засоби, радіація або операція), дози кожного лікарського засобу або терапії можуть бути нижче, ніж відповідна доза при монотерапії. Доза при монотерапії може знаходитися в діапазоні від, наприклад, близько 0,0001 до близько 200 мг, або близько 0,001 до близько 100 мг, або близько 0,01 до близько 100 мг, або близько 0,1 до близько 100 мг, або близько 1 до близько 50 мг на кілограм маси тіла в день.
ІЗЗО9Ї Коли сполуку, запропоновану в цьому документі, вводять у фармацевтичній композиції, яка містить один або більше засобів і один або більше засобів, що мають більш короткий час напівжиття, ніж запропонована в цьому документі сполука, уніфікована доза препарату (ів) і сполуки, запропонованої в цьому документі, можуть бути відповідно приведені у відповідність. 3. Набори
ІЇЗАОЇ У деяких варіантах реалізації винаходу, у цьому документі пропонуються набори.
Набори можуть включати сполуку або фармацевтичну композицію, описані в цьому документі, у підходящій упаковці, і друкований матеріал, який включає інструкції для застосування, обговорення клінічних досліджень, перелік побічних ефектів і т.п. Набори добре пристосовані для доставки у твердій формі пероральних готових лікарських форм, таких як таблетки або капсули. Такі набори також включають інформацію, таку як посилання на наукові літературні джерела, лист-вкладиш, результати клінічних досліджень та/або їх короткі описи і т.п., які
Зо вказують на або представляють активності та/або переваги фармацевтичної композиції, та/або, які описують дозування, введення, побічні ефекти, взаємодії лікарських засобів або іншу інформацію, придатну для медичних установ. Така інформація може бути заснована на результатах різних досліджень, наприклад, дослідження з використанням експериментальних тварин, включаючи мімо моделі і дослідження, засновані на клінічних дослідженнях на людині.
ІЗА У деяких варіантах реалізації винаходу, з набором може пропонуватися пам'ятка, наприклад, у формі чисел поруч із таблетками або капсулами, щоб у такий спосіб числа відповідали числу днів режиму, протягом якого так вказані таблетки або капсули слід приймати. Інший приклад такої пам'ятки може являти собою календар, надрукований на картці, наприклад, у наступному виді "Перший тиждень, Понеділок, Вівторок,.. і т.д .. Другий тиждень,
Понеділок, Вівторок... і т. д". Інші варіанти пам'яток також будуть легко зрозумілі. "добова доза" може являти собою одну таблетку або капсулу або кілька таблеток або капсул, які повинні ухвалюватися в цей день.
ІЗА2І Набір може додатково містити додатковий лікарський засіб. У деяких варіантах реалізації винаходу описана в цьому документі сполука і лікарський засіб пропонуються у вигляді окремих фармацевтичних композицій у окремих контейнерах в одному наборі. У деяких варіантах реалізації винаходу, описана в цьому документі сполука і лікарський засіб пропонуються у вигляді одного в одному контейнера в наборі. Підходящі упакування і додаткові предмети для використання (наприклад, мірний циліндр для рідких препаратів, обгорткова плівка для обмеження впливу повітря, і т. п.) відомі в цій галузі техніки. і можуть бути включені в набір. В інших варіантах реалізації винаходу набори можуть додатково включати додаткові обладнання, які використовують для введення активних-діючих речовин, приклади таких обладнань включають, але не обмежуються ними, шприци, крапельниці, пластири і інгалятори.
Описані в цьому документі, набори можуть пропонуватися, продавати та/або популяризовані з метою створення сприятливих умов для продажу медичним установам, включаючи лікарів, медсестрам, фармацевтам, представникам формулярної служби, і т. п. Набори також можуть, у деяких варіантах реалізації винаходу, продаватися безпосередньо споживачеві.
ІЗАЗІ Приклад таких наборів являє собою так звана блістерна упаковка блістерні упакування добре відомі в таропакувальній промисловості і широко використовуються для упакування фармацевтичних готових лікарських форм (таблеток, капсул і т. п.). Блістерні 60 упакування в загальному складаються з аркуша відносно твердого матеріалу, покритого фольгою плівкою переважно прозорого пластикового матеріалу. Під час пакувального процесу, роблять поглиблення в пластиковій плівці. Поглиблення мають розмір і форму таблеток або капсул, які упаковують. Потім, таблетки або таблетки поміщають у поглиблення і аркуш відносно твердого матеріалу герметично закривають зі зворотної від поглиблень сторони пластикової плівки. У результаті таблетки або капсули герметично закриті в поглибленнях між пластиковою плівкою і аркушем. Міцність аркуша така, щоб таблетки або капсули могли бути легко витягнуті із блістерної упаковки вручну, при наданні тиску на поглиблення, що приводить до утворення отвору в аркуші на місці поглиблення. Потім таблетка або капсула може бути витягнута через вказаний отвір.
ІЗ4АА Набори додатково містять фармацевтично прийнятні носії, які можуть бути використані для введення однієї або більше активних-діючих речовин. Наприклад, активно- діючу речовину пропонують у твердій формі, яка повинна бути ресуспендована для парентерального введення, набір може містити герметично закритий контейнер з підходящим несучим середовищем, у якому активно-діюча речовина може бути розчинена з утворенням дисперсного чистого стерильного розчину, який придатний для парентерального введення.
Приклади фармацевтично прийнятних несучих середовищ включають, але не обмежуються ними: воду для ін'єкцій фармакопеї СЩА; водні несучі середовища, такі як але не обмежувані ними, фізіологічний розчин для ін'єкцій, розчин Рінгера для ін'єкцій, розчин для ін'єкцій декстрози, розчин для ін'єкцій декстрози і хлориду натрію і лактований розчин для ін'єкцій
Рінгера; водорозчинні несучі середовища, такі як, але не обмежувані ними, етиловим спиртом, поліетиленгліцерин, і поліпропіленгліколь; і нерозчинні у воді несучі середовища, такі як, але не обмежувані ними, кукурудзяною олією, бавовняна олія, арахісова олія, сезамова олія, етилолеат, ізопропілміристинат і бензилбензоат.
ІЗАБІ Цей опис додатково охоплює безводні фармацевтичні композиції і готові лікарські форми, що містять активно-діючу речовину оскільки вода може полегшувати деградацію деяких сполук, Наприклад, вода може бути додана (наприклад, близько 5 95) у фармацевтичній галузі техніки як засоби для імітування довгострокового зберігання з метою визначення характеристик, таких як іп строк придатності або стійкість препаратів у чавбі.
Безводні фармацевтичні композиції і готові лікарські форми, можуть бути отримані, використовуючи безводні компоненти або компоненти, з низьким вмістом вологи і в умовах низької вологи або вологості. Наприклад, безводні фармацевтичні композиції і готові лікарські форми,, які містять лактозу, можуть бути отримані, якщо не очікується істотний контакт із вологою та/або вологістю під час виробництва, упакування та/або зберігання. Безводну фармацевтичну композицію можуть одержувати і зберігати так, щоб її безводна природа зберігалася. Відповідно безводні фармацевтичні композиції можуть бути упаковані, використовуючи матеріали, відомі для запобігання впливу води, такі щоб вони могли бути включені в підходящі набори препаратів приклади придатних упакувань включають, але не обмежуються ними, герметично закриті фольги, пластик або т. п, однодозові контейнери, блістерні упакування, і контурні упакування.
Терапевтичні методики
ІЗАбЇ У контексті даного документа "мутантне ЕСЕК-опосередковане порушення" стосується захворювання або патологічного стану, що включає аберантний ЕСЕК- опосередкований сигнальний шлях, зв'язаний з ЕСЕК, що має одну або більше мутацій у будь- якому з його екзонів, що і має одну або більше мутацій у домені екзону 20. В одному варіанті реалізації винаходу мутантний ЕСЕК має одну або більше мутацій у домені екзону 20. У додатковому варіанті реалізації винаходу мутантний ЕСЕК-опосередковане порушення може бути зв'язане з ЕСЕК, що має одну або більше мутацій у домені екзону 20.
ІЗАЛІ У контексті даного документа "мутантне НЕК2-опосередковане порушення" стосується захворювання або патологічного стану, що включає аберантний НЕНВ2- опосередкований сигнальний шлях, зв'язаний з ЕСЕК, що має одну або більше мутацій у будь- якому з його екзонів, що і має одну або більше мутацій у домені екзону 20. В одному варіанті реалізації винаходу, мутантний НЕК2 має одну або більше мутацій у домені екзону 20. У додатковому варіанті реалізації винаходу мутантний НЕК2-опосередковане порушення може бути зв'язане з НЕК2, що мають одну або більше мутацій у домені екзону 20.
ІЗАВІ У деяких варіантах реалізації винаходу пропонується спосіб інгібування активності мутантного ЕСЕК шляхом приведення в контакт мутантного ЕСЕК з ефективною кількістю сполуки, або її фармацевтично прийнятної форми (наприклад, фармацевтично прийнятними солями, гідратами, сольватами, ізомерами, проліками і ізотопно-міченими похідними) або фармацевтичною композицією, запропонованими в цьому документі, у деяких бо випадках у розчині для кіназної активності мутантного ЕСЕК. У деяких варіантах реалізації винаходу пропонуються способи інгібування активності мутантного ЕСЕК шляхом приведення в контакт клітини, тканини або органу, що експресують мутантний ЕОСЕК, із запропонованою у цьому документі сполукою. У деяких варіантах реалізації винаходу пропонуються способи інгібування активності мутантного ЕСЕК у пацієнта (включаючи ссавців, таких як люди) шляхом введення пацієнту ефективної кількості сполуки, запропонованої в цьому документі, для інгібування або зменшення активності мутантного ЕСЕМК у пацієнта. У деяких варіантах реалізації винаходу кіназна активність може бути інгібована (наприклад, зменшена) на більше, ніж близько 25 95, близько 30 95, близько 40 95, близько 50 95, близько 60 95, близько 70 9бо, близько 80 95, або близько 90 95, у випадку приведення в контакт зі сполукою, описаною у цьому винаході, у порівнянні з кіназною активністю без такого приведення в контакт. У деяких варіантах реалізації винаходу кіназа може являти собою екзон 20 мутантний ЕСЕК. Наприклад, мутантний ЕСЕР. може являти собою екзон 20 мутантний ЕСЕК.
ІЗ49І В ЕСЕК кіназі домен екзону 20 знаходиться на початку петлі з боку С-кінця кіназної С-спіралі. (Уазида 2012) Екзон 20 в НЕКЗ2 знаходиться в аналогічній позиції. При тому, що С-спіраль утворює частину активної ділянки, при мутації петля екзону 20 викликає більш непрямий конформаційний рух. Конформаційні зміни впливають на С-спіраль. так підходящим способом змінюється кишеня активної ділянки. Без прив'язування до якої-небудь теорії, дана конформаційна зміна може уможливлювати селективне інгібування екзону 20 мутантного ЕСЕК та/або екзону 20 мутантного НЕК2 відносно ЕСЕК дикого типу.
ЇЗБОЇ У деяких варіантах реалізації винаходу, екзон 20 мутантний ЕСЕК має інсерційні мутації в домені свого екзону 20. Інсерційні мутації були задокументовані принаймні для залишків 762-774 ЕСЕК, що включають амінокислоти А767, 5768, М769, 0770, Р772 і Н773, що показують відсутність відповіді при лікуванні відомими інгібіторами, такими як гефітиніб або ерлотиніб. (Мазида 2012). Інші типи мутацій можуть зустрічатися в домені екзону 20, такі як точкова мутація "воротаря" Т790ОМ, яка знаходиться в активній ділянці ЕСЕК. Мутації Т790М можуть зустрічатися в сполученні з делеційними мутаціями, такими як ОТ і іншими точковими мутаціями, такими як ГТ. Описані сполуки можуть мати інгібіторну активність відносно Т790М мутуючого ЕСЕК і активність відносно інсерційних мутантів екзону 20.
ІЗ В одному варіанті реалізації винаходу описаний сполуки показують інгібіторну
Зо активність по відношенню до однієї або більше інсерційних мутацій ЕСЕК екзону 20, проілюстрованих у Таблиці 1. Відносна частота отримана з огляду, опублікованих клінічних досліджень, у яких визначали мутацію(ї) ЕСЕК у пацієнтів. (Уазида 2012).
Таблиця 1 769 20,5 Зо
ЗЕОІЮО МО: 1 770 28,7 Зо
Таблиця 1 0 С ваотюуюю т 41 оо 772 17,2 96 773 14 95 (ЗЕО ІО Мо 3)
ІЗБ2І У додатковому варіанті реалізації винаходу описані в цьому документі сполуки, показують інгібіторну активність відносно інсерційних мутацій екзону 20 мутантного ЕСЕК
Ма!769 Азр77біпзАІіабегмаї! та/або Азр770 А5п771іп5АвпРгосСіІу. У деяких варіантах реалізації винаходу описані в цьому документі сполуки показують інгібіторну активність по відношенню до однієї або більше інсерційних мутацій екзону 20 мутанта ЕСЕК Авр770 Авп771іп55М0О,
Ніз773 Ма1І774іп5МРН ії АіІа763 Туг/64іп5БОЕА (5ЕО ІЮО Мо 4). У цьому документі пропонуються способи лікування мутантного ЕСЕК-опосередкованого порушення пацієнтів, що включають, які мають інсерційні мутації екзону 20 як наведено в Таблиці 1. В інших варіантах реалізації винаходу інсерційна мутація екзону 20 може бути вибрана з МаІ769 Азр77біпзАІазегмаї! та/або
Азр770 Авп771 іп5АзпРгосіу. В інших варіантах реалізації винаходу інсерційна мутація екзону 20 може бути вибрана з Азр770 Авп771іп55МО, Ніз773 Ма1!774іп5МРН і Аіа763 Туг/64іп5БОЕА (ЗЕО ІО Мо 4).
ІЗБЗІ У деяких варіантах реалізації винаходу описані способи інгібування активності мутантної НЕК2 (наприклад, селективно модулюючі) шляхом приведення в контакт НЕН2 з ефективною кількістю сполуки або її фармацевтично прийнятної форми (наприклад, фармацевтично прийнятних солей, гідратів, сольватів, ізомерів, проліків ії ізотопно-мічених похідних) або фармацевтичної композиції, наведених у цьому документі, для інгібування активності НЕК2. У деяких варіантах реалізації винаходу мутантний НЕКЗ2 має одну або більше мутацій екзону 20. У деяких варіантах реалізації винаходу пропонуються способи для інгібування кіназної активності шляхом приведення в контакт кінази з розчином, що містять ефективну кількість сполуки для інгібування НЕК2. У деяких варіантах реалізації винаходу пропонуються способи для інгібування кіназної активності НЕК2 шляхом приведення в контакт клітини, тканини або органу, що експерсує кіназу, зі сполукою, запропонованою у цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу пропонуються способи інгібування кіназної активності в пацієнта шляхом введення пацієнту ефективної кількості сполуки, запропонованої в цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу, кіназна активність може бути інгібована (наприклад, зменшена) на більше, ніж близько 25 95, близько 30 95, близько 40 95, близько 50 95, близько 60 95, близько 70 95, близько 80 95 або близько 90 95, у випадку
Зо приведення в контакт зі сполукою, запропонованою у цьому документі, при порівнянні з кіназною активністю без такого приведення в контакт. У деяких варіантах реалізації винаходу кіназа може являти собою екзон 20 мутантний НЕК2. У деяких варіантах реалізації винаходу в цьому документі пропонуються способи інгібування активності НЕК2 у пацієнта (включаючи ссавців, таких як люди) шляхом приведення в контакт вказаного пацієнта з кількістю сполуки, запропонованої в цьому документі, достатнім для інгібування або зменшення активності мутантного НЕКЗ у вказаного пацієнта. Наприклад, мутантний НЕК2 може являти собою екзон 20 мутантний НЕК.
ІЗБАЇ У деяких варіантах реалізації винаходу інсерційні мутації екзону 20 мутантного
НЕКЗ2 у домені екзону 20, які були задокументировані принаймні для двох залишків 770-831
НЕВНА. (Агсіїа 2012; Зпідетаїви єї. ам. Сапсег Ве5з 2005;65:1642-46). В одному варіанті реалізації винаходу описаний сполуки показують інгібіторну активність щодо однієї або більше інсерційних мутацій НЕКа2 екзону 20, проілюстровані в Таблиці 2.
Таблиця 2 (ЗЕО ІЮО Мо 5)
ЇЗББІ В іншому варіанті реалізації винаходу, описані в цьому документі сполуки, показують інгібіторну активність у відношенні інсерційні мутації Аіа775 СІу77біп5ТугмМаІ!МегАїа (ЗЕО ІЮО Мо 5) екзону 20 мутантного НЕК2. Описані методи для лікування мутантного НЕК2- опосередкованого порушення застосовні для тих пацієнтів, серед інших, які мають інсерційні мутації в екзоні 20 АІа775 С1Іу77біп5ТугмаІМефАва (ЗЕО ІЮ Мо 5) або іншу інсерційну мутацію екзоні 20, перераховану в Таблиці 2.
ІЗБбЇ У деяких варіантах реалізації винаходу, описані в цьому документі сполуки, показують інгібіторну активність відносно рецептора тирозинкіназ дикого, які включають
ЕСЕР/ЕКВВІ1, НЕК2/ЕКВВ2/МЕ), НЕКЗ/ЕКВВЗ, і НЕКА/ЕКВВЯУ.
ІЗБ7Ї В одному варіанті реалізації винаходу в цьому документі пропонується спосіб лікування мутантного ЕСЕК -опосередкованого порушення в пацієнта, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки або фармацевтичної композиції, запропонованих у цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу в цьому документі пропонується спосіб полегшення мутантного ЕСЕК-опосередкованого порушення в суб'єкта, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки або запропонованих у цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу, у цьому документі пропонується спосіб інгібування мутантного
ЕСЕЕК, що включає приведення в контакт клітини, що експресує мутантний ЕСЕ іп міїго або іп мімо, з ефективною кількістю сполуки або композиції, запропонованих у цьому документі. У всіх
Зо вказаних варіантах реалізації винаходу мутант може являти собою, наприклад, інсерційний мутант екзону. У додатковому аспекті винаходу у всіх перерахованих вище варіантах реалізації винаходу мутант може являти собою точкову мутацію екзону 20, що необов'язково супроводжує іншу мутацію, таку як О або І.
ІЗБ8І У деяких варіантах реалізації винаходу, у цьому документі пропонуються способи лікування мутантного ЕСЕК-опосередкованого порушення, такого як те, у якому мутація являє собою вставку в екзон, яке є стійким до іншого(інших) протиракового(их) засобу(ів) (наприклад, ерлотинібу, гефітинібу, нератиніб, афатиніб, дакомітиніб), що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І суб'єктові, який цього потребує.
ІЗБОЇ Без обмеження конкретною теорією, ЕСЕЕ, що має одну або більше інсерційних мутацій в екзоні 20, зв'язаний з раком легень (наприклад, недрібноклітинним раком легень
НМРЛ, аденокарциномою легень), раком ободової і прямої кишки, раком підшлункової залози і раками голови і шиї. Інсерційні мутації екзону 20 є найбільш переважними при НМРЛ: 15 95 західних європейців, 30 95 східних азіатів і 50 95 некурящих. (Уазида 2012). У раках голови і шиї, існуючі терапії, націлені на ЕСЕК, включають цетуксимаб, химерне антитіло Їдс1миші-людини (Спопуд еї аі. 2013). Екзон 20 мутантний ЕСЕК рак ободової і прямої кишки лікують, використовуючи цетуксимаб і панітумумаб, повністю гуманізоване антитіло Ідс2. ІЗ. Екзон 20 мутантний ЕСЕК панкреатичний рак лікують ерлотинібом. (4. ЕСЕК, що має точкову мутацію
Т790М, що необов'язково супроводжує І мутаціями екзону 19 О та/або екзону 21, зв'язані з,
НМРЛ, у якому рак набув резистентність до одного або більше інших інгібіторів тирозинкінази, таких ерлотиніб і гефітиніб.
ІЗбОЇ Без обмеження конкретною теорією НЕК2, що має одну або більше інсерційних мутацій екзону 20, зв'язаний з раком легень (наприклад, НМРЛ), раком грудей, раком яєчника,
раком матки і раком шлунку. (Запіїйп сеї аї. Іпї У Супаєсої ОБвівї 2008;102:128-31). Існуючі терапії включають Герцептин і пертузумаб. Мутації НЕК2 присутні в близько 2-4 965 НМРЛ: 80-84 95 пацієнтів мають УУМА інсерційну мутацію екзону. (Агсійа 2012).
ІЗО1І У деяких варіантах реалізації винаходу, у цьому документі пропонуються способи застосування сполуки Формули І, або її фармацевтично прийнятної форми (наприклад, фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізомерів, проліків і ізотопно-мічених похідних), або фармацевтичних композицій, запропонованих у цьому документі, для лікування патологічних станів, що включають, але не обмежуючись ними, захворювання, зв'язані з одним або більше типів мутантного ЕСЕК або мутантного НЕК2. У деяких варіантах реалізації винаходу описані стосується способу лікування гіперпроліферативного порушення у пацієнта, що включає введення вказаному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної форми (наприклад, фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізомерів, проліків і ізотопно-мічених похідних) або фармацевтичної композиції, запропонованої в цьому документі.
ІЗб2І Сполуки і фармацевтична композиції розкриті в цьому документі для виробництва лікарських засобів для лікування мутантного ЕСЕК або мутантного НЕК2 порушення в суб'єкта, який цього потребує. Також пропонуються сполуки і фармацевтичні композиції для лікування мутантного ЕСЕК-опосередкованого порушення або мутантного
НЕН2-опосередкованого порушення в суб'єкта, який цього потребує. У всіх перерахованих вище варіантах реалізації винаходу мутант може являти собою інсерційну мутацію в екзоні 20. В іншому аспекті винаходу у всіх перерахованих вище варіантах реалізації винаходу мутант може являти собою точкову мутацію в екзоні 20, що необов'язково супроводжує іншу мутацію, таку як р абої.
ІЗбЗІ Пацієнти, яких можуть лікувати сполуками або їх фармацевтично прийнятної (наприклад, фармацевтично прийнятними солями, гідратами, сольватами, ізомерами проліками і ізотопно-міченими похідними), або фармацевтичними композиціями, запропонованими в цьому документі, згідно зі способами, запропонованими в цьому документі, включають, але не обмежуються ними, пацієнтів у яких діагностували рак легень, рак ободової і прямої кишки, рак підшлункової залози і раки голови і шиї. В інших варіантах реалізації винаходу пацієнту можуть
Зо діагностувати рак легень, рак грудей, рак яєчника, рак матки і рак шлунку. Ефективність сполуки, запропонованої в цьому документі, для лікуванні запобіганні та/або наданні допомоги при захворюванні або порушенні може бути тестована, використовуючи різні моделі тварин, відомі в цій галузі техніки. Див., наприклад, Хазида 2012.
ІЗбА У деяких варіантах реалізації винаходу симптом, зв'язаний із захворюванням, або порушенням, запропонованими в цьому документі, може бути зменшений принаймні на ї близько 10 95, принаймні на близько 20 95, принаймні на близько 30 95, принаймні на близько 40
Фо, принаймні на близько 50 95, принаймні на близько 60 95, принаймні на близько 70 95, принаймні на близько 80 95, принаймні на близько 90 95 або принаймні на близько 95 95 відносно контрольного рівня. Контрольний рівень включає будь-який підходящий контроль, відомий у цій галузі техніки. Наприклад, контрольний рівень може являти собою рівень у зразку або лікованому пацієнту до лікування, або може являти собою рівень у контрольній популяції (наприклад, рівень у суб'єктів, що не мають захворювання або порушення або рівень у зразках, отриманих із суб'єктів, що не мають захворювання або порушення). У деяких варіантах реалізації винаходу зниження може бути статистично істотним, наприклад, при оцінюванні з використанням підходящих параметричних або непараметричних порівнянь.
ІЗ6б5БІ У деяких варіантах реалізації винаходу лікування мутантного ЕСЕК- опосередкованого порушення або мутантного НЕК2-опосередкованого порушення включає введення ( у вигляді монотерапії або в комбінації з одним або більше інших протиракових засобів, одним або більше засобів для полегшення побічних ефектів, радіації, і т.д.) терапевтично ефективної кількості сполуки, описаної в цьому документі, людині або тварині, що потребують цього, з метою інгібувати, сповільнити або звернути ріст розвиток або поширення раку, включаючи солідні пухлини або інші форми раку, такі як лейкемії, у пацієнта. Таке введення являє собою спосіб лікування або профілактики захворювань, опосередкованих однієї або більше кіназами, інгібованих однією з описаних сполук або її фармацевтично прийнятної форми. В одному варіанті реалізації винаходу мутант може являти собою інсерційну мутацію екзону 20.
Комбінована терапія
ІЗббЇ деяких варіантах реалізації винаходу в цьому документі пропонуються способи для комбінованих терапій, у яких агент, відомий для модулювання інших метаболічних шляхів бо або інші компоненти того ж метаболічного шляху або навіть множини цільових ферментів, що пересікаються, використовуються в комбінації із запропонованою у цьому документі сполукою або її фармацевтично прийнятною формою (наприклад, фармацевтично прийнятних солей, гідратів, сольватів, ізомерів, проліків і ізотопно-мічених похідних. В одному аспекті винаходу, така терапія включає, але не обмежується ними, комбінацію сполуки за даним винаходом з хіміотерапевтичними засобами, лікарські засоби на основі моноклональних антитіл, і лікування радіацією, з одержанням синергічного або кумулятивного лікувального ефекту.
ІЗ67| При введенні в комбінації, лікарські засоби можуть приготовлені у вигляді препаратів окремих композицій, які вводять у той саме час або послідовно в різний час, або лікарські засоби можуть надаватися у вигляді однієї композиції. Фраза "комбінована терапія", відносно використання описаної сполуки разом з іншим фармацевтичним лікарським засобом, означає практично одночасне спільне введення кожного лікарського засобу в, також як введення кожного лікарського засобу послідовно, у кожному випадку, у режимі, який забезпечить сприятливі ефекти від комбінації ліків. Спільне введення включає, іпіег аїа, одночасну доставку, наприклад, в одній таблетці, капсулі, ін'єкції або іншій готовій лікарській формі, що має фіксоване співвідношення вказаних активних-діючих речовин, також як одночасну доставку в множинних, окремих готових лікарських формах для кожного лікарського засобу відповідно. Тому, введення описаних сполук можуть здійснювати в комбінації з додатковими терапіями, відомими фахівцям у цій галузі техніки, при запобіганні або лікуванні раку, такими як радіаційна терапія або цитостатичні засоби, цитотоксичні засоби, інші протиракові засоби і інші ліки, які полегшують симптоми раку або побічних ефектів будь-якого з ліків.
ІЗ6ВІ Якщо препарат приготовлений з фіксованою дозою, така комбінація продуктів використовує описані сполуки з підходящим діапазоном дозування. Запропоновані в цьому документі сполуки можуть також вводитися послідовно з іншим опротираковими або цитотоксичними засобами, коли використання комбінованої рецептури недоречно. У контексті даного документа комбінована терапія не обмежується послідовністю введення; описані сполуки можуть бути введені до, одночасно з або після введення іншого протиракового або цитотоксичного засобу.
ІЗ6ОЇ У деяких варіантах реалізації винаходу, описані в цьому документі
Зо фармацевтичні композиції можуть включати сполуку, описану в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль; додатковий засіб, вибраний з засобів, інгібуючих кінази (низькомолекулярні сполуки, поліпептид, антитіло, і т. д.), імунодепресант, протираковий засіб, противірусне засоби, протизапальний засіб, протигрибковий засіб, антибіотик або сполуку для антиваскулярної проліферації; і будь-який фармацевтично прийнятний носій, допоміжний засіб або несуче середовище.
ІЗ7ОЇ Варіант фармацевтичних композиції, описаних у цьому документі, включає сполуку, описану в цьому документі або її фармацевтично прийнятну сіль; і фармацевтично прийнятний носій, допоміжну речовину або несуче середовище. Такі композиції можуть необов'язково містити один або більше додаткових лікарських засобів, включаючи, наприклад, засоби, які інгібують кінази (низькомолекулярна сполука, поліпептид, антитіло, і т. д.),, імунодепресанти, протиракові засоби, противірусні засоби, протизапальний засіб, протигрибковий засіб, антибіотики або сполуки для антиваскулярної проліферації.
ІЗ В одному аспекті винаходу сполука, запропонована в цьому документі або її фармацевтично прийнятна форма (наприклад, фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки, і ізотопно-мічені похідні) або фармацевтичні композиції, запропоновані в цьому винаході, можуть показувати синергічну або кумулятивну ефективність при введенні в комбінації із засобами, які інгібують утворення або активність інших(іншої) кіназ(и). Така комбінація може зменшувати небажаний побічний ефект сполук і композицій, описаних у цьому документі, якщо такий ефект трапляється.
ІЗ72І У деяких варіантах реалізації винаходу лікування може бути проведене в комбінації з однією або більше протиракових терапій, включаючи операцію, радіаційну терапію (наприклад, гамма-радіацію, радіаційну терапію пучком нейтронів, радіаційну терапію пучком електронів, протонну терапію, брахітерапію і системні радісактивні ізотопи, і т. д.), ендокринну терапію, модифікатори біологічної відповіді (наприклад, інтерферони, інтерлейкіни, і фактор некрозу пухлини (ТМЕ)), гіпертермію, кріотерапію, засоби ослаблення шкідливих побічних ефектів (наприклад, протиблювотні засоби), і інші ліки для хіміотерапії раку. Інші засоби можуть бути введені, використовуючи рецептуру, шлях введення і режим дозування такий же або відмінний від того, який був використаний для сполук, запропонованих у цьому документі.
ІЗ7ЗІ Для лікування мутантних ЕСЕК-опосередкованих захворювань і мутантних бо НЕВ2-опосередкованих захворювань, запропонована в цьому документі сполука або її фармацевтично прийнятна форма (наприклад, фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки, і ізотопно-мічені похідні або запропоновані в цьому документі фармацевтичні композиції, можуть бути застосовані в комбінації з ліками, що звичайно прописуються, включають, але не обмежуваним, протиракові ліки (наприклад, антипроліферативні засоби, антиангіогенні засоби і інші хіміотерапевтичні засоби). В іншому аспекті в цьому документі пропонується фармацевтична композиція для інгібування аномального клітинного росту в суб'єкта, яке містить кількість запропонованої в цьому документі сполуки або її фармацевтично прийнятної форми (наприклад, фармацевтично прийнятних солей, гідратів, сольватів, ізомерів, проліків і ізотопно-мічених похідних, у комбінації з кількістю протиракового засобу (наприклад, хіміотерапевтичного засобу). У цей час у цій галузі техніки багато хіміотерапевтичних засобів відомо і може бути застосовано в комбінації із запропонованими у цьому документі сполуками. У деяких варіантах реалізації винаходу, хіміотерапевтичний засіб може бути вибраний з інгібіторів мітозу, алкілуючих агентів, антиметаболітів, інтеркалуючих антибіотиків, інгібіторів фактора росту, інгібіторів клітинного циклу, ферментів, інгібіторів топоїзомераз, модифікаторів біологічного відгуку, антигормонів, інгібіторів ангіогенезу, антибіотиків, імунологічних препаратів, засобів інтерферонового типу і антиандрогенів. Необмежуючі приклади включають хіміотерапевтичні препарати, цитотоксичні засоби і небілкові низькомолекулярні молекули, такі як Глівек? (Іматиніб Мезилат), Велкейдфб (бортезоміб), Касодекс (бікалутамід), Ірессаф і Адріаміцин, також як і багато хіміотерапевтичних засобів . Необмежуючі приклади хіміотерапевтичних засобів включають алкілуючі агенти, такі як тіотепа і циклофосфамід( ЦИТОКСАНФ)); алкілсульфонати, такі як бусульфан, імпросульфан і піпосульфан; азиридини. такі як бензодопа, карбоквон, метуредопа і уредопа; етиленаміни і метиламеламіни, включаючи альтретамін, триетиленмеламін, триєтиленфорсфорамід, триетилентіофосфорамід і триметилоЇомеланін; інгібітори ТКБ, такі як ібрутиніб (РСІ-32765) і
АМІ -292; інгібітори НОАС такі як вориностат, ромідепсин, панобіностат, вальпроєва кислота, беліностат, моцетиностат, абрексиностат, ентитостат, 58939, ресміностат, гівіностат, СОЮС- 101, АВ-42, СНА-2845, СНА-3996, 450-202, бО2200745, АСУ-1215 і кеветрин; інгібітори ЧУАК-
ЗТАТ, такі як лестауртиніб, тофацитиніб, руксолітиніб, пакритиніб, СУТ387, барицитиніб, фостаматиніб, СІ РООбЗ3б, Т0101348, ІМСВ16562 і АОІ480; азотисті іприти, такі як
Зо бендамустин, хлорамбуцил, хлорнафазин, холофосфамід, естрамустин, іфосфамід, хлорметин, хлорметин оксид гідрохлорид, мелфалан, новембіхін, фенестерин, преднімустин, трофосфамід, урациловий іприт; нітрозосечовини, такі як кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, німустин, ранімустин; антибіотики, такі як аклациномізини, актиноміцин, аутроміцин, азасерин, блеоміцини, кактиноміцин, каліхіміцин, карабіцин, карміноміцин, карзинофілін, Касодекс"М, хромоміцини, дактиноміцин, даунорубіцин, деторубіцин, б-діазо-5-оксо-І -сорлейцин, доксорубіцин, епірубіцин, езорубіцин, ідарубіцин, марцеломіцин, мітоміцини, мікофеноліва кислота, ногаламіцин, олівоміцини, пепломіцин, потфіроміцин, пуроміцин, квеламіцин, родорубіцин, стрептонігрин, стрептозоцин, туберцидин, убенімекс, зиностатин, зорубіцин; антиметаболіти, такі як метотрексат і 5-фторурацил (5-3); аналоги фолієвої кислоти, такі як деноптерин, метотрексат, пралатрексат, птероптерин, триметрексат; пуринові аналоги, такі як флударабін, б-меркаптопуроїн, тіаміприн, тіогуанін; піримідинові аналоги, такі як анцитабін, азацітидин, б-азауридин, кармофур, цитарабін, дідоексіуридин, доксифлуридин, еноцитабін, флоксуридин; андрогени, такі як калустерон, дромостанолон пропіонат, епітіостанол, мепітіостан, тестолактон; засоби, що пригнічують функції надниркових залоз, такі як аміноглютетімід, мілотан, трилостан; фолієва кислота, освіжувач, такий як фролінова кислота; ацеглатон; альдофосфаміду глікозид; амінолевулінова кислота; амсакрин; бестрабуцил; бісантрен; едатраксат; дефофамін; демеколцин; діазиквон; елфомітин; еліптиній ацетат; етоглюцид; нітрат галію; гідроксисечовина; лентинан; лонідамін; мітогуазон; мітоксантрон; мопідамол; нітракрин; пентостатин; фенамет; пірарубіцин; подофілінова кислота; 2- етилгідразид; прокарбазин; РОКУ; разоксан; сизофуран; спірогерманій; тенуазонова кислота; триазиквон; /2,22"-трихлортриетиламін; уретан; віндезин; дакарбазин; маномустин; мітобронітол; мітолактол; піпоброман; гацитозин; арабінозид ("Ага-С"); циклофосфамід; тіотепа; таксани, наприклад, паклітаксел (ТАКСОЛ"М, ВгібіоІ-Муег5 Зацібб ОпсоІоду, Принстон, Нью-
Джерсі.) і доцетаксел (ТАКСОТЕР'М, Кпопе-Рошіепс Когег, Антоні, Франція) і АБРАКСАНФ (паклітаксел протеїн-зв'язані частинки ); ретиноєва кислота; еспераміцини, капецитабін; і фармацевтично прийнятні форми (наприклад, фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки і ізотопно-мічені похідні будь-якого з вищезгаданого. Як придатні хіміотерапевтичні засоби антигенів демаскування служать антигормональні препарати, які регулюють або інгібують дію гормонів у пухлинах, такі як антиестрогени, що включають, бо наприклад, тамоксифен (Нолвадекс"М), ралоксифен, інгібуючі ароматазу 4(5)-імідазоли, 4-
гідрокситамоксифен, триоксифен, коексифен, ІМ 117018, онапристон і тореміфен (Фарестон); і антиандрогени, такі як флутамід, нілутамід, бікалутамідлеупролід і гозерелін; хлорамбуцил; гемцитабін; б-тіогуанін; меркаптопурин; метотрексат; платинові аналоги, такі як цисплатин і карбоплатин; вінбластин; платина; етопозид (МР-16); иіфосфамід; мітоміцин С; мітоксантрон; вінкристин; вінорельбін; навельбін; новантрон; теніпозид; дауноміцин; аміноптерин; кселода; ібсандронат; камптотецин-11 (СРТ-11); інгібітори топоїзомерази КЕЗ 2000; і дифторметилорніти н (ОМЕО).
ІЗ7АІ При бажанні сполуки або фармацевтичні композиції, запропоновані в цьому документі, можуть бути використані в комбінації зі звичайно призначуваними протираковими ліками такими як, але не обмежуючись ними, ГерцептинФ», АвастинФ), Ербітукс?, Ритуксантф),
Таксолб), Арімідекс?, Таксотер?ж, АВМО, АВІЦИН, Абаговомаб, Акридин карбоксамід,
Адектумумаб, 17-М-аліламіно-17-деметоксигельданаміцин, Альфарадин, Альвоцидиб, 3- амінопіридин-2-карбоксальдегід тіосемікарбазон, Амонафид, Антрацендіон, Анти-С022 імунотоксини, Протипухлинні, Антитумурогенні трави, Апазиквон, Атипримод, Азатіоприн,
Белотекан, Бендамустин, ВІВУМ 2992, Бірикодар, бБросталіцин, Бріостатин, Бутіонін сульфоксімін, СВМ (хіміотерапія), Калікулін, Кризотиніб, неспецифічні протипухлинні засоби клітинного циклу, Дихлороцтова кислота, Дискодермолід, Ельзамітруцин, Еноцитабін, Епотилон,
Ерибулін, Еверолімус, Ексатекан, Ексисулінд, Феругінол, Фородезин, Фосфестрол, ІСЕ режим терапії, ІТ-101, Імексон, Іміквімод, Індолокарбазол, Ірофульфен, Ланіквідар, Ларотаксел,
Леналидомід, Лукантон, луртотекан, Мафосфамід, Мітозоломід, Нафоксидин, Недаплатин,
Олапариб, Ортатаксел, РАС-1, Азіміна трилопатева, Піксатрон, протеасомний інгібітор,
Ребеккамуцин, Резиквімод, Рубітекан, 5М-38, Саліноспорамід А, Сапацитабін, 5іаптога М,
Свайнсонін, Талапорфін, Тариквідар, Тегафур-урацил, Темодар, Тезетаксел, Триплатин тетранітрат, Трис(2-хлоретил)амін, Троксацитабін, Урамустин, Вадимезан, Вінфлунін, 206126, і
Зосуквідар.
ІЗ75І Інші хіміотерапевтичні засоби включають, але не обмежуються ними, антиестрогенні засоби (наприклад, тамоксифен, ралоксифен і мегестрол), ЛГРФф-агоністи (наприклад, госкрклин і лейпролід), антиандрогени (наприклад, флутамід і бікалутамід), фотодинамічні терапії (наприклад, вертопорфін (ВРО-МА), фталоціанин, фотосенсибілізатор
Зо Рс4, і деметокси-гіпокретин А(2ВА-2-ОМНА)), азотисті іприти (наприклад, циклофосфамід, іфосфамід, трофосфамід, хлорамбуцил, естрамустин, і мелфалан), нітрозосечовини (наприклад, кармустин (ВСМО) і ломустин (ССМУ)), алкілсоульфонати (наприклад бусульфан і треосульфан), триазени (наприклад, дакарбазин, темозоламід), сполуки, що містять платину (наприклад, цисплатин, карбоплатин, оксаліплатин), алкалоїди барвінку (наприклад, вінкристин, вінбластин, віндезин, і вінорелбін), таксоїди (наприклад, паклітаксел або еквівалент паклітакселу, такий як наночастинка альбумін-зв'язаного паклітакселу (Абраксан), паклітаксел, зв'язаний з докозагексаєновою кислотою (ОНА-паклітаксел, Таксопрексин), поліглутамат- зв'язаний паклітаксел (РО-паклітаксел, паклітаксел поліглумекс, СТ-2103, ХУОТАХ), проліки, що активуються в пухлині (ТАР), АМО1005 (Ангиопеп-2, зв'язаний із трьеома молекулами паклітакселу), паклітаксел-ЕС-1 (аклітаксел, зв'язаний з егрВ2-розпізнавальним білком ЕС-1), і спряжений із глюкозою паклітаксел, наприклад, 2'-паклітакселметил 2-глюкопіранозил сукцинат; доцетаксел, таксол), епіподофіліни (наприклад, етопозид, етопозид фосфат, теніпозид, топотекан, 9-амінокамптотецин, кампто (іринотекан), іринотекан, криснатол, мітоміцин с), антиметаболіти, інгібітори ОНЕК (наприклад, метотрексат, дихлорметотрексат, триметрексат, едатрексат), інгібітори дегідрогенази ІМР (наприклад, мікофеноліва кислота, тіазофурин, рибавірин і ЕЛЬКАР), інгібітори рибонуклеотидредуктази (наприклад, гідроксисечовина і дефероксамін), аналоги урацилу (наприклад 5-фторурацил (5-ЕШ), флоксуридин, доксифлуридин, ратитрексед, тегафур-урацил, капецитабін), аналоги цитозину (наприклад, цитарабін (ага С), цитозин арабінозид і флударабін) аналоги пурину (наприклад, меркаптопурин і Тіогуанін), аналоги Вітаміну ОЗ (наприклад, ЕВ 1089, СВ 1093, ї КН 1060), інгібітори ізопренілування (наприклад, ловастатин), дофамінергичні нейротоксини (наприклад, 1-метил-4-фенілпіридиній іон), інгібітори клітинного циклу (наприклад, стауроспорин), актиноміцин (наприклад, актиноміцин 0, дактиноміцин), блеоміцин (наприклад, блеоміцин Аг, блеоміцин В2, пепломіцин), антрациклін (наприклад, даунорубіцин, доксорубіцин, пегілований ліпосомальний доксорубіцин, ідарубіцин, епірубіцин, пірарубіцин, зорубіцин, мітоксантрон), інгібітори МОК (наприклад, верапаміл), інгібітори Са» АТф-ази (наприклад, тапсигаргін), іматиніб, талідомід, леналідомід, інгібітори тирозинкінази (наприклад, акситиніб (АСО13736), босутиніб (ЗКІ-606), седираніб (ВЕСЕМТІМТМ, А2О2171), дасатиніб (СПРАЙСЕЛе, ВМ5- 354825), ерплотиніб (ТАРЦЕВАЗ), гефітиніб (ИРЕССАЗ), іматиніб (Глівек", СЯРБ571488, 511-571), 60 лапатиніб (ТАЙКЕРБУ, ТАЙВЕРБ-У), лестауртиніб (СЕР-701), нератиніб (НКІ-272), нілотиніб
(ТАСИГНАЗ), семаксаніб (семаксиніб, 505416), сунітиніб (СУТЕНТеУ, 51011248), тоцераніб (РА АОІАЄ), вандетаніб (ЗАКТИМАЄ, 206474), ваталаніб (РТК787, РТК/2К), трастузумаб (ГЕРЦЕПТИНУ), бевацизумаб (АВАСТИНУ), ритуксимаб (РИТУКСАН"У), цетуксимаб (ЕРБІТУКС-У), панітумумаб (ВЕКТИБІКС-У), ранібизумаб (Луцентис-У), сорафеніб (НЕКСАВАРУ), еверолімус (АФІНІТОРУ), алемтузумаб (КАМПАТ-У), гемтузумаб озогаміцин (МІЛОТАРГУ), темсиролімус (ТОРІЗЕЛУ), ЕММО-2076, РСІ-32765, АС220, довітиніб лактат (ТКІ258, СНІВ-258),
ВІВУУ 2992 (ТОМОКТМУ), 5БИаХ523, РЕ-04217903, РЕ-02341066, РЕ-299804, ВМ5-777607, АВТ- 869, МРА70О, ВІВЕ 1120 (ВАРГАТЕФУ), АР24534, ОМО-26483327, МОСО265, ЮСО-2036, ВМ5- 690154, СЕР 11981, тивозаніб (АМ-951), О5І-930, ММ-121, ХІ-184, ХІ-647, абр ХІ228), протеасомні інгібітори (наприклад, бортезоміб (ВелкейдУ)), інгібітори тт (наприклад, рапаміцин, темсиролімус (ССІ-779), еверолімус (КАО-001), ридафоролімус, АР23573 (АКІАВ),
А70О8055 (Авігагепеса), ВЕ7235 (Момапів), ВатТ226 (Могмапів), ХІ 765 (Запоїї Амепіїв), РЕ- 4691502 (Ріїгеї-, 50С0980 (Сепеїесі), 51126 (Зетаюе) і О5І-027 (О51)), облімерсен, гемцитабін, каміноміцин, лейковорин, пеметрексед, циклофосфамід, дакарбазин, прокарбазин, преднізолон, дексаметазон, камптотецин, плікаміцин, аспарагіназа, аміноптерин, метоптерин, порфіроміцин, мелфалан, леурозидин, леурозин, хлорамбуцил, трабектедин, прокарбазин, дискодермолід, каміноміцин-аміноптерин і гексаметилмеламін.
ІЗ76Ї У деяких варіантах реалізації винаходу протираковий засіб може бути вибраний з, але не обмежується ними, одного або більше наступних антиметаболітів: 5-ЕО-фібриногену, акантифолієвої кислоти, амінотіадіазолу, бреквинару натрію, кармофуру, Сібасеіду СС Р-30694, циклопентилцитозину, цитарабін фосфату стеарату, кон'югатів цитарабіну, (Шу САТНЕ, Ме!теї
Бомж РОБЕС, дезагуанідину, дидеоксицитидину, дидеоксигуанозину, дидокса, Хо5пйоті ЮОМОС, доксифлуридину, М/ейЙсоте ЕНМА, Мегск 4 Со. ЕХ-015, фазарабіну, флоксуридину, флударабін фосфату, 5-фторурацилу, М-(21-фуранидил) фторурацилу, Оаїїспі Зеійїуаки БО-152, ізопропілпіролізину, (Шу Гм-188011, (Шу І М-264618, метобензаприму, метотрексату, УеїЙсоте
МАРЕЗБ, норспермідину, МСІ МЗСОС-127716, МСІ М5С-264880, МС! М5О-39661, МС! М5ЗО-612567,
Матег-ІГатбьегі РАГА, пентостатину, піритрексему, плікаміцину, Азайі Спетіса! РІ -АС, ТаКеда
ТАС7Т88, тіогуаніну, тіазофурину, Егратопі ТІР, триметрексату, інгібіторів тирозинкінази, Таїйо
ЦОРТ ї урицитину.
Зо ІЗ77| У деяких варіантах реалізації винаходу протираковий засіб може бути вибрано з, але не обмежуватися ними, одного або більше наступних засобів алкілуючого типу: Зпіоподі 254-5, аналогів алдофосфаміду, альтретаміну, анакситрону, Воейгіпдег Мапппеіт ВВА-2207, бестрабуцилу, будотитану, УУакипада СА-102, карбоплатину, кармустину, Спіпоїп-139, Спіпоїп- 153, хлорамбуцилу, цисплатину, циклофосфаміду, Атегісап Суапатій СІ -286558, Запоїї Су- 233, циплатату, Оєедизза О 384, Зйитітоїю ОАСНР(Муг)2, дифенілспіромустину, цитостатичної диплатини, Егра похідні дистаміцину, Спидаії ЮОМУА-2114К, ІТІ Е0О9, елмустину, Егратопі ЕСЕ- 24517, естрамустин фосфат натрію, фотемустину, Опітей (з М, СпПіпоїп СУКІ-17230, гепсульфаму, іфосфаміду, іпроплатину, ломустину, мафосфаміду, мітолактолфу Мірроп КауакКи
МК-121, МСІ М50-264395, МСІ М5О-342215, оксаліплатину, Оріопп РСМИ, преднімустину, Ргоїег
РТТ-119, ранімустину, семустину, ЗтйНКіїпе ЗКУЕ-101772, Маки Нопена 5М-22, спіромустину,
Тапабре Звіуаки ТА-077, тауромутсин, темозоломіду, тероксирону, тетраплатину і тримеламолу.
ІЗ78І У деяких варіантах реалізації винаходу, протираковий засіб може бути вибрано з, не обмежуючись лише ними, один або більше із наступних засобів антибіотичного типу: Таїйо 4181-А, алкрубіцину, актиноміцину ОО, актинопланону, Егратопі АОК-456, похідній аероплісиніну, Адіпотоїо АМ ІІ, Азпотоїо АМЗ, анизоміцинів Мірроп 5ода, антрацикліну, азино- міцину-А, бісукаберину, ВгізіоІ-Муег5 ВІ-6859, ВіівіоІ-Муєтз ВМУ-25067, ВіізіоІ-Муєт5 ВМУ- 25551, ВиіівіоІ-Муєтз ВМУ-26605, ВгівіоІтуєет5 ВМУ-27557, ВгівіоІ-Мует5 ВМУ-28438, блеоміцин сульфату, бриостатину-!, Тайо 0-1027, каліхеаміцину, хромоксиміцину, дактиноміцину, даунорубіцину, Кусул"а Накко ОС-102, Куоула Накко ЮС-79, Куоула НакКо ОС-88А, Куоуа Накко, 0С89-аи Куоутша Накко 0С92-В, дитрисарубіцину В, Зйпіоподі 0ОВ-41, доксорубіцину, доксорубіцин-фібриногену, ельзаміцину-А, епірубіцину, ербстатину, езорубіцину, еспераміцину-
АІ, еспераміцину-АЇІЮ, Егратопі ЕСЕ21954, Рціізамжа ЕК-973, фостриецину, Еціїзамжа ЕК-900482, глідобактину, грегатину-А, гринкаміцину, гербіміцину, ідарубіцину, ілудинів, казусаміцину, кесарірходинів, Куоша Накко КМ-5539, Кігп Вгежегу КАМ-8602, Куожша Накко КТ-5432, Куожа
Накко КТ-5594, Куожша НакККо КТ-6149, Атегісап Суапатій 1/1 -049194, Меїйї ЗеіКа МЕ 2303, меногарилу, мітоміцину, мітоксантрону, ЗтййКіІїпе М-ТАС, неоенактину, Мірроп Кауаки МК-313,
Мірроп Кауаки МКТ-01, ЗВІ Іпіегтпайопа! М5О-357704, оксалізину, оксауноміцину, пепломіцину, пілатину, пірарубіцину, поротраміцину, піринданицину А, Тобіхйпі КА-Ї, рапаміцину, ризоксину, родорубіцину, сибаноміцину, сивенміцину, Зитйото ЗМ5887, Зпом/ Вгапа 5М-706, Зпом/ Вгапа 60 ЗІМ-07, сорангицину-А, спарсоміцину, 55 РІіагтасеціїса! 55-21020, 55 РНаптасеціїса! 55-7313В,
ЗО РНаптасешіса! 55-98168, стефіміцину В, Таїйо 4181-2, талузоміцину, Такеда ТАМ-868А, терпентецину, тразину, трикрозаніну А, Оріойп 0О-73975, Кусула Накко ОСМ-10028А, Еціізамжа
МУЕ-3405, Мозпйоті У-25024 і зорубіцину.
ІЗ79І У деяких варіантах реалізації винаходу, протираковий засіб може бути вибраний 3, але не обмежуючись ними, одного або більше наступних протипухлинних засобів, що включають взаємодіючі з тубуліном засоби, інгібітори топоізомерази ІЇ, інгібітори топоізомерази І і гормональні засоби: В-каротин, В-дифторметил-аргінін, ацитретин, Віотес АО-5, Куотіп АНС-52, алстонін, амонафід, амфетиніл, амсакрин, Ангіостат, анкіноміцин, антинеопластон АТ10, антинеопластон Аг, антинеопластон АЗ, антинеопластон А5. антинеопластон АБ2-1Е Непкеї!
АРО, афідиколін гліцинату, аспарагіназу, Аварол, бакхарин, батрацилін, бенфлурон, бензотрипт, Ірхеп-Вєашіоциг ВІМ-23015, бісантрен, Вгібіотуег ВМУ-40481, Мебвіаг бор-10, бромофосфамід, УмМейЙсоте ВУУ-502, МУєїсоте ВМУ-773, карацемід, карметизол гідрохлорид,
Аріпотоїо СОВАРЕ, хлорсульфахіноксалон, Спете5 СНХ-2053, Спетех СНХ-100, УМаттег-І атрегі
СІ-921, М/агтепатреп СІ-937, УУагтег!-Іатреп СІ-941, УУагпег!-Іатрег СІ958, кланфенур, клавіриденон, ІСМ сполука 1259, ІСМ сполука 4711, Контракан, Маки Ноп5йа СРТ-11, криснатол, курадерм, цитохалазин В. цитарабін, цитоцин, Мег7 0-609, ОАВІ5 малеат, дакарбазин, дателліптиній, дидемнін-В, дигематопорфіриновий етер, дигідроленперон, диналін, дистаміцин, Тоуо Рпаптаг ОМ-341, Тоуо Рнаптаг ЮМ-75, Оаїїсні Зеіуаки ЮОМ-9693, доцетаксел еліпрабін, еліптиній ацетат, Т5штига ЕРМТС, епотилони, ерготамін, етопозид, етретинат, фенретидин, Еціїзамжа ЕК-57704ї нітрат галію, генквадафнін, Спидаії СІ А-43, Сіахо СВ8-63178, грифолан ММЕ5М, гексадецилфосфохолін, Сгееп Сто55 НО-221, гомохарингтонін, гідроксисечовину, ВТО ІСКЕ-187, ілмофозин, ізоглутамін, ізотретиноїн, ОїзиКа 9І-36, Ватої К- 477, Оївцак К-76бСоопа, Кигена Спетіса! К-АМ, МЕСТ Согр КІ-8110, Атегтісап Суапатіа І -623, лейкорегулін, лонідамін, Гипареск ГО 1121 Шу ГМ-186641, МСІ (05) МАР, маріцин, Меїте! Юом/
МО -27048, Медсо МЕОВ-340, мербарон, похідні мероціанину, метиланіліноакридин, МоіІесшаг
Сепеїіїс5 МО1136, мінактивін, мітонафид, мітоквідон мопідамол, мотретинід, 2епуаКи Кодуо
М5Т-16, М-(ретиноїл)іамінокислоти, Мібз5піп Біоиг Мійпуд М-021, М-ациловані-дегідроаланіни, нафазатром, Таієпо МСИ-190, похідне нокодазолу, Нормосанг, МСІ М5С-145813, МС! М5О- 361456, МСІ М5О-604782, МС! М50-95580, окреотид, Опо ОМО-112, оквізаноцин, АК2о Ого- 10172, паклітаксел, панкратистатин, пазеліптин, Умагпегіатбретгї РО-111707, Матег-І атреп РО- 115934, Уагпег-іатрей РО-131141, Рієте БРабрге РЕ-1001, ІСКТ пептид 0, піроксантрон, полігематопорфірин, поліпротонна кислота, Егатої порфірин, пробіман, прокарбазин, проглумід,
Іпмігоп протеолітичний нексин І, Торізпі КА-700, разоксан, заррого Вгежегіез КВ5, рестриктин-
Р, ретеліптин, ретиноєва кислота, КПопе-Рошепс ВР-49532, АПпПопе-Рошепс АР-56976,
ЗтіїйКіпе 5КаЕ-104864, битйото 5М-108, Кигагау 5МАМСОС5, Зеарпапт ЗРІ10094, спатол, похідні спіроциклопропану, спірогерманій, Опітеа, 55 РІаптасешіса! 55-554, стриполдинон,
Стиполдинон, Зипіогу БОМ 0237, Зйипіогу ЗОМ 2071, супероксид дисмутази, Тоуата Т-506,
Тоуата 1-680, таксол, Теййп ТЕЇІ-0303, теніпозид, талібластин, Еабзітап Кодак ТтУув-29, токотриєнол топотекан, Топостин, Теййп 7182, Куоша Накко ШСМ-01, Кусула Накко ОСІМ-1028, украин, Еазітап Кодак 058-006, вінбластин сульфат, вінкристин, віндезин, вінестрамід, вінорелбін, вінтриптол, вінзолідин, вітаноліди і Матапоиснпі УМ.
ІЗВОЇ У деяких варіантах реалізації винаходу, додатковий лікарський засіб може бути вибраний з, але не обмежений ними, ацеманану, акларубіцину, альдеслейкіну, алемтузумабу, алитретинойину, алтретаміну, аміфостину, амінолевулінової кислоти, амрубіцину, амсакрину, анагреліду, анастрозолу, АМСЕК, анцестиму, Арглабіну, триоксиду миш'яку, ВАМ 002 (Момеїо5), бексаротену, бікалутаміду, броксуридину, капецитабіну, селмолейкіну, цетрореліксу, кладрибіну, клотримазолу, цитарабіну октофосфату, БА 3030 (бопод-А), даклізумабу, денілейкіну дифтитоксу, деслореліну, дексразоксану, дилазепу, доцетакселу, докозанолу, доксеркальціферолу, доксифлуридину, доксорубіцину, бромокриптину, кармустину, цитарабіну, фторурацилу, НІТ диклофенаку, інтерферону альфу, даунорубіцину, доксорубіцину, третиноїну, еделфозину, едреколомаб ефломітину, емітефуру, епірубіцину, епоетину бета, етопозиду фосфату, ексеместану, ексисулінду, фадразолу, філграстиму, фінастериду, флударабіну фосфату, форместану, фотемустину, нітрату галію, гемцитабіну, гемтузумаб зогаміцину, комбінації гімерацил/отерацил/тегафур, глікопину, гозерелін, гептаплатин, хоріонічного гонадотропіну людини, ембріонального альфа-фетопротеїну людини, ібандронової кислоти, ідарубіцину, (іміквімоду, інтерферону альфу, інтерферону альфу, природного, інтерферону альфа-2, інтерферону альфа -2а, інтерферону альфа -2Б, інтерферону альфа -МІ, інтерферону альфа -М3, інтерферон альфакона!, інтерферону альфа, природного, інтерферону бета, інтерферону бета-іа, інтерферону бета-|І0, інтерферону гамма, природного інтерферону гамма- бо Іа, інтерферону гама -Іб, интерлейкіну-| бета, іобенгуану, іринотекану, ірсогландину,
ланреотиду, С 9018 (уакию, лефлуноміду, ленограстиму, лентінану сульфату, летрозолу, лейкоцитарного інтерферону альфа, лейпрорелину, левамізолу ї фторурацилу, ліарозолу, лобаплатину, лонідаміну, ловастатину, мазопроколу, меларсопролу, метоклопраміду, міфепристону, мільтефозину, міримостиму, гетеролітичної дволанцюгової РНК, мітогуазону, мітолактолу, мітоксантрону, молграмостиму, нафареліну, налоксону ж пентазоцину, нартограстиму, недаплатину, нілутаміду, носкапіну, нового еритроцитопоез стимулюючого білку,
МЗС 631570 остреотиду, опрелвекіну, осатерону, оксаліплатину, паклітакселу, памідронової кислоти, пегаспарази, пегінтерферону альфа-2р, пентозанполісульфату натрію, пентостатину, піцибанілу, пірарубіцину, поліклонального антитимоцитарного антитіла кролика, поліетиленгліколю інтерферону альфа-2а, порфімеру натрію, ралоксифену, ралтитрекседу, расбурикази, ренію Ке 18бетидронату, ретинаміду КІЇ, ритуксимаб, ромуртиду, самарію (153 т) лексидронаму, сарграмостиму, сизофірану, собузоксану, сонермін, хлориду стронцію-89, сураміну, тасонермину, тазаротену, тегафуру, темапорфіну, темозоломіду, теніпозиду, тетрахлородекаоксиду, талідоміду, тимальфазину, тиреотропіну альфа, топотекану, торомифену, тозитумомаб-йоду 131, трастузумаб, треосульфану, третиноїн, трилостану, триметрексату, триптореліну, альфа фактора некрозу пухлини, природного, убенімексу, вакцини проти раку сечового міхура, вакцини Мураяма, вакцини лізату меланоми, валрубіцину, вертепорфіну, вінорелбіну, Вірулізину, зиностатину стималамеру або золедронової кислоти; абареліксу; АЕ 941 (Аеїегпа), амбамустину, антисмислового олігонуклеотиду, Бсі-2 (Ссепіа), АРС 8015 (Оеєпагеоп), цетуксимабу, децитабіну, дексаміноглутетіміду, діазиквону, ЕЇ. 532 (ЕІап), ЕМ 800 (Епаогеспегспе), енілурацил, етанидазолу, фенретиниделавї філграстиму 5001 (Атодеп), фулвестранту, галоцитабіну, гастрину 17 імуногену, НГ А-В7 генотерапії (мМісаї), гранулоцитарно- моноцитарного колонєстимулювального фактора, гістаміну гідрохлориду, ібритумомабу тіуксетану, іломастату, ІМ 862 (Суїгап), інтерлейкіну іпроксифену, ГО! 200 (Міїкпанв), леридистиму, линтузумабу, СА 125 МАБ (Віотіга), раку МАБ (дарап РНаптасецісаї
ОемеІортепі), НЕН-2 і Рос МАБ (Медагех), ідиотипічного 105А07 МАБ (СКС Тесппоїоду), ідіотипічного СЕА МАБ (Тгтіех), ЇММ йод 131 МАБ (Тесппісіопе), поліморфного епітеліального муцин-ітрію 90 МАБ (Апіізота), маримастату, меногарилу, мітумомабу, мотексафину, гадолінію,
МХ 6 (СаїЇдегта), неларабіну, нолатрекседу, Р 30 білка, пегвісоманту, пеметрекседу,
Зо порфіроміцину, приномастату, КІ 0903 (ЗПіге), рубітекану, сатраплатину, фенілацетату натрію, спарфозієвої кислоти, ЗКІ 172 (ЗК РІапта), БО 5416 (БОСЕМ)У ЗО 6668 (50ОСЕМ), ТА 077 (Тапаре), тетратіомолібдату, талібластину, тромбопоетину, етилетіопурпурину оловп, тирапазаміну, протиракової вакцини (Віотіга), противомеланомної вакцини (Мем мок
Опімегзйу), противомеланомної вакцини (Зіоап КейЦегіпд Іпбійше), противомеланомної отнолітичної вакцини (Мем/ уогКк Меадіса! СоПеде), вакцина клітинного лізату вірусної меланоми (Коуа! Мем'саєНе Нозріа!) або валсподару.
ІЗ81Ї У деяких варіантах реалізації винаходу, додатковий лікарський засіб може бути вибраний з, але не обмежуватися ними, протиракового алкілуючого або інтеркалуючого засобу (наприклад, мехлоретаміну, хлорамбуцилу, Циклофосфаміду, Мелфалану і Іфосфаміду); антиметаболіту (наприклад, Метотрексату); антагоніста пурину або антагоніста піримідину (наприклад, б-меркаптопурину, 5-фторурацилу, Суїагабіїє, і Гемцитабіну); веретенної отрути (наприклад, Вінбластину, Вінкристину, Вінорелбіну і Паклітакселу); подофілотоксину (наприклад, Етопозиду, Іринотекану, Топотекану); антибіотика (наприклад, Доксорубіцину,
Блеоміцину і Мітоміцину); нітрозосечовини (наприклад, Кармустину, Ломустину); неорганічного іону (наприклад, Цисплатину, Карбоплатину, Оксаліплатину або оксиплатину); ферменту (наприклад, Аспарагінази); гормону (наприклад, Тамоксифену, Лейпроліду, Флутаміду і
Мегестролу); інгібітору тТОВ (наприклад, Сиролімусу (рапаміцину), Темсиролімусу (ССІ779),
Еверолімусу (КАБООТЇ), АР23573 або інших сполук, описаних у патенті СШАМо 7091213); протеасомного інгібітору (такого як Велкейд, іншого протеасомного інгібітору див. наприклад,
УМО 02/096933) або іншого інгібітору МЕ-КВ, включаючи, наприклад, інгібітор ІКК ); інших інгібіторів кіназ (наприклад, інгібітору Згс, ВКС/АБІ, Каг, ЯЗ, ашйгога-2,глікоген-синтази-кінази-3 (О5К-3"), кінази ЕСЕ-К (наприклад, Іресса, Тарцева, і т.д.), кінази МЕСЕБЕ-К, кінази РОСБ-Е, і т.д.); антитіла, розчинного рецептора або іншого антагоніста рецептора проти рецептора або гормону, залученого в рак (включаючи рецептори, такі як ЕСЕК, ЕгбВ2, МЕСЕК, РОСОЕК і ІСБ-В; і засобу, такі як Герцептин, Авастин, Ербітукс, іт. д.); іт. д.
ІЗВ2Ї Приклади інших лікарських засобів, які згадані де-небудь в цьому документі і включають серед інших, Зилоприм, алемтузумаб, алтретамін, аміфостин, настрозол, антитіла проти специфічного мембранного антигену простати (такі як МІ М-591, МІ М591КІ і МІМ2704), триоксид миш'яку, бексаротен, блеоміцин, бусульфан, капецитабін, Гліадел Вафер, целекоксиб, бо хлорамбуцил, цисплатин-епінефриновий гель, клабридин, ліпосомальний цитарабін,,
ліпосомальний даунорубіцин, даунорубіцин, дауноміцин, дексразоксан, доцетаксел, доксорубіцин, розчин Еліота В, епірубіцин, естрамустин, етопозид фосфат, етопозид, ексеместан, флударабін, 5-РО, фульвестрант, гемцитабін, гемтузумаб-озогаміцин, гозерелін ацетат, гідроксисечовина, ідарубіцин, ідарубіцин Ідаміцин, іфосфамід, іматиніб мезилат, іринотекан (або інший інгібітор топоїзомерази, включаючи антитіла, такі як МІ М576 (ХК11576)), летрозол, лейковорин, лейковорин левамізол, ліпосомальний даунорубіцин, мелфалан, І -РАМ, месна, метотрексат, метоксален, мітоміцин С, мітоксантрон, МІГМ518 або МІ МбО08 (або інші інгібітори 7-3 рецептора тирозинкінази, або РОБО-К), ітоксантрон, паклітаксел, Пегадемаза, пентостатин, порфімер натрію, Ритуксимаб (РИТУКСАНФ)), тальк, тамоксифен, темозоламід, теніпозид, ММ-26, топотекан, тореміфен, 2С4 (або інше антитіло, яке заважає передачі сигналу, опосередкованого НЕК), третиноїн, АТКА, валрубіцин, вінорелбін, або памідронат, золедронат або інший бісфосфонат.
ІЗВЗІ Ілюстративні приклади біотерапевтичних засобів включають, але не обмежуються ними, інтерферони, цитокіни (наприклад, фактор некрозу пухлини, інтерферон а, інтерферон у), вакцини, гемопоетичні фактори росту, моноклональну серотерапію, імуностимулятори та/або імуномодулуючі засобу (наприклад, ІІ--1, 2, 4, 6 або 12), фактори росту імунної клітини (наприклад, М-С5Е) і антитіла (наприклад Герцептин (трастузумаб), Т-ОМ'І,
АВАСТИН (бевацизумаб), ЕРБИТУКС (цетуксимаб), Вектибікс (панітумумаб), Ритуксан (ритуксимаб), і Бексар (тозитумомаб)).
ІЗВАЇ У деяких варіантах реалізації винаходу, хіміотерапевтичний засіб може бути вибраний з інгібіторів НЗРОО. Інгібітор НОРОО може являти собою похідну гелданаміцину, наприклад, бензохінон або гідрохінон анзаміциновий інгібітор Н5РОО (наприклад, ІРІ-493 иа/або
ІРІ-504). Необмежуючі приклад інгібіторів НЗРОО включають ІРІ-493, ІРІ-504, 17-ААС (також відомий як танеспіміцин або СМЕ-1010), ВІІВ-021 (СМЕ-2024), ВІІВ-028, АОУ-922 (також відомий як МЕК-49009), 5МХ-5422, ЗТА-9090, АТ-13387, ХІ-888, МРО-3100, СО-0305, 17-ОМАС, СМЕ- 1010, Макбецин (наприклад, Макбецин І, Макбецин І), ССТ-018159, ССТ 129397, РО-Н71 або
РЕ-04928473 (5МХ-2112).
ІЗ85БІ У деяких варіантах реалізації винаходу, хіміотерапевтичний засіб може бути вибраний з інгібіторів РІЗК. У деяких варіантах реалізації винаходу, інгібітор РІЗК може являти
Зо собою інгібітор дельта- і гамма- ізоформ РІЗК. У деяких варіантах реалізації винаходу, інгібітор
РІЗК може являти собою інгібітор альфа-ізоформ РІЗК. В інших варіантах реалізації винаходу, інгібітор РІЗК може являти собою одну або більше альфа, бета, дельта і гамма- ізоформ РІЗК.
Ілюстративні приклади інгібіторів РІЗК, які можуть спільно застосовуватися, описані в, наприклад, УМО 09/088990, УМО 09/088086, УМО 2011/008302, УМО 2010/036380, УМО 2010/006086,
МО 09/114870, УМО 05/113556; 05 2009/0312310, ії 05 2011/0046165. Додаткові інгібітори РІЗК, які можуть застосовуватися в комбінації, включають, але не обмежуються ними АМО-319,:5К 2126458,500-0980, 2500-0941, Запої ХІ 147, ХІ499, ХІ 756, ХІ 147, РЕ-46915032, ВКМ 120,
САІ-101 (25-1101), СА 263, 5Е1126, РХ-886, і подвійний інгібітор РІЗК (наприклад, Момагіів
ВЕ2235).
ІЗ8бЇ У деяких варіантах реалізації винаходу, у цьому документі пропонується спосіб застосування сполуки, запропонованої в цьому документі або її фармацевтично прийнятної форми (наприклад, фармацевтично прийнятних солей, гідратів, сольватів, ізомерів, проліків і ізотопно-мічених похідних), або фармацевтичних композицій, пропонованих у цьому документі, у комбінації з радіаційною терапією при інгібуванні росту ідіобластів або лікуванні гіперпроліферативного захворювання в пацієнта
Способи проведення радіаційної терапії відомі в цій галузі техніки і вказані способи можуть бути застосовані в комбінованій терапії, описаній в цьому документі. Введення сполуки, запропонованої в цьому документі, у вказаній комбінованій терапії може бути визначене відповідно до опису в цьому документі.
ІЗ8В7Ї Радіаційна терапія може бути проведена за допомогою одного з декількох способів або комбінації способів, що включають без обмеження зовнішню дистанційну променеву терапію, внутрішню променеву терапію, імплатну радіацію, стереотаксичну радіохірургію, системну радіаційну терапію, радіотерапію і постійну або тимчасову внутрішньотканинну брахітерапію. Термін "брахітерапія" у контексті даного документа, стосується радіаційної терапії що доставляється за допомогою просторово обмеженим радіоактивним матеріалом, вставленим у тіло в або близько до пухлини або інше місце проліферативної тканини. Термін використовується без обмеження, включаючи радіоактивні ізотопи (наприклад, АС-211,1-131, І-125,у-90, Ве-186, Ве-188, 5т-153, Ві-212, Р-32, і радіоактивні ізотопи и). Джерела радіації, що підходять для застосування як «клітинні кондиціонери», бо запропоновані в цьому документі, включають як тверді тіла, так і рідини. як необмежуючий приклад джерело радіації може являти собою радіонуклід, такий як 1-125, 1-131,46 169, Ії-192 у вигляді твердого джерела, І-1425 у вигляді твердого джерела, або інші радіонукліди, які випускають фотони, бета-частинки, гамма-випромінювання або інші види випромінювання, що застосовуються в лікувальних цілях. Радіоактивний матеріал також може являти собою рідину, отриману з розчину радіонукліда(ів), наприклад, розчину І-125 або І- 131 або радіоактивна рідина може бути отримана, використовуючи суспензію підходящої рідини, що містить дрібні частинки твердих радіонуклідів, таких як Аи-198, У-90. Більш того. радіонуклід(и) може бути введений у гель або радіоактивні мікросфери.
ІЗВ8І Без обмеження якою-небудь теорією, запропоновані в цьому документі сполуки або їх фармацевтично прийнятна форма (наприклад, фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки, і ізотопно-мічені похідні) або фармацевтичні композиції, запропоновані в цьому документі, можуть приводити ідіобласти в стан більш чутливий до лікування радіацією з метою вбити та/або інгібувати ріст таких клітин. Відповідно, у цьому документі пропонується спосіб сенсибілізації ідіобластів у пацієнта для лікування радіацією, який включає введення пацієнту кількості запропонованої в цьому документі сполуки або її фармацевтично прийнятних форм (наприклад, фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки, і ізотопно-мічені похідні), кількість якої ефективна для сенсибілізації ідіобластів для лікування радіацією. Кількість сполуки, використаної в вказаному способі, може бути визначена відповідно до засобів, що використовуються для встановлення ефективних кількостей таких сполук, описаних у цьому документі.
ІЗВОЇ Запропоновані в цьому документі сполуки або їх фармацевтично прийнятна форма (наприклад, фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, ізомери, проліки, і ізотопно-мічені похідні, або фармацевтичні композиції, запропоновані в цьому документі, можуть бути використані в комбінації з кількістю однієї або більше речовин, вибраних із засобів антиангіогенезу, інгібіторів передачі сигналу і антипроліферативних засобів, інгібіторів гліколізу, або інгібіторів аутофагії.
ІЗЗОЇ Засобу антиангіогенезу, такі як ММР-2 інгібітори (матриксної металопротеїнази 2), інгібітори ММР-9 (матриксної металопротеїнази 9), і інгібітори
СОХ-11 (циклооксигенази 11), можуть застосовуватися разом зі сполукою, запропонованою у
Зо цьому документі, і фармацевтичними композиціями, описаними в цьому документі. Засоби антиангіогенезу включають, наприклад, рапаміцин, темсиролімус (ССІ-779), еверолімус (КАБОО1), сорафеніб, сунитиніб і бевацизумаб. Приклади придатних інгібіторів СОХ-ЇЇ включають ЦЕЛЕБРЕКС "М (алекоксиб), вальдекоксиб, і рофекоксиб. Приклади придатних інгібіторів матриксних металопротеїназ описані в М/О 96/33172, МО 96/27583, Європейській
Патентній Заявці Мо. 97304971.1, Європейській Патентній Заявці Мо 99308617.2, УМО 98/07697,
УМО 98/03516 (опублікованої 29 січня 1998), МУМО 98/34918, МО 98/34915, МО 98/33768, УМО 98/30566, Європейському Патенті 606046, Європейському Патенті 931,788, М/О 90/05719, УМО 99/52910, УМО 99/52889, УМО99/29667, Міжнародній Патентній Заявці Мо РСТ/1898/01113,
Європейській Патентній Заявці Мо. 993022321, Заявці на Патент Великобританії Мо 9912961,1,
Попередній Заявці на Патент США Мо 60/148464, Опублікованій патентній заявці США
Мо5863949, Опублікованій патентній заявці США Мо. 5861510, і Європейському Патенті 780386, усі з яких включені в цей опис у повному обсязі за допомогою посилання. У деяких варіантах реалізації винаходу, інгібітори ММР-2 і ММР-9 являють собою інгібітори, які мають малу або не мають активності по відношенню до ММР-1. Інші варіанти реалізації винаходу включають ті, які селективно інгібують ММР-2 та/або АМР-9 відносно інших матриксних металопротеїназ ( тобто
МАР-Ї, ММР-З3, ММР-4, ММР-5, ММР-6, ММР-7, ММР-8, ММР-10, ММРА-ЇЇ, ММР-12 ії ММР-13).
Деякі необмежуючі приклади інгібіторів ММР являють собою АОС-3340, ВО 32-3555, і К5 13- 0830.
ІЗ Інгібітори аутофагії включають, але не обмежуються ними, хлорохін, 3- метиладенін, гідроксихлорохін (Плакеніл"М), бафіломіцин АТ, 5-аміно-4-імідазол карбоксаміду рибозид (АЇСАК), окадаїкова кислота, токсини водоростей,що пригнічують аутофагію які інгібують протеїнфосфатази типу 2А або типу 1, аналоги САМР, і ліки, які підвищують рівень
САМР, такі як аденозин, І 204002, Мб-меркаптопурин рибозид, і вінбластин. Додатково, також можуть бути використані антисмислові або 5івмА, які інгібують експресію білків, включаючи, але не обмежуючись АТО5 (який залучений у процес аутофіагії).
ІЗО2І Лікарські засоби, які можуть бути введені разом зі сполуками. запропонованими в цьому документі або їх фармацевтично прийнятною формою (наприклад, фармацевтично прийнятними солями, гідратами, сольватами, ізомерами, пролікими і ізотопно-міченими похідними), включають будь-які підходящі ліки придатні для доставки шляхом інгаляції, 60 наприклад, анальгетики (наприклад, кодеїн, дигідроморфін, ерготамін, фентаніл або морфін);
антиангінальні препарати, (наприклад, дильтіазем; протиалергічні засоби, наприклад, кромоглікат, кетотифен або недокроміл); антибактеріальні лікарські засоби (наприклад, цефалоспоріни, пеніциліни, стрептоміцин, сульфонаміди, тетрацикліни або пентамідин); антигістамінні засоби (наприклад, метапірилен; протизапальні засоби, например, , беклометазон, флунізолід, будесонід, типредан, триамцинолон ацетонід або флутиказон); засоби проти кашлю (наприклад, носкапін; бронхолітичні засоби, наприклад, ефедрин, адреналін, фенотерол, формотерол, ізопреналін, метапротеренол, фенілефрин, фенілпропаноламін, пірбутерол, репротерол, римітерол, сальбутамол, сальметерол, тербуталін, ізоетарин, тулобутерол, орципреналін або (-)-4-аміно-3,5-дихлор-а-((6-(2-(2- піридиніл)етокси|гексил|-аміно|метил|бензолметанол); діуретичні засоби, (наприклад, амілорид); антихолінергічні засоби (наприклад, іпратропій, атропін або окситропій); гормони, (наприклад, кортизон, гідрокортизон або преднізолон); ксантини (наприклад, амінофілін, холін тіофілінат, лізин теофілінат або теофілін); і терапевтичні білки і пептиди, (наприклад, інсулін або глюкагон). Фахівцеві в цій галузі техніки буде зрозуміло, що де необхідно лікарські засоби можуть бути використані у формі солей (наприклад, лужних металів або солей амінів або кислотно-адитивних солей) або естерів (наприклад, естерів, що містять нижчий алкіл) для оптимізації активності та/або стійкості лікарського засобу.
ІЗОЗІ Інші ілюстративні приклади лікарських засобів, придатних для комбінованої терапії включають, але не обмежуються ними, описані вище агенти, радіаційну терапію, антагоністи гормонів, гормони і їх рилізинг-фактори, тиреоїдні і антитиреоїдні засоби, естрогени і прогестини, андрогени, адренокортикотропний гормон; адренокортикальні стероїди і їх синтетичні аналоги; інгібітори синтезу і дії адренокортикальних гормонів, інсулін, пероральні гіпоглікемічні агенти і фармакологію ендокринної частини підшлункової залози, агенти, що впливають на кальцифікацію і ремоделювання кістки: кальцій, фосфат, паратиреоїдний гормон, вітамін 0, кальцитонін, вітаміни, такі як водорозчинні вітаміни, комплекс вітаміну В, аскорбінова кислоти, жиророзчинні вітаміни, вітаміни А, К, і Е, фактори росту, цитокіни, хемокіни, агоністи і антагоністи мускаринових рецепторів; антихолінестеразні засоби; агенти, що впливають на нервово-м'язовий синапс та/або автономні ганглії; катехоламіни, симпатоміметичні ліки, і агоністи і антагоністи адренергічного рецептора; і агоністи і антагоністи /-5-
Зо гідрокситриптамінового (5-НТ, серотонінового) рецептора.
ІЗОАЇ Лікарські засоби можуть також включати засоби для лікування болю і запалення, такі як гістамін і антагоністи гістаміну, брадикінин і антаонисти брадикінину, 5-гідрокситриптамін (серотонін), ліпіди, отримані шляхом біотрасформації продуктів селективно гідролізу мембранних фосфоліпідів, ейкозаноїди, простогландіни, тромбоксани, лейкотриєни, аспірин, нестероїдні протизапальні засоби, болезаспокійливі-жарознижувальні засоби, засоби, які інгібують синтез простогландинів і тромбоксанів, селективні інгібітори індуцибельної циклооксигенази, селективні інгібітори індуцибельної циклооксигенази -2, фізіологічно активні речовини, паракринні гормони, соматостатин, гастрин, цитокіни, які опосередковують взаємодії, включені в гуморальні і клітинні імунні реакції, фізіологічно активні похідні ліпідів, ейкозаноїди,
ІВ-адренергічні агоністи, іпратропій, глюкокортикоїди, метилксантини, блокатори натрієвих каналів, агоністи опиоїдних рецепторів, блокатори кальцієвих каналів, мембраностабілізуючі засоби і інгібітори лейкотриєнів.
ЇЗОБІ Додаткові лікарські засоби, розглянуті в цьому документі, включають діуретичні, вазопресорні засоби, засоби антидіуретичні засоби, хімозин, ангіотензин, засоби придатні для лікування ішемії міокарда, антигипертензивні засоби, інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту, (антагоністи В-адренергічного рецептора, засоби для лікування гіперхолістеринемії, і засобу для лікування дисліпідемії.
ІЗОбЇ Інші лікарські засоби, розглянуті в цьому документі, включають ліки, застосовувані для контролю над внутрішньошлунковою кислотністю, засоби для лікування виразкової хвороби, засоби для лікування гастроезофагеального рефлюксу, прокінетики, протиблювотні засоби, засоби, застосовувані при синдромі подразненої товстої кишки, засоби, використовувані при діареї, засоби, застосовувані при запорі, засоби, застосовувані при запальному захворюванні кишечнику, засоби, застосовувані при білі«арних захворюваннях, засоби, використовувані при захворюванні підшлункової залози. Лікарські засоби включають, але не обмежуються ними, засобу для лікування протозойних інфекцій, ліки, застосовувані для лікування малярії, амебіазу, лямбліоз, трихомонозу, трипаносомозу та/або лейшманіозу та/або ліки, застосовувані при хіміотерапії гельмінтозу. Інші лікарські засоби включають, але не обмежуються ними, антибактеріальні засоби, сульфонаміди, триметоприм- сульфаметооксазолхінолони, і засоби для інфекцій сечостатевої системи, пеніциліни, бо цефалоспорини і інші Д-лактамні антибіотики, засоби, що містять аміноглікозиди, інгібітори синтезу білка, ліки, застосовувані для лікування туберкульозу, комплексного захворювання, викликаного тусобасіегіцшт амішт, і лепри, протигрибкові засоби, противірусні засоби, що включають неретровірусні засоби і антиретровірусні засоби.
ІЗ9О7| Приклади лікарських засобів на основі моноклональних антитіл, які можуть бути змішані зі сполукою за даним винаходом, включають, не обмежуються ними, антитіла до рецептора тирозинкінази (цетуксимаб, панітумумаб, трастузумаб), анти-СО20 антитіла (ритуксимаб, тозитумомаб) і інші антитіла, такі як алемтузумаб, бевацизумаб, і гемтузумаб.
ІЗОВІ Більш того застосовані для імуномодуляції, лікарські засоби, такі як імуномодулятори, імунодепресивні засоби, толерогени і імуностимулятори пропонуються для використання в способах за даним документом. Додатково, лікарські засоби, що діють на кров і кровотворні органі, гемопоетичні засоби, фактори росту, мінерали і вітаміни, антикоагулянти, тромболітичні і антиагрегантні ліки. Додаткові лікарські засоби, які можуть бути змішані, які можуть бути змішані зі сполукою за даним винаходом можуть бути знайдені в боодтап апа
Сітап "Те РНаптасоіодіса! Вазіз ої Тпегарешіс5" десятому виданні, виданому Нагатап,
Мітбіга апа сПтап або Настільному довіднику лікаря, обидві з яких у повному обсязі включені в цей опис за допомогою посилання.
ІЗО9І Описані в цьому документі сполуки можуть бути застосовані в комбінації з іншими засобами, запропонованими в цьому документі, або іншими підходящими засобами, залежно від патологічного стану, який лікують. Тому, у деяких варіантах реалізації винаходу, сполуки, запропоновані в цьому документі, будуть введені з іншими засобами, які були описані вище. При застосуванні в комбінованій терапії, описані в цьому документі, сполуки можуть бути введені із другим лікарським засобом одночасно або роздільно. Дане введення в комбінації може включати одночасне введення двох агентів в одній готовій лікарській формі, одночасне введення в окремих готових лікарських формах і окреме введення. Це означає, що описана в цьому документі, сполука і будь-який з описаних вище засобів, можуть бути приготовлені разом у вигляді однієї і тієї ж готової лікарської форми і введені одночасно. Інакше описана в цьому документі сполука і будь-який з описаних вище агентів можуть бути одночасно введені, при тому, що обидва агенти знаходяться в окремих препаратах. В альтернативному випадку, описана в цьому документі, сполука може бути введена послідовно за будь-яким з описаних
Зо вище засобів та/або навпаки. При окремому введення, описані в цьому документі, речовина і будь-який з описаних вище засобів можуть бути введені з інтервалом у декілька хвилин або інтервалом у декілька годин або інтервалом у кілька днів. 400) Введення сполук, запропонованих у цьому документі, може бути виконане за допомогою способу, який дозволяє доставити речовини до місця дії. Ефективна кількість сполуки, запропонованої в цьому документі, можуть бути введена як в одиничній дозі, так і багаторазових дозах за допомогою будь-якого із прийнятих способів введення агентів, що мають аналогічні застосування, включаючи ректальний, буккальний, інтраназальний і трансдермальний шляхи, шляхом введення в артерію, внутрішньовенно, внутрішньочеревинно, парентерально, внутрішньом'язово, підшкірно, перорально, зовнішньо, у вигляді інгаляції, або шляхом імпрегнованого або покритого оболонкою обладнання, такого як стент, наприклад, або вставлений в артерію циліндричний полімер. 41 Коли сполуку, запропоновану в цьому документі, вводять у фармацевтичній композиції, що містить один або більше агентів і агент має більш короткий період напівжиття. ніж речовини, запропонована в цьому документі, форми уніфікованої дози агента і речовини, запропонованого в цьому документі, можуть бути приведені у відповідність.
Приклади 402 Приклади і препарати, запропоновані для додаткової ілюстрації і приведення прикладів сполук відповідно до опису в цьому документі і методи одержання таких сполук.
Зрозуміло, що обсяг даного опису не обмежений ніяким чином обсягом наступних прикладів і препаратів. У наступних прикладах, молекули з одним хіральним центром, якщо не вказане інше, існують у вигляді рацемічної суміші. Молекули із двома або більше хіральними центрами, якщо не вказане інше, існують у вигляді рацемічної суміші діастереомерів. Індивідуальні енантіомери/діастереомери можуть бути отримані методами, відомими фахівцям у цій галузі техніки. 431 Хімічні сполуки, описані в цьому документі, можуть бути синтезовані відповідно до однієї або більше ілюстративних схем у цьому документі та/або методами, добре відомими в цій галузі техніки. Якщо не вказане зворотне, описані в цьому документі реакції можуть протікати при атмосферному тиску, звичайно в межах діапазону температур від близько -10 "С до близько 200 "С. Додатково, крім випадків, коли вказане інше, час реакцій і умови вважаються 60 приблизними, наприклад, протікання при значеннях близько атмосферного тиску з температурним діапазоном від близько -10 "С до близько 200 "С протягом періоду, який може являти собою, наприклад, від близько 1 до близько 24 годин; якщо реакції, залишені в деяких варіантах реалізації винаходу відбуваються протягом ночі, можуть у середньому відбуватися протягом періоду близько 16 годин. 4041 Терміни "розчинник", "органічний розчинник" або "інертний розчинник" кожний означає розчинник, інертний в умовах реакції, описаної при цьому, включаючи, наприклад, бензол, толуол, ацетонітрил, тетрагідрофуран ("ТГФ"У диметилформамід ("ДМФА"), хлороформ, метиленхлорид (або дихлорметан "ДХМ"), діетиловий етер, метанол, М- метилпіролідон ("ММР"), піридин, і т.п. Якщо не вказане зворотне, для кожного грама, що лімітує реагенту один кубічний сантиметр або мл) розчинника становить еквівалентний об'єм.
І4О5І Виділення і очищення хімічних речовин і проміжних сполук, описаних у цьому документі, може бути здійснено -, при бажанні, будь-яким підходящим методом розділення або очищення, таким як, наприклад, фільтрація, екстракція, кристалізація, колонкова хроматографія, тонкошарова хроматографія або хроматографія не незакріпленому шарі або комбінація даних методів. Див., наприклад, Сагеу єї аІ. Адмапсей Огдапіс Спетівігу, 3 Ей., 1990
Мем Моїк: Ріеєпит Ргез5; Мипау еї а!І., Мате Неасііопзапа Неадепів іп Огдапіс Зупіпезів, 279 Ей., 2005 НороКеп, МУ: У. УМіІеу 5 5оп5. Спеціальні ілюстрації методів розділення і виділення дані в цьому документі у вигляді посилань прикладам нижче. Проте, інші еквівалентні методи розділення або виділення також можуть бути використані. 406) При бажанні, (К)- і (5)-ізомери необмежуючих ілюстративних прикладів сполук, якщо присутні, можуть бути розділені методами, відомими фахівцям у цій галузі техніки наприклад, за допомогою утворення діастереомерних солей або комплексів, які можуть бути розділені, наприклад, шляхом кристалізації; шляхом утворення діастереомерних похідних, які можуть бути розділені, наприклад, за допомогою кристалізації, газо-рідинної або рідинної хроматографії; селективної реакції одного з енантіомерів в енантіомер-специфічним реагентом, наприклад, ферментативним оокисненням або відновленням, з наступним розділенням модифікованих і немодифікованих енантіомерів; або газо-рідинної або рідинною хроматографією в хіральному оточенні, наприклад, на хіральному носії такому як силікагель зі зв'язаним хіральним лігандом або в присутності хірального розчинника. Інакше, конкретний
Зо енантіомер може бути синтезований за допомогою асиметричного синтезу, використовуючи оптично активні реагенти, субстрати, каталізатори або розчинники або за допомогою асиметричного перетворення одного енантіомера в іншій. 4071 Описані в цьому документі сполуки можуть бути необов'язково приведені в контакт із фармацевтично прийнятною кислотою для утворення відповідних кислотно-адитивних солей. Також описані в цьому документі сполуки можуть бути необов'язково наведені в контакт фармацевтично прийнятною основою для утворення відповідних основно-адитивних солей. 481 У деяких варіантах реалізації винаходу, описані сполуки можуть у загальному бути синтезовані шляхом підходящої комбінації загальновідомих синтетичних методів. Придатні для синтезу вказаних сполук, методи зрозумілі і доступні фахівцям у відповідній галузі техніки, засновані на розглянутому описі. Більшість необов'язкова заміщених вихідних сполук і інших речовин, які беруть участь у реакції, є комерційно доступно, наприклад, від компаній АїЇагісп
Спетіса! Сотрапу (Міїм"'аиКеє, УМіх.) або може бути легко отримане фахівцями в цій галузі техніки, використовуючи загальноприйняті синтетичні методи. 4091 Нижче запропоноване обговорення деяких з різних методів доступних для використання в одержанні описаних сполук і не призначене для обмеження обсягу реакцій або реакційних послідовностей, які можуть бути використані при одержанні сполук, запропонованих у цьому документі. Фахівцеві в цій галузі техніки буде зрозуміло, що стандартні валентності атомів застосовуються для всіх, описаних у цьому документі, видам і названих форм сполук, якщо не вказане інше.
ІТ Наступні умовні скорочення мають визначення, наведені нижче: - Вос: трет-бутил-карбонат - .2-ВООН: 2-бутанол (втор-бутиловий спирт) - ВАВСО: 1,4-діазабіцикло(22.2|октан - бра: дибензиліденацетон - ДХЕ: 1,2-дихлоретан - ДХМ: дихлорметан - ВСс: дициклогексилкарбодіїмід - Відіуте: диметиловий етер діетиленгліколю - ВІРЕА: діїізопропілетиламін бо - ОМАР: 4-(диметиламіно)піридин
- ДМФА: М,М-диметилформамід - ДМСО: диметилсульфоксид - дрре: етиленбісі(ідифенілфосфін) - аррі 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен - дррр: 1,3-біс (дифенілфосфіно)пропан - ЕОСІ: М-(3-Диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлорид - ЕЮДдАс: етилацетат - ЕЮН: етанол - Сбіуте: 1,2-диметоксіетан - НАТИ: 1-(Біс(диметиламіно)метилені|-1 Н-1,2,3-триазолої|4,5-б|піридиній 3З-оксид гексафторфосфат -. НВТИШ: М.М,М'М'-Тетраметил-О-(1Н-бензотриазол-1-іл)ууроній гексафторфосфат - НМО5: гексаметилдисилазан - НОВЕ 1-гідроксибензотриазолу гідрат - ІП: ізопропанол - Месм: ацетонітрил - Меон: метанол - 2-МетТГФ: 2-метилтетрагідрофуран - .М5Сї: метансульфонілхлорид - ЯМР: ядерний магнітний резонанс - РРІз: трифенілфосфін - РТЗА: п-толуолсульфонової кислоти моногідрат -. ТВТИ: М.М,ММ'-Тетраметил-О-(бензотриазол-1-іл)ууроній тетрафторборат - ТФК: трифтороцтова кислота - ТГф: тетрагідрофуран - ТЗР: пропілфосфоновий ангідрид - ХапіРнов: 4,5-Бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен
Загальні Методи Синтезу
ІІ В одному варіанті реалізації винаходу сполука Формули І-1 може бути об'єднана
Зо зі сполукою Формули 1-2 з утворенням сполуки Формули 1І-1:
М 2 мех - шк - аа ана
І-1 1-1 й де:
А вибраний з
ВУ Ку й дї Хе ях д Ха х і. і й Хе Ха сей де кі як ОКА оду ше м
Хе су, ше й В, ка Ка , Хе хх ; Ха М
Не :
Хі вибраний з М і СК:;
Хг2 вибраний з М і СК»; кожний Ха незалежно вибраний з М і СК»;
Х5 вибраний з М і СКв;
Хв вибраний з М і СК»;
В: вибраний з Н, ацилу, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, арилокси, алкоксикарбонілу, амідо, аміно, карбонату, карбамату, карбонілу, карбоксил, естеру, галогену, СМ, МО», гідрокси, фосфату, фосфонату, фосфінату, фосфіноксиду, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбонілу, сульфонілу, сульфонамідилу, сульфоксилу, сульфонату, сечовини, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, і гетероарилу кожний з яких заміщений 0, 1, 2 або З К2; кожний К7 незалежно вибраний з Н, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, амідо, аміно, карбонілу, естеру, галогену, СМ, і МО», кожний з яких заміщений 0, 1, 2 або З К.2; і при тому, що будь-які дві суміжні групи К7 атомів вуглецю можуть бути взяті разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, з утворенням циклоалкільного, гетероциклільного, арильного, або гетероарильного кільця, кожне з яких заміщене 0, 1, 2 або З Кг;
В» вибраний з Н, ацилу, алкілу, амідо, аміно, карбамату, карбонілу і сечовини кожний з яких заміщений 0, 1, 2 або З Кг;
В» вибраний з Н, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, аміно, амідо, естеру, галогену, СМ, МО», циклоалкілу, гетероциклілу, арилу і гетероарилу, кожний з яких заміщений 0, 1, 2 або З К.2; і кожний Кіг незалежно вибраний з ацилу, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, арилокси, алкоксикарбонілу, амідо, аміно, карбонату, карбамату, карбонілу, естеру, галогену, СМ, МО», гідроксилу, фосфату, фосфонату, фосфінату, фосфіноксиду, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбонілу, сульфонілу, сульфонамідилу, сульфоксилу, сульфонату сечовини, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу і гетероарилу.
І12І У деяких варіантах реалізації винаходу Хі може являти собою СКі, і Хг може являти собою М. В одному варіанті реалізації винаходу, Хг може являти собою М, і Кі може бути вибраний з амідо і естеру. В іншому варіанті реалізації винаходу, Х? може являти собою може являти собою М, і Кі може бути вибраний з Н, алкілу, естеру, галогену, СМ, і гетероарилу. У хи гу «Ха / х.
Хв-м
М деяких варіантах реалізації винаходу, А може являти собою Кв . В інших варіантах їз В ш ой; чи
Но реалізації винаходу, Хі може бути вибраний з . 4131 Сполуки Формул 1-1 і І-2 можуть бути з'єднані, використовуючи каталізований металами процес, такий як, але не обмежуваний ним, в Ргісе і Маспі5пеїт (Ргісе Огдапіс
Веасійопв. 2011:1-82; Маснівнеїт Веїївівїп У. Ога. Спет. 2010; 6:1-24). Необмежуючі приклади металевих каталізаторів включають АїЇСіІз і РеСіз. В одному варіанті реалізації винаходу металевий каталізатор може являти собою АЇСіз. Співвідношення еквівалентів металевого каталізатора до сполуки Формули І-1 може знаходитися в межах близько 0,75 до близько 2,50, таких як від близько 0,75 до близько 1,30, таких як від близько 0,90 до близько 1,30, таких як від близько 1,50 до близько 2,50, таких як від близько 1,75 до близько 2,25, і додатково таких як від близько 1,05 до близько 1,15. Число еквівалентів сполуки Формули І-2 відносно сполуки
Формули 1І-1 може знаходитися в межах близько 0,75 до близько 3,0, таких як від близько 1,5 до близько 3,0, таких як від близько 1,5 до близько 2,5, таких як від близько 0,75 до близько 1,50, таких як від близько 0,75 до близько 1,25, і додатково таких як від близько 1,75 до близько 2,25. (14 Час реакцій може знаходитися в межах близько 1 год до близько 5 год, таких як від близько 2 год до близько 5 год, і додатково таких як близько 2 год до близько 4 год, для перетворення сполук Формул І-1 і І-2 у сполуку Формули 1І-141. Температури реакцій можуть знаходитися в межах від близько 40 "С до близько 120 "С, таких як від близько 60 "С до близько 100 "С, таких як від близько 50 "С до близько 60 "С і додатково таких як від близько 70 "С до близько 90 "С. Підходящі розчинники включають, але не обмежуються ними, ТГФ, ДХЕ, глім, діоксан і диглім. У деяких варіантах реалізації винаходу, ДХЕ може являти собою розчинник. В інших варіантах реалізації винаходу, глім являє собою розчинник.
Стадія Б): Утворення 1-1 з 1І-1 ї 1-2
І415І В одному варіанті реалізації винаходу сполука Формули 1І-1 може бути об'єднана зі сполукою Формули 1І-2 з утворенням сполуки Формули П-1:
МН»о
Кз хх х змо, м Зх ра мех В рр
Ж АК І-2 Но А -- - - л лтнььк
СІ ОСХЬ ТА Кз их
Хз. 3-7 тм,
КБ
П-1 ЩШ-1 й де: для сполук Формули 1І-1, 1І-2 ї ПІ-1,
Хз вибраний з М і СКа;
Вз і Ка кожний незалежно вибраний з Н, алкілу, алкокси, галогену, СМ, ії МО», кожний з яких заміщений 0, 1,2 або 3 Кі2; Ва. і К5 атомів вуглецю можуть бути взяті разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, з утворенням циклоалкільної, гетероциклільної, арильної або гетероарильної групи, кожна з яких заміщена 0, 1, 2 або З К.2;
А5 вибраний з Н, алкілу, алкенілу, алкінілу, -МАчоВії, -ОНчї, і -5Нії, Кожний з яких незалежно заміщений 0, 1, 2 або З К:2; або коли К5 являє собою -ММА:оВи:, тоді Ко і К1ї можуть бути взяті разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, або з утворенням гетероциклільної або гетероарильної групи, кожна з яких заміщена 0, 1, 2 або З К.2; і змінні А, Хі, Х», Ха, Х5, Хв, Ні, ІН», І7, Нв, Но, Віт, і К:2 наведені вище і у цьому документі.
І416Ї У деяких варіантах реалізації винаходу, Хі може являти собою Ск, і Хг може являти собою М. В одному варіанті реалізації винаходу, Х2 може являти собою М, Кі: може бути вибраний з амідо і естеру, і Кз може являти собою алкокси. В іншому варіанті реалізації винаходу, Х2 може являти собою М, Кз може являти собою алкокси і Кі може бути вибраний з Н, алкілу, естеру, галогену, СМ, і гетероарилу. В іншому варіанті реалізації винаходу Ко може бути вибраний з галогену і -МА:оВі1. У деяких варіантах реалізації винаходу А може являти собою
Ха я Х р / х,
Хв-м х
Кв - В інших варіантах реалізації винаходу, Хі: може бути вибраний з чи якіх не и м ем мини ши
ІТ Сполуки Формул 1-1 і 1-2 можуть бути з'єднані, використовуючи Ра- каталізований спосіб, такий як, але не обмежений ним, описаний в Нагім/ід (Нагім/д еї аї. 9. Ат.
Спет. бос. 2006; 128:3584-3591). Необмежуючі приклади Ра-каталізаторів включають Ра(ОАс)» і ХапіРпо5, Рагараз і ХапіРпоз, і Расіг(аррі). В одному варіанті реалізації винаходу, Ра- каталізатор являє собою РаА(ОАс)2 і ХапіРпо5. Співвідношення еквівалентів Ра-каталізатора відносно сполуки Формули ІЇ-ї- може знаходитися в межах від близько 0,05 до близько 0,30, таких як від близько 0,10 до близько 0,25 і додатково таких як від близько 0,20 до близько 0,30.
Підходящі основи для цього способу включають, але не обмежуються ними, С52СОз, Мас'Ви,
Ко) ІНМО5, КзРОх, К»СОз, МаоМе і КОН. В одному варіанті реалізації винаходу основа являє собою С520Оз3. Співвідношення еквівалентів основи відносно сполуки Формули 1І-ї- може знаходитися в межах від близько 1,0 до близько 1,5, таких як від близько 1,1 до близько 1,3, і додатково. таких як від близько 1,15 до близько 1,25. Співвідношення еквівалентів сполуки формули 1І-2 і сполуки Формули 1І-ї може знаходитися в межах від близько 1,0 до близько 1,5, таких як від близько 1,2 до близько 1,4, і додатково таких як від близько 1,25 до близько 1,35. 4181 Необмежуючі ілюстративні приклади розчинників для даного способу включають
ДМФА, толуол, діоксан і ДМЕ. В одному варіанті реалізації винаходу, розчинник являє собою
ДМФА. Час реакцій може знаходитися в межах від близько 1 год. до близько 24 год., таких як від близько 8 год. до близько 20 год. і додатково таких як від близько 14 год. до близько 18 год. з одержанням сполуки Формули ІП-1. Температури реакцій можуть знаходитися в межах від близько 50 "С до близько 150 "С, таких як від близько 75 "С до близько 125 "С, і додатково таких як від близько 90 "С до близько 110 "С. 4191 У деяких варіантах реалізації винаходу, сполуки Формул 1І-1 ї 1-2 можуть бути об'єднані, використовуючи кислотно-каталізований спосіб. Необмежуючі приклади кислотних каталізаторів включають РТЗА, ТФК і НСІ. В одному варіанті реалізації винаходу, кислотний каталізатор являє собою РТБА. Необмежуючі приклади розчинників для даного способу включають діоксан, ТГФф і втор-бутанол. В одному варіанті реалізації винаходу розчинник являє собою діоксан. В іншому варіанті реалізації винаходу розчинник являє собою втор-бутанол.
Співвідношення еквівалентів сполуки Формули 1І-2 до сполуки Формули 1І-1 може знаходитися в межах від близько 1,0 до близько 3,0, таких як від близько 1,5 до близько 2,5, і додатково таких як від близько 1,75 до близько 2,25. Співвідношення еквівалентів кислоти щодо основи Формули
ІП- може знаходитися в межах від близько 2,0 до близько 4,0, таких як від близько 2,5 до близько 3,5, і додатково таких як від близько 2,75 до близько 3,25. Температури реакцій для даного способу можуть знаходитися в межах від близько 50 "С до близько 150 "С, таких як від близько 75 "С до близько 125 "С, і додатково таких як від близько 90 "С до близько 110 "С. Час реакцій може знаходитися в межах від близько 1 год до близько 24 год, таких як від близько 8 год до близько 20 год, і додатково таких як близько 14 год до близько 18 год з одержанням сполукою Формули ППП-1. 4201 Додатково сполуки Формули 1І-1 ії 1-2 можуть бути об'єднані, використовуючи спосіб каталізу основою. Необмежуючі приклади основ включають карбонат калію, карбонат натрію, карбонат цезію і фосфат калію. В одному варіанті реалізації винаходу, основа являє собою карбонат калію. Необмежуючий перелік розчинників включають МесмМ, ДМФА, діоксан і
ТГФ. У деяких варіантах реалізації винаходу розчинник являє собою Месм. Співвідношення еквівалентів сполуки Формули 1І-1 і сполуки Формули 1І-2 може знаходитися в межах від близько 0,75 до близько 1,25, таких як від близько 0,90 до близько 1,10, і додатково таких як від близько 0,95 до близько 1,05. В одному варіанті реалізації винаходу, співвідношення еквівалентів сполуки Формули І-ї і сполуки Формули 1І-2 рівно від близько 0,95 до близько 1,05.
Зо Співвідношення еквівалентів основи і сполуки Формули 1І-1 або ІІ-2 може знаходитися в межах близько 5 до близько 1,5, таких як від близько 5 до близько 2, таких як від близько 3,5 до близько 2, таких як від близько 3,5 до близько 2,5, і додатково таких як від близько 3,25 до близько 2,75. У деяких варіантах реалізації винаходу, співвідношення еквівалентів основи і сполуки Формули 1-1 або ІІ--2 може знаходитися в межах близько 3,25 до близько 2,75.
Температури реакції для даного способу можуть знаходитися в межах від близько 50 "С до близько 150 "С, таких як від близько 75 "С до близько 125 "С, таких як від близько 75 "С до близько 85 "С, і додатково таких як від близько 90 "С до близько 110 "С. Час реакції може знаходитися в межах від близько 1 год. від близько 24 год., таких як від близько 8 год. до близько 20 год., і додатково таких як від близько 14 год. до близько 18 год. з одержання сполуки
Формули П-1.
Стадія с1): Утворення ІМ-1 з ПІ-1 ії НМК:оВ1 (4211 В одному варіанті реалізації винаходу сполука Формули П-1 може бути об'єднана з НМЕК:оВі: з утворенням сполуки Формули ІМ-1:
М ех, М ех,
НК А НК А в 2 НМК. ОК. 4 в 2
З й | З й
КБ МЕчоКча 1-1 ІМ-1 де: для сполуки Формули ПІ-1, Н5 являє собою галоген; і для сполук Формули ПІ-1 ї ЇМ-1 змінні А, Ху, Хе, Хз, Ха, Х5, Хв, Ві, Вг, Нз, Ва, В5, В?7, Вв, Но», Во,
Ви, і Кі25 описані вище і у цьому документі. 4221 В одному варіанті реалізації винаходу Хі може являти собою СК:, Хг може являти собою М, Кз може являти собою алкокси. В іншому варіанті реалізації винаходу, Х»2, може являти собою М, Ез може являти собою алкокси, і Хі може являти собою СК», де Ба являє собою Н. У деяких варіантах реалізації винаходу Ко являє собою алкіл, і Киї являє собою алкіл, заміщений одним Кі», і Кі» являє собою аміно. У деяких варіантах реалізації винаходу, А може
Хі гу «Ха / х,
Хв-М х являти собою Кв . В інших варіантах реалізації винаходу, Хі може бути вибраний з о В зи диВ: ли м ке ; І 5
С
4231 Реакція може бути проведена в присутності основи, такої як, але не обмеженого ними, КгСОз, МагСОз, КзРО», С52СОз, Маб'Ви, Коїби, Мао, і КОН. В одному варіанті реалізації винаходу КаСОз являє собою основу. Співвідношення еквівалентів основи відносно сполуки
Формули 1-1 може знаходитися в межах від близько 1 до близько 4, таких як від близько 2 до близько 4, і додатково таких як від близько З до близько 4. У деяких варіантах реалізації винаходу, співвідношення еквівалентів основи відносно сполуки Формули П-1 може дорівнювати від близько 3,5 до близько 4.
І424 Співвідношення еквівалентів НМК:оН:її відносно сполуки Формули 1-1 може знаходитися в межах від близько 1 до близько 4, таких як від близько 1,5 до близько 3,5, таких як від близько 2 до близько 3, і додатково таких як від близько 2,5 до близько 2,75. В одному варіанті реалізації винаходу співвідношення еквівалентів НМЕчойА::ї відносно сполуки Формули
ІІ-1 може дорівнювати від близько 2,5 до близько 2,75. Підходящі розчинники включають, але не обмежуються ними, ТГФ, 2-МетГФ, Месм, ДМФА і втор-бутанол. В одному варіанті реалізації винаходу розчинник являє собою Месм. В іншому варіанті реалізації винаходу розчинник являє собою ДМФА. Час реакції може знаходитися в межах від близько 1 год. до близько 24 год., таких як від близько 2 год. до близько 12 год., і додатково. таких як від близько 4 год. до близько 8 год. В одному варіанті реалізації винаходу час реакції дорівнює від близько 1 год. до близько З год. Температури реакції можуть знаходитися в межах від близько 50 "С до близько 120 "С, таких як від близько 60 "С до близько 80 "С, таких як від близько 80 "С до близько 120 "С, і додатково таких як від близько 95 "С до близько 105 "С.
Стадія С2): Утворення ІМ-2 з ПІ-1 ї НОК 1
І425І В одному варіанті реалізації винаходу сполука Формули П-1 може бути об'єднана з НОК.: з утворенням сполуки Формули ІМ-2:
Мох, Мох,
НК А НК А ц 2 НОВ. ц 2
З й | З й
КБ ОК.
І-1 ІМ-2 де: для сполуки Формули ПІ-1, Н5 являє собою галоген; і для сполук Формули 1-1 ії ІМ-2 змінні А, Ху, Х», Хз, Ха, Хв, Хв, Х7, Ні, Н», Вз, Ва, В5, І?7, Нв, Моз»,
Ві і Кі описані вище і у цьому документі.
І426Ї В одному варіанті реалізації винаходу Хі може являти собою СК: і Х» може являти собою М. В іншому варіанті реалізації винаходу Хг може являти собою М, Кз може являти собою алкокси, і Хз може являти собою СКа, де Ка являє собою Н. В іншому варіанті реалізації винаходу К:ії може являти собою алкіл, заміщений одним Кі», і Кі2 являє собою Н. У хі гу а / Хі
Хв-М
М деяких варіантах реалізації винаходу, А може являти собою Кв . В інших варіантах ту , в ще хи і І і р.
І реалізації винаходу, Хі може бути вибраний з . 4271 Реакція може бути проведена в присутності основи, такої як, але не обмеженого ними, Ман, КН і ІН. В одному варіанті реалізації винаходу основа являє собою Ман.
Співвідношення еквівалентів основи відносно сполуки Формули ІПІ-1 може знаходитися в межах від близько 1 до близько 4, таких як від близько 2 до близько 4, і додатково таких як від близько
З до близько 4. У деяких варіантах реалізації винаходу співвідношення числа еквівалентів основи відносно сполуки Формул ЇІІ-1 рівно від близько 2,75 до близько 3,25.
І4281 Співвідношення еквівалентів НОК:ії відносно сполуки Формули П-1ї може знаходитися в межах від близько 1 до близько 2, таких як від близько 1,2 до близько 1,8, і додатково таких як від близько 1,5 до близько 1,75. Підходящі розчинники включають, але не обмежуються ними, ТГФ, 2-МетГФ, ДМФА і діоксан. В одному варіанті реалізації винаходу розчинник являє собою ТГФ. В іншому варіанті реалізації винаходу розчинник являє собою
ДМФА. В одному варіанті реалізації винаходу, основа і НОК.:: спочатку можуть бути змішані і перемішані при близько 20 "С до близько 25 "С, протягом від близько 10 хв. до близько 15 хв.
Потім сполуку додають Формули ІПІ-1. Коли додавання завершено час реакції може знаходитися в межах від близько 1 год. до близько 24 год., таких як від близько 2 год. до близько 20 год., таких як від близько 12 год. до близько 18 год., і додатково таких як від близько 8 год. до близько 20 год. Температури реакції можуть знаходиться в межах від близько 30 "С до близько 80 "С, таких як від близько 40 "С до близько 60 "С, і додатково таких як від близько 45 "С до близько 55 70.
Стадія а): Утворення М-1 з ПІ-1, ІЇМ-1, або ІМ-2
І4291 В одному варіанті реалізації винаходу, сполука будь-якої з Формул ІП-1, ІМ-1, або
ЇМ-2 може бути перетворена в сполуку Формули М-1: - -
НМ Ха НМА
Кз й | Кз й
Хз- МО», хз. Мне
КБ КБ
ЩШ-1 /1М-1 /1м-2 У-1 , де: для сполуки будь-якої з Формул ПІ-1, ЇМ-1, ІМ-2 ї М-1, змінні А, Хі, Х», Хз, Ха, Х5, Хв, Х7, Вч, В»,
Вз, Ва, В», В?7, Вв, На», Но, Віт, і К:2 відповідати визначеннями вище.
Ко) І4ЗОЇ У деяких варіантах реалізації винаходу Хі: може являти собою СК, де К: являє собою амідо або естер. В одному варіанті реалізації винаходу, Хг може являти собою М і К5 може бути вибраний з -МА:оВіз: і «ОВ. В іншому варіанті реалізації винаходу, Хг2 може являти собою М, Ез може являти собою алкокси, і Хз може являти собою СЕ», де Р4 являє собою Н. У хі гу а / Хі
Хв-м
М деяких варіантах реалізації винаходу, А може являти собою Кв . В інших варіантах о В : З щ кота жу реалізації винаходу, Хі може бути вибраний з . 431 В одному варіанті реалізації винаходу, перетворення сполуки будь-якої з Формул
ІШ-1, ІМ-1 або ІМ-2 у сполуку Формули М-1 може відбутися шляхом гідрування нітрогрупи з одержанням аміно-групи сполуки Формули М-1. У присутності Н2 підходящі каталізатори гідрування включають, але не обмежуються ними, Мі Ренея, Ра(ОН)», РІО», і Ра/С. В одному варіанті реалізації винаходу, Ра/С являє собою каталізатор гідрування. Завантаження каталізатора гідрування може бути вибрана із близько 2 95 Ра/сС, близько 4 95 Ра/С, близько 6 95
Ра/С, близько 8 95 Ра/С, близько 15 95 Ра/сС, і близько 20 95 Ра/С. В одному варіанті реалізації винаходу завантаження каталізатора гідрування дорівнює близько 10 95 Ра/С. Співвідношення еквівалентів каталізатора гідрування до сполуки Формул ПП-1, ІЇМ-1 або ІМ-2 може дорівнювати від близько 0,01 до близько 0,25, також як від близько 0,05 до близько 0,15, і додатково також як від близько 0,05 до близько 0,20. В одному варіанті реалізації винаходу, співвідношення каталізатора гідрування до сполуки Формул ПІ-1, ЇМ-1 або ІМ-2 рівно близько 0,075 до близько 0,125. В іншому варіанті реалізації винаходу, співвідношення каталізатора гідрування до сполуки Формул ПІ-1, ЇМ-1 або ІМ-2 може дорівнювати близько 0,125 до близько 0,175. 4321 В іншому варіанті реалізації винаходу, перетворення сполуки Формули 1-1, ІМ-1 або ІМ-2 у сполуку Формули М-1 може відбутися шляхом відновлення нітрогрупи з одержанням аміно-групи М-1, використовуючи окиснюваний метал і джерело протонів. Приклади окиснюваних металів включають, але не обмежуються ними, залізо, хлорид олова, цинк, і нікель
Ренея. Необмежуючі приклади джерел протонів включають соляну кислоту, оцтову кислоту, мурашину кислоту, і хлорид амонію. В одному варіанті реалізації винаходу окиснюваний метал являє собою цинк. В іншому варіанті реалізації винаходу хлорид амонію являє собою джерело протонів. Ілюстративні приклади комбінацій можуть включати залізо і соляну кислоту, хлорид олова і соляну кислоту, цинк і хлорид амонію і нікель Ренея і мурашину кислоту.
Співвідношення еквівалентів сполуки Формул ІШ-1, ЇМ-1 або ІМ-2 до металевого цинку може знаходитися в межах від близько 1/4 до близько 1/10, таких як від близько 1/4 до близько 1/8, таких як від близько 1/6 до близько 1/10, і додатково таких як від близько 1/5 до близько 1/7.
Співвідношення еквівалентів сполуки Формул ІШ-1, ЇМ-1, або ІМ-2 до хлориду амонію може
Ко) знаходитися в межах від близько 1/6 до близько 1/18, таких як від близько 1/6 до близько 1/10, таких як від близько 1/8 до близько 1/18, таких як від близько 1/10 до близько 1/18, таких як від близько 1/8 до близько 1/16 і додатково таких як від близько 1/8 до близько 1/12. 433 Час реакції може знаходитися в межах від близько 10 хв до близько 24 год, таких як від близько 30 хв до близько 4 год, таких як від близько 30 хв до близько 2 год, таких як від близько 2 год до близько 20 год, таких як від близько 15 хв до близько 4 год, таких як від близько 15 хв до близько 2 год, таких як від близько 15 хв до близько 1 год, і додатково таких як від близько 15 хв до близько 45 хв. Підходящі розчинники включають, але не обмежуються ними, ацетон, МеонН, ТГФ, ЕЮН, ДМФА їі Ес. Підходящі суміші розчинників включають, але не обмежуються ними, ацетон/вода, МеОН/вода, ТГФ/вода, ЕТОН/вода, ДМФА/вода (і
ЕЮОАс/вода. У деяких варіантах реалізації винаходу, суміш розчинників може бути вибрана з ацетон/вода і МеОН/вода. В одному варіанті реалізації винаходу, суміш розчинників являє собою ацетон/вода. Температури реакції можуть знаходиться в межах від близько 15 "С до близько 50 "С, таких як від близько 15 "С до близько 40 "С, таких як від близько 15 "С до близько 35 "С, таких як від близько 15 "С до близько 30 "С, таких як від близько 20 "С до близько 30 "С, і додатково таких як від близько 20 "С до близько 25 "С.
Стадія є): Утворення І з М-1 і У-2 або У-3
І4за В одному варіанті реалізації винаходу сполука Формули У-1 може бути об'єднана зі сполукою як Формули М-2, так і М-3 з утворенням сполуки Формули г нм сю та У-е нях тя ; ке ря х КЗ х
Бак а або Ка Е шк о а є я "МН є бен Же Ка С "М шк
Бе КУ «З пе й У -
Й й Ка ще і
І: ; де: для сполуки будь-якої з Формул М-2, У-3 або І, Кє може бути вибраний з Н, ацилу, алкілу, аміно, галогену, СМ, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу і гетероарилу, кожний з яких заміщений 0, 1, 2 або З К.2; і для сполуки будь-якої з Формул М-1, У-2, У-3, і І, змінні А, Хі, Хо,
Хз, Ха, Хв, Хв, Х7, Ві, В», Вз, Ва, Н5, ІВ7, Вв, Но, Во, Ви, і Кіг2 відповідати визначеннями вище.
І4З5І У деяких варіантах реалізації винаходу, Хі може являти собою СК, де Кі: являє собою амідо або естер. В одному варіанті реалізації винаходу, Хг може являти собою М і К5 може бути вибрано з -МЕАоВи: ї -ОВч:1. В іншому варіанті реалізації винаходу, Х? може являти собою М, Ез може являти собою алкокси, і Хз може являти собою СЕ», де Ка являє собою Н. В інших варіантах реалізації винаходу, Ке може являти собою Н. У деяких варіантах реалізації хи
А рія / Х
Хв-м х винаходу, А може являти собою Кв . В інших варіантах реалізації винаходу, Хі: може щи в ще. че щи, 5 С І і ї с бути вибраний з . 436) В одному варіанті реалізації винаходу, сполуки Формул М-1 і М-2 можуть бути змішані, використовуючи сполучний реагент і основи для утворення сполуки Формули І.
Приклади сполучних реагентів включають, але не обмежуються ними, ОСС, ЕОСІ, НАТИ, НВТИ,
ТВТИШ ї ТЗР. В одному варіанті реалізації винаходу зв'язувальний реагент являє собою ЕОСІ.
Співвідношення еквівалентів сполучного реагенту до сполуки Формули У-1 може знаходитися в межах від близько 1,75 до близько 2,25, таких як від близько 1,75 до близько 2,0, таких як від близько 1,90 до близько 2,25 і додатково таких як від близько 1,95 до близько 2,05.
Необмежуючі приклади основ включають піперидин, триетиламін, діїзопропіламін і діізопропілетиламін. В одному варіанті реалізації винаходу, основа являє собою триєетиламін.
Співвідношення основи до сполуки Формули МУ-1 можуть знаходиться в межах від близько 0,75 до близько 3,5, таких як від близько 1 до близько 3, таких як від близько 1,5 до близько 2,5, і додатково таких як від близько 1,75 до близько 2,25. В одному варіанті реалізації винаходу співвідношення основи до сполуки Формули М-1 рівно близько 1,75 до близько 2,25. 4371 Каталізатор конденсації може бути необов'язково доданий. В одному варіанті
Зо реалізації винаходу, каталізатор конденсації додають до комбінації. В іншому варіанті реалізації каталізатор конденсації не додають до комбінації. Підходящі каталізатори конденсації включають, але не обмежуються ними, піридин, М-метилімідазол, імідазол, ЮАВСО, 4- (диметиламіно)піридин і 4-(пірілідино)упіридин. Необмежуючий приклад підходящого каталізатора конденсації являє собою 4-(диметиламіно)піридин. Співвідношення еквівалентів каталізатора конденсації до сполуки Формули У-1 може знаходитися в межах від близько 0,01 до близько 0,25, таких як від близько 0,01 до близько 0,20, таких як від близько 0,05 до близько 0,15, і додатково таких як від близько 0,05 до близько 0,10. В одному варіанті реалізації винаходу, співвідношення каталізатора конденсації до сполуки Формули М-1 знаходиться в межах від близько 0,05 до близько 0,10. Співвідношення еквівалентів сполуки Формули М-2 до сполуки Формули МУ-1 може знаходитися в межах від близько 1,75 їдо близько 2,25, таких як від близько 1,75 до близько 2,0, таких як від близько 1,90 до близько 2,25, і додатково таких як від близько 1,95 до близько 2,05. В одному варіанті реалізації винаходу, співвідношення еквівалентів сполуки Формули М-2 до сполуки Формули М-1 знаходиться в межах від близько 1,95 до близько 2,05.
І4З8)І Час реакції може знаходитися в межах від близько 15 хв до близько 24 год, такого як від близько 15 хв до близько 2 год, такого як від близько 6 год до близько 8 год, такого як від близько 8 год до близько 16 год, і додатково такого як від близько 16 год до близько 24 год. Температури реакцій можуть знаходиться в межах від близько 15 "С до близько 50 "С, таких як від близько 15 "С до близько 40 "С, таких як від близько 15 "С до близько 35 "С, таких як від близько 15 "С до близько 30 "С, таких як від близько 20 "С до близько 30 "С, і додатково таких як від близько 20 "С до близько 25 "С. Підходящі розчинники включають, але не обмежуються ними, ДХМ, ДМФА, ТГФ, діетиловий етер, Месм, і ЕОАс. У деяких варіантах реалізації винаходу ДХМ являє собою розчинник. В інших варіантах реалізації винаходу ДМФА являє собою розчинник. 4391 В іншому варіанті реалізації винаходу сполука Формули У-1 може бути змішана зі сполукою Формули У-3 з утворенням сполуки Формули І. Сполуки Формул М-1 і М-3 можуть бути змішані в присутності основи. Необмежуючі приклади основи включають діїзопропіламін, триєтиламін, піперидин і діізопропілетиламін. У деяких варіантах реалізації винаходу, основа являє собою триєтиламін. Співвідношення еквівалентів сполуки Формули М-3 до сполуки
Формули МУ-1 може знаходитися в межах від 0,75 до близько 1,25, таких як від близько 0,75 до близько 1,0, таких як від близько 0,90 до близько 1,25 і додатково таких як від близько 0,95 до близько 1,05. У деяких варіантах реалізації винаходу, співвідношення сполуки Формули М-3 до сполуки Формули М-1 рівно від близько 0,95 до близько 1,05. 4401 Підходящі розчинники включають, але не обмежуються ними, ДМФА, ДХМ, ТІФ,
Месм, піридин, діеєтиловий етер, і ЕАс. В одному варіанті реалізації винаходу розчинник являє собою ДХМ. В іншому варіанті реалізації винаходу, розчинник являє собою ДМФА. Час реакції може знаходитися в межах від близько -10 "С до близько 25 "С, таких як від -10 "С до близько 10 "С, таких як від близько-5 "С до близько 25 "С, таких як від близько -5 "С до близько 10 "С, таких як від близько 20 "С до близько 25 "С, і додатково таких як від близько -5 "С до
Зо близько 5 "С. У деяких варіантах реалізації винаходу, комбінація включає додаток сполуки
Формули У-3 до сполуки МУ-1. У деяких варіантах реалізації винаходу, температура реакції може бути дорівнює близько -5 "С до близько 5 "С доти, поки не буде завершене додавання сполуки
Формули У-3, і далі температуру реакції приводять до близько 20 "С до близько 25 "С. Час реакції може знаходитися в межах від близько 15 хв до близько 24 год, такого як від близько 15 хв до близько 2 год, такого як від близько 30 хв до близько 1 год, такого як від близько 6 год до близько 8 год, такого як від близько 8 год до близько 16 год, і додатково такого як від близько 16 год до близько 24 год.
Стадія 7): Утворення МІ-1 з І і Нт2 мА У деяких варіантах реалізації винаходу сполука Формули І може бути об'єднана з кислотою Формули Нта- з утворенням кислотно-адитивної солі Формули МІ-1: мех мех
Не хаА Не Ха А
Кз "т | Ге) нт, Кз с | Ге) «Нє
Хз. хі Хз. хі
КБ Н КБ Н
Кв Кв
І МІ-1 . де: для сполуки будь-якої з Формул | іМі-1 змінні А, Хі, Хе, Хз, Ха, Х5, Хв, Х7, Ві, В», Нз, На, В5, Вб,
І?7, Вв, На», Во, Віт, і Кч2 описані вище і у цьому документі; 27 являє собою аніонну форму кислоти Бренстеда-Лоурі; т дорівнює 1, 2 або 3; і п дорівнює 1, 2 або 3.
У деяких варіантах реалізації винаходу Хі: може являти собою СК, де К: являє собою амідо або естер. В одному варіанті реалізації винаходу Х? може являти собою М і К5 може бути вибрано з -МА:оВі: і -ОНВи1. В іншому варіанті реалізації винаходу Х?2 може являти собою М, Ез може являти собою алкокси і Хз може являти собою СР, де Р4 являє собою Н. В інших варіантах реалізації винаходу Кє може являти собою Н. У деяких варіантах реалізації
Ха
Ж Бе , уУх
Хв-м
М винаходу, А може являти собою Кв . В інших варіантах реалізації винаходу Хі може о КІ
З Ж т Би М. ке в ої її
С бути вибраний з . 443) У контексті даного документі "кислота Бренстеда-Лоурі" являє собою сполуку, здатну виступати донором одного або більше протонів для акцепторної основи. "Аніонна форма" кислоти Бренстеда-Лоурі являє собою частково або повністю депротоновану спряжену основу будь-якої взятої кислоти Бренстеда-Лоурі. Наприклад, сполуки Формули І містять один або більше атомів азоту, які можуть служити як основа для акцептування протонів від кислоти
Бренстеда-Лоурі. Змінна "п" служить для позначення ряду сполук Формули !: стехіометрій кислот. Кислоти Брендстеда-Лоурі самі по собі містять один або більше донорних кислотних протонів, які позначаються змінної "т". Значення для кислот (Нти): включають, але не обмежуються наступними: 7 являє собою СІ: і т дорівнює 1; 7 являє собою Вг і т дорівнює 1; 7 являє собою Мезо?»' і т дорівнює 1; 7 являє собою РИ5О»: і т дорівнює 1; 7 являє собою 4-метилфенілметилфенілеО:»: і т дорівнює 1; 2 являє собою -ОС(О0)-С(О)О і т дорівнює 2; 2 являє собою -ОС(О0)-СНе-С(О)0О: і т дорівнює 2;
Фе) ой вве о о 7 являє собою он й т дорівнює 3; 7 являє собою 50243: і т дорівнює 3; і 7 являє собою РО2З: і т дорівнює 3. (444 У деяких варіантах реалізації винаходу 7 являє собою Сі, т дорівнює 1 іп дорівнює 1 або 2. В інших варіантах реалізації винаходу 7 являє собою СІ, т дорівнює 1 і п дорівнює 1 або 2. У деяких варіантах реалізації винаходу 7 являє собою Мезо», т дорівнює 1 і по дорівнює 1 або 2. В інших варіантах реалізації винаходу 72 являє о Го
І но он собою он ; т дорівнює 1 і п дорівнює 1 або 2.
І44А5І Необмежуючі приклади кислот "Нти" описані Вегде еї аїЇ. в У). РНаптасеціїсаї
Зсіепсез (1977) 66:1-19, такі як адипінова кислота, альгінова кислота, аскорбінова кислота,
Зо аспарагінова кислота, бензолсульфонова кислота, бензойна кислота, сірчана кислота, борна кислота, камфорна кислота, камфорсульфонова кислота, лимонна кислота, циклопентанпропіонова кислота, глюконова кислота, додецилсірчана кислота, етансульфонова кислота, мурашина кислота, фумарова кислота, глюкогептанова кислота, гліцерофосфорна кислота, глюконова кислота, гептанова кислота, гексанова кислота, йодистоводнева кислота, 2- гідрокси-етансульфонова кислота, лактобіонова кислота, лауринова кислота, додецилсульфонова кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, метансульфонова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, нікотинова кислота, азотна кислота, олеїнова кислота, щавлева кислота, пальмітинова кислота, памоєва кислота, пектинова кислота, пероксимоносірчана кислота, З-фенілпропіонова кислота, пікринова кислота, півалева кислота, пропіонова кислота, стеаринова кислота, янтарна кислота, винна кислота, тіоціанатна кислота, п-толуолсульфонова кислота, ундеканова кислота, валеріанова кислота і т.п. В одному варіанті реалізації винаходу необмежуючий приклади кислот "Нт2", де т дорівнює 1, включають соляну кислоту, метансульфонову кислоту, бромистоводневу кислоту, бензолсульфонову кислоту, толуолсульфонова кислота і т.п. У додатковому варіанті реалізації винаходу необмежуючий приклади кислот "Нт2", де т може бути дорівнює цілому числу більшому, ніж 1, включають щавлеву кислоту (т дорівнює 2), фосфорну кислоту (т дорівнює 3), лимонну кислоту (т дорівнює 3), малонову кислоту (т дорівнює 2), сірчану кислоту (т дорівнює 2), і т.п.
Необмежуючі приклади кислотно-адитивних солей Формули М-1 включають адипинатні, альгінатні, аскорбатні, аспартатні, бензолсульфонатні, безилатні, бензоатні, бісульфатні, боратні, бутиратні, камфоратні, камфорсульфонатні, цитратні, циклопентанпропіонатні, диглюконатні, додецилсульфатні, етансульфонатні, форміатні, фумаратні, глюкогептанатні, гліцерофосфатні, глюконатні, гемісульфатні, гептаноатні, гексаноатні, гідрохлоридні, гідробромідні, гідройодидні, 2-гідрокси-етансульфонатні, лактобіонатні, лактатні, лауратні, лаурилсульфатні, малатні, малеатні, малонатні, метансульфонатні, 2-нафталінсульфонатні, нікотинатні, нітратні, олеатні, оксалатні, пальмітатні, памоатні, пектинатні, персульфатні, 3- фенілпропіонатні, фосфатні, пікратні, півалатні, пропіонатні, стеаратні, сукцинатні, сульфатні, тартратні, тіоціанатні, п-толуолсульфонатні, ундеканоатні, валерианатні солі, і т. п.
І4А6Ї У деяких варіантах реалізації винаходу, сполука Формули | може бути спочатку розчинена або суспендована в розчиннику. У деяких варіантах реалізації винаходу розчинник може являти собою спирт, такий як, але не обмежуваний ним, МеонН, ЕН, ІПС або 2-ВиОН. В інших варіантах реалізації винаходу розчинник може являти собою неспиртової розчинник, такий як, але не обмежуваний ним, ДХМ, ЕОАс, ТГФ, діетиловий етер, ацетон, гептан або ацетонітрил. У додатковому варіанті реалізації винаходу розчинник може являти собою суміш двох або більше будь-яких з перерахованих вище розчинників.
ЗАЛ Після додавання сполуки Формули І до системи розчинників суміш може бути нагріта до температури від близько 30 "С до близько 100 "С, такої як від близько 30 "С до близько 75 "С, такої як від близько 50 "С до близько 100 "С, такої як від близько 35 "С до близько 55 "С, такої як від близько 45 "С до близько 55 "С, такої як від близько 50 "С до близько 75 "С, і додатково такий як від близько 60 "С до 85 "С. Послідовно може бути додана Нт7, чиста або у вигляді суміші в розчиннику, і отриману суміш можуть перемішувати від близько 1 год до близько 5 год, також як від близько 1 год до близько З год і також додатково від близько 1 год до близько 2 год. Співвідношення Нт. до сполуки Формули | може знаходитися в діапазоні від
Ко) близько 0,75 до близько 3,5, також як від близько 1 до близько 3, також як від близько 1 до близько 2, також як від близько 1 до близько 1,5, також як від близько 1 до близько 1,25, також як від близько 1 до близько 1,15, і також додатково як від близько 0,95 до близько 1,05. Суміш може бути охолоджена до температури від близько -10 "С до близько кімн. темп., такий як від близько 0 "С до близько кімн. темп., такий як від близько 0 "С до близько 10 "С і додатково такий як від близько 15 "С до близько кімн. темп. В одному варіанті реалізації винаходу, суміш може бути охолоджена до близько кімн. темп. Необмежуючим прикладом могла б бути вихідна температура сполуки Формули І у будь-якому вибраному розчиннику при близько 55 "С, додавання Нт- у розчинник, перемішування близько 1,5 год і охолодження до близько кімн. темп. 4481 Необмежуючі приклади методів, що викликають кристалізацію, включають охолодження, додавання антирозчинника, затирання кристалізаційної посудини інструментом, додавання одного або більше зародків кристалів, або будь-яку комбінацію цих методів. В одному варіанті реалізації винаходу суміш може бути охолоджена для того, щоб викликати кристалізацію. В іншому варіанті реалізації винаходу антирозчинник може бути доданий для того, щоб викликати кристалізацію. У додатковому варіанті реалізації винаходу кристалізація може бути викликана шляхом охолодження і додатка антирозчинника. Необмежуючі приклади антирозчинників включають гептан, гексан, пентан і дибутиловий етер. В одному варіанті реалізації винаходу гептан може бути доданий. Після кристалізації суміш може бути відфільтрована для того, щоб виділити сполука Формули МІ-1. У деяких варіантах реалізації винаходу сполука Формули МІ-1 виділене шляхом декантації материнського розчину, випарювання летучих розчинників у суміші, центрифугування рідини-твердого тіла і використання твердофазної кристалізаційної основи для того, щоб викликати кристалізацію з наступним видаленням основи. Стехіометрія, п, отриманої кислотно-адитивної солі може бути визначена, використовуючи будь-який один з багатьох аналітичних методів, відомих фахівцеві в цій галузі техніки, таких як, але не обмежуючись ними, мас-спектрометричний аналіз, елементний аналіз і ЯМР спектроскопія.
Ілюстративні приклади послідовностей для одержання сполуки Формули 4491 В одному необмежуючому варіанті реалізації винаходу сполуки Формули можуть бути утворені, використовуючи наступну послідовність стадій загальних методів, 60 описаних вище: стадія а), стадія Б), стадія с1), стадія 4) і потім стадія є). В іншому необмежуючому варіанті реалізації винаходу сполука Формули !/ може бути утворена, використовуючи наступну послідовність стадій загальних методів, описаних вище: стадія а), стадія Б), стадія с2), стадія 4) і потім стадія е). У додатковому необмежуючому варіанті реалізації винаходу сполука Формули І може бути утворене, використовуючи наступну послідовність стадій загальних методів, описаних вище: стадія а), стадія Б), стадія 4) і потім стадія є).
Проміжна сполука АТ 4-фтор-2-метоксіанілін
МО» МН мет А мет р ---
Е Е а 4501 До розчину 4-фтор-2-метокси-1-нітробензолу (100 г, 0,584 моль) в Меон (1,5 л) додали 10 95-Ра/сС (10 г). Суміш перемішували в атмосфері аргону при кімн. темп. протягом ночі.
Послідовно, суміш відфільтровували і фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням 4-фтор- 2-метоксіаніліну (АТ) у вигляді коричневого масла.
Проміжна сполука А2 4-фтор-2-метокси-5-нітроанілін
МН» МН» о) (о)
Ме" Ме" -- яке
МО»
Е Е
А1 Аг (451 До концентрованого розчину сірчаної кислоти (800 мл) додали 4-фтор-2- метоксіанілін (АЗ) (79,4 г, 0,562 моль) при -10 "С, потім додавали нітрат гуанідину (68,7 г, 0,562 моль) протягом 1 год. Суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год. Послідовно суміш обробили бікарбонатом натрію до досягнення рН 7. Потім суміш відфільтровували і фільтрат екстрагували ДХМ (5 л х 2). Відділену органічну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 4-фтор-2-метокси-5-нітроаніліну (Аг) у вигляді коричневої твердої речовини.
Проміжна сполука АЗ
М1-(2-(диметиламіно)етил)-5-метокси-М1-метил-2-нітробензол-1,4-діамін
Зо
МН.
МН (о) о 2 Ме"
М ж то ее
М
Е МО» Ме"
Ме
М"
Ме
А2 АЗ 4521 4-Фтор-2-метокси-5-нітроанілін (А4) (2 г, 10,8 ммоль) змішали з М1,М1,М2- триметилетан-1,2-діаміном (1,2 г, 11,8 ммоль) і карбонатом калію (3,0 г, 21,6 ммоль) в МесСМ (20 мл). Суміш перемішували при 802 С протягом 2 год. Після охолодження суміш відфільтровували і фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням М1-(2-(диметиламіно)етил)-5-метокси-М!- метил-2-нітробензол-1,4-діаміну (АЗ) у вигляді червоного масла.
Проміжна сполука А4 (А)-1-(диметиламіно)-3-етоксипропан-2-ол о 1. метТон Я
СІ ЗОЗ -З- --3в» ру,
Ме Ме
АА
4531 Стадія 1: До розчину (А)-(2-хлорметил)оксирану (5 г, 54,1 ммоль) і тетра-н- бутиламоній броміду (870 мг, 5 мл. 95) в ЕН (3,5 мл) додали гідроксид натрію (2,4 г) при 0 "с.
Потім суміш перемішували при кімн. темп. протягом ночі. Послідовно суміш відфільтровували, промили ДХМ і концентрували фільтрат у вакуумі. 4541 Стадія 2: Отриманий залишок перемішували з розчином диметиламіну в ТГФ (30 мл, 2,0 М) при кімн. темп. протягом З год. Потім суміш концентрували у вакуумі і отриманий залишок очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (5 96 МеОН/ДХМ) з одержанням (К)-1-(диметиламіно)-3-етоксипропан-2-олу у вигляді безбарвної рідини.
І455І Наступні проміжні сполуки, проілюстровані в Таблиці 3, були синтезовані способом, аналогічним до Стадії 2 для Проміжної сполуки А4.
Таблиця З
Проміжна сполука А
Мехоу тм мМе Ме те
Ме; |в) он М ме Ще М Ме
А5
Ме Ме - - М щ отут е ою Ме. «Ме
ОН Ме Н
Аб
Проміжна сполука А7
Ізопропіл-2,4-дихлорпіримідин-5-карбоксилат
Ге) О Ме мл СІ 0 ( ----р в м о Ме
Ж 2 Ж с с М'а СІ М'С
А7
І456Ї Розчин 2,4-дихлорпіримідин-5-карбонілхлориду (2,00 г, 9,45 ммоль) у ТГФ (4,7 мл) охолодили до -78 "С до додавання ІПС (0,80 мл). Суміш нагріли до кімн. темп. і перемішували протягом ночі. Потім суміш концентрували у вакуумі і очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (0 95 - 10 956 ЕАс/гептан) з одержанням
Зо ізопропіл-2,4-дихлорпіримідин-5-карбоксилату (А?) у вигляді безбарвного масла.
Проміжна сполука Ав 7-метокси-1-метил-1Н-індол
/ /й тий он Ме Ооме
АВ
4571 До розчину 7-гідрокси-1Н-індолу (1,00 г, 7,5 ммоль) у ДМФА (25 мл) додали карбонат калію (5,19 г, 37,6 ммоль) з наступним додаванням йодметану (1,40 мл, 22,5 ммоль).
Суміш нагрівали до 60 "С і перемішували протягом ночі. Потім суміш охолодили до 0 "С і додали гідрид натрію (0,90 г, 22,5 ммоль). Суміш нагріли до кімн. темп. і перемішували протягом хв до додавання додаткової порції йодметану (1,40 мл, 22,5 ммоль). Отриману суміш нагріли до 60 "С і перемішували протягом додаткових 2 год. Після охолодження суміш охолодили до кімн. темп. і розбавили водою (50 мл) і ЕІОАс (50 мл). Фази розділили і водну фазу екстрагували 10 ЕЮОАс (3 х 50 мл). Об'єднані органічні фази промили водою (2 х 50 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), потім сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням 7-метокси-1-метил-1Н-індолу (АВ).
Проміжна сполука А9
М-(2,4-дихлорпіримідин-5-іл)-2,2,2-трифторацетамід
Оу СЕЗ
Мн» КИ
МОЗ з МН
Ж 7 "й смс Ж р
СІ МСС
У
4581 Розчин 5-аміно-2,4-дихлорпіримідину (2,00 г, 12,2 ммоль) у ДХМ (41 мл) обробили трифтороцтовим ангідридом (1,87 мл, 13,4 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом 30 хв, потім концентрували у вакуумі. Отриманий залишок суспендували в гептані, фільтрували, сушили на повітрі з одержанням М-(2,4-дихлорпіримідин-
Б-іл)-2,2,2-трифторацетаміду (АВ).
Проміжна сполука А10 1Н-індол-1-амін се»- 8-3
М М
Н МН»
А10 4591 До розчину індолу (5,7 г, 49 ммоль) у ДМФА (100 мл) додали гідрид натрію (1,6 г, 60 95 дисперсія в мінеральному маслі) при кімн. темп. і перемішували суміш протягом 1 год. при
Зо кімн. темп. Послідовно до суміші додали розчин хлораміну в діетиловому етері (320 мл) і перемішували протягом 2 год при кімн. темп. До отриманої суміші додали водний тіосульфат натрію з наступним додаванням води (100 мл). Суміш екстрагували ДХМ і об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Отриманий залишок очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (0 -- 50 95
ЕКОАс/гептан) з одержанням 1Н-індол-1-аміну (А10) у вигляді коричневої твердої речовини.
Проміжна сполука А11
М,М-диметил-1 Н-індол-1-амін
СО - - (2555
М М х х
Мне ме Ме
А10 А11 460) До розчину 1Н-індол-1-аміну (А10) (2,64 г, 20 ммоль) у ДМФА (20 мл) додали йодметан (2,0 мл) і карбонат калію (4,0 г), і перемішували отриману суміш при кімн. темп. протягом 2 днів. Послідовно, суміш відфільтровували і фільтрат концентрували у вакуумі.
Отриманий залишок очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (0 - 50 90 ЕОАс/гептан) з одержанням М,М-диметил-1Н-індол-1-аміну (А71) у вигляді світло- коричневої твердої речовини.
Проміжна сполука А12 1-етил-1Н-індол х
Ум -- в;
Ме М.
Ме
А12 4611 До суміші індолу (1,17 г, 10 ммоль) у ДМФА (10 мл) додали гідрид натрію (480 мг, 12 ммоль, 60 95 дисперсія в мінеральному маслі) і перемішували суміш при кімн. темп. протягом 30 хв до додавання йодетану (0,96 мл, 12 ммоль) при 0"С. Суміш перемішували протягом ночі до розведення водою (20 мл). Отриману суміш екстрагували ДХМ (З х 10 мл) і об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі.
Отриманий залишок очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (0 - 20 96 ЕОАс/ДХМ) з одержанням 1-етил-1Н-індолу (А12).
Проміжна сполука А13 1-циклопропіл-1Н-індол в; я ф-вон» ----к в;
М М н М
А13 4621 До суміші індолу (585 мг, 5,0 ммоль), циклопропілборонової кислоти (860 мг, 10 ммоль), і карбонату натрію (1,06 г, 10 ммоль) у ДХЕ (20 мл) додали суспензію 2,2'-біпіридину (781 мг, 5,0 ммоль) і ацетату міді (1І) (908 мг, 5,0 ммоль) у ДХЕ (15 мл) і перемішували отриману суміш при 70"С протягом 4 год. Після охолодження суміш відфільтровували і фільтрат концентрували у вакуумі. Отриманий залишок очистили за допомогою колонкової флеш-
Зо хроматографії на силікагелі (0 - 25 95 ЕІОАс/гептан) з одержанням 1-циклопропіл-1 Н-індолу (А13) у вигляді жовтого масла.
Проміжна сполука А14
Ізопропіл-(Е)-4-(2-бутоксивініл)-2-хлорпіримідин-5-карбоксилат . ул . рф саке; Ме о - -6266666ШБШБШИШУЮт- ри р ах сі ах йо ме з5 А14 463) Суміш ізопропіл-2,4-дихлорпіримідин-5-карбоксилату (50 мг, 0,21 ммоль), 1- (вінілокси)бутану (63 мг, 0,63 ммоль), ацтетату паладію (ІЇ) (4 мг, 0,015 ммоль) і ТЕА (0,032 мл) у
ПЕГ-400 (2 мл) перемішували при 80 "С протягом 5 год. Після охолодження суміш розбавили водою і екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Отриманий залишок очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (0 - 10 965 ЕОАс/гептан) з одержанням ізопропіл-(Е)-4-(2- бутоксивініл)-2-хлорпіримідин-5-карбоксилату (А14).
Проміжна сполука А15
Ізопропіл-2-хлор-4-(імідазо|1,2-а|піридин-3-іл)/упіримідин-5-карбоксилат ; -д СОіРг во ДС -- і Ж мл - ща дХ7О о Ме МВ СІ М г
М
А14 А15 4641 До суміші ізопропіл-(Е)-4-(2-бутоксивініл)-2-хлорпіримідин-5-карбоксилату (А14) (100 мг, 0,37 ммоль) у діоксані (З мл) і воді (1 мл) додали МВ5 (66 мг, 0,37 ммоль) і отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом 1 год до додавання піридин-2-аміну (35 мг, 0,37 ммоль). Потім суміш перемішували при 85 "С протягом 2 год. Після охолодження суміш розбавили водою і екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Отриманий залишок очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (0 - 25 95 ЕІОАсС/ДХМ) з одержанням ізопропіл-2- хлор-4-(імідазо|1,2-а|піридин-3-іл)іупіримідин-5-карбоксилату (А15) у вигляді жовтої твердої речовини.
Проміжна сполука А16 6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1 Н-індол
Ме
Ме Ме
Ме
В- й;
Ме З в «І г і
Ме А16 465) Суміш 6-бром-1Н-індолу (300 мг, 1,53 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (478 мг, 2,3 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію 0) (92 мг, 0,08 ммоль) і карбонату калію (2,3 г, 1,7 ммоль) у ДМФА (3 мл) перемішували при 90 "С протягом З год. Після охолодження, суміш розбавили водою і екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі.
Отриманий залишок очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (0 -
Зо 50 96 ЕОАс/гептан) з одержанням 6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1Н-індолу (А16) у вигляді жовтої твердої речовини.
Проміжна сполука А17 (2,4-диметоксипіримідин-5-ілудиметилфосфіноксид (в)
І Ме й Ме
М" о. Р
Ж лев ре мео" М сом Н 4 й й Мео7 м ОМе з5 А17
466) Суміш 5-йод-2,4-диметоксипіримідину (2,26 г, 10 ммоль), диметилфосфіноксиду (1,17 г, 15 ммоль), ацетату паладію (0,67 г, 1,0 ммоль), ХРіо5 (1,16 г, 2,0 ммоль) і карбонату цезію (4,9 г, 15 ммоль) у ДМФА (20 мл) перемішували при 60 "С протягом 1 год. Після охолодження, суміш відфільтровували і фільтрат концентрували у вакуумі. Отриманий залишок очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (15 96 Меон/дхм) з одержанням (2,4-диметоксипіримідин-5-ілудиметилфосфіноксиду у вигляді білої твердої речовини.
Проміжна сполука А18 (2,4-дигідроксипіримідин-5-іл)удиметилфосфіноксид
П.Ме Пиме вано - -
Мео7 см ОМе ном он
А17 А18 4671 До розчину (2,4-диметоксипіримідин-5-ілудиметилфосфіноксиду (А17) (140 мг, 0,65 ммоль) у ДХМ (6 мл) при кімн. темп. додали ТМ5І (0,19 мл) і перемішували при кімн. темп. протягом 0,5 год. Послідовно, до суміші додали Меон (0,4 мл) і отриману суміш очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (20 96 Меон/ДхХМ) з одержанням (2,4- дигідроксипіримідин-5-іл)удиметилфосфіноксиду (А18) у вигляді білої твердої речовини.
Проміжна сполука А19 (2,4-дихлорпіримідин-5-іл)удиметилфосфіноксиду
Пиме П.Ме ан - - ном Тон а сі
А18 А19 468) Суміш (2,4-дигідроксипіримідин-5-ілудиметилфосфіноксиду (А18) (0,6 г, 3,19 ммоль) в оксихлориді фосфору (М) (5 мл) перемішували при 140 "С протягом З год. Після охолодження, суміш вилили на лід і додали водний бікарбонат натрію. Суміш екстрагували ДХМ і концентрували об'єднані органічні фази у вакуумі. Отриманий залишок очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (10 96 Меон/ДдхХМ) з одержанням (2,4- дихлорпіримідин-5-ілудиметилфосфіноксиду (А18) у вигляді жовтої твердої речовини.
Проміжна сполука А20
Зо 1-Метил-3-(трибутилстаніл)-1Н-індазол
Вг в рч и- в А Зп-Ву іх
МО - -А-»- іх
М Сх
Ме У
Ме 4691 До суміші З-бром-і1-метил-їІН-індазолу (1,00 г, 4,74 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію 0) (0,55 г, 0,47 ммоль) в 1,4-діоксані (47 мл) додали гексабутилдіолово (4,78 мл, 9,48 ммоль) і отриману суміш перемішували при 100 "С протягом ночі. Після охолодження додали водний фторид калію (1 М, 25 мл), суміш перемішували при кімн. темп. протягом 15 хв і потім фільтрували через шар целіту до промивання ЕЮАс. Фільтрат промили водою (2 х 25 мл). Об'єднані водні фази екстрагували ЕЇАс (50 мл) і сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Отриманий залишок очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (0 -- 10 95 ЕЮдАс/гептан) з одержанням 1-метил-3-(трибутилстаніл)-1!Н-індазолу (А20) у вигляді прозорої безбарвної рідини.
Проміжна сполука А21 трет-Бутил-3-(триметилстаніл)-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-1-карбоксилат
І М Ме е- с Зп-Ме 2 -с
ММ кат
Вос Вос 4701 Суміш трет-бутил -3-йод-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-1-карбоксилату (250 мг, 0,73 ммоль) у ТГФ (211 мл) охолодили до -78 "С до додавання хлориду триметилолова (724 мг, 3,63 ммоль), з наступним додаванням п-Виг і (2,5 М у гексанах, 0,87 мл, 2,18 ммоль). Суміш нагріли до кімн. темп. і перемішували протягом б год. Послідовно додали Мео9н і концентрували отриману суміш у вакуумі. Отриманий залишок очистили за допомогою колонкової флеш- хроматографії на силікагелі (0 - 20 95 ЕОАс/гептан) з одержанням трет-бутил-3- (триметилстаніл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-1-карбоксилату (А21) у вигляді прозорого безбарвного масла.
Проміжна сполука В1 1-метил-6-(2-(4-метилпіперизин-1-іл)етокси)-1Н-індол у Ме но М со и - ЙО но М має Ме"
Ме
В1
ІІ До розчину 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етанолу (1,926 г, 13,38 ммоль) у ТГ/Ф (10 мл) при 0 "С додали метансульфонілхлорид (0,54 мл,13,38 ммоль) і потім перемішували при кімн. темп. протягом 2 год. До розчину 1-метил-1Н-індол-6-олу (390 мг,2,67 ммоль) у ДМФА (4 мл) додали гідрид натрію (192 мг, 8,0 ммоль) при 0 С і перемішували 30 хв, і потім додали вищезгаданий розчин у ТГФ при 0 "С. Отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом ночі і послідовно концентрували у вакуумі Отриманий залишок очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням 1-метил-6-(2-(4-метилпіперазин-1- іл)етокси)-1Н-індолу (В1). 4721 Наступні проміжні сполуки, проілюстровані в Таблиці 4, були синтезовані способом, аналогічним до синтезу проміжної сполуки В1.
Таблиця 4
Проміжна сполука В
Ме о; ув;
М.
Ме" "Ме но і
М. е
В2 Ме" "Ме
Ме он рр Ї ува; і с ШІ
М
ВЗ й
Ме он
Со. лю ув;
І Ме- м но М
Ме Й Ме
Таблиця 4
Проміжна сполука В в
Ме Ме он
Й но М
Ме-м Ме во о Н он
СИ, Ї ув; вб
Проміжна сполука С1 трет-бутил- 2-(3,6-дигідро-2Н-піран-4- іл)-1Н-індол-1-карбоксилат
ОН Вг
М он ня с --в» М
Вос о) Вос
С1 4731 З колби, завантаженої М-рос-2-індолбороновою кислотою (3,00 г, 11,5 ммоль), 4- бром-3,6-дигідро-2Н-піраном (2,44 г, 14,5 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладієм(0) (1,33 г, 1,15 ммоль), відкачали повітря і продули її тричі азотом, потім додали 1,4-діоксан (38 мл) з наступним додаванням розчину карбонату натрію (2 М, 17,3 мл, 34,6 ммоль). Через суміш барботували азот, потім перемішували при 100 "С протягом 2 год. Після охолодження до кімн. темп. суміш розбавили ЕІЮАс (50 мл) і водою (100 мл). Фази розділили і екстрагували водну фазу Ес (З х 50 мл). Об'єднані органічні фази промили насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), потім сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі.
Отриманий залишок очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (0 9о -- 10 95 ЕОАс/гептан) з одержанням трет-бутил- 2-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-індол-1- карбоксилату (СІ) у вигляді жовтого масла. 4741 Наступні проміжні сполуки, проілюстровані в Таблиці 5, були синтезовані способом, аналогічним до синтезу проміжної сполуки С1.
Таблиця 5 11111111 Проміжаасполукас.//777777777/ 17717171 Бромд/////////
СІ
- СІ
СоО- -
М М ВК
М
Вос М б2 о
СІ -- х
СОо--ю я,
М Вг (в) М
Н с ' --0
Вос б4
Проміжна сполука С5 2-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-1 Н-індол 05 со
М М
У
Вос Н в С1 С5
І475І Розчин трет-бутил-2-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-індол-1-карбоксилату (2,84 г, 9,5 ммоль) у ДХМ (32 мл) охолодили до 0 "С і потім обробили чистою ТФК (36,3 мл, 474 ммоль).
Потім суміш перемішували при кімн. темп. протягом 1 год. Послідовно охолодили суміш до 0 С і додали водний розчин гідроксиду натрію (4М) до досягнення сумішшю рН більшого, ніж 10.
Суміш додатково розбавили ДХМ. Фази розділили і екстрагували водну фазу ДХМ (З х 50 мл).
Потім промили об'єднані органічні фази насиченим розчином гідрокарбонату натрію (75 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (75 мл), потім сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Отриманий залишок очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (0 90 - 30 96 Е(Ас/гептан) з одержанням 2-(3,6-дигідро-2Н- піран-4-іл)-1Н-індолу (С5) у вигляді блідо-оранжевої твердої речовини. 4761 Наступні сполуки, проілюстровані в Таблиці б, були отримані способом, аналогічним до синтезу проміжної сполуки С5.
Таблиця 6
Проміжна сполука С
СІ СІ р х -И8-
М М М М
Н х
Вос (05) Со
С-О-5
М М н Вос
С7 с4
Проміжна сполука 01 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-3-(2-хлорпіримідин-4-іл)-1 Н-індол
М -СІ -М І у ша --я-шЗ- ит-6ШВ.
М АХА, й сі сім МН
Сб р1 4771 Розчин 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1Н-індолу (Сб) (1,8 г, 7,78 ммоль) у безводному
ДХЕ (15 мл) охолодили до 0 2С і додали по краплях метилмагнійбромід (4 мл, 2 М у ТГФ). Суміш перемішували при 0 С протягом 10 хв до додавання 2,6-дихлорпіримідину (1,74 г, 11,66 ммоль) і кип'ятили суміш зі зворотним холодильником протягом 14 год. Після охолодження до кімн. темп. до суміші додали МеонН (10 мл). Отриману суміш концентрували у вакуумі і отриманий
Зо залишок розбавили ДХМ і водою. Відокремили органічну фазу, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Потім отриманий очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (0 95 - 50 95 ЕАс/гептан) з одержанням 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-3-(4-хлорпіримідин-2-іл)-1Н-індолу (01) у вигляді жовтої твердої речовини. 4781 Наступні сполуки, проілюстровані в Таблиці 7, були отримані способом, аналогічним до синтезу проміжної сполуки О1.
Таблиця 7
Проміжна сполука Ю Піримідин/триазин / вх -М (е; і го хи М» - ОЗ | СО ХХ ре | М сим ої о (Фі М МН с рег
М я, г о (Фі М с (Фі
МН М а сі о й рз і) лллю уві О02-О г сім х СМН М
Н ана
С5 ра т З син - ЛНВ
МН М н ана о й ро
М» СІ сит 7 СН
М 2-й МН ме СІ
Ж с (Фу М' СІ рб6
Таблиця 7
Проміжна сполука О Піримідин/триазин
М"
А рих -т60- ра - (Фі М' СОЇ р7
Ме СІ ра 7 що СІ
СІ М й че МН ме ра с
СІ М СІ рв
Мо Ме
Ж с "м ве са в; Те й їх сім сі ро
Проміжна сполука Е1 ізопропіл-2-хлор-4-(1Н-індол-1-іл/піримідин-5-карбоксилат
М СОІРгГ м СОіРг Д ре | - -ю си смбсмх
СІ М с
А7
Е1 4791 Індол (120 мг, 1 ммоль) розчинили в ДМФА (3 мл) і суміш обробили гідридом натрію (45 мг, 1,1 ммоль, 60 95 дисперсія в маслі) при 0 "С протягом 15 хв. До суміші додали і зопропіл-2,4-дихлорпіримідин-о-карбоксилат (А?) (220 мг, 1,1 ммоль) і перемішували отриману суміш при кімн. темп. протягом 16 год. Послідовно додали воду, концентрували суміш у вакуумі.
Отриманий залишок розчинили в ЕТАс і воді. Відокремили органічну фазу, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Отриманий залишок потім очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (0 95 - 10 95 ЕАс/гептан) з одержанням метил-2-хлор-4-(1Н-індол-1-іл)піримідин-о-карбоксилату у вигляді білої твердої речовини. 4801 Наступні сполуки, проілюстровані в Таблиці 8, були отримані способом, аналогічним до синтезу проміжної сполуки Е1.
Таблиця 8
Проміжна сполука Е
С
А р х му бОоМе Х
СІ М М р 2 М
СІ М' СС Н
Таблиця 8
Проміжна сполука Е нс ПО ПАХ р
СО»іРг Ме р 2 а М" ре с
СІ М СІ М
А7 Н
ЕЗ
Проміжна сполука Е1
З3-(2-хлор-5-етилпіримідин-4-іл)піразоло|1,5-а|піридин
Ме ме-К ох
М т 0 о-в ----як Х -
Ди п сити че смс 4 М
ММ М
Е1 4811 До розчину 5-етил-2,4-дихлорпіримідину (160 мг, 0,90 ммоль), пінаколового естеру піразоло|1,5-а|піридин-З-ілборонової кислоти (287 мг, 1,17 ммоль) додали (1,1"- бісідифеніл-фосфіно)фероценідихлорпаладій (І) (40 мг, 0,054 ммоль) у ДМФА (9,0 мл) з наступним додаванням водного розчину карбонату натрію (2,0 мл, 4,0 ммоль). Потім суміш нагріли до 100 "С і перемішували протягом 14 год. Після охолодження суміш концентрували у вакуумі і розбавили отриманий залишок 20 об. 95 МеонН в ЕІОАсС (5 мл) і відфільтровували через шар целіту з розведенням додатковою порцією 20 об. 96 МеОН в ЕЮАс (20 мл). Потім фільтрат концентрували у вакуумі і отриманий залишок очистили за допомогою колонкової флеш- хроматографії на силікагелі (0 до - 5 96 МеоОн/ДХМ) з одержанням 3-(2-хлор-5-етилпіримідин-4- іл)упіразоло|1,5-а|піридину (Е1) у вигляді білої твердої речовини. 4821 Наступні проміжні сполуки, проілюстровані в Таблиці 9, були синтезовані способом, аналогічним до синтезу проміжної сполуки Е1.
Таблиця 9
Проміжна сполука Е Реагент бору сі Ме Ме
МО шо ме-3-Х сі
Ж р / ов М йе5
Ом ща сі гг Х
М
Ме
СОМе Ме 3 /Ме ії В г ме-31-5 сом й- мл 2ме св М / в рф
ЕЗ їх
ММ
Ме сом Ме Ме м 2Ме. ме-4-Х / е; се ! М М Ов в Ош
М т ан
Ме М -
Е4 / М
Ме м СОіРГг Ме Ме Ме ме-3-Х СОіРг ща ке о МИ о-в/ Ж ря
СІ М СІ
М А7
Е5 (в)
Ме і Ме Ме м У СОР, ме-3-Х ру / (в) Ж СО»іРг «р щі ве ря
М / ху СІ М СІ
Ме | р; А в МОм
Ме
Проміжна сполука Е7
Ізопропіл-2-хлор-4-(1-метил-1Н-індазол-З3-іл)/піримідин-5-карбоксилат вої ц-
Зп-Ву
М СОіРг х ху 2
СО»іРг Ме М
Сх 2 АгО
А. - М-Ме
СІ М СІ
А7
Е?7
До суміші ізопропіл-2,4-дихлорпіримідин-5-карбоксилату (А?) (0,31 г, 1,32 ммоль) і 1-метил-
З-(трибутилстаніл)-1Н-індазолу (А20) (0,67 г, 1,59 ммоль) в 1,4-діоксані (24 мл) додали трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0) (0,60 г, 0,66 ммоль). Отриману суміш перемішували при 80 "С протягом 30 хв. Після охолодження суміш концентрували у вакуумі і отриманий залишок очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (0 - 20 956 ЕАс/гептан) з одержанням ізопропіл-2-хлор-4-(1-метил-1Н-індазол-З3-іл)упіримідин-о-карбоксилату (Е7) у вигляді білої твердої речовини з металевим відтінком.
Наступні проміжні сполуки, проілюстровані в Таблиці 10, були синтезовані способом, аналогічним до синтезу проміжної сполуки Е7.
Таблиця 10
Проміжна сполука Р в)
Ме Ви му МН Вип ву би Ме
Ж - М х МН х --
Ме сім сі
Аг20
ЕВ іР
М СОіРг Ме- Ме
Ж, Зп. Ме м/о 7 бОріР сем оВос С рф де
Ше М М с М СІ щих Вос А7
Е9 Аг
СМ
Мо Ви- Ви
А Зп-Ву сим ам, см
М-Ме їх МО
М Ме
М Сб смс
Ме го го
Проміжна сполука 01
Метил-2-хлор-4-(1-метил-1Н-індол-З3-іл)/піримідин-5-карбоксилат сом | і Ме бо оМе
Мо ге Ме Ж 2
Ж р ен М
СІ М'С М
СІ Ме 4831 Розчин метил -2,4-дихлорпіримідин-5-карбоксилату (2,07 г, 10 ммоль) у ДХЕ (15 мл) охолодили до 0 "С до додавання хлориду алюмінію (2,7 г, 20 ммоль). Отриману суміш нагрівали до кімн. темп. і перемішували протягом 15 хв до додавання 1-метил-індолу (1,32 г, 10 ммоль). Отриману суміш перемішували при 557"С протягом 1,5 год, потім охолодили 0 "с.
Додали Меон (5 мл) і воду (10 мл) і перемішували отриману перемішували при кімн. темп. протягом 30 хв. Додали додаткову порцію води (20 мл) і розділили фази. Екстрагували водну фазу ДХМ (4 х 30 мл) і об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Отриманий залишок очистили за допомогою колонкової флеш- хроматографії на силікагелі (0 95 - 20 96 ЕІОАсС/ДХМ) з одержанням метил 2-хлор-4-(1-метил- 1Н-індол-3-іл)/піримідин-5-карбоксилату (1) у вигляді жовтої твердої речовини. 4841 Наступні проміжні сполуки, проілюстровані в Таблиці 11, були синтезовані способом, аналогічним до синтезу проміжної сполуки 1.
Таблиця 11
Ме Ме (С С що, в) й сан т т ле ри о о Ме ас сим с
М М
Ме Ме с? ві
Ме Ме ! М
М
Що ме р, м / СМ й о СС сім ща сі
М
Ме хх М-Ме
З во
Фа ; :
А Й о 4 сим о с | в
М
Ме са
СМ с. Ме 2 , СМ де ох о ам Ме / си сі
М ва
Ме с5 са
Н о б: є ФЛ й ми о / Л,
А сим сс сим вв
МН св
Таблиця 11 ще
Ме х Ме
Ї сім ! / се сі
М в5
Ме ат
М що і | ро
Ме М сим са с8 Ме
СсОоМе ше і во
М М ща сі
Н Н со
М | СОіРг рах га. Ме еш -Ме М т
Ммо/9 Ме синя сі
Ме АВ ато
Ох ста о. СЕЗ ск | ж
М Ж -
М Ме сим тої
Ї до
Ме 11 ми МН» о. СЕЗ ро БИ сим ми МН
Ме Ме сим са сат12 до м/о СОР
СО»іРг але С МНн в; у
Мі селом сс
Н А7 а13
Таблиця 11 м/о бої а Дм-Ме г о
М се сі
Ме ав14 м/о СОоіРг
І - ща й м-Ме го ло
М си с а15
М ху СОоМе ак ачі-ме г м/о "бо оМе ві
М се СІ
Ме сів
СООМе
Х р М Й го сом
ММ 2мМе сим мМ Ме | с й й Ме
Л-Мме Го М ке
Ме с17 АТ
М ху СОіРг , але ! Ой
М
М у; па СІ ме! Ме щі с18 Аа
Ме СОоМе р с4 сим | | й ур
М І
М І сич сі с19 а
М зМеОс МеОС р с но, хх ри
М ся ТМ сс
Ме Ме с2о
Таблиця 11 ме СооМе СО Ме о Го
М | сим ої
М
Ме х 21 Ме ме сом 27е СОоМе щк ре ГА
М ан сі
Ме Ме с22
МС щ с ві
СОМ а Мо бОМе нааня
Ме Ме с23 мс що хх ря
МеО сим сс 2 Ме Ме» Ме с24
М що | с
М М М си сі е Ме с25
МО
Ї СМ см ад й гі
М а сі
Ме Ме св т хх ще М
Ж - Ж М я ше т г
М си сі
Ме Ме са27 не
О Ме "В-Ме
Со ще В р ху - н ік Хе» , см сі
Ме
Ме дІ9
СВ
Таблиця 11 щей "Ме Н
Же | МН
Ме ак сі
Ме сез
Приклад НІ1 3-(4-хлор-1,3,5-триазин-2-іл)-2-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-1-метил-1 Н-індол (в) (в) хх хх мм мм ря --» п ща МН ща 2 "м-Ме ра НІ 4851 3-(4-хлор-1,3,5-триазин-2-іл)-2-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-індол (04) (374 мг, 1,2 ммоль) суспендували в ДМФА (2,2 мл) і охолодили до 0 "С. Додали гідрид натрію (62 мг, 1,55 ммоль) і нагріли отриману суміш до кімн. темп., і перемішували протягом 15 хв. Потім суміш обробили йодметаном (97 мкл, 1,55 ммоль, 1,3 екв) і перемішували при кімн. темп. протягом 30 хв. Додали трет-бутанол (1 мл) і отриману суміш розбавили ЕОАс (20 мл) і водою (15 мл). Фази розділили і екстрагували водну фазу ЕОАсС (З х 10 мл). Об'єднані органічні фази промили насиченим водним розчином хлориду натрію (15 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Отриманий залишок очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (0 о - 20 96 ЕОАс/гептан) з одержанням 3-(4-хлор-1,3,5- триазин-2-іл)-2-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-1-метил-1Н-індолу (НІ) у вигляді білого порошку. 4861 Наступні проміжні сполуки, проілюстровані в Таблиці 12, були отримані способом, аналогічним до синтезу проміжної сполуки НІ.
Таблиця 12
Проміжна сполука Н
Що І е-к --М (е); (в)
СІ СІ
М | З М ФВ р: л
СІ М -ОМ-Ме с М мн нг рег
Таблиця 12
Проміжна сполука Н ре ра о у см Ме се нЗ ОЗ т ус й) хх -сІ
М | - МУ | - сік -О М-Ме дра -О МН на рі ово ее ну с атм Ме с
НЬ 05 ї хв Й че до - ам теме ам Ян не Об ро р - -- ам ТЯ Аме а Ан
НІ 07 у хо у хо о ря я-
СІ М Я -Ме СІ М МН не О8
Таблиця 12
Проміжна сполука Н й й
М | Ме М ме ме но А16
Проміжна сполука Н1О ізопропіл-4-(1-ацетил-1 Н-індол-З3-іл)-2-((4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метокси-5- нітрофеніл)аміно)піримідин-5-карбоксилат
М СОіРг ме СОіРг й ние нм см
МеО Н Мео фе
МО» ІФ
Ме. и Ме Ме. и М Ме
Ме мМ44 Ме НнІто 4871 До розчину ізопропіл-2-((4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метокси-5- нітрофеніл)аміно)-4-(1Н-індол-3-іл)піримідин-5-карбоксилату (М44) (200 мг, 0,36 ммоль) у ДХЕ (5 мл) додали оцтовий ангідрид (40 мг, 0,4 ммоль) з наступним додаванням триметиламіну (0,055 мл, 0,4 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом ночі. Послідовно додали насичений водний розчин карбонату калію і екстрагували отриману суміш ДХМ.
Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі.
Отриманий залишок очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (0 --
Фо меон/дхм) З одержанням ізопропіл-4-(1-ацетил-1Н-індол-3-іл)-2-(4-((2- (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метокси-5-нітрофеніл)аміно)піримідин-5-карбоксилату (НІ) у вигляді червоної твердої речовини.
Проміжна сполука 11 4-(2-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-1-метил-1 Н-індол-З3-іл)-М-(4-фтор-2-метокси-5-нітрофеніл)- 20 1,3,5-триазин-2-амін о ()
МН» м'зЗм
МмеОо мм Сх Хе
Дт -Ме я. А р Ме ---2 НМ М М сс сМм-е МеО
МО» е
Е
МО»
Е
А2 НІ 1 4881 Суміш 3-(4-хлор-1,3,5-триазин-2-іл)-2-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-1-метил-1 Н- індолу (НІ) (263 мг, 0,80 ммоль), 4-фтор-2-метокси-5-нітроаніліну (Аг) (150 мг, 0,80 ммоль) і карбонату калію (334 мг, 2,40 ммоль) в Месм (2,7 мл) перемішували протягом ночі при 80 "С.
Суміш охолодили до кімн. темп., потім відфільтровували через шар целіту, який промили з
ЕОАс. Фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням 4-(2-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-1-метил- 1Н-індол-3-іл)-М-(4-фтор-2-метокси-5-нітрофеніл)-1,3,5-триазин-2-аміну (11).
4891 Наступні проміжні сполуки, проілюстровані в Таблиці 13, були отримані способом, аналогічним до синтезу проміжної сполуки 11.
Таблиця 13
Проміжна сполука | Гетероарилхлорид
Фі Мне ду ()
МТМ Фі Ме"
Хо ув ІФ! в) 1 вн сім - й
М ,/0 МН Е еще ; чо, С
Е р5
І2
М | СФіРг МН»
СОіРг в) - М 2 й що ре | Ме ,;/о | М Оо-Ме СІ М МО»
Ме х | о-Ме Е
Ме ї до
МО, Ме
Е сто
ІЗ
М» СОМе МН» що ;о
М пово, м соМе, е
Ме сі Я / Е
МО» зм Аг
Е ЕЗ
Ід
Ме МН»
Ме о ме Те) ме"?
МН Ме
І. Ше: МН МО»
А. "Й Е нм М Ж до о хм сим см-Ме и х
Ме Ме
МО»
Е Ії
ІБ
Таблиця 13
Проміжна сполука | Гетероарилхлорид
Ме МН»
Ме (в) в) ме о Ме"
М Ме
І. М "Ме М МО»
ХХ дме ме Е
НИ М М до о смт м-ме
Ме"
МО»
Е І2
І6 му МН» Оу От МН»
АХ ло р МН Ме
НМ М і М ме"? М Ж с МО»
М СІ М е | Е
МО» М Аг
Е Ме
І7 сас11
Проміжна сполука 1
М1-(2-(диметиламіно)етил)-М4-(5-етил-4-(піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-іл)піримідин-2-іл)-5- метокси-М1-метил-2-нітробензол-1 ,4-діамін
Ме
Мне МО
Ме | о
Мео ще шдщ- у
МО -6-- » Мео -
МО» х А - / М
Ме М мм ша "Ме кі МО»
Ме и
АЗ Е1 4901 Суміш 3-(2-хлор-5-етилпіримідин-4-іл)піразоло|1,5-а|піридину (Е1) (61 мг, 0,24 ммоль), М1-(2-(диметиламіно)етил)-5-метокси-М'-метил-2-нітробензол-1,4-діаміну (АЗ) (53 мг, 0,20 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладію (0) (18 мг, 0,02 ммоль), ХапіРпоз (23 мг, 0,04 ммоль) і карбонату цезію (77 мг, 0,24 ммоль) у діоксані (І мл) перемішували при 100 "С протягом ночі. Після охолодження суміш концентрували у вакуумі. Отриманий залишок очистили за допомогою колонкової рлеш-хроматографії на силікагелі (0 95 - 15 96 меон/дхм) з одержанням М1-(2-(диметиламіно)-етил)-М4-(5-етил-4-(піразоло|1,5-а|Іпіридин-З3-іл)піримідин-2- іл)у-5-метокси-М1-метил-2-нітробензол-1 4-діаміну (91) у вигляді червоної твердої речовини. 4911 Наступні проміжні сполуки, проілюстровані в Таблиці 14, були синтезовані способом, аналогічним до синтезу проміжної сполуки У1.
Таблиця 14
Проміжна сполука / х (в) М
СІ МН» в)
Фі СІ ме"?
М ве -3 ко, -М Ме. М. о Мм-мМме А | Ми Ме
Ме" с СМ -ОМ-Ме Ме
АЗ
» 5
Ме. лм її Ме нг
Ме 92
М, СІ / в) нем о ВАМе М | - Ме" - ме"? ск 2 м-Ме МО»
Ме. М.
МО» МО сМе
Ме. лм. Ме
М Ме на АЗ
Ме
З р - 5 і чо -- ре) о НМ М З М-АМе Х Ме с
Ме" с СІМ -ДАМе МО»
Ме. М.
МО» с М Ме
Ме. М. Ме
М Ме нЗ АЗ
Ме 4
Ме
С х и (с Мн» тс З ра га но,
Фе с нм м ся МО» м, М М
МО» со
Проміжна сполука К1
Б-хлор-М-(4-фтор-2-метокси-5-нітрофеніл)-4-(1-метил-1,6,7,8-тетрагідроциклопента |д|індол-
З-іл)піримідин-2-амін
Мне (е)
Ме"
М СІ ме СІ
Ж, Мо; ще сс ме Мов о МОЯ мАМме - в»
Ме"
МО»
Е не КІ 4921 Суміш проміжної сполуки 3-(2,5-дихлорпіримідин-4-іл)-1-метил-1,6,7,8- тетрагідроциклопента|д|індолу (Нб) (1,43 г, 4,5 ммоль), 4-фтор-2-метокси-5-нітроаніліну (А4) (1,0 г, 5,4 ммоль) і рТ5А (3,42 г, 18 ммоль) у діоксані (10 мл) нагрівали при 100 С протягом 48 год.
Після охолодження суміш концентрували у вакуумі і отриманий залишок очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (5 96 МеОН/ДХМ) з одержанням 5-хлор-М-(4-фтор- 2-метокси-5-нітрофеніл)-4-(1-метил-1,6,7,8-тетрагідроциклопента|діндол-з3-іл)піримідин-2-аміну (КІ) у вигляді коричневого залишку. 493) Наступні проміжні сполуки, проілюстровані в Таблиці 15, були синтезовані способом, аналогічним до синтезу Проміжної сполуки К1.
Таблиця 15
Проміжна сполука К ч- СІ сі МН»
НМ М Ме А
М сим ,/о м-Ме МО»
Ме
Вг
МО»
Вг НВ
Ка ме СОоМе сОМе МН» ню Що | ме" о І бе й Мо
Ме" М | 2
Ме М Е
МО» Ме Аг
Е 1
КЗ ме Ме МН» --М ! (в) мим дом но МО; ро о ре о
Ню М | СМ і що М М
Таблиця 15
Проміжна сполука К
ЛИ І о я о) м С ми
Є Я -а
СМ МО
ХК | о ми у о) нм тм | аен ,/о М
Ме х М
Ме Ме тка са «Ме Мне
М
- мое ме"? ами СМ
Ге) М МО» нем ро о сим ме"? М | М
Ме Ме
МО» ав
Кб с МН» і аа
М
А. сі нм мо р і о
МН
Ше св с МН»
Ме-
Ме-М нед,
СМ в) мі о 5; й р | о нм М ! с ре нс. М ще
Ме Ме пе с7
Таблиця 15
Проміжна сполука К ми. о МН»
Хе -
Ме
М са / М сш ,/о за |, МО»
Ме сим са Е м
МО» М д2
Е гг ко у хо ва о МН» - І Ме" ще Я о
Ме" МН МО»
Е
МО» Аг
Е р7 кто
М Ше Мне»
Х 2 у о нм см Же Ме о | СИМ Ме
Ме" М МО»
Ме Е
МО» до
Е Н7
К11
Ме СОоМе МН»
Ло ма 7 бОМе ме"?
ДО А ме"? МН СІ М ! МО»
М Е
МО» Н дг
Е а9 к12
СОоМе МН» ех її - СО Ме о р / МО -- Ме" нм м ! ХМ А у ;
Ме М см хм МО»
Ме х
Ме М Е
МО» Ме д2
Е 4
КІЗ
СО»іРг МН и нет ЗА, Х Щ
Е
МО» до
Е Е к14
Таблиця 15
Проміжна сполука К я «е о МН» и щ Же ом мисі Ме ре) МиМе с 2 МО»
Ме МТА мАМе Е
МО» Аг
Е
К15 не
СОіРг Мне
МО і
Де о м М СОіРг МеО ж І нм Я см-Ме рин меО ам ме МО»
Е
МО» Аг
Е Е7
К16 ме о МН»
М Ме Ммео
М с МН ре Ме рі МО» ря нм 09 сим Ме Р мео. дг
МО»
Е Е8
К17
СОіРг Мне
МО , рій , М СО5іРг Мео нм о МД, меО м ше; МО»
Е
МО» Аг
Е Б
К18 4
М соме С МН»
М 2 | Мео
ІФ ак ІФ нм М
МеО Е МО
А2
МО» Е2
Е
К19
Таблиця 15
Проміжна сполука К
СОІРг
МО СОіРг МН
А нд МО 2
НМ М МН | Мео меО сік Мн
МО»
МО» Е
Е сІЗ дг кго
СОЇ
І: нм м й тм-Ме | Ммео
МеО ак 7 "м-Ме
МО»
МО» Е
Е а14 де
К21
СОР
» СО»іРг МН
АЖ, м» :
НМ м МН | МмеО
МеО - си 2 "м Вос хи 5-5 МО»
Е Е9 Аг к22
М ж СОіРг
Ж ро й «Ме М КУ СОР Мне
НМ м М
А р Ме МеОо
Ммео см й СМ
МО»
МО» І й с15 д2
К2г3
СОоМе
МО СсОоМе ще Я м-Ме р МН» меО сим Я м-Ме МеО цк МО» 2 Вг
Вг са16 к24 о) ро рай М сум МН» - | Мео й - нм м М дра ем
Мео
МО»
Е
Те)
Й ? Рг да
Таблиця 15
Проміжна сполука К нижня
Ме ї ех пров Ме
МН ро о 2 нм см м р й: ур МеО
МеОо р см СМ
МО»
МО» Е
Е д2 к26 РЗ
Ме СОіРг
СОР не 2 "м-Ме ми МН»
А р Мео
Мео - " сі М й Мм-Ме х й -лОХГПЯ МО»
МО» хи Е й Еб де
К27 н хи бОоМе ме СО Ме мно ней АХ Мео
МеО | см
М
М-Ме М МО»
МО» Ме А-Мме Е
Е Ме до ков а17
М жу СОІРг СОіРг
А Ме м: «вим МН» й "ше са, Ме Мео
Мео М що е МО»
МО» Е с18 дг кг9
СОоМе рай ї і ї хх 7 бОоМе Мн» нм М Ме МеО сім
Мео М
І» М МО»
МО» М Е
Е Аг ко ато
Таблиця 15
Проміжна сполука К
М «Меб2с ебс МН ней м ?
А Мео
Ме СІ 4
Ме | МО»
МО» Ме й сго дг
КЗ
СОоМе рай
Хх щ СОоМе МН» і
НМ см т МеО
А ря
Ме МО»
М
ІмгФ) М Е
Ї 2 Ме с21 д2
К32 мс рі СО»Ме Мне нм М МОЗ МеО
Ж СОМе
Ме | МІФ)
Мо Ме с22 Е д2
КЗЗ ре | МН 2 нМм7см ! р МеО
Мео М СОоМе СІ 4 ї
Ме СОоМе МО»
МО» Ме РЕ
Е 23 д2 к34 ро СОоМе МН га МО СОоМе 2
МОМОТ АМе МЛ ? мео
Мео сим А Ме
МО»
МО» Е сп24 д2
КЗ35 ме
МД М сМ МН» нм м | ре р МеОо мео сим т мем Ме
Ме МО»
МО» Е
Е сС2г5 д2 к36
Таблиця 15
Проміжна сполука К
Ме
М
Ж са Ж р МН»
МеОо е
МО»
МО» Е
М до м
Кз а26 що СО»іРг 2 нене В, р Я не меО г
Мео М сі М ж
Є МО»
МО» Е і д15 до кВ і г ще й
НМ Ме сим 2 Ме Мн»
Мео. Мео
МО» МО» щ- Е х Х до -М -М "Ме "Ме к39 а27 чу Ме -Ме м Ех пе Мне
АЖ - МО Мео
ДО Ле
МеОо СІ М ї
МО»
Ме і Ї
МО е ? с28 г као ми СОР МН нем /фе 7 меО і е
МеО ше се М е Ше: МО»
МО» е Е
ЕЗ до
КА м» що мом Мнь не сі Же Мео
Мео - Щ Мо сі Ме М
Мо е Е 2 о до
Таблиця 15
Проміжна сполука К нн о... ж Ме о. М м МН ТЕ Ме МН» ней ЇЇ у що й
МеО | ах ! МО»
Ме Е
МО» Ме д2 се9 каз
Проміжна сполука 1 1
М-(2-хлор-4-(1-метил-1Н-індол-З-іл)піримідин-5-іл)ізобутирамід
Ме ів) м МН» зу ме
МН
- сим тм-Ме 12 (1 (4941 2-хлор-4-(1-метил-1 Н-індол-З3-іл)піримідин-5-амін (05512) (150 мг, 0,58 ммоль) суспендували в ДХМ (5,8 мл) і обробили ізобутирилхлоридом (67 мкл, 0,64 ммоль) і триетиламіном (161 мкл, 1,16 ммоль). Суміш перемішували при кімн. темп. протягом 1 год до додавання води (5 мл). Фази розділили і водну фазу екстрагували ДХМ (3 х 5 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням /М-(2-хлор-4-(1-метил-1Н-індол-З3-іл)піримідин-5-іл)ізобутираміду (11) у вигляді рожевої твердої речовини.
Проміжна сполука І 2
М-(2-хлор-4-(1-метил-1Н-індол-З-іл)піримідин-5-іл)-М-метилізобутирамід
Ме Ме в) (Ф) зу ме зу ме
МН М.
І І хе - -. ря й сік 2 "м-Ме ах 2 "м-Ме (1 І? 495) Розчин М-(2-хлор-4-(1-метил-1Н-індол-З-іл)піримідин-5-іл)ізобутираміду (1) (166 мг, 0,50 ммоль, 1,0 екв) в МесМм (2,0 мл) обробили карбонатом цезію (329 мг, 1,0 ммоль, 2,0 екв.) і потім йодметаном (41 мкл, 0,65 ммоль, 1,3 екв). Суміш перемішували при кімн. темп. протягом 15 год. Послідовно суміш розбавили ДХМ (10 мл) і відфільтровували через цілить із додатковим промиванням ДХМ. Потім фільтрат концентрували у вакуумі. Отриманий залишок очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (0 95 -- 75 956 ЕОАс у гептані) з одержанням М-(2-хлор-4-(1-метил-1Н-індол-З-іл)/піримідин-5-іл)-М-метилізобутираміду (І2) у вигляді червоної твердої речовини.
Проміжні сполуки ІЗ 8 1 4
М-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нітрофеніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н-індол-З3-іл)/піримідин-5- іл)упіваламід
М-(2-(2,4-диметокси-5-нітрофеніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н-індол-З-іл)/піримідин-5-іл)піваламід о Ме, де о Ме ле ще Я ем-Ме ч зи МН ч ху МН
Мео -- ню Ясм-Ме 7 неке 2 Мм-Ме
Мео Мео
МО»
Е МО» МО»
Е ОМе
І7 ІЗ іа 496) М2-(4-фтор-2-метокси-5-нітрофеніл)-4-(1-метил-1 Н-індол-З3-іл)/піримідин-2,5- діамін (17) (150 мг, 0,7 ммоль) ссуспендували в ДХМ (1,8 мл) і обробили триметилацетилхлоридом (50 мкл, 0,40 ммоль) і триетиламіном (102 мкл, 0,74 ммоль). Суміш перемішували при кімн. темп. протягом 1 год. До суміші додали Мен (1 мл) і карбонат калію (102 мг, 0,74 ммоль), і перемішували при кімн. темп. протягом додаткових 30 хв. Суміш концентрували у вакуумі і очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (0 95 - 80 95 ЕОАс у гептані) з одержанням М-(2-((4-фтор-2-метокси-5-нітрофеніл)аміно)-4-(1- метил-1Н-індол-3-іл)/піримідин-5-іл)піваламіду (3) ї. М-(2-(2,4-диметокси-5-нітрофеніл)аміно)-4- (1-метил-1Н-індол-З3-іл)піримідин-5-іл)піваламіду (І 4).
Проміжна сполука І 5
Ме Ме
МО | й -
МН
Мео (в) Мео (Ф)
МО» МО»
Е Е
Кк26 ІБ (497) До розчину 2-(3-(5-етил-2-((4-фтор-2-метокси-5-нітрофеніл)аміно)піримідин-4- іл)-1Н-індол-1-іл) оцтової кислоти (К26) (0,34 г, 0,73 ммоль) у ДМФА (3,6 мл) додали 1- гідроксибензотриазол гідрат (0,33 г, 2,19 ммоль), М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїмід гідрохлорид (0,42 г, 2,19 ммоль), хлорид амонію (0,39 г, 7,30 ммоль) і потім діїізопропілетиламін (0,64 мл, 3,65 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом ночі. Послідовно до суміші додали насичений водний розчин хлориду натрію (50 мл) і зібрали осади за
Зо допомогою вакуумного фільтрування. Зібрані тверді речовини промили водою (100 мл) і потім сушили у вакуумі при 60 "Сб з одержанням /2-(3-(3З-етил-6-((4-фтор-2-метокси-5- нітрофеніл)аміно)піридин-2-іл)-1 Н-індол-1-іляуацетаміду (5) у вигляді коричневої твердої речовини. 4981 Наступні сполуки з Таблиці 16 були отримані способом, аналогічним до синтезу проміжної сполуки І 5.
Таблиця 16
М» ут М рен МНС й ря нм ск СМ ню ск СМ
Мео Мео
МО» МО»
Е Е
І 6 Кк25
Ме Ме НгММе
Н
М ух М»
Ме І д б он нем ак ник шко
Мео Мео (6)
МО» МО»
Е Е
17 Ме)
Проміжна сполука І 8 3-(2-(4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метокси-5-нітрофеніл)аміно)піримідин-4-іл)- 1-метил-1Н-індол-2-карбонова кислота р й: СсОоМе р 7 СОН
НМ М ях Ме НМ ех м Ме
МеО Мео --- міФ2 МО»
Мем Ме Мем Ме
Ме МБО Ме і8
І499)І До суміші / метил-3-(2-(4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метокси-5- нітрофеніл)аміно)піримідин-4-іл)-1-метил-1Н-індол-2-карбоксилату (М50) (2,5 г, 4,7 ммоль) в
Меон (10 мл) додали водний розчин гідроксиду натрію (7 мл, 2 М) і перемішували отриману суміш при 70 "С протягом 1 год. Після охолодження до суміші додали НСЇІ (1 М) до досягнення рН близько 5. Послідовно суміш концентрували у вакуумі і розбавили отриманий залишок
Меон, їі відфільтровували. Фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням 3-(2-((4-((2- (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метокси-5-нітрофеніл)аміно)піримідин-4-іл)-1-метил-1 Н- індол-2-карбонової кислоти (І 8) у вигляді червоної твердої речовини.
Проміжна сполука І 9 3-(2-(4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метокси-5-нітрофеніл)аміно)піримідин-4-іл)- 1-метил-1Н-індол-2-карбоксамід
(о) хм: МН
Моз сон А ?
А й 2 ни М с
НМ М с М-Ме
М-Ме Мео
Мео -- -- -- Іо
МО» Ме М з - нь -
Мезим Ме й Ме
Ме І8 Ме І9
БОС До розчину 3-(2-(4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метокси-5- нітрофеніл)аміно)піримідин-4-іл)-1-метил-1 Н-індол-2-карбонової кислоти (18) (100 мг, 0,19 ммоль) у ДМФА (З мл) додали НОВІ (39 мг, 0,29 ммоль) і ЕОСІ (56 мг, 0,29 ммоль). Отриманий розчин перемішували при кімн. темп. протягом 20 хв до додавання аміаку в діоксані (0,95 мл, 0,4 М у ТГФ), з наступним додаванням ТЕА (0,079 мл, 0,57 ммоль). Послідовно суміш перемішували при кімн. темп. протягом 1 год. Потім суміш розбавили водою і екстрагували
КОАс і об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі З одержанням 3-(2-(4-(2-(диметиламіно)етил) (метил)аміно)-2-метокси-5- нітрофеніл)аміно)піримідин-4-іл)-1-метил-1 Н-індол-2-карбоксаміду (19) у вигляді червоної твердої речовини.
БО Наступні проміжні сполуки, проілюстровані в Таблиці 17, були синтезовані способом, аналогічним до синтезу проміжної сполуки 1 9.
Таблиця 17
Проміжна сполука Г-
Ме й м'я Ох МН й СОН
Хе
ХХ 2 НМ М 8-х
НМ М ОА Ме МеО М-Ме
Мео НМ мо 2 "Ме
МО» М ц 2 е
М щ М. - т - е М Ме М Ме
Ме
Ме їло Ів
Ме хе м'я Ох М М сон
Ме Ж 2
АХ Рая ни М т3От
НМ М ОА Ме меО М-Ме
МеО е х Ме
НМ.
МО» МО» Ме
Ме М
Ме. М. Ум хх е МО Ме М Ме
Ме Ме їі Ів
-Ме (в) ї- її й СОН
Ге) -
І. М: МН НМ М "3
ХА МеО М7Ме Ме
НМ Ме е о-
МеО т
МО; НМ
МО» Ме. и М. Ме
Ме. ра І 12 ів
Проміжна сполука М1
М1-(4-(2-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-1-метил-1 Н-індол-3-іл)-1,3,5-триазин-2-іл)-М4-(2- (диметиламіно)етил)-2-метокси-М4-метил-5-нітробензол-1,4-діамін (6) в) с
ММ с мМ
М М А М ней йно будити Ме їж НМ М 2 см-Ме -- -4-53» МеО
Ме мео
МО»
МО.
Е 2 Мер" Ме
Ме
ІН) М1
ІОгІ Суміш 4-(2-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-1-метил-1 Н-індол-З3-іл)-М-(4-фтор-2- метокси-5-нітрофеніл)-1,3,5-триазин-2-аміну (11) (383 мг, 0,80 ммоль) і МММ- триметилетилендіаміну (114 мкл, 0,88 ммоль) в Месм (1,1 мл) обробили карбонатом калію (334 мг, 2,40 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 90 хв при 80 "С. Після охолодження суміш відфільтровували через шар целіту і промивали ЕІОАс. Фільтрат концентрували у вакуумі і отриманий залишок очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (0 90 -5 95 1,4 М аміаку в МеОнН/ДХМ) з одержанням М1-(4-(2-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-1-метил-1 Н- індол-З3-іл)-1,3,5-триазин-2-іл)-М4-(2-(диметиламіно)етил)-2-метокси-М4-метил-5-нітробензол- 1,4-діаміну (МІ) у вигляді червоного масла.
І5ОЗІ Наступні проміжні сполуки, проілюстровані в Таблиці 18, були синтезовані способом, аналогічним до синтезу проміжної сполуки М1.
Таблиця 18 мм в Ас О
І. МИ! не 7 7м-Ме Ж 2 Ме Ме,
Мео НМ М СМ М-Ме
КИ о С о, т
МО» МО Ме
Ме. М. 2
МО Ме Е
Ме І2
Ма
СІ
Ме
Хо М 7
НМ М 2 АМе А р Ме
НМ М 487 М 4 ме"? о М-Ме М-Ме че С
МО» Мо Мн м М. 2 Ме
Ме. и М Ме Е
Ме КІ
М
СОоМе
М
АХ у Ме СОоМе нм М ! Л, Ме о нм М
Ме" М о | М-Ме
Ме Ме" М с
МО» щ Ме МН 2 Ме мери Ме Е
Ме КЗ
Ма
СО Ме
Ме
АХ у М жу СОоМе нМ7сМм Хе о) | НМ м НнМ-Ме
Ме" М Ге) | (-
Ме Ме" ще м
Те) е х
С 2 МО» Ме
М "Ме Е ме КЗ
М5 с
МО - сі
Хе / МИ ни ХК | ме о - са з
Ме" М о що М-Ме че і С
МО» чо МН 2 Ме
Ме КУ
Мб п - сі ни ва ме"? М ними ен МН ло м у
МО» Ме М Ме-м
М
МО» Ме
Е
М. ко
Ме" "Ме
М7
МИ сш
Ле / СІ
НМ М т І. Ше ші о м Хо ;
Ме" М нм М . ме"? зм гом
МО, е ме
М МО»
С ї м Ко
Ме
М8 чи т сі ники ро -
М - /; Ме Ме ме"? М НМ М ОО М ку 7 й К
Ме
МО» Ме мимо її ий ке
Мо н ех с до м СІ ик во о м НМ см ак у
Ме ме"? зм тиме
МО» ме7 тм Ме МО,
Е ме" Ко
М1о
СІ
МО -а сі
Хе / МИ ня
НМ М кк Л / ре) зм ни М те М ч
Ме ме"? зад ми ме е о.
МО»
М МО»
ПО ме Е о. ко
М11 м жов -
А са / сі са М ш-
Ге) с
Ме" М нечке ка М
М
МО» ме"? М Ме.. р; і я
МО» Ме
Е
Ме-М Ко
Ме
М12
І тив: й сі
Хе м
НМ см о І неме Ме,
Ме" МН | М-Ме о МН че С
МО; ІФ о МН
М М
- М. 2 е
Ме М Ме Е
Ме ко
МІЗ
М» нееке Ії В о | нене ме,
Ме" М о | М--Ме
Ме Ме" М с.
МО» Ме МН в) Ї
Ме. М. 2 Ме е МО Ме Е
Ме КІ
Мм14
М
ХА м нм М о | ню Вос,
Ме" М о | М--Ме
Щ Ме7 Ї К
МО» Ме МН
МО» Ме ша мае Е
Вос К11
МІ15 м» 7 бОоМе сом
Хе ус сом нм М о | несе Ме,
Ме" МН | М-Ме о МН че С
МО. М - М. 2 е
Ме М Ме Е
Ме к12
МІ16
Є СОіРг ч- СсОіРг за
НМ М п о | О-Ме нм ек Ме,
Ме" М о | О-Ме М-Ме кож і С
МО» Ме МН
Мем Ме МО» Ме
Ме Е
М17 ІЗ
СОМе
МОЗ - СОМе
Х м неси АЛ Щ - нем ча Ме, ме"? М М М-Ме ро; М ме С
МО Ме х М. 2
Ме М Ме Е
Ме Ід
МІ18 сі
І. Ме: шщ-
ХХ ва вим м Нм М / Ме, ме"? М о -. МН че і С
МО МН
Ме М ? МО» Ме
М сМе Е н ко
М19 м 7 бОоМе -- СО» Ме
Ж і моз нм у м Хо Що о | нм см х М Ме,
Ме Ме" М с.
МО; МО Ме МН
Ме. М. 2 Ме е МО Ме Е
Ме КІЗ
Мго
СОоМе
М»
АЛ у М жу СОоМе
НМ м МЛ о І нм
Ме" М г) М М
Ме Ме" у Ме"
МО» Ме МН
М МО» Ме
М "Ме Е
Ме КЗ
Ма
СОоМе
М»
АЛ Ме СОМе нм М АХ о | НМ м
Ме" М е Ме ме" У М М . о) Ме Ме мн 2 Ме
І! м МО»
М пк сМе Е
Ме КЗ м22
СОоМе
М ха 7 бОоМе
А м нем Л вос
Ге) НМ М х
Ме" М | М-Ме х (Ф) М
Ме Ме" х І
МО; Мо Ме МН х М. 2 Ме
Ме М Ме Е
Вос КЗ
Мм23
СОіРгГ ,
Ку тр чо
НМ М М А Ме о - нм" мм :
Ме" ІФ ло - М-Ме "а С
МН
МО» х
Ме МІФ) Ме х М. 2
М Ме Е
Ме К14 мМ24
Ме
Ме оо мА
МН Ме
МОЗ МН
А - МО Ме,
НМ М х Ж М-Ме ю М нм МК с.
Ме Ме ме"? М, МН е Ме М
МО» е
МТФ) щ М. 2
Ме М Ме і
Ме Ії
Мм25
Ме
Ме он й
М Ме
МО "Ме М
Ж, М Мои сМе Ме,
НМ су - Ме Ж р М М-Ме о нм МИ мое «( жк
Ме /0 МН
Ме Ме
МО» й М. МО»
Ме М Ме і
Ме І2 мМ26
Ме
Ме Ме ох Ме о Ме
Ме
МН
МОЗ МН
А. 2 Ме ро Ме,
НМ М СМ р М-Ме -«-Ме
МмеО НМ М СМ «(
Ме МН
М
МО» е
МО.
Ме. М. 2 е МО Ме Е
Ме ІЗ
М27
Ме
М Ме 2 М -М
СОоіРг р й мяч 7 бОріРг Ме, нм см ро М-Ме
МеО нм М « та МН
Ме
МО»
МО»
Мехми Ме і
Ме К16 ма28 "Ме
М Ме
М М
М Я"
М Ме Н се Кр чн нм см А / 5
МеО нм М мео. Мені
МО» мо 2
Мед Ме Е
Ме К17 мМ29 ка
М
СО»іРг М
М , у ру нМе нм М : нм см ;
Мео ММе
МеО
МО»
М. МО»
М / Ме Е
Ме Кк14
Мо о) ле ГФ) --
СОіРгГ
М ; р | р / СОіРг нМе нм М : нм см ; мМмео ММе
МеО
МО»
М. МО»
М / Ме Е
Ме КІВ
М31 у
М
СсОоМе М
М ту ур іНМе нм М :
МеО НМ ; « ММе
МеО
МО» су М. МО»
М гра Ме Е
Ме К19
Мм32
МН р МН --
СОіРг
М , р | р / СОіРг НМе нм М І нм см ;
Мео ММе
МеО
МО»
М. МО»
М ко Ме Е
Ме Кго
МЗЗ
Ме
М Ме што М - со
М
А | ми Сон АМНМе нм м А :
Мео НМ М меОо ММе
МО», с; М. МО»
М /т Ме Е
Ме К21
М34 -М
Х ун -м ре ХХ Ин р ма у 7 бОіРг
Д | Мч СОіРг МНМе
НМ м ра
МеО ни М
Мео Ме» М
МО» ме)
Ме. и М. 2
М Ме Е
Ме К22
М35
Ме
М Ме - М ря
Мч СОіРг р | М / СО.іРг ОН нм м А
МеО ню М
Мео Мем
МО»
Кв)
Ме. ре о) 2
М Е
Ме К2гЗ
М36
Мне й МН» р 5 Мей й о
М
А | М | МНМе нм м Ж ;
МеО НМ М
ІФ Мео Ме М
МО» і
МО.
Ме Ме Ї 2
Ме І 6
М37
МНо ї М о ря
М Ме р | М Ме МНМе нм см д | ;
НМ М
МеО
Мео Ме М
МО»
МО»
Мем Ме і
Ме ІБ
М38
М
"Ме Н
М, у й М о - м Ме МНМе
А М Ме нм М А
МмеОо МеО мом Ме»
МО»
ІФ) меми Ме і 2
Ме І7
М39
Ме
М Ме - М --
СОіРг
М й ре | М СОФіРг інМе нм м ро :
Ме МеО НМ М « МВоОс
Ое 0 М. МО»
М ри Ме Е
Вос к2З
М40 -М Ме М ху Що Ме д ля! -
СО»іРг "7 Ж осо МНМе
А 7
НМ м А у
Ммео НИ М
Ме-М
Мео. х
Вос
МН»
МО»
Ме Ме Е
Вос К27
МА
СсОооМе
М М с СО»Ме
Ле нм" см Ж
НМ М
Мео. МНМе
М Ме. мо» ме Ме Н у 2 "Ме
Ме. и М Ме МО» Ме Мем ! Е "е маг К28
СОіРг " з СО»іРг
А МО нм М ! АЖ р
МмеО нм М | МНМе
Мео ) у
МО; Ме / Мені
Ме М МО; Ме 7 я "Ме
Ме кг
Ма
МН ру Ти -- матчу СОірг р | ма Орг МнМе
НМ М А
МеО нм М
МеО. о Мем
МО»
МО» меми Ме І
Ме Кг2о
МАХ
М СОоМе с нм М нм ем
МмеО М ї МНМе » та й у
МО; Їх Ме М
Ме ии М. Це МО» ?
Е
І
Ме Ко
Ма45 ес мс
Де р М «МеО2с нм Ж
Мео НМ М | МНМе
Ме МеО ;
МО» Ме Ме М
Ме. и М Ме МО»
І
Ме КЗ1 маА6
СОоМе
М х СОМе ла лй нем т ща МНМе
Мео.
Ме Мео.
МО» Ме Мем
МО» пи ме
Ме кз2
М47
М а щ Ху Кк | СО Ме мео ї нм МНМе
Ме Мео М
МО» Ме
Мети Ме МО» Ме М
Ме Е мМ48 КЗЗ
М
МУ
«о ро мео СОоМе НМ м МНнМе
М | СсОоМе
Ме мео М 2 ;
МО» Ме ме
М е2
Мем Ме Ї о;
Ме
Мао КкЗ4 р СОоМе вч - СсОоЗМе
Й ме АК
Мео НМ М -ООМ-Ме МНМе
МеО у
МО» Мей
Ме... М. МО» 2 шк ст
І
Ме МБ К35 0
М» ле че неті Же
Мео М НМ м | МНМе
Мо х Мео М у
Ме Фі х мів) Ме
Ме ЦІ 2 МО» Ме»
Ка "Ме Е
Ме КкзЗб6
М51
Що м» см ние МЛ см меО М Немо т МНМе
Ме Мео м у
Месми М Ме МО» Мем
Е
Ме М
Бо К37 сО»іРг ро р матч 7 борг ли рай ; нм м мНнМе мео М Її /
МмеОо М у
МО»
Ме. М. МО» Ме М
М Ме Е
Ме КЗ8
М53
М -М -кМ
ОК. Мо ща Ме щ Хе х М ме
МмеО ї МНМе
Ме МеО.
МО» Ме ше а МО» Ме М
Ме
МБ КЗЗ
О Ме -Ме О, Ме
МО -Ме
Ха у
Мео
М Ме е
МО» Ме Ме» М
МІФ) - М. 2
Ме м Ме
Ме ка
М55
СОіРг
МИ СОіРг
Хе у нм МОм Ж
Ммео по НМ М м МНМе
Ммео с ; е
МО; й Мем
Ме. и ЯМ МО» "М Ме
Ме КА
М56
Ме СМ ск
Хе й
НМ М А ру
МеОо щі НМ М МНМе
Ме Мео. -
М
М дн м Межк
Ме ка2
М57 о Ж.
Ме (о) М.
Де зе
МОЗ МН
Хе /Щ нм М ї Ж МНнМе меО нм ;
Ме Мео
МО» Ме Ме М
МО
Ше ша 2
Ме каз
М58
Проміжна сполука М1 (А)-5-хлор-М-(4-(1-(диметиламіно)-3З-етоксипропан-2-іл)окси)-2-метокси-5-нітрофеніл)-4-(1- метил-1 Н-індол-3-іл)/піримідин-2-амін сі он
М» о с
Х Ме-М ог: ї Те
НМ М "18 Ме да - о М-Ме нм М Аме
Ме" » Ге)
Ме"
МО.
І 2 МО»
Ме. м (в);
Мею
К15 М1 бог До розчину (К)-1-(диметиламіно)-3-етоксипропан-2-олу (А4) (131 мг, 0,9 ммоль) у
ДМФА (5 мл) додали гідрид натрію (72 мг, 1,8 ммоль, 60 95 дисперсія в маслі) при кімн. темп.
Після перемішування при кімн. темп. протягом 10 хв додали 5-хлор-М-(4-фтор-2-метокси-5- нітрофеніл)-4-(1-метил-1 Н-індол-3-іл)піримідин-2-амін (К15) (190 мг, 0,45 ммоль), суміш перемішували при кімн. темп. протягом 4 год. Послідовно суміш концентрували у вакуумі і отриманий залишок розчинили в ДХМ, і промили насиченим розчином хлориду амонію . Водну фазу екстрагували ДХМ (2 х 20 мл) і органічні фази об'єднали, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Отриманий залишок очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (5 906 Меон/дхХМ) з одержанням (К)-5-хлор-М-(4-(1- (диметиламіно)-3-етоксипропан-2-іл)окси)-2-метокси-5-нітрофеніл)-4-(1-метил-1 Н-індол-3- іл)упіримідин-2-аміну (М1).
ІБОБІ Наступні проміжні сполуки, проілюстровані в Таблиці 19, були синтезовані способом, аналогічним до синтезу проміжної сполуки М1.
Таблиця 19
Проміжна сполука М Арилфторид ми
Ле / я сах ми сш (в) с Й Ї
Ме" й нюзме ОМ м о - М бобу тмотме
МО; Ме" М он ме
Ме. (6) у МО» до р Е
Ме Д ко
Ме мо мис ще 2 // М СІ -- о -к А /
Ме" М сах Ме. ак «Ме ,/о зм ІФ) М
МО» Ме ОН Ме поту МО» Аб
Ме. Е м ко
Ме
М мис ще а / М СІ -- о) М Ж - //
Ме" НМ м ак он ло зві ГТ о МО»
Е ма ми
М / СІ ян меси М» -- дня / І ме" й нен м-ї у
МО» ме"? М а о
Ї МО»; о. ; І ко з
М5
БИ ле с
Хе / ; В я
НМ М с о -к неке жк / он
Ме" Ме.
МО» М
МО. е
Ме. Ге) 2 е МО Е
Ме ко
Мб
Проміжна сполука 01
Б-хлор-М-(4-(3-(диметиламіно)проп-1-ін-1-іл)-2-метокси-5-нітрофеніл)-4-(1-метил-1 Н-індол-3- іл)упіримідин-2-амін ч- СІ ч- СІ -Ме
А р М А о НМ м -ОМАМе НН Ме о НМ М -ОМ-АМе -- -- не
Ме" Ме"
МО» МО»
Вг
Ме. в
К2 Ме О1
ІБОбЇ До суміші /М-(4-бром-2-метокси-5-нітрофеніл)-5-хлор-4-(1-метил-1 Н-індол-3- іл)піримідин-2-аміну (К2) (110 мг, 0,22 ммоль), біс(трифенілфосфін)-паладію (ІІ) дихлориду (8 мг, 0,011 ммоль) і йодиду міді (І) (4 мг, 0,022 ммоль) у ДМФА (3 мл) додали М,М- діізопропілетиламін (0,06 мл, 0,36 ммоль) і М,М-диметилпропаргіламін (30 мг, 0,060 мл, 0,36 ммоль). Отриману суміш нагрівали при 90 "С протягом ночі. Після охолодження в суміш концентрували у вакуумі і отриманий залишок очистили за допомогою колонкової флеш- хроматографії на силікагелі (5 96 МеОНнН/ДХМ) з одержанням 5-хлор-М-(4-(3-(диметиламіно)проп- 1-ін-1-іл)у-2-метокси-5-нітрофеніл)-4-(1-метил-1Н-індол-З-іл)піримідин-2-аміну (01) у вигляді коричневого залишку.
І5О71 Наступні проміжні сполуки, проілюстровані в Таблиці 20, були синтезовані способом, аналогічним до синтезу проміжної сполуки О1.
Таблиця 20
Проміжна сполука О Арилбромід
М / СІ
А
НМ М Я М-Ме ри / СІ (в) р се
Ме нм м Ме Ме е
МО» /0 «Ме
Ме ва
МО» й
Ме Вг
М - мосме ко
Ме 02
М ж СОоМе ря нем 7 "Мм-Ме м/о, СО оМе
Мео Її нм 2 "м-Ме М «Ме
МО» Мео р н Ме
ЇЇ МО»
Вг ме Кг
Ме
ОЗ
Проміжна сполука Р1
М1-(5-хлор-4-(піразоло|1,5-а|піридин-3-іл)/піримідин-2-іл)-М4-(2-((2- фторетил)(метил)аміно)етил)-2-метокси-М4-метил-5-нітробензол-1,4-діамін с Ме СІ --
МО ш-щ- | -
А нев ОМ / с й // пт-кьк й о НМ м М ме7? М
Ме" М -
МО»
МІФ) Ме. М.
Ме І 2 бити Ме
М Ме 5
Н
М19 Е РІ
ІБОВІ До розчину М1-(5-хлор-4-(піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-іл)піримідин-2-іл)-2-метокси-
М4-метил-п4-(2-(метиламіно)етил)-5-нітробензол-1,4-діаміну (М19) (0,2 г, 0,42 ммоль) у ДМФА (2 мл) при кімн. темп. додали 1-бром-2-фторетан (0,1 г, 0,79 ммоль) і гідрокарбонат натрію (87 мг, 0,83 ммоль). Отриману суміш нагрівали до 80 "С протягом ночі. Після охолодження суміш концентрували у вакуумі і отриманий залишок очистили за допомогою колонкової флеш- хроматографії на силікагелі з одержанням М1-(5-хлор-4-(піразоло|1,5-а|піридин-3-іл)піримідин-2- іл)-М4-(2-(2-фторетил)(метил)-аміно)етил)-2-метокси-М4-метил-5-нітробензол-1,4-діаміну (Р1).
ІБО9І Наступні сполуки в Таблиці 21 були отримані способом, аналогічним до синтезу проміжної сполуки Р1.
Таблиця 21 о хх в)
МО ОМе М
Же Вй Ку ве ом сі М й М СІ М МН е
Р2 07
Таблиця 21
Ме Мох Ме о в - сім ТМ ро
РЗ
Проміжна сполука 01 етил-2-((4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метокси-5-нітрофеніл)аміно)-4-(1-метил- 1Н-індол-3-іл)іпіримідин-5-карбоксилат
М СОоМе м фо ще ! ние !
Мео М Ммео М
Ме Ме
МО» МО»
Ме. М.
Ме Ме Су ме
Ме Ме
Ма 1
ІБТОЇ До суміші метил-2-(4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метокси-5- нітрофеніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н-індол-3-іл)іпіримідин-5-карбоксилату (М4) (110 мг, 0,21 ммоль) в ЕЮН (3,0 мл) додали гідрид натрію (10 мг, 0,26 ммоль, 60 95 дисперсія в мінеральному маслі).
Потім отриману суміш нагрівали до кипіння протягом 5 хв. Після охолодження суміш відфільтровували і промивали ЕЮН З одержанням етил-2-((4-((2- (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метокси-5-нітрофеніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н-індол-3- іл)упіримідин-5-карбоксилату (О1) у вигляді червоної твердої речовини.
БІ Наступні проміжні сполуки, проілюстровані в Таблиці 22, були синтезовані способом, аналогічним до синтезу проміжної сполуки 01.
Таблиця 22
Проміжна сполука О
М СОІРгГ х ХУ СОМе 2 ние нм сн !
МеОо М Мео М
Ме Ме ІРГОН
МО, МО»
Ме. М.
Мед Ме М Ме
Ме Ме 2 МА
Ж
ГФ) М ху СО»Ме то що нм Мео М о
МеО. М Ме Л
Ме МО» но
МО» Ме. и М. Ме
І
Мем Ме Ме
Ме МА
ОЗ
М и о ї хх бОоМе ї ЗУ о ние
Ме нм М Мео М М
МмеО М Ме ри
Ме Ме М
МО» ша "Ме
Ме. 2. им. Ме о Ме ма
Ме о4 о
КУ М с СОоМе
МО о)
Л нене
Мео М Ме й
Ме МО»
МО» Ме М - т -
Ме. и М. М Ме
М Ме Ме
Ме МА
О5 о ми бОоМе її Ге) ще нм мМмео М
Мео М Ме
Ме МО»
І
Мем Ме Ме
Ме МА
Об м/о, ООіРг м бОМе ние ще ме"? М ме"? М І
Ме Ме ІРОН
С т С. т
М. М.
М Ме М Ме
Ме Ме
ОВ М5
Ме я м 7 бОоМе
Ме: (е) Ж р
ХЛ, нм см
НМ М МеО М
Ме
МеО І м Ме ноту
Ме МО» Ме
МО» Ме. М.
Ме. М МО сМе
МО "Ме Ме
Ме Ма 09
Ме
М о е М хх СОМе
ХХ ни нм Мео М Ме мео М Ме Ме
Ме МО» т-во
І меми Ме Ме ма
Ме
Ото
М хх СОіРг М ку СО»Ме ню ник ме"? МН ме"? МН іРГОН
МО» МО» меми Ме меми Ме
Ме Ме
О11 мів ние о / ние ак /
ІРОН
МО» МО»
Мем Ме Мем Ме
Ме Ме
О12 М18 ми озінт, ми Ооме,
Ї
// // ние ХК нмчке хм (в) | (в)
Ме" М Ме" М
Ме Ме ІРОН
МО» МО»
Ме Ме Ме Ме
Ме Ме
О13 м2го м» СОіРг М СОоМе ник ник ме"? М ме"? М І
Ме Ме ІРОН
Се Се
М М. Ме М М. Ме
Ме Ме 014 Маг1
М СОіРг м СОМе нем нм ме"? М ме"? М І
Ме Ме ІРОН
Одя Оде
М зах Ме М пах Ме
Ме Ме
О15 м22
М
ЦІ
М У СООМе
Ї Ло,
Ме о НИ М
А р МеО М
Нм Ме НОТ а ре, М Ме) М
Ме у 2
Ме Ме. ил ЯМ,
МО» їі Ме
Ме меми Ме МА
Ме 016
С о" М жу СОоМе її о мое, нм меО М ре; М Ме Со
Ме Ме МО» не
МО» Ме. М Ме
І
Ме МА 017
М ху СОІРГ М ху СОМе
Ї по мое, ме"? М ме"? М
Ме Ме ІРОН
МО» МО
Ме. М. Ме. М. е М сме е М сме
Вос Вос 018 Мм23
Ф, / СО»іРг б, / СОоМе
КО У
МеОо. М МеО. М
Ір Ір ІРГОН
МО» МО»
Мехю Ме мех Ме
Ме Ме 019 мМ45 й й рі СОіРг Х СОоМе й й їх ГИ ї хх М ї
Ме. мео.
Ме Ме ІРГОН
МО» МО»
Ме. и М Ме Меди и М Де
Ме Ме 20 Ма8
МО І. ще: не ние !
МеОо СОіРг МеО СОоМе
Ме Ме ІРГОН
МН» МО»
Ме. и М Ме Ме. и я М Де
Ме Ме
О21 М49
МО СО»іРг МО СсооМе
А І А;
НМ Ме НОМ Аме
Мео Мео іРГОН
МО, МО» пе ме пе ме
Ме Ме 022 М5о
Проміжна сполука 023 (3-(2-(4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метокси-5-нітрофеніл)аміно)піримідин-4- іл)у-1-метил-1Н-індол-2-іл)уметанол
МОЗ СОоМе МОЗ сноон
Хе і А 2 і
НМУ Ме МОМ Аме
МеО Мео ----- 2»
МО» МО» пи Ме пе Ме
Ме Ме
М50 023 (5121 До суміші / метил-3-(2-(4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метокси-5- нітрофеніл)аміно)піримідин-4-іл)-1-метил-1Н-індол-2-карбоксилату (М50) (533 мг, 1 ммоль) у
ДХМ (20 мл) при -789С додали по краплях ОІВАЇ (1 М у ДХМ, З мл). Отриману суміш перемішували протягом 1 год до додавання насиченого водного розчину хлориду амонію і екстрагування ДХМ. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Отриманий залишок очистили за допомогою колонкової флеш- хроматографії (25 960 Меон/ДхХМ) з одержанням (3-(2-(4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)- 2-метокси-5-нітрофеніл)аміно)піримідин-4-іл)-1-метил-1 Н-індол-2-ілуметанолу (023) у вигляді червоної твердої речовини.
Проміжна сполука 024 3-(2-(4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метокси-5-нітрофеніл)аміно)піримідин-4-іл)- 1-метил-1Н-індол-2-карбальдегіду
МОЗ 00 сНоН МО 00 сно
Хе і А 2
НМУ Ме МОМ Аме
МеО Мео ----
МО» МО» пи тМе пе Ме
Ме Ме 023 024 513) До перемішуваного розчину ДМСО (77 мг, 0,99 ммоль) у ДХМ (3 мл) при -78 С, по краплях додали оксалілхлорид (2 М у ДХМ, 0,25 мл) і перемішували суміш протягом 30 хв.
Послідовно додали суміш (3-(2-(4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метокси-5- нітрофеніл)аміно)піримідин-4-іл)-1-метил-1 Н-індол-2-іл)уметанолу (170 мг, 0,33 ммоль) у ДХМ (2 мл) і перемішували суміш протягом 1 год. До отриманої суміші додали ТЕА (100 мг, 0,99 ммоль) з наступним нагріванням до кімн. темп. До суміші додали насичений розчин гідрокарбонату натрію, яку потім екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Отриманий залишок очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (25 90 МеОонН/ДхХМ) з одержанням /3-(2-((4-((2- (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метокси-5-нітрофеніл)аміно)піримідин-4-іл)-1-метил-1 Н- індол-2-карбальдегіду (024) у вигляді червоної твердої речовини.
Проміжна сполука 025 метил-3-((3-(2-(4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метокси-5- нітрофеніл)аміно)піримідин-4-іл)-1-метил-1 Н-індол-2-іл)уметил)аміно)упропаноат о (о)
Ві "Ме
НМ
МО сно МОЗ
А ХА
(в)
НМ М ОА Ме АД НМ М ОА Ме «Ме
Мео НМ Го) Меб. --«Я- Яя-Ьь»; '- -5зЬ
МО» МО»
Ми Ме Мен Ме
Ме Ме 024 025 5141 До метил-З-амінопропаноат гідрохлориду (58 мг, 0,42 ммоль) у ДХЕ (5 мл) додали ТЕА (42 мг, 0,42 ммоль) і перемішували суміш при 70 "С протягом 20 хвилин. Після охолодження додали 3-(2-(4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метокси-5- нітрофеніл)аміно)піримідин-4-іл)-1-метил-1 Н-індол-2-карбальдегід (024) (140 мг, 0,28 ммоль) і перемішували суміш при кімн. темп. протягом 1 год. Послідовно до суміші додали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, яку потім екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (20 905
Меон/дхм) з одержанням метил-3-((3-(2-(4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метокси-
Зо Б-нітрофеніл)аміно)піримідин-4-іл)-1-метил-1 Н-індол-2-іл)уметил)аміно)пропаноату (025) у вигляді червоної твердої речовини.
Проміжна сполука 026 1-(3-(2-(4-(2-(диметиламіно)етил) (метил)аміно)-2-метокси-5-нітрофеніл)аміно)піримідин-4- іл)у-1-метил-1Н-індол-2-іл)уметил)азетидин-2-он
(в) о, е о) м НК м У не 2 Ме не 2 Ме
Мео Мео - -
МО» МО» пу тме пу гме
Ме Ме 025 026 (515) До метил-3-(((3-(2-(4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метокси-5- нітрофеніл)аміно)піримідин-4-іл)-1-метил-1 Н-індол-2-іл)уметил)аміно)упропаноату (025) (159 мг, 0,27 ммоль) у ДХЕ (3 мл) при -78 "С додали триметилалюміній (2 М в РиИМе, 0,13 мл).
Послідовно нагріли суміш до 90 "С і перемішували протягом З год. Після охолодження додали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і екстрагували отриману суміш ДХМ. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі.
Отриманий залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії (25 9; Меон/дхМм) з одержанням 1-4(3-(2-(4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метокси-5- нітрофеніл)аміно)піримідин-4-іл)-1-метил-1 Н-індол-2-ілуметил)азетидин-2-ону (026) у вигляді червоної твердої речовини.
Проміжна сполука К1
М1-(2-(диметиламіно)етил)-М4-(5-етил-4-(піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-іл)піримідин-2-іл)-5- метокси-М1-метилбензол-1,2,4-триамін
Ме Ме ех Ме щ-
Ж 28 Що А -
НМУ, / Нм ту /
МмеО зам -- - з Мео зм
МО» Мне
Ме. и М. ме Мем Ме
І
М
Ме не е ВІ (516) Розчин М1-(2-(диметиламіно)етил)-М4-(5-етил-4-(піразоло|1,5-а|Іпіридин-3- іл)піримідин-2-іл)-5-метокси-М1-метил-2-нітробензол-1,4-діаміну (91) (69 мг, 0,14 ммоль) в ацетоні (1,4 мл) обробили порошком цинку (37 мг, 0,56 ммоль) і насиченим водним розчином хлориду амонію (0,2 мл, 1,4 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом 30 хв. Потім суміш відфільтровували через шар целіту і зібрані тверді речовини промили Меон.
Фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням М1-(2-(диметиламіно)-етил)-Ма4-(5-етил-4- (піразоло|1,5-а|піридин-3-іл)піримідин-2-іл)-5о-метокси-М1-метилбензол-1,2,4-триаміну (К1). 5171 Наступні проміжні сполуки, проілюстровані в Таблиці 23, були синтезовані способом, аналогічним до синтезу проміжної сполуки К1.
Таблиця 23
Проміжна сполука В (Ф) (в) хх мем Сх, р нюеме 2 м-Ме нм М см-Ме
Мео Мео
Мне МО»,
Мем Ме меми Ме
Ме Ме 2 МІ
Ше Ло (в) Ге);
СІ СІ
І ; і ;
А А. нм .Ме НОМ ТЯ АМе ме"? ді ме"? ді
МН» МО»
Ме. М Ме. М
МО Ме Мо Ме
Ме Ме в) г р: МАСІ М, АС о о нм ек -О М-Ме ним -е М-Ме ме"? ме"?
МН» МО»
М - - - - е м" Ме Ме м" Ме
Ме Ме ві УЗ
Таблиця 23
Проміжна сполука В с сх нм М и тм-Ме ще дм -Ме
Щі о, Щі о,
МН» МО» щ М.
Мем Ме Ме М Ме
Ме Ме до маг
КЕ і Фі К і Фі у чу
НМ м Аме нм .Ме ме"? ді ме"? ді
МН» МО»
Мем Ме Мем Ме
Ме Ме б у4 ув Її й - о Ню М с М-Ме о ню М 487 М-Ме
Ме" Ме"
МН» МО»
Ме. М. Ме. М. е М Ме е М Ме
Ме Ме 87 М
І
Мк СІ у (9; 2 несе Ме НМ М Ме в) ме"? Ме"
МН» МО»
Ме. Ме. у у
Ме
ЕЮО Ме
В М
Таблиця 23
Проміжна сполука В м | СІ м / СІ
А А
НМ ме уМе НОМ ТЯ МАМе ме"? ме"?
МН» МО»
М -
Мем е м
Ме Ме
Ко) 1 м / СІ че. ! СІ р А. нм мя .Ме МОМОТ Аме ме"? ме"?
МН» МО»
Ме Ме шк Ме Мем Ме
Ме Ме вто О2
М хх СОоМе Ме СООМе ник не-ке ме"? М ме"? М
Ме Ме
МН» МО»
Ме. М. Ме. М. е М Ме е МО Ме
Ме Ме
В11 МА му бОоЕ м з СОж ще ще мМмео М ме М
Ме Ме
Мне МО»
Ме. М.
Мем Ме е М Ме
Ме Ме 12 о
Таблиця 23
Проміжна сполука В м жу СФіРг м жх СОіРг нючке ник
МеО М Мео М
Ме Ме
МН» МО» меми Ме меми Ме
Ме Ме віз О2
Ж Ж о о в у нм НМ
МеО М Мео М
Ме Ме
МН» МО» меми Ме меми Ме
Ме Ме
В14 ОЗ де де о о т й: (в) М сх Ге) ние нм ке
Мео М Мео М
Ме Ме
МН» МО»
Ме. М. Ме. М. е М сМе е М сме
Ме Ме
В15 ОА оку оку т Ух Ге) 1 ГФ) рий нюкя нм мео М мео М
Ме Ме
МН» МО»
Ме. М. меми Ме е м Ме
Ме Ме вів О5
Таблиця 23
Проміжна сполука В (Ф) (в) й 5 (о) м Ех Ге) нюлке ник
Мео. М МеОо М
Ме Ме
МНь МО»
Мем Ме Мем Ме
Ме Ме
В17 Об
М тр Кр с ча нки хх нки ем МОм ме"? ме"?
МН» МО»
Мем Ме Ме Ме
Ме Ме 18 мМ24 моб оМе ми бОоМе ни чке нмме ме"? М ме"? М
Ме Ме зо Щ зо т
М. М.
М Ме М Ме
Ме Ме 19 М5 м/о СОріРг м/о бОрірг нм яке ники ме"? М ме"? М
Ме Ме
М. - м Ме М й Ме
Ме Ме го О8
Таблиця 23
Проміжна сполука В
Ме Ме ( (с що, с м / сі У м / сі у
ІФ) Го); нм ! ние ! о; М 6); М
М ра М М є х он он
МН» МО» г 5
Ме Ме
Ме-М Ме- М
СМ но й г я о
А. А нм м Немо т
Ге) мо бо
Ме Ме
Мне МО» г2 Ка
Фе с
А, 9 А й ню М | НН М ме"? М ме"? М
Ме Ме
Мне МО» в2гЗ КБ
М СМ М СМ
ХХ, 9 ХА, 9
НМ М | НМ М ме"? М ме"? М
Ме Ме
МН» МО» 24 Кб
Таблиця 23
Проміжна сполука В « с
СІ У СІ К
М д М д
А, ХА, нм М НМ м
Мне МО» в2г5 К7 ще ще см см й й
Кі 9 р 9 с о
НМ М ї нм М ї ме"? М ме"? М
Ме Ме
Мне МО» в2гб КВ мив -- мли ві - ния 2- нене 2-Ї ме"? М ме"? М
МН» МО»
Ме. (в) Ме. (в)
Мет см Мел см ме" ме"
В27 М2 ї Се; - ї с -- ние о ние ач
МН» МО» поту поту
Ме. Ме. я й
Ме Ме вгв М
Таблиця 23
Проміжна сполука В о: б: неке 2-Ї ние ач ме"? М ме"? М
Мн» МО»
Г Г
8, 8
Вго ма вч: ЦИ оч: ЦИ
І нем м некя са ме? М ме"? М
Мне МО»
Г Г с с в3о МБ ми ми
І некя са ние са
МН» МО»
Мезуио Мети
Ме Ме
ВЗ М6 мив ми ния са некя са ме"? М ме"? М
МН» МО» меди ме ме ме
Ме Ме вз2 ме
Таблиця 23 в: а ми мо мо ме"? М ме"? М
МН» МО»
М М
КИ БИ
Ме" ""Ме Ме" "Ме
З М7
МИ ми во «А ме"? М ме"? що то Го
М М со о
Ме Ме 34 МВ мис ми «и «и ме"? М ме"? М
Ме Іо Ме а дим мимо ме" ме 835 Мо
МИ ми поши поши ме"? ем ме"? М то а ми Ме ми Ме ме75-7 ме" 36 Мо
Таблиця 23
Проміжна сполука В ї зи, ї зи, нм ей нює - ме"? М ме"? М
МН. МО»
М. М. 7 Ме (пли Ме о. 4 о. 4 837 М11 ч з, Я зи несе о / неске Я /
МН» МО» су су
Ме-М Ме--М
Ме Ме
ВЗ МІ2
М М оту е обу е м с о Ме м с о Ме нич нки
МеО М МеО М
Ме Ме
МН» МО» меми Ме меми Ме
Ме Ме в39 О09
Ме Ме о Ме о Ме в во рий нене не
Мео М мМмео М
Ме Ме
МН» МО»
Ме. М. меми Ме е М Ме
Ме Ме
Вл 10
Таблиця 23
Проміжна сполука В
Ме СОіРг м хх СОіРг р ние нм !
Ф) ме"? МН Ме" МН
МН» МО»
Ме. М.
Мед Ме е М Ме
Ме Ме
Ва 011
СІ ва вод не а / 1 ве са / - Ге) пе-я ме"? М Ме" М
МН» МО; - - М - М.
Ме що Ме е щи Ме
Е Е
В42 РІ
Ме СОР, М хх СОР, 7, 7 ние х м ни чке хм ре; М ро) М
Ме х Ме х
Ме Ме
МН» МО» с М. х М.
Ме М Ме Ме М Ме
Ме Ме
ВЗ 013
С» С о" о" гос те й не нм ме"? М ме"? М
Ме Ме
МН» МО»
Мене Мем Ме
Ме Ме 844 О17
Таблиця 23
Проміжна сполука В
М М
) ) (о) (о)
З У ню чке ню чке ме"? М ме"? М
Ме Ме
МН» МО; меми Ме Мем Ме
Ме Ме вав О16 м СсОоіРг М» СсОіРг нич ню ке ме"? М ме"? М
Ме Ме
МН» МО»
Ме. М. Ме. М. е М Ме е М Ме
Вос Вос вів О18
Ме СОоМе м» СОоМе
Ї ря лу нм й м-Ме що й м-Ме
Мео Ме
МН» МО»
М М
НИ м
Ме Ме
В47 ОЗ мо, бОоМе му СО Ме
І ник | ние
Ммео М Мео М
М-Ме М-Мм
МНо Ме мо» ме
Е Е
48 К28
Таблиця 23
Проміжна сполука В
СОоМе
У 2 р й р ро СОооМе
МмеО Ніх м | нм М е Іі М МеО М
М-Ме ! / М- ц Ї МН. Ме МО» Ме Ме ее. нь -
М Ме Ме. ит М. це
Ме Ме 49 Ма?
Мк» СМ Ме СМ ний ней
Мео - Мео М.
Ме Ме
МН» МО» пи ме Ме. и М в
Ме Ме
Бо М57
Проміжна сполука 51
М1-(2-(диметиламіно)етил)-5-метокси-М1-метил-п4-(4-(1-метил-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)- 1Н-індол-3-іл)-1,3,5-триазин-2-іл)бензол-1,2,4-триамін (в) (); хх
Мт мем нем 2 м-Ме нем 2 м-Ме
Ммео --- - 5. Ц .Мео
МН» Мне
Ме. М. Ме. М. е МО Ме е МО Ме
Ме Ме
К2 51
ІБ18)1 У мікрохвильову пробірку додали Ма4-(4-(2-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-1-метил- 1Н-індол-3-іл)-1,3,5-триазин-2-іл)-М1-(2-(диметиламіно)етил)-5-метокси-М1-метилбензол-1,2,4- триамін (К2) (79 мг, 0,15 ммоль), Меон (1,0 мл), паладій на вугіллі (10 95 мас., 85 мг, 0,08 ммоль) і форміат амонію (93 мг, 1,5 ммоль). Отриману суміш помістили в мікрохвильову піч на 60 хв при 80 "С. Потім суміш відфільтровували через шар целіту і промили 20 95 МеонН у ДХМ.
Фільтрат концентрували у вакуумі і отриманий залишок очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (0 95 -з 10 95 Меон/дхМ) з одержанням М1-(2- (диметиламіно)етил)-5-метокси-М1-метил-п4-(4-(1-метил-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1 Н-індол-
З-іл)-1,3,5-триазин-2-іл)бензол-1,2,4-триаміну (51) у вигляді червоного в'язкого масла.
ІБ191І Наступні проміжні сполуки, проілюстровані в Таблиці 24, були синтезовані способом, аналогічним до синтезу проміжної сполуки 51.
Таблиця 24
Проміжна сполука 5 м с СІ м хх СІ ние ники ме"? МН ме"? МН
МН» МО»
Ме. М.
Ме Ме 52 М1З
ЛШ ЛШ нем нем ме"? М ме" М
Ме Ме
МН» МО»
Ме. М. Ме. М. е МО Ме е МО Ме
Вос Вос 53 М15 м | СОоіРг це СОіРг чо нм ! нм ! - Ме -Ме ме"? М Ге) ме"? М Ге)
Ме Ме
МН» МО»
Ме Ме Мем Ме
Ме Ме 54 М17 ч жу СОР, м ж СОР, ния са ней о / ме"? М ме"? М
МН» МО»
Ме. М.
Мем Ме е М Ме
Ме Ме с12 ї с СОР м с СОРг нич ник ме"? М ме"? М
Ме Ме о о
М М. Ме М М. Ме
Ме Ме 6 014
Таблиця 24
Проміжна сполука 5
М хх СОІРг М хх СОІРг ник ник ме"? М ме"? М
Ме Ме
С я
М ча Ме м зах М Ме
Ме Ме 57 015
Ме Ме о) о. м я м МН м МН ник т нм " ро) М /0 М
Ме Ме Ме Ме
МН. МО»
Ме. М. е М Ме меми Ме
Ме Ме 58 М25
Ме Ме о) о. ме «ме
М.
І. Ше: М. Ме І. Ме Ме
А. 2 М А 2 Ме
НМ М 2 7м-мМе НМ М СМ ме"? ме"?
МН» МО»
Ме. М. е М Ме Ме Ме
Ме Ме 59 маг
М М о Ме о Ме ан зм
М МН ме МН
Ї ник 2 м-Ме ник 2 м-Ме
Мео МеО
МН» МО» меми Ме шк ат
Ме Ме 510 Мм27
Таблиця 24
Проміжна сполука 5
Ме о Ме, ле о Ме ме ме
М» МН М МН ще ние 2 м-Ме нем 2 хм-Ме мео Мео
МН» МО»
ОМе ОМе 511 І 4 їі ті не ск і нки м ! (в) )
Ме" М Ме" М
Ме Ме
МН» МО»
Ме. М. Ме. М. е М Ме е М Ме
Ме Ме 12 М14
Проміжна сполука 11
Ізопропіл-2-((5-аміно-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)-4-(1- метил-1Н-індазол-З3-іл)піримідин-5-карбоксилат му СО зірг ми СОіРг р М. ро М. нм ск 2 "м-Ме нм ск 2 "м-Ме
Мео - з» Мео
МО» Мне
Ме. М. Ме. М. е МО Ме е МО Ме
Ме Ме
І52ОЇ До розчину ізопропіл-2-((4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метокси-5- нітрофеніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н-індазол-З3-іл)упіримідин-5-карбоксилату (М28) (70 мг, 0,12 ммоль) в МеонН (1,2 мл) додали Ра/С (10 9о мас., 13 мг, 0,01 ммоль) і отриману суміш перемішували при кімн. темп. в атмосфері водню протягом 1 год. Послідовно суміш розбавили
ДХМ (5 мл) і потім відфільтровували через шар целіту, промиваючи додатковим ДХМ (30 мл).
Фільтрат концентрували у вакуумі З одержанням ізопропіл-2-((5-аміно-4-((2- (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н-індазол-3-іл)піримідин-
Б-карбоксилату у вигляді жовтого залишку.
ІБ Наступні проміжні сполуки, проілюстровані в Таблиці 25, були синтезовані способом, аналогічним до синтезу проміжної сполуки К1.
Таблиця 25
Проміжна сполука Т «Ме «Ме
М М
М М
М М
М | З Ме М | З Ме о о о о
Мео. Мео.
МН» МО»
Мехми Ме Ммехм Ме
Ме Ме т2 М29 ка ше
М М є гр є гр
С нм" ск нм
Мео Мео ва ва опи. м7 и Ме МО Ме ме Ме та Мо (Ф) (Ф) р --
Мч | СОіРгГ М | СОіРгГ нки нки
Мео Мео
Ся ва
М за Ме М за Ме
Ме Ме т4 М31 к43 у
М М ре ре ню К ню
Ме МеО вай ва
М за ме М за ме
Ме Ме
Таблиця 25
Проміжна сполука Т
МН МН
- -я
М СОіРг М СОіРг чі чі ню ню
Мео Мео
Од Од м пил Ме м пил Ме
Ме Ме 6 у)
Ме Ме
М М
- -
М / СОЇ М / СО ню ню
МеОо МеО
Од я м тиме м тиме
Ме Ме
Т7 М34 -М -М
М / тн М / тин -- --
М | СОіРг Мч | СОІіРг ню нем
МеОо Мео
Мне МО»
Мем Ме Мем Ме
Ме Ме т8 М35
Таблиця 25
Проміжна сполука Т
Ме Ме
М М й йде
М | СОіРг М | СОіРг ню ню
Мео Мео
МН» МО»
Ме. уияо Ме. уияо
І І
Ме Ме 9 М36
Ме
Ме М
М - --
М | СООМе
СООМе
М
ХХ | нм
НМ М Мео
МеО
МО»
МН» шк М
Ме ІЙ е то Ме
ОЗ
МНо МН» - ів) - 9)
М | М не с ник
МеОо МеОо
МН»о МО» меми Ме Мем Ме
Ме Ме
Т11 М37
Таблиця 25
Проміжна сполука Т
МН». МН»о
М М
Ге); Ге); - -
Да Да нм см нм см
МеО МеО
МН» МО»
Мем Ме Мем Ме
Ме Ме т12 М38
М М
"Ме "Ме как как (9) (Ф) - - іо оди
НМ зм НМ зм
МеОо Ме
МН» МО»
Мед Ме Мед Ме
Ме Ме 13 М39
Ме Ме
М М
- - м / СОР м / СОР о се ник ник
Мео Мео
Од Ое м зах М Ме М па М Ме
Вос Вос т14 М40
Таблиця 25
Проміжна сполука Т -М Ме -М Ме ху ху - - ща / СО»іРг м | СО»іРг ню нем
Мео Ме
МН» МО»
Ме Ме Ме Ме
Вос Вос
МА м/о, бір ї хи бір ще ние ї
МеО. | Мео.
МН» ме" МО; Ме
Ме М
М - М - а че е МО Ме ї Ме
Ме Ме т16 МаЗ ми СОР ми Орг ние ние
МеО МеО /о Ло
МНо Ме МО» Ме
Ме... М. к ч е ле Ме Ме м7- М Ме
Ме Ме 717 10
ХА ну нм М ї Хо
МеО НМ М
І Мео
МН» Ір
МО»
Ме. и М Ме Ме ц
Ме п "Ме т18 Ме 019
Таблиця 25
Проміжна сполука Т
М «МеОс М «МеОс не | не
Мео. МеО
Ме Ме
МН». МО»
Ме. и М Де Ме М Ме
Ме Ме 19 М46
СОМе СОоМе
Іф /ф й р та | нм
Мео Мео
Ме Ме
МН» МО»
М т Му е М Ме Ме. и Ме
Ме Ме т20 М47
МО МО
А СООМе АХ СО»Ме й й
НМ М | НМ М
Мео Ме.
Ме Ме
Мне МО» т- М. - М.
Ме М Ме Ме М Ме
Ме Ме
Т21 М48
МО МО
Ї ние ние
МеО СОМе МеО СОМе
Ме Ме
Мне МО» та М. т- М.
Ме М Ме Ме М Ме
Ме Ме т22 М49
Таблиця 25
Проміжна сполука Т
МО , ех р у СОіРг АХ у СОіРг
НМ М | ни М
Мео МеОо
Ме Ме
МН» МО» - М.
Ме и Ме Ме МО Ме
Ме Ме т23 020
МО МО й й нм ям | нм м
Мео СОіРг МеОо СО»іРг
Ме Ме
МН» МО» - М. -е М.
Ме М Ме Ме М Ме
Ме Ме
Т24 О21
МО СсОоМе МО СсОоМе
М і Же і
НМУ Ме мМ Аме
Мео Ме.
МН» МО»
Ше а Ше а
Ме Ме тТ25 М5о
МОЗ СО»іРг МОЗ СО»іРг
МД і МД і
НМТ Ме МОМ Аме
МеО Мео.
Мне МО»
Мети М Де Ме.ии М Де
Ме Ме т26 22
МО СМ МО СМ
М Же
НМУ Ме МОМ ЯМА Ме
Мео Ме.
МН» МО»
Ме... М. Ме. М. е МО Ме е МО Ме
Ме Ме
Т27 М51
Таблиця 25
Проміжна сполука Т
МО МО
Ж ра - -
НМТ Ме МОМ Аме
Мео Мео
Мне МО»
М М М
Ме.ди и М Де ше а "Ме
Ме Ме
Т28 М52
Ге, ро не
НОМУ Ме -Ме
МеО МеО0.
МН» МО»
Ме. М.
Ме Ме
Т29 І 9
МА м ХА
НМУ Ме МОМОТ АМе
Мео Мео
МН» МО»
Ме. М.
Мед М Ме е М Ме
Ме Ме то ї1о0
Ме Ме
М о М М" о М
АХ р "Ме А р "Ме
НМ М ОА Ме НМ М 2 -АМе
Ме МеО
МН» МО»
Ме. М. е МО Ме Ме. и М. Ме
Ме Ме
Т31 11
Таблиця 25
Проміжна сполука Т в о-Ме ро й МН МО о с ря р
НМ. Ме нем Ме
Мео МеО
МН» МО»
Ме. М. М М
МО Ме а я "Ме
Ме Ме т32 ї12 му Орг м/о Орг от | У пек, «ро р р
Ммео М мео М
МН» МО»
Мем Ме Мем Ме
Ме Ме 33 М5З
ЛШ ЛШ не А Ме ний ЯОМ-Ме
Мео Мео
МН» МО»
Ме. М Ме. М. вити Ме ч вити Ме ч
Ме -М М -М "Ме е "Ме 34 М54
Чуте вн ,о СО - -
А: М не
МеО МеО
Ме Ме
МН» МО»
М як М. - те е М Ме Ме м Ме
Ме Ме
М55
Таблиця 25
Проміжна сполука Т
СС СС та М та М
Мео. со Мео. ші е е
МН» МО» пе ме пе ме
Ме Ме 736 М5б ох ме ох ме
МН МН
МО МО не не
Мео Ме
Ме Ме
МН» МО»
Ме.дит я М Ме Ме. и М. Ме
Ме Ме 37 М58 о (о,
М" їв, МО У не 2 -Ме не 2ОМ-Ме
Мео МеО
МН» МО»
Ме. М Ме. М
МО "Ме МО "Ме
Ме Ме 738 026
Приклад 1
М-(2-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-5-(5-етил-4-(піразоло|1,5-а|піридин-3- іл)упіримідин-2-іл)аміно)-4-метоксифеніл)акриламід
Ме Ма
Мол шк хе: й ре й Міші з АХ / як ши: и ЦО М: Ми ЧЕ
Ме і |й т Клео І ще к- шшне о М - - Спи то, гом
М ню ц Щі БУ ШИ й р
МО ав МО Ме й Ма кі Ме Приклад 1
Іб22І Розчин М1-(2-(диметиламіно)етил)-М4-(5-етил-4-(піразоло|1,5-а|піридин-3- іл)піримідин-2-іл)-5-метокси-М'-метилбензол-1,2,4-триаміну (КІ) (64 мг, 0,14 ммоль) у ДХМ (1,4 мл) обробили ЕЮОСІ (54 мг, 0,28 ммоль), основою Хуніга (73 мкл 0,42 ммоль) і акриловою кислотою (19 мкл 0,28 ммоль). Суміш концентрували у вакуумі і продукт очистили за допомогою препаративної ТШХ (5 96 Меон/дхм) з одержанням М-(2-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)- 5-(5-етил-4-(піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-іл)піримідин-2-іл)аміно)-4-метоксифеніл)акриламіду (Приклад 1) у вигляді жовтогарячої твердої речовини. ЯМР "Н (СОСІв): б 10,01 (уш. с., 1Н), 9,48 (с, 1Н), 8,50 (дт, У - 6,9, 1,1 Гц, 1Н), 8,40 (м, 2Н), 8,33 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,21-7,25 (м, 1Н), 6,83- 6,89 (м, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,24-6,41 (м, 2Н), 5,66 (дд, У - 9,9, 1,7 Гц, 1Н), 3,86 (с, ЗН), 2,85-2,91 (м, 2Н), 2,81 ( до, у - 7,4 Гц, 2Н), 2,70 (с, ЗН), 2,27-2,31 (м, ЗН), 2,25 (с, 6Н), 1,28 (т, У - 7,5 Гц, ЗН).
ЕС-МС т/;: 515,2 МАНІ".
Наступні приклади сполук, проілюстровані в Таблиці 26, були синтезовані способом, аналогічним до синтезу Прикладу 1.
Таблиця 26
Прик- Сполука Аміносполука лад 2 Ме
М
- мм о що, ме що Ї с щей ов ее. т г
М Ме нм см
Ме . . . Мео
М-(5-((4-(2-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-1-метил- 1Н-індол-3-іл)-1,3,5-триазин-2-іл)аміно)-2-(2- (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-4- МН» метоксифеніл)акриламід Ме. М.
ЯМРН: (СОСІз) б 10,09 (уш. с., 1Н), 9,46 (уш. МО Ме с., 1Н), 8,74-8,80 (м, 1Н), 8,66 (д, У - 7,9 Гц, Ме 1Н), 7,46 (уш. с., 1Н), 7,20-7,37 (м, 2Н), 6,81 (с, г 1Н), 6,41 (д, У - 16,8 Гц, 1Н), 6,24-6,35 (м, 1Н), 5,81 (уш. с., 1Н), 5,62-5,70 (м, 1Н), 4,40 (д, У - 2,3 Гц, 2Н), 4,02 (уш. с., 2Н), 3,89 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН), 2,82-2,95 (м, 2Н), 2,72 (с, ЗН), 2,47 (уш. б., 2Н), 2,24-2,34 (м, 8Н) ЕС-МС т/;: 583,5
М-А-НІ-
З Ме
М д- Ме
Фі )
МТМ -
Ф нен мм
Мео о ов. я МеО
Ме. М. й МО сме МНь
Ме Ме. М.
М-(2-((2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-4- МО Ме метокси-5-((4-(1-метил-2-феніл-1Н-індол-З-іл)- Ме 1,3,5-триазин-2-іл)яаміно)феніл)акриламід до
ЯМР НН: (СОСІ») 6 10,04 (уш. с., 1Н), 9,34 (уш. с., 1Н), 8,66 (д, у - 8,4 Гц, 1Н), 8,59 (уш. с., 1Н),
Таблиця 26
Прик- Сполука Аміносполука лад 7,37-7,48 (м, 6Н), 7,27-7,35 (м, 2Н), 7,14 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,35-6,44 (м, 1Н), 6,23-6,34 (м, 1Н), 5,64-5,73 (м, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 3,61 (с, ЗН), 2,86 (т, У - 5,5 Гц, 2Н), 2,70 (с, ЗН), 2,30 (шир. м, 2Н), 2,26 (с, 6Н)
ЕС-МС т/л: 577,3 МАНІ" 4 Ме
М
- мм о нем Ме
МеО М
Ів Ї - я
Н| ММ о
Ме. М.
СМ ме А А
Ме НМ М
М-(2-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно) -4- Мео метокси-5-((4-(1-метил-2-(тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)-1Н-індол-3-іл)-1,3,5-триазин-2- . - Е : мно іл)уаміно)феніл)акриламід
ЯМР НН: (ТФК сіль) (СОСІ») б 11,14 (уш. с., 1Н), Ме. и М. Ме 9,04 (с, 1Н), 8,86 (уш. с., 1Н), 8,59 (уш. с., 1Н), Ме 8,39 (д, У - 7,0 Гц, 1Н), 7,30 (с, ЗН), 7,17 (уш. ві с., 1Н), 6,85 (дд, у) - 16,8, 10,3 Гц, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,35 (д, у - 16,3 Гц, 1Н), 5,70 (д, У - 10,9
Гц, 1Н), 4,91 (уш. с., 1Н), 3,97 (шир.м, 2Н), 3,93 (с, ЗН), 3,84 (с, ЗН), 3,30-3,34 (м, 2Н), 3,20-3,25 (м, 2Н), 3,22 (уш. с., 32), 2,85 (с, 6Н), 2,68 (с,
ЗН), 2,23 (уш. с., 2Н), 1,67 (д, У - 11,2 Гц, 2Н)
ЕС-МС т/: 585,3 (МАНІ. 9 З (
М
Її їх (в) М
СІ
Фі а ч- СІ но Ф
НМ М "т М-Ме р 6) х
Ж
Ме с нм м Аме
МН ме"? с
Мехми и о-- МН»
Ме Ме Ме. и М
М-(5-((4-(2-(3-хлор-4-(піридин-2- | Ме ілметокси)феніл)-1-метил-1 Н-індол-3- Ме ілпіримідин-2-іл)аміно)-2-((2- З (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-4- метоксифеніл)акриламід
Таблиця 26
Прик- Сполука Аміносполука лад
ЯМР НН: (МеОн-а»4): 6 8,50-8,64 (м, 2Н), 8,31 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 8,10 (д, 9У-5,4 Гц, 1Н), 7,95 (тд, 927,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,76 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,49-7,57 (м, 2Н), 7,41-7,46 (м, 1Н), 7,37-7 41 (м, 1Н), 7,82-7,35 (м, 1Н), 7,29 (ддд, У-8,3, 7,1, 1,2 ГЦ, 1Н), 7,18 (тд, У-7,6, 0,9 Гц, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,38-6,52 (м, ЗН), 5,81-5,90 (м, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 4,02 (с, ЗН), 3,67 (с, ЗН), 3,48 (уш. с., 2Н), 3,26 (уш. с., 2Н), 2,85 (уш. с., 6Н), 2,71 (с, ЗН)
ЕС-МС ту/л: 717,3 (МАНІ
М ХМ - СІ
М --
Ж.
НМ М ОМ АМе ме"?
М СІ
МН ! і:
Ме. М М я а 7 А
Ме Ме | НМ М -е М-Ме
М-(5-(4-(2-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-метил-1 Н- ме"? індол-З3-іл)/піримідин-2-іл)аміно)-2-((2- (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-4- МН» метоксифеніл)акриламід Ме. М.
ЯМР НН: (СОСІ»): б 9,99-10,04 (м, 1Н), 10,01 М Ме (уш. с., 1Н), 9,45-9,48 (м, 1Н), 9,45-9,48 (м, 1Н), Ме 9,46 (с, 1Н), 8,65 (д, 9-24 Гц, 1Н), 8,56 (д, во
У-1,8 Гу, 1Н), 8,34 (д, 9У-5,3 Гц, 1Н), 8,29 (д,
У-7,8 Гц, 1ТН), 7,82-7,86 (м, 1Н), 7,42 (д, 9У-8,4
Гу, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,50 (д, У-5,3 Гц, 1Н), 6б,26-6,45 (м, 2Н), 5,67 (дд, 9У-9,9, 1,8 Гц, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 3,68 (3,3Н), 2,90 (т, У-5,6 Гц, 2Н), 2,12 (с, ЗН), 2,26-2,35 (м, 8Н)
ЕС-МС т/: 611,5 (МАНІ: 7
М с Фі
ДІ
НМ М -ОК-Ме (о) Фі
МН нем Я -Ме
Ме. лю АЖ ІФ)
М о Ме"
Ме Ме
М-(2-((2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-4- МН» метокси-5-(4-(1 -метил-2-феніл-1 Н-індол-3- Ме. ди М. Ме іл)упіримідин-2-іл)уаміно)феніл)акриламід !
ЯМР 1Н: (СОСІ»): 6: 9,93 (уш. с., 1Н), 9,40 (с, Ме 1Н), 8,28-8,55 (м, 1Н), 7,88-8,15 (м, 1Н), 7,38- Не 7,42 (м, 4Н), 7,16-7,35 (м, 5Н), 6,70 (с, 1Н), 6,16-6,34 (м, 2Н), 6,07 (д, 9-54 Гц, 1Н), 5,56 (дд, 4-9,7, 2,0 Гц, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 3,52 (с, ЗН), 2,80 (т, У-5,6 Гц, 2Н), 2,61 (с, ЗН), 2,15-2,27 (м,
Таблиця 26
Прик- Сполука Аміносполука лад 9Нн)
ЕС-МС т/л: 576,3 МАНІ"
М СО»Ме
Ха
НМ М ! в)
Ме" ІФ (0) М
Ме
М щей се - нь - м Ме ще
Ме є) метил-2-(5-акриламідо-4-((2- Ме" М (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- Ме метоксифеніл)аміно)-4-(1-метил-1Н-індол-3- МН» ' іл)упіримідин-5-карбоксилат Ме. ди М Ме
ЯМР'Н (СОСІ») 6 10,19 (уш. с., 1 Н), 9,79 (с, 1 !
Н), 8,92 (с, 1 Н), 8,82 (уш. с., 1 Н), 7,94 (с, 1 Н), Ме ві 7,53 (д, 9-12,42 Гц, 1 Н), 7,36 (д, 9-7,71 Гц, 1
Н), 7,19 - 7,31 (м, 2 Н), 6,81 (с, 1 Н), 6,44 - 6,53 (м, 1 Н), 6,38 (д, 9У-8,78 Гц, 1 Н), 5,71 - 5,77 (м, 1 Н), 3,98 (с, З Н), 3,90 (с, З Н), 3,65 (с, З Н), 2,90 (уш. с., 2 Н), 2,69 - 2,76 (м, З Н), 2,28 (уш. с.,8 Н)
ЕС-МС т/л: 559,3 (МАНІ: м Со
Хе
НМ М і
Мео о М
Ме
Ме. Ме ще
Ме Мео. М етил-2-((5-акриламідо-4-((2- Ме (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- МН» метоксифеніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н-індол-3- Ме. М. іл)піримідин-5-карбоксилат М Ме
ЯМР'Н (СОСІз») 6 10,16 (уш. с., 1 Н), 9,80 (с, 1 Ме
Н), 8,93 (с, 1 Н), 8,77 (уш. с., 1 Н), 7,93 (с, 1 Н), 12 7,54 (уш. с., 1 Н), 7,16 - 7,37 (м, З Н), 6,81 (с, 1
Н), 6,44 - 6,54 (м, 1 Н), 6,40 (уш. с., 1 Н), 5,74 (д, У-11,92 Гц, 1 Н), 4,07 - 4,19 (м, 2 Н), 3,97 (с,
З Н), 3,88 - 3,92 (с, З Н), 2,92 (м, 2 Н), 2,73 (с, З
Н), 2,30-2,56 (м, 8 Н), 0,84 - 1,08 (м, З Н)
ЕС-МС т/л: 573,3 (МАНІ:
Таблиця 26
Прик- Сполука Аміносполука лад я я (о) Ме СФіРг
Ле
НМ М
Мео е о М
Ме
Н | СОР
Ме. М. жа бум Хе
Ме НМ СМ ї ізопропіл-2-(5-акриламідо-4-((2- Мео М (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- Ме метоксифеніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н-індол-3- МН іл)упіримідин-5-карбоксилат Ме М
ЯМР'Н (СОСІ») 6 10,15 (с, 1 Н), 9,80 (с, 1 Н), ша "Ме 8,91 (с, 1 Н), 8,70 (уш. с., 1 Н), 7,91 (с, 1 Н), Ме 7,48 - 7,71 (м, 1 Н), 7,15 - 7,37 (м, З Н), 6,81 (с, ВІЗ 1 Н), 6,49 (дд, 9У-17,07, 1,88 Гц, 1 Н), 6,36 (дд,
У-16,94, 10,04 Гц, 1 Н), 5,73 (дд, 9У-10,04, 1,88
Гц, 1 Н), 5,02 (дт, 9У-12,45, 6,26 Гц, 1 Н), 4,00 (с, З Н), 3,90 (с, З Н), 2,86 - 2,93 (м, 2 Н), 2,76 (с, З Н), 2,26 - 2,31 (м, 8 Н), 1,05 (д, У-6,15 Гц, б Н)
ЕС-МС т/: 586,3 (МАНІ. " ук; (о)
І. М (е)
Ле
НМ М !
Мео й ? "М ри; е «Ка г;
Н
Ме. М. І. Ше: ге) е М Ме ДІ у
Ме нМ7сМ ! оксетан-3-іл-2-(5-акриламідо-4-((2- мео М (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- Ме метоксифеніл)аміно )-4-(1-метил-1 Н-індол-3- МН» іл)упіримідин-5-карбоксилат Ме М
ЯМР НН: (СОСІ») 6 10,11 (с, 1 Н), 9,72 (с, 1 Н), ша "Ме 8,87 (уш. с., 1 Н), 8,78 (уш. с., 1 Н), 7,89 (с, 1 Ме
Н), 7,36 (уш. с., 1 Н), 7,19 - 7,20 (м, 1 Н), 7,14 В14 (т, 9-7,16 Гц, 1 Н), 7,02 - 7,09 (м, 1 Н), 6,73 (с, 1 Н), 6,41 (дд, У-16,64 Гц, 1 Н), 6,28 (дд,
У-16,94, 10,04 Гц, 1 Н), 5,65 (дд, 9У-10,04, 1,88
Гц, 1 Н), 5,44 - 5,52 (м, 1 Н), 4,56 (т, 9У-6,71 Гц, 2 Н), 4,21 (уш. с., 2 Н), 3,79 - 3,90 (м, 6 Н), 2,77 - 2,84 (м, 2 Н), 2,63 (с, З Н), 2,10 - 2,29 (м, 9 Н)
ЕС-МС т/: 600,4 М.-НІ"
Таблиця 26
Прик- Сполука Аміносполука лад 12 М ри (в)
МО (в) ле
НМ М
Мео 6) т де «Хе е (Ф)
Н
Ме. М. І. Ме: о) вудии Ме ХО ! нм м
Ме 1-метилазетидин-3-іл-2-(5-акриламідо-4-((2- МмеО М (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- Ме метоксифеніл)аміно)-4-(1-метил-1Н-індол-3- МН» іл)упіримідин-5-карбоксилат Ме. М. Ме
ЯМР'Н: (МеОнН-а») б 8,64 (ум. с., 1 Н), 8,33 - ! 8,37 (м, 1 Н), 7,99 - 8,09 (м, 1 Н), Ме В15 7,60 (с, 1 Н), 7,37 (д, 9-8,28 Гц, 1 Н), 7,15 (т, 9-7,19 Гц, 1 Н), 7,01 - 7,09 (м, 1 Н), 6,87 (с, 1
Н), 6,29 -6,41 (м, 2 Н), 5,71 - 5,78 (м, 1 Н), 3,88 - 3,92 (м, З Н), 3,76 - 3,80 (м, З Н), 3,35 - 3,55 (м, 1 Н), 3,24 - 3,33 (м,2 Н), 298-311 (м, 2 Н), 2,95 (уш. с., 2 Н), 2,56 - 2,66 (м, 6 Н), 2,41 (уш. с., 2 Н), 2,30 (с, З Н), 1,46 - 1,68 (м, 2 Н)
ЕС-МС т/: 613,4 (МАНІ 13 оку
І. Ме: (о;
Ле
НМ М !
Мео (в) те о7хк7 така «7уто
Мем Ме неекя
Ме Мео М циклопропілметил-2-(5-акриламідо-4-((2- Ме (диметиламіно)етил) (метил)аміно)-2- МН» метоксифеніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н-індол-3- Ме М іл)піримідин-5-карбоксилат Ми Ме
ЯМР НН: (СОСІ») 6 10,12 (уш. с., 1 Н), 9,80 (с, 1 Ме
Н), 8,94 (с, 1 Н), 8,76 (уш. с., 1 Н), 7,89 - 7,99 вВ16 (м, 1 Н), 7,56 (д, 9У-7,78 Гц, 1 Н), 7,14 - 7,38 (м,
ЗН), 6,81 (с,1Н), 6,37 -6,57 (м, 2 Н), 5,71- 5,77 (м, 1 Н), 3,86 - 4,00 (м, 7 Н), 2,93 (уш. с.,2
Н), 2,70 - 2,75 (м, З Н), 2,32 (уш. с., 8 Н), 0,37 (д, 9-7,40 Гц, 2 Н)
ЕС-МС т/: 598,4 (МАНІ:
Таблиця 26
Прик- Сполука Аміносполука лад 14 ГУ ()
МО (о; нем
МебО | М ХГ, (е) М (е) е тая а
Мем Ме ще
Ме Мео М циклобутил-2-((5-акриламідо-4-((2- Ме (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- МН» метоксифеніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н-індол-3- Ме М ілупіримідин-5-карбоксилат УМ Ме
ЯМР НН: (СОСІ») 6 9,80 (с, 1 Н), 8,94 (с, 1 Н), Ме 8,76 (уш. с., 1 Н), 7,89 - 7,99 (м, 1 Н), 7,56 (д, В17 9У-7,78 Гц, 1 Н), 7,14 - 7,38 (м, З Н), 6,81 (с, 1
Н), 6,37 - 6,57 (м, 1 Н), 5,71 - 5,77 (м, 1 Н), 4,95 - 5,05 (м, 1Н), 3,86 - 4,00 (м, 6 Н), 2,93 (уш. с.,2
Н), 2,20-2,75(м,11Н),1,88-2,02(м,2 Н), 1,78 (уш. с., 1 Н), 1,24 - 1,35 (м, 1 Н)
ЕС-МС т/: 598,4 (МАНІ: ро
М М, Мах (е)
Ме"
М СОіРг
Г у
Ме. и ой НМ зм М хх
І
Ме Ме ме"? ізопропіл-2-(5-акриламідо-4-((2- (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- МН метоксифеніл)аміно)-4-(1Н-індол-1- 2 іл)упіримідин-5-карбоксилат Ме. и М. Ме
ЯМР'Н (СОСІ»): 6 9,95 (уш. с., 1Н), 9,48 (с, М 1Н), 8,97 (уш. с., 1Н), 7,83 (с, 2Н), 7,32-7,57 (м, е ВІВ 2Н), 7,07 (до, У9-7,0 Гц, 2Н), 6,70 (с, 1Н), 6,62 (д, 9-3,9 Гц, 1Н), 6,40 (уш. с., 2Н), 5,53-5,74 (м, 1Н), 4,75-4,91 (м, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 2,85 (уш. с., 2Н), 2,63 (с, ЗН), 2,19-2,40 (м, 8Н), 0,84 (уш. с., бН)
ЕС-МС ті/л: 572,3 (МАНІ:
Таблиця 26 лад 16 М СО»Ме
Хо
НМ М ме"? (о; М
Ме ой
М М. Ме мо бОоМе ме А. р метил-2-(5-акриламідо-2-метокси-4-(метил((1- НМ М метилпіролідин-2-іл)уметил)аміно)феніл)аміно)- /0 М 4-(1-метил-1Н-індол-З-іл)/піримідин-5- Ме Ме карбоксилат МН
ЯМР'Н: (МеОнН-а») 5 9,30 (уш. с., 1 Н), 8,78 (с, С 2 1 Н), 8,31 (уш. с., 1 Н), 7,68 (д, 9-7,40 Гц, 1 Н), М М. Ме 7,46 (д, 9У-8,45 Гц, 1 Н), 7,23 (т, 9У-7,22ГцЦ,1 Н), ме 7,10 - 7,16 (м, 1 Н), 7,01 (с, 1 Н), 6,56 (дд, е вто 3-17,00, 10,10 Гц, 1 Н), 6,41 (дд, 9У-16,91 Гц, 1,63 Гц, 1 Н), 5,83 (дд, 9У-10,10, 1,69 Гц, 1 Н), 3,96 (с, З Н), 3,94 (с, З Н), 3,70 (с, З Н), 3,05 - 3,24 (м, 2 Н), 2,92-2,87 (м, 1 Н), 2,76 (с, З Н), 2,69-2,71 (м, 1 Н), 2,50 (с, З Н), 2,29 - 2,47 (м, 1
Н), 1,96 - 2,20 (м, 1 Н), 1,73 - 1,92 (м, 2 Н), 1,53 -1,771(м,1 Н)
ЕС-МС т/: 584,4 (МАНІ. 17 М СОІРг
Хе
НМ М ме" У (в) М
Ме хі с - ме М СОІРг ізопропіл-2-(5-акриламідо-2-метокси-4- Ж р (метил((1-метилпіролідин-2- НМ М іл)уметил)аміно)феніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н- ре); М індол-З3-іл)піримідин-5-карбоксилат Ме Ме
ЯМР'Н: (Меон-а».) 6 9,33 (уш. с., 1 Н), 8,75 (с, МН 1 Н), 8,29 (уш. с., 1 Н), 7,67 (д,У-7,78 Гц, 1 Н), С 2 7,47 (д, 9У-8,16 Гц, 1 Н), 7,24 (т, У-7,65 Гц, 1 Н), М М. Ме 7,10 - 7,16 (м, 1 Н), 7,01 (с, 1 Н), 6,51 - 6,60 (м, ме 1), 6,45 (дд, 9- 16,94 ГЦ, 1,76 Гц, 1 НУ, 5,84 (дд, Нго
У-10,04, 1,63 Гц, З Н), 5,00-5,05 (м, 1 Н), 3,96 (с, З Н), 3,94 (с, З Н), 3,13 - 3,15 (м, 2 Н), 2,92 (м, 1 Н), 2,76 (с, З Н), 2,68 - 2,81 (м, 1 Н), 2,51 (с, З Н), 2,41 - 2,58 (м, 1Н),1,98-220(м,1Н),1,73-1,92(м,2 Н), 1,50 - 1,72 (м, 1 Н), 1,10 (с, З Н), 1,08 (с, З Н)
ЕС-МС т/: 612,4 (МАНІ
Таблиця 26
Прик- Сполука Аміносполука лад 18 Ме ( що,
М
М | сі У; М й (в) ню | Фо, чес, о ре М СІ у (в) я не с
М-(3-((5-хлор-4-(1-метил-6-(2-(4- ме? М . . . е х метилпіперазин-1-іл)етокси)-1 Н-індол-3- МН Ме іл)піримідин-2-іл)аміно)-4- во метоксифеніл)акриламід
ЯМР'Н: (ДМСО-ав) 6 8,54 (с, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,79 (с, 2Н), 7,15 (5,1Н), 6,90 (д,
ЗН), 6,34 (д, 1Н), 6,08 (м, 1Н), 5,69 (д, 1Н), 4,21 (с, 2Н), 3,91 (с, 6Н), 2,90 (м, 9Н), 2,48 (с, ЗН)
ЕС-МС т/: 576 (МАНІ: 19 Ме
Ме- М
СМ но г
А о
С
НМ М і Ме -М ме"? о Ме ш Ме см
М М д й | нем
М-(3-(5-ціано-4-(6-(3- о (диметиламіно)пропокси)-1-метил-1 Н-індол-3- Ме" Фі че іл)упіримідин-2-іл)аміно)-4- МН метоксифеніл)акриламід оо
ЯМР НН: (ДМСО-дв) б 10,10 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,65 (д, 99,2, 1Н), 7,10 (м, 2Н), 6,63 (с, 1Н), 6,41 (дд, 9-10, 16,8, 1Н), 6,22 (д, 9У-16,8, 1Н), 5,72 (д, 9-10, 1Н), 4,09 (с, 2Н), 3,87 (с, ЗН), 3,74 (с,
ЗН), 3,10 (м, 2Н), 2,74 (м, 6Н) 2,10 (с, 2Н)
ЕС-МС т/: 526 (МАНІ:
Таблиця 26
Прик- Сполука Аміносполука лад і а
М
СМ К
ХХ
Ай о зо с о Ню | М
Ме" о У,
З. Ме М СМ іо)
М н | ма
М-(3-(5-ціано-4-(1-метил-6-(2-(піролідин-1- ре; М іл)етокси)-1 Н-індол-З3-іл)/піримідин-2-іл)аміно)- Ме Ме 4-метоксифеніл)акриламід мно
ЯМР'Н: (ДМСО-ав) 6 10,16 (с, 1Н), 10,13 (рг 5, вгз 1Н), 9,46 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,12 (м, 2Н), 6,69 (Бг, 1Н), 6,42 (дд, 9-10, 16,8, 1Н), 6,22 (дд, 9У-2,0, 16,8, 1Н), 6,22 (дд, 9У-2,0, 10,0, 1Н), 4,36 (с, 2Н), 3,61 (м, 4Н), 3,12 (м, 2Н), 1,96 (м, 4Н)
ЕС-МС т/: 538 (МАНІ 21
СМ
ХХ
А о нМ7см о | м"Ме
Ме" "ФІ о М ш Ме СМ
М
Н| ма
М-(3-(5-ціано-4-(1-метил-6-((1-метилпіролідин- Ме) М 2-ілуметокси)-1Н-індол-З3-іл)піримідин-2- Ме Ме іл)уаміно)-4-метоксифеніл)акриламід МН»
ЯМР'Н: (ДМСО-ав) 6 10,08 (с, 1Н), 9,37 (с, д2а 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,12 (м, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 6,43 (м, 1Н), 6,23 (д, 1Н), 5,71 (д, 1Н), 4,03 (с, 1Н), 3,88 (с,
АН), 3,75 (с, ЗН), 2,99 (м, 1Н), 2,50 (м, 1Н), 2,39 (с, ЗН), 2,22 (м, 1Н), 2,01 (м, 1Н), 1,69 (м, ЗН)
ЕС-МС т/: 538 (МАНІ: і о
М чі
К М
М й СІ СІ У, д | о Є | о нм" М нм см (в) Ї о | МН
МН
М 2 я 25
М-(3-(5-хлор-4-(6-(2-(піролідин-1-іл)етокси)-
Таблиця 26 лад 1Н-індол-З3-іл)піримідин-2-іл)аміно)-4- метоксифеніл)акриламід
ЯМР'Н: (ДМСО-ав) 6 11,65 (с, 1Н), 10,01 (с, 1Н), 8,43-8,37 (м, 2Н), 8,17 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 6,60 (дд, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,21 (дд, 1Н), 5,69 (дд, 1Н), 4,06 (т, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 2,80 (т, 2Н), 2,52 (с, 4Н), 1,71-1,67 (м, 4Н)
ЕС-МС ті/л: 532,5 (МАНІ: 23 ще д СМ
Ай 9 с.
НМ М ! ме-М е- ме"? іє | о М с ш Ме
М ден СМ но ща
М-(3-(5-ціано-4-(1-метил-6-(2-(1- НМ М метилпіролідин-2-іл)етокси)-1 Н-індол-3- До) | М іл)піримідин-2-іл)аміно)-4- Ме Ме метоксифеніл)акриламід МН
ЯМР'Н: (ДМСО-ав) 6 10,12 (с, 1Н), 9,39 (с, во 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,64 (д, 9-8,4, 1Н), 7,10 (м, 2Н), 6,63 (с, 1Н), 6,42 (дд, 9-10, 16,8, 1Н), 6,22 (д, 9-16,8, 1Н), 5,72 (д, 9-10, 1Н), 4,12 (м, 2Н), 3,87 (с, ЗН), 3,74 (с,
ЗН), 2,74 (м, 4Н), 2,33 (м, 2Н), 1,93 (м, 4Н), 1,73 (м, 2Н)
ЕС-МС т/л: 552 МАНІ" 24 Іс ша
НМ М ! ме"? о М
Ме хі ре меми Ме НМ зм
Ме М /о М
М-(2-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно) -4- е Ме метокси-5-((4-(1-метил-1Н-індол-З- МН» іл)упіримідин-2-іл)уаміно)феніл)акриламід Ме М
ЯМР'Н: (Меон-а») б 9,42 (с, 1 Н), 8,61 (с, 1 Н), Ми сМе 8,27 (д, 95,27 Гц, 1 Н), 8,15 (д, У-7,72 Гц, 1 Н), Ме 7,44 (д, 9-7,91 Гц, 1 Н), 7,18-7,27 (м, З Н), 512 6,97 (с, 1 Н), 6,60 (дд, 9У-16,94, 10,16 Гц, 1 Н), 6,40 (д, 9У-16,94 Гц, 1 Н), 5,80 (д, 9У-10,35 Гц, 1
Н), 3,95 (с, З Н), 3,91 (с, З Н), 3,04 (т, У-5,74 Гу, 2 Н), 2,70 (с, З Н), 2,43 (т, У-5,65 Гц, 2 Н), 2,29 (с, 6 Н)
ЕС-МС ті/л: 501,2 (МАНІ:
Таблиця 26
Прик- Сполука Аміносполука лад м СІ --
Хе / о НМ М "т М
Ме" (е) М
У осли
М
Я ней м /
Ї ме7?? М
Ме" "Ме
М-(5-((5-хлор-4-(піразоло|1,5-а|піридин-3- МН» іл)піримідин-2-іл)аміно)-2-(3- М (диметиламіно)азетидин-1-іл)-4- метоксифеніл)акриламід
ЯМР'Н: (ДМСО-ав) б 9,28 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), ме" Ме 8,82 (д, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,35 (с, 2Н), 741-735 ВЗ (м, 1Н), 7,11-7,10 (м, 1Н), 6,46-6,42 (м, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 6,16 (дд, 1Н), 5,68-5,65 (м, 1Н), 3,98 (т, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 3,58 (т, 2Н), 3,09-3,08 (м, 1Н), 2,09 (с, 6Н)
ЕС-МС т/: 519,2 МАНІ" 26 м СІ --
Хе / о НМ М т М
Ме" о М мові - я несе А мн | о ЩІ;
С «
М МН»
Ме М
М-(5-(5-хлор-4-(піразоло|1,5-а|піридин-3- іл)піримідин-2-іл)аміно)-4-метокси-2-(4- й ) метилпіперазин-1-іл)уфеніл)акриламід М
ЯМР'Н: (ДМСО-ав) б 9,00 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), Ме 8,82 (д, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,39-8,33 (м, 2Н), 8,11 вза (с, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,64-6,57 (м, 1Н), 6,16 (д, 1Н), 5,70 (д, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 2,90 (с, АН), 2,56 (с, 4Н), 2,27 (с, ЗН)
ЕС-МС т/л: 519,4 (МАНІ 27 СІ
М шщ- ми
Ї | - нем ак / мое, - ро) зві ме"? о мМ Ме я Мн
М
Н | а "Ме
М. ти сме ме7й
М зб меє
Таблиця 26
Прик- Сполука Аміносполука лад
М-(5-(5-хлор-4-(піразоло|1,5-а|піридин-3- іл)упіримідин-2-іл)аміно)-4-метокси-2-(метил(2- (4-метилпіперазин-1- іл)етил)аміно)феніл)акриламід
ЯМР'Н: (ДМСО-дв) б 9,31 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,82 (д, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,38 (м, 2Н), 8,23 (с, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,09 (м, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,59 (м, 1Н), 6,17 (д, 1Н), 5,71 (д, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 3,00 (м, 2Н), 2,70 (м, ЗН), 2,35 (м, ТОН), 2,13 (с,
ЗН)
ЕС-МС т/л: 576,4 (МАНІ: 28 М о
М и: ор
Ле
НМ М
Мео о М
Ме обу
М Ме
Ме. и НО ї. Ма
М Ме нм ! е ізобутил-2-((5-акриламідо-4-((2- Мео М (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- Ме метоксифеніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н-індол-3- МНЬ іл)піримідин-5-карбоксилат ме. ЦИМ. Ме
ЯМР'Н: (СОСІ») б 9,74 (с, 1 Н), 9,23 (уш. с., 1 Ме
Н), 8,83 (с, 1 Н), 8,58 (уш. с., 1 Н), 7,81 (с, 1 Н), взо9 7,45 (уш. с., 1 Н), 7,05 - 7,27 (м, З Н), 6,76 (уш. с., 1 Н), 6,63 (с, 1 Н), 6,42 (дд, 9У-16,81, 1,88 Гц, 1 Н), 5,64 - 5,70 (м, 1 Н), 3,84 (с, З Н), 3,80 (с, З
Н), 3,74 (д, У-6,53 Гц, 2 Н), 3,06 (уш. с.,2 Н), 2,88 (уш. с., 1 Н), 2,56 - 2,73 (уш. с., 9 Н), 1,39 - 1,72 (м, 2 Н), 0,53 (д, У-6,65 Гц, 6 Н)
ЕС-МС т/: 600,4 МАНІ" 23 Ме
М о -7 ме
Ме
МО (о) л, о
НМ М !
МмеО о р го
Ме нм ! я Мео М
Ме. М. Ме
МО Ме Мн»
Ме Ме. М. втор-бутил-2-((5-акриламідо-4-((2- М Ме (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- Ме метоксифеніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н-індол-3- На іл)упіримідин-5-карбоксилат
ЯМР'Н: (СОСІ») 6 9,72 (с, 1 Н), 8,73 - 8,90 (м, 1
Н), 8,55 (уш. с., 1 Н), 7,81 (с, 1 Н), 7,51 (уш. с.,
Таблиця 26 лад 1 Н), 7,03 - 7,29 (м, З Н), 6,59 -6,73 (м, 1 Н), 6,53 (уш. с., 1 Н), 6,38 - 6,48 (м, 1 Н), 5,62 - 5,69 (м, 1 Н), 4,80 (с, З Н), 4,85 (с, З Н), 2,93 (уш. с., 2 Н), 2,66 (с, З Н), 2,30 - 2,58 (уш. с., 8
Н), 1,23 - 1,42 (м, 2 Н), 0,99 (д, У-6,15 Гц, З Н), 0,62 - 0,79 (м, З Н)
ЕС-МС т/: 600,4 (МАНІ:
Ло,
НМ М о
Ме" о МН я
Н| хо борг меми Ме 1 у
Ме НМ м ! ме"? МН ізопропіл-2-(5-акриламідо-4-((2- (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- МН» метоксифеніл)аміно)-4-(1 Н-індол-3- іл)упіримідин-5-карбоксилат Мем Ме
ЯМР НН: (СОСІ») 6 10,11 (уш. с., 1 Н), 9,63 (с, 1 Ме
Н), 9,24 (уш. с., 1 Н), 8,84 (с, 1 Н), 8,23 (уш. с., ва 1 Н), 7,83 (с, 1 Н), 7,61 (уш. с., 1 Н), 7,20 - 7,27 (м, 1 Н), 6,94 - 7,10 (м, 2 Н), 6,70 (с, 1 Н), 6,15 - 6,47 (м, 2 Н), 5,61 (д, 9У-11,54 Гц, 1 Н), 4,91 (дт, у-12,49, 6,18 Гц, 1 Н), 3,78 (с, З Н), 2,80 (т, 9-5,46 Гц, 2 Н), 2,62 (с, З Н), 2,17 - 2,29 (м, 8
Н), 0, 96 (д, 9-5, 90 Гц, 6 Н)
ЕС-МС ті/л: 572,5 (МАНІ: из ни М ! - Ме «о. (в) М о
Ме 7
Ме м. СОріРг ша "Ме са 2
Ме нем ізопропіл-2-((5-акриламідо-4-((2- о | Со-ме (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- Ме Ме метоксифеніл)аміно)-4-(7-метокси-1-метил-1 Н- МН» індол-З3-іл)піримідин-5-карбоксилат Ме. и М. Ме
ЯМР НН: (СОСІ») 6 10,14 (уш. с., 1Н), 9,76 (с, Ме 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,48 (уш. с., 1Н), 7,88 (с, 1Н), СУ 7,11 (уш. с., 1Н), 6,97 (т, У - 7,9 Гц, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,58 (д, у - 7,8 Гц, 1Н), 6,46 (дд, У - 16,9, 1,9Гу, 1Н), 6,28-6,40 (м, 1Н), 5,65-5,73 (м, 1Н), 4,93-5,04 (м, 1Н), 4,18 (с, ЗН), 3,90 (с, ЗН), 3,86 (с, ЗН), 2,76-2,95 (м, 2Н), 2,69 (с, ЗН), 2,21-2,30 (шир. м, 2Н), 2,25 (с, 6Н), 1,04 (д, У -6,0 Гц, бН)
ЕС-МС т/: 616,6 (МАНІ.
Таблиця 26
Прик- Сполука Аміносполука лад 2 "
З М ху СОР
МАХ, о НМ М М шов
М ц 7 х Ех СОР, ее. а - й Ме нки м
Ме Ге) - о ізопропіл-2-((5-акриламідо-4-((2- Ме" М (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- метоксифеніл)аміно)-4-(піразоло|1,5- МН» а|піридин-3-іл)піримідин-5-карбоксилат Ме. М.
ЯМР'Н: (СОСІЗ) б 10,08 (уш. с., 1Н), 9,54 (с, М Ме 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,49 (д, 9 - 6,9 Ме
Гу, 1Н), 8,14 (д, У - 8,9Гц, 1Н), 7,21-7,25 (м, о 1Н), 6,80-6,85 (м, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,43 (дд, 5) - 16,9, 1,6 Гц, 1Н), 6,24-6,35 (м, 1Н), 5,69 (дд, у - 10,1, 1,6 Гц, 1Н), 5,12-5,22 (м, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 2,81-2,92 (м, 2Н), 2,71 (м, ЗН), 2,28-2,32 (м, 2Н), 2,26 (с, 6Н), 1,26 (д, У - 64 Гц, 6Н)
ЕС-МС т/л: 573,5 МАНІ"
З Ме сі -- нич КЗ (в) М
Ме" (в) М «Хе М» СІ
Н | -п7О к М.
Ме М. Ме поши ме"? М
Р МН
М-(5-((5-хлор-4-(піразоло|1,5-а|піридин-3- 2 іл)піримідин-2-іл)аміно)-2-((2-((2- Ме. ЦИМ. Ме фторетил)(метил)аміно)етил)(метил)аміно)-4- метоксифеніл)акриламід
ЯМР НН: (СОСІ») б 9,31-9,44 (м, 2Н), 8,87 (с, Е 1Н), 8,43-8,51 (м, 2Н), 8,38 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), ваг 7,19-7,21 (м, 1Н), 6,82 (тд, У-6,8, 1,0 Гц, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 6,19-6,37 (м, 2Н), 5,60 (дд, 9-91, 2,2 Гц, 1Н), 4,39-4,59 (м, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 2,85 (т, 9У-5,7 Гц, 2Н), 2,74 (т, У-4,8 Гц, 1Н), 2,62- 2,69 (м, 4Н), 2,42 (т, 9У-5,6 Гц, 2Н), 2,26 (с, ЗН)
ЕС-МС т/: 553,2 (МАНІ:
Таблиця 26
Прик- Сполука Аміносполука лад 4 .
З М» СОР, / ние хм о
Ме" Ге) т е Я
Та м жх СОР, 7 ее Ме не ум
Ме М ро) М ізопропіл-2-((5-акриламідо-4-((2- е Ме (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- МН» метоксифеніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н-піроло|2,3- Ме М
В|Іпіридин-3-іл)/піримідин-5-карбоксилат Ми Ме
ЯМР'Н: (СОСІ») 6 10,06 (уш. с., 1Н), 9,70 (с, Ме 1Н), 8,53-9,06 (м, 2Н), 8,25 (дд, У-4,7, 1,4 Гц, ваз 1Н), 7,84 (с, 2Н), 7,01 (дд, 9-7,9, 4,6 Гц, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,16-6,54 (м, 2Н), 5,54-5,75 (м, 1Н), 4,96 (дт, У-12,5, 6,2 Гц, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,81 (с, ЗН), 2,82 (уш. с., 2Н), 2,63 (с, ЗН), 2,22 (уш. с., 8Н), 1,02 (д, У-6,0 Гц, 6Н)
ЕС-МС т/: 587,5 (МАНІ.
М СОіРг
Ле
НМ М ! ме"? о М
Ме
М " ж Н| м/о 7 СО іРг
М Ме Ї ме ке (5)-ізопропіл-2-((5-акриламідо-2-метокси-4- (метил((1-метилпіролідин-2- ме"? М іл)уметил)аміно)феніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н- Ме індол-З3-іл)піримідин-5-карбоксилат МН»
ЯМР'Н: (СОСІ») 6 12,17 (уш. с., 1Н), 9,91 СУ в (3,1Н), 9,34 (з,1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), М "Ме 7,92 (с, 1Н), 7,53 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,28-7,34 (м, Ме 1Н), 7,19-7,23 (м.1Н), 7,11-7,15 (м, 1Н), 6,70 (с, 6 1Н), 6,52 (дд, У-2, 16,8 Гу, 1Н), 5,78 (дд, 9-2, 10,4 Гц, 1Н), 4,97-5,01 (м, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 3,89 (с, 4Н), 3,25-3,40 (м, ЗН), 2,76 (с, 4Н), 2,57 (с, ЗН), 2,15-2,21 (м, 2Н), 2,04-2,05 (м, 1Н), 1,84-1,85 (м, 1Н), 1,05 (д, У-6,0 Гц, ЗН), 0,97 (д, 3-48 Гц, ЗН)
ЕС-МС т/л: 613 (МАНІ
Таблиця 26 лад те
НМ М
«о. о
Ме я
СК
М жк "Ме м СОіРг
Ме А (8)-ізопропіл-2-((5-акриламідо-2-метокси-4- нм (метил((1-метилпіролідин-2- іл)уметил)аміно)феніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н- ме"? М індол-З3-іл)піримідин-5-карбоксилат Ме
ЯМР'Н: (СОСІ») 6 9,68 - 9,78 (м, 2 Н), 8,81 (с, 1 МН»
Н) 8,57 (уш. с., 1 Н), 7,77 (с, 1 Н), 7,50 (уш. с., 1 С М
Н), 7,07 - 7,27 (м, З Н), 6,66 (с, 1 Н), 6,37 - 6,44 МО 7 Ме
І
(м, 1 Н), Ме 6,29 (дд, У-16,94, 10,04 Гц, 1 Н), 5,65 (дд, 57 99,91, 1,88 Гц, 1 Н), 4,92 (дт, 9У-12,45, 6,26 Гц, 1 Н), 3,85 (с, З Н), 3,80 (с, З Н), 2,98 - 3,05 (м, 1
Н), 2,82 (дд, 9У-12,80, 8,16 Гц, 1 Н), 2,43 - 2,67 (м, 8 Н), 2,25 (тд, У-9,32, 7,34 Гц, 1 Н), 1,88 (дк, у-12,56, 8,78 Гц, 1 Н), 1,57 - 1,69 (м, 2 Н), 1,53 (с, 6 Н), 1,25 - 1,45 (м, 1 Н), 1,18 (с, 1 Н), 0,96 (д, 9-15,18 Гц, З Н), 0,94 (д, У-15,81 Гц, З Н)
ЕС-МС т/: 613 (МАНІ: 37
С о"
СО
АХ 2
НМ М о
Ме" ІФ о С
Ме о
Ме М хі Й В 9
МО Ме некя
Ме о (В)-тетрагідрофуран-зЗ-іл- 2-((5-акриламідо-4- Ме" М (2-(диметиламіно)етил)-(метил)аміно)-2- Ме метоксифеніл)аміно)-4-(1-метил-1Н-індол-3- МН»
ЯМРН: іл)упіримідин-5-карбоксилат І Ме. и М Ме : (СОСІз) б 10,10 (с, 1 Н), 9,68 - 9,73 (м, ! 1 Н), 8,84 (с, 1 Н), 7,86 (с, 1 Н), 7,43 (д, 9-15,56 Ме
Гц, 1 Н), 7,05 - 7,30 (м, З Н), 6,72 (с, 1 Н), 6,34 - най 6,44 (м, 1 Н), 6,16 - 6,34 (м, 2 Н), 5,61 - 5,68 (м, 1 Н), 5,17 - 5,27 (м, 1 Н), 4,91 (дд, 9У-6,27 Гц, 2
Н), 3,74 - 3,93 (м, 6 Н), 3,52 - 3,66 (м, 2 Н), 3,43 (д, У-8,78 ГЦ, 1 Н), 3,31 (уш. с., 1 Н), 2,76 - 2,84 (м, 2 Н), 2,63 (с, 3 Н), 2,11-2,27 (м, 8 Н)
ЕС-МС т/: 614 (МАНІ
Таблиця 26
Прик- Сполука Аміносполука лад 38 М ) і);
І. М (о)
Х Її ї4 Ії нм / ме"? о о
Ме гі в меди Ме НМ М
Ме ме"? М ціанометил-2-((5-акриламідо-4-((2- Ме (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- МН» метоксифеніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н-індол-3- Ме М іл)піримідин-5-карбоксилат ми Ме
ЯМР НН: (СОСІ») 6 10,20 (уш. с., 1 Н), 9,78 (с, 1 Ме
Н), 8,80 -9,05(м,2 Н), даБ 8,02 (с, 1 Н), 7,34 - 7,45 (м, 2 Н), 7,19 - 7,32 (м, 2 Н), 6,82 (с, 1 Н), 6,44 - 6,54 (м, 1 Н), 6,32 - 6,44 (м, 1 Н), 5,71 - 5,78 (м, 1 Н), 4,68 (с,2 Н), 3,89 - 4,01 (м, 6 Н), 2,98 (с, 1 Н), 2,86 - 2,95 (м, 2 Н), 2,67 - 2,79 (м, З Н), 2,20 - 2,40 (м, 8 Н)
ЕС-МС т/л: 583 (МАНІ 39 Ме е) зу ме м МН
Ле
НМ М Ме
Ге) ї М (в)
Ме" в) Ме зу ме «Ка мо МН
Н
Ме. и и М Де ще :
І
Ме ме7? М,
М-(2-(2-(диметиламіно)етил)-(метил)аміно)-5- Ме ((5-ізобутирамідо-4-(1-метил-1Н-індол-3- МН» іл)упіримідин-2-іл)ламіно)-4-метоксифеніл)- акриламід Ме-кииМ. Ме
ЯМР'Н: (СОСІ») 6 9,74 (с, 1Н), 9,24 (с, 1Н), Ме 8,57 (уш. с., 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,54 (д, У - 7,9 58
Гц, 1ТН), 7,40 (д, У - 8,2 Гц, 1Н), 7,26-7,30 (м, 2Н), 7,14-7,21 (м, 1Н), 6,70 (уш. с., 1Н), 6,44 (д,
У - 15,4 Гу, 1Н), 5,70 (д, У - 12,0 Гц, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,85 (с, ЗН), 2,98 (уш. с., 2Н), 2,68 (с,
ЗН), 2,25-2,62 (м, 9Н), 1,15 (д, У - 6,68 Гц, 6Н)
ЕС-МС т/: 585,5 (МАНІ:
Таблиця 26
Прик- Сполука Аміносполука лад 40 Ме ох т й: М. Ме нем у м-Ме (в)
Ме" о о Ме зе
Та м
Ме. М. Ми Ме е м Ме Де у
Ме нм МИ см-Ме
М /о
М-(2-(2-(диметиламіно)етил)-(метил)-аміно)-4- е метокси-5-((4-(1-метил-1 Н-індол-З-іл)-5-(М- МН» метилізобутирамідо)-піримідин-2- М М ілуаміно)феніл)акриламід ем "Ме
ЯМР'Н: (СОСІ») 6 10,10 (уш. с., 1Н), 9,51 (с, Ме 1Н), 8,77 (д, У - 7,8 Гц, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,62 59 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,27-7,37 (м, ЗН), 6,82 (с, 1Н), 6,28-6,42 (м, 2Н), 5,64-5,69 (м, 1Н), 3,91 (с,
ЗН), 3,83 (с, ЗН), 3,23 (с, ЗН), 2,90 (т, у - 5,5 Гц, 2Н), 2,72 (с, ЗН), 2,58 (м, 1Н), 2,32-2,37 (м, 2Н), 2,29 (с, 6Н), 1,06 (д, у - 6,8 Гц, ЗН), 0,85 (д, 9 - 6,7 Гц, ЗН)
ЕС-МС т/: 599,5 (МАНІ:
А М о еМе ке
М МН не 2 м-Ме Ма
Ммео е о ох Ме ах ч с МН
Ме Мео
М-(2-(2-(диметиламіно)етил)-(метил)аміно)-4- метокси-5-((4-(1-метил-1Н-індол-З-іл)-5- МН» піваламідопіримідин-2- іл)аміно)феніл)акриламід Ме. и М Ме
ЯМР'Н: (СОСІ») 6 9,74 (с, 1Н), 9,27 (с, 1Н), Ме 8,50 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,47-7,54 (м, 2Н), 7,39 Ф10 (д, У - 8,2 Гц, 1Н), 7,24-7,28 (шир. м, ЗН), 7,15- 7,20 (м, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,47 (д, У - 1,9 Гц, 1Н), 5,69-5,74 (м, 1Н), 5,69-5,74 (м, 1Н), 3,94 (с,
ЗН), 3,85 (с, ЗН), 3,07 (уш. с., 2Н), 2,68 (с, ЗН), 2,51 (уш. с., 8Н), 1,11 (с, 9Н)
ЕС-МС т/: 599,5 М.-НІ"
Таблиця 26
Прик- Сполука Аміносполука лад
М
42 о еме см
М МН ря нем 2 Мм-Ме о Ме Ме
Мео ях о Й Ме
У Мо омей | нееке 2 Мм-Ме
М-(2,4-диметокси-5-((4-(1-метил-1Н-індол-З-іл)- МеО
Б5-піваламідопіримідин-2- іл)уаміно)феніл)акриламід
ЯМР'Н: (СОСІв) 5 9,64 (с, 1Н), 9,23 (с, 1Н), МН» 8,41 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,56 (д, у - 7,9 Гу, ОМе 2Н), 7,45 (с, 1Н), 7,39 (д, у - 8,2 Гц, 1Н), 7,24- 511 7,29 (м, 2Н), 7,15-7,21 (м, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 6,39-6,45 (м, 1Н), 6,26-6,35 (м, 1Н), 5,73 (дд, У - 9,9,1,3 Гц, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 3,87 (с, 6Н), 1,12 (с, 9ЗН)
ЕС-МС ті/л: 529,5 (МАНІ:
Приклад 43
М-(5-(5-хлор-4-(1-метил-1,6,7,8-тетрагідроциклопента|д|індол-З-іл)піримідин-2-іл)аміно)-2- (2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-4-метоксифеніл)акриламід
КО . ; ши
М і нео
НМ ря ре ЛЯ ше те
С. я Я о А. яти, Ян
Мел ї є що пеетттттететттттссттннтсфее Ме" ЕТ Вк ий ку іш В м ех в С. І а ро ие вуотнноя 7) й З ме м М Й а дуйтняй
Ме Ме Ме
НІ Приклад 43
Іб2ЗІ Розчин Ма4-(5-хлор-4-(1-метил-1,6,7,8-тетрагідроциклопента|д|індол-3- іл)упіримідин-2-іл)-М1-(2-(диметиламіно)етил)-5-метокси-М1-метилбензол-1,2,4-триаміну (К7) (190 мг, 0,20 ммоль) і ДХМ (25 мл) охолодили до 0 "С. Послідовно при 0 "С додали по краплях акрилоїлхлорид (36 мг, 0,20 ммоль) і перемішували протягом 10 хв до додавання води (5 мл).
Суміш концентрували у вакуумі і отриманий залишок очистили за допомогою колонкової флеш- хроматографії на силікагелі (5 96 до 10 96 Меон/дхмМ) з одержанням М-(5-(5-хлор-4-(1-метил- 1,6,7,8-тетрагідроциклопента|д|індол-з3-іл)піримідин-2-іл)аміно)-2-(2-(диметиламіно)етил)- (метил)аміно)-4-метоксифеніл)уакриламід (Приклад 43) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. ЯМР "Н: (СОСІ») б 10,06 (с, 1Н), 9,55 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,18 (д, 7 - 8,0
Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,12 (д, У -8,4 Гу, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,42 (дд, У - 16,8, 1,6 Гц, 1Н), 6,34 (м, 1Н), 5,69 (д, У - 11,6 Гц, 1Н), 4,09 (с, ЗН), 3,90 (с, ЗН), 3,48 (т, у - 7,2 Гц, 2Н), 3,04 (т, у - 7,6 Гц, 2Н), 2,91 (м, 2Н), 2,73 (с, ЗН), 2,30 (с, 6Н), 2,26 (м, 2Н), 2,22 (м, 2Н). МС т/ 574,5 МАНІ". 524 Наступні приклади сполук, проілюстровані в Таблиці 27, були синтезовані способом, аналогічним до синтезу Прикладу 43.
Таблиця 27 лад 44 М СІ
А
НМ М -6е М-Ме о)
МН СІ мл с
Ме. (е! А» АХ її о нм см
Ме М-Ме
ЕЮ "о (2К)-М-(5-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-індол-З3- Ме іл)піримідин-2-іл)аміно)-2-(1-(диметиламіно)- МН
З-етоксипропан-2-іл)окси)-4- М 2 - : е. (в) метоксифеніл)акриламід М
ЯМР'Н: (СОСІ») 6 9,84 (с, 1Н), 9,37 (с, 1Н), ме 8,34 (с, 1Н), 8,32 (д,7 -8,0 Гу, 1Н), 8,26 (с, ЕЮ 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,28 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,20 вв (м, 1Н), 7,14 (м, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 6,33 (д, у) - 15,6 Гц, 1Н), 6,22 (дд, у - 16,8, 10,4 Гц, 1Н), 5,62 (д, У - 8,8 Гц, 1Н), 4,00 (м, 1Н), 3,83 (с,
ЗН), 3,79 (с, ЗН), 3,58 - 3,53 (м, 5Н), 2,78 (м, 1Н), 2,25 (с, 6Н), 1,20 (т, У - 6,68 Гц, ЗН)
ЕС-МС т/л: 579,4 МАНІ" ч- СІ д,
НМ М -ОКАМе (о)
Ме"
СІ х І о
ІІ о нм м оМе о)
Ме. Ме" в
Ме Мне
М-(5-(5-хлор-4-(1-метил-1 Н-індол-3- іл)піримідин-2-іл)аміно)-2-(3- (диметиламіно)проп-1-ін-1-іл)-4- метоксифеніл)акриламід Ме.
ЯМР'Н: (СОСІ») 6 9,59 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), Ме 8,45 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,91 (с, Во 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,39 (д, у - 7,6 Гц, 1Н), 7,34 -7,25 (м, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 6,40 (дд, у) - 16,8, 1,6 Гц, 1Н), 6,29 (дд, у) - 16,8, 10,0 Гц, 1Н), 5,76 (д, У - 9,6 Гц, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 3,92 (с,
ЗН), 3,61 (с, 2Н), 2,44 (с, 6Н)
МС т/ 515,5 (МАНІ:
Таблиця 27 лад 46 ч- СІ
Ж,
НМ М -ОКАМе ме"? сі
М й
МН Ж
77 о нм Ме
Ме Ме Ме"
КД, Ме МН
Ме 2
М-(5-(5-хлор-4-(1-метил-1 Н-індол-3- іл)піримідин-2-іл)аміно)-2-(3-(диметиламіно)-
З-метилбут-1-ин-1-іл)-4- Ме. Ме метоксифеніл)акриламід Мо Ме
ЯМР'Н: (СОСІ») 6 9,53 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), Ме 8,46 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,00 (с, вто 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,40 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,35 - 7,26 (м, 2Н), 6,93 (с, 1Н), 6,42 - 6,30 (м, 2Н), 5,77 (дд, У - 10,4, 2,0 Гц, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 3,94 (с, ЗН), 2,51 (с, 6Н), 1,61 (с, 6Н)
МС т/: 543,5 (МАНІ. 47 М» СІ -- не ка о) М
Ме" (в) М н|і ХА / оту о хх М ше са М я ДМ ме" МНо
М-(5-((5-хлор-4-(піразоло|1,5-а|піридин-3- Ме. у о) іл)піримідин-2-іл)аміно)-2-((1-(діетиламіно)-3- метоксипропан-2-іл)окси)-4-метоксифеніл) Мел акриламід А
ЯМР НН: (СОСІ») 6 9,29 (с, 2Н), 8,93 (с, 1Н), Ме 8,53 (т, 2Н), 8,43 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,32-7,26 Нг7 (м, 1Н), 6, 98 (с, 1Н), 6,90 (т, 1Н), 6,33 (дд, 2Н), 5,68 (д, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 3,71-3,54 (м,
ЗН), 3,41 (с, ЗН), 3,06-2,83 (м, 6Н), 0,98-0,93 (м, 6Н)
МС т/: 580,2 (МАНІ:
Таблиця 27 лад 48 М СІ - нееке ка (в) М
Ме" о сі я МИ ня
Ме. у ио но ще а /
ВІ ме"? М
Ме Мне
М-(5-(5-хлор-4-(піразоло|1,5-а|піридин-3- Ме о іл)піримідин-2-іл)аміно)-2-(1-(диметиламіно)- "о
З-метоксипропан-2-іл)окси)-4- Ме. метоксифеніл)акриламід М
ЯМР'Н: (СОСІ») 6 9,29 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), Ме 8,53 (т, 2Н), 8,43 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,31 (т, в2гв 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,90 (т, 1Н), 6,39-6,35 (м, 2Н), 5,68 (д, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 3,60-3,57 (м, 2Н), 3,43 (с, ЗН), 2,51 (уш., 6Н), 1,69 (уш., ЗН)
МС т/ 552,2 МАНІ" 43 м СІ -
АК) о НМ М М
Ме" (о; М я в) ше сі щ-
Ї нем ка
М М ме"? М
М-(5-(5-хлор-4-(піразоло|1,5-а|піридин-3- іл)піримідин-2-іл)аміно)-4-метокси-2-(2- МН» (піролідин-1-іл)етокси)феніл)акриламід о
ЯМР'Н: (ДМСО-дв) 6 10,14 (с, 1Н), 8,70 (с, Ї 1Н), 8,25 (д, У - 5,4 Гц, 1Н), 7,98 - 7,85 (м, Фі, 2Н), 7,13 (д, у - 5,4 Гц, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 6,96 - 6,77 (м, 2Н), 6,37 (дд, У - 16,9, 10,1 Гц, 1Н), го 6,17 (дд, у - 16,9, 2,0 Гц, 1Н), 5,79 - 5,66 (м, 1Н), 5,10 (д, У - 3,4 Гц, 1Н), 4,53 -4,02 (м,
АН), 3,81 (с, ЗН), 3,27 (тд, У - 20, 2,0 Гц, 1Н), 3,15 (д, У - 4,4 Гц, 1Н), 2,88 (с, 4Н), 2,70 (д, - 18,6 Гц, ЗН), 2,30 (т, У - 4,0 Гц, ЗН), 2,20 (с, 6Н), 2,15 - 2,03 (м, ЗН), 1,92 - 1,89 (м, 1Н)
МС т/: 534,2 МАНІ.
Таблиця 27 лад м Гі - нем ка
М
) ж
Ме" те) М ме СІ --
М не ні м
Ї Ме
Як: мно 0.4 о
М-(5-(5-хлор-4-(піразоло|1,5-а|піридин-3- Ї іл)піримідин-2-іл)аміно)-4-метокси-2-(2- в морфоліноетокси)феніл)акриламід
ЯМР'Н: (СОСІ») 6 9,21 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), о. 8,53-8,51 (м, 2Н), 8,41 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), зо 7,29 (с, 1Н), 6,90 (т, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 6,36-6,34 (м, 2Н), 5,73 (д, 1Н), 4,20 (т, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 3,77 (с, АН), 2,73 (т, 2Н), 2,57 (с, 4Н)
МС т/: 550,2 (МАНІ: 51 ме СІ -- нене о о) М
Ме" ІФ о м мисі
М
Ме б 7 «КО ша /0 хау
Ме Ме
М-(5-(5-хлор-4-(піразоло|1,5-а|піридин-3- МН ілупіримідин-2-іл)аміно)-2-(2- 2 (диметиламіно)етокси)-4- Ме. и метоксифеніл)акриламід М
ЯМР'Н: (СОСІ») 6 9,63 (с, 1Н), 9,23 (с, 1Н), е ВЗ. 8,93 (с, 1Н), 8,54-8,51 (м, 2Н), 8,42 (с, 1Н), 7,32-7,26 (м, 2Н), 6,91-6,88 (м, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 5,68 (т, 1Н), 4,16 (т, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 2,68 (уш, 2Н), 2,43 (с, 6Н)
МС т/: 508,2 (МАНІ: 92 м СІ -
СІ таж ее
Ге) - 1 р
Ме" Те) М НМ М ОМ ре; М і й ІФ
Мед Ме МН»
Ме . . Ме и М Ме
М-(5-((5-хлор-4-(піразоло|1,5-а|піридин-3- М іл/упіримідин-2-іл)аміно)-2-(2- е вВ32 (диметиламіно)етил)-(метил)аміно)-4- метоксифеніл)-акриламід
Таблиця 27 лад
ЯМР НН: (ДМСО-дбв) б 10,08 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,82 (д, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,43-8,37 (м,
ЗН), 7,29 (т, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 6,17 (дд, 1Н), 5,72 (д, 1Н), 9,76 (с,
ЗН), 2,90 (т, 2Н), 2,75 (с, ЗН), 2,34 (т, 2Н), 2,20 (с, 6Н)
МС т/ 521,2 (МАНІ: 53 м СІ -
Хе /
НМ М Ом ме"? о М сі
М Так "й т е
НО | ХЛ /
М. НМ М "т ша Ме М
А ме"? М
Ме
М-(5-(5-хлор-4-(піразоло|1,5-а|піридин-3- Ме МН» іл)піримідин-2-іл)аміно)-2-((2- С М (діетиламіно)етил)-(метил)аміно)-4- М сМе метоксифеніл)акриламід А
ЯМР'Н: (СОСІ») 6 9,62 (с, 1Н), 9,38 (с, 1Н), Ме 8,93 (с, 1Н), 8,56-8,51 (м, 2Н), 8,45 (с, 1Н), 35 7,42 (с, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,35-6,30 (м, 2Н), 5,68 (т, 1Н), 3,87 (с,
ЗН), 2,88 (т, 2Н), 2,69 (с, ЗН), 2,59 (дд, 4Н), 2,47 (т, 2Н), 1,03 (т, 6Н)
МС т/: 549,4 (МАНІ. 54 ме СІ -- нем ка
М о) хм
Ме" (в) М сі ш МО -
М м. Н | нки м рожте "Ме о зад о. Ме
М-(5-(5-хлор-4-(піразоло|1,5-а|піридин-3- Мне іл)упіримідин-2-іл)аміно)-4-метокси-2-(метил(2- М. морфоліноетил)аміно)феніл)-акриламід (ля Ме
ЯМР'Н: (СОСІ») 6 9,40 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), о. 8,94 (с, 1Н), 8,56-8,53 (м, 2Н), 8,47 (с, 1Н), 837 7,49 (с, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 6,93-6,89 (м, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,39 (с, 2Н), 5,73 (т, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 3,73 (с, 4Н), 3,01 (с, 2Н), 2,68 (с, ЗН), 2,44-2,36 (м, 6Н)
МС т/: 563,4 (МАНІ.
Таблиця 27 лад 99 М СІ -- нює Ж о) М
Ме" (о; М сі 7 МИ о--
М.Н ща м
Ме-М
Ме МН»
М-(5-(5-хлор-4-(піразоло|1,5-а|піридин-3- М іл)піримідин-2-іл)аміно)-2-(3- (диметиламіно)піролідин- 1-іл)-4- метоксифеніл)акриламід Ме-мМ
ЯМР'Н: (ДМСО-дв) б 9,42 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), Ме 8,20 (д, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,63 (с, зв 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 6,62 (с, 2Н), 6,16 (д, 1Н), 5,76 (с, 1Н), 5,67 (д, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 3,36-3,27 (м, 6Н), 2,44 (с, 5Н), 2,18 (с, 1Н), 1,98 (с, 1Н)
МС т/: 533,3 (МАНІ 56 М СІ
Хе
НМ М о
Ме" о МН сі
М ;
Ме м. Н | ще и ша "Ме о
Ме Ме" МН
М-(5-(5-хлор-4-(1Н-індол-З-іл)піримідин-2- іл)аміно)-2-((2- МН» (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-4- Ме. М. метоксифеніл)акриламід МО Ме
ЯМР НН: (ДМСО-ав) 6 11,67 (с, 1Н), 10,15 (с, Ме 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,27 52 (д, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,16 (м, 2Н), 7,02 (с, 1Н), 6,43 (м, 1Н), 6,37 (м, 1Н), 5,76 (м, 1Н), 3,86 (с, ЗН), 2,89 (м, 2Н), 2,12 (с, ЗН), 2,32 (м, 2Н), 2,21 (5, 6Н)
МС т/ 486,2 (МАНІ:
Таблиця 27 лад 59 Ме
М
1
РА! матчу бір
Ж
НИ М Ме та о й; я ;
Н | ч- СО»іРг
Мем Ме Ж
Ме нм М ізопропіл-2-((5-акриламідо-4-((2- Ммео (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- метоксифеніл)аміно)-4-(1-метил-1Н-індазол- МН
З-іл)/упіримідин-5-карбоксилат Ме. М.
ЯМР'Н: (СОСІз) б 9,84 (уш. с., 1Н), 9,56 (уш. М Ме с., 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,04 (д, У - 7,9 Гц, 1Н), Ме 7,91 (с, 1Н), 7,35-7,43 (м, 1Н), 7,19(м, 1Н), т 6,75 (с, 1Н), 6,33-6,57 (м, 2Н), 6,06-6,32 (м, 1Н), 5,61-5,75 (м, 2Н), 5,02-5,13 (м, 1Н), 4,12 (с, ЗН), 3,84 (с, ЗН), 2,96 (т, у - 5,6 Гц, 2Н), 2,66 (с, ЗН), 2,51 (т, У - 5,6 Гц, 2Н), 2,37 (с, 6Н), 1,13 (д, У - 6,3 Гц, 6Н)
ЕС-МС т/: 587,3 (МАНІ:
Ме
М
М
Н
М Му Ме
А 5
ХМ Ме
Мео о І г :
Ме ме М | Му Ме
Ме | | нм о
М-(2-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно) -4- МмеО метокси-5-((4-(1-метил-1Н-індазол-3-іл)-5- пропіонамідопіримідин-2- іл)уаміно)феніл)акриламід МН»
ЯМР НН: (МеОнН-д4) б 9,42 (с, 1Н), 8,57 (д, 3 - Ме. и М. Ме 8,3 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,63 (д, У - 8,5 Гц, Ме 1Н), 7,46 (ддд, У - 8,4, 7,1, 1,0 Гц, 1Н), 7,21- то 7,27 (м, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 6,78-6,79 (м, 1Н), 6,44-6,49 (м, 2Н), 5,79-5,86 (м, 1Н), 4,20 (с,
ЗН), 4,01 (с, ЗН), 3,48 (т, У - 5,6 Гц, 2Н), 3,23- 3,27 (м, 2Н), 2,85 (с, 6Н), 2,73 (с, ЗН), 2,56 ( до, у - 7,5 ГЦ, 2Н), 1,33 (т, У - 7,6 Гц, ЗН)
ЕС-МС т/: 572,3 (МАНІ
Таблиця 27 лад 61
М
М д СОіРг
А
НМ М
Мео й о к 43
М М
3 мн | мяч бОзіРг
М7 и Ме ро с ме НМ М ізопропіл-(Н)-2-(5-акриламідо-2-метокси-4- МеО (метил((1-метилпіролідин-2- іл)уметил)аміно)феніл)аміно)-4-(1 Н-індол-1- МН іл)упіримідин-5-карбоксилат (3 2
ЯМР'Н: (СОСІ») 6 9,90 (уш. с., 1Н), 9,62 (с, М па М ме 1Н), 9,03 (уш. с., 1Н), 7,81 (уш. с., 1Н), 7,58 (д, ме
У - 7,4 Гц, 2Н), 7,50 (д, у) - 17,4 Гу, 1Н), 7,15 ТЗ (уш. с., 2Н), 6,65-6,73 (м, ЗН), 6,46-6,53 (м, 1Н), 6,29-6,38 (м, 1Н), 5,72 (д, У - 10,3 Гц, 1Н), 4,90 (уш. с., 1Н), 3,87 (с, ЗН), 3,10 (уш. с., 1Н), 2,85 (м, 1Н), 2,74 (с, ЗН), 2,66 (уш. с., 2Н), 2,56 (с, ЗН), 2,36 (м, 2Н), 1,98 (м, 1Н), 1,73 (уш. с., 2Н), 1,39 (уш. с., 1Н)
ЕС-МС т/: 598,3 (МАНІ: 62 (в) -
М д СОіРг ді
Тк! М
Мео то З
С І я мяч бір
М7 7 Ме ро с ме НМ М ізопропіл-(Н)-2-(5-акриламідо-2-метокси-4- Ммео (метил((1-метилпіролідин-2- іл)метил)аміно)феніл)аміно)-4-(бензофуран- че
З-іл)піримідин-5-карбоксилат (3 2
ЯМР'Н: (СОСІ») 6 9,79 (с, 1Н), 9,36 (уш. с., М па М ме 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,72 (уш. с., 1Н), 7,91 (с, 1Н), ме 7,57-7,66 (м, 1Н), 7,53 (д, у - 8,0 Гц, 1Н), 7,17- тА 7,34 (м, ЗН), 6,74-6,74 (м, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,49-6,56 (м, 1Н), 6,52 (дд, У - 16,8, 1,6 Гц, 1Н), 5,73-5,80 (м, 1Н), 4,95-5,04 (м, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 3,14-3,31 (м, 2Н), 2,75 (с, ЗН), 2,57 (с,
ЗН), 2,15 (м, ЗН), 1,75 (уш. с., 1Н), 0,95-1,13 (м, 6Н)
ЕС-МС т/: 599,3 М.-НІ"
Таблиця 27 лад 63
М
М СООМе
К.
НМ М
Мео й о 4
М М
3 м. Н | мяч бОМе
МО ме АХ но ме НМ М метил-(Н)-2-(5-акриламідо-2-метокси-4- МеО (метил((1-метилпіролідин-2- іл)уметил)аміно)феніл)аміно)-4-(1 Н-індол-1- чн іл)упіримідин-5-карбоксилат 3 2
ЯМР'Н: (Меон-а».) 6 8,93 (с, 1Н), 8,75-8,75 М паж М Ме (м, 1Н), 8,73 (уш. с., 1Н), 7,66 (д, у) - 7,3 Гу, ме 1Н), 7,53-7,59 (м, 2Н), 7,09-7,18 (м, 2Н), 6,97 т5 (с, 1Н), 6,61-6,67 (м, 1Н), 6,45-6,55 (м, 1Н), 6,33-6,43 (м, 1Н), 5,81 (дд, У - 10,0, 1,5 Гц, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 3,63 (с, ЗН), 3,11-3,05 (м,
ЗН), 2,73 (с, ЗН), 2,63-2,69 (м, 1Н), 2,56 (с,
ЗН), 2,13 (м, 1Н), 1,84-1,95 (м, 2Н), 1,60-1,70 (м, 1Н)
ЕС-МС ті/л: 570,3 (МАНІ: 64
МН
-
М д СОіРг р
Тк! М
Мео то 7
С І я мяч бір
М7 7 Ме ро с ме НМ М ізопропіл-(Н)-2-(5-акриламідо-2-метокси-4- Ммео (метил((1-метилпіролідин-2- іл)уметил)аміно)феніл)аміно)-4-(1 Н-індол-3- МН іл)упіримідин-5-карбоксилат (3 2
ЯМР'Н: (СОСІ») 6 9,72 (с, 1Н), 9,14 (уш. с., М па М ме 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,24 (уш. с., 1Н), 7,82 (с, 1Н), ме 7,72 (д, У - 3,68 Гц, 1Н), 7,30 (дд, У -6,5, 2,0 тв
Гц, 1Н), 7,04-7,16 (м, 2Н), 6,71 (с, 1Н), 6,45 (д,
У - 15,3 Гу, 1Н), 5,62-5,74 (м, 1Н), 4,92-5,05 (м, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 3,09-3,21 (м, 1Н), 2,92 (уш. с., 1Н), 2,71 (с, ЗН), 2,50 (с, ЗН), 2,33-2,40 (м, 1Н), 1,96 (м, 1Н), 1,74 (уш. с., 2Н), 1,45 (уш. с., 1Н), 1,04 (м, 6Н)
ЕС-МС т/: 598,3 (МАНІ.
Таблиця 27 лад 65 Ме
М
-
Мч СО
Ай
НМ М
Мео
Ме (в) М
М -
СКК
М рик "Ме М СОЇ
Ме А етил-(Н)-2-(5-акриламідо-2-метокси-4- НМ М (метил((1-метилпіролідин-2- Мео іл)уметил)аміно)феніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н- індол-З3-іл)піримідин-5-карбоксилат МН
ЯМРН: (СОСІ») 5 9,80 (с, 1Н), 9,75 (уш. с., 3 2 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,68 (уш. с., 1Н), 7,84 (с, 1Н), М за М Ме 7,53 (д, У - 10,5 Гц, 1Н), 7,32 (д, У - 8,0 Гц, ме 2Н), 7,16-7,24 (м, 1Н), 7,08-7,15 (м, 1Н), 6,73 тТ7 (с, 1Н), 6,43-6,51 (м, 1Н), 6,38 (д, у - 10,0 Гц, 1Н), 5,72 (д, у - 11,68 Гц, 1Н), 4,11 (до, У - 7,0
Гц, 2Н), 3,93 (с, ЗН), 3,87 (с, ЗН), 3,07 (м, 1Н), 2,89 (м, 1Н), 2,72 (с, ЗН), 2,57-2,69 (м, 2Н), 2,52 (с, ЗН), 2,26-2,37 (м, 1Н), 1,87-2,01 (м, 1Н), 1,72 (м, 2Н), 1,37-1,47 (м, 1Н), 0,94 (т, 9 - 6,7 Гц, ЗН)
ЕС-МС т/: 598,3 (МАНІ: -М
М Й тМн -- ча | СОіРг нм -м
МН та о хи р я СОДіРг н|І М з!
Ме. М. Ме ри
Ме нм М ізопропіл-2-((5-акриламідо-4-((2- Мео (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- метоксифеніл)аміно)-4-(1 Н-піроло|2,3- МН»
В|Іпіридин-3-іл)/піримідин-5-карбоксилат Ме.. М.
ЯМР НН: (СОСІ») б 10,09-10,19 (м, 1Н), 9,71 (с, М Ме 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,65 (уш. с., 1Н), 8,32 (д, у) - Ме 3,6 Гц, 1Н), 8,09 (уш. с., 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,12 тв (дд, У - 7,8, 4,7 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,41-6,50 (м, 1Н), 6,24-6,38 (м, 1Н), 5,61-5,75 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 2,87 (т, у) - 5,5 Гу, 2Н), 2,71 (с, ЗН), 2,20-2,33 (м, 8Н), 1,11 (д, У - 6,4 Гц, 6Н)
ЕС-МС т/л: 573,3 (МАНІ.
Таблиця 27 лад 67 Ме
М
- матчу бір
КА
НИ М М е
МмеО о М ря
Ф м
Ме. уитло Н | ча / СОіРг
Ме нен ізопропіл-2-(5-акриламідо-4-(2- МеОо (диметиламіно)етокси)-2- метоксифеніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н-індол-3- іл)упіримідин-5-карбоксилат МН»
ЯМР'Н: (СОСІ») 6 9,67-9,79 (м, 2Н), 8,88 (с, Ме. уио 1Н), 8,59 (уш. с., 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,59 (уш. с., Ме 1Н), 7,32 (д,7У -8,2 Гц, 1Н), 7,20 (тд, У - 7,6, то 0,9 Гц, 1Н), 7,10-7,15 (м, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 6,43-6,50 (м, 1Н), 6,24-6,33 (м, 1Н), 5,72 (дд, У -10,2, 1,6 Гу, 1Н), 4,96-5,05 (м, 1Н), 4,11 (т, У - 571 Гц, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 3,86 (с, ЗН), 2,54 (т,
У - 51 Гц, 2Н), 2,34 (с, 6Н), 1,03 (д, 9-61 Гу, бН)
ЕС-МС т/л: 573,3 (МАНІ:
Ме
М
- ча СОМе
А Ме
НМ м М
Мео до й о
СОоМе 7 Є | 2 с
Д| НМ М
М Мео
М е
Ме Мне метил-2-(5-акриламідо-4-(3- (диметиламіно)проп-1-ін-1-іл)-2- метоксифеніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н-індол-3- М іл)упіримідин-5-карбоксилат М е
ЯМР'Н: (СОСІ») 6 9,77 (уш. с., 1Н), 8,91 (с, Ме 1Н), 8,55-8,69 (м, 1Н), 8,62 (уш. с., 1Н), 7,97 вВ47 (уш. с., 1Н), 7,54 (д, у) - 6,9 Гц, 1Н), 7,34 (д, У -8,2 ГЦ, 1Н), 7,22 (тд, У - 7,6, 1,0 Гц, 1Н), 7,13-7,18 (м, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,41-6,47 (м, 1Н), 6,27-6,35 (м, 1Н), 5,78 (д, У - 10,2 Гц, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 3,89 (с, ЗН), 3,64 (с, ЗН), 3,58 (с, 2Н), 2,41 (с, 6Н)
Таблиця 27 лад 00111110 беМметжвеамни ГО
Ме
М
- че СООМе ро ни М
Мео о ме я -
Ме Н | СОМе "м М | 2
Ме ню метил-2-(5-акриламідо-4-(3- (диметиламіно)пропіл)-2- Ммео метоксифеніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н-індол-3- іл)упіримідин-5-карбоксилат Мне
ЯМР НН: (СОСІ») 6 10,94 (уш. с., 1Н), 9,29 (уш. Ме. с., 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,46-8,59 (м, 1Н), 7,96 (с, М 1Н), 7,53 (д, У - 9,8 Гц, 1Н), 7,34 (д,У - 8,0 Гц, Ме 1Н), 7,22(т,9-7,0 Гц, 1Н), 7,11-7,18 (м, 1Н), то 6,66 (с, 1Н), 6,43-6,50 (м, 1Н), 6,47 (дд, 3 - 16,9, 1,68 Гц, 1Н), 6,22 (дд, у - 16,9, 10,2 Гц, 1Н)У, 5,71 (дд, у) - 10,2, 1,9 Гу, 1Н), 3,94 (с,
ЗН), 3,88 (с, ЗН), 3,63 (с, ЗН), 2,65-2,71 (м, 2Н), 2,26 (с, 6Н), 2,13 (т, У - 5,6 Гц, 2Н), 1,87 (м, 2Н)
ЕС-МС т/: 543,3 (МАНІ. 70 МН а щи - в)
М гай нм ск
Мне
МмеОо о г -
Ф Ка
Ме. и М. НІ М
МО ме Хе
Ме ни М
М-(5-(4-(1-(2-аміно-2-оксоетил)-1 Н-індол-3- МеО іл)піримідин-2-іл)аміно)-2-((2- (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-4- МН» метоксифеніл)акриламід
ЯМР'Н: (СОСІ»): 6 10,27 (уш. с., 1Н), 9,77 (с, Ме Ме 1Н), 9,32 (с, 1Н), 8,39 (д, у - 5,3 Гц, 1Н), 8,02 Ме (дд, 4-61, 2,5 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,44-7,51 Т11 (м, 1Н), 7,28-7,33 (м, 2Н), 7,21 (д, У - 5,3 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,46 (уш. с., 1Н), 6,37 (м, 2Н), 5,69-5,74 (м, 1Н), 5,53 (уш. с., 1Н), 5,03 (с, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 2,90 (т, У - 5,5 Гц, 2Н), 2,70 (с, ЗН), 2,25 (с, 8Н)
ЕС-МС т/: 543,4 М.-НІ:
Таблиця 27 лад 71 МН» м (в) - да
Б МН
НМ м Я- 2
Ме о М о ря с
Ме ме р ЇМе
Ме НМ М
М-(5-(4-(1-(2-аміно-2-оксоетил)-1 Н-індол-3- Мео іл)у-5-етилпіримідин-2-іл)аміно)-2-((2- (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-4- МН метоксифеніл)акриламід 2
ЯМР'Н: (СОСІ») 6 10,11 (уш. с., 1Н), 9,69 (с, Ме. дитя Ме 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,73 (д, у) - 7,9 Ме
Гц, 1Нн), 7,63 (с, 1Нн), 7,40 (д, У - 8,2 Гц, 1Нн), т12 7,21-1,31 (м, 1Н), 7,18-7,24 (м, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,22-6,36 (м, 2Н), 6,07 (уш. с., 1Н), 5,64- 5,72 (м, 1Н), 5,33 (уш. с., 1Н), 4,96 (с, 2Н), 3,87 (с, ЗН), 2,86 (т, У - 5,5 Гц, 2Н), 2,79 ( до, У - 7,6 Гц, 2Н), 2,68 (с, ЗН), 2,18-2,28 (м, 8Н), 111(т,9у-76 Гц, Н)
ЕС-МС т/л: 543,4 МАНІ" 72 Н "Ме м в) -
М | Ме Н ние р-р
Мео. о М о - г
М Ме
Мем Ме ХХ
Ме ню М
М-(2-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-5- Мео ((5-етил-4-(1-(2-(метиламіно)-2-оксоетил)-1Н- індол-З3-іл)/піримідин-2-іл)аміно)-4- МН» метоксифеніл)акриламід М М
ЯМР НН: (СОСІ») 6 10,12 (уш. с., 1Н), 9,70 (с, тм "Ме 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,22 (уш. с., 1Н), 7,75 (д, у) - Ме 7,8 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,33-7,38 (м, 1Н), ТЗ 7,18-7,24 (м, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,25-6,36 (м, 2Н), 5,96 (уш. с., 1Н), 5,66-5,73 (м, 1Н), 4,97 (с, 2Н), 3,87 (с, ЗН), 2,86 (уш. с., 2Н), 2,79 ( до,
У - 7,6 Гц, 2Н), 2,66-2,69 (м, 6Н), 2,23 (с, 8Н), 1,14 (т, У - 7,6 Гц, ЗН)
ЕС-МС т/: 585,3 (МАНІ.
Таблиця 27 лад 75 м СОооМе
Х
НМ М
Мео М
М- СОМ мно ме Ме р Життя -
Е о нм т метил-2-((5-акриламідо-4-фтор-2- мео М метоксифеніл)аміно)-4-(1-(диметиламіно)-1 Н- х індол-З3-іл)піримідин-5-карбоксилат мно М Л-Ме
ЯМР НН: (СОСІ») 6 9,45 (д, 9- 8,8 Гц, 1Н), 8,91 2 Ме (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), Е 7,80 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,26 (т, 9-8,4 Гц, 1Н), нав 7,16 (т, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,75 (д, 9У-12,0 Гц, 1Н), 6,50 (дд, 9У-17,2,1,2 Гц, 1Н), 6,31 (дд, 9- 17,2, 10,0 Гц, 1Н), 5,84 (д, 9У-10,0 Гц, 1Н), 3,92 (с,
ЗН), 3,66 (с, ЗН), 3,05 (с, 6Н).
ЕС-МС ті/л: 505,1 (МАНІ: 76 ме СОоМе
Хе
НМ М
МеО о
У М-Ме
Ме
Но | СсОооМе
Ме. М. їх Ше: ви Ме р
Ме нм Мі метил-2-((5-акриламідо-4-((2- мео М (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- М-Мм метоксифеніл)аміно)-4-(1-(диметиламіно)-1 Н- МНо Ме е індол-З3-іл)піримідин-5-карбоксилат Ме. М.
ЯМР НН: (МеОнН-а») 5 9,20 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), М Ме 8,62 (м, 1Н), 7,58 (дд, У-8,0,0,8 Гц, 1Н), 7,21 Ме 49 (тд, У-7,2, 0,68 Гц, 1Н), 7,10 (тд, У-8,0,1,2 Гу, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,57 (дд, У-16,8, 10,0 Гу, 1Н), 6,41 (дд, У-16,8, 1,2 Гу, 1Н), 5,83 (дд,
У-10,0, 1,6 Гц, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 3,69 (с, ЗН), 3,07 (т,9У - 5,6 Гц, 2Н), 3,00 (с, 6Н), 2,71 (с,
ЗН), 2,48 (м, 2Н), 2,32 (с, 6Н)
ЕС-МС т/: 587,2 (МАНІ: 77 М СОіРг
Ж - М хх СОіРг
НМ М
М
/ Ммео ме ОЙ мі
Ме Ме. и М Ме ізопропіл-2-((5-акриламідо-4-((2- Ме тів (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- метоксифеніл)аміно)-4-(1-етил-1 Н-індол-3-
Таблиця 27 лад іл)упіримідин-5-карбоксилат
ЯМР НН: (МеОнН-а») 5 9,32 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,64 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,50 (д, 3-8,4 Гц, 1ТН), 7,23 (тд, У-8,0,0,8 Гц, 1Н), 7,12 (тд, У-8,4,0,8 Гц, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,58 (дд,
У-16,8, 10,0 Гц, 1Н), 6,42 (дд, 9У-16,8, 1,6 Гц, 1Н), 5,82 (дд, 9У-10,0, 1,6 Гц, 1Н), 4,98 (септет, 3-6,4 Гу, 1Н), 4,36 ( до, у) - 7,2 Гц, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 3,07 (т, У-5,6 Гц, 2Н), 2,72 (с, ЗН), 2,47 (м, 2Н), 2,31 (с, 6Н), 1,52 (т, У-7,2 Гц, ЗН), 1,06 (д, 9У- 6,4 Гц, 6Н)
ЕС-МС т/: 600,3 (МАНІ: 78 М СОіРг
А 2
НМ М
Мео е о /то
І ще со
М ц М. хх 21 пр ме у
Ме НМ М ізопропіл-4-(1-ацетил-1 Н-індол-З-іл)-2-((5- М . еО акриламідо-4-((2- (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- /жо метоксифеніл)аміно)піримідин-5-карбоксилат МНо Ме
ЯМР'Н: (МеОнН-а») б 9,25 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), | Ме. М. 8,47 (д, 94-8,4 ГЦ, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,51 (д, МО Ме 3-8,4 Гц, 1ТН), 7,36 (тд, У-8,4,1,2 Гц, 1Н), 7,28 Ме Т17 (тд, 9У-8,0,1,2 Гц, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,58 (дд, 9-17,2, 10,0 Гц, 1Н), 6,33 (дд, 9У-17,2, 2,0 Гу, 1Н), 5,80 (дд, 9У-10,0, 2,0 Гц, 1Н), 4,93 (септет, 3-6,0 Гу, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,08 (м, 2Н), 2,78 (с, ЗН), 2,71 (с, ЗН), 2,49 (м, 2Н), 2,32 (с, 6Н), 1,00 (д, 9У- 6,0 Гц, 6Н)
ЕС-МС т/: 614,3 (МАНІ: 79 М СОіРг
А
НМ М
Мео е о
Ір мо бОоіР
Ме М К | ней я "Ме МеО
Ме ізопропіл-2-((5-акриламідо-4-((2- І (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- Мне метоксифеніл)аміно)-4-(1-циклопропіл-1 Н- Ме. М. індол-З3-іл)піримідин-5-карбоксилат МО Ме
ЯМР НН: (ДМСО-дв) б 10,15 (с5., 1Н), 8,76 (д, Ме т18 3-44 Гц, 1ТН), 1ТН), 8,68 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,61 (д, 9У-4,4 Гц, 1Н), 7,21 (т, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,07-7,02 (м, 2Н), 6,42 (дд,
У-16,8, 5,6 Гц, 1Н), 6,27 (дд, уУ-16,8, 3,0 Гу, 1Н), 5,78 (дд, уУ-10,0, 3,0 Гц, 1Н), 4,96 (септет,
Таблиця 27
У -6,0 Гц, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 3,54 (м, 1Н), 2,88 (т, У-6,0 Гц, 2Н), 2,73 (с, ЗН), 2,32 (т, У-5,6 Гу, 2Н), 2,21 (с, 6Н), 1,11 (д, 9У-6,0 Гц, 6Н), 1,08 (м, 2Н), 0,98 (м, 2Н).
ЕС-МС т/: 612,3 (МАНІ.
М «Мебос
А
НМ М
Ме в)
ІФ І. Ме
М еде
Ме. и М, МО
М Ме А -
НМ М
Ме метил-3-(2-(5-акриламідо-4-((2- Мео (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- Ме метоксифеніл)аміно)піримідин-4-іл)-1-метил- "й 1Н-індол-4-карбоксилат 2
ЯМР'Н: (Меон-а»з) 6 9,26 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), Мед М Ме 8,11 (с, 1Н), 7,71 (дд, У-8,4, 0,8 Гц, 1Н), 7,53 Ме (дд, 4-72, 0,8 Гц, 1Н), 7,36 (дд, 3-84, 7,2 Гу, 7т19 1Н), 6,98 (с, 1Н), 6,90 (д, 9У- 5,6 Гц, 1Н), 6,53 (дд, У-16,8, 10,0 Гц, 1Н), 6,33 (д, У-16,8 Гц, 1Н), 5,78 (д, У-10,0 Гц, 1Н), 3,984 (с, ЗН), 3,976 (с, ЗН), 3,61 (с, ЗН), 3,08 (м, 2Н), 2,71 (с,
ЗН), 2,48 (м, 2Н), 2,34 (с, 6Н)
ЕС-МС т/: 558,2 (МАНІ. 81 СОМе мс
Хе
НМ М І
МеО (в)
Ме
Ме М М | СОоМе и Ме М
Ме М метил-3-(2-((5-акриламідо-4-((2- Нет (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- Ммео метоксифеніл)аміно)піримідин-4-іл)-1-метил- Ме 1Н-індол-5-карбоксилат Мне
ЯМР'Н: (МеОнН-а») 6 9,44 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), Ме. Ме 8,73 (с, 1Нн), 8,35 (д, 95,6 Гу, 1Н), 7,94 (дд, Ме т20 3-8,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,52 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,25 (д, 95,6 Гц, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,58 (дд, У-16,8, 10,0 Гц, 1Н), 6,38 (дд, уУ-16,8, 1,6 Гц, 1Н), 5,80 (дд, У-10,0, 1,6 Гц, 1Н), 3,983 (с, ЗН), 3, 976 (с, ЗН), 3, 96 (с, ЗН), 3,08 (т, 9У- 6,0 Гц, 2Н), 2,73 (с, ЗН), 2,49 (т, У-6,0 Гц, 2Н), 2,33 (с, 6Н)
ЕС-МС т/: 558,2 (М.-НІ:
Таблиця 27 82 М" сом 2Ме ней !
Мео (о)
М М є ти "Ме
Ме Ме со метил-3-(2-((5-акриламідо-4-((2- че 2Ме (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- МеО метоксифеніл)аміно)піримідин-4-іл)-1-метил- Ме 1Н-індол-б-карбоксилат Мн»
ЯМР НН: (ДМСО-дв) б 10,22 (с, 1Н), 9,08 (с, Ме. ли. 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,37 (д, 9-5,2 Гц, 1Н), 8,35 М Ме (д, 9- 8,4 Гц, 1Н), 8,16 (д, 9- 1,6 Гц, 1Н), 7,98 Ме Та1 (с, 1Н), 7,75 (дд, 4-84, 1,6 Гц, 1Н), 7,26 (д, 95,2 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,43 (дд, 9У-16,8, 10,0 Гц, 1Н), 6,25 (дд, 9У-16,8, 2,0 Гц, 1Н), 5,77 (дд, У-10,0, 2,0 Гц, 1Н), 4,00 (с, ЗН), 3,90 (с,
ЗН), 3,86 (с, ЗН), 2,97 (т, уУ- 5,6 Гц, 2Н), 2,74 (с, ЗН), 2,33 (м, 2Н), 2,24 (с, 6Н)
ЕС-МС т/: 558,2 (МАНІ 83 Ме
А
НМ М ї мео о СОоМе
Ме
М М т еудити "Ме ме
Ме Же метил-3-(2-(5-акриламідо-4-((2- нем сом (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- меО зе метоксифеніл)аміно)піримідин-4-іл)-1-метил- Ме 1Н-індол-б6-карбоксилат МН
ЯМР 'Н: (МеОН-44) б 9,30 (с, 1Н), 8,52 (с, 1), | Мезжи Ме 8,51 (д, 9У- 8,0 Гц, 1Н), 8,32 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), Ме то? 7,62 (дд, У9-7,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,25-7,20 (м, 2Н), 7,00 (с, 1Н), 6,58 (дд, У-16,8, 10,0 Гц, 1Н), 6,38 (дд, У-16,8, 1,6 Гц, 1Н), 5,80 (дд, уУ-10,0, 1,6 Гц, 1Н), 4,00 (с, ЗН), 3,99 (с, ЗН), 3,96 (с,
ЗН), 3,09 (т, уУ- 6,0 Гц, 2Н), 2,73 (с, ЗН), 2,50 (м, 2Н), 2,34 (с, 6Н)
ЕС-МС т/: 558,2 (МАНІ:
Ва ще СОР
І от не ! м
МеОо | СОіРг 9 уе ние ! кі Ме
Ме. М. Ме
Ме те Ме Мн2 ізопропіл-3-(2-((5-акриламідо-4-((2- п Ме (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- Ме тез метоксифеніл)аміно)піримідин-4-іл)-1-метил- 1Н-індол-б6-карбоксилат
Таблиця 27 лад
ЯМР НН: (Меон-а») 5 9,75 (с, 1Н), 8,34 (д, 9-5,6 Гц, 1Н), 8,31 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 8,17 (д, 91,6 Гу, 1Н), 7,87 (дд, 9У-8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,28 (д, 9-5,6 Гц, 1Н), 7,25 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,60 (дд, У-17,2, 10,4 Гц, 1Н), 6,38 (дд, 917,2, 1,6 Гу, 1Н), 5,80 (дд, 9У-10,4, 1,6 Гц, 1Н), 5,29 (септет, У-6,4 Гц, 1Н), 4,04 (с, ЗН), 3,97 (с, ЗН), 3,11 (м, 2Н), 2,74 (с, ЗН), 2,50 (м, 2Н), 2,3 (с, 6Н), 1,44 (д, У-6,4 Гц, 6Н)
ЕС-МС т/: 586,2 МАНІ" 85 м се годи
Мео. СОіРг
ІФ Й Ме
Ме М кт
З Ме
Ме МО ізопропіл-3-(2-((5-акриламідо-4-((2- ща (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- МеО | СОоіРг метоксифеніл)аміно)піримідин-4-іл)-1-метил- М 1Н-індол-7-карбоксилат ви е
ЯМР'Н: (Меон-а») 6 9,29 (с, 1Н), 8,53-8,48 Ме М ? (м, 2Н), 8,33 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 7,59 (дд, 9-72, п "Ме 0,68 Гц, 1Н), 7,26 (д, 9У-7,2 Гц, 1Н), 7,22 (т, У- Ме т24 7,2 Гц, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,59 (дд, У-17,2, 10,0
Гц, 1Н), 6,38 (дд, 9У-17,2, 1,6 Гц, 1Н), 5,81 (дд,
У-10,0, 1,6 Гц, 1Н), 5,32 (септет, У- 6,4 Гц, 1Н), 4,00 (с, ЗН), 3,96 (с, ЗН), 3,10 (т, 9У-6,0
Гц, 2Н), 2,73 (с, ЗН), 2,51 (м, 2Н), 2,35 (с, 6Н), 1,45 (д, 9У- 6,4 Гц, 6Н)
ЕС-МС т/: 586,2 (М.-НІ"
МО СОоМе
А
НМ М ОА Ме
Мео
МН
Ме. ий о-- ї З соМе
Ме Ме НМ М 2 -Ме метил-3-(2-(5-акриламідо-4-((2- Ме (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- метоксифеніл)аміно)піримідин-4-іл)-1-метил- МН» 1Н-індол-2-карбоксилат Ме Ч
ЯМР'Н: (МеОнН-а») б 9,02 (с, 1Н), 8,47 (д, М Ме 9-5,2 ГЦ, 1Н), 7,92 (д, 9У- 8,0 Гц, 1Н), 7,57 (д, Ме то5 3-8,4 Гц, 1ТН), 7,40 (тд, У-8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,23 (тд, У-8,0,1,2 Гц, 1Н), 7,03 (д, 9- 5,2 Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,51 (дд, У-16,8, 10,4 Гц, 1Н), 6,31 (дд, уУ-16,8, 1,6 Гц, 1Н), 5,77 (дд, У-10,4, 1,6 Гц, 1Н), 4,01 (с, ЗН), 3,94 (с, ЗН), 3,75 (с,
ЗН), 3,06 (т, У- 6,0 Гц, 2Н), 2,71 (с, ЗН), 2,46 (м, 2Н), 2,32 (с, 6Н)
Таблиця 27 лад 87 М сор
А
НМ М -О-Ме
Мео
МН
Ме. ра А»
Ме | ІСТ
Ме А до ізопропіл-3-(2-((5-акриламідо-4-((2- НМ АМе (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- мео метоксифеніл)аміно)піримідин-4-іл)-1-метил- 1Н-індол-2-карбоксилат МН»
ЯМР'Н: (МеОН-4») 5 9,10 (с, 1Н), 8,48 (д, М В уЧ-5,2 Гц, 1Н), 7,85 (д, 9- 8,4 Гц, 1Н), 7,55 (д, бити Ме 98,4 Гц, 1Нн), 7,39 (ддд, У-8,4, 6,8, 12 Гц, Ме Т26 1Н), 7,22 (ддд, У-8,4, 7,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,03 (д,
У- 5,2 Гц, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,51 (дд, У-16,8, 10,0 Гц, 1Н), 6,32 (д, 9-16,8, 1,2 Гц, 1Н), 5,76 (дд, 9-10,0, 1,2 Гц, 1Н), 5,08 (септет, 9-6,4 Гц, 1Н), 4,01 (с, ЗН), 3,92 (с, ЗН), 3,04 (т, 9-6,0 Гц, 2Н), 2,70 (с, ЗН), 2,43 (т, 9- 6,0 Гц, 2Н), 2,30 (с, НУ, 1,20 (д, 9-64 Гц, 6Н)
ЕС-МС т/: 586,2 МАНІ
А
НМУ Ме
Мео
МН
Ме й з СМ
Ме А - ; ; М ес
М-(5-(4-(2-ціано-1-метил-1 Н-індол-3- -Ме іл)піримідин-2-іл)аміно)-2-((2- мео (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-4- метоксифеніл)акриламід МН»
ЯМР НН: (МеОН-4»2) 5 9,10 (с, 1Н), 8,48 (д, Ме М 9-52 ГЦ, 1Н), 7,85 (д, 9- 8,4 Гц, 1Н), 7,55 (д, М Ме 3-84 Гц, 1Н), 7,39 (ддд, 58,4, 6,8, 1,2 Гц, Ме т27 1Н), 7,22 (ддд, У-8,4, 7,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,03 (д,
У- 5,2 Гц, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,51 (дд, У-16,8, 10,0 Гц, 1Н), 6,32 (д, 9-16,8, 1,2 Гц, 1Н), 5,76 (дд, 9-10,0, 1,2 Гц, 1Н), 5,08 (септет, 9-64 Гц, 1Н), 4,01 (с, ЗН), 3,92 (с, ЗН), 3,04 (т, 9-6,0 Гц, 2Н), 2,70 (с, ЗН), 2,43 (т, 9- 6,0 Гц, 2Н), 2,30 (с, НУ, 1,20 (д, 9-64 Гц, 6Н)
ЕС-МС т/: 586,2 МАНІ
Таблиця 27 лад й
Х зх й
НМ М
Мео (в)
ІФ ме
КІ мс
Мед Ме А -
Ме НК Аме м-(5-((4-(6-ціано-1-метил-1Н-індол-3- мео іл)піримідин-2-іл)аміно)-2-((2- (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-4- МН» метоксифеніл)акриламід М М М
ЯМР 'Н: (МеОН-а») б 8,79 (с, 1Н), 8,50 (д, би Ме 3-8,4 Гу, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,33 (д, 9- 5,2 Гу, Ме тов 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,41 (дд, У-8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,23 (д, 9- 5,2 Гц, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,56-6,50 (м, 2Н), 5,91-5,87 (м, 1Н), 4,02 (с, ЗН), 3,98 (с,
ЗН), 3,37 (с, ЗН), 3,03 (м, 2Н), 2,75 (с, 6Н), 2,12 (м, 2Н)
ЕС-МС т/: 586,2 (М.-НІ. м'я Ох Мне
А
НМ М ОА Ме
МеО.
МН о
Меуи о- Х хх Мне
Ме Ме НМ 4 Аме 3-(2-(5-акриламідо-4-((2- МеО (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- метоксифеніл)аміно)піримідин-4-іл)-1-метил- МН 1Н-індол-2-карбоксамід 2
ЯМР'Н: (МеОнН-а») б 8,85 (с, 1Н), 8,41 (д, Ме. и Ме у-5,2 Гу, 1Н), 8,13 (д, У- 8,0 Гу, 1Н), 7,52 (д, Ме т29 4 -8,4 Гу, 1Н), 7,34 (ддд, У-8,4, 7,2,1,2 Гу, 1Н), 7,21 (ддд, У-8,0, 7,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,15 (д,
У-5,2 Гц, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 6,51 (дд, У-16,8, 10,0 Гц, 1Н), 6,30 (д, 9У-16,8, Гц, 1Н), 5,76 (д,
У-10,0 Гц, 1Н), 3,95 (с, 6Н), 3,10 (м, 2Н), 2,72 (с, ЗН), 2,50 (м, 2Н), 2,34 (с, 6Н)
ЕС-МС т/: 543,2 (МАНІ: 91 Ме (о) М о
Ж р "Ме М чДйях М
НЯ ме ле Ме
Мео НМ м -ОМ-АМе
Мео
Ме. М д 2
М |в)
Ме Ме Ше и М. Ме 3-(2-((5-акриламідо-4-((2- Ме тзо (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-
Таблиця 27 лад метоксифеніл)аміно)піримідин-4-іл)-М,1- диметил-1Н-індол-2-карбоксамід
ЯМР НН: (Меон-а») 5 8,92 (с, 1Н), 8,41 (д, 9-5,2 ГЦ, 1Н), 8,14 (д, 9У- 8,0 Гц, 1Н), 7,53 (д, я-8,4 Гц, 1Н), 7,35 (ддд, 9У-8,4,7,2,1,2 Гу, 1Н), 7,22 (тд, У-8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,06 (д, 9У- 5,2
Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,50 (дд, У-17,2, 10,0 Гц, 1Н), 6,27 (д, 9-17,2, Гц, 1Н), 5,75 (д, 9У-10,0
Гц, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 3,89 (с, ЗН), 3,10 (м, 2Н), 2,80 (с, ЗН), 2,72 (с, ЗН), 2,50 (м, 2Н), 2,33 (с, бН)
ЕС-МС т/л: 557,2 (МАНІ: 92 о Ме
М
Де й
НМ М ОА Ме
Мео
МН меди ви чу
М Ме " Ме 3-(2-(5-акриламідо-4-((2- НМ М ОА Ме (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- Мео метоксифеніл)аміно)піримідин-4-іл)-М,М,1- триметил-1Н-індол-2-карбоксамід МН»
ЯМР'Н: (МеОнН-а») б 8,95 (с, 1Н), 8,41 (д, Ме і у-5,2 Гц, 1Н), 8,24 (д, 9- 8,0 Гц, 1Н), 7,55 (д, и Ме 9-8,4 ГЦ, 1Н), 7,35 (ддд, У-8,4, 7,2, 1,2 Гу, Ме т3І 1Н), 7,26 (ддд, 9-84, 7,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,10 (д, у- 5,2 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,50 (дд, У-16,8, 10,0 Гц, 1Н), 6,27 (д, 9У-16,8, 1,2 Гу, 1Н), 5,75 (дд, У-10,0, 1,2 Гц, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,80 (с,
ЗН), 3,17 (с, ЗН), 3,10 (м, 2Н), 2,80 (с, ЗН), 2,84 (с, ЗН), 2,72, (с, ЗН), 2,50 (м, 2Н), 2,34 (с, бН)
ЕС-МС ті/л: 571,3 (МАНІ: 93 о-Ме
МО о с
АХ р о-Ме нм М Ме т
Мео м'я Ох -МН
МН ние 2 -Ме
Ме»уи о Мео
Ме
Ме 3-(2-((5-акриламідо-4-((2- МН» (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- Мет Ме метоксифеніл)аміно)піримідин-4-іл)-М-(2- Ме т32 метоксіетил)-1-метил-1Н-індол-2-арбоксамід
ЯМР'Н: (МеОнН-а») б 8,98 (с, 1Н), 8,40 (д, 9У- 5,6 Гц, 1Н), 8,12 (д, 9У- 8,0 Гц, 1Н), 7,51 (д, у -8,4 Гу, 1Н), 7,34 (ддд, У-8,4, 7,2,1,2 Гу,
Таблиця 27 лад 1Н), 7,21 (ддд, У-8,0, 7,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,10 (д, у- 5,6 Гц, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 6,50 (дд, У-16,8, 10,4 Гц, 1Н), 6,27 (д, 9У-16,8, 1,6 Гу, 1Н), 5,74 (дд, У-10,0, 1,6 Гц, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 3,89 (с,
ЗН), 3,50 (с, АН), 3,30 (с, ЗН),3,07 (т, У- 6,0 Гц, 2Н), 2,80 (с, ЗН), 2,71 (с, ЗН), 2,47 (т,9-6,0
Гц, 2Н), 2,31 (с, 6Н)
ЕС-МС т/: 601,2 (МАНІ: 94 й
М ху СОР - нм | ув,
Мео в о
І м ху СОР,
Ме. и и Ме ще М
Ме Мео КІ ізопропіл-2-(5-акриламідо-4-((2- (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- МН метоксифеніл)аміно)-4-(імідазолі1,2- а|піридин-3-іл)піримідин-5-карбоксилат Ме Ме
ЯМР НН: (МеОн-а») 5 10,05 (уш.с., 1Н), 9,42 Ме т3З (с, 1Н), 9,11(д, дт, У-6,8, 0,8 Гц, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,70 (т, У- 0,68 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 6,86 (т, У-6,8 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,45-6,40 (м, 2Н), 5,72 (м, 1Н), 5,19 (септет, -6,4 Гц, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 2,96 (м, 2Н), 2,74 (с, ЗН), 2,37 (м, 2Н), 1,26 (д, 9У- 6,4 Гц, 6Н)
ЕС-МС т/л: 573,3 (МАНІ.
ХМ. че Ме
Ме (в)
Ме
М М й ; буд "Ме А р
Ше хх и са ти
М-(2-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно) -4- Мео метокси-5-((4-(1-метил-6-(1-метил-1 Н- піразол-4-іл)-1Н-індол-3-іл)піримідин-2- МН» іл)уаміно)феніл)акриламід Медичі /
ЯМР'Н: (МеОнН-а») б 9,39 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), | 9 |, 8,31 (д, 9-5,6 Гц, 1Н), 8,20 (д, 9У- 8,4 Гц, 1Н), Ме / 8,00 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,42 (дд, Ме т34
У-8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,26 (д, У-5,6 Гц, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 6,61 (дд, У-17,2, 10,0 Гу, 1Н), 6,40 (дд, 9У-17,2, 1,2 Гц, 1Н), 5,80 (дд, У-10,0, 1,6 Гу, 1Н), 3,98 (с, ЗН), 3,976 (с, ЗН), 3,974 (с, ЗН), 3,10 (т, 9У- 6,0 Гц, 2Н), 2,74 (с, ЗН), 2,50 (м, 2Н), 2,34 (с, 6Н)
ЕС-МС т/: 580,2 (МАНІ:
Таблиця 27 лад о, Ме
Ме "В-Мме
Хо
НМ М
Мео е о й е Чув
М М Кі ми би Ме М
Ме НМ М
М-(2-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-5- Мео ((5-(диметилфосфорил)-4-(1-метил-1 Н-індол- Ме
З-іл)піримідин-2-іл)аміно)-4- МН» метоксифеніл)акриламід Ме М
ЯМР'Н: (МеОнН-а») б 8,80 (с, 1 Н), 8,60 (д, У- М Ме 8,0 Гц, 1 Н), 8,31 (с, 1 Н), 8,03 (д, У- 8,0 Гу, 1 Ме т35
НІ, 7,35 (д,У-8,0 Гц, 1 Н), 7,14 (тд, У- 8,0, 1,8
Гц, 1 Н), 7,02 (т, У-8,0 Гц, 1 Н), 6,85 (с, 1Н), 6,39 (дд, 9У-17,2, 10,0 Гц, 1 Н), 6,18 (дд, -17,2,1,6 Гу, 1 Н), 5,65 (дд, У - 10,0, 1,6 Гц, 1
Н), 3,79 (с, З Н), 3,78 (с, З Н), 2,94 (т, У-6,0
Гц, 2 Н), 2,58 (с, З Н), 2,35 (т, У-6,0 Гц, 2 Н), 2,18 (с, 6 Н), 1,58 (с, З Н), 1,55 (с, З Н)
ЕС-МС т/л: 576,2 (МАНІ: 97 М СОіРг
А
НМ Мом м/о борг
МеОо о по АХ р е нм МОм я МеО пох
М ьо те ем Ме е
І МН».
Ме Ме М ізопропіл-2-((5-акриламідо-4-((2- ЗИ Ме (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- Ме т36 метоксифеніл)аміно)-4-(З-метил-1 Н-індол-1- іл)упіримідин-5-карбоксилат
ЯМР НН: не виконували
ЕС-МС т/л: 576,2 (МАНІ: ме СМ й нем му ЄМ
Мео - о М не я е Мео -
Ме
Ме. М. е МО Ме МН»
Ме Мезим Ме
М-(5-(5-ціано-4-(1-метил-1Н-індазол-3- іл)піримідин-2-іл)аміно)-2-((2- Ме оо (диметиламіно)етил)(метил)аміно)-4- метоксифеніл)акриламід
ЯМР'Н: (СОСІ») 6 10,16 (с, 1Н), 8,80 (м, 1Н),
Таблиця 27 лад 8,50 (д, 1Н), 7,82 (м, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 6,80 (м, 1Н), 6,30 (м, 1Н), 5,67 (д, 1Н), 5,30 (м, 2Н), 4,22 (с, ЗН), 3,90 (с, ЗН), 2,88 (м, 2Н), 2,74 (с,
ЗН), 2,33 (м, 6Н), 1,42 (м, 2Н)
ЕС-МС ті/л: 526,2 (МАНІ. о... щ Ме
МН
МО о. М.
Ха ме
Ню М МН
Мео | й з ів)
Ме не ! я МмеО
М ьо - М е м Ме МН е
І 2
Ме М М
М-(2-(2-(диметиламіно)етил) (метил)аміно) -4- сит "Ме метокси-5-((4-(1-метил-1Н-індол-З-іл)-5-(3- Ме Т37 метилуреїдо)піримідин-2- іл)уаміно)феніл)акриламід
ЯМР НН: не виконували
ЕС-МС ті/л: 572,2 (МАНІ: 100 (е,; м» та
Хо
НМ М ОА Ме
Мео (е; лі та,
Ме.. М МО
Ме е НОМУ Ме
М-(2-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно) -4- мео метокси-5-((4-(1-метил-2-(2-оксоазетидин- 1- іл)метил)-1Н-індол-З3-іл)/піримідин-2- МН» іл)уаміно)феніл)акриламід Ме. М
ЯМР'Н: (МеОнН-а») 5 8,88 (с, 1Н), 8,41 (д, Ме 9-5,27 Гц, 1Н), 7,95 (д, 9У-7,91 Гц, 1Н), 7,48 (д, Ме т38 у3-8,28 Гц, 1Н), 7,17-7,32 (м, ЗН), 6,98 (с, 1Н), 6,48-6,60 (м, 1Н), 6,32-6,36 (м, 1Н), 5,78 (дд, 9-1,57, 10,23 Гц, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 3,82 (с, ЗН), 3,05 (т, У-6,02 Гц, 2Н), 2,95 (т, 3-3,95 Гц, 2Н), 2,79 (т, 9У-3,95 Гц, 2Н), 2,71 (с,
ЗН), 2,47 (т, У-5,96 Гц, 2Н), 2,31 (с, 6Н)
ЕС-МС т/: 583,2 (МАНІ.
Проміжна сполука 01 трет-бутил-(2-(2-акриламідо-5-метокси-4-((4-(1-метил-1 Н-індол-З3-іл)піримідин-2- іл)аміно)феніл)(метил)аміно)етил)(метил)карбамат
МО ех нееке неке ме"? М ме"? о
Ме Ме
МНо М
Ме. М. Ме. М. е МО Ме е МО Ме
Вос Вос
З ТІ
525) трет-бутил-(2-(2-акриламідо-5-метокси-4-((4-(1-метил-1 Н-індол-З3-іл)піримідин-2- іл)яаміно)феніл)(метил)аміно)етилууметил)укарбамат синтезували способом, аналогічним до синтезу Прикладу 1, з тією відмінністю, що використовували трет-бутил-(2-(2-аміно-5-метокси- 4-((4-(1-метил-1Н-індол-З3-іл)піримідин-2-іл)аміно)феніл)(метил)аміно)етилууметил)карбамат (03).
ІбБ2бЇ Наступні проміжні сполуки, проілюстровані в Таблиці 28, були синтезовані способом, аналогічним до синтезу Прикладу 1.
Таблиця 28
Ме СОіРГ ме СОіРг ней не ме"? о М ме"? М
Ме Ме
М | МН»
Ме. М. Ме. М.
МА сМе МА Ме
Вос Вос 2 846
Ме Ме
М М р --
М / СОіРг че / СОоіРг
ХУ. нс нм
Мео Мео (6)
ОД Я
. о, ЯМ
М тиме М Іри Ме
І Ц
Вос Вос уз 14
Таблиця 28
Проміжна сполука М -М Ме -М Ме ит хи - -
М | СОгіРг М / СО»іРг нм нм
МеО о Ме я Мне
Ме. и М Ме Мехми Ме
Вос Вос ца 15
Приклад 57
М-(4-метокси-2-(метил(2-(метиламіно)етил)аміно)-5-((4-(1-метил-1 Н-індол-З3-іл)/піримідин-2- іл)уаміно)феніл)акриламід
М Щі ет М ше Бессе
ШИ; ШИ М т хуя
АЙ я щ й о Я ші. вові
Ме с в ГА й Му г що
Ї Її її ме | й | 1 ве сх рень щ й оч нн зі май е- - ся
Н М: ОМ т ! М ! й Ен
Ме УМ. ? Ме шу М. !
М - Ме На дос М пос
Е ці Приклад 57 527 До розчину / трет-бутил-2-((2-акриламідо-5-метокси-4-(4-(1-метил-1Н-індол-3- іл)піримідин-2-іламіно)феніл)(метил)іаміно)етил(метил)укарбамату (01) (130 мг, 0,22 ммоль) у
ДХМ (2 мл) додали ТФК (1 мл). Суміш перемішували при кімн. темп. протягом 10 хв. Послідовно концентрували суміш у вакуумі. Потім отриманий залишок розбавили ДХМ, промили насиченим розчином карбонату калію, потім насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Отриманий залишок очистили за допомогою препаративної тонкошарової хроматографії на силікагелі (5 95 Меон/лдхм) з одержанням М-(4-метокси-2-(метил(2-(метиламіно)етил)аміно)-5-((4-(1-метил-1 Н-індол-3- іл)піримідин-2-іл)яаміно)феніл)іакриламіду (Приклад 57) у вигляді жовтого порошку (52 мг, вихід 48 95). ЯМР "Н (ДМСО-ав) 5 9,653, 1Н), 8,90 (уш. с., 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,28-8,33 (м, 2Н), 7,89 (с, 1Н), 7,51 (д, 2Н), 7,16-7,24 (м, ЗН), 7,0 (м, 1Н), 6,25-6,29 (д, 1Н), 5,75 (м, 1Н), 3,88 (с,
ЗН), 3,23 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 2,59 (с, ЗН), 2,58 (с, ЗН). МС т/: 574,5 МАНІ".
Іб28І Наступні Приклади сполук, проілюстровані в Таблиці 29, були синтезовані способом, аналогічним до синтезу Прикладу 57.
Таблиця 29 ро
НМ СМ ! ме"? о М
У Ме ї жу СОіРг
Н р,
Ме. и М. Ме нем й Н . що М ізопропіл-2-((5-акриламідо-2-метокси- Ме 9) , 4-(метил(2-(метиламіно)етил)- Ме аміно)феніл)аміно)-4-(1-метил-1Н- їй індол-З3-іл)піримідин-5-карбоксилат Ме. 27 М.
ЯМР'Н: (СОСІ») 5 7,82 (С, 1 Н), 7,70 М Ме (уш. с., 1 Н), 7,33 (д, 1 Н), 7,25(д, 1 Н), Вос 7,18 (дд, 1 Н), 7,00 (дд, 1 Н), 6,53 (с, 1 Ше
Н), 6,37 (д, 1 Н), 5,70 (д, 1 Н), 5,04 (м, 1), 3,87 (с, 6 Н), 3,19 (с, 2 Н), 2,84 (с, 2 Н), 2,52 (с, З Н), 2,44 (с, З Н), 1,06 (д, 6 н)
МС т/ 573 МАНІ 73 Ме
М й--
М СОіРг
АХ
НМ М
Мео Ме в) М 7 -
Сукні
М пр "Ме М СОіРг
Н ізопропіл-2-(5-акриламідо-2-метокси- о 4-(метил(2-(метиламіно)етил)- аміно)феніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н- Ммео о індол-З3-іл)піримідин-5-карбоксилат
ЯМР'Н: (СОСІ») 6 9,57 (уш. с., 1Н), і 8,86 (с, 1Н), 8,46 (уш. с., 1Н), 7,78 (с, 3 М Н 1Н), 7,62 (уш. с., 1Н), 7,33 (д,9У-8,2 МО Ме
Гц, 1Н), 7,22(т,9 7,1 Гц, 1Н), 7,07- Воб 7,15 (м, 1Н), 6,60-6,71 (м, 2Н), 6,37 (д, уз
У 16,7 Гц, 1Н), 5,64-5,73 (м, 1Н), 5,01 (дт, у - 12,5,6,2 Гц, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 3,88 (с, ЗН), 3,50 (м, 1Н), 3,03-3,12 (м, 1Н), 2,90-2,99 (м, 1Н), 2,82 (уш. с., 2Н), 2,63 (с, ЗН), 1,82-1,92 (м, 1Н), 1,69- 1,78 (м, 2Н), 1,24-1,36 (м, 2Н), 1,06 (д,
У -6,1 Гц, 6Нн)
ЕС-МС т/: 598,3 (МАНІ:
Таблиця 29 74 -М
Ме
МД, -
М СОіРгГ ра
НМ М
Мео о -М Ме
А. хи
М пбт
Ме М Н | . ша "Ме мяч борг ізопропіл-2-(5-акриламідо-2-метокси- що 4-(метил(2-(метиламіно )етил)аміно)феніл)аміно)-4-(1-метил- Мео 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3- іл)піримідин-5-карбоксилат Мне
ЯМР'Н: (СОСІ») 6 9,61 (с, 1Н), 8,89 (с, Ме. ди М. Ме 1Н), 8,71 (уш. с., 1Н), 8,54 (д, У - 4,4 !
Гц, 1Н), 8,33 (дд, у - 4,6, 1,5 Гц, 1Н), Вос 7,93 (уш. с., 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,09 (дд, а
У - 8,0, 4,7 Гц, 1Н), 6,57-6,75 (м, 2Н), 6,43 (дд, у) - 16,9, 1,8 Гц, 1Н), 5,65-5,77 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 4,00 (с, ЗН), 3,87 (с, ЗН), 2,86-3,02 (м, 2Н), 2,73 (т,9 - 5,3 Гц, 2Н), 2,64 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 111 (д, 7-64 Гц, 6Н)
ЕС-МС т/л: 573,3 (МАНІ:
Біологічні Приклади
Приклади 101: АБМ і МРО Інсерційні Мутації в Екзоні 20 ЕСЕК
Іб29І Здатність сполуки селективно інгібувати інсерційні мутації в 20 екзоні ЕСЕК може бути оцінена, з використанням клітини Ва/Р3, лінії клітин миші рго-В, які були трансдуковані вставками в 20 екзоні ЕСЕК. Вектор експресії рі МхХ-ІВЕ5 риго (Сіопіесй), що кодує МРО (Н773 М774іп5МРО) або АЗМ (м769 0770іп5АБМ) вставки в екзон 20 ЕСЕК людини, трансфікували в клітини НЕК293 за допомогою Тгапз-І епіїмігаї ОВЕ РасКадіпд 5узіет (Тпепто зсіепійіс), з одержанням вірусу, що кодує вставки в 20 екзон ЕСЕК. Клітини Ва/ЕЗ3 (0542) збережені в живильному ЕРМІ СЕРЕДОВИЩІ 1640, з додаванням 10 95 фетальної бичачої сироватки, 200 мкМ ГІ -глутаміну/ 200 мкг/мл пеніциліну/ 200 мкг/мл стрептоміцину (Сіїте
Тесппоіоду) ії 10 нг/мл ІЛ-3 (К850 з5узіет), були інфіковані вірусом ЕСЕК Ехоп20 і послідовно відібрані за допомогою пуромінцину (Сіїє Тесппоіоду) і елімінації ІЛ-3. Клітини Ва/Е3, які експресують вставки в екзон 20 ЕСЕК (що називається Ва/Е3-ЕСЕВ-Ехоп20-МРО або Ва/г3-
ЕСЕВ-Ехоп20-АЗМ), можуть розмножуватися за відсутності ІЛ-3. Антипроліферативна активність сполук була визначена в такий спосіб : клітини Ваї3-ЕЄСЕВ-Ехоп20 (МРО або АБУ), висіяні в 96-лункові планшети (2500 клітин/лунку), обробили серією концентрацій (4-кратне розведення, верхня концентрація: 10000 нм) тестованої сполуки (розчиненої в ДМСО).
Планшети інкубували протягом 72 год при 37 "С в інкубаторі з 5 95 СО» і число життєздатних клітин було побічно виміряне за допомогою тесту оцінки проліфераційної активності (Сеїййег 969
Адиеоиз о Опе Боішіоп Се! РгоЇйегайоп А5ззау (Рготеда)) Цей тест являє собою колориметричний метод для визначення числа життєздатних клітин шляхом вимірювання їх метаболічної активності при розпізнавання ферментативного перетворення тетразолієвих солей у сині похідні формазану. Реагент (20 мкл) додали в кожну лунку і і планшети повернули в інкубатор на 2 год. Потім абсорбцію в кожній лунці вимірювали при 490 нм, використовуючи планшет-рідер Епмізіоп (Регкіп ЕІтег). Значення ІСво розрахоували , визначаючи концентрацію сполуки, необхідну для зниження сигналу МТ5 на 50 95 у порівнянні з контролем ДМСО в кривих найкращого наближення, використовуючи програмне забезпечення Місгозой ХІІ або Ассеїгуз
Ріреїпе Ріо.
Приклад 102: Делеція Екзону 19 ЕСЕК і Конкурентні мутації Екзону 20 Т790М
І5ЗОЇ Здатність сполуки селективно інгібувати делецію в екзоні 19 ЕСЕК і конкурентні мутації Т7/9ОМ, може бути оцінена, використовуючи клітини Ва/ЕЗ, мишину лінію клітин рго-В, які були трансдуковані делецією в екзоні 19 ЕСЕК і мутацією Т790М. Вектор експресії, рі МХ-ІВЕ5 риго (Сіопіесй), що кодує делецію ЕСЕК Е746-А750 і мутацію Т790М у людини, був трансфікований у клітини НЕК293 за допомогою Тгапв-І епіїмігтаї ОВЕ РасКадіпд Зувієт (Тпепто зсіепійіс), з одержанням вірусу, що кодує делецію екзону 19 ЕСЕК і мутації Т790ОМ. Клітини
Ва/Е3 (05М2), збережені в живильному КРМІ СЕРЕДОВИЩІ 1640 з добавкою 10 95 фетальної бичачої сироватки, 200 мкМ І-глутаміну/ 200 мкг/мл пеніциліну/ 200 мкг/мл стрептоміцину (І їе
Тесппооду) і 10 нг/мл ІЛ-3 (К80О 5узіет), були інфіковані за допомогою вірусу ЕСЕ Е746-А750 делеції і вірусу Т790ОМ мутації і послідовно відібрані за допомогою пуроміцину (СїТе Тесппо!оду) і елімінації ІЛ-3. Клітини Ва/ЕЗ, які експресують делецію ЕСЕК Е746-А750 і мутацію Т790М (що називаються Ва/Е3--ЕСЕН-Юеі/Т790М), можуть розмножуватися за відсутності /ІЛ-3.
Антипроліферативна активність сполук була визначена в такий спосіб: Клітини ВаїЗ--ЕСЕВ- реми1790М, висіяні в 96-лункові планшети (2500 клітин/лунку), обробили серією концентрацій (4- кратне розведення, верхня концентрація: 10000 нМ) тестованої сполуки (розчиненої ДМСО).
Планшети інкубували протягом 72 год при 37 "С в інкубаторі з 5 95 СО» і число життєздатних клітин у кожній лунці побічно вимірювали за допомогою тесту оцінки проліфераційної активності (Сешег 962 Адиеоиз Опе Зоішіоп СеїЇ Ргоїїегайоп Авзау (Рготеда)); цей тест являє собою колориметричний метод для визначення числа життєздатних клітин шляхом вимірювання їх метаболічної активності, розпізнаванням ферментативного перетворення тетразолієвих солей у сині похідні формазану). Реагент (20 мкл) додали в кожну лунку і планшети повернули в інкубатор на 2 год. Потім абсорбцію в кожній лунці вимірювали при 490 нм, використовуючи планшет-рідер Епмізіоп (РегКіп ЕІтег). Значення ІСво розраховували, визначаючи концентрацію сполуки. необхідну для зниження сигналу МТЗ на 50 95 у порівнянні із ДМСО контролем у кривих найкращого наближення, використовуючи програмне забезпечення Місгозой Хі або
Ассеїгуз Ріреїїпе РІЇ.
Зо Приклад 103: ЕСЕК конкурентні мутації Екзону 21 І 858К і Екзону 20 Т790М
ІБЗ1Ї Здатність сполуки селективно інгібувати конкурентні мутації ЕСЕК 1858К і
Т790М, може бути оцінена, використовуючи клітини Ва/ЕЗ3, мишину лінію клітин рго-В, які були трансдуковані подвійними мутаціями ЕСЕК І 858К і Т790М. Вектор експресії ріМхХ-ІВЕ5 риго (Сіопіесі), що кодує подвійну мутацію ЕСЕК І 858К і Т790М у людини, був трансфікований у клітини НЕК29З3 за допомогою Тгапз5-І епіїмгаї ОКЕ РасКадіпд Зубзієт (Тпегто зЗсіепійіс), з одержанням вірусу, що кодує подвійні мутації ЕСЕК І 858К і Т790М . Клітини Ва/ЕР3 (051М2), збережені в живильному КРМІ СЕРЕДОВИЩІ 1640 з добавкою 10 95 фетальної бичачої сироватки, 200 мкМ ГІ -глутаміну/ 200 мкг/мл пеніциліну/ 200 мкг/мл стрептоміцину (Сіїте
Тесппоіоду) і 10 нг/мл ІЛ-3 (КО 5уєіет), були інфіковані вірусом подвійних мутацій ЕСЕК
І 858К і Т790М і послідовно відібрані за допомогою пуроміцину (І їе Тесппоіоду) і елімінації ІЛ-3.
Клітини Ва/ЕЗ, які експресують подвійну мутацію ЕСЕК І 858К і Т790М (що називаються Ва/Ез3-
ЕСЕК 1858К/1790М), можуть розмножуватися за відсутності ІЛ-3. Антипроліферативну активність сполук визначали в такий спосіб: Клітини Ваї3-ЕСЕК І 858К/1790М, висіяні в 96- лункові планшети (2500 клітин/лунку), були оброблені серією концентрацій (4-кратне розведення, верхня концентрація: 10000 нМ), тестованої сполуки (розчиненої в ДМСО).
Планшети інкубували протягом 72 год при 37"С в інкубаторі з 5 95 СО» і число життєздатних клітин у кожній лунці побічно вимірювали за допомогою тесту оцінки проліфераційної активності (Сешег 969 Адиєоив Опе 5боішіоп Сеї! Ргоїїїегайоп Авззау (Рготеда); цей тест являє собою колориметричний метод для визначення числа життєздатних клітин шляхом вимірювання їх метаболічної активності, розпізнаючи ферментативне перетворення тетразолієвих солей у сині похідні формазану). Реагент (20 мкл) додали в кожну лунку і планшети повернули в інкубатор на 2 год. Потім абсорбцію в кожній лунці виміряли при 490 нм, використовуючи планшет-рідер
Епмізіоп (РегКіп ЕІтег). Значення ІСво розрахували, визначаючи концентрацію сполуки, необхідну для зниження сигналу МТ5 на 50 95 у порівнянні з контролем ДМСО в кривих найкращого наближення, використовуючи програмне забезпечення Місгозой ХІІ або Ассеїгу5
Ріреїпе Ріо.
Приклад 104: Інсерційна мутація НЕК2 Екзону 20 УММА
І5З2І Здатність сполуки селективно інгібувати інсерційні мутації Нег2 екзону 20 УММА може бути оцінена, використовуючи клітини Ва/БЗ3, мишину лінію клітин рго-В, які були бо трансдуковані вставками Нег2 Ехоп20 УМУМА. Вектор експресії рі МхХ-ІКЕ5 риго (Сіопіесп), що кодує вставки ЕСЕК екзону 20 УМА (А775 с776біп5 УУММА) у людини, був трансфікований у клітини НЕК293 за допомогою Ттгапз-Ї епіїмгаї ОКЕ РасКадіпд Зузіет (Тпепто зЗсіепійїс), з одержанням вірусу, що кодує вставки в екзоні 20 ЕСЕК. Клітини Ва/Ег3 (0О5М2), збережені в живильному КРМІ СЕРЕДОВИЩІ 1640 з добавками 10 95 фетальної бичачої сироватки, 200 мкм
Ї-глутаміну/ 200 мкг/мл пеніциліну/ 200 мкг/мл стрептоміцину (Се Тесппооду) і 10 нг/мл ІЛ-3 (КО 5узіет), були інфіковані вірусом ЕСЕК Ехоп20 і послідовно відібрані за допомогою пуроміцину (Ге Тесппоїоду) і елімінації ІЛ-3. Клітини Ва/ЕЗ, які експресують вставки Нег2
Ехоп20 УММА (що називаються Ва/3- Нег2 Ехоп20 ЖММА ), можуть розмножуватися за відсутності ІЛ-3. Проліферативну активність сполук визначили в такий спосіб: Клітини Ваї3- Нег2
Ехоп20 УММА, висіяні в 96-лункові планшети (2500 клітин/лунку), обробили серією концентрацій (4-кратне розведення, верхня концентрація: 10000 нМ) тестованої сполуки (розчиненої в
ДМСО). Планшети інкубували протягом 72 год при 37 "С в інкубаторі з 5 956 СО» і число життєздатних клітин у кожній лунці непрямо виміряли за допомогою тесту оцінки проліферативної активності (СеІййег 962 Адиеоив Опе боішіоп Сеї! Ргоїїїтегайоп Авзау (Рготеда); цей тест являє собою колориметричний метод для визначення числа життєздатних клітин шляхом вимірювання їх метаболічної активності, розпізнаванням ферментативного перетворення тетразолієвих солей у сині похідні формазану ). Реагент (20 мкл) додали в кожну лунку і планшети повернули в інкубатор на 2 год. Потім абсорбцію в кожній лунці виміряли при 490 нм, використовуючи планшет-рідер Епмізіоп (Регкіп ЕІтег). Значення ІСво розрахували, визначаючи концентрацію сполуки, необхідну для зниження сигналу МТЗ на 50 95 у порівнянні з контролем ДМСО в кривих найкращого наближення, використовуючи програмне забезпечення
Місгозой ХІ її або Ассеїгух Ріреїїпе Ріої.
І5ЗЗІ У Таблиці 30 наведені дані ІСсо для вставок АБМ і МРО у мутантний екзон 20
ЕСЕК для ілюстративних прикладів сполук. Дані ІСво мутації ОТ наведені разом з даними ІСво вставки УУМА у мутантний екзон 20 НЕКЗ2 для ілюстративних прикладів сполук. Сполуки групи
А мають значення ІСво для вказаних нижче мутацій близько 100 нМ. Сполуки групи В мають значення ІСзхо для вказаних мутацій між близько 100 до близько 500 нМ. Сполуки групи С мають значення ІСзо для вказаних мутацій більше, ніж близько 500 до близько 1 мкМ. Сполуки групи Ю мають значення ІСзхо для вказаної мутації більше, ніж близько 1 мкм. "НЕМАЄ ДАНИХ" означає,
Зо що дані відсутні і це не повинно бути інтерпретовано як сполука, що має конкретну активність, таку як, наприклад, Група 0.
Таблиця 30
ІСво І 858К і пПрико | ІСвовставка | ІСвовставка во 1180 М ол екзону СОЕВ ІСво вставка ла АБМ в 20 МРО в 20 оиеик 19 Нег2 в 20 екзон
Я | екзонЕСЕВ | екзонЕСЕВ | 0/0 ЛелеВ УУМА екзону ЕСЕК 1 НЕМАЄ 71 даних немлєдАНИХ В 181 в 1 8 | в | в
Таблиця 30
ІСво І 858К і
Прик- ІСво вставка ІСво вставка тації М 1 екзону БСЕВ ІСво вставка лад АЗМ в 20 МРО в 20 делеції 19 Нега2 в 20 екзон екзон ЕСЕК екзон ЕСЕК екзону ЕСЕВ. УУММА 1111 5717 117к ев ко 1 711751175117к17к 5751791 6 |нмедню в 51717 11717к і неведнх в 751781 жк |нмедню в 51787 1171к і неведяк в 51787 11717к і неведнк в 51787 11717к неведнх в 517817 11717к 0 невевнх в «|в 17х17х1кх 1 з 1506 (еднкв з 150 0к(ннеднх) в
БАН Я НС ИНА НСС ННЯ
17 17 1177х0евевнх в
Таблиця 30
ІСво1! 85882 пПрико | ІСвовставка | ІСвовставка о Шк М 1 екзону БСЕВ ІСво вставка ла АБМ в 20 МРС в 20 оиеик 19 Нег? в 20 екзон д екзон ЕСЕВ | екзон ЕСЕВ екюну ЕСЕВ УУМА 33 НЕМАЄ 43 НЕМАЄ 44 НЕМАЄ
НЕМАЄ
46 НЕМАЄ 47 НЕМАЄ 48 НЕМАЄ 49 НЕМАЄ 5О НЕМАЄ
Таблиця 30
ІСво І 858К і
Прик- ІСво вставка ІСво вставка тації М 1 екзону БСЕВ ІСво вставка лад АЗМ в 20 МРО в 20 делеції 19 Негаг в 20 екзон екзон ЕСЕК екзон ЕСЕК екзону ЕСЕВ. УММА 71817 117кееевнк в 17х 17117711 к 17 з 1806 (неднкв я ще 1505 (неднх|) в 5 761781 ж |нмеднк в 18117171 «17211 ренеанхо 7577177х0 нед в 5 17к1 | 11717к і неведнх в 5 17171171 хк 17 81787 1177к і невевнк в 51785 117к і неведяк 5
А. дик 11
Подих я 11 71 А і дик я 1118
Таблиця 30
ІСво І 858К і
Прик- ІСво вставка ІСво вставка тації М 1 екзону БСЕВ ІСво вставка лад АЗМ в 20 МРО в 20 делеції 19 Нега2 в 20 екзон екзон ЕСЕК екзон ЕСЕК екзону ЕСЕВ. УУММА 111 575175 1 8 |нмедню в 1717 1177к0 о евевнх в 51781516 немедях 5 7,785 7х 1 жк |нмедню с 517875 117к і неведях в в |до я 111 в | док я 111
А док я 111 в |до | я 111
А дохо я 111
СНИ НИЗИН НОЯ НОЯ ПОН НОЯ в |до я 111 в док | я 181
А док я 111 в | дико | 811161
Таблиця 30
ІСво! 8582 і т79омМ її
Прик- ІСво вставка ІСво вставка о Шк М 21 іолойіу ІСво вставка ла АБМ в 20 МРС в 20 се в 19 Нег? в 20 екзон д екзон ЕСЕВ | екзон ЕСЕВ делец УУМА екзону ЕСЕК 95 НЕМАЄ | А | дих | А |111А1Ї в
НЕМАЄ
ДАНИХ с НЕМАЄ
ДАНИХ
100 НЕМАЄ НЕМАЄ НЕМАЄ
Б русь ах русь НЕМАЄ ДАНИХ | НЕМАЄ ДАНИХ пЕВСЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ «15О0з АКТА РНАНКАСЕШТІСА В, ІМС, «120» ГЕТЕРЦаАРИЛЬНІ СПОЛУКИ ДЯ ІНГІБУВАННЯ КІНАЗ «130» була т «ЛК «Ех «мм БОЛЮ «вії» 2034-06-15 «віх «АТО» Баїепетя яерсії 3.5 «гійх «їх «Фіг» ПЕК й «4» Ното чапріате «й 1 й мет аа зек уді дев «Ме 2 «я1їх 4 «вій ПК «13 Ноте зартете «Ох г мет: аїа тіж рРго «210» З «її» 4 «кій» ПЕТ «Ж1їз Нато барівнае
АК 3 бі деп о бва НІ ї «гій» 4 «Ме Я «лем ПРЕ І «її» нашо зарієве «Ох 4 вве што 1 Аа я я «10 5 «211 й «вій» ПЕК й «тії» Ното запівпнх «Ой» 5 тує ат меж АВ 7

Claims (29)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука Формули ВІ кт М чи х 4 ДТ, ПИВ ли Ха - й К у Ка Мт в 5 Формула ВІ або її фармацевтично прийнятна форма, у якій: Хі являє собою СВІ; Хз вибраний з М і СКа; В: являє собою естер, заміщений 0, 1, 2 або З Кч2; Вз та Ка кожний незалежно вибраний з Н, алкілу, алкоксигрупи, галогену, СМ та МО», кожний з яких заміщений 0, 1, 2 або З Кг; В5 вибраний з алкілу, алкенілу, алкінілу, -МАчоВч:ї, -ОВи: та -5ЩВ11ї, кожний з яких незалежно заміщений 0, 1, 2 або З К.2; або, коли К5 являє собою -МА:оВіч, тоді Ко та К:: можуть бути взяті разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклільної або гетероарильної групи, кожна з яких заміщена 0, 1, 2 або З Кг; або Ка та К5 можуть бути взяті разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, з утворенням циклоалкільної, гетероциклільної, арильної або гетероарильної групи, кожна з яких незалежно заміщена 0, 1, 2 або З Кг; В» вибраний з Н, Св-оацилу, алкілу, циклоалкілу, амідогрупи, аміногрупи, карбамату, карбонілу та сечовини, кожний з яких заміщений 0, 1, 2 або З К2; кожен Ко та Кі незалежно вибраний з Н, Св-лоацилу, алкілу, карбонілу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, Св-4-арилу та гетероарилу, кожний з яких незалежно заміщений 0, 1, 2 або З Ви»; кожен Кі2 незалежно вибраний з Свлоацилу, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкоксигрупи, арилоксигрупи, алкоксикарбонілу, амідогрупи, аміногрупи, карбонату, карбамату, карбонілу, естеру, галогену, СМ, МО», гідроксилу, фосфату, фосфонату, фосфінату, фосфіноксиду, тіогрупи, алкілтіогрупи, арилтіогрупи, тіокарбонілу, сульфонілу, сульфонамідилу, сульфоксилу, сульфонату, сечовини, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, Св-4ациларилу, алкоксіалкілу, аміноалкілу та гетероарилу; причому алкіл належить до радикала, який складається виключно з атомів вуглецю та водню, який має від одного до десяти атомів вуглецю; алкеніл належить до радикала, який складається виключно з атомів вуглецю та водню, який містить щонайменше один подвійний зв'язок і має від двох до десяти атомів вуглецю; алкініл належить до радикала, який складається виключно з атомів вуглецю та водню, який містить щонайменше один потрійний зв'язок і має від двох до десяти атомів вуглецю; алкоксигрупа належить до -О-алкільної групи; циклоалкіл належить до 3-10-членного циклічного радикала, який містить лише атоми вуглецю та водню; гетероциклоалкіл або гетероцикліл належать до 3-18-членного неароматичного циклічного радикала, який має щонайменше один гетероатом, вибраний з азоту, кисню, фосфору та сірки; і гетероарил належить до 5-18-членної ароматичної кільцевої системи, що має щонайменше один гетероатом, вибраний з азоту, кисню, фосфору та сірки; амідогрупа належить до хімічного фрагмента з формулою -С(О)М(Н?)», де Б? незалежно вибраний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, галоалкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу та гетероциклоалкілу; аміногрупа належить до -М(В2)», -М(В)-НЬ- або -ВРМ(А2)А»-радикальної групи, де кожен Б? незалежно вибраний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, галоалкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу та гетероциклоалкілу; карбоніл належить до -(С-О)-радикала; естер належить до групи, вибраної з те пу Ме т. м уся ї А пори не ка і - То | его Ме - То ке: ОО 0 Ме о о о рент іс Ж ра щі ія р ря з А. аа Кя А й р; ТО Ме ке У и и ме си НН о , ве , М. х - з о о а З Ж пк, Ка) Я А яти, Ка! Ії Ж ка Ка) КІ ях ту і чу ка », їх й Ко ще т М, Ко й Ко з х » А. І ра ие ди Кук хо '
в . а -Ме г. Е а -О Ії о г : І і Я і щ Зоя ал ше Ме т Ж М сни ши ца и че г: диня пр З о Е , чай то: ; ХУ І ; Три Го; Ме , і ме Ш ' о, о о 00- 00000 0000-о з А. рий З А. Ка А з А А. у; чи очом ТО , с ше и с, см и СЯ
2. Сполука або фармацевтично прийнятна форма за п. 1, у якій Хі: являє собою СВ;; та К: являє собою естер.
3. Сполука або фармацевтично прийнятна форма за п. 1 або 2, у якій Хз являє собою СКа та Ка Б являє собою Н.
4. Сполука або фармацевтично прийнятна форма за п. 2, у якій Кі являє собою ІФ) у«алкіл «о
5. Сполука або фармацевтично прийнятна форма за п. 4, у якій ЕК: вибраний з о о Ме - 0 Ме х- 0 Ме т та "7 .
6. Сполука або фармацевтично прийнятна форма за будь-яким з пп. 1-3, у якій Кз вибраний з Н та алкоксигрупи.
7. Сполука або фармацевтично прийнятна форма за п. 6, у якій алкоксигрупа являє собою -
ОМе.
8. Сполука або фармацевтично прийнятна форма за будь-яким з пп. 1-3, у якій К5 являє собою - МА:оВі:, А:о являє собою алкіл, Киї являє собою алкіл, заміщений 1 або 2 Кі», та К:і2 являє собою аміногрупу, гетероциклолалкіл або гетероцикліл.
9. Сполука або фармацевтично прийнятна форма за будь-яким з пп. 1-3, у якій К5 являє собою - МА:оВиї, та Ко ї Кіт взяті разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклільної або гетероарильної групи, заміщеної 0 або 1 К.».
10. Сполука або фармацевтично прийнятна форма за будь-яким з пп. 1-3, у якій К5 являє собою -ОВи, Вії являє собою алкіл, заміщений 0, 1 або 2 Кіг2, та кожен Кі2 незалежно вибраний з гетероциклілу, гетероциклілалкілу, алкоксіалкілу та аміноалкілу.
11. Сполука або фармацевтично прийнятна форма за будь-яким з пп. 1-3, у якій К5 вибраний з
Як я я КІ й Й Ме же М а з ет ря їй ше ст Ед зи М і у І У У шк - Ма кн я Ме . р мя Ме ' ї ' й , 5 , о ЯМ-ме , ЖМ-ме Ме Ме г "жит й і А, щ Ме й Оз К- Ме с де Ме Б аа С і 1 я ШЕ: т. г кт й й їй .: Ме нн т і 1 С І Ме Ме и о Ма У тк «Ме я ще М КУ х з - ; г Ве з чав ни кача Я Я Е у ї 2 І Ши б рт Ж М. Ме : ї р; х |! І; М соджй т Ме -я Ме ' І І Її Ме Ме Ме ' р, Е ; « ГУ оте в то Ме ве ол аль у й З Ї ; М. о 7 о пи М зт я Е; яти ще г й Ме С; Н М І. Н Ме соди иМе Ме Ме - А ' їх, р и "Ме г «М "Ме ях А Ме йо и. Ме Її вок І ШИ Я ши ми один й «Ме Фунт Ма з , й ; ше на нн з Іа ' Ме Ме й й ке фс с, НТ й Ме як Ме ще я жі ; Я Жди той -- па уки М -Аї ЖК тк її щ М й М й М І х й М - йо; х ! - й Ме | ! м Ма ме Ме Ме Ме х 2-х Шок І: і Ме КУ ї З М кх Як УКХ Ме М. Ме : ' ск з м МВ Я щі пом 2 кв я «М. й ах НІ АК дин ин ще Шк шани: ме " р о 2-й щ- С. йо ме: 1 Яру ета Н Ма ; й й Й Ме. Ме "7 в З й Ме 8 Ей й М « З : ке лю М - ж не зшити ма ил "М водних яд м М ги Ши т Й г м и Те І й а с ше 2 , є : є Кк й ре Кі ї Ку г ще і-й М з Й Ме Є ше Ме буря М Її м М М. я "Ме з Не дв з м ВЕ Ме Ме 5 та
Ме. З г Є тя м х ї й Ме
12. Сполука або фармацевтично прийнятна форма за будь-яким з пп. 1-3, у якій К5 вибраний з
Н 8 ц . Ме й Ме к оо Я ї пн а , с дні М. УД ЧИ і бори ме й ЩО, ж и М, Ме , Ме -к, Ме а ме Ми
13. Сполука або фармацевтично прийнятна форма за п. 1, у якій: Хі вибраний з М та СК.; Хз являє собою СРЕа; В: являє собою естер; Аз являє собою алкоксигрупу; Ва являє собою Н; В5 являє собою -МАоВи1; Взв вибраний з Н та алкілу; Віо являє собою алкіл; і Ві: являє собою алкіл, заміщений одним К.»2, та К:і2 заміщений аміногрупою або гетероциклілом.
14. Сполука або фармацевтично прийнятна форма за п. 1, у якій: Хі являє собою СЕ; Хз являє собою СРЕа; В: являє собою естер; Аз являє собою алкоксигрупу; Ва являє собою Н; В5 вибраний з Н, алкінілу, -МА:оВи: та -ОВ::, кожний з яких незалежно заміщений 0, 1 або 2 Ві», та Кі» являє собою аміногрупу, алкоксигрупу або гетероцикліл; або, коли К5 являє собою - МА:оВіи, тоді Ко та Кі: можуть бути взяті разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклільної або гетероарильної групи, кожна з яких заміщена 1 Кі», та Кі2 являє собою алкіл або аміногрупу; Вв являє собою алкіл; та Віо та К:иї кожний незалежно являє собою алкіл, кожний з яких незалежно заміщений 0, 1 або 2 Ві», та Кі25 являє собою аміногрупу, алкоксигрупу або гетероцикліл.
15. Сполука або фармацевтично прийнятна форма за п. 1, у якій сполука Формули ВГ являє собою сполуку, вибрану з: втор-бутил-2-((5-акриламідо-4-((2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)-4- (1-метил-1Н-індол-З-іл)/піримідин-5-карбоксилату; Зо ізобутил-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)-4-(1- метил-1Н-індол-З-іл)/піримідин-5-карбоксилату; циклопропілметил-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно) -2- метоксифеніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н-індол-3-іл)піримідин-5-карбоксилату; циклобутил-2-((5-акриламідо-4-((2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)-4- (1-метил-1Н-індол-З-іл)/піримідин-5-карбоксилату; метил-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно) -4-(1- метил-1Н-індол-З-іл)/піримідин-5-карбоксилату; оксетан-3-іл-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)-4- (1-метил-1Н-індол-З-іл)/піримідин-5-карбоксилату; ізопропіл-2-((5-акриламідо-2-метокси-4-(метил((1-метилпіролідин-2- іл)уметил)аміно)феніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н-індол-З3-іл)піримідин-о-карбоксилату; етил-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно)-4-(1- метил-1Н-індол-З-іл)/піримідин-5-карбоксилату; ізопропіл-2-((5-акриламідо-4-((2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно) -4-(1- метил-1Н-індол-З-іл)/піримідин-5-карбоксилату; ізопропіл-2-(5-акриламідо-2-метокси-4-(метил(2-(метиламіно)етил)аміно)феніл)аміно)-4-(1- метил-1Н-індол-З-іл)/піримідин-5-карбоксилату; ізопропіл-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно) -4- (ІН-індол-3-іл)піримідин-5-карбоксилату; метил-2-(5-акриламідо-2-метокси-4-(метил((1-метилпіролідин-2-іл)уметил)аміно)феніл)аміно)-4- (1-метил-1Н-індол-З-іл)/піримідин-5-карбоксилату; ізопропіл-(Н)-2-(5-акриламідо-2-метокси-4-(метил((1-метилпіролідин-2- іл)уметил)аміно)феніл)аміно)-4-(1 Н-індол-3-іл)/піримідин-5-карбоксилату; етил-(Н)-2-(5-акриламідо-2-метокси-4-(метил((1-метилпіролідин-2-ілуметил)аміно)феніл)аміно)- 4-(1-метил-1Н-індол-З-іл/піримідин-5-карбоксилату;
ізопропіл-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етокси)-2-метоксифеніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н- індол-З3-іл)упіримідин-5-карбоксилату; метил-2-(5-акриламідо-4-(3-(диметиламіно)проп-1-ін-1-іл)-2-метоксифеніл)аміно)-4-(1-метил- 1Н-індол-3-іл)піримідин-5-карбоксилату; метил-2-(5-акриламідо-4-(3-(диметиламіно)пропіл)-2-метоксифеніл)аміно)-4-(1-метил-1 Н-індол- З-іл)/піримідин-5-карбоксилату; метил-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно) -4-(1- (диметиламіно)-1Н-індол-З3-іл)/піримідин-5-карбоксилату; ізопропіл-2-((5-акриламідо-4-((2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно) -4-(1- етил-1Н-індол-З-іл)/упіримідин-5-карбоксилату; ізопропіл-4-(1-ацетил-1 Н-індол-З3-іл)-2-((5-акриламідо-4-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2- метоксифеніл)аміно)піримідин-5-карбоксилату та ізопропіл-2-((5-акриламідо-4-((2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метоксифеніл)аміно) -4-(1- циклопропіл-1 Н-індол-З3-іл)/піримідин-5-карбоксилату або її фармацевтично прийнятної форми.
16. Сполука за п. 1, де сполука Формули Ві являє собою м СО ЛА НМ М ! М ш Ме М Ме М й ша "Ме Ме або її фармацевтично прийнятну форму.
17. Сполука за п. 1, де сполука Формули Ві являє собою Ме СОіРг Хе НМ М Мео ІФ щі о М Ме М й ша "Ме Ме або її фармацевтично прийнятну форму.
18. Сполука за п. 1, де сполука Формули Ві являє собою ме СФіРг Хе НМ М ! (о) Ме" (в; М Ме ОМ
М. М Ме Ме або її фармацевтично прийнятну форму.
19. Сполука за п. 1, де сполука Формули Ві являє собою Ме СОІРгГ АХ НМ М ! М Ме М і ша "Ме Ме або її фармацевтично прийнятну форму.
20. Сполука за п. 1, де сполука Формули Ві являє собою М жу СОіРг Хе НМ М ! о) Ме" о Ме С і
М. М Ме Ме або її фармацевтично прийнятну форму.
21. Сполука за п. 1, де сполука Формули Ві являє собою Ме СОіРг Хе НМ М ! о) Ме" о Ме С хі м7 и М Ме ме або її фармацевтично прийнятну форму.
22. Сполука за п. 1, де сполука Формули Ві являє собою ме СОіРг Хі НМ М ! о) Ме" (в) М Ме М Ме М Н М "Ме або її фармацевтично прийнятну форму.
23. Сполука за п. 1, де сполука Формули Ві являє собою
Ме М - че СОІРг д, ни М Мео е о 7 Ме в) н Км Ме або її фармацевтично прийнятну форму.
24. Сполука за п. 1, де сполука Формули Ві являє собою Ме М др 4 СОіРгГ р ню М МеО і) с г бно Ам М ри "Ме Н або її фармацевтично прийнятну форму.
25. Сполука за п. 1, де сполука Формули Ві являє собою М ху СОІРг А НМ М Мео ТО ур Ме М. па Ме Ме або її фармацевтично прийнятну форму.
26. Фармацевтична композиція, що включає сполуку або її фармацевтично прийнятну форму за будь-яким з пп. 1-25 та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або несуче середовище.
27. Застосування сполуки Формули ВІ або її фармацевтично прийнятної форми за будь-яким з пп. 1-25 для приготування лікарського засобу для лікування раку, пов'язаного з однією або більше інсерційними або делеційними мутаціями у домені екзона 20 ЕСЕК або НЕКЗ2.
28. Застосування за п. 27, у якому рак являє собою рак легень, колоректальний рак, рак підшлункової залози, рак голови та шиї, рак молочної залози, рак яєчника, рак матки або рак шлунка.
29. Застосування за п. 27, у якому рак являє собою недрібноклітинний рак легень (НДРЛ).
UAA201612223A 2014-06-19 2015-05-13 Гетероарильні сполуки для інгібування кіназ UA121657C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462014500P 2014-06-19 2014-06-19
PCT/US2015/030576 WO2015195228A1 (en) 2014-06-19 2015-05-13 Heteroaryl compounds for kinase inhibition

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA121657C2 true UA121657C2 (uk) 2020-07-10

Family

ID=54935960

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201612223A UA121657C2 (uk) 2014-06-19 2015-05-13 Гетероарильні сполуки для інгібування кіназ

Country Status (41)

Country Link
US (4) US10227342B2 (uk)
EP (3) EP3157916B1 (uk)
JP (5) JP6230205B2 (uk)
KR (2) KR102412037B1 (uk)
CN (2) CN110526912B (uk)
AP (1) AP2017009690A0 (uk)
AU (2) AU2015277786B2 (uk)
BR (1) BR112016029662B1 (uk)
CA (1) CA2949793C (uk)
CL (2) CL2016003222A1 (uk)
CO (1) CO2017000386A2 (uk)
CR (1) CR20170011A (uk)
CU (1) CU20160185A7 (uk)
CY (1) CY1121359T1 (uk)
DK (1) DK3157916T3 (uk)
EA (1) EA034691B1 (uk)
EC (1) ECSP17003553A (uk)
ES (1) ES2715500T3 (uk)
GE (2) GEP20197011B (uk)
HR (1) HRP20190407T1 (uk)
HU (1) HUE042390T2 (uk)
IL (2) IL274159B2 (uk)
LT (1) LT3157916T (uk)
MA (2) MA40240B1 (uk)
ME (1) ME03334B (uk)
MX (1) MX361802B (uk)
MY (1) MY186839A (uk)
NZ (1) NZ726723A (uk)
PE (1) PE20170268A1 (uk)
PH (1) PH12016502453A1 (uk)
PL (1) PL3157916T3 (uk)
PT (1) PT3157916T (uk)
RS (1) RS58541B1 (uk)
SA (1) SA516380531B1 (uk)
SG (2) SG11201610517PA (uk)
SI (1) SI3157916T1 (uk)
TN (1) TN2016000560A1 (uk)
TR (1) TR201903322T4 (uk)
UA (1) UA121657C2 (uk)
WO (1) WO2015195228A1 (uk)
ZA (1) ZA201608224B (uk)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103501612B (zh) 2011-05-04 2017-03-29 阿里亚德医药股份有限公司 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物
WO2013169401A1 (en) 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
SI3157916T1 (sl) * 2014-06-19 2019-05-31 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroarilne spojine za zaviranja kinaze
CN113121575A (zh) * 2014-08-25 2021-07-16 四川海思科制药有限公司 一种(取代的苯基)(取代的嘧啶)胺基衍生物及其制备方法和药物用途
CN111187221B (zh) * 2014-10-11 2023-09-26 上海翰森生物医药科技有限公司 Egfr抑制剂及其制备和应用
CN111170998B (zh) * 2014-11-05 2023-04-11 益方生物科技(上海)股份有限公司 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途
SG10201909060SA (en) 2014-12-11 2019-11-28 Beta Pharma Inc Substituted 2-anilinopyrimidine derivatives as egfr modulators
US20210323976A1 (en) * 2015-05-13 2021-10-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
CN106117185B (zh) 2015-08-31 2017-11-07 广州必贝特医药技术有限公司 2,4‑二含氮基团取代嘧啶类化合物及其制备方法和应用
KR102051609B1 (ko) * 2015-08-31 2019-12-03 우시 상량 바이오테크놀로지 씨오., 엘티디. 2-아릴아미노피리딘, 피리미딘 또는 트리아진 유도체 및 그 제조방법과 사용
AU2016379292B2 (en) * 2015-12-24 2021-03-25 Kyowa Kirin Co., Ltd. α, β unsaturated amide compound
EP3399968B8 (en) * 2016-01-07 2021-12-01 Xuanzhu Biopharmaceutical Co., Ltd. Selective inhibitors of clinically important mutants of the egfr tyrosine kinase
WO2017119732A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Samsung Electronics Co., Ltd. Electronic device and operating method thereof
CN106995435B (zh) * 2016-01-22 2018-06-08 焦玉奇 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物
TWI745345B (zh) 2016-02-01 2021-11-11 瑞典商阿斯特捷利康公司 製備奧希替尼（osimertinib，azd9291）或其鹽及「azd9291苯胺」或其鹽的改良方法
CN108884445A (zh) 2016-03-09 2018-11-23 北京智康博药肿瘤医学研究有限公司 肿瘤细胞悬浮培养物和相关方法
RU2733412C2 (ru) * 2016-03-22 2020-10-01 Цзянсу Хансох Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. Поликристаллическая форма свободного основания или соли присоединения кислоты ингибитора egfr, способ её получения и применение
TW201740951A (zh) 2016-05-11 2017-12-01 貝達醫藥公司 做為用於治療腦癌的治療劑之2-苯胺嘧啶
US10513509B2 (en) * 2016-05-26 2019-12-24 Recurium Ip Holdings, Llc EGFR inhibitor compounds
CA3027732A1 (en) * 2016-06-17 2017-12-21 Beta Pharma, Inc. Pharmaceutical salts of n-(2-(2-(dimethylamino)ethoxy)-4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1h-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide and crystalline forms thereof
WO2018019204A1 (zh) * 2016-07-26 2018-02-01 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的氨基嘧啶类化合物
CN107793413B (zh) * 2016-09-05 2021-09-28 上海科州药物研发有限公司 嘧啶杂环化合物及其制备方法和应用
CN106432231B (zh) * 2016-09-09 2018-06-12 无锡佰翱得生物科学有限公司 Azd9291的药用盐、及其晶型和制备方法
CN106432249B (zh) * 2016-09-30 2018-12-04 陕西科技大学 一类吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪母核化合物的合成及其医药用途
CN107973783A (zh) * 2016-10-21 2018-05-01 正大天晴药业集团股份有限公司 作为erk抑制剂的苯胺嘧啶衍生物
JOP20190073A1 (ar) 2016-10-31 2019-04-07 Taiho Pharmaceutical Co Ltd مثبط انتقائي لمستقبل عامل نمو بشروي (egfr) لطافر إدخال exon 20
CN108057036B (zh) * 2016-11-07 2023-06-13 正大天晴药业集团股份有限公司 一种egfr抑制剂的固体药物组合物
CN108129342A (zh) * 2016-11-30 2018-06-08 浙江九洲药物科技有限公司 一种奥希替尼中间体及其制备方法
CN108503627A (zh) * 2017-04-19 2018-09-07 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 用作egfr抑制剂的2,4-二取代苯-1,5-二胺衍生物及其应用
CN106967050A (zh) * 2017-05-11 2017-07-21 北京工业大学 一种azd9291的制备方法
CN108864079B (zh) * 2017-05-15 2021-04-09 深圳福沃药业有限公司 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐
EP3625228B1 (en) 2017-05-18 2021-07-07 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine derivatives as pge2 receptor modulators
HRP20211533T1 (hr) 2017-05-18 2022-01-07 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivati fenila kao modulatori receptora pge2
KR102388312B1 (ko) * 2017-06-13 2022-04-19 베이징 아다메이들 바이오테크놀로지 리미티드 라이어빌리티 컴퍼니 아미노피리미딘 화합물, 이의 제조방법 및 용도
WO2019010619A1 (zh) * 2017-07-10 2019-01-17 焦玉奇 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物
US11701359B2 (en) 2017-09-01 2023-07-18 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Exon 18 and/or exon 21 mutant EGFR selective inhibitor
CN107556293B (zh) * 2017-09-19 2019-12-03 福建省微生物研究所 一种奥西替尼的合成工艺
AR113451A1 (es) * 2017-10-18 2020-05-06 Spectrum Pharmaceuticals Inc Inhibidores de tirosina quinasas de la familia de los egfr mutantes
EP3740206B1 (en) 2018-01-16 2024-03-06 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2019143719A1 (en) 2018-01-16 2019-07-25 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
KR102170422B1 (ko) * 2018-01-25 2020-10-27 경동제약 주식회사 토파시티닙의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
CN111991366A (zh) * 2018-04-20 2020-11-27 湖南博隽生物医药有限公司 一种尼拉帕尼微囊制剂的制备方法
US20210309640A1 (en) * 2018-05-14 2021-10-07 ARIAD Pharmaceuticals, Inc, Pharmaceutical salts of pyrimidine derivatives and method of treating disorders
CN110606842B (zh) * 2018-06-15 2021-06-01 上海艾力斯医药科技股份有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物的制备方法及其中间体
EP3806858A4 (en) * 2018-06-15 2022-03-09 Handa Pharmaceuticals, Inc. SALTS OF KINASE INHIBITORS AND ASSOCIATED COMPOSITIONS
CN110698461B (zh) * 2018-07-09 2024-04-05 上海翰森生物医药科技有限公司 第三代egfr抑制剂的制备方法
CN110776495A (zh) * 2018-07-30 2020-02-11 罗赟 激酶抑制剂的晶型及其制备方法和用途
CN110790749B (zh) * 2018-08-03 2023-07-14 北京普祺医药科技股份有限公司 一种含氮杂环化合物、药物组合物以及其用途
CA3118330A1 (en) 2018-11-01 2020-05-07 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
JP2020090482A (ja) * 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
EP3906029A4 (en) 2018-12-31 2022-09-21 Biomea Fusion, LLC INHIBITORS OF MENIN-MLL INTERACTION
MX2021007925A (es) * 2018-12-31 2021-10-26 Biomea Fusion Llc Inhibidores irreversibles de la interaccion menina-mll.
CN109761960B (zh) * 2019-02-25 2021-08-31 江苏豪森药业集团有限公司 抗耐药抗肿瘤egfr抑制剂的制备方法
CN111606889B (zh) * 2019-02-25 2023-03-07 上海翰森生物医药科技有限公司 4-(1-环丙基-1h-吲哚-3-基)-n-苯基嘧啶-2-胺衍生物的制备方法
SG11202110376XA (en) 2019-03-19 2021-10-28 Voronoi Inc Heteroaryl derivative, method for producing the same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component
CN111747931A (zh) * 2019-03-29 2020-10-09 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的氮杂芳环酰胺衍生物
CN111777620A (zh) * 2019-04-04 2020-10-16 山东轩竹医药科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂的新用途
CN109942550A (zh) * 2019-04-15 2019-06-28 广州医科大学附属第一医院（广州呼吸中心） 11c标记的egfr正电子示踪剂及其制备方法和应用
CA3138648A1 (en) * 2019-05-22 2020-11-26 Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. Indole derivative-containing inhibitor, preparation method therefor and application thereof
US20220227781A1 (en) * 2019-06-20 2022-07-21 Oncobix Co., Ltd. Pyrimidine derivative inhibiting growth of cancer cell and medicinal use thereof
CN114127058A (zh) * 2019-07-04 2022-03-01 北京国鸿生物医药科技有限公司 一种杂环化合物、其药物组合物及用途
CN110283162B (zh) * 2019-07-09 2022-04-05 辽宁大学 一种表皮生长因子受体抑制剂及其应用
JP7154455B2 (ja) * 2019-07-26 2022-10-17 チャイナ・リソースズ・ファーマシューティカル・ホールディングス・カンパニー・リミテッド Ｅｇｆｒ及びｅｒｂｂ２に作用するピリミジン系化合物
WO2021104305A1 (zh) * 2019-11-26 2021-06-03 上海翰森生物医药科技有限公司 含氮多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
WO2021127456A1 (en) 2019-12-19 2021-06-24 Rain Therapeutics Inc. Methods of inhibiting epidermal growth factor receptor proteins
CN115052881A (zh) 2020-02-03 2022-09-13 勃林格殷格翰国际有限公司 作为HER2抑制剂的[1,3]二嗪并[5,4-d]嘧啶
CN115052878A (zh) 2020-02-03 2022-09-13 勃林格殷格翰国际有限公司 作为HER2抑制剂的[1,3]二嗪并[5,4-d]嘧啶
WO2021180238A1 (zh) * 2020-03-13 2021-09-16 郑州同源康医药有限公司 一类用作激酶抑制剂的化合物及其应用
CN111303125A (zh) * 2020-04-10 2020-06-19 天津法莫西医药科技有限公司 一种甲氧基取代吲哚-嘧啶类化合物及其制备方法
US11608343B2 (en) * 2020-04-24 2023-03-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted pyrimido[5,4-d]pyrimidines as HER2 inhibitors
WO2021243596A1 (en) * 2020-06-03 2021-12-09 InventisBio Co., Ltd. Aminopyrimidine compounds, preparation methods and uses thereof
KR20230026384A (ko) * 2020-06-23 2023-02-24 선전 포워드 파머수티컬즈 코 엘티디 화합물의 결정 형태
CN113861195B (zh) * 2020-06-30 2022-11-18 上海和誉生物医药科技有限公司 一种多稠环egfr抑制剂及其制备方法和应用
CN112159392B (zh) * 2020-09-15 2021-11-23 南京雷正医药科技有限公司 取代嘧啶化合物及其药物组合物和该化合物的用途
CN115197203A (zh) * 2021-04-12 2022-10-18 上海医药工业研究院 苯胺嘧啶类化合物、其制备方法及应用
WO2023277172A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for preparing pharmaceutical salts of pyrimidine derivatives
WO2023039470A1 (en) * 2021-09-10 2023-03-16 Palvella Therapeutics, Inc. Anhydrous compositions of egfr inhibitors and methods of use
CN114014847B (zh) * 2021-12-08 2023-11-03 滨州医学院 一种含苯并噻吩嘧啶衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
CN114213339B (zh) * 2021-12-20 2023-10-31 苏州康纯医药科技有限公司 一种表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法

Family Cites Families (128)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4270537A (en) 1979-11-19 1981-06-02 Romaine Richard A Automatic hypodermic syringe
ES8702440A1 (es) 1984-10-04 1986-12-16 Monsanto Co Un procedimiento para la preparacion de una composicion de polipeptido inyectable sustancialmente no acuosa.
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
SK219587A3 (en) 1986-03-31 1997-06-04 Rhone Poulenc Bv Agent for plants growth control
AU613309B2 (en) 1986-03-31 1991-08-01 Rhone-Poulenc AG Company Inc Use of malonic acid derivative compounds for retarding plant growth
EP0261226A1 (en) 1986-03-31 1988-03-30 Rhone Poulenc Nederland B.V. Use of malonic acid derivative compounds for increasing crop yield
US4886499A (en) 1986-12-18 1989-12-12 Hoffmann-La Roche Inc. Portable injection appliance
GB8704027D0 (en) 1987-02-20 1987-03-25 Owen Mumford Ltd Syringe needle combination
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4940460A (en) 1987-06-19 1990-07-10 Bioject, Inc. Patient-fillable and non-invasive hypodermic injection device assembly
US5339163A (en) 1988-03-16 1994-08-16 Canon Kabushiki Kaisha Automatic exposure control device using plural image plane detection areas
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
FR2638359A1 (fr) 1988-11-03 1990-05-04 Tino Dalto Guide de seringue avec reglage de la profondeur de penetration de l'aiguille dans la peau
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5190521A (en) 1990-08-22 1993-03-02 Tecnol Medical Products, Inc. Apparatus and method for raising a skin wheal and anesthetizing skin
US5527288A (en) 1990-12-13 1996-06-18 Elan Medical Technologies Limited Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs
GB9118204D0 (en) 1991-08-23 1991-10-09 Weston Terence E Needle-less injector
SE9102652D0 (sv) 1991-09-13 1991-09-13 Kabi Pharmacia Ab Injection needle arrangement
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5328483A (en) 1992-02-27 1994-07-12 Jacoby Richard M Intradermal injection device with medication and needle guard
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5569189A (en) 1992-09-28 1996-10-29 Equidyne Systems, Inc. hypodermic jet injector
US5334144A (en) 1992-10-30 1994-08-02 Becton, Dickinson And Company Single use disposable needleless injector
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
WO1995024176A1 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Bioject, Inc. Ampule filling device
US5466220A (en) 1994-03-08 1995-11-14 Bioject, Inc. Drug vial mixing and transfer device
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5599302A (en) 1995-01-09 1997-02-04 Medi-Ject Corporation Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CA2218503C (en) 1995-04-20 2001-07-24 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
US5730723A (en) 1995-10-10 1998-03-24 Visionary Medical Products Corporation, Inc. Gas pressured needle-less injection device and method
ATE268591T1 (de) 1995-06-27 2004-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von zubereitungen mit verzögerter freisetzung
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
ATE225343T1 (de) 1995-12-20 2002-10-15 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease inhibitoren
US5893397A (en) 1996-01-12 1999-04-13 Bioject Inc. Medication vial/syringe liquid-transfer apparatus
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
GB9607549D0 (en) 1996-04-11 1996-06-12 Weston Medical Ltd Spring-powered dispensing device
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
HUP9903014A3 (en) 1996-07-18 2000-08-28 Pfizer Phosphinate derivatives having matrix metalloprotease inhibitor effect and medicaments containing the same
US6153609A (en) 1996-08-23 2000-11-28 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
EP0839525B1 (en) 1996-10-31 2004-08-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
EP0946169B1 (en) 1996-12-20 2003-02-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing a sustained-release preparation
CA2277100C (en) 1997-01-06 2005-11-22 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
TR199901849T2 (xx) 1997-02-03 2000-02-21 Pfizer Products Inc. Arils�lfonilamino hidroksamik asit t�revleri.
CA2279863A1 (en) 1997-02-07 1998-08-13 Pfizer Inc. N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
NZ336836A (en) 1997-02-11 2001-02-23 Pfizer Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives suitable for a broad range of medicinal treatments
US5993412A (en) 1997-05-19 1999-11-30 Bioject, Inc. Injection apparatus
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
IT1298087B1 (it) 1998-01-08 1999-12-20 Fiderm S R L Dispositivo per il controllo della profondita' di penetrazione di un ago, in particolare applicabile ad una siringa per iniezioni
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
EP1399468B1 (en) 2001-05-30 2006-02-15 Novartis AG 2-((n-(2-amino-3-(heteroaryl or aryl)propionyl)-aminoacyl)-amino)-alkylboronic acid derivatives
AU2003210787B2 (en) 2002-02-01 2009-04-23 Medinol Ltd. Phosphorus-containing compounds & uses thereof
WO2003097855A2 (en) * 2002-05-14 2003-11-27 Baylor College Of Medicine Small molecule inhibitors of her2 expression
DK1761540T3 (en) 2004-05-13 2016-11-21 Icos Corp Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase DELTA
EP1778648A2 (en) 2004-08-19 2007-05-02 ICOS Corporation Compounds useful for inhibiting chk1
WO2007050347A1 (en) 2005-10-21 2007-05-03 Merck & Co., Inc. Potassium channel inhibitors
SI1948180T1 (sl) * 2005-11-11 2013-06-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kombinacijsko zdravljenje raka, ki obsega EGFR/HER2 inhibitorje
TW200826843A (en) 2006-09-13 2008-07-01 Sumitomo Chemical Co Thiadiazole compound and use thereof
CN101605798A (zh) 2006-12-14 2009-12-16 第一三共株式会社 咪唑并噻唑衍生物
FR2911139A1 (fr) 2007-01-05 2008-07-11 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de phenyl-(4-phenyl-pyrimidin-2-yl)amines, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
FR2911140B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de 2-anilino 4-heteroaryle pyrimides, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
FR2911138B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de n, n'-2,4-dianilinopyrimidines, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
WO2008154249A2 (en) * 2007-06-08 2008-12-18 Genentech, Inc. Gene expression markers of tumor resistance to her2 inhibitor treatment
WO2009003998A2 (en) 2007-07-02 2009-01-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antiproliferative compounds based on 5-membered heterocycles
FR2919869B1 (fr) 2007-08-09 2009-09-25 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de n, n'-2,4-dianilinopyrimidines, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
US8703777B2 (en) 2008-01-04 2014-04-22 Intellikine Llc Certain chemical entities, compositions and methods
JP5458893B2 (ja) 2008-01-10 2014-04-02 旭硝子株式会社 ガラス、発光装置用の被覆材および発光装置
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
BRPI0914682B8 (pt) * 2008-06-27 2021-05-25 Avila Therapeutics Inc compostos de heteroarila e composições compreendendo os referidos compostos
WO2010006086A2 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
CA2738429C (en) 2008-09-26 2016-10-25 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
CN101723936B (zh) * 2008-10-27 2014-01-15 上海睿星基因技术有限公司 激酶抑制剂及其在药学中的用途
WO2010093808A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Reaction Biology Corp. Selective kinase inhibitors
UY32582A (es) 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
CN102482277B (zh) * 2009-05-05 2017-09-19 达纳-法伯癌症研究所有限公司 表皮生长因子受体抑制剂及治疗障碍的方法
MX2011012037A (es) 2009-05-13 2012-02-28 Amgen Inc Compuestos de heteroarilo como inhibidores de pikk.
US8563567B2 (en) 2009-12-30 2013-10-22 Arqule, Inc. Substituted heterocyclic compounds
TW201219383A (en) * 2010-08-02 2012-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2012020215A1 (en) 2010-08-09 2012-02-16 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Amino- imidazolothiadiazoles for use as protein or lipid kinase inhibitors
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
BR112013012502A2 (pt) 2010-11-19 2019-03-06 Incyte Corporation pirrolopiridina ciclobutil substituída e derivados de pirrolopirimidina derivativos como inibidores de jak
US20140088114A1 (en) 2011-05-16 2014-03-27 OSI Pharmaceuticals ,LLC Fused bicyclic kinase inhibitors
WO2012170113A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Scaffold-kinase interaction blockades and uses thereof in treating cancer
CA2881993C (en) 2011-07-27 2017-05-09 Astrazeneca Ab Substituted 4-methoxy-n3-(pyrimidin-2-yl)benzene-1,3-diamine compounds, and salts thereof
EP2647634A1 (en) * 2012-04-02 2013-10-09 Noscira, S.A. Indole-pyrimidine derivatives and their therapeutic uses
WO2013169401A1 (en) * 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
MX2014013752A (es) 2012-05-11 2014-12-08 Abbvie Inc Inhibidores de nampt.
CA2873097A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Todd M. Hansen Pyridazine and pyridine derivatives as nampt inhibitors
WO2014160478A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Flatley Discovery Lab Compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
TWI663166B (zh) * 2013-04-24 2019-06-21 健生藥品公司 新化合物
CN106065017B (zh) 2013-09-18 2018-06-01 北京韩美药品有限公司 抑制btk和/或jak3激酶活性的化合物
CN104262328B (zh) 2013-09-18 2016-09-07 北京韩美药品有限公司 抑制btk和/或jak3激酶活性的化合物
CN104860941B (zh) 2014-02-25 2017-03-22 上海海雁医药科技有限公司 2,4‑二取代苯‑1,5‑二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
WO2015140717A1 (en) 2014-03-18 2015-09-24 Iteos Therapeutics Novel 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
EP3143015B1 (en) * 2014-05-13 2019-02-20 ARIAD Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
SI3157916T1 (sl) * 2014-06-19 2019-05-31 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroarilne spojine za zaviranja kinaze
GB201416754D0 (en) 2014-09-23 2014-11-05 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
CN111187221B (zh) 2014-10-11 2023-09-26 上海翰森生物医药科技有限公司 Egfr抑制剂及其制备和应用
TWI696617B (zh) 2015-04-28 2020-06-21 大陸商上海復尚慧創醫藥研究有限公司 特定蛋白質激酶抑制劑

Also Published As

Publication number Publication date
NZ726723A (en) 2023-03-31
JP2019194217A (ja) 2019-11-07
EP3157916B1 (en) 2018-12-12
CU20160185A7 (es) 2017-05-10
CN110526912A (zh) 2019-12-03
BR112016029662A2 (pt) 2017-10-24
US10227342B2 (en) 2019-03-12
KR102412037B1 (ko) 2022-06-22
ZA201608224B (en) 2019-04-24
DK3157916T3 (en) 2019-03-18
CN106559991B (zh) 2019-09-20
AU2015277786A1 (en) 2016-12-22
MA40240A (fr) 2017-04-26
HUE042390T2 (hu) 2019-06-28
KR20220088522A (ko) 2022-06-27
KR20170016861A (ko) 2017-02-14
PL3157916T3 (pl) 2019-06-28
JP2017521394A (ja) 2017-08-03
US9796712B2 (en) 2017-10-24
IL248859A0 (en) 2017-01-31
GEP20197011B (en) 2019-08-12
GEAP202014706A (en) 2020-02-10
CN106559991A (zh) 2017-04-05
TR201903322T4 (tr) 2019-03-21
US20190218212A1 (en) 2019-07-18
AP2017009690A0 (en) 2017-01-31
SI3157916T1 (sl) 2019-05-31
US20230102829A1 (en) 2023-03-30
CR20170011A (es) 2017-04-04
IL274159B2 (en) 2024-03-01
BR112016029662B1 (pt) 2023-10-24
EA034691B1 (ru) 2020-03-06
JP2023052388A (ja) 2023-04-11
JP6546630B2 (ja) 2019-07-17
TN2016000560A1 (en) 2018-04-04
MX2016016766A (es) 2017-04-27
JP6230205B2 (ja) 2017-11-15
CL2017003103A1 (es) 2018-04-13
AU2019206024A1 (en) 2019-08-01
IL274159B1 (en) 2023-11-01
MA54253A (fr) 2021-09-22
US11958850B2 (en) 2024-04-16
CA2949793A1 (en) 2015-12-23
US20170197962A1 (en) 2017-07-13
EP3157916A4 (en) 2018-03-07
SG11201610517PA (en) 2017-01-27
WO2015195228A1 (en) 2015-12-23
IL248859B (en) 2020-05-31
JP2021181486A (ja) 2021-11-25
JP2018012712A (ja) 2018-01-25
SA516380531B1 (ar) 2021-03-01
KR102628356B1 (ko) 2024-01-24
EP3409669A1 (en) 2018-12-05
JP7212733B2 (ja) 2023-01-25
RS58541B1 (sr) 2019-04-30
EA201692261A1 (ru) 2017-05-31
ME03334B (me) 2019-10-20
ES2715500T3 (es) 2019-06-04
US20170253594A1 (en) 2017-09-07
LT3157916T (lt) 2019-04-10
ECSP17003553A (es) 2017-05-31
MX361802B (es) 2018-12-14
MY186839A (en) 2021-08-25
HRP20190407T1 (hr) 2019-05-03
CO2017000386A2 (es) 2017-05-31
EP3778584A1 (en) 2021-02-17
GEP20207111B (en) 2020-05-25
PH12016502453A1 (en) 2017-03-06
SG10201913753VA (en) 2020-03-30
IL274159A (en) 2020-06-30
CL2016003222A1 (es) 2017-10-13
CN110526912B (zh) 2023-02-14
CA2949793C (en) 2024-02-27
PT3157916T (pt) 2019-03-25
EP3409669B1 (en) 2020-10-07
AU2015277786B2 (en) 2019-04-18
MA40240B1 (fr) 2019-03-29
PE20170268A1 (es) 2017-04-21
EP3157916A1 (en) 2017-04-26
CY1121359T1 (el) 2020-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA121657C2 (uk) Гетероарильні сполуки для інгібування кіназ
CN106687457B (zh) 用于激酶抑制的杂芳基化合物
UA124474C2 (uk) БЕНЗІЗОТІАЗОЛЬНІ, ІЗОТІАЗОЛО[3,4-b]ПІРИДИНОВІ, ХІНАЗОЛІНОВІ, ФТАЛАЗИНОВІ, ПІРИДО[2,3-d]ПІРИДАЗИНОВІ Й ПІРИДО[2,3-d]ПІРИМІДИНОВІ ПОХІДНІ ЯК ІНГІБІТОРИ G12C KRAS ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РАКУ ЛЕГЕНІ, РАКУ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ АБО КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКУ
JP6863901B2 (ja) キナーゼ阻害のためのヘテロアリール化合物
UA121104C2 (uk) Гетероциклічні сполуки і їх застосування
TW202304877A (zh) 內醯胺作為ｃｂｌ—ｂ抑制劑