CN106432249B - 一类吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪母核化合物的合成及其医药用途 - Google Patents

一类吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪母核化合物的合成及其医药用途 Download PDF

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Abstract

一类吡咯并[2，1‑f][1，2，4]三嗪母核化合物的合成及其医药用途，该类化合物属于新结构化合物，合成方法操作安全性高，反应条件温和，适用于工业化生产。通过对BTK激酶的活性及选择性的测试，以及对白血病细胞系体外增殖活性的测试，证实本发明公开的化合物对BTK激酶具有选择性的不可逆抑制作用，对白血病细胞具有不同程度的抑制作用。经测定，该类化合物还对胶原诱导大鼠关节炎（rCIA）模型有较好的抗关节炎活性，本发明化合物可用于制备治疗关节炎或白血病的药物。

Description

一类吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪母核化合物的合成及其医药 用途
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体涉及一类吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物及其医药用途。
背景技术
Bruton酪氨酸激酶(Bruton Tyrosine kinase,BTK)是一种非受体酪氨酸激酶，属于Tec家族成员，主要表达于B细胞，是B细胞信号通路的重要因子，影响机体内B细胞的发育与成熟。在免疫系统中，B细胞可以识别抗原，向T细胞递呈抗原，协助T细胞激活；B细胞还可以制造自身抗体(RF，CCP)和分泌炎症因子(IL-6，IFN，TNF)加速疾病进程。BTK是B细胞行使免疫功能的关键因子，对B细胞的分化、发育、增殖、凋亡过程极为重要，抑制BTK能有效阻滞恶性B细胞的迁移和粘附，并导致B细胞的凋亡，因此BTK是B细胞相关肿瘤如血液瘤和淋巴瘤的有效靶点。BTK在炎症反应中也扮演重要的角色，与人中性粒细胞、单核细胞以及巨噬细胞等免疫细胞功能均有关联。此外，BTK还参与过敏反应的过程，在肥大细胞参与的IgE介导的过敏反应中行使主要功能。2013年11月13日，FDA批准了全球首个用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)的小分子BTK抑制剂Ibrutinib上市，Ibrutinib还被相继批准用于慢性淋巴细胞白血症(CLL)和Waldenstrom巨球蛋白血症(WM)。根据Thomson Pharma数据库信息，截止2015年底，多种结构类型的小分子BTK抑制剂已在研发，与BTK靶点治疗药物有关的国际PCT专利申请数量有近100件，其中进入中国的申请有近40件。目前处于临床II期有4个(分别为Spebrutinib(CC-292，AVL-292)，ONO-4059,ACP-196和HM-71224)；处于临床I期有3个(MSC-2364447,PRN1008和BGB-3111)，结构信息均未知。另外还有多个被广泛报道的化合物，如RN-486,CGI-1746和GC-0834。BTK对B细胞的发育和生物功能的作用至关重要，开发BTK抑制剂将能有效治疗血液瘤，淋巴瘤以及自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎，多样性硬化症，以及红斑狼疮)。但是目前BTK抑制剂的价值并未被完全开发，且临床适应症较为狭窄，因此需要继续研发高选择性,高生物活性，低毒性的BTK抑制剂。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明的目的是提供一类吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物及其医药用途，用于一类结构新颖的BTK不可逆抑制剂，且通过对BTK激酶活性及BTK激酶的选择性的测定，证实化合物对BTK激酶活性具有明显的不可逆抑制作用，对BTK的抑制具有明显的选择性，通过对白血病细胞系的体外细胞增殖测定，显示本发明公开的化合物对白血病细胞具有不同的抑制作用。经测定，该类化合物还对胶原诱导大鼠关节炎(rCIA)模型有较好的抗关节炎活性。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一类吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物，该化合物的结构式(Ⅰ)如下所示：
其中：X选自O，NH；Y选自CH，N；Ring A选自
进一步，所述的化合物(I)的类似物如下：
一类吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物的制备方法，该化合物(I)的合成路线如下所示：
其中，X，Y，Ring A与通式(I)中的限定相同；
详细步骤如下：
a)2-氰基吡咯与氢化钠，氯胺以二甲基甲酰胺为溶剂在室温下反应24小时得化合物II；
b)：化合物II在氢氧化钾的水溶液中室温反应12小时得化合物III；
c)：化合物III在吡啶为溶剂的条件下与二氧杂环乙烷，氯甲酸乙酯在110℃反应2小时得化合物IV；
d)：化合物IV在乙醇为溶剂的条件下与乙醇钠在80℃反应2小时得化合物V；
e)：化合物V在二异丙基乙胺(DIPEA)为催化剂的条件下与三氯氧磷在120℃反应48小时得化合物VI；
f)：化合物VI在甲醇，四氢呋喃为混合溶剂的条件下，经碳酸钾催化与化合物VII在50℃反应10-18小时取代得化合物VIII；
g)：化合物VIII与4-(4-甲基哌嗪)苯胺在三氟乙酸，叔丁醇为溶剂的条件下在100℃反应10-18小时得化合物IX；
h)：化合物IX在锌粉，乙酸，甲醇，四氢呋喃的反应条件下，室温还原反应24小时得化合物X；
i)：化合物X与丙烯酰氯在哌啶，四氢呋喃的溶剂体系下室温反应6-8小时得目标产物I。
所述的一类吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物在制备治疗关节炎或白血病药物中的应用。
本发明的有益的技术效果：
该类化合物是一类新的能够作为BTK抑制剂的化合物，且通过对BTK激酶活性及BTK激酶的选择性的测定，证实本发明公开的化合物对BTK激酶活性具有明显的不可逆抑制作用，对BTK的抑制具有明显的选择性。通过对白血病细胞系的体外细胞增殖测定，显示本发明公开的化合物对白血病细胞具有不同的抑制作用。经测定，该类化合物还对胶原诱导大鼠关节炎(rCIA)模型有较好的抗关节炎活性。因此，本发明化合物可用于制备治疗关节炎或白血病的药物。
附图说明
图1本发明代表化合物(5)对BTK及相关通路蛋白的抑制活性。
图2本发明代表化合物(5)对BTK的抑制具有时间依赖性。
图3胶原诱导大鼠关节炎(rCIA)模型的体内活性测定：(a)关节炎指数(b)体重指数(c)胸腺指数和(d)脾脏指数。
具体实施例
以下结合实施例对本发明进一步叙述。
实施例1
吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物BTK不可逆抑制剂化合物(1)的制备
白色结晶粉末，M.P.186-188℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.17(1H,s),9.02(1H,s),8.67(1H,s),7.15-7.34(2H,m),6.45-6.96(6H,m),6.64(1H,d),6.51(1H,m),6.17-6.25(2H,m),6.02(1H,d,J＝15.6Hz),5.51(1H,d,J＝6.8Hz),4.43(2H,t),3.39(2H,t),2.38(2H,t),2.27(3H,s),1.64(2H,m)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:166.8,161.6,149.5,142.8,139.7,136.8,131.2,129.9,128.6,126.9,122.8,118.2,113.7,111.9,110.3,108.2,100.8,86.6,58.5,57.8,42.4,19.9；HRMS(ESI)calcd.for C26H28N8O[M+H]+,468.2386；found,468.2392.
实施例2
吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物BTK不可逆抑制剂化合物(2)的制备
白色结晶粉末，M.P.165-167℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.33(1H,s),9.25(1H,s),8.79(1H,s),7.19-7.38(2H,m),6.44-6.95(6H,m),6.66(1H,d),6.53(1H,m),6.16-6.25(2H,m),6.02(1H,d,J＝12.5Hz),5.50(1H,d,J＝8.7Hz),3.46(4H,t),2.38(4H,t),2.26(3H,s)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:166.8,161.6,149.5,142.8,139.7,136.8,131.2,129.9,128.6,126.9,122.8,118.2,113.7,111.9,110.3,108.2,101.1,57.4,52.1,46.8；HRMS(ESI)calcd.for C26H28N8O[M+H]+,468.2386；found,468.2392.
实施例3
吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物BTK不可逆抑制剂化合物(3)的制备
白色结晶粉末，M.P.170-172℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.29(1H,s),9.18(1H,s),8.82(1H,s),7.18-7.37(2H,m),6.44-6.95(6H,m),6.65(1H,d),6.53(1H,m),6.16-6.25(2H,m),6.04(1H,d,J＝14.4Hz),5.53(1H,d,J＝9.8Hz),3.47(4H,t),2.80(4H,t),1.93(1H,s)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:166.8,161.6,149.5,142.8,139.7,136.8,131.2,129.9,128.6,126.9,122.8,118.2,113.7,111.9,110.3,108.2,101.1,53.8,45.9；HRMS(ESI)calcd.for C25H26N8O[M+H]+,454.2230；found,454.2235.
实施例4
吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物BTK不可逆抑制剂化合物(4)的制备
白色结晶粉末，M.P.195-197℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.31(1H,s),9.15(1H,s),8.70(1H,s),7.18-7.37(3H,m),6.70-6.93(4H,m),6.62(1H,d),6.53(1H,m),6.16-6.25(2H,m),6.03(1H,d,J＝13.8Hz),5.51(1H,d,J＝6.4Hz),4.14(2H,t),3.07(2H,t),2.38(2H,t),2.27(3H,s),1.64(2H,m)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:166.8,161.6,149.5,143.8,142.8,136.8,135.4,134.6,131.2,129.9,126.9,122.8,118.2,113.3,111.9,110.3,108.2,101.1,86.6,58.5,57.8,42.4,19.9；HRMS(ESI)calcd.for C25H27N9O[M+H]+,469.2339；found,469.2343.
实施例5
吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物BTK不可逆抑制剂化合物(5)的制备
白色结晶粉末，M.P.172-174℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.26(1H,s),9.18(1H,s),8.82(1H,s),7.16-7.35(3H,m),6.72-6.95(4H,m),6.62(1H,d),6.51(1H,m),6.16-6.25(2H,m),6.04(1H,d,J＝15.8Hz),5.51(1H,d,J＝9.0Hz),3.17(4H,t),2.38(4H,t),2.27(3H,s)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:166.8,161.6,149.5,143.8,142.8,136.8,135.4,134.6,131.2,129.9,126.9,122.8,118.2,113.3,111.9,110.3,108.2,101.1,57.3,52.2,46.7；HRMS(ESI)calcd.for C25H27N9O[M+H]+,469.2339；found,469.2342.
实施例6
吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物BTK不可逆抑制剂化合物(6)的制备
白色结晶粉末，M.P.164-166℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.08(1H,s),8.91(1H,s),8.78(1H,s),7.18-7.38(3H,m),6.73-6.96(4H,m),6.64(1H,d),6.50(1H,m),6.14-6.23(2H,m),6.03(1H,d,J＝10.2Hz),5.53(1H,d,J＝6.8Hz),3.19(4H,t),2.80(4H,t),1.92(1H,t)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:166.8,161.6,149.5,143.8,142.8,136.8,135.4,134.6,131.2,129.9,126.9,122.8,118.2,113.3,111.9,110.3,108.2,101.1,51.2,45.8；HRMS(ESI)calcd.for C24H25N9O[M+H]+,455.2182；found,455.2182.
实施例7
吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物BTK不可逆抑制剂化合物(7)的制备
白色结晶粉末，M.P.188-190℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.26(1H,s),9.15(1H,s),7.16-7.32(4H,m),6.44-6.69(3H,m),6.62(1H,d),6.45(1H,m),6.09-6.21(2H,m),6.03(1H,d,J＝12.5Hz),5.52(1H,d,J＝7.4Hz),4.47(2H,t),3.39(2H,t),2.39(2H,s),2.27(3H,s),1.65(2H,m)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:166.8,162.1,161.7,155.6,145.3,143.8,137.1,135.5,134.6,131.3,130.0,126.9,122.8,118.4,113.8,110.6,107.2,86.7,58.6,57.8,42.4,19.9；HRMS(ESI)calcd.for C26H27N7O2[M+H]+,469.2226；found,469.2230.
实施例8
吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物BTK不可逆抑制剂化合物(8)的制备
白色结晶粉末，M.P.176-178℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.05(1H,s),9.12(1H,s),7.18-7.35(4H,m),6.44-6.70(3H,m),6.67(1H,d),6.48(1H,m),6.10-6.22(2H,m),6.04(1H,d,J＝11.9Hz),5.51(1H,d,J＝7.7Hz),3.47(4H,t),2.38(4H,t),2.29(3H,s)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:166.8,162.1,161.7,155.6,145.3,143.8,137.1,135.5,134.6,131.3,130.0,126.9,122.8,118.2,117.6,113.8,111.9,110.6,107.2,57.4,52.2,46.7；HRMS(ESI)calcd.for C26H27N7O2[M+H]+,469.2226；found,469.2231.
实施例9
吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物BTK不可逆抑制剂化合物(9)的制备
白色结晶粉末，M.P.182-184℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.08(1H,s),8.91(1H,s),7.15-7.33(3H,m),6.46-6.69(5H,m),6.65(1H,d),6.50(1H,m),6.14-6.25(2H,m),6.05(1H,d,J＝13.6Hz),5.52(1H,d,J＝7.9Hz),3.48(4H,s),2.80(4H,t),1.92(1H,t)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:166.8,162.1,161.7,155.6,145.3,143.8,137.1,135.5,134.6,131.3,130.0,126.9,122.8,118.2,117.6,113.7,111.9,110.6,107.2,54.2,45.9；HRMS(ESI)calcd.for C25H25N7O2[M+H]+,455.2070；found,422.2075.
实施例10
吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物BTK不可逆抑制剂化合物(10)的制备
白色结晶粉末，M.P.196-198℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.21(1H,s),9.03(1H,s),7.18-7.34(4H,m),6.68-6.80(3H,m),6.64(1H,d),6.50(1H,m),6.13-6.25(2H,m),6.06(1H,d,J＝14.1Hz),5.55(1H,d,J＝10.2Hz),4.13(2H,s),3.10(2H,t),2.38(2H,t),2.27(3H,s),1.69(2H,m)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:166.8,162.1,161.7,155.6,145.3,143.8,137.1,135.5,134.6,131.3,130.0,126.9,122.8,118.2,117.6,111.9,110.6,107.2,86.7,58.6,57.8,42.4,19.9；HRMS(ESI)calcd.for C25H26N8O2[M+H]+,470.2179；found,470.2185.
实施例11
吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物BTK不可逆抑制剂化合物(11)的制备
白色结晶粉末，M.P.191-193℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.18(1H,s),9.23(1H,s),7.16-7.33(4H,m),6.69-6.80(3H,m),6.62(1H,d),6.51(1H,m),6.11-6.23(2H,m),6.03(1H,d,J＝12.5Hz),5.54(1H,d,J＝7.4Hz),3.17(4H,t),2.39(4H,t),2.26(3H,s)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:166.8,162.1,161.7,155.6,145.3,143.8,137.1,135.5,134.6,131.3,130.0,126.9,122.8,118.2,117.6,111.9,110.6,107.2,57.3,52.1,46.8；HRMS(ESI)calcd.for C25H26N8O2[M+H]+,470.2179；found,470.2183.
实施例12
吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物BTK不可逆抑制剂化合物(12)的制备
白色结晶粉末，M.P.202-204℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.14(1H,s),9.12(1H,s),7.15-7.31(4H,m),6.68-6.79(3H,m),6.60(1H,d),6.49(1H,m),6.10-6.21(2H,m),6.02(1H,d,J＝11.6Hz),5.53(1H,d,J＝8.5Hz),3.68(4H,t),3.19(4H,t)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:166.8,162.2,161.7,155.6,145.3,143.8,140.1,135.5,134.6,131.3,130.0,126.9,122.8,118.2,117.6,111.9,110.5,107.2,66.5,53.5；HRMS(ESI)calcd.forC24H23N7O3[M+H]+,487.1863；found,487.1869.
实施例13
本发明化合物对Ramos细胞和BTK激酶活性测试：
本发明合成的代表化合物1-12经Ramos细胞和BTK激酶活性测试，结果见表1所示：
表1本发明化合物对Ramos细胞和BTK激酶的IC50值
结论：本发明的化合物(5)对BTK激酶活性具有明显的抑制作用，化合物(4)次之。
实施例14
本发明代表化合物的免疫印迹试验：
根据化合物对Ramos细胞和BTK激酶活性测试结果，选取上述活性较好的化合物(5)对BTK激酶及其相关的上(Syk)、下游(PLCγ2和ERK)信号通路磷酸化的抑制作用。结果如下图1所示：
结论：结果表明化合物(5)能够明显的抑制BTK自身的磷酸化以及下游的PLCγ2和ERK的磷酸化水平(呈现明显的剂量依赖性)而对上游的Syk无影响。
Western blot实验还发现，化合物(5)对BTK的抑制作用有明显的时间依赖性，能够与Ramos细胞中的BTK激酶发生不可逆的结合作用。如下图2所示：
实施例15
本发明化合物对激酶的选择性活性的测定：
选择活性较好的6个化合物测试了激酶选择性，结果见表2所示：
表2本发明化合物对激酶的选择性活性的测定结果
结论：表2结果显示化合物(5)对与BTK同源的ITK(Inducible T-cell Kinase，是T淋巴细胞中相应的Tec家族激酶)抑制作用的IC50值大于1μM，说明化合物(5)对BTK激酶的选择性很高。
实施例16
本发明化合物对胶原诱导大鼠关节炎(rCIA)模型的体内活性测定：
造模：DAY0，取10ml不完全弗氏佐剂IFA和10ml胶原，于冰上用匀浆器进行乳化，直至乳剂滴入水中不散。于大鼠尾巴皮内多点注射，每只大鼠注射0.3ml乳剂，使皮肤表面形成局部鼓包。分组：观察模型发病情况，发病后(约Day14)，测量各大鼠后两肢体积，并对四肢进行关节炎评分，记录体重。挑选2分及以上的动物分层随机分成5组，每组8只，并标记随机分组。给药及测量：根据以上组别给药，持续14天。给药期间每周两次称量大鼠体重，以足跖测量仪测量大鼠后肢足体积，并进行评分。体重：各动物体重分别与Day14的体重进行比较计算，得RBW(相对体重)，计算各组平均值及SD，并作图。脾脏与胸腺：摘取大鼠的胸腺和脾脏，用滤纸吸干残血后，称重(mg)，分别除以大鼠体重(g)，再乘以10，得到胸腺指数和脾脏指数。评分：计算各大鼠四肢评分之和，计算各组平均值及SD，并作图。统计分析：动物体重及足体积采用t检验进行分析；关节炎评分采用STATA软件对各组数据进行秩和检验，见图3。其中NG(Normal group，对照组),MG p(Model grou，模型组)，LDG(Low-dose group，低剂量组，1mg/kg),MDG p(Middle-dose grou，中剂量组，3mg/kg),HDG(High-dose group，高剂量组，10mg/kg)。图3，胶原诱导大鼠关节炎(rCIA)模型的体内活性测定：(a)关节炎指数(b)体重指数(c)胸腺指数和(d)脾脏指数。
结论：通过弗氏佐剂与Ⅱ型骨胶原蛋白诱导的大鼠关节炎模型评价了化合物(5)的抗关节炎效果，经21天连续给药。中等剂量(3mg/kg)和大剂量组(10mg/kg)给药组从第6天和第8天开始显著抑制关节炎进展。1mg/kg在15天开始至治疗结束显著抑制关节炎进展。

Claims (4)

1.一类吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物，其特征在于，该化合物的结构式(Ⅰ)如下所示：
其中：X选自O，NH；Y选自CH，N；Ring A选自
2.根据权利要求1所述的一类吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物，其特征在于，所述的化合物(I)包含以下化合物1至化合物12：
3.一类吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物的制备方法，其特征在于，该化合物(I)的合成路线如下所示：
其中，X与权利要求1中通式(I)限定相同；
详细步骤如下：
a)2-氰基吡咯与氢化钠，氯胺以二甲基甲酰胺为溶剂在室温下反应24小时得化合物II；
b)：化合物II在氢氧化钾的水溶液中室温反应12小时得化合物III；
c)：化合物III在吡啶为溶剂的条件下与二氧杂环乙烷，氯甲酸乙酯在110℃反应2小时得化合物IV；
d)：化合物IV在乙醇为溶剂的条件下与乙醇钠在80℃反应2小时得化合物V；
e)：化合物V在二异丙基乙胺(DIPEA)为催化剂的条件下与三氯氧磷在120℃反应48小时得化合物VI；
f)：化合物VI在甲醇，四氢呋喃为混合溶剂的条件下，经碳酸钾催化与化合物VII在50℃反应10-18小时取代得化合物VIII；
g)：化合物VIII与4-(4-甲基哌嗪)苯胺在三氟乙酸，叔丁醇为溶剂的条件下在100℃反应10-18小时得化合物IX；
h)：化合物IX在锌粉，乙酸，甲醇，四氢呋喃的反应条件下，室温还原反应24小时得化合物X；
i)：化合物X与丙烯酰氯在哌啶，四氢呋喃的溶剂体系下室温反应6-8小时得目标产物I。
4.根据权利要求1所述的一类吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物在制备治疗关节炎或白血病药物中的应用。
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