UA54421C2

UA54421C2 - ПІРИМІДО[5,4-d]ПІРИМІДИНИ ТА ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ, ЩО МІСТИТЬ ЦІ СПОЛУКИ

Info

Publication number: UA54421C2
Application number: UA98105276A
Authority: UA
Inventors: Франк Хіммельcбах; Георг Даманн; РЮДЕН Томас ФОН; Томас Метц
Original assignee: Др. Карл Томе Гмбх
Priority date: 1996-03-06
Filing date: 1997-03-03
Publication date: 2003-03-17
Also published as: NO311522B1; CZ281598A3; TW454008B; DE59710864D1; EP0888351A1; JP2000506151A; NZ331545A; CO4650043A1; MX9807073A; NO984082D0; HK1018450A1; AU2094597A; RU2195461C2; BR9707839A; HUP9902049A3; HUP9902049A2; ATE252101T1; AR006108A1; KR19990087504A; EP0888351B1

Abstract

Винахід стосується піримідо[5,4-d]піримідинів загальної формули (I): в якій Ra-Rc мають наведені в п. 1 формули значення, їх таутомерів, їх стереомерів та їх солей, зокрема їх фізіологічно переносних солей органічних та неорганічних кислот або основ, що мають цінні фармакологічні властивості, зокрема інгібуючу дію на викликану тирозинкіназами трансдукцію сигналів, їх застосування для лікування захворювань, зокрема пухлин, та їх одержання.

Description

Опис винаходу

У неопублікованій заявці РСТ/ЕРОБ5/03482 уже описані піримідо|5,4-4|піримідини загальної формули

Кам и Вь

М гу Ко щ | , (1) 70 Бу хм їх таутомери, їх стереомери та їх солі, зокрема, їх фізіологічно переносні солі органічних та неорганічних кислот або основ, які мають цінні фармакологічні властивості, зокрема, інгібуючу дію на викликану тирозинкіназами трансдукцію сигналів, їх застосування для лікування захворювань, зокрема, пухлин, та їх одержання. 12 Було встановлено, що інші піримідо|5,4-4|Іпіримідини наведеної вище загальної формули | мають такі ж цінні фармакологічні властивості.

Таким чином, предметом даного винаходу є нові піримідоЇ5,4-4|піримідини наведеної вище загальної формули І, в якій

Ка означає атом водню,

Кь означає фенільну групу, заміщену залишками К.-Кз, які можуть бути однаковими або різними, причому

Ку означає атом водню, фтору, хлору або брому, трифторметокси-, метил-, гідроксиметил-, трифторметил-, етиніл-, нітро-, ціано-, фенокси-, феніл-, бензил-окси-, бензил-, 1,1,2,2-тетрафторетокси- або метоксигрупу.

ЕК» означає атом водню, аміно-, метиламіно- або диметиламіногрупу, а Кз означає атом водню, фтору, хлору або брому, с або Ка і Кь разом із розміщеним між ними атомом азоту означає 1-індолініл- або (3 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-1-ільну групу, а

Ко означає циклопентилоксильну групу, в якій метиленова група в положенні З замінена атомом кисню або

М-алкіл-іміногрупою, циклогексилоксильну групу, в якій метиленова група в положенні 4 замінена атомом кисню або --

М-алкіл-іміно-групою, с 1-піролідинільну групу, яка в положенні З заміщена аміно-, алкіламіно-, діалкіламіно- або 4-гідроксифенільною групою і при необхідності додатково заміщена метильною групою, З 1-піперидинільну групу, яка при необхідності може бути заміщена амінометил-, алкіл-амінометил-, «І діалкіламінометил-, (1-піролідиніл)метил-, (1-піперидиніл) метил-, (1-піперазиніл) метил-, 3о (4-метил-1-піперазиніл) метил-, морфолінометил-, алкілкарбоніламіно-метил-, алкілсульфоніламінометил-, о ціанометил-, амінокарбонілметил-, амінокарбоніл-, (1-піперазиніл)карбоніл-, (4-метил-1-піперазиніл)карбоніл-, 2-карбокси-етиля, 2-алкокси-карбоніл-етиля-, 2-(морфолінокарбоніл)-етил-, 2-аміно-етил-, 2-амінокарбоніл-етил-, 2-алкіламінокарбоніл-етил-, 2-діалкіламінокарбоніл-етил-, « 2-(1-піролідиніл-карбоніл)-етил-, карбокси-метилокси-, алкоксикарбоніл-метилокси-, аміно-карбоніл-метилокси-, З 50 алкіламінокарбоніл-метилокси-, діалкіл-амінокарбоніл-метилокси-, морфолінокарбоніл-метилокси-, с (1-піролідиніл)карбоніл-метилокси-, 4-піперидиніл- або 1-метил-4-піперидинільною групою,

Із» 1-піперидинільну групу, яка в положенні З або 4 заміщена аміногрупою і при необхідності додатково заміщена однією або двома метильними групами або заміщена гідрокси-, алкокси-, форміламіно-, алкіламіно-, діалкіламіно-, морфолінокарбоніламіно-, алкоксикарбоніламіно-, алкілкарбоніламіно-, морфоліно-, 1-піролідиніл-, 1-піперидиніл-, 1-піперазиніл-, 4-метил-1-піперазиніл-, 4-диметиламіно-1-піперидиніл-, і-й 4-аміно-1-піперидиніл-, 2-оксо-1-піролідиніл-, 4-гідрокси-1-піперидиніл-, 4-метиламіно-1-піперидиніл-, «» З-оксо-1-піперазиніл-, 4-метил-3-оксо-1-піперазиніл-, М-ацетил-М-метил-аміно-,

М-метил-М-метилсульфоніл-аміно-, 2-оксо-1-імідазо-лідиніл- або З3-метил-2-оксо-1-імідазолідинільною групою, шк 1-азацикло-гептильну групу, при необхідності заміщену в положенні З або 4 аміно-, гідрокси-, алкокси-, ка 20 алкіламіно-, діалкіламіно-, алкоксикарбоніламіно- або алкілкарбоніламіногрупою, морфоліногрупу, при необхідності заміщену 1 або 2 метильною групою, та 1-піперазинільну групу, яка в положенні 4 заміщена 2-аміно-етил-, 2-алкіламіноетил-, 2-діалкіламінсетил-, морфолінокарбоніл- або фенільною групою, заміщеною алкоксигрупою, 1-гомопіперазинільну групу, при необхідності в положенні 4 заміщену алкільною групою, 29 8-аза-біцикло|3.2.11-4-октильну групу, в положенні З заміщену аміно-, алкіламіно-, діалкіл-аміно-,

ГФ) алкілкарбоніламіно- або алкоксикарбоніламіногрупою, або групу (КАМКб), в якій

Ку означає атом водню або алкільну групу, а о Кб означає атом водню, заміщену Св 6-циклоалкільною групою метильну групу, в якій циклоалкільна частина в положенні 3- або 4 60 заміщена аміно-, амінометил-, алкіламінометил- або діалкіламінометильною групою або метиленова група в циклоалкільній частині замінена атомом кисню, іміно-, М-алкіл-іміно-, М-алкілкарбоніл-іміно-,

М-алкокси-карбоніл-іміно-, (1-піролідиніл)карбоніліміно- або морфолінокарбоніліміногрупою, циклогексилметильну групу, яка в положенні З або 4 циклогексильної частини заміщена алкоксикарбоніламіно- або бензилоксикарбоніламіногрупою, бо 4-хінуклідиніл-метильну групу,

етильну групу, заміщену карбокси-, алкоксикарбоніл-, амінокарбоніл-, алкіламінокарбоніл-, діалкіламінокарбоніл-, (1-піролідиніл)карбоніл- або морфолінокарбонільною групою, етильну групу, яка в положенні 2 заміщена гідрокси-, аміно-, ціано- або 4-аміно-циклогексилагирре, 4-піперидинільною групою, яка в положенні 1 може бути заміщена алкіл-, алкілкарбоніл- або алкоксикарбонільною групою, циклопентильною групою, в якій метиленова група замінена іміно- або

М-алкіл-іміногрупою, 1-піперазинільною групою, яка в положенні 4 може бути заміщена алкіл-, алкоксикарбоніл-, алкілкарбоніл-, 1-піролідиніл-карбоніл- або морфолінокарбонільною групою, З3-оксо-1-піперазиніл-групою, яка в положенні 4 може бути заміщена алкільною групою, або 2-оксо-1-імідазолідинільною групою, яка в положенні З /0 може бути заміщена алкільною групою, 2,2-діалкокси-етильну групу, заміщену аміногрупою Сз.5-алкільну групу із застереженням, що обидва атоми азоту залишку Ко розділені один від іншого щонайменше двома атомами вуглецю, алкільну групу, заміщену 1-піперазинілкарбонільною групою, яка в положенні 4 може бути заміщена алкіл-, алкоксикарбонільною групою або алкілкарбонільною групою,

Сз.-алкільну групу, заміщену 4-амінофеніл-, фенокси-, Срвьв-алкіленіміно-, алкіламіно-, діалкіламіно-, морфоліно-, алкілкарбоніламіно-, алкілсульфоніламіно-, алкоксикарбоніламіно-, 1-піролідиніл-карбоніламіно- або морфоліно-карбоніламіногрупою, із застереженням, що обидва атоми азоту залишку Ко розділені один від іншого щонайменше двома атомами вуглецю, фенільну групу, яка в положенні 4 заміщена алкілкарбоніламіно-, (К аМК7)-СО- або (КаМе7)-СО-МЕ в-групою), 2о причому

Кв, ЕК»; і Рв, які можуть бути однаковими або різними, означають атом водню або алкільну групу, циклогексильну групу, яка в положенні 4 заміщена гідрокси-, аміно-, алкіламіно-, діалкіламіно-, алкоксикарбоніламіно-, алкілкарбоніламіно- або М-(алкіл)-М-алкіл-карбоніламіногрупою, (КаМК7)-СО-МЕвд-групою, причому Ко, КК; і Ка мають наведені вище значення, бензоїламіно-, сч ов фенілсульфоніламіно-, фенілацетиламіно- або 2-фенілпропіоніламіногрупою, 5-6--ленною алкіленіміногрупою, причому у згаданих вище 1-піперидинільних групах метиленова група в положенні 4 може бути замінена атомом і) кисню, іміно-, М-алкіл-іміно-, М-алкілкарбоніл-іміно-, М-алкоксикарбоніліміно- або

М-алкілсульфоніл-іміногрупою, або заміщена 3-оксо-1-піперазинільною групою, яка в положенні 4 може бути заміщена алкільною групою, заміщена ціано-, карбокси-, алкоксикарбоніл- або при необхідності заміщеною - де зо однією або двома С.»о-алкільними групами (алкіленіміно)-карбонільною групою з 5-6 атомами циклу в алкіленіміновій частині, причому у згаданих вище 1-піперидинільних групах метиленова група в положенні 4 с може бути заміщена атомом кисню або сірки, сульфініл-, сульфоніл-, іміно-, М-алкіл-іміно-, «г

М-алкілкарбоніл-іміно-, М-алкоксикарбоніліміно- або М-алкілсульфоніл-іміногрупою, заміщена (алкіленіміно)-С 1.2-алкільною групою з 5-6 атомами циклу в алкіленіміновій частині, причому у згаданих вище « 1-піперидинільних групах метиленова група в положенні 4 може бути заміщена атомом кисню, іміно- або ю

М-алкіл-іміногрупою, заміщена Сі о-алкільною групою, заміщеною аміно-, алкіламіно-, діалкіламіно-, 1-піролідинілкарбоніл-, 1-піперидиніл-карбоніл- або морфолінокарбонільною групою, циклогексильну групу, яка в положенні З заміщена аміно-, алкіламіно- або діалкіламіногрупою, циклогексильну групу, в якій метиленова група в положенні 3- або 4 замінена іміно- або «

М-алкіл-їміногрупою або метиленова група в положенні 4 замінена атомом кисню або сірки, сульфініл-, пт») с сульфоніл-, М-форміл-іміно-, М-ціан-іміно-, М-алкілкарбоніл-іміно-, М-алкоксикарбоніл-іміно-,

М-(2-аміноетил)-іміно-, М-амінокарбоніл-іміно-, М-алкіламінокарбоніл-іміно-, М-(діалкіламінокарбоніл)-іміно-, ;» М-(морфолінокарбоніл)-іміно- або М-(1-піролідинілкарбоніл)-іміногрупою, 4-оксо-циклогексильну групу, циклогексильну групу, яка в положенні З заміщена аміно-, алкіламіно-, діалкіламіно-, карбокси-, с алкокси-карбоніл-, амінокарбоніл-, алкіламінокарбоніл-, діалкіламінокарбоніл-. морфолінокарбоніл- або 1-піролідинілкарбонільною групою або положенні 1 також заміщена гідрокси-С..»-алкільною групою, ве З-піролідинільну групу, яка в положенні 1 заміщена (алкіленіміно) карбонільною групою з 5-6 атомами циклу їх в алкіленіміновій частині, причому у згаданих вище 1-піперидинільних групах метиленова група в положенні 4 5о замінена атомом кисню або іміно-, М-алкіл-іміно-, М-алкоксикарбоніл-іміно-або М-алкілкарбоніл-іміногрупою, ю бензильну групу, в положенні 4 заміщену аміно-, алкіламіно- або діалкіламіногрупою, як циклогептильну групу, в якій метиленова група в положенні 4 замінена іміно-, М-бензил-іміно-,

М-алкіл-іміно-, М-алкілкарбоніл-іміно-, М-алкоксикарбоніл-іміно- або /М-алкілсульфоніл-іміногрупою, або

З-хінуклідинільну групу, причому, якщо інше не вказано, згадані вище алкільні, алкіненові та алкоксильні частини містять 1-4 атоми вуглецю, (Ф, із застереженням, що ка (І) КаМмКу-група не означає (З-хлор-4-фтор-феніл)аміногрупу, якщо К ; одночасно означає 1-піперидинільну групу, в положенні 4 заміщену аміно- або диметиламіногрупою, во 1-метил-4-піперидинілокси-, транс-4-гідрокси-циклогексил-аміно-, морфоліно-, М-(4-гідрокси-циклогексил)-

М-метиламіно- або тетрагідрофурфуриламіногрупу, (І) група КАМКу не означає (З-метилфеніл)аміногрупу, якщо Ко одночасно означає 1-піперидинільну групу, при необхідності в положенні 3- або 4 заміщену гідроксильною групою або в положенні 4 заміщену амінокарбоніл-, аміно-, ацетиламіно-, метоксикарбоніл-аміно- або форміламіногрупою, 65 аміно-, С. д-алкіламіно-, цис-2,5-диметилморфоліно-, З-хінуклідиніламіно-, 2-гідроксиетиламіно-, 4-тетрагідро-піраніламіно-, ІМ-(4-гідроксициклогексил)-М-метил-аміно-, 4-оксо-циклогексиламіно- або цис-4-гідроксициклогексиламіногрупу, 4-піперидиніламіногрупу, при необхідності в положенні 1 заміщену метил-, ацетил-, метоксикарбоніл- або етоксикарбонільною групою, циклогексиламіногрупу, в положенні 4 в транс конфігурації заміщену карбокси-, метоксикарбоніл-, (1-піролідиніл)карбоніл-, морфолінокарбоніл-, аміно-, диметиламіно-, ацетиламіно-, 4-трет.бутилокси-карбоніламіно- або гідроксигрупою, (І) КаМКу-группа не означає феніламіно-, (З-метилфеніл)-аміно-, (3-бромфеніл)аміно-, (3-хлорфеніл)аміно- або (3-фторфеніл)аміногрупу якщо Ко одночасно означає морфоліногрупу, 70 (М) КаМКу-група не означає (З3-фторфеніл)аміно-, (З-хлорфеніл) аміно- або (3-бромфеніл) аміногрупу, якщо Ко одночасно означає ізопропіламіногрупу, або (М) КаМКу-трупа не означає (З-фторфеніл)аміно-, (З-хлор-4-метоксифеніл) аміно-, (4-хлор-З-нітрофеніл) аміно-, (4-аміно-3-нітрофеніл)аміно-, (4-аміно-3,5-дихлорфеніл)-аміно-, (4-аміно-3-ціанофеніл)аміно-, (4-аміно-3,5-дибромфеніл)аміно-, (3,4-дихлорфеніл) аміно-, (З-хлорфеніл) аміно- або (3З-бромфеніл)аміногрупу, 7/5 якщо Ко одночасно транс-4-гідрокси-циклогексиламіногрупу, лікарські засоби, що містять ці сполуки, їх застосування для лікування захворювань зокрема, пухлин, та їх одержання.

Одначе, перевагу мають перелічені вище винайдені сполуки загальної формули І із застереженням, що (І) КаМКу-група не означає (3-хлор-4-фтор-феніл) аміногрупу, якщо Ко одночасно означає 1-піперидинільну 2о Групу, в положенні З заміщену аміно-, диметиламіно-, ацетиламіно- або метоксикарбоніл-аміногрупа або в положенні 4 заміщену аміно- або диметил-аміногрупою,

З-піперидиніламіногрупу, при необхідності в положенні 1 заміщену метильною групою, 1-піролідинільну групу, в положенні З заміщену аміно- або диметиламіногрупою, 1-піперазинільну групу, в положенні 4 заміщену 2-аміноетилгрупою, сч циклогексиламіногрупу, в положенні 4 заміщену карбокси-, (1-піролідиніл)карбоніл-, морфолінокарбоніл-, 2-(морфолінокарбоніл)етил-, аміно-, диметиламіно-, ацетиламіно-, гідрокси-, аміногрупу і)

М-ацетил-М-метил-аміно-, 1-піролідиніл- або морфоліногрупою,

М-(4-гідроксициклогексил)- М-метил-аміногрупу, п-пропіламіногрупу, в положенні З заміщену метоксикарбоніламіно- або морфоліногрупою, «- зо 2-(1-піперазиніл)-етиламіногрупу, при необхідності в положенні 4 піперазинільної частини заміщену метила-, ацетил- або метоксикарбонільною групою, с 1-гідроксиметил-циклопентиламіно-, М-(2-гідроксиетил)-М-етиламіно-, 2-(ацетиламіно)-етиламіно-, «г тетрагідрофурфуриламіно-, 4-тетрагідропіраніламіно-, 4-оксо-циклогексиламіно-, морфоліно-, 4-піперидиніламіно-, 1-метил-4-піперидиніламіно-, трет.бутиламіно-, ізопропіламіно-, «

З-тетрагідрофуранілокси-, 4-тетрагідропіранілокси-, 1-метил-4-піперидинілокси- або ю 1-метил-З-піролідинілоксигрупу, (І) КаМКу-група не означає (З-метилфеніл)аміногрупу, якщо Ко одночасно означає 1-піперидинільну групу, при необхідності в положенні 3- або 4 заміщену гідроксигрупою або положенні 4 заміщену амінокарбоніл-, аміно-, ацетиламіно-, метоксикарбоніл-аміно- або форміламіногрупою, « циклогексиламіногрупу, в положенні 4 заміщену карбокси-, метоксикарбоніл-, (1-піролідиніл)карбоніл-, пт») с морфолінокарбоніл-, аміно-, диметиламіно-, ацетиламіно-, трет.бутилоксикарбоніламіно- або гідроксигрупою, 4-піперидиніламіногрупу, при необхідності в положенні 1 заміщену метил-, ацетил-, метоксикарбоніл-, ;» М-метиламінокарбоніл-, М.М-диметиламіно-карбоніл-, форміл-, ціано-, амінокарбоніл- або етоксикарбонільною групою, аміно-, С. д-алкіламіно-, 2-гідроксиетиламіно-, 4-оксо-циклогексиламіно-, М-(4-гідроксициклогексил) с -М-метил-аміно-, тетрагідрофурфуриламіно-, 4-тетрагідропіраніламіно-, З-метил-морфоліно- або

З-хінуклідиніламіногрупу, пи 3,3-, 3,5-, цис-2,5- або транс-2,5-диметилморфоліно-групу, їх (І) КаМЕр-група не означає феніламіно-, (З-метилфеніл)-аміно-, (З-бромфеніл) аміно-, (З-хлорфеніл) 5о аміно-, (З-фтор-феніл)аміно-, (4-аміно-З-нітрофеніл)аміно-, (3,4-дихлор-феніл) аміно-, (З-нітрофеніл) аміно- ю або (З-етинілфеніл) -аміногрупу, якщо Ко одночасно означає морфоліногрупу, як (М) КаМКь-група не означає (3,4-дихлорфеніл)аміно-, (З-хлорфеніл)аміно-, (З-бромфеніл)аміно-, (З-нітро-феніл)аміно- або (З-етинілфеніл)аміногрупу, якщо К с одночасно означає циклогексиламіногрупу, в положенні 4 заміщену карбокси-, (1-піролідиніл)укарбоніл-, морфолінокарбоніл-, аміно-, диметил-аміно-, дв ацетиламіно- або гідроксигрупою, трет.бутиламіно-, ізопропіламіно-, М-(4-гідроксицикло-гексил)-М-метил-амино-, 4-тетрагідропіраніламіно-,

Ф) тетра-гідрофурфуриламіно-, 4-оксо-циклогексиламіно-, 4-піперидиніл-аміно- або ка 1-метил-4-піперидиніламіногрупу, (М) каМКУ-група не означає (3-фторфеніл)аміногрупу, якщо Ко одночасно означає ізопропіламіногрупу, або во (М) КамКу-група не означає (З-фторфеніл)аміно-, (З-хлор-4-метоксифеніл)аміно-, (4-хлор-3-нітрофеніл)аміно-, (4-аміно-3-нітрофеніл)аміно-, (4-аміно-3,5-дихлорфеніл)-аміно-, (4-аміно-3-ціанофеніл)аміно-, (4-аміно-3,5-дибром-феніл)аміно-, (4-аміно-3-хлор-5-бромфеніл)аміно- або (3,5-дихлор-4-диметиламінофеніл)аміногрупу, якщо Ко одночасно означає 4-гідрокси-циклогексиламіногрупу, їх таутомери, їх стереоізомери та їх солі. 65 Особливу перевагу мають сполуки загальної формули І, в якій

Ка означає атом водню,

Кь означає З-хлор-феніл-, З-хлор-4-фтор-феніл-, 3-(1,1,2,2-тетрафторетокси)-феніл-, 4-аміно-3,5-дибром-феніл-, 4-аміно-3,5-дихлорфеніл-, 4-(бензил) феніл-, З-(бензилокси)феніл-, 4-(бензилокси)феніл-, 4-(бензилокси)-3З-хлор-феніл-, 3-(гідроксиметил)феніл-, 4-біфеніліл-, З-фенокси-феніл-, 4-фенокси-феніл-, З-хлор-4-фенокси-феніл-,3-ціано-феніл-, З-трифторметоксифеніл-, З-три-фторметилфеніл-,

З,4-дифторфеніл-, З-нітрофеніл-, З-етинілфеніл-, 4-аміно-3-нітрофеніл-, 4-хлор-3-нітро-феніл-,

З-хлор-4-ціанофеніл- або 4-хлор-3-ціанофенільну групу або Ка і Жь, разом із розміщеним між ними о атомом азоту означає 1-індолініл- або 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-1-ільну групу, а 70 Ко означає З-тетрагідрофуранілокси- або 4-тетрагідропіранілокси-групу, 1-піролідинільну групу, в положенні З заміщену аміно-, метиламіно- або етил-аміногрупою, 1-піролідинільну групу, в положенні 4 заміщену 4-гідроксифенільною групою і додатково в положенні 2 заміщену метильною групою, 1-піперидинільну групу, в положенні 2 заміщену амінометил-, (1-піролідиніл)у-"метил- або /5 диметиламінометильною групою, 1-піперидинільну групу, яка в положенні З заміщена аміно-, амінометил-, амінокарбоніл-, амінокарбонілметил-, ацетиламінометил- або метилсульфоніламінометильною групою, 1-піперидинільну групу, яка при необхідності в положенні 4 заміщена аміно-, гідрокси-, форміламіно-, метокси-, метиламіно-, етиламіно-, морфолінокарбоніламіно-, метоксикарбоніламіно-, ацетиламіно-, амінометилч, гор Мметиламінометил-, етиламінометил-, 2-карбокси-етиля, 2-метоксикарбоніл-етил-, 2-(морфолінокарбоніл)-етил-, 2-аміно-етил-, 2-амінокарбоніл-етил-, 2-метиламінокарбоніл-етиля, 2-диметиламінокарбоніл-етиля-, 2-(піролідинокарбоніл)-етил-, карбокси-метилокси-, метоксикарбоніл-метилокси-, амінокарбоніл-метилокси-, метил-амінокарбоніл-метилокси-, диметиламінокарбоніл-метилокси-, морфолінокарбоніл-метилокси, сч (1-піролідиніл)укарбоніл-метил-окси-, морфоліно-, 1-піролідиніл-, 1-піперидиніл-, 4-піперидиніл-, 1-метил-4-піперидиніл-, 1-піперазиніл-, 4-метил-1-піперазиніл-, 4-диметиламіно-1-піперидиніл-, (8) 4-аміно-1-піперидиніл-, 2-оксо-1-піролідиніл-, 4-гідрокси-1-піперидиніл-, 4-метиламіно-1-піперидиніл-,

З-оксо-1-піперазиніл-, 4-метил-3-оксо-1-піперазиніл-, М-ацетил-М-метил-аміно-,

М-метил-М-метилсульфоніл-аміно-, (1-піперидиніл)метил-, (1-піперазиніл)метил-, (4-метил-1-піперазиніл)метил-, "п зо морфолінометилая, (1-піролідиніл)метил-, диметиламіно-метилая, ацетиламінометилі-, метилсульфоніламінометилч-, ціанометиля-, (1-піперазиніл)карбоніл-, (4-метил-1-піперазиніл)карбоніл-, с 2-оксо-1-імідазолідиніл- або З-метил-2-оксо-1-імідазолідинілгрупою, «г 1-піперидинільну групу, яка заміщена метильною групою і додатково в положенні 4 заміщена аміногрупою, 1-азациклогептил- або 4-аміно-1-азациклогептильну групу, морфоліно- або 2,6-диметилморфоліногрупу, « 1-піперазинільну групу, в положенні 4 заміщену 2-аміноетил-, 2-метоксифеніл-, З-метоксифеніл-, ю 4-метоксифеніл- або морфолінокарбонільною групою, 1-гомопіперазиніл- або 4-метил-1-гомопіперазинільну групу, 8-аза-біцикло-|3.2.11-3-октильну групу, в положенні З заміщену аміно-, метиламіно-, диметил-аміно- або ацетиламіногрупою, або « (КАМ в)-групу, в якій в с Ку означає атом водню, метильну або етильну групу,

Кб означає атом водню, ;» ізопропіл- або трет.-бутильну групу, метильну групу, заміщену 2-піперидиніл-, З-піперидиніл-, 4-піперидиніл-, 1-метил-4-піперидиніл-, 1-трет.бутилоксикарбоніл-4-піперидиніл-, 1-ацетил-4-піперединіл-, 1-(морфолінокарбоніл)-4-піперидиніл-, с 1-етил-2-піролідиніл-, 1-етил-З-піролідиніл-, З-амінометил-циклопентил-, З-тетрагідрофурил-, 4-хінуклідиніл-, 1-піперазиніл-карбоніл-, 4-метил-1-піперазиніл-карбоніл- або 4-ацетил-1-піперазиніл-карбоніл-групою, ве етильну групу, яка в положенні 1 заміщена карбокси-, метоксикарбоніл-, амінокарбоніл-, їх метиламінокарбоніл-, диметиламінокарбоніл-, 1-піролідиніл-карбоніл-, морфолінокарбоніл-, 1-піперазиніл-карбоніл-, 4-метил-1-піперазиніл-карбоніл-, 4-ацетил-1-піперазиніл-карбонільною групою або в де положенні 2 заміщена гідрокси-, аміно-, ціано-, 4-піперидиніл-, 1-ацетил-4-піперидиніл-, шк 1-метоксикарбоніл-4-піперидиніл-, 1-метил-2-піролідиніл-, 1-піперазиніл-, З-оксо-1-піперазиніл-, 4-метил-3-оксо-1-піперазиніл-, 4-трет.бутилоксикарбоніл-1-піперазиніл-, 4-ацетил-1-піперазиніл-, 4-(морфолінокарбоніл)-1-піперазиніл-, 2-оксо-1-імідазолідиніл-, З-метил-2-оксо-1-імідазолідиніл- або дво 4-аміно-циклогексилгрупою, 2,2-диметокси-етильну групу,

Ф) 1-пропільну групу, яка в положенні 2 заміщена аміногрупою і при необхідності додатково в положенні 2 ка заміщена метильною групою, 1-пропільну групу, яка в положенні З заміщена аміно-, морфоліно-, ацетиламіно-, метилсульфоніламіно-, во метокси-карбоніламіно- або морфолінокарбоніламіногрупою, 2-пропільну групу, яка в положенні 1 заміщена аміно-, фенокси-, 4-амінофеніл-, 1-піперидиніл- або діетил-аміногрупою, 2-пропільну групу, яка в положенні 1 заміщена аміно-групою і додатково в положенні 2 заміщена метильною групою, 65 2-пропільну групу, яка в положенні 2 заміщена (1-піперазиніл)карбоніл-, (4-метил-1-піперазиніл) карбоніл- або (4-ацетил-1-піперазиніл)карбонільною групою,

4-аміно-бутил- або 5-амінопентильну групу, фенільну групу, яка в положенні 4 заміщена ацетиламіно-, диметиламінокарбоніл-, диметиламінокарбоніл-аміно-, етиламінокарбоніл-аміно- або М-(диметиламінокарбоніл)-М-метил-аміногрупою, циклогексильну групу, яка в положенні 4 заміщена гідрокси-, аміно-, метиламіно-, етиламіно-, диметиламіно-, метоксикарбоніламіно-, М-ацетил-М-метиламіно-, диметил-амінокарбоніламіно-, етиламінокарбоніламіно-, бензоїламіно-, фенілсульфоніламіно-, фенілацетиламіно-, 2-феніл-пропіоніламіно-, морфоліно-, 1-піролідиніл-, 1-піперидиніл-, 4-аміно-1-піперидиніл-, 4-диметиламіно-1-піперидиніл-, 1-піперазиніл-, 1-метил-4-піперазиніл-, З-оксо-1-піперазиніл-, 4-метил-3-оксо-1-піперазиніл-, 7/0. 4-ацетил-1-піперазиніл-, ціано-, карбокси-, морфолінокарбоніл-, (1-піролідиніл)карбоніл-, метоксикарбоніл-, (4-метил-1-піперазиніл)карбоніл-, (1-піперазиніл)карбоніл-, (2,6-диметил-морфоліно)карбоніл-, тіоморфоліно-карбоніл-, З-оксидо-тіоморфоліно-карбоніл-, З.5-діоксидо-тіоморфоліно-карбоніл-, (4-ацетил-1-піперазиніл)карбоніл-, амінометил-, метиламінометил-, етиламіно-метил-, диметиламінометил-, 1-піперидиніл-метила, 1-піролідиніл-метил-, морфоліно-метил-, 1-піперазиніл-етил-, 7/5 4-метил-1-піперазиніл-метил-, 2-аміноетил-, 2-(морфолінокарбоніл)-етил або 2-(1-піролідиніл-карбоніл)-етильною групою,

З-аміно-циклогексил- або З-диметиламіно-циклогексильну групу, 4-оксо-циклогексильну групу, циклогексилметильну групу, яка в циклогексильній частині в положенні 4 заміщена аміно-, амінометил- або бензилоксикарбоніламіногрупою або в положенні З заміщена амінометильною групою,

З-піперидинільну групу, при необхідності в положенні 1 заміщену метильною або етильною групою, 4-піперидинільну групу, яка при необхідності в положенні 1 заміщена форміл-, ціано-, метилч-, трет.бутилоксикарбоніл-, метоксикарбоніл-, 2-аміноетилу, морфолінокарбоніл- або (М.М-диметиламіно)карбонільною групою, сч циклогексильну групу, яка в положенні 1 заміщена гідроксиметильною або в положенні З заміщена аміно-, карбокси-, метоксикарбоніл- або морфолінокарбонільною групою, і) 4-амінобензильну групу, 4-тетрагідропіраніл-, 4-5-оксидо-тетрагідротіопіраніл-або 4-555-діоксидо-тетрагідротіопіранільну групу,

Ф) група КаМКь означає З-хлорфеніл-аміно-, (З-хлор-4-фтор-феніл) аміно-, (З-нітрофеніл)аміно- або ка (З-етинілфеніл)-аміногрупу, якщо Ко одночасно означає 4-тетрагідро-піраніламіно-, тетрагідрофурфуриламіно-, 4-оксо-циклогексиламіно-, морфоліно-, 4-піперидиніламіно-, ізопропіламіно-, 1-метил-4-піперидиніламіно-, во трет.бутиламіно-, ІМ-(4-гідрокси-цикло-гексил)-М-метиламіно-, 4-гідрокси-циклогексиламіно-, 4-аміно-циклогексиламіно-, 4-диметиламіно-циклогексиламіно-, транс-4-карбокси-циклогексиламіно-, транс-4-(1-піролідиніл) карбоніл-циклогексил аміно- або транс-4-морфолінокарбоніл-циклогексиламіногрупу, їх таутомери, їх стереоізомери та їх солі.

Цілковиту перевагу мають сполуки загальної формули І, в яких 65 Ка означає атом водню,

Кь означає З-хлор-феніл-, З-хлор-4-фтор-феніл-, 3-(1,1,2,2-тетрафторетокси)-феніл-,

4-аміно-3,5-дибром-феніл-, 4-аміно-3,5-дихлорфеніл-, 4-(бензил)феніл-, З-(бензилокси)феніл-, 4-(бензилокси)феніл-, З-(гідроксиметил)-феніл-, 4-біфеніліл-, З-феноксифеніл-, 4-фенокси-феніл-,

З-трифторметоксифеніл-, З-ціано-феніл-, З-трифторметил-феніл-, З,4-дифторфеніл-, З-нітрофеніл-,

З-етинілфеніл-, 4-аміно-3-нітрофеніл-, 4-хлор-3-нітрофеніл-, 4-(бензилокси)-3-хлор-феніл-,

З-хлор-4-фенокси-феніл-, З-хлор-4-ціано-феніл- або 4-хлор-3-ціано-фенільну групу або Ка і КЖь разом із розміщеним між ними атомом азоту означає 1-індолінільну або 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-1-ільну групу,

Ко означає 1-піролідинільну групу, в положенні 4 заміщену 4-гідроксифенільною групою і додатково в 7/0 положенні 2 заміщену метильною групою, 1-піперидинільну групу, яка при необхідності в положенні 4 заміщену аміно-, метиламіно-, гідрокси-, форміламіно-, метоксикарбоніламіно-, М-метил-М-метилсульфоніл-аміно-, аміно-метил-, морфоліно-, 1-піролідиніл-, 1-піперазиніл-, 1-метил-4-піперазиніл-, (1-метил-4-піперазиніл)-метила, 4-диметиламіно-1-піперидиніл-, 4-піперидиніл- або 1-метил-4-піперидинілгрупою, 4-аміно-3-метил-1-піперидинільну групу, 4-аміно-4-метил-1-піперидинільну групу, 1-піперидинільну групу, в положенні З заміщену амінометил-, амінокарбоніл- або амінокарбонілметильною групою, 1-азациклогептильну або 4-аміно-1-азациклогептильну групу, морфоліногрупу, 1-піперазинільну групу, в положенні 4 заміщену 2-метоксифеніл-, З-метокси-феніл- або 4-метоксифенільною 2о групою, 1-гомопіперазиніл- або 4-метил-1-гомопіперазинільну групу, 8-аза-біцикло|3.2.11-8-октильну групу, в положенні З заміщену аміно- або ацетиламіногрупою або групу (КАМ), в якій

Ку означає атом водню, метильну або етильну групу, с

Кб означає атом водню, метильну групу, заміщену З-тетрагідрофурил-, 4-піперидиніл-, 1-метил-4-піперидиніл-, і) 1-трет.бутилоксикарбоніл-4-піперидиніл- або 4-хінуклідинільною групою, етильну групу, яка в положенні 2 заміщена гідрокси-, аміно-, 4-трет.бутилоксикарбоніл-1-піперазиніл- або 4-(морфолінокарбоніл)-1-піперазинільною групою, «- зо 2,2-диметокси-етильну групу, 1-пропільну групу, яка в положенні 2 заміщена аміногрупою і при необхідності додатково в положенні 2 с заміщена метильною групою, «Е 1-пропільну групу, яка в положенні З заміщена аміно-групою, 2-пропільну групу, яка в положенні 1 заміщена фенокси-, 4-амінофеніл-, 1-піперидиніл- або « діетиламіногрупою, ю 2-пропільну групу, яка в положенні 1 заміщена аміно-групою і додатково в положенні 2 заміщена метильною групою, 4-аміно-бутил- або 5-амінопентильну групу, циклогексильну групу, яка в положенні 4 заміщена гідрокси-, диметиламіно-, 1-метил-4-піперазиніл-, « 1-піперазиніл-карбоніл-, 1-метил-4-піперазиніл-карбоніл-, 4-диметиламіно-1-піперидиніл-, карбокси-, пт») с морфолінокарбоніл-, (1-піролідиніл)-карбоніл-, метоксикарбоніл-, амінометиля-, метиламіно-, метоксикарбоніламіно-, 2-(морфолінокарбоніл)етил- або 2-(1-піролідиніл-карбоніл)етильною групою, ;» циклогексилметильну групу, яка в циклогексильній частині в положенні 4 заміщена аміно-, амінометил- або бензилоксикарбоніламіногрупою або в положенні З заміщена амінометильною групою, 1-метил-З-піперидинільну групу, с 4-піперидинільну групу, яка в положенні 1 заміщена ціано-, метил-, трет.бутилоксикарбоніл-, (М.М-диметил-аміно)карбоніл- або метоксикарбонільною групою, ве 4-амінобензильну групу, їх З-хінуклідиніл-, 1-бензил-4-(азациклогептил)-, 1-трет.бутилоксикарбоніл-4-(азациклогептил)- або бор 4-(азациклогептил)групу, о із застереженням, що вилучені сполуки як 4-К(4-аміно-3,5-дибром-феніл)аміно!-6-Ктранс-4-гідрокси-циклогексил)аміно|-піримідої|5,4-4|Іпіримідин, 4-К(4-аміно-3,5-дихлор-феніл)аміно|-6-Ктранс-4-гідроксициклогексил)-аміно|-піримідо|5,4-4|піримідин, 4-К(4-аміно-З-нітро-феніл). аміно|-6-Ктранс-4-гідроксициклогексил)-аміно|-піримідо|5,4-4|піримідин, 4-К(4-аміно-3-нітрофеніл) аміно|-6--(морфоліно)-піримідої5,4-4|піримідин, 4-(4-хлор-3-нітро-феніл)аміно|-6-Ктранс-4-гідроксициклогексил)-аміно|-піримідо|5,4-4|піримідин, (Ф, а також вилучено сполуки, в яких ка група КАМК, означає (З-хлорфеніл)аміно-, (З-нітрофеніл)-аміно- або (З-етинілфеніл) аміногрупу, якщо Кк с одночасно означає тетрагідрофурфуриламіно-, морфоліно-, бо /1-метил-4-піперидиніламіно-, М- (4-гідрокси-циклогексил)-М-метиламіно-, 4-гідрокси-циклогексиламіно-, 4-диметиламіно-циклогексиламіно-, транс-4-карбокси-циклогексиламіно-, транс-4-(1-піролідиніл) карбоніл-циклогексиламіно- або транс-4-морфолінокарбоніл-циклогексиламіногрупу, і вилучено сполуки, в яких група КаМКь означає (З-хлор-4-фтор-феніл) аміногрупу, якщо ЖК р одночасно означає 65 1-метил-З-піперидиніламіно-, тетрагідрофурфуриламіно-, З-(метоксикарбоніламіно)-1-пропіл-аміно-,

М-метил-М-(2-гідроксиетил) аміно-, 4-аміно-1-піперидиніл-, морфоліно-, 1-метил-4-піперидиніламіно-,

4-гідрокси-циклогексил аміно-, 4-диметиламіно-циклогексиламіно-, М-(4-гідрокси-циклогексил)-М-метиламіно-, транс-4-карбокси-циклогексиламіно-, транс-4-(2-"морфолінокарбоніл)етил)-цикло-гексиламіно-, транс-4-(1-піролідиніл)карбоніл-циклогексиламіно- або транс-4-морфолінокарбоніл-циклогексиламіногрупу, їх таутомери, їх стереоізомери та їх солі.

ГФ) Ес має наведені вище значення, а 714 означає вивідну групу, таку як атом галогену, наприклад, хлору або брому або метилсульфоніл- або де гідроксигрупу, аміном загальної формули 60 нАеВамвв) (ПИ) в якій

Ка і РК» мають наведені вище значення.

Перетворення здійснюють в розчиннику, такому як ізопропанол, бутанол, тетрагідрофуран, діоксан, толуол, 65 хлорбензол, диметилформамід, диметилсульфоксид, етиленглікольмоно-метиловий ефір, етиленглікольдіетиловий ефір або сульфолан при необхідності в присутності неорганічної основи, наприклад,

карбонат натрію або гідроксид калію, або третинної органічної основи, наприклад, триетиламін або піридин, причому останні одночасно можуть служити також розчинниками, і при необхідності в присутності прискорювача реакції, такого як сіль міді, відповідний гідрогалогенід аміну, або галогенід лужного металу при температурах від 0 до 200"С, переважно, одначе, при температурах від 60 до 1507"С. Одначе, перетворення може бути здійснене і без розчинника або із надлишком сполуки загальної формули ПІ.

Якщо 71 означає гідроксигрупу, перетворення доцільно проводити в присутності гексаметилдисилазану, переважно без додаткового розчинника і при необхідності в присутності прискорювача реакції, наприклад, органічної кислоти, такої як, наприклад, толуолсульфонова кислота, при температурах від ОО до 2007С, /о переважно, одначе, при температурах від 60 до 18070.

Б) Для одержання сполук загальної формули І, в якій К с означає один із залишків, наведених вище для Кб, через атом кисню або азоту зв'язаних з піримідо |5,4-4|Іпіримідином:

Перетворення сполуки загальної формули

Ван ЛЬ сс , (1У).,

І ;

М в якій й й

Ка і Р» мають наведені вище значення, а 72 означає вивідну групу, таку як атом галогену, наприклад, атом хлору або брому, заміщену гідрокси-, меркапто-, сульфініл- або сульфонільну групу, таку як метокси-, етокси-, фенокси-, метилсульфініл-, етилсульфініл-, метилсульфоніл- або етилсульфонільна група, сполукою загальної формули сч

Н- во М) о в якій

Ко означає наведений вище для КК о залишок, через атом кисню або азоту зв'язаний з піримідо|5,4-4|піримідином. -

Перетворення здійснюють переважно в розчиннику, такому як ізопропанол, бутанол, тетрагідрофуран, с діоксан, толуол, хлорбензол, диметилформамід, диметилсульфоксид, етиленглікольмоно-метиловий ефір, етиленглікольдіетиловий ефір або сульфолан при необхідності в присутності неорганічної основи, наприклад, - карбонат натрію або гідроксид калію, або третинної органічної основи, наприклад, триетиламін або піридин, « причому останні одночасно можуть служити також розчинниками, і при необхідності в присутності прискорювача 3о реакції такого як сіль міді, відповідний гідрогалогенід аміну або галогенід лужного металу при температурах о від 0 до 150"С, переважно, одначе, при температурах від 20 до 120"С. Одначе, перетворення може бути здійснене і без розчинника або із надлишком сполуки загальної формули М.

Спиртом загальної формули М перетворення здійснюють переважно у відповідному спирті і при необхідності « в присутності органічної або неорганічної основи, як і відповідним алкоголятом лужного металу при температурах від 0 до 1002С. З с Якщо одержують сполуку загальної формули | згідно з винаходом, яка містить аміно-, алкіламіно- або "з іміногрупу, то її можна шляхом ацилювання або сульфонілювання перетворити у відповідну алкільну сполуку " загальної формули | або якщо одержують сполуку загальної формули І, яка містить аміно-, алкіламіно- або іміногрупу, то її можна шляхом алкілування або відновлювального алкілування перетворити у відповідну алкільну сполуку загальної формули І або о якщо одержують сполуку загальної формули І, яка містить карбокси-групу, то її можна шляхом естерування їз перетворити у відповідний складний ефір загальної формули І або якщо одержують сполуку загальної формули І, яка містить карбоксильну або ефірну групу, то її можна о шляхом амідування перетворити у відповідний амід загальної формули І або ко 50 якщо одержують сполуку загальної формули І, яка містить первинну або вторинну гідроксигрупу, то її можна шляхом оксидування перетворити у відповідну карбонільну сполуку загальної формули І. "З Додаткове естерування здійснюють при необхідності в розчиннику або суміші розчинників: метиленхлорид, диметилформамід, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагідрофуран, бензол/тетрагідрофуран або діоксан або особливо доцільно у відповідному спирті при необхідності, в присутності кислоти, такої як соляна кислота або 595 в присутності водовідвідного засобу, наприклад, в присутності ізобутилового ефіру хлорамеїзенової кислоти,

ГФ) тіонілхлориду, триметилхлорсилану, сірчаної кислоти, метансульфонової кислоти, р-толуолсульфонової кислоти, фосфортрихлориду, фосфорпентоксиду, М.М'-дициклогексилкарбодіїміду, суміші де М.М'-дициклогексилкарбодіїмід/М-гідроксисукцинімід або 1-гідрокси-бензтриазолу і при необхідності додатково в присутності 4-диметиламіно-піридину, М.М'-карбонілдіімідазолу або суміші трифеніл-фосфін/тетрахлорметан, 60 при температурах від 0 до 1502С, переважно при температурах від 0 до 802С.

Додаткове ацилювання або сульфонілювання здійснюють при необхідності в розчиннику або суміші розчинників: метиленхлорид, диметилформамід, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагідрофуран, бензол/тетрагідрофуран або діоксан відповідною ацильною або сульфонільною похідною при необхідності в присутності третинної органічної основи або в присутності неорганічної основи або в присутності бо водовідвідного засобу, наприклад, в присутності ізобутилового ефіру хлорамеїзенової кислоти, тіонілхлориду,

триметилхлорсилану, сірчаної кислоти, метансульфонової кислоти, р-толуолсульфонової кислоти, фосфортрихлориду, фосфорпентоксиду, М.М'-дициклогексилкарбодіїміду, суміші

М.М'-дициклогексилкарбодіїмід/М-гідроксисукцинімід або 1-гідрокси-бензтриазолу і при необхідності додатково в присутності 4-диметиламіно-піридину, М.М'-карбонілдіїімідазолу або суміші трифенілфосфін/тетрахлорметан, при температурах від 0 до 1507С, переважно при температурах від О до 8070.

Додаткове алкілування здійснюють при необхідності в розчиннику або суміші розчинників: метиленхлорид, диметилформамід, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагідрофуран, бензол/гтетрагідрофуран або діоксан алкілувальним засобом, таким як відповідний галогенід або складний ефір сульфонової кислоти, наприклад, 70 метилиодид, етилбромід, диметилсульфат або бензилхлорид, при необхідності в присутності третинної органічної основи або в присутності неорганічної основи при температурах від О до 1507С, переважно при температурах від О до 10070.

Додаткове відновлювальне алкілування здійснюють відповідною карбонільною сполукою, такою як формальдегід, ацетальдегід, пропіональдегід, ацетон або бутиральдегід в присутності комплексного гідриду /5 металу, такого як натрійборогідрид, літійборогідрид або натрійціаноборогідрид при рН 6 - 7 і при кімнатній температурі або в присутності каталізатора гідрування, наприклад, воднем в присутності паладію на вугіллі, при тискові водню 1 - 5 бар. Метилування здійснюють, одначе, переважно в присутності амеїзенової кислоти в ролі відновлювального засобу при підвищених температурах, наприклад, при температурах від 60 до 1207С.

Додаткове амідування здійснюють шляхом перетворення відповідної реакційноздатної похідної карбонової 2о Кислоти відповідним аміном при необхідності в розчиннику або суміші розчинників: метиленхлорид, диметилформамід, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагідрофуран, бензол/тетрагідрофуран або діоксан, причому застосований амін одночасно може служити розчинником, при необхідності в присутності третинної органічної основи або в присутності неорганічної основи, або відповідною карбоновою кислотою в присутності водовідвідного засобу, такого як ізобутиловий ефір хлорамеїзенової кислоти, тіонілхлорид, триметилхлорсилан, сч ов Сірчана кислота, метансульфонова кислота, р-толуолсульфонова кислота, фосфортрихлорид, фосфорпентоксид, О-(бензотриазол-1-іл) -М,М,М',М'-тетраметилуроній-тетрафтороборат, і)

М,М'-дициклогексилкарбодіїмід, М,М'-дициклогексилкарбодіїмід/М-гідроксисукцинімід або 1-гідрокси-бензтриазол і при необхідності додатково в присутності 4-диметиламіно-піридину, М.М'-карбонілдіїмідазолу або суміші трифенілфосфін/тетрахлорметан, при температурах від 0 до 1507С, переважно при температурах від 0 до 807С. «- зо Додаткове оксидування здійснюють при необхідності в розчиннику, такому як метиленхлорид, вода, диметилформамід, бензол, хлорбензол, тетрагідрофуран або діоксан оксидувальним засобом, таким як с хромосірчана кислота, триоксид хрому та піридин, піридинію дихромат, піридинію хлорохромат, суміші «г оксалілхлорид/-диметилсульфоксид/триетиламін, тетра-п-пропілпер-путенат/м-метилморфолін-М-оксид, рутенію трихлорид/натрію метаперіодат або реагента Десса-Мартіна (Оезз-Мапйіп) при температурах від -80 до 1007С, « з5 переважно при температурах від -807С до кімнатної температури. ю

В ході описаних вище перетворень можливо наявні реактивні групи, такі як гідрокси-, карбокси-, аміно-, алкіламіно- або іміногрупа, під час перетворення можуть бути захищені звичайними захисними групами, які після перетворення знову віддеплюють.

Наприклад, в ролі захисного залишку для гідроксильної групи використовують триметилсиліл-, ацетила-, « бензоїл-, метил-, етил-, трет.бутил-, тритил-, бензил- або тетрагідропіранільну групу, з с в ролі захисних залишків для карбоксильної групи використовують триметилсиліл-, метил-, етил-,

Й трет.бутил-, бензил- або тетрагідропіранільну групу, и?» в ролі захисних залишків для фосфонової групи використовують алкільні групи, такі як метил-, етил-, ізопропіл- або п-бутильна група, фенільна або бензильна група, в ролі захисних залишків для аміно-, алкіламіно- або іміногрупи використовують форміл-, ацетил-, с трифторацетил-, етоксикарбоніл-, трет.-бутоксикарбоніл-, бензилоксикарбоніл-, бензил-, метоксибензил- або 2,4-диметоксибензильну групу, а для аміногрупи додатково фталільну групу, а ве в ролі захисного залишку для атому азоту 1-аза-біцикло-алкільної групи, такої як хінуклідинільна група, ї5» використовують бензильну групу або боран.

При необхідності потрібне кінцеве відщдеплення застосованого захисного залишку здійснюють, наприклад, де гідролітично у водному розчиннику, наприклад, у воді, сумішах ізопропанол/вода, оцтова кислота/вода, як тетрагідрофуран/вода або діоксан/вода, в присутності кислоти, такої як трифтороцтова кислота, соляна кислота або сірчана кислота або в присутності лужної основи, такої як гідроксид натрію або гідроксид калію або апротично, наприклад, в присутності йодтриметилсилану, при температурах від 0 до 120"С, переважно при ов температурах від 10 до 100"7С.

Відщеплення бензильного, метоксибензильного або бензилоксикарбонільного залишку здійснюють, одначе, (Ф) гідролітично, наприклад, воднем в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, в підхожому ка розчиннику, такому як метанол, етанол, етиловий ефір оцтової кислоти або льодяна оцтова кислота при необхідності з додаванням кислоти, такої як соляна кислота, при температурах від 0 до 100"С, переважно, бо одначе, при температурах від 20 до 60"С, і при тискові водню 1 - 7бар, переважно, одначе, З - 5бар.

Відщеплення 2,4-диметоксибензилового залишку здійснюють, одначе, переважно в трифтороцтовій кислоті в присутності анізолу.

Відщеплення трет.-бутил- або трет.-бутилоксикарбонільного залишку здійснюють переважно шляхом обробки кислотою, такою як трифтороцтова кислота або соляна кислота або шляхом обробки 65 йодтриметилсиланом при необхідності із застосуванням розчинника, такого як метиленхлорид, діоксан, метанол або діетиловий ефір.

Відщеплення трифторацетильного залишку здійснюють переважно шляхом обробки кислотою, такою як соляна кислота при необхідності в присутності розчинника, такого як оцтова кислота, при температурах від 50 до 120"С або шляхом обробки розчином їдкого натру при необхідності в присутності розчинника, такого як тетрагідрофуран при температурах від 0 до 507С.

Відщеплення фталільного залишку здійснюють переважно в присутності гідразину або первинного аміну, такого як метиламін, етиламін або п-бутиламін в розчиннику, такому як метанол, етанол, ізопропанол, толуол/вода або діоксан при температурах від 20 до 50"С.

Відщеплення комплексу 1-аза-біциклоалкільної групи, такого як хінуклідинільна група з бораном, здійснюють /о переважно шляхом обробки кислотою, такою як соляна кислота і при необхідності в присутності розчинника, такого як метанол, етанол, оцтова кислота або діоксан при температурах від 0О"С до температури кипіння реакційної суміші. В ході цього перетворення можливо наявна група складного ефіру одночасно може бути перетворена у відповідну карбоксильну групу.

Крім того, одержані сполуки загальної формули І, як уже було вказано, можуть бути розділені на їх /5 енатніомери та/або діастереомери. Так, наприклад, цис-/транс-суміші можуть бути розділені на цис- і транс-ізомери, а сполуки зі щонайменше одним оптично активним атомом вуглецю на їх енантіомери.

Так, наприклад, одержані цис-/транс-суміші можуть бути розділені шляхом хроматографії на їх цис- і транс-ізомери, одержані сполуки загальної формули І, що перебувають у формі рацематів, відомими способами (див. АЇпдег М. па ЕПйеі Е.Г. іп "Торісв іп З(егеоспетівігу", Мої. б, МУйеу Іпіегесіепсе, 1971) можуть бути розділені на їх оптичні антиподи, а сполуки загальної формули | зі щонайменше двома асиметричними атомами вуглецю на основі їх фізичної відмінності відомими способами, наприклад, шляхом хроматографії та/або фракціонованої кристалізації, можуть бути розділені на їх діастереомери, які, в разі отримання їх у рацемічній формі, потім можуть бути вказаними вище способами розділені на їх енатіомери.

Розділення енантіомерів здійснюють переважно шляхом колонкової хроматографії в фіральних фазах, або сч о шляхом перекристалізації із оптично активного розчинника, або шляхом перетворення оптично активною речовиною, яка утворює з рацемічними сполуками солі або похідні (ефіри чи аміди), зокрема, кислотами та їх і) активованими похідними, або спиртами, і розділення одержаної таким чином діастереомерної суміші чи похідної, наприклад на основі різної розчинності, причому, із чистих діастереомерних солей чи похідних вільні антиподи можуть бути вивільнені дією підхожого засобу. Особливо часто використовуваними оптично активними -д

Зо Кислотами є, наприклад, Ор- ї Г-форми винної кислоти або дибензоїлвинної кислоти, ді-о-толілвинна кислота, яблучна кислота, мигдальна кислота, камфаросульфонова кислота, глутамінова кислота, аспарагінова кислота с або хінна кислота. В ролі оптично активного спирту можуть бути використані, наприклад, (к)- або (-)-ментол, а «г в ролі оптично активного ацильного залишку в амідах - наприклад (к)- або (-)-ментилоксикарбоніл.

Крім того, одержані сполуки формули | можуть бути перетворені в їх солі, зокрема, для фармацевтичного « зв Застосування в їх фізіологічно прийнятні солі органічних чи неорганічних кислот. Як такі солі можуть бути ю використані, наприклад, соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, фумарова кислота, бурштинова кислота, молочна кислота, лимонна кислота, винна кислота або малеїнова кислота.

Крім того, одержані таким чином нові сполуки формули І, в разі, коли вони містять карбокси-, фосфоно-, «

О-алкіл-фосфоно-, сульфо- або 5-тетразоліл-групу, при бажанні можуть бути перетворені в їх солі з в) с неорганічними чи органічними основами, зокрема, для фармацевтичного застосування в їх фізіологічно прийнятні солі. При цьому використовують такі основи: гідроксид натрію, гідроксид калію, аргінін, з циклогексиламін, етаноламін, діетаноламін і триетаноламін.

Використовувані як вихідні речовини сполуки загальних формул ІІ-М частково відомі із літератури або

Можуть бути одержані відомими із літератури способами (див. приклади І-ХІ МІП). с Як уже раніше було вказано, винайдені сполуки загальної формули І та їх фізіологічно прийнятні солі мають цінні фармакологічні властивості, зокрема специфічну інгібуючу дію на викликану рецептором епідермального ве фактора росту (РЕФР) (Ерідепта! Сгоуй Расіог, ЕСЕ-К) трансдукцію сигналів, причому вона може бути їх зумовлена інгібуванням зв'язування лігандів, димеризацією рецептора або самої тирозинкінази. Крім того, 5р Можливо, що блокується передача сигналу на розміщені далі складові. о Біологічні властивості нових сполук досліджувались таким чином: як Інгібування викликаної рецептором епідермального фактора росту передачі сигналів може бути підтверджено, наприклад, на клітинах, які експресують РЕФР людини і виживання і проліферація яких залежить від стимулювання ЕФР або альфа-фактора. Для цього використовували залежну від інтерлейкіну З (ІІ -3) лінію дво Клітин мишей, яка була генетично змінена таким чином, що вона експресувала функціональний РЕФР людини.

Тому проліферація цих клітин, названих ЕЛ -Нек с, може бути стимульована мишачим 1-3 або ЕФР (див. моп (Ф, Кодеп, Т. еїг а. іп ЕМЗО У). І, 2749 - 2756 (1988) па Ріегсе, ..Н. еї аї. іп Зсіепсе 239. 628 - 631 (1988)). ка У якості вихідного матеріалу для ЕЛ -Нек О-клітин служить лінія клітин ЕОС-Р /, одержання якої описано

Оехіег Т.М. та ін., У. Ехр. Мед. 152, 1036 - 1047 (1980). Альтернативно, однак, також можна використовувати во інші, залежні від фактора росту клітини (див., наприклад, Ріегсе .). та ін., Зсіепсе, 239, 628 - 631 (1988);

Зпірсуа Н. та ін., Сеїї, 70, 57 - 67 (1992) і АіІехапдег, МУ. та ін, ЕМВО 3. 10, 3683 - 3691 (1991). Для експресії людського КДНК рецептора епідермального фактора росту (див. ШіІгісп А. та ін., Майшге, 309, 418 - 425 (1984)) використовують рекомбінантні ретровіруси, що описують Кадеп Т. та ін., ЕМВО )9., 7, 2749 - 2756 (1988), із тією різницею, що для експресії КДНК рецептора епідермального фактора росту використовують 65 ретровірусний вектор ХМ (див. МіМПег А.О. та ін., ВіоТесппідоез, 7, 980 - 990 (1989)) і в якості клітини упаковки служить лінія СР «т Е 86 (див. Магком/їе Ю. та ін., 9. Мігої., 62, 1120 - 1124 (1988)).

Тест здійснювали таким чином:

ЕЛ-Некр-клітини в КРМІ/1640-середовищі (ВіоуУпібаКег), доповненому за допомогою 10905 навколоплідної сироватки теляти (РОБ, Воепгіпдег Мапппеїт), 2 ммоль глутаміну (ВіомупіЧакег), стандартних антибіотиків і 2Онг/мл людського епідермального фактора росту (Рготеда), культивували при 377С і в присутності 595 діоксиду вуглецю. Для дослідження інгібуючої активності винайдених сполук, культивували 1,5 х 10 7 клітин на лунку, повторюючи тричі, у 9б-ямкових планшетах у вищевказаному середовищі (200мкл), причому проліферацію клітин стимулювали або за допомогою 2Онг/мл епідермального фактора росту, або за рахунок мишачого інтерлейкину-3. У якості джерела інтерлейкину-3 служать культуральні супернатанти лінії клітин Х63З/О тії -3 70 (див. Кагазиуата Н. і ін., Ешг. У. Іттипої., МУ, 97 - 104 (1988)). Пропоновані сполуки розчиняли у 10095-ному диметилсульфоксиді (ДМСО) і в різних розведеннях додавали до культур, причому максимальна концентрація в диметилсульфоксиді становила 195. Культури інкубували протягом сорока восьми годин при 37"7С.

Для визначення інгібуючої активності винайдених сполук визначали відносне число клітин в одиницях оптичної щільності за допомогою нерадіоактивного методу аналізу клітинної проліферації, здійснюваного у 75 водному середовищі при використанні 9б-луночого титрувального мікропланшету (Рготеда). Відносне число клітин вираховували у відсотках до контролю (Р/Л/-НекКро-клітини без інгібітору) і визначали концентрацію активної речовини, що інгібує проліферацію клітин на 5095 (ІКео). При цьому одержували такі результати: 2 сч о

ПОЕТИ ПО ЗОН ПОЛО

- зо сч - « з ю « зо З с з 02 11800000 о ї» щ юю з з о юю во 5 ви вм 1(52) 10 »1 о

Сполуки згідно з винаходом інгібують також стимульовану ЕФР проліферацію людських пухлинних клітин лінії

КВ, що походить із оральної епідермоїдної карциноми і надмірно експресує РЕФР (див. Ароца-Рігак, Е. Ес а. 9.

Маїї. Сапсег. Іпві. 80. 1605-11 (1988)). КВ-клітини культивували в ОМЕМ (ВіомуУпічакег) в присутності 1095 ЕС (Воепгіпдег Мапппейт), 50 мкмоль бета-меркаптоетанолу і стандартного антибіотика. Індикатором

ЕСЕ/ТОБ-альфа-стимульованої проліферації клітин був ЕСЕ-індукований синтез ДНК, визначений шляхом

Вимірювання проникнення радіоактивно міченого тимідину. Для цього клітини двічі промивали і вкладали по 1500 клітин в кожну лунку 9б-лункового планшету в 200мкл ІМОМ (ВіоуУпічакег) без сироватки в присутності 50 мкмоль бета-меркаптоетанолу, стандартного антибіотика, Тог-альфа або ЕСЕ (|2Онг/млі і винайдених сполук в різній концентрації (триплікат, максимальна концентрація ДМСО 195, див. тест проліферації з

Е/Л--Неке-клітинами). Через 60 годин на 16 - 18 годин додавали |ЗНІ-тимідин (0.1 мкККюрі в 1Омкл). Прикінцеве Ге визначення проникнення тимідину дало для сполук 4, 7, 8, 16, 17, 18, 19, 20, 21 і 22 прикладу 1 значення ІКвсо в о діапазоні 0.01 - 1 мкмоль для інгібування ЕСЕ/ТОР-альфа-стимульованої проліферації КВ-клітин.

Таким чином, винайдені сполуки загальної формули (І) інгібують трансдукцію сигналу за рахунок тирозинкіназ, як показано на прикладі людського рецептора епідермального фактора росту, і тому придатні для лікування патофізіологічних процесів, що виникають внаслідок гіперфункції тирозинкіназ. Такими є, наприклад, - доброякісні або злоякісні пухлини, особливо пухлини епітеліального або невроепітеліального походження, метастазування, а також відмінна від норми проліферація судинних ендотеліальних клітин (несоангіогенез). сч

Крім того, сполуки загальної формули (І) та їх фізіологічно прийнятні солі можна застосовувати для ч;Е лікування інших захворювань, що виникають внаслідок відмінної від норми функції тирозинкіназ, як, наприклад, епідермальна гіперпроліферація (псоріаз), запальні процеси, захворювання імунної системи, гіперпроліферація т гематопоетичних клітин, і т.д. юю

На основі їх біологічних властивостей винайдені сполуки можна використовувати індивідуально або в поєднанні з іншими фармакологічно активними сполуками, наприклад, при терапії пухлин шляхом лікування за допомогою індивідуальних сполук відповідно до винаходу або в поєднанні з іншими протипухлинними « терапевтичними засобами, наприклад, у поєднанні з інгібіторами топоізомерази (наприклад, етопосид), інгібіторами мітозу (наприклад, вінбластин), із взаємодіючими з нуклеїновими кислотами сполуками (наприклад, щ- с цисплатин, циклофосфамід, адріаміцин), гормональними антагоністами (наприклад, тамоксифен), інгібіторами ц метаболічних процесів (наприклад, 5-фторурацил і т.д.), цитокінами (наприклад, інтерферони), антитілами і "» т.д. Ці компоненти можна вводити одночасно або послідовно.

При фармацевтичному застосуванні винайдені сполуки, як правило, у випадку теплокровних хребцевих тварин, особливо у випадку людини, застосовують у дозуваннях від 0,01 до 10Омг/кг ваги тіла, переважно від 1 0,1 до 15мг/кг. Для введення винайдені сполуки за допомогою одного або декількох звичайних інертних носіїв або розріджувачів, наприклад, за допомогою кукурудзяного крохмалю, молочного цукру, тростинного цукру, е мікрокристалічної целюлози, стеарату магнію, полівінілпіролідону, лимонної кислоти, винної кислоти, води, г» суміші води і етанолу, суміші води і гліцерину, суміші води і сорбіту, суміші води і поліетиленгліколю, пропіленгліколю, стеарилового спирту, карбоксиметилцелюлози або жирових речовин, таких як отверднений о жир, або їх придатних сумішей переводять у звичайні галенові композиції, такі, як, наприклад, таблетки, - драже, капсули, порошки, суспензії, розчини, спреї або свічі.

Нижченаведені приклади пояснюють цей винахід, причому вони ні в якому разі не обмежують його обсягу.

Приклад 4-гідрокси-б6-метилсульфініл-піримідо 15.4-4| опіримідин і 4-гідрокси-б6-метилсульфоніл-піримідо 1І5.4-а) піримідин

ІФ) 2,0г 4-гідрокси-б-метилтіо-піримідо (|5,4-4| піримідин пі 8г З-хлорпероксибензойної кислоти (вміст 50905) ко протягом З годин інтенсивно перемішували в 5Омл метиленхлориду.

Осад відсмоктували, промивали ефіром оцтової кислоти і сушили. 60 Вихід: 2,2г

ЕК 0,27 і 0,50 (силікагель; метиленхлорид/ефір оцтової кислоти/ метанол - 10:4:3)

Приклад ІІ 4-гідрокси-6-(морфоліно)-піримідо 15.4-4| піримідин 16г суміші, що складалась із 4-гідрокси-6-метилсульфініл-піримідо-(5,4-а| піримідину і 65 4-гідрокси-б6-метилсульфоніл-піримідо-І(5,4-4|Іпіримідину нагрівали в 25мл морфоліну протягом 4 год. при 135" (температура ванни). Після охолодження згущували, залишок розтирали з водою, відсмоктували тверду речовину, промивали водою і сушили.

Вихід: 7,8г,

Температура плавлення: 22407С

Кк 0,60 (силікагель; метиленхлорид/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:4:3)

Приклад ІІ 4-хлор-6-(морфоліно)-піримідо (5,4-4| піримідин 7,8г. 4-гідрокси-6-(морфоліно)-піримідо/5,4-4| піримідину протягом 1,5 годин нагрівали при зворотному холодильнику з 100мл тіонілхлориду з додаванням 4 крапель диметил-формаміду. Реакційну суміш згущували, 7/0 Змішували з метиленхлоридом і ще раз згущували. Потім залишок розділяли між метиленхлоридом і водним розчином карбонату калію. Водну фазу ще двічі екстрагували метиленхлоридом, об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію і згущували. Залишок розтирали з діетиловим ефіром і згущували.

Вихід: 8,0г (90905 від теоретичного),

Температура плавлення: 238 - 2407С (розкл.)

Ку 0,60 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 2:1)

Вег.: С 63,49 Н 4,76 М 27,28

Сеї: 63,39 480 27,00

Аналогічно прикладові Ії одержували такі сполуки: (1) 4-хлор-б6-метилтіо-піримідо|5,4-4|піримідин

Температура плавлення: 90 - 9270

Ку 0,63 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 7:3)

Приклад ЇМ 5-аміно-2-метилтіо-піримідин-4-карбонова кислота с 131,4г 5-бром-2-метилтіо-піримідин-4-карбонової кислоти, 86бмл концентрованого водного розчину аміаку та (У 2,42г сульфату міді (ІЇ), розчиненого в З4імл води, протягом 4 годин струшували в напірному посуді при 9576.

Після охолодження осад відсмоктували. Осад розчиняли в бО0Омл гарячої води і розчин фільтрували через активоване вугілля. Фільтрат охолоджували у льодяній бані і концентрованою соляною кислотою встановлювали рН 3. Осад відсмоктували і очищали шляхом розчинення у розведеному розчині їдкого натру та осадження - соляною кислотою. Вихід: 54,6бг (56905 від теоретичного), см

Температура плавлення: 1877С

Кг 0,35 (силікагель; ефір оцтової кислоти/метанол -2:1) т

Приклад М ч;Е 4-гідрокси-б6-метилтіо-піримідо І5.4-4|Іпіримідин

Зо 25г. 5-аміно-2-метилтіо-піримідин-4-карбонова кислоти і 150мл формаміду перемішували в олійній бані, що причому протягом півгодини температуру олійної бані підвищували до 180"С. Ще 1,5 годин перемішували при цій температурі. Потім гарячу реакційну суміш виливали на 75Омл водо-льодяної суміші. Через 2 години відсмоктували, промивали водою і сушили. «

Температура плавлення: 22407С 7 70 Кк 0,63 (силікагель; метиленхлорид/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:4:3) с Приклад МІ з 4-гідрокси-б6-метилтіо-піримідо І5,4-4|Іпіримідин

Суміш, що складалась із 69г 5-аміно-2-метилтіо-піримідин-4-карбонова кислоти, 155г формамідину та ЗООмл етоксиетанолу протягом 2 годин нагрівали при температурі кипіння. Потім реакційну суміш охолоджували до 107С, змішували з 250мл води і давали постояти протягом 1 години при 10"7С. Потім відсмоктували, промивали

Мн водою і сушили.

Сг» Вихід: 59г (8290 від теоретичного),

Температура плавлення: 22407С те Кк 0,63 (силікагель; метиленхлорид/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:4:3) ко 20 Приклад МІЇ щ 3-(амінокарбонілметил)-піперидин 16,68г етил-З-піридилацетат і їл метанольного розчину аміаку протягом 40 годин струшували в напірній посудині при 1007"С. Після охолодження згущували, осад розтирали з ефіром і згущували. 12,7г одержаного таким чином 3-(амінокарбонілметил)-піридину з 250мл етанолу і Зг родієво/платинового каталізатора протягом 2 59 годин гідрували при 507С під тиском водню З бар. Після охолодження фільтрували, згущували, осад розтирали з

ГФ) ефіром і згущували. 7 Вихід: 13,3г (9695 від теоретичного),

КЕ 0,15 (силікагель; метиленхлорид/метанол/конц. аміак - 16:4:1)

Приклад МІЇЇ 60 3-(4-аміно-феніл)-пропіонова кислота

Суміш, що складалась із 155г 4-нітро-коричної кислоти в 1їл метанолу змішували з 15г паладію на вугіллі (1095) ії ЗОмл води гідрували при кімнатній температурі і тискові З бар близько 2 годин, поки водень не переставав сприйматися. Після фільтрування і випарювання розчинника в ротаційному випарювачі для видалення залишків води двічі змішували із ЗООмл толуолу і відганяли розчинник у ротаційному випарювачі. бо Вихід: 132г (10095 від теоретичного),

Температура плавлення: 124 - 12876.

Приклад ІЇХ

З-(транс-4-ацетиламіно-циклогексил)-пропіонова кислота

Суміш, що складалась із 397г 3-(4-аміно-феніл)-пропіонової кислоти, 125г гідроксиду натрію і 160г нікелю

Ранея в 5,7л води гідрували при температурі 1707С і тискові 100 бар близько 30 годин, поки водень не переставав сприйматися. Після фільтрування і промивання залишку водою одержували в якості фільтрату б,Зл безбарвного розчину, який змішували з 192г гідроксиду натрію в 400мл води, а потім протягом 35 хвилин краплями додавали 454мл ацетангідриду. Через 5 годин відфільтровували осад, кислотність фільтрату 7/0 додаванням концентрованої соляної кислоти доводили до значення рн 4 і протягом З годин перемішували при 0"С. Потім відсмоктували, промивали 250мл льодяної води і сушили при 7070.

Вихід: 216г (4290 від теоретичного),

Температура плавлення: 193 - 19670

Приклад Х

Гідрохлорид метилового ефіру 3-(транс-4-аміно-циклогексил)-пропіонової кислоти

Суміш, що складалась із 185г З-(транс-4-ацетиламіно-циклогексил)-пропіонової кислоти, 500мл води і 500мл концентрованої соляної кислоти протягом 68 годин нагрівали при температурі кипіння. Потім в ротаційному випарювані випарювали до сухого стану, п'ять разів змішували з ЗООмл суміші метанол/толуол (2:1) і знову випарювали. Залишок змішували з 450мл суміші ацетон/трет.бутилметиловий ефір (1:2), відсмоктували і сушили 2о У вакуумі над гідроксидом натрію. Для покращення естерування розчиняли в 1л метанолу і з охолодженням льодом краплями змішували з 5Омл тіонілхлориду. Через 30 хвилин розчинник відганяли в ротаційному випарювані, залишок змішували з ЗОбмл метанолу і знову випарювали. Залишок змішували з 45О0мл суміші ацетон/трет.бутилметиловий ефір (1:2), відсмоктували і сушили.

Вихід: 178г (9290 від теоретичного), с

Температура плавлення: 196 - 19870

Приклад ХІ (8) 4-аміно-2,6-диброманілін 20г 2,6-дибром-4-нітроаніліну розчиняють в 250мл етанол, 250мл етилового ефіру оцтової кислоти, 100мл диметилформаміду і УОмл метиленхлориду, змішують з З,Зг б-процентами вологого каталізатора "р платина/активоване вугілля і протягом години гідрували при кімнатній температурі і тискові 50 фунт/дюйм 2,

Потім розчинник відганяли в ротаційному випарювачі, залишок розмішували з діетиловим ефіром, відсмоктували с і кілька разів промивали петролейним ефіром. «І

Вихід: 8г (45905 - від теоретичного),

Температура плавлення: 127 - 13276 М

Ку 0,59 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 10:5) ю

Приклад ХІЇ 4-аміно-1-трет.бутилоксикарбоніл-піперидин 10г 4-аміно-піперидину змішують при 07С з 120мл суміші діоксан/вода (1:1) з 22г ди-трет.бутилдикарбонату « і 14мл триетиламіну 12 годин перемішували при кімнатній температурі. Потім діоксан відганяли в ротаційному випарювані і водну фазу шість разів екстрагували ефіром оцтової кислоти. Об'єднані органічні фази сушили над й) с сульфатом магнію і розчинник відганяли в ротаційному випарювачі. Залишок кристалізується повільно. ц Вихід: 16г (8095 від теоретичного), "» Температура плавлення: 47 - 527"С

Кг 0,69 (оксид алюмінію; метиленхлорид/метанол - 9:1)

Аналогічно прикладові ХІІ одержували такі сполуки: ос (1). 1-трет.бутилоксикарбоніламіно-2-метил-2-пропіламін

Одержували із 1,2-діаміно-2-метилпропану. ве Жовта масляниста рідина. «г» Кк 0,45 (оксид алюмінію; метиленхлорид/метанол - 20:1) (2) З-амінокарбоніл-1-трет. бутилоксикарбоніл-піперидин ді Температура плавлення: 172 - 17776 - Кк 0,50 (оксид алюмінію; метиленхлорид/метанол - 10:08)

Приклад ХІЇЇ 4-амінометил-1-трет.бутилоксикарбоніл-піперидин 10г 4-амінометил-піперидину 07"Сб в 120мл суміші діоксан/вода (1:11) змішували з 19г ди-трет.бутилдикарбонату і 12мл триетиламіну і протягом 12 годин перемішували при кімнатній температурі.

Ф, Потім діоксан відганяли в ротаційному випарювані і водну фазу шість разів екстрагували ефіром оцтової ко кислоти. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію і розчинник відганяли в ротаційному випарювачі. Залишок очищали шляхом хроматографії через колонку, наповнену оксидом алюмінію з елюентом: бо метиленхлорид/метанол - 50:1.

Вихід: 7,4г (3995 від теоретичного),

Кк 0,48 (оксид алюмінію; метиленхлорид/метанол - 10:1)

Аналогічно прикладові ХІЇЇ одержували такі сполуки: (1) 4-аміно-1-трет.-бутилоксикарбоніл-азациклогептан 65 Безбарвна масляниста рідина

Кк 0,36 (оксид алюмінію; метиленхлорид/метанол - 9:1)

Приклад ХІМ

З-амінометил-піперидин

До 8г літійалюмінійгідриду в 250мл тетрагідрофурану при кімнатній температурі з перемішуванням порціями краплями додавали 7г аміду піперидин-3-карбонової кислоти в ЗОмл тетрагідрофурану. Після цього кип'ятили ще годин. Охолоджували до 0"С і обережно краплями додавали 10-процентний розчин їдкого калію до утворення білого осаду. Рідину зливали через край, а осад промивали чотири рази шляхом додавання 5БОмл тетрагідрофурану і зливання через край. Органічні фази об'єднували, розчинник відганяли в ротаційному випарювачі і залишок очищали шляхом хроматографії на оксиді алюмінію з елюентом: суміш 7/0 Мметиленхлорид/метанол (161).

Вихід: 4,8г (7790 - від теоретичного) безбарвної маслянистої рідини.

Аналогічно прикладові ХІМ одержували такі сполуки: (1) 4-амінометил-хінуклідин

Безбарвна масляниста рідина

Кк близько 0,3 (оксид алюмінію; метиленхлорид/метанол - 7:3)

Спектр мас: М. - 140

Одержували із 4-ціано-хінуклідину (див. приклад З європейського патенту А-0,213,337).

Приклад ХМ транс-4-трет.бутилоксикарбоніламінометил-циклогексанкарбонова кислота 4,6г. транс-4-амінометил-циклогексанкарбонової кислоти розчиняли в ббмл 1Н розчині їдкого натру і змішували з 6,бг ди-трет.-бутилдикарбонату в 5Омл тетрагідрофурану. Через 12 годин шість разів екстрагували ефіром оцтової кислоти. Об'єднані органічні фази послідовно промивали 2М розчином лимонної кислоти і насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію і розчинник відганяли в ротаційному випарювачі. Залишок сушили при тискові 0,1 тор. сч

Вихід: 6,5г (8790 від теоретичного),

Температура плавлення: 137 - 14076 і)

Приклад ХМІ транс-4-(трет.бутилоксикарбоніламінометил)-бензилоксикарбоніл-аміно-циклогексан 5,5г транс-4-трет.бутилоксикарбоніламінометил-циклогексанкарбонової кислоти розчиняли в 250мл діоксан, «- зо Змішували з б,5мл триетиламіну і 5,бмл дифенілфосфорилазиду і 1,5 годин нагрівали при 1307С. Потім додавали 8,/мл бензилового спирту і кип'ятили ще 14 годин. Після охолодження діоксан відганяли в ротаційному с випарювані, залишок розчиняли в ефірі оцтової кислоти, промивали насиченим розчином хлористого натрію, «г сушили над сульфатом магнію і розчинник відганяли в ротаційному випарювачі. Залишок розтирали з сумішшю петролейний ефір/ефір (5:11), відсмоктували і сушили. «

Вихід: 6,бг (86905 від теоретичного), ю

Температура плавлення: 117 - 12276

Приклад ХМІЇ транс-4-(амінометил)-бензилоксикарбоніламіно-циклогексан 1,3г. транс-4-(трет-бутилоксикарбоніламінометил)-бензилоксикарбоніламіно-циклогексану розчиняли в 5Омл « Метиленхлориду і змішували з 5мл трифтороцтової кислоти. Через 1 годину краплями додавали ЗЗмл 2М з с розчину їдкого натру. Після розділення фаз водну фазу ще тричі екстрагували метиленхлоридом, об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію і розчинник відганяли в ротаційному випарювачі. Залишок ;» використовували без подальшого очищення.

Вихід: 87Омг (9395 від теоретичного) безбарвного воску,

КЕ 0,15 (оксид алюмінію; метиленхлорид/метанол - 20:1) с Приклад ХМ транс-4-аміно- (трет.бутилоксикарбоніламінометил)-циклогексан ве 1,4г. транс-4-(трет.бутилоксикарбоніламінометил)-бензилоксикарбоніламіно-дциклогексан розчиняли в ЗОмл їх метанолу, змішували з 0,Зг каталізатора "паладій на вугіллі" і протягом години при кімнатній температурі і тискові 50 фунт/дюйм?. Потім фільтрували і розчинник відганяли в ротаційному випарювачі. Залишок о використовували без подальшого очищення. - й Вихід: 1,02г (10095 від теоретичного) безбарвного воску,

Кк 0,28 (оксид алюмінію; метиленхлорид/метанол - 10:1)

Приклад ХІХ 1-бензил-азациклогептан-4-он-оксим 7,2г 1-бензил-азациклогептан-4-ону при температурі вс додавали до розчину Зи1г

Ф, гідроксиламінгідрохлориду і 2,9г ацетату натрію в ЗОмл води. Через 2 години охолоджували і 2М розчином їдкого ко натру надавали лужного характеру. Суміш чотири рази екстрагували діетиловим ефіром, промивали насиченим розчином хлористого натрію, сушили над сульфатом магнію і відганяли розчинник в ротаційному випарювачі. бо Залишок розтирали з петролейним ефіром, відсмоктували і використовували без подальшого очищення.

Вихід: 5,9г (90905 від теоретичного),

Температура плавлення: 73 - 767

Ку 0,16 (оксид алюмінію; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 1:1)

Приклад ХХ 65 4-аміно-1 -бензил-азациклогептан 2,18г. 1-бензил-азациклогептан-4-он-оксиму розчиняли в ЗОмл тетрагідрофурану і 2мл концентрованого розчину аміаку, змішували з 0,9г нікелю Ранея і протягом 12 годин гідрували при кімнатній температурі і тискові 50 фунт/дюйм?. Потім фільтрували і розчинник відганяли в ротаційному випарювачі. Залишок змішували з водою, суміш тричі екстрагували метиленхлоридом, сушили над сульфатом магнію і розчинник відганяли в ротаційному випарювачі. Залишок хроматографічно очищали на оксиді алюмінію елюентом метиленхлорид/метанол (30:1).

Вихід: 1,55г (7695 від теоретичного) безбарвної маслянистої рідини,

Кг 0,43 (оксид алюмінію; метиленхлорид/метанол - 9:1)

Приклад ХХІ 70 4-аміно-азациклогептан 13,4г 4-аміно-1-бензил-азациклогептану розчиняли в 200мл метанолу, змішували з 10г гідроксиду паладію і протягом години гідрували при кімнатній температурі і тискові 50 фунт/дюйм 2. Потім фільтрували і розчинник відганяли в ротаційному випарювачі. Залишок дистилювали при 0,7 тор.

Вихід: 7,6бг (10095 від теоретичного) безбарвної маслянистої рідини,

Кр.: 49"С при 0,7 тор.

Приклад ХХІЇ 4-(М-метил-М-ацетиламіно)-аміноциклогексан 2,57. 4-(«М-метил-М-ацетиламіно)-аніліну розчиняли в 5Омл метанолу і їбмл 1М розчину соляної кислоти, змішували з 2г родію на активованому вугіллі і 8 годин гідрували при 702 і тискові 50 фунт/дюйм?. Потім фільтрували і розчинник відганяли в ротаційному випарювачі. Залишкові 50-процентним розчином їдкого натру надавали лужного характеру, суміш тричі екстрагували метиленхлоридом, сушили над сульфатом магнію і розчинник відганяли в ротаційному випарювачі. Залишок хроматографічно очищали на силікагелі з елюентом: суміш метиленхлорид/ефір оцтової кислоти/метанол (10:4:3).

Вихід: 0,7г (2895 від теоретичного) безбарвної маслянистої рідини, с

Кк 0,40 (оксид алюмінію; метиленхлорид/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:4:3) о

Приклад ХХІ 4-тетрагідропіранон-оксим

До суміші, що складається із 5,2г гідроксиламін-гідрохлориду і 4.8г ацетату натрію в 5Омл води, при 607 з перемішуванням краплями додавали 5,0г 4-тетрагідропіранону. Після витримування протягом години при 607 -- суміші давали охолонути і тричі екстрагували кожного разу 5Омл ефіру. Потім об'єднані органічні фази сушили сч над сульфатом натрію, розчинник відганяли в ротаційному випарювачі і залишок без подальшого очищення використовували в наступній реакції. «

Вихід: 4,2г (7490 від теоретичного), «т

Температура плавлення: 50 - 527"С

Ку 0,30 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 1:1) ів)

Приклад ХХІМ 4-аміно-тетрагідропіран 4,2г 4-тетрагідропіранон-оксим розчиняли в 10Омл етанолу і після додавання 0,5г паладію на вугіллі (1090) « протягом 2,5 годин гідрували при температурі 907С і тискові водню 5 бар. Після охолодження розчинник відганяли в ротаційному випарювачі залишок використовували без подальшого очищення. т с Вихід: 0,7г (1995 від теоретичного) безбарвної маслянистої рідини, ч Кк 0,45 (силікагель; метиленхлорид/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:4:2) -» Приклад ХХМ 1--2-бензиліденаміно-етил)-піперазин 12,9г. 1-(2-аміно-етил)-піперазину і 10,б6г бензальдегіду кип'ятили у водовіддільнику в 125мл толуолу о близько 4 годин до припинення відділення води. Після охолодження розчинник відганяли в ротаційному їз випарювачі і залишок використовували без подальшого очищення.

Вихід: 21,7г (1001; від теоретичного) коричнюватої маслянистої рідини, т. Кк 0,70 (силікагель; метиленхлорид/метанол - 10:1) 7 50 Приклад ХХМІ етиловий ефір М-бензил-3-метил-4-піперидон-3-карбонової кислоти "6 8,88г етилового ефіру М-бензил-4-піперидон-3-карбонової кислоти в ЗОмл тетрагідрофурану з охолодженням льодом змішували з 4,2г трет.-бутилату калію і 2,1г метилиодиду. Через 12 годин при кімнатній температурі фільтрували, залишок промивали тетрагідрофураном і об'єднані фільтрати звільняли від розчинника в ротаційному випарювані. Одержану маслянисту рідину очищали шляхом хроматографії на силікагелі о метиленхлоридом.

Вихід: 3,41г (3695 від теоретичного) жовтої маслянистої рідини, ко Кк 0,80 (силікагель; метиленхлорид/метанол - 50:1)

Приклад ХХМІЇ 60 М-бензил-3З-метил-4-піперидон 3,29г етилового ефіру М-бензил-3-метил-4-піперидон-3З-карбонової кислоти протягом 8 годин кип'ятили в 20Омл 6М соляної кислоти. Після охолодження змішували з 200мл метиленхлориду і з охолодженням льодом надавали лужного характеру 15-процентним розчином їдкого натру. Розчин тричі екстрагували, використовуючи кожного разу по 5Омл метиленхлориду. Потім об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, розчинник б5 відганяли в ротаційному випарювачі і залишок використовували без подальшого очищення.

Вихід: 2,26г (9395 від теоретичного) коричнюватої маслянистої рідини,

Кк 0,70 (силікагель; метиленхлорид/метанол - 20:1)

Приклад ХХМІЇ цис- і транс-1-бензил-4-бензиламіно-3-метил-піперидин 9,94г. М-бензил-3-метил-4-піперидону, 5,4мл бензиламіну, ЗУОмл толуолу і 10г молекулярного сита (4А") протягом 12 годин перемішували при кімнатній температурі, фільтрували розчинник відганяли в ротаційному випарювані. Залишок розчиняли в 5О0мл метанолу і з охолодженням льодом змішували з 0,55г натрійборанату.

Через 5 годин при кімнатній температурі розчинник відганяли в ротаційному випарювачі, залишок змішували з метиленхлоридом і льодяною водою і лимонною кислотою встановлювали значення рН 5. Після інтенсивного /о бтрушування фази розділяли, водній фазі розчином їдкого натру надавали лужного характеру і тричі екстрагували метиленхлоридом. Потім об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, розчинник відганяли в ротаційному випарювачі і залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі сумішшю метиленхлорид/метанол/конц. аміак (спочатку 98:2:0,8, а потім 95:5:0,8). При цьому ізомери розділялись. Поряд із Зг суміші обох ізомерів одержували:

Вихід: 4,Ог цис-ізомеру (2795 від теоретичного) жовтої маслянистої рідини,

Кк 0,90 (силікагель; метиленхлорид/метанол/конц. аміак - 98:2:2)

Вихід: 1,5г транс-ізомеру (1095 від теоретичного) жовтої маслянистої рідини,

Кк 0,45 (силікагель; метиленхлорид/метанол/конц. аміак - 98:2:2)

Приклад ХХІХ цис-4-аміно-3-метил-піперидин 3,в8г цис-1-бензил-4-бензиламіно-3-метил-піперидину розчиняли в ЗОмл метанолу і 25мл 1М соляної кислоти, змішували з 1,5г дигідроксиду паладію і протягом 10 годин гідрували при температурі 50"С і тискові З бар.

Потім фільтрували і розчинник відганяли в ротаційному випарювачі. Залишок змішували з 15-95 розчином їдкого натру і тричі екстрагували діетиловим ефіром. Потім об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і сч ов розчинник відганяли в ротаційному випарювачі. Залишок використовували далі без подальшого очищення.

Вихід: 1,1г (7290 від теоретичного) безбарвної маслянистої рідини. і)

Аналогічно прикладові ХХІХ одержували такі сполуки: (1) транс-4-аміно-3-метил-піперидин

Одержували із транс-1-бензил-4-бензиламіно-3-метил-піперидин «- зо Приклад ХХХ 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно1-6-метилтіо-піримідо|5,4-4| піримідин с

З,Ог 4-хлор-6-метилтіо-піримідо|5,4-4|Іпіримідину, З,8г З-хлор-4-фтор-аніліну і їОмл діоксану протягом 2 «г годин нагрівали при 80"С. Після охолодження реакційну суміш згущували розтирали спочатку з водою, а потім з діетиловим ефіром, відсмоктували і сушили. «

Вихід: 4,Ог (9195 від теоретичного), ю

Температура плавлення: 144 - 14876

Ку 0,50 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 1:1)

Приклад ХХХІ 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно1-6-метилтіо-піримідо(|5.4-4|-піримідин « 148г 4-гідрокси-б6-метилтіо-піримідо|5,4-4|піримідину, 286бмл гексаметилдисилазану, З33Г пл с З-хлор-4-фтор-аніліну і 15г р-толуолсульфонової кислоти протягом 23 годин нагрівали при 1407С. Після . охолодження реакційну суміш змішували з 4л метанолу і протягом години нагрівали при 100"С. Метанол и?» відганяли, залишок тричі розтирали з діетиловим ефіром і згущували.

Вихід: 202г (8290 від теоретичного),

Температура плавлення: 144 - 14876 с Ку 0,50 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 1:1)

Аналогічно прикладам ХХХ і ХХХІ одержували такі сполуки: ве (1) 4-(З-метилфеніл)аміно)|-б-метилтіо-піримідо(|5,4-4|-піримідин їх Температура плавлення: 118 - 12076

Кк 0,55 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 2:1) ю (2) 4-К4-аміно-3, 5-дихлорфеніл)аміно|-б6-метилтіо-піримідо-(5,4-4|-піримідин як Температура плавлення: 195 - 19776

Ку 0,50 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 1:1) (3). 4-К4-аміно-3-бром-5-хлорфеніл)аміно|-6-метилтіо-піримідої|5,4-4|-піримідин

Температура плавлення: 210 - 21276

Ку 0,31 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 1:1)

Ф) (4) 4-(4-аміно-3, 5-дибромфеніл) аміно|-б-метилтіо-піримідо|5,4-4|-піримідин ка Температура плавлення: 245 - 24776

Кк 0,35 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 1:1) во (5). 4-І(3-(1,1,2,2-тетрафторетокси)феніл)аміно|- б-метилтіо-піримідої/5,4-а|-піримідин

Температура плавлення: 129 - 13070

Кк 0,55 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 2:1) (6) 4-(4-бензил-феніл) аміно|-б-метилтіо-піримідо|5,4-4|-піримідин

Температура плавлення: 197 - 19976 65 Ку 0,65 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 2:1) (74-(3З-бензилокси-феніл)аміно)|-б-метилтіо-піримідої|5,4-4|-піримідин

Температура плавлення: 144 - 14676

Ку 0,80 (силікагель; петролейний ефір) (8). 4-К(З-гідроксиметил-феніл)аміно|-б-метилтіо-піримідо-І5,4-а|-піримідин

Температура плавлення: 164 - 16670

Кк 0,55 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 2:1) (9). 4-(І4-біфеніліламіно|-6-метилтіо-піримідо|5,4-4|Іпіримідин

Температура плавлення: 200 - 20276

Ку 0,45 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 1:1) 70 (10). 4-(З-фенокси-феніламіно|-б-метилтіо-піримідо(5,4-а|-піримідин

Температура плавлення: 140 - 14276

Ку 0,40 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 2:1) (11). 4-(З-етиніл-феніламіно|-б-метилтіо-піримідо(|5,4-4|-піримідин

Температура плавлення: 160 - 16370

Ку 0,39 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 2:1) (12). 4-ІЗ,4-дифтор-феніламіно|-6-метилтіо-піримідої5,4-4|-піримідин

Температура плавлення: 175 - 17876

Кк 0,45 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 10:6) (13). 4-(З-ціано-феніламіно|-б-метилтіо-піримідо|5,4-а|-піримідин

Температура плавлення: 240 - 2447

Кк 0,52 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 10:6) (14). 4-ІЗ-трифторметокси-феніламіно|-6-метилтіо-піримідо-(5,4-4|піримідин

Температура плавлення: 114 - 11676

Кк 0,56 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 10:5) сч (15). 4-І(ІЗ-нітро-феніламіно)|-б6-метилтіо-піримідої5,4-4|-піримідин

Температура плавлення: 194 - 19776 і)

Кг 0,30 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 10:5) (15) 4-(4-фенокси-феніламіно|-б-метилтіо-піримідо (5,4-4| -піримідин

Температура плавлення: 191 - 19276 «- зо Кк 0,50 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 10:5) (17) 4-(4-бензилокси-феніламіно) -б-метилтіо-піримідо (5,4-4| -піримідин с

Температура плавлення: 1637С «г

Ку 0,44 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 10:5) (18). 4-І(З-хлор-4-фенокси-феніламіно|-6-метилтіо-піримідо-(5,4-4|піримідин «

Температура плавлення: 169 - 17076 ю

Ку 0,39 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 10:5) (19). 4-(4-бензилокси-3-хлор-феніламіно|-б6-метилтіо-піримідо-|5,4-4|Іпіримідин

Температура плавлення: 144 - 14676

Кк 0,55 (оксид алюмінію; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 20:1) «

Приклад ХХХІЇ з с 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-б6-метилсульфініл-піримідо-І5.4-4|піримідин і . 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-метилсульфонілпіримідо|5.4-4|піримідин и?» 4,Ог 4-((З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-б-метилтіо-піримідо|5,4-4Іпіримідину розчиняли в 100мл метиленхлориду і бБмл метанолу і при кімнатній температурі порціями краплями змішували з 8,0г З-хлорпероксибензойної кислоти (50-70). Через дві годин двічі промивали розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом магнію і с згущували. Заголовні сполуки одержували у співвідношенні 1:11 і без додаткового розділення використовували далі. пи Вихід: 4,29, їх Точка плавлення суміші: 1707 (розкл.)

Кк 0,10 і 0,28 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 1:1) ю Приклад ХХХІ! як 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-б6-метилсульфініл-піримідо-І5.4-4|піримідин і 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-метилсульфонілпіримідо 15.4-4| піримідин 39,2г. 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)-б-метилтіо-піримідо|5,4-4|Іпіримідину розчиняли в З5Омл льодяної дв оцтової кислоти і при кімнатній температурі порціями додавали протягом чотирьох годин З37г натрійперборат.

Через 24 годин виливали на їл води, осад відсмоктували і промивали двічі водою, один раз розчином

Ф) бікарбонату натрію, а потім ще двічі промивали водою і сушили. Продукт містить сульфоксидну і сульфонільну ка сполуки у співвідношенні 10:1 і використовується без подальшого очищення.

Вихід: З89, во Кк 0,10 і 0,28 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 1:1)

Точка плавлення суміші: 140 - 14572 (розкл.)

Аналогічно прикладам ХХХІ! і ХХХІЇЇ одержували такі сполуки: (1) 4-(З-метилфеніл)аміно|-6-метилсульфініл-піримідо І5,4-4)| піримідин і 4-(З-метилфеніл) аміно|-6-метилсульфоніл-піримідо (|5,4-4| піримідин 65 Ку 0,38 і 0,54 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:1) (2) 4-К(4-аміно-3,5-дихлорфеніл) аміно) -6-метилсульфініл-піримідо І5,4-а1 піримідин і

4-К(4-аміно-3,5-дихлорфеніл)-аміно|-6-метилсульфоніл-піримідо 1І5,4-4| піримідин

Ку 0,40 і 0,51 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:2) (3) 4-(4-аміно-3-бром-5-хлорфеніл) аміно|-6-метилсульфінілпіримідо І5,4-а1 піримідин і 4-(4-аміно-3-бром-5-хлорфеніл)-аміно| -6-метилсульфоніл-піримідо І5,4-4)| піримідин

Кк 0,28 па 0,40 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:1) (4) 4-К4-аміно-3,5-дибромфеніл) аміно) -6-метилсульфініл-піримідо І5,4-а1 піримідин і 4-(4-аміно-4,5-дибромфеніл) аміно|-6-метилсульфоніл-піримідо (|5,4-4| піримідин

Ку 0,51 і 0,68 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:2) 70 (5) 4-((3-(1,1,2,2-тетрафторетокси)феніл)аміно) -6-метилсульфініл-піримідо І5,4-а1 піримідин і 4-((3-(1,1,2,2-тетра-фторетокси) феніл) аміно| -Є-метилсульфоніл-піримідо І5,4-4)| піримідин

Ку 0,32 і 0,80 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:1) (6) 4-(4-бензил-феніл) аміно)|-б6-метилсульфініл-піримідо-І|5,4-4|Іпіримідин і 4-(4-бензил-феніл)аміно|-6-метил-сульфоніл-піримідо І5,4-4) піримідин

Ку 0,40 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 2:1) (8) 4-(З-гідроксиметил-феніл)аміно|-б6-метилсульфініл-піримідо|5,4-4|піримідин і 4-І(З-гідроксиметил-феніл)аміно)-6-метилсульфоніл-піримідо (5,4-4) піримідин

Кк 0,15 цпа 0,40 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:1) (9) 4-ІД-біфеніліламіно) -6-метилсульфініл-піримідо І5,4-а1 піримідин і 4-І4-біфеніліламіно|-6-метилсульфоніл -піримідо-І(5,4-4|Іпіримідин

Кк 0,38 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:1) сч (10) 4-І(ІЗ-фенокси-феніламіно) -6-метилсульфініл-піримідо-І5,4-а| піримідин і 4-І(З-фенокси-феніламіно|-6-метилсульфоніл-піримідо|5,4-4|піримідин і)

Кг 0,31 і 0,48 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:1) (11) 4-(З-етиніл-феніламіно) -6-метилсульфініл-піримідо-І|5,4-4|піримідин і 4-(З-етиніл-феніламіно|-6-метил-сульфоніл-піримідо|5,4-4|Іпіримідин «- зо Температура плавлення: 160 - 16370

Температура плавлення: 169 - 17376 «

Ку 0,46 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:2) ю (13) 4-ІЗ-ціано-феніламіно|-6-метилсульфініл-піримідо(5.4-4|-піримідин і 4-І(ІЗ-ціанофеніламіно|-6-метилсульфоніл-піримідої5,4-4|-піримідин

Температура плавлення: 222-225

Кк 0,38 і 0,47 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:8:2) « (14) 4-(З--рифторметокси-феніламіно|-6-метилсульфініл-піримідо(|5,4-4|Іпіримідин і шжЖ с 4-(З--рифторметокси-феніламіно|-6-метилсульфоніл-піримідої5,4-4|піримідин . Температура плавлення: 95 - 1007 и?» Кк 0,28 і 0,48 (оксид алюмінію; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:1) (15) 4-(З-нітро-феніламіно|-б-метилсульфініл-піримідо(|5,4-а|-піримідин і 4-ІЗ-нітро-феніламіно)-6-метилсульфоніл-піримідо|5,4-а|-піримідин с Температура плавлення: 717 (розкл.)

Ку 0,44 і 0,53 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:2) ве (16) 4-(4-фенокси-феніламіно|-6-метилсульфініл-піримідо-І5,4-4|піримідин і 4-(4-фенокси- їх феніламіно|-6-метилсульфоніл-піримідої5,4-4|Іпіримідин

Температура плавлення: 122 - 13070

Ф) Температура плавлення: 189 - 19076 ка Кк 0,55 і 0,70 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/ метанол - 10:10:2) (19) 4-(4-бензилокси-3-хлор-феніламіно|-б6-метилсульфініл-піримідої|5,4-4|Іпіримідин і во 4-(4-бензилокси-3-хлор-феніл-аміно|-6-метилсульфоніл-піримідо|5,4-4|Іпіримідин

Температура плавлення: 148 - 15076

Кк 0,28 і 0,50 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/ метанол - 10:10:2)

Приклад ХХХІМ 4-гідроксиметил-піперидин 65 До 1,5г літійалюмінійгідриду в 5Омл тетрагідрофурану краплями додавали розчин З,1г етилового ефіру піперидин-4-карбонової кислоти в 5Омл тетрагідрофурану при кімнатній температурі. Потім кип'ятили протягом години. Після охолодження до 0"С додавали 1Омл 10-95 розчину гідроксиду калію. Осад відфільтровували і ще двічі промивали по 20мл тетрагідрофурану. Об'єднані органічні фази випарювали, залишок очищали шляхом хроматографії на оксиді алюмінію сумішшю ефір оцтової кислоти/метанол/конц. аміак (10:5:0,05).

Вихід: 2,2г (10095 від теоретичного) жовтої маслянистої рідини

Кк 0,50 (оксид алюмінію; ефір оцтової кислоти/метанол/конц. аміак - 10:5:0,05)

Приклад ХХХМ ендо-8-бензил-3-бензиламіно-8-аза-біцикло|3.2.1|октан

До суміші, що складається із 17,8г М-бензил-тропінону, 8,9г бензиламіну, 4,8мл льодяної оцтової кислоти і 7/0 Зб0бмл абсолютного тетрагідрофурану при кімнатній температурі порціями додавали /-23г натрійтриацетоксиборогідриду і перемішували протягом 12 годин. Потім розчинник відганяли в ротаційному випарювані, залишок змішували з розчином натрійгідрокарбонату і суміш тричі екстрагували ефіром оцтової кислоти. Потім об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і розчинник відганяли в ротаційному випарювачі. В міру потреби 7г залишку із загальної кількості 25г хроматографічно очищали на силікагелі 7/5 бумішшю метиленхлорид/метанол/конц. аміак (30:1:0,1).

Вихід: З,1г (4395 від теоретичного),

Кк 0,31 (силікагель; метиленхлорид/метанол/конц. аміак - 9:1:0,1)

Температура плавлення: 49 - 517

Аналогічно прикладові ХХХМ одержували такі сполуки: (І) 8-диметиламіно-1,4-діоксаспіро|4.5| декан

Одержували із 1,4-діоксаспіро|4.5)| декан-8-ону і диметиламіну.

Жовто-коричнева масляниста рідина,

Кк 0,28 (силікагель; метиленхлорид/метанол/конц. аміак - 9:1:0,1)

Приклад ХХХМІ сч ендо-3-аміно-8-азабіциклої|3.2. Цоктан

З,1г ендо-8-бензил-3-бензиламіно-8-аза-біцикло|3.2.1|октану розчиняли в 100мл метанолу, змішували з Зг і) гідроксиду паладію на активованому вугіллі і гідрували воднем до насичення при кімнатній температурі і З бар.

Потім відфільтровували від каталізатора, розчинник відганяли в ротаційному випарювачі і одержану маслянисту рідину сушили у вакуумі. Продукт використовували без подальшого очищення. «- зо Вихід: 1,28г (10095 від теоретичного),

Кк 0,5 (оксид алюмінію; метиленхлорид/метанол/конц. аміак - 6:1:0,1) с

Аналогічно прикладові ХХХМІ одержували такі сполуки: «г (1) ексо-3-аміно-8-азабіцикло!|3.2.ПДоктан

Одержували із сполуки прикладу ХХХМІЇЇ. «

КЕ 0,17 (оксид алюмінію; метиленхлорид/метанол/конц. аміак - 15:1:0,1) ю (2) 4-аміно-4-метил-піперидин

Одержували із сполуки прикладу ХІ.

Кк 0,50 (оксид алюмінію; метиленхлорид/метанол/конц. аміак - 9:1:0,1)

Приклад ХХХМІЇ «

М-бензил-тропінон-оксим з с До суміші, що складається із 4,9г гідроксиламін-гідрохлориду і 4,24г ацетату натрію в 8Омл води при додавали 607С 10г М-бензил-тропінону і суміш перемішували ще 2 годин при 60"С. Потім безводним карбонатом ;» калію задавали лужний характер і суміш тричі екстрагували метиленхлоридом. Потім об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і розчинник відганяли в ротаційному випарювачі. До одержаної маслянистої рідини для кристалізації додавали кілька мілілітрів ефіру; тверду речовину розтирали з петролейним ефіром і с згущували.

Вихід: 8,7г (8095 від теоретичного), ве Температура плавлення: 117 - 11976 їх Ку 0,19 (оксид алюмінію; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 1:1)

Приклад ХХХМЇ ю ексо-3-аміно-8-азабіцикло!|3.2.|октан як Розчин 5,35г М-бензил-тропінон-оксиму в 100мл амілового спирту нагрівали до кипіння. 3,2г натрію додавали порціями протягом З0 хвилин, потім ще дві години годин нагрівали при температурі кипіння. Після охолодження з охолодженням льодом напівконцентрованою соляною кислотою задавали кислий характер і двічі екстрагували дв ефіром оцтової кислоти. До водної фази додавали 20-95 розчин їдкого натру і тричі екстрагували ефіром оцтової кислоти. Потім об'єднані органічні фази сушили над карбонатом калію і розчинник відганяли в ротаційному

Ф) випарювачі. Залишок хроматографічно очищали на оксиді алюмінію з елюентом: петролейний ефір/ефір оцтової ка кислоти/метаол (10:5:1).

Вихід: 2,72г (5595 від теоретичного) жовтуватої маслянистої рідини, во Кк 0,31 (силікагель; метиленхлорид/метанол/конц. аміак - 4:1:0,1)

Приклад ХХХІХ 4-ацетиламіно-1-бензил-4-метил-піперидин

До розчину 38,8г 1-бензил-4-гідрокси-4-метил-піперидину і 218мл ацетонітрилу протягом 2 годин з перемішуванням краплями додавали 19О0мл концентрованої сірчаної кислоти, причому внутрішню температуру 65 за допомогою льодяної бані утримували нижче З30"С. Потім перемішували ще 12 годин при кімнатній температурі. Після цього виливали на лід і з охолодженням за допомогою 50-95 розчину їдкого калію встановлювали рН 10. Суміш тричі екстрагували метиленхлоридом. Потім об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію розчинник відганяли в ротаційному випарювачі. Залишок розтирали з петролейним ефіром, відсмоктували, сушили па без подальшого очищення використовували в наступній реакції.

Вихід: 39,4г (8495 від теоретичного) желеподібної маси,

Кк 0,40 (силікагель; метиленхлорид/метанол - 9:1)

Приклад Хі. 4-аміно-1-бензил-4-метил-піперидин 39,4г 4-ацетиламіно-1-бензил-4-метил-піперидину протягом З днів нагрівали при температурі кипіння в 400мл 7/0 Концентрованої соляної кислоти. Після цього в ротаційному випарювачі випарювали до половини об'єму і з охолодженням додаванням 50-96 розчину їдкого натру встановлювали рН 12. Суміш тричі екстрагували метиленхлоридом. Потім об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і розчинник відганяли в ротаційному випарювачі. Залишок без подальшого очищення використовували в наступній реакції.

Вихід: 25г (7695 від теоретичного) коричневої маслянистої рідини,

Кк 0,45 (силікагель; метиленхлорид/метанол/конц. аміак - 9:2:0,1)

Приклад ХІ

З-хлор-4-фенокси-нітробензол 10г З-хлор-4-фтор-нітробензолу, 7,8г безводного карбонату калію, б,5г фенолу і бОмл диметилформаміду протягом 5 годин нагрівали при 135"7С. Після цього відсмоктували від твердих складових і розчин випарювали в ротаційному випарювачі. Залишок розчиняли в метиленхлориді і екстрагували 2М розчином їдкого натру. Потім органічну фазу сушили над сульфатом натрію розчинник відганяли в ротаційному випарювачі. Залишок без подальшого очищення використовували в наступній реакції.

Вихід: 14,7г (10095 від теоретичного) світло-коричневої маслянистої рідини,

Ку 0,50 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 5:1) сч

Аналогічно прикладові ХІІ одержували таку сполуку: (І) 4-бензилокси-3-хлор-нітробензол і)

Кг 0,63 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 5:2)

Температура плавлення: 120 - 12276

Приклад ХІІІ З-хлор-4-фенокси-анілін «- зо 4,0г З-хлор-4-фенокси-нітробензолу розчиняли в 4Омл ефіру оцтової кислоти, змішували з 0,4г оксиду платини і гідрували при температурі 187С і тискові 1 бар до насичення. Потім відфільтровували від с каталізатора, розчинник відганяли в ротаційному випарювачі і одержану маслянисту рідину сушили у вакуумі. «г

Продукт використовували без подальшого очищення.

Вихід: З3,бг (10095 від теоретичного), «

Кк 0,6 (оксид алюмінію; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 2:1) ю

Аналогічно прикладові ХІІІ одержували таку сполуку: (І) 4-бензилокси-3-хлор-анілін

Кк 0,70 (оксид алюмінію; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 2:1)

Приклад ХІІ « 4-диметиламіно-циклогексанон з с 45,3г 8-диметиламіно-1,4-діоксаспіро|(4.5|декану (сполука 1 прикладу ХХХУМ) протягом З днів перемішували в 40Омл 2М соляної кислоти при кімнатній температурі. Потім розчин тричі екстрагували діетиловим ефіром, водну ;» фазу насичували карбонатом калію і п'ять разів екстрагували ефіром оцтової кислоти. Потім об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і розчинник відганяли в ротаційному випарювачі. Залишок без подальшого

Очищення використовували в наступній реакції. «сл Вихід: 30,бг (88905 від теоретичного) світло-коричневої маслянистої рідини,

Кк 0,53 (силікагель; метиленхлорид/метанол/конц. аміак - 10:2:0,1) пи Приклад ХІМ їх цис/трано-М-бензил-М-(4-диметиламіно-циклогексил)амін

Суміш, що складається із 67,8г 4-диметиламіно-циклогексанону, 5Змл бензиламіну, 79г молекулярного сита ю 4А" ії 5бОмл абсолютного толуолу, при кімнатній температурі перемішували протягом 12 годин. Потім як відфільтровували від молекулярного сита і фільтрат випарювали в ротаційному випарювачі. Залишок розчиняли в 400мл метанолу, потім при кімнатній температурі порціями додавали 5,5г натрійборогідриду і перемішували протягом 5 годин. Потім розчинник відганяли в ротаційному випарювачі, залишок змішували з ЗООмл ов Метиленхлориду і 200мл льодяної води, лимонною кислотою встановлювали рн 5, а потім розчином їдкого натру встановлювали рН 10. Після розділення фаз суміш тричі екстрагували метиленхлоридом, потім об'єднані

Ф) органічні фази промивали насиченим розчином хлористого натрію, сушили над сульфатом натрію і розчинник ка відганяли в ротаційному випарювачі.

Вихід: 107г (9595 від теоретичного) коричневої маслянистої рідини, яка - згідно з ЯМР-спектром - є сумішшю бо 80/40-цис/транс.

Кк 0,27 (транс) і 0,37 (цис)(силікагель; метиленхлорид/метанол/конц. аміак - 10:2:0,1)

Приклад ХІМ трансо-М-бензил-М-(4-диметиламіно-циклогексил)амін-фумарат

До розчину 93,7г сполуки прикладу ХІМ в 200мл абсолютного тетрагідрофурану при 50"С швидко додавали 65 розчин 25,5г фумарової кислоти в 720мл абсолютного тетрагідрофурану і суміш перемішували протягом З годин.

Одержану тверду речовину відсмоктували і промивали тетрагідрофураном, а потім суспендували в 1,5 ізопропанолу і нагрівали до кипіння. Суміш гарячою фільтрували, залишок розтирали з ефіром і знову відсмоктували.

Вихід: 66,9г (7095 від теоретичного) сірої твердої речовини, яка - згідно з ЯМР-спектрами щонайменше на 95905 складається із транс-сполуки. Температура плавлення: 209 - 2150

Приклад ХІМІ транс-4-диметиламіно-циклогексиламін 12г фумарату, одержаного в прикладі ХІМ, розчиняли в 2М розчині їдкого натру і розчин тричі екстрагували метиленхлоридом, потім об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над 7/0 бульфатом натрію і розчинник відганяли в ротаційному випарювачі. Залишок розчиняли в 150мл метанолу, змішували з 4,5г гідроксиду паладію на вугіллі і гідрували при кімнатній температурі і тискові З бар до насичення воднем. Потім відфільтровували від каталізатора, розчинник відганяли в ротаційному випарювачі і одержану маслянисту рідину сушили у вакуумі. Продукт використовували без подальшого очищення.

Вихід: 4,26г (8695 від теоретичного) коричневої маслянистої рідини,

Приклад ХІМІЇ

З-аміно-1-трет.бутилоксикарбоніл-піперидин 1,0г З-амінокарбоніл-1-трет.бутилоксикарбоніл-піперидину (сполука 2 прикладу ХІЇ) з охолодженням льодом порціями додавали до Омл свіжоприготовленого розчину натрійгіпоброміду. Через З годин при кімнатній температурі до розчину додавали насичений розчин сульфіту натрію до помутніння. Насичували карбонатом 2о Калію і тричі екстрагували ефіром оцтової кислоти, потім об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію розчинник відганяли в ротаційному випарювачі.

Вихід: 69Змг (7995 від теоретичного) безбарвної маслянистої рідини,

Кк 0,44 (оксид алюмінію; метиленхлорид/метанол - 10:06)

Приклад 1 сч 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-Ктранс-4-метоксикарбоніл-циклогексил)аміно|-піримідої|5,4-4|Іпіримідин

До 0,/7г суміші, що складалась із 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-б6-метилсульфініл-піримідо І5,4-а)| і) піримідину і 4-(З-хлор-4-фтор-феніл) аміно|-6-метилсульфоніл-піримідо|5,4-4|Іпіримідину в 15мл диметилформаміду додавали 1,9г метилового ефіру транс-4-аміно-циклогексанкарбонової кислоти і 1,вмл

М-етил-діїзопропіламіну і суміш протягом двох годин нагрівали при 80"С. Реакційну суміш випарювали, «- зо Змішували з водою і відсмоктували тверду речовину. Сировий продукт очищали шляхом хроматографії через силікагельну колонку із елюентом: петролейний ефір/ефір оцтової кислоти (6:10). с

Вихід: 0,69г (8095 від теоретичного), «

Температура плавлення: 204 - 20670

Ку 0,44 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 6:10) «

Аналогічно прикладові 1 одержували такі сполуки: ю (1) 4-(З-хлор-4-фтор-феніл) аміно)|-6-(4-метоксикарбоніл-аміно-1-піперидинілі|-піримідої5,4-4| піримідин

Одержували із сполук прикладу ХХХІ! шляхом перетворення 4-амінопіперидином і наступного перетворення метиловим ефіром хлорамеїзенової кислоти.

Температура плавлення: 195 - 19776 «

Кк 0,50 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:1) з с (2) 4-(З-хлор-4-фтор-феніл) аміно1|-6-(1-трет.бутилоксикарбоніл-4-піперидиніл-аміно|-піримідо(|5,4-4| піримідин . Одержували із сполук прикладів ХХХІЇ і ХІЇ. и?» Температура плавлення: 196 - 2007 (розкл.)

Кг 0,50 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:8:1) (3) 4-К4-аміно-3,5-дибромфеніл) аміно)-6-(4-аміно-1-піперидиніл|-піримідо|5,4-4|Іпіримідин с Температура плавлення: 204 - 20670

КЕ 0,71 (оксид алюмінію; метиленхлорид/метанол - 10:1) ве (4) (3'К5)-4-І(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно1-6-|(3'-хінуклідиніл ) аміно) піримідо|5,4-4|піримідин їх Температура плавлення: 201 - 20370

Кк 0,23 (оксид алюмінію; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:5:2) ю (5). 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-(4-форміламіно-1-піперидиніл|-піримідо|5,4-4|піримідин як Одержували із сполук прикладу ХХХІ! шляхом перетворення 4-амінопіперидину і наступного перетворення метиловим ефіром амеїзенової кислоти.

Температура плавлення: 201 - 20370

Ку 0,24 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:5:2) (6). 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-(2-аміно-етиламіно)|-піримідо(|5,4-4|Іпіримідин

Ф) Температура плавлення: 1733-1757 ка КЕ 0,41 (оксид алюмінію; метиленхлорид/метанол - 70:1) (7). 4-КЗ-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-І(4-(амінометил)-1-піперидиніл|-піримідо|5,4-4|піримідин во Температура плавлення: 16570

Кк 0,48 (оксид алюмінію; метиленхлорид/метанол - 15:1) (8). 4-((З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)|-6-(1-метоксикарбоніл-4-піперидиніл-аміно)|-піримідо (5,4-4|Іпіримідин

Одержували із 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)-6-(1-трет.бутилоксикарбоніл-4-піперидиніл-аміно|-піримідо|5,4-4|піримідину б5 Шляхом перетворення трифтороцтовою кислотою і наступного перетворення метиловим ефіром хлорамеїзенової кислоти.

Температура плавлення: 213 - 21576

Ку 0,19 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 20:10:1) (9) 4-КЗ-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-ІЗ-аміно-пропіламіно|-піримідої5,4-4| піримідин

Температура плавлення: 177 - 17976

Кг 0,50 (оксид алюмінію; метиленхлорид/метанол - 7:1) (10) 4-((З-хлор-4-фтор-феніл) аміно1-6-(4-аміно-бутиламіно|-піримідо|5,4-4| піримідин

Температура плавлення: 160 - 16276

Кг 0,60 (оксид алюмінію; метиленхлорид/метанол - 7:1) 70 (11) 4-((З-хлор-4-фтор-феніл) аміно|-6-(2-аміно-1-пропіламіно|-піримідо|5,4-4| піримідин

Температура плавлення: 168 - 17076

Кк 0,20 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол/конц. аміак - 10:10:3:0.05) (12). 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)|-6-(4-метил-1-гомопіперазиніл|-піримідої5,4-4| піримідин

Температура плавлення: 122 - 12476

Кк 0,60 (оксид алюмінію; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 40:40:1)

Вег.: С 55,74 Н.4,93 М 25,27

Се: 5599 512 25/13 (13) 4-(З-хлор- 4-фтор-феніл) аміно|-6-(/1-гомопіперазиніл|-піримідо|5,4-4|піримідин

Температура плавлення: 23007

Ку 0,40 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:3) (14). 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)|-6-(4-аміно-бензиламіно) -піримідо|5,4-4|Іпіримідин

Температура плавлення: 218 - 220760

Кк 0,58 (оксид алюмінію; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:2) с (15) (6) 4-К4-аміно-3,5-дихлор-феніл)аміно|-6-Ктранс-4-метоксикарбоніл-циклогексил)аміно|-піримідої|5,4-4|піримідин

Температура плавлення: 219 - 22476

Ку 0,39 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 8:10) (16) 4-К(4-аміно-3,5-дихлор-феніл)аміно!|-6- (транс-4-карбоксициклогексил) аміно|-піримідо|5,4-4| піримідин -

Одержували із с 4-К4-аміно-3,5-дихлор-феніл)аміно|-6-Ктранс-4-метоксикарбоніл-циклогексил)аміно|-піримідої|5,4-4|-піримідин шляхом омилення розчином їдкого натру. З

Температура плавлення: 3397С ч;Е

Кк 0,37 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:3) (7) ІФ) 4-К4-аміно-3,5-дихлор-феніл)аміно)|-6-І(транс-4-"морфолінокарбоніл)циклогексиламіно|-піримідої|5,4-4|Іпіримідин

Одержували із 4-К4-аміно-3,5-дихлор-феніл)аміно|-6-Ктранс-4-карбокси-циклогексил) аміно)|-піримідої|5,4-а| піримідину шляхом перетворення «

О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуроній-тетрафтороборатом, триетиламіном і морфоліном. 7 70 Температура плавлення: 204 - 20776 с Кк 0,53 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:4)

І» (8) 4-К4-аміно-3,5-дихлор-феніл)аміно)|-6-І(транс-4-(піролідинокарбоніл)циклогексиламіно|-піримідо|5,4-4|Іпіримідин

Одержували із 4-(4-аміно-3,5-дихлор-феніл)аміно|-6-Ктранс-4-карбокси-циклогексил)аміно)|-піримідої5,4-а) 75 піримідин шляхом перетворення О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуроній-тетрафтороборатом, і-й триетиламіном і піролідином. г» Температура плавлення: 228 - 23070 їз Кг 0,43 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:4) ма 70 Вег: С55,09 Н 5,23 М 22,35 СІ 14/14

Се: 5507 519 22,33 14,22 - (19). 4-КЗ-хлор-4-фтор-феніл)аміно)|-6-(І4-(4-піперидиніл)-1-піперидиніл|-піримідо(/5,4-4|Іпіримідин

Температура плавлення: 1707 (розкл.) оо Кк 0,45 (оксид алюмінію; метиленхлорид/ефір оцтової кислоти/метанол/конц. аміак - 10:4:1:0.05) о (20). 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-(1-(1-піперидиніл)-2-пропіл-аміно|-піримідої5,4-4|Іпіримідин

Температура плавлення: 188 - 19076 ю Кк 0,38 (оксид алюмінію; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 1:1) (21). 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)|-6-(/1-(М,М-діетиламіно)-2-пропіл-аміно|-піримідої5,4-4| піримідин 60 Температура плавлення: 193 - 19576

Кк 0,55 (оксид алюмінію; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 1:1) (22) 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)-6-(4--амінометил)-циклогексил-метил-аміно|-піримідої/5,4-4| піримідин

Температура плавлення: 155 - 1607С

Кк 0,60 (оксид алюмінію; метиленхлорид/ефір оцтової кислоти/метанол/конц. аміак - 10:5:2:0.05) б5 (23) 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)|-6-(М-етил-М-(2-гідроксиетил) аміно|-піримідо|5,4-4|піримідин

Температура плавлення: 194 - 19670

Кк 0,45 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:1) (24). 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-(4-хінуклідинілметил-аміно|-піримідої5,4-4|піримідин

Одержували із сполук прикладів ХХХІЇ і ХІМ (1).

Температура плавлення: 221 - 22376

КЕ 0,53 (оксид алюмінію; метиленхлорид/метанол - 20:1) (25) 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)|-6-(2,2-диметоксиетиламіно|-піримідо(|5,4-4| піримідин

Температура плавлення: 169 - 17176

Кк 0,47 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:8:1) 70 (26) 4-(З-хлор-4-фтор-феніл) аміно|-6-К1-трет.бутилоксикарбоніл-4-піперидиніл)-метил-аміно|-піримідої|5,4-4|-піримідин

Одержували із сполук прикладів ХХХІ! і ХП.

Температура плавлення: 210 - 21376

Кг 0,38 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:5:1)

Вег.: С 56,61 Н 5,58 М 20,09 СІ 7,26

Сеї: 56,68 552 19,80 7,33 (27) 4-(З-хлор-4-фтор-феніл) аміно)|-6-(2-аміно-2-метил-1-пропіламіно|-піримідо|5,4-4|піримідин

Температура плавлення: 205 - 20776

КЕ 0,52 (оксид алюмінію; метиленхлорид/метанол - 10:1) (28). 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)|-6-(М-метил-М-(1-метил-4-піперидиніл)-аміно|-піримідо(|5,4-4| піримідин

Температура плавлення: 197 - 19976

Кк 0,56 (оксид алюмінію; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 3:10:0,2) (29). 4-((З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)|-6-(4-піперидиніл-метил-аміно|-піримідо|5,4-4|Іпіримідин с

Одержували із Ге) 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-К1-трет.-бутилоксикарбоніл-4-піперидиніл)-метил-аміно)|-піримідої|5,4-4|-пірим ідину шляхом перетворення трифтороцтовою кислотою.

Температура плавлення: 204 - 20670

Кк 0,42 (оксид алюмінію; метиленхлорид/метанол - 10:1) -- (30) 4-К(З-хлор-4-фтор-феніл) аміно1|-6-І(4-(морфоліно)-1-піперидиніл|-піримідо|5,4-4|піримідин с

Одержували із сполук прикладу ХХХІ! шляхом перетворення 4-гідроксипіперидином, оксидування реагентом

Десса-Мартіна і заключного відновлювального амінування морфоліном і натрійціаноборогідрид. т

Температура плавлення: 222-224 ч;Е

Ку 0,40 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:2)

Зо (31) 4-КЗ-хлор-4-фтор-феніл) аміно|-6-(4-(1-піролідиніл)-1-піперидиніл|-піримідо|5,4-4| піримідин що

Одержували із 4-(З-хлор-4-фтор-феніл) аміно)-6-(4-гідрокси-1-піперидиніл|-піримідо І|5,4-4| піримідин шляхом оксидування реагентом Десса-Мартіна і заключного відновлювального амінування піролідином па натрійціаноборогідридом. «

Температура плавлення: 202 - 20476 7 70 Кк 0,58 (оксид алюмінію; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:1) с (32). 4-КЗ-хлор-4-фтор-феніл) аміно|-6-(4-(З-метоксифеніл)-1-піперазиніл|-піримідо|5,4-4|піримідин з Температура плавлення: 185 - 18870

Ку 0,63 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:0,5) (33). 4-((З-хлор-4-фтор-феніл) аміно|-6-(4--2-метоксифеніл) -1-піперазиніл|-піримідої|5,4-4|Іпіримідин 75 Температура плавлення: 150 - 15270 і-й Ку 0,48 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 1:2) г» (34). 4-(З-хлор-4-фтор-феніл) аміно)-6-(З-амінокарбоніл-1-піперидиніл|-піримідо|5,4-4|Іпіримідин

Температура плавлення: 264 - 26776 те Кк 0,50 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:8:3) ма 70 (35) 4-((З-хлор-4-фтор-феніл) щ аміно)-6-(2-(4-трет.бутилоксикарбоніл-1-піперазиніл-)етиламіно|-піримідо|5,4-4|Іпіримідин

Одержували із сполук прикладу ХХХІ! шляхом перетворення 1-(2-аміноетил)піперазином і заключного перетворення ди-трет.-бутилдикарбонатом і триетиламіном.

Температура плавлення: спікається при 100 - 1067С 59 Кук 0,42 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:2)

ГФ) (36). 4-(З-хлор-4-фтор-феніл) аміно)|-6-І4-(4-гідроксифеніл)-2-метил-1-піролідиніл|-піримідо|5,4-4| піримідин т Температура плавлення: 223 - 22870

Кк 0,56 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:5:1) 60 Вег: С61,27 НААТ М 18,64 СІ 7,86

Сеї: 61,14 442 18,36 7,81 (37). 4-(З-хлор-4-фтор-феніл) аміно1|-6-(/1-фенокси-2-пропіл-аміно|-піримідо|5,4-4|Іпіримідин

Температура плавлення: 163 - 16770 65 Кк 0,53 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:5:1)

Вег.: С 59,37 Н 4,27 М 19,78 СІ 8,34

Сеї: 5907 4,37 19,29 8,24 (38) 4-(З-хлор-4-фтор-феніл) аміно|-6-(З--амінометил) циклогексилметил-аміно|-піримідої/5,4-4)| піримідин

Температура плавлення: 145 - 14876

Кк 0,48 (оксид алюмінію; метиленхлорид/метанол - 10:1) (39). 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)|-6-(1-(4-амінофеніл)-2-пропіл-аміно|-піримідо(|5,4-4|Іпіримідин

Температура плавлення: 172 - 17670 70 Ку 0,59 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:3) (40). 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)-6-(4-(4-метоксифеніл)-1-піперазиніл|-піримідої5,4-4|Іпіримідин

Температура плавлення: 176 - 17876

Ку 0,50 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 1:1) (41). 4-КЗ-хлор-4-фтор-феніл)аміно1|-6-(4-(1-метил-4-піперидиніл)-1-піперидиніл|-піримідої/5,4-4| піримідин

Одержували із 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)|-6-І(4-(4-піперидиніл)-1-піперидиніл|-піримідої5,4-а) піримідину шляхом відновлювального амінування формальдегідом і натрійціаноборогідридом.

Температура плавлення: 159 - 16276

Кк 0,58 (оксид алюмінію; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:1) (42). 4-((З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)|-6-(/1-бензил-4-(1-азациклогептил)-аміно|-піримідо(|5,4-4| піримідин

Одержували із сполук прикладів ХХХІЇ і ХХ.

Температура плавлення: 147 - 14976

Кк 0,43 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:3)

Вег: С 62,82 Н 5,27 М 20,51 СІ 7,42

Се: 63,04 529 2024 742 с о (43) 4-(З-тетрафторетокси-феніл) аміно|-6-(транс-4-гідрокси-циклогексиламіно|-піримідої5,4-4)| піримідин

Температура плавлення: 218 - 22076

Кк 0,37 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:1) (44). 4-(4-бензил-феніл)аміно)|-6-І(транс-4-гідрокси-циклогексиламіно|-піримідої|5,4-4|Іпіримідин -

Температура плавлення: 232 - 2342С сч

Кк 0,45 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:1) (45). 4-(З-бензилокси-феніл)аміно1-6-(транс-4-гідрокси-циклогексиламіно|-піримідо|5,4-4|піримідин -

Температура плавлення: 227 - 23076 «

Кк 0,30 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:1)

ІС в)

Вег.: С 67,85 Н 5,92 М 18,99

Сеї: 67,22 598 18,35 (46). 4-((З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)|-6-(4-(1-метил-4-піперазиніл)-циклогексиламіно|-піримідої|5,4-4| піримідин «

Одержували із сполук прикладу ХХХІ шляхом перетворення 4-аміноциклогексанолом, оксидування - с реагентом Десса-Мартіна і заключного відновлювального амінування 1-метилпіперазином («гі ц натрійціаноборогідридом. "» Температура плавлення: 194 - 19670

Кк 0,58 (оксид алюмінію; метиленхлорид/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:5:1) (47) 4-(З-гідроксиметил-феніл)аміно)-6-Ітранс-4-гідрокси-циклогексиламіно|-піримідої/5,4-4| піримідин 1 Температура плавлення: 255 - 257760 їз Кк 0,30 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:3) (48) 4-(З-хлор-4-фтор-феніл) аміно|-6-(4-гідрокси-1-піперидиніл|-піримідо І5,4-4|піримідин

ЧК» Температура плавлення: 243 - 24676 юю 50 Кк 0,45 (оксид алюмінію; метиленхлорид/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:4:1) (49). 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)|-6-(1-піперидиніл|-піримідоїЇ5,4-4|Іпіримідин - й Температура плавлення: 196 - 19870

Кк 0,52 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 10:5) (50) 4-((З-хлор-4-фтор-феніл) аміно|-6-К1-ціано-4-піперидиніл)аміно|-піримідо (5,4-4|Іпіримідин

Одержували із 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)-6-(1-трет.-бутилоксикарбоніл-4-піперидиніл-аміно|-піримідо|5,4-4|Іпіримідину о шляхом перетворення трифтороцтовою кислотою і заключного перетворення бромціаном. іме) Температура плавлення: 245 - 24776

Ку 0,59 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:3) 60 (51) 4-КЗ-хлор-4-фтор-феніл) аміно|-6-К(1-метил-4-піперидиніл)-метиламіно|-піримідо І5,4-4|піримідин

Одержували із 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)-6-(4-піперидиніл-метил-аміно|-піримідої|5,4-4|піримідину шляхом перетворення трифтороцтовою кислотою і заключного відновлювального амінування формальдегідом цпа натрійціаноборогідридом.

Температура плавлення: 198 - 20176 65 Кг 0,65 (оксид алюмінію; метиленхлорид/метанол - 20:1) (52). 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно1-6-(2-(4--"морфолінокарбоніл)-1-піперазиніл)-етиламіно|-піримідої5,4-а)

піримідин

Одержували із сполук прикладу ХХХІ! шляхом перетворення 1-(2-аміноетил)піперазину і заключного перетворення 4-морфолінкарбонілхлоридом і триетиламіном.

Температура плавлення: 163 - 168"7С (спікається від 987)

Кк 0,58 (оксид алюмінію; метиленхлорид/метанол - 10:04) (53). 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)|-6-аміно-піримідо-(5,4-4|піримідин

Температура плавлення: 300 - 30170

КЕ 0,41 (оксид алюмінію; метиленхлорид/метанол - 20:1) 70 (54). 4-((З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)|-6-(5-амінопентил-аміно|піримідоїЇ5,4-4|Іпіримідин

Температура плавлення: 153 - 15576

КЕ 0,52 (оксид алюмінію; метиленхлорид/метанол - 5:1) (55). 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)|-6-(/1-азациклогептил|-піримідо|5,4-4|піримідин

Температура плавлення: 87 - 90975 15 Кк 0,60 (силікагель; метиленхлорид/метанол - 25:1) (56). 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-(4-аміно-1-азацикло-гептил|-піримідо(|5,4-4|піримідин

Одержували із сполук прикладів ХХХІ! і ХХІ.

Температура плавлення: 122 - 12476

КЕ 0,59 (силікагель; метиленхлорид/метанол/конц. аміак - 80:20:2) 20 (57). 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-(/1-трет.бутилокси-карбоніл-4-«(азациклогептил) -аміно|-піримідої5,4-4) піримідин

Одержували із сполук прикладів ХХХІ! і ХП.

Температура плавлення: 175 - 17776

Кк 0,33 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:5:1) сч 25 Вег.: С 56,61 Н 5,58 М 20,09 СІ 7,27 о

Сеї: 56,89 ББВ 19,81 7,37 (58). 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-(4-(азациклогептил) -аміно|-піримідо/5,4-4|піримідин

Одержували із - 30 4-((3З-хлор-4-фтор-феніл)аміно1-6-(1-трет.-бутилоксикарбоніл-4-(азациклогептил)-аміно|-піримідої5,4-а) с піримідину шляхом перетворення трифтороцтовою кислотою.

Температура плавлення: 266 - 26870 З

Кк 0,23 (силікагель; метиленхлорид/метанол/конц. аміак - 70:30:2) ч;Е (59) 4-(З-хлор-4-фтор-феніл) аміно)|-6-(транс-4-амінометил-циклогексиламіно|-піримідо|5,4-4| піримідин

Зо Одержували із сполук прикладів ХХХІЇ і ХМ і заключного перетворення трифтороцтовою кислотою. що

Температура плавлення: 170 - 17376

Кк 0,37 (оксид алюмінію; метиленхлорид/метанол - 10:1) (60) « 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)-6-(транс-4-(бензил-оксикарбоніламіно)-циклогексилметил-аміно|-піримідо(5,4-а) 7 піримідин с Одержували із сполук прикладів ХХХІЇ ії ХМІЇ. з Температура плавлення: 176 - 17976

Кк 0,47 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:8:2)

Вег: С 80,50 Н 5,08 М 18,29 СІ 6,81 іні Сеї: 60,59 513 1813 6,75 (61). 4-КЗ-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-ІЗ-амінометил-1-піперидиніл|-піримідо(|5,4-4|піримідин ве Одержували із сполук прикладів ХХХІЇ і ХІМ. з 20 Температура плавлення: 132 - 13776

Кк 0,67 (силікагель; метиленхлорид/метанол/конц. аміак - 10:2:0.05) -З (62) 4-(4-аміно-2,5-дихлор-феніл) аміно|-6-(транс-4-гідрокси-циклогексиламіно|-піримідої5,4-4)| піримідин

Температура плавлення: 268 - 27076

Кк 0,43 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:2) оо (63) 4-(4-біфеніліламіно)|-6-Ітранс-4-гідрокси-циклогексиламіно)|-піримідої|5,4-4| піримідин о Температура плавлення: 246 - 24870

Кк 0,37 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:3) ю (64). 4-ІЗ-фенокси-феніламіно|-6-(транс-4-гідрокси-циклогексил-аміно|-піримідо|5,4-4|піримідин

Температура плавлення: 204 - 20670 60 Кк 0,35 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:2) (65). 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-Ктранс-4-аміно-циклогексил)метиламіно|-піримідої|5,4-4| піримідин

Одержували із 4-(З-хлор-4-фтор-феніл) аміно)-6-(транс-4-(бензилоксикарбоніламіно)-циклогексилметил-аміно|-піримідо-(5,4-4|Іпіримідину шляхом каталітичного гідрування. б5 Температура плавлення: 166 - 16970

Кк 0,53 (оксид алюмінію; метиленхлорид/метанол/конц. аміак - 10:1:0,05)

Спектр мас: М" - 401/403 (СІ) (66) 4-((З-хлор-4-фтор-феніл) аміно)-6-(3З-(амінокарбоніл-метил) -1-піперидиніл|-піримідої|5,4-4)| піримідин

Одержували із сполук прикладів ХХХІЇ і МІ.

Температура плавлення: 247 - 24870

Кк 0,38 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:8:2)

Спектр мас: М" - 415/417 (СІ) (67). 4-КЗ-хлор-4-фтор-феніл)аміно)-6-І(транс-4-(2-(1-піролідиніл-карбоніл) етил)-циклогексиламіно|-піримідо|5,4-4| піримідин 70 Одержували із сполук прикладу ХХХІЇ і Х, шляхом омилення розчином їдкого натру і метанолом і заключного перетворення / О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуроній-тетрафтороборатом, триетиламіном Кі піролідином.

Температура плавлення: 187 - 19276

Ку 0,49 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:8:3)

Вег.: С 60,30 Н 5,87 М 19,69 СІ 7,12

Сеї: 60,39 589 19,50 7,39 (68). 4-(З-хлор-4-ціано-феніл)аміно|-6-(транс-4-гідрокси-циклогексиламіно)|-піримідої|5,4-4|піримідин

Температура плавлення: 244 - 2477С

Кк 0,30 (оксид алюмінію; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:2)

Спектр мас: М" - 395/397 (СІ) (69) 4-((4-хлор-3-ціано-феніл) аміно|-6-(транс-4-гідрокси-циклогексиламіно|-піримідо (|5,4-4|піримідин

Температура плавлення: 250 - 25276 с

Кк 0,57 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:2) о

Спектр мас: М" - 395/397 (СІ) (70). 4-(З-хлор-4-фтор-феніл) аміно|-6-(4-метиламіно-цикло-гексиламіно)|-піримідо(|5,4-4|Іпіримідин

Суміш 1:1-цис/транс

Одержували із сполук прикладу ХХХІ! шляхом перетворення 4-аміноциклогексанолом, оксидування - реагентом Десса-Мартіна і заключного відновлювального амінування метиламіном і натрійціаноборогідридом.

Температура плавлення: 125 - 16570 сч

Кк 0,40 (оксид алюмінію; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол/конц.аміак - 10:10:2:0,05) ч;Е

Спектр мас: М" - 401/403 (СІ) « (71) 4-КЗ-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-(цис-4-аміно-3-метил-1-піперидиніл) -піримідо (5,4-4|піримідин

Одержували із сполук прикладів ХХХІ! і ХХІХ. ІФ)

Температура плавлення: 161 - 1647

Кк 0,25 (силікагель; метиленхлорид/метанол/конц. аміак - 50:1:1) (72) 4-((З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-(транс-4-аміно-3-метил-1-піперидиніл)-піримідо І5,4-4)| піримідин «

Одержували із сполук прикладів ХХХІЇ і ХХІХ (1).

Температура плавлення: 1587 - с Кк 0,20 (силікагель; метиленхлорид/метанол/конц. аміак - 50:1:0,5) ч (73). 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)-6-(2-(4-ацетил-1-піперазиніл)-етиламіно|-піримідо|5,4-4|піримідин -» Одержували із 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)|-6-(2-(1-піперазиніл)-етиламіно|-піримідо|5,4-4|Іпіримідину шляхом перетворення ацетангідридом.

Температура плавлення: 196 - 19870 1 Кк 0,59 (оксид алюмінію; метиленхлорид/метанол - 10:04) ї» (74) 4-(З-хлор-4-фтор-феніл) аміно)-6-(4-тетрагідропіранілокси)-піримідоїЇ5,4-4|Іпіримідин

Одержували із сполук прикладу ХХХІЇ із застосуванням 4-гідрокситетрагідропірану і металічного натрію. т. Температура плавлення: 220 -22276 7 50 Кк 0,50 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:1) (75). 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)|-6-(З-тетрагідрофураніл-окси)-піримідо|5,4-4|піримідин -. Одержували із сполук прикладу ХХХІЇ із застосуванням З-гідрокситетрагідрофурану металічного натрію.

Температура плавлення: 163 - 1657С

Кк 0,40 (оксид алюмінію; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:1) (76). 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)|-6-1-(гідроксиметил)-циклопентиламіно|-піримідо(|5,4-4|піримідин о Температура плавлення: 201 - 20370

Ку 0,39 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:1) ко (77) 4-КЗ-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-К(4-аміноциклогексил)-аміно|-піримідої/5,4-4| піримідин

Температура плавлення: 170 - 17276 бо Кг -0,35 (оксид алюмінію; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:2) (78) 4-КЗ-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-ізопропіламіно-піримідо (5,4-4| піримідин

Температура плавлення: 230 - 2347

Ку 0,54 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:5:1) 65 Вег.: С 54,14 Н4,24 М 25,25

Сеї: 54,32 429 2514

(79) 4-(З-метилфеніл) аміно|-6-К1-(М,М-диметиламінокарбоніл)-4-піперидиніл) аміно|-піримідо|5,4-4| піримідин

Одержували із сполук прикладів ХХХІ! і ХІЇ, шляхом наступного перетворення трифтороцтовою кислотою і наступного перетворення М,М-диметилкарбамоїлхлоридом.

Температура плавлення: 185 - 18770

Кк 0,42 (силікагель; петролейний ефір/Еззідезсег/метанол - 10:8:2) (80) 4-(З-метилфеніл) аміно|-6-К1-форміл-4-піперидиніл)-аміно|-піримідої5,4-4|піримідин

Одержували із сполук прикладів ХХХІ! і ХІЇ, з наступним перетворенням трифтороцтовою кислотою і наступним перетворенням метиловим ефіром амеїзенової кислоти. то Температура плавлення: 193 - 19776

Кк 0,53 (силікагель; метиленхлорид/метанол - 10:1)

Вег.: С 62,79 Н 5,82 М 26,98

Сеї: 62,65 6,04 26,21 (81). 4-К(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)|-6-(4-піперидиніл-аміно)-піримідо|5,4-4|піримідин

Одержували із сполук прикладів ХХХІЇ і ХІІ і наступного перетворення трифтороцтовою кислотою.

Температура плавлення: 239 - 24376

Кк 0,66 (оксид алюмінію; метиленхлорид/метанол - 10:1) (82). 4-((З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)|-6-(транс-4-карбокси-циклогексиламіно|-піримідо|5,4-4| піримідин

Одержували із сполук прикладу ХХХІ і метилового ефіру транс-4-аміноциклогексанкарбонової кислоти і наступного омилення їдким натром.

Температура плавлення: 229070 с

Вег: С 54,75 Н 4,35 М 20,16 СІ 8,51 (5)

Сеї: 5449 4,69 19,56 8,48 (83). 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно1-6-Ітранс-4-"морфолінокарбоніл) циклогексиламіно|-піримідої5,4-4|піримідин «-

Одержували із 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)|-6-(транс-4-карбокси-циклогексиламіно|-піримідо|5,4-4|Іпіримідину шляхом сч перетворення / О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М'М'-тетраметил-уроній-тетрафтороборатом, триетиламіном (Кі чЕ морфоліном.

Температура плавлення: 221-225 З

Кк 0,47 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:8:3) юю (84) 4-(З-хлор-4-фтор-феніл) аміно)-6-(транс-4-(піролідинокарбоніл)циклогексиламіно)|-піримідо|5,4-4|Іпіримідин

Одержували із « 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)|-6-(транс-4-карбокси-циклогексиламіно|-піримідо|5,4-4|Іпіримідину шляхом перетворення О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметил-уроній-тетрафтороборатом, триетиламіном («І - с піролідином. ц Температура плавлення: 206 - 20970 "» Кг 0,52 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:8:3) (85). 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)-6-ІЗ-«(«морфоліно)-1-пропіламіно|-піримідої|5,4-4|піримідин

Температура плавлення: 157 - 15976 с Ку 0,48 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:3) о Вег: С 54,61 Н 5,07 М 23,46 їх Сей: 54, 405, 2523,30 їмо) 20 (86). 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-(З-аміно-1-піролідиніл|-піримідо|5,4-4|Іпіримідин ще Температура плавлення: 174 - 17676

КЕ 0,54 (оксид алюмінію; метиленхлорид/метанол - 15:1) (87) 4-І(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-(4--М-ацетил-М-метиламіно) циклогексиламіно|-піримідої5,4-4| піримідин

Одержували із сполук прикладів ХХХІЇ і ХХІ.

Температура плавлення: 195 - 19776 (Ф) Кк 0,35 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:2)

ГІ (88). 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-(4-тетрагідропіраніламіно|-піримідої/5,4-4| піримідин

Одержували із сполук прикладів ХХХІ! і ХХІМ. во Температура плавлення: 245 - 24870

Кг 0,47 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 3:10) (89). 4-(З-метилфеніл)аміно)|-6-К1-ціано-4-пІперидиніл)-аміно|-піримідої5,4-4|Іпіримідин

Одержували із сполук прикладів ХХХІЇ і ХІЇ, шляхом перетворення трифтороцтовою кислотою і наступного перетворення бромціаном. 65 Температура плавлення: 178 - 18176

Ку 0,61 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:3)

(90) 4-(З-хлор-4-фтор-феніл) аміно|-6-(1-метил-4-піперидиніл-аміно)-піримідо (5,4-4|піримідин

Температура плавлення: 175 - 17776

Кк 0,65 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:2) (91) 4-(З-хлор-4-фтор-феніл) аміно|-6-(4-диметиламіно-циклогексил) аміно|-піримідо|5,4-4| піримідин

Одержували із сполук прикладу ХХХІЇ і 1,4-діаміноциклогексану і заключного відновлювального амінування формальдегідом і натрійціаноборогідридом.

Температура плавлення: 178 - 1807 (спікається від 1657)

Кк 0,20 (оксид алюмінію; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:0,5) 70 (92) 4-((З-хлор-4-фтор-феніл) аміно|-6-(трет-бутиламіно)-піримідо І5,4-4|Іпіримідин

Температура плавлення: 265 - 26776

Кк 0,73 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:1) (93) 4-(З-хлор-4-фтор-феніл) аміно)-6-ІЗ-аміно-1-піперидиніл|-піримідо|5,4-4| піримідин

Температура плавлення: 172 - 17576

Кк 0,33 (силікагель; метиленхлорид/метанол - 10:2) (94). 4-((З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-(2-(1-піперазиніл)-етиламіно|-піримідо(|5,4-4|піримідин

Одержували із сполук прикладу ХХХІЇ і 1-(2-аміноетил)піперазину.

Температура плавлення: 173 - 17576

Кк 0,53 (силікагель; метиленхлорид/метанол - 10:1) (95). 4-К4-аміно-5-бром-3-хлор-феніл)аміно)|-6-Ктранс-4-гідрокси-циклогексил)аміно|-піримідо|5,4-4|Іпіримідин

Температура плавлення: 238 - 240"7"С

Кк 0,50 (оксид алюмінію; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:2) (96). 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-(4-оксо-циклогексил)-аміно|-піримідо|5,4-4|піримідин

Одержували із сполук прикладу ХХХІ! шляхом перетворення 4-аміноциклогексанолом сч заключного оксидування реагентом Десса-Мартіна.

Температура плавлення: 232 - 23476 і)

Кг 0,48 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:2) (97) 4-((З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-(цис-4-гідрокси-циклогексил) аміно|-піримідо|5,4-4| піримідин

Температура плавлення: 270 - 27576 «- зо Кк 0,47 (оксид алюмінію; метиленхлорид/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:4:3) (98). 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-(4-морфоліно-циклогексиламіно|-піримідо(|5,4-4| піримідин с

Одержували із сполук прикладу ХХХІ! шляхом перетворення 4-аміноциклогексанолом, оксидування «г реагентом Десса-Мартіна і заключного відновлювального амінування морфоліном і натрійціаноборогідридом.

Температура плавлення: 233 - 23576 «

Ку 0,24 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:2) ю (99). 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-(4-(2-аміноетил)-1-піперазиніл|-піримідо|5,4-4|піримідин

Одержували із сполук прикладів ХХХІ! і ХХМ і заключного перетворення 1М розчином гідросульфату калію.

Температура плавлення: 175 - 1807

Кк 0,35 (оксид алюмінію; метиленхлорид/Меснпапої - 10:1,5) « (100). 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)|-6-І(4-(1-піролідиніл)-циклогексиламіно|-піримідо(|5,4-4|Іпіримідин з с Одержували із сполук прикладу ХХХІ! шляхом перетворення 4-аміноциклогексанолом, оксидування . реагентом Десса-Мартіна і заключного відновлювального амінування піролідином і натрійціаноборогідридом. и?» Температура плавлення: 192 - 19570

Кг 0,38 (оксид алюмінію; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:1) (101). 4-КЗ-метилфеніл)аміно)|-6-(2,6-диметилморфоліно|-піримідо(|5,4-4|піримідин с Ізомерна суміш 1:1-цис-транс

Температура плавлення: 123 - 12976 ве Кк 0,55 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:8:2) щ»

Вег.: С 65,12 Н 6,33 М 23,98 іме) Сеї: 64,96 6,20 23,95 т (102) 4-(3-хлор-4-фтор-феніл) аміно) -6-Ітранс-4-(2--"морфолінокарбоніл)етил)-циклогексиламіно)-піримідої|5,4-4|Іпіримідин

Одержували із сполук прикладу ХХХІ і Х, омилення розчином їдкого натру і метанолу і заключного 59 перетворення / О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуроній-тетрафтороборатом, триетиламіном (БІ

ГФ) морфоліном. т Температура плавлення: 186 - 19170

Ку 0,48 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:8:3) 60 Вег: С 58,42 Н 5,69 М 19,08 СІ 6,90

Се: 5847 568 18,77. 7,09 (103). 4-((З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)-6-(З-піперидиніл-аміно|-піримідо|5,4-4|Іпіримідин

Температура плавлення: 194 - 19970 бо Кк 0,62 (оксид алюмінію; метиленхлорид/метанол - 10:1) (104). 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-(4-ацетиламіно-1-піперидиніл|-піримідої5,4-4|піримідин

Одержували із сполук прикладу ХХХІ! шляхом перетворення 4-аміно-піперидином і наступного перетворення ацетангідридом.

Температура плавлення: 263 - 26576

Одержували із сполук прикладу ХХХІ шляхом перетворення цис/транс-1,4-діаміно-дциклогексаном і наступного перетворення метиловим ефіром хлорамеїзенової кислоти.

Температура плавлення: 230 - 23576

Одержували із сполук прикладу ХХХІ! шляхом перетворення 4-аміноциклогексанолом, оксидування реагентом Десса-Мартіна і наступного відновлювального амінування 4-диметиламіно-піперидином (|і і) натрійціаноборогідридом.

Температура плавлення: 1757 (розкл.)

Одержували із 4-(З-хлор-4-фтор-феніл) аміно)-6-(транс-4-карбокси-циклогексиламіно|-піримідої5,4-а) Піримідину шляхом перетворення О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметил-уроній-тетрафтороборатом, с триетиламіном і 1-метилпіперазином.

Температура плавлення: 194 - 19776 пи Кк 0,45 (оксид алюмінію; метиленхлорид/метанол - 10:0,3) їх (127). 4-((З-хлор-4-фтор-феніл)аміно1|-6-І4-(1-піперазиніл)-карбоніл-циклогексиламіно|-піримідої|5,4-4|піримідин

Одержували із ю 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)|-6-(транс-4-карбокси-циклогексиламіно|-піримідо|5,4-4|Іпіримідину шляхом як перетворення /О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметил-уроній-тетрафтороборатом, триетиламіном («із піперазином.

Температура плавлення: 178 - 18276

Кк 0,47 (оксид алюмінію; метиленхлорид/метанол - 10:0,3) (128)

Ф) 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)|-6-(транс-4-(цис/транс-2,6-диметил-морфоліно)карбоніл-циклогексиламіно|-піримід ка о-(5,4-4|піримідин

Одержували із 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)-6-(транс-4-карбокси-циклогексиламіно|-піримідої5,4-а) бо ПпПіримідину шляхом перетворення О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметил-уроній-тетрафтороборатом, триетиламіном і цис/транс-2,6-диметил-морфоліном.

Температура плавлення: 198 - 20176

Кк 0,40 па 0,33 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:2) (129). 4-((З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)|-6-І4-(тіоморфолінокарбоніл)-циклогексиламіно)|-піримідої|5,4-4| піримідин 65 (130) 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)-6-(4-(8-оксидо-тіоморфоліно-карбоніл)-циклогексиламіно|-піримідої5,4-а)

Одержували із сполук прикладу ХХХІ! шляхом перетворення 4-гідроксипіперидину, оксидування реагентом

Десса-Мартіна, заключного відновлювального амінування 1-трет.бутоксикарбоніл-піперазином і натрійціаноборогідридом і заключного перетворення трифтороцтовою кислотою. «- зо Температура плавлення: 178 - 1807

Кг 0,35 (оксид алюмінію; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:5:3) с (151). 4-((З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-(4-(4-метил-1-піперазиніл)-1-піперидиніл|-піримідо(|5,4-4| піримідин «г

Десса-Мартіна і наступного відновлювального амінування 1-метилпіперазином і натрійціаноборогідридом. «

Температура плавлення: 163 - 1657С ю

Кк 0,52 (оксид алюмінію; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:1) (152) 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)|-6-(4-(4-диметиламіно-1-піперидиніл)-1-піперидиніл|-піримідо(|5,4-4|Іпіримідин

Одержували із сполук прикладу ХХХІ! шляхом перетворення 4-гідроксипіперидином, оксидування реагентом « Десса-Мартіна і наступного відновлювального амінування 4-диметил-аміно-піперидином і з с натрійціаноборогідридом. . Температура плавлення: 160 - 1657С и?» Кк 0,30 (оксид алюмінію; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:2) (153) 4-КЗ-хлор-4-фтор-феніл) аміно|-6-(4-метиламіно-1-піперидиніл|-піримідо(|5,4-4|піримідин

Одержували із сполуки прикладу ХХХІ! шляхом перетворення 4-гідроксипіперидином, оксидування реагентом с Десса-Мартіна і наступного відновлювального амінування метиламіном і натрійціаноборогідридом.

Ф) (161). 4-КЗ-хлор-4-фтор-феніл)аміно1)|-6-І4-(3-оксо-1-піперазиніл)-1-піперидиніл|-піримідо(/5,4-4|Іпіримідин

Одержували із сполуки 153 прикладу 1 шляхом перетворення хлоридом метансульфонової кислоти і триетиламіном. 65 Температура плавлення: 225-227

Кк 0,53 (оксид алюмінію; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:1)

Вег.: С 48,97 Н 4,54 М 21,04

Одержували із сполук прикладу ХХХІ! і сполуки 2 прикладу ХХХМІ. т

Температура плавлення: 188 - 19076 ч;Е

КЕ 0,50 (силікагель; метиленхлорид/метанол/конц. аміак - 9:1:0,1)

Зо (184). 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)-6-(ендо-3-аміно-8-аза-біциклої|3.2.11-8-октилі|-піримідої|5,4-4|піримідин що

Одержували із сполук прикладів ХХХІ! і ХХХМІ.

Температура плавлення: 238 - 240"7"С

Одержували із сполуки 184 прикладу 1 шляхом перетворення ацетангідридом і триетиламіном.

Температура плавлення: 214 - 2167С (спікається від 130"С, потім знову стає твердим)

ГФ) заключним відновлювальним амінуванням 1-метилпіперазином і натрій-ціаноборогідридом. т Температура плавлення: 138 - 14076

Температура плавлення: 199 - 20476

Кк 0,49 (оксид алюмінію; ефір оцтової кислоти/петролейний ефір/метанол - 10:3:0,4) (256) 4-К(З-трифторметокси-феніл) аміно)-6-(М-метил-М-(1-метил-4-піперидиніл) аміно|-піримідо(|5,4-4|піримідин

Температура плавлення: 118 - 12076

Кк 0,68 (оксид алюмінію; ефір оцтової кислоти/петролейний ефір/метанол - 10:10:2) (257). 4-КЗ-трифторметил-феніл)аміно|-6-(М-метил-М-(1-метил-4-піперидиніл)аміно|-піримідо(|5,4-4|піримідин

Температура плавлення: 129 - 13276

Кк 0,50 (оксид алюмінію; ефір оцтової кислоти/петролейний ефір - 10:3) 70 (258). 4-І(3,4-дифтор-феніл)аміно|-6-(М-метил-М-(1-метил-4-піперидиніл)аміно|-піримідо(|5,4-4|піримідин

Температура плавлення: 196 - 19870

Кк 0,59 (оксид алюмінію; ефір оцтової кислоти/петролейний ефір/метанол - 10:5:0.4) (259) 4-КЗ-нітро-феніл) аміно)-6-І(М-метил-М-(1-метил-4-піперидиніл)аміно|-піримідої5,4-4|Іпіримідин

Температура плавлення: 199 - 20370

Кк 0,36 (силікагель; метиленхлорид/метанол - 10:1) (260). 4-(З-етиніл-феніл)аміно|-6-(М-метил-М-(1-метил-4-піперидиніл)аміно|-піримідо|5,4-4|піримідин

Температура плавлення: 162 - 16576

Ку 0,64 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:5:1) (261) 4-К(4-аміно-З-нітро-феніл) аміно|-6-(М-метил-М-(1-метил-4-піперидиніл)аміно|-піримідо(|5,4-4|Іпіримідин

Температура плавлення: 242 - 2467С (спікається від 2207С)

Температура плавлення: 210 - 21570

Кк 0,36 (силікагель; метиленхлорид/метанол - 10:1) сч (263). 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)|-6-(ексо-3-аміно-8-аза-біцикло|3.2.1 1-8-октиліІ-піримідої|5,4-4а) піримідин

Одержували із сполук прикладів ХХХІ! і ХХХМІ і)

Температура плавлення: 178 - 1807

Кк 0,41 (силікагель; метиленхлорид/метанол/конц. аміак - 9:1:0,1) (264) 4-КЗ-трифторметокси-феніл) аміно|-6-(транс-4-гідроксициклогексиламіно|-піримідої5,4-4)| піримідин «- зо Температура плавлення: 224 - 22676

Кг 0,41 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:2) с (265). 4-((З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-/1-аміно-2-метил-2-пропіламіно|-піримідо|5,4-4|піримідин «г

Одержували із сполук прикладу ХХХІЇ і сполуки 1 прикладу Хі! з наступним перетворенням трифтороцтовою кислотою. -

Температура плавлення: 196 - 20176 ю

Кг 0,43 (оксид алюмінію; метиленхлорид/метанол - 10:1) (266). 4-((4-фенокси-феніл)аміно|-6-/1-піперидиніл|-піримідо-(5,4-4|Іпіримідин

Температура плавлення: 1757

Ку 0,84 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:8:2) « (267). 4-К(4-фенокси-феніл)аміно|-6-морфоліно-піримідо-(5,4-4|Іпіримідин з с Температура плавлення: 2127С . Ку 0,69 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:8:2) и?» (268). 4-((4-фенокси-феніл)аміно|-6-І(транс-4-гідрокси-циклогексиламіно|-піримідо(|5,4-4| піримідин

Температура плавлення: 2067С

Кк 0,36 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:8:2) с (269) 4-(4-бензилокси-феніл) аміно)-6-(транс-4-гідрокси-циклогексиламіно|-піримідо|5,4-4|Іпіримідин

Температура плавлення: 2177С ве Кк 0,37 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:8:2) їх (270) 4-((4-фенокси-феніл) аміно|-6-/1-метил-4-піперидиніламіно|-піримідої|5,4-4| піримідин

Температура плавлення: 1577 ю Кк 0,58 (оксид алюмінію; метиленхлорид/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:3:1) як (271) 4-(4-бензилокси-феніл) аміно/|-6-(І1-піперидиніл|-піримідо-І5,4-4|піримідин

Температура плавлення: 16570

Ку 0,60 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:5:1) (272) А-І(4-бензилокси-феніл) аміно|-б-морфоліно-піримідо-|5,4-4|Іпіримідин

Температура плавлення: 15270

Ф) Кг 0,51 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:8:2) ка (273) 4-(4-бензилокси-феніл) аміно1|-6-(2-гідрокси-етиламіно|-піримідо|5,4-4|піримідин

Температура плавлення: 2167С во (274). А-(4-бензилокси-феніл)аміно)|-6-І(тгетрагідрофурфуриламіно|-піримідо|5,4-4|Іпіримідин

Температура плавлення: 1787 (275). 4-(4-бензилокси-феніл)аміно)|-6-(транс-4-диметиламіно-циклогексиламіно|-піримідої|5,4-4|Іпіримідин

Одержували із сполук прикладів ХХХІЇ і ХІ МІ.

Температура плавлення: 15570 65 Кк 0,56 (оксид алюмінію; метиленхлорид/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:3:1) (276). 4-К4-бензилокси-феніл)аміно)|-6-(4-аміно-1-піперидиніл|-піримідо|5,4-4|піримідин

Температура плавлення: 1507С (розкл., спікається від 136")

Кк 0,26 (оксид алюмінію; метиленхлорид/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:3:1) (277) (3'5)-4-І(З-хлор-феніламіно)|-6-((3'-хінуклідиніл)-аміно|піримідо/5,4-4|піримідин

Температура плавлення: 129 - 13276

Кк 0,26 (оксид алюмінію; метиленхлорид/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:3:1) (278). 4-(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-/1-диметиламінокарбоніл-4-піперидиніламіно)|-піримідо|5,4-4|Іпіримідин

Одержували із 4-((З-хлор-4-фтор-феніл)аміно)-6-(1-трет.-бутилоксикарбоніл-4-піперидиніламіно)|-піримідо|5,4-4| піримідину /0 шляхом перетворення трифтороцтової кислоти і заключного перетворення диметилкарбамоїлхлоридом і триетиламіном.

Температура плавлення: 187 - 18870

Кк 0,59 (оксид алюмінію; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:2) (279) рац.-4-І(З-хлор-4-фтор-феніл) аміно|-6-(1-метил-З-піперидиніламіно|-піримідо|5,4-4|піримідин

Одержували із сполук прикладів ХХХІ! і ХІМІІ, з наступним перетворенням трифтороцтовою кислотою і заключним перетворенням натрійціаноборогідридом і формальдегідом.

Температура плавлення: 142 - 1467С (спікається від 125)

Кк 0,27 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:4) (280) 4-(4-бензилокси-3-хлор-феніл) аміно)-6-(транс-4-диметиламіно-циклогексиламіно|-піримідої5,4-а) піримідин

Одержували із сполук прикладів ХХХІ Її ХІІ.

Температура плавлення: 154 - 15676

Кк 0,40 (оксид алюмінію; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:2) (281) 4-К(4-фенокси-3-хлор-феніл) аміно|-6-(транс-4-диметиламіно-циклогексиламіно|-піримідо|5,4-4| піримідин сч

Одержували із сполук прикладів ХХХІ Її ХІІ.

Температура плавлення: 126 - 12870 і)

Кг 0,48 (оксид алюмінію; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:0,5) (282) (3'5)-4-І(З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-((3'-хінуклідиніл) аміно) піримідо (5,4-4| піримідин

Температура плавлення: 171 - 17376 «- зо Кк 0,38 (оксид алюмінію; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:2)

ІФЩо29 - -38,2 (с - 1,0 в суміші метиленхлорид/метанол - 2:1) с (283) (3'К)-4-((З-хлор-4-фтор-феніл)аміно|-6-((3'-хінуклідиніл) аміно) піримідо (5,4-4| піримідин «І

Температура плавлення: 162 - 1647

Кк 0,39 (оксид алюмінію; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол - 10:10:2) М

Іо - 36,6 (с - 1,0 в суміші метиленхлорид/метанол - 2:1) юю

Приклад 2 4-(1-індолініл)-б-морфоліно-піримідо(|5,4-4|піримідин 0,ЗОг 4-хлор-6-(морфоліно)-піримідо|5,4-4|Іпіримідину, 0,28г індоліну і бБмл бутанолу протягом З годин « нагрівали при 1107С. Розчинник відганяли в ротаційному випарювані, залишок розтирали з водою, відсмоктували |і очищали шляхом хроматографії на силікагельній колонці з елюентом: петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - с (5:8). и Вихід: 0,23г (57905 від теоретичного), "» Температура плавлення: 150 - 15270

Ку 0,48 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти - 5:10) с Вег: С 64,65 Н 542 М 2513 ї» Сеїг: 64,69 547 25,08 їх Аналогічно прикладові 2 одержували таку сполуку: (І). 4-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-1-іл)-б-морфоліно-піримідо-І|5,4-4|Іпіримідин де Температура плавлення: 105 - 10776 ке Кк 0,27 (силікагель; петролейний ефір/ефір оцтової кислоти -1:1)

Одержували із сполуки прикладу ПІ і 1,2,3,4-тетрагідрохіноліну.

Приклад З

Драже із вмістом активної речовини 75мг 1 драже містить:

Ф)

ГІ активної речовини 75,0мг фосфату кальцію 93,Омг во кукурудзяного крохмалю 35,Бмг полівінілпіролідону 10,Омг гідроксипропілметилцелюлози 15,0мг стеарату магнію 1,Бмг 230,Омг 65 Одержання:

Активну речовину змішують із фосфатом кальцію, кукурудзяним крохмалем, полівінілпіролідоном, гідроксипропілметилцелюлозою і половиною вказаної кількості стеарату манію. За допомогою таблетувальної машини виготовляють пресовані вироби діаметром близько 1Змм, протирають їх через сито з розміром вічка 1,5мм і змішують з рештою стеарату магнію. Цей гранулят таблетувальною машиною пресують в таблетки бажаної форми.

Маса ядра: 230мг

Штемпель: Умм, вигнутий

Одержані таким чином ядра драже покривають плівкою, яка в основному складається із 7/0 Підроксипропілметилцелюлози. Готові драже, покриті плівкою, глянцюють бджолиним воском.

Маса драже: 245мг.

Приклад 4

Таблетки із вмістом активної речовини 100мг

Склад: 1 таблетка містить: ю 1111

Спосіб виготовлення: ря Активну речовину, лактозу і крохмаль змішують і рівномірно зволожують водним розчином см полівінілпіролідону. Після просіювання вологої маси (розмір вічка 2,0мм) і сушіння в решітчастій сушарці при (о) 50С знову просіюють (розмір вічка 1,5мм) і домішують змащувальний засіб. Готову до пресування суміш формують у таблетки.

Маса таблетки: 220мг «- 30 Діаметр: 10мм, з двосторонніми фасками і односторонньою насічкою для розламування.

Приклад 5 с

Таблетки із вмістом активної речовини 150мг «

Склад: 1 таблетка містить: « 325 активної речовини 150,Омг о лактози в порошку 89,Омг кукурудзяного крохмалю 40, Омг колоїдної кременевої кислоти 10,0мг « полівінілпіролідону 10,Омг -в стеарату магнію 1,Омг с 300,0 мг ;»

Одержання:

Змішану з лактозою, крохмалем і кременевою кислотою активну речовину зволожують 20-96 водним розчином полівінілпіролідону і пропускають через сито з розмірами вічок 1,5мм. і-й Висушений при 45"С гранулят ще раз протирають через те саме сито і змішують із вказаною кількістю «г» стеарату магнію. Із суміші пресують таблетки.

Маса таблетки: ЗООмг ть Штемпель: 10мм, плоский ка 20 Приклад 6 що Капсули із твердого желатину із вмістом активної речовини 150мг 1 капсула містить: втивнїречвии 0010000 рос є. стеаратуматю 000000 зом йо 11111111 близью доооми бо Одержання:

Активну речовину змішують із допоміжними засобами, пропускають через сито із розміром вічок 0,75мм і перемішують до одержання однорідної маси.

Одержаною сумішшю наповнюють капсули розміру 1 із твердого желатину.

Наповнення капсули: близько 320мг 65 Оболонка: желатинова капсула розміру 1

Приклад 7

Свічі із вмістом активної речовини 150мМг 1 свіча містить: активної речовини 150,Омг поліетиленгліколю 1500 ББООмг поліетиленгліколю 6000 Або Омг моностеарату поліоксиетиленсорбітану 840,Омг 2 000, Омг

Одержання:

Після розплавлення свічкової маси в ній рівномірно розподіляють активну речовину і розплав виливають у попередньо охолоджені форми.

Приклад 8 75 Суспензія із вмістом активної речовини 50мг 100Омл суспензії містять: активної речовини 1,00г натрієвої солі карбоксиметилцелюлози О1ог метилового ефіру р-гідроксибензойної кислоти О,оБг й й й вищ пропілового ефіру р-гідроксибензойної кислоти б, О1г тростинного цукру 10,00г гліцерину Б,бог розчину сорбіту 70-95 20,00 г с ароматизатора О,Зог води дистильованої до до 10О0мл Го)

Одержання:

Дистильовану воду нагрівають до 707. В ній з перемішуванням розчиняють метиловий і пропіловий ефіри р-гідроксибензойної кислоти, а також гліцерин і натрієву сіль карбоксиметилцелюлози. Охолоджують до кімнатної температури, з перемішуванням додають активну речовину і однорідно диспергують. Після додавання і сі розчинення цукру, сорбітану і ароматизатора суспензію перемішують у вакуумі для видалення повітря. б5мл суспензії містять 5Омг активної речовини. З

Приклад 9 «І

Ампули із вмістом активної речовини 10мг

Склад: ів) активної речовини 10,Омг

О,01п. Соляної кислоти 5.4. «

Води бідистильованої до 2,О0мл - с Одержання: ч» Активну речовину розчиняють в потрібній кількості О0,01п соляної кислоти, ізотонують кухонною сіллю, " стерилізують і наливають в ампули 2мл.

Приклад 10

Ампули із вмістом активної речовини 50мг о Склад: г» активної речовина БО Омг с» О,01п соляної кислоти 5.4. води бідистильованої до 10,Омл ко - М Одержання:

Активну речовину розчиняли в потрібній кількості О,01п НОСІЇ, ізотонують кухонною сіллю, стерилізують і наливають в ампули 10,Омл.

ГФ)

Claims

Формула винаходу ко

1. Піримідо|5,4-4|Іпіримідини загальної формули: Мо й 7 65 що -7 М Ф -До-

в якій Ка означає атом водню, Кь означає фенільну групу, заміщену залишками К.-Кз, які можуть бути однаковими або різними, причому К 1 означає атом водню, фтору, хлору або брому, трифторметокси-, метил-, гідроксиметил-, трифторметил-, етиніл-, нітро-, ціано-, фенокси-, феніл-, бензилокси-, бензил-, 1,1,2,2-тетрафторетокси- або метоксигрупу, Е» означає атом водню, аміно-, метиламіно- або диметиламіногрупу, а Кз означає атом водню, фтору, хлору або брому, 70 або Ка і Кь разом із розміщеним між ними о атомом азоту означає 1-індолініл- або 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-1-ільну групу, а Ко означає циклопентилоксильну групу, в якій метиленова група в положенні З замінена атомом кисню або М-алкіліміногрупою, циклогексилоксильну групу, в якій метиленова група в положенні 4 замінена атомом кисню або 7/5 М-алкіліміногрупою, 1-піролідинільну групу, яка в положенні З заміщена аміно-, алкіламіно-, діалкіламіно- або 4-гідроксифенільною групою і, при необхідності, додатково заміщена метильною групою, 1-піперидинільну групу, яка, при необхідності, може бути заміщена амінометил-, алкіламінометил-, діалкіламінометил-, (1-піролідиніл)метил-, (1-піперидиніл)метил-, (1-піперазиніл)метил-, (4-метил-1-піперазиніл)метил-, морфолінометил-, алкілкарбоніламінометил-, алкілсульфоніламінометил-, ціанометил-, амінокарбонілметил-, амінокарбоніл-, (1-піперазиніл)карбоніл-, (4-метил-1-піперазиніл)карбоніл-, 2-карбоксіетил-, 2-алкоксикарбонілетил-, 2-(морфолінокарбоніл)етил-, 2-аміноетил-, 2-амінокарбонілетил-, 2-алкіламінокарбонілетил-, 2-діалкіламінокарбонілетил-, 2-(1-піролідинілкарбоніл)етил-, карбоксиметилокси-, алкоксикарбонілметилокси-, амінокарбонілметилокси-, алкіламінокарбонілметилокси-, сч діалкіламінокарбонілметилокси-, морфолінокарбонілметилокси-, (1-піролідиніл)укарбонілметилокси, 4-піперидиніл- або 1-метил-4-піперидинільною групою, і) 1-піперидинільну групу, яка в положенні З або 4 заміщена аміногрупою і, при необхідності, додатково заміщена однією або двома метильними групами або заміщена гідрокси-, алкокси-, форміламіно-, алкіламіно-, діалкіламіно-, морфолінокарбоніламіно-, алкоксикарбоніламіно-, алкілкарбоніламіно-, морфоліно-, "пе зо 1-піролідиніл-, 1-піперидиніл-, 1-піперазиніл-, 4-метил-1-піперазиніл-, 4-диметиламіно-1-піперидиніл-, 4-аміно-1-піперидиніл-, 2-оксо-1-піролідиніл-, 4-гідрокси-1-піперидиніл-, 4-метиламіно-1-піперидиніл-, с З-оксо-1-піперазиніл-, 4-метил-3-оксо-1-піперазиніл-, М-ацетил-М-метиламіно-, М-метил-М-метилсульфоніламіно-, «г 2-оксо-1-імідазолідиніл- або З-метил-2-оксо-1-імідазолідинільною групою, 1-азациклогептильну групу, при необхідності, заміщену в положенні З або 4 аміно-, гідрокси-, алкокси-, « алкіламіно-, діалкіламіно-, алкоксикарбоніламіно- або алкілкарбоніламіногрупою, ю морфоліногрупу, при необхідності, заміщену 1 або 2 метильними групами, 1-піперазинільну групу, яка в положенні 4 заміщена 2-аміноетил-, 2-алкіламіноетил-, 2-діалкіламіноетил-, морфолінокарбоніл- або фенільною групою, заміщеною алкоксигрупою, 1-гомопіперазинільну групу, при необхідності, в положенні 4 заміщену алкільною групою, « 8-аза-біцикло|3.2.11-8-октильну групу в положенні З заміщену аміно-, алкіламіно-, діалкіламіно-, пт) с алкілкарбоніламіно- або алкоксикарбоніламіногрупою, або групу (КАМЕК»), в якій ;» Ку означає атом водню або алкільну групу, а К5 означає атом водню, заміщену Св 6-циклоалкільною групою метильну групу, в якій циклоалкільна частина в положенні З або 4 с заміщена аміно-, амінометил-, алкіламінометил- або діалкіламінометильною групою або метиленова група в циклоалкільній частині замінена атомом кисню, іміно-, М-алкіліміно-, М-алкілкарбоніліміно-, ве М-алкоксикарбоніліміно-, (1-піролідиніл)карбоніліміно- або морфолінокарбоніліміногрупою, їх циклогексилметильну групу, яка в положенні З або 4 циклогексильної частини заміщена алкоксикарбоніламіно- або бензилоксикарбоніламіногрупою, ю 4-хінуклідиніл-метильну групу, як етильну групу, заміщену карбокси-, алкоксикарбоніл-, амінокарбоніл-, алкіламінокарбоніл-, діалкіламінокарбоніл-, (1-піролідиніл)карбоніл- або морфолінокарбонільною групою, етильну групу, яка в положенні 2 заміщена гідрокси-, аміно-, ціано- або 4-аміноциклогексильною групою, дв 4-піперидинільною групою, яка в положенні 1 може бути заміщена алкіл-, алкілкарбоніл- або алкоксикарбонільною групою, циклопентильною групою, в якій метиленова група замінена іміно- або Ф) М-алкіліміногрупою, 1-піперазинільною групою, яка в положенні 4 може бути заміщена алкіл-, алкоксикарбоніл-, ка алкілкарбоніл-, 1-піролідинілкарбоніл- або морфолінокарбонільною групою, 3-оксо-1-піперазинільною групою, яка в положенні 4 може бути заміщена алкільною групою, або 2-оксо-1-імідазолідинільною групою, яка в положенні З бор може бути заміщена алкільною групою, 2,2-діалкоксіетильну групу, заміщену аміногрупою Сз.5-алкільну групу за умови, що обидва атоми азоту залишку Ко відділені один від одного щонайменше двома атомами вуглецю, алкільну групу, заміщену 1-піперазинілкарбонільною групою, яка в положенні 4 може бути заміщена алкіл-, 65 алкоксикарбонільною групою або алкілкарбонільною групою,

Сз.-алкільну групу, заміщену 4-амінофеніл-, фенокси-, Срвьв-алкіленіміно-, алкіламіно-, діалкіламіно-,

морфоліно-, алкілкарбоніламіно-, алкілсульфоніламіно-, алкоксикарбоніламіно-, 1-піролідинілкарбоніламіно- або морфолінокарбоніламіногрупою, за умови, що обидва атоми азоту залишку Ко відділені один від одного щонайменше двома атомами вуглецю,

фенільну групу, яка в положенні 4 заміщена алкілкарбоніламіно-, (К 8МК7)-СО- або (КаМК7)-СО-МЕ -групою, причому

Кв, ЕК»; і Рв, які можуть бути однаковими або різними, означають атом водню або алкільну групу, циклогексильну групу, яка в положенні 4 заміщена гідрокси-, аміно-, алкіламіно-, діалкіламіно-, алкоксикарбоніламіно-, алкілкарбоніламіно- або М-(алкіл)-М-алкілкарбоніламіногрупою, (КаМК7)-СО-МЕ в-групою,

7/0 причому Кб, К; і Кв мають наведені вище значення, бензоїламіно-, фенілсульфоніламіно-, фенілацетиламіно- або 2-фенілпропіоніламіногрупою, 5-6--ленною алкіленіміногрупою, причому у згаданих вище 1-піперидинільних групах метиленова група в положенні 4 може бути замінена атомом кисню, іміно-, М-алкіліміно-, М-алкілкарбоніліміно-, М-алкоксикарбоніліміно- або М-алкілсульфоніліміногрупою, або заміщена З-оксо-1-піперазинільною групою, яка в положенні 4 може бути заміщена алкільною групою, заміщена ціанос-,

карбокси-, алкоксикарбоніл- або при необхідності заміщеною однією або двома С.»о-алкільними групами (алкіленіміно)дукарбонільною групою з 5-6 атомами циклу в алкіленіміновій частині, причому у згаданих вище 1-піперидинільних групах метиленова група в положенні 4 може бути замінена атомом кисню або сірки, сульфініл-, сульфоніл-, іміно-, М-алкіліміно-, М-алкілкарбоніліміно-, М-алкоксикарбоніліміно- або М-алкілсульфоніліміногрупою, заміщена (алкіленіміно)С-.»-алкільною групою з 5-6 атомами циклу в алкіленіміновій частині, причому у згаданих вище 1-піперидинільних групах метиленова група в положенні 4 може бути замінена атомом кисню, іміно- або М-алкіліміногрупою, заміщена С..»-алкільною групою, заміщеною аміно-, алкіламіно-, діалкіламіно-, 1-піролідинілкарбоніл-, 1-піперидинілкарбоніл- або морфолінокарбонільною групою,

циклогексильну групу, яка в положенні З заміщена аміно-, алкіламіно- або діалкіламіногрупою, сч циклогексильну групу, в якій метиленова група в положенні З або 4 замінена іміно- або М-алкіліміногрупою або метиленова група в положенні 4 замінена атомом кисню або сірки, сульфініл-, сульфоніл-, М-форміліміно-, і) М-ціаніміно-, М-алкілкарбоніліміно-, М-алкоксикарбоніліміно-, М-(2-аміноетил)іміно-, М-амінокарбоніліміно-, М-алкіламінокарбоніліміно-, М-(діалкіламінокарбоніл)іміно-, М-(морфолінокарбоніл)іміно- або М-(1-піролідинілкарбоніл)іміногрупою, «-

зо 4-оксоциклогексильну групу,

циклопентильну групу, яка в положенні З заміщена аміно-, алкіламіно-, діалкіламіно-, карбокси-, с алкоксикарбоніл-, амінокарбоніл-, алкіламінокарбоніл-, діалкіламінокарбоніл-. морфолінокарбоніл- або «Е 1-піролідинілкарбонільною групою або в положенні 1 також заміщена гідрокси-С. »-алкільною групою,

З-піролідинільну групу, яка в положенні 1 заміщена (алкіленіміно)карбонільною групою з 5-6 атомами циклу «

зв В алкіленіміновій частині, причому у згаданих вище 1-піперидинільних групах метиленова група в положенні 4 ю замінена атомом кисню або іміно-, М-алкіліміно-, М-алкоксикарбоніліміно- або М-алкілкарбоніліміногрупою,

бензильну групу, в положенні 4 заміщену аміно-, алкіламіно- або діалкіламіногрупою, циклогептильну групу, в якій метиленова група в положенні 4 замінена іміно-, М-бензиліміно-, М-алкіліміно-, М-алкілкарбоніліміно-, М-алкоксикарбоніліміно- або М-алкілсульфоніліміногрупою, або « З-хінуклідинільну групу, з с причому, якщо інше не вказано, згадані вище алкільні, алкіленові та алкоксильні частини містять 1-4 атоми вуглецю, ;» із застереженням, що () КаМмКуь-група не означає (З-хлор-4-фторфеніл)аміногрупу, якщо К ; одночасно означає 1-піперидинільну

Групу, в положенні 4 заміщену аміно- або диметиламіногрупою,

с 1-метил-4-піперидинілокси-, транс-4-гідроксициклогексиламіно-, морфоліно-, М-(4-гідроксициклогексил)-М-метиламіно- або тетрагідрофурфуриламіногрупу,

ве (ї) група КаМКь не означає (З-метилфеніл)аміногрупу, якщо Ко одночасно означає 1-піперидинільну групу,

їх при необхідності, в положенні З або 4 заміщену гідроксильною групою або в положенні 4 заміщену амінокарбоніл-, аміно-, ацетиламіно-, метоксикарбоніламіно- або форміламіногрупою,

де аміно-, С. д-алкіламіно-, цис-2,5-диметилморфоліно-, З-хінуклідиніламіно-, 2-гідроксиетиламіно-, як 4-тетрагідропіраніламіно-, М-(4-гідроксициклогексил)-М-метиламіно-, 4-оксоциклогексиламіно- або цис-4-гідроксициклогексиламіногрупу, 4-піперидиніламіногрупу, при необхідності, в положенні 1 заміщену метил-, ацетил-, метоксикарбоніл- або в етоксикарбонільною групою,

циклогексиламіногрупу, в положенні 4 в трансконфігурації заміщену карбокси-, метоксикарбоніл-, Ф) (1-піролідиніл)карбоніл-, морфолінокарбоніл-, аміно-, диметиламіно-, ацетиламіно-, ка 4-трет-бутилоксикарбоніламіно- або гідроксигрупою,

(її) група КАМКь не означає феніламіно-, (З-метилфеніл)аміно-, (3-бромфеніл)аміно-, (З3-хлорфеніл)аміно-

во або (3-фторфеніл)аміногрупу, якщо Ко одночасно означає морфоліногрупу,

(їм) група КаМКь не означає (З-фторфеніл)аміно-, (З-хлорфеніл)аміно- або (З-бромфеніл)аміногрупу, якщо Ко одночасно означає ізопропіламіногрупу, або

(м) група КамкКь не означає (З-фторфеніл)аміно-, (З-хлор-4-метоксифеніл)аміно-, (4-хлор-3-нітрофеніл)аміно-, (4-аміно-3-нітрофеніл)аміно-, (4-аміно-3,5-дихлорфеніл)аміно-,

65 (4-аміно-3-ціанофеніл)аміно-, (4-аміно-3,5-дибромфеніл)аміно-, (3,4-дихлорфеніл)аміно-, (З-хлорфеніл)аміно- або (3-бромфеніл)аміногрупу, якщо Ко одночасно означає транс-4-гідроксициклогексиламіногрупу,

їх таутомери, їх стереоізомери та їх солі.

2. Лікарський засіб, що містить сполуку за п. 1 з одним або кількома інертними носіями та/або розріджувачами.

5 . Кк К-4 . . . нов Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М З, 15.03.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) «- с « « ІС в) -

с . и? 1 щ» щ» з 50 - іме) 60 б5