CZ281598A3

CZ281598A3 - Pyrimido /5,4-d/ pyrimidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ281598A3
Application number: CZ982815A
Authority: CZ
Inventors: Frank Himmelsbach; Georg Dahmann; Ruden Thomas Von; Thomas Metz
Original assignee: Dr. Karl Thomae Gmbh
Priority date: 1996-03-06
Filing date: 1997-03-03
Publication date: 1999-02-17
Also published as: NO311522B1; TW454008B; DE59710864D1; UA54421C2; EP0888351A1; JP2000506151A; NZ331545A; CO4650043A1; MX9807073A; NO984082D0; HK1018450A1; AU2094597A; RU2195461C2; BR9707839A; HUP9902049A3; HUP9902049A2; ATE252101T1; AR006108A1; KR19990087504A; EP0888351B1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových pyrimido/5,4-d/pyrimidinových derivátů s protinádorovým účinkem, způsobu výroby těchto látek a farmaceutického prostředku s jejich obsahem.

Dosavadní stav techniky

V patentové přihlášce PCT/EP95/O3482, která není před uveřejněna vzhledem k předmětné přihlášce, byly již popsány pyrimido/5,4-d/pyrimidinové deriváty obecného vzorce I

jejich tautomery, stereoisomery a soli, zvláště soli s fyziologicky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi. Tyto látky mají cenné farmakologické vlastnosti, zvláště způsobují inhibici převodu signálu, zprostředkovaného tyrosinkinázou. Jsou proto vhodné k léčení různých onemocnění, zejména onemocnění nádorových. Popsán je také způsob výroby uvedených látek.

Nyní bylo zjištěno, že další látky svrchu uvedeného obecného vzorce I mají rovněž cenné farmakologické vlastnosti ve stejném oboru.

- 2 Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří pyrimido/5,4-d/pyrimidinové deriváty svrchu uvedeného obecného vzorce I, v němž

R znamená atom vodíku, a

R^ znamená fenylovou skupinu,.substituovanou zbytky R^ až Rg, které jsou stejné nebo různé, přičemž

R^ znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethoxyskuplnu, methyl, hydroxymethyl, trifluorméthyl, ethinyl, nitroskupinu, kyanoskupinu, fenoxyskupinu, fenyl, benzyloxyskupinu, benzyl, 1,1,2,2-tetraf luore thoxy skup inu nebo methoxyskupinu,, ..«

R₂ znamená atom vodíku, aminoskupinu, methylamino- ... -.i skupinu nebo dimethylaminoskupinu a

Rg znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, nebo

R a R, tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, ,;i 3 D l-indolinylovou nebo 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-ylovou skupinu a

R_c znamená cyklopentyloxyskupinu, v níž je methylenová skupina v poloze 3 nahrazena atomem kyslíku nebo N-alkyliminoskupinou, cyklohexyloxyskupinu, v níž je methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo N-alkyliminoskupinou,

1-pyrrolidinylovou skupinu, která je v poloze 3 substituována aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou nebo 4-hydroxyfenylovou skupinou a popřípadě je navíc substituována methylovou skupinou, • 9 «99 • 99*9 9

9 9 9

9 9 4

9 9 9

1- piperidinylovou skupinu, popřípadě substituovanou aminomethylovou, alkylaminomethylovou, dialkylaminomethylovou, (l-pyrrolidinyl)methylovou, (1-piperidinyl)methylovou, (1-piperazinyl)methylovou, (4-methyl-1-piperazinyl)methylovou, morfolinomethylovou, alkylkarbonylaminomethylovou, alkylsulfonylaminomethylovou, kyanomethylovou, aminokarbonylmethylovou, amínokarbonylovou, (1-piperazinyl)karbonylovou, (4-methyl-l-piperazinyl)karbonylovou, 2-karboxyethylovou, 2-alkoxykarbonylethylovou, 2-(morfolinokarbonyl)ethylovou,

2- aminoethylovou, 2-aminokarbonylethylovou, 2-alkylaminokarbonylethylovou. 2-dialkylaminokarbonylethylovou nebo 2-(1-pyrrolidinylkarbonyl)ethylovou skupinou, karboxymethyloxyskupinou, alkoxykarbonylmethyloxyskupinou, aminokarbonylmethyloxyskupinou, alkylaminokarbonylmethyloxyskupinou, dialkylaminokarbonylmethyloxyskupinou,.morfolinokarbonylmethyloxyskupinou, /1-pyrro lidinyl)karbonylmethyloxyskupinou, 4-piperidinylovou skupinou nebo l-methyl-4-piperidinylovou skupinou,

1-piperidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 nebo 4 aminoskupinou a popřípadě navíc substituovanou jednou nebo dvěma methylovými skupinami nebo hydroxy-, alkoxy-, formylamino-, alkylamino-, dialkylamino-, morfolinokarbonylamino-, alkoxykarbony1amino-, alkylkarbonylamino- nebo morfolihovóu skupinou, 1-pyrrolidinylovou, 1-piperidinylovou, 1-piperazinylovou,

4-methy1-1-piperazinylovou, 4-dímethylamino-l-piperidinylovou, 4-amino-l-piperidinylovou, 2-oxo-l-pyrrolidinylovou, 4-hydroxy-l-piperidinylovou, 4-methylamino-l-piperidinylovou, 3-oxo-l-piperazinylovou, 4-methyl-3-oxo-l-piperazinylovou skupinou, N-acetyl-N-methylaminoskupinou, N-methyl-N-methylsulfonylaminoskupinou, 2-oxo-l-imidazolidinylovou nebo 3-methyl-2-oxo-l-imidazolidinylovou skupinou,

9··· « * · 9 9 9 · · 9 9 · · 9999 9 ···· · .9 · ·

99 «·««·«· 99 99

- 4 1-azacykloheptylovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 3 nebo 4 amino-, hydroxy-, alkoxy-, alkylamino-, dialkylamino-, alkoxykarbonylaminonebo alkylkarbonylaminoskupinou, morfolinovou skupinu, popřípadě ..substituovanou 1 nebo 2 methylovými skupinami,

1- piperazinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4

2- aminoethylovou, 2-alkylaminoethylovou, 2-dialkylaminoethylovou nebo morfolinokarbonylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, dále substituovanou alkoxySiYupiíiúu, l-homopiperazinylovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 4 alkylovou skupinou,

8-azabicyklo/3.2.1/-8-oktylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, alkylkarbonylaminoskupinou nebo alkoxykarbony1amino skup inou, skupinu (R^NRg)-, v níž

R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a znamená atom vodíku, methylovou skupinu, substituovanou cykloalkylovou skupinou o 5 až 6 atomech uhlíku, v jejíž cykloalkylové části je v poloze 3 nebo 4 vázána aminoskupina, aminomethyl, alkylaminomethyl nebo dialkylaminomethyl, nebo je jedna z methylenových skupin v cykloalkylové Části nahrazena atomem kyslíku, iminoskupinou, N-alkyliminoskupinou, N-alkylkarbonyliminoskupinou, N-alkoxykarbonyliminoskupinou, (1-pyrrolidinyl)karbonyliminoskupinou nebo morfolínokarbonyliminoskupinou, «

4 4 <

4 4 4 ·· · 4 1

4 4

4 4 · cyklohexylmethylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 nebo 4 cyklohexylové části alkoxykarbonylaminoskupinou nebo benzyloxykarbonylaminoskupinou,

4-chinuklidinylmethylovou skupinu, ethylovou skupinu, substituovanou karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou,.alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou, (1-pyrrolidinyl)karbonylovou nebo morfolinokarbonylovou skupinou, ethylovou skupinu, substituovanou v poloze 2 hydroxyskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou nebo 4-amihocyklohexylovou skupinou, 4-piperidinylovou skupinou, popřípadě substituovanou v poloze 1 alkylovou, alkylkarbonylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou, dále i cyklopentylovou skupinou, v níž je methylenová skupina nahrazena iminoskupinou nebo N-alkyliminoskupinou, dále 1-piperazinylovou skupinou, popřípadě substituovanou v poloze 4 alkylovou, alkoxykarbonylovou, alkylkarbonylovou, 1-pyrrolidinylkarbonylovou nebo morfolinokarbonylovou skupinou, dále 3-oxo-l-piperazinylovou skupinou, popřípadě substituovanou v poloze 4 alkylovou skupinou nebo 2-oxo-l-imidazolidinylovou sku· pinou, popřípadě substituovanou v poloze 3 alkylovou skupinou,

2,2-dialkoxyethylovou skupinu, alkylovou skupinu o 3 až 5 atomech uhlíku, substituova· nou aminoskupinou za předpokladu, že oba atomy dusíku zbytku R jsou od sebe odděleny nejméně dvěma atomy c uhlíku, alkylovou skupinu, substituovanou 1-piperazinylkarbonylovou skupinou, která je v poloze 4 popřípadě dále substituována alkylovou, alkoxykarbonylovou nebo alkyl karbonylovou skupinou,

4 · • * » ♦ ·

4 444 * 4

4 4 9 ··♦· 49 4« • 9 · · « 4 44 • · · · • * · 4 alkylovou skupinu o 3 až 4 atomech uhlíku, substituovanou 4-aminofenylovou skupinou, fenoxyskupinou, alkyleniminoskupinou o 5 až 6 atomech uhlíku, alkylamino-, dialkylamino-, morfolino-, alkylkarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, alkoxykarbonylamino-, 1-pyrrolidinylkarbonylamino- nebo morfolinokarbonylaminoskupinou za předpokladu, že oba atomy dusíku zbytku R jsou od sec be odděleny nejméně dvěma atomy uhlíku, fenylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 alkylkarbonylaminoskupinou, skupinou (R_QNR_)-CO nebo skupinou (R_aNR₇)-C0-NR₆, kde

Rg, R? a R_Q, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu substituovanou v poloze 4 hydroxyskupinou, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkoxykarbonylamino-, alkylkarbonylamino- nebo N(alkyl)-N-alkylkarbonylaminoskupinou, skupinou (RgNRyJ-CO-NRg-, v níž R_g, R_? a R_g mají svrchu uvede- ><’ ný význam, benzoylamino-, fenylsulfonylamino-, fenylacetylamino- nebo 2-fenylpropionylaminoskupinou, alkyleniminoskupinou o 5 až 6 členech, přičemž ve svrchu uvedených 1-piperidinylových skupinách je popřípadě methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku, iminoskupinou, Ν-alkylimino-, N-alkylkarbonylimino-, N-alkoxykarbonylimino- nebo N-alkylsulfonyliminoskupinou, nebo 3-oxo-l-piperazinylovou skupinou, popřípadě dále substituovanou v poloze 4 alkylovou skupinou, dále kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo (alkylenimino)karbonylovou skupinou o 5 až 6 atomech v kruhu v alkyleniminové skupině, popřípadě dále substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami o 1 až 2 atomech uhlíku, přičemž

• 4 • 44 · · 44 4 • · 4 4 44 • 4 4 444» 4 • 4 4 4 4

14*44·*' ·· · v uvedených 1-piperidinylových skupinách je popřípadě methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinou, imino-, Ν-alkylimino-, N-alkylkarbonylimino-, N-alkoxykarbonylimino- nebo N-alkylsulfonyliminoskupinou, dále (alkylenimino)alkylovou skupinou o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části a vždy 5 až 6 atomech uhlíku v kruhu v alkyleniminoskupině, přičemž v uvedených 1-piperidinylových skupinách je popřípadě methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku, iminoskupinou nebo N-alkyliminoskupinou a dále alkylovou skupinou o 1 až 2 atomech uhlíku, která je dále substituována amino-, alkylamino-, dialkylamino-, 1-pyrrolidinylkarbonylovou skupinou, 1-piperidinylkarbonylovou nebo morfolinokarbonylovou skupinou, cyklohexylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 amino-, alkylamino- nebo dialkylaminoskupinou, cyklohexylovou skupinu, v níž je methylenová skupina v poloze 3 nebo 4 nahrazena iminoskupinou nebo N-alkyl iminoskupinou, nebo je methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu, Ν-formylimino-, N-kyanoiminoΝ-alkylkarbonylimino-, Ν-alkoxykarbonylimino-, N-(2-aminoethyl)imino-, N-aminokarbonylimino-, N-alkylaminokarbonylimino-, N-(dialkylaminokarbony1)imino-, N-(morfolinokarbonyl)imino- nebo N-(l-pyrrolidinylkarbonyl)iminoskupinou,

4-oxocyklohexylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 aminoskupinou, alkylamino-, dialkylamino-, karboxy-, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou,

4·· * ·· · 4 4 4 • 4 4 4

4 4 * ···· morfolinokarbonylovou nebo 1-pyrrolidinylkarbonylovou skupinou, nebo je také v poloze 1 substituována hydroxyalkylovou skupinou o 1 až 2 atomech uhlíku,

3-pyrrolidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 1 (alkylenimino)karbonylovou skupinou o 5 až 6 atomech v kruhu v alkyleniminové části, přičemž v uvedených

1-piperidinylových skupinách je methylenová skupina v poloze 4 popřípadě nahrazena atomem kyslíku nebo imino-, Ν-alkylimino-, N-alkoxykarbonylimino- nebo N-alkylkarbonyliminoskupinou, benzylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 aminoskupinou, alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou, cykloheptylovou skupinu, v níž je methylenová skupina v poloze 4 nahrazena iminoskupinou, N-benzylimino-, Ν-alkylimino-, Ν-alkylkarbonylimino-, N-alkoxykarbonylimino- nebo N-alkylsulfonyliminoskupinou nebo

3-chinuklidinylovou skupinu, přičemž, pokud není uvedeno jinak, obsahují alkylové, alkylenové a alkoxylové Části vždy 1 až 4 atomy uhlíku za předpokladu, že

i) skupina R NR, - má význam, odlišný od {3-chlor-4-fluora, o fenyl)aminoskupiny v případě, že R^ znamená 1-piperidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 aminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, 1-methylpiperidinyloxyskupinu, trans-4-hydroxycyklohexylaminoskupínu, morfolinovou skupinu, N-(4-hydroxycyklohexyl)-N-methylaminoskupinu nebo tetrahydrofurfurylaminoskupinu, ii) skupina R_aNR^ má odlišný význam od (3-methylfenyl)aminoskupiny v případě, že R znamená 1-piperidinylovou O fc fcfc fc • · ·· « fcfc fcfc ♦ · · · • fc fcfc • «•fc 4 • · 4 *· fc« skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 3 nebo 4 hydroxyskupinou nebo v poloze 4 aminokarbonylovou skupinou, amino-, acetylamino-, methylkarbonylaminonebo formylaminoskupinou, aminoskupinu, alkylaminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, cis-2,5-dimethylmorfolinovou skupinu, 3-chinuklidinylamino-, 2-hydroxyethylamino-, 4-tetrahydropyranýlamino-, N-(4-hydroxycyklohexyl)-N-methylamino-,

4-oxocyklohexylamino- nebo cis-4-hydroxycyklohexylaminoskupinu,

4-piperÍdinylaminoskupinu, popřípadě substituovanou v poloze 1 methylovou, acetylovou; methoxykarbonylovou nebo ethoxykarbonylovou skupinu, cyklohexylaminoskupinu, substituovanou v poloze 4 v konfiguraci trans karboxyiovou, methoxykarbonylovou, (1-pyrrolidinyl)karbonylovou, morfolinokarbonylo.vou skupinou, amino-, dimethylamino-, acetylamino-, 4-terč.butyloxykarbonylamino- nebo hydroxyskupinou, iii) skupina R NR. - má odlišný význam od fenylamino-, (3-methylfenyl)-amino-, (3-bromfenyl)amino-, (3-chlorfenyl)amino- nebo (3-fluorfenyl)aminoskupiny v případě, že R_c znamená morfolinovou skupinu, iv) skupina R NR. - má odlišný význam od (3-fluorfenyl)3. 0 amino-, (3-chlorfenyl)amino- nebo (3-bromfenyl)aminoskupiny v případě, že R znamená isopropylaminoskupinu c

v) skupina R NR. - má odlišný význam od (3-fluorfenyl)3. O amino-, (3-chlor-4-methoxyfenyl)amino-, (4-chlor-3-nitrofeny1)amino-, (4-amino-3-nitrofenyl)amino-, (4-amino-3,5-dichlorfenyl)amino-, (4-amino-3-kyanofenyl)amino-, (4-amino-3,5-dibromfenyl)amino-, * 0 0 »

0 00

0 0 0

0 0 ·

0 0 0

W W» »» *W

00· 0 0 0· · • · 0 0 0 0 a · 000 · 0 • 0 0 · 0

000*00* ·0 00

- 10 (3,4-dichlorfenyl)amino-, (3-chlorfenyl)amino- nebo (3-bromfenyl)aminoskupinu v případe, že R znamená

V trans-4-hydroxycyklohexylaminoskupinu.

Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který uvedené látky obsahuje a je určen zejména k léčení nádorových onemocnění. Vynález se mimoto týká také způsobu výroby uvedených účinných látek.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou svrchu uvedené látky za předpokladu, že

i) skupina R^TÍR^ má odlišný význam od (3-chlor-4-fluorfenyl)aminoskupiny v případě, že R^ znamená 1-piperidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 aminoskupinou, dimethylaminoskupinou, acetylaminoskupinou nebo methoxykarbonylaminoskupinou nebo v poloze 4 aminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou,

3-piperidinylaminoskupinu, popřípadě substituovanou v poloze 1 methylovou skupinou,

1-pyrrolidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 aminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou,

1- piperazinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4

2- aminoethylovou skupinou, cyklohexylaminoskupinu, substituovanou v poloze 4 karboxylovou skupinou, (1-pyrrolidinyl)karbonylovou, morfolinokarbonylovou nebo 2-(morfolinokarbonyl)ethylovou skupinou, amino-, dimethylamino- nebo acetylaminoskupinou, hydroxyskupinou, N-acetylovou skupinou, N-methylaminoskupinou, 1-pyrrolidinylovou nebo morfolinovou skupinou,

9 9 9 · 99 • 9 9 9 9

9 9 9

9« »9 • 99 « 9 *9 9

9999* * 9 9 999 9 9 · 9 9 «

999 999» 99 99

- 11 Ν-(4-hydroxycyklohexyl)-N-methylaminoskupinu, n-propylaminoskupinu, substituovanou v poloze 3 methoxykarbonylaminoskupinou nebo morfolínovou skupinou,

2-(l-piperazinyl)ethylaminoskupinu, popřípadě substituovanou v poloze 4 piperazinylového kruhu methylovou, aoetylovou nebo methoxykarbonylovou skupinou,

1-hydroxymethylcyklopentylamino-, N-(2-hydroxyethyl)-N-ethylamino-, 2-(acetylamino)ethylamino-, tetrahydrofurfurylamino-. 4-tetrahydropyranýlamino-, 4-oxocyklohexylamino-, morfolino-, 4-piperidinylamíno-, l-methyl-4-piperidinylamino-, terč.butylamino-, isopropyl amino- , 3-tetrahydrofuranyloxy-, 4-tetrahydropyranyloxy-, l-methyl-4-piperidinyloxy- nebo 1-methyl-3-pyrrolidinyloxyskupinu, ii) skupina R NR, má význam, odlišný od (3-methylfenyl)aminoskupiny v případě, že R_c znamená 1-piperidinylovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 3' nebo 4 hydroxyskupinou nebo substituovanou v poloze 4 aminokarbonylovou skupinou, amino-, acetylamino-, methoxykarbonylamino- nebo formylaminoskupinou, cyklohexylaminoskupinu, substituovanou v poloze 4 karboxylovou skupinou, methoxykarbonylovou, (1-pyrrolidinyl)karbonylovou nebo morfolinokarbonylovou skupinou, amino-, dimethylamino-, acetylamino-, terc.butyloxykarbonylamino- nebo hydroxyskupinou,

4-piperidinylaminoskupinu, popřípadě substituovanou v poloze 1 methylovou, aoetylovou, methoxykarbonylovou, N-methylaminokarbonylovou, N,N-dimethylaminokarbonylovou nebo formylovou skupinou, kyanoskupinou, aminokarbonylovou nebo ethoxykarbonylovou skupinou, «· · ♦···

- 12 aminoskupinu, alkylaminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, 2-hydroxyethýlamino-, 4-oxocyklohexylamino-, N-(4-hydroxycyklohexyl)-N-methýlamino-, te trahydrofurfurylamino-, 4-tetrahydropyranylamino-, 3-methylmorfolino- nebo 3-chinuklidinylaminoskupinu,

3,3-, 3,5-, cis-2,5- nebo'trans-2,5-dimethylmorfolinovou skupinu, iii) iv)

V)

Vi) skupina R NR. má odlišný význam od fenylamino-, (3-, methylfenyl)amino-, (3-bromfenyl)amino-, (3-chlorfenyl)amino-, (3-fluorfenyl)amino-,-(4-amino-3-nitrofenyl)amino-, (3,4-dichlorfenyl)amino-, (3-nitrofeňyl)amino- nebo (3-ethinylfenyl)aminoskupiny v případě, že R_c znamená morfolinovou skupinu, skupina.R NR. má odlišný význam od (3,4-dichlorfenyl)- 1 amino-, (3-chlorfenyl)amino-, (3-bromfenyl)amino-, (3-nitrofenyl)amino- nebo (3-ethinylfenyl)aminoskupiny v případě, že R_c znamená cyklohexylaminoskupinu, substituovanou v poloze 4 karboxylovou skupinou, (1-pyrrolidinyl)karbonylovou nebo morfolinokarbonylovou skupinou, amino-, dimethýlamino-, acetylamino- nebo hydroxy skupinou, terc.butylamino, isopropylamino, N-(4-hydroxycyklohexyl)-N-methýlamino-, 4-tetrahydropyranylamino-, tetrahydrofurfurylamino-, 4-oxocyklohexylamino-, 4-piperidínylamino- nebo l-methyl-4-piperidinylaminoskupinu, skupina R NR, má význam, odlišný od (3-fluorfenyl)aminoskupiny v případě, že R_c znamená isopropylaminoskupiňu nebo skupina ^RaNR_b má odlišný význam od (3-fluorfenyl)amino-, (3-chlor-4-methoxyfenyl)amino-, (4-chlor-

• * * · · • ♦ ftft • ftft · · • · ft ft * · ftft · ftft · · · · • · ftftft • · ftftftft · « « · · •ftftft ·· ftft

- 13 -3-ni trofeny1)amino-, (4-amino-3-nitrofenyl)amino-, (4-amino-3,5-dichlorfenyl)amino-, (4-amino-3-kyanofenyl)amino-, (4-amino-3,5-dibromfenyl)amino-, (4-amino-3-chlor-5-bromfenyl)amino- nebo (3,5-dichlor-4-dimethylaminofenyl)aininoskupiny v případe, že R znamená 4-hydroxycyklohexylaminoskupinu, a tautomery, stereosiomery a soli těchto látek.

Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž

R znamená atom vodíku, a

Rb znamená 3-chlorfenyl, 3-chlor-4-f luorf enyl, 3-(1,1,.2,2-tetrafluorethoxy)fenyl, 4-amino-3,5-dibromfenyl, 4-amino-3,5-dichlorfenyl, 4-(benzyl)fenyl, 3-(benzyloxy)fenyl, 4-(benzyloxy)fenyl, 4-(benzyloxy)-3-chlorfenyl, 3-(hydroxymethyl)fenyl, 4-bifenylyl, 3-fenoxyfenyl, 4-fenoxyfenyl, 3-chlor-4-fenoxyfenyl, 3-kyanofenyl, 3-trifluorethoxyfenyl, 3-trifluormethylfenyl,

3,4-difluorfenyl, 3-nitrofenyl, 3-ethinylfenyl, 4-amino-3-nitrofenyl, 4-chlor-3-nitrofenyl, 3-chlor-4-kyanofenyl nebo 4-chlor-3-kyanofenyl nebo

R a R. tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, a o l-indolynylovou nebo 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-ylovou skupinu a

R znamená 3-tetrahydrofuranyloxyskupinu nebo 4-tetrahydropyranyloxyskupinu,

1-pyrrolidinylovou skupinu, substituovanou v poloze amino-, methylamino- nebo ethylaminoskupinou,

1-pyrrolidinylovou skupinu, substituovanou v poloze hydroxyfenylovou skupinou a mimoto v poloze 2 methylovou skupinou, • to · to ·· • toto · • · · to • toto * * · » · ·· ·· • »« · «··

- 14 1-piperidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 2 aminomethylovou, (1-pyrrolidinyl)methylovou nebo dimethylaminomethylovou skupinou,

1-piperidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 aminoskupinou, aminomethylovou, aminokarbonylovou, aminokarbonylmethylovou, acetylaminomethylovou nebo methylsulfony1aminome thylovou skupinou,

1-piperidinylovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 4 amino-, hydroxy-, formylamino-, methoxy-, methylamino-, ethy1amino-morfolinokarbonylamino-, méthoxýkarbonylamino-, acetyíamino-, aminomethyiovúu, methylaminomethylovou, .ethylaminomethylovou, 2-karboxyethylovou, 2-methoxykarbonylethylovou, 2-(morfolinokarbonyl)ethylovou, 2-aminoethylovou, 2-aminokarbonylethylovou, 2-methylaminokarbonylethylovou, 2-dimethylaminokarbonylethylovou, 2-(pyrrolidinokarbonyl)ethylo-. vou skupinou, karboxymethyloxy-, methoxykarbonylmethyloxy-, aminokarbonylmethy1oxy-, methylaminokarbonylmethyloxy-, dimethylaminokarbonylméthyloxy-, morfolinokarbonylmethyloxy- nebo (1-pyrrolidinyl)karbonylmethyloxy skupinou, morfolinovou skupinou, 1-pyrrolidinylovou, 1-píperidinylovou, 4-piperidinylovou, 1-methyl-4-piperidinylovou, 1-piperazinylovou, 4-methyl-l-piperazinylovou, 2-dimethylamino-l-piperidinylovou, 4-amino-l-piperidinylovou, 2-oxo-l-pyrrolidinylovou, 4-hydroxy-l-piperidinylovou, 4-methylamíno-l-piperidinylovou, 3-oxo-l-piperazinylovou, 4-methyl-3-oxo-1-piperazinylovou skupinou, N-acetyl-N-ethylamino nebo N-methyl-N-methylsulfonylaminoskupinou, (1-piperidinyljmethylovou, (l-piperazinyl)ethylovou, (4-methy1-1-piperazinyl)methylovou, morfolinomethylovou, (1-pyrrolidiny1)methylovou, dimethylaminomethylovou, ac e ty 1 aminome thylovou, me.thy 1 sul fonylaminome thylovou,

- 15 • · to to · ·« · • * * · * to · to ··· · · • · · to · «••to·*· *· to· kyanomethylovou, (l-piperazinyl)karbonylovou, (4-methyl-l-piperazinyl)karbonylovou, 2-oxo-l-imidazolidinylovou nebo 3-methyl-2-oxo-l-imidazolidinylovou skupinou,

1-piperidinylovou skupinu, substituovanou methylovou skupinou.a mimoto v poloze 4 ještě aminoskupinou,

1-azacykloheptylovou nebo. 4-amino-l-azacykloheptylovou skupinu, morfolinovou nebo 2,6-dimethylmorfolinovou skupinu,

1- DÍperazinylovou skupinu, substituovanou v poloze^- 4

2- aminoethylovou, 2-methoxyfenylovou, 3-methoxyfenylovou, 4-methoxyfenylovou nebo morfolinokarbonylovou skupinou,

1-homopiperazinylovou nebo 4-methyl-l-homopiperazinylovou skupinu,

8-azabicyklo/3.2.1/-8-oktylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 amino-, methylamino-, dimethylamino- nebo acetylaminoskupinou nebo skupinu (R₄NR₅)-, v níž

R^ znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,

R,. znamená atom vodíku, isopropylovou nebo terč.butylovou skupinou, methylovou skupinu, substituovanou 2-piperidinylovou,

3- piperidinylovou, 4-piperidinylovou, l-methyl-4-piperidinylovou, 1-terc.butyloxykarbonyl-4-piperidinylovou, l-acetyl-4-piperidinylovou, l-(morfolinokarbonyl)-4-piperidinylovou, l-ethyl-2-pyrrolidinylovou, l-ethyl-3-pyrrolidinylovou, 3-aminomethylcyklopentylovou, 3-tetrahydrofurylovou, 4-chinuklidinylovou, φφ φ φ φ « « · φ φ φφφφ φ φ φ φφφφ · φ · · » φ φφφφφφφ φφ φφ

- 16 1-piperazinylkarbonylovou, 4-methyl-l-piperazinylkarbonylovou nebo 4-acetyl-l-piperazinylkarbonylovou skupinou, ethylovou skupinu, substituovanou v poloze 1 karboxylovou, methoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, methylaminokarbonylovou, dimethylaminokarbonylovou, 1-pyrrolidinylkarbonylovou, morfolinokarbonýlovou, 1-piperazinylkarbonylovou, 4-methyl-l-piperazinylkarbonylovou,

4-acetyl-l-piperazinylovou skupinou nebo substituovanou v poloze 2 hydroxy-, amino-, kyanoskupinou, 4-piperidlnylovou. 1—acetyl—4—piperidínylovou_s 1—methoxy— karbonylovou, 4-piperidinylovou, l-methyl-2-pyrrolidinylovou, 1-piperazinylovou, 3-oxo-l-piperazinylovou, 4-methyl-3-oxo-l-piperazinylovou, 4-terc.butyloxykarbonyl-l-piperazinylovou, 4-acetyl-l-piperazinylovou,

4-(morfolinokarbonyl)-1-piperazinylovou, 2-oxo-l-imidazolidinylovou, 3-methyl-2-oxo-imidazolidinylovou nebo 4-aminocyklohexylovou skupinou,

2,2-dimethoxyethylovou skupinu,

1-propylovou skupinu, substituovanou v poloze 2 aminoskupinou a popřípadě mimoto ještě v poloze 2 methylovou skupinou,

1- propylovou skupinou, substituovanou v poloze 3 aminomorfolino-, acetylamino-, methylsulfonylamino-, methoxykarbonylamino- nebo morfolinokarbonylaminoskupinou,

2- propylovou skupinu, substituovanou v poloze 1 aminoskupinou nebo fenoxyskupinou, 4-aminofenylovou, 1-piperidinylovou nebo diethy1aminoskupinou,

2-propylovou skupinu, substituovanou v poloze 1 amino-, skupinou a mimoto v poloze 2 ještě methylovou skupinou, ·”< 0 · • 0 ♦·

0S0 0 0

0 0

0·

0 · *

0 00 • 0 0 · · * 0 0 ·

0« 00

0 0 0

0 0 0 0

0 10 0 0

- 17 2-propylovou skupinu, substituovanou v poloze 2 (1-piperazinyl)karbonylovou, (4-methyl-l-piperazinyl)karbonylovou nebo (4-acetyl-l-piperazinyl)karbonylovou skupinou,

4-aminobutylovou nebo 5-aminopentylovou skupinu, fenylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 acetylaminoskupinou, dimethylaminokarbonylovou skupinou, dimethylaminokarbonylamino-, ethylaminokarbonylaminonebo N-(dimethylaminokarbonyl)-N-methyl-aminoskupinou, cyklohexylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 hydroxy-, amino-, methylamino-, ethylamino-, dimethylamino-, methoxykarbonylamino-, N-acetyl-N-methylamino-, dimethylaminokarbonylamino-, ethylaminokarbonylamino-, benzoylamino-, fenylsulfonylamino-, fenylacetylamino-, 2-fenylpropionylamino-, morfolinovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou, 1-piperidinylovou, 4-amino-l-piperidinylovou, 4-dimethylamino-l-piperidinylovou, 1-piperazinylovou, l-methyl-4-pipěrazinylovou, 3-oxo-l-piperazinylovou, 4-methyl-3-oxo-l-piperazinylovou, 4-acetyl-1-piperazinylovou skupinou, kyanoskuplnou, karboxylovou skupinou, morfolinokarbonylovou, (1-pyrrolidinyl)karbonylovou, methoxykarbonylovou, (4-methyl-l-piperazinyl) karbonylovou, (1-piperazinyl)-karbonylovou, (2,6-dimethylmorfolino)karbonylovou, thiomorfolinokarbonylovou, S-oxidothiomorfolinokarbonylovou, S,S-dioxidothiomorfolinokarbonylovou, (4-acétyl-l-piperazinyl.')karbonylovou, aminomethylovou, methylaminomethylovou, ethylaminomethylovou, dimethylaminomethylovou, 1-piperidinylmethylovou, 1-pyrrolidinylmethylovou, morfolinomethylovou, 1-piperazinylethylovou, 4-methyl-l-piperazinylmethylovou, 2-aminoethylovou, 2-(morfolinokarbonyl)ethylovou nebo 2-(1-pyrrolidinylkarbonyl)ethylovou skupinou, • *β««

A A A A · a * a* a · · · » a a a a· · * a A A A » A AA

A AAA A · a a a * a a·

- 18 3- aminocyklohexylovou nebo 3-dimethylaminocyklohexylovou skupinu,

4- oxocyklohexylovou skupinu, cyklohexylmethylovou skupinu, substituovanou v cyklohexylové části v poloze 4 aminoskupinou, aminomethylovou nebo benzyloxykarbonylaminoskupinou nebo v poloze 3 aminomethylovou skupinou,

3- piperidinylovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 1 methylovou nebo ethylovou skupinou,

4- piperidinylovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 1 formylovou skupinou, kyanoskupinou, methylovou, terč.butyloxykarbonylovou, methoxykarbonylovou,

2- aminoethylovou, morfolinokarbonylovou nebo (N,N-dimethylamino)karbonylovou.skupinou, cyklopentylovou skupinu, substituovanou v poloze 1 hydroxymethylovou skupinou nebo v poloze 3 aminoskupinou, karboxylovou skupinou, methoxykarbonylovou nebo morfolinokarbonylovou skupinou,

4-aminobenzylovou skupinu, ►

4-tetrahydropyranyl, 4-S-oxidotetrahydrothiopyranyl nebo 4-S,S-dioxidotetrahydrothiopyranyl,

3- chinuklidinyl, l-benzyl-4-(azacykloheptyl) , 1-terc.butyloxykarbonyl-4-(azacykloheptyl), 4-(azacykloheptyl) nebo l-(morfolinokarbonyl)-3-pyrrolidinyl, s výjimkou následujících sloučenin:

4-/(4-amino-3,5-dibromfenyl)amino/-6-/(trans-4-hydroxycyklohexyl)amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/4-amíno-l-piperidinyl/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

0 000

- 19 O · · 0 · · ··

0 0 0 0

0 0 0

00*« >

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/3-amino-l-pyrrolidinyl/ pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

A-í(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/4-(2-aminoethyl)-1-piperazinyl/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/3-amino-l-piperidinyl·/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/3-piperidinylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/l-methyl-3-piperidinylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/4-(N-acetyl-N-methylamino)cyklohexylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfeny1) amino/-6-/4-(1-pyrrolidinyl)cyklo hexylamino(pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/4-(morfolino)cyklohexylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/trans-4-(2-(morfolinokarbonyl)ethyl/cyklohexylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(4-amino-3-nitrofenyl)amino/-5-/(trans-4-hydroxycyklohexy1)amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(4-chlor-3-nitrofenyl)amino/-6-/ (trans-4-hydroxycyklohexyl)amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(4-amino-3,5-chlorfenyl)amino/-6-/(trans-4-hydroxycyklohexyl)amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-5-/1-(hydroxyme thyl)cyklopentylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin, fefe w ▼ - ' • * · ·♦ • · ··· fe <

- 20 • « · fe * fe fefe fe fefe · · fe · * • fe fefe

4-/ (3-chlor-4-f luorf enyl) amino/-6-/N-me thyl-N- (2-hydroxyethyl )amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/3-(methoxykarbonylamino)-l-propylamino(pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluormethyl) amino/-6-/3-(morfolino)-1-propylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/2-(1-piperazinyl)-1ethylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4—/ (.3—chlor—4—f luorf eenyl) gmino/—6—/2— (1—acetyl— 4-pipera&tnyl)e thylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(4-amino-3-nitrofenyl)amino/-6-(morfolino)pyrimido/5,4-d/pyrimidln,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-(4-tetrahydropyranyloxy)pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-(3-tetrahydrofuranyloxy)pyrimido/5,4-d/pyrimidin, a také s výjimkou těch látek, v nichž skupina

R NR, znamená 3-chlorfenylamino-, (3-chlor-4-fluorfenyl)cl D amino-, (3-nitrofenyl)amino- nebo (3-ethinylfenyl)aminoskupinu a současně znamená R 4-tetrahydropyranylc amino-, tetrahydrofurfurylamino-, 4-oxocyklohexylamino-,^morfolino-, 4-piperidinylamino-, isopropylamino-, l-methyl-4-piperidinylamino-, terč.butylamino-, N-(4-hydroxycyklohexyl)-N-methylamino-, 4-hydroxycyklohexylamino-, 4-aminocyklohexylamino-, 4-dimethylaminocyklohexylamino-, trans-4-karboxycyklohexylamino-, trans-4-(l-pyrrolidinyl)karbonylcyklohexylamino- nebo trans-4-morfolinokarbonylcyklohexylaminoskupinu, ♦ ·· · 4 ·

I · 4 ► 4 41 · 4 ·

- 21 jakož i tautomery, stereoisomery a soli těchto sloučenin.

Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž znamená atom vodíku,

R^ znamená 3-chlorfenyl, 3-chlor-4-f luorf enyl3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl, 4-amino-3,5-dibromfenyl, 4-amino~3,5-dichlorfenyl, 4-(benzyl)fenyl, 3-(benzyloxy)fenyl, 4~(benzyloxy)fenyl, 3-(hydroxymethyl)fenyl, 4-bifenylyl, 3-fenoxyfenyl, 4-fenoxyfenyl, 3-trifluoriv, 3—Kyα_Γιθj.enyj., . o—-Luórrn^ťnyiienyl, *

3,4-difluorfenyl, 3-nitrofenyl, 3-ethinylfenyl, 4-amino-3-nitrofenyl, 4-chlor-3-nitrofenyl, 4-(benzyloxy)-3-chlorfenyl, 3-chlor-4-fenoxyfenyl, 3-chlor-4-kyanofenyl nebo 4-chlor-3-kyanofenyl nebo

R_a a R_p tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány

1-indolinylovou nebo 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-ylovou skupinu,

R znamená 1-pyrrolidínylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 hydroxyfenylovou skupinou a mimoto v poloze 2 methylovou skupinou,

1-piperidinylovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 4 aminoskupinou, methylaminoskupinou, hydroxyskupinou, formylamino-, methoxykarbonylamino-, N-methyl-N-methylsulfonylaminoskupinou, aminomethylovou skupinou, morfolinovou skupinou, 1-pyrrolidinylovou, 1-piperazinylovou, l-methyl-4-piperazinylovou, (1-methyl-4-piperazinyl)methylovou, 1-dimethylamino-l-piperidinylovou, 4-piperidinylovou nebo l-methyl-4-piperidinylovou skupinou, ·

skupinu, skupinu, * 4 • 4 ·· * 4 · 4 · 4 4

44 4

- 22 4-amino-3-methyl-l-piperidÍnylovou

4-amino-4-methyl-1-piperidinylovou

1-piperidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 aminomethylovou, aminokarbonylovou nebo aminokarbony1methylovou skupinou,

1-azacykloheptylovou nebo 4-amino-l-azacykloheptylovou skupinu, morfolinovou skupinu,

1- piperazinyíovou skupinu, substituovanou v poloze'4

2- methoxyfenylovou, 3-methoxyfenylovou nebo 4-methoxyfenylovou skupinou,

1-homopiperazinylovou nebo 4-methyl-l-homopiperazinylovou skupinu,

8-azabicyklo/3.2,l/-8-oktylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 aminoskupinou nebo acetylaminoskupinou nebo skupinu (R₄NR₅)-, v níž

R₄ znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,

Rj. znamená atom vodíku, methylovou Skupinu, substituovanou 3-tetrahydrofurylovou, 4-piperidinylovou, l-methyl-4-piperidinylovou, 1-terc.butyloxykarbonyl-4-piperidinylovou nebo 4-chinuklidinylovou skupinou, ethylovou skupinu, substituovanou v poloze 2 hydroxyskupinou, aminoskupinou, 4-terc.butyloxykarbonyl-1-piperazinylovou nebo 4-(morfolinokarbonyl)-1-piperazinylovou skupinou,

Μ.»

2,2-dimethoxyethylovou skupinu,

1-propylovou skupinu, substituovanou v poloze 2 aminoskupinou a popřípadě mimoto v poloze 2 ještě methylovou skupinou,

1- propylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 aminoskupinou,

2- propylovou skupinu, substituovanou v poloze 1 fenoxyskupinou, 4-aminofenylovou nebo 1-piperidinyloyou skupinou nebo diethylaminoskupinou,

2-přopyíbvou ~ší?úpinu,^substituovanou v poloze 1 aminoskupinou a mimoto v poloze 2 methylovou skupinou, ‘ J ~ '•W '.»» ιφ»ι·ΙΜΙ|R*>,|.I >!<'» ,iW^KUíh W ^t»’ * '4-aminobutylovou nebo 5-aminopentylovou skupinou, .

cyklohexylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 hydroxyskupinou, dimethylaminoskupinou, l-methyl-4-piperazinylovou, 1-piperazinylkarbonylovou, 1-methyl-4-piperazinylkarbonylovou, 4-dimethylamino-1-piperidinylovou skupinou, karboxy,skupinou, morfolinokarbonylovou, (1-pyrrolidinyl)karbonylovou, methoxykarbonylovou, aminomethylovou skupinou, methylaminoskupinou, methoxykarbonylaminoskupinou, 2-(morfolinokarbonyl)ethylovou nebo 2-(1-pyrrolidinylkarbonyl)ethylovou skupinou, cyklohexylmethylovou skupinu, substituovanou v cyklohexylové - části v poloze 4 aminoskupinou, aminoměthylovou nebo benzyloxykarbonylaminoskupinou nebo v poloze 3 aminomethylovou skupinou,

1-methy1-3-piperidinylovou skupinu, v v hMGMi • · 4 4

• «4 * • 4

4» «

- 24 4-piperidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 1 kyanoskupinou, methylovou, teřc.butyloxykarbonylovou, (N,N-dimethylamino)karbonylovou nebo methoxykarbonylovou skupinou,

4-aminobenzylovou skupinu,

3- chinuklidinylovou, l-benzyl-4-(azacykloheptylovou)-, 1-terc,butyloxykarbonyl-4-(azacykloheptylovou) nebo

4- (azacykloheptylovou)skupinu, s výjimkou.následujících sloučenin

4-/(4-amino-3,5-dibromfenyl)amino/-6-/(trans-4-hydroxycyklohexy1)amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(4-amino-3,5-dichlorfenyl)amino/-6-/(trans-4-hydroxycyklohexyl)amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(4-amino~3-nitrofenyl)amino/-6-/(trans-4-hydroxycyklohexyl)amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(4-amino-3-nitrofenyl)amino/-6-(morfolino)pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(4-chlor-3-nitrofeny1)amino/-6-/(trans-4-hydroxycyklohexyl)amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin, a také s výjimkou sloučeniny, v nichž skupina

R NR, znamená (3-chlorfenyl)amino-, (3-nitrofenyl)amino3. 0 nebo (3-ethinylfenyl)aminoskupinu a současně R znaV# mená tetrahydrofurfurylamino-, morfolino-, 1-methyl-4-piperidinylamino-, N-(4-hydroxycyklohexyl)-N-methylamino-, 4-hydroxycyklohexylamino-, 4-dimethylaminocyklohéxylamino-, trans-4-karboxycyklohexylamino-, trans-4-( 1-pyrrol i diny 1) karbony lcyklohexy laminonebo trans-4-morfolinokarbonylcyklohexylaminoskupinu, • a >

.·*

- 25 a s výjimkou sloučenin, v nichž skupina

R^NR^ znamená (3-chlor-4-fluorfenyl)aminoskupinu a R_c současně znamená l-methyl-3-piperidinylamino-, tetrahydrofurfurylamino-, 3-(methoxykarbonylamino)-1-propylamino-, N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)amino-, 4-amino-1-piperidínyl-, morfolino-, l-methyl-4-piperidinylamino-, 4-hydroxycyklohexylamino-, 4-dimethylaminocyklohexylamino-, N-(4-hydroxycyklohexyl)-N-methylamino-, trans-4-karboxycyklohexylamino-, trans-4-(2-(morfolinokarbony1)ethy1)cyklohexylamino-, trans.................^»*Ι|»-·ίι«ί«ιι*ι

-4-(1-pyrrolidinyl)karbonylcyklohexylamino- nebo trans-4-morfblinokarbonylcyklohexylaminoskupínu, a také tautomery, stereOisomery a soli těchtolátekA' *7*

Jako zvláště cenné sloučeniny je možno uvést následující látky obecného vzorce I;

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/4-methoxykarbonylamino-l-piperidiny1/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/(3-chinuklidinyl) amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/4-formylamino-l-piperidiny1/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/4-(aminomethy1)-1-piperidinyl/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/1-methoxykarbony1-4-piperidinylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/3-aminopropylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/4-amlnobenzylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin, • 0 • 0 • * ·

• 0 · 0 ♦

- 26 4-/(4-amino-3,5-dichlorfenyl) amino/-6-/trans-4-(morfolinokarbonyl)cyklohexylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(4-amino-3,5-dichlorfenyl) amino/-6-/trans-4-(pyrrolidinokarbony1)cyklohexylamino/pyrimido/ 5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/4-(4-piperidinyl)-1-piridinyl/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/4-(aminomethyl)-cyklohexylmethylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin, •“*4=7 (luSrfenyl )^^^^6-/^c^in^lidi^ amino/-pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/2-amino-2-methyl-l-propýlamíno/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/N-methyl-N-(1-methyl-4-piperidinyl)amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/4-piperidinylmethylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/4-(morfolíno)-l-piperidinyl/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/ (3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/3-(aminomethyl) -cyklohexylmethylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/4-(l-methyl-4-piperidinyl)-l-piperidinyl/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/4-(1-methyl-4-piperazinyl) -cyklohexyl amirio/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

I · 4 4 4 4 4 • · · « · · · • · 4 4 • 4 44

W *4 a

9 • 4 • 44 4 4

- 27 4-f(3-chlor-4-fluorfeny1)amino/-6-/4-hydroxy-l-piperídinyl/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-f(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/(l-kyano-4-piperidinyl)amino/pyrimído/5,4-d/pyrimidin,

4-f (3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/(l-methyl-4-piperidinyl)methylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/2-(4-(morfolinokarbonyl)-1-piperazinyl)ethylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin, *4^'/ (hl’or-4*f luorfeny 1 )^^^07-6-/4-^1^ pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-f (3-chlor-4-f luorfenyl) amino/-6-/4-( ázacykloheptyl),aitiino/-'. pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-f (3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/trans-4-aminomethylcyklohexylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-f(3-chlor-4-fluorfenyl) amino/-6-/3-aminomethyl-l-piperidinyl/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-f(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/4-(l-methyl-4-piperidinyl)-l-piperidinyl/pyrímido/5,4-d/pyrimidin,

4-f(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/4-amino-4-methyl-l-piperidinyl/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-f(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/endo-3-acetylamino-8-azabicyklo/3.2.1/-8-oktyl/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-f(3-chlor-4-fluorfenyl) amino/-6-/4-(4-amino-l-piperi diny 1)methy1-1-piperidinyl/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-f(4-benzyloxyfenyl)amino/-6-/trans-4-dimethylaminocyklohexylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

A A I

A AA » A · A ¹

AA * mahnwa nmMi • A · A • A A· • A A A

A A A A

- 28 (3 S)-4-/3-chlorfenylami.no/-6-/ (3'-chinuklidinyl)amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/ (3-chlor-4-f luorf enyl) amino/-6-/1-dimethylaminokarbonyl-4-piperidinylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin, (3's)-4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/(3'-chinuklidinyl)amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin, (3'R)-4-/(3-chlor-4-fluorfenyl) amino/-6-/(3'-chinuklidinyl)amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin, . _4— / (3—chlor-.4—£liinr.f«n.yllamino./jt-6.—.·/.!—methyl—4—p-iperidinyl— amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin, a soli .těchto sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit například tak, že se .

a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II

kde

R má svrchu uvedený význam a

O

Z^ znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, jako chloru nebo bromu, methylsulfonylovou skupinu nebo hydroxyskupinu,

9 • 9 9 * 9 • 9 9*

9 9 · 9

9 · 9

99 9

WNMMtth

9999

9 9

9 9»

99* · *

9 9

99 .4

- 29 nM s aminem obecného vzorce III

H - (R_aNR_b) (III) kde R_& a R^ mají svrchu uvedený význam.

Reakce dobře probíhá v rozpouštědle, například isopropanolu, butanolu, tetrahydrofuránu, dioxanu, toluenu, chlorbenzenu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, ethylenglykolmonomethyletheru, ethylenglykoldiethyletheru nebo sulfolanu, _řpopřípadě „v* prítomnos ti·» anorganické*baze ,»»jako* uhličitanu***** - so dného - nebo hydr-o jetuu-dráseinéiíó^neb o -ťě'rc iářhi oTgahi cké baze, například triethyláíňinu nebo pyridinu, přičemž tyto organické baze mohou být současně rozpouštědlem, popřípadě ' ^Jje možno reakci provádět v přítomnosti látky, která usnadní průběh reakce, například měďnaté soli, hydrogenhalogenidu aminu nebo halogenidu alkalického kovu při teplotě 0 až 200, s výhodou 60 až 150 °C. Reakci je však možno uskutečnit také bez rozpouštědla nebo v přebytku reakční složky obecného vzorce III.

V případě, že 2^ znamená hydroxylovou skupinu, je vhodné reakci uskutečnit v přítomnosti hexamethyldisilazanu, s výhodou bez dalšího rozpouštědla a popřípadě v přítomnosti látky, urychlující, průběh reakce, například organické kyseliny, jako kyseliny toluensulfonové při teplotě v rozmezí 0 až 200, s výhodou 60 až 180 °C.

b) Při přípravě sloučenin obecného vzorce I, v němž R c

znamená některý ze svrchu uvedených zbytků, vázaný na pyrimido/5,4-d/pyrimidin přes atom kyslíku nebo dusíku se postupuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV

kde

R a R mají svrchu uvedený význam a 3 D

Μ»·!Μι|ΜΜ*ΙΙΙΙί.................................................................... .................iimilÍWI|i|ll>IIIWM|i*IIM»MlfclM........

znamená, odštěpíte lnou skupinu,,^jako.átom_ halogenu, substituovanou hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, sulf inylovou nebo sulf onylovou skupinu, například atom· chloru nebo bromu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, fenoxyskupinu, methylsulfinylovou, ethylsulfinylovou, methylsulfonylovou nebo ethylsulfonylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce V

R.

(V) kde R_c znamená svrchu uvedený zbytek, vázaný přes atom kyslíku nebo dusíku na pyrimido/5,4-d/pyrimidin.

Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, například, isopropanolu, butanolu, tetrahydrofuranu, dioxanu, toluenu, chlorbenzenu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, ethylenglýkoImonomethyletheru, ethylenglykoldiethyletheru nebo sulfolanu, popřípadě v přítomnosti anorganické baze, jako uhličitanu sodného nebo hydroxidu draselného nebo v přítomnosti terciární organické baze, jako triethylaminu nebo pyridinu, přičemž organická baze může být současně rozpouštědlem, dále je možno reakci provádět v přítomnosti látek, které reakci urychlují, například v přítomnosti měďnatých solí

- 31 • ft • · ftft « ftftft • · * · ftft ftft · * • ♦ _ ft ftft • · • ftft ftftftft ..

• ftft

I ft ftftft * ft * • ft ftft ftft nebo odpovídajícího hydrogenhalogenidu aminu nebo halogenidu alkalického kovu při teplotě 0 až 150, s výhodou 20 až 120 °C. Reakci je možno uskutečnit také bez rozpouštědla nebo v přebytku reakční složky vzorce V.

V případě, že sloučenina obecného vzorce V je alkohol, provádí se reakce s výhodou v odpovídajícím alkoholu, popřípadě v přítomnosti organické nebo anorganické baze, například alkoxidu alkalického kovu při teplotě 0 až 100 °C.

*****»V* případě?* že* se* získá* sloučenina*obecného vzorce*!·?** obsahujíc í“amino skup inu, alkylaminoskupinu ně bo i mino skupinu je možno tuto látku převést acylací nebo sulfonylací na odpovídající acylový nebo sulfonylový derivát.

V případě, že se získá sloučenina obecného vzorce I s obsahem aminoskupiny, alkylaminoskupiny nebo iminoskupiny, je rovněž možno tuto látku převést alkylací nebo reduktivní alkylací na odpovídající alkylový derivát.

V případě, že se získá sloučenina obecného vzorce I s obsahem karboxylové skupiny, je možno tuto skupinu esterif ikovat za vzniku odpovídajícího esteru obecného vzorce I.

V případe, že se získá sloučenina obecného vzorce I, obsahující karboxylovou nebo esterovou skupinu, je možno tuto látku převést amidací na amid obecného vzorce I.

V případě, že se získá sloučenina obecného vzorce I, obsahující primární nebo sekundární hydroxylovou skupinu, je možno tuto látku převést oxidací na odpovídající karbonylovou sloučeninu obecného vzorce I.

Následná esterifikace může být provedena v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, jako jsou methylenchlorid,

ΚΜίΜΗβΗ • 4 94 4 · · ♦ 4 · * · * 9 · · ·

94 499 994«

9 4 > 4 · 4

9 4 » 9 4

- 32 dimethylformamid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, směs benzenu a tetrahydrofuranu nebo dioxan, zvláště výhodným rozpouštědlem je odpovídající alkohol, popřípadě použitý v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo v přítomnosti činidla, odnímajícího vodu, jako je isobutylester kyseliny chlormravenčí, thionylchlorid, trimethylchlorsilan, kyselina sírová, methansulfonová nebo p-toluensulfonová, chlorid fosforitý, oxid fosforečný, N,N*-dicyklohexylkarbodiimid, směs N.N^-dicyklohexylkarbodiimidu a N-hydroxysukcinimidu nebo 1-hydroxybenztria,2Ql .^reakci^ je popřípadě,, nutno,, provádět,, ještěnayícv. pří-, , , .ΤΓίΓηηησ.Ή T.á-di am ί ηηην p.iH.im i · AT. ATj<.· _V· a r.hnn xr.l Η.-ϊ i τη.τ H a rz.A 1 ii nebo směsi trífenylfosfinu a tetrachlormethanu, účelně při ^teplote^O až„150, s výhodou Q .aŽ 8C °C.. . . .. . ,_r, ,._r. ^_r.._r. , . ,......

Následnou acylaci nebo sulfonylaci je popřípadě možno ,f uskutečnit v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, například v methylenchloridu, dimethylformamidu, benzenu, toluenu, chlorbenzenu, tetrahydrofuranu, ve směsi benzenu a tetrahydrofuranu, nebo v dioxanu působením odpovídajícího acylového nebo sulfonylového derivátu, popřípadě v přítomnosti terciární organické baze nebo anorganické baze nebo v přítomnosti činidla, odnímajícího vodu, například v přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, kyseliny sírové, methansulfonové nebo p-toluensulfonové, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, N,N -dicyklohexylkarbodiimidu, směsi N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu a N-hydroxysukcinimidu nebo 1-hydroxybenztriazolu a popřípadě navíc v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu, N,N*~ -karbonyldiimidazolu nebo směsi trífenylfosfinu a tetrachlormethanu, reakce dobře probíhá při teplotě O až 150, s výhodou 0 až 80 °C.

• to

Následnou alkylacl je popřípadě možno uskutečnit v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel,, například v methylenchloridu, dimethylformamidu, benzenu, toluenu, chlorbenzenu, tetrahydrofuranu, směsi benzenu a tetrahydrofuranu nebo dioxanu působením alkylačního činidla, například odpovídajícího halogenidu nebo esteru kyseliny sulfonové, jako působením methyljodidu, ethylbromidu, dimethylsulfátu nebo benzylchloridu, popřípadě v přítomnosti terciární organické baze nebo anorganické baze, reakce dobře probíhá při teplotě 0 až 150, s výhodou 0 až 100 °C.

μμνμμμμννμμμμνμμΜμμνμΜμμμιΜιμιμμιμμ^

- - Následnou' re auk ti vní^alkyraci^ je“ možno “uskutečnit působením odpovídající karbonylové sloučeniny, například form ci-Lu.dx^y liu. _f <*» V* Λ Λ 4 I*S 1 pj. j ·η /i -k i l,. m Γι . ι.ι.+τ,ι r.r** ς5 χ aldehydu v přítomnosti komplexního hydridu kovu, například hydroborátu sodného nebo lithného nebo kyanohydroborátu sod ného, účelně při pH 6 až 7 a při teplotě místnosti nebo v přítomností katalyzátoru hydrogenace, například působením vodíku v přítomnosti paladia na aktivním uhlí při tlaku vodíku 0,1 až 0,5 MPa. Methylace se s výhodou provádí kyselinou mravenčí jako redukčním činidlem při vyšších teplotách, například v rozmezí 60 aŽ 120 °C.

Následná amidace se provádí reakcí odpovídajícího reaktivního derivátu karboxylové kyseliny s odpovídajícím aminem, popřípadě v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel například v methylenchloridu, dimethylformamidu, benzenu, toluenu, chlorbenzenu, tetrahydrofuranu, ve směsi benzenu a tetrahydrofuranu nebo v dioxanu, přičemž použitý amin může být současně rozpouštědlem, reakce se popřípadě provádí v přítomnosti terciární organické baze nebo anorganické baze nebo působením odpovídající karboxylové kyseliny v přítomnosti činidla, odnímajícího vodu, například v přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenČí, thionylchloridu,

- 34 ***» « 0 0 0

·.► trimethylchlorsilanu, kyseliny sírové, měthansulfonové nebo p-toluensulfonové, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, 0-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N\N'-te tramě thyluroniumtetrafluoroboritanu, N,N -dicyklohexylkarbodiimidu, směs N,N*-dicyklohexylkarbodiimidu a N-hydroxysukcinimidu nebo 1-hydroxybenztriazolu a popřípadě navíc v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu, N,Ν'-karbonyldiimidazolu· nebo směsi trifenylfosfinu a tetrachlormethanu, účelně při teplotách v rozmezí 0 až 150, s výhodou 0 až 80 °C.

Následnou^oxidaci^ j e^.po pří p ad ě_x mo žn O-_M us ku t eč n i t _wv„ r o znnnS±s<jie..,,.. jako, .v^m.ethyienchicridu<-,^vG^'odě₇^íi'iir»e-tlijfl-forffiamidu, benzenu, chlorbenzenu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu ^přl ^použití^oxi dač ní holčin idl a j ako^kyse lin^chromsí oxidu chromového ve směsi s pyridinem, pyridiniumdichřornanu, pyridiniumchlorchromanu, působením směsi oxalylchloridu, dimethylsulfoxidu a triethylaminu nebo směsi tetra-n-propylperruthenátu a N-methylmorfolin-N-oxidu, směsi rutheniumtrichloridu. a methajodístanu sodného nebo působením Dess-Martina reakČního činidla, účelně při teplotě -80 až 100 °C, s výhodou při teplotě -80 °C až teplotě místnosti.

Při svrchu popsaných reakcích je popřípadě možno chránit přítomné reaktivní skupiny, jako hydroxyskupiny, karboxylové skupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny nebo.iminoskupiny v průběhu reakce běžnými ochrannými skupinami, které se po ukončení reakce opět odštěpí.

Z ochranných skupin pro hydroxyskupinu je například možno uvést trimethylsilylovou, acetylovou, benzoylovou, methylovou, ethylovou, terč.butylovou, tritylovou, benzylovou nebo tetrahydropyranýlovou skupinu.

Z ochranných skupin pro karboxylovou skupinu lze uvést trimethylsilyl, methyl, ethyl, terc.butyl, benzyl nebo tetrahydropyranyl.

· 4 « 4 · · » * 4 4 4 · 4 444 4444’ · « 44 > mmiwn iW4ii»IW>iBWMiOrWi»W^.ň>.ti<»ili^W^ - . ....φΜΝΜΜ* ί·ΐΐι · - 35 Z ochranných skupin pro >fosfonovou skupinu je možno uvést alkylové skupiny, jako methyl, ethyl, isopropyi nebo n-butyl a dále fenyl nebo benzyl.

Z ochranných skupin pro aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo iminoskupinu je možno uvést formyl, acetyl, trifluoracetyl, ethoxykarbonyl, terč.butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzyl, methoxybenzyl nebo 2,4-dime'thoxyběnzyl . a pro aminoskupinu mimoto ftalyl.

Z ochranných skupin pro atom dusíku jsou vhodnými sku.............................................................ι·.!«ι»<Ι·ίΜίΐι·Μ»ιηι·.....<mHww»nm.....—« |'»I, «ι.............

.nlnam.l· 1-a.zah.lryklnal.ky..1_.—nan.ří.kl ad.· r.hi nnk-1 ihi nyl .a ,dále benzyl nebo boran.

. ... , >ιιγ,:ιιι^ιι·ιγτ=^ , —. -II . —i ^ίΓ— ' ¹ J “ ^'-íjypíu

Následné odštěpení použité ochranné skupiny je možno uskutečnit například hydrolýzou ve vodném rozpouštědle, jako je voda, směs isopropanolu a vody, kyseliny octové a vody, tetrahydrofuranu a vody nebo dioxanu a vody v přítomnosti kyseliny, například kyseliny trifluoroctove, chlorovodíkové nebo sírové nebo v přítomnosti alkalické baze*, jako hydroxidu sodného nebo draselného nebo také aproticky, například v přítomnosti jodtrimethylsilanu při teplotě 0 až 120, s výhodou 10 až 100 °C.

Benzylovou, methoxybenzylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinu je možno odštěpit například hydrogenolyticky, jako vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, například paladia na aktivním uhlí ve vhodném rozpouštědle, například v methanolu, ethanolu, ethylesteru kyseliny octové nebo v ledové kyselině octové, popřípadě v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové při teplotě v rozmezí 0 až 100, s výhodou 20 až 60 °C a při tlaku vodíku 0,1 až 0,7, s výhodou 0,3 až 0,5 MPa. 2,4-dimethoxybenzylovou skupinu je s výhodou možno odštěpit kyselinou trifluoroctovou v přítomnosti anisolu.

- 36i * 9 9 · »

9 9 9 *

9« «9 999

MU

Terc.butylovou nebo terč.butyloxykarbonylovou skupinu je s výhodou možno odštěpit působením kyseliny, například kyseliny trifluoroctové nebo chlorovodíkové nebo působením jodtrimethylsilanu, popřípadě v.přítomnosti rozpouštědla, jako methylenchloridu, dioxanu, methanolu nebo diethyletheru.

Odštěpení trifluoracetylového zbytku je možno s výhodou uskutečnit působením kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla, například^ky seli ny^octové^ přimte pl o t 0^ ^aŽ^ 120^ n ebo_ působením hydroxidu sodnéhopopřípadě:..v^.pří.temnost 1 ^.rozpouštědla, jako tetrahydrofuranu při teplotě 0 až 50 °C.

.Ftalylový zbytek je možno s výhodou odštěpit působením hydrazinu nebo primárního aminu, jako methylaminu, ethylaminu nebo n-butylaminu v rozpouštědle, například v methanolu, ethanolu, isopropanolu, ve směsi toluenu a vody nebo v dioxanu při teplotě 20 až 50 °C.

Komplex 1-azabicykloalkylové skupiny, například chinuklidínylové skupiny s boranem je možno rozštěpit působením kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla, jako methanolu, ethanolu, kyseliny octové nebo dioxanu při teplotě 0 °C až teplotě va ru reakční směsi. V průběhu této reakce je popřípadě možno současně přítomné esterové skupiny převést na odpovídající karboxylové skupiny.

Mimoto je možno rozdělit takto získané sloučeniny obecného vzorce I na jejich enanciomery a/nebo diastereomery. Je například možno rozdělit směsi cis/trans-derivátů na odpovídající cis-isomer a trans-isomer a sloučeniny s obsahem alespoň jednoho opticky aktivního atomu uhlíku na odpovídající enanciomery.

Φ Φ «

Φ * ·

Φ Φ a ·· 4

Φ

Φ · ··

Φ * ·· «« Φ · « • Φ Φ ·« *· «ΜΓ^τ ' Ϊ*»· Ί»....... III- 37 Směsi isomerů cis- a trans- výsledných produktů obecného vzorce I, například racemáty, je možno rozdělit na jednotlivé isomery například chromatograficky pomocí známých postupů, například podle publikace Allinger N.L. a Eliel E. L., Topics in Stereochemistry, sv. 6, Wiley Interscience, 1971, čímž se získají ..optické antipody těchto látek. Sloučeniny obecného vzorce I, obsahující nejméně dva asymetrické atomy uhlíku je možno na základě jejich rozdílných fyzikálně-chemických vlastností rozdělit rovněž známými postupy, například chromatograficky a/nebo .frakční^krystalizací na ie jich .diastereomerykteré Je pak ..., .

v v ,» 'ιη,σηζΎι .17 ,Πν'Ί.ΤΛΟΛί

--T —

lit na jednotlivé enanciomery, jak již bylo uvedeno.

.Jednotlivé enanciomery je možno s výhodou připravit chromatografií na sloupci při použití chirální fáze nebo překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla nebo reakcí se sloučeninou, která je opticky aktivní a tvoří sloučeniny s racemickou výslednou látkou nebo jejím derivátem, například estery nebo amidy, s výhodou jde o kyseliny a jejich aktivované deriváty nebo alkoholy. Takto vzniklá diastereomerní směs solí nebo jiných derivátů se pak dělí na základě své odlišné rozpustnosti, načež se z čisté diastereomerní soli nebo jiného Čistého derivátu opět popřípadě uvolní jednotlivé antipody působením vhodných látek. Z dobře použitelných opticky aktivních kyselin je možno uvést například D- a L-formy kyseliny vinné, dibenzoylvinné, di-σ-tolylvinné, jablečné, mandlové, kafrosulfonové, glutamové, asparagové nebo chinové. Z opticky aktivních alkoholů padají v úvahu například (+) nebo (-)-mentol a z opticky aktivních acylových zbytků v amidech jsou vhodné například (+) nebo (-)-mentyloxykarbonyí.

to · to to ••to toto·· také možno oře* · to· » · · · · to toto to ·♦ « h_TT—

- 38 Výsledné látky obecného vzorce I je vést na soli, zvláště na fyziologicky priajtelné soli, vhodné pro farmaceutické použití. Jde o soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, fumarovou, jantarovou, mléčnou, citrónovou, vinnou a také maleinovou.

V případě, že získané nové sloučeniny obecného vzorce I obsahují karboxylovou, fosfonovou, O-alkylfosfonovou skupinu. .«sulfoskup inu* nebo ·> 5-tetrazoly lovou* skup inuT**je*možno^w*“*^#*’ cyto- látky-převést tákě na jejich soTi š anorganickými nebo organickými bázemi , cenné jsou zejména vyziologicky přijaφ ř“, Λ 1 -í - _ 1 R X» V» i 'fcíl V X Xy”' Λ. v *5 J. c ‘j e-^možno- vy už í~t~ p ro~íármačěut i‘c ké“

Z vhodných baží je možno uvést například hydroxid sodný, hydroxid draselný, arginin, cyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin, a triethanolamin.

Sloučeniny obecného vzorce II až V, užité jako výchozí látky, jsou částečně popsány v literatuře nebo je možno je připravit podle postupů, které byly v literatuře popsány, příprava těchto látek bude dále popsána v příkladech I až XLVIII.

Jak již bylo svrchu uvedeno, mají výsledné látky obecného vzorce I i jejich fyziologicky přijatelné soli cenné farmakologické vlastnosti. Jde zejména o specifický inhibiční účinek na převod signálu, zprostředkovaný receptorem pro epidermální růstový faktor, EGF-R, přičemž tento inhibiční účinek je možno vyvolat inhibici vazby ligandu, vytvořením dimeru receptoru nebo tyrosinkinázy. Mimoto je možno, že je přenos signálu blokován na dalších vzdálenějších složkách.

Biologické vlastnosti nových látek byly podrobeny následujícím zkouškám:

* ··

Inhibici přenosu signálu pres EGF-R je možno sledovat například při použití buněk, u nichž dochází-k expresi lidského EGF-R a jejichž přežití a proliferace závisí na stimulaci působení EGF nebo TGF-alfa. K tomuto účelu byla použita buněčná linie myšího původu, závislá na interleukinu-3, IL-3 a tato linie byla geneticky pozměněna tak, aby u ní docházelo k expresi lidského EGF-R. Tyto'buňky byly označeny F/L-HERc. Proliferaci těchto buněk je tedy možno stimulovat myším IL-3 nebo EGF, jak bylo popsáno v publikacích Rtiden R. a další, EMBO J., 7, 2749 až 2756, 1988 a wmmm P i e-rc e J-;“·* H^ř**a^í*dal'š^:í“í*'^:Sd i é'nč e 7*’2 3 9 ?^62*8*áž^6 31^19 8 š’?¹*¹¹“' ’

Výchozím materiálem pro buňky F/L-HERc byla buněčná linie FDC-P^, jejíž vytvoření bylo popsáno v publikaci Dexter T, M. a další, J. Exp. Med., 152,'1036 až 1047, 1980. Zásadně je však možno použít také jiné buňky, závislé na růstových faktorech, tak jak bylo popsáno v publikacích Pierce J. H. a další, Science, 239, 628 až 631, 1988, Shibuya H. a další, Ceel, 70, 57 až 67, 1992 a Alexander W. S. a další, EMBO J., 10, 3683 aŽ 3691, 1991. Pro expresi cDNA lidského EGF-R (Ullrich A. a další, Nátuře, 309, 418 až 425, 1984) byly použity rekombinantní retroviry, popsané v publikaci Rtiden T. a další, EMBO J., 7, 2749 až 2756, 1988 s tím rozdílem, že pro expresi cDNA réceptoru EGF-R byl použit vektor LXSN retroviru (Miller A. D. a další, BioTechníques,

7, 980 až 990, 1989) a jako buněčný materiál pro virus byla použita linie GP+E86 podle publikace Markowitz D. a další,

J. Virol., 62, 1120.až 1124, 1988.

Zkoušky byly provedeny následujícím způsobem:

Buňky F/L-HERc byly pěstovány v živném prostředí

RPMI/1640 CBioWhittaker), doplněném 10 % fetálního telecího séra FCS (Boehringer Mannheim), 2 mM glutaminu (BioWhittaker), standardními antibiotiky a 20 ng/ml lidského • i ··

EGF (Promega) při teplotě 37 °C v atmosféře s obsahem 5 % oxidu uhličitého. Pro sledování inhibiční účinnosti sloučenin podle vynálezu bylo naočkováno ve trojím opakování vždy

1,5 x 10 buněk do jednoho vyhloubení plotny s 96 vyhloubeními vždy ve 200 mikrolitřech svrchu uvedeného prostředí, přičemž proliferace buněk byla stimulována buď 20 ng/ml EGF nebo pomocí myšího IL-3. Zdrojem. IL-3 byly;supernatanty kultury buněčné linie X63/0 mIL-3 podle Karasuyama H. a další, Eur, J. Immunol., 18, 97 až 104, 1988. Sloučeniny podle vynálezu byly rozpuštěny ve 100% dimethylsulfoxidu DMSO a v . různém ředění .byly přidávány k pěstovaným buňkám, přičemž.

l|l' (H . > I- » j ·Φ»»ΐ!| W WH > H) 11 I .1.. Hft AU·· Ι'ΙΙΙ |ll ~ _ X.imáJ.ní^ knnn^yiŤrracp·· ΠΜΑΠ. ..by-1 ťnry- .by l y. _:.i nki ihnvány hodin při teplotě 37 °C.

Ke stanovení inhibičního účinku sloučenin podle vynálezu byl stanoven relativní.počet buněk při pokusu na buněčnou proliferaci při použití Cell „Titer P6 , AQueous Non-Radioactive Cell Proliferatiort Assay (Promega), měřila se optická hustota vzorků. Relativní počet buněk byl vyjádřen v procentech kontrolního vzorcku, tvořeného buňkami F/L-HERc bez inhibitoru a.byla zjištěna ta koncentrace účinné látky, která vyvolá inhibici proliferace buněk na 50 %, Získané výsledky jsou Shrnuty v následující tabulce:

0 · ··· · · • 000 ·· 000 00 0« 000 0000 ·· «·

- 41 Tabulka

sloučenina z příkladu	Inhibice proliferace, závislé na EGF 1(2=5(-, [nM]	•Inhibice proliferace, závislé na IL-3 IC₅₀ [μΜ]
1	200	> 10
1 (1)	34	> 10
1(2)	44	> 10

	o 7	> 1
1(4)	15	> 10
1(5)	21	> 10
1(6)	123	> 10
. K7)	8	> 1
1(3)	3	> 10
1(9)	18	> 10
1(10)	17	> 10
1(11)	75	> 10
1(12)	375	> 10
1(13)	150	> 10
1(14)	28	> 10
1(15)	15	> 10
1(16)	20	>1
1(17)	1	>1
1(18)	3	> 1
1(19)	83	> 1
1 (20)	225	> 1
1(21)	300	> 1
1(22)	43	> 1
1(23)	63	> 1
1(24)	9	> 1
1(25)	28	> 20
1(26)	200	> 20

9 . ί 9«

9 9 V V 9 9 • 9 9 9

9999 99 99

Β

9 9

- 42 9 · ··

9 «

9 9 • 9 9 9

1 (27)	40	> 10
1(28)	14	10
1(29)	13	> 20
1(30)	125	> 20
1(31)	103	10
1(32)	> 1000	> 20
1 (33)	> 1000	> 20
K35)	240	> 1
1(36)	140	> 1
1(38)	51	> 1
1 / Λ 1 \	ΠΛΠ	w, 1
— X '	w w
.. . _ .... j_- (42 λ - -	.. .. „J-	I W ς
--· - > ϊύΰ =- ^r	* > ±
1(46)	2	> 1
1(47)	> 100	> 1
1(48)	36.	> 1
1(49)	> 1000	> 1
1(50)	3	> 1
1(51)	9	> 1
1(52)	10	> 1
1(53)	> 100 '	> 1
1(54)	10	> 1
1(55)	40	> 1
1(56)	40	> 1
1(57)	88	>10
1(58)	4	> 1
1(59)	1	> 1
1(60)	120	> 10
1(61)	50 '	> 1
1 (62)	4 !	> 10
1(63)	> 10000	> 10
1(64)	150	> 10

Sloučeniny podle vynálezu způsobují také inhibici proliferace lidské nádorové buněčné linie KB, která je stimulována EGF a pochází z orálního epidermoidního karcinomu, u této linie dochází ke zvláště vysoké expresi EGF podle publikace Aboud-Pirak E. a další, J. Nati.

Cancer, Inst., 80, 1605 až 1611, 1988. Buněčná linie KB, získaná ze sbírky ATCC, byla pěstována v živném prostředí DMEM (BioWhittaker) v přítomnosti 10 % FCS (Boehringer Mannheim), 50 mikroM beta-merkaptoethanolu a v přítomnosti standardních antibiotik. Indikátorem buněčné proliferace, stimulované EGF/TGF-alfa, byla/syntéza DNA, indukovaná EGF, která byla měřena zabudováváním,.radioaktivně .značeného thymidinu. Buněčný materiál byl dvakrát promyt a pak bylo vždy 1500 buněk naočkováno do vyhloubení plotny s 96 vyhloubeními ve 200 mikrolitrech IMDM. (BioWhittaker) bez séra v přítomnosti 50 mikroM beta-merkaptoethanolu,.standardních antibiotik a 10 ng/ml TGF-alfa nebo 20 ng/ml EGF, současně byly přidány různé koncentrace sloučenin podle vynálezu. Pokus byl prováděn ve trojím opakování při maximální koncentraci DMSO 1 %, jak bylo svrchu uvedeno pro pěstování buněk F/L-HERc. Po 60 hodinách byl na 16 až 18 hodin přidán H-thymidin, 0,1 mikroCi v 10 mikrolitrech. Měření příjmu thymidinu poskytlo v případě sloučenin 4, 7, 8, 16, 17, 18, 19, 20, 21 a 22 z příkladu 1 hodnoty ΙΟ,-θ ^v rozmezí 0,01 až 1 mikroM pro inhibici proliferace buněk KB, stimulované EGF/TGF-alfa.

Sloučeniny obecného vzorce I tedy vyvolávají inhibici převodu signálu tyrosinkinázami, jak bylo prokázáno na příkladu lidského receptoru EGF a je proto možno je použít k léčení pathofyziologických pochodů, vyvoalných příliš velkým množstvím tyrosin kináz. Jde například o benigní i zhoubné nádory, zvláště epithelového a neuroepithelového původu, o metastázy a abnormální proliferacl endothelu cév (neoangiogenese).

• •0 0 « 0

- 44 Mimoto je možno uvedené látky použít i k léčení jiných chorob, vyvoalných změněnou funkcí tyrosinkináz, jako jsou lupenka, zánětlivé pochody, onemocnění imunitního systému, hyperproliferace krvetvorných buněk a podobně.

Sloučeniny podle vynálezu je možno použít jako takové nebo v kombinaci s dalšími účinnými látkami, zejména při léčení nádorových onemocnění. V těchto případech je možno je. použít v kombinaci s inhibitory topoisomerázy, jako je etoposid, inhibitory mitosy, jako je vinblastin, se sloučeninami, reagujícími s nukleovými kyselinami, jako je cis-platina, cyklofosfamid nebo adriamycin, s látkami, antasonizujícími hormony, jako je tamoxifen. s inhibitory metabolických pochodů, jako je například 5-FU, s cytokiny, například s interferony, s protilátkami a podobně. Tyto kombinace je možno podávat současně nebo následně.

Při farmaceutickém použití se sloučeniny podle vynálezu podávají teplokrevným živočichům a zvláště člověku v dávkách 0,01 až 100 mg/kg, s výhodou 0,1 až 15 mg/kg. K tomuto účelu se účinné látky zpracovávají s běžnými nosiči a/nebo ředidly, jako jsou kukuřičný škrob, mléčný cukr, třtinový cukr, mikrokrystalická celulosa, stearan hořečnatý, polyvinylpyrrolidon, kyselina citrónová nebo vinná, voda, směs vody a ethanolu, vody a glycerolu, vody a sorbitu nebo vody a polyethylenglykolu, propylenglykol, stearylalkohol, karboxymethylcelulosa nebo tukoví té látky, jako ztužené tuky, je možno použít také směs uvedených látek tak, aby byly získány běžné galenické prostředky, jako jsou tablety, dražé, kapsle, prásky, suspenze, roztoky, spreje nebo čípky.

Praktické provedení vynálezu bude vysvětleno následujícími příklady.

i!

· 9 • 99

9» 9

9 «9 » 9i 99 • 9 9 9 4

9 4

99

- 45 P_ř_í_k_l_a_dj2___g_r_o_-v_e_d_e_-n_-í___

Příklad I

Příprava 4-hydroxy-6-methylsulfinyl-pyrimid-/5,4-d/-pyrímidinu; a 4-hydroxy-6-me thylsulfonyl-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Směs, připravená smícháním 2,0 gj 4-hydroxy-6-methylthiopyrimid-/5,4-d/-pyrimidinuJ a 8,0 gj 3-chlorperoxybenzoové kyseliny J ( obsah 50%); ve 50,0 ml dichlormethanu;. se míchá intenzivně pb'dbb'u 3,U' hbMh7^víhi'klě’'šřěžehihě''sě‘'bdsSóě;· a po promytí s ethylácetátem se vysuší.

Výtěžek : 2,20 _g;

Chromátografické hodnocení; ( Rf-hodnoty):

0,27; a 0,50; ( silikagel; směs dichlormethan : ethylacetát : ( methanol; = 10 : 4 :: 3 );

Příklad II

Příprava 4-hydroxy-6-( morfolin)-pyrimid-/5,4-d/-pyrimÍdinu

Směs, připravená smícháním 16,0 gj 4-hydroxy-6-methyl~ sulfinyl-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu; a 4-hydroxy-6-methyl sulfony)-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu; ( získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu I )J ve 25,0 ml morfolinu, se zahřívá při teplotě 135,O°c; ( teplota lázně); po dobu 4,0 hodin,.

* · · * · ·· * · · · « · · «

4« ·· » · 9' 99 • 4 44 · 4 · $ « · ··> »· ··

Pq ochlazení se reakčni směs zahustíJ a zbytek se rozetře ve vodě; a pevná látka se odsaje;, a po promytí s vodou, 3e vysuší.

Výtěžek : 7,80 gj

Teplota tání : >240,0°G.J

Rf-hodnota : . . 0,60; (. silikagel J dichlormethan : ethyl( acetát : methanol! = 10 : 4 : 3);

P ř í k 1 a d III

Příprava 4-chlor-6-(morfolin)-pyrimid-/5;4-d/-pyrimidinu

Směs,, připravená smícháním 7,80 gj 4-hydroxy-6-(morfolin)pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinuJ ( získaného v rámci předcházející ho, výše popsaného Příkladu II); ve 100,0 ml thionylchloridu; s^;přidanými 4 kapkami dimethylformamidu; se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem;.po dobu 1,50 hodiny.

Poté se reakčni směs zahustí; a po rozmíchání v dichlormethanu, se znovu zahustí. Poté se výsledný zbytek vytřepe mezi dichlormethan; a vodný roztok uhličitanu draselného. Po oddělení organické a vodné fáze; se vodná vrstva ještě 2x extrahuje s dichlormethahemj a spojené organické extrakty se vysuší se. síranem hořečnatým; a zahustí. Výsledný zbytek se rozetře s diethyletherem;, a odsaje.

Výtěžek : 8,0 gj (( 90% theorie );

Teplota tání : 238,0 - 240,Q°c; ( rozklad );

• 9 ·

9 9 • «9

9 9

9 ·

9 »99 9999

1.9 99

9 » 9

9 9 • 9 99

Rf- hodnota : 0,60$ ( silikagel;, směs petrolether : ethyl ( acetátj -2 : .Ϊ )J

Analytické hodnocení v nadpise uvedené sloučeniny :

Vypočteno : C 63,49,, H 4,76;,. N 27,28 %

Nalezeno : G 63,39; H 4,80; N 27,00 %

Analogickým postupem, popsaným výše v předcházejícím Příkladu III;~byla připravena i následující Sloučenina :

Sloučenina!)

Příprava 4-chlor-6-methylthio-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 90,0 - 92,O°CJ

Rf-hodnota : O.^jJ ( silikagel; směs petrolether : ethyl( acetát; - 7 ' 3 );

P ř í k 1 a d IV

Příprava 5-amino-2-methylthio-pyrimidin-4-karbonové kyseliny

Roztok,, připravený rozpuštěním 131,40 gj. 5-brom-2-methylthio-pyrimidin-4- karbonové kyseliny*, 860,0 mi; koncentrovaného vodného roztoku amoniaku; a 2,42 gj síranu mědnatéhoj ve 34,0 ml vody; se protřepává ve tlakové nádobě; při teplotě 95,O°C; po dobu 4,0 hodin.

v v r », · > » » • A A A AA

A A A AAA * A

A · A A ·

A · · A A A A A* A* • AI 9

A AAA

- 48 _Λ J Λ X * uuoaca o

Po ochlazení reakční směsi je výsledná sraženinaYrozpuštena v 600,0 mi; horké vodyj a vzniklý roztok ae přefiltruje přes aktivní uhlí». Filtrát ae ochladí v ledem chlazené lázni; a pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové, ae upraví pH filtrátu na hodnotu pH 3,0.

Po odsátí sraženiny; s po je jím .rozpuštění've. zředěném roztoku hydroxidu sodného; ae žádaná, vysrážená, sloučenina, přečistí kyselinou chlorovodíkovou.

Výtěžek : 54,60 gj ( 56% theorie );

Teplota táni : 187,0°c;

Rf—hodnota

3-i-l-i-ka &č-i ;— srně á - e thy lá ce tát' : me tha ( noi; = 2 : 1 );

Přiklad V

Příprava 4-hydroxy-6-me thylthio-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Směs, připravená smícháním 25,0 gj kyseliny 5-amino-2-methyl thio-pyrimidin-4-karbonové; a 150,0 mlj formamidu; se míchá v olejové lázni tak, až vnitřní teplota olejové lázně vystoupí během 0,50 hodiny;, ns 180,0°G.. Poté se reakční aměs míchá při uvedené teplotě ještě 1,50 hodiny.

Po skončení výše popsané operace, se reakční směs nalije ještě za horka na 750,0 ml; směsi vody a leduj a po uplynutí 2,0 hodin, se směs odsaje*,, a produkt se promyje s vodou; a vysuší.

Teplota tání: > 240,Q°C fe · · · • · fefe « fefe fe « · · · fefe fefe • fe ·'· · · · · • · ·· · · fe fe fe fe • · · · · • •fe fe··* fefe fefe

- 49 Rf-hodnota

0,63j ( silikagelj ( směs dichlormethan :

( ethylacetát : methanol^ =10:4:3);

Příklad VI

Příprava 4-hydroxy-6-methylthio-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu . Směs, připravená smícháním 69,0 gj.5-amino-2-methylthiopyrimi'diň-4-karbo'nóvé kyselinyJ^Č'žískané ”v rámci výše popsaného Příkladu IV)J 155,0 gj formadinacetátuj a 300,0 mlj ethoxyethanoluj se zahřívá po dobu 2,0 hodin k varu.

Po skončení výše zmíněné operqce se reakční směs óchledí na teplotu 1Q,0°CJ smíchá se s 250,0 mlj vody; a poté se ponechá' stát v klidu po dobu 1,0 hodiny. Následně se sigjěa odsajej a produkt se po prpmytí vodou vysuší,.

Výtěžek : 59,0 g'_t

Teplota tání : ^240,0°0ζ

Rf-hodnota : 0,63; ( silikagelj směs dichlormetahn : ethyl( acetát ; methanolJ = 10 · 4 : 3 )J

Přiklad VII

Příprava 3-( aminokarbonylmethyl)-piperidinu • · fc · • fcfcfc fc fcfc fcfc • fcfc fc «0 fcfc fct · ♦ « fc • · • · fc fcfc fc *

Směs, připravená smícháním 16,80 g* ethyl-3-pyridylácetátu J a 1,0 litru methanolického roztoku amoniaku; se třepe ve tlakové nádobejpri teplotě 100,0?c; po dobu 40 hodin* Po skončení výše zmíněné operace, se reakční směs ochladí; a zahustí; a výsledná sraženina se po rozetření s etherem odsaje*

Získá, se tak 12,70 g; 3-( aminokarbonylme.thyl)-pyridinů; které se smíchají s 250,0 ml ethanolu; a 3,0 gj rhodium/platinového katalyzátoru; a vzniklá reakční směs se.při teplotě 50,0°C; a tlaku vodíku 300 KPaJ hydrogenuje po dobu 2,0 hodin.

Po ochlazení a zfiltrování, se směs zahustí; a sraženina se rozetře s etherem; a odsaje.

Vv+ O 7 O Ir - * · ... 1 '*3. ΊΠ ( - Q^.GC..·. S'·· - - í * -··____________________ '*· . “J ‘-Z-Si——---A-------,----K-— ·ν;ΐϋνΐ xc J I

Rf-hodnota : 0,15J ( silikagel; í směs dichlormethan : me( thsnol : konc.amoniakJ, “ 16 4 : 1); 3

Příklad Vlil

Příprava 3-(4-aminofenyl)-propionové kyseliny

Směs, připravená smícháním.155,0 gj kyseliny 4-nitroskořicovéj ( kyselina 4-nitro-3-feny1-2-propenová kyselina ); v 1,0 litru methanolu; se smíchá s 15,0 gj palladia na aktivním uhlí; ( 10%ní produkt); a s 30,0 ml vodyj a tato reakční směs se hydrogenuje při teplotě místnosti; a tlaku vodíku 300 KPa tak, až po uplynutí cca 2,0 hodin se nezaznamená už žádná spotřeba vodíku.

Po zfiltrování reakční směsi; a odpaření rozpouštědel na rotační odparce; se zbytky vody odstraní dvojnásobným rozmícháním 3 toluenem; a odděstilováním rozpouštědla na rotační odparce.

Výtěžek

Teplota tání:

• « » · • a ·♦ • * a a • a a a • * · a • · a ·»·· a a · a aa a a a a a v a a • a a a

132,0 gj. ( 100% theorie )j

124,_:O - 128,O°C;

Příklad IX řříprava 3-( trans-4-adetylamino-cyklohexyl)-. propionové kyseliny

Směs, připravená smícháním 397,0 gj kyseliny 3-(4-aminofenyl)-propionovéj ί získané v rámci předcházejícího, výše popsaného. Příkladu VIII )J 125,0 gj hydroxidu sodnéhoJ a 160,0 gj Raneyova nikluj ve 5,70 litrech vodyJ. se hydrogenuje při te plotě 170,0°CJ a tlaku 10 MPa tak, až po cca 30,0 hodinách se nezaznamená už žádná spotřeba vodíku»

Po skončení výše zmíněné operace, se reakční směs zfiltru jej a výsledný zbytek se promyje s vodou. Získá se 6,30. litru filtrátu,, ve formě bezbarvého roztoku,který se smíchá s roztokem, připraveným rozpuštěním 192,0 gj hydroxidu sodného,. ve 400,0 ml vody.. Poté se ku vzniklé směsi přidá po kapkách; během 35 minutj 454,0 ml acetanhydridu. Po uplynutí 5,0 hodin, se vzniklá sraženina odfiltruje; a filtrát se po upravení pH na hodnotu 4,OJ přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové, míchá po dobu 3,0 hodin při teplotě 0°C.

Poté se v nadpise uvedená, žádaná sloučenina; odsajej a po promytí s ledovou vodou, se při teplotě 70,0°C;, vysuší.

Výtěžek : 216,0 gj ( 42% theorie )J

193,0 - 196,0°C;

Teplota tání » to « to ·« to* « to· to » toto • toto toto·· > · to i > to « ·· to · 4 i to <

to· »·

Příklad X

Příprava methylesteru kyseliny.3-(trans-4-amino-cyklohexyl)propionové. hydrochloridu

Směs, připravená smícháním 185,0 g', 3-(trans-4-acetylamino-cyklohexyl)-propionové kyselinyJ ( získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu IX )J 500,0.ml vodyj a 500,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové; se zahřívá po dobu 68,0 hodin k varu..

Po skončení výše zmíněné operace se reakční směs odpaří na rotační odparce do sucha J. a poté se 5x rozmíchá se 300,0 ml* .smési^methfinol...; ^toluen;,. (--2^:--Í^>;-s^všdy-se-znovu-odpaří. , Výsledný zbytek se rozmíchá ve 450,0 mi; směsi, aceton : terc.butylmethyletherJ (2:1 )* a po odsátí se za vakua přes hydro xid sodný vysuší,

Pro dokončení esterifikace se produkt rozpustí v 1,0 litru methsnoluj a poté se ku vzniklému roztoku přidá po kapkách; za stálého chlazení ledem; 50,0 ml thionylchloridu. Po uplynutí 30 minut, se rozpouštědlo ne rotační odparce oddestilujeJ a výsledný zbytek se rozmíchá se 300,0 mlj. methanolu; a znovu se odpaří.

Poté se zbytek rozmíchá ve 450,0 ml směsi aceton : terc.butylmethyletherj (1:2); odsaje; a vysuší.

Výtěžek

178,0 gj ( 92% theorie);

Teplota tání : 196,0 - 198,0°c;

Příklad XI

Příprava 4-amino-2,6-dibromanilinu * »4 ♦ 4 »·

4 4 * 4

4 4

44 * ·

4

4 »94 »44«

4 4 • 44

4 9

9 4

4«

Směs, připravená rozmícháním 20,0 gj 2,ó-dibrom-4-nitroanilinuvj ve 250,0 ml ethanolu; 250,0 ml; ethylacetátu; 100,0 mi; dimethylformamiduj a 90,0 mlj. dichlormethanu; ae smíchá ae 3,30 gj 5%hiho zvlhčeného platinového katalyzátoru na aktivním uhlíj a tato reakční aměa ae poté hydrogenuje při teplotě míst noati; a tlaku 34,475 KPaJ po dobu.1,0 hodiny»

Po skončení výše zmíněné operace;, ae,.rozpouštědlo na rotační odparce oddestiluje; a výsledný .zbytek se rozetře a diethyletheremj a po odsátá se několikráte promyje s petroletherem. '

Výtěžek : . 8,0 g; ( 45¾ theorie);

Teplota, tání :

127,0 - 132,O°C

Rf-hodnota

O,59J, ( ailikagelj: směs petrolether *. ethyl( acetátj = 10 : 5 );

Příklad XXI

Příprava 4-amino-1-terc.-butyloxykarbonyl-piperidinu

Směs, připravená při teplotě- 0°C; smícháním 10,0 gj 4-ami no-rpiperidinuj ve Í2O,Q ml; směsi dioxan : voda; (1:1); se smíchá s 22,0 gj di-terc.-butyldikarbonátuj a se 14,0 mlj triethylaminu*, a vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 12,0 hodin.

Po skončení výše zmíněné operáme se dioxan oddestiluje na rotační odparce; a vodná fáze se poté extrahuje 6x s ethylacetátera.. Spojené organické fáze se vysuší se síranem hořečnatým; a rozpouštědlo se následně na rotační odparce oddestiluje» · 9 9

9 99

9999 9

- 54 Výsledný zbytek krystaluje pomalu.

Výtěžek

Teplota tání

Rf-hodnota

16,0 gj ( 80% theorie )J

47,0 - 52,O°c;

0,69J ( oxid hlinitýJ směs dichlormethan ( methanolJ = 9 : 1

Analogickým postupem,^^- popsaným“výše-v^rámci^přenčnaze'jicího Příkladu XI1J sa .. získá^f i následující Sloučeniny :

Sloučenina 1)

Příprava 1-terč.-butyloxykarbonylamino-2-me thyl-2-propylaminu

V nadpise uvedená, žádaná-sloučenina, _3e' . připrav í · z 1,2-diamino-2-methylpropanu; ve formě žlutě zbarvené látky; olejovíté konzistence,

Rf-hodnota : 0,45 J ( oxid hlinitý; směs dichlormethan :

( me thanol; = 20 : 1 )J

Sloučenina. 2)

Příprava 2-aminokarbonyl- l-terc.-butyloxykarbonyl-piperidinu Teplota tání Ϊ : 172,0 - 177,0°c;

0,48; ( oxid hlinitý*, smě a dichlormethan ( : methanol; = 10 : Φ,9;)ί

Rf-hodnota : ;

» 4 <

V ® 4 *4 « ·4 • 4 « • 4 «

4· ··

Příklad XIII

Příprava 4-aminomethy1-1-terč.-butyloxykarbonyl-piperidinu

Ku směsi, připravené při teplotě O°C smícháním 10,0 gj 4-aminomethyl-piperidinu; ve 120,0 mi; směsi dioxanu a vodyj ( 1 : 1 )J se přidá 19,0 gj di-terc.-butyIdikarbonátuJ a 12,0 mlj triethylaminuj a vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 12,0 hodin.

Po skončení zmíněné operace, se z reakční směsi oddestiluje na rotační odparce dioxanj a vodná fáze se 6x extrahuje s ethylacetátem. Spojené,organické fáze se poté vysuší se sír snem - hoře č na tým ó z p o ušte d lo^s e^na^r o t a Č ní^-ód pa rc é ο'ά'ά e s t i luje^ Výsledný zbytek se přečistí chromatografií přes sloupec s oxidem hlinitým; za použití směsi dichlormethan : methanol; ’ ( 50 : 1); jako elučního činidla.

Výtěžek : 7,40 gj ( 39% theorie )J

Rf- hodnota : 0,48ý ( oxid hlinitý; směs dichlormethani :

( methanol; = 10 : 1 )J

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejího Příkladu XIIIJ se získá i následující Sloučenina :

Sloučenina 1)

Příprava 4-amino-l-terč.-butyloxykarbonyl-azacykloheptanu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se získá ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence.

Rf-hodnota ; 0,36 J ( oxid hlinitý; směs dichlormethan :

( methanol; = 9 : 1

Příklad XIV

Příprava 3-aminometHyl-piperidinu

Ku směsi, připravené smícháním 8,0 gj tetrahydrohlinitanu lithnéhoj ve 250,0 ml; tetrahydrofuranuj se přidá při teplotě místnosti'; za stálého míchání; po částech a po kapkách; 7,0 gj piperidin-3-amidu kyseliny karbonové; ve 30,0 mi; tetrahydrofuranu. Vzniklá reakčni směs se poté zahřívá k varu po dobu 10. hodin.

Po skončení výše zmíněné operace, se reakčni směs ochladí ha teplotu O°c;a poté se k ní přikapává opatrně 10%ní roztok hydroxidu draselného tak dlouho, dokud se tvoří bíle zbarvená sraženina. Po dekantaci; a čtyřnásobném promytí sraženiny s 50,0 mlj tetrahydrofuranu; a následných dekantačí; se organické fáze spojí; a poté, co se rozpouštědlo na rotační odparce oddestiluje, se výsledný zbytek přečistí sloupcovou chromatografií na oxidu hlinitém; za použití směsi dichlormethan : methanol; ( 16 : 1 )J jako elučního činidla.

Žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; se získá ve formě bezbarvé látky; olejovité konzistence.

Výtěžek : 4,S0 gj ( 77% theorie );

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu XIVJ se získá i následující Sloučenina :

,”. .· · · · · · · ί t .. . .....

.·«·· · · · ··· · · . · · · · * · · ·

.. ·. ....... ·· ··

- 57 S 1 ο u ž e η i η β 1)

Příprava 4-aminome thyl-chinuklidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se získá ve formě bezbarvé látky; olejovíté konzistence; ze 4-kyan-chir^'klidinuJ ( viz Příklad 3J publikovaný v rámci Evropského patentuj EP-A0,213,337 ).

Rf-hodnota < cca 0,30J í provázeno deformova(ným pásem;( ,,chvostem)J oxid hlinitý; směs dichlormethan : (_methanolj = 1 : 3 )J

Hmotnostní spektrometrie : M⁺ = 140*.

P ř í k 1 a d XV

Příprava trans-4-terc.-butyloxykarbonylaminome thyl-cyklohexankarbonové kyseliny

Roztok, připravený rozpuštěním 4,60 gj trans-4-aminomethylcyklohexankarbonové kyseliny; ve 65,0 mlj 1N roztoku hydroxidu sodnéhoj se smíchá se směsí, získanou smícháním 6,60 gj ditero.-butyldikarbonátu; v 50,0 mi; tetrahydrofuranu.

Vzniklá reakční směs se po uplynutí 12,0 hodin extrahuje 6x s ethylacetátemj a spojené organické fáze se postupně promyjí s 2N roztokem kyseliny citrónové; ( kyselina 2-hydroxypropan-1,2,3-trikarboxylová ); a poté s nasyceným roztokem chloridu sodného.

Po skončené, výše zmíněné operaci, se organické fáze vysuší se síranem hořečnatým; a rozpouštědlo se na rotační od- 58 parce oddestiluje. Výsledný zbytek se vysuší za vakua 13,332 Pa.

Výtěžek : 6,50 gj ( 87% theorie )J

Teplota tání : 137,0 τ 14O,O°CJ

Příklad XVI

Příprava trans-4- (terč. -butyloxykarbonylaminomethyl)-benzyloxy karbonyl-amino-cyklohexanu

Roztok, připravený rozpuštěním 5,50 gj trans-4-terc.-butyloxykarbonylaminome thy 1-cyklohexankarbonové kyseliny*, ( získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu XV )J. ve 250,0 mlj dioxanuj se smíchá s 6,50 mlj triethylaminuj a 5,60* difenylfosforylaziduj a vzniklá reakční směs se zahřívjá při teplotě 130,0°c po dobu.1,50 hodiny.

Poté se ku reakční směsi přidá 8,70 mlj benzylalkoholuj a směs se zahřívá dalších 14,0 hodin k varu. Po ochlazení se dioxan oddestiluje na rotační odparce; a výsledný zbytek se vyjme do ethylacetátu; a po promytí vzniklého roztoku s naayce ným vodným roztokem chloridu sodného; se roztok vysuší se síranem horečnatým; a následně se rozpouštědlo na rotační odparce oddestiluje.

Poté se výsledný zbytek rozetře ve směsi petrolether : etherj ( 5 : 1 )J a po odsátí se vysuší.

Výtěžek : 6,60 gj ( 86% theorie )J

117,0 - 122,O°CJ ^ri'eplota tání

- 59 Příklad XVII

Příprava trans-4-( aminomethyl)-benzyloxykarbonylamino-cyklohexanu

Roztok, připravený rozpuštěním 1,30 g* trans-4-(terč.butyloxykarbonylaminomethyl)-benzyloxykarbonylamino-cyklohexanuj ( získaného v rámci předcházejícího, výše. popsaného Příkla. du XVI )J v 50,0 mlj dichlormethanuj se smíchá s 5,0 mlj kyseliny trifluoroctové.

Po uplynutí 1,0 hodiny, se ku reakční směsi přikape 33,0 ml 2N roztoku hydroxidu sodnéhoj a po oddělení vodné a organické .•fázey--.se -.vodná.fáze:-&x-tr&hu3S---3eoeě-4íX-'S d-iehiúrmethanem.· Spo- .. jene organické fáze se vysuší pomocí síranu hořečnatého; a roz-. pouštědlo se na rotační odparce oddestiluje. Výsledný zbytek 3e použije dále bez dalšího čištění.

Výtěžek : 870,0 mgj ( 93% theorie);

Rf-hodnota : 0, 15’, ( oxid hlinitý’, směs dichlormethan - ;

( : methanolJ = 20 : 1 ).

Zmíněná, v nadpise uvedená sloučenina, se získá ve formě bezbarvé látky; voskovitého charakteru.

Příklad XVIII

Příprava trans-4-amino-(terč.-butyloxykarbonylaminomethyl) cyklohexanu

- 60 Roztok,, připravený rozpuštěním 1,40 gj trans-4-(terc.butyloxykarbonylaminomethyl)-benzyloxykarbonylamino-cyklohexanuj ( získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Příkladu XVII )J ve 30,0 mlj methanolu, se smíchá s 0,30 gj palladiového katalyzátoru na aktivním uhlí; a vzniklá reakční směs se hydrogenuje při teplotě místnosti; a tlaku 0,35 MPa; po dobu 1,0 hodiny.

Poté se reakční směs zfiltruje; a rozpouštědlo se na rotační odparce oddestiluje,. Výsledný zbytek, ve formě bezbarvé látky*, voskovitého charakteru; se použije dále bez dalšího čištění.

V-rf-tňJýek · 1 (ΊΟ.ιύ· ř .ΙΛΛΟί 4.1----- - λ·. ........

-V j ^fw“ X - i. ...... - · j - q \ —’-νν/ν - v Λ XC / j --Rf- hodnota : 0,28j ( oxid hlinitý; směs dichlormethan :

( methanol; = 10 : 1 ).

Příklad XDC

Příprava 1-benzyl-azacyklohepatn-4-on-oximu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 3,10 g; hydroxylaminu, hydrochloriduj a 2,90 gj octanu sodného, ve 30,0 ml vody; se při dá při teplotě 60,^OoC 7,20 gj 1-benzyl-azacykloheptan-4-onu.

Po uplynutí 2,0 hodin; se reakční směs ochladí; a poté se zalkalizuje pomocí 2N roztoku hydroxidu sodného.

Po skončení výše zmíněné operace, se reakční směs extrahuje 4x a diethyletherem; a poté, co se extrakty promyje s nasyceným vodným roztoekm chloridu sodného; vysuší se pomocí síranu hořečnatého; a rozpouštědlo se na rotační odparce oddestiluje.. Výsledný zbytek se rozetře s petroletherem; odsaje, a * « 4 • ·· k« · · 4 použije se dále

Výtěžek :

Teplota tání:

Rf*-hodnota bez jakéhokoliv čištění.

5,90 gj ( 90% theorie);

73,0 - 76,O°C;

0,16I ( oxid hlinitýj směs petrolether : ( ethylacetátj = 1 : 1 )J

P ř í k 1 a <L XX

Příprava 4-amino-1-benzyl-ezacykloheptanu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 2,18 gj l-benzyl-azacykloheptan-4-on-oximuJ ( získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu XIX )J ve 30,0 mlj tétrahydrofuranu; a 2,0 mlj koncentrovaného roztoku amoniakuj se přidá 0,90 gj Raneyova niklu; a vzniklá reakční směs se hydrogenuje při teplotě místnosti; a tlaku 0,35 MPa; po dobu 12,0 hodin.

Po skončení výše zmíněné operace, se reakční směs zfiltruje; a rozpouštědlo se pomocí rotační odparky oddestiluje. Výsledný zbytek, se rozmíchá s vodou; a tato směs se poté extrahuje 3x 3 dichlormethanem. Po vysušení extraktu se síranem hořečnatým; se rozpouštědlo na rotační odparce oddestiluje; s zbytek se vyčistí sloupcovou chromátogssfií; za použití oxidu hlinitého; a směsi dichlormethan : methanol*, ( 30 : 1 )J jako elučního činidla.

Výtěžek : 1,55 gj ( 76% theorie);

Rf-hodnota

0,43J ( oxid hlinitýj směs dichlormethan :

* 9

• « ·· • · a a a a a ·

methanolJ =9:1);

Zmíněná, v nadpise uvedená sloučenina, se získá ve formě bezbarvé látky; olejoví té konzistence.

Příklad XXI

Příprava 4-amino-azacykloheptanu

Ku roztoku, připraveném rozpuštěním 13,40 g* 4-amino-lbenzyl-azacykloheptanuj ( získanému v rámci předcházejícího,výše popsaného Příkladu XX )J ve 200,0 mlj methanolu, se přidá 10,0 gj hydroxidu palladnatého; s vzniklá reakční směs se poté hydrogenuje při teplotě místnosti; a tlaku 0,35 MPa; po dobu jedné hodiny.. Poté se reakční směs zfiltruje; a po oddestilování rozpouštědla, na rotační odparce; se výsledný zbytek destilu- je při tlaku 93,31 Pa.

Získá se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence.

Výtěžek

Teplota varu

7,60 _g; ( 100,0% theorie); 43,0°C při tlaku 93,31 Pa.

Příklad XXII

Příprava 4-(N-methyl-N-acetylamino)-aminocyklohexanu *

444 4 • 4

4» a

- 63 Ku roztoku, pripravenomu rozpuštěním 2,50 gj 4-(N-methylPí-ace ty lamino)-anilinu; ve směsi 50,0 mi; methanolu; a 15,0 mi; 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, se přidá 2g rhodia na aktivním uhlí; a vzniklá reakčni směs se hydrogenuje při teplotě 70,0°G; a tlaku 0,35 MPa; po dobu 5,0 hodin.Po skončení výše zmíněné operace, se reakčni směs zfiltruje; a rozpouštědlo se pomocí rotační odparky oddestiluje.Výsledný zbytek se zalkslizuje pomocí 5O%ního hydroxidu sodného*, a tato směs se extrahuje 3x s dichlormethanem. Po vysušení extraktu se síranem hořečnatým, se rozpouštědlo ns rotační odparce oddestiluje; a výsledný zbytek se přečistí sloupcovou chromá tografií za použití silikagelu; a směsi dichlormethan : ethylk /A Itk + X + methanol; ··.( 10.....; --4 r-j) ; “jakože iučnihó” číňidla.

Výtěžek : 0,70 g; ( 28% theorie );

4o;

Rf-hodnota : ^v(oxid hlinitý; směs dichlormethan : ethylacetát ( : methanol; = 10 : 4 : 3 )J

Příklad XXIII

Příprava 4-tetrahydropyrenon-oximu

Ku směsi, připravené smícháním 5,20 gj hydroxylaminu.hydrochloriduj a 4,80 gj octanu sodného; ve 50,0 mi; vody; se přidá po kapkách, za stálého míchání; a při teplotě 60,0°c; 5,0 gj 4-tetrahydropyranonu. Po uplynutí další 1,0 hodiny při teplotě 60,Q°C; se reakčni směs ochladí; a poté se extrahuje »444 4 4 4 4 9 4 · « 9 ·4 · · · ·· ·« 4 4 » · 9 999 9 9 «♦·* ·· 4 4 4 · «4 «4« *··· ·· 44

- 64 3 x vždy a 50,0 ml etheru» Poté ae spojené organické fáze vysuší ae síranem sodným; a po následném oddestilováni rozpouštědla z extraktu na rotační odparceJ ae výsledný zbytek použije bez dalšího čištění v následující reakci; v rámci Přikladu XXIV·.

Výtěžek : 4,20 g; (74% theorie );

Teplota tání : 50,0 - 52_r0°c;

Rf-hodnota : 0,30J. ( silikagelj směs petrolether/ethyl( acetátj =1:1);

Příklad XXIV

Příprava A-amino-tetrahydropyranu

Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 4,20 gj 4-tetrahydropyranon-oximu; ( získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Příkladu XXIII )θρτ’ΡάΛ,^'ί⁸^^ftj%ního palladia na aktivním uhlí; a vzniklá reakčni směs se poté hydrogenuje v Parrově aparatuře; při teplotě 90,.0°c;. a tlaku vodíku 500 KPa; po dobu 2,50 hodiny.

Po skončení výše zmíněné operace, se reakčni směs ochladí; a rozpouštědla se ns rotační odparce oddestilují. Výsledný zbytek;, ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence; se bez dal Šího čištění použije dále.

Výtěžek : 0,70 gj ( 19% theorie )J

Rf-hodnota : 0,45 J ( silikagelj směs dichlormethan/ethyl( acetát/msthanolj -10:4:2);

• 4444 • 4 4 · ♦ · ·· • 9 4 · • 4 4 * • 4 «4

4 4 * • 4 44

9·9 4 9

- 65 Příklad XXV

Příprava 1-(2-benzylidenamino-ethyl)-piperazinu

Směs„ připravená smícháním l2_r9O gj 1-(2-amino-ethyl)~piperazinuj a 10,60 g*, benzaldehydu; ve 125,0 mlj toluenu, se zahřívá na vodní lázni k varu tak dlouho, až po cca 4,.O hodinách se ,už Žádná voda neodpařuje.

Po ochlazení reakční směsi, se rozpouštědla na rotační odparce oddestilují; s výsledný zbytek; ve formě slabě hnědavě zbarvené látky, olejovité konzistence;, se bez dalšího čištění použije dále.

Výtěžek : 21,,70 gj ( 100% theorie );

Rf-hodnota : 0,70J ( silikagelJ směs dichlormethan : metha( nolj 10:1);

Příklad XXVI

Příprava N-benzyl-3-metftyl-4-piperidin-3-karbonové kyseliny e.thy;lá9teru

Roztok,, připravený rozpuštěním 8,88 gj ethylesteru kyseliny N-benzyl-4-piperidon-3-ksrbonové kyseliny', ve 30,0 mlj tetrahydrofuranu; se smíchá za chlazení ledem se 4,20 g kaliumterc.-butylátuj a 2,10 gj methyljodidu. Po uplynutí 12 hodin ; kdy je rskční směs ponechána při teplotě místnosti v kládu, se směs zfiltruje’, a poté, co se izolovaný zbytek promyje s tetrahydrofuranem; se spojené filtráty zbaví na rotační odparce roz- 66'

A A ·

A AA • A ·

A A ♦

A A

AA A

A A A A

A AAA a β A α ·

A A A

O A A A pouštědel.

Zbývající látka olejovité konzistence; se přečistí pomocí sloupcové chromatografie, na silikagělu, za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, se zídká ve formě žlutě zbarvené látky;, olejovité konzistence.

Výtěžek

3,4¹ St ( 36% theorie )J

Rf-hodnota :

0,80; ( silikagel; směs dichlormethan : metha ( nolj = 50 : 1 )J

Příklad XXVII

Příprava N-benzyl-3-methyl-4-piperidinu

Směs, připravená smícháním 3,29 gj ethylesteru kyseliny N-benz,yl-3-methyl-4-piperidon-3-kařbonové; ( zídkaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu XXVI ); s 20,0 mlj 6N kyseliny chlorovodíkové; se zahřívá po dobu 8,0 hodin k varu. Po ochlazení se zmíněná směs smíchá $ 200,0 mlj dichlormethanu; a za stálého chlazení ledem se zalkslizuje pomocí 15%ního roztoku hydroxidu sodného.

Po skončení výše zmíněné operace; se reakční směs extrahuje 3 x vždy s 50,0 dichlormethanu; a-spojené organické fáze se vysuší se síranem sodným; a poté se rozpouštědla oddestilují na rotační odparce.

Výsledný zbytek, ve formě slabě hnědavě zbarvené látky; olejovité konzistence, lze použít dále bez jakéhokoliv čištění.

• · · to « »to * · · to to ·« · • ·· teto» to • to to ·· ·β

- 67 Výtěžek : 2,26; ( 93% theorie )J

Rf-hodnota : 0,70; ( silikagelj směs dichlormethan : metha( nolj = 20 : 1 );

Příklad XXVIII

Příprava cis-J a trans-1-benzyl-4-benzylamino-3-methy1-piperidinu

“........ ..... '~~ “ ..... Γ“.“=ΜΧ Ϊ-.3Ε

Směs, připravená smícháním 9,94 gj N-benzy1-3-methy1-4-pi- .. peridonů·; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu XXVII )J 5,40 mlj benzylaminuj 90,0 mlj toluenu; a 10,0-h g molekulového sítaj( 4Ž)J se míchá při teplotě místnosti po dobu 12,0 hodin; a poté se rozpouštědla na rotační odparce od- destilují, z předem zfiltrované reakční směsi.

Výsledný zbytek se rozpustí v 50,0 mlj methanoluj a poté, se ku vzniklému roztoku, přidá-za stálého chlazení ledem; 0,55 · gj natriumboranátu. Po uplynutí 5 hodin; kdy byla reakční směs ponechána při teplotě místnosti v klidu; se rozpouštědla na rotační odparce oddestilují; a výsledný zbytek se rozmíchá s dichlormethanem a ledem vychlazenou vodou; a tato směs se upraví pomocí kyseliny citrónové na pH 5,0« Po důkladném protřepání reakční směsi, se vodná a organická fáze oddělí; a vodná fáze se následně zalkalizuje pomocí hydroxidu sodného; a poté se extrahuje 3x9 dichlormethanem. - .

Po skončení výše zmíněné operace, se spojené organické fáze vysuší se síranem sodným; a rozpouštědla se ne rotační odparce oddestilují. Výsledný zbytek se přečistí sloupcovou chromstognBfií; za použití silikagelu; a směsi dichlormethan : methanol : konc.amoniakj ( nejprve v poměru 98,0 : 2,0 í 0,8); a poté v poměru 95 : 5,0 : 0,8); jako elučního činidla.

»0 izomeryl ^romě 3,0 gj směsi obou izomerů se v · ► * b 0 9 4 » · · « «9 ·* • 9 9 9 • 9 • «9 • 9 9 · β · 9« β 9 · • 9 · «9 99

- 68 Přitom se oddělí získá :

Výtěžek

Rf-hodnota:

4,0 gj cis-izomeruj ( 27% theorie); ve formě žlutě zbarevné látky; olejovité konzistence

0,90; ( silikagel; směs dichlormethan : metha( nol : konc.amoniak; = 98,0 : 2,0 : 2,0);

Výtěžek : 1,50 gj trans-izomeruj ( 10%.theorie ); ve formě žlutě zbarvené látky; olejovité kon. zistence _ „ ,

Rf-hodnota:

0,45; ( silikagel; směs dichlormethan : methanol·:,, ( konc.amoniak; = 98,0 : 2,0 : 2-,0 )J

XXIX

Příprava cis-4-amino-3-methyl-piperidinu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 3,80 gj cis-1-benzyl4-benzylamino-3-methyl-piperidinu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu XXVIII ); ve 30,0 ml; methanolu; a 25,0 mlj IN roztoku kyseliny chlorovodíkové, se přidá i,50 gj hydroxidu palladnatého; a vzniklá reakční směs se hydrogenuje při teplotě 50,0°C; s tlaku 300 KPa; po dobu 10,0 hodin. Poté se reakční směs zfiltruje; a rozpouštědla se na rotační odparce oddestilují.

Výsledný zbytek se smíchá s 15%ním roztokem hydroxidu sodného; a poté se extrahuje 3x3 diethyletherem. Poté se spojené

* ··

9 9 9

9 » ·9 organické fáze vysuší se síranem sodným; a rozpouštědla se na rotační odparce·· oddestilují. Získá se zbytek ve formě bezbarvé látky; olejovité konzistence, který se použije bez dalšího čištění dále.

Výtěžek : 1,10 gj ( 72% theorie );

Analogickým postupem, popsaným výše v předcházejícím Příkladě XXIX; získá se i následující Sloučenina :

Sloučenina 1)

Příprava trans-4-amino-3-methyl-piperidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví'.z trans-. ·, 1-benzyl-4-benzylamino-3-methyl-piperidinu;

Příklad XXX.

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-methylthio-pyrimid/ 5,4-d/-pyrimidinu

Směs, připravená smícháním 3,0 gj 4-chlor-6-methylthio-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinuJ 3,30 gj 3-chlor-4-fluor-anilinu; a 10,0 mlj dioxanuj se zahřívá po dobu 2,0 hodin na teplotu 80°C.

Poté, co byla reakční směs ochlazena; se směs zahustí; a následně se rozetře nejprve s vodou; a potom s diethyletherem;

a nakonec se odsaje; a vysuší.

4·· 4 4 • · * • · ·*

Výtěžek :

Teplota tání :

Rf-hodnota

4,0 g; ( 91% theórie );

144,0 - H8,0°c;

0,50J ( silikagel; směs petrolether : ethyl ( acetát; =1:1);

P ř ί ϋ 1 a d XXXI

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-smino/-6-methylthio-pyrimid/ 5,4-d/-pyrimidinu

Směa_p připravená smícháním 148,0 gj 4-hydroxy-6-methy lthi opyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu; 286,0 mi; hexamethyldisilazanuj 333,0 gj 3»ifchior-4-fluor-anilinu; a 15,0 gj p-toluensulfonové kyseliny, byla zahřívána na teplotu 14O,O°C; po dobu 23,0 hodin. Po skončení výše zmíněné operace,, byla reakční směs ochlazena; a poté, co byly ku směsi přidány 4,0 litry methanolu; byla reakční směs zahřívána po dobu 1,0 hodiny při teplotě 100,0°C

Poté byl methanol ze směsi oddestilován; a výsledný zbytek

byl rozetřen 3 x	s diethyletherem; a odsát.
Výtěžek :	202,0 gj ( 82% theorie )J
Teplota tání :	144,0 - 148,O°CJ
Rf-hodnota :	0,50; ( silikagel; směs petrolether : ( acetát; =1:1);

• · t * ♦ « ftft ft ftft ftft

Analogickým postupy, popsanými v rámci Příkladu XXXJ a XXXI; uvedeným výše, se získají i následující sloučeniny :

Sloučenina 1)

Příprava 4-/.(3-methylf enyl)-amino-6-methylthio-pyrimid-/5,4-d/118,0 - 120,O°CJ

0,55J ( silikagelj směs petrolether : ethyl( acetát; = 2 : 1 );

pynmidinu

Teplota tání :

Rf-hodnota ^:

Sloučeni n a 2)

Příprava 4-/(4-amino-3,5-dichlorfenyl)-emino/-6-methylthio-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Teplota tání : 195,0 - 197-,0°c;

Rf-hodnota : 0,50J ( silikagel; směs petrolether : ethyl- ( acetát; =1:1);

Sloučenina 3)

Příprava 4-/(4-amino-3-brom-5-chlorfenyl)-amino/-6-methylthiopyrimid- /5,4-d/-pyrimidinu

210,0 - 212,o°c;

0,31; ( silikagel; směs petrolether : ethyl( acetát; =1:1);

Teplota tání :

Rf-hodnota :

· · · · · • · »4 · fe fe* • fe « fe •Sloučenina 4)

Příprava 4-/(4-emino-3,5-dibromfenyl)-amino/-6-methylthio-pyrimid;-/5,4-d/; pyrimidinu

Teplota tání : 245,0 - 247,0°c;

Rf-hodnota :: 0,35', ( silikagel; . směs petrolether :

( ethylacetát; =1:1);

Sloučenina 5)

Příprava 4-/(3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-fenyl)-smino/-6-methyl thio-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 129,0 - 130,0°c;

Rf-hodnota : 0,55; ( silikagelj směs petrolether : ethyl( acetát; = 2 : 1 )J

Sloučenina 6)

Příprava 4-/(4-benzyl-fenyl)-amino/-6-methylthio-pyrimid-/5,4d/-pyrimióinu

Teplota tání : 197,0 - 199,O°c;

0,65; ( ailikagei; směs petrolether : ethyl( acetát; =2:1 );

Rf-hodnota ·' « 4

O · • «* »4 4 ’ • s

Sloučenina 7)

Příprava 4-/(3-benzyloxy-fenyl)-amino/-6-methylthio-pyrimid/5,4-d/-pyrimidinu

Teplota tání : 144,0 - 146,O°c;

Rf-hodnota : 0,80; ( silikagelj petrolether )J

Sloučenina 8)

Přípřavď'7l·-^-/ (3-hýdroxym.e thy 1-f ěnýl) -aminó/-6-mé ti^íthio-pyrimid/ 5,4-d/-pyrimidinu

Teplota- tání : 164,0 - 166,O°c;

Rf-hodnota : 0,55J ( sílikagel; směs petrolether : ethyl( acetátj =2:1);

Sloučenina 9)

Příprava 4-/4-bifenylylamino/-6-methylthio-pyrimid-/5,4-d/-pyrimimidinu

Teplota tání : 200,0 - 202,0°c;

Rf-hodnota : 0,45J ( sílikagel; směs petrolether : ethyl( scetát; =1:1 )J • · ·*

0 0 0 0

0 · ·

0* Μ ♦ * ··

- 74 Sloučenina 10)

Příprava 4-/3-fenoxy-fenylamino/-6-methylthio-pyrimid-/5,4-d/pyrimidinu

Teplota tání : 140,0 - 142,0°C;.,

Rf-hodnota : G,40j ( silikagel; araěs petrolether : ethyl( acetát; =2:1)J

Sloučenina 11)

Příprava 4-/3-ethinyl-fenylamino/-6-methylthio-pyrimid- /5,4-d/pyrimidinu

Teplota tání : 160,0 - 163,O°CJ

Rf-hodnota : 0,39; ( silikagelj směs petrolether : ethyl( acetát; =2:1);

Sloučenina 12)

Příprava 4-/3,4-difluor~fenylamino/-6-methylthio-pyrimid-/5,4-d/* pyrimidinu

Teplota tání : 175,0 - 178,0^oCJ

Rf-hodnota 0,45J ( silikagelj směs petrolether : ethyl9 ( acetátj = 10 : 6 )J • « « I • fc pfcfc fcfcfc* • fcfc > fc · • · '

Sloučenina 13)

Příprava 4-/3-kyan-fenylamino/-6-methylthio-pyrimid-/5,4-d/pyrimidinu

Teplota tání : 240,0 - 244,0°c;

Rf-hodnota : O,52J ( silikagelJ směs petrolether : ethyl ( acetát; = 10 : 6 );

Sloučenina 14)

Příprava 4-/3-trifluormethoxy-fenylamino/-6-methylthio-pyrimid /5,4-d/-pyrimidinu

Teplota táni : 114,0 - 116,0°c;

Rf-hodnota : 0,56; ( silikagel; směs petrolether : ethyl ( acetát; =10:5);

Sloučenina 15)

Příprava 4-/3-nitro-fenylemino/-6-methylthio-pyrimid-/5,4-d/pyrimidinu

Teplota tání : 194,0 - 197,0°c;

Rf-hodnota : 0,30; ( silikagel; směs petrolether : ethyl ( acetátj =10:5);

«· * « 0 *

0 *

0

0 0 00 0

0 β

Sloučenina 16)

Příprava 4-/4-fenoxy-fenylamino/-6-methylthio-pyrimid-/5,4-d/pyrimidinu

Teplota tání : 191,0 - 1S2,0°c;

Rf-hodnota : 0,50* ( silikagel; .směs petrolether : ethyl( acetát; = 10 : 5 );

Sloučenina 17)

Příprava 4-/4-benzyloxy-fenylamino/-6-me thy lthio-pvrimid-/5,4-d/— pyrimidinu

Teplota tání : 163,0°c;

Rf-hočnota : 0,44; ( silikagel;·, směs petrolether : ethyl( acetát; =10:5 )J

Sloučenina 18)

Příprava 4-/3-chlor-4-fenoxy-fenylamino/-6-methylthio-pyrimid/5,4-d/-pyrimidinu

Teplota tání : 169,0 - 170,0°c;

Rf-hodnota : O,39J ( silikagel; s,ěs petrolether : ethyl( acetát; = 10 : 5 )J • 4 9 • 44 i»¹ . * *

4 9 * 4 4 ‘ · *

í *oa»

Sloučenina 19)

Příprava 4-/4-benzyloxy-3-chlor-fenylamino/-6-methylthio-pyri-

mid-/5,4-d/-pyrimidinu
Teplota tání :	144,0 - 146,0°C;
Rf-hodnota :	O,55J ( oxid hlinitý.; směs. petrolether : ( ethyiacetát; = 20 : 1 );
Příklad,	XXXII ' _

Fříprava 4-/Í3-chlor-4-fluor-fenyl )-amino/-6-me thylsuTf inyl-py-·. rimid-/5,4-d/-pyrimidinu; a 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-emino/6-methylsulf onylpyrimid-/5,4-d/-pyr i mi dinu

Ku roztoku,připravenému rozpuštěním 4,0 gj 4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)-smino/-6-methylthio-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinuJ ve 100,0 mlj dichlormethanu! a 5,0 mlj methanolu; bylo přidáno při tep- ; lotě místnosti; po Částech; 8,0 g! 3-chlorperoxybenzoové kyseliny, ( 50%ní produkt); a vzniklá reakční směs byla po uplynutí 2,0 hodin promyta 2 x s roztokem hydrogenuhličitanu sodného! a po vysušení se síranem hořečnatým; byla zahuštěna.

V nadpise uvedené, žádané sloučeniny, byly získány jako směs J v poměsu 1 : IJ která byla bez dalšího dělení použita dále.

Výtěžek- : 4,.20 g*,

Teplota tání směsí : 170,0°c; ( rozklad );

Rf-hodnota : 0,10 a 0,28;( silikagel! petrolether :

( ethyiacetát; =1:1) ;

» A »· ·>*· » ··

- 78 Příklad XXXIII

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-methylsulfinyl-pyrimid-/5,4-d/-pyriniidinyJ a 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/ 6-ma thylsulfonypyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Roztok, pšiprevený rozpuštěním 39,20 gj 4-/(3-chlor-4-fluor fenyl)-amino/-6-methylthio-pyrimid-/5,4-a/-pyrimidinu; ve 350,0 ml kyseliny octové; byl v průběhu 4,0 hodin, smíchán po Částech se.37,0 gj peroxoboritanu sodného, při teplotě místnosti.

Po uplynutí 24,0 hodin byla vzniklá reakční směs nalita na 1,0 litr vody; a vzniklá sraženina byla odsáta; a poté byla postupně promyta 2 x s vodou; jednou s rozto^km hydrogenuh.liči^., tanu sodného; a ještě 2 x s vodou; a následně byla vysušena.

Získaný produkt je směs sulfoxidových a sulfo_nylových' sloučenin ( 10 : 1 )J který byl dále použit bez jakéhokoliv čištění.

Výtěžek : 38,0 gj

Rf-hodnota : 0,10 a 0,28J ( silikagel; směs petrolether :

{ ethylacetát; =1:1);

Teplota tání směsí : 140,0 - 145,0°c; ( rozklad );

Analogickým postupy; popsanými výše v rámci Příkladů XXXIIj a XXXIII; se získají i následující sloučeniny :

>· · • *

Sloučenina 1)

Příprava 4-/(3-methylfenyl)-smino/-6-methylsulfinyl-pyrimid/5,4-d/-pyrimidinuJ a 4-/(3-metftylfenyl)-amino/-6-methylsulf onyl-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Rf-hodnota: 0,38 a O,54J( silikagel; směs petrolether/ethy1( acetát/methanoi; = 10 : 10 1 );

Sloučenina 2) _1 IR

Příprava 4-/(4-amino-3,5-dichlorfenyl)-amino/-6-methylsulfinylpyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu; a 4-/(4-amino-3,5-dichlorfenyl) amino/-6-methylsulfonyl-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidimi

Rf-hodnota:: 0,40, a 0,51; ( silikagel; směs.petrolethere/ethy1( acetát/methanoi; = 10 : 10 : 1);

Sloučenina 3)

Příprava 4-/(4-amino-3-brom-5-chlorfenyl)-amino/-6-methylsulfiny_il-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu; a 4-/(4-8mino-3-brom-5-chlorfenyl)-amino/-6-methylsulfonyl-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Rf-hodnota: 0,28; a 0,40J ( silikagel;směs petrolether/ethyl('acetát/methenoi; = 10 : 10 : 1);

Sloučenina 4)

- 80Příprava 4-/(4-amino-3,5-dibromfeny1)-amino/-6-methylsulfinylpyrimid-/5,4-d/-pyrimidinuJ a 4-/(4-amino-4,5-dihromfenyl)-amino/-6-methylsulfonyl-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Rf-hodnota: 0,51J a 0,č8J (silikagelj směs petrolether/ethy1( acetét/methanol*, = 10 : 10 2 )J

Sloučenina 5)

Příprava 4-/(3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-fenyl)-amino/-6-methylsulfinyl-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinuJ a 4-/(3-(1,1, 2,2-tetrafluorethoxy) -fenyl )-amino/-6-me thy lsulfony l-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu*

Rf-hodnota: 0,32; a 0,80J (silikagel; směs petrolether/ethyl-.

( acetát/methsnoi; =10:10:1);

Sloučenina 6)

Příprava 4-/(4-benzyl-fenyl.)-amino/-6-methylsulfinyl-pyrimid-/5, 4-d/-p,yrimidinuJ a 4-/(4-benzyl-fenyl)-amino/-6-methylsulfonylpyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Rf-hodnota: 0,20J a 0,-58; (silikagel; směs pe trole ther/e thy 1íacetát/me thanol*, = 10:10:1 )J

Sloučenina 7)

Příprava 4-/(3-benzyloxy-fenyl)-amino/-6-methylsulfinyl-pyrimid5,4-d/-pyrimidinu*, a 4-/(3-benzyloxy-fenyl)-amino/-6-methylsulfonyl-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu * 99

4 « · » i %

9 · «φ» «44 9

Si • «4 4 · • ·

9

Rf-hodnota: Q,4OJ ( silikagelj směs petrolether/ethylacetátJ ( = 2 r. 1 )J

Sloučenina 8)

Příprava 4-/(3-hydroxymetftyl-fenyl)-amino/-6-methylsulfinyl-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinuJ a 4-/(3-hydroxymethyl-f enyl)-amino/ 6-methylsulfonyl-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Rf-hodnota: 0,15J a 0,4QJ (silikagelj směs petrolether/ethy1(acetát/methanolj = 10 : 10 : 1 )J,„.

Sloučenina 9)

Příprava 4-/4-bifenylylamino/-6-methylsulfinyl-pyrimid-/5,4-d/pyrimičinuj a 4-/4-bifenylylamino/-6-methylsulfonyl-pyrimid-/5, 4-d/-pyrimidinu

Rf-hodnota: 0,38J( silikagelj ( směs petrolether/ethylacetát/ ( methanolj =10:10:1 )J

Sloučenina' 10)

Příprava 4-/3-fenoxy-fenylamino/-6-methylsulfinyl-pyrimid-/5,4d/-pyrimidinuj a 4-/3-fenoxy-fenylamino/-6-methylsulfonyl-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Rf-hodnota: 0,31J a 0,4SJ (silikagelj směs petrolether/ethyl ( acetát/methanolj= 10 : 10 : 1 )J * *1 * · « · 9 ί 4' »

9 ·♦

S 1 o u če n i ii s 11)

Příprava 4-ethinyl-fenylamino/-6-me thy Isulf inyl-pyrimid-/5,4-d/· pyrimidinu; a 4-/3-éthinyl-fenylamino/-6-me thy Isulf onyl-pyrimid / 5,4-d/- pyrimidinu

Teplota tání : 160,0 - 163,0°c;

Rf-hodnota : 0,31; a 0,38; ( silikagel; směs petrolether/ (ethylacetát/methanol*, = 10 : (10:1);

Sloučenina 12)

Příprava 4-/3,4-dif luorfenylamino/-6-me thylsulf inyl-pyrimid-/5, 4-d/-pyrimidinu; a 4-/3,4-difluorfenylamino/-6-methylsulfony1pyrimid/-5,4-d/-p.yrimidinu

Teplota tání : 169,0 - 173,O°c;

Rf-hodnota : 0,46; ( silikagelJ směs petrolether/ ethyl( cetát/methanoi;- 10 : 10:2);

Sloučenina 13)

Příprava 4-/3-kyan-fenylsmino/-6-methyIsulfiny1-pyrimid-/5,4-d/; pyrimidinuj a 4-/3-kyan-fenylamino/-6-methylsulfonyl-pyrimid/5,4-d/-pyrimidinu

Teplota tání : 222,0 - 225,0°c;

Rf-hodnota : 0,3SJ a 0,47; ( silikagel; směs petrolether/ ( ethylacetát/methanol; = 10::

(8:2);

· · «

0*9 9 9 ·

*0 ·«

0 • 9

9 • 99 9*0«

Sloučenina 14

Příprava 4-/3-trif luorme thoxy-feny lamino/-6-me thy lsulfiny 1-pyrimid-/5,4-d/=pyrimidinu; a 4-/3-trifluormethoxy-fenylamino/-6-methylsulf ony-pyrimid-/5 ,4-d/-pyrimidinu

Teplota tání : 95,0 - 100,0°c;

Rf-hodnota :: 0_r28; a 0,48; (. oxid .hlinitý J směs petrolethe ( ethylacetát/methanoi;.= 10 :

( 10 :: 1 )J

Sloučenina 15

Příprava 4-/3-nitro-fenylamino/-6-methylsulfinyl~pyrimid-/5,4-ď/ pyrimidinuj a 4-/3-nitro-fenylamino/-6-methylsulfonyl-pyrimid/5,4-á/-pyrimidinu

Teplota tání :	71,0°c; ( rozklad
Rf-hodnota :	0_f44J a O,53J· í silikagel,’ směs petrolether/ ( ethylacetát/methanoi; = 10 : ( 10 :. 2 );
Sloučeni	na 16

Příprava 4-/4-fenoxy-fenylamino/-6-me thylsulfinyl-pyrimid-/5,4d/-pyrimidinuJ a 4-/4-fenoxy-fenylamino/-6-methylsulfonyl-pyrimiď-/5,4-d/-pyrimidinu

Rf-hodnota: 0,28; a Ο,Λΐ; ( silikagel; směs petrolether/ethyl( acetát/methanoi; =10x10:1 }'

X»i ,«x.

ο ο οο «Φ ·>· ·· • 0 · φ» β φφ φ

• •Φ φ * • · φ φ β Ο Β

Sloučenina 17)

Příprava 4-/4-benzy loxy-feny lamina/-6-methylsulfinyl-pyrimid/5,4-d/-pyrimidinu; a 4-/4-benzyloxy-fenylamino/-6-methylsulfonyl-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Teplota tání : 122,0 - 130,G°c;

Rf-hodnota : O,35J a 0,48* ( silikagel; směs petrolether/ ( ethylacetát/methanolj = 10 : ( S :: 2 );

Sloučenima 18)

Příprava 4-(3-chlor-4-fenoxy-feny lamino/-6-methylsulfinyl-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinuJ a 4-/3-chlor-4-fenoxy-fenylamino/-6-methylsulfonyl-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Teplota tání : 189,0 - 190,0°CJ

Rf-hodnota :: 0,55 J a 0,70J ( silikagel; směs petrolether/ ( methanol/ethylacetátJ = 10 : (2:10);

Sloučenina 19)

Příprava 4-/4-benzyloxy-3-chlor-fenylamino/-6-methylsulfinyl-py rimid-/5,4-d/-pyrimidinuJ a 4-/4-benzyloxy-3-chlor-fenylamino/ 6-methylsulf ony l-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Teplota tání 148,_;0 - 150„0°c;

β · · to toto » * to ·' · a·· · • ·

Rf-hodnota : 0,28J a O,5OJ ( silikagelJ směs petrolether/ (ethylacetát/methanoi; = 10 :

( 10 r. 2 );

Příklad. XXXIV

Příprava 4-hydroxymethyl-piperidinu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,50 g* tstrahydrohlinitanu lithného; v 50,0 mi; tetrahydrofuranu; se při teplotě __ místnosti přikape roztok,, získaný rozpuštěním 3,10 g; piperidin4-ksrbonové kyseliny ethylaesteru; v 50,0 mi; tetrahydrofuranu.

Vzniklá reakční směs se poté zahřívá po dobu 1,0 hodiny k varu; a poté, po ochlazení ne teplotu 0°c; se k ní přidá 10,0 ml;? 10%ního roztoku hydroxidu draselného. Vzniklá sraženina se odfiltruje’, a poté se ještě na filtru promyje 2 x s 20,0 mlj tetrahydrofuranu J a spojené organické fáz^se odpaří.

Výsledný zbytek se přečistí- sloupcovou chromatografií;, za použití oxidu hlinitého, a směsi ethylacetát : methanol t konc. amoniakj ( .10 : 5,0 : 0,05 ); jako elučního činidla.

Získá se v nadpise. uvedená, žádaná sloučenina;, ve formě žlutě zbarvené látky; olejoví té konzistence,'

Výtěžek : 2,20 gj ( 100% theorie );

Rf-hodnota : 0,50; ( oxid hlinitý; směs ethylacetát : metha( nol : konc.amoniak; = 10 : 5 : 0,05 )J_:

Příklad XXXV * · • · ι «44 ►·♦· · 4 * • ♦ ·♦ ·« · 4 · • · *

4 «4

Příprava endo-8-benzyl-3-benzylamino-8-aza-bicyklo-/3·2,1/oktanu

Ku směsi,, připravené smícháním 17,80 gj N-benzyl-tropinonuj 8,90 g* benzylaminuj 4,80 mlj kyseliny octovéj a 300,0 mlj absolutního tetrahydrofutanu, se přidá při teplotě místnosti, po Částech 23,0 gj natriumacetoxytetrahydroboritanu ; a vaniklá reakčni.směs se míchá po dobu 12,0 hodin.

Po skončení výše zmíněné operacese rozpouštědla na rotační odparce oddestilují, a poté, co se výsledný zbytek smíchá s roztokem hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se tato směs 3 x s ethylacetátem. Poté se spojené organické fáze vysuší se síranem sodným, a rozpouštědla se na rotační odparce oddestilují. Poté se vždy 7,0 g zbytku,, z celkového množství 25,0 gj přečistí sloupcpvou chromatografií na silikagelu, za použití směsi dichlor methan : methanol : konc.amoniak; ( 30 : 1,0 : 0,10); jako elučního činidla.

Teplota tání : 49,0 - 5Í_r00°€;.:

Rf-hodnota : 0,31J ( silikagel; směs dichlormethan : methanol : konc .amoniak*, = 9 : 1,0 : 0,10);

Výtěžek : 3,10 gj ( 43# theorie );

Analogickým postupem, kladu XXX.VJ se získá.

popsaným výše v rámci předcházejícího Příi následující sloučenina ::

Sloučenina 1) v ft ftftftft • · ftftft ft · ftftftft ft ft s s • ftftftft ftft ftft »

• · ftft

Příprava 8-dimethylamino-1,4-dioxaspiro-/4.5/-dekanu

V nadpise uvedená,, žádaná sloučenina; se připraví z 1,4dioxaspiro-/4.5/-dekan-8-onuJ a diethy laminu;, ve formě žlutohnědě zbarvené látky; olejovíté konzistence.

Rf-hodnota : Q,28J ( silikagel; směs dichlormethan : metha( nol : konc,amoniak; = 9,0 : 1,0 : 0,10);

Rf-hodnota

Příklad XXXV.I

Příprava endo-3-ammo-8-azabicyklo-/3.2.1 ./-oktanu

Roztok, připravený rozpuštěním 3,10 gj endo-8-benzyl-3- benzylamino-8-aza-bicyklo-/3.2.1./-oktanuj ( získaného v rámci výše popsaného Příkladu XXXV ); ve^: 100,0 mlj methanolu; se smí-:,., chá se 3,0 gj hydroxidu palladnatého na Aktivním uhlí*, a tato směs se hydrogenuje při teplotě místnosti; a tlaku 300 KPa; ‘ tak dlouho, až už není zaznamenána žádná spotřeba vodíku.

Po skončení výše zmíněné operace se z reakční směsi odfiltruje katalyzátor; a po oddestilování rozpouštědel z filtrátu na rotační odparce; se zbylý produkt, ve formě látky olejovité konzistence', vysuší ve vakuu; _a použije dále bez dalšího.čištění.

Výtěžek : 1,28 g; ( 100% theorie )J

0,50; ( oxid hlinitý; směs dichlormethan : me( thanol : konc.amoniak; =6,0 : 1,0 : 0,1 ♦ · « « * · fe « · • · fefe « · * » ·

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu XXXVI; se získají i následující Sloučeniny :

Sloučenina 1)

Příprava exo-3-amino-S-arabicyklo-/3,2,1./-oktanu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví z produktu, získaného v rámci Příkladu XXXVIII·, t.j. exo-3-amino-Sazabicyklo-/3.2.1./-oktanuj popsaného dále. - —

Rf-hodnota : 0,17; ( oxid hlinitý; směs dichlormethan : me-'.

( thanol : konc.amoniakj =9 : 1,0 : 0,1);

Sloučenina 2)

Příprava 4-amino-4-methyl-piperidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví z produktu, získaného v rámci Příkladu XL; t.j. 4-emino-1-benz,yl-4methyl-piperidinuj popsaného d$še.

Rf-hodnota : 0,50J ( oxid hlinitý; směs dichlormethan : meCthanol : konc.amoniak; =9 :: 1 : 0,10 )J.

Příklad XXXVII fcfc fcfc fc · « · · fcfcfc • · · » « « fcfc · • fc fcfc · fc • · • fc ··♦

Příprava W-benzyl-tropinon-oximu

Ku směsi, připravené z 4,90 gj hydroxylaminu.hydrochloriduj a 4,24 gj. acétátujsodnéhoJ v 80,0 mi; vody, se přidá při teplotě 60,0°c; 10,0 g; N-benzyl-tropinonuJ a vzniklá reakční směs se míchá při teplotě 60,0°C ještě 2,0 hodiny.

Po skončení výše zmíněné operace se reakční směs zalkalizuje bezvodým uhličitanem draselným; a poté se směs extrahuje 3 x s dichlormethanem. Poté, co se spojené organické fáze vysuší se síranem sodným, rozpouštědla se na rotační odparce oddestilují; a zbývající produkt,, ve formě látky olejovité konzistence, se krystalizuje zvněkolika ml;-přidaného etheru. Získaná látka se poté rozetře s petroletherem; a odsaje.· -'-,· *~

Výtěžek : 8,70 gj ( 80^ theorie

Teplota tání: 117,0 - 119,0°C

Rf-hodnota : 0,19; ( oxid hlinitý; směs petrolether :

( ethylacetát; =1 : 1 );

Příklad' XXXVIII ...

Příprava exo-3-smino-8-azabicyklo-/3.2.1./-oktanu

WKu roztoku,, připravenému rozpuštěním 5,35 gjYbenzyl-tropinon-oximu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Přikladu XXXVII )J ve 100,0 mi; smylalkoholu; a zahřátému k varu, se přidá v průběhu 30 minut; po částech; celkem 3,20 g sodíku; a vzniklá reakční 'směs se zahřívá ještě po dobu dalších 2,0 hodin k varu.

• to to to to· • * * to to ·« • · « ·· tototo to • to toto • Η* to toto · to to ·· # ·· to » to

- 90 Po skončení výše zmíněné operace, se reakční směs ochladí; a za stálého chlazení ledem se okyselí pomocí koncentrované kysTiny chlorovodíkové_p zředěné na 50%J a poté se extrahuje 2xs ethylacetátem.

Po oddělení vodné a organické fáze, se vodná fáze zalkalizuje pomocí 2£?%ního hydroxidu sodnéhoj a následně se 3 x extrahuje s ethylacetátem. Poté se spojené organické fáze vysuší s uhličitanem draselným; a rozpouštědla se na rotační odparce oddestilují. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na oxidu hlinitémj^a použití směsi petrolether : ethylacetát : methanolj ( 10,0 : 5,0 : 1,0); jako elučního Činidla.

Výtěžek : 2,72,gJ (55% theorie); ... _L.

Rf-hodnota : 0,31 J ( silikagelj směs dichlormethan, : metha-, : .

( nol : konc.amoniakj = 4,0 : 1,0.: 0,10.)J^

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se získá ve formě slabě žlutě zbarVéné látkyj olejovité konzistence.

Příklad XXXIX

Příprava 4-ace tylamino-1-benzyl-4-ψθthy1-piperidinu

Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 38,80 gj l-benzyl-4hydroxy-4-methyl-piperičinuJ ve 218,0 mlj acetonitrilu; se za stálého míchání přikape během 2,0 hodin celkem 190,0 mlj koncentrované kyseliny sírové, přičemž se vnitřní teplota reakční směsi udržuje chlazením s ledovou lázní na hodnotách pod 30,0°C. Poté se reakční směs míchá ještě po dobu 12,0 hodin při teplotě místnosti; a poté, co se nalije na led, se za stálého chlazení • 4 4 *

4«·

4 4 4 4

4 4 * • 4 44

zalkalizuje pomocí 5O%ního hvdroxidu draselného na pH 10,00.

Po skončení výše zmíněné operace*, se reakční směs extrahuje 3xs dichlormethanem; a po oddělení oífenické a vodné fáze; se organické spojené fáze vysuší se síranem sodným; a rozpouštědla se na rotační odparce oddestilují.

Výsledný zbytek se rozetře s petroletherem*, odsaje a vysuší a získá žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve formě rosolovité hmoty.

Výtěžek : 35,40 gj ( 84% theorie )J

Rf-hodnota : 0_f40J ( silikagelj směs dichlormethan : methe( nolj =9,0:1,0)

Přiklad XL

Příprava 4-amino-1-benzyl-4-methyl-piperidinu

Směs, připravená smícháním 39,40 gj 4-acetyl8mino-1-henzyl 4-methyl-piperidinu; se 400,0 mlj koncentrované kyselin;/ chlorovodíkové, se zahřívá po dobu 3 dnů k varu. Poté se reakční směs odpaří na poloviční objem na rotační.odparce; a následně, se za stálého chlazení zalkalizuje na pH 12,0* pomocí 50%ního hydroxidu sočného.

Po skončení výše zmíněné operace; se reakční směs extrahuje 3 x s dichlormethanem; a spojené organické fáze se vysuší se síranem sočným; a poté se rozpouštědla na rotační odparce oddestilují.Výsledný zbytek, ve formě hnědě zbarvené látky,olejovité konzistence; se použije bez dalšího čištění v dalších reakcích.

Výtěžek :

25,0 gj ( 76% theorie );

0

0 0 0 ’· *0·0

Rf-hodnota : O,45J ( silikagel; směs dichlormethan : me-tha( nol : konc.amoniak; = 9,0 : 2,0 : 0,10);

Rf-hodnota

Příklad XLI

Příprava 3-chlor-4-fenoxy-nitrobenz,_enu

Směs, připravená smícháním 1.0,0 gj 3-chlor-4-fluor-nitrobenzenuj 7,80 gj bezvodého uhličitanu draselného; 6,50 gj-fenoluj a 50,0 mi; dimethylformamidu; se zahřívá po dobu 5,0 hodin na teplotu 135,O°C.

Poté, co se pevné složky z reakční směsi odsají; se kapalná část na rotační odparce odpaří; a.výsledný zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Vzniklý roztok se poté extrahuje s 2N vodným roztokem hydroxidu sodného; a po oddělení organické a vodné fáze, se organická vrstva vysuší se síranem sodným; a rozpouštědla se na rotační odparce oddestilují.

Výsledný zbytek, ve formě jasně hnědě zbarvené látky; olejovité konzistence; lze použít bez dalšího Čištění v rámci dále popsaného Příkladu XLII.,

Výtěžek : 14,70 gj ( 100¾ theorie );

0,50; ( silikagelj směs petrolether : ethyl( acetát; = 5:1);

<

• 0 • 0 0 0

0 00

0 0. # • 0 0000

0 0 0000 0

100 0000

Analogickým postupem, popsaným výše v předcházejícím PříkladěXLI; se získá i následující sloučenina :

Sloučenina 1)

Příprava 4-benzyloxy-3-chlor-nítrobenzenu

Rf-hodnota :. O,63í ( silikagelj směs petrolether : ethvl( acetát; =5:2);

Teplota tání : 120,0 - 122,O°CJ .....~

Příklad XLII

Příprava 3-chlor-4-fenoxy-amilinu

Ku řoztoku, připravenému rozpuštěním 4,0 gj 3-chlor-4-fenoxynitrobenzenuj ( získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu XLI); ve 40,0 mlj ethylacetátu, ae přidá 0,40 gj oxidu platičitéhoj a vzniklá reakšní směs se hydrogenuje při teplotě 18,0°C; a tlaku 100 KPa tak dlouho, až všechna výchozí látka, je spotřebována.

Po skončení výše popsané operace, se katalyzátor odfiltruje, a rozpouštědla z filtrátu se na rotační odparce oddestilují; a zbývající produkt, ve formě látky olejovíté konzistence, se za vakua vysuší; a lze jej použít dále bez dalšího Čištění.

Výtěžek

3,60 g; ( 100% theorie );

«· · · ·····** · · · ·

- 94 Rf-hodnota : 0,60; ( oxid hlinitý; směs petrolether :

( ethylacetát; =2:1

Analogickým postupem, popsaným výše v předcházejícím Příkladě XLIi; se získá i následující sloučenina :

Sloučeni m a 1)

Příprava 4-benzyloxy-3-chlor-anilinu

Rf-hpdnota : 0,70*, ( oxid hlinitý; směs petrolether :

( ethylacetát; =2:1

Příklad XLIII

Příprava 4-dimethylamino-cyklohexanonu

Směs,, připravená smícháním 45,30 gj. S-dimethylamino-1,4dioxaspiro-/5.5/-<3ekanu*_f ( Sloučenina 1; získaná v rámci Příkladu XXXV. )Jve 400,0 mlj 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové; byla míchána po dobu 3 dnů při teplotě místnosti.

Poté byla reakční směs extrahována 3 x s diethyletherem; a po odděleni vodné a organické fázej byla vodná fáze nasycena s uhličitanem draselným; a poté byla extrahována 5xa ethyl etherem. Spojené organické fáze byly poté vysušeny se síranem sodným; a rozpouštědlo bylo na rotační odparce oddestilováno.

v to • · · · «•to ··· ·

Výsledný zbytek, ve formě jasně hnědě zbarvené látky,ole jovité konzistence, lze p.oufít bez dalšího čištění v dalších reakcích.

Výtěžek

Rf-hodnota :

30,60 gj ( 88% theorie )J

0,53^ ( silikagel; směs dichlormethan : methe( nol : konc.amoniak; = 10 : 2,0 : 0,10);

Příklad XLIV

Příprava cis/trans-N-benzyl-N-(4-dimethylsmino-cyklohexylJaminu

Směs, připravená smícháním 67,80 gj 4-dimethylamino-cyklo-. hexanonuj ( získaného v rámci předcházejícího; výše popsaného Příkladu XLIII )J 53,0 mlj benzylaminuj 79,0 gj molekulového sítaj ( 4Ž); a 500,0 mlj absolutního toluenu,’ se míchá při teplotě místnosti po dobu 12,0 hodin.. Poté ae molekulové síto z reakční směsi odfiltruje; a získaný filtrát se na rotační odparce odpaří^

Výsledný zbytek se rozpustí ve.400,0.mlj methanolu; a poté se ku vzniklému roztoku přidá při teplotě místnosti; po částech; za stálého:.míchání 5 _y5gJ tetrahydroboritanu sodného; a tato reakční směs se míchá po dobu 5,0 hodin. Poté se ze směsi oddestilují na rotační odparce rozpouštědla; a výsledný zbytek se smíchá se 300,0 mlj dichlormethanu; a 200,0 mlj ledem vychlazené vody.

Po skončení výše uvedené operace, se reakční směs okyselí s kyselinou citrónovou na pH 5,OJ a poté se pomocí hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 10,0. Po následném oddělení fází;

- 96 se směs extrahuje 3x 3 dichlormethanem; a poté se spojené fťtgenické fáze promyjí s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného; a po vysušení se síranem sodným;, se rozpouštědla na rotační odparce oddestilují.

Získá se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve formě hnědě zbarvené látky, olejovité konzistence, která se po analyse se spektry nukleární magnetické-rezonance; ( NMR); skládá z cca 60 : 40J poměrů cis/ trans;, směsi.

Výtěžek .... :: 107,0 gj ( 95% theorie )J

Rf-hodnota: 0,27; ( trans-izomer); a 0,37J( cis-izomer);

( silikagelj směs dichlormethan : methanol-:· ( konc.amoniak; = 10 T 2,0 : 0,10 );

Příklad XLV

Příprava trans-N-benzyl-N-(4-dimethylamino-cyklohexy1)-amino fumarátu

Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 93,70 gj Sloučeniny; získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu XLIVJ ve 200,0 mlj absolutního tetrahydrofuranu; se přidá rychle, při teplotě 50,0°C; roztok, připravený rozpuštěním 25,50 gj. kyseliny fumarové; ( kyselina (E)-butendiová )j ); ve 720,0 ml absolutního tetrahydrofuranu; a vzniklá reakční směs se míchá ještě další 3,0 hodiny.

Z reakční směsi vypadlá pevná látka se odsaje; a poté, co se promyje s tetrahydrof uranem; se propere s 1 oanolu,· emiza za?iřeje se k varu.. Ještě horká směs se zfiltruje; a zbytek se rozetře s etherem^ a vysrážený se odsaje.

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina_r se získgř ve formě Sedě zbarvené; pevné látky, která dle.zjištění pomocí NMR-

spekter	obsahuje	minimálně 95% trans-sloučeniny.
Výtěžek	*	66,.90 gj ( 70%. theorie)J
Teplota	tání :	209,0 - 2i5„o°c;
P ř í k	lad	XL.VI

Příprava trans-4-dimethylamino-cyklohexylaminu

Roztok:, připravený rozpuštěním 12,0 gj fumarátu; získané-' ho v rámci předcházejícího,, výše popsaného Příkladu XLV; ve 2N roztoku hydroxidu sodného, se extrahuje 3x s dichlormethanem. Získané spojené organické' fáze se poté promyjí s nasyceným vodným roztoe&m chloridu sodného; a poté, po vysušení se i síranem sodným, se rozpouštědla na rotační odparce oddestilují. Výsledný tbytek se rozpustí ve 150,0 mlj methanolu; a vzniklý roztok se smíchá se 4,50 g; hydroxidu palladnatého, na aktivním uhlí; a vzniklá reakční směs se hydrogenuje při teplotě místnosti; při tlaku 300 KPa; tak dlouho,, až už není zaznamenána žádná spotřeba vodíku.

Po skončení výše zmíněné operace se katalyzátor odfiltruje; a po oddestilování rozpouštědel ne rotační odparce se zbylá, látka olejoví té konzistence; za vakua vysuší*. V nadpise uvedený, Žádaný produkt, ve formě hnědě zbarvené,látky olejovíté konzistence*, se použije bez další/ho čištění dále.

Výtěžek :

4,26 gj, ( 86% theorie )J ·· · to « • « · · · · · · * · ·· ·«··· · ·· ··· · · ·· ·« ··* ·«*· ·· ♦ ·

Příklad XLVII

Příprava 3-amino-1-terč.-butyloxykarbony1-piperidinu

Ku 9,0 mlj čerstvě připraveného roztoku*bromnanu sodného; se přidá po částech; za stálého chlazení ledem; 1,0 gj 3-amino-karbonyl-1-terc.-butyloxykarbonyl-piperidinu;( získaného v rámci výše popsaného Příkladu XII; jako Sloučenina 2) )J 8 po uplynutí 3,0. hodin, kdy byla výše popsaná směs ponechána při teplotě místnosti v klidu, přidá se k ní Roztok nasyceného roztoku siřičitanu sodného, až se směs zakalí. Pq nasycení s přídavkem uhličitanu draselného; se^;reakční·směs extrahuje 3x s ethylacetátem, a získané spojené organické fáze se vysušíse síranem sodným; a rozpouštědle se poté na rotační odparce oddestilují.

Získá se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve formě bezbarvé látky; olejovité konzistence.

Výtěžek : 693,0 mgj ( 79,0% theorie )J

Rf-hodnota : 0,44j ( oxid hlinitý; směs dichlormethan : me thanolj:= 10,0 : 0,60 )J

• ·

Přiklaď 1

Příprava 4-(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-methoxykarbonyl-cyklohexyl)-amino/-pyrimid-/5 ,4-d/-pyrimióinu

..Ku směsi,, připravená smícháním 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl-)amino/-ó-methylsulfinyl-pyrimid-/5,4-d/-pyrimióinu; a 4-/(3chlor-4-fluor-f.enyl)-8mino/-6-me thylsulfonyl-pyrimid- /5,4-d/pyrimidinuj ( celková hmotnost směsi, obou složek je 0,70 g )*, s 15,0 mlj dimethylformamidu; se přidá 1,90 gj methylesteru kyseliny trans-4-amino-cyklohexankarbonové;. a 1,80 mlJN-ethyl-dii s opr opy laminu;· a tato-reakční smě s^-se ^zahřívá po dobu 2,0 hodin při teplotě 80,0°C., - -— mě s

Po skončení výše popsané operace seVodparí; a po rozmíchání s vodou se pevný produkt odsaje; a následně še přečistí pornocí sloupcpvé chrpmatografie se silikagelem;, za- použití směsi petrolether : ethylacetát*,. ( 6 :.,10 ); .jako elučního činidla.

Výtěžek : 0,69; ( 80% theorie);

Teplota tání : 204,0 - 206-,O°CJ

Rf-hodnota : 0,44; ( silxkagelj směs petrolether : ethyl( acetát; =6:10);

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 1J se získají i následující sloučeniny :

Sloučeninal)

Příprava 4-/ (3-chlor-4-f luor-f enyl )-smino/-6-/4-methoxykarbonvl amino-1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrímidinu « 0 0 • 0

0 0 0 0 « a

- LOO • 0 · · 0

0 00

0 0 0 0

0 0 0

0 0 0 0 • »·♦·

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se připraví ze Sloučeniny; získané v rámci Příkladu XXXII; popsaného výše,, za použití 4-aminopiperidinu; a následné reakce .s methyle sterem kyseliny chlormravenčí.

Teplota tání : 195,0 - 197,.O°C;

♦

Rf-hodnota : 0,50* ( silkagelj .(jsměs petrolether : ethyl ( acetá : 'methanol; = 10 : 10 : 1,0

Sloučenina 2)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/1-terc.-butyloxykarbonyl-4-piperidinyl-smino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimiainu , i

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se připraví za Sloučenin; J získaných v rámci Příkladů XXXIIJ a XII;.popsaných výše Teplota tání:; 196,0 - 200,0°c; í rozklad );

Rf-hodnota : 0,50; ( silikagel;· směs petrolether : ethyl( acetát : methanol; = 10 : 8 : 1,0 );

Sloučenina 3)

Příprava 4-/(4-amino-3,5-dibromfenyl)-amino/-6-/4-amino-1-pipe ridinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 204,0 - 206,0°G

Rf-hodnota : 0,71J ( oxid hlinitý; směs dichlormethan/ ( methanol*, = 10 : 1,0 );

101 • *· • a a

A «

A A

A A ·

A AA A A

A A A

A A A>

Sloučenina 4)

Příprava (3 *HS)-4-/(3-chlor-4-fluor-feny 1)-amino/-6-/(3-chinuklidinyl)-amino/-pvrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Teplota tání : 201,0 - 203,0°C',

Rf -hodnota : 0,23 J ( oxid hlini.týj směs petrolether : ethyl ( acetát : methanolJ = 10 : 5 2,0 )J

Sloučenina 5)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-formylamino-1 piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina*, se připraví ze Sloučeniny, získané v rámci Příkladu XXXII; popsaného výše, za použití 4-aminopiperidinu;. a následné reakce s methyle sterem kyseliny mravenčí.

Teplota tání : 201,0 - 203,0°c;

Rf-hodnota : 0,24; ( silikagel; směs petrolether : ethyl( acetát : methanol; = 10:5: 2,0 );

Sloučenina 6)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl-);- araino/-6-/2-amino-ethylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

102 ··«· 0 0 0 4 4 0 · 4 • 0 00 0 0 « « 4 0 » 0 « 0 0 0 00 «00 0 0 0400 00 0 β 0

00 000 0000 *0 00

Teplota tání S 173,0 - 175,0°c;

Rf-hodnota : 0,41; ( oxid hlinitý;.směs dichlormethan :

( méthanolJ = 70 : 1,0 );

Sloučenina 7)

Příprava 4-/(3-chÍor-4-fluor-fenyl)-amino/-ó-/4-(aminomethyl)3-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Těplóťš tání : -165,0°CJ

R^-hodnote : 0,48J ( oxid hlinitý;směs- dichlormethan :

( méthanol; =15:1);

Sloučenina 8)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/1 -methoxykarbony1 4-piperidinyl-amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina.; se připraví ze 4/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/1-terč.-butyloxykarbonyl-4piperidinyl-amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu ; za použití kyseliny trifluoroctové’, a následné reakce s methyle sterem kyseliny chlormravenčí.

Teplota tání : 213,0 - 215,O°C;

R_f-hodnota : 0,19; ( silikagel; směs petrolether/ethy1( acetát/methanoi; = 20 : 10:1,0);

103 « 4 4 4 *4*4 4 4 4 ·

4 4 « «4 44

444 4444

44

44 4 ·

4 · «4

Sloučenina 9)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-amino-propy1amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 177,0 - 179,O°c;

R^-hodnota : 0,50; ( oxid hlinitý; směs dichlormethan :

( methanol; = 7,0 : 1,0 );

Sloučenina 10)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-amino-butylemino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 160,0 - 162,0°C*,

R^,-hočnota : 0,60; ( oxid hlinitý; směs dichlormethan :

( methanol; =7 : 1,0 );

Sloučenina 11)

Příprava- 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/2-amino-1-propylamino/-pyrimid-/5,4-ď/-pyrimidihu

Teplota tání : 168,0 - 170,0°0;

R^-hodnota : 0,20; ( silikagel; směs petrolether : ethyl( acetát : methanol : konc,. amoniak *, ( = 10:10:3: 0,05 )J • ·

104

Sloučenina 12)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-methyl-1-homopiperazinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 122,0 - 124,0°Cj

Rf-hodnota : O,óOJ ( oxid hlinitý; směs petrolether ethyl ( acetát : methanol; = 40 : 40 : 1,0);

Analytické hodnocení v nadpise uvedené sloučeniny :

Vypočteno: 055,74; H 4,93; N 25,27 %

Nalezeno : 0. 55,99J H 5,12', N 25,13 % <t·

Sloučenina 13)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-emino/-6-/1-homopiperazinyl/pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : ^> 300,0°C;

Rf-hodnota : 0,40J ( silikagelj směs petrolether : ethyl( acetát : methanol; = 10 :: 10 :; 3,0 )J

Sloučenina 14)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-amino-benzy1amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 218,0 - 220,0°c;

105

R_f-hodnota : 0,58', ( oxid hlinitý; směs petrolether/ethyl( acetát/methanoi; = 10 : 10 : 2,0 );

Sloučenina 15)

Příprava 4“/(4-amino-3,5-dichlor-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-methoxykarbonyl-cyklohexyl)-amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota táni : 219,0 - 224,.O°G;

R^-hodnota : 0,39; (silikagel; směs petrolether : ethyl( acetát; = 8 : 10 );

Sloučenina 16)

Příprava.4-/(4-amino-3,5-dichlor-fenyl)-amino/-6-/(trens-4-karbo xycyklohexyl)-emino/-pyrimič-/5,4-ď/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se připraví z 4-/(4amino-3,5-dichlor-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-methoxykarbony1-cyklohexyl)-amino/-pyrimid-/5-,4-d/-pyrimidinu·, zmýdelňěním s hydroxidem sodným.

Teplota tání : 339,G°C;

0,37; ( silikagel; směs petrolether : ethyl( acetát : methanol; = 10 : 10 : 3,0 )',

R^-hodnota ·

106

444 44··

Sloučenina 17)

Příprava 4-/(4-smino-3,5-dichlor-fenyl)-amino/-6-/trens-4( morfolinkarbonyl)-cyklohexylamino/-pyrimió/-5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; še připraví z 4-/(4amino-3,5-dichlor-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-karboxy-cyklohexyl )amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidínu‘, reakcí s 0-( benzotriazol-4yl)-N,N, N,'N-te tramě thyluronium-te tref luorborátencjtrie thy laminemj. a morfolinem.

Teplota tání : 204,0 - 207,0°c;

R^-hodnota : 0,53; ( silikagel; směs petrolether : ethyl( acetát : methanol; = 10 : 10 : 4,0);

Sloučenina 18)

Příprava 4-/(4-amino-3 _p5-dichlor-fenyl)-amino/-6-/trans-4-(pyrro-> lidinkarbonyl)-cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina*, se připraví z 4-/(4amino-3,5-dichlor-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-karboxy-cyklohexy1) amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu;-reakcí a 0-(benzotriazol-1yl)-N,N,N,'N- te tramě thy luronium-te tref luorborátemj triethylaminemj a pyrrolidinem.

Teplota tání ; 228,0 -230,0^oCJ

Rj.-hodnot8 : 0,43; ( silikagelJ směs petrolether : ethyl( acetát : methanol; = 10 : 10 : 4,0 )J

107

Analytické hodnocení v nadpise uvedené sloučeniny :

Vypočteno C 55,09*, Η 5,23ζ N 22,35*„ Cl 14,14 %

Nalezeno : CL 55,07; HI5,19; M 22,33; Cl 14,22 %

Sloučenina 19)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(4-piperidinyl)1- piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Teplota tání : 170,0°C; ( rozklad )J

R^-hodnota : 0,45;. ( oxid hlinitý;, směs dichlormethan/ ( ethyláce tát/methanol/konc.amoniak; (=10:4: 1,0 : 0,05 )J

Sloučenina 20)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/1-(1-piperidinyl)2- propyl-amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Teplota tání : 188,0 - 190,0°c;

R^-hodnota : 0,38J( oxid hlinitý; směs petrolether : ethyl ( acetát; =1:1);

Sloučenina 21) v

, · toto toto * · <

- 108 Příprava 4-/(3-chlor44-fluor-feny1)-amino/-6-/1 - (Ν,N-die thy1amino)-2-propyl-amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 193,0 - 195,0°C;

fí^-hodnota : 0,55 J ( oxid hlinitý; směs petrolether :

( ethylacetát; =1 : 1 )J

Sloučenin, a 22)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(aminomethyl)cyklohexyl-methýl-smino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota· tání : 155,0 - 160,0°CJ

R^-hodnota : 0,60; ( oxid hlinitý; směs dichlormethan / ( e thyla ce tát/me thanol/konc·amoniak; (=10:5:2: 0,05 )J

Sloučenina 23)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/N-ethyl-N-(2-hydroxye thyl)-amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : ' 194,0 - 196,.O°c;

R^-hodnota : O,45J ( silikagel; směs petrolether : ethyl.{ acetát : methanol; = 10 : 10 : 1,0);

- 109 - Sloučenina 24)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-chinuklidinylme thyl-amino/-pyrimid-/5,4-d/-pvrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se připraví ze Sloučenin! získaných v rámci Příkladů XXXIIJ a XIV,(1)* popsaných výše.

Teplota tání : 221,0 - 223,0°c;

R^-hodnota : Ο,53ζ ( oxid hlinitý; směs dichlormethan :

( methanol; =20 : 1,0 )J

Sloučenina 25)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/2,2-dimethoxye thylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 169,0 - 171,0°CJ

R^.-hodnota : 0,47; ( silikagel; směs petrolether/ethyl( acetát/methanolj - 10 : 8 : 1,0);

Sloučenina 26)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-feny1)-amino/-6-/(1-terč.-butyloxykarbonyl-4-piperidinyl)-methyl-amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

110 * ·· · ·

V nadpise uvedená, Žádaná sloučenina; se připraví ze Sloučenin J získaných v rámci Příkladů XXXIIJ a XIIIJ popsaných výše. Teplota tání : 210,0 - 213,O°CJ

R^-hodnota 0,38J ( silikagelj směs petrolether : ethyl( acetát : methanolj = 10 : 5 : .1,0);

Analytické hodnocení v nadpise.uvedené.Sloučeniny :

Vypočteno : 0 56_r61J H 5,58; . N 20,09; Cl 7,26 %

Nalezeno : Q 56,68J H 5,52J N 19,80; Cl 7,33 %

Sloučenina 27)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/2-amino-2-me thyl1-propylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 2G5,O - 2Q7,O°CJ

Rf-hodnota . : O,52J ( oxid hlinitý; směs dichlormethan :

( methanolj =10:1,0);

Sloučenina28)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/N-methyl-N-(1 methyl-4-piperidinyl)-amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 197,0 - 199,O°CJ

R^-hodnota : 0,56J ( oxid hlinitý; směs petrolether/ ( ethylácetát/methanolj= 3:10: 0,2)J

- 111 Sloučenina 29)

Příprava. 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-piperidinylme thyl-amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná Sloučenina; se připraví ze sloučeniny 4-/ (3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/(1-terc.-butyloxykarbonyl-4-piperidinyl)-methyl-amino/-pyrimid-/5,4-d/-pvrimidinu; reakcí s kyselinou trifluoroctovou.

Teplota tání 204,0 - 206,Q^oCJ

Rf-hodnota : 0,42J ( oxid hlinitý; směs dichlormethan :

( methanol; = 10,0 : 1,0 )J

Sloučenina 30)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-emino/-6-/4-(morfolin)-1piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se připraví ze Sloučeniny, získané v rámci výše popsaného Příkladu XXXIIJ reakcí se 4-hydroxypiperidinem; oxidací s Dess-Sartinovým reagensj a a nakonec reduktivní aminací s morfolinem;. a tetrahydroboritaném kyan-sodným.

Teplota táni : 222,0 - 224,0°c;

R^-hodnota

0,40; ( silikagelj směs petrolether. : ethyl( acetát : methanol; =10:10: 3,0);

112

0

0· t ·

Sloučenina 31)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-feny1)-amino/-6-/4-(1 -pyrrolidinyl)r 1 -piperidinyl/-p,yrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví ze 4-/(3chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-h,ydroxy-1-piperidinyl/-pyrimid/5,4-d/-pyrimidinu oxidací s De33-Martinovým reagens; a nako-. nec s reduktivní aminací s pyrrolidinem; a te.trahydroboritaném kyan-sodným.

Teplota tání : 202,0 - 204,0^oCJ

R^-hodnota : 0,58J ( oxid hlinitý; směs petrolether : ethyl ( acetát : methanol; = 10 : 10 : 1,0)*

Sloučenina 32)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-feny1)-amino/-6-/4-(3-methoxyfeny1)1 -piperazinyl/-p.yrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání 185,0 - 188,0°C;

R^-hodnota : 0,63; í silikagel; 3měs petrolether : ethyl( acetát : methanol; = 10 : 10 : 0,50);

Sloučenina 33)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-feny 1)-amino/-6-/4-(2-methoxyfeny1)1-piperazinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

113 • 99 ♦ · ··

9 · • 9 9 ·

99

9*9 9999 ·· »9 9 1

9 «

I 9* •Teploia tání : 150,0 - 152,0°c;

R^-hodnota : 0,48; ( silikagel;. směs petrolether '· ethyl( acetát; =1 : 2 );

Sloučenina 34)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-8minokarbonyl1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 264,0 - 267,0°c;

R^-hodnota : 0,50* ( silikagelJ směs petrolether : ethýl( acetát: methanol; = 10 : 8 : 3,0);

• l

Sloučenina 35)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/2-(4-terc.-butyloxykarbonyl-1-piperazinyl )-ethylamino/-pvrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená,, žádaná sloučenina; se připraví ze SlouČehiny, získané v rámci výše popsaného Příkladu XXXII; reakcí s 1-(2-aminoethyl)-piperisinem; a následnou reakcí 3 di-terc.butyldikarbonátem; a triethylaminem.

Teplota tání : spéká se při teplotě 100,0 - 106,Ó°C;

R^-hodnota : 0,42ζ ( silikagel; směs petrolether ! ethyl( acetát : methanol; = 10 : 10 : 2,0);

fe fe fe fefe • « fe fe

114 *······

Sloučenina 36)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(4-hydroxyfeny1) 2-methy1-1-pyrrolidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 223,0 - 228,O°CJ

R^-hodnota : 0,56J ( silikagel; směs petrolether : ethyl( acetát : methanol; = 10 : 5 : 1,0 )J

Analytické hodnocení v nadpise uvedené sloučeniny :

Vypočteno : C 61,27;. H 4,47; N 18,64; Cl 7,86; %

Nalezeno : C 61,14; H 4,42J N 18,36; C17,81; %

Sloučenina 37)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/1-fehoxy-2-propylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 163,0 - 167,O°c;

Rf-hodnota : O,53J ( silikagel; směs petrolether : ethyl( acetát : methanol; = 10 : 5 : 1,0 );

Analytické hodnocení sloučeniny uvedené v nadpise :

Vypočteno : C 59,37; H 4,27; N 19,78; Cl 8,34; %

Nalezeno : C 59,07; H 4,37; N 19,29; Cl 8,24; %

Sloučenina 38) ζ · ’·♦ • ··» · *

A A A

115 ·· · ··♦·

Příprava 4-/ (3-chlor-4-fluor-fenyl) -amino/-6-/3- (aminome thy 1) c.yklohexylme thyl-amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyriniidinu Teplota tání : 145,0 - 148,0°c;

Rf-hodnota : 0,48; .(. oxid. hlinitý; směs dichlormethan :

( methanol; ~ 10 : 1,0 );

Sloučenina 39)

Příprava 4-/ (3-chlor-4-f luor-f enyl) -amino/-6-/1 -(4-sminofeny1) 2-propyl-amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 172,0 - .176,0°c;

Rf-hodnota : O,59J ( silikagel; směs petrolether : ethyl( acetát : methanol; - 10 : 10 3,0 );

Sloučenina 40)

Příprava 4-/(3-chlor-4-f luor-f enyl)-amino/-6-/4-(4-methoxyfenyl) 1-piperazinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 176,0 - 178,0°C;

Rf-hodnota : 0,50; ( silikagel; směs petrolether : ethyl( acetát; = 1,0 : 1,0 );

Sloučenina 41)

116 • · **

4 · · ·

44

49* *··« · ··

44* «

4 ·

44

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-ámino/-6-/4-( 1-methy 1-4piperidinyl)-1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se připraví z 4- /(3chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(4-piperidinyl)-1-piperičinyl/pyrimid-/5, 4-d/-pyrimidinu;. reduktivní aminací s formaldehydem; g tetrahydroboritaném kyan-sodným.

Teplota tání : 159,0 - 162,O°CJ

Rf-hodnota : 0,58; ( oxid hlinitý; směs petrolether :

( ethylacetát : methanolj, - 10:10: 1,0)

S 1 o u δre n i n a 42)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/1-benzvl-4-(1-azacykloheptyl)-amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu .V nadpise uvedená, žádaná' sloučenina;, se připraví ze sloučenin,. získaných v rámci Příkladů XXX1IJ a XXJ popsaných výše. Teplota tání :: 147,0 - 149,0°C;

R^-hadnota : 0,43J. ( silikagelj ( směs petrolether : ethyl (-acetát : me thanolj = 10 : 10 : 3,0) J

Analytické hodnocený v nadpise uvedené sloučeniny :

Vypočteno: ' G. 62,82J H5,27j N 20,51; Cl 7,42J %

Nalezeno : C 63.O4J H 5,29; N 20,24; Cl 7,42J %

Sloučenina 43)

0·· • 00*0 ·

0 · ·· • 0 0 *0 V 0

0·

0·· 0 «·

0 0 00 *·

- 117 Príprava 4-/(3-tetrafluorethoxy-feny1)-smino/-6-/trans-4-hydroxy-cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 218,0 - 220,0°C;

Rp-Hodnota 0,37;. ( silikagelj směs petrolether : ethyl ( acetát : methanol; = 10 t 10 : 1,0);

Sloučenina 44)

Příprava 4-/(4-benzyl-fenyl)-amino/-6-/trans-4-hydroxy-c.yklohexyl-amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 232,0 - 234,0°CJ

R^-nodnota : 0,45; ( silikagel; směs petrolether : ethyl( acetát : methanol; = 10 : 10 : 1,0);

Ϊ o u δ e n i n. a 45)

Příprava 4-/(3-benzyloxy-fenyl)-amino/-6-/trans-4-hydroxy-cyklo hexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 227,0 - 230,0°c;

R^-hodnota : 0,30; ( silikagelj směs petrolether : ethyl( acetát : methanol; =10:10: 1,0);

Anslytikcé hodnocení v nadpise uvedené sloučeniny :

Vypočteno : C 67,85; H 5,92J N 18,99; %

Nalezeno : C. 67,22J H 5,98; N 18,35; % ♦

• totototo

118 * toto to to • · · ♦ · · ·· ·· « to to ·· to to · · · • * « toto· to *

Sloučenina 4-6)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(1-methy1-4-piperazinyl)-cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; . ae připraví . ze sloučeniny, získané v rámci Příkladu XXXII; popsaného výše, reakcí s 4-eminocyklohexenolemJ oxidací s Dess-Mertinovým reagensj a následnou aminací s methylpiperazinem; a tetrahydrohoritanem kyan-sočným.

Teplota tání : 194,0 - 196,0°c;

R^-hodnota : 0,58; ( oxid hlinitý; směs dichlormethan :

( ethylacetát : methanoi;=10 i 5 : 1,0);

Sloučenina 47)

Příprava 4-/(3-h,ydroxymethy1-fenyl)-amino/-6-/trans-4-hydroxycyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Teplota tání : 255,0 - 257,Q°C;

R^-hodnota : 0,30; ( silikagel; směs petrolether : ethyl( acetát : methanoi;=10 : 10 : 3,0);

Sloučenina 48)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amÍno/-6-/4-hydroxy-1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

119

Teplota tání : 243,0 - 246,O°c;

Rf-hodnota : 0,45J ( oxid hlinitý; směs dichlormethan :

( ethylacetát : methanol; = 10:4: 1,0);

Sloučenina 49)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/1-piperidinyl/pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : -196,0 - 198,,0°c;

R^-hodnota : 0,52; ( gilikagelj směs petrolether : efchyl( acetát; = 10 0 : 5,0 )J

Sloučenina 50)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-aminoA6-/(1-kyen-4-piperidinyl)-amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená,, žádaná sloučenina; se připraví z 4-/(3chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/1-terč.-butyloxykarbony1-4-pÍperidinyl-atnino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu; reakcí s kyselinou trifluoroctovou; a následnou reakcí s bromkyanera.

Teplota tání : 245,0 - 247,.0°c;

R^-hodnota : 0,59; ( silikagel; směs petrolether : ethyl( acetát : methanolJ= 10 : 10 : 4,0) J

- 120

Sloučenina 51)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/(1-methyl-4-piperidinyl)-methylamino/-pyrimid-/5 ,,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená,, žádaná sloučenina; se připraví ze 4-/(3 chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-piperidinyl-methyl-emino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimičinu; reakcí s kyselinou .trifluoroctovouj a následnou reduktivní aminscí s formaldehydem a tatrshydrobori taném kyan-sodným. .

Teplota tání i¹ 198,0 - 201,0°c;

-hodnota : 0,65; ( oxid hlinitý;..·směs dichlormethan :

( methanol; = 20 : 1,0 );

Sloučenina 52)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/2-(4-(morfblinkarbonyl)-1-pipera zinyl)-ethylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimid inu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se připraví ze Sloučeniny, získané v rámci Příkladu XXXII; popsaného výše, reakcí s 1 -(2-aminoethyl)-piperaziftem; a následnou reakcí se 4-morfolinkarbonylchloridemj a s triethylaminem.

Teplota tání : 163,0 - 168,O°CJ ( spékání od teploty vyšší) { jak 98,0°G.

Rf-hodnota ,0,5SJ( oxid hlinitý; směs dichlormethan :

( methanol; = 10,0 : 0,40 );

9 9

9 9 ·

9 9

121

9 «

Ιί ·9

Sloučenina 53)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-amino-pyrimid/5,4-d/-pyrimidinu

Teplota tání : 300,0 - 301,0°c;

Rf-hodnota : 0,41; ( oxid.·’:hlinitý.; směs dichlormethan :

( methanol; = 20,0 : 1,0 )J

Sloučenina 54)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-8mino/-6-/5-aminopentyl-smir no-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 153_rO - 155,0°c;

R^-hodnota : Q,52j ( oxid hlinitý', směs dichlormethan :

( methanol; =5 : 1 )J

Sloučenina 55)

Příprava 4-/(3-chloř-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/1-a zacykloheptyl/pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 67,0 - 90,0°c;

R^-hodnota 0,60; ( silikagel; směs dichlormethan : me( thanolj = 25 ; 1,0 ) J

4 · • ·· • · · ·

- 122 «494 ^β

4 « a 4 a

Sloučenina 56)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-amino-1-azacyklnheptyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina*,, se připraví ze sloučenin, získaných v rámci Příkladů XXXII a XXIJ pópsaných výše. Teplota ,tání : 122,0 - 124,0°c; .

R^-hodnota :: 0,59J ( silikagel' směs dichlormethan : meths ( hol : konc.amoniak; = SO :: 20 : 2,0);

Sloučenina 57)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/1-terč.-butyloxykarbony1-4-( azacykloheptyl)-amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina·, se připraví ze sloučenin, získaných v rámci Příkladů XXXII, a XIII·, popsaných výše. Teplota tání : 175,0 - 177,0°C.;

Rf-hpdnota : 0,33J ( silikagel; směs petrolether : ethyl( acetát : methanol; = 10 : 5 : 1,0 )J

Analytické hodnocení v nadpise uvedené sloučeniny ::

Vypočteno : C 56,61; H 5,58; N 20,09; Cl 7,27; %

Nalezeno : 056,89; H 5,58J N 19,81; Cl 7,37; %

Sloučenina 58)

123 • · · • · ·· • · ·· « · 4 » • 4 • * · ·

Sloučeni n; a 58)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino-/-6-/4-(azacyklohepty 1)-amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se připraví z 4-/(3chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/1-terč.-butyloxykarbony1-4-(azacykloheptyl)-amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu·, reakcí s kyselinou trifluoroctovou.

Teplota tání :: 266,0 - 268,0°CJ

T?

f-hodnota : O,23J ( silikagel; směs dichlormethan me( thanol : konc.amoniak; = 70:30 :2,0);

Sloučením a 59)

Příprava 4-(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/trans-4-aminomethylcyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se připraví ze sloučenin, získaných v rámci Příkladů XXXIIJ a XVIII* popsaných výšej a následnou reakcí s kyselinou trifluoroctovou.

Teplota tání :: 170,0 - 173,0°c;

R^-hodnota :: , 0,37J ( oxid hlinitý; směs dichlormethan :

( methanol; = 10 : 1,0 )J

Sloučenina 60) • ·

124

I 0 0» • V · · ⁴ * 0 « ·♦ ··

Příprava 4-/(3-chlQr-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/trans-4-(benzyloxykarbonylamino)-cyklohexy Ime thyl-amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina·, se připraví ze sloučenin, tiskaných v rámci Příkladů XXXII;. a XVII; popsaných výše.

Rf-hodnota : O,47J ( silikagel; směs petrolether : ethyl( acetát : méthanol; =10:8:2,0);

Teplota tání : 176,0 - 179,0°C;

Analytické hodnocení v nadpise uvedené sloučeniny

Vypočteno :	c 60,50;	H 5,08J	N; 18.29J	Cl	6,6t;	%
Nalezeno ::	G 60,59;	H 5,,13;	N 18,13;	Cl	6,75;	%
S 1 o u č e	n i n a 61)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-aminomethyl-1 piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se připraví ze sloučenin, získaných v rámci Příkladů XXXII; a XIV; popsaných výše. Teplota tání 132,0 - 137,O°C;

R^-hodnots 0,67; ( silikagelj směs dichlormethan :·. me( thanol : k8í.amoniak; = 10 : 2 : 0,05)

Sloučen: ina 62)

- 125 *

Příprava 4-/(4-amino-2,5-dichlor-fenyl)-amino/-6-/tr8ns-4-hydroxy cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 268,0 - 270,0°CJ

Rf-hodnota O,43J ( silikagelj směs petrolether : ethyl( acetát : methanolj = 10 : 10 : 2,0) J.

Sloučenina -63)

Příprava 4-/4-bifenylylamino/-6-/trans-4-hydroxy-cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání :: 246,0 - 248,0°CJ

Rj - hodnota : O,37J ( sitlikagelj směs petrolether : ethyl( acetát : methanolj = 10 : 10 : 3,O)J

Sloučenina 64)

Příprava 4-/3-fenoxy-fenylamino/-6-/trans-4-hydroxy-cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání :: 204,0 - 206,0°CJ

Rf-hodnota : 0,35; ( silikagelj směs petrolether : ethyl( acetát : methanolj = 10 : 10 : 2,0)J

Sloučenina 65) • · · fc • fc fcfc ' • · · · 'fc fcfc · «fc fcfc

- 126 fc fc

Příprava 4-/(3“Chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-aminocyklohexyl)-me tliylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se připraví z 4-/(3chlor-4-fluor-f’enyl)-amino/-6-/trans-4-( benzyloxykarbonylamino)cyklohexylmethyl-amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu; katalytickou hydrogenací.

Teplota tání : 166,0 - 169,0°c;

R^-hodnota : O,53J ( oxid hlinitý; dichlormethan : metha-r ( nol : konc.amoniakj = 10 : 1,0 : 0,05);

Hmotnostní spektrometrie : M⁺ = 401/403; ( Cl);

Sloučenina 66)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-(aminokarbonylmethyl)-1-piperidin,yl/-p.yrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se připraví ze sloučenin, získaných v rámci Příkladů XXXII; a VII; popsaných výše. Teplota tání : 247,0 - 248,0^oCJ

R^-hodnota : 0,3SJ ( silikagel; směs petrolether : ethyl( acetát : methanol; = 10 : 8 : 2,0 )J

Hmotnostní spektrometrie : M⁺ = 415/417; (Cl);

Sloučenina 67)

- 127 -Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/trans-4-(2-(1pyrrolidinyl-karbonyl)-ethyl)-cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina*, se připraví ae sloučenin, získaných v rámci Příkladů XXXIIJ a XJ. popsaných výše; zmýdelněním s hydroxidem sodným; a methanolem; a následnou reakcí s O-( benzotriazol-1-yl)-N,N,N,^zN-te tramě thy.luronium-te trafluorborátemj triethylaminem; a.s pyrrolidinem..

Teplota tání : 187,Ό - 192,0°CJ

Rf-ftodnota : 0,49^ ( silikagelj směs petrolether : ethyl( scetát ’· methanol; = 10 : 8 : 3,0) J

Analytické hodnocení v nadpise uvedené sloučeniny :

Vypočteno : C 60,30J H 5,87J K 19,69; Cl 7,12; %

Nalezeno : C 60,39; H 5,89; N, 19,50; 017,39; %

Sloučenina; 68)

Příprava 4-/(3-chlor-4-kyan-fenyl)-amino/-6-/trans-4-hydroxycyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Teplota tání :	244,0 - 247,O°C;
R^.-hodnota :	0,30; ( oxid hlinitý; směs petrolether : ethyl ( acetát :· methanol; = 10 : 10 : 2,0)J

Hmotnostní spektrometrie

395/397J (ci);

• 99

9

- 128 • 99 9 *

9· ··

S 1 o. u č e n i m s 69)

Příprava 4-/(4-chlor-3-kyan-fenyl)-amino/-6-/trans-4-hydroxycyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 250,0 - 252,O°C;

Rf-hodnota : 0,57J ( silikagel; směs petrolether : ethyl( acetát : methanol; =10:10 : 2,0);

Hmotnostní spektrometrie : tó⁺ = 395/397; ( cl);

Sloučenina 70)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-methylaminocykiohexylamino/-p,yrimid-/5,4-d/-pyrimidinu;

( směs cis/trans; 1:1);

Žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; -T8'e· připraví:,/ ze sloučeniny, získané v rámci Příkladu XXXIIJ popsaného výše; reakcí se 4-aminocyklohexanoleů; oxidací s Dess-Mgrtinovým reagens‘, a následnou reduktivní aminscí s methylaminem; a tetrahydroboritanem kyan-sodným.

Teplota tání :: 125,0 - 165,0°C;

R^-hodnota : 0,40; ( oxid hlinitý; směs petrolether :

( ethylacetát : methanol : konc.amo( niakj = 10 : 10 : 2,0 : 0,05 )J

Hmotnostní spektrometrie : M⁺ = 401/403; ( Cl);

- 129 • flfl fl fl ·

S’ 1 o u č e n i n a 71) i

Příprava 4-/(3-chlon-4-fluor-fenyl)-amino/-6-( cis-4-amino-3methyl-1-piperidinyl)-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená,, žádaná sloučenina*, se připraví ze sloučenin,: získaných v rámci Příkladů,XXXIIJ a XXIXJ. popsaných výše. Teplota tání :: 161,.0 - 164_r0°CJ,

Rf-hodnota : 0,.25J. (silikagel; směs dichlormethan : nreths( nol : konc.amoniak; =·η50 : 1 :: 1 );

Sloučenina 72)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-(trans-4-amino-3methyl-1-piperidinyl)-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená,, žádaná sloučenina; se připraví, ze sloučenin,, získaných v rámci Příkladů XXXIi; a XXIX,(1); popsaných výše.

Teplota tání : . 158,.0’^CJ

R^-hodnota :: 0,20; ( silikagel; směs dichlormethan : metha( nol konc.amoniak; = 50 :: 1,0 : 0,5);

Sloučenina 73)

Příprava 4-/(3-chloř-4-fluor-fenyl-)-amino/-6-/2-(4-acety1-1piperazinyl)-e thylamino/-p.yrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

- 130 • 99 • 9

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se připraví ze 4/ (3-chlor-4-f luor-f enyl)-amino/-6-/2-( 1-piperazinyl)-ethy lamino/ pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu; reakcí s acetanhydridem.

Teplota tání : 196,0 - 198,0°C.;

Rf-hodnota :: Ο,59ζ, ( oxid hlinitý; směs dichlormethan ::

( methanol; =20 : 0,40 )J

Sloučenůne 74)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-(4-tetrahydropyranyloxy)-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uveďená_r žádaná sloučenina;, se připraví ze sloučeniny, získané v rámci Příkladu XXXII;. popsaného výše;, za použití 4-hydroxytetrahydropyranuJ a kovového sodíku.

Teplota tání : 220,0 - 222_r0°C;

Rf-hodnota :: 0,50; ( silikagel; směs petrolether : ethyl( acetát : methanol; =10:10: 1,0 );

Sloučenina 75)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-(3-tetrahydrofurany 1-oxy )-pyrimiď- /5 ,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se připraví ze sloučeniny, získané v rámci Příkladu XXXIIJ popsaného výše; za pou-

- 131 • ·· * · ♦ · • · · žití 3-hydroxytetrahydrofuranu; a kovového sodíku.

Teplota tání :: 163,0 - 165,O^oG;

Rf-hodnota : 0,40;(oxid hlinitý; aměs petrolether :·· ethyl( acetát : methanol; = 10 : 10 : 1,0);

Sloučenina 76)

Příprava 4-/(3-chlor-4-f luor-f enyl)-amino/-6-/1-(hydroxymethyl )cyklopentylamino/-pyrimid-/5,4-d/-py rimidinu Teplota tání : 201,,0 - 203,,0°C;

Rf-hodnota : 0,39;( silikagel;-směs petrolether : ethyl( acetát : methanol; = 10 : 10 : 1,0);

Sloučenina 77)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/(4-Qminocyklohexyl) amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání 170,0 - 172,0°c;

Rf-hodnota :: 0,35J í oxid hlinitý; směs petrolether : ethyl( acetát :: methanol; = 10 :: 10 : 2,0) J

Sloučenina 78)

- 132 • ' · ·· β β ft ftft· · • ♦ · · · . . · · · • * · * *· ··*· ·· ·*

Příprava 4-/(3’^,chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-isopropylamino- pyrimid-/5 ,..4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 230,,0 - 234,O°c;

R^-hodnota :: 0,54J ( silikagel;, směs petrolether t ethyl{ acetát : methanolj = 10 5 :: 1,0/ )j

Analytické hodnocení v nadpise uvedené sloučeniny

Vypočteno : 0 54,14J H 4_P24J_; NI 25„25*„ %

Nalezeno : G 54,32;. H .4,-29; Ní 25,14; %

Sloučenina 79)

Příprava 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(1-(N,N-dimethylaminokarbonyl)-4-piperidinyl)-amino/-pyrimid-/5 „4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená sloučenina se připraví ze sloučenin?...získaných v rámci Příkladů XXXTIJ'. e XI1J popsaných výše; a s náslečb nou reakcí s kyselinou trifluoroctovou; a poté s reakcí s N,Ndimethylkarbamoylchloridem.

Teplota tání : 185,_:0 - 187„0°C;

R^-hodnota :: 0,42; ( silikagel; směs petrolether t ethyl( acetát : methanol;. = 10 z 8 : 2,0 )J

Sloučenina 80)

Příprava 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(1-formyl-4-piperidinyl)amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu *

9 9 • 9 9 «9 ·

9

- 133

99» V

V nadpise uvedená,; Žádaná sloučenina; se připraví ze sloučenin,, získaných v rámci Příkladů XXXII a XII; reakcí s kyselinou trifluoroetovouj, a následnou reakcí s methylesterem kyseliny mravenčí.

Teplota tání

193,0 - i97_ro°c;

Rf-hodnota

0,53; ( silikagel;.. směs dichlormethan :: me( thanolj = 10 i 1,0 )j

Analytické hodnocení v nadpise uvedené sloučeniny ::

Vypočteno: 0 62,79;. H;5,_:82J N 26,.98 J, %

Nalezeno : 0 62,65; H^:6,O4J. N: 26,.21; %

Sloučenina )

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-(4-piperidiny1-smi no )-pyrimid-/5 ,.4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina;, se připraví ze sloučenin, získaných v rámci Příkladů XXXIIJ a XIIJ a následnou reakci s kyselinou trifluoroctovou.

Teplota tání : 239,0 - 243,O°CJ

R^-hodnota :: 0,66J ( oxid hlinitý; směs dichlormethan: :

( methanol;, = 10 1 ,.0 )J

S 1 o u č e n. i π. b 82)

• 0 00 · 0 * • ·· * • 0 ··

134

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-(trans-4-karboxycyklohexylamino/-pyrimič-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se připraví ze sloučeniny, získané v rámci Příkladu XXXII’, popsaného výše, a trans4-aminocyklohexanksrbonové kyseliny methylesteru’, a následným zmýdelněním s hydroxidem sodný.

Teplota tání : 29O,O°CJ.

Analytické hodnocení v nadpise uvedené sloučeniny

Vypočteno:: G. 54,75J. H 4,35;.. N; 20,.16;. Cl 8,51; %

Nalezeno :: 0 54,49; H 4,69; N: 19,56; 018,48; %

Sloučenina 83?)

Příprave 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/trans-4-( morfolinkarbonyl)-cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená,, žádaná sloučenina’,, se připraví z 4-/(3chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/trans-4-karboxy-cyklohexylamino/pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu; reakcí s 0-( benzotriazoléů-yl)-N,N, N,'N-tetraměthyluronium-tetrafluorborátemj triethylaminem; a s morfolinem.

Teplota tání : 221,0 - 225,O^oCJ

P,^.-hodnota :: 0,47;. ( silikagelj směs petrolether : ethyl( acetát : methanol; = 10 : 8 :. 3,0 );

Sloučenina 84)

- 135

0·0 0

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/trans-4-(pyrrolidinkarbonyl)-cyklohexylemino/-pyrimid-/5 _r4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina;, se připraví z 4-/(3chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/trans-4-karboxy-cyklohexylamino/ pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu; reakcí s 0-(benzotriazol-1-yl)-N,řf_TN,'N'- tetraměthyluronium-tetrafluorborátamj.triethylaminem; a pyrrolidinem. ,

Teplota tání : 206,.0 - 209,0°c;.

Rf-hodnota 0,52;. ( silikagel; směs petrolether : ethyl( acetát : methanolJ = 10 : 8 :: 3,0);

Sloučenin, a 85)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-(morfolin)-lpropylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 157_pO - 159,0°c;.

Rf-hodnota : 0,4Q; ( silikagel; směs petrolether : ethyl( acetát : methanolJ = 10 : 10 :: 3,0);

Analytické hodnocení v nadpise uvedené sloučeniny :

Vypočteno: C 54,61; H5,O7;. N. 23,46; %

Nalezeno :: 0 54,40; H 5,25; N 23,30; %

Sloučenina 86) φ »· φ φ * ·

- 136 φ « φ φ ·· φφ

Φ·· · • φ · φ» *·

Příprava 4-/(3-chlor-4-f luor-f enyl)-amino/-6-/3-emino-1-pyrrolidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 174,0 - 176_r0°CJ

Rf-hodnota : 0,54; ( oxid hlinitý; směs dichlormethan ( methanolj = 15 :·' 1,0 )J

Sloučen: i na 87)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-CN-acetyl-N- me thylamino)-cykíohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pvrimidinu

V nadpise uvedená,, žádaná sloučenina; se připraví., ze sloučenin, získaných v rámci Příkladů XXXII; a XXII;_: popsaných výše

Teplota tání :.	195,0 - 197,o^uc;
Rf-hodnota :	0,35; ( silikagel; směs petrolether· : ethyl( acetát : methanolj = 20 : 10:2,0)
Sloučenin	a 88)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-tetrahydropyranylaminO/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená,, žádaná sloučenina; se připraví ze sloučenin, získaných v rámci Příkladů XXXIIJ a XXIVJ popsaných výše Te plote tání : 245,0 - 24S,.O°C.'.J to «··

137 • to • to · • to · ·« ·· to to to «to·· • toto ft ’ • to * • to ·*

R^-hodnota : 0,47; ( silikagelj směs petrolether : ethyl( acetátj =3,0 : 10,0 ) J

Sloučenina 89)

Příprava 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(1-kyan-4-piperidinyl)amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina;.se připraví ze sloučenin, získaných v rámci Příkladů XXXIIJ a XIIJ popsaných výše J. a následnou reakcí s kyselinou trifluoroctovou; a poté reakcí s bromkyanem.

Teplota tání : 178,0 - 181,0°c;

R^-hodnota : 0,61J ( silikagel; směs prtrolether : ethyl( acetát : methanolj =10:10: 3,0);

Sloučenina 90)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-(1-methy1-4-piperi dinyl-amino)-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidínu Teplota tání :: 175,.0 - 177,Q°c;

R^-hodnota ; 0,65J ( silikagel; směs petrolether : ethyl( acetát : methanolj =10:10: 2,0);

* 4

4 4 «

4 4 · 4 4

138

444 4 • 4 ·

Sloučenina 91)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/(4-dimethylaminocyklohexy1)-8mino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina;, se připraví ze sloučeniny, získané v rámci Příkladu XXXII; popsaného výše*, a 1,4diaminocyklohexanuj a následnou reduktivní aminací s formaldehydem;. a tetrahydroboritanem kyán-sodným.

Teplota tání : 178,0 - 180,0°c; ( spéká se od teploty 165°C ) ( výšej

Ff-hodnota : 0,20; ( oxid hlinitý; směs petrolether : ethyl ( acetát : methanol;. = 10 : 10 : 0,50 );

Sloučewi-na 92)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-( terč.-butylamino) pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 265,0 - 267_ř.O°C;

Rf-hodnota : 0,73;, ( silikagel; směs petrolether : ethyl( acetát : methanol; = 10 : 10 : 1,0)J

Sloučenina 93)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-8mino/-6-/3-emino-1-piperi din-yl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

139 fcfcfc ··* fc • · · · • fc fcfc fc · · fcfc fc fcfc * * fcfcfc fc fcfcfc · fc

Teplota tání : 172,0 - 175,O°c;

Rf-hpdnota : O,33J ( silikagel; směs dichlormethan :

( methanol; = 10,0 : 2,,0 )J

S 1 o u č e n i m a 94)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/2-(1-piperazinyl),ethylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádanánsloučenina*, se připraví ze sloučeniny, získané v rámci Příkladu XXXII;, popsaného výše.*, a 1- .

( 2-aminoethyl)-piperazinu.

Teplota tání :: 173,0 - 175,O°C;

Rf-hodnota : O,53J ( silikagel; směs dichlormethan :

( methanol; =10,0 : 1,0);

Sloučenina 95)

Příprava 4-/(4-smino-5-brom-3-chlor-fenyl)-amino/-6-/(trens-4hydroxy-cyklohexyl)-amino/-pyrimid-/5,4-d./-pyrimidinu Teplota tání :: 238,0 - 240,0°c;.

Rf-hodnota : 0,50; ( oxid hlinitý; směs petrolether :

( ethylacetát : methanol; = 10 : 10 : 2)

140 ··♦ · • · · I

Sloučenin, a 96)

Příprava 4-/(3-chlor-4-f luor-f eny l)-smino/-6-/(4-oxo-cyklohexyl) emino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená sloučenině; byla připravena.ze sloučeniny, získané v rámci Příkladu XXXIIJ popsaného výše; reakcí s 4-aminocyklohexanolemJ 8 následnou oxidací s Dess-Martinovým reagens.

Teplota tání : 232,0 - 234,0°CJ

Rf-hodnota : 0,48; ( silikagel; .směs petrolether : ethyl( acetát : methanol*, = 10 : 10 : 2,0)J

Sloučenina 97)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/(cis-4-hydroxycyklohexyl)-amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání :: 270,0 - 275,.0°CJ

Rf-hodnota : O,47J ( oxid hlinitý; směs dichlormethan :

( ethylacetát : methanolj = 10:4:3)J

Sloučenina 98)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-feny 1)-amino/-6-/4-morfolin-cyklohexy lamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu • ·· • · · ·

Β · Β ·« ·· ·· · *···

141

Β « 4 »

Β · · · · · * · *♦ »·

V nadpise uvedená,, žádaná sloučenina; se připraví ze sloučeniny,: získané v rámci Příkladu XXXli; popsaného výše,, reakcí se 4-aminocyklohexanolem; oxidací s Dess-Martinovým reagensj a následnou reduktivní aminací s morfolinem a tetrahydroboritaném kyan-sodným.

Teplota tání : 233,0 - 235 „oV,,

Rf-hodnota :: 0,24; ( silikagel; směs'petrolether : ethyl( acetát r methanol; =10:10: 2,0)J

S 1 o u č e n i n;a 99)

Příprava 4-/ (3-c’nlor-4-f luor-f enyl) -amino/-6-/4-( 2-aminoe thyl) — ; 1 -piperazinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pýrimidinu

V nadpise uvedená sloučenina se připraví ze sloučenin*, získaných v rámci Příkladů XXXIi; a XXVJ popsaných výše; a následnou reakcí s IN roztokem hydrogensíranu draselného.

Teplota tání : 175,0 - 180,0°C;

Rf-hodnota O,35J ( oxid hlinitý; směs dichlormethan :

( methanol; ⁼ 10,0 : 1,50 )J

Sloučenina. 100.')

Příprava 4-/ (3-chlor-4-fluor-fenyl )-smino/-6-/4- (1 -pyrrolidinvl) cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

0 0· • 0 0 0 0 0

0 ·

0 0 ·

00 • « · * • 0 0 0 0 0 0

- 142 V nadpise uvedená,, žádaná sloučenina; se připraví ze sloučeniny; získané v rámci Příkladu XXXII; reakcí se 4-aminocyklohexanolemj oxidací s Dess-Martinovýn reagensj a následnou reduktivní aminací s pyrrolidinem; a tetrahydroboritaném kyansodným.

Teplota tání : 192,0 - 195,O°c;

^-hodnota : 0,3S; ( oxid hlinitý; směspetrolether ::

( ethylacetát : méthanol*, = 10 : 10 : 1);

Sloučenina 101)

Příprava 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/2,,6-dimethylmorfolin/-p.y- ύ rimid-/5,4-d/-pyrimidinu;

směs cis-trans izomerů; (1:1);

Teplota tání : 123,0 - 129,O°C;

Rf-hodnota : 0,55; ( silikagel; směs petrolether : ethyl- '· ( acetát : méthanol; 10 : 3 : 2,0 );

Analytické hodnocení v nadpise uvedené sloučeniny :

Vypočteno : C 65,12J Η 6,33;_: N 23,-98; %

Nalezeno : C 64,96; H 6,20J N.^: 23,95; %

Sloučenina 102)

Příprava 4-(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/trans-4-(2-morfolinkarbonyl)-ethyl)-cyklohexylamino/-pvrimid-/5,4-d/-pyrimidinu • · • ·

9 9 • ·

- 143 9·· φ 9 9 »

V nadpise uvedená,. Žádaná sloučenina; se připraví ze sloučenin, získaných v rámci Příkladů XXXIIJ. a XJ popsaných výšej' zmýdelněním s hydroxidem sodným a methanolem;. a následnou reakcí s 0-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N,*N-te traměthyluronium-tetrafluorborátemj triethylaminem;. a morfolinem.

Teplota tání : 186,0 - 191,O°CJ

R^-hodnota : 0,48; í silikagel; směs petrolether : ethyl( acetát : methanol; =10:8: 3,0);

Analytické hodnocení v nadpise uvedené sloučeniny :

Vypočteno : 58,_;42J_: H 5,69; N, 19,_;08J Cl 6,90; . %

Nalezeno' :: 58,47; H 5,68; N 18,77; Cl 7,O9J %

S 1 o u č e n i ni a 103)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-smino/-6-/3-piperidinylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota- tání : 194,0 - 199,O°C;

R_f-hodnota : O,62J ( oxid hlinitý; směs dichlormethan :

( methanol; = 10 : 1,0 )J

Sloučenin, a 104)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-ace tylamino-1piperidihyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

- 144 • «9 · • ·

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina*, se připiaví ze sloučeniny, získané v rámci Příkladu XXXIIJ popsaného výše', reakcí s 4-amino-piperidinem;. a následnou reekcí s acetanhydridem. Teplota tání 263,0 - 265,.0^oCJ.

R^-hodnota :: 0,63;, ( oxid hlinitý; směs dichlormethan ::

( methanol; = 20,0 : 1,0 )J.

Sloučenina 105)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-( dimethylaminokarbonyl)-fenylamino/-p,yrimid-/5 ,'.4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 106)

Př íprava 4-/(3-chlor-4-fluor-feny1)-amino/-6-/4-(a ce tylsmino fenylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 107)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-emino/-6-/4-( dimethylamino karbonylamino)-fenylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 108)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-( ethylamino karbony lamino )-f eny lamino/-pyrimid-/5,4-d/-p,yrimidinu

- 145 • · ·· · w w W WW • · 4 » * 9 · 9 · · 9 · 9

9*·· 99 · * 9 • · ·« ··· ···· ·· ··

Sloučenina 109)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fényl)-amino/-6-/4-(N-dimethylaminokarbonyl)-N-methyl-amino)-fenylsmino/-pyrimid-/5,4-d/ pyrimidinu

Sloučenina 110)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(3-oxo-l-piperazinyl )-cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučeninalll)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(4-methy1-3-oxo 1-pipera siny1)-cvklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 112)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-( methoxykarbony 1-amino )-cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/- pyrimidinu; směs cis/ trans izomerůj

V nadpise.uvedená, žádaná sloučenina; se připraní ze sloučeniny, získané v rámci Příkladu XXXII; popsaného výše; reakcí s cis/trans-1,4-diamino-cyklohexanem;. a následnou reakcí s methylesterem kyseliny chloromravenčí.

Teplota tání 'zL 230,0 - 235,0°c;

R^-hodnota :: 0,53; ( oxid hlinitý; směs petrolether :

(ethylscetát : methanol; =10:10: 2)J • · « • · · · · ·«····· · · ·* • · • ·

146 ··

Sloučenina 113)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fanyl)-amino/-6-/4-(1-piperidinyl) cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 114)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fen.yl)-amino/-6-/4-(1 -piperazinyl) cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 115)

Příprava 4-(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(4-dimethylamino 1-piperidinyl)-cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená,, žádaná sloučenina; se připraví ze sloučeniny, získané v rámci Příkladu XXXII*, popsaného výše; reakcí se 4-aminocyklohexanolemJ oxidací s Dess-Martinovým’reagensy a následnou reduktivní aminací se 4-čimethylamino-piperidinem; a tetrahydroboritenem kyan-sodným.

Teplota tání : 175,Q°C; ( rozklad )*,

Rf-hodnota : 0,44; ( oxid hlinitý; směs dichlormethan ::

( ethylacetát : methanol; ' = 10:5:1,0)

Sloučenin^ a

116) • » • 4

444 4 *4 ·

- 147

444 4 * 4

44

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-ethylaminopyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

S 1 o' u č e n, ina 117)

Příprava 4-/ (3-chlor-4-f luor-f eny l,)-emino/-6-/4-(4-smino-1 -pi peridinyl)-cyklohexylamino/-pyrimid-/5 ,.4-d/-pvrimidinu

Sloučeni n a 113)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-kyan-cvklohéxylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

S 1 o u č e n. i n a 119)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(4-ačety1-1 piperazinyl)-cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 120)

PČíprava 4-/(3-chlor-4-fluor-feny1)-amino/-6-/4-(.dimethylaminokarbonylamino)-cyklohexylamino/-py námid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 121) • * • · ··· *···

148

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-( ethylaminókarbonylamino)-cyklohexylamino/-pyrimid-/5 _r4-d/-pyrimidinu

S 1 o u č e n i n;. a 122)

Příprava 4-/'( 3-chlor-4-f luor-f enyl-) -amino/-6-/4- (benzoylamino) cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 123)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(fenylsulfonylamino)-cyklohexylemino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 124)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-( fenvlacetylamino)-cvktohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 125)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-smino/-6-/4-(2-fenylpropionylamino)-cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-č/-pyrimidinu

Sloučenina 1 26) ϊ ϊ; ϊ ·· ··· .· *» ··» ♦*·· ·· ··

- 149 Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-smino/-6-/4-(4-methyl-1piperazinyl )-karbonyl-cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-a/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se připraví ze 4/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-8mino/-6-/tran:s-4-karboxy-cyklohexylsmino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidimi;· reakcí s 0-(benzotriazol-1yl); Ν,Ν,Ν^Ν- te tramě thy luronium-te.trafluorborátem; triethyleminem; a 1-methylpiperazinem.

Teplota tání :: 194,0 - 197,0°c;

Rf-hodnota : 0,45; C oxid hlinitý; směs,dichlormethan ::

( methanol; = 10,0 : 0,30 );

Sloučenina· 127)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(1-piperazinyl) karbonyl-cyklohexylemino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví ze 4/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-smino/-6-/trans-4-karboxy-cyklohexylemino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu; reakcí s 0-(benzotriazol-1y1)-N,N,N^N-tetraměthyluronium-tetrefluorborátemj triethylaminem*,. a piperszinem.

Teplota táním 178,0 - 182,0°c;

R^.- hodnota : 0,47; ( oxid hlinitý; směs dichlormethan :

( methanol; = 10 : 0,30 );

|·» · · · ·

- 150

Sloučenina 128)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/trans-4-(cis/ trans-2,6-dime thyl-morfolin)-karbony1-cyklohexylamino/-pyrimid /5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se,připraví ze 4/(3-chlor-4-fluor-feny1)-amino/-6-/trans-4-karboxy-cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu; reakcí s 0-(benzotriazol-1yl)-N,N,N^N-tetraměthyluronium-tetrefluorborátemj triethylaminem; a s cis/trans-2,6-dimethyl-morfolinem.

Teplota tání : 198,0 - 201,0°e.;

R^-hočnota :: 0,40 a O,33J( silikagelj směs petrolether :

( ethylacetát : methanol; = 10 ( 10.: 2,0 );

Sloučenina 129)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-emino/-6-/4-(thiomorfolinkarbonyl)-cyklohexylamino/-pyrimid-/5 ,_;4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 130)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(S-oxid-thiomorfolin-karbonyl)-cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 131) • · · • · · ··· ι«ι» ·· ·

- 151 - * * · «4 ··

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(S,S-dioxidthiomorfolin-karbonyl)-cyklohexylamino/-pyriuiid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 132)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(4-acety1-1-piperazinyl )-karbony1-cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 133)

Příprava 4-/(3-chlor-4-f luor-f enyl )-amino/-6-/4-(1 -piperidinyl·.— methyl)-cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 134)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(1-pyrrolidinyl-me thyl )-cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimi dinu

Sloučenina 13.5)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-( morfolinmethyl)-cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/- pyrimidinu

Sloučenina 136) • · » · · * fcfc · • fc fcfc fcfcfc fcfcfcfc

- 152 • · • fc ·

Příprava 4-/-( 3-chlorr4-f luor-f eny 1)-amino/-6-/4-(1-piperazinylme thyl)-cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 137)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(4-methyl-1piperazinyl-methyl)-cyklohexylamíno/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 136) .

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-( methylamino methyl)-cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 139)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-( ethyíaminomethyl)-cyklohexylsmino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 140)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-( dimethylaminomethyl)-cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 141) • · · ·· · • ··

- 153 -

* to ·

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-feny1)-amino/-6-/1-(2-aminoethyl)4-piperidinyl-amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 142)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/1- ( morfolinkarbonyl)-4-piperidinyl-amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimičinu

Sloučenina 143)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/1-ethy1-3-piperi-/ dinyl-amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 144)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-amino-cyklohexyl-amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

S 1 o u č e n i n a 145)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amiho/-6-/3-dimethylamihocyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 146)

- 154 • ♦ to t « to to to* ·· » * ·· « · · · 1 • to 4

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-feny1)-amino/-6-/4-(2-aminoe thyl·)cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 147)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-S-oxid-tetrahydrothiopyranyl-amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 148)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-feny1)-amino/-6-/4-S,S-dioxid-tetrahydrothiopyranyl-smino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 149)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(1-piperidiny 1) 1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 150)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(1-piperazinyl) í-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu.....

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se připraví ze sloučeniny; získané v rámci Příkladu XXXII; popsaného výše, reakcí se 4-hydroxypiperidinemJ oxidací s Dess-Martinovým reagens; a reduktivní aminací s 1-terc.-butoxykarbonyl-piperazinem; a tetrahydroboritahem kyan-sodným; a následnou reakcí s kyselinou trifluoroctovou.

ft · · · • ftft • · ·

• · ·· ««ftft · • ft ftft

Teplota tání

176,0 - 180,o°c;

R^-hodnote : 0,35( oxid. hlinitý; směs petrolether :

(ethylacetát : methanol; 10:5: 3,0)*,

Sloučeni na 151)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl-)-amino/-6-/4-(4-methy 1-1 piperazinyl)-!-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se připraví ze sloučeniny; získané v rámci. Příkladu XXXII; popsaného výše; reakcí' se 4-hydroxypiperidinem; oxidací s Dess-Martinovým reagens; a , > následnou reduktivní aminací s 1-methylpiperazinem; a tatra- -i hydroboritaném kyan-sodným.

Teplota tání : 163,0 - 165„0°C;

R^-hodnots : 0,52J( oxid hlinitý; směs petrolether : ethyl( acetát : methanol; = 10 : 10 : 1,0);

Sloučenina 152)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(4-dimethylamino-1-piperidinyl)-1-piperidinyl/-pyrimid-/5,6-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se připraví ze sloučeniny, získané v rámci Příkladu XXXII’ popsaného výše; reakcí se 4-hydroxypiperidinem; oxidací s Dess-Martinovým reagens;

««

··*···· a následnou rediikiitttií aminací se 4-dimethylamino-piperidinem,· a _; tetrahydroboritaném kyan-sodným.

Teplota tání. : 160,0 - 165,0^oCJ

Rf-hodnota i 0,30J (oxid hlinitý; směs petrolether :

( ethylacetát.: methanoi; ~ 10 : 10 : 2)

Sloučenina 153)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-feny 1)-amino/-6-/4-me thylamino-1piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se připraví ze slou- í čeniny; získané v rámci Příkladu XXXIIJ popsaného výše, reakcí se 4-hydroxypiperidinemJ oxidací s Dess-^Martinovým resgens; a následnou reduktivní aminací s methylaminem; a tetrahydrobori-’ taném kyan-sodným.

Teplota tání : 174,0 - 176,0°C;

Rf- hodnota : 0,40.; ( oxid hlinitý; směs petrolether : ethyl ( acetát : méthanol; = 10 : 10 : 4,0);

Sloučenina 154)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-e thylamino-1 piperidinyl/-pyrimid-/5,5-d/-pyrimidinu ♦

- 15/ • 9 9 • «· • · ·

9 ·

1_ 99 • ·Μ*

Sloučenina 155)

Příprava 4-/ (J-chlor-4-f luor-f enyl) -amino/-6-/4-(morf olin-karbonylamino )-1 -piperidinyl/-pyrimid-/5 ,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 156)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(4-amino-1pipgridinyl)-1 -piperidiny l/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 157)

Příprava 4-/ (3-chlor-4-fluor-fenyl) -amino/-6-/4-me th.oxy-1 -pipe-^:' · ridinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidihu

Sloučenina 158)

Příprava 4-/ (3-chlor-4-f luor-f eny 1) -amino/-6-/4- (2-oxo-1 -pyrrolidinyl)-1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 159)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-smino/-6-/4-(4-hydroxy-1 piperidinyl)-1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

- 158 • φφ

SloučeninalóO)

Přípravě 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-emino/-6-/4-( 4-me thy lsmino1 -piperidinyl)-1-piperidinyl/-pyrimid-/5 ,-4-d/-pyrimidinu

Slou čve n i nna 161)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(3-oxo-1-pipe razinyl)-1-piperidiny l/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenin, s 162)

Příprava 4-/ (3-chlor-4-f luor-f enyl)-amino/-6-/4-(4-me thy 1-3-oxo1 -piperazinyl )-1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 163)

Příprava 4-/ (3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(N-ace ty1-Nme thyl-emino )-1-piperidinyl/-pynimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 164·)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-( N-methyl-Nme thylsulfonyl-amino) -1 -piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se připraví ze Sloučeniny 453 J Příkladu IJ popsaného výše; reakcí s chloridem'

- 159 * »» > · t I kyseliny methansulfohové; a a triethylaminem.

Teplota tání : 225,0 - 227,0^oCj

R^-hodnota : ' 0,53;, ( oxid .hlinitý; směs. petrolether : ethyl ( acetát : methanol; 20 : 10 ::1,0 )J

Analytické hodnocení vlnadpise uvedené sloučeniny s

Vypočteno : C 48,97; H 4,54*, N 21,04*, %

Nalezeno : 0 49,07; H 4,59; N. 20,75; %

S 1 o u č e n i n a 165)

Příprava 4-/ (3-chlor-4-f luor-f eny l)-amino/-6-/4-(2-me thoxy karbo-..? ,nyl-ethyl)-1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/rpyrimidinu

S 1 o u čve n i n a 166)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(2-ksrboxye thyl)-1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 167)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-feny1)-amino/-6-/4-(2-morfOlinka r bony 1 ) -ethyl )-1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 168)

160

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(2-amino-e thy1)t-píperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-p,yrimidinu

Sloučenina 169)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenylj-8mino/-6-/4-(2-aminok8rbonyl-ethyl)-1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina. 170)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-12-me thylamino- .¾ karbonyl-ethyl)-1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu , ?

Sloučenina 171)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(2-dimethylami no-karbonyl~ethyl)-l-piperidinyl)-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 172)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(2-(pyrrolidinkarbony1)-e thy1)-1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 173)

161 • ·« · · · · *· • » v · · * · ·♦ · · ··· · · · · · • * A »ί· ···· · · ··

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(karboxy-met'hyl oxy) -1 -piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 174)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(methoxykarbony 1-me thyloxy)-1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

S 1 o u čve n i n a 175)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-( aminokarbonyl methyloxy)-1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 176)

Příprava 4-/( 3-chlor-4.-f luor-f enyl )-amino/-6-/4-(methy laminokarhonyl-me thyloxy)-1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimiďinu

Sloučenina 177)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-č-/4-(dimethylaminokarbonyl-methyloxy)-l-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 178) ·

99 99 9 ♦ · · · · · ·

9999 99 · 9 9

99 »99999· · 99

- 162 Přípreva 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-C morfolinksrbony1-methyloxy)-1-piperidinyl/-pyriaid-/5,4-d/-pyrimidinu

S. louč enima 179) ^řípnsva 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4- ((1 -pyrrolidi-r ny1)-ksrbony1-methyloxy)-1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Slouče ni ma 180)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/2-8minomethyl-1- _; > piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/- pyrimidinu

Sloučenina 181)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/2-(1-pyrrolidiny1)methyl-1-piperidinyl/-pyrimid-/5,5-d/-pyrimidinu

Sloučenina 182)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/2-dimethylamino methyl-1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 183)

- 163 • 00 ♦ » » » »» • * · ·♦♦ 0 · 0 * · 0 00 0 0 0 • 0 «0 »09 0090 00 00

Příprava· 4-/ (3-chlor-4-f luor-f eny l)-amino/-6-/4-amino-4-me thy 11 -piperidinyl/-p,yrimid-/5,4-d/- pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná, sloučenina', se .připraví ze sloučeniny, získané v rámci Příkladu XXXIIJ a ze Sloučeniny 2J Příkladu XXXVIJ popsaných výše.

Teplota tání : 188,0 - 190,0°CJ

Rf-hodnota : 0,50J ( silikagel; směs dichlormethan : metha( nol : konc. amoniak;= 9 : 1,0 : 0,10);

Sloučenina 184)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6,-(endo-3-emino-8- ’ * azabicyklo-/3.2.1/-8-oktyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidimi

V nadpise uvedená,, žádaná sloučenina; se připraví ze sloučenin;) získaných v rámci Příkladů XXXII; a XXXVI; popsaných výše... Teplota tání :: 238,,0 - 240,0°C;_:

Rf-hodnota : O,34J ( silikagel; směs dichlormethan = meths( nol : konc.amoniak; -9 : 1 ::0,10 );

Sloučenina 185)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-smino/-ó-/3-methylamino-8szabicyklo-/3.2.1 /-8-oktyl-/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 186)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl-)-smino/-ó-/3-drmrthylaminoS-azabicyklo-/3,2,1 /-8-oktyl- /pýrimid-/5,4-d/-pyrimidinu • ·

0000

- 164 Sloučeni ni a 187Λ

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/endo-3-acety1amino-8-aza-bicyklo-/3.2.1 /-8-oktyl-pyrimid-/5., 4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina;. £ě připraví, ze Sloučeniny 184j Příkladu 1J popsaného výše, r.eakcí s acetanhydridem*, a triethylaminenr.

Teplota tání : 214.0 - 216,_:O°C; ( spéká se od teploty 130,0°C ( výše; poté opět tuhne) f-hodnota : O,53J ( silikagelj smě3 dichlormethan. :: me( thanol : konc.amoniakJ =9 : 1 : 0,1);

Sloučenina 188)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-acetylaminome thy1-1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 189)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-methylsulfony1aminome thyl-1-piperidinyl/-?yrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 190)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-ethylamino methyl-1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

165 ft· ft · • ft • · * ftftft ft · ftftft · · ftftft ·· ftftft ftftftft ·· ftft

Sloučenina 191)

Příprava 4-/ (3-chlor-4-fluor-feny1),-amino/-6-/4-me thy laminome thyl-l-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 192)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/Φ-(1-piperidinyl)methy1-1 -piperidiny/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 1 9 J)

Příprava 4-/ (3-chlor-4-fluor-feny1)-amino/-6-/4-(1-pipera zinyl)methy1-1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 194)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(4-methy1-1-piperidinyl )-me thy 1-1 -piperidinyl/-pyrimid-/5 ,4-d/-p.yrimidinu _tV. nadpise uvedená, Žádaná sloučenina; se připraví ze sloučenin, získaných v rámci Příkladů XXXII; a XXXIV; ;.·oxidaci s Dess-Martinovým reagens; a následnou reduktivní aminací s 1-methy lpiper8zinemj a tatrahydroboritenem kyan-sodným.

Teplota tání : 138,0 - 140,0°c;

<

Rf-hodnota : 0,55; ( oxid hlinitý; směs petrolether : ethyl ( acetát : methanol; = 10 : 10 : 1,0);

• ·· 9 9 ·

9 «

99 99 «Μ 999

166 Sloučenině 195)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-ó-/4-(morfolinmethyl)1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/- pyrimidinu

Sloučenina 196)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(l-pyrro}.idinyl)methyl-1-piperidiny/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 197)

Příprava 4-/ (3-chlor-4-f luor-f eny 1) -amino/-6-/4-dime thylamino- ·,· methyl-1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 198)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-acetylaminomethyl- 1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 199)

Příprava 4-/(3-chlor^4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-methylaulfonylaminomethyl-1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 2QC0

- rez

4444

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-kysnmethy1-1 £iperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/- pyrimidinu

Sloučenina 201 ) • T

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-feny1)-amino/-6-/4-(1-piperaziny1)karbony1-1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/- pyrimidinu

Sloučenina 202)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(4-methy1-1-piperazinyl )-karbony 1-1 -piperidinyl/-pyrimič-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 203)

Příprava 4-/.(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(2-oxo-1-imida zolidinyl)-l-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 204)

Příprava 4-/ (3-ehlor-4-f luor-f enyl) -ami.no/-6-/4-(3-methyl-2-oxo1-imidazolidinyl)-1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 205)

1Q5 • 9 ··· «Μ·

999 9 • 9 • · a

Příprava. 4-/ (3-chlor-4-f luor-f eny 1) -amino/-6-/2- (3-oxo-1 -pipe razinyl)-ethylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 206)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-8mimo/-6-/2-(4-methyl-3-oxo1 -pipera ziny1)-e thýlamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 207)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/2-kyan-ethylamino/pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 208)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/2-(1-me thyl-2-piperidinyl)-ethylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 209)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/N-methyl-N-(2(1-me thy1-2-piperidiny1)-ethyl)-amino/-pyrimid-/5,4rd/-pyrimidinu

Sloučenina 210).

• · 44 · * 4

4 4 ♦ · 44

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-feny1)-amino/-6-/2-(4-piperidiny1)e.thylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 211)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/2-(2-oxo-1-imidazolidinyl)-ethylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 212)

Příprava 4-/,( 3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/2-( 3-me thyl-2-oxo1-imidazolidinyl)-ethylamino/-pyrimič-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 213)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-feny 1)-amino/-6-/2-(1-ace tyl-4-piperidinyl)-e thylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 214)

Příprava 4-/(3-chlor-§-fluor-fenyl)-amino/-6-/2-(1-methoxykarbonyl-4-piperidinyl)-ethylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučeni ni a 215)

- 170 I 0 00Φ

Příprava 4-/ (3-chlor-4-f luor-f enyl)-amino/-6-/2-( 4-amino-cyklohexyl)-e thylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 216)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-f enyl)-amino/-6-/3-ačetylamino-propylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimiďinu

Sloučenina 217)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-f enyl)-amino/-6-/3-méthyIsulfonyl amino-propylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 218)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-methoxykarbony 1amino-propylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 219)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-( morfolinkarbonylamino)- propylámino/-pyrimid-/5,4-d/- pyrimidinu

Sloučenina 220)

ΙΜ ·|ΗΗΙ ,φίι*Ι · — .J

φ ·φ

Příprava 4-/Í3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/1-piperazinyl karbony1-methylamino/-pyrimid-/5,4-d/- pyrimidinu

Sloučeni n. a 221)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-methyl-1-piper8 zinyl-karbonyl-me thylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenime. 222)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-acetyl-1-piperazinyl-karbonyl-methylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 223?)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/1-karboxy-ethy1 and.no/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenima 224)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-feny 1)-amino/-6-/1-me thoxykarbony1 ethylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 225)

172 * *♦ » ♦ ♦ ♦

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/1-aminokarbonyle thylamino/-pyrimid-/5 ,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 226)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/1-me thylaminokarbonyl-ethylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina. 227)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-emino/-6-/1-dimethylaminokarbonyl-ethylamino/-pyrimid-/5,6-d/-pyriraidinu

Sloučenina 228)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/1-(1-pyrrolidinyl karbonyl)-ethylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 229)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/1-( morfolinkarbo nyl)-ethylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučen: iaa 33SG) ···· · · * ·

- 173 Příprava 4-/ (3-chlor-4-fluor-feny1) -amino/-6-/1 - (4-me thyl-1 piperazinyl-karbohyl)-ethylamin!o/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 231)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/1-(4-methy1-1-pipera ziny 1-karbony1)-e thylamino/-pvrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 232)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/1-(4-acety 1-1 -piperaziny1-karbony1)—ethylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 233)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/2-(1-piperazinylkarbonyl)-2-propylamino/-pyrimid-/5,4-d/- pyrimidinu

Sloučenina 234)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/2-(4-methy1-1-pi perazinyl-karbonyl)-2-propylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 235)

- 174

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-emim)/-6-/2-(4-8cetyl-1piperazinyl-karbonyl)-2- propylamino/-pyriniid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 236)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/1-( morfolinkarbonyl)-3-pyrrolidinyl-aniino/-pyriniid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 237)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-aniino/-6-/3-auiino-cyklopent,yl-emino/-pyrimid-/5,4-d/-pyriniidinu

Sloučenina 238)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-aniino/-6-/3-methoxykarbonyl cyklopentylamino/-pyrimid-/5,4-d./-pyrimidinu

Sloučenina 239)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-kerboxy-cyklopentylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 240) * · · · · · · · 4 4 · · • ' · 4 4 «· 444 ·« Β· ··· 444* ·* »·

- 175 'Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-feny1)-amino/-ó-/3-( morfolinkarbonyl)-cyklopentylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 241)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6- /1-ethyl-2-pyrrolidinyl-methylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 242)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/l-ethy1-3-pyrro lidinyl-methylamino/-pyrimid-/5,4-d/- pyrimidinu

Sloučenina 243)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/(3-aminomethy1cyklopentyl )-me thylamino-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 244)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-tetrahydrofurylme thylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 245)

- 176 Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-methylamino-1pyrrolidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 246)

Příprava 4-/ (3-chlor-4-f luor-f enyl ).-emino/-6-/3-e thy lamino-1 pyrrolidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

SlouČenima 247)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-feny 1)-amino/-6-/1-morfolinkarbonyl)-4-piperičinyl-me thylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 248)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/1-ace tyl-4-piperidinyl-methylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 249)

Příprava 4-/ (3-chlor-4-f luor-f enyl)-amino/-6-/1 -rnethy 1-4-piperidinyl-methylamino/-pyrimid-/5,4-č/-pyrimidinu

Sloučenina 250)

- 17/’• « • 99 · 9 ·

9 9

9 • 999«· 99 ··

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-piperidinylme thylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 251)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/2-piperidinyl me thylamino-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina. 252)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/1-amino-2-propy1amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 253)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-( morfolinkarbo nyl)-1-piperazinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 254)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/N-me thyl-N-(4-piperidinyl)-amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 255)

- 178 * « vw • · « • 4 · ···« 4 * « ♦ ♦ · • 4 ···· ·♦ ··

Příprava 4-/(3-kyan-feny1)-amino/-6-/N-methyl-N-(1-methy 1-4piperidiny1)-amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 199,0 - 204,O°CJ

Rf-hodnots i 0,49; ( oxid hlinitý; směw ethylacetát :

(petrolether : methanol; =£0:3: 0,4):

Sloučenina 256)

Příprava 4-/(3-trifluormethoxy-fenyl)-amino/-6-/N-methyl-N-(1me thyl-4-piperidinyl)-amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 116,0 - I20,0°C;

E_f-hodnota : 0,68; ( oxid hlinitý; směs ethylacetát : pe-;· ( trolether : methanol; = 10 : 10 : 2,0);

Sloučenina 25.7)

Příprava 4-/(3-trifluormethy1-fenyl)-amino/-6-/N-methyl-N-(1me thyl-4-piperidinyl)-amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu |

Teplota tání : 129,0 - 132,O°C;

R^-hodnota : 0,50J ( oxid hlinitý; směs ethylacetát :

( petrolether; = 10,0 3,0 )J

Sloučenina 258)

Příprava 4-/(3,4-difluor-feny1)-amino/-6-/N-me thy1-N-(1-me thy 14-piperidinyl)-emino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu * ··· · · • · · ·♦ ·· ··*«

- 179 196,0 - 198,0°C;

)

0,59;( oxid hlinitý; aměs ethylacetát : pe( trolether : methanolJ= £0 : 5 : 0,40);

Teplota tání : Rf-hodnota :

Sloučenina 259)

Příprava 4-/(3-nitro-fenyl)-amino/-6-/N-methyl-N-(1-methyl-4piperidinyl )-amip.o/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimióinu Teplota tání : 199,0 - 203,0°c;

Rf-hodnota :: 0,36;( ailikagelj aměa dichlormethan : metha ( noi; = 10 :: 1,0 )J

Sloučenina 260)

Příprava 4-/ (3-ethinyl-f eny l)-amino/-6-/N-me thy l-N-í 1-me thyl- ·. 4-piperidinyl)-amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 162,0 - 165,O°CJ

R^-hodnota : 0,64; ( ailikagelj aměs petrolether : ethyl( acetát : methanol; = 10 : 5 : 1,0);

Sloučenina 261)

Příprava 4-/(4-aminó:-3-nitro-fenyl)-8mino/-6-/N-methyl-Nr-( 1methyl-4-piperidinyl)-amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

180 ·»·· ·····»· • · · · · ·«· • · ······· · · ; * B

Teplota tání : 242,0 - 246,0°CJ ( spékání od teploty 220,0°C) { výše J )

Rf-hodnota : 0,63? ( silikagelj směs dichlormethan : me( thanol : konc.amoniak( roztok)J = ( 10,0 : 2,0 : 0,05 )J

Sloučenina 262)

Příprava 4-/(4-chlor-3-nitro-fenyl)-amino/-6-/N-methyl-N-(1methyl-4-piperidihyl)-amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 2íQ,0 - 215,O°CJ

Rf-hodnota : O,36J ( silikagelj směs dichlormethan :

( me thanolj. = 10,0 : 1,0 )J

Sloučenina 263)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/exo-3-amino-8-azabicyklo-/3.2.1 /-8-oktyl/-p,yrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená,, žádaná sloučenina; se připraví ze sloučenin; získaných v rámci Příkladů XXXII; a XXXVI;. popsaných výše.

Teplota tání : 178,0 - 180,0°CJ

Rf-hodnota : 0,41J ( silikagelj směs dichlormethan : me( thanol : konc.amoniak; = 9,0 : 1,0 :

( 0,1 );

181 * 0 00 • 0 0 · • 0 0 0 • · ·0 00 • 0 0 10 0 0 0 0· ·0·

O 0 0 0 00 0 0 0 0 0

Slo,učením a 264)

Příprava 4-/(3-trifluormethoxy-fenyl )-amino/-6-/trams-4-hydroxycyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 224,0 - 226,,0°c;

Rf-hodnota : 0,41J ( silikageljsměs petrolether : ethyl( acetát : methanolJ = 10 : 10 : 2,0)J

Sloučenina 265)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl).-amino/-6-/1-amino-2-methyl2-propylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina*, se¹ připraví ze Sloučeniny; získané v rámci Příkladu XXXIIJ a Sloučeniny 1J získané v rámci Příkladu. XIIJ popsaných výše; a následným zpracováním s , kyselinou trifluoroctovou.

Teplota tání : 196,0 - 201,.0°CJ

Rf-hodnota : 0,43; ( oxid hlinitý; směs dichlormethan :

( méthanol; = 10,0 : 1,0 )J

Sloučenina 266)

Příprava 4-/(4-fenoxy-fenyl)-amino/-6-/1-piperidinyl/-pyrimid/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání .¾ 175,0^oCJ • 0 «V • fl fc 9 0 « 0 0 9 * 0 0 ··· t 0

0« «00

009900« «9 00 • 0 0«

- 182 - Rf-hodnota : 0,84J ( silikagel; směs petrolether : ethyl' ( acetát : methanol; = 10 : 8 : 2,0 )J_;

Sloučenina 267)

Příprava 4-/(4-fenoxy-fenyl)-amino/-6-morfolin-pyrimid-/5,4-d/pyrimidinu

Teplota tání : 2l2,0°c;

Rf-hodnota : 0,69; ( silikagel; směs petrolether : ethyl( acetát : methanol; = 10 : 8,0 : 2,0)

Sloučenina 268)

Příprava 4-/(4-fenoxy-fenyl)-smino/-ó-/trans-4-hjdroxy-cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 206,,0°c;

Rf-hodnota : 0,36; í silikagel; směs petrolether : ethyl( acetát : methanol;. = 10 : 8 : 2,0);

Sloučenina 269)

Příprava 4-/(4-benzyloxy-fenyl)-amino/-6-/trans-4-hydroxy-cyklo hexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 217,0°c;

• · ·· • »· fc· • · · · >· ·· ··<

»· >«* « fc a· · ·· ··

- 183 Rf-hodnota

0,37; ( silikagel’, směs petrolether ( acetát : methanol; = 10 : 8 ethyl2,o );.

Sloučenina 270)

Příprsva 4-/(4-fenoxy-fenyl )-amino/-6-/l-niethyl-4-piperidinylamino/-pyrimič-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 1.57,O°CJ

Rf-hodnota 0,56* { oxid hlinitý; směa dichlormethan :

( ethylacetát : methsnolJ = 10 : 3,0 ( : 1,0 );.

i

Sloučenina 271)

Příprava 4-/(4-benzyloxy-fenyl)-amino/-6-/1-piperidinyl/-pyrimid / 5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 165,0°c;

Rf-hodnota : 0,60; ( silikagel', směa petrolether : ethyl( acetát : methanol; = 10 : 5 : 1,0 );

Sloučenina 272)

Příprava 4-/(4-benzyloxy-fenyl)-amino/-6-morfolin-pyrimid-/5,4d/-pyrimidinu • 4 4 • 4 · 4 4

4 · *4 44

Teplota tání

152,o°c;

R^-hodnota : 0,51J ( ailikagelj aměa petrolether ethyl( acetát : methanolJ = 10 : 8 :: 2,0);

Sloučenina 273)

Příprava 4-/(4-benzyloxy-fenyl)-amino/-6-/2-hydroxy-ethylamino/ pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 216,O°CJ

Sloučenina 274)

Příprava 4-/(4-benzyloxy-fenyl)-amino/-6-/tetrshydrofurylamino/ pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání ; 178,0°c;

Sloučenina 275)

Příprava 4-/(4-benzyloxy-fenyl)-amino/-6-/trans-4-dimethylamino cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina*, se připraví.ze sloučenin; získaných v rámci Příkladů XXXII; a XLVI; popsaných výše Teplota tání : 155,O°C.;

R^-hodnota : 0,56; ( oxid hlinitý; směs dichlormethan :

( ethylacetát : methanol; - 10 : 3 : 1

9· <

9 ·9

9 99

9 9 « 4

- 135*.

Sloučenina 276)

Příprava 4-/(4-benzyloxy-fenyl)-amino/-6-/4-amino-1-piperidiny l/-pyrimid-/5 _r4-d/-pyrimidinu

Teplota tání : 150,Q°c; ( rozklad; spékání od teploty 136,O°C1 ( výšej );

R^-hodnota

0,26; ( oxid hlinitý; smě a dichlormethan : ( ethylacetát : methanol; = 10 : 3,0 ( : 1,0 );

Sloučenina 277) ..

Příprava (3*S)-4-/3-chlor-fenylamino/-6-/(3- chinuklidinyl)amino/-pyrimid-/5,4-d/-pvrimidinu Teplota tání : 129,0 - 132,0°c;

R^-hodnota ::: 0,26; ( oxid hlinitý; směs dichlormethan :

( ethylacetát : methanolJ = 10: 3,0 ( : 1,0 );

Sloučenina 278)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-č-/1-diemtylaminokarbonyl-4-piperidinylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená,, žádaná sloučenina; se připraví ze sloučeniny ; 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/1-terč.-butyloxykarbonyl-4-piperidinylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu*, reakcí s kyselinou trifluoroctovou; a následnpu reakci s dimethylft · · ¹ « · ·♦ * · · ^e

- 186 -·· ft ft • ft ft · 4 • ftft > · ftft ···· 4 * « 4 ft· ·« karbamoylchloridem; a s trie thy lamině®.

Teplota tání : 187,0 - 188,0°c;

Rf-hodnota : 0,59;.. (oxid hlinitý; směs petrolether : ethyl( acetát : methanol; = 10 : 10 : 2,0);

Sloučenina 279)

Příprava racem.-4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-emino/-6-/1-methyl3-piperidinylamino/-pyrimid-/5,4-d/-p.yrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se připraví ze sloučenin; získaných v rámci Příkladů XXXII; a XLVIi; popsaných vý- -i še; a následným zpracováním s kyselinou trifluoroctovouj a ná-. ·.? slednou reakcí s tetrshydroboritanem kyan-sodným; a s formaldehydem.

Teplota tání : 142,0 - 146,0°c; ( spéká se od teploty 125,O°C>

( výšej );

Rf-hodnota : 0,27J ( silikagelj směs petrolether : ethyl( axetát : methanol; = 10 : 10 : 4,0)J

Sloučenina 280)

Příprava 4-/(č-benzyloxy-3-chlor-fenyl)-amino/-6-/trana-4-dime thylamino-cyklohexylemino/-pyrimid-/5,4-ď/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se připraví ze. sloučenin; získaných v rámci Příkladů XXXIIJ a XLIIJ popsaných výše.

* · · * · ·· • · · « « ·»··

Teplota tání : 154,0 - 156,0°C;

Rf-hodnota : 0,40; ( oxid hlinitýJ směs petrolether : ethyl ( acetát : methanolj= 10 ; 10 : 2,0 )*

Sloučenima 281)

Příprava 4-/(4-fenoxy-3-chlor-fenyl)-amino/-6-/trans-4-dimethylamino-cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina*, se připraví ze sloučenin*,.. získaných v rámci Příkladů XXXIIJ a XLII, popsaných výše. Teplota tání : 126,0 - 128,O°CJ

Rf-hodnota 0,48J ( oxid hlinitý; směs petrolether : ethyl' ( acetát : methanolj = 10 : 10 : 0,50)J

Sloučenina 282)

Příprava (3-3)-4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-smino/-6-/(3-chinuklidinyl)-smino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 171,0 - 173,0°C;

Rf-hpdnota : Q,38J ( oxid hlinitý; směs petrolether/ethy1( acetát/methanolj - 10 : 10 : 2,0 )J

Optická otáčivostj/alfa/^ = -38,20J, (c = 1,0, ve směsi di(chlorme than/me thanolj (2:1);0 0 0 0 0

0 · · * · *

0 0

Sloučenina 283)

Příprava (3-R)-4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-emino/-6-/(3-chinuklidinyl)-amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Teplota tání : 0,39; ( oxid hlinitý; směs petrolether :

( ethylacetát : .methanol; - 10:10:2,0);

Optická otáčivo3t;/alfap°/ = +36,.60; ( c = '1,00; v dichlor{ methanu a methanolu; ( = 2:1);

Příklad 2

4-(l-indolinyl)-6-morfolinopyrimÍdo/5,4-d/pyrimidin

0j30 g 4-chlor-6-(morfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidinu, 0,28 g Indolinu a 5 ml butanolu se zahřívá 3 hodiny na 110 °C. Rozpouštědlo se odpaří na rotačním odpařovači, odparek se rozetře s vodou, zfiltruje za odsávání a Čistí chromatografií na sloupci silikágelu při použití směsi petroletheru. a ethylácetátu v poměru 5:8.

Výtěžek je 0,23 g, 57 % teorie.

Replota tání: 150 až 152 °C.

R^.: 0,48 (silikagel, petrolether a ethylacetát 5 : 10).

Analýza: vypočteno C 64,65, H 5,42, N 25,13 % nalezeno C.64,69, H 5,47, N 25,08 %.

Analogickým způsobem jako v příkladu 2 je možno připravit také následující sloučeninu.

1) 4-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-yl)-6-morfolinopyrimido/5,4-d/pyrimidin, teplota tání: 105 až 107 °C.

♦ * ·

- 189 · *·

R^: 0,27 (sílikagel, směs petroletheru a ethylacetátu 1:1).

Sloučeninu je možno připravit ze sloučeniny z příkladu III a 1,2,3,4-tetrahydrochinolinu.

Příklad 3

Dražé s obsahem 75 mg účinné látky složka jádra dražé množství v mg

účinná složka	75,0
fosforečnan vápenatý	93,0
kukuřičný škrob	35,5
polyvinylpyrrolidon	10,0
hydroxypropylmethylcelulosa	15,0
stearan hořečnatý	1,5

230,0

Způsob výroby

Účinná látka se smísí s fosforečnanem vápenatým, kukuřičným škrobem, polyvinylpyrrolidonem, hydroxypropylmethylcelulosou a polovinou uvedeného množství stearanu horečnatého. Na tabletovacím stroji se připraví tablety s přibližným průměrem 13 mm, které se na příslušném zařízení protlačí sítem s průměrem ok 1,5 mm a získaný materiál se promísí se zbývajícím množstvím stearanu horečnatého. Vuniklý granulát se listuje na tabletovacím stroji na tablety požadovaného tvaru.

Hmotnost jádra: 230 mg

Raznice: průměr 9 mm, konvexní.

ne

- 190 -

Takto získaná jádra dražé se opatří povlakem filmu, v podstatě tvořeného hydroxypropylmethylcelulosou. Hotová povlečená dražé se leští včelím voskem.

Hmotnost jádra dražé: 245 mg.

Příklad 4

Tablety, obsahující 100 mg účinné látky

složka	množství *
účinná látka	100,0
mléčný cukr	80,0
kukuřičný Škrob	34,0
polyvinylpyrrolidon	4,0
stearan hořečnatý	2,0

220,0

Způsob výroby

Účinná látka, mléčný cukr a škroby se promísí a rovnoměrně zvlhčí vodným roztokem polyvinylpyřrolidonu. Vlhká hmota se protlačí sítem s průměrem ok 2,0 mm a pak se suší při teplotě 50 °C, načež se znovu protlačí sítem s průměrem ok 1,5 mm a přidá se kluzná látka. Takto vytvořená směs se pak zpracuje na tablety.

Hmotnost tablety: 220 mg

Průměr tablety: 10 mm, ploché tablety jsou na jedné straně opatřeny dělicí rýhou.

I • · • ·«

- 191 • · · «···

Příklad 5

Tablety, obsahující 150 mg účinné látky složka množství v mg

účinná látka	150,0
práškový mléčný cukr	89,0
kukuřičný škrob	40,0
koloidní oxid křemičitý	10,0
polyvinylpyrrolidon	10,0
stearan hořečnatý	1,0

300,0

Způsob výroby

Účinná látka se smísí s mléčným cukrem, kukuřičným škrobem a oxidem křemičitým a směs se zvlhčí 20% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu.a vlhká směs se protlačí sítem s průměrem ok 1,5 mm.

Granulát se suší při teplotě 45 °C, pak se znovu pro tlačí tímtéž sítem, přidá se uvedené množství stearanu hořecnatého a směs se lisuje na tablety.

Hmotnost tablety: 300 mg'

Raznice: 10 mm, plochá.

Příklad 6

Kapsle z tvrdé želatiny s obsahem 150 mg účinné látky « 9

- 192 ·· · ·

složka	množství
účinná látka	150,0
sušený kukuřičný škrob	180,0
práškový mléčný cukr	87,0
stearan hořečnatý	3,0
	420,0

Způsob výroby:

Účinná složka se smísí s pomocnými látkami, směs se protlačí sítem s průměrem ok 0,75 mm a v příslušném zaříze ní se homogenně promísí. Výsledná směs se plní do kapslí z tvrdé želatiny velikosti 1...

Příklad 7

Čípky s obsahem 150 mg účinné látky

složka	množství ·
účinná látka	150,0
polyethylenglykol 1500	550,0
polyethylenglykol 6000	460,0
polyoxyethylensorbitanmonostearát	840,0

2000,0'

Způsob výroby:

Základ pro výrobu .čípků se roztaví, do taveniny se homogenně promísí účinná látka a směs se pak vlije do před chlazených forem pro výrobu Čípků.

• 4

- 193 - * • · ·* • * · · • 0 4 ·

O ' 4 ·

4*4 4-4 4» ··· 4 4 4 ·· <

Příklad 8

Suspenze s obsahem 50 mg účinné látky v 5 ml složka .množství účinná látka 1,00 g sodná sůl karboxymethylcelulosy 0,10 g methylester kyseliny p-hydroxybenzoové 0,05 g propylester kyseliny p-hydroxybenzoové 0,01 g třtinový cukr ' 10,00 g glycerol 5,00 g

70% roztok sorbitu 20,00 g aromatické látky 0,30 g destilovaná voda do 100,00 ml

Způsob výroby:

Destilovaná voda se zahřeje na 70 °C. Za míchání se přidá methylester a propylester kyseliny p-hydroxybenzoové a také glycerol a sodná sůl karboxymethylcelulosy a tyto složky se ve vodě rozpustí. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti, za míchání se přidá účinná látka a homogenně se disperguje. Po přidání a rozpuštění cukru, roztoku sorbitu a aromatických látek se směs za míchání zbaví plynů ve vakuu. 5 ml suspenze obsahuje 50 mg účinné látky.

Příklad 9

Ampule s obsahem 10 mg účinné látky

- 194 složka •

• · fcfc fc fcfc* • · 9 fc • · O fc fc fcfcfc fc fc ···* • ·· ···· ·· ·· množství účinná látka

0,01 N kyselina chlorovodíková bidestilovaná voda do

10,0 mg podle potřeby

2,0 ml

Způsob výroby:

Účinná látka se rozpustí v potřebném množství Ο,ΟΙΝ kyseliny chlorovodíkové, přidá se chlorid sodný k zajištění isotonicity, směs se sterilizuje filtrací a plní do ampulí s objemem 2 ml.

Příklad 10

Ampule s obsahem 50 mg účinné látky složka množství účinná látka

0,01 N kyselina chlorovodíková bidestilovaná voda do

50,0 mg podle potřeby 10,0 ml

Způsob výroby:

Účinná látka se rozpustí v potřebném množství Ο,ΟΙΝ kyseliny chlorovodíkové, přidá se chlorid sodný k zajištění isotonicity,. směs se sterilizuje filtrací a plní do ampulí s objemem 10 ml.

Zastupuje:

• · · · « 99 · 9 · • Φ Φ 0 · ♦*

- 195-

Claims

.PATENTOVÉ NÁR

1. Pyrimido/5,4-d/pyrimidinové vzorce I

OKY deriváty obecného kde

R znamená atom vodíku,

R^ znamená fenylovou skupinu, substituovanou zbytky R₁ až R^, které jsou stejné nebo různé, přičemž

R^ znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethoxyskupinu, methyl, hydroxymethyl, tri. f luormethyl,. ethinyl, nitroskupinu, kyanoskupinu, fenoxyskupinu, fenyl, benzyloxyskupinu, benzyl, 1,1,2,2-tetrafluorethoxyskup inu nebo methoxyskupinu, .R₂ znamená atom vodíku, aminoskupinu, methylaminoskupinu nebo dimethylamínoskupinu a

R^ znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, nebo

R_a a R^ tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 1-indolinylovou nebo 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-ylovou skupinu a

R znamená cyklopentyloxyskupinu, v. níž je methylenová skupina v poloze 3 nahrazena atomem kyslíku nebo N-alkyliminoskupinou, cyklohexyloxyskupinu, v níž je methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo N-alkylimínoskupinou,

1-pyrrolidinylovou skupinu, která je v poloze 3 substituována aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkyl aminoskupinou nebo 4-hydroxyfenylovou skupinou a popřípadě je navíc substituována methylovou skupinou,

- 196 0 0 >

0 0 0«

0 0 9

0 0 0

00 0 9

1- piperidinylovou skupinu, popřípadě substituovanou aminomethylovou, alkylaminomethylovou, dialkylaminomethylovou, (l-pyrrolidínyl)methylovou, (1-piperidinyl)methylovou, (l-piperazinyl)methylovou, (4-methyl-l-piperazinyl)methylovou, morfolinomethylovou, alkylkarbonylaminomethylovou, alkylsulfonylaminomethylovou, kyanomethylovou, aminokarbonylmethylovou, aminokarbonylovou, (l-piperazinyl)karbonylovou, (4-methyl-l-piperázinyl)karbonylovou, 2-karboxyethylovou, 2-alkoxykarbonylethylovou, 2-(morfolinokarbonyl)ethylovou,
2- aminoethylovou, 2-aminokarbonylethylovou, 2-alkylaminokarbonylethylovou, 2 - d i al ky 1 ami nok arb ony 1 e thy 1 o vou nebo 2-(l-pyrrolidinylkarbonyl)ethylovou skupinou, karboxymethyloxyskupinou, alkoxykarbonylmethyloxyskupinou, aminokarbonylmethyloxyskupinou, alkylamínokarbonylmethyloxyskupinou, dialkylaminokarbonylmethyloxyskupinou, morfolinokarbonylmethyloxyskupinou, /1-pyrro lidinyl)karbonylmethyloxyskupinou, 4-piperidinylovou skupinou nebo l-methyl-4-piperidinylovou skupinou,

1-piperidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 nebo 4 aminoskupinou a popřípadě navíc substituovanou jednou nebo dvěma methylovými skupinami nebo hydroxy-, alkoxy-, formylamino-, alkylamino-, dialkylamino-, morfolinokarbonylamino-, alkoxykarbonylamino-, alkylkarbonylamino- nebo morfolinovou skupinou, 1-pyrrolidinylovou, 1-piperidinylovou, 1-piperazinylovou,

4-methy1-1-piperazinylovou, 4-dimethylamino-1-piperidinylovou,4-amino-l-piperídínylovou, 2-oxo-l-pyrrolidinylovou, '4-hydroxy-l-piperidinylovou, 4-methylamino-l-piperidinylovou, 3-oxo-l-piperazinylovou, 4-methyl-3-oxo-l-piperazinylovou skupinou, N-acetyl-N-methylaminoskupinou, N-methyl-N-methylsulfonylaminoskupinou, 2-oxo-l-imidazolidinylovou nebo 3-methyl-2-oxo-l-im.ldazolidinylovou skupinou,

A A · · • A M« • · A AA • A· A A * • A A A • AA 00

- 197 1-azacykloheptylovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 3 nebo 4 amino-, hydroxy-, alkoxy-, alkylamino-, dialkylamino-, alkoxykarbonylaminonebo alkylkarbonylaminoskupinou, morfolinovou skupinu, popřípadě substituovanou 1 nebo 2 methylovými skupinami,

1- piperazinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4

2- aminoethylovou, 2-alkylaminoethylovou, 2-dialkyl. aminoethylovou nebo morfolinokarbonylovou skupinou i nebo fenylovou skupinou, dále substituovanou alkoxyskupinou,

1-homopiperazínylovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 4 alkylovou skupinou,

8-azabicyklo/3.2.1/-8-oktylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 aminoskupinou, alkylamínoskupinou, dialkylaminoskupinou, alkylkarbonylaminoskupinou nebo alkoxykarbonylaminoskupinou, skupinu (R^NR^)-, v níž

R₄ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R<- znamená atom vodíku, methylovou skupinu, substituovanou cykloalkylovou skupinou o 5 až 6 atomech uhlíku, v jejíž cykloalkylové části je v poloze 3 nebo 4 vázána aminoskupina, aminomethyl, alkylaminomethyl nebo .dialkylaminomethyl, nebo je jedna z methylenových skupin v cykloalkylové části nahrazena atomem kyslíku, iminoskupinou, N-alkyliminoskupinou, N-alkylkarbonyliminoskupinou, N-alkoxykarbonyliminoskup inou, (1-pyrro1i diny1)karbony1iminoskupinou nebo morfolinokarbonyliminoskupinou,

4 ·

4 ·· • 4

44 *4 • 4 64

444 « 4 • · ·

04 «4

- 198 cyklohexylmethylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 nebo 4 cyklohexylové části alkoxykarbonylaminoskupinou nebo benzyloxykarbonylaminoskupinou,

4-chinuklidinylmethylovou skupinu, ethylovou skupinu, substituovanou karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou, (1-pyrrolidinyl)karbonylovou nebo morfolinokarbonylovou skupinou, ethylovou skupinu, substituovanou v poloze 2 hydroxyskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou nebo 4-aminocyklohexylovou skupinou, 4-piperidinylovou skupinou, popřípadě substituovanou v poloze 1’alkyiovou, alkylkarbonylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou, dále cyklopentylovou skupinou,, v níž je methylenová skupina nahrazena iminoskupinou nebo N-alkyliminoskupinou, dále 1-piperazinylovou skupinou, popřípadě substituovanou v poloze 4 alkyiovou, alkoxykarbonylovou, alkylkarbonylovou, 1-pyrrolidinylkarbonylovou nebo morfolinokarbonylovou skupinou, dále 3-oxo-l-piperazinylovou skupinou, popřípadě substituovanou v poloze 4 alkyiovou skupinou nebo 2-oxo-l-imidazolidinylovou skupinou, popřípadě substituovanou v poloze 3 alkyiovou skupinou,

2,2-dialkoxyethylovou skupinu, alkyiovou skupinu o 3 až 5 atomech uhlíku, substituovanou aminoskupinou za předpokladu, že oba atomy dusíku zbytku R jsou od sebe odděleny nejméně dvěma atomy uhlíku, alkyiovou skupinu, substituovanou 1-piperazinylkarbonylovou skupinou, která je v poloze 4 popřípadě dále substituována alkyiovou, alkoxykarbonylovou nebo alkylkarbonylovou skupinou,

199 • · * • ·· • · · · »« · β ο • toto ««toto aikylovou skupinu o 3 až 4 atomech uhlíku, substituovanou 4-aminofenylovou skupinou, fenoxyskupinou, alkyleniminoskupinou o 5 aŽ 6 atomech uhlíku, alkylamino-, dialkylamino-, morfolino-, alkylkarbonylamino-, alkylsulf ony lamino-, alkoxykarbonylamino-, 1-pyrrolidinylkarbonylamino- nebo morfolinokarbonylaminoskupinou za předpokladu, že oba atomy dusíku zbytku R jsou od sec be odděleny nejméně dvěma'atomy uhlíku, fenyiovou skupinu, substituovanou v poloze 4 alkylkarbonylaminoskupinou, skupinou (RgNR₇)-C0 nebo skupinou (RgNR₇)-C0-NRg, kde

Rg, R₇ a Rg, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo aikylovou skupinu,' cyklohexylovou skupinu substituovanou v poloze 4 hydroxyskupinou, amino-, alkylamino-, dialkylamino-,· alkoxykarbonylamino-, alkylkarbonylamino- nebo N(alkyl)-N-alkylkarbonylaminoskupinou, skupinou (RgNR₇)-C0-NRg-, v níž Rg, R₇ a Rg mají svrchu uvedený význam, benzoylamino-, fenylsulfonylamino-, fenylacetylamino- nebo 2-fenylpropionylaminoskupinou, alkyleniminoskupinou o 5 až 6 členech, přičemž ve svrchu uvedených 1-piperidinylových skupinách je popři pádě methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku, iminoskupinou, Ν-alkylimino-, N-alkylkarbonyl imino-, N-alkoxykarbonylimino- nebo N-alkylsulfonyliminoskupinou, nebo 3-oxo-l-piperazinylovou skupinou, popřípadě dále substituovanou v poloze.4 aikylovou skupinou, dále kyanoskupinou,. karboxy skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo (alkylenimino)karbonylovou skupinou o 5 až 6 atomech v kruhu v alkyleniminové sku pině, popřípadě dále substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami o 1 aŽ 2 atomech uhlíku, přičemž ·9·*

200 • ♦ · * • 9 99 • 9 9 · β 9 · · • 9 9 9 9 ·

Λ. Λ v uvedených 1-piperidinylových skupinách je popřípadě methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinou, imino-, N-alkylimino-, N-alkylkarbonylimino-, N-alkoxykarbonylimino- nebo N-alkylsulfonylíminoskupinou, dále (alkylenimino)alkylovou skupinou o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové Části a vždy 5 až 6 atomech uhlíku v kruhu v alkyleniminoskupině, přičemž v uvedených 1-piperidinylových skupinách je popřípadě methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku, iminoskupinou nebo N-alkyliminoskupinou a dále alkylovou skupinou o 1 až 2 atomech uhlíku, která je dále substituována amino-, alkylamino-, dialkylamino-, 1-pyrrolidinylkarbonylovou skupinou, 1-piperidinylkarbonylovou nebo morfolinokarbonylovou skupinou, cyklohexylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 amino-, alkylamino- nebo dialkylaminoskupinou, cyklohexylovou skupinu, v níž je methylenová skupina v poloze 3 nebo 4 nahrazena iminoskupinou nebo N-alkyl iminoskupinou, nebo je methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu, Ν-formylimino-, N-kyanoiminoN-alkylkarbonylimino-, N-alkoxykarbonylimino-, N-(2— -aminoethyl)imino-, N-aminokarbonylimino-, N-alkylaminokarbonylimino-, N-(dialkylaminokarbonyl)imino-, N-(morfolinokarbonyl)imino- nebo N-(1-pyrrolidinylkarbonyl)iminoskupinou,

4-oxocyklohexylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 aminoskupinou, alkylamino-, dialkylamino-, karboxy-, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou, • ·· • · • fc

- 201 morfolinokarbonylovou nebo 1-pyrrolidinylkarbonylovou skupinou, nebo je také v poloze 1 substituována hydroxyalkylovou skupinou o 1 až 2 atomech uhlíku,
3-pyrrolidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 1 (alkylenimino)karbonylovou skupinou o 5 až 6 atomech v kruhu v alkylenimínové části, přičemž v uvedených

1-piperidinylových skupinách je methylenová skupina v poloze 4 popřípadě nahrazena atomem kyslíku nebo

.. imino-, N-alkylimino-, N-alkoxykarbonylimino- nebo N-alkylkarbonyliminoskupinou, benzylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 aminoskupinou, alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoškupinou, cykloheptylovou skupinu, v níž je methylenová skupina v poloze 4 nahrazena iminoskupinou, N-benzylimino-, N-alkylimino-, Ν-alkylkarbonylimino-, N-alkoxykarbonylimino- nebo N-alkylsulfonyliminoskupinou nebo

3-chinuklidinylovou skupinu, přičemž, pokud není uvedeno jinak, obsahují alkylové, alkylenové a alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku za předpokladu, že

i) skupina ř^NR^- má význam, odlišný od (3-chlor-4-fluorfenyl)aminoskupiny v případě, že R_c znamená 1-piperidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 aminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, 1-methylpiperidi-- nyloxyskupinu, trans-4-hydroxycyklohexylaminoskupinu, morfolinovou skupinu, N-(4-hydroxycyklohexyl)-N-methy1aminoskupinu nebo tetrahydrofurfurylaminoskupinu, ii) skupina R_NR. má odlišný význam od (3-methylfenyl)aminoskupiny v případě, že R znamená 1-piperidinylovou O » ·· • · • · » • 4

444 *4«· «·

- 202 skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 3 nebo 4 hydroxyskupinou nebo v poloze 4 'aminokarbonylovou skupinou, amino-, acetylamino-, methylkarbonylaminonebo formylaminoskupinou, aminoskupinu, alkylaminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, cis-2,5-dimethylmorfolinovou.skupinu, 3-chinuklidinylamino-, 2-hydroxye thy lamino--4-tetrahydropyranylamino-, N-(4-hydroxycyklohexy1)-N-methylamino-,
4-oxocyklohexylamino- nebo cis-4-hydroxycyklohexylaminoskupinu, 4-piperidinylaminoskupínu, popřípadě substituovanou v poloze 1 methylovou, acetylovou, methoxykarbonylovou nebo ethoxykarbonylovou skupinu, cyklohexylaminoskupinu, substituovanou v poloze 4 v konfiguraci trans karboxylovou, methoxykarbonylovou, (l-pyrrolidinyl)karbonylovóu, morfolinokarbonylovou skupinou, amino-, dímethylamino-, acetylamino-, 4-terč .butyloxykarbonylamino- nebo hydroxyskupinou, iii) skupina R NR. - má odlišný význam od fenylamino-, (3-methylfenyl)-amino-, (3-bromfenyl)amino-, (3-chlorfenyl)amino- nebo (3-fluorfenyl)aminoskupiny v případě, že R znamená morfolinovou skupinu, iv) skupina R_aNR^- má odlišný význam od (3-fluorfenyl)amino-, (3-chlorfenyl)amino- nebo (3-bromfenyl)aminoskupiny v případě, že R znamená isopropylaminoskupinu,

G

v) skupina R NR. - má odlišný význam od (3-fluorfenyl)amino-, (3-chlor-4-methoxyfenyl)amino-, (4-chlor-3-nitrofenyl)amino-, (4-amino-3-nitrofenyl)amino-, (4-amino-3,5-dichlorfenyl)amino-, (4-amino-3-kyanofenyl)amino-, (4-amino-3,5-dibromfenyl)amino-, • · » 9 99

99 9 9 <

• · <

·· ··.

- 203 (3,4-dichlorfenyl)amino-, (3-chlorfenyl)amino- nebo (3-bromfenyl)aminoskupinu v případe, že R_c znamená trans-4-hydroxycyklohexyl aminoskupinu, jakož i tautomery, stereoisomery a tautomery těchto látek.

2. Pyrimido/5,4-d/pyrimidinové deriváty obecného vzor ce I podle nároku 1, v nichž

i) skupina R_aNR^ má odlišný význam od (3-chlor-4-fluorfenyl) aminoskupiny v případě, že R znamená 1-piperidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 aminoskupinou, dimethylaminoskupinou, acetylaminoskupinou nebo methoxykarbonylaminoskupinou nebo v poloze 4 aminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou,

3-piperidinylaminoskupinu, popřípadě substituovanou v poloze 1 methylovou skupinou,

1-pyrrolidinylovou skupinu, substituovanou V poloze 3 aminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou,

1- piperazinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4

2- aminoethylovou skupinou, cyklohexylaminoskupinu, substituovanou v poloze 4 karboxylovou skupinou, (l-pyrrolidinyl)karbonylovou, morfolinokarbonylovou nebo 2-(morfolinokarhonyl)ethylovou skupinou, amino-, dimethylamino- nebo acetylaminoskupinou, hydroxyskupinou, N-acetylovou skupinou, N-methyláminoskupinou, 1-pyrrolidinylovou nebo morfolinovou skupinou,' “ .....

- 204 fl «

N-(4-hydroxycyklohexyl) -N-methylaminoskupinu, n-propylaminoskupinu, substituovanou v poloze 3 methoxykarbonylaminoskupinou nebo morfolinovou skupinou,

2-(l-piperazinyl)ethylaminoskupinu, popřípadě substituovanou v poloze 4 piperazinylového kruhu methylovou, acetylovou nebo methoxykarbonylovou skupinou,

1-hydroxymethylcyklopentylamino-, N-(2-hydroxyethyl)-N-ethylamino-, 2-(acetylamino)ethylamino-, tetrahydrofurfurylamino-, 4-tetrahydropyranylamino-, 4-oxocyklohexylamino-, morfolino-, 4-piperidinylamino-, l-methyl-4-piperidinylamino-, terč .butylamino-isopropylamino-, 3-tetrahydrofuranyloxy-, 4-tetrahydropyranyloxy-, l-methyl-4-piperidinyloxy- nebo l~methy.l-3-pyrrolidinyloxyskupinu, ii) skupina R_aNR^ má význam, odlišný od (3-methylfenyl)aminoskupiny v případě, že R_c znamená 1-piperidinylovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 3 nebo 4 hydroxyskupinou nebo substituovanou v poloze 4 amino· karbonylovou skupinou, amino-, acetylamino-, methoxykarbonylamino- nebo formylaminoskupinou, cyklohexylaminoskupinu, substituovanou v poloze 4 karboxylovou skupinou, methoxykarbonylovou, (1-pyrrolidinyl)karbonylovou nebo morfolinokarbonylovou skupinou, amino-, dimethy1amino-, acetylamino-, terc.butyloxykarbonylamino- nebo hydroxyskuplnou, -

4-piperidinylaminoskupinu, popřípadě substituovanou v poloze 1 methylovou, acetylovou, methoxykarbonylovou, N-methylaminokarbonylovou, Ν,Ν-dimethylaminokarbonylovou nebo formylovou skupinou, kyanoskupinou, aminokarbonylovou nebo ethoxykarbonylovou skupinou,

- 205 aminoskupinu, alkylaminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, 2-hydroxye'ťhylamino-, 4-oxocyklohexylamino-, N-(4-hydroxycyklohexyl)-N-methylamino-, tetrahydrofurfurylamino-, 4-tetrahydropyranylamíno-, 3-methylmorfolino- nebo 3-chinuklidinylaminoskupinu,

3,3-, 3,5-, cls-2,5- nebo trans-2,5-dÍmethylmorfolinovou skupinu, iii) skupina R NR. má odlišný význam od fenylamino-, (3S 0 methylfenyl)amino-, (3-bromfenyl)amino-, (3-chlorfenyl)amino-, (3-fluorfenyl)amino-, (4-amíno-3-nitrofenyl)amino-, (3,4-dichlorfenyl)amino-, (3-nitrofenyl)amino- nebo (3-ethinylfenyl)aminoskupiny v případe, že R znamená morfolinovou skupinu, c iv) skupina R NR. má odlišný význam ód (3,4-dichlorfenyl)- amino-, (3-chlorfenyl)amino-, (3-bromfenyl)amino-, (3-nitrofenyl)amino- nebo (3-ethinylfenyl)aminoskupiny ..

v případě, že R znamená cyklohexylaminoskupinu, subO stituovanou v poloze 4 karboxylovou skupinou, (Ί-pyrrolidinyDkarbonylovou nebo morfolinokarbonylovou skupinou, amino-, dimethylamino-, acetylamino- nebo hydroxy skupinou, teřc.butylamino, isopropylamino, N-(4-hydroxycyklohexyl) -Ν-methylamino-, 4-tetrahydropyranylamino-, tetrahydrofurfurylamino-, 4-oxocyklohexylamino-, 4-piperidinylamino- nebo l-methyl-4-piperidinylaminoskupinu,

v) skupina R NR. má význam, odlišný oď (3-fluorfenyl)« u aminoskupiny v případě, že R znamená isopropylaminoskupinu nebo vi) skupina R NR. má odlišný význam od (3-fluorfenyl)3. 0 amino-, (3-chlor-4-methoxyfenyl)amine-, (4-chlor-

- 206 -3-nitrofenyl) amino-, (4-amino-3-nitrofenyl) amino-, (4-amino-3,5-dichlorfenyl)amino-, (4-amino-3-kyanofenyl)amino-, (4-amino-3,5-dibromfenyl)amino-, (4-amino-3-chlor-5-bromfenyl)amino- nebo (3,5-dichlor-4-dimethylaminofenyl)aminoskupiny v případě, že R_cznamená 4-hydroxycyklohexylaminoskupinu, a tautomery, stereosiomery a soli těchto látek.

3. Pyrimido/5,4-d/pyrimidinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž

R znamená atom vodíku, a

R^ znamená 3-chlorfenyl, 3-chlor-4-fluorfenyl, 3-(1,..1,2,2 -tetrafluorethoxy)fenyl, 4-amino-3,5-dibromfenyl, 4-amino-3,5-dichlorfenyl, 4-(benzyl)fenyl, 3-(benzyloxy)fenyl, 4-(benzyloxy)fenyl, 4-(benzyloxy)-3-chlorfenyl, 3-(hydroxymethyl)fenyl, 4-bifenylyl, 3-fenoxyfenyl, 4-fenoxyfenyl, 3-chlor-4-fenoxyfenyl, 3-kyanofenyl, 3-trifluorethoxyf.enyl, 3-trifluormethylfenyl,

3,4-difluorfenyl, 3-nítrofenyl, 3-ethínylfenyl, 4-amino-3-nitrofenyl, 4-chlor-3-nitrofenyl, 3-chlor-4-kyanofenyl nebo 4-chlor-3-kyanofenyl nebo

R a R tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, l-indolynylovou nebo 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylovou skupinu a

R , znamená 3-tetrahydrofuranyloxyskupinu nebo 4-tetrahydc ropyranýloxyskupinu,

1-pyrrolidinylovou skupinu, substituovanou v poloze

3 amino-, methylamino- nebo ethylaminoskupinou,

1-pyrrolidinylovou skupinu, substituovanou v poloze

4 hydroxyfenylovou skupinou a mimoto v poloze 2 methylovou skupinou,

0 4 »« 0» 00 0 000· 00 ·*

- 207 - . ‘

1-piperidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 2 aminomethylovou, (1-pyrrolidinyl)methylovou nebo dimethylaminomethylovou skupinou,

1-piperidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 aminoskupinou, aminomethylovou, aminokarbonylovou, aminokarbonyImethylovou,, acetylaminomethylovou nebo methylsulfonylaminomethylovou skupinou,

1-piperidinylovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 4 amino-, hydroxy-, formylamino-, methoxy-, methylamino-, ethylamíno-, morfolinokarbonylamino-, methoxykarbonylamino-, acetylamino-, aminomethylovou, methylaminomethylovou, ethylaminomethylovou, 2-karboxyethylovou, 2-methoxykarbonylethylovou, 2-(morfolinokarbonyl)ethylovou, 2-aminoethylovou, 2-aminokarbony 1- ·. ethylovou, 2-methylaminokarbonylethylovou, 2-dimethylaminokarbonylethylovou, 2-(pyrrolidinokarbonyl)ethylovou skupinou, karboxymethyloxy-, methoxykarbonylmethyloxy-, aminokarbonyImethyloxy-, methylamínokarbonylmethyloxy-, dimethylaminokarbonylmethyloxy-, morfolinokarbonylmethyloxy- nebo (1-pyrrolidinyl)karbonyImethyloxy skupinou, morfolinovou skupinou, 1-pyrrolidinylovou, 1-piperidinylovou, 4-piperidinylovou, 1-methyl-4-piperidinylovou, 1-piperazinylovou, 4-methyl-l-piperazinylovou, 2-dimethylamino-l-piperidinylovou, 4-amino-l-piperidinylovou, 2-oxo-l-pyrrolidinylovou, 4-hydroxy-l-piperidinylovou, 4-methylamino-l-piperidinylovou, 3-oxo-l-piperazinylovou, 4-methyl-3-oxo-1-piperazinylovou skupinou, N-acetyl-N-ethylamino nebo N-methyl-N-methylsulfonylaminoskupinou, (1-piperidinyljmethylovou, (1-piperazinyl)ethylovou, (4-methy1-1-piperaziny1)methylovou, morfolinomethylovou, (1-pyrrolidinyl)methylovou, dimethylaminomethylovou, acetylaminomethylovou, methylsulfonylaminomethylovou, «

·· * ·

208 kyanomethylovou, (l-piperazinyl)karbonylovou, (4-methyl -l-piperazinyl)karbonylovou, 2-oxo-l-imidazolidinylovou nebo 3-methyl-2-oxo-l-imidazolidinylovou skupinou,

1-piperidinylovou skupinu, substituovanou methylovou skupinou a mimoto v poloze 4 ještě aminoskupinou,

1-azacykloheptylovou nebo 4-amino-l-azacykloheptylóvou skupinu, morfolinovou nebo 2,6-dimethylmorfolinovou skupinu,

1- piperazinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4

2- aminoethylovou, 2-methoxyfenylovou, 3-methoxyfenylovou, 4-methoxyfenylovou nebo morfolinokarbonylovou skupinou,

1-homopiperazinylovou nebo. 4-me.thyl-l-homopiperázinylovou skupinu,

8-azabicyklo/3.2.l/-8-oktylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 amino-, methylamino-, dimethylamino--nebo acetylaminoskupinou nebo skupinu (R₄NR₅)-,'v níž

R₄ znamená, atom vodíku, methyl nebo ethyl,

Rg znamená atom vodíku, isopropylovou nebo terč.butylovou skupinou, methylovou skupinu, substituovanou 2-piperidinylovou, ’

3- piperidínylovou, 4-piperidínylóvou, l-methyl-4-piperidinylovou, 1-terc,butyloxykarbonyl-4-piperidinylovou, l-acetyl-4-pipěridinylovou, l-(morfolinokarbony 1) -4-piperidinylovou, l-ethyl-2-pyrrolidinylovou, l-ethyl-3-pyrrolidínylovou, 3-aminomethylcyklopentylovou, 3-tetrahydrofurylovou, 4-chinuklidinylovou,

4 ·· • 44 «4 · · · 44 · · * • 44 4 · β »49 »· 49' *·4 4449 ·4 44

- 209 1-piperazinylkarbonylovou, 4-methyl-l-piperazinylkarbonylovou nébo 4-acetyl-l-piperazinylkarbonylovou skupinou, ethylovou skupinu, substituovanou v poloze 1 karboxylovou, methoxykarbonylovou,.aminokarbonylovou, methylaminokarbonylovou, dimethylaminokarbonýlovou, 1-pyrrolidinylkarbonylovou, morfolinokarbonylovou, 1-piperazinylkarbonylovou, 4-methy1-1-piperazinylkarbonylovou,

4-acetyl-l-piperazinylovou skupinou nebo substituovanou v.poloze 2 hydroxy-, amino-,. kyanoskupinou, 4-piperidinylovou, l-acetyl-4-piperidinylovou, 1-methoxykarbonylovou, 4-piperidinylovou, l-methyl-2-pyrrolidinylovou,' 1-piperazinylovou, 3-oxo-l-piperazinylovou, · .¾. 4-methyl-3-oxo-l-piperazinylovou, 4-terc .butyloxykarbo-...,’ΐ nyl-l-piperazinylovou, 4-acetyl-l-piperazinylovou, o,

4-(morfolinokarbonyl)-l-piperazinylovou, 2-oxo-l-imidazolidinylovou, 3-methyl-2-oxo-imidazolidinylovou nebo 4-aminocyklohexylovou skupinou,

2,2-dimethoxyethylovoú Skupinu,

1-propylovou skupinu, substituovanou v poloze 2 aminoskupinou a popřípadě mimoto ještě v poloze 2 methylovou skupinou,

1- propylovou skupinou, substituovanou v poloze 3 amino-, morfolino-, acetylamino-, methylsulfonýlamino-, methoxykarbonylamino- nebo morfolinokarbonylaminoskupinou,

2- própylovou skupinu, substituovanou v poloze 1 aminoskupinou nebo fenoxyskupinou, 4-aminofenylovou, 1-piperidinylovou nebo diethylaminoskupinou,

2-propylovou skupinu, substituovanou v poloze 1 aminoskupinou a mimoto v poloze 2 ještě methylovou skupinou, • 4 ·· «·· · · » · · » v · · β · ·

- 210 2-propylovou skupinu, substituovanou'v poloze 2 (1-piperazinyl)karbonylovou, (4-methyl-l-piperazinyljkarbonylovou nebo (4-acetyl-l-piperazinyl)karbonylovou skupinou,

4-aminobutylovou nebo 5-aminopentylovou skupinu, fenylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 acetylaminoskupinou, dimethylaminokarbonylovou skupinou, dimethylamínokarbonylamino-, ethylaminokarbonylaminonebo N-(dimethylaminokarbonyl)-N-methyl-aminoskupinou, cyklohexylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 hydroxy-, amino-, methylamino-, ethylamino-, dimethylamino-, methoxykarbonylamino-, N-acetyl-N-methylamino-, -ί dimethylamínokarbonylamino-, ethylaminokarbonylamino-, benzoylamino-, fenylsulfonýlamino-, fenylacetylamino-, 2-fenylpropionylamino-, morfolinovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou, 1-piperidinylovou, 4-amino-l-piperidínylovou, 4-dimethylamino-l-piperidinylovou, l-piperazinylovou, l-methyl-4-piperazinylovou, 3-oxo-l-piperazinylovou, 4-methyl-3-oxo-l-piperazinylovou, 4-acetyl-1-piperazinylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, morfolinokarbonylovou, (1-pyrrolidinyl)karbonylovou, methoxykarbonylovou, (4-methyl-l-piperazinyl)karbonylovou, (1-piperazinyl)-karbonylovou, (2,6-dimethylmorfolino)karbonylovou, thiomorfolinokarbonylovou, S-oxidothiomorfolinokarbonylovou, 3,S-dioxidothiomorfolinokarbonylovou, (4-acetyl-l-píper aziny 1.) karbonylovou, aminome thy lovou, methylaminomethylovou, ethylaminomethylovou, dimethylaminomethylovou, 1-piperidinylmethylovou, 1-pyrrolidinylmethylovou, morfolinomethylovou, 1-piperazínylethylovou, 4-methyl-l-piperazinylmethylovou, 2-aminoethylovou, 2-(morfolinokarbonyl)ethylovou nebo 2-(1-pyrrolidinylkarbonyl)ethylovou skupinou,

211 • A * · ··

A A « AA« A · · . « » A ·

AAAVAAA ·* ··

3- aminocyklohexylovou nebo 3-dimethylaminocyklohexylovou skupinu,

4- oxocyklohexylovou skupinu, cyklohexylmethylovou skupinu, substituovanou v cyklohexylové části v poloze 4 .aminoskupinou, aminomethylovou nebo benzyloxykarbonylaminoskupinou nebo v poloze 3 aminomethylovou skupinou,

3- piperidinylovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 1 methylovou nebo ethylovou skupinou,

4- piperidinylovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 1 formylovou skupinou, kyanoskupinou, methylovou, terč.butyloxykarbonylovou, methoxykarbonylovou, '2-aminoethylovou, morfolinokarbonylovou nebo (N,N-dimethylamino)karbonylovou skupinou, cyklopentylovou skupinu, substituovanou v poloze 1 hydroxymethylovou skupinou nebo v poloze 3 aminoskupinou, karboxylovou skupinou, methoxykarbonylovou nebo morfolinokarbonylovou skupinou,

4-aminobenzylovou skupinu,

4-tetrahydropyranyl, 4-S-oxidotetrahydrothiopyranyl nebo 4-S,S-dioxidotetrahydrothiopyranyl,

3-chinuklidínyl, l-benzyl-4-(azacykloheptyl), 1-terc.butyloxykarbonyl-4-(azacykloheptyl), 4-(azacykloheptyl) nebo l-.(morfolinokarbonyl )-3-pyrrolidinyl, s výjimkou následujících sloučenin:

4-/ (4-amino-3,5-di’oromf enyl) amino/-6-/ (trans-4-hydroxycyklohexyl)amino/pyrimido/5,4-d/pyrímidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/4-amino-l-piperidinyl/pyrimido/5,4-d/pyrimidin, φ φ · φ · φ» • φ · Φ·Φ' φ ·

φ. · φφφ

ΦΦ· Ο Ο Φ β φφ Φ·

-. 212

Φ Φ Φφ * φ · · • φ · φ · φ *

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/3-amino-l-pyrrolidinyl/ pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-f(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/4-(2-aminoethyl)-1-piperazinyl/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-f(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/3-amino-l-piperidinyl/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-f(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/3-piperidinylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-f(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/l-methyl-3-piperidinylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-f(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/4-(N-acetyl-N-methylamino).cyklohexy.l amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-f(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/4-(1-pyrrolidinyl)cyklo hexylamino(pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/4-(morfolino)cyklohexylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/trans-4-(2-(morfolinokarbonyl)ethyl/cyklohexylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(4-amino-3-ni trofenyl)amino/-6-/(trans-4-hydroxycyklohexyl)amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-f(4-chlor-3-nitrofenyl)amino/-6-/(trans-4-hydroxycyklohexyl)amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-f(4-amino-3,5-chlorfeny1)amino/-6-/(trans-4-hydroxycyklohexyl)amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-f(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/1-(hydroxymethyl)cyklopentylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

Φ · ♦·

Φ ΦΦΦ Φ Φ

Φ Φ ·

ΦΦ ·· ·*ΦΦΦ·

- 213 • ·Φ • φ · · · • φ φ <φ φφ φφ φ

4-/ (3-chlor-4-f luorf enyl) amino/-6-/N-methyl-N-(2-hydroxye thy 1) amino/pyrimido/ 5', 4-d/pyrimidin,

4-/ (3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/3-(methoxykarbonylamino) -l-própylamino(pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/ (3-chlor-4~f luormethyl) amino/-6-/3-(morfolino)-1-propylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-f luorf enyl) amino/-6-/2-(1-piperazinyl )-lethylamino/pyrimido/5,4-d/pyrímidin, .

4-/ (3-chlor-4-fluorfeenyl) amino/-6-/ 2-( l-acetyl-4-piperaziny1)e thylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimi din,

4-/(4-amino-3-nitrofenyl)amino/-6-(morfolino)pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-( 4-tetrahydropyranyloxy)pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

I

4-/(3-chlor-4-f luorf enyl )amino/-6-( 3-tetrahydrofuranyloxy)pyrimido/5,4-d/pyrimidin, a také s výjimkou těch látek, v nichž skupina

R NR. znamená 3-chlorfenylamino-, (3-chlor-4-fluorfenyl)amino-, (3-nitrofenyl)amino- nebo (3-ethinylfenyl)aminoskupinu a současně znamená R_c 4-tetrahydropyranylamino-, tetrahydrofurfurylamino-, 4-oxocyklohexylamino-, morfolino-, 4-piperidinylamino-, isopropyl...... amino-.,. 1-methy 1-4-piperidinylamino-,terč.butylamino-,

N-(4-hydroxycyklohexyl)-N-methýlamino-, 4-hydroxycyklohexylamino-, 4-aminocyklohexylamino-, 4-dimethylaminocyklohexylamino-, trans-4-karboxycyklohexylamino-, trans-4-(1-pyrrolidiny1)karbonylcyklohexylamino- nebo trans-4-morfolinokarbonylcyklohexylaminoskupinu, • 9 · ·· • 9 999 9 9

9 9 »9 ·9 ··

999

- 214 • · ·· 9 9 • · 9 «9 ·* jakož i tautomery, stereoisomery a soli těchto sloučenin.

4. Pyrimido/5,4-d/pyrimidinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž

R_a znamená atom vodíku, znamená 3-chlorfenyl, 3-chlor-4-'f luorfenyl, 3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl, 4-amino-3,5-dibromfenyl, 4-amino-3,5-dichlorfenyl, 4-(benzyl)fenyl, 3-(benzyloxy)fenyl, 4-(benzyloxy)fenyl, 3-(hydroxymethyl)fenyl, 4-bifenylyl, 3-fenoxyfenyl, 4-fenoxyfenyl, 3-trifluormethoxyfenyl, 3-kyanofenyl,'3-trifluormethylfenyl,

3,4-difluorfenyl, 3-nitrofenyl, 3-ethinylfenyl, 4-amino-3-nitrofenyl, 4-chlor-3-nitrofenyl, 4-(benzyl. oxy)-3-chlorfenyl, 3-chlor-4-fenoxyfenyl, 3-chlor-4-kyanofenyl nebo 4-chlor-3-kyanofenyl nebo

R_a a R^ tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány

1-indolinylovou nebo 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-ylovou skupinu,

R znamená 1-pyrrolidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 hydroxyfenylovou skupinou a mimoto v poloze 2 methylovou skupinou,

1-piperidinylovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 4 aminoskupinou, methylaminoskupinou, hydroxyskupinou, formylamino-, methoxykarbonylamj.no-, N-methyl-N-methylsulfonylaminoskupinou, aminomethyló— vou-skupinou, morfolinovou skupinou, l-pyrroliďiriylovóu, 1-piperazinylovou, l-methyl-4-piperazinylovou, (1-methyl-4-piperazinyl)methylovou, l.-dimethylamino-l-piperidinylovou, 4-piperidinylovou nebo l-methyl-4-piperidinylovou skupinou, » · ·· ··> ·

000 ·«··

- 215 0 0 0« • ·· 0 0

0 0 0 .·

4-amino-3-methyl-l-piperidinylovou skupinu,

4-amino-4-methyl-l-piperidinylovou skupinu,

1-piperidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 aminomethylovou, aminokarbonylovou nebo aminokarbonylmethylovou skupinou,

1-azacykloheptylovou nebo 4-amino-l-azacykloheptylovou skupinu, morfolinovou skupinu,

1- piperazinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4

2- methoxyfenylovou, 3-methoxyfenylovou nebo 4-methoxyfenylovou skupinou,

1-bomopiperazinylovou nebo 4-methyl-l-homopiperazinylovou skupinu,

8-azabicyklo/3.2.l/-8-oktylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 aminoskupinou nebo acetylaminoskupinou nebo skupinu (R₄NR₅)-, v níž znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,

R^ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, substituovanou 3-tetrahydrofurylovou, 4-piperidinylovou, l-methyl-4-piperidinylovou, 1-terc.butyloxykarbonyl-4-piperidinylovou nebo 4-chinuklidlnylovou skupinou, ethylovou skupinu, substituovanou v poloze 2 hydroxyskupinou, aminoskupinou, 4-terc.butyloxykarbonyl-1-piperazinylovou nebo 4-(morfolinokarbonyl)-1-piperazinylovou skupinou,

4 4 *»

4 4 44*4 *

4 4 4 * *«** ·» »· * 4 44 4 » »4 4 4 t • 4*4 *

4* ·· 4*4

- 216

2,2-dimethoxyethylovou skupinu,

1-propylovou skupinu, substituovanou v poloze 2 aminoskupinou a popřípadě mimoto v poloze 2 ještě methylovou skupinou,

1-propylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 aminoskupinou,

2-propylovou skupinu,'substituovanou v poloze 1 fenoxyskupinou, 4-aminofenylovou nebo 1-piperidinylovou skupinou nebo diethylaminoskupinou,

2-propylovou.skupinu, substituovanou v poloze 1 ami noskupinou a mimoto v poloze 2 .methylovou skupinou, ,4-aminobutylovou nebo 5-aminopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 hydroxyskupinou, dimethylaminoskupinou, l-methyl-4-piperazinylovou, 1-piperazinylkarbonylovou, 1-methyl-4-piperazinylkarbonylovou, 4-dimethylamino-1-piperidinylovou skupinou, karboxyskupinou, morfolinokarbonylovou, (l-pyrrolidinyl)karbonylovou, methoxykarbonylovou, aminomethylovou skupinou, methylaminoskupinou,, methoxykarbonylaminoskupinou, 2-(morfolinokarbonyl)ethylovou nebo 2-(l-pyrrolidinylkarbonyl)ethylovou skupinou, cyklohexylmethylovou skupinu, substituovanou v cyklohexylové části v poloze 4₊aminoskupinou, aminomethylovou .nebo .benzyloxykarbonylaminoskupinou riebo v poloze 3 aminomethylovou skupinou, l-methyl-3-piperidinylovou skupinu,

217 • · · * · • · · · · *·

4-piperidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 1 kyanoskupinou, methylovou, terč.butyloxykarbonylovou,' (Ν,Ν-dimethylamino)karbonylovou nebo methoxykarbonylovou skupinou,

4-aminobenzylovou skupinu,

3- chinuklidinylovou, l-benzyl-4-(azacykloheptylovou)-, 1-terc.butyloxykarbonyl-4-(azacykloheptylovou) nebo

4- (azacykloheptylovou)skupinu, s výjimkou následujících sloučenin

4-/(4-amino-3,5-dibromfenyl)amino/-6-/(trans-4-hydroxycyklohexyl)amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(4-amino-3,5-dichlorfenyl) amino/-6-/(trans-4-hydroxycyklohexy1)amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(4-amino-3-nitrofenyl)amino/-6-/(trans-4-hydroxycyklohexyl)amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(4-amino-3-nitrofenyl)amino/-6-(morfolino)pyrimido/5,4-d/pyrimidín,

4-/{4-chlor-3-nitrofenyl)amino/-6-/(trans-4-hydroxycyklohexyl)amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin, a také s výjimkou sloučeniny, v nichž skupina

R_aNR^ znamená (3-chlorfenyl)amino-, (3-nitrofenyl)aminonebo (3-ethinylfenyl)aminoskupinu a současně R znamená tetrahyďrofurfurylamino-, morfolino-, l-methyi-4-piperidinylamino-, N-(4-hydroxycyklohexyl)-N-methylamino-, 4-hydroxycyklohexylamino-, 4-dimethylaminocyklohexylamino-, trans-4-karboxycyklohexylamino-, trans-4-(l-pyrrolidinyl)karbonyIcyklohexylaminonebo trans-4-morfolinókarbonylcyklohexylaminoskupinu, to ·· • * ·· • ·· * * · ♦ · ·· • to· to * · · ‘toto · to ·' ·· to«« to« to « • to to to · • to

-218 a s výjimkou sloučenin, v nichž skupina

R NR. znamená (3-chlor-4-fluorfenyl)aminoskupinu a R sou3 0 C časně znamená l-methyl-3-piperidinylamino-, tetrahydrofurfurylamino-, 3-(méthoxýkarbonylamino)-l-propylamino-, N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)amino-, 4-amino-Ι-piperidinyl-, morfolino-, l-methyl-4-piperidinylamino-, 4-hydroxycyklohexylamino-, 4-dimethylaminocyklohexylamino-, N-(4-hydroxycyklohexyl)-N-methylamino-, trans-4-karboxycyklohexylamino-, trans-4-(2-(morfolinokarbonyl)ethyl)cyklohexylamino-, trans-4-(1-pyrrolidinyl)karbonyIcyklohexylamino- nebo trans-4-morfolinokarbonylcyklohexylaminoskupinu, a také tautomery, stereoisomery a soli těchto látek.
5. Pyrimido/5,4-d/pyrimidinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ze skupiny:

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/4-methoxykarbonylamíno-l-piperidinyl/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/(3-chinuklidinyl)amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/4-formylamino-l-piperidinyl/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/4-(aminomethyl)-l-piperidinyl/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/1-methoxykarbony1-4-piperidinylamino/pyrímido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/3-aminopropylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amíno/-6-/4-aminobenzylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin, ft β

- 219 ♦ ftftft • . · · * · • ftft · β β ftft

4-/(4-amino-3,5-dichlorfenyl)amino/-6-/trans-4-(morfolinokarbony1)cyklohexylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(4-amino-3,5-dichlorfenyl)amino/-6-/trans—4-(pyrrolidinokarbonyl)cyklohexylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin_t

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/4-(4-piperidinyl)-1-piridinyl/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/ (3-chlor-4-fluorfenyl) amino/'-6 -/ 4- (aminome thy 1) -cyklohexylmethylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/ (3-chlor-4-f luorf enyl) amino/-6-/.4-chinuklidinylmethylamino/-pyrimido/5,4-d/pyrimidin, '4-/ (3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/2-amino-2-methyl-1-propylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/ (3-chlor—4-fluorfenyl) amino/-6-/N-methyl-N-(,l-methyl-4-piperidinyl)amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/4-piperidinylmethylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/4-(morfolino)-l-piperidinyl/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/4-(1-pyrrolidiny1)-1-piperidinyl/pyrimldo/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/3-(aminomethyl)-cyklohexyImethylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfeny1)amino/-6-/4-(l-methyl-4-piperidinyl)-l-piperidinyl/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/4-(1-methy1-4-piperazinyl)-cyklohexylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

3: a s 3 ϊ 3

- 220 4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/4-hydrcxy-l-p iperidinyl/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/.( 3-chlor-4-f luorf enyl) amino/-6-/ (l-kyano-4-piperidinyl) amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chloř-4-fluorfenyl) amino/-6-/(l-methyl-4-piperidinyl)methylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl) amino/-6-/2-(4-(morfolinokarbony1)-1-piperazinyl)ethylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidín,

4-/ (3-chlor-4-fluorfenyl) amíno/-6-/4-amíno-,l-azacykloheptyl/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/4-(azacykloheptyllamino/-·. py rimi.do/5,4-d/pyrimidin,

4-/ (3-chlor-4-f luorfenyl) amino/-6-/.trans-4-aminome thylcyklohexylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/3-aminomethyl-l-piperidinyl/pyrimido/5,4-d/pyriniidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/4-(l-methyl-4-piperidinyl)-1-piperidiny1/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/4-amino-4-methyl-l-piperidinyl/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl) amino/-5-/ertdo-3-acetylamino-8-azabícyklo/3.2.l/-8-oktyl/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/4-(4-amino-l-piperidinyl)methyl-l-piperidinyl/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(4-benzyloxyfenyl)amino/-6-/trans-4-dimethylaminocyklohexylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

1« · * * to ·· • · · * « ·· to · · to to« to · ·

13 .. 3$3í333 -_ to* ’-chinuklidinyl)amino/.-- - - toto

- 221 (3'S)-4-/3-chlorfenylamino/-6-/(3 pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/l-dimethylaminokarbonyl-4-piperidinylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin, (3 's) -4-/ (3-chlor-4-fluorfenyl) amino/-6-/,( 3' -chinuklidinyl) amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin, (3 R) -4-/ (3-chlor-4-fluorfenyl) amino/-6-/ (3 -chinuklidinyl) amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin, a soli těchto sloučenin.
6. Pyrimido/5,4-d/pyrimídinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1,

4-/(3~chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/l-methyl-4-piperidinylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin, jakož i soli této látky.
7. Pyrimido/5,4-d/pyrimidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1,

4-/(3-chlor-4-fluorfeny1)amino/-6-/trans-4-dimethylaminocyklohexylamino/-pyrimido/5,4-d/pyrimidin, jakož i soli této látky.
8. Fyziologicky přijatelné soli pyrimido/5,4-d/pyrimidinových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 -až -7 -s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.
9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , še jako svou účinnou složku obsahuje pyrimido/5,4-d/pyrimidinový derivát obecného vzorce I podle někte- 222 • « AA -A A 9 · AA

A AA * · · A A A A A · ♦·'.· A A A A ·

AA AA . AAA AAAA AA AA rého z nároků 1 až 7 nebo fyziologicky přijatelnou sůl podle nároku 8, popřípadě s alespoň.jedním inertním nosičem a/nebo ředidlem.
10. Použití pyrimido/5,4-d/pyrimidinových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 8 pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného k léčení benigních nebo zhoubných nádorů, zvláště nádorů epitheliálního nebo neuroepitheálního původu, metastáz a také abnormální proliferace endotheliálních buněk cév při neoangiogenesi.
11. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 9, nechemickou cestou, vyznačující se tím, že se pyrimido/5,4-d/pyrimidinový derivát obecného vzorce. I podle některého z nároků laž8 zpracuje spolu s nejméně jedním inertním nosičem a/nebo ředidlem.
12·. Způsob výroby pyrimido/5,4-d/pyrimidinových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že se

a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II 'kde -' ' ’ ’ '

R má význam, uvedený v nárocích 1 až 7 a

O

Z^ znamená odštěpitelnou skupinu, s aminem obecného vzorce III

H - (R_aNR_b) (III) • · *· « · · · • ♦ · · «* É ·

223 kde R a R mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7, nebo se cL D

b) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R znac mená některý ze zbytků, uvedený v nárocích 1 až 7 a vázaný na pyrimido/5,4-d/pyrimidin přes atom kyslíku nebo dusíku se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV kde

R_a a R^ mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7 a znamená odštěpítelnou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce V (V) kde

R má svrchu uvedený význam, c načež se popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce I, obsahující amino-, aikylamino- nebo iminoskupinu převede acylací nebo sulfon-ylací na odpovídající acylový nebo sulfonylový derivát obecného vzorce I a/nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, obsahující aminoalkylamino- nebo iminoskupinu, převede r.eduktivní alkylací na odpovídající alkylový derivát obecného vzorce I, nebo se

Λ • 9 4

4 4·

44 44

- 224 4 4 4 444 4 ·

4 4 4 4 4

4444444 >4 44 takto získaná sloučenina obecného vzorce X, obsahující karboxylovou skupinu, převede esterifikací na odpovídající ester obecného vzorce I, a/nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, obsahující karboxylovou nebo esterovou skupinu, převede amidací na odpovídající amid obecného vzorce I, a/nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, obsahující primární nebo sekundární hydroxyskupinu, převede oxidací na odpovídající karbonylovou sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo se v případě potřeby použitá ochranná skupina po ukončení reakce opět odštěpí, a/nebo se takto získaný derivát obecného vzorce I rozdělí na své stereoisomery, a/nebo se takto získaný produkt obecného vzorce I převede na svou sůl, zvláště na sůl, přijatelnou z fyziologického hlediska a vhodnou pro farmaceutické použití.

Zastupuje: