CZ281698A3 - Pyrimido /5,4-d/pyrimidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká skupiny pyrimido/5,4-d/pyrimidinových derivátů s protinádorovým účinkem, způsobu výroby těchto látek a také farmaceutického prostředku, který je obsahuje.

Po~dsfa'tavynáTezu~ . ' ^-~— --—'—~

Podstatu vynálezu tvoří pyrimido/5,4-d/pyrimidinové deriváty obecného vzorce I

v němž za předpokladu, že alespoň

i) znamená alkylovou skupinu, ii) A_o znamená alkylovou skupinu,

O iii) A4 znamená skupinu R^NR_g nebo iv) A- znamená skupinu R , o g

A_o a A_o, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alky c O alkylovou skupinu, • « '4 ··· ··* znamená skupinu R^NR^ nebo Κ^ΝΕθ a

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

R^ znamená fenyl, substituovaný zbytky R^ až R^, kde znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkyl, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo cykloalkyl _o 3 až 6 atomech uhlíku, _ alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 5 atomech uhlíku, fenyl, fenoxyskupinu, fenylalkyl, fenylalkoxyskupinu, alkoxyalkyl, fenoxyalkyl, karboxyalkyl, kyanoalkyl, alkylsulfenyl, alkylsulfinyl, nitroskupinu, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, morfolinovou skupinu, alkylkarbonyl amino-, N-alkyl-alkylkarbonylamino-, alkylsulf onylamino-, Ν-alkyl-alkylsulfonylamino-, trifluormethylsulfonylamino-, N-alkyl-trifluormethylsulfonylamino- nebo kyanoskupinu, methyl nebo methoxyskupinu, substituovanou 1 až 3 atomy fluoru, ethyl nebo ethoxyskupinu, substituovanou 1 až 5 atomy fluoru, znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, alkyl, trifluormethyl, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, trifluorme thylsulf onylamino- , hydroxy- nebo alkoxyskupinu,

Rg znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu nebo alkylovou skupinu, nebo

AA A A A*A

- 3 • «» • A · • A A

A A • * A A

AAAA A

A A ·

Rj a Rj, pokud jsou vázány na sousední atomy uhlíku, mohou tvořit také methylendioxyskupinu nebo n-alkylenovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku nebo l,3-butadien-l,4-diylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou,

R znamená 1-azetidinylovou skupinu,

1-pyrrolidinylovou skupinu, popřípadě substituovanou až 2 alkylovým! skupinami, fenylovým zbytkem._kar-b.o-_ xylovou skupinou, hydroxyalkylovou, aminoalkylovou, alkylaminoalkylovou, dialkylaminoalkylovou, alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou, 1-pyrrolidinylokarbonylovou, .1-piperidinylkarbonylovou, morfolinokarbonylovou·, 1-piperazinylkarbonylovou nebo 4-alkyl-l-piperazinylkarbonylovou skupinou nebo v poloze 3 také hydroxyskupinou, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, alkoxykarbonylamino-, formylamino-, kyanamino-, alkylsulfonylamino-, dialkylaminokarbonylamino-, N-alkyl-dialkylaminokarbonylamino- nebo kyanoskupinou,

1-piperidinylovou skupinu, popřípadě substituovanou 1 až 2 alkylovým! skupinami, fenylovým zbytkem, hydroxyalkyl ovým zbytkem, aminoalkylovou, alkylaminoalkylovou nebo dialkylaminoalkylovou skupinou, karboxy skupinou, alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou,

1-pyrrolidinylkarbonylovou, 1-piperidinylkarbonylovou, morfolinokarbonylovou, 1-piperazinylkarbonylovou nebo 4-alkyl-l-piperazinylkarbonylovou skupinou nebo v poloze 3 nebo 4 také hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, alkoxykarbonylamino-, formylamino-, kyanamino-, alkyl-

♦······ ·· * · sulfonylamino, dialkylaminokarbonylamino-, N-alkyl-dialkylaminokarbonylamlno- nebo kyanoskupinou,

1-piperidinylovou skupinu, popřípadě substituovanou 1 nebo 2 alkylovými skupinami, v níž je methylenová skupina v poloze 4 nahrazena sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinou, imino-, alkylimino-, hydroxyalky1imino- o 2 až 4 atomech uhlíku,'alkoxyalkylimino o 2 až 4 atomech uhlíku, aminokarbonylalkylimino-, alkylaminokarbonylalkylimino-, dialkylaminokarbonylalkyll_ . imi n o.--am ino a-l-ky-l-i-m-ino—o—2-až—4-~a t ome c IruhTí ku; : ~ alkylaminoalkylimino- o 2 až 4 atomech uhlíku ve druhé alkylové Části, dialkylaminoalkylimino- o 2 až 4 atomech uhlíku ve druhé alkylové části, fenylimino-, fenylalkylimino-, alkylkarbonylimiňo-, alkylsulfonyl'imino-, fenylkarbonylimino- nebo fenylsulfonyliminoskupinou,

1-azacyklohept-l-ylovou skupinu, popřípadě substituovanou 1 nebo 2 alkylovými skupinami, v níž je methylenová skupina v poloze 4 popřípadě nahrazena atomem kyslíku, iminoskupinou, Ν-alkylimino-, N-fenylimino-, Ν-fenylakylimino-, N-alkylkarbonylaimino-, Ν-alkylsulfonylimino-, N-fenylkarbonylimino- nebo N-fenylsulfonyliminoskupinou, nebo alkyleniminoskupinu o 5.až 7 členech, popřípadě substituovanou 1 nebo 2 alkylovými. .skupinami a spojenou přes atom uhlíku s atomem uhlíku alkyleniminoskupiny o 5 až 7 členech, v níž je atom dusíku popřípadě substituován alkylovou skupinou, skupinu v níž

R₄ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou,

Rg znamená atom vodíku, • 4 ·· ♦ · • · ♦ 4 ·· * 44

4« 4 9 4 • 9 9 alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny fenyl, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, hydroxy-, alkoxy-, kyano- nebo karboxy skupina, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, (2-hydroxyethyl)aminokarbonyl , 1-pyrrolidinylkarbonyl, 1-piperidinylkarbonyl, morfolinylkarbonyl, 1-piperazinylkarbonyl, 4-alkyl-l-piperazinylkarbonyl, amino-, formylamino-, alky--——am-i-n0'^7^di-al‘ky l'ám'íhó-',^—'alkylkarbony lamino- , N-alky 1 -alkylkarbonylamino-, alkoxykarbonylamino-, N-alkylalkoxykarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, N-alkyl-alkylsulfonylamino-, fenylkarbonylamino-, N-alkylfenylkarbonylamino-, fenylsulfonylamino-, N-alkylfenylsulfonylaminoskupina, alkylsulfenyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, 1-pyrrolidinyl, 2-oxo-l-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 2-oxo-l-piperidinyl, morfolinová skupina, 1-piperazinyl, 4-alkyl-l-piperazinyl, 4-alkylkarbonyl-l-piperazinyl, 4-alkylsulfonyl-l-piperazinyl, 4-alkoxykarbonyl-l-piperazinyl, 4-kyano-l-piperazinyl, 4-formyl-l-piperazinyl, 4-aminokarbonyl-l-piperazinyl, 4-alkylaminokárbonyl-l-piperazinyl, 4-dialkylaminokarbonyl-l-piperazinyl, nebo skupina (R_oNR„)-C0-NR., kde

Rg, R_? a Rg, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkyl, nebo Rg a R₇ společně tvoří 'ň-alky lenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku a R_o znamená atom voO díku nebo alkyl,

2,2,2-trifluorethylovou skupinu, alkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, substituovaný 2 až 5 hydroxyskupinami, alkyl o 3 až 5 atomech uhlíku, substituovaný hydroxyskupinou a mimoto ještě aminoskupinou, • * ·· ♦ 0 0 · · 0

0 • 0 • 0

000 0000 alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný fenylovým zbytkem, přičemž vinylová nebo ethinylová část není vázána na atom dusíku, alkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, substituovaný alkoxyskupinou o 2 až 4 atomech uhlíku, dále substituovanou v poloze omega hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou, fenylovou skupinu, fenylovou skupinu, substituovanou alkylkarbonylamino-, N-alkyl-alkylkarbonylamino-, (2-hydroxyethyl)amino-, di-(2-hyroxyethyl)amino-, N-alkyl-(2-hydroxyethyl)amino-, amino-, alkylamino- nebo dialkylaminoskupinou nebo skupinou (RgNR₇)-C0-NR₆-, v níž R_g až R_g mají svrchu uvedený význam, fenylovou skupinu, substituovanou 1-pyrrolidinylovou, 1-piperidinylovou,. 2-oxo-l-pyrrolidinylovou, 2-oxo-1-piperidinylovou, morfolinovou, 1-piperazinylovou nebo 4-alkyl-l-piperazinylovou skupinu, přičemž svrchu uvedené heterocyklické části jsou popřípadě substituovány na uhlíkovém řetězci 1 nebo 2 alkylovými skupinami nebo hydroxyalkylovou skupinou, cykloalkylovou skupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou 1 nebo 2 alkylovými skupinami, fenylovým zbytkem, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, dialky aminokarbonylovou, 1-pyrrolidinylkarbonylovou, 1-piperidinylkarbonylovou, morfolinokařbonylovou, 1-piperazinylkarbonylovou nebo 4-alkyl-l-piperazinylkarbonylovou skupinou, cykloalkylovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou 1 nebo 2 methylovými skupinami

- 7 ♦ * · · · · **«» • fe * ·· * · · * · · O • •fe ·· · · « ·« ·· ··· ···· ·· · a substituovanou hydroxymethylovou skupinu, kyano-, hydroxy-, alkoxy-, amino-, aikylamino-, dialkylamino-,

2-hydroxyethylamino-, di-(2-hydroxyethyl)amino-, N-alkyl-2-hydroxyethylamino-, alkoxykarbonylamino-, Ν-alkylalkoxykarbonylamino-, alkylkarbonylamino-, N-alkyl-alkylkarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, N-alkyl-alkylsulfonylamino-, fenylkarbonylamino-, N-alkylfenylkarbonylamino-, fenylsulfonylamino-, N-alkylfenylsulfonylaminoskupinou nebo skupinou (R-MR-J-CO-NRg-, kde Rg až Rg mají svrchu uvedený význam, cykloalkylovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou 1 nebo 2 methylovými skupinami a substituovanou 1-pyrrolidinylovou, 1-piperidinylovou, 2-oxo-l-pyrrolidinylovou, 2-oxo-l-piperidinylovou, morfolinovou, 1-piperazinylovou, 4-alkyl-l-piperazinylovou nebo 4-alkylkarbonyl-l-piperazinylovou skupinou, přičemž uvedené heterocyklické části jsou popřípadě dále substituovány v uhlíkovém řetězci 1 nebo 2 alkylovými skupinami, cykloalkenylovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou 1 nebo 2 alkylovými skupinami, přičemž vinylová Část není vázána na atom dusíku skupiny (R₄NR₅)-, tetrahydrofurfurylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, v níž je methylenová skupina v poloze 3 nahrazena atomem kyslíku, imino-, alkylimino-, alkylkarbonylimino-, formylimino-, aminokarbonylimino-, alkylaminokarbonylimino-, alkoxykarbonylimino-, alkylsulfonylimino-, dialkylaminokarbonylimino- nebo kyaniminoskupinou, cyklohexylovou skupinu, v níž je methylenová skupina v poloze 3 nahrazena imino-, alkylimino-, alkylkarbony!-

imino-, alkoxykarbonylimino- nebo alkylsulfonyliminoskupinou, cyklohexylovou skupinu, v níž je methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku, imino-, N-alkylimino-, Ν-fenylimino-, N-fenylaiky1imino-, N-formylimino-, Ν-alkylkarbonylimino-, N-fenylkarbonylimino-, Ν-alkoxykarbonylimino-, Ν-kyanimino-, N-aminokarbonylimino-, Ν-alkylaminokarbonylimino-, Ν,Ν-dialkylaminokarbonylimino-, N-alkylsulfonylimino- nebo N-fenylsui'fonyfinrníbsl<up“inOul ~ ' cyklohexylovou skupinu, v níž je jedna z methylenových skupin nahrazena karbonylovou skupinou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, popřípadě substituovanou 1 nebo 2 methylovými skupinami a substituovanou karboxy-, aikoxy-, karboxyalkoxy-, alkoxykarbonylalkoxy-, aminokarbonylalkoxy-, alkylaminokarbonylalkoxy-, dialkylaminokarbonylalkoxy-, 1-pyrrolidinylkarbonylalkoxy-, 1-piperidinylkarbonylalkoxy-, morfolinokarbonylalkoxy-, karboxyalkylovou, alkoxykarbonylalkylovou, aminokarbonylalkylovou, alkylaminokarbonylalkylovou, dialkylaminokarbonylalkylovou, 1-pyrrolidinylkarbonylaikylovou, 1-piperidinylkarbonylalkylovou nebo morfolinokarbonylalkylovou skupinou, cyklohexylmethylovou skupinu, jejíž cyklohexylová část je substituována karboxyskupinou, aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou, 1-pyrrolidinylkarbonylovou, 1-piperidinylkarbonylovou, morfolinokarbonylovou, alkoxykarbonylovou nebo hydroxymethylovou skupinou,

3- nebo 4-chinuklidinylovou skupinu, • 4

- 9 4 4 4« «»* · znamená atom vodíku nebo alkyl, ^Re znamená skupinu obecného vzorce *17 *1l'

nebo kde

znamena cele číslo 1, 2, 3 nebo 4, p znamená 0, 1 nebo 2, q znamená 0, 1 nebo 2, přičemž p + q je alespoň 2,

Rg znamená atom vodíku nebo methyl, přičemž různé zbytky

Rg mohou být stejné nebo odlišné, • ·

- 10 * Μ

U* · 4 • · i i· « ·

R_lo znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkyl, trifluormethyl, ethinyl, alkoxyskupinu, cyklopropyl, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonyl nebo nitroskupinu,

R^ znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, aminoskupinu, methyl nebo trifluormethyl,

R^2 znamená atom vodíku, chloru nebo bromu, nebo

R_g znamená 5-členný heteroaromatický kruh, obsahující iminoskupinu a atom kyslíku nebo síry nebo atom dusíku a atom kyslíku nebo síry nebo atom dusíku a iminoskupinu nebo atom síry a 2 atomy dusíku, nebo

6-Členný heteroaromatický kruh, obsahující 1, 2 nebo 3 atomy dusíku, přičemž svrchu uvedené 5- nebo 6-členné heteroaromatické kruhy jsou popřípadě substituovány v uhlíkovém řetězci alkylovou skupinou a mimoto mohou být v těchto kruzích na 2 sousední atomy uhlíku vázány n-^butylenová nebo l,3-butadien-l,4-diylová skupina, přičemž mimoto jsou uvedené nakondenzováné kruhy popřípadě substituovány v uhlíkovém řetězci atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkylovou skupinou, alkoxy-, hydroxy-, fenylovou, nitro-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonyl amino-, kyano-, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou, fluormethylovou, difluormethylovou, trifluormethylovou, alkylkarbonylovou, aminosulfonylovou, alkylaminosulfonylovou nebo dialkylaminosulfonylovou skupinou, atomem fluoru nebo chloru, methylovou • 99 ·

9

9 • 9

- 11 skupinou, methoxyskupinou nebo hydroxyskupinou, přičemž u pěti posledních skupin může jít o disubstituci, mimoto jsou uvedené kondenzované heterocyklické systémy vázány přes atom uhlíku nebo přes iminoskupinu heterocyklické části nebo přes atom uhlíku alicyklické aromatické části na atom dusíku skupiny R_dNR_e-,

R g13 znamená 1-azetidinylovo.u skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou, v níž oba atomy vodíku jedné z methylenových skupin jsou nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem o 4 až 6 atomech uhlíku, přičemž vždy jedna z methylenových skupin v tomto alkylenovém můstku je nahrazena skupinou R^N-, kde znamená atom vodíku, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl nebo dialkylaminoalkyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkyl.aminokarbonylalkyl, aryl, aralkyl, formyl, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, arylkarbonyl, arylsulfonyl, aralkylkarbonyl, aralkylsulfonyl, alkoxykarbonyl, kyanoskupinu, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl nebo dialkylaminokarbonyl nebo (alkylenimino)karbonylovou skupinu vždy o 4 až 7 atomech v kruhu alkyleniminové části, přičemž v alkyleniminoskupině o 6 nebo 7 atomech uhlíku je popřípadě methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, sulfinylovou, sulfonylovou, iminoskupinou nebo N-alkylimlnoskupinou, nebo je vytvořený bicyklický kruh ve významu R tuován zbytkem R^^, substi

R^₄ znamená hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkyl amino-, kyano-, alkylkarbonylaminoskupinu, alkylsulfonylamino-, alkoxykarbonylamino-, arylkarbonylovou

- 12 skupinu, karboxyskupinu, álkoxykarbonyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl nebo dialkylaminokarbony1 nebo ·· * · ···

R znamená popřípadě 1 až 2 alkylovými skupinami substis tuovaný 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl nebo 1-azacyklohept-l-yl, v nichž jsou oba atomy vodíku jedné z methylenových skupin nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem o 3 až 6 atomech uhlíku, přičemž jedna z methy lenových skupin v tomto alkylenovém můstku je nahrazena skupinou R^gN-, v níž R^^ má svrchu uvedený význam, takto vytvořený bicyklický kruh ve významu R je popřípadě substituován zbytkem R^₄ ve svrchu uvedeném významu, popřípadě 1 až 2 alkylovými skupinami substituovanou 5- až 7-člennou alkyleniminoskupinu, vázanou přes atom uhlíku s atomem uhlíku 5- až 7-členné alkyleníminoskupiny, v níž je atom dusíku substituován alkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou nebo (alkylenimino)karbonylovou skupinou vždy o 5 až 7 atomech v kruhu alkyleniminoskupiny, přičemž v 6- až 7-členné alkyleniminoskupině je popřípadě methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, iminoskupinou nebo N-alkyliminoskupinou, až 2 alkylovými skupinami substituovanou 5- až 7-člennou alkyleniminoskupinu, substituovanou 3-oxo-1-piperazinylkarbonylovou skupinou, popřípadě substituovanou v poloze 4 alkyiovou skupinou, • 00« · a o v

0*

- 13 • • « 000 0000 alkyleniminoskupinu o 5 aŽ 7 členech, substituovanou pyridylovou skupinou a popřípadě mimoto ještě 1 až 2 alkylovými skupinami, skupinu (RgNR^)-CO-NRg, v níž R^ až Rg mají svrchu uvedený význam,

3-oxo-l-piperazinylovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 1 alkylovou skupinou a mimoto popřípadě ještě 1 nebo 2 alkylovými skupinami,.

1-imidazolylovou skupinu, popřípadě substituovanou 1 nebo 2 alkylovými skupinami, popřípadě 1 nebo 2 alkylovými skupinami substituovanou 1-piperazinylovou nebo 1-homopiperazinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 (alkylenimino)karbonylalkylovou skupinou o 5 až 7 atomech v kruhu alkyleniminové části, přičemž v 6- až 7-členné alkyleniminové části je popřípadě methylenová skupina v popoze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry nebo imino-, Ν-alkylimino-, Ν-arylimino-, N-aralkylimino-, N-formylimino-, N-alkylkarbonylimino-, N-alkylsulfonylimino-, Ν-arylkarbonylimino-, N-arylsulfonylimino-, N-aralkylkarbonylimino-, N-alkoxykarbonylimino-, N-kyanimino-, Ν-aminokarbonylimino-, N-alkylaminokarbonylimino- nebo N-dialkylaminokarbonyliminoskupinou,

1-piperazinylovou skupinu, popřípadě substituovanou 1 až 2 alkylovými skupinami a v poloze 4 substituovanou pyridylovou skupinou, popřípadě 1 nebo 2 alkylovými skupinami substituovanou 1-piperazinylovou nebo 1-homopiperazinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 pyridylovou skupinou, ·»» ····

- 14 popřípadě 1 až 2 alkylovými skupinami substituovanou 1-piperazínylovou nebo 1-homopiperazinylovou skupinu, substituovanou na atomu dusíku v poloze 4 B₂~,

B^-alkylovou, B^-alkylovou, B^-alkylovou, B^-alkylovou, B^-karbonylovou, B^-karbonylovou, B₄-karbonylovou, B^-aminokarboriylovou, B₂-aminokarbonylovou, N-ÍBp-N-alkylaminokarbonylovou nebo N-(B₂)-N-alkylaminokarbonylovou skupinou, kde znamená cykloalkyl o 5 až 7 atomech uhlíku, v němž je jedna z methylenových skupin nahrazena atomem kyslíku nebo síry, sulfinylovou, sulfonylovou, imino-, N-alkyl imino-, Ν-arylimino-, N-alkylkarbonylimino-, N-alkylsulfonylimino-, N-arylkarbonylimino-, N-formylimino-, N-alkoxykarbonylimino- nebo N-kyanoiminoskupinou,

B₂ znamená cykloalkyl o 5 až7 atomech uhlíku, substituovaný skupinou ve svrchu uvedeném významu,

Bg znamená 1-alkyleniminoskupinu o 6 až 7 členech, v níž je methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, Sulfinylovou, sulfonylovou, imino-, N-alkylimino-, Ν-arylimino-, N-alkylkarbonylimino-, N-alkylsulfonylimino-, Ν-arylkarbonylimino-, N-formylimino-, N-alkoxykarbonylimino- nebo N-kyanoiminoskupinou a znamená 1-alkyleniminoskupinu o 5 až 7 Členech, substituovanou skupinou R^₄ ve svrchu uvedeném významu,

R znamená g

popřípadě 1 až 2 alkylovými skupinami substituovanou 1-pyrrolidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 Bj-alkylovou, B₂-alkylovou, B^-alkylovou, B^-oxy-, B₂~oxy-, Β^-amino-, B₂-amíno-, N-(B₁)-N-alkylamino-, ·*« 9

0

- 15 0'

00S ··*·

N-(B₂)-N-alkylamino-, B₄-karbonyl-, Bj^-aminokarbonyl-, B^-aminokarbonyl-, N-(B^)-N-alkylamÍnokarbonyl-, N-(B₂) -N-alkylamlnokarbonyl-, Bj.-karbonylami.no-, Bg-karbonylamino-, B_g-karbonylamino-, B^-karbonylamino-, N-(B^-karbonyl)-N-alkylamino-, N-(B₂~karbonyl)-N-alkylamino-, N-(B₃~karbonyl)-N-alkylamino-, N-(B₄~karbonyl)-N-alkylamino-, B₂-aminoalkyl- nebo N-(B₂)-N-alkylaminoalkylovou skupinou, přičemž až B^ mají svrchu uvedený význam, popřípadě 1 až 2 alkylovými skupinami substituovanou 1-piperidinylovou nebo 1-azacykloheptylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 nebo 4 Bj.-alkylovou, Bg-alkylovou, B^-alkylovou, Β^-oxy-, Bg-oxy-, B^-amino-, B₂-amino-, N-(B^)-N-alkylamino-, N-(B₂)-N-alkylamino-, B^-karbonyl-, B^-aminokarbonyl-, Bp-aminokarbonyl-,

N-(Bj.) -N-alkylaminokarbony1, N-(B₂) -N-alkylaminokarbonyl-, B^-karbonylamino-, B₂-karbony lami no-, B^-karbonylamino-, B^-karbonylamino-,N-(B^-karbonyl)-N-alkylamino-, N-(Bg-karbonyl)-N-alkylamino-, N-(B_gkarbonyl)-, Ν-alkylamino-, N-(B₄karbonyl)-N-alkylamino-, B₂-aminoalkyl, N-(B₂)-N-alkylaminoalkylovou skupinou, přičemž B^ až B₄ mají svrchu uvedený význam, skupinu (R_lgNR₁₆)-, kde

R_ig znamená atom vodíku nebo alkyl,

R₁₆ znamená popřípadě 1 nebo 2 alkylovými skupinami substituovaný 3-pyrrolidinyl, 3- nebo 4-piperidinyl, nebo 3- nebo 4-azacykloheptyl, substituovaný v poloze 1 Bj^-, B₂~, Bj.-alkyl-, B₂~alkyl-, Bg-alkyl-,

B₄-alkyl-, B^-karbonyl-, B₂-karbonyl-, B₄-karbonyl-, Bj.-aminokarbonyl-, B₂-aminokarbonyl-, N-(Bj.)-N-alkylaminokarbonyl-, B-(B₂)-N-alkylaminokarbonylovou skupinou, kde až B₄ mají svrchu uvedený význam,

- 16 9 * · ·♦· · · • 9 9 9 · |·» 9999 9« «« popřípadě 1 až 2 methylovými skupinami substituovanou cykloalkylovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, která je dále substituována B^-alkylovou, B^-alkylovou, B₄~alkylovou, Β^-oxy-, B₂~oxy-, B^-aminoB2-amino-, N-(B^)-N-alkylamino-, N-(B₂)-N-alkylaminoB₄-karbonyl-, B^-aminokarbonyl-, B₂-aminokarbonyl-,

N-(B )-N-alkylaminokarbony1, N-(B₂)-N-alkylaminokarbonyl-, B^-karbonylaminb-, B₂-karbonylamino-, B^-karbonylamino-, B₄-karbonylamino-,N-(B^-karbonyl)-N-alkylamino-, N-(B₂-karbonyl)-N-alkylamino-, N-(B₃~ karbonyl)-, N-alkylamino-, N-(B₄karbonyl)-N-alkylamino-, B₂-aminoalkyl, N-(B₂)-N-alkylaminoalkylovou skupinou, přičemž B^ až B₄ mají svrchu uvedený význam alkylovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku, substituovanou 1-azetidinylóvou skupinou, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou a v níž jsou 2 atomy vodíku jedné methylenové skupiny nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem o 4 až 6 atomech uhlíku, přičemž vždy jedna ž methylenových skupin v takto vzniklém bicyklickém systému je nahrazena skupinou ^R13^N_’ ^{v n}íž ^Ri3 ^má svrchu uvedený význam, nebo takto vzniklý bicyklický kruh je substituován skupinou R₁ ve svrchu uvedeném významu, alkylovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku, substituovanou 1-pyrrolidinylovou, 1-piperidinylovou nebo 1-azacyklohept-l-ylovou skupinou, popřípadě dále substituovanou 1 nebo 2 alkylovými skupinami, v níž jsou 2 atomy vodíku téže methylenové skupiny nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem o 3 až 6 atomech uhlíku, přičemž jedna z methylenových skupin takto vytvořeného bicyklického systému je nahrazena skupinou R^^N- ve svrchu uvedeném významu, nebo *4

- 17 takto vzniklý bicyklický systém je substituován skupinou ve svrchu uvedeném významu, alkylaminoskupinu s alkylovou částí, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou,

1-piperidinylovou skupinu, v níž je 4-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku, iminoskupinou nebo N-alkyliminoskupinou, alkylovou skupinu, substituovanou pyridylovou skupinou nebo fenylovým zbytkem, substituovaným aminomethylovou skupinou, alkylovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku, substituo· vanou 1-alkyleniminoskupinou o 5 až 7 členech, dále substituovanou skupinou R^,

1-piperazinylkarbonylalkylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 piperazinylové části formylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou, alkylkarbonylovou, alkoxykarbonylovou nebo arylkarbo nylovou skupinu, (alkylenimino)karbonylovou skupinu vždy o 5 až 7 atomech v kruhu alkyleniminové části, přičemž v 6až 7-členných alkyleniminoskupinách je vždy methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, sulfinylovou, sulfonylovou, imino-, N-alkyl imino-, Ν-alkylkarbonylimino-, N-formylimino-, N-alkoxykarbonylimino-, N-alkylsulf onyl Imino-, N-aryl imino- nebo N-aralkyliminoskupinou,

3-pyrrolidinylovou, 3- nebo 4-piperidinylovou nebo 3- nebo 4-azacykloheptylovou skupinu, substituovanou v poloze 1 trifluoracetylovou skupinou,

- 18 «·« · * *

·· popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou cykloalkylovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, substituovanou alkoxykarbonylaminoalkylovou, N-(alkoxy karbony1)-N-alkylaminoalkylovou, (2-hydroxyethyl)amiňokarbonylovou, (2-alkoxyethyl)aminokarbonylovou nebo (2-aminoethyl)aminokarbonylovou skupinou, karboxyalkyl aminoskupinou nebo alkoxykarbonylalkylaminoskupinou, cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou 1 nebo 2 methylovými skupinami, v níž je jedna z methylenových skupin nahrazena iminoskupinou, N-alkyliminoΝ-arylimino-, N-alkylkarbonylimino-, N-alkylsulfonylimino-, N-arylkarbonylimino- nebo N-alkoxykarbonyliminoskupinou, přičemž vždy 2 atomy vodíku v cykloalkylově části jsou nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem, přičemž tento můstek obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku v případě, že se oba atomy vodíku nacházejí na tomtéž atomu uhlíku nebo obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku v případě, že se oba atomy vodíku nacházejí na sousedních atomech uhlíku nebo obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku v případě, že se atomy vodíku nacházejí na uhlíkových atomech, které jsou od sebe odděleny dalším atomem, fenylový zbytek, substituovaný (alkylenimino)karbonylovou skupinou o 5 až 7 atomech v kruhu v alkyleniminové části, přičemž v 6- až 7-členné alkyleniminoskupině je popřípadě methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinou, imino-, Ν-alkylimino-, N-alkylkarbonylimino-, N-formylimino-, N-alkoxykarbonyliminoΝ-alkylsulfonylimino-, N-arylimino- nebo N-aralkyliminoskupinou, fenylový zbytek, substituovaný v poloze 1 alkylovou skupinou a popřípadě mimoto 3-oxo-l-piperazinylovou skupinou, substituovanou 1 až 2 alkylovými skupinami, • · * • * · · ·« φφ « · i ·

φφφ φφφφ • φφ φ · φ φ φ φφ ··

- 19 přičemž uvedené fenylové zbytky jsou popřípadě substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo hydroxyskupinou a v případě, že není výslovně uvedeno jinak, mají svrchu uvedené alkylové a alkylenové skupiny a alkoxyskupiny a Části jiných skupin vždy 1 až 4 atomy uhlíku, a v případě, že není uvedeno jinak, nemůže být atom uhlíku v uvedených alkyleniminoskupinách, alkylenových nebo cykloalkylenových skupinách, vázaný na atom dusíku, kyslíku nebo síry, vázán na další atom halogenu, . dusíku, kyslíku nebo síry, jakož i tautomery, stereoisomery a soli těchto sloučenin, zvláště fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.

Tyto látky mají cenné farmakologické vlastnosti, zejmé na jsou schopné vyvolat inhibici převodu signálu, zprostředkovaného působením tyrosinkináz a je tedy mošno je použít ve formě farmaceutického prostředku zejména k léčení nádorových onemocnění.

Výhodnými deriváty obecného vzorce I jsou za předpokla du, že alespoň

i) A₂ znamená methylovou skupinu, ii) Αθ znamená methylovou skupinu, iii) A^ znamená skupinu nebo iv) Αθ znamená skupinu ty látky, v nichž ·»· · · ,.

• β · ·· ··

4 » » • 4 4 « 9 0

4· · * • « «40 4464

- 20 a Αθ, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

A„ znamená skupinu R NR^ nebo R .NR - a a a b a e

Ag znamená skupinu R_c nebo R_g, kde

R znamená atom vodíku, a

R^ znamená fenylovou skupinu, substituovanou zbytky až R^, přičemž

R^ znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, ethinylovou nebo alkyiovou skupinu, hydroxy- nebo methoxyskupinu, fenyl, fenoxyskupinu, fenylalkyl, fenylalkoxyskupinu, nitro- nebo kyanoskupinu, methyl nebo methoxyskupinu, substituované 1 až 3 atomy fluoru, ethyl nebo ethoxyskupinu, substituované 1 až 3 atomy fluoru,

Rg znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, methyl, trifluormethyl, amino-, methylamino-, dimethylamino-, acetylamino- nebo methoxyskupinu,

Rg znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu a

R znamená 1-pyrrolidinylovou skupinu, popřípadě substiV tuovanou 1 nebo 2 methylovými skupinami, karboxylovou skupinou, hydroxyalkylovou, aminoalkylovou, alkylaminoalkylovou, díalkylaminoalkylovou, alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou, 1-pyrrolidinylkarbonylovou, 1-piperidinylkarbonylovou, morfolinokarbonylovou, 1-piperazinyl

- 21 4

4·· karbonylovou nebo 4-alkyl-l-piperazinylkarbonylovou skupinou nebo v poloze 3 také hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, alkoxykarbonylamino-, formylamino-, kyanoamino-, alkylsulfonylamino-, dialkylaminokarbonylamino-, N-alkyl-dialkylaminokarbonylamino- nebo kyanoskupinou, piperidinylovou skupinu, popřípadě substituovanou 1 až 2 methylovými skupinami nebo hydroxyalkylovou, aminoalkylovou, alkylaminoalkylovou, dialkylaminoalky lovou, karboxylovou, alkoxykarbonylovou, aminokarbony lovou, alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou, 1-pyrrolidinylkarbonylovou, 1-piperidinylkarbony lovou, morfolinokarbonylovou, 1-piperazinylkarbonylovou nebo 4-alkyl-l-piperazinylkarbonylovou skupinou nebo v poloze 3 nebo 4.také hydroxy-, alkoxy-, amiňoalkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, alkoxykarbonylamino-, formylamino-, kyanamino-, alkyl sulfonylamino-, dialkylaminokarbonylamino-, N-alkyl-dialkylaminokarbonylami.no- nebo kyanoskupinou, popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituované 1-piperidinylovou skupinu, v níž je methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, karbonylovou, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinou, iminoskupinou, alkyliminoskupinou, aminoalkylíminoskupinou o 2 až 4 atomech uhlíku, alkylaminoalkyliminoskupinou o 2 až 4 atomech uhlíku v· alkyliminoskupině, dialkylaminoalkyliminoskupinou o 2 až 4 atomech uhlíku v alkyliminoskupině, alkylkarbonylimínoskupinou nebo alkylsulfonyliminoskupinou, popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou 1-azacyklohept-l-ylovou skupinu, v níž je methyle nová skupina v poloze 4 popřípadě nahrazena atomem kyslíku, ímino-, N-alkylimino-, N-alkylkarbonyliminonebo N-alkylsulfonyliminoskupinou, nebo ·

- 22 44·· popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou 5- až 7-clennou alkyleniminoskupinu, vázanou přes atom uhlíku s uhlíkovým atomem 5- až 7-členné alkyleniminoskupiny, v níž je atom dusíku popřípadě substituován methylovou skupinou, skupinu (R^NR,.)-, v níž

R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a

R_c znamená atom vodíku, o alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxy-, alkoxy- nebo kyanoskupinou, karboxylovou, alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou, 1-pyrrolidinylkarbonylovou, 1-piperidinylkarbonylovou, morfolinokarbonylovou, 1-piperazinylkarbonylovou nebo 4-alkyl-l-piperazinylkarbonylovou skupinou, amino-* formylamino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonyl amino-, Ν-alkyl-alkylkarbonylamino-, alkoxykarbonylamino-, Ν-alkylalkoxykarbonylamino-, alkylsulfonylamino- nebo N-alkyl-alkylsulfonylaminoskupinou, 1pyrrolidinylovou, 2-oxo-l-pyrrolidinylovou, 1-piperidinylovou nebo 2-oxo-l-piperidinylovou skupinou, morfolinovou skupinou, 1-piperazinylovou, 4-alkyl-l-pi— perazinylovou, 4-alkylkarbonyl-l-piperazinylovou, 4-alkylsulfonyl-l-piperazinylovou, 4-alkoxykarbonyl-1-piperazinylovou, 4-kyano-l-piperazinylovou, 4-formyl-l-piperazinylovou, 4-aminokarbonyl-l-piperazÍnylovou, 4-alkylaminokarbonyl-l-piperazinylovou nebo 4-dialkylaminokarbonyl-l-piperazinylovou skupinou nebo skupinou (R_QNR₇)-C0-NR₆, kde

Β

- 23 R_, R_ a R_o, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo O Z o alkylovou skupinu nebo tvoří Rg a R? společně n-alkylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku a R_Q znamená atom vodíku nebo alkyl, alkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, substituovaný 2 až 5 hydroxyskupinami, fenylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 alkylkarbonylaminoskupinou, N-alkyl-alkylkarbonylaminoskupinou nebo skupinou (RgNRyJ-CO-NRg-, kde Rg až R_Q mají svrchu uvedený význam, fenylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 1-pyrrolidinyiovou, 1-piperidinylovou, 2-oxo-l-pyrrolidinylovou, 2-oxo-l-piperidinylovou, morfolinovou, 1-piperazinylovou nebo 4-alkyl-l-piperazinylovou.skupinou, cykloalkylovou skupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou karboxylovou, alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou, 1-pyrrolidinylkarbonylovou, 1-piperidinylkarbonylovou, morfolinokarbonylovou, 1-piperazinylkarbonylovou nebo 4-alkyl-l-piperazinylkarbonylovou skupinou, popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou cykloalkylovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, substituovanou hydroxymethylovou skupinou, kyano-, hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkoxykarbonylamino-, N-alkylalkoxykarbonylamino-, alkylkarbonylamino-, N-alkyl-alkylkarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, N-alkyl-alkylsulfonylamino skupinou nebo skupinou (R_QNR„)-CO-NR_c-, v níž R_c ~ _D

O ι o O 3.Z πθ mají svrchu uvedený význam, * 9 ·· ··

- 24 popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou cykloalkylovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, substituovanou 1-pyrrolidinylovou, 1-piperidinylovou, 2-oxo-l-pyrrolidinylovou, 2-oxo-l-piperidinylovou, morfolinovou, 1-piperazinylovou, 4-alkyl-l-piperazinylovou nebo 4-alkylkarbonyl-l-piperazinylovou skupinou, tetrahydrofurfurylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, v níž je methylenová skupina v poloze 3 nahrazena atomem. kyslíku, imino-.,. alkyl. imino-, alkylkarbonylimiňo-, formylimino-, aminokarbonylimino-, alkylaminokarbonylimino-, alkoxykarbonylimino-, alkylsulfonylimino-, dialkylaminokarbonyl— imino- nebo kyaniminoskupinou, cyklohexylovou skupinu, v níž je methylenová skupina v poloze 3 nahrazena imino-, alkylimino-, alkylkarbonyl imino-, alkoxykarbonylimino- nebo alkylsulfonyliminoskupinou, cyklohexylovou skupinu, v níž je methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku, imino-, N-alkylimino-, Ν-formylimino-, N-alkylkarbonylimino-, Nalkoxykarbonylimino-, Ν-kyanimino-, N-aminokarbonylimino-, Ν-alkylaminokarbonylimino-, N,N-dialkylaminokarbonylimino- nebo N-alkylsulfonyliminoskupinou, popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou cyklohexylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 karboxymethoxy-, methoxykarbonylmethoxy-, aminokarbony Ime thoxy-, alkylaminokarbonyImethoxy-, dialkylamino karbonylmethoxy-, 1-pyrrolidinylkarbonylmethoxy-, 1-piperidinylkarbonylmethoxy-, morfolinylkarbonylmethoxy-, karboxyalkylovou, alkoxykarbonylaikylovou, * ·

- 25 aminokarbonylalkýlovou, alkylaminokarbonylalkylovou, dialkylaminokarbonylalkylovou, 1-pyrrolidinylkarbo. nylalkylovou, 1-piperidinylkarbonylalkylovou nebo morfolinylkarbonylalkylovou skupinou, cyklohexylmethylovou skupinu, substituovanou v cykloalkylové části karboxylovou, ..aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou, 1-pyrrolidinylkarbonylovou, 1-piperidinylkarbonylovou, morfollnokarbonylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou,

3- nebo 4-chinuklidinylovou skupinu,

R , znamená atom vodíku, d

R_g znamená fluorenylovou skupinu, fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,' 1,2,3,4-tetrahydro-l-naftyl nebo 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl, v nichž jsou aromatické Části popřípadě monosubstituovány atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, aminoskupinou, alkylovou, trifluormethylovou, ethinylovou skupinu, methoxyskupinou, cyklopropylovou skupinou, trifluormethoxy- nebo kyanoskupinou, methoxykarbonylovou skupinou nebo nitroskupinou nebo jsou popřípadě disubstituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, indolylovou, indazolylovou, chinolylovou, isochinolylovou, 2,1,3-benzothiadiazolylovou, thiazolylovou, benzothiazolylovou nebo pyridylovou skupinu, popřípadě v uhlíkovém řetězci substituovanou alkylovou skupinou a mimoto ještě atomem fluoru, chloru nebo bromu, methylovou, methoxy-, hydroxy-, fenylovou, nitro-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, kyano-, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou,

- 26 alkyl aminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou, trifluormethylovou, alkylkarbonylovou, aminosulfonylovou, alkylaminosulfonylovou nebo dialkylaminosulfonylovou skupinou, přičemž uvedené heterocyklické systémy jsou vázány atomem uhlíku na atom dusíku skupiny R^NR^-, » * ; i * · ··’ ·· • »·. .···»·· ·· ··' znamená popřípadě methylovou skupinou substituovanou 1-azetidinylovou skupinu, v níž jsou oba atomy vodíku jedné z methylenových skupin nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem o 4 až 6 atomech uhlíku, při Čemž v tomto můstku je vždy jedna z methylenových skupin nahrazena skupinou R^N-, kde R^ znamená atom vodíku, alkyl, formyl, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, alkoxykarbonyl, kyanoskupinu, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl nebo dialkylaminokarbonyl, nebo je uvedený alkylenový můstek s obsahem 4 až 6 atomů uhlíku substituován hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino- nebo dialkylaminoskupinou, nebo

R znamená popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami sub8 j

Stituovaný 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl nebo 1-azacyklohept-l-yl, v němž jsou oba atomy vodíku jedné z methylenových skupin nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem o 3 až ž atomech uhlíku, přičemž vždy jedna z methylenových skupin v tomto alkylenovém můstku je nahrazena skupinou R^N- ve svrchu uvedeném významu, nebo je tento alkylenový můstek substituován hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino- nebo dialkylaminoskupinou, popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou 5- až 7-člennou alkyleniminoskupinu, vázanou atomem uhlíku na uhlíkový atom 5- až 7-členné alkyleniminoskupiny, v níž je atom dusíku substituován alkylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, alkoxykarbonylovou, • · • fl

- 27 aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou, 1-pyrrolidinylkarbonylovou, 1-piperidinylkarbonylovou, morfolinokarbonylovou, 1-piperazinylkarbonylovou nebo 4-alkyl-l-piperazinylkarbonylovou skupinou,

1-piperidinylovou skupinu, vázanou v poloze 4 přes alkylenový můstek s přímým řetězcem o 2 až -4 atomech uhlíku se 4-piperidinylovou nebo l-methyl-4-piperidinylovou skupinou, popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou 1-piperidinylovou skupinu, substituovanou 3-oxo- -1-piperazinylkarbonylovou skupinou, popřípadě substituovanou v poloze 4 alkylovou skupinou,

5- až 7-člennou alkyleniminoskupinu, substituovanou . pyridylovou skupinou a popřípadě ještě mimoto 1 nebo 2 methylovými skupinami, 3-oxo-l-piperazinylovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 1 alkylovou skupinou a popřípadě mimoto ještě 1 nebo 2 methylovými skupinami,

1-imidazolylovou skupinu, popřípadě substituovanou 1 nebo 2 methylovými skupinami, popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou 1-piperazinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 pyridylovou skupinou, popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou 1-piperazinylovou nebo 1-homopiperazinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 (alkylenimino)karbonyl alkylovou skupinou o 5 až 7 atomech v kruhu alkyleniminoskupiny, přičemž v 6- až 7-Členné alkyleniminové Části je popřípadě methylenová skupina v poloze 4 • 0

- 28 00 β· * 0 • ·· nahrazena atomem kyslíku, iminoskuplnou, N-alkylimino-, Ν-formylimino-, Ν-alkylkarbonylimino-, N-alkylsulfonylimino-, Ν-alkoxykarbonylimino-, N-kyanimino-, N-aminokarbonylimino-, N-alkylamínokarbonylimino- nebo N-číi alkyl aminokarbony 1 imino skupinou , popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou 1-piperazinylovou nebo 1-homopiperazinylovou skupinu, substituovanou na atomu dusíku v poloze 4 cyklopentylovou skupinou, v níž je 3-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou R^N-, v níž má svrchu uvedený význam, popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou 1-piperazinylovou nebo 1-homopiperazinylovou.skupinu, substituovanou na atomu dusíku v poloze 4 cyklohexylovou skupinou, v níž je 4-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou R^N-, v níž R^g má svrchu uvedený význam, popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou 1-piperazinylovou nebo 1-homopiperazinylovou skupinu, substituovanou na atomu dusíku v poloze 4 cyklohexylovou skupinou, substituovanou v poloze 4 skupinou R^, která znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, aminoskupinu, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, alkoxykarbonylamino-, karboxy-, alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou, popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou 1-pyrrolidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 cyklohexylaminoskupinou, v níž je 4-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou R^Nve svrchu uvedeném významu nebo je v poloze 4 substi- 29 tuována skupinou R^, kde R₁₄ má svrchu uvedený význam, popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou 1-pyrrolidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 1-piperidinylkarbonylaminoskupinou, v níž je 4-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou R^N- ve svrchu uvedeném významu, popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou l-piperidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 cyklohexylmethylovou skupinou, v níž je 4-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou R^N- ve svrchu uvedeném významu, nebo substituovanou cyklohexylaminoakupinou, v níž je 4-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou R^N- ve svrchu uvedeném významu, nebo substituovanou cyklohexylaminoskupinou nebo cyklohexylaminomethylovou skupinou, přičemž tyto skupiny jsou v poloze 4 substituovány skupinou ve svrchu uvedeném významu, popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou 1-piperidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 1-piperidinylkarbonylaminoskupinou, v níž je 4-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou ve svrchu uvedeném významu, popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou 1-piperidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 1-piperidinylmethylovou nebo 1-piperidinylkarbonylovou skupinou, dále substituovanou v poloze 4 skupinou R^₄ ve svrchu uvedeném významu, skupinu (R₁₅NR₁₅)-, kde

R_l;. znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

- 30 R₁g znamená popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou 3-pyrrolidinylovou nebo 4-piperidinylovou skupinu, vždy substituovanou v poloze 1 cyklopentylovou skupinou, v níž je 3-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou R^N- nebo cyklohexylovou skupinou, v níž je 4-methylenová¹skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou RjgN- nebo je substituová na v poloze 4 skupinou R^₄, přičemž R^ a R^₄ mají svrchu uvedený význam, popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou cyklopentylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 1-piperidinylkarbonylaminoskupinou, v níž je 4-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou RjgN- ve svrchu uvedeném významu, popřípadě 1 nebo 2 methylovými.skupinami substituovanou cyklohexylovou skupinu, Substituovanou v poloze nebo 4 1-piperidinylkarbonylaminoskupinou, v níž je 4-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou R^g ve svrchu uvedeném významu, popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou cyklohexylovou skupinu, substituovanou v poloze cyklohexylmethylovou skupinou, cyklohexylaminoskupinou, cyklohexylaminokarbonylovou nebo N-(cyklohexyl) -N-alkyl-aminokarbonylovou skupinou, v níž je 4-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou R^g ve svrchu uvedeném významu, popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou cyklohexylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 cyklohexylmethylovou skupinou, cyklohexylaminoskupinou nebo cyklohexylaminokarbonylovou skupinou, popřípadě dále substituovanou v poloze 4 skupinou R^ ve svrchu uvedeném významu, « · • to

- 31 φtoto toto · · popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou cyklohexylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 1-piperidinylmethylovou nebo 1-piperidinylkarbonylovou skupinou, která je v poloze 4 dále substituována skupinou ve svrchu uvedeném významu, popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou cyklohexylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 cyklohexylaminomethylovou skupinou, která je v poloze 4 dále substituována skupinou R^ ve svrchu uvedeném významu, ethylovou skupinu, substituovanou v poloze 2 1-azetldinylovou skupinou, která je popřípadě dále substituována aikylovou skupinou a v níž jsou 2 atomy vodíku jedné z methylenových skupin nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem o 4 až 6 atomech uhlíku, přičemž vždy jedna z methylenových skupin tohoto alkylenového můstku je nahrazena skupinou R^N- ve svrchu uvedeném významu, ethylovou skupinu, substituovanou v poloze 2 1-pyrrolidinylovou, 1-piperidinylovou nebo 1-azacyklohept-l-ylovou skupinu, která je popřípadě dále substituována 1 nebo 2 alkylovými skupinami a v níž jsou 2 atomy vodíku jedné z methylenových skupin nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem o 3 až ž atomech uhlíku, přičemž vždy jedna z methylenových skupin v tomto alkylenovém můstku je nahrazena skupinou Rj^N- ve svrchu uvedeném významu,

4-morfolinylovou skupinu, aikylovou skupinu, substituovanou pyridlylovou skupinou nebo fenyiovou skupinou, dále substituovanou aminomethylovou skupinou, • · · ♦ ’ ; ·

·.·.··.. .......

- 32 *» ·* ·· alkyiovou skupinu o 2 az 4 atomech uhlíku, substituovanou 1-piperidinylovou skupinou, dále substituovanou skupinou ve svrchu uvedeném významu,

1-piperazinylkarbonylalkylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 piperazinylové Části formylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou, alkylkarbonylovou skupinu, (alkylenimino)karbonylovou skupinu o 5 až 7 atomech v kruhu alkyleniminoskupiny, přičemž ve svrchu uvedených 1-piperidinylových částech je popřípadě methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku, iminoskupinou nebo N-alkyliminoskupinou,

3-pyrrolidinyl, 3- nebo 4-piperidinyl nebo 3- nebo 4-azacykloheptyl, popřípadě substituovaný v poloze 1 trifluoracetylovou skupinou, popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou cyklohexylovou skupinu, substituovanou alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinou nebo N-(álkoxykarbonyl)-N-alkylaminoalkylovou skupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxyskupině, (2-hydroxyethyl)aminokarbonylovou, (2-alkoxyethyl)aminokarbonylovou, (2-aminoethyl)aminokarbonylovou skupinou, karboxyalkylaminoskupinounebo alkoxykarbonylalkylaminoskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou cyklohexylovou skupinu, v níž je jedna z methylenových skupina nahrazena imino-, N-alkylimino-, N-arylimino-, Ν-alkylkarbonylimino-, N-alkylsulfonylimino-, N-arylkarbonylimino- nebo N-alkoxykarbonyliminoskupinou, přičemž vždy 2 atomy vodíku v cykloalkylové části jsou • · i · ·

- 33 tl ···· nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem o 2 až 4 atomech uhlíku a atomy vodíku se nacházejí na uhlíkových atomech, které jsou od sebe odděleny dalším atomem , fenylovou skupinu, substituovanou (alkylenimino)karbonylovou skupinou o 5 až 7 atomech v kruhu alkyleniminoskupiny, přičemž v uvedených 1-piperidinylových částech je popřípadě methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku, iminoskupinou nebo N-alkyliminoskupinou, fenylovou skupinu, substituovanou 3-oxo-l-piperazinylovou skupinou, substituovanou popřípadě v poloze 4 methylovou skupinou a mimoto popřípadě ještě 1 nebo 2 methylovými skupinami, jakož i tautomery, stereoisomery a soli těchto látek, přičemž v případě, že není uvedeno jinak, obsahují uvedené alkylové, alkylenové a alkoxylové skupiny nebo části jiných skupin vždy 1 až 2 atomy uhlíku, a pokud není uvedeno jinak, není atom uhlíku v uvedených alkylenových nebo cykloalkylenových částech, vázaný na atom dusíku, kyslíku nebo síry, vázán na další atom halogenu, dusíku, kyslíku nebo síry.

Zvláště výhodnými deriváty obecného vzorce I jsou za předpokladu, že alespoň

i) A₂ znamená methylovou skupinu, ii) Αθ znamená methylovou skupinu, iii) A^ znamená skupinu nebo iv) Αθ znamená skupinu R_g ty látky, v nichž • » *

• , ♦ ·· ·*· ·*·*

- 34 a Αθ, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

A. znamená skupinu R NR, nebo R .NR - a 4 a b d e

A_c znamená skupinu R nebo R , kde 6 cg

R znamená atom vodíku, a

R^ znamená fenylovou skupinu, substituovanou zbytky až Rg, přičemž znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, ethinylovou nebo alkylovou skupinu, hydroxy- nebo methoxyskupinu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu,

J methyl nebo methoxyskupinu, substituovanou 1 až 3 atomy fluoru, znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu nebo., aminoskupinu,

R₃ znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu,

R_c znamená 1-pyrrolidinylovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 3 aminomethylovou, methylaminomethylovou, dimethylaminomethylovou skupinou, hydroxy-, methoxy-, amino-, methylamino-, dimethylamino-, methylkarbonylamino-, methoxykarbonylamino-, formylamino-, kyanoamino-, methylsulfonylamino-, dimethylaminokarbonylamino-, N-methyldimethylaminokarbonylamino- nebo kyanoskupinou, • · · · · · · e Q • « · ·· ·«

- 35 1-piperidinylovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 3 nebo 4 aminomethylovou, methylaminomethylovou, dimethylaminomethylovou, karboxylovou, methoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, methylaminokarbonylovou, dimethylaminokarbonylovou, 1-pyrrolidinylkarbonylovou, 1-piperidinylkarbonylovou, morfolinokarbonylovou, 1-piperazinylkarbonylovou, 4-methyl-l-piperazinylkarbonylovou skupinu, hydroxy-, ..methoxy-, amino-, methylamino-, dimethylamino-, alkylkarbonylamino-, methoxykarbonylamino-, formylamino-, kyanamino-, methyl sulfonylamino-, dimethylaminokarbonylamino-, N-methyldimethylaminokarbonylamino- nebo kyanoskupinou,

1-piperidinylovou skupinu, v níž je methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry imino-, N-alkyliminoskupinou, N-aminoalkylimino-, alkylaminoalkylimino- nebo dialkylaminoalkyliminoskupinou vždy o 2 až 4 atomech uhlíku v alkyliminové části, alkylkarbonyl iminoskupinou nebo alkylsulfonyliminoskupinou,

1-piperidinylovou skupinu, vázanou přes atom uhlíku s uhlíkovým atomem 5- až 7-Členné alkyleniminoskupiny, v níž je atom dusíku popřípadě substituován methylovou skupinou, skupinu (R.NR_C)-, v níž 4 o znamená atom vodíku nebo alkyl a znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxy-, methoxy-, kyano- nebo karboxylovou skupinou, methoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, methylaminokarbonylovou, dimethylaminokarbonylovou, 1-pyrrolidinylkarbonylovou, 1-piperidinylkarbonylovou, morfolinokarbonylovou, 1-piperazinylkarbonylovou nebo 4-methyltoto·· to to« * • ·· · • to «· • , to • * *·« to

- 36 -1-piperazinylkarbonylovou skupinou, amino-, formy1amino-, methylamino-, dimethylamino-, acetylamino-, methoxykarbonylamino-, methylsulfonylamino-, 1-pyrrolidinylovou, 2-oxo-l-pyrrolidinylovou, 1-piperidinylovou, 2-oxo-l-piperidinylovou, morfolinovou, 1-pipeřazinylovou nebo 4-methyl-l-piperazinylovou skupinou, fenyl, substituovaný v poloze 4 acetylaminoskupinou nebo skupinou (RgNR^)-CO-NRg-, kde Rg až Rg mají svrchu uvedený význam, cyklopropylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, substituovanou karboxylovou, alkóxykarbonylovou, aminokarbonylovou, alkylaminokarb.onylovou, dialkylaminokarbonylovou, 1-pyrrolidinylkarbonylovou, 1-piperidinylkarbonylovou, morfolinokarbonylovou, 1-piperazinylkarbonylovou, 4-alkyl-l-piperazinylkarbonylovou skupinou, hydroxy-, alkoxy-, aminoalkylamino-, dialkylamino-, alkoxykarbonylamino-, alkyl karbonylamino-, N-alkyl-alkylkarbonylamino-, alkylsulfonylaminoskupinou, 1-pyrrolidinylovou, l-piperidinylo^ vou, 2-óxo-l-pyrrolidinylovou, 2-oxo-l-piperidinylovou, morfolinovou, 1-piperazinylovou, 4-méthyl-l-piperazinylovou nebo 4-acetyl-l-piperazinylovou skupinou, cyklopentylovou skupinu, v níž je methylenová skupina v poloze 3 nahrazena iminoskupinou nebo N-alkyliminoskupinou, cyklohexylovou skupinu, v níž je methylenová skupina v poloze 3 nebo 4 nahrazena iminoskupinou nebo N-alkyliminoskupinou,

3-chinuklidinylovou skupinu,

R_d znamená atom vodíku, fte

- 37 znamená fluorenylovou skupinu, fenylalkyl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části nebo l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl, v nichž je aromatická část popřípadě monosubstituována·atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, aminoskupinou, methylovou nebo trifluormethylovou skupinou, methoxy-trifluormethoxy-, kyano-, methoxykarbonylovou nebo nitroskupinou, indolyl, indazolyl, chinolyl, isochinolyl, 2,1,3-benzothiadiazolyl, thiazolyl, benzothiazolyl nebo pyridyl, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě v.uhlíkovém řetězci substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, methylovou skupinou, methoxy-, hydroxy-, nitro-, amino-, methylamino-, dimethylamino-, kyano- nebo trifluormethy lovou skupinou a uvedené heterocyklické systémy jsou vázány atomem uhlíku na atom dusíku, skupiny R_dNR_e, znamená popřípadě methylovou skupinou substituovanou 1-azetidinylovou skupinu, v níž jsou oba atomy uhlíku

3-methylenové skupiny nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem o 4 až 5 atomech uhlíku a vždy jedna z methylenových skupin v tomto můstku je nahrazena skupinou R₁₃N-, v níž R₁₃ znamená atom vodíku, alkyl, acetyl nebo méthoxýkarbonyl nebo je tento alkylenový můstek substituován hydroxyskupinou nebo aminoskupinou,

R znamená 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovaný o

1-pyrrolidinyl nebo 1-piperidinyl, v nichž jsou oba atomy vodíku jedné z methylenových skupin nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem o 3 až 6 atomech uhlíku, přičemž vždy jedna z methylenových skupin v tomto můstku je nahrazena skupinou R^N-, v níž R^^ má svrchu uvedený význam, nebo je tento alkylenový můstek substituován hydroxyskupinou nebo aminoskupinou, • 9« · 9 9·» • · · ·· · · 9 ···· ·

- · · · · ·· ·* • 9 9· 9·· ··· ·· ·«

- 38 1-piperidinylovou skupinu, vázanou přes atom uhlíku s atomem uhlíku piperidinylové skupiny, v níž je atom dusíku substituován alkylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou, 1-pyrrolidinylkarbonylovou, 1-piperidinylkarbonylovou, morfolinokarbonylovou, 1-piperazinylkarbonylovou nebo 4-alkyl-1-piperazinylkarbonylovou skupinou,

1-piperidinylovou skupinu, vázanou v poloze 4 přes alkylenový můstek s přímým řetězcem o 2 až 3 atomech uhlíku na 4-piperidinylovou nebo l-methyl-4-piperidinylovou skupinu,

1-piperidinylovou skupinu, substituovanou 3-oxo-l-piperazinylkarbonylovou skupinou, popřípadě substituovanou v poloze 4 alkylovou skupinou,

1-piperidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 pyridylovou skupinou,

3-oxo-l-piperazinylovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 1 alkylovou skupinou,

1-imidazolylovou skupinu,

1-piperazinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 pyridylovou skupinou,

1-piperazinylovou nebo 1-homopiperazinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 (alkylenimino)karbonylalkylovou skupinou o 5 až 7 atomech v kruhu alkyleniminové části, přičemž v 6- až 7-členné alkyleniminoskupině je popřípadě methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku, imino-, Ν-alkylimino-, N-alkylkarbony1imino- nebo N-alkoxykarbonyliminoskupinou,

- 39 1-piperazinylovou nebo 1-homopiperazinylovou skupinu, substituovanou na atomu dusíku v poloze 4 cyklopentylovou skupinou, v níž je methylenová skupina v poloze nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou R^M-, v níž

R^₃ má svrchu uvedený význam, • ♦ · · fl · · · • fe fefe • fefe · · · · » · ·· ··· · · • · · • fe fefe

1-piperazinylovou nebo 1-homopiperazinylovou skupinu, substituovanou na atomu dusíku v poloze. 4 cyklohexylovou skupinou, v níž je 4-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou R^N-, v níž R^^ má svrchu uvedený význam,

1-piperazinylovou nebo 1-homopiperazinylovou skupinu, substituovanou na atomu dusíku v poloze 4 cyklohexylovou skupinou, substituovanou v poloze 4 skupinou R^₄, kde R₁₄ znamená hydroxy-, alkoxy-, amino-, aikylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, nebo alkoxykarbonylaminoskupinu,

1-pyrrolidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 cyklohexylaminoskupinou, v níž je 4-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou R^N-, kde R₁₃ má svrchu uvedený význam, nebo je tato skupina v poloze 4 substituována skupinou R^₄ ve svrchu uvedeném významu,

1-pyrrolidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 1-piperidinylkarbonylaminoskupinou, v níž je 4-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou R13N- ve svrchu uvedeném -významu,

1-piperidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 cyklohexylmethylovou skupinou, v níž je 4-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou R^N-, nebo substituovanou cyklohexylaminoskupinou, v níž je 4-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo

- 40 skupinou R^gN-, nebo cyklohexylaminoskupinou nebo cyklohexylaminomethylovou skupinou, dále substituovanou v poloze 4 skupinou R^ ve svrchu uvedením významu,

1-piperidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 1-piperidinylkarbonylaminoskupinou, v níž je 4-methylenová .skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou R^N- ve svrchu uvedeném významu,

1-piperidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 1-piperidinylmethylovou nebo 1-piperidinylkarbonylovou skupinou, dále substituovanou v poloze 4 skupinou R^₄ ve svrchu uvedeném významu, skupinu (R^gNR^g)-, kde

R^₅ znamená atom vodíku,

R^g znamená 3-pyrrolidinylovou nebo 4-piperidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 1 cyklopentylovou skupinou, v níž je 3-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou R^gN-, nebo cyklohexylovou skupinou, v níž je 4-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou R^gN-, nebo v níž je poloha 4 substituována skupinou R^₄ ve svrchu uvedeném významu, cyklopentylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 1-piperidinylkarbonylaminoskupinou, v níž je 4-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou R^gN- ve svrchu uvedeném významu, cyklohexylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 nebo 4 1-piperldinylkarbonylaminoskupinou, v níž je 4-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou R^gN- ve svrchu uvedeném významu, • · ·· 4 4 4 4 44 • · · · · · 44 494 4 9

9 9 4 44 449

94 999 9444 ·« ·»

- 41 cyklohexylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 cyklohexylmethylovou, cyklohexylamino-, cyklohexylaminokarbonylovou nebo N-(cyklohexyl)-N-methylaminokarbonylovou skupinou, přičemž v těchto skupinách je

4-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou R^N- ve svrchu uvedeném významu, cyklohexylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 cyklohexylmethylovou, cyklohexylamino- nebo cyklohexylaminokarbonylovou skupinou, přičemž tyto skupiny jsou v poloze 4 substituovány skupinou R_lz} ve svrchu uvedeném významu, cyklohexylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 1-piperidinylmethylovou nebo 1-piperidinylkarbonylovou skupinou, dále substituovanou v poloze 4 skupinou R^₄ ve svrchu uvedeném významu,

Cyklohexylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 cyklohexylaminomethylovou skupinou, substituovanou v poloze 4 skupinou ve svrchu uvedeném významu, ethylovou skupinu, substituovanou v poloze 2 1-azetidinylovou skupinou, v níž jsou 2 atomy vodíku jedné z methylenových skupin nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem o 4 až 6 atomech uhlíku,, přičemž jedna Z methylenových skupin v tomto alkylenovém můstku je nahrazena skupinou RggN- ve svrchu uvedeném významu,.

ethylovou skupinu, substituovanou v poloze 2 1-pyrrolidinylovou nebo 1-piperidinylovou skupinou, v níž jsou 2 atomy vodíku jedné z methylenových skupin nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem, přičemž jedna z methylenových skupin v tomto alkylenovém můstku je nahrazena skupinou RjgN- ve svrchu uvedeném významu,

- 42 » v v* · 4 4·» ·· 44 4 4 « ·· 4 » 4 • β 4 4 44 ··« ·* *4 ··· «444 ·· »»

4-morfolinylovou skupinu, alkylovou skupinu, substituovanou pyridylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, dále substituovanou'aminomethylovou skupinou, ethylovou skupinu, substituovanou 1-piperidinylovou skupinou, dále substituovanou skupinou ve svrchu uvedeném významu,

1-piperazinylkarbonylalkylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 piperazinylové Částiformylovou nebo methoxy karbonylovou skupinou, alkylkarbonylovou skupinu,

3-pyrrolídinylovou nebo 3- nebo 4-piperidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 1 trifluoracetylovou skupinou, cyklohexylovou skupinu, substituovanou alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, (2-hydroxyethyl)aminokarbonylovou nebo (2-methoxyethyl)aminokarbonylovou skupinou, karboxyalkylaminoskupinou nebo alkoxykarbonylalkylaminoskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, cyklohexylovou skupinu, v níž je jedna z methylenových skupin nahrazena imino-, Ν-alkylimini-, N-alkylkarbonyl imino- nebo N-alkoxykarbonyliminoskupinou, přičemž 2 atomy vodíku v poloze 3 a 5 cykloalkylové části jsou nahrazeny ethylenovým můstkem, fenylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 1-pyrro1idinylkarbonylovou, 1-piperidinylkarbonylovou nebo morfolinokarbonylovou skupinou,

A ·

A A A AAAA » A • A A « A

A A A

AA »·

- 43 fenylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 3-oxo-1-piperazinylovou skupinou, popřípadě substituovanou v poloze 4 methylovou skupinou, jakož i tautomery, stereoisomery a soli těchto látek, přičemž, pokud není uvedeno jinak,.obsahují alkylové, alkylenové skupiny a alkoxylové skupiny a části jiných skupin vždy 1 až 2 atomy uhlíku a pokud není uvedeno jinak, není atom uhlíku v alkylenové nebo cykloalkylenové části, vázaný na atom dusíku, kyslíku nebo síry vázán na atom halogenu nebo na :další atom dusíku, kyslíku nebo síry.

Nejvýhodnějšími deriváty obecného vzorce í jsou za před pokladu, že alespoň

I) Aj znamená methylovou skupinu, ii) Αθ znamená methylovou skupinu, iii) A^ znamená skupinu ^Rj^NRe”· ^net>0 iv) Αθ znamená skupinu R^ ty látky, v nichž

Aj a Αθ, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu,

A^ znamená skupinu nebo R^NR^- a

A- znamená skupinu R nebo R , kde 6 .cg

R znamená atom vodíku, a ’

R^ znamená 3-methylfenyl, 4-amino-3,5-dibromfenyl, 4-fenoxyfenyl nebo 3-chlor-4-fluorfenyl, • ·· ** · · • * ·· • •«4 « • · · ·♦ ·«

- 44 R znamená morfolinovou skupinu, cyklopropylamino-, c trans-(4-hydroxycyklohexyl)amino-, 4-amino-l-piperidinylovou, 4-(4-piperidinyl)-1-piperidinylovou,

4- (1-methy1-4-piperidiny1)-1-piperidinylovou, 2-amino-2-methyl-l-propylamino-, 4-piperidinylamino-, 1-methyl-4-piperidinylamino-, N-methyl-N-(l-methyl-4-piperidinyl)amino- nebo trans-4-(morfolinokarbonyl)cyklohexylaminoskupinu,

R_d znamená atom vodíku,

R_g znamená 5-indolyl, 5-chinolyl, 6-chinolyl, 8-chinolyl,

5- indazolyl, 6-indazolyl, 4-( 2,1,3-benzothiadiazolyl)-,

2- thiazolyl, 2-methyl-5-benzothiazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-benzothiazolyl, 5-isochinolyl,

6- isochinolyl, 3-chlorbenzen, 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl nebo 2-fluorenyl,

R znamená 7-methyl-2,7-diazaspiro/3,5/non-l-yl, 1,8-diS azaspiro/4,5/-8-decyl, 3,9-diazaspiro/5,5/-3-undecyl,

2,7-diazaspiro/3,5/-2-nonyl, 2,7-diazaspiro/3,5/-7-nonyl, 2-methyl-2,7-diazaspiro/4,4/-7-nonyl, 6-methyl-2,6-diazaspiro/3,4/-2-oktyI nebo 2-methyl-2,6-diazaspiro/3,4/-6-oktyl,

1-imidazolyl, 3-oxo-l-piperazinyl nebo 4-methyl-3-oxo-l-piperazinyl,

1-piperazinyl, substituovaný v poloze 4 2-pyridylovou, 4-pyridylovou, 1-pyrrolidinylkarbonylmethylovou, morfolinokarbonylmethylovou, 4-piperidinylovou, 1-methyl-4-piperidinylovou, l-acetyl-4-piperidinylovou nebo 1-me thoxykarbony1-4-pip er idinylovou skup i nou,

3- (morfolinokarbonylamino)—1-pyrrolidinylovou skupinu, * · ♦·’

Φ Φ Φ Φ φ ο

Φ Β Β

ΦΦ ΒΒ » ♦ ΦΦ Φ * · Φ Β Β Β

Φ Φ Φ Φ Φ

ΦΦ ΦΦ Φ Φ ·Β·9

- 45 1-piperidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 l-acetyl-4-piperidinylovou, l-methoxykarbonyl-4-piperidinylovou, 1-methylsulfony1-4-piperidinylovou, l-(morfolinokarbonyl)-4-piperidinylovou, 1-dimethylaminokarbonyl-4-piperidinylovou, 3-oxo-l-piperaziny1karbonylovou, 4-methyl-3-oxo-l-piperazinylkarbonylovqu, 4-pyridylovou, trans-4-hydroxycyklohexylamino-,

4-piperidinylamino-, 4-piperidinylmethylovou, morfΙοί inokarbonylamino-, (trans-4-hydroxycyklohexylamino)methylovou, 4-amino-l-piperidinylmethylovou, 4-methylamino-l-piperidinylmethylovou, . ^-diraethylamino-l-piperidinylmethylovou nebo 4-ethylamino-l-piperidinylmethylovou skupinou,

1-piperidinylovou skupinu, která je v.poloze 4 přes alkylenový můstek s přímým řetězcem od 2 až 3 atomech uhlíku vázána na 4-piperidinylovou nebo 1-methy1-4-piperidinylovou skupinu,

1-piperidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 1-methy1-4-piperidinylaminoskupinou, l-(4-aminocyklohexyl)-4-piperidinylaminoskupinu, cyklopentylaminoskupinu, substituovanou v poloze 3 morfolinokarbonylaminoskupinou, cyklohexylaminoskupinu, substituovanou v poloze 3 morfolinokarbonylaminoskupinou, cyklohexylaminoskupinu, substituovanou v poloze 4 3-methoxykarbonyl-l-propylamino-, trans-4-hydroxycyklohexylamino-, 4-aminocyklohexylmethylovou, morfo1inokarbonylamino-, (4-tetrahydropyranylamino}karbonylovou, trans-4-hydroxycyklohexylaminokarbonylovou, * ·. 4 ·

Οββ t 9

4 4

4· 44 • 44 • 4 *· 4 • · · · · · ·· 4 4 4

V 4 44

- 46 (4-amino-l-piperidinyl)karbonylovou, (4-dimethylamino-1-piperidinyl)karbonylovou, (4-piperidinylamino)karbonylovou, N-( l-methyl-4-piperidinyl)-N-(methylamino)karbonylovou, (1-methy1-4-piperidinylamino)karbonylovou, (4-dimethylamino-l-piperidinyl)methylovou, .(4-amino-l-piperidinyl )methylovou,· terč.butyloxykarbonylaminomethylovou, (4-hydroxycyklohexylamino)methylovou, 3-karboxypropylamino-,' 2-hydroxyethylaminokarbonylovou nebo 2-methoxyethylaminokarbonylovou skupinou,

4-piperidinylaminoskupinu, substituovanou v poloze 1

1- methyl-4-piperidinylovou skupinou, (4-morfolinyl) aminoskupinu,

2- (7-methyl-2,7-diazaspiro/4,4/-2-nonyl)ethylamino-, 2-pikolylamino-, 4-pikolylamino-, 3-(aminomethyl)benzylamino- nebo 4-(aminomethyl)benzylaminoskupínu,

2-(4-amino-1-piperidinyl)ethylamino-, 4-formyl-l-piperazinylakarbonylmethylamino-, 4-methoxykarbonyl-l-piperazinylkarbonylmethylamino-, l-(4-formyl-l-piperazinylkarbonyl)ethylamino- nebo l-(4-methoxykarbonyl-l-piperazinylkarbonyl)ethylaminoskupinu, acetylamino-, 1-trifluoracetyl-4-piperidinylaminonebo tropinylaminoskupinu,

9-amino-3-azaspiro/5,5/-3-undecyl nebo 8-amino-2-azaspiro/4,5/-2-decyl, fenylaminoskupinu, substituovanou v poloze 4 morfolinokarbonylovou, 1-pyrrol.idinylkarbonylovou, 3-oxo-l-piperazinylovou nebo 4-methyl-3-oxo-l-piperazinylovou skupinou, • · · • ftft · • ftft » • ft ftft • ·: ·<

ftftftft ú • · « ·· ftft a zvláště ty sloučeniny, v nichž

i) A₂ znamená methyl, ii) A_o znamená methyl,

O iii) A^ znamená skupinu ϋ^Νϊϊθ- nebo iv) Ag znamená skupinu R^,

A_o a A_o, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo methy£ O

R NR. - nebo R .NR - a a b d e.

R nebo R , kde c g’

R znamená atom vodíku,

Λ

Rg znamená 3-methylfenyl, 4-amino-3,5-dibromfenyl, 4-fenoxyfenyl nebo 3-chlor-4-fluorfenyl, lovou skupinu, l

A^ znamená skupinu A_ znamená skupinu

R_q znamená morfolino-, cyklopropylamino-, trans-(4-hydroxy- < cyklohexyl)amino- nebo 4-amino-l-piperidinylovou skupinu,

R, znamená atom vodíku, d

R_e znamená 5-indolyl, 5-chinolyl, 6-chinolyl, 8-chinolyl,

5- indazolyl, 6-indazolyl, 4-(2,1,3-benzothiadiazolyl),

2- thiazolyl, 2-methyl-5-benzothlazolyl, 2-pyridyl,

3- pyridyl, 4-pyridyl, 2-benzothiazolyl, 5-isochinolyl,

6- isochinolyl, 3-chlorbenzyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl nebo 2-fluorenyl,

R znamená 7-methyl-2,7-diazaspiro/3,5/non-l-yl, 2-methylg ^τ

-2,7-diazaspiro/4,4/-7-nonyl, 7-methyl-2,6-diazaspiro/3,4/-2-oktyl nebo 2-methyl-2,6-diazaspiro/3,4/-6-oktyl,

4 4* « · · · 4 ·4 ·· ···» ▼ ▼ w » • · 44

0 9 0 * ·

4 4 ·· 44

- 48 4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl, 4-(4-pyridyl)-1-piperazi nyl, 3-oxo-l-piperazinyl, 1-iinidazolyl, 4-(1-pyrrolidinylkarbonylmethyl)-1-piperazinyl, 4-(morfolinokarbo nylmethyl)-1-piperazinyl, 4-(trans-4-hydroxycyklohexy amino)cyklohexylamino-, 4-(4-aminocyklohexylmethyl)cyklohexylamino-, 2-7-methyl-2,7-diazaspiro/4,4/-2-nonyl)ethylamino-, (4-morfolinyl)amino-, 2-pikolylamino-, 4-pikolylamino-, 3-(aminomethyl)benzylamino-, 4-(aminomethyl)benzylamino-, acetylamino-, 1-trifluor acetyl-4-piperidinylamino- nebo tropinylaminoskupinu,

1-pyrrolidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 morfolinokarbonylaminoskupinou,

4-piperidinylaminoskupinu, substituovanou v. poloze 1 l-methyl-4-piperidinylovou skupinou,

1-piperidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 4-pyridylovou, morfolinokarbonylamino-, l-methyl-4-piperidinylamino-, 4-piperidinylamino-, l-acetyl-4-piperidinylovou nebo l-methoxykarbonyl-4-piperidinylovou skupinou,

1- piperidinylovou skupinu, vázanou v poloze 4 pres alkylenový můstek s přímým řetězcem o 2 až 3 atomech uhlíku s 4-piperidinylovou nebo l-methyl-4-piperidinylovou skupinou, cyklohexylaminoskupinu, substituovanou v poloze 4

2- methoxyethylaminokarbonylovou, (4-tetrahydropyranylamino)karbonylovou, trans-4-hydroxycyklohexylamino karbonylovou, terč.butyloxykarbonylaminomethylovou nebo 3-methoxykarbonyl-l-propylaminoskupinou nebo

1-piperazinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 4-piperidinylovou, l-methyl-4-piperÍdinylovou nebo l-acetyl-4-piperidinylovou skupinou, « 0

- 49 jakož i tautomery, stereoisomery a soli těchto látek.

·♦*···

2e zvláště výhodných derivátů podle vynálezu je možno jako příklady uvést následující látky:

1) 4-(5-indolylamino)-6-morfolinopyrimido/5,4-d/pyrimidin,

2) 4-(5-indolylamino)-6-/trans-(4-hydroxycyklohexyl)amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

3) 4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6./4-(morfolinokarbonylmethyl)-l-piperazinyl/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4) 4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/(4-morfolinyl) amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

5) 4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amíno/-6-(4-pkolylamino)pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

6) 4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/l-trifluoracetyl-4-pyperidinylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

7) 4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-(endo-tropinylamino)pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

8) 4-/(3-chlor-4-fluorfenyl) amino/-6-(exo-tropinylamino)pyrimido/5,4-d/pyrimidin a soli těchto látek.

Deriváty obecného vzorce I je možno připravit například tak, že se

a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II

, (Π) • 9

» 9 « · 9 • 9 9 9 • 9 9 9 ·

9· 9 « 9 9 9 9

- 50 kde

A₂, Αθ a Αθ mají svrchu uvedený význam a

Z^ znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, jako chloru nebo bromu, methylsulfonylovou nebo hydroxylovou skupinu, s aminem obecného vzorce III

Η - A₄ (III) kde A₄ má svrchu uvedený význam.

Reakce se účelně provádí v rozpouštědle, například v isopropanolu, butanolu, tetrahydrofuranu, dioxanu, toluenu, chlorbenzenu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, ethylenglykolmonomethyletheru, ethylenglykoldiethyletheru nebo sulfolanu, popřípadě v přítomnosti anorganické baze, jako uhličitanu sodného nebo hydroxidu draselného nebo terciární organické baze, jako triethylaminu nebo pyridinu, přičemž organická baze může současně sloužit jako rozpouštědlo, a popřípadě v přítomnosti látky, urychlující průběh reakce, například měďnaté soli, odpovídajícího hydrogenhalogenidu aminu nebo halogenidu alkalického kovu, reakční teplota je v rozmezí 0 až 200, s výhodou 60 až 150 °C. Reakci je možno uskutečnit také bez rozpouštědla nebo v přebytku reakční složky obecného vzorce III.

V případě, že Z^ znamená hydroxyskupinu, provádí se reakce s výhodou v přítomností hexamethyldisilazanu, s výhodou bez dalšího rozpouštědla a popřípadě v přítomnosti látky, urychlující reakci, například v přítomnosti organické kyseliny, jako kyseliny toluensulfonové při teplotě 0 až 200, s výhodou 60 až 180 °C.

- 51 b) Při výrobě derivátů obecného vzorce I, v nichž Αθ znamená některý ze svrchu uvedených zbytků, vázaný pres atom dusíku s pyrimido/5,4-d/pyrimidinem je možno postupovat tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV

kde

A„, A. a A_o mají svrchu uvedený význam a d 4 o

Z₂ znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu nebo substituovanou hydroxy-, merkapto-, sulfinylovounebo sulfonylovou skupinu, jako atom chloru nebo bromu, methoxy-, ethoxy-, fenoxy-, methylsulfinylovou, ethylsulfinylovou, methylsulfonylovou nebo ethylsulfonylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce V

H - Ag (V) kde Ag znamená některý ze svrchu uvedených zbytků, vázaný přes atom dusíku s pyrimido/5,4-d/pyrimidinem.

• ·

- 52 Reakce se účelně provádí v rozpouštědle, například v isopropanolu, butanolu, tetrahydrofuranu, dioxanu, toluenu, chlorbenzenu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, ethylenglykolmonomethyletheru, ethylenglykoldiethyletheru nebo sulfolanu, popřípadě v přítomnosti anorganické baze, jako uhličitanu sodného nebo hydroxidu draselného nebo terciární organické baze, jako triethylaminu nebo pyridinu, přičemž organická baze může současně sloužit jako rozpouštědlo, a popřípadě v přítomnosti látky, urychlující průběh reakce, například měďnaté soli, odpovídajícího hydrogenhalogenidu aminu nebo halogenidu alkalického kovu, reakční teplota je v rozmezí 0 až 150» s výhodou 20 až 120 °C. Reakci je možno uskutečnit také bez rozpouštědla nebo v přebytku reakční složky obecného vzorce V. V případě, že se získá derivát obecného vzorce I, který obsahuje aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo iminoskupinu, je možno tyto látky převést acylaci nebo sulfonylací na odpovídající acylové nebo sulfonylové deriváty obecného vzorce I.

Derivát obecného vzorce I, v němž je obsažena aminoskupina, alkylaminoskupina nebo iminoskupina, je možno převést alkylací nebo reduktivní alkylací na odpovídající alkylový derivát obecného vzorce I nebo v případě, že derivát obecného vzorce I obsahuje karboxylovou skupinu, je možno jej esterifikovat na odpovídající ester obecného vzorce I nebo v případě, že se získá derivát obecného vzorce I, obsahující karboxylovou nebo esterovou skupinu, je možno převést tento derivát amidací na odpovídající amid obecného vzorce I nebo *

• * · · «· « • a

- 53 v případe, že se získá sloučenina obecného vzorce I, obsahující primární nebo sekundární hydroxylovou skupinu, je možno tuto látku převést oxidací na odpovídající karbonylovou sloučeninu obecného vzorce I.

Následnou esterifikaci je možno popřípadě uskutečnit v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, jako jsou methylenchlorid, dimethylformamid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, směs benzenu a tetrahydrofuránu nebo dioxanu, zvláště výhodný je odpovídající alkohol, popřípadě v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo v přítomnosti Činidla, odnímajícího vodu, například v přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, kyseliny sírové, methansulfonové,.p-toluensulfonové, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimido, směsi N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu a N-hydroxysukcinimidu nebo 1-hydroxybenztriazolu a popřípadě mimoto v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu, N-N^-karbonyldiimidazolu nebo směsi trifenylfosfinu a tetrachlormethanu, reakční teplota se pohybuje, v rozmezí 0 až 150, s výhodou 0 až 80 °C.

Následná acylace nebo sulfonylace se rovněž provádí popřípadě v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, jako jsou methylenchlorid, dimethylformamid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, směs benzenu a tetrahydrofuranu nebo dioxan, působením odpovídajícího acylačního nebo sulfonylačního derivátu , popřípadě v přítomnosti terciární organické baze nebo anorganické baze nebo v přítomnosti látky, odnímající vodu, například v přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, thionylchloridu,trimethylchlorsilanu, kyseliny sírové, methansulfonové nebo p-toluensulfonové, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu, směsi N,n'-dicyklohexylkarbodiimidu a N-hydroxy to to

- 54 sukcinimidu nebo 1-hydroxybenztriazolu a popřípadě mimoto v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu, N,N*-karbonyldiimidazolu nebo směsi trifenyifosfinu a.tetrachlormethanu, reakce se provádí při teplotě 0 až 150, s výhodou při teplotě 0 až 80 °C.

Následnou alkylaci je možno uskutečnit v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, například.„v methylénchloridu, dimethylformamidu, benzenu, toluenu,, chlorbenzenu, tetrahydrofuranu, směsi benzenu a tetrahydrofuranu nebo dioxanu působením alkylačního Činidla, například odpovídajícího halogenidu nebo esteru sulfonove kyseliny, například působením methyljodidu, ethylbromidu, dimethylsulfátu nebo benzylchloridu, popřípadě, v přítomnosti terciární organické baze nebo v přítomnosti anorganické baze, účelně při teplotě v rozmezí 0 až 150, s výhodou 0 až 100 °C.

Následnou reduktivní alkylaci je možno provést působením odpovídající karbonylové sloučeniny, jako formaldehydu, acetaldehydu, propionaldehydu, acetonu nebo butyraldehydu v přítomnosti komplexního hydridu kovu, například hydroborátu sodného nebo lithného nebo kyanhydroborátu sodného, účelně při pH 6 až 7 a při teplotě místnosti nebo v přítomnosti katalyzátoru hydrogenace, například při použití vodíku v přítomnosti paladia na aktivním uhlí při tlaku vodíku 0,1 až 0,5 MPa. Methylaci je možno s výhodou uskutečnit v přítemnosti kyseliny mravenčí jako redukčního činidla při vyšší teplotě, například v rozmezí 60 až 120 °C.

Následná amidace se provádí reakcí odpovídajícího reaktivního derivátu karboxylové kyseliny s odpovídajícím aminem, popřípadě v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, například v methylénchloridu, dimethylformamidu, benzenu, • fe

fe «

- 55 toluenu, chlorbenzenu, tetrahydrofuranu, směsi benzenu a tetrahydrofuranu nebo dioxanu, přičemž použitý amin může být současně rozpouštědlem, reakce se popřípadě provádí v přítomnosti terciární organické baze nebo v přítomnosti anorganické baze nebo při použití odpovídající karboxylové kyseliny v přítomnosti činidla, odnímajícího vodu, například v přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, kyseliny sírové, methansulfonové,. p-toluensulfonové, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, 0-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N^>,N*-tetramethyluroniumtetrafluoroboritanu, N,Ndicyklohexylkarbodiimidu, směsi N.lT-dicyklohexylkarbodiimidu a N-hydroxysukcinimidu nebo 1-hydroxybenzthiazolu a popřípadě mimoto v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu, N,N'-karbonyldiimidazolu nebo směsi trifenylfosfinu a tetrachlormethanu, reakce se účelně provádí při teplotě v rozmezí 0 až 150, s výhodou 0 až 80 °C.

Následnou oxidaci je možno provést popřípadě v rozpouštědle, například v methylenchloridu, ve vodě, dimethylformamidu, benzenu, chlorbenzenu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu působením oxidačního činidla, například kyseliny chromsírové, oxidu chromového a pyridinu, pyridiníumdichromanu, pyridiniumchlorchromanu, směsi oxalylchloridu, dimethylsulfoxidu a triethylaminu, tetra-n-propyl-perruthenátu a N-methylmorfolin-N-oxidu, směsi rutheniumtichloridu a methajodistanu sodného nebo Dess-Martinova reakčního činidla, účelně při teplotě v rozmezí -80 až 100 °C, s výhodou při teplotě -80 °C až teplotě místnosti.

Při svrchu popsaných reakcí mohou popřípadě být přítomné reaktivní skupiny, jako hydroxyskupiny, karboxyskupiny, amino-, aikylamino- nebo iminoskupiny v průběhu reakce chráněny ochrannými skupinami, které se po ukončení reakce opět odštěpí.

0 0 *

0 0« • «0 · · « 0 0 0

0« 00

- 56 Z ochranných skupin pro hydroxyskupinu je například možno uvést trimethylsilylovou, acetylovou, benzoylovou, methylovou,, ethylovou, .terč.butylovou, tritylovou, benzylovou nebo tetrahydropyranýlovou skupinu.

Z ochranných skupin pro karboxylovou .skupinu lze uvést trimethylsilyl, methyl, ethyl,'-.terc.butyl, benzyl nebo tetrahydropyranyl.

Z' ochranných skupin pro ^fosfonovou skupinu je možno • uvést aikylové skupiny, jako methyl, ethyl, isopropyl nebo n-butyl a dále fenyl nebo benzyl.

Z ochranných skupin pro aminoskupinu, alkyiaminoskupinu nebo iminoskupinu je možno uvést formyl, acetyl, trifluoracetyl, ethoxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzyl, methoxybenzyl nebo 2,4-dimethoxybenzyl a pro aminoskupinu mimoto ftalyl.

Z ochranných skupin pro atom dusíku jsou vhodnými skupinami 1-azabicykloalkyl, například chinuklidinyl a dále benzyl nebo boran.

Následné odštěpení použité ochranné skupiny je možno uskutečnit například hydrolýzou ve vodném rozpouštědle, jako je voda, směs isopropanoiu a vody, kyseliny octové a vody, tetrahydrofuranu a vody nebo dioxanu a vody v přítomnosti kyseliny, například kyseliny trifluoroctové, chlorovodíkové nebo sírové nebo v přítomnosti alkalické baze, jako hydroxidu sodného nebo draselného nebo také aproticky, například v přítomnosti jodtrimethylsilanu při teplotě 0 až 120, s výhodou 10 až 100 °C.

Benzylovou, methoxybenzylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinu je možno odštěpit například hydrogenolyticky, • * to

- 57 jako vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, například paladia na aktivním uhlí ve vhodném rozpouštědle, například v methanolu, ethanolu, ethylesteru kyseliny,octové nebo v ledové kyselině octové, popřípadě v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové při teplotě v rozmezí 0 až 100, s výhodou 20 až 60 °C a při tlaku vodíku 0,1 až 0,7, s výhodou Ό,3 až 0,5 MPa,-2,4-dimethoxybenzylovou skupinu je s výhodou možno odštěpit·kyselinou trifluoroctovou v přítomnosti anisolu.

Terč.butylovou nebo terč.butyloxykarbonylovou skupinu je s výhodou možno odštěpit působením:kyseliny, například kyseliny trifluoroctové nebo chlorovodíkové nebo působením jodtrimethylsilanu, popřípadě v přítomnosti rozpouš tědla, jako methylenchloridu, dioxanu, methanolu nebo diethyletheru.

Odštěpení trifluoracetylového zbytku je možno s výhodou uskutečnit působením kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla, například kyseliny octové při teplotě 50 až 120 °C nebo;, působením hydroxidu sodného, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla, jako tetrahydrofuranu při teplotě 0 až 50 °C.

Ftalylový zbytek je možno s výhodou odštěpit působením hydrazinu nebo primárního aminu, jako rnethy laminu,, ethylaminu nebo n-butylaminu v rozpouštědle, například v methanolu, ethanolu, isopropanolu, ve směsi toluenu a vody nebo v dioxanu při teplotě 20 až 50 °C.

Komplex 1-azabicykloalkylové skupiny, například chinuklidinylové skupiny s boranem je možno rozštěpit působením kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla, jako methanolu, ethanolu, ky9 ···· • · * • · ·

9 9

999 • «

- 58 seliny octové nebo dioxanu při teplotě 0 °C až teplotě va ru reakční směsi. V průběhu této reakce je popřípadě možno současně přítomné esterové skupiny^:převést na odpovídající karboxylové skupiny.

Mimoto je možno rozdělit takto získané sloučeniny obecného vzorce I na jejich enanciomery a/nebo diastereomery. Je například možno rozdělit směsi- cis/trans-derivátů na odpovídající cis-isomer a trans-isomer a sloučeniny s obsahem alespoň jednoho opticky aktivního atomu uhlíku na odpovídající enanciomery.

Směsi isomerů cis- a trans- výsledných produktů obecného vzorce I, například racemáty, je možno rozdělit na jednotlivé isomery například chromatograficky pomocí známých postupů, například podle publikace Allinger N.L. a Eliel E. L., Topics in Stereochemistry, sv. 6, Wiley Interscience, 1971, čímž se získají optické antipody těchto látek. Sloučeniny obecného vzorce I, obsahující nejméně dva asymetrické atomy uhlíku je možno na základě jejich rozdílných fyzikálně-chemických vlastností rozdělit rovněž známými postupy, například chromatograficky a/nebo frakční krystalizací na jejich diastereomery, které je pak možno v případě, že se nacházejí v racemické formě dále dělit na jednotlivé enanciomery, jak již bylo uvedeno.

Jednotlivé enanciomery je možno s výhodou připravit chromatografií na sloupci při použití chirální fáze nebo překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla nebo reakcí se sloučeninou, která je opticky aktivní a tvoří sloučeniny s racemickou výslednou látkou nebo jejím derivátem, například estery nebo amidy, s výhodou jde o kyseliny a jejich aktivované deriváty nebo alkoholy. Takto vzniklá diastereomerní směs solí nebo jiných derivátů se pak dělí na základě své odlišné rozpustnosti, načež se z čisté diaste-59 * * · 4 4 · 44

94 OO * 9 4 4944 4

449 4 4 4 9 4

99 494 449» 49 49 reomerní soli nebo jiného Čistého derivátu opět popřípadě uvolní jednotlivé antipody působením vhodných látek. Z dobře použitelných opticky -aktivních·kyselin je možno uvést například D- a L-formy kyseliny vinné, dibenzoylvinné, di-o-tolylvinné,.jablečné, mandlové,.kafrosulfonové, glutamové, asparagové nebo chinové. Z·opticky aktivních, alkoholů padají v úvahu například ( + ) nebo „G-J-mentol a z opticky aktivních acylových zbytků v amidech 'jsou vhodné¹ například ( + ) ' nebo (-)-mentyloxykarbonyl.

. Výsledné látky obecného vzorce I je také možno převést na soli, zvláště na fyziologicky přiajtelné soli, vhodné pro farmaceutické použití. Jde o soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, .například s kyselinou .. ./. chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, , fumarovou, jantarovou, mléčnou,' citrónovou, vinnou a také ;'·. -¾. maleinovou.

V případě, že získané nové sloučeniny obecného vzorce I obsahují karboxylovou, fqsfonovou,· O-alkylfosfonovou sku- ¹ pinu, sulfoskupinu nebo 5-tetrazolylovou skupinu, jě možno , tyto látky převést také na jejich soli s anorganickými nebo organickými bázemi , cenné jsou zejména vyziologicky přijatelné soli, které je možno využít pro farmaceutické účely.

Z vhodných baží je možno uvést například hydroxid sodný, hydroxid draselný, arginin, cyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin, a triethanolamin.

.. Sloučeniny obecného vzorce II až V, užité jako výchozí látky, jsou částečně popsány v literatuře nebo je možno je připravit podle postupů, které byly v literatuře popsány, příprava těchto látek bude dále popsána v příkladech I až XVIII.

- 60 • · fcfc • · O · D fc · · · ·* *· • fcfc fc ·· ·· • * fc*· · · • ··· fcfc·* fc· ·♦

Jak již bylo svrchu uvedeno, mají výsledné látky obecného vzorce I i jejich fyziologicky přijatelné soli cenné farmakologické vlastnosti. Jde zejména o specifický inhibiční účinek na převod signálu, zprostředkovaný receptorem pro epidermální růstový faktor, EGF-R, přičemž tento inhibiční účinek je možno vyvolat inhibici vazby ligandu, vytvořením dimeru receptoru .nebo tyrosinkinázy. Mi-> moto je možno, že je přenos Signálu blokován na dalších vzdálenějších složkách.

• Biologické vlastnosti nových látek byly .podrobeny následujícím zkouškám:

Inhibici přenosu signálu přes EGF-R je možno sledovat například při použití buněk, u nichž dochází k expresi lidského EGF-R a jejichž přežití a proliferace závisí na stimulaci působení EGF nebo TGF-alfa, K tomuto účelu byla použita buněčná linie myšího původu, závislá na interleukinu-3, IL-3 a tato linie byla geneticky pozměněna tak, aby u ní docházelo k expresi lidského EGF-R. Tyto buňky byly označeny F/L-HERc. Proliferacl těchto buněk je tedy možno stimulovat myším IL-3 nebo EGF, jak bylo popsáno v publikacích Riiden R. a další, EMBO J., 7, 2749 až 2756, 1988 a Pierce J. H. a další, Science, 239, 628 aŽ 631, 1988.

Výchozím materiálem pro buňky F/L-HERc byla buněčná linie FDC-P^, jejíž vytvoření bylo popsáno v publikací DexterT. M. a další, J. Exp. Med., 152, 1036 až 1047, 1980. Zásadně je však možno použít také jiné buňky, závislé na růstových faktorech, tak jak bylo popsáno v publikacích Pierce J. H. a další, Science, 239, 628 až 631, 1988, Shibuya H. a další, Ceél, 70, 57 až 67, 1992 a Alexander W. S. a další, EMBO J., 10, 3633 až 3691, 1991. Pro expresi cDNA lidského EGF-R (Ullrich A. a další, Nátuře, 309, 418 až 425,

9 99 • 99 9 9

9 9

9 9 9

- 61 • *9 • 9 9 9

9 9 • 99 99*9

1984) byly použity rekombinantní retroviry, popsané v publikaci Ruden T. a další, EMBO J., 7, 2749 až 2756, 1988 s tím rozdílem, že pro expresi cDNA receptoru EGF-R byl použit vektor LXSN retroviru (Miller A. D. a další, BioTechniques, 7, 980 až 990, 1989) a jako buněčný materiál pro virus byla použita linie GP+E86 podle publikace Markowitz D. a další,

J. Virol., 62, 1120 až 1124, 1988.

Zkoušky byly provedeny následujícím způsobem:

Buňky F/L-HERc byly pěstovány v živném prostředí RPMI/1640 (-BioWhittaker), doplněném ,10 %,fetálního telecího séra FCS (Boehringer Mannheim),· 2 mM glutaminu (BioWhittaker), standardními antibiotiky a 20 ng/ml lidského EGF- (Promega) při teplotě 37 °C v atmosféře s obsahem 5 % oxidu uhličitého. Pro sledování inhibiční účinnosti sloučenin podle vynálezu bylo naočkováno ve trojím opakování vždy

1,5 x 10 buněk do jednoho vyhloubení plotny s 96 vyhloubeními vždy ve 200 mikrolitrech svrchu uvedeného prostředí, přičemž proliferace buněk byla stimulována buď 20 ng/ml EGF nebo pomocí myšího IL-3. Zdrojem IL-3 byly supernatanty kultury buněčné linie X63/0 mIL-3 podle Karasuyama H. a další, Eur. J. Immunol., 18, 97 až 104, 1988. Sloučeniny podle vynálezu byly rozpuštěny ve 100% dimethylsulfoxidu DMSO a v různém ředění byly přidávány k pěstovaným buňkám, přičemž maximální koncentrace DMSO byla 1 %. Kultury.byly inkubovány 48 hodin při teplotě 37 °C.

Ke stanovení inhibičního účinku sloučenin podle vynálezu byl stanoven relativní počet buněk při pokusu na buněčnou proliferaci při použití Cell Titer P6 , AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega), měřila se optická hustota vzorků. Relativní počet buněk byl vyjádřen v procentech kontrolního vzorcku, tvořeného buňkami F/L-HERc bez inhibitoru a byla zjištěna ta koncentrace účinné látky, která vyvolá inhibici proliferace buněk na 50 %, ICgQ. Získané výsledky jsou shrnuty v následující tabulce:

« · ·« • · · « · • ♦ · ·.♦ ·· ··

Tabulka

sloučenina z příkladu	Inhibice proliferace, závislé na EGF ic^n (nM]	Inhibice proliferace, závislé na IL-3 1C5O (μΜ]
1	' 21	10
1(1)	2000	10
1(2)	1000 .	nebylo provedeno
1(3)	. .:....800 . . .........	nebylo = p rove děno -
1(4)	125	nebylo provedeno
1(5)	1000	. nebylo provedeno
1(9)	’ 6000	nebylo.provedeno
1(13)	10000 9
1 (14)	2300	2.2
1(15)	1	5 10
1(15)	200	nebylo provedeno
2	50	> 1
2(1)	1	> 10
2.(2)	400	nebylo provedeno
2(3)	138	> 10
2(4)	200	> 10
2(5)	40	> 10
2(6)	3	> 10
2(7}·	175 '	> 1
2(8)	15	> 20
2(9)	225	> 20
2 (10)	275	> 20
2(11)	190	nebylo^ provedeno
2(12)	98	nebylo, provedeno
2 (15)	> 10000	nebylo provedeno
2 (18)	TL-	> 10
2 (19)	23	> 10

• 4 4 4 44

4 4 44441

4 4 4 « »*»••44 44 · · • 4 ··

- 63 • v *

4 · ► 44

Sloučeniny podle vynálezu způsobují také inhibici proliferace lidské nádorové buněčné linie KB, která je stimulována EGF a pochází z orálního epidermoidního karcinomu, u této linie dochází ke zvláště vysoké expresi EGF podle publikace Aboud-Pirak E. a další, J. Nati.

Cancer. Inst., 80, 1605 až 1611, 1988. Buněčná linie KB, získaná ze sbírky ATCC, byla pěstována v živném prostředí DMEM (BioWhittaker) v přítomnosti 10 %'FCS (Boehringer Mannheim), 50 mikroM beta-merkaptoethanolu a v přítomnosti .standardních ..antibiotik. indikátorem -buněčné -proliferace stimulované EGF/TGF-alfa, byla syntéza DNA, indukovaná EGF, která byla měřena zabudováváním radioaktivně značeného thymidinu. Buněčný materiál byl dvakrát promyt a pak bylo vždy 1500 buněk naočkováno do vyhloubení plotny s 96 vyhloubeními ve 200 mikrolitrech IMDM (BioWhittaker) bez séra v přítomnosti 50 mikroM beta-mérkaptoethanolu, standardních antibiotik a 10 ng/ml TGF-alfa nebo 20 ng/ml EGF, současně byly přidány různé koncentrace sloučenin podle vynálezu. Pokus byl prováděn ve trojím opakování při maximální koncentraci DMSO 1 %, jak bylo svrchu uvedeno pro pěstování buněk F/L-HERc. Po 60 hodinách byl na 16 až 18 hodin přidán H-thymidin, 0,1 mikroCi v 10 mikrolitrech. Měření příjmu thymidinu poskytlo v případě sloučeniny z příkladu 2 hodnotu 400 nM a v případě sloučeniny z příkladu 2(6) hodnotu 100 nM pro inhibici proliferace’buněk KB, stimulované EGF/TGF-alfa.

Sloučeniny obecného vzorce I tedy vyvolávají inhibici převodu signálu tyrosinkinázami, jak bylo prokázáno na příkladu lidského receptoru EGF a je proto možno je použít k léčení pathofyziologických pochodů, vyvoalných příliš velkým množstvím tyrosin kináz. Jde například o benigní i zhoubné nádory, zvláště epithelového a neuroepithelového původu, o metastázy a abnormální proliferaci endothelu cév (neoangiogenese).

« · • ·· * ’ · A A · A A O *

AAAA A . ♦ «*. « A· ··»· * A ♦ · « ·A· A A

A A ·

A A At

- 64 Mimoto je možno uvedené látky použít i k léčení jiných chorob, vyvoalných změněnou funkcí, tyrosinkináz, jako jsou lupenka, zánětlivé pochody, onemocnění imunitního systému, hyperproliferace krvetvorných buněk a podobně.

Sloučeniny podle vynálezu je možno použít jako takové nebo v kombinaci s dalšími účinnými látkami, zejména při lé Čení nádorových onemocnění. V těchto případech je možno je použít v kombinaci, s inhibitory to.poisomerázy, jako je

- c topos i d, j inhib i tory=mí.tos.y j ako... j e^vinblast in, _se._ sloučeninami, reagujícími s nukleovými kyselinami, jako je cis-platina, cyklofosfamid nebo adriamycín, s látkami, antaeonizujícími hormony, jako je tamoxifen. s.inhibitory metabolických pochodů, jako je například 5-FU, s cytokiny, například s interferony, s protilátkami a podobně. Tyto kombi nace je možno podávat současně nebo následně.

Při farmaceutickém použití se sloučeniny podle vynále zu podávají teplokrevným živočichům a zvláště Člověku v dávkách 0,01 až 100 mg/kg, s výhodou 0,1 až 15 mg/kg. K tomuto účelu se účinné látky zpracovávají s běžnými nosiči a/nebo ředidly, jako jsou kukuřičný škrob, mléčný cukr, třtinový cukr, mikrokrystalická celuloša, stearan hořečnatý, polyvinylpyrrolidon, kyselina citrónová nebo vinná, voda, směs vody a ethanolu, vody a glycerolu, vody a sorbitu nebo vody a polyethylenglykolu, propylenglykol, stearylalkohol, karboxymethylcelulosa nebo tukovité látky, jako ztužené tuky, je možno použít také směs uvedených látek tak, aby byly získány běžné galenické prostředky, jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenze, roztoky, spreje nebo čípky.

Praktické provedení vynálezu bude vysvětleno následuj čími příklady.

• V v 0 « · 00 • 0 0 0 • 0 0 «

0« 0» • 4 • 0 · 0 t e41 0·0· « 0 00 0*0 0 0 • 4 ·

4· >0 ___2,£_2_Σ,θ_3_®_5-ί

X-2-S-É-i,2-5_S.

Příklad IL

Příprava 4-hydroxy-6-methylsulfinyl-pyr.imid-/5,4-d/-pyrimidinu; a 4-hydroxy-ó-methylaulfonyl-pyrimid-/5,4-d/-py.rimidinu

Směs, připravená smícháním 2,0 gj 4-hydroxy-6-methylthiopyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu; a 8,0 g* kyseliny 3-chÍorperoxybenzoové; ( obsah: 50%); v 50,0 ml .dichlormethanu·, se intenzivně míchá po odbu 3,0 hodin.

Poté se vzniklá sraženina odsaje*, a po promytí s ethylacetátem; se vysuší.

Výtěžek : 2,20 gj

Ohromatografické hodnocení (Rf -hodnoty):

0,27 a 0,50; ( silikagel; směs dichlormethan : ethylacetát :

( methanol; =10:4,0:3,0);

Příklad II

Příprava 4-hydroxy-6-( morfolin)-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Směs, připravená smícháním 16,0 gj 4-hydroxy-6-methyl-sulfin^l-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu; a 4-hydroxy-6-methylsulfonylpyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu; ( získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu I); ve 25,0 ml*, morfolinu; se zahřívá při teplotě 13^,0°c; ( teplota lázně); po dobu 4,0 hodin.

♦ * · ·

0·· 0 * · • 0 0'

0· ♦· - 66 0 0 0 00·0 · <0 0 ·0

Po ochlazení ae reakční směa zahuatíj výsledný zbytek ae rozetře ve voděj a pevná látka ae odaajej promyje ae a vodou; a vysuší.

Výtěžek : 7,80 gj

Teplota tání: ^240,0°CJ

R^-hodnota : 0,60J ( silikagelj směs dichlormethan : ethyl ( acetát :. methanol; = 10 : 4,0 : 3,0) J

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu IIJ ae připraví následující Sloučenina :

Sloučenina 1)

Příprava 4-hydroxy-6-( cyklopropylemino)-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Teplota táni: ^24O,O°«c;

Rf-hodnota : 0,45; ( silikagelj aměa dichlormethan : ethyl ( acetát : methanol; = 10 : 4,0 : 3,0)J

Příklad III

Příprava 4-chlor-6-(morfolin)-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Směa, připravená smícháním 7,80 gj 4-hydroxy-6-(morfolin) to · · • toto • · · · ι · ·· • · · to · • · * ·· ·<

- 6? » to · to pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu II ); ve 100,0 ml thionylchloridu; a přidanými 4 kapkami dimethylformamidu; se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem; po dobu 1,50 hodiny.

Poté se reakční směs zahustí; a po rozmíchání v dichlormethanu, se znovu zahustí. Výsledný zbytek se vytřepe mezi dichlormethan; 8 vodný roztok uhličitanu draselného. Po oddělení organické a vodné fáze, se vodná vrstva extrahuje ještě 2x a dichlormethanem. Spojené organické extrakty se poté vysuší se síranem horečnatým; a zahustí.

^““výsledný zbytek“ se^rozetře - a diethyletherem-a-odsaje · 8,0 gj ( 90% theorie );

238,0 - 240,0°c;

Výtěžek

Teplota tání

Rf-hodnota

0,60; ( silikagelj směs. petrolether. : ethyl ( acetátj = 2,0 : 1,0 );

Analytické hodnocení v nadpise uvedené sloučeniny :

Vypočteno : C 63,49J H 4,76; N 27,26; %

Nalezeno : C 63,39; H 4,80; N 27,00;. %

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházející ho Příkladu IIIJ se připraví i následující Sloučeniny :

Sloučenina 1)

Příprava 4-chlor-6-methylthio-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu • 9

90,a - 92,O°C.;, .

0,63; ( silikagel; směs petrolether : ethyl( acetát; = 7,0 . 3,0 )J a

9 9 99 • * 99*9 9 • · · • · ί ί 9 9

Teplota tání:

r^-hodno ta :

Sloučenina 2)

Příprava 4-chlor-6-( cyklopropylamino)-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidi nu .........

Teplota tání: 135,O°CJ ( rozklad);

Sf

-hodnota

0,53; ( silikagel; směs petrolether : ethyl· ( acetát; = 2,0 : 1,0 )J

Příklad IV

Příprava kyseliny 5-amino-2-methylthio-pyrimidin-4-karbonové

Směs, připravená smícháním roztoku, získaného rozpuštěním 131,40 g* 5-brom-2-methyl-thio-pyrimidin-4-karbonové kyseliny; v 860,0 mlj koncentrovaného vodného roztoku amoniaku;’a roztoku, získaného rozpuštěním 2,42 gj síranu mědnatého, ve 34,0 mlj vody; se protřepává ve tlakové nádobě; při teplotě 95,0°C; po dobu 4,0 hodin. odisáta a

Po ochlazení reakční směsi je výsledná sraženina^ozpuštěne ve 600,0 mlj horké vody; a vzniklý roztok ae přefiltruje pře aktivní uhlí. Získaný filtrát se ochladí v ledem chlazené lázni; a pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové, se pH filtrátu upraví na hodnotu pH 3,0. Po odsátí vzniklé sraženiny; a • · * · Ί i · ··· ·*·!* ί · . · I

9 * · · __>4 »3 β® «· 99 *·· ·»»

- 69 po jejím rozpuštění ve zředěném roztoku hydroxidu sodného; se získá žádaná sraženina, po přidání a přečištění s kyselinou chlorovodíkovou.

Výtěžek

54,60 gj ( 56% theorie )J

Teplota tání: 187,0^oCJ

Rf-hodnots :

O,35í ( silikagelj směs ethylacetát : metha( noi; = 2,0 : 1,0 )J

Příklad V

Příprava 4-hydroxy-6-methylthio-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Směs, připravená sípícháním 25,0 gj kyseliny 5-amino-2-methylř thio-pyrimidin-4-k8rbonové; ( získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu IV )J s 150,0 mlj formamidu; 3e míchá v olejové lázni tek, aby vnitřní teplota olejové lázně vystoupila během 0,50 hodiny; na 180,0°C. Poté se reakční směs míchá při uvedené teplotě ještě po dobu 1,50 hodiny.

Po skončení výše popsané operace se reakční směs nalije ještě za horka ha 750,0 mlj směsi vody a leduj a pó uplynutí 2,0 hodin, se směs odsaje;, a produkt se promyje s vodou; a vysuší.

Teplota tání: ^24O,O°c;

Rf-hodnota : 0,63; ( silikagelj směs dichlormethan : ethyl( acetát :: methanolj = 10,0 : 4,0 : 3,0)J • fcfc fc • · ·· • » · fc _» · * i

70··- ··

P ř í k 1 a ď VI

Příprsva 4-hydroxy-6-me thylthio-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Směs, připravená smícháním 69,0 gj kyseliny 5-amino-2-methylthio-pyrimidin-4-karbonogé; ( získané v rámci výše popsaného Příkladu IV )J 155,0 gj formamidinacetátuj a 300,0 mi; ethoxyethanoluj se zahřívá po dobu 2,0'hodin k varu.

Po skončení výše zmíněné operace se reakční 3měs ochladí na teplotu 10,0°CJ smíchá se s 250,0 ml vodyj a poté se ponechá stát v’ klidu'pódobu' i, (r hodinyfí^sledně - ae- smě sou sa je *, a pro dukt se po promytí s vodou vysuší.

Výtěžek : 59,0 g} ( 82,0% theorie );

Teplota tání: >240,0°c;

Rf-hodnota : 0,63; ( silikagel; směs dichlormethan : ethyl í acetát : methanol; 10,0 : 4,0 : 3,0);

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu VI;. se připraví i následující Sloučenina :

Sloučenina 1)

Příprava 2-methyl-4-hydroxy-6-methylthio-pyrimid-/5,4-d/-pyrimi dinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví reakcí acetamidinu.hydrochloriduj s acetátem sodným.

to

- 71* >250,o°c;

0,24J ( silikagelj směs dichlormethan me( thanoi; = 95,0 : 5,0 );

• to · · a • to « toto toto

Teplota tání:

-hodnota

Příklad; VII

Příprává'4-7(3-chlor-4-fluoř-feny1)-emino/-6-méthyIthio-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Směs, připravená smícháním 3,0 gj 4-chlor-6-methylthio-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu; 3,80 gj 3-chlor-4-fluor-anilinuj a 10,0 mlj dioxanu, se zahřívá po dobu 2,0 hodin na teplotu 80,0°C. Poté, po ochlazení, se reakční směs zahustí; a následně se rozetře nejprve s vodou; poté s diethyletherem; a po odsaátí se vysuší.

Výtěžek : 4,0 gj ( 91% theorie);

Teplota tání: 144,0 - 148,0°C;.

R^-hodnota : 0,50; ( silikagelj směs petrolether : ethyl( acetátj = 1,0 : 1,0 )J

Příklad VIII

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-methylthio-pyrimid/ 5,4-d/-pyrimidinu

- .72 Směs, připravená smícháním 148,0 gj 4-hydroxy-6-methylthio-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinuJ ( získaného v rámci výše popsaného Příkladu VI )J 286,0 mlj hexamethyísilazanuj 333,0 gj 3-chlor-4-fluor-anilinuJ a 15,0 gj kyseliny p-toluensulfonové J se zahřívá na teplotu 14O,O°CJ po dobu 23,0 hodin*

Po skončení výše zmíněné operace, se reakční směs ochladíJ a poté se smíchá se 4,0 litry methanoluj a tato ;směs se zahřívá po dobu 1,0 hodiny na teplotu 100,0°C^ Poté se methanol odde^ atilujej a zbytek se po|trojnásobnémviroze tření s diethyletherem, odsaje.

Výtěžek : 202,0 gj ( 82% theorie )J

Teplota tání: 144,0 - 148,O°CJ

Rf-hodnota : 0#50J ( silikagelj směs petrolether- i ethyl( acetátj =1:1)J

Analogickým postupem,· popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu VIIIJ se připraví i následující Sloučeniny :

Sloučenina 1)

Fříprava 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-methylthio-pyrimid-/5,4-d/pyrimidinu

Teplota tání: 118,0 - 120,0°CJ

Rf-nodnota : 0,55J ( silikagelj směs petrolether : ethyl( acetátj - 2,0 : 1,0 )J • 99

- 73* ·· 9 9 9 9 9 * » »9 β «II « · • * ·

Sloučenina 2)

Příprava 4-/2-fluorfenylamino/-6-methylthio-pyrimid-/5,4-d/pyrimidinu

Teplota tání: 212,0 - 214,0°c;

R^-hodnota : 0,48; ( silikagel; směs petrolether : ethyl ( acetát; = 2,0 : 1,0 );

Sloučenin, a 3)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-2-methy1-č-methylthio pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání: 70,0 - 75,O°c;

R^-hodnota : 0,33; ( silikagel', směs dichlormethan : metha ( noi; = 95,0 : 5,0 );

Sloučenina 4)

Příprava 4-(5-indolylamino)-6-methylthio-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Teplota tání: 162,0 - 164,0°c;

Rf-hodnota : 0,40; ( silikagel^ směs petrolether : ethyl( acetát; = 1,0 : 1,0 )J

9«

999

9 99

9« 9 · • 9 ·

9« ««

Sloučenina 5)

Příprava 4-/(4-amino-3,5-dibrom-f enyl )-amino/-6-me thy lthio-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví ze sloučeniny; zlákané v rámci dále popsaného Příkladu XVIII.

Teplota tání: 245,0 - 247,0°c;

Sloučenina 6)

Příprava 4-/4-fenoxy-fenylamino-ř 6-methylthio-pyrimid-/5,4-d/- pyrimidinu

Teplota tání: 191,0 - 192,0°c;

R^-hodnota : 0,50; ( silikagel; směs petrolether : ethyl( acetát; = 10,0 : 5,0 );

.P ř í k 1 a ώ IX

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-methyIsulfinyl-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinuj a 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-smino/ 6-me thylsulfonylpyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 4,0 gj 4-/(3-chlor-4fluor-fenyl)-amino/-6-methylthio-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu;

( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu VIII); ve 100,0 mlj dichlormethanu; a v 5,0 mlj methanolu; se

• · · · ···»·*· · · β *

- 75 přidá po částech; a při teplotě místnosti; 8,0 gj kyseliny 3chlorperoxybenzoové; ( 50%ní produkt ).

Po uplynutí 2,0 hodin, se reakční směs promyje 2x s roztokem hydrogenuhličitanu sodného; poté ae vysuší se síranem hořečnatým; a následně se vysuší.

V nadpise uvedená,, žádaná sloučenina,, se získá ve formě směsi 1 : i; která je bez následného dělení použita dále.

Výtěžek : 4,20 gj

To Λ + ©...

Cl ν’—»· + 4η f’ α m q a i

- *.70 (Ύ^υη· ---- >---------,

Rf-hodnota , : 0,10J a 0,28J ( ailikagelj směs petrol(ether : ethylacetát; = ( 1,0 : 1,0 IJ

Příklad X

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-methy lsulfiny1-pyrimid-/5_, 4-d/-pyrimidinuj a 4-/ (3-chlor-4-f luor-f eny 1) -amino/-6methylsulfoňylpyrimid-/5,4-<3/-pvrimidinu

Roztok, připravený rozpuštěním 39,20 gj 4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino/-6-meth,ylthio-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinuJ ( získaného v rámci Příkladu VI1IJ popsaného výše ); ve 350,0 ml kyseliny octové; se poté během 4,0 hodin smíchá' po částech; při teplotě místnosti; se 37,0 gj peroxoboritsnu sodného.

Po uplynutí 24,0 hodin se-reakční směs nalije do 1,0 litru voáyj a vzniklá sraženina se odsaje; a poté se promyje 2x s vodouj jednou s roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a ještě 2x s vodou; a následně se vysuší.

·: ·*

Výsledný produkt je směs sulfoxidové a sulfonylové slouče ninyj ( v poměru 10 :,1,0 ); která se bez dalšího čištění použije dále.

Výtěžek _: :: 38,0 gj '

Rf-hodnota: : 0,10J a 0,28; ( silikagel;. směs petrolether :

( ethylacetát; = 1,0: 1 ,.0 );

Teplota tání směsi : 140,0 - 145,0°c; ( rozklad );

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci přecházejících Příkladů IX a XJ se připraví i následující Sloučeniny :

Sloučenina 1)

Přípravě 4-/(3-meth,ylfenyl)-amino/-6-methylsulfinyl-pyrimid-/5, 4-d/-pyrimidinJ a 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-methylsulfonyl-py rimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Rf-hodnota : 0,38J a 0,54J ( silikagel; směs petrolether :

( ethylacetát : methanol; = 10:

( 10,0 : i,o);

Sloučenina 2)

Příprava 4-/2-fluorenylamino/-6-methylsulfinyl-pyrimid-/5,4-d/pyrimidinu; a 4-/2-fluorenylamino/-6-methylsulfonyl-pyrimid/ 5,4-d/- pyrimidinu

Rf-hodnota : 0,50J ( silikagelj směs petrolether : ethyl( ecetát : me thanolj = 10 : 10 ::2,0 )J

Sloučenina 3)

Příprava 4-/í“Chlor-4-fluor-fenyl)-smino/-2-methyl-6-methylsulfinyl-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinuJ a 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-emihhZ-2-mě thyl-ó-me thy lsulf onyl^'pyrimid-»/5 74-d/ -^pyrimidinu Tepló.ta tání: 148,0°CJ

Rf-hodnota : 0,41 a 0,48J ( silikagelj směs dichlormethan ( : methanolj = 95,0 : 5,0 )J

Sloučenina 4)

Příprava 4-(5-indolylamino)-6-methylsulfinyl-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinuj a 4-(5-indolylamino)-6-methylsulfonyl-pyrimid-/5,4-d/pyrimidinu

Rf-hodnota : O,35J a O,.45J. .( silikagelj směs petrolether ( : me thanolj = 10 : 10 : 3,0) J.

Sloučenina 5)

Příprava 4-/(4-aminO-3,5-dibrom-feny1)-amino/-6-methylsulfony1pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu ·· · fe t * · fl • flfl fe fefe ·· *

··· ( silikagelj směs petrolether : ethyl( acetát : methanolj = 10 : 1©· : 2,0) J » · fefe · fefe 'Rf-hodnota

0,53;

Sloučenin, s 6)

Příprava 4-/4-feňoxy-fenylamino/-6-methylsulfinyl-py'rimid-/5,4d/-pyrimidinu; β 4-/4-fenoxy-fenylamino/-6-methylsulfohyl-pyri>^:4’^,-u^,/-pyrxBilúinU^=í=ii^^iii:= Rf-hodnota : 0,28J a 0,41J (silikagel; směs petrolether :

( ethylacetát : methanol; = (10:10:1,0);

Příklad XI

Příprava 4-amino-1-terč.-butyloxykarbonyl-piperidinu

Reakční směs, připravená smícháním 10,0 gj 4-amino-piperidinu; se 420yQ ml směsi dioxanu. a vodyj (1,0: 1,0); ..při.teplotě. 0°c; sfe. smíchá: s 22,0 gj di-terc.-butyldikarbonátu; a 14,0 mlj triethylaminu; a poté se' při teplotě místnosti míchá po dobu 12,0 hodin.

Po skončení výše zmíněné operace; sě dioxan z reakční směsi na rotační odparce oddestiluje ; a vodná fáze se 6x extrahuje s ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší se síranem hořečnatým; a rozpouštědlo se na rotační odparce oddestiluje. Výsledný zbytek pomalu krystalizuje.

Výtěžek

16,0 gj ( 60% theorie );

O,69J ( oxid hlinitýj směs dichlormethan ::

( methanol; = 9,0 ; 1,0 );

0*0 0000 • *0 00* 0

0

0 0

Teplala tání

47,0 - 52,O°C

Rf-hodnota

Příklad XII

Příprava trans-4-terc.-butyloxykarbonylaminomethyl-cyklohexankarbonové kyseliny

Roztok,, připravený rozpuštěním 4,60 gj kyseliny trans-4aminomethyl-cyklohexankarbonové; v 65,0 mlj 1N roztoku hydroxidu sodného; poté se smíchá se směí, získanou smícháním 6,60 gj di-terCT-butyldikarbonátu a 50,0 ml tetrahydrofuranu.

Po uplynutí 12 hodin, kdy je reakční směs ponechána v klidu, se směs extrahuje 6x s ethylacetátem. Spojené organické fáze se poté postupně promyjí s 2N vodným roztokem kyseliny citrónové; (kyselina 2-hydroxypropen-1,2,3-trikarboxylová)J a s na syče ným vodným roztokem chloridu sodného. Po následném vysušení extraktu se síranem hořečnatým, se rozpouštědlo oddestiluje na rotační odparce*, a výsledný zbytek se vysuší za vakua 13,33 Pa.

Výtěžek : 6,50 gí ( 87% theorie );

Teplota tání:

137,0 - 140,0°C

Příklad XIII • AAA « A A

A A « *··. ··♦· • AA * • A »A‘ I

Příprava trans-4-( terč.-butyloxykarbonylaminomethyl)-benzyloxykarbonylamino-cyklohexanu

Roztok, připravený rozpuštěním 5,50 gj kyseliny trans-4terc.-butyloxykarbonylaminomethy1-cyklohexankarbonovéJ ( získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu XII )J ve 250,0 ml dioxanu, se smíchá se 6,50 mlj triethylaminu; a s 5,60 mlj difenylfosforylaziduj a vzniklá reakční směs se zahřívá po dobu 1,50 hodiny na teplotu 130,0°C.

Po skončení výše zmíněné operace se ku reakční směsi při-dá-8,70-ml bén2yia±Kúiiúluj ·a^reaKcni směs 'se^_zanriva^-po^_aoou' dalších 14,0 hodin k varu» Poté, po ochlazení směsi se dioxan na rotační odparce oddestiluje; a výsledný zbytek se vyjme do ethylacetátu, a vzniklý roztok se promyje s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného; a poté, co se vysuší se síranem hořečnatým, se rozpouštědlo na rotační odparce oddestiluje.

Výsledný zbytek se rozetře ve směsi petroletheru a etheru; ( 5 : 1,O)J a po odsátí se vysuší.

Výtěžek

6,60 gj ( 86% theorie);

Teplota tání:

117,o - 122,o°c;

Příklad. XIV

Příprava trans-amino-( terč.-butyloxykarbonylaminomethyl)-cyklohexanu

Roztok, připravený rozpuštěním 1,40 gj trans-4-( terč.-butyloxykarbony laminome thyl)-benzyloxykarbonylamino-cyklohexanu;

( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu XIII φ φφφφ * φ φφφ* • φ φ • · φ φφ φφ • ΦΦ φφφφ φφ φφ

- 81 ve 30,0 ml', methanolu; se smíchá s 0,30 g* palladia na aktivním uhlíj ( katalyzátor); a vzniklá reakční směs se hydrogenuje při teplotě místnosti; a tlaku vodíku 0,35 MPaJ po dobu 1,0 hodiny.

Po skončení výše zmíněné operace, se reakční směs zfiltruje; a rozpouštědlo se na rotační odparce oddestiluje. Výsledný zbytek se bez dalšího čištění použije dále.

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se získá ve formě bezbarvé látky; voskovitého charakteru.

,UVr+ λ V » * j *******-** ----*	J ,Q2-gJ .(·.· 1.00% ...theorie *_____________________________________ -
Rf-hodnota:	0,28; ( oxid hlinitý; směs dichlormethan : me
	( thanolj - 10,0 : 1,0 )J
Příklad	XV

Příprava 2-chlor-8-(3-chlor-4-fluor-fenylamino)-4-methy1-pyrimid /5,4-d/-pyrimidinu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním methylmagnesiumbromidu v tetr.ahydrofuranuj (.4,10 mlj 3M roztoku ); se přikape při teplotě minus 78,0°C roztok, získaný smícháním 2,74 gj bromidu zinečnatého s 20,0 mlj tetrahydrofuranu..

Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě minus 78,0°C po dobu jedné hodiny; a poté se při teplotě minus 40,0°C přikape během 20,0 minut ku roztoku, získanému rozpuštěním 2,40 gj 2,4,8 trichlor-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu; a 0,71 gj tetrakis-( trifenylfosfin)-palladia; ve 20,0 ml tetrahydrofuranu. Poté se nechá reakční směs vy temperovat (po jedné hodině, kdy bjila udržována při teplotě minus 40,fif°C;)na teplotu místnosti; a poté se ještě 12,0 hodin míchá.

0»·

0 0 «00 · « 0 ·· • 0 • · •0« *0«*

- 82 Po skončení výše zmíněné operace, se přidá ku reakční směsi opatrně 100,0 ml vody*, a směs se poté extrahuje 3x se 100,0 ml ethylacetátu. Poté se spojené organické fáze vysuší se síranem hořečnatým; a rozpouštědlo se oddestiluje na rotační odparce. Výsledný zbytek;(ve formě tmavě zbarvené viskózní látky, olejovité konzistence), se bez dalšícho čištění vyjme do 20,0 ml dioxanu; a smíchá se se 1,45 gj 3-chlor-4-fluor-anilinuj a 1,70 mlj Γί-ethyl-diisopropy laminu,

Tato reakční směs se zahřívá po dobu 4,0 hodin ne teplotu 70,0°c; a poté se rozpouštědlo na rotační odparce oddestilujeJ ·-·«·- -_¥-y gigdny —s by te-k-se-ro-ze tře· s - etherem;.^ e - ou as je ~i⁼ Získaný zbytek se poté rozetře s vodou; znovu se odsaje; a zbylý zbytek se vyjme do dichlormethanu; a zfiltruje. Získaný filtrát se odpaří, a zbytek ( cca 2,0 g tmavě zbarvené látky, olejovité konzistence); se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu; za použití směs petrolether : ethylacetát; ( 4 : 1); jako elučního Činidla,

Výtěžek :

Teplota tání:

Rf-hodnota :

194,0 mgj ( 6% theorie );

172,0 - 174,0°c;

0,50; ( silikagel; směs petrolether.: ethyl(’ ace tát ;=4,0:1,0);

Příklad XVI

Příprava 4-te trahydropyranon-oximu

Ku směsi, připravené smícháním 5,20 gj hydroxylaminu.hydrochloridu; a 4,80 gj scetátu sodného; v 50,0 ml vody, se při « » * « « · .·’ * ···· · • ·* » ·· *··

.. .. ... «·· ·· ..

' - 83 teplotě 60,Q°C; přikape za stálého míchání 5,0 gj 4-tetrahydropyranonu.

Poté, po uplynutí jedné hodiny, kdy byla reakční směs udržována při teplotě 60,0°C; za stálého míchání, se směs ochladí; a poté se extrahuje 3x vždy s 50,0 ml etheru.. Poté se spojené organické fáze vysuší se síranem sodným; rozpouštědlo se na rotační odparce oddestiluje; a vzniklý'zbytek se bez dalšího čištění použije v Následující reakci.

Výtěžek : 4,20 gj ( 74% theorie )*,

Teplota tání: 50,0 - 52,O°c;

Rf-hodnota : θ»30ζ ( silikagel; směs petrolether : ethyl( acetát; = 1,0 : 1,0 ) J

Příklad XVII

Příprava 4-amino-tetrahydropyranu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 4,20 gj 4-tetrshydropyranon-oximuj ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu. XVI)* ve 100,0 ml ethanolu; se přidá 0,50 gj palladia ne aktivním uhlíj ( 10%ní produkt); a vzniklá reakční směs se hydrogenuje po dobu 2,50 hodiny;, v Parrově aparatuře, při teplotě 90,0°C; a při tlaku vodíku 0,50 MPa.

Po ochlazení směsi se rozpouštědla na rotační odparce oddestilují; a výsledný zbytek lze použít bez dalšího čištění dále

Výtěžek : 0,70 gj ( 19% theorie);

R^-hodnota: 0,45; ( silikagel; směs dichlormethan : ethyl( acetát : methanólj = 10 : 4,0 : 2,0 );

• · t”ft ft · · ft»· · · a · « · ftft ftftft ·· ftft ftftft ftftftft ftft ftft

- 84 V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se získá ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence );

Příklad XVIII

Příprava i,4-diamino-2,5-dibrombenzolu

Roztok, připravený rozpuštěním 3,0 gj 2,6-dibrom-4-nitroanilinu; ve směsi, skládající se ze 150,0 ml*, ethanolu; 150,0 mi; ethylacetátu; a 30,0 mi; dimethylf ormamidu; se smíchá-se 0,50 g platiny na aktivním uhlí; ( 5%n£ produkt); a vzniklá re akční směs se hydrogenuje po dobu 1,0 hodiny; při teplotě míst nosti; a tlaku vodíku 0,15 MPa; v Parrově aparatuře.

Po skončení výše zmíněné operace, se reakční směs zfiltru je, rozpouštědla se na rotační odparce oddestilují; a výsledný zbytek se přečistí pomocí sloupcové chromatografie.

Výtěžek : 1,40 gj

Rf-hodnota: 0,47; ( silikagel; směs petrolether : ethyl( acetát; = 2,0 : 1,0 )J

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se získá ve formě bezbarvé látky,, olejovité konzistence.

• 4

-- 85 » · 4 • 4 · ·

4· ·

444 4

4

Přikladl)

Příprava 4-(5-indolylamino)-6-morfolin-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Směs,, připravená smícháním 0,40 gj 4-cnlor-6-morfolin-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu; 0,40 gj 5-sminoindolu; a 10,0 mlj n-butanolu, se zahřívá při teplotě 120,0°C po dobu 1,50 hodiny.

Po skončení výše zmíněné operace, se rozpouštědlo na rotační odparce oddestiluje; a výsledný zbytek se rozmíchá ve vodě*, s po promíchání se odfiltruje. Vzniklý zbytek se převede do etheru,

rtln *5..... O O * .... O 4· v íJ οιΛ U í J —φ ·	λ Ai 1. +. **» « λ. . ... VMi** WX	·' ...... ·· — · - ......
Výtěžek :	0,43 gj	í 77%Ueorie );
Teplota tání:	253,0 -	255,o°e;
Rf-hodnota :	o(3i; ( (	silikagelj směs petrolether : ethyl acetátj = 1,0 : 2,0 )J
Analytické hodnoceni v nadpise uvedené sloučeniny :
Vypočteno :	c 62,23;	H4,93; N 28,06; %
Nalezeno :	0. 61,85;	H 5,16; N 27,79; %
Analogickým postupem,	popsaným výše v rámci předcházející

ho Příkladu 1); lze připravit i následující Sloučeniny

Sloučenina 1)

Příprava 4-(5-chinolylamino)-6-morfolin-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu .

Teplota tání :

185,0 - 187,0°C;

• · · · · • »* · ·· ·* to to •ir • · v • to • toto ···« ··· · • to «to ·*

Rf-hodnota: 0,35; ( oxid hlinitýJ směs petrolether : ethyl ( acetát; = 1,0 : 2,0 );

Analytické hodnocení v nadpise uvedené sloučeniny :

Vypočteno: 063,49; K 4,76; N 27,28; %

Nalezeno : C 63,49J H 4,93J N 26,56; %

S 1 o u č e n_ i n a 2)' ,

Příprava 4-(6-chinolylamino)-6-morfolin-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Teplota tání: Rf-hodnota :

238,0 - 240,0°c;

0,20; ( silikagel; směs petrolether : ethyl( acetát ί methanol; =10:20:1,0);

Analytické hodnocení v nadpise uvedené sloučeniny· :

Vypočteno : C 63,49', H 4,76; N 27„28J %

Nalezeno : C 63,39', H 4,80; N 27,00; %

Slou č e-n-i n a 3) -- .· ·.....

Příprava 4-(8-chinolylamino)/-6-morfolin-pyrimid-/5,4-d/-pyrimi dinu

Teplota tání: 250,0 - 252,0°C;

Rf-hodnota : 0,25J ( silikagelj směs petrolether : ethyl( acetátj = 1,0 : 2,0 )J • ’··· · ·

• *

Analytické hodnocení v nadpise uvedené sloučeniny ::

Vypočteno : S 63,49; H 4,76; N 27,28; %

Nalezeno : C 62,83; H 4,80; N 26,80; %

Sloučenina 4)

- ,......· Příprava-4^— t5—indszolylem ino)-6-morfnlin-pyrimid-/5.4-d/-pyrÍmidinu

Teplota tání: 280,0 - 283,0°c;

R^-hodnota O,33J ( silikagel; směs petrolether : ethyl( acetát : methanol; =10: 10: 1,0);

Sloučenina 5)

Příprava 4-/4-(2,1,)-benzothiadiazolyl)-amino/-6-morfolin-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Teplota tání: 255,0 - 257,0°c;

R^-hodnota : 0,45; ( silikagel; směs petrolether ethyl( acetát; = 1,0 : 2,0 );

Analy tické hodnocení'v nadpřse uvedené- sloučeniny-:·· - - - -........- Vypočteno : C 52,44*, H 3,85; N 30,58; %

Nalezeno : C 52.32J H 4,03; N 30,25; % • · • · • 00000 _-*ΐϊ3

Sloučenina 6)

Příprava 4-(6-ind8zolylamino)-6-morfolin-pyrimid-/5,4-d/-pyrimi dinu

Teplota tání: 279,0 - 281,0^oCJ

Rf-hodnota :: 0,30J ( silikagel; směs petrolether : ethyl( acetát : methanol; = 10- : 10 : -1,0);

Analytické hodnocení v nadpise uvedené sloučeniny :

Vypočteno : C 58,61; H 4,62;. N 32,16; %

Nalezeno : C 58,15J H 4,83; N 31,88; %

Sloučenina 7)

Příprava 4-C2-thiazolyl8mino)-6-morfolin-pyrimid-/5,4-d/-pyrimi dinu

Teplota tání: 208,0 - 210,0^oCJ

Rf-hodnota : 0,45; ( silikagelj směs petrolether : ethyl( acetátj = 1,0 2,0 ) J

Analytické hodnocení v nadpise uvedené sloučeniny :

Vypočteno: 0 49,.51; H4.15J N 31,09; %

Nalezeno :: G. 49,89; H 4,32; N31.11J %

Sloučen, ina

8) • ♦ fc · • fc ·· • · · · • fcfc * • fc ··

Příprava 4-(2-methyl-5-benzothÍ8Zolylamino)-6-morfolin-pyrimid/5,4-d/-pyrimidinu

Teplota tání: 208,0 - 210,0°c;

Rf-hodnota : 0,31J ( silikagel; směs petrolether : ethyl( acetát; = 1,0 : 2,0 );

Analytické hodnocení v nadpise uvedené sloučeniny :

Vypočteno : C 56,97;, H 4,51 J N 25,81 J %

Nalezeno : C 56,86; H 4,61; N 25,73; %

Sloučenina 9)

Příprava 4-(3-pyridylamino)-6-morflin-pyrimič-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání: 220,0 - 222,0°C;

t

Rf-hodnota : 0,2GJ ( silikagel; směs petrolether : ethyl( acetátj = 1,0 : 2,0 )J

Sloučenina 10)

Příprava 4-(2-benzothiazolylamino)-6-morfolin-pyrimid-/5,4-d/pyrimidinu....... - ........ . ....................

Teplota tání: 221,0 - 223,0°c;

Rf-hodnota : 0,20; ( silikagel; směs petrolether : ethyl( acetátj = 1,0 : 2,0 );

Analytické hodnocení v nadpise uvedené sloučeniny :

• ·· ft · • · · •^j 9σ « ·

• ftftft • · • ft ·♦

Vypočteno : Nalezeno :

C 55,87; c 55,78;

H 4,13^ N 26,83; % H 4,25; N 26,98', %

Sloučenina

11)

Příprava 4-(2-pyridylamino)-6-morfloin-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Teplota tání: 192,0 - i94,O^ŮCJ

Řf-hodnota :: O,33J ( oxid hlinitý; směs petrolether : ethyl ( acetát; = 1,0 : 2,0 )J

Sloučenina 12)

Příprava 4-(5-isochinolylamino)-6-morfloin-pyrimid-/5 ,,4-d/-pyrimidinu

Teplota tání: 203,0 - 205,0°C;

Rf-hodnota : 0,29 J ( silikagelj směs petrolether : ethyl-.

( acetát; = 1,0 : 2,0 )J - Sloučenina 13)

Příprava 4-(4-pyridylamino)-6-morfloin-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidi nu • 4 · · 4 4 · *·

- 91 Teplota tání: 215,0 - 218,O°CJ

Analytické hodnocení v nadpise uvedené sloučeniny :

Vypočteno: C 58,24; Η 4,88ζ N 31,69; %

Nalezeno : 058,36; H 4,99; N 31,76; %

Sloučenina 14)

Fříprava 4-(6-isochinolylamino)-6-morfolin-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Teplota tání:: 208,0 - 210,O°CJ

Rf-hodnota : Ο,33ζ ( silikagelj směs dichlormethan : dio ( xanj = 10,0 : 2,0 )j

Sloučenina 15)

Příprava 4-(3-chlor-benzylamino)-6-morfolin-pyrimid-/5,4-d/pyrimidinu

Teplota táni: 160,0 - 162,O°CJ.

Rf-hodnota : O,35J ( silikagelj směs petrolether : ethyl

- - ...............( acetátj. =. í,0 1,Q. )J..............

Sloučenina 16) • 9 * · · • · · • 9 ·*

- 92 Příprava 4-(1, 2,3,.4-tetrahydro-2-naf ty lamino )-6-cyklopropylamino-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se připraví ze 4chlor-6-( cyklopropylamino)-pyrimid=/5,4=d/=pyrimidinu

Teplota tání:

R^-hodnota

199,0 - 201,o°c;

0,20J ( silikagelj směs petrolether : ethyl( acetátj = 1,0 : 1,0 )J

Příklad 2)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-(4-pikolylamino)-: . j p.yrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Ku směsi (0,50 g)J 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-me- . . thylsulfinyl-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu; a 4-/(3-chlor-4-fluor-' fenyl)-amino/-6-methylsulfony1-pyrimid-/5,4-d/-pyrimiáinu; se .. .. přidá při teplotě místnosti 10,0 mlj 4-pikolylaminu.

Poté, co se vzniklá reakční směs ponechá 12 hodin v klidu; přidá ae k ní voda; a vzniklá pevná látka se odsaje. Výsledný zbytek se promyje s ethylácetátem; odsaje; a poté ae překryatalizuje z dioxanu.

Teplota tání :: 245,0 - 250,0°c;

R^-hodnOtá :: 0,60; ( oxid hlinitý; 'směs dichlormethan :· · ( ethylacetát : methanol : koncentr.

(' amoniak; = 10 : 5,0 : 1 ,0 : 0,05 )J ·· 0

Φ • 0 *

-•93·*I

Analogickým postupem* popsaným výše v rámci Příkladu 2*_t lze připravit i následující sloučeniny :

Sloučenina 1)

Příprava 4-(5-indolylamino)-6-/trans-(4-hydroxy-cyklohexyl)amino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání: 210,0 - 212,_?O°C;

Sloučenina 2)

Příprava 4-/(3-me thylfeny.l)-amino/-6-(1 -imidazolyl )-pyrimid-/5 4-d/-pyrimidinu

Teplcrta tání: 212,0 - 214,0°c;

Rf-hodnota : 0,45; ( silikagel; směs petrolether : ethyl— ( acetát : methanol; = 10 : 10 : 2,0 );

Hmotnostní spektrometrie: M = 303,OJ 'S'”l οΌ'β'η Γη 8”1) .............. ....... ^_

Příprava 4-/(3-chlor-4-f luor-f eny l)-amino/-6-(7-me thy 1-2,7-diaza spiro-/3,5/-non-1-y1)-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se připraví ze «·· · * • · · • to ··

-’94** to·· sloučenin; popsaných výše v rámci Příkladů IX a XJ a ze 7-methyl-2f7-diazaspiro-/3,5/-nonanuJ ( viz Příklad 72; uvedený v rámci Evropského patentuj t.j. EP-A-0,417,631 ).

Teplota tání : . 200,0 - 202,0°G.J

Rf-honlnota : 0,60; ( oxid hlinitý*,směs petrolether :

( ethylacetát : methanolj = 10 : 10 :

Sloučenina 4)

Příprava 4-7(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(1-pyrrolidiny1 karbony1-methyl)-1-piperazinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Teplota tání :	235,0	- 237,o°c;
Rp-hodnota : f	0,35;	( oxid hlinitýj ( ethylacetát :	směs petrolether : methanolj = 10 : 10 :
Sloučenina	5)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-ó-/4-( morfolinkarbo nyl-methyl)-1-piperazinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu TeplOta-tání: ......198,0 - -200,0¾ .................·-····......R_f-hpdnota :: 0,45J ( oxid hlinitý*, směs petrolether :

( ethylacetát : methanolj - 10 : 10 :

4· · ·

- 95 Sloučenina 6)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/(4-morfolinyl)amino/-pyrimid-/5,4-d/- pyrimidinu Teplota tání : 228,0 - 23O,O°c;

R.f-hodnota : 0,23; ( silikagel; směs petrolether : ethyl( acetát : methanol;. = 10 : 10 : 1,0);

Sloučenina 7)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-(2-pikolylsmino)pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Teplota tání : 220,0 - 222,0°c;

Rf-hodnota : 0,38; ( oxid hlinitý; směs dichlormethan :

( ethylacetát : methanol; - 10 : 10 :

Sloučenina 8)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/l-trifluoracetyl4-piperidinyl-amino/-pvrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina·, ’se připraví reakcí sloučenin, uvedených výše v rámci Příkladů IX; nebo X; a XIJ a následnou reakcí s kyselinou trifluoroctovou; a konečnou reakcí s anhydridem kyseliny trifluoroctové.

Teplota tání : 230,0 - 232,0°c;

• 4 > 4 ¹

4 ⁴

4· ·*

0,30; ( silikagel; směs petrolether : ethyl( acetát : methanolJ = 20 : 10 1,0);

► 4 44

I 4 4 » 4 · · **

- 96 4

4»·

R^-hodnota

Sloučenina 9)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(4-pyridiyl)-1piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání: 227,0 - 229,O^oCJ

R^-hodnota : 0,43; ( silikagel; směs petrolether : ethyl( acetát :· methanolJ = 10 :: 10 : 2,0 )J

Sloučenina 10)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(2-pyridyl)-1-.·. piperazinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání: 223,0 - 225,0^oCJ

R_f-hodnota :: O,.63; ( silikagel; směs petrolether : ethyl( acetát : methanol; = 10 : 10 : 0,50);

Sloučenina 11)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-feny1)-amino/-6-/3-(aminome thyl)benzylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

- 97 Teplota tání : 179,0 - 182,0°C;

Rf-hočnota : 0,50; ( oxid hlinitý; směa dichlormethan :

( méthanol; = 8,0 : 1,0);

Sloučenina 12)

Příprava 4-/l3-chlor-4-fluor-renyi;-amino/-o-74-v^amiaúuietnyx/ benzylamino/-pyrimid-/5,4-d/- pyrimidinu

Teplota tání :

Rf-hodnota

211,0 - 213,o°c;

0,55; ( oxid hlinitý; směs dichlormthan : ( methanolj - 9,0 : 1,0 );

Sloučenina 13)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-acetylamino-pyrimid/ 5,4-d/- pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se připraví reakcí sloučenin; .získaných s popsaných výše v rámci Příkladů IX; nebo XJ s amoniakem; a následnou reakcí s acetylchloridem.

Teplota tání :....... .259,.0 - 263,0°c;....................

Rf-hodnota :: 0,54; ( oxid hlinitý; směs dichlormethan :

( methanolj = 20 : 1,0 )J • ·· • ·· · · Φ « · ♦ ··

♦ · · · I fr ·* • · · · 9 9 9 * • » · » 98 Sloučenina 14)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/trans-4-(terč.butyl oxykarbonyl-aminome thy 1)-cyklohexy lamino/-pyrimid-/5,4-d/pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se připraví reakcí sloučenin, popsaných výše v rámci Příkladů IX; nebo XJ se sloučeninou, popsanou výše v rámci Příkladu XIV.

+ ο . 0Ω9.Ω - 9Ω6.0θΠ· _ . ...

.....-vw-,— - — ~ ------ _ř: . -j -- -Rf-hodnota : 0,54-J ( silikagel; směs petrolether : ethyl-

( acetát : methanol; = 10 Analytické hodnocení v nadpise uvedené sloučeniny ::	: 8,0 : 2,0) Cl 7,06; % Cl 6,85; %
Vypočteno :: Nalezeno :	c 57,42; G. 57,71;	H 5,82; H 6,09;	N 19,51; N.19,O1;
Sloučenina	15)

Příprava 4-/2-fluorenylamino/-6-( trans-4-hydroxy-cyklohexylamino' pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Teplota tání : 296,0 - 298,0°c;

Rf-hodnota : O,27; ( silikagel; směs petrolether : ethyl.. - ........ ................(.. acetát...:. methanol.;. = . .10 : 10 : ..1,0);

Sloučenina 16) • 9 · · ϊ

- 99 Příprava 4-/ (3-chlór-4-fluor-fenyl) -amino'/-6-/2- ((7-me thyl-2,7<3iazaspiro-/4,4/-2-nonyl) -e thylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpiae uvedená, žádaná sloučenina*, se připraví ze sloučeniny, popsané v rámci Příkladů IXJ a XJ výšej a 2-/7-®ethyl2,7-dia za spiro-/4,4/-non-2-yl/-e thy laminu.

R^-hodnots : :: 0,50; ( oxid hlinitý; směs dichlormethan : me( thanoi; = '20 : 1,0 );

Hmotnostní spektrometrie:^-' -^^=^^450/4-555-(01^)

V nadpiae uvedená, žádaná sloučenina·, se získá/ . ve formě oranžově zbarvené látky, olejovité konzistence.

Sloučenina 17)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-feny 1)-amino/-6-/4-(trans-4-hydroxy-cyklohexylamino)-cvklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, Žádaná sloučenina; se připraví reakcí sloučenin, popsaných výše v rámci Příkladu IXJ nebo XJ ee 4hydroxycyklohexylaminem; oxidací 3 Dess-Mertinovýra reagens*, a následnou reduktivní aminscí s tetrahydroboritaném kyan-sodným; a s trans-4-hyííroxycyklohexylaminem.

Teplota tání cis/ trans -směsi (1 : 1): 245,0 - 255,0°c;

R^-hodnota : 0,60J ( oxid hlinitý; směs petrolether :; ethyl ( acetát : methanol : konc. amoniak; = ( 10 : 10 : 3,0 : 0,05 );

to · *

- to toto i · ♦ · • to* ·

- 100* -··

* ··

Sloučenin; a 18)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-(endo-tropinylamino)-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 169,0 - 170,0°c;

Rf-hodnota 0,30; ( oxid hlinitý; směs petrolether :

( ethylacetát': methanol; =10 : 10 :1,t

Jinaly tické hodnocení v nadpise uvedené sloučeniny :

Vypočteno : 0 58,03; 3 5,11*, Ni 23,68; %

Nelezeno : 0 58,02*, H 5,13; N. 23,27; %

Sloučenina 19)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-(exo-tropinylamino)pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 209,0 - 211,0°c;

Rf-hodnota : 0,28; ( oxid hlinitý; směs petrolether : ethyl( acetát : methanol; = 10 : 10 : 1,0);

Sl' ó ú 'č' eh' i n 'a^-'^-'201' ............. ............— -...........- ......

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-(3-oxo-1-piperazinyl )-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 244,0 - 246,0°c;

··« ···» *·

Rf-hodnota :

0,19; { silikagelj směs dichlormethan : metha( nol : konc.amoniak; =98 : 2,0 : 1,0);

S 1 o u č e n i n; a 21)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-2-methyl-6-/4-amino1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání: 156,.0 - 163„O°C;

Rf-hodnota : 0,19; ( silikagel; směs dichlormethan me( thanol :.konc. amoniak; =95 : 5 : 2,0).

Sloučenin a- 22)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-2-methyl-6-cyklopropyl-amino-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání: 213,..0 - 218,0°c;

R_f-hodnota 0,75; ( silikagel; směs petrolether : ethyl( acetát : methanolj = 5,0 : 4,0 : 1,5O)J

Sloučenina 23)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(trans-4-hydroxycyklohexylamino)-1-piperidiny1/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Φ 00 0 * · • · · · ·

102 00

00·

0 • 0

Sloučenina 24)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-feny1)-emino/-6-/4~(4-piperidinylamino)-1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se připraví reakcí sloučeniny, získané a popsané v.rámci Příkladu X výše; se 4aminopiperidinem; následnou reakcí s N-terc.-butoxykarbony1-4piperidonem; a tetrahydroboritaném: kyansodným; a následným odštěpením terc.-butoxykarbonylové chránící skupiny s kyseliVí Λ11 ... + VI Ί ΊΐΛ^Λ rt + rt00rt»·* _____________________·-- ......— .. -----------------------------—·-· . '

----**%* v»-- u-t v X*W V VW0’~ --------------- -----------------------------Teplota tání : 210,0 - 212,O°C;

Rf-hodnota : 0,40; ( oxid hlinitý; směs ethylacetát : me( thanol : konc.amoniak; = 10 : 5 : 0,1

Sloučenina 25)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-ó-/4-(4-piperidinylmethyl)-1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidínu

Sloučenina 26)

Príprává4-/('3-chlor-4-flúo’r-fěriýl’)-aminó'/-6-/4-(”móřfólinkarbbnylamino)-1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/- pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina*, se připraví reakcí sloučeniny, získané s popsané v rámci Příkladu X výše*, se 4aminopiperídinem; a následnou reakcí s morfolin-N-karbonové kyseliny, chloridem.

fe · · · ♦ · · · fe fe · · · fefe· fefe·· ·* ··

Teplota táni :	-103 -
248,0	- 252,0°c;
Rf-hodnota ::	θ,7β;	( oxid hlinitý; směs dichlormethan : ( methanol; = 10,0 : 0,70 );
Sloučenina	27)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-i(trana-4-hydroxy-cyklohexylamino)-methy1)-1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyti midinu

Sloučenina 28)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(4-ámino-1-piperidinyl-methyl)-1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 29)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(4-methylaminoT-piperidinýl-methýl)-1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučen, ina 30)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(4-dimethylamino 1-piperidinyl-methyl)-!-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

fcfcfc fcfcfc· fc V» • fc * » « i

- 104 Sloučenina J1)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fehyl)-amino/-ó-/4-(4-ethylamino1 -piperidiny 1-nre thyl)-1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučením a 32)

Příprava 4—/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(3-oxo-j-pipera ziny1-karbony1)-1-pipe ridinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

S 1 o u č e n i ma 33)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(4-methyl-3-oxo1-piperazinyl-karbonyl)-1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyromidinu

Sloučenina 34)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-ó-/4-(l-acetyl-4-piperid-inyl)—1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená* žádaná sloučenina; se připraví reakcí sloučeniny, získané a popsané výše v rámci Příkladu XJ se 4,4-bipiperidinem;-a-následnou reekcí-s- acetanhydridem. ..........- —

Teplota tání : 208,0 - 209,O°C;

Rf-hodnota : 0,50J ( oxid hlinitý; směs petrolether :

( ethylacetát : methanol; = 10 :: 10 ( :: 1,0 );

- 105 • · 9»

9 · • 9 *

9« 9 9 «9 9 »·99 • 9999 9

9 9

99

Sloučenina 35)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(1-methoxykarbonyl-4-piperidinyl)-1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; ae připraví reakcí sloučeniny, získané a popsané v rámci Příkladu X výše; se 4,4bipiperidinem; a následnou reakcí s methylesterenr. kyseliny chlor mravenčí.

Teplota tání : 155,0 - Σ57,Ο°Ο;

Λ

R^-hodnota : O,45J_: ( oxid hlinitý; směs petrolether :

( ethylacetát; = 1,0: 1,0 )J

Sloučenina 36)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(1-methylsulfonyl-4-piperidinyl)-1-piperidinýl/-pyrimid-/5 ,.4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 37)

Fříprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(1-(morfolinksrbonyl)-4-piperidiny1)-1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 38)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(1-dimethyl aminokarbony1-4-piperidiny1)-1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/ pyrimidinu

4«4 ·444 • 4*4,4 '4 · 4

Sloučenina 39)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-(niorfolinkarbonylamino)-1-pyrrolidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se připraví reakcí sloučeniny, získané a popsané výše v rámci Příkladu X; se 3aminopyrrolidinemj a následnou reakcí s chloridem kyseliny morfolin-N-karbonové.

Teplota tání : 179,0 - 184,0°CJ

Rf-hodnots : O,72J ( ailikagelj směs dichlormethan : me( thanoj = 10,0 : 2,0 )J

Sloučenina 40)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-feny1)-amino/-6-/Č-me thy1-3-oxo-1 piperazinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyřimidinu

Sloučenina 41)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(4-piperidinylΤΙ -piperazinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se připraví reakcí sloučeniny, získané a popsané výše v rámci Příkladu XJ s N-terc. butoxykarbonyl-4-piperidonem; a tetrahydroboritaném kyansodnýmj a následným odštěpením terc.-butoxykarbonylové chránící skupiny; s kyselinou trifluoroctovou.

Teplota tání : 205,0 - 207,O°CJ

107

0,58; ( oxid hlinitý; směs petrolether : ethyl( acetát : methanol; = 10 : 10 : 2,0 )J • *♦ b · · <» ··· v *

Rf-hodnota

Sloučenina 42)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(1-methyl-4-piperidinyl)-1-piperazinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se připraví reakcí sloučeniny, získané a popsané výše v rámci Příkladu XJ s piperazinem; a následnou reakcí s N-methyl-4-piperidonem; a tatrehydrobori.tanem kyansodným.

Teplota' tání :: 191,0 - 193,0°c;

Rf-hodnota : 0,25; ( oxid hlinitý; směs petrolether : ethyl( acetát : methanolj - 10 :: 10 : 1,0);

Sloučenina 43)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-( 1 -acetyl-4-piperidiňyl)-1-piperazinyl/-pyřimid-/5,4-ď/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina*, se připraví reakcí sloučeniny, získané a popsané výše v rámci příkladu XJ s piperazinem; a následnou reakcí s N-acetyl-4-piperidonemJ a tetrahyďroboritanem kyansodným.

Teplota tání : 230,0 - 233,0°c;

Rf-hodnota : 0,58J ( oxid hlinitý; směs petrolether : ethyl{ acetát : methanol; = 10 : 10 : 2,0);

108 “ *· »·♦ » » · · » «* **

Sloučenina 44)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(1-me thoxykarbony 1-4-piperidinyl)-1-piperazinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 45)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-( morfolinkarbonyl)-fenylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 46)

Příprava 4-/(3-chlor-4-f luor-f enyl )-amino/-6-/4-( 1-pyrrolidinylkarbonyl)-fenylamino/-pyrimid-/5,4-d/- pyrimidinu

Sloučen, i na 47)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(3-oxo-1-piperazirtyl)-fenylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 48)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(4-methy1-3-oxo1-piperazinyl)-fenylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

109

Φ · » ·· · · · • · · ··

Sloučenina 49)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-feny1)-amino/-6-/4-(3-karboxy propylamino)-cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

S..1 oučenina 50)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-( morfolinkarbo ny lamino )-cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidimi

Sloučeni m a 51)

Příprava 4-/ (3-chlor-4-f luor-f enyl) -amino/-6-/4- ((4-te trahydro—'pyranylamino)-karbonyl)-cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se připraví, se sloučeniny, 2Ískané a popsané výše v rámci Příkladu XJ a trans-4amino-cyklohexankarbonové kyseliny methylesteru; následným zwýdelněním s hydroxidem sodným; a následnou reakcí s N-dimethylaminopropyl-N-ethyl-karbodiimidem;. 3-hyčroxy-1,2,3-benzotriazin4(3H)— onem.J triethylaminem; a sloučeninou, získanou a popsanou výše v rámci Příkladu XVII.Teplota tání : 307,0 - 313,.O°C;

Rf-hodnota : 0,45)( silikagelj směs petrolether : ethyl( acetát : methanol; - 10 : 8 : 3,0 )J

Φ«

I « · · *·♦

Β · *♦ « • r · β» *«*

110 -ί

Sloučenin, a 52)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)-cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 53)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-feny1)-amino/-6-/4-(2-me thoxye thy 1aminókarbonyl)-cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V madpise uvedená, žádaná sloučenina; se připraví ze sloučeniny, získané a popsané výše v rámci Příkladu XJ a methylesteru kyseliny trans-4-amino-cyklohexankarbonovéJ' následným zmýdelněním s 'hydroxidem sodným; a následnou reakcí s N-d imethy lamino,7 > propyl-N-ethyl-karbodiimidemJ 3-hydroxy-1 , 2,3-benzotriazin-4Í 3Hi_T·,· otemj triethylaminemj a 2-me thoxye thy laminetu

Teplota tání : 243,0 - 246,O°CJ

Rf-hodnota : 0,45; ( silikagelj směs petrolether : ethyl-/ ( acetát : methanolj = 10 : 8 : 3,0 )J

Sloučenina 54)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-( trans-4-hydroxy-cyklohěxylaminokarbonyl)-cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se připraví ze sloučeniny, získané a popsané výše v rámci Příkladu XJ a methylesteru kyselínyy^-amino-cyklohexankarbonovéJ následným zmýdel4 » «» * · » ’ η η η · ' * · ·· * · ♦ * * · * · iii· · « » · · * · · «β ae 9999 ·9 ·· hěním a hydroxidem sodným; a následnou reakcí s N-dime thylsmánopjOpyl-N-ethyl-karbodiimidem; trsns-4-sminocyklohexanolem; 3hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-onem; a triethylamiham.>

Teplota tání :: 301,0 - 305,0°C:;

R^-hodnota : 0,46; ( oxid hlinitý; směs dichlormethan :

( methanolj = 10 : 0,80 );

Sloučenina 55)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-feny1)-amino/-6-/4-((4-amino-1-piperidinyl)-karbonyl)-cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 56)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-( (4-dime thylamino. 1-piperidinyl)-karbonyl)-cyklohexyl8mino/-pyrimid-/5 _r4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 57)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-((4-piperidiny1amino)-karbonyl)-cyklohexyl8mino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 58) ,,Α · » it · · ·.»»» lií ·—·.·» » · · ··· · · • » < · · » *«* ·* · · í a 5 ; 5 Í 5 44 * ·

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(N-(1-methy14-piperidifty1)-N-me thyl-amino)-karbonyl)-cyklohexylamino/-pyri mid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 59)

Příprava 4-/(3-chÍor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-((1-methy1-4piperidiny lamino)-karbonyl)-cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/pyrimidinu

Sloučenina 60)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-((4-dimethylamino-1-piperidiny1)-me thyl)-cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimid inu'

Sloučenina 61)

.....Příprava. 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-((4-amino-1-piperidiny l)-methyl)-cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pýrimidinu

S 1 o u Čve n i n a 62)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-((4-hydroxycyklohexylamino )-methyl)- cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyriwidinu

113 ř

A · A A · A A AAAA *

A A A * · A A ·

A A A A ií AA

Sloučenina 63)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-( morfolinkarbony lamino)-cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrÍmidinu

Sloučenina 64)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-(morfolinkarbonylamino)-cyklopentylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pvrimidinu

Sloučenina 65)

Příprava 4-/(3-chlor-4-f luor-f enyl)-amino/-6-/1-(4-aminocyklo-? hexyl )-4-piperidinylamino/-pyriniid-/Sj,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 66)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/2-(4-amino-l-piperidinyl )-e thy lamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 67)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-(4-formy1-1-piperazinyl-karbonylmethylamino)- pyrimid-/5,4-d/-pyrimidigw • ♦ ··,«· · 0 «00 * 0 »0 0 0 0 sSi i;í: « 0 · · i ··

0

0 • 0

114

Sloučenina 68)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-methoxykarbony 1-1-piperaziny 1-karbony Ime thy lamino/-pyrimid-/5 ,4-d/-pyrimi dinu

Sloučenina 69)

Příprava 4-/Í3-chlor-4-fluor-fenyl)-smino/-6-/1-(4-formyl-1-pipera ziny1-karbony1)-e thylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 70)

Příprava 4-/ (3-chlor-4-f luor-f enyl) -amino/-6-/1 - (4-me tíg oxykarbony1-1-piperaziny1-karbony1)-ethylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučením a 71)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/Í,8-diazaapiro/4,5/-8-decyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidínu

Sloučenina 72)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3,9-diaza apiro/ 5,5/-3-undecyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

99

- 115 • » • « • « ;55i:ii

Sloučenina 73)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/2,7-diaza3piro/ 3,5/-2-noHyl/-pyrimid-/5,4-d/- pyrimidinu

S 1 o u č e n i n; a 74)

Přípra va 4-/(3-chlor-4-fluor-feny1)-amino/-6-/2,7-dia zaspiro/3,5/7-nonyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 75)

Příprava 8-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-2-(4-amino-1-piperi dinyl)-4-methyl-pyrimid-/5 ,.4-d/-pyrimidinu

Sloučemina 76)

Příprava 8-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-2-/4-C4-piperidiny1)1-piperidinyl/-4-methyl-pyrimid-/5,4-^d/- pyrimidinu.

Sloučenina 77)

Příprava 8-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-2-/4-(1-methy1-4-pi peridinyl)-1-piperidinyl/-4-methyl-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu • ·· ·· to • · ·

- 116 ·« to··.

• · · toto • · ·♦· · to • to · to

Sloučenin· a 78)

Příprava 8-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-2-/2-amino-2-methyl1 -propylamino/-4-me thy l-pyrimid-/5,4-d/- pyr imidinu

Sloučenina 79)

Příprava 8-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-smino/-2-(4-piperidinylamino) 4-me thy l-pyrimid-/5,-4-d/-pyrimidinu .

Sloučenina 80)

Příprava 8-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-2-(1-methyl-4-piperidinylamino)-4-methyl-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se připraví ze slou- čenin, získaných a popsaných v rámci Příkladů XJ a XV.'

Teplota tání:	215,0	- 217,O°c;
Rf-hodnota :	0,42;	( silikagel; směs dichlormethan : me-/ ( thanol : konc.amoniak; =10:1,5:0
SlouČ'enina	81 )

Příprava 8-/(3-chlor-4-fluor-feny 1)-amino/-2-/N-methyl-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-amino/-4-methyl-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Sloučenine 82)

Příprava 8-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-2-(trans-4-hydroxycyklohexylamino)-4-methyl-pyrimid-/5 i4-d/- pyrimidinu « « *· ·· · 9

9 9 **

117 ais ϊϋ:

• ··

Sloučenina 83)

Příprava 8-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-2-/trans-4-( morfolinkarbonyl)- cyklohexylamino/-4-methyl-pyrimid-/5,4-d/-pyrimi dinu

Sloučenina 84)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-( trana-4-hydroxy cyklohexylamino)-2-methyl-pyrimid-/5,4-d/- pyrimidinu

Sloučenima 85)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/2-methy1-2,7-diazaspiro-/4,4/-7-nonyl/-pyrimid-/5,4-d/- pyrimidinu

Teplota tání : Rf-hodnota :	148,0 - 153řO°c;
0,51;	( oxid hlinitý; směs ( methanolj = 10,0 :	dichlormethan : 0,30 );
Sloučenina	86)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/č-methy1-2,6-diazaapiro-/3,4/-2-oktyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 136,0 - 139,0^oCJ

Rf-hodnota : 0,51 J ( oxid hlinitý; směs dichlormethan :

( methanol; - 10,0 : 0,30 );

118 * 9 *9 • 9 9 9 τ » 9 9 «9 9 ·

9 * * »9

99 »9·9 9 • 9 9 9 9

9993393 ί! ϊ ί

Sloučenina 87)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/2-methyl-2,6-dia z a spiro-/3,4/-6-okty1/-pyrimid-/5,4-d/- pyrimidinu Teplota tání : 115,0 - 12O,O°CJ

Rf-hodnota :: O,55J ( oxid.hlinitýJ aměs dichlormethan :

( methanol; = 10,0 : 0,30 )J

Sloučenina 88)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/9-amino-3-aza- apiro-/ 5,5/-3-undecyl/-pyrimid-/5,.4-d/-pyrimidinu

Sloučenina 89)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/8-amino-2-azaspiro-4,5/-2-decyl/-pyrimi.d-/5,4-d/- pyrimidinu

Sloučenina 90)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-( trans-4-((3methoxykarbony1-1-propyl)-amino)-cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se připraví ze sloučeniny, získané a popsané v rámci Příkladu X; výše; a trans119 * « • · · • 9 4 • 4 · 4 II

9 9 ·4· 4 • 4 . 4 9 4

4S4 v«»i 49 ::

4-amino-cyklohexanoluJ oxidaeí s Dess-Martinovým reagens; a í

následnou reduktivní aminací s methyle sterem kyseliny 4-aminomáselné ( methylester kyseliny 4-aminobutanové); a s tetrahydroboritanem kyansodným.

Teplota tání : 80,0 - 85,O°CJ

R^-hodnota r. 0,4-5; ( oxid-hlinitý; -směs pe-trolether ::

( ethylacetátmethanol; = 10 : 10 ( : 2,0 );

Sloučenina 91)

Příprava 4-/(4-amino-2,5-dibrom-fenyl)-amino/-6-( exo-tro^.pinyl-. amino)-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : . 204,0 - 206 „0°C.;

Rf-hodnota : O,33J ( oxid hlinitý; směs petrolether ( ethylacetát : methanol; = TO r 10 ( : 2,0 )J

S 1 o u č e n i. n a......92).

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(2-(4-piperidinyl )-1 -ethyl )-1-piperidinyl/-pyrimid-/5 ,,4-d/-pyrimidinu Teplota tání :: 112,0 - 114_r0°c;

Rf-hpdnota : 0,20J ( oxid hlinitý; směs dichlormethan :· ( ethylacetát : methanol; ~ 10 : 5 : 1)

- 120 • v « ▼ • · ·· • · « · · • ftft · _w ·· ·· * * · · ·· • ftft ··· t β • · · · « ··« ··«« ·« ··

Sloučenina 93)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-feny1)-amino/-6-/4-(3-(4-piperidiny1)=1-propyl)-1-piperidinyl/- pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 128,0 - 130,.0^oCJ

Rf-hodnota : 0,25; ( oxid hlinitý; směs dichlormethan :

( ethylacetát :^s methanolj = 10 : 5 ’· (5,o);

Sloučenina 94)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(4-amino-cyklohexylmethyl)-cyklohexylamino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu Teplota tání : 164,0 - 166,0°CJ

Rf-hodnota z 0,25; ( oxid hlinitý; směs dichlormethan r ( ethylacetát : methanolj = 10 : 10 ( : 2,0 );

S 1 o u č e n_ i n a 95)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fíuor-fenyl)-amino/-6-/4-(l-methyl-4piperidinylamino)-1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se připraví ze sloučeniny, získané a popsané v rámci Příkladu X; výše; a 4-hydroxypiperidinuj oxidací s Dess-Martinovým reagensJ a následnou reduktivní aminací se 4-amino-1-methylpiperidinem; a tetrahydroboritaném kyansodným.

155,0 - 156,o°c;

0,25; ( oxid hlinitý; směs petrolether : ethyl-j ( acetát : methanol: = 10 : 10 : 2.0 )!

Teplota tání Rf-hodnota :

Sloučenina 96)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/1-(1-methyl-4-piperidinyl)-4-piperidinylemino/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se připraví ze sloučeniny, získané a popsané výše v.rámci Příkladu XJ a 4-amino-1terc.-butyloxykarbonyl-piperidinuj odštěpením terc.-butyloxykarbonylové chránící skupiny s kyselinou trif luoroctovou; a ná- :? slečnou reduktivní aminací s N-methyl-4-piperidonem; a tetre- c , hydroboritaném triacetoxysodným.

Teplota tání : 184,0 - 188,0°c;

Rf-hodnota : 0,47; ( oxid hlinitý; směs dichlormethan : ;

( methanol : konc.amoniak; = 10 : 1,0 ( : 0,10 );

Sloučenina 97)

Příprava 4-/(4-fenoxy-fenyl)-amino/-6-(exo-tropinylamino)-pyrimič / 5,4-d/- pyrimidinu

Teplota tání': 163,0 - 165_r0°c;

Rf-hodnota 0,51; ( oxid hlinitý; směs dichlormethan :

( ethylacetát : methanol; = 10 : 3,0 ( : 1,0 );.

- 1*22* -.

I « »· 0·0·

Sloučenina 98)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(4-pyridyl)-1piperazinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

Teplota tání :	248,0	- 250,o c;
Rf-hodnota :	o,69;	( oxid .'hlinitý; směs ( methanol; =10,0	dichlormethan 0 30 );
Sloučenina	99)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(2-(-l-methyl-4pipe ridiny1)-1-e thyl)-1-piperidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina; se připraví ze Sloučeniny 92)*, popsan^v rámci Příkladu 2*, reduktivní aminací s formaldehydem’, a tetrahydrobori taném kyansodným.

Teplota tání : 159,0 - 163,0°c;

Rf-hodnota ; 0,50; ( oxid hlinitý; směs dichlormethan ::

( methanol; = 80,0 : 1,0 );

Sloučenina 100)

Příprava 4-/(3-chlor-4-fluor-feny1)-amino/-6-/4-(3-(1-me thyl4-piperidinyl )-1 -propyl )-1 -piperidiny l/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidinu

V nadpise uvedená sloučenina; se připraví ze Sloučeniny 93J popsané v rámci Příkladu 2J reduktivní aminací s formalďe• * • . «

- 123 hydemj θ tetrehydroboritenem kyansodným.

Teplota tání : 142,0 - 145,O°C*,

R^-hodnota : 0,51' { oxid hlinitý; směs dichlormethan :

( methanolj = 80,0 : 1,0 );

Příklady provedení farmaceutických prostředků

P ř í k 1 a d. 3 )

Příprava dražé a obsahem 75,0 mg účinné složky

Jedno jádro dražé obsahuje:

Účinná složka	75,00	mg
Fosforečnan vápenatý	93,00	mg
Škrob kukuřičný	35,50	mg
Pólyvinylpyrrolidon	10,00	mg
Hydroxypropylmethylcelulosa	15,00'	mg
Magnesium stearát	1,50	mg
	230,00	mg

Postup přípravy:

Účinná složka 3e smíchá s fosforečnanem vápenatým; kukuřičným škrobem; polyvinylpyrrolidonem*, hydroxypropylmethyleelulosouj a polovičním deklarovaným množstvím magnesium stea rátu.

Poté se připraví na tabletovacím stroji z výše získané směsi výlisky o průměru cca 13,00 mm; které se rozmělní na vhod ném stroji;, opatřeném síty o velikosti ok 1,50 mm*, a poté se smíchájí se zbývajícím množstvím magnesium stearátu. Získaný granulát se zpracuje ns tablety na tabletovacím stroji; vybaveném zvolenou raznicí; lisováním.

v • · · β · · *

230',00 mg;

9,00 mm; ( konkávní );

- 1£4 Hmotnost jádře : Raznice ::

Výše zmíněným postupem připravené jádro pro přípravu dražé se filmově potáhnepřičemž obdukční film se v podstatě skládá z hydroxymethylaelulosy. Hotové,, obdukované dražé, se vylešti pomocí včelího vosku.

Hmotnost dražé :: 245,,00 mgj

Příklad 4)

Příprava tablet s obsahem 100,0 mg účinné složky

Složení :·.

Jedna tableta obsahuje:

Účinná složka Mléčný cukr?

Škrob kukuřičný Polyvinylpyrrolidon Magnesium stearát

100,00 mg

80,.00 mg 34,00 mg 4,,00 mg

2,-00 mg

220,00 mg

-Postup přípravy:

···* _ *····♦· • ••·· · - · · · • ·· * * * * * * fefe **

- 125·-.........

Směs, připravená smícháním účinné složky* mléčného cukru; a ŠkrobuJ se rovnoměrně zvlhči vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu. Po následném prosátí zvlhčené hmoty ( velikost ok síta 2,00 mm )J a jejím vysušení v lískové sušárně při teplotě 50,0°c; se směs znovu prosaje ( velikost ok síta = 1,50 m ); a. poté se přimíchá klouzadlcr.

Takto předem připravená směs pro tabletování se zpracuje na tablety.

Hmotnost tablety:	220,00 mgj
Průměir ::	10,00 mm;	dvojitá vrstva s nými facetami; a ným zářezem.	oboustra- jednostra-
Příklad 5)

Příprava tablet s obsahem 150,0 mg účinné složky

S 1 o ž e ni í :

Jedna tableta obsahuje:

Účinná složka	, . tak - · . ta. ta__	150,00	mg.
Mléčný cukr v práškové forměC	piv.)	89,00	mg
Škrob kukuřičný		40,00	mg
Kyselina křemičitá v koloidní	formě	10,-00	mg
PólyvinyIpyrrolidon		10,00	mg
Magnesium stearát		1 ,00	mg

300,00 mg

·»· · • *

Postup přípravy:

Směs, připravená smícháním mléčného cukruj kukuřičného škrobuja kyseliny křemičité, s účinnou složkou; se zvlhčí s 20%ním vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu; a poté se proseje ( zhomogenizuje) za použití síta o velikosti ok 1,50 mm.

Takto připravený; a při teplotě 45,θ°Ο vysušený granulát; se ještě jednou prosaje přes výše zmíněné a používané síto; a poté se smíchá s magnesium stearátem..

Vzniklá směs se zpracuje na tablety lisováním.

Hmotnost tablety: 300,0 mgJ

Razidlo : 10,0 mm;., ploché

Příklad 6)

Příprava tvrdých želatinových kapslí s obsahem 150,0 mg účinné složky

Jedna kapsle obsahuje:

Účinná složka		150,00	mg
Škrob kukuřičný; sušený	cca	180,00	mg
Mléčný cukr v práškové formě(piv.)	cca	87,.00	mg
Magnesium stearát		3,00	mg
	cca	4;20,00	mg

Postup přípravy::

• * · • 4 4· · · * β 4 ·

4· ·♦

- 127 Směs,. připravená smícháním účinné složily s pomocnými látkami;, ae zpracuje na sítu o velikosti ok 0,75 mmj a poté se ve vhodném zařízení zhomogenizuje*

Získaná konečná směs se naplní do tvrdých želstinových kapslí o Velikosti 1.

Obsah jedne kapsle:

Pouzdro kapsle

Příklad 7)

Příprava čípků o obsahu 150 cca 320,00 mgj tvrdá želatinová kapsle o Velikos ti 1.

účinné složky

Jeden čípek obsahuje:

Účinná složka

Pglyethylenglykol 1500 Polyethylenglykol 6000 Ptílyethylensorbitan monostearát

150,00 mg 550,00 mg 460,00 mg 840,00 mg

2.000,00 mg l

Postup přípravy:.

Po roztavení základní hmoty pro přípravu Čípků, vnese se do směsi a poté·se rovnoměrně zhomogenizuje účinná složka.Tavenina se nalije do předem vychlazených forem.

Příklade)

Příprava suspenze s obsahem 50,0 mg účinné složky

100_r0 ml suspenze obsahuje:

Účinná složka 1,00 g

Sodná sůl karboxymethylcelulosy 0,10 g

Methylester kyseliny p-hydroxybenzoové 0,05 g

Propylester kyseliny p-hydroxybenzoové 0,01 g

Cukr třtinový 10,00 g

Glycerol 5,00 g

Roztok sorbitolu 70%ní 20,00 g

Aroma 0,30 g

-.....Voda- destilovaná- -(doplnit-do -obsahu) (ad?· - -100,-00-ml

Postup přípravy:

Roztok, připravený za stálého míchání rozpuštěním methylesteru kyseliny p-hydroxybenzoovéJ a propylesteru kyseliny phydroxybenzoovéJ spolu s glycerolem) a sodné sole karboxymethylcelulosy, v destilované vodě, vyhřáté na teplotu 70,0°CJ fc fcfc

- 129 ae ochladí na teplotu místnosti; a za stálého míchání se přidá účinná složka. Takto připravená směs se disperguje· do homogenní konzistence. Po přidání a rozpuštění cukru; roztoku sorbitolu; a aromatických složek*,, se suspenze za .stálého míchání a za vakua odvzdušní.

5,_;0 ml suspenze obsahuje 50,0 mg účinné složky.

Příklad 9)

Příprava ampule s obsahem 10,0 mg účinné složky

Složení:

Účinná složka

0,01 N roztok kyseliny chlorovodíkové^s.q.) Voda 2x destilovaná doplnit do ( ad)

10,00 mgj potřebné množství 2,00 ml

Postup přípravy:

Účinná složka se rozpustí v potřebném množství 0,01N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý roztok se upraví na izotonické hodnoty pomocí chloridu sodného; a po sterilní filtraci se naplní do ampulí o obsahu 2,0 ml.

.- 130Přikladlo)

Příprava ampule a obsahem 50,0 mg účinné složky

Složeni:

účinná složka 50,00 mg

0,01N roztok kyseliny chlorovodíkové(s.Q.) potřebné množství Voda 2x destilovaná doplnit do (ad) 1Qy00 ml

Postup přípravy:

Účnná složka se rozpustí v potřebném množství 0,01N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý roztok se upraví pomocí chloridu sodného na izotonické hodnotyJ a po sterilní filtraci se naplní do ampulí o obsahu 10,0 ml.

Zastupuje:

• · · • · ♦ • · ··

- 131 -

Claims (11)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Pyrimido/5,4-d/pyrimidinové deriváty obecného vzorce I

   Τΐ ^Λ8 v němž za předpokladu, že alespoň

   i) A^ znamená alkylovou skupinu, ii) A- znamená alkylovou skupinu,

   O iii) A^ znamená skupinu R_dNR_e nebo iv) A,, znamená skupinu R ,

   - ---o........ · -.....& - ..................... ...................

   A- a A_o, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alky £ O alkylovou skupinu, • .4 4

   4 4 ·· • »4 4

   4 4 4 4

   44 44

   - 132 A. znamená skupinu R NR, nebo R ,NR a *4 ct U U ¢5

   A_c znamená skupinu R nebo skupinu R , kde 5 c g

   R znamená atom vodíku nebo alkyiovou skupinu,

   R^ znamená fenyl, substituovaný zbytky R^ aš Rg, kde

   R znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkyl, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 5 atomech uhlíku, fenyl, fenoxyskupinu, fenylalkyl, fenylalkoxyskupinu, alkoxyalkyl, fenoxyalkyl, karboxyalkyl, kyanoalkyl, alkylsulfenyl, alkylsulfinyl, nitroskupinu, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, morfolinovou skupinu, alkylkarbonylamino-, Ν-alkyl-alkylkarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, Ν-alkyl-alkylsulfonylamino-, trifluormethylsulfonylamino-, N-alkyl-trifluormethylsulfonylamino- nebo kyanoskupinu, methyl nebo methoxyskupinu, substituovanou 1 až 3 atomy fluoru, ethyl- nebo-ethoxyskupinu,. substituovanou 1 až__5 atomy fluoru,

   Rg znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, alkyl, trifluormethyl, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, trifluormethyl sulf ony lamino-, hydroxy- nebo alkoxyskupinu,

   Rg znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu nebo alkyiovou skupinu, nebo ♦ » 0

   0 · * ·

   0 ·

   0 0 0 0·00

   000

   0«

   R₂ a Rg, pokud jsou vázány na sousední atomy uhlíku, mohou tvořit také methylendioxyskupinu nebo n-alkylenovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku nebo l,3-butadien-l,4-diylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou,

   R znamená 1-azetidinylovou skupinu, c

   1-pyrrolidinylovou skupinu, popřípadě substituovanou 1 až 2 alkylovými skupinami, fenylovým zbytkem, karboxylovou skupinou, hydroxyalkylovou, aminoalkylovou, alkylaminoalkylovou, díalkylaminoalkylovou, alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, dí alkyl aminokarbony lovou, 1-pyrrolidinylokarbonylovou, 1-piperidinylkarbonylovou, morfolinokarbonylovou, 1-piperazinylkarbonylovou nebo 4-alkyl-l-piperazinylkarbonylovou skupinou nebo v poloze 3 také hydroxyskupinou, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-,. alkylkarbonylamino-, alkoxykarbonylamino-, formylamino-, kyanamino-, alkylsulfonylamino-, dialkylaminokarbony1amino-, N-alkyl-dialkylaminokarbonylamino- nebo kyanoskupinou,

   1-piperidinylovou skupinu, popřípadě substituovanou

   ----------.L..až-2<-alkylovými..skupinami.,fenylovým..zbytkem,. hyd-_______ roxyalkylovým zbytkem, aminoalkylovou, alkylaminoalkylovou nebo díalkylaminoalkylovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou, 1-pyrrolidiny lkarbony lovou, 1-piperidiny lkarbony lovou, morfolinokarbonylovou, 1-piperazinylkarbonylovou nebo 4-alkyl-l-piperazinylkarbonylovou skupinou nebo v poloze 3 nebo 4 také hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, alkoxykarbonylamino-, formylamino-, kyanamino-, alkyl* · ·

   4 · · 44

   I··

   134 sulfonylamino, dialkylaminokarbonylamino-, N-alkyl-dialkylaminokarbonylamino- nebo kyanoskupinou,

   1-piperidinylovou skupinu, popřípadě substituovanou 1 nebo 2 alkylovými skupinami, v níž je methylenová skupina v poloze 4 nahrazena sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinou, imino-, alkylimino-, hydroxyalkylimino- o 2 až 4 atomech uhlíku, alkoxyalkyl imino o 2 až 4 atomech uhlíku, aminokarbonylalkylimino-, alkylaminokarbonylalkylimino-, dialkylaminokarbony 1 alkylimino-, aminoalkylimino- o 2 až 4 atomech uhlíku, alkylaminoalkylimino- o 2 až 4 atomech uhlíku ve druhé alkylové části, dialkylaminoalkylimino- o 2 až 4 atomech uhlíku ve druhé alkylové části, fenylimino-, fenylalkylimino-, alkylkarbonylimiňo-, alkylsulfonylimino-, fenylkarbonylimino- nebo fenylsulfonyliminoskupinou,

   1-azacyklohept-l-ylovou skupinu, popřípadě substituovanou 1 nebo 2 alkylovými skupinami, v níž je methylenová skupina v poloze 4 popřípadě nahrazena atomem kyslíku, iminoskupinou, N-alkylimino-, N-fenylimíno-, N-fenylakylimino-, N-alkylkarbonylaimino-, Ν-alkylsulfonylimino-, N-fenylkarbonylimino- nebo N-fenylsulfenyliminoskupinou, nebo alkyleniminoskupinu o 5 až 7 členech, popřípadě substituovanou 1 nebo 2 alkylovými skupinami a spojenou přes atom uhlíku s atomem uhlíku alkyleniminoskupiny . o 5 až 7 Členech, v níž je atom dusíku popřípadě substituován alkylovou skupinou, skupinu (R4NR5)-, v níž

   R^ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou,

   135

   Rj znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny fenyl, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, hydroxy-, alkoxy-, kyano- nebo karboxyskupina, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, (2-hydroxyethyl)aminokarbonyl , 1-pyrrolidinylkarbonyl, 1-piperidinylkarbo-. nyl, morfolinylkarbonyl, 1-piperazinylkarbonyl, 4-alkyl-1-piperazinylkarbon.yl, amino-, formylamino-, alkyamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, N-alkyl-alkylkarbonylamino-, alkoxykarbonylamino-, N-alkylalkoxykarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, N-alkyl-alkylsulfonylamino-, fenylkarbonylamino-, -N-alkylfenylkarbonylamino-, fenylsulfonylamino-, N-alkylfénylsulfonylaminoskupina, alkylsulfenyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, 1-pyrrolidinyl, '2-oxo-l-pyrrolidinyl,

   1-piperidinyl, 2-oxo-l-piperidinyl, morfolinová skupina, 1-piperazinyl, 4-alkyl-l-piperazinyl, 4-alkyl- . karbonyl-l-piperazinyl, 4-alkylsulfonyl-l-piperazinyl, 4-alkoxykarbonyl-l-piperazinyl, 4-kyano-l-piperazinyl, 4-formyl-l-piperazinyl, 4-aminokarbonyl-l-piperazinyl, 4-alkylaminokarbonyl-1-piperazinyl, 4-dialkylamínokarbonyl-l-piperazinyl, nebo skupina (RgNR^)-CO-NRg, ._.......kde ...________ „ ...______________________________ , _______ _·^__________,,

   Rg, R? a Rg,. stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkyl nebo Rg a R? společně tvoří n-alkylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku a R_o znamená atom voO díku nebo alkyl,
2. 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, alkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, substituovaný 2 až 5 hydroxyskupinami, alkyl o 3 aŽ 5 atomech uhlíku, substituovaný hydroxyskupinou a mimoto ještě aminoskupinou, to toto · • - « ·« * . · to · » • toto · ·· ··

   - 136 to toto*· to to ·· « ·· * * ♦ to toto· ·· alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný fenylovým zbytkem, přičemž vinylová nebo ethinylová část není vázána na atom dusíku, alkyl o 2 aŽ 4 atomech uhlíku, substituovaný alkoxyskupinou o 2 až 4 atomech uhlíku, dále substituovanou v poloze omega hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou, fenyiovou skupinu, fenyiovou skupinu, substituovanou alkylkarbonylamino-, N-alkyl-alkylkarbonylamino-, (2-hydroxyethyl)amino-, di-(2-hyroxyethyl)amino-, N-alkyl-(2-hydroxyethyl)- . amino-, amino-, alkylamino- nebo dialkylaminoskupinou nebo skupinou (RgNR₇)-CO-NRg-, v níž Rg až Ηθ mají svrchu uvedený význam, fenyiovou skupinu, substituovanou 1-pyrrolidinylovou, 1-piperidinylovou, 2-oxo-l-pyrrolidinylovou, 2-oxo-1-piperidinylovou, morfolinovou, 1-piperazinylovou. nebo 4-alkyl-l-piperazinylovou skupinu, přičemž svrchu uvedené heterocyklické části jsou popřípadě substituovány na uhlíkovém řetězci 1 nebo 2 alkylovými skupinami nebo hydroxyalkylovou skupinou, cýkloálkýIdvoíTskupinu o' 3 až'7''atomech 'uhlíku;“ po- ·-— případě substituovanou 1 nebo 2 alkylovými skupinami, fenylovým zbytkem, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou, amirtokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, dialky aminokarbonylovou, 1-pyrrolidinylkarbonylovou, 1-piperidiny 1 karbony lovou, morfolinokarbonylovou, 1-piperazinylkarbonylovou nebo 4-alkyl-l-piperazinylkarbonylovou skupinou, cykioalkylovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou 1 nebo 2 methylovými skupinami » » » • · fe • » fefe • . · ♦ fefe fe fefe * • * fefe

   - 137 « fefe · • · fefe • · · · · · « · * • β fefe a substituovanou hydroxymethylovou skupinu, kyano-, hydroxy-, alkoxy-, amino-, aikylamino-, dialkylamino-,

   2-hydroxyethylamino-, di-(2-hydroxyethyl)amino-, N-alkyl-2-hydroxyethylamino-, alkoxykarbonylamino-, Ν-alkylalkoxykarbonylamino-, alkylkarbonylamino-, N-alkyl-alkylkarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, N-alkyl-alkylsulfonylamino-, fenylkarbonylamino-, N-alkylfenylkarbonylamino-, fenylsulfonylamino-, N-alikylfenylsulfonylaminoskupinou nebo skupinou (RgNR?)-CO-NRg-, kde R_g· až R_Q mají svrchu uvedený význam, cykloalkylovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou 1 nebo 2 methylovými skupinami a substituovanou 1-pyrrolidinylovou, 1-piperidinylovou, 2-oxo-l-pyrrolidinylovou, 2-oxo-l-piperidinylovou, morfolinovou, 1-piperazinylovou, 4-alkyl-l-piperazinylovou nebo 4-alkylkarbonyl-l-piperazinylovou skupinou, přičemž uvedené heterocyklické části jsou popřípadě dále substituovány v uhlíkovém řetězci 1 nebo 2 alkylovými skupinami, cykloalkenylovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou 1 nebo 2 alkylovými skupinami, přičemž vinylová část není vázána na atom dusíku skupiny (R₄NRg)-, tetrahydrofurfurylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, v níž je methylenová skupina v poloze 3 nahrazena atomem kyslíku, imino-, alkylimino-, alkylkarbonylimino-, formylimino-, aminokarbonylimino-, alkylaminokarbonylimino-, alkoxykarbonylimino-, alkylsulfonylimino-, dialkylaminokarbonylimino- nebo kyaniminoskupinou, cyklohexylovou skupinu, v níž je methylenová skupina v poloze 3 nahrazena imino-, alkylimino-, alkylkarbonyl

   - 138 , * ·» • · · · 9

   9 · 9· ·· imino-, alkoxykarbonylimino- nebo alkylsulfonyliminoskupinou, cyklohexylovou skupinu, v níž je methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku, imino-, N-alkylimino-, Ν-fenylimino-, N-fenylalkylimino-, N-formylimino-, N-alkylkarbonylimino-, N-fenylkarbonylimino-, N-alkoxykarbonylimino-, N-kyanimino-,.N-aminokarbonylimino-, Ν-alkylaminokarbonylimino-, N,N-dialkylaminokarbonylimino-, N-alkylsulfonylimino- nebo N-fenylsulfonyliminoskupinou, cyklohexylovou skupinu, v níž je jedna z methylenových skupin nahrazena karbonylovou skupinou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, popřípadě substituovanou 1 nebo 2 methylovými skupinami a substituovanou karboxy-, alkoxy-, karboxyalkoxy-, alkoxykarbonylalkoxy-, aminokarbonylalkoxy-, alkylaminokarbonylalkoxy-, dialkylaminokarbonylalkoxy-, 1-pyrřolidinylkarbonýlalkoxy-, 1-piperidinylkarbonylalkoxy-,, morfolinokarbonylalkoxy-, karboxyalkylovou, alkoxykarbonylalkylovou, aminokarbonylalkylovou, alkylaminokarbonylalkylovou, dialkylaminokarbonylalkylovou, 1-pyrrolidinylkarbonylalkylovou, 1-piperidinylkarbonyl-a-l-k-y-lovou-nebo--morfol-inokar-bonylalkylovou-skupinou-,- ........

   cyklohexylmethylovou skupinu, jejíž cyklohexylová Část je substituována karboxyskupinou, aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou, 1-pyrrolidinylkarbonylovou, 1-piperidinylkarbonylovou, morfolinokarbonylovou, alkoxykarbonylovou nebo hydroxymethylovou skupinou,
3. 3- nebo 4-chinuklidinylovou skupinu, « * 0 ··

   - 139 • 0 · fc • ' fc ··

   0 ·· · • 0 0 fc

   R_d znamená atom vodíku nebo alkyl,

   R znamená skupinu obecného vzorce e

   nebo kde n znamená celé číslo 1, 2, 3 nebo 4, p znamená 0, 1 nebo 2, q znamená 0, 1 nebo 2, přičemž p + q je alespoň 2,

   Rg znamená atom vodíku nebo methyl, přičemž různé zbytky

   Rg mohou být stejné nebo odlišné, • · * · ··

   I «··«·«* • · · · ·*··«* ♦·

   0 «

   - 140 R₁₀ znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkyl, trifluormethyl, ethinyl, alkoxyskupinu, cyklopropyl, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonyl nebo nitroskupinu,

   Rj.j. znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, aminoskupinu, methyl nebo trifluormethyl,

   Rj-2 znamená atom vodíku, chloru nebo bromu, nebo

   R_e znamená 5-členný heteroaromatický kruh, obsahující iminoskupinu a atom kyslíku nebo síry nebo atom dusíku a atom kyslíku nebo síry nebo atom dusíku a iminoskupinu nebo atom síry a 2 atomy dusíku, 'nebo

   5-členný heteroaromatický kruh, obsahující 1, 2 nebo 3 atomy dusíku, přičemž svrchu uvedené 5- nebo 6-členné heteroaromatické kruhy jsou popřípadě substituovány v uhlíkovém řetězci alkylovou skupinou a mimoto mohou být v těchto kruzích na 2 sousední atomy uhlíku vázány n-butylenová nebo

   ... .1 > 3.-.butadíen-.l_, .4_-diyl_ovÁ JSXy&ina, přičemž jnimo to ..jsou uvedené nakondenzované kruhy popřípadě substituovány v uhlíkovém řetězci atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkylovou skupinou, alkoxy-, hydroxy-, fenylovou, nitro-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonyl amino-, kyano-, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbony lovou, fluorme thyl ovou, dif luorme thy lovou, trifluormethylovou, alkylkarbonylovou, aminosulfonylovou, alkylaminosulfonylovou nebo dialkylaminosulfonylovou skupinou, atomem fluoru nebo chloru, methylovou • 99 • 9 · >

   .» 9 99 • *9 ·

   9 · 9 9

   99 ·

   - 141 «·9 ·

   9 9

   9 · I skupinou, methoxyskupinou nebo hydroxyskupinou, přičemž u pěti posledních skupin může jít o disubstituci, mimoto jsou uvedené kondenzované heterocyklické systémy vázány přes atom uhlíku nebo přes 'iminoskupinu heterocyklické části nebo přes atom uhlíku alicyklické .aromatické části na atom dusíku skupiny K_dMR_e-,

   R znamená 1-azetidinylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou, v níž oba atomy vodíku jedné z methylenových skupin jsou nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem o 4 až 6 atomech uhlíku, přičemž vždy jedna z methylenových skupin v tomto alkylenovém můstku je nahrazena skupinou R^gN-, kde

   R_n znamená atom vodíku, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl,

   J- o aminoalkyl, alkylaminoalkyl nebo dialkylaminoalkyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonylalkyl, dialkyl,aminokarbonylalkyl, aryl, aralkyl, formyl, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, arylkarbonyl, arylsulfonyl, aralkylkarbonyl, arálkylsulfony1, alkoxykarbonyl, kyanoskupinu, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl nebo dialkylaminokarbonyl nebo (alkylenimino)karbonylovou skupinu vždy o 4 až 7 atomech v kruhu alkyleniminové části, přičemž v alkyleniminoskupině o 6 nebo 7 atomech uhlíků je popřípadě methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, sulfinylovou, sulfonylovou, iminoskupinou nebo N-alkyliminoskupinou, nebo je vytvořený bicyklický kruh ve významu R substiO tuován zbytkem R^,

   R^₄ znamená hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkyl amino-, kyano-, alkylkarbonyl aminoskupinu, alkylsulfonylamino-, alkoxykarbonylamino-, arylkarbonylovou « · • ·

   - 142 skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl nebo dialkylaminokarbonyl nebo znamená popřípadě 1 až 2 alkylovými skupinami substituovaný 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl nebo 1-azacyklohept-l-yl, v nichž jsou oba atomy vodíku jedné z methylenových skupin nahrazeny alkylenovým můstkem s-přímým řetězcem o 3 až 6 atomech uhlíku, přičemž jedna z methy lenových skupin v tomto alkylenovém můstku je nahrazena skupinou v níž R^ má svrchu uvedený význam, takto vytvořený bicyklický kruh ve významu R je popřípadě substituován zbytkem R₁₄ ve svrchu uvedeném významu, popřípadě 1 až 2 alkylovými skupinami substituovanou 5- až 7-člennou alkyleniminoskupinu, vázanou přes atom uhlíku s atomem uhlíku 5- až 7-členné alkyleniminoskupiny, v níž je atom dusíku substituován, alkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou nebo (alkylenimino) karbonylovou skupinou vždy o 5 až 7 atomech v kruhu alkyleniminoskupíny, přičemž v 6- až 7-Členné alkyleniminoskupině- je-popřípadě- me thylenová- skupina-v po-loze-4- .....

   nahrazena atomem kyslíku nebo síry, iminoskupinou nebo N-alkyliminoskupinou,

   1 až 2 alkylovými skupinami substituovanou 5- až 7-člennou alkyleniminoskupinu, substituovanou 3-oxo-1-piperazinylkarbonylovou skupinou, popřípadě substituovanou v poloze 4 alkylovou skupinou, «44 * *♦· ·· · · 4
4. 4 4 i

   4 * 4 4'

   - 143 alkyleniminoskupinu o 5 až 7 členech, substituovanou pyridylovou skupinou a popřípadě mimoto ještě 1 až 2 alkylovými skupinami, skupinu (R_QNR₇)-C0-NRg, v níž Rg až Rg mají svrchu uvedený význam,

   3-oxo-l-piperazinylovou skupinu, -popřípadě substituovanou v poloze 1 alkylovou skupinou a mimoto popřípadě ještě 1 nebo 2 alkylovými skupinami,

   1-imidazolylovou skupinu, popřípadě substituovanou 1 nebo 2 alkylovými skupinami, popřípadě 1 nebo 2 alkylovými skupinami substituovanou 1-piperazinylovou nebo 1-homopiperazinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 (alkylenimino)karbonyl alkylovou skupinou o 5 až 7 atomech v kruhu alkyleniminové části, přičemž v 6- až 7-členné alkyleniminové části je popřípadě methylenová skupina v popoze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry nebo imino-, Ν-alkylimino-, N-arylimino-, Ν-aralkylimino-, N-formylimino-, Ν-alkylkarbonylimino-, N-alkylsulfonylimino-, Ν-arylkarbonylimino-, N-arylsulfonylimino-, N-aralkylkarbonylimino-, N-alkoxykarbonylimino-, N-kyanimino-, .N^aminokarbonyl.imino-, _N-alky 1 aminokarbonyl imino- nebo N-dialkylaminokarbonyliminoskupinou,

   1-piperazinylovou skupinu, popřípadě substituovanou 1 až 2 alkylovými skupinami a v poloze 4 substituovanou pyridylovou skupinou, popřípadě 1 nebo 2 alkylovými skupinami substituovanou 1-piperazinylovou nebo 1-homopiperazinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 pyridylovou skupinou popřípadě 1 až 2 alkylovým! skupinami substituovanou 1-piperazinylovou nebo 1-homopiperazinylovou skupinu, substituovanou na atomu dusíku v poloze 4 B^-, B₂-, B^-alkylovou, B^-alkylovou, B₃~alkylovou, B₄-alkylovóu, B₁-karbonylovou, B₂-karbonylovou, B₄~karbonylovou, B^-aminokarbonylovou, B₂~aminokarbonylovou, N-(B^)-N-alkylaminokarbonylovou nebo N-(B₂)-N-alkylaminokarbonylovou skupinou, kde znamená cykloalkyl o 5 až 7 atomech uhlíku, v němž je jedna z methylenových skupin nahrazena atomem kyslíku nebo síry, sulfinylovou, sulfonylovou, imino-, N-alkyl imino-, N-arylimino-, Ν-alkylkarbonylimino-, N-alkylsulfonylimino-, Ν-arylkarbonylimino-, N-formylimino-, N-alkoxykarbonylimino- nebo N-kyanoiminoskupinou, znamená cykloalkyl o 5 až7 atomech uhlíku, substituovaný skupinou R₁₄ ve svrchu uvedeném významu, znamená 1-alkyleniminoskupinu o 6 až 7 členech, v níž je methylenová skupina.v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, sulfinylovou, sulfonylovou, imino-, N-alkyl imino-, Ν-arylimino-, N-alkylkarbonylimino-,. N-alkylsulfonylimino-, N-arylkarbonylimino-, N-formylimino-, N-alkoxykarbonylimino- nebo N-kyanoiminoskupinou-a- - ·· ·—- ---------- ----------------------------- - — — znamená 1-alkyleniminoskupinu o 5 až 7 členech, substituovanou skupinou R₁₄ ve svrchu uvedeném významu, znamená popřípadě 1 až 2 alkylovými skupinami substituovanou 1-pyrrolidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 B^-alkylovou, B₂~alkylovou, B₄~alkylovou, B^-oxy-, B^-oxy-, Β^-amino-, B^-amino-, N-(B^)-N-alkylamino-,

   - 145 N-(B₂)-N-alkylamino-, B₄»karbonyl-, B^aminokarbonyl-, Bj-aminokarbonyl-, N-(B₁)-N-alkylaminokarbonyl-,

   N-(B₂)-Ν-alkylaminokarbonyl-, B^-karboňylamino-,

   B₂-karbonylamino-, Bg-karbonylamino-, B^-karbonylamino-, N-(B^-karbonyl)-N-alkylamino-, N-(B₂~karbonyl)-Ν-alkylamino-, N-ÍBg-karbonyl)-Ν-alkylamino-,, N-(B₄~karbonyl)-Ν-alkylamino-, B₂-aminoalkyl- nebo N-(B₂)-N-alkylaminoalkylovou skupinou, přičemž až B^ mají svrchu uvedený význam, popřípadě 1 až 2 alkylovými skupinami substituovanou 1-piperidinylovou nebo 1-azacykloheptylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 nebo 4 B^-alkylovou, Bg-alkylovou, B₄~alkylovou, B^oxy-, B₂~oxy-, Bamino-, '·?

   B₂~amino-, N-(B^)-Ν-alkylamino-, N-(B₂)-N-alkylamino-, -B₄-karbonyl-, Β^-aminokarbonyl-, B₂-aminokarbonyl-,

   N-(B₁)-N-alkylaminokarbonyl, N— C B ₂)-N-alkylaminokarbonyl-, B^-karbonylamino-, B₂-karbonylamino-, B^-karbonylamino-, B₄-karbonylamino-,N-(B^-karbonyl)-N-alkylamino-, N-(Bg-karbonyl)-N-alkylamino-, N-(Bgkarbonyl)-, Ν-alkylamino-, N-(B₄karbonyl)-N-alkylamino-, B₂-aminoalkyl, N-(B₂)-N-alkylaminoalkylovou skupinou, přičemž až B₄ mají svrchu uvedený význam, skupinu (R,_NR,kde ____ 10____1(5____, _ ____ . _ ____ , ____, __

   R^_s znamená atom vodíku nebo alkyl,

   R₁₆ znamená popřípadě 1 nebo 2 alkylovými skupinami substituovaný 3-pyrrolidinyl, 3- nebo 4-piperidinyl, nebo 3- nebo 4-azacykloheptyl, substituovaný v poloze 1 B^-, B₂~, B₁-alkyl-, B₂-alkyl-, Bg-alkyl-,

   B₄-alkyl-, Β^-karbonyl-, Bj-karbonyl-, B₄-karbonyl-, B₁-aminokarbonyl-, B₂-aminokarbonyl-, N-ÍB^-N-alkylaminokarbonyl-, B-(B₂)-N-alkylaminokarbonylovou skupinou, kde B^ až B₄ mají svrchu uvedený význam,

   - 146 ·9 «9 ,9 4 ·9 » 9 9’ 9 « « 9 popřípadě 1 až 2 methylovými skupinami substituovanou cykioalkylovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, která je dále substituována B^-alkylovou, B^-alkylovou, B^-alkylovou, Β^-oxy-, B^-oxy-, B^-amino-, Bj-amino-, Ν-(Β_χ)-N-alkylamino-, N-(B₂)-N-alkylamino-, Β^-karbonyl-, B^-aminokarbonyl-, B₂~aminokarbonyl-, N-ÍBp-N-alkylaminokarbonyl, N-(B₂)-N-alkylaminokarbonyl-, B^karbony lamino-, B^karbonylamino-, B₃-karbonylamino-, B₄~karbonylamino-,N-ÍB^-karbonyl)-N-alkylamino-, N- (B-₂-karbonyl) -N-alkylamino-, N-(B₃~ karbonyl)-, Ν-alkylamino-, N-(B₄karbonyl)-N-alkylamino-, B₂-aminoalkyl, N-(B₂)-N-alkylaminoalkylovou skupinou, přičemž B^ až B₄ mají svrchu uvedený význam, alkylovou skupinu o 2 až 4 atomech.uhlíku, Substituovanou 1-azetidinylovou skupinou, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou a v níž jsou 2 atomy vodíku jedné methylenové skupiny nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem o 4 až 6 atomech uhlíku, přičemž vždy jedna z methylenových skupin v takto vzniklém bicyklickém systému je nahrazena skupinou R13N-, v níž R₁₃ má svrchu uvedený význam, nebo takto vzniklý bicyklický kruh je substituován skupinou R?' ve svřčhu'7jveheném”významU7~^ ------------alkylovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku, substituovanou 1-pyrrolidinylovou, 1-piperidinylovou nebo 1-azacyklohept-l-ylovou skupinou, popřípadě dále substituovanou 1 nebo 2 alkylovými skupinami, v níž jsou 2 atomy vodíku téže methylenové skupiny nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem o 3 až 6 atomech uhlíku, přičemž jedna z methylenových skupin takto vytvořeného bicyklického systému je nahrazena skupinou R₁₃N- ve svrchu uvedeném významu, nebo

   - 147 takto vzniklý bicyklický systém je substituován skupinou R^₄ ve svrchu uvedeném významu, alkylaminoskupinu s alkylovou částí, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou,

   1-piperidinylovou skupinu, v níž je 4-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku,· iminoskupinou nebo N-alkyliminoskupinou, alkylovou skupinu, substituovanou pyridylovou skupinou nebo fenylovým zbytkem, substituovaným aminomethylovou skupinou, alkylovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku, substituovanou 1-alkyleniminoskupinou o 5 až 7 členech, dálesubstituovanou skupinou R₁₄,

   1-piperazinylkarbonylalkylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 piperazinylové části formylovou nebo alkóxykarbonylovou skupinou, alkylkarbonylovou, alkóxykarbonylovou nebo arylkarbonyl ovou skupinu;

   (alkylenimino)karbonylovou skupinu vždy o 5 aŽ 7 ------atomech—v—kr-uhu-alkyl.enimino_v.é__čás-ti.,_p.ři.čemž_V-_6.-,__________ až 7-Členných alkyleníminoskupinách je vždy methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, sulfinylovou, sulfonylovou, imino-, N-alkylimino-, Ν-alkyikarbonylimino-, Ν-formylimino-, N-alkoxykarbonylimino-, Ν-alkylsulfonylimino-, N-arylimino- nebo N-aralkylimínoskupinou,

   3-pyrrolidinylovou, 3- nebo 4-piperidinylovou nebo 3- nebo 4-azacykloheptylovou skupinu, substituovanou v poloze! trifluoracetylovou skupinou,

   999*

   - 148 popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou cykloalkylovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, substituovanou alkoxykarbonylaminoalkylovou, N-(alkoxy karbony1)-N-alkylaminoalkylovou, (2-hydroxyethyl)aminokarbonylovou, (2-alkoxyethyl)aminokarbonylovou nebo (2-aminoethyl)aminokarbonylovou skupinou, karboxyalkyl aminoskupinou nebo alkoxykarbonylalkylaminoskupinou, cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou 1 nebo 2 methylovými skupinami, v níž je jedna z methylenových skupin nahrazena iminoskupinou, N-alkyliminoN-arylimino-, Ν-alkylkarbonylimino-, N-alkylsulfonylimino-, N-arylkarbonylimino- nebo N-alkoxykarbonyliminoskupinou, přičemž vždy 2 atomy vodíku v cykloalkylové části jsou nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem, přičemž tento můstek obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku v případě, že se oba atomy vodíku nacházejí na tomtéž atomu uhlíku nebo obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku v případě, že se oba atomy vodíku nacházejí na sousedních atomech uhlíku nebo obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku v případě, že se atomy vodíku nacházejí na uhlíkových atomech, které jsou od sebe odděleny dalším atomem, fenylový zbytek, substituovaný (alkylenimino)karbonylovou skupinou o 5 až 7 atomech v kruhu v alkyleniminové části, přičemž v 6- až 7-členné alkyleniminoskupině je popřípadě methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinou, imino-, Ν-alkylimino-, N-alky1karbonylimino-, N-formylimino-, N-alkoxykarbonyliminoΝ-alkylsulfonylimino-, N-arylimino- nebo N-aralkyliminoskupinou, fenylový zbytek, substituovaný v poloze 1 alkylovou skupinou a popřípadě mimoto 3-oxo-l-piperazinylovou

   0' 00·· * * 1 ·

   0 0 ··

   0 0« · « ·· · ·«*'

   - 149 skupinou, substituovanou 1 až 2 alkylovými skupinami, přičemž uvedené fenylové zbytky jsou popřípadě substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo hydroxyskupinou a v případě, že není výslovně uvedeno jinak, mají svrchu uvedené aikylové' a alkylenové skupiny a alkoxyskupiny a části jiných skupin vždy 1 až 4 atomy uhlíku, a v případě, že není uvedeno jinak, nemůže být atom uhlíku v uvedených alkyleniminoskupinách, alkylenových nebo cykloalkylenových skupinách, vázaný na atom dusíku, kyslíku nebo síry, vázán na další atom halogenu, dusíku, kyslíku nebo síry, jakož i tautomery, stereoisomery a soli těchto sloučenin, zvláště fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.

   2. Pyrimido/5,4-d/pyrimidinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž za předpokladu, že alespoň

   i) Ag znamená methylovou skupinu, ii) Αθ znamená methylovou skupinu, iii) znamená skupinu R^NR^- nebo iv) Ag znamená skupinu R^ jde o ty látky, v nichž • * · ft « · »· ftftftft ft ft¹ · » ftft ft* ft 4 · ft · ft ft « ft ftft ft 9' * ·· ·♦

   150 R, a A_g, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu, znamená skupinu R NR. nebo R.NR - a a b d e znamená skupinu R nebo R , kde c g znamená atom vodíku, znamená fenyiovou skupinu, substituovanou zbytky R^ až R_g, přičemž znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, ethinylovou nebo alkylovou skupinu, hydroxy- nebo methoxyskupinu, fenyl, fenoxyskupinu, fenylalkyl, fenylalkoxyskupinu, nitro- nebo kyanoskupinu, methyl nebo methoxyskupinu, substituované 1 až 3 atomy fluoru, ethyl nebo ethoxyskupinu, substituované 1 až 3 atomy fluoru, znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, methyl,_ trif luormethyl, amino-,_ methyl aminodi- ______ methylamino-, acetylamino- nebo methoxyskupinu,

   R_g znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu a

   R_c znamená 1-pyrrolidinylovou skupinu, popřípadě substituovanou 1 nebo 2 methylovými skupinami, karboxylovou skupinou, hydroxyalkylovou, aminoalkylovou, alkylaminoalkylovou, díalkylaminoalkylovou, alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou, 1-pyrrolidinylkarbonylovou, 1-piperidinylkarbonylovou, morfolinokarbonylovou, 1-piperazinyl ··♦ »··· • t » * . * 9 9

   9 9 9 • 9 9

   99 99

   151 » v w · > Φ 99

   99 9· 9 9

   9 9 9

   99 99 karbonylovou nebo 4-alkyl-l-piperazinylkarbonylovou skupinou nebo v poloze 3 také hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, alkoxykarbonylamlno-, formylamino-, kyanoamino-, alkylsulfonylamino-, dialkylaminokarbonylamino-, N-alkyl-dialkylaminokarbonylamino- nebo kyanoskupinou, piperidinylovou skupinu, popřípadě substituovanou 1 až 2 methylovými skupinami nebo hydroxyalkylovou, aminoalkylovou, alkylaminoalkylovou, dialkylaminoalkylovou, karboxylovou, alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou, 1-pyrrolidinylkarbonylovou, 1-piperidinylkarbonylovou, morfolinokarbonýlovou, l-piperazínylkarbonylovou nebo 4-alkyl-l-piperazinylkarbonylovou skupinou nebo v poloze 3 nebo 4 také hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, di alkylamino-, alkylkarbonylamino-, alkoxykarbonylamino-, formylamino-, kyanamino-, alkylsulf onylamino-, dialkylaminokarbonylamino-, N-alkyl-dialkylaminokarbonylamino- nebo kyanoskupinou, popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituované 1-piperidinylovou skupinu, v níž je methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, karbonylovou, sulfinylovou nebo sulfonylovou sku'pinou7“ÍmÍnóšRupiňóu,’álkýíiminoskupinou, aminoalkyliminoskupinou o 2 až 4 atomech uhlíku, alkylaminoalkylíminoskupinou o 2 až 4 atomech uhlíku v alkyliminoskupině, dialkylaminoalkyliminoskupinou o 2 až 4 atomech uhlíku v alkyliminoskupině, alkylkarbonyliminoskupínou nebo alkylsulfonyliminoskupinou, popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou 1-azacyklohept-l-ylovou skupinu, v níž je methylenová skupina v poloze 4 popřípadě nahrazena atomem kyslíku, imino-, N-alkylimino-, N-alkylkarbonyliminonebo N-alkylsulfonyliminoskupinou, nebo . .· ♦ · ··· · · • . * · · · * · · .. ·« ··· .·«· »« ··

   - 152 popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou 5- az 7-člennou alkyleniminoskupinu, vázanou přes atom uhlíku s uhlíkovým atomem 5- až 7-členné alkyleniminoskupiny, v níž je atom dusíku popřípadě substituován methylovou skupinou, skupinu (R₄NR₅)-_f v níž

   R₄ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a

   Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxy-, alkoxy- nebo kyanoskupínou, karboxylovou, alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou, 1-pyrrolidinylkarbonylovou, 1-piperidinylkarbonylovou, morfolinokarbonylovou, 1-piperazinylkarbonylovou nebo 4-alkyl-1-piperazinylkarbonylovou skupinou, amino-, formylamino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonyl amino-, Ν-alkyl-alkylkarbonylamino-, alkoxykarbonylamino-, N-alkylalkoxykarbonylamino-, alkylsulfonylamino- nebo N-alkyl-alkylsulfonylaminoskupinou, 1pyrrolidinylovou, 2-oxo-l-pyrrolidinylovou, 1-piperidinylovou nebo 2-oxo-l-piperidinylovou skupinou, morfolinovou skupinou, 1-piperazinylovou, 4-alkyl-l-pi-pe ň-_a2iňy Xqvč u',” 4-álkýlkarbonyl- 1-p iperaz inylovou, 4-alkylsulfonyl-l-piperazinylovou, 4-alkoxykarbonyl-1-piperazinylovou, 4-kyano-l-piperazinylovou, 4-formyl-l-piperazinylovou, 4-aminokarbonyl-l-piperazinylovou, 4-alkylaminokarbonyl-l-piperazinylovou nebo 4-dialkylaminokarbony1-1-piperazinylovou skupinou nebo skupinou (R₈NR₇)-CO-NR_g, kde e' · · * • · ·· « · · ♦ · • 44 ·

   - 153 *· • 4 4 4 » 4 4 4

   4 4 4 4 4 4 • · 4 ‘ 44«l * 4

   4. 4 4 4 « • 44 «444 44 44

   Rg, R? a Rg, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo tvoří R_c a R_ společně n-alkylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku a Rg znamená atom vodíku něho alkyl, alkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, substituovaný 2 až 5 hydroxyskupinámi, fenylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 alkylkarbonylaminoskupinou, N-alkyl-alkylkarbonylaminoskupinou nebo skupinou (R_gNR₇)-C0-NR₅-, kde R_g až R_g mají svrchu uvedený význam, fenylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 1-pyrrolidinylovou, 1-piperidinylovou, 2-oxo-l-pyrrolidinylovou, 2-oxo-l-piperidinylovou, morfolinovou, 1-píperazinylovou nebo 4-alkyl-l-piperazinylovou skupinou, cykloalkylovou skupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou karboxylovou, alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou, 1-pyrrolidinylkarbonylovou, 1-piperi-. dinylkarbonylovou, morfolinokarbonylovou, 1-piperasinylkarbonylovou nebo 4-alkyl-l-piperazinylkarbonylovou skupinou, .--------popřípadě -1--nebo--2-methyiovýmí skupinamisubstďťuovanou cykloalkylovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, substituovanou hydroxymethylovou skupinou, kyano-, hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkoxykarbonylamino-, N-alkylalkoxykarbonylamino-, alkylkarbonylamino-, N-alky1-alkylkarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, N-alkyl-alkylsulfonylamino skupinou nebo skupinou (R_QNR-)-CO-NR--, v níž R_c ~ _

   O / O O 3Z Κθ mají svrchu uvedený význam, »44» ----- _ _

   9 9 99 ·, · ·· · 4 4 •4 «4 9 9 4 4 · »*«.4 4

   4 4 4 4 * 4 444

   44 44 ·*4 4444 44 »4

   - 154 popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou cykloalkylovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, substituovanou 1-pyrrolidinylovou, 1-piperidinylovou, 2-oxo-l-pyrrolidinylovou, 2-oxo-l-piperidinylovou, morfolinovou, 1-piperazinylovou, 4-alkyl-l-piperazinylovou nebo 4-alkylkarbonyl-l-piperazinylovou skupinou, tetrahydrofurfurylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, v níž je methylenová skupina v poloze 3 nahrazena atomem kyslíku, imino-, alkylimino-, alkylkarbonylimino-, formylimino-, aminokarbonylimino-, alkylaminokarbonylimino-, alkoxykarbonylimino-, alkylsulfonylimino-, dialkylaminokarbonylimino- nebo kyaniminoskupinou, cyklohexylovou skupinu, v níž je methylenová skupina v poloze 3 nahrazena imino-, alkylimino-, alkylkarbonyl imino-, alkoxykarbonylimino- nebo alky1sulfonyliminoskupinou., cyklohexylovou skupinu, v níž je methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku, imino-, N-alkylimino-, Ν-formylimino-,.Ν-alkylkarbonylimino-, Nal_koxykarbonylimino-, Ν-kyanimino-, N-aminokarbonylimino-, N-alkyl aminokarbonyl imino-, N.N^YalRyletminO”·' karbonylimino- nebo N-alkylsulfonyliminoskupinou, popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou cyklohexylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 karboxymethoxy-, methoxykarbonyImethoxy-, aminokarbonylmethoxy-, alkylaminokarbonyImethoxy-, dialkylamino karbonyImethoxy-, 1-pyrrolidinylkarbonyIme thoxy-, 1-piperidinylkarbonyImethoxy-, morfolinylkarbonyΙώβ thoxy-, karboxyalkylovou, alkoxykarbonylalkylovou,

   155 . 4 4 * «lf. · ·4

   4 ‘, 4 4 · *

   4 4 4 ·

   44 ·4

   4 ·

   4 4

   4. 4

   4 4 4, 444·

   4' 44 • 44« 4

   4 4 4

   44 44 aminokarbonylalkylovou, alkylaminokarbonylalkylovou, dialkylaminokarbonylalkylovou, 1-pyrrolidinylkarbonylalkylovou, 1-piperidinylkarbonylaikylovou nebo morfolinylkarbonylalkylovou skupinou, cyklohexylmethylovou skupinu, substituovanou v cykloalkylové části karboxylovou, ..aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou, 1-pyrrolidinylkarbonylovou, 1-piperidinylkarbonylovou, morfolinokarbonylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou,

   3- nebo 4-chinuklidinylovou skupinu,

   R . znamená atom vodíku, a

   R_g znamená fluorenylovou skupinu, fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, 1,2,3,4-tetrahydro-l-naftyl nebo 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl, v nichž jsou aromatické části popřípadě monosubstituovány atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, aminoskupinou, alkylovou, trifluormethylovou, ethinylovou skupinu, methoxyskupinou, cyklopropylovou skupinou, trifluormethoxy- nebo kyanoskupinou, methoxykarbonylovou skupinou nebo nítroskupinou nebo jsou popřípadě disubstituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu/^{- —}’ r— indolylovou, indazolylovou, chinolylovou, isochinolylovou, 2,1,3-benzothiadiazolylovou, thiazolylovou, benzothiazolylovou nebo pyridylovou skupinu, popřípadě v uhlíkovém řetězci substituovanou alkylovou skupinou a mimoto ještě atomem fluoru, chloru nebo bromu, methylovou, methoxy-, hydroxy-, fenylovou, nitro-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, kyano-, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, *_Γ • 00 »···

   156 ··« · «

   0 0

   00 · alky laminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou, trif luorme thy lovou, alkylkarbonylovou, aminosulfonylovou, alkylaminosulfonylovou nebo dialkylaminosulfonylovou skupinou, přičemž uvedené heterocyklické systémy jsou vázány atomem uhlíku na atom dusíku skupiny R^NR^-,

   R znamená popřípadě methylovou skupinou substituovanou 1-azetidinylovou skupinu, v níž jsou oba atomy vodíku jedné z methylenových skupin nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem o 4 až 6 atomech uhlíku, při čemž v tomto můstku je vždy jedna z methylenových skupin nahrazena skupinou R^gN-, kde R^g znamená atom vodíku, alkyl, formyl, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, alkoxykarbonyl, kyaňoskupinu, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl nebo dialkylaminokarbonyl, nebo je uvedený alkylenový můstek s obsahem 4 až 6 atomů uhlíku substituován hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino- nebo dialkylaminoskupinou, nebo

   R znamená popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami sub:stituovaný 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl nebo 1-azacyklohept-l-yl, v němž jsou oba atomy vodíku jedné z methylenových skupin nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem o 3 až ž atomech uhlíku, přičemž vždy jedna* z- -methylenových skupin v-tomto -.alky.lenov.ém..můstku je nahrazena skupinou R^gN- ve svrchu uvedeném významu, nebo je tento alkylenový můstek substituován hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino- nebo dialkylaminoskupinou, popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou 5- až 7-člennou alkyleniminoskupinu, vázanou atomem uhlíku na uhlíkový atom 5- až 7-členné alkyleniminoskupiny, v níž je atom dusíku substituován alkylkarbonylovou, alkylsulf onylovou, alkoxykarbonylovou, · · -·, fe fefe fe · · · · • · fe « ·« ··

   - 157 fe*· fe fefe·· fe fe fefe* · » • ♦ · ♦ ··· fefe .·· aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, díalkylaminokarbonylovou, 1-pyrrolidinylkarbonylovou, 1-piperidinylkarbonylovou, morfolinokarbonylovou, 1-piperazinylkarbonylovou nebo 4-alkyl-l-piperazinylkarbonylovou skupinou,

   1-piperidinylovou skupinu, vázanou v poloze 4 přes alkylenový můstek s přímým řetězcem o 2 ’až 4 atomech uhlíku se 4-piperidinylovou nebo l-methyl-4-piperidinylovou skupinou, popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou 1-piperidinylovou skupinu, substituovanou 3-oxo-1-piperazinylkarbonylovou skupinou, popřípadě substituovanou v poloze 4 alkylovou skupinou,
5. 5- až 7-člennou alkyleniminoskupinu, substituovanou pyridylovou skupinou a popřípadě ještě mimoto 1 nebo 2 methylovými skupinami, 3-oxo-l-piperazinylovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 1. alkylovou skupinou a popřípadě mimoto ještě 1 nebo 2 methylovými skupinami,

   1-imidazolylovou skupinu, popřípadě substituovanou 1 nebo 2 methylovými skupinami, popřípadě 1 nebo 2 methylovými ''škupinámi-šuB^fituOva- nou 1-piperazinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 pyridylovou skupinou, popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou 1-piperazinylovou nebo 1-homopiperazinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 (alkylenimino)karbonyl alkylovou skupinou o 5 až 7 atomech v kruhu alkyleniminoskupiny, přičemž v 6- až 7-členné alkyleniminové části je popřípadě methylenová skupina v poloze 4

   - 158 nahrazena atomem kyslíku, iminoskupinou, N-alkylimino-, Ν-formylimino-, Ν-alkylkarbonylimino-, N-alkylsulfonylimino-, Ν-alkoxykarbonylimino-, N-kyanimino-, N-amihokarbonylimino-, N-alkylaminokarbonylimino- nebo N-dialkylaminokarbonyliminoskupinou, popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou 1-piperazinylovou nebo 1-homopiperazinylovou skupinu, substituovanou na atomu dusíku v poloze 4 cyklopentylovou skupinou, v níž je 3-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou R^N-, v níž

   R má svrchu uvedený význam,

   -L v popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou 1-piperazinylovou nebo 1-homopíperazinylovou skupinu, substituovanou na atomu dusíku v poloze 4 cyklohexylovou skupinou, v níž je 4-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou R^N-, v níž má svrchu uvedený význam, popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou 1-piperazinylovou nebo 1-homopiperazinylovou skupinu, substituovanou na atomu dusíku v poloze 4 cyklohexylovou skupinou, substituovanou v poloze 4 skupinou R^·, která znániéňá'hy'dřbxyskupínu,' alkoxyskupi-nu,- -amino------skupinu, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, alkoxykarbonylamino-, karboxy-, alkóxykarbonylovou, aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou, popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou 1-pyrrolidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 cyklohexylaminoskupinou, v níž je 4-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou R^Nve svrchu uvedeném významu nebo je v poloze 4 substi« to to ·· • « toto · to • · « to toto*· to· ·· ♦ toto * • · ·· « · · • toto · ,· _Λ · ♦ · ·

   - 159 - ...

   • to tuována skupinou , kde R₁₄ má svrchu uvedený význam, popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou 1-pyrrolidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 1-piperidinylkarbonylaminoskupinou, v níž je 4-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou R₁₃N- ve svrchu uvedeném významu, popřípadě 1 nebo' 2 methylovými skupinami substituovanou 1-piperidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 cyklohexylmethylovou skupinou, v níž je 4-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou

   R N- ve svrchu uvedeném významu, nebo substituovanou X O cyklohexylaminoakupinou, v níž je 4-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou RjgN- ve svrchu uvedeném významu, nebo substituovanou cyklohexy lamino skupinou nebo cyklohexylaminomethylovou skupinou, přičemž tyto skupiny jsou v poloze 4 substituovány skupinou R^₄ ve svrchu uvedeném významu, popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou 1-piperidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 1-piperidinylkarbonylaminoskupinou, v níž je 4-methylenová skupina nahrazená atomem kyslíku nebo skupinou ve svrchu uvedeném významu, popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou 1-piperidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 1-piperidinylmethylovou nebo 1-piperidinylkarbonylovou skupinou, dále substituovanou v poloze 4 skupinou R^₄ ve svrchu uvedeném významu, skupinu (R^gNR^g)-, kde

   R^₅ znamená atom vodíku nebo aikylovou skupinu,

   - 160 16

   0 0 0 »

   0 · ·· • · · 0 · • 0 0 · ·· ·· • 0 * · 40 • · · 000 a · 0 « 0 0 0

   00« 0400 00 · znamená popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou 3-pyrrolidinylovou nebo 4-piperidinylovou skupinu, vždy substituovanou v poloze 1 cyklopentylovou skupinou, v níž je 3-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou R^N- nebo cyklohexylovou skupinou, v níž je 4-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou R^N- nebo je substituována v poloze 4 skupinou R₁₄, přičemž R^g a R₁₄ mají svrchu uvedený význam, . popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou cyklopentylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 1-piperidinylkarbonylarainoskupinou, v níž je 4-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou R₁₃ ⁿ~ ve svrchu uvedeném významu, popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou cyklohexylovou skupinu, substituovanou v poloze

   3 nebo 4 1-piperidinylkarbonylaminoskupinou, v níž je 4-methylenová skupina nahrazena atomem- kyslíku nebo skupinou R^g ve svrchu'uvedeném významu, popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou cyklohexylovou skupinu, substituovanou v poloze

   4 cyklohexylmethylovou skupinou, cyklohexylaminosku-p inou, cyklohexylaminokarbonylovou .nebo PM cyklohexyl) -N-alkyl-aminokarbonylovou skupinou, v níž je 4-raethylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou ve svrchu uvedeném významu, popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou cyklohexylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 cyklohexylmethylovou skupinou, cyklohexylaminoskupinou nebo cyklohexylaminokarbonylovou skupinou, popřípadě dále substituovanou v poloze 4 skupinou R^₄ ve svrchu uvedeném významu,

   - 161 ·*····* ··· · • · • * 1 popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou cyklohexylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 1-piperidinylmethylovou nebo 1-piperídinylkarbonylovou skupinou, která je v poloze 4 dále substituována skupinou Rj.₄ ve svrchu uvedeném významu, popřípadě 1 nebo 2 methylovými'skupinami substituovanou cyklohexylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 cyklo hexylaminomethylovou skupinou, která je v poloze 4 dále substituována skupinou Rj.₄ ve svrchu uvedeném významu, ethylovou skupinu, substituovanou v poloze 2 1-azetidinylovou skupinou, která je popřípadě dále substituována alkylovou skupinou a v níž jsou 2 atomy vodíku jedné z methylenových skupin nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem o 4 až 6 atomech uhlíku, přičemž vždy jedna z methylenových skupin tohoto alkylenového můstku je nahrazena skupinou R^N- ve svrchu uvedeném významu, ethylovou skupinu, substituovanou v poloze 2 1-pyrrolidinylovou, 1-piperidinylovou nebo 1-azacyklohept-l-ylovou skupinu, která je popřípadě dále substituována 1 nebo 2 alkylovými skupinami a v níž jsou 2 atomy vodíku jedné z methylenových skupin nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem o 3 až ž atomech uhlíku, přičemž vždy jedna z methylenových skupin v tomto’alkyle-” novém můstku je nahrazena skupinou ve svrchu uvedeném významu,

   4-morfolinylovou skupinu, alkylovou skupinu, substituovanou pyridiylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, dále substituovanou aminomethylovou skupinou, »*· ···· • · *» • · · · * ♦ 4 ·

   - 162*·• · ·· • ·»· · · • * · alkylovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku, substituovanou 1-piperidinylovou skupinou, dále substituovanou, skupinou ve svrchu uvedeném významu,

   1-piperazinylkarbonylalkylovou skupinu,. substituovanou v poloze 4 piperazinylové části· formylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou, alkylkarbonylovou skupinu, (alkylenimino)karbonylovou skupinu o 5 aŽ 7 atomech v kruhu alkyleniminoskupiny, přičemž ve svrchu uvedených 1-píperidinylových částech je popřípadě methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku, iminoskupinou nebo N-alkyliminoskupinou,

   3-pyrrolidinyl,'3- nebo 4-piperidinyl nebo 3- nebo 4-azacykloheptyl, popřípadě substituovaný v poloze 1 trifluoracetylovou skupinou, popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou cyklohexylovou skupinu, substituovanou alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinou nebo N-(alkoxykarbonyl)-N-alkylaminoalkylovou skupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxyskupině, (2-hydroxyethyl)aminokarbonylovou, (2-alkoxyethyl)aminokarbonylovou, (2-aminoethyl)aminokarbonylovou skupinou, karboxyalkylaminoskupinou nebo alkoxykarbonylalkylaminoskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovanou cyklohexylovou skupinu, v níž je jedna z methylenových skupina nahrazena imino-, Ν-alkylimino-, N-arylimino-, Ν-alkylkarbonylimino-, N-alkylsulfonylimino-, N-arylkarbonylimino- nebo N-alkoxykarbonyl imino skupinou, přičemž vždy 2 atomy vodíku v cykioalkylové části jsou

   4 · I 4 4

   4 4 44 • 4. 4 44 · 44 4444 · • 444 ·4 4 4 4

   44 44 444 ·444 ·« 44

   - 163 nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem o 2 až 4 atomech uhlíku a atomy vodíku se nacházejí na uhlíkových atomech, které jsou od sebe odděleny dalším atomem , fenylovou skupinu, substituovanou (alkylenimino)karbonylovou skupinou o 5 až 7 atomech v kruhu alkyleniminoskúpiny, přičemž v uvedených'1-piperidinylových částech je popřípadě methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku, iminoskupinou nebo N-alkyliminoskupinou, fenylovou skupinu, substituovanou 3-oxo-l-piperazinylovou skupinou, substituovanou popřípadě v poloze 4 methylovou skupinou a mimoto popřípadě ještě 1 nebo 2 methylovými skupinami, jakož i tautomery, stereoisomery a soli těchto látek, přičemž v případě, že není uvedeno jinak, obsahují uvedené . alkylové, alkylenové a alkoxylové. skupiny nebo části jiných skupin vždy 1 až 2 atomy uhlíku, a pokud není uvedeno jinak, není atom uhlíku v uvedených alkylenových nebo cykloalkylenových částech, vázaný na atom dusíku, kyslíku nebo síry, vázán na další atom halogenu, dusíku, kyslíku nebo síry.

   3. Pyrimido/5,4-d/pyrimidinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž za předpokladu, že alespoň

   i) A₂ znamená methylovou skupinu, ii) Αθ znamená methylovou skupinu, iii) znamená skupinu R^NRg- nebo iv) Αθ znamená skupinu R * 8 jde o ty látky, v nichž ·«· 9···

   - 164 t * »«·

   A₂ a Αθ, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alky lovou skupinu,

   A^ znamená skupinu R_aNR^ nebo R^NR_g- a

   A- znamená skupinu R nebo R , kde o c g

   R znamená atom vodíku,

   R^ znamená fenylovou skupinu, substituovanou zbytky až R^, přičemž

   R₁ znamená atom vodíku,.fluoru, chloru, bromu· nebo jodu, ethinylovou nebo alkylovou skupinu, hydroxy- nebo methoxyskupinu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu, methyl nebo methoxyskupinu, substituovanou 1 až 3 atomy fluoru,

   R₂ znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu nebo. aminoskupinu,

   Rg znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu,

   R_g___znamená 1-pyrrolidlnylovou skupinu, popřípadě sub-__ stituovanou v poloze 3 aminomethylovou, methylaminomethylovou, dimethylaminomethylovou skupinou, hydroxymethoxy-, amino-, methylamino-, dimethylamino-, methyl karbonylamino-, methoxykarbonylamino-, formylamino-, kyanoamino-, methylsulfonylamino-, dimethylaminokarbonylámino-, N-methyldimethylaminokarbonylamino- nebo kyanoskupinou, ftft * · ·

   - 165 • ft · ·

   1-piperidinylovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 3 nebo 4 aminomethylovou, methylaminomethylovou, dimethylaminomethylovou, karboxylovou, methoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, methylaminokarbonylovou, dimethylaminokarbonylovou, 1-pyrrolidinylkarbonylovou, 1-piperidinylkarbonylovou, morfolinokarbonylovou, 1-piperazinylkarbonylovou,.4-methyl-l-piperazinylkarbonylovou skupinu, hydroxy-, methoxy-, amino-, methylamino-, dimethylamino-, alkylkarbonylamino-, methoxykarbonylamino-, formylamino-, kyanamino-, methyl sulfonylamino-, dimethylaminokarbonylamino-, N-methyldimethylaminokarbonylamino- nebo kyanoskupinou,

   1-piperidinylovou skupinu, v níž je methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry imino-, N-alkyliminoskupinou, Ν-aminoalkylimino-, alkylaminoalkylimino- nebo dialkylaminoalkyliminoskupinou vždy o 2 až 4 atomech uhlíku v alkyliminové části, alkylkarbonyliminoskupinou nebo alkylsulfonyliminoskupinou,

   1-piperidinylovou skupinu, vázanou pres atom uhlíku . s uhlíkovým atomem 5- až 7-členné alkyleniminoskupiny, v níž je atom dusíku popřípadě substituován methylovou skupinou, skupinu (R^NRg)-, 2r_níž R^ znamená atom vodíku nebo alkyl a

   Rg znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxy-, methoxy-, kyano- nebo karboxylovou skupinou, methoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, methylaminokarbonylovou, dimethylaminokarbonylovou, 1-pyrrolidiny1karbonylovou, 1-piperidinylkarbonylovou, morfolinokarbonylovou, 1-piperazinylkarbonylovou nebo 4-methyl• * · A * A

   A A A · A ·

   A A · A «

   AA ··«· AA «·

   - 160 -··

   -1-piperazinylkarbonylovou skupinou, amino-, formylamino-, methylamino-, dimethylamino-, acetylamino-, methoxykarbonylamino-, methylsulfonylamino-, 1-pyrrolidinylovou, 2-oxo-l-pyrrolidínylovou, 1-píperídinylovou, 2-oxo-l-piperidinylovou, morfolinovou, 1-piperazinylovou nebo 4-methyl-l-piperazinylovou skupinou, fenyl, substituovaný v poloze; 4. ace.tylaminoskupinou nebo skupinou (RgNR^-CO-NRg-, kde R_g až Rg mají svrchu uvedený význam, cyklopropylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, substituovanou karboxylovou, alkoxykarbonylovou,,aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou, 1-pyrrolidinylkarbonylovou, 1-piperidínylkarbonylovou, morfolinokarbonylóvou, 1-piperazinylkarbonylovou, 4-alkyl-l-piperazinylkarbonylovou skupinou, hydroxy-, alkoxy-, aminoalkylamino-, dialkylamino-, alkoxykarbonylamino-, alkyl karbonylamino-, Ν-alkyl-alkylkarbonylamino-, alkylsulfonylaminoskupinou, 1-pyrrolidinylovou, 1-piperídínylovou, 2-oxo-l-pyrrolidinylovou, 2-oxo-l-piperidinylovou, morfolinovou, 1-piperazinylovou, 4-methyl-l-piperazinylovou nebo 4-acetyl-l-piperazinylovou skupinou, cyklopentylovou skupinu, v níž jě methylenová skupina v poloze 3 nahrazena iminoskupinou nebo N-alkyliminoskupinou, cyklohexylovou skupinu, v níž je methylenová skupina v poloze 3 nebo 4 nahrazena iminoskupinou nebo N-alkyliminoskupinou,

   3-chinuklidinylovou skupinu, znamená atom vodíku,

   - 167 . · ·· • to · · • to · • toto • to * «··β to »· to to · · 4 • * .a ♦· ·· .

   R_g znamená fluorenylovou skupinu, fenylalkyl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části nebo l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl, v nichž je aromatická část'popřípadě monosubstituována atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, aminoskupinou, methylovou nebo trifluormethylovou skupinou, methoxy-, .trifluormethoxy-, kyano-, methoxykarbonylovou nebo nitroskupinou, indolyl, indazolyl, chinolyl, isochinolyl, 2,1,3-benzothiadiazolyl, thiazolyl, benzothiazolyl nebo pyridyl, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě .v. uhlíkovém .řetězci substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, methylovou skupinou, methoxy-, hydroxy-, nitro-, amino-, methylamino-, dimethylamino-, kyano- nebo trifluormethylovou skupinou a uvedené heterocyklické systémy jsou vázány atomem uhlíku na atom dusíku skupiny R,NR , u. 3 znamená popřípadě methylovou skupinou substituovanou 1-azetidinylovou skupinu, v níž jsou oba atomy uhlíku

   3-methylenové skupiny nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem o 4 až 5 atomech uhlíku a vždy jedna z methylenových skupin v tomto můstku je nahrazena skupinou R^gN-, v níž R^g znamená atom vodíku, alkyl, acetyl nebo méthoxýkarbonyl nebo je tento alkylenový můst_ek pubsj:_i.'tupyán_hydro.xyskup.ino.u_.n.e.b.o_amin.o.skup.ino.u.,___ znamená 1 nebo 2 methylovými skupinami substituovaný 1-pyrrolidinyl nebo 1-piperidinyl, v nichž jsou oba atomy vodíku jedné z methylenových skupin nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem o 3 až 6 atomech uhlíku, přičemž vždy jedna z methylenových skupin v tomto můstku je nahrazena skupinou R^gN-, v níž R^g má svrchu uvedený význam, nebo je tento alkylenový můstek substituován hydroxyskupinou nebo aminoskupinou, • 9 99 9 9 9 9 99

   9 99 99 4 9 9 9999 9 * · · · ·9 · ‘999

   99 99 <99 9999 9· 99

   - 168 1-piperidinylovou skupinu, vázanou přes atom uhlíku s atomem uhlíku piperidinylové skupiny, v níž je atom dusíku substituován alkylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou, 1-pyrrolidinylkarbonylovou, 1-piperidinylkarbonylovou, morfolinokarbonylovou, 1-piperazinylkarbonylovou nebo 4-alkyl-1-piperazinylkarbonylovou skupinou,

   1-piperidinylovou skupinu, vázanou v poloze 4 přes alkylenový můstek s přímým řetězcem o 2 až 3 atomech uhlíku na 4-piperidinylovou nebo l-methyl-4-piperidinylovou skupinu,

   1-piperidinylovou skupinu, substituovanou 3-oxo-l-piperazinylkarbonylovou skupinou,, popřípadě substituovanou v poloze 4 alkylovou.skupinou,

   1-piperidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 pyridylovou skupinou,

   3-oxo-l-piperazinylovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 1 alkylovou skupinou,

   1-imidazolylovou skupinu, r-píp'ěrážihýiovoď’šlčjpihú,’^_šubštiťúováhou v pbloze4 ~ pyridylovou skupinou,

   1-piperazinylovou nebo l-homopiperazinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 (alkylenimino)karbonylalkylovou skupinou o 5 až 7 atomech v kruhu alkyleniminové části, přičemž v 6- až 7-členné alkyleniminoskupině je popřípadě methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku, imino-, Ν-alkylimino-, N-alkylkarbonylimino- nebo N-alkoxykarbonyliminoskupinou,

   0 · • . · 4« ·' 0 0 0 0 •'00 0

   00 , 0 0

   - 169 • 000000

   0 0 000

   1-piperazinylovou nebo 1-homopiperazinylovou skupinu, substituovanou na atomu dusíku v poloze 4 cyklopentylovou skupinou, v níž je methylenová skupina v poloze 3 nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou R^gN-, v níž Rig má svrchu uvedený význam,

   1-piperazinylovou nebo 1-homopiperazinylovou skupinu, substituovanou na atomu dusíku v poloze 4· cyklohexylovou skupinou, v níž je 4-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou R^gN-, v níž R^g má svrchu uvedený význam,

   1-piperazinylovou nebo 1-homopiperazinylovou skupinu, substituovanou na atomu .dusíku v poloze 4.cyklohexylovou skupinou, substituovanou v poloze 4 skupinou R^₄, kde R^₄ znamená hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, alkylsulfonylaminonebo alkoxykarbonylaminoskupinu,

   1-pyrrolidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 cyklohexylaminoskupinou, v níž je 4-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou R^gN-, kde R₁g má svrchu uvedený význam, nebo je tato skupina v poloze 4 substituována skupinou R^₄ ve svrchu uvedeném významu,

   1-pyrrolidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 1-piperidinylkarbonylaminoskupinou, v níž je 4-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou ^R13^N~ ^{ve svrchu} uvedeném významu,

   1-piperidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 cyklohexyImethylovou skupinou, v níž je 4-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou R^Nnebo substituovanou cyklohexylaminoskupinou, v níž je 4-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo • 0 00 0 ·♦ 0 0 • «r * * * 0 0 0 · ' 0 0 0 0 *4 4«

   - 170 skupinou R^^N-, nebo cyklohexyl amino skup inou nebo cyklohexylaminomethylovou skupinou, dále substituovanou v poloze 4 skupinou R₁₄ ve svrchu uvedením významu ,

   1-piperidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 1-piperidinylkarbonylaminoskupinou, v níž je 4-methylenová skupina nahrazena .atomem'kyslíku nebo skupinou R13N- ve svrchu uvedeném významu,

   1-piperidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 l-piperidinylmethylovou nebo 1-piperidinylkarbonylovou skupinou, dále substituovanou v poloze 4 skupinou R^₄ ve svrchu uvedeném významu, skupinu (R₁₅NR₁₆)-, kde R^₅ znamená atom vodíku,

   R.. znamená 3-pyrrolidinylovou nebo 4-piperidinylovou ±0 skupinu, substituovanou v poloze 1 cyklopentylovou skupinou, v níž je 3-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou R^N-, nebo cyklohexylovou skupinou, v níž je 4-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou R^^N-, nebo v níž je poloha 4 substituována skupinou R^₄ ve svrchu uvede_--- _n ém- vý z narnug------—-----------— ------——-- ------- - -—- cyklopentylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 1-piperidinylkarbonylaminoskupinou, v níž je 4-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou ^R13^{N_ ve svrchu} uvedeném významu, cyklohexylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 nebo 4 1-piperidinylkarbonylaminoskupinou, v níž je 4-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou R.»N- ^ve svrchu uvedeném významu,

   4 · • .· ·· • »4

   4 4 · • 4 4 9

   - 171 *·· 4

   4 4

   4 4 444 4 cyklohexylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 cyklohexylmethylovou, cyklohexylamino-, cyklohexylaminokarbonylovou nebo N-(cyklohexyl)-N-methylaminokarbonylovou skupinou, přičemž v těchto skupinách je

   4-methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou R^N- ve svrchu uvedeném významu, cyklohexylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 cyklohexylmethylovou, cyklohexylamino- nebo cyklohexylaminokarbonylovou skupinou, přičemž tyto skupiny jsou v poloze 4 substituovány skupinou ve svrchu uvedeném významu, cyklohexylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 1-piperidinylmethylovou nebo 1-piperidinylkarbonylovou skupinou, dále substituovanou v.poloze 4 skupinou R₁₄ ve svrchu uvedeném významu,

   Cyklohexylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 cyklohexylaminomethylovou skupinou, substituovanou v poloze 4 skupinou R^ ve svrchu uvedeném významu, ethylovou skupinu, substituovanou v poloze 2 1-azetidinylovou skupinou, v níž jsou 2 atomy vodíku jedné z methylenových skupin nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem o 4 až 6 atomech uhlíku, přičemž j ěčtha Žme thýlěnčVýčlTškupin'v tomto” alky lenovém “musť^” ku je nahrazena skupinou R^N- ve svrchu uvedeném významu, ethylovou skupinu, substituovanou v poloze 2 1-pyrrolidinylovou nebo 1-piperidinylovou skupinou, v níž jsou 2 atomy vodíku jedné z methylenových skupin nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem, přičemž jedna z methylenových skupin v tomto alkylenovém můstku je nahrazena skupinou R^N- ve svrchu uvedeném významu, • · · to

   - 172 4-morfolinylovou skupinu, alkylovou skupinu, substituovanou pyridylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, dále substituovanou aminomethylovou skupinou, ethylovou skupinu, substituovanou 1-piperidinylovou skupinou, dále substituovanou skupinou ve svrchu uvedeném významu, l-piperazínylkarbonylaikylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 piperazinylové části formylovou nebo methoxy karbonylovou skupinou, alkylkarbonylovou skupinu,

   3-pyrrolidinylovou nebo 3- nebo 4-piperidinylovou skupinu, substituovanou v poloze .1 trifluoracetylovou skupinou, cyklohexylovou skupinu, substituovanou alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku v al— koxylové Části, (2-hydroxyethyl)aminokarbonylovou nebo (2-methoxyethyl)aminokarbonylovou skupinou, karbóxyalkylaminoskupinou nebo alkoxykarbonylalkylaminoskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, cyklohexylovou skupinu, v níž je jedna z methylenových skupin nahrazena imino-, Ν-alkylimini-, N-alkylkarbonyl imino- nebo N-alkoxykarbonyliminoskupinou, přičemž 2 atomy vodíku v poloze 3 a 5 cykloalkylové části jsou nahrazeny ethylenovým můstkem, fenylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 1-pyrrolidinylkarbonylovou, 1-piperidinylkarbonylovou nebo morfolinokarbonylovou skupinou,

   - 173 fenylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 3-oxo-1-piperazinylovou skupinou, popřípadě substituovanou v poloze 4 methylovou skupinou, jakož i tautomery, stereoisomery a solí těchto látek, přičemž, pokud není uvedeno jinak, obsahují .alkylové, alkylenové skupiny a alkoxylové skupiny a Části, jiných skupin vždy 1 až 2 atomy uhlíku a .

   pokud není uvedeno jinak, není atom uhlíku v alkylenové nebo cykloalkylenové části, vázaný na atom dusíku, kyslíku nebo ' síry vázán ha atom halogenu nebo na další atom dusíku, kyslíku nebo síry, ———

   4. Pyrimido/5,4-d/pyrimidinové deriváty Obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž za předpokladu, že alespoň

   i) Αθ znamená methylovou skupinu, ii) Αθ znamená methylovou skupinu, iii) A₄ znamená skupinu ^Rd^NRe^- nebo iv) A. znamená skupinu R
6. 6 ^H g jde o ty látky, v nichž

   Αθ a Αθ, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo methy lovou skupinu,

   A. znamená skupinu R NR, nebo R ,NR - a 4 a b d e znamená skupinu R nebo R , kde 6 c g

   R znamená atom vodíku, a

   R^ znamená 3-methylfeny 1, 4-amino-3,5-dibromfenyl, 4-fenoxyfenyl nebo 3-chlor-4-fluorfenyl,

   - 174 R znamená morfolinovou skupinu, cyklopropylamino-, trans-(4-hydroxycyklohexyl)amino-, 4-amino-l-piperidinylovou, 4-(4-piperidinyl)-1-piperidinylovou,

   4- (1-methy1-4-piperidiny1)-1-piperidinylovou, 2-amino-2-methyl-l-propylamino-, . 4-piperidinylamino-, 1-methyl-4-piperidinylámino-, N-methyl-N-(l-methyl-4-piperidinyl)amino- nebo trans-4-(.morfolinokarbonyl)cyklohexy laminoskupinu,

   R_d znamená atom vodíku, ______znamená^ 5-indolyl, 5-chinolyl, -6-chinolyl ,_8-chinolyl.,_w

   5- indazolyl, 6-indazolyl, 4-(2,1,3-benzothiadiazolyl)-,

   2- thiazolyl, 2-methyl-5-benzothiazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-benzothiazolyl, 5-isochinolyl,

   6- isochinoiyl, 3-chlorbenzen, 1,2,3,4-tetrahydro-2-.. -naftyl nebo 2-fluorenyl,

   R znamená
7. 7-methy1-2,7-diazaspiro/3,5/non-l-yl, 1,8-diS azaspiro/4,5/-8-decyl, 3,9-diazaspiro/5,5/-3-undecyl,

   2,7-diazaspiro/3,5/-2-nonyI, 2,7-diazaspiro/3,5/-7— -nonyl, 2-methyl-2,7-diazaspiro/4,4/-7-nonyl, 6-methyl-2,6-diazaspiro/3,4/-2-oktyl nebo 2-methyl-2,6-diazaspiro/3,4/-6-oktyl,

   ----------------- 1-ímí dazo-l-y-1-,- 3-oxo—l-piperaz-iny-l nebo—4-me-thy-l-3--------oxo-l-piperazinyl,

   1-piperazinyl, substituovaný v poloze 4 2-pyridylovou, 4-pyridylovou, 1-pyrrolidinylkarbonylmethylovou, morfolinokarbonylmethylovou, 4-piperidinylovou, 1-methyl-4-piperidinylovou, l-acetyl-4-piperidinylovou nebo 1-methoxykarbonyl-4-piperidinylovou skupinou,

   3- (morfolinokarbonylamino)—1-pyrrolidinylovou skupinu, • φ

   - 175 l-piperidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 l-acetyl-4-piperidinylovou,·1-methoxykarbony1-4-piperidinylovou, 1-methylsulfonyl-4-piperidinylovou, l-(morfolinokarbonyl)-4-piperidinylovou, 1-dimethylaminokarbonyl-4-piperidinylovou, 3-oxo-l-piperazinylkarbonylovou, 4-methy1-3-oxo-l-piperazinylkarbonylovou, 4-pyridylovou, trans-4-hydroxycyklohexylamino-,

   4-piperidinylamino-, 4-piperidinylmethylovou, morflo1inokarbonylamino-, (trans-4-hydroxycyklohexylamino)methylovou, 4-amino-l-piperidinylmethylovou, 4-methylamino-l-piperidinylmethylovou, 4-dimethylamino-l-piperidinylmethylovou nebo 4-ethylamino-l-piperidinylmethylovou skupinou,

   1-piperidinylovou skupinu, která je v poloze 4 přes alkylenový můstek s přímým řetězcem od 2 až 3 atomech uhlíku vázána na 4-piperídinylovou nebo l-methyl-4-piperidinylovou skupinu,

   1-piperidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 1-methy1-4-piperidinylaminoskupinou, l-(4-aminocyklohexyl)-4-piperidinylaminoskupinu, cyklopentylaminoskupinu, substituovanou v poloze 3 morfolinokarbonylaminoskupinou, cyklohexylaminoskupinu, substituovanou v poloze 3 morfolinokarbonylaminoskupinou, cyklohexylaminoskupinu, substituovanou v poloze 4 3-methoxykarbonyl-l-propylamino-, trans-4-hydroxycyklohexylamino-, 4-aminocyklohexylmethylovou, morfo1inokarbonylamino-, (4-tetrahydropyranylamino)karbonylovou, trans-4-hydroxycyklohexylaminokarbonylovou,

   176

   44* 4 4 4 (4-amino-l-piperidinyl)karbonylovou, (4-dimethylamino-1-piperidinyl)karbonylovou, (4-piperidinylamino)karbonylovou, N-(l-methyl-4-piperidinyl)-i\f-(methylamino)karbonylovou, (l-methyl-4-piperidinylamino)karbonylovou, (4-dimethylamino-l-piperidinyl)methylovou, (4-amino-l-piperidinyl )me.thylovou,' terc.butyloxykarbonylaminomethylovou, (4-hydroxycyklohexylamino)methylovou, 3-karboxypropylamino-, 2-hydroxyethy1aminokarbonylovou nebo 2-methoxyethylaminokarbonylovou skupinou,

   4-=p.ip.e.ri.dinylaminoskupinu,. substituovanou, v. poloze. .1 ._

   1- methyl-4-piperidinylovou skupinou, (4-morfolinyl)aminoskupinu,

   2- (7-methyl-2,7-diazaspiro/4,4/-2-nonyl)ethylamino-, 2-pikolylamino-, 4-pikolylamino-,.3-(aminomethyl)benzylamino- nebo 4-(aminomethyl)benzylaminoskupinu,

   2-(4-amino-l-piperidinyl)ethylamino-, 4-formyl-l-piperazinylakarbonylmethylamino-, 4-methoxykarbonyl-l-pi— perazinylkarbonylmethylamino-, l-(4-formyl-l-piperazinylkarbonyl)ethyl amino- nebo l-(4-methoxykarbonyl-l-piperazinylkarbonyl)ethylaminoskupinu, acetylaminó-, l-trifluoracetyl-4-piperidinylaminonebo tropinylaminoskupinu,

   9-amino-3-azaspiro/5,5/-3-undecyl nebo 8-amino-2-azaspiro/4,5/-2-decyl, fenylaminoskupinu, substituovanou v poloze 4 morfolinokarbonylovou, 1-pyrrolidinylkarbonylovou, 3-oxo-l-piperazinylovou nebo 4-methyl-3-oxo-l-piperazinylovou skupinou, jakož i tautomery, stereoisomery a soli těchto látek.

   5. Pyrimido/5,4-d/pyrimidinové deriváty obecného vzor-

   ce I podle nároku 1, v nichž za předpokladu,.že alespoň i) znamená methyl, ii) A_o znamená methyl, 0 iii) znamená skupinu D^NR - nebo iv) . A_e znamená skupinu R , 6 g ^A2 ^a A_o, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku 0 lovou skupinu, nebo methy ^A4 znamená skupinu nebo R^Rg-.a ^A6 .znamená skupinu R nebo R , kde c g R a znamená atom vodíku,

   R_b znamená 3-methylfenyl, -4-amino-3,5-dibromfenyl, 4-fenoxyfenyl nebo 3-chlor-4-fluorfenyl,

   R znamená morfolino-, cyklopropylamino-, trans-(4-hydroxy c cyklohexyl)amino- nebo 4-amino-l-piperidinylovou skupinu,

   R, znamená atom vodíku, d

   R......^_'zrt'amená^5=lndolylT'5-chÍno±yl·—6=chrnaiyl—S^chinolyi;5-indazoly1, 6-indazolyl, 4-(2,1,3-benzothiadiazolyl),

   2- thiazolyl, 2-methyl-5-benzothiazolyl, 2-pyridyl,

   3- pyridyl, 4-pyridyl, 2-benzothiazolyl, 5-isochinolyl,

   5-isochinolyl, 3-chlorbenzyl, l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl nebo 2-fluorenyl,

   R znamená 7-methyl-2,7-diazaspiro/3,5/non-l-yl, 2-methylg

   -2,7-diazaspiro/4,4/-7-nonyl, 7-methyl-2,6-diazaspiro/3,4/-2-oktyl nebo 2-methyl-2,6-diazaspiro/3,4/-5-oktyl, • · 9 9

   9 9 9 ·*9 · 9 • 9 .· 9 9 **«·«· · 9 ··

   - 178 4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl, 4-(4-pyridyl)-l-piperazinyl, 3-oxo-l-piperazinyl, 1-imidazolyl, 4-(1-pyrrolidinylkarbonylmethyl)-1-piperazinyl, 4-(morfolinokarbonylmethyl)-1-piperazinyl, 4-(trans-4-hydroxycyklohexyaminoJcyklohexylamino-, 4-(4-aminocyklohexylmethyl)cyklohexylamino-, 2-7-methy 1-2,7.-diazaspiro/4,4/-2-nonyl)ethylamino-, (4-morf.olinyl).amino-, 2-pikolylamino-, 4-pikolylamino-, 3-(aminomethyl)benzylamino-, 4-(aminomethy1)benzylamino-, acetylamino-, 1-trifluoracetyl-4-piperidinylamino- nebo tropinylaminoskupinu,

   1-pyrrolidinylovou skupinu,· substituovanou v poloze 3 morfolinokarbonylaminoskupinou,

   4-piperidinylaminoskupinu, substituovanou v poloze 1 l-methyl-4-piperidinylovou skupinou,

   1-piperidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 4-pyridylovou, morfolinokarbonylamino-, l-methyl-4-piperidinylamino-, 4-piperidinylamino-, l-acetyl-4-piperidinylovou nebo l-methoxykarbonyl-4-piperidinylovou skupinou,

   1- piperidinylovou skupinu, vázanou v poloze 4 přes alkylenový můstek s přímým řetězcem o 2 až 3 atomech uhlíku s 4-piperidinylovou nebo l-methyl-4-piperidinyíovou skupinou, cyklohexylaminoskupinu, substituovanou v poloze 4

   2- methoxyethylaminokarbonylovou, (4-tetrahydropyranylamino)karbonylovou, trans-4-hydroxycyklohexylaminokarbony lovou, terč.butyloxykarbonylaminomethylovou nebo 3-methoxykarbonyl-l-propylaminoskupinou nebo

   1-piperazinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 4-piperidinylovou, l-methyl-4-piperidinylovou nebo llacetyl-4-piperidinylovou skupinou,

   9* * · 4 · » 4 * 4 a e ·

   4 4 4 4444 4

   4 4 . 4 » 4

   4 4 4 4 4 44 «4 ** jakož i tautomery, stereoisomery a soli těchto látek.

   ce I 6. Pyrimido/5,4-d/pyrimidinové deriváty obecného vzorpodle nároku 1, ze skupiny 1) 4-(5-indolylamino)-6-morfolinopyrimido/5,4-d/pyrimidin, 2) 4-(5-indolylamino)-6-/trans-(4-hydroxycyklohexyl)amino/ pyrimido/5,4-d/pyrimidin, 3) 4-/ (3-chlor-4-fluorfenyl) amino/-6. /4-.( morfolinokarbonylmethyl)-1-piperazinyl·/pyrimido/5,4-d/pyrimidin. 4) 4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/(4-morfolinyl)amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin, 5) 4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-(4-pkolylamino)pyrimido/5,4-d/pyrimidin, 6) 4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-5-/1-trifluoracetyl-4-pyperidinylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin, 7) 4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-(endo-tropinylamino)pyrimido/5,4-d/pyrimidin, 8) 4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-(exo-tropinylamino)--pyr-imido/5-,-4-č/-py-r-imi-d-i-n--a- sol-i-·-těchto -látek-.----------------- 7. Fyziologicky přijatelné soli pyrimidin/5,4-d/pyrimidinových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5 s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.
8. 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že jako svou účinnou složku obsahuje pyrimido/5,4-d/pyrimidinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 6 nebo jejich fyziologicky přijatelnou sůl podle nároku 7 spolu s inertními nosiči a/nebo ředidly.
9. 9 ·9

   9 9 I • 9 ·9»« · 9 9 9

   9 « 9 9 9 9 9

   9 · 9 ·

   - 180 Λ;· · .9. Použití pyrimido/5,4-d/pyrimidinových derivátů, obecného vzorce I podle některého z nároků .1 až 7 pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného pro léčení benigních nebo zhoubných nádorů, zvláště epithelové nebo neuroepithelové povahy, jejich metastáz a abnormální proliferace endotheliálních buněk cév (neoangiogenese).
10. 10. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 8,vyznačující se tím, že se nechemickým způsobem zpracuje pyrimido/5,4-d/pyrimidinový derivát obecné ho vzorce I podle některého z nároků 1 .až 7 ,spolu s nejméně η Ů Hn τ* ni ΐ t ni m m o ? X m λ X-,_Λ

    ^.1. iivw-1-ν^πι íAf klOLSV

    X _Λ .'4 Ί „„

    X «5 Ό, J. KJ..L β
11. 11. Způsob výroby pyrimido/5,4-d/pyrimidinových derivátů, obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se

    a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II kde

    A₂, Αθ a Αθ mají význam, uvedený v nárocích 1 až 6 a znamená odštěpitelnou skupinu, s aminem obecného vzorce III (III)

    - 181 • 9 9 ·· • 4 4 9 9 «499 * 9 9 9 9 9 • *9 »9 4 9 9 9·9 9 9

    9 9 9 > « 9·9 kde Α₄ má význam, uvedený v nárocích 1 až 6, nebo se

    b) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v nichž A_r

    D má význam, uvedený v nárocích 1 až 6 a skupina je vázána atomem dusíku s pyrimido/5,4-d/pyrimidinovýin zbyt kem, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV

    A, kde

    A₂, A^ a Αθ mají význam, uvedený v nárocích 1 až 6 a Z₂ znamená odštěpitelnou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce V

    Η - Α_θ (V)

    --------kde. - Αθ -známe ná- z by-t e k _r -uve de ný - p r o—Αθ ~ v ~nár ocí ch“l~až^_6;— vázaný přes atom dusíku s pyrimido/5,4-d/pyrimidinovým zbytkem, načež se popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce I, obsahující amino-, alkylamino- nebo iminoskupinu převede acylaci nebo sulfonylaci na odpovídající acylový nebo sulfonylový derivát obecného vzorce I a/nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, obsahující aminoalkylamino- nebo iminoskupinu, převede reduktivní alkylací na odpovídající alkylový derivát obecného vzorce I, nebo se • «4 ·

    4 4 44

    4 · | 4 ·

    4 4 4 ·

    44 44 • ···♦ • 4 * 4 • 4 4 4

    4 4<4 4

    4» 4

    - 182 takto získaná sloučenina-obecného vzorce I, obsahující karboxylovou skupinu, převede, esterif ikací. na odpovídající ester obecného vzorce I, a/nebo se takto .získaná sloučenina'obecného vzorce I, obsahující karboxylovou nebo. esterovou, skupinu,.;:převede. amidací na odpovídající amid obecného vzorce,1,a/nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, obsahující primární nebo sekundární hydroxyskupinu, převede oxidací na odpovídající karbonylovou sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo se _ J.

    v případě potřeby použitá ochranná skupina po ukončení reakce opět odštěpí, a/nebo se takto získaný derivát obecného: vzorce ,.I rozdělí na své stereoisomery, a/nebo se takto získaný produkt obecného vzorce I převede na svou sůl, zvláště na sůl, přijatelnou z fyziologického hlediska a vhodnou pro farmaceutické použití.