CZ302365B6 - Bicyklické heterocyklické slouceniny, farmaceutický prostredek obsahující tyto slouceniny, jejich použití a zpusob výroby - Google Patents
Bicyklické heterocyklické slouceniny, farmaceutický prostredek obsahující tyto slouceniny, jejich použití a zpusob výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302365B6 CZ302365B6 CZ20014497A CZ20014497A CZ302365B6 CZ 302365 B6 CZ302365 B6 CZ 302365B6 CZ 20014497 A CZ20014497 A CZ 20014497A CZ 20014497 A CZ20014497 A CZ 20014497A CZ 302365 B6 CZ302365 B6 CZ 302365B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amino
- methyl
- chloro
- tetrahydrofuran
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
Rešení se týká bicyklických heterocyklických sloucenin obecného vzorce I, v nemž jednotlivé symboly mají význam, uvedený v popisné cásti, jejich tautomeru, stereoizomeru a jejich solí, zejména jejich fyziologicky prijatelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi. Uvedené látky mají dobré farmakologické vlastnosti, zejména inhibicní úcinek na prenos signálu, zprostredkovaný tyrozinkinázami. Rešení se rovnež týká použití techto látek pro výrobu léciv pro lécení nádorových onemocnení, onemocnení plic a dýchacích cest, a pro lécbu onemocnení trávicího traktu a žlucových cest a také zpusobu výroby uvedených látek.
Description
Bicyklické heterocyklické sloučeniny, farmaceutický prostředek obsabujicí tyto sloučeniny, jejich použití a způsob výroby
Oblast techniky Předkládaný vynález se týká heterocyklických sloučenin obecného vzorce I, jejich tautomerů, stereoizomerů a jejich solí, zejména jejich fyziologicky přijatelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, které mají hodnotné farmakologické vlastnosti, zejména inhibiční účinek na přenos signálu způsobený tyrozinkinázami, jejich použití pro léčbu onemocnění, zejména nádorových onemocnění, onemocnění plic a dýchacích cest a jejich výroby.
Dosavadní stav techniky
Dokumenty WO 97/38983 a WO 99/06378 popisují deriváty s chinazolinovým jádrem, které jsou ireversibilními inhibitory tyrosinkináz a je možno je použít k léčení zhoubných nádorů, athero-sklerózy, restenózy, endometriózy a psoriázy. Uvedené dokumenty rovněž popisují farmaceutické prostředky, které uvedené látky obsahují.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu jsou bicyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I
(I) jejich tautomery stereoizomery a jejich soli, zejména jejich fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, které mají hodnotné farmakologické vlastnosti, zejména inhibiční účinek na přenos signálu způsobený tyrozinkinázami, jejich použití pro léčbu onemocnění, zejména nádorových onemocnění, onemocnění plic a dýchacích cest a jejich výroba.
Ve výše uvedeném obecném vzorci I znamená
Rb skupinu fenyl, benzyl nebo 1-fenylethyl, kde je fenylové jádro substituované zbytkem Ri a R2, přičemž
Ri a R2, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, C znamená 1,2-vinylenovou, ethynylenovou nebo 1,3-butadien-l ,4-ylenovou skupinu, D znamená C 1^3 alky lenovou skupinu, CZ 302365 B6 E znamená dÍ(C|4alkyl)aminoskupinu, kde alkylové části jsou stejné nebo odlišné» methylamino- nebo ethylaminoskupinu, kde atom dusíku je substituován 2-methyloxyethyK 1-methoxy-2-propyl- 2-methoxypropyl- 3-methoxypropyl-, tetrahydrofuran-3-yl-, tetrahydro-pyran-4-yl- tetrahydrofuran-2-ylmethyl- I-methylpiperid—4-yl, 1 -ethylpiperid^4-yl, 1-(tetrahydrofuran-3-yl)piperid-4-yl-, cyklopropyl- nebo cyklopropylmethylskupinu, bis-(2-methoxyethyl)aminoskupinu, pyrrolidinovou, piperidinovou nebo morfolinovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma methylovými skupinami, piperazinovou skupinu, substituovanou v poloze 4 methylovou, ethylovou, cyklopropylovou, cyklopropylmethylovou, 2-methoxyethylovou, tetrahydrofuran-3-ylovou, tetrahydropyran-4-ylovou nebo tetrahydrofuran-2-yl methylovou skupinou, thiomorfolinovou, S-oxidothiomorfolinovou nebo S,S-dioxidothiomorfolinovou skupinu, 2-(methoxymethyl)pyrrolidinovou, 2-(ethoxymethyl)pyrrolidinovou, 4-hydroxypiperidinovou, 4-methoxypiperidinovou, 4-ethoxypiperidinovou, 4-(tetrahydrofuran-3-yl)piperidinovou nebo 4-morfolinpiperidinovou skupinu a
Rc namená cyklopropylmethoxy-, cyklobutylmethoxy-, cyklopentylmethoxy- nebo cyklo-hexylmethoxyskupinu, cyklobutyloxy-, cyklopentyloxy- nebo cyklohexyloxyskupinu, tetra-hydrofuran-3-yloxy- tetrahydropyran-4-yloxy-, nebo tetrahydrofuran-2-ylmethoxyskupinu, jakož i jejich tautomery, stereoizomery a soli. Výhodné jsou zejména ty sloučeniny vzorce I, v nichž
Rt> znamená 1-feny iethy lenovou skupinu nebo fenylovou skupinu, v níž je feny lové jádro substituované zbytky Ri a R2, kde
Ri a R?, stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, C znamená 1,2-vinylenovou, ethynylenovou nebo l,3-butadien-l,4—ylenovou skupinu, E skupinu dimethylamino, diethylamino, bis(2-methoxyethyl)amino, N-methyl-N-cyklo-propylamino, N-methyl-N-cyklopropylmethy lamino, N-methyl-N-(l-methoxy-2-propyl)-amino, N-methyl-N-<2-methoxypropyl)amino, N-methyl-N-(3-methoxypropyl)amino, N-methyl-N-(tetrahydrofuran-3-yl)amino, N-methyl-N-(tetrahydropyran-4-yl)amino, N-methyl-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)amino nebo N-methyl-N-(l-methylpiperid-4-yl)ami-no, skupinu pyrrolidino, piperidino nebo morfolino případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl, skupinu piperazino, která je v poloze 4 substituovaná skupinou methyl, ethyl, cyklopropylmethyl nebo 2-methoxyethyl, skupinu S—oxido-thiomorfolino, skupinu 2-(methoxymethyl)pyrrolidino, 4-hydroxypiperidino nebo 4-methoxypiperidino a Rc skupinu cyklopropylmethoxy, cyklobutyloxy nebo cyklopentyloxy, skupinu tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy nebo tetrahydrofuran-2-ylmethoxy, jejich tautomery, stereoizomery ajejich soli.
Například jsou uvedeny následující zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I: a) 4-[3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-<N,N-diethylamino)-l-oxo-2-buten-l-yl]-amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin a C7. 302365 Π6 b) 4—[3—chlor—4—fluorfenyl)amÍno]—6—{[4-(morfolin—4—yl)-l—oxo-2-butcn-l-yl]amino}-7- cyklopropylmethoxy-chinazolin a jejich soli.
5 Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrobit například tak, že se a) provede reakce sloučeniny obecného vzorce II V*
N
(IIJ. m kde
Rb a Rc jsou definované způsobem uvedeným výše, se sloučeninou obecného vzorce III. 15 Z| - C(O) - C — D - E (III), kde D až E jsou definované způsobem uvedeným výše a 20 Z, znamená odštěpitelnou skupinu, nebo
b) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde je zbytek E vázán na zbytek D atomem dusíku, provede reakce sloučeniny obecného vzorce IV 25 H Rb
o C—C-D-z2 (IV), kde
Rb a Rc, C a D jsou definované způsobem uvedeným výše a 30
Zi znamená odštěpitelnou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce V H-E' (V), 35 kde E' znamená jeden z výše zbytků uvedených pro E, kteiý je vázán na zbytek D atomem dusíku, - j - CZ 302365 B6 a podle potřeby se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu amino, alky lamino nebo i mino, převede acylací nebo sulfonylací na odpovídající acylovou nebo sulfo-nylovou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu amino, alkylamino nebo imino, převede alkylací nebo reduktivní alkylací 5 na odpovídající alkylovou sloučeninu obecného vzorce 1 a/nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu karboxy nebo hydroxyfosforyl, převede csterifikací na odpovídající ester obecného vzorce l a/nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu karboxy nebo esterovou skupinu, převede reakcí s odpovídajícím aminem na odpovídající amid obecného vzorce I a/nebo se u výše uvedených reakcí podle potřeby opět 10 odštěpí použitý ochranný zbytek a/nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce I podle potřeby rozdělí na své stereoizomery a/nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na své soli, zejména na své fyziologicky přijatelné soli pro farmaceutické použití.
Reakce a) se provede případně v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel jako methylenchlorid, 15 dimethylformamid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan popřípadě za přítomnosti anorganické nebo organické báze a případně za přítomnosti dehydratačního prostředku vhodně při teplotách mezi -50 a 150 °C, výhodně při teplotách mezi -20 a 80 °C. 2o Se sloučeninou obecného vzorce III, kde Zt znamená odštěpitelnou skupinu, se provede reakce případně v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel jako je methylenchlorid, dimethylformamid, benzol, toluen, chlorbenzol, tetrahydrofuran, benzol/tetrahydrofuran nebo dioxan vhodně za přítomnosti terciární organické báze jako je triethylamin, pyridin nebo 2-dimethylaminopyridin, za přítomnosti N-ethyl-diisopropylaminu (Hiinigova báze), přičemž mohou tyto organické báze 25 také současně sloužit jako rozpouštědla, nebo za přítomnosti jedné anorganické báze jako je uhli čitan sodný, uhličitan draselný nebo hydroxid sodný vhodně při teplotách mezi -50 a 150°C, výhodně při teplotách mezi -20 a 80 °C.
Se sloučeninou obecného vzorce 111, kde Z| znamená skupinu hydroxy, se provede reakce výhod-30 ně za přítomnosti dehydratačního prostředku, např. za přítomnosti isobutylesteru kyseliny chloro-mravenčí, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, hexa-methyldisilazanu, N,N'~dicyklohexylkarbodiimidu, N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu(N-hydroxysukcinimidu nebo 1-hydroxybenzotriazolu a případně navíc za přítomnosti 4-dimethyl-aminopyridinu, N,N'-karbonyIdiimidazolu nebo trifenylfosfinu/chloridu uhličitého vhodně 35 v rozpouštědle jako je methylenchlorid, tetrahydrofuran, dioxan, toluen, chlorbenzen, dimethyl-sulfoxid, ethylenglykolmonomethylether, ethylenglykoldiethylether nebo sulfolan a případně za přítomnosti urychlovače reakce jako je 4-dimethylaminopyridin při teplotách mezi -50 a 150 °C, výhodně však při teplotách mezi -20 a 80 °C. 40 Reakce b) se podle potřeby provede v rozpouštědle jako je isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioxan, toluen, chlorbenzen, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, methylenchlorid, ethylen-giykolmonomethylether, ethylenglykoldiethylether nebo sulfolan případně za přítomnosti anorganické nebo terciární organické báze, např. uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného, terciární organické báze, např. triethylaminu, nebo za přítomnosti N-ethyldiisopropylaminu 45 (Hiinigova báze), přičemž tyto organické báze mohou současně také sloužit jako rozpouštědla, a případně za přítomnosti urychlovače reakce jako je halogenid alkalických kovů při teplotách mezi -20 a 150 °C, výhodně však při teplotách mezi -10 a 100 °C. Reakce se však také může provést bez rozpouštědla nebo v přebytku používané sloučeniny obecného vzorce V. 50 Získá-li se sloučenina podle vynálezu obecného vzorce I, která obsahuje skupinu amino, alkylamino nebo imino, může se tato sloučenina převést acylací nebo sulfonylací na odpovídající acylovou nebo sulfonylovou sloučeninu obecného vzorce I, nebo sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu amino, alkylamino nebo imino, může se tato sloučenina převést alkylací nebo reduktivní alkylací na odpovídající alkylovou sloučeninu 55 obecného vzorce I, nebo -4- CZ 302365 B6 sloučenina obecného vzorce 1, která obsahuje skupinu kar boxy nebo hy droxy fosfory I, může se tato sloučenina převést esterifikací na odpovídající ester obecného vzorce I, nebo sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu karboxy nebo esterovou skupinu, může se tato sloučenina reakcí s aminem převést na odpovídající amid obecného vzorce 1. s
Dodatečná esterifikace se případně provede v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel jako je methylenchlorid, dímethylformamid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetra-hydrofuran nebo dioxan nebo zvláště výhodně v odpovídajícím alkoholu případně za přítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo za přítomnosti dehydratačního činidla, např. za io přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, thionylchloridu, trímethylchlorsilanu, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, kyseliny toluensulfonové, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, N,N -dicyklohexylkarbodiimídu, N,N -dicyklohexylkarbodiimidu/N-hydroxy-sukcinhnidu nebo 1-hydroxy-benztriazolu a případně navíc za přítomnosti 4—diethylamino-pyridinu, N,N-karbony Id i imidazolu nebo trifenyl—fosfinu/tetrachlormethanu, vhodně při teplo-15 tách mezi 0 a i 50 WC, výhodně při teplotách mezi 0 a 80 °C.
Dodatečný vznik esteru se může také probíhat tak, že se provede reakce sloučeniny, která obsahuje skupinu karboxy nebo hydroxyfosforyl, s odpovídajícím alkylhalogenidem. 20 Dodatečná acylace nebo sulfonylace se případně provede v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel jako je methylenchlorid, dímethylformamid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan s odpovídajícím acylovým nebo sulfonylovým derivátem případně za přítomnosti terciární organické báze nebo za přítomnosti anorganické báze nebo za přítomnosti dehydratačního činidla, např. za přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, 25 thionylchloridu, trímethylchlorsilanu, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, kyseliny toluensulfonové, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, N,N'-dicyklohexylkarbodiimídu, N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu/N-hydroxysukcinimidu nebo l~hydroxybenztriazolu a případně navíc za přítomnosti 4—dimethylamino-pyridinu, N,N'-karbony Idi imidazolu nebo tri feny I-fosfínu/tetrachlormethanu, vhodně při teplotách mezi 0 a 150 °C, výhodně při teplotách mezi 0 a 30 80 °C.
Dodatečná alkylace se případně provede v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel jako je methylenchlorid, dímethylformamid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan alky lačním prostředkem jako je odpovídající halogenid nebo ester 35 kyseliny sulfonové, např. methyljodidem, ethylbromidem, di methyl sulfátem nebo benzylchlori-dem, případně za přítomnosti terciární organické báze nebo za přítomnosti anorganické báze vhodně při teplotách mezi 0 a 150 °C, výhodně při teplotách mezi 0 a 100 °C.
Dodatečná reduktivní alkylace se provede odpovídající karbonylovou sloučeninou jako je form-40 aldehyd, acetaldehyd, propionaldehyd, aceton nebo butyraldehyd za přítomnosti komplexního hydridu kovu jako je borhydrid sodný, borhydrid lithný, triacetoxyborhydrid sodný nebo kyano-borhydrid sodný vhodně při hodnotě pH 6 až 7 a při pokojové teplotě nebo za přítomnosti hyd-rogenačního katalyzátoru, např. vodíkem za přítomnosti palládia/aktivní uhlí, při tlaku vodíku 1 až 5 bar (1 bar = 0,1 MPa). Methylace se může provést také za přítomnosti kyseliny mravenčí 45 jako redukčního činidla při zvýšených teplotách, např. při teplotách mezi 60 a 120 °C.
Dodatečný vznik amidu se provede reakcí odpovídajícího reaktivního derivátu karboxylové kyseliny s odpovídajícím aminem případně v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel jako je methylenchlorid, dimethylformamid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetra-50 hydrofuran nebo dioxan, přičemž může používaný amin současně sloužit jako rozpouštědlo, případně za přítomnosti terciární organické báze za přítomnosti anorganické báze nebo s odpovídající karboxylovou kyselinou za přítomnosti dehydratačního prostředku, např. za přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, thionylchloridu, trímethylchlorsilanu, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, N,N'-dicyklohexylkarbodiimídu, N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu/N-55 hydroxysukcinimidu nebo 1-hydroxybenztriazolu a případně navíc za přítomnosti 4-diethyl- -5- CZ 302365 B6 aminopyridinu, N,N -karbonyldiimidazolu nebo trifenylfosfinu/tetrachlormethanu, vhodně při teplotách mezi 0 a 150 °C, výhodně při teplotách mezi 0 a 80 °C. U výše popsaných reakcí mohou být reaktivní skupiny jako je skupina hydroxy, karboxy, fosfo-5 no, O-alkylfosfono, amino, alky lamino nebo imino případně během reakce chráněny obvyklými ochrannými skupinami, které se po reakci opět odštěpí.
Například jako ochranná skupina pro skupinu hydroxy přichází v úvahu skupina trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, terc-butyl, trityl, benzyl nebo tetrahydropyranyl, io jako ochranná skupina pro skupinu karboxy přichází v úvahu skupina trimethylsilyl, methyl, ethyl, terc-butyl, benzyl nebo tetrahydropyranyl, jako ochranná skupina pro skupinu fosfono přichází v úvahu skupina alkyl jako skupina methyl, ethyl, isopropyl nebo n-butyl, skupina fenyl nebo benzyl a jako ochranná skupina pro skupinu amino, alkylamino nebo imino přichází v úvahu skupina formyl, acetyl, triťluoracetyl, ethoxy-15 karbonyl, terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzyl, methoxybenzyl nebo 2,4-dimetho-xybenzyl a pro skupinu amino navíc skupina ftalyl. Případně následné odštěpení použité ochranné skupiny probíhá například hydrolyticky ve vodném rozpouštědle, např. ve vodě, isopropanol/voda, kyselině octová/voda, tetrahydrofuran/voda 20 nebo dioxan/voda, za přítomnosti kyseliny jako je kyselina trifluoroctová, kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová nebo za přítomnosti báze alkalických kovů jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo aproticky, např. za přítomnosti jodtrimethylsilanu, při teplotách mezi 0 a 120 °C, výhodně při teplotách mezi 10 a 100 °C. 25 Odštěpení zbytku benzyl, methoxybenzyl nebo benzyloxy však probíhá například hydrogenoly-ticky, např. vodíkem za přítomnosti katalyzátoru jako je palládium/aktivní uhlí ve vhodném rozpouštědle jako je methanol, ethanol, ethylester kyseliny octové nebo ledové kyseliny octové případně za přídavku kyseliny jako je kyselina chlorovodíková při teplotách mezi 0 a 100 °C, výhodně však při pokojových teplotách mezi 20 a 60 °C, a při tlaku vodíku 1 až 7 bar (I bar = 0,1 30 MPa), výhodně však 3 až 5 bar. Odštěpení zbytku 2,4-dimethoxybenzyl však probíhá výhodně v kyselině trifluoroctové za přítomnosti anisolu.
Odštěpení zbytku terc-butyl nebo terc-butyloxykarbonyl probíhá výhodně působením kyseliny jako je kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková nebo působením jodtrimethylsilanu 35 případně za použití rozpouštědla jako je methylenchlorid, dioxan, methanol nebo diethylether.
Odštěpení zbytku trifluoracetyl probíhá výhodně působením kyselinou jako je kyselina chlorovodíková případně za přítomnosti rozpouštědla jako je kyselina octová při teplotách mezi 50 a 120 °C nebo působením hydroxidu sodného případně za přítomnosti rozpouštědla jako je tetra-40 hydrofuran při teplotách mezi 0 a 50 °C.
Odštěpení zbytku ftalyl probíhá výhodně za přítomnosti hydrazinu nebo primárního aminu jako je methylamin, ethylamin nebo n-butylamin v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, isopropa-nol, toluen/voda nebo dioxan při teplotách mezi 20 a 50 °C. 45 Štěpení jen jednoho zbytku alkyl skupiny 0,0 -dialkylfosfono probíhá například jodidem sodným v rozpouštědle jako je aceton, ethyl-methylketon, acetonitril nebo dimethylformámid při teplotách mezi 40 a 150 °C, výhodně však při teplotách mezi 60 a 100 °C. 50 Odštěpení obou zbytků alkyl skupiny Ο,Ο'-dialkylfosfono probíhá například jodtrimethylsila-nem, bromtrimethylsilanem nebo chlortrimethylsilan/jodidem sodným v rozpouštědle jako je methylchlorid, chloroform nebo acetonitril při teplotách mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi, výhodně však při teplotách mezi 20 a 60 °C. -6- CZ 302365 B6 Dále se mohou získané sloučeniny obecného vzorce I, jak již bylo uvedeno výše, rozdělit na své enantiomery a/nebo diastereomery. Tak se mohou například směsi cis/trans rozdělit na své cis a trans izomery a sloučeniny alespoň s jedním opticky aktivním atomem uhlíku na své enantiomery·
Tak se například mohou získané směsi cis/trans rozdělit chromatograficky na své cis a trans izomery, získané sloučeniny obecného vzorce I, které se vyskytují v racemátech, se mohou známými způsoby (viz Allinger N. L. a Eliel E. L. v „Topics in Stereochemistry“, Vol. 6, Wiley Interscien-ce, 1971) rozdělit na své optické antipody a sloučeniny obecného vzorce I alespoň s 2 asymetrickými atomy uhlíku se mohou na základě svých fyzikálně-chemických rozdílů známými způsoby, např. chromatograficky a/nebo frakční krystalizaeí, rozdělit na své diastereomery, které se mohou výše uvedeným způsobem následně dělit na enantiomery, pokud vznikají v racemické formě. Dělení enantiomerů probíhá výhodně kolonovým dělením na chirálních fázích nebo rekrystalizací z opticky aktivního rozpouštědla nebo reakcí s opticky aktivní látkou tvořící s racemickou sloučeninou soli nebo deriváty jako např. estery nebo amidy, zejména kyseliny a její aktivované deriváty nebo alkoholy, dělení diastereomemí směsi solí nebo derivátu získaných tímto způsobem, např. na základě rozdílné rozpustnosti, přičemž se z čistých diastereomerních solí nebo derivátů mohou působením vhodného prostředku uvolňovat volné antipody. Zvláště obvyklé opticky aktivní kyseliny jsou např. formy D a L kyseliny vinné nebo kyseliny dibenzoylvinné, di-o-tolyl-vinné, jablečné, mandlové, kafrsulfonové, glutaminové, asparaginové nebo chinové. Jako opticky aktivní alkohol přichází v úvahu například (+)- nebo (-)- mentol a jako opticky aktivní acylový zbytek v amidech například (+) - nebo (-) - mentyloxykarbonyl. Dále se mohou získané sloučeniny vzorce I převést na své soli, zejména pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako kyseliny zde přicházejí v úvahu například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná nebo kyselina maleinová.
Kromě toho se mohou takto získané nové sloučeniny vzorce I, pokud tyto sloučeniny obsahují skupinu karboxy, hydroxyfosforyl, sulfo nebo 5-tetrazolyl, podle potřeby následně převést na své soli s anorganickými nebo organickými bázemi, zejména pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli. Jako báze zde například přicházejí v úvahu hydroxid sodný, hydroxid draselný, arginin, cyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin.
Sloučeniny obecného vzorce II až V používané jako výchozí látky jsou částečně známé z literatury nebo se získají způsoby, které jsou známé z literatury (viz příklady I až Vil). Výchozí sloučenina obecného vzorce II se například získá reakcí 7-fluor-6-nitros loučen i ny substituované v poloze 4 s odpovídajícím alkoholátem a následnou redukcí takto získané nitro-sloučeniny nebo výchozí sloučenina obecného vzorce IV se získá reakcí 7-fluor-6-nitrosloučeniny substituované v poloze 4 s odpovídajícím alkoholátem, následnou redukcí takto získané nitrosloučeniny a následně acylací s odpovídající sloučeninou.
Jak již bylo výše uvedeno, mají sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 1 a jejich fyziologicky přijatelné soli hodnotné farmakologické vlastnosti, zejména inhibiční účinek na přenos signálu zprostředkovaný receptorem epidermálního růstového faktoru (Epidermal Growth Factor-Receptor (EGF-R)), přičemž tyto sloučeniny samotné mohou například působit inhibičním účinkem ligandové vazby, receptorové dimerizace nebo tyrosinkinázy. Kromě toho je možné, že se blokuje přenos signálu na další níže položené složky.
Biologické vlastnosti nových sloučenin byly zjištěny následovně: -7- CZ 302365 B6
Inhibice přenosu signálu zprostředkovaného EGF-R se může například prokázat buňkami, které exprimují lidský EGF-R a jejichž přežití a proliferace závisí na stimulaci pomocí EGF popř. TGA-alfa. Zde byl použit buněčná linie myšího původu závislá na interleukin-3 (1L-3), která byla geneticky pozměněna tak, že exprimuje funkční lidský receptor EGF-R. Proliferace těchto 5 buněk označených F/L-HERc se proto může stimulovat buď myší IL-3, nebo pomocí EGF (viz Ruden, T. et al. v EMBO J. 7, 2749-2756 (198) a Pierce, J. H. et al. v Science 239, 628-631 (1988) ).
Jako výchozí materiál pro buňky F/L-HERc sloužila buněčná linie FDC-Pi, jejíž výroba byla io popsána Dexterem, T. M. et al. v J. Exp. Med. 152. 1036 až 1047 (1980). Alternativně se také mohou použít jiné buňky závislé na růstovém faktoru (viz například Pierce, J. H. et al. v Science 239. 628 až 631 (1988), Shibuya, H et al. v Cell 70, 57 až 67 (1992) a Alexander, W. S. et. al. v EMBO J. 10, 3683 až 3691 (1991)). Pro expresi lidské EGF-R cDNA (viz Ullrich, A. et al. v nátuře 309. 418 až 425 (1984)) byly použity rekombinantní retroviry, které byly popsány (5 v Ruden, T. et al., EMBO J. 7, 2749 až 2756 (1988) s tím rozdílem, že pro expresi EGF-R cDNA byl použit retrovirální vektor LXSN (viz Miller, A. D. et al. v BioTechniques 7, 980 až 990 (1989) ) a jako obalové buňky sloužily linie GP+E86 (viz Markowitz, D. et al. v J. Virol. 62, 1120 až 1124(1988)). 20 Test byl proveden následovně:
Buňky F/L-HERc byly v prostředí RPMI/1640 (BioWhittaker) doplněny 10% fetálním hovězím sérem (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM glutaminu (BioWhittaker), standardním antibiotikem a 20 ng/ml lidského EGF (Promega) a kultivovány při teplotě 37 °C a 5 % C02. Pro zjištění inhi-25 bičního účinku sloučenin podle vynálezu bylo kultivováno 1,5 x 104 buněk na jamku v trojím uspořádání (triplikát) v destičkách s 96 jamkami ve výše uvedeném prostředí (200 μΙ), přičemž byla proliferace buněk stimulována buď EGF (20 ng/ml), nebo myším IL-3. Jako zdroj pro IL-3 sloužil nadbytek kultury buněčné linie X63/0 mll^3 (víz Karasuyama, H. et al. in Eur. J. Immu-nol. J_8, 97 až 104 (1988)). Sloučeniny podle vynálezu byly rozpuštěny ve 100% dimethylsulf-oxidu (DMSO) a přidány v různých zředěních ke kulturám, přičemž maximální koncentrace DMSO činila 1 %. Kultury se inkubovaly 48 hodin při teplotě 37 °C.
Pro stanovení i nh i bičního účinku sloučenin podle vynálezu byl měřen relativní počet buněk testem cell titer 96™ aqueous non-radioactive cell proliferation assay (Promega) v jednotkách O.D. 35 Relativní počet buněk byl přepočten na procenta kontroly (buňky F/LHERc bez inhibitoru) a byla odvozena koncentrace účinné látky, která inhibuje proliferaci buněk na 50 % (IC50). Tím byly získány následující výsledky:
Sloučenina (č.příkladu) Inhibice proliferace závislé na EGF IC50 [nM] 1 < 0,35 2(3) 0,35 1 (7) < 0,5 3 5 3(1) 0,2
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce l tak inhibují přenos signálu tyrokinázami, jak bylo ukázáno na příkladu lidského receptoru EGF, a jsou proto použitelné pro léčbu patofyziologic-kých procesů, které jsou vyvolány hyperfunkcí tyrozinkináz. Jsou to napr. benigní nebo maligní -8- CZ 302365 B6 tumory, zejména tumory epiteliálního a neuroepiteliálního původu, metastázování a abnormální proliferace vaskulámích endotelových buněk (neoangiogenese).
Sloučeniny podle vynálezu jsou také použitelné pro prevenci a léčbu onemocnění dýchacích cest 5 a plic, která jsou provázena zvětšenou nebo změněnou produkcí hlenu, která je vyvolaná stimulací tyrosinkináz, jako např. při zánětlivých onemocněních dýchacích cest, jako je chronická bron-chitida, chronická obstruktivní bronchitida, astma nebo sinusitida, cystická fibróza, nedostatek α'-antitrypsinu, nebo při kašli, plicním emfyzému, plicní fibróze a hyperreaktivních dýchacích cestách. 10
Sloučeniny jsou také vhodné pro léčbu onemocnění trávicího traktu a žlučových cest a žlučníku, které jsou spojeny s poruchou aktivity tyrosinkinázy, které například vznikají při chronických zánětlivých změnách, jako je cholecystítida, Crohnova nemoc, Colitis ulcerosa, vředy v trávicím traktu, nebo které se vyskytují při onemocněních trávicího traktu spojených se zvětšenou sekrecí, 15 jako je Menetrierova nemoc, seeernující adenomy a syndromy ztráty proteinu.
Kromě toho se mohou sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli použít pro léčbu jiných onemocnění, která jsou způsobena aberantní (odchylnou) funkcí tyrosinkináz, jako je např. epidermální hyperproliferace (lupénka), zánětlivé procesy, onemocní imunitního 20 systému, hyperproliferace hematopoetických buněk atd.
Na základě svých biologických vlastností se mohou sloučeniny podle vynálezu používat samotné nebo v kombinaci s jinými farmakologicky účinnými sloučeninami, například v tumorové terapii v monoterapii nebo v kombinaci s jinými anti-tumorovými terapeutiky, například v kombinaci 25 s inhibitory topoizomerázy (např. etopozidy), inhibitory mitózy (např. vinblastin), se sloučeninami reagujícími s nukleovými kyselinami (např. cis-platina, cyklofosfamid. adriamycin), hormonálními protilátkami (např. tamoxifen), inhibitory metabolických procesů (např. 5-FU atd.) cyto-kiny (např. interferony), protilátkami atd. Tyto sloučeniny se mohou použít pro léčení onemocnění dýchacích cest buď samotné, nebo v kombinaci s jinými terapeutiky dýchacích cest, jako 30 jsou např. sekretolyticky, broncholyticky působící látky a/nebo látky potlačující zánět. Tyto látky se mohou rovněž podávat při léčbě onemocnění v oblasti trávícího traktu buď samotné, nebo v kombinaci s látkami ovlivňujícími sekreci nebo motilitu. Tyto kombinace se mohou podávat buď současně, nebo následně. 35 Použití těchto sloučenin buď samotných, nebo v kombinaci s jinými účinnými látkami může probíhat intravenózně, subkutánně, intramuskulámě, intraperitoneálně, intranasálně, inhalací nebo transdermálně nebo orálně, přičemž jsou pro inhalaci vhodné zejména aerosolové formulace. Při farmaceutické aplikaci se sloučeniny podle vynálezu zpravidla používají u teplokrevných 40 obratlovců, zejména u lidí, v dávkách 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 0,1 až 15 mg/kg. Pro podávání se tyto sloučeniny zapracují do jednoho nebo více obvyklých inertních nosičů a/nebo ředidel, jako je např. kukuřičný škrob, mléčný cukr, surový cukr, mikrokrystalická celulóza, stearan hořečnatý, polyvinylpyrrolidon, kyselina citrónová, kyselina vinná, voda, voda/-ethanol, voda/glycerol, voda/sorbit, voda/polyethylenglykol, propylenglykol, steaiylalkohol, 45 karboxymethylcelulóza nebo látky s obsahem tuku jako tvrdý tuk nebo jejich vhodné směsi v obvyklých galenických prostředcích jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášek, suspenze, roztoky, spreje nebo čípky. Následující příklady mají předkládaný vynález blíže objasnit aniž by jej omezovaly. -9- CZ 302365 B6 Příklady provedení vynálezu Výroba výchozích sloučenin: Příklad 1 6-Amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[3-{l-methylpiperid^-yl)propyloxyjchinazolin 1,00 g 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[3-(]-methylpiperid-^l-yl)propyloxy]-6-nitrochínazolinu se rozpustí v 16 ml vody, 35 ml ethanolu a 1,3 ml ledové kyselině octové a zahřeje k varu. Potom se za míchání přidá 540 mg práškového železa. Reakční směs se ještě cca 35 zahřívá pod zpětným tokem. Pro zpracování se ochlazená reakční směs zředí 15 ml ethanolu, alkalicky upraví 15N hydroxidem sodným, smíchá s 20 g extrelutu a cca 20 minut míchá. Vzniklá sraženina se odsaje a následně promyje 200 ml teplého ethanolu. Filtrát se koncentruje, přidá se cca 30 ml vody a extrahuje se 3x po 70 ml methylenchloridu/methanolu (9:1). Spojené extrakt se suší nad síranem sodným a zahustí, přičemž zůstane béžové zbarvená pevná látka. Výtěžek: 716 mg (76 % teoretického výtěžku)
Teplota tání: 191 až 198 °C
Hmotnostní spektrum (ESť): m/z470, 472 [M+H]+
Analogicky k příkladu I se mohou získat následující sloučenina:
(1) 6-Arnino“4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[2-( l-methylpiperid-4—yl)ethoxy]chínazolin Teplota tání: 197°C
Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z 456,458 [M+H]+
(2) 6-AminO“4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[( 1 -methylpiperid-4-yl)methoxyjchinazolin Teplota tání: 207 až 208 °C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z 442, 444 [M+H]+
(3) 6-Amino-4-[(3-bromfenyl)amÍno]-7-[(l-methylpiperid-4-yl)oxy]chinazolin Teplota tání: 170°C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z 428,430 [M+H]+
(4) 6-Amino-4-[(3-chlor—4-fluorfenyl)amino]-7-cyklopropylmethoxychinazolin Teplota tání: 209 °C
Hodnota Rf: 0,68 (silikagel, ethylacetát) (5) 6“Amino-4-[(3~chlor—4-f1uorfenyl)amino]-7-cyklopropylmethoxychinazolin Hodnota Rf: 0,32 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 3:4)
Hmotnostní spektru (ESI+): m/z 359, 361 [M+H]+ (6) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-cyklopropylmethoxychinazolin Hodnota Rf: 0,33 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 373, 375 [M+H]+ (7) ó-Amino-^-KRH^fenylethyOaminoK^-cyklobutyloxychinazolin Hodnota Rt; 0,28 (silikagel, ethylacetát) - 10- CZ 302365 B6
Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 335 [M+H]4 (8) 6-Amino-4-[(/?) (I fenylethyl)amino]-7--cyklopropylmethoxychmazolin Hodnota Rf; 0,54 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 335 [M+H]4 (9) 6-Amino-4-[(/ř)-( l-fenylethyl)amino]-7-cyklopentyloxychinazolin Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 349 [M+H]4 (!0) 6-Amino-4-[(3-chIor-^M1uorfenyl)amino]-7-[3-(l-methylpiperid-4~yl)-propyloxy]-chinazolin
Hodnota Rt: 0,12 (silikagel, methylcnchlorid/methanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z - 444, 446 [M+H]f
(11) 6—Amino—4—[(3—chlor—4—fluorfenyl)arnino]—7—[(tetrahydrofuran—2—y!)methy!]chinazo!in Teplota tání: 162 až 164 °C
Hodnota Rf: 0,55 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 387, 389 [M-H]' (12) 6-AminO“4-[(3~chlor-4-fluorfenyl)amino]“7-[(5)~(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]chinazolin Hodnota Rf: 0,27 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 373, 375 [M-H]' (13) 6-Amino-4-[(3-chlor-^l—fluorfenyl)amino]-7-[(tetrahydropyran-4-yl)oxy]chinazolin Hodnota Rf: 0,41 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 387, 389 [M-H]-. (14) 6-Amino-4-[C/?)-(l-fenylethyi)amino]-7-[2~(azetÍdin-l-yl)ethoxyJchinazolin
Hodnota R^ 0,37 (silikagel, methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 364 [M+H]4 (15) 6-Amino-4-[(/?)-{ l-fenyIethyI)amino]-7-[2-(4-methylperhydro-l ,4-diazepin-l -yl)ethoxy]chinazolin
Hodnota Rf: 0,10 (silikagel, methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný roztok amonia-ku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI4): m/z = 421 [M+H]4 (16) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-[3-{4-methy lperhydro-1,4-diazepin-1 -yl)propyloxy]chinazolin
Hodnota Rf: 0,09 (silikagel, methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 459, 461 [M+H]4 (17) 6-Amino-4-[(3-chlorr-4r-fluorfenyI)amino]-7-[3-(azetidin-l-yl)propyloxy]chinazolin - 11 - CZ 302365 B6
Hodnota Rt: OJ 1 (silikagel, methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI1): m/z = 402, 404 [M+H]'
Příklad II 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[3-(l-methylpiperid-4—yl)propyloxy]-6-nitroehinazolin ιο K roztoku z 1,45 g 3-(]-methylpiperid-4-yl)propan-l-olu ve 40 ml tetrahydrofuranu se přidá 360 mg hydridu sodného. Vzniklá bílá suspenze se míchá 15 minut při teplotě 65 °C, ochladí a přidá se 1,45 g 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-fluor-6—nitro-chinazolinu, přičemž se směs rázem zbarví tmavě červeně. Reakční směs se nejprve ještě 10 minut míchá při pokojové teplotě, následně se zahřeje a míchá 45 minut při teplotě 65 °C. Protože reakce ještě není dokončena, přidá 15 se ještě jednou 150 mg hydridu sodného a míchá dalších 45 minut při teplotě 65 °C. Na rotačním odparováku se oddestiluje rozpouštědlo a hnědý zbytek se smíchá s 50 ml ledové vody. Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem. Spojené extrakty se promyjí vodou, suší nad síranem sodným a zkoncentrují. Surový produkt se čistí chromatografícky na silikagelové koloně roztokem methylmethylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodným amoniak (90:10:0,05). 20 Výtěžek: 1,30 g (65 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,28 (silikagel, roztok-methylenchlorid/methanol/konc. vodný amoniak - 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI"): m/z = 500, 502 [M+H]+ 25 Analogicky k příkladu II se získají následující sloučeniny:
(1) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[2-(l-methy1piperid-^-yl)-ethoxy]-6-nitrochinazolin Teplota tání: 152 °C
Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 486, 488 [M+H]1 50
(2) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[( I -methylpiperid-4-yl)methoxy]-6-nitrochínazol in Teplota tání: 205 až 207 °C
Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 472, 474 [M+H]+ 35 (3) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[( l-methylpiperid~4-yl)oxy]-6-nitrochinazolin
Teplota tání: 219 °C
Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 458, 460 [M+H]f (4) 4-[(3-Chlor-^-fluorfenyI)amino]-7-cyklopropylmethoxy-6-nitrochinazolin 40 (provedení v dimethylformamidu s terc-butylátem draselným jako báze)
Teplota tání: 211 až 213 °C
Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 389, 391 [M+H]+ (5) 4-[(3-ChIor-4-fluorfenyl)amino]-7-cyklobutyloxy-6-nitrochinazolin 45 (provedení v dimethylformamidu s terc-butylátem draselným jako báze)
Teplota tání: 235 °C
Hodnota Rf: 0,65 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 3:4) (6) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-cyklopentyloxy-6-nitrochinazolin 50 (provedení v dimethylformamidu s terc-butylátem draselným jako báze) - 12- CZ 302365 B6
Teplota tání: 230 °C
Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 403, 405 [M+H]f (7) 4—[(/?)—(l-Fenylethyl)aminoj-7-cyklobutyloxy-6-nitrochinazolin (provedení v dimethylformamidu s terc-butylátem draselným jako báze)
Teplota tání: 108 až 110 °C Hodnota Rf: 0,54 (silikagel, ethylacetát) (8) 4“[(/?>~(l-Fenyiethyl)amino]-7-cyklopropylmethoxy-6-nÍtrochinazolin (provedení v dimethylformamidu s terc-butylátem draselným jako báze)
Teplota tání: 155 °C
Hodnota Rf: 0,24 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1) (9) 4—[(/?)-< 1 -Fenylethyl)amino]-7-cyklopentyloxy-6-nitrochinazolin (provedení v dimethylformamidu s terc-butylátem draselným jako báze)
Hodnota Rr: 0,24 (silikagel, petrolether/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 379 [M+Hp (10) 4-[(3-Chlor-4~fluorfenyl)amino]-6-nitro-7-[3-(l-methylpiperid-4-yl)propyloxy]china-zolin
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 474,476 [M+H]+ (11) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-7~[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-6-nitrochinazolin (provedení v dimethylformamidu s terc-butylátem draselným jako báze)
Hodnota Rť: 0,47 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 417, 419 [M-H]“ (12) 4-[(3-Chlor—4-fluorfenyl)amino]-7-[(5,)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]~6-nitrochinazolÍn (provedení v dimethylformamidu s terc-butylátem draselným jako báze)
Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 403, 405 [M-H]“ (13) 4-[(3-Chlor-4-f!uorfenyl)amino]-7-[(tetrahydropyran-4-yí)oxy]-6-nitrochinazolin (provedení v dimethylformamidu s terc-butylátem draselným jako báze)
Hodnota Rf: 0,41 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 417, 419 [M-H]“ (14) 4—[(Λ)—(l-Fenylethyl)amino]-7-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]-6-nitrochinazolin Hodnota Rf: 0,12 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)
Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 439 [M+H]+ (15) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-{ [(terc-butyldimethylsilyl)oxy]propyloxy }-6-nitro-chinazolin (provedení v dimethylformamidu s terc-butylátem draselným jako báze)
Hodnota Rf: 0,87 (silikagel, methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 507, 509 [M+H]+ CZ 302365 B6 Příklad 111 4~[ (R)-(1 -Fe n y 1 e t hy I )am i no]~6-n i tro-7-fl uorc h í nazo I i n
Kc 108,8 g 4-chlor-6-nitro-7~fluorchinazolinu v 800 ml methylenchloridu se za chladu po kapkách přidává roztok 74 ml (/?)-| -feny lethy lam inu ve 100 ml dioxanu. Směs se míchá přes noc při pokojové teplotě a potom se vytřepe vodou, organická fáze se suší a zkoncentruje. Zbytek se čistí chromatograficky na silikagelové koloně (petrolether/ethylacetát = 1:1). Výtěžek: 52,9 g (35 % teoretického výtěžku) 10
Teplota tání: 203 °C
Hmotnostní spektrum (ESI'): m/z= 313 [M+H]'
Příklad IV 15 4-l(RHl-Fenylethyl)amino]-7-[2-{azetidin--l-yl)ethoxy]-6-nitro-7-nitrochinazolin K 600 mg 4-[(/?Hl-fenylethyl)amino]-7-[2-methylsulfonyloxyethoxy]-6-nitrochinazolinu a 0,34 ml acetidinu v 5,0 ml acetonitrilu se přidá 221 mg vysušeného uhličitanu draselného a :o 50 mg jodidu sodného. Reakční směs se za stálého míchání zahřeje na 70 °C. Po jedné hodině se přidají další 3 ml acetonitrilu a směs se ještě 40 hodin míchá při teplotě 70 °C. Následně se rozpouštědlo od destiluje ve vakuu, zbytek se smíchá s ledovou vodou a vypadlá sraženina se odsaje a suší. Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem a extrakt se zahustí. Spojené surové produkty se za účelem čištění rozpustí v ethylacetátu a zamíchají se s malým množstvím silikagelu a 25 120 mg aktivního uhlí. Suspenze se zfiltruje a filtrát se zahustí, přičemž zůstane žádaný produkt jako žlutá pryskyřice. Výtěžek: 518 mg (95 % teoretického výtěžku)
Hodnota R,: 0,40 (silikagel, roztok - methylenchlorid/methanol/konc. vodný amoniak = 90:10:0,1) 30 Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 394 [M+H]+
Analogicky k příkladu IV se získají následující sloučeniny: (1) 4—[(/?)—(1 -Fenylethyl)amino]-7-[2-(4-methyIperhydro-1,4-diazepin-1 -yl)ethoxy]-6-35 nitrochinazolin
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, roztok - methylenchlorid/methanol/konc. vodný amoniak = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum: (ESI+): m/z = 451 [M+H]f 40 (2) 4-[(3-jChlor-4-fluorfenyl)amino]-7-[3-{4-methyIperhydro-l,4-diazepin-l-yl)propyl- oxy]-6-n itroch inazol i n
Hodnota Rf: 0,34 (silikagel, roztok - methylenchlorid/methanol/konc. vodný amoniak = 80:20:0,1)
Hmotnostní spektrum: (ESI+): m/z = 489, 491 [M+H]+ 45 (3) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-[3-(azetidÍn-l-yl)propyloxy]-6-nitrochinazolin
Hodnota Rt: 0,23 (silikagel, roztok - methylenchlorid/methanol/konc. vodný amoniak = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum: (ESI+): m/z = 432,434 [M+H]+ - 14- CZ 302365 B6
Příklad V 4-[(/2)-(l-Fenylethyl)amino]-7-[2“(methansulfonyÍoxy)ethoxy]-6~nitrochinazo!in K 8,08 g 4—[(72)-( 1 -feny:lethyl)amino]-7-(2~hydroxyethoxy)-6-nitrochÍnazolinu a 4,53 ml ethyldiisopropylaminu v 90 ml methylenchloridu se za chlazení ledovou lázní přidává po kapkách roztok z 1,79 ml chloridu kyseliny methansulfonové v 10 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě asi jednu hodinu, přičemž se dále celkem přidá 0,4 ml chloridu kyseliny methansulfonové a 0,5 ml ethyldiisopropylaminu, dokud reakce zcela neproběhne. Reakční směs se smíchá s ledovou vodou a nasyceným roztokem uhličitanu sodného, oddělí se organická fáze, promyje vodou, suší nad síranem hořečnatým a zkoncentruje. Smícháním s malým množstvím terc-butylmethyletherem tmavý pryskyřičný zbytek vykrystalizuje, odsaje a suší v exsikátoru. Výtěžek: 9,72 g (99 % teoretického výtěžku)
Teplota tání: 128 až 134 °C
Hmotnostní spektrum: (ESP): m/z = 431 [M-H]“
Analogicky k příkladu V se získá následující sloučenina: (I) 4-[(3-Chlor^l-ťluorťenyl)amino]-7-[3-(4—methylsulfony!oxy)propyloxy]-6-nitrochinazolin
Hodnota Rf: 0,75 (silikagel, roztok - methylenchlorid/methanol/konc. vodný amoniak = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum: (ESI+): m/z = 471,473 [M+H]+
Příklad VI 4-[(RH 1 -Fenylethyl)amino]-7-(2-hydroxyethoxy)-6~nitrochinazolin K 8,05 g 4—[(/2)-(1-feny lethyl)amino]-7-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]-6-nÍtrochinazo-linu ve 120 ml methanolu se přidají 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při 50 °C. Pro zpracování se reakční roztok neutralizuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a zkoncentruje. Pevný zahuštěný zbytek (po odpaření) se pohltí v ethylacetátu. Roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a zahustí. Nažloutlý zbytek se rozmíchá s 20 ml terc-butylmethyletheru, odsaje a suší v eksikátoru. Výtěžek: 4,53 g (91 % teoretického výtěžku)
T eplota tání: 192 až 194 °C
Hmotnostní spektrum: (ESP): m/z = 353 [M-H]'
Příklad VII 4-[(3-Ch lor-^t-fl uorfeny I )amino]-7-(3-hydroxy propy loxy)-6~nitroch inazol in
Vyroben z 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-{[(terc-butyldimethylsilyl)oxy]propyloxy}-6-nitrochinazolinu odštěpením ochranné skupiny silyl fluoridem tetrabutylamonným v tetrahydro-furanu. Výtěžek: 94 % teoretického výtěžku
Hodnota Rf: 0,61 (silikagel, roztok - methylenchlorid/methanol/konc. vodný amoniak = 90:10:0,1) - 15- CZ 302365 B6
Teplota tání: 192 až 194 °C
Hmotnostní spektrum: (ESI'): m/z = 391,393 fM-H] Výroba konečných produktů:
Příklad I 4-[(3-Bromfeny I )am i no]-7-[3-( l-methylpiperid-4~yl)propyloxy]—6-[( vinyl karbony l)amino]-u> chinazolin K roztoku o 300 mg 6~amino-^[(3~bromfényl)amino]-7-[3-(i-methylpiperid^4-yl)propyl-oxy]-chinazoltnu v 7 ml dichlormethanu se přidá 0,28 ml triethylaminu. Reakční směs se ochladí v chladící lázni led/chlorid sodný přibližně na -10 °C. Následně se během 10 minut po kapkách 15 přidává roztok o 59 μΐ chloridu kyseliny akrylové v 1 ml tetrahydrofuranu. Chladicí lázeň se odstraní a směs se ještě 15 minut míchá při pokojové teplotě. Pro zpracování se na reakční směs nalije 20 ml ledové vody a přidá se 2 až 3 ml 2N hydroxidu sodného, přičemž vypadne světlá sraženina. Sraženina se odsaje, následně promyje studenou vodou a rozpustí v dichlormethanu. Roztok se suší nad síranem sodným a zahustí. Pryskyřičný surový produkt se čistí chromato-20 graficky na silikagelové koloně roztokem methyl enchlorid/methanol/koncentrovaný amoniak (90:10:0,5). Výtěžek: 118 mg (35 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rr: 0,35 (silikagel, roztok - methylenchlorid/methanol/konc. vodný amoniak = 90:10:0,1) 25 Hmotnostní spektrum: (ESI1): m/z = 524, 526 [M+H]4 Analogicky k příkladu 1 se získají následující sloučeniny: (1) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[2~( 1 -methylpiperid-4-yl)ethoxy]^6-[(vinylkarbonyl)amino]- 30 chinazolin
Teplota tání: I29°C
Hmotnostní spektrum: (ESI4): m/z = 510, 512 [M+H]4 (2) 4-[(3-Broml'enyl)amino]-7-[(l-methylpiperid-4-yl)methoxy]-6-[(vinylkarhonyl)amino]- 15 chinazolin
Teplota tání: 174°C
Hmotnostní spektrum: (ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]4 (3) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[(l-methylpiperid-4-yl)oxy]-6-[(vinylkarbonyl)amino]china- 40 zolin
Teplota tání: 166°C
Hmotnostní spektrum: (ESI4): m/z = 482, 484 [M+H]4 (4) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[(l-methylpiperid-4-yl)oxy]-6-[(l-oxo-2-buten-l- 45 yl)amino]chinazolin
Hodnota Rf: 0,67 (silikagel, roztok - methylenchlorid/methanol/konc. vodný amoniak = 40:10:0,5)
Hmotnostní spektrum: (ESO: m/z = 496, 498 [M+H]+ 50 (5) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[( 1 -methylpiperid—4—y 1 )methoxy]-6-[( l-oxo-2-buten- 1-yl)- aminojchinazoltn -16- CZ 302365 Β6
Hodnota R,: 0,45 (oxid hlinitý, aktivita III; ethylacetát/methanol = 4:1)
Hmotnostní spektrum: (ESI"): m/z = 509, 511 ΓΜ+ΗΓ (6) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[3-( 1 -methylpiperid-4-y l)propy loxy]-6-[(3-ethoxykarbonyl-I -oxo-2-propen-1 -y Daminojchinazolin
Hodnota Rf: 0,28 (silikagel, roztok - methylenchlorid/methanol/konc. vodný amoniak = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum: (ESIf): m/z = 596, 598 [M+H]+ (7) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-7“[3-(l-methylpiperid-4-yl)propyloxy]-6-[(vÍnyl-karbonyi)amino]chinazolin
Hodnota Rf: 0,33 (silikagel, roztok - methylenchlorid/methanol/konc. vodný amoniaku - 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum: (ESP): m/z = 498, 500 [M+H]+ (8) 4-[(/ř)-(1-Fenylethyl)amino3-7-[2-(acetidin-l-yl)ethoxy]-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolin
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, roztok - methylenchlorid/methanol/konc. vodný amoniak = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum: (ESP): m/z = 416 [M-H]” (9) 4—[(/?)—(1 -Fenylethyl)amino]-7-[2-{4-methy Iperhydro-1,4-diazepin-1 -y l)ethoxy]-6-|( vinyl karbony l)amino]chinazolin
Hodnota Rr: 0,37 (silikagel, roztok - methylenchlorid/methanol/konc. vodný amoniak = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum: (ESP): m/z = 473 [M-H]” (10) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-[3-(4~methylperhydro-l,4-diazepin-]-yl)propyl-oxy]-6-[(vinylkarbonyl)amino]chinazolin
Hodnota Rr: 0,29 (silikagel, roztok - methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum: (ESI+): m/z = 513, 515 [M+H]+ (11) 4-[(3~Chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-[3-(acetidin-l-yl)propyloxy]-6-[(vinylkarbonyl)-aminojchinazolin
Hodnota Rf: 0,39 (silikagel, roztok - methylenchlorid/methanol/konc. vodný amoniak = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum: (ESI-): m/z = 454, 456 [M-H]- Příklad 2 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[3-( 1 ~methylpiperid-4-yl)propyIoxy]-6-[( 1-oxo-2,4-hexadien-l-yl)amino]chinazolin K 31 mg kyseliny sorbové v I ml tetrahydrofuranu se za chlazení ledovou lázní přidá 40 μΐ iso-butylchlormravenčanu a následně 45 μΙ N-methylmorfolinu. Bílá suspenze se míchá jednu minutu, potom se přidá roztok 100 mg 6-amino-íl—[(3-bromfenyl)amino]-7-[3-(l-methylpipe-rid-4-yl)propyloxy]chinazolinu v 1,5 ml pyridinu. Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se míchá přes noc. Pro zpracování se reakční směs nalije na 20 ml ledové vody, míchá 30 minut a upraví několika kapkami 2N hydroxidu sodného na hodnotu pH 9 až 10. Vodná fáze se extrahuje - 17- CZ 302365 B6 methylenchloridem, spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a /koncentrují. Pryskyřičný surový produkt se čistí chromatograficky na koloně oxidu hlinitého (aktivita III) methylen-chloridem/methanolem (99,5:0,5).
Hodnota Rf: 0,29 (oxid hlinitý, aktivita III; methylenchlorid/methanol = 98:2)
Hmotnostní spektrum: (El): m/z = 563, 565 [M]+
Analogicky k příkladu 2 se získají následující sloučeniny: (1) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[( l-methylpiperid^4-yl)propyloxy]-6-[( l-oxo-2-buten-l-yl)amino]chinazolin
Hodnota Rt: 0,26 (oxid hlinitý, aktivita III; - methylenchlorid/methanol = 98:2)
Hmotnostní spektrum: (ESP): m/z - 538, 540 [M+H]' (2) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[3-(l-methylpiperid-4-yl)propyloxy]-6-[(3-fenyl-l-oxo-2-propen-l-yl)amino]chinazolin
Hodnota Rf: 0,26 (oxid hlinitý, aktivita III; - methylenchlorid/methanol = 98:2)
Hmotnostní spektrum: (El): m/z = 599, 601 [M]'r (3) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[(1-methylpiperid—<4-yl)propyloxy]-6-[(l-oxo-2-butin-l-yl)amino]chinazolin I lodnota Rf: 0,40 (oxid hlinitý, aktivita III; - methylenchlorid/methanol = 98:2)
Hmotnostní spektrum: (ESP): m/z= 536, 538 [M+H]T Příklad 3 4-[ (3-Ch lor-^4-fl uorfeny I )am i no]-6~ {[4-{N,N-diethy lam ino)-1-oxo-2-buten-1-y l]am ino}-7-cyklopropylmethoxychinazolin K roztoku 640 mg kyseliny 4-brom-2-butenové v 10 ml methylenchloridu se při pokojové teplotě přidá 0,67 ml oxalylchloridu a jedna kapka dimethy(formámidu. ReakČní směs se ještě cca. půl hodiny míchá při pokojové teplotě, až se ukončí vývoj plynu. Za vzniklého chloridu kyseliny se dále na rotačním odpařováku ve vakuu odstraní rozpouštědlo. Následně se surový produkt rozpustí v 10 ml methylenchloridu a za chlazení ledovou lázní se přidává po kapkách ke směsí 1,00 g 6-amino—4-[(3-chlor-^-fluorfenyl)aminol-7-cykIopropylmethoxychínazolinu a 1,60 ml báze podle Hiiniga v 50 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 1,5 hodiny míchá v ledové lázni a další 2 hodiny při pokojové teplotě. Potom se přidá 2,90 ml diethylaminu a směs se míchá 2,5 hodiny při pokojové teplotě. Pro zpracování se reakční směs filtruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek v baňce se čistí chromatograficky na silikagelové koloně ethylacetá-tem/methanolem (19:1). Výtěžek: 550 mg (40 % teoretického výtěžku)
Teplota tání: 114 °C
Hmotnostní spektrum: (ESI+): m/z = 498, 500 [M+H]4 Analogicky k příkladu 3 se získají následující sloučeniny: (1) 4-[(3-Chlor-^-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(morfolin-4—yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7~ cyklopropylmethoxychinazolin
Hodnota Rt* 0,53 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum: (ESI ): m/z = 510, 512 [M-H]” CZ 302365 B6 (2) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(4-ethylpiperazin-l-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]-amino}-7-cyklopropylmethoxychinazolin
Hodnota Rf: 0,44 (silikagel, ethylacetát/methanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum: (El): m/z = 538, 540 [M]+ (3) 4-[(3-Chlor-^4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(2,6-dimethyl-morfolin^l-yl)-l-oxo-2-buten-l-yI]amino}-7-cyklopropylmethoxychinazolin
Teplota tání: 160°C
Hmotnostní spektrum: (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+ (4) 4HX3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(d i methy lamino)-I-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxychinazolin
Teplota tání: 137 °C
Hmotnostní spektrum: (ESI+): m/z = 470,472 [M+H]+ (5) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(l-oxido-thiomorfolin^4-yl)-l-oxo-2“buten-l-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxychinazolin
Teplota tání: 239 °C
Hmotnostní spektrum: (ESI+): m/z = 544, 546 [M+H]+ (6) 4-[(3-Chlor-4“fluorfenyl)amino]-6-{[4~(morfolin^4-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-cyklobutyloxychinazolin
Hodnota R,: 0,45 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum: (ESI+): m/z = 512, 514 [M+H]+ (7) 4-[(3-Chlor"4-fluorfenyl)amino]-6“{[4~(morfolin—íl-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}--7-cyklopentyloxychinazolin
Teplota tání: 143 °C
Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1) (8) 4—[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(diethylamino}-l-oxo-2-buten-]-yl]amino}-7-cyklobutyloxychinazolin
Teplota tání: 111 °C
Hodnota Rf: 0,21 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1) (9) 4-[(3-Chlor^t-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(diethylamino}-l-oxo~2-buten-l-yl]amino}-7-cyklopentyloxychinazolin
Teplota tání: 105 °C
Hodnota Rf: 0,23 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1) (10) 4-[(3-C h I or-4-fl uorfeny I )am i no]-6- {[4~(di ethy lam i no)-1 -oxo-2-buten-1 -y I ] am i η o}-7-cyklopentyloxychinazolin
Teplota tání: 105 °C
Hodnota Rf: 0,23 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1) (11) 4-[(JR)~(l-Fenylethyl)amino]-6-([4-(morfolin-4—yl)-1-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-cyklobutyloxychinazolin
Hodnota Rf: 0,33 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1) CZ 302365 B6
Hmotnostní spektrum (ESI'): m/z = 488 [M+H]ť (12) 4—[(/?)—(|-FenylethyI)amino]-6-{[4~(morfbIin-4--yl)-l-oxo-2-buten--l-ylJamino}-7-cyklopropylmethoxychinazolin > Hodnota Rf: 0,37 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 488 [M+Hf (13) 4-[(/ř)-(l-Fenylethyl)amino]-6-{[4-(morfolin—4-yl)-l-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopentyloxychinazolin io Hodnota Rr: 0,35 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 502 [M+Hf (14) 4—[(/?)—(1 -Fenylethy l)amino]-6-{ [4-(diethy lamino)-! -oxo~2-buten-1 -y l]amino}-7-cyk-lobutyloxychinazolin 15 Flodnota R,: 0,26 (si tikagel, ethy lacetát/methano! = 4:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 474 [M+Hf (15) 4-[(/?)-(l-Fenylethyl)amino]-6-{[4-(diethylamino)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-cyk-lopentyloxychinazolin 2o Hodnota Rf: 0,31 (silikagel, ethylacetát/methanol = 4:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 488 [M+Hf (16) 4-[(/ř)-(l-Fenylethyl)amino]-6-{[4-(diethylamino)-l-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyk-lopropylmethoxychinazolin 25 Hodnota Rf: 0,15 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 474 [M+Hf (17) 4-[(3-Ch lor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-[N-methyl-N-( 1-methylpiperid—4-yl)amino]-l -oxo-2-buten-1 -yl} amino}-7-cyklopropylmethoxychinazol in ίο Hodnota Rt: 0,28 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc. vodný amoniak = 80:2:2)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z= 553, 555 [M+Hf (18) 4-[(3-Chlor-4-fIuorfenyl)amino-6-){4[(/?)-2-methoxymethylpynOlidin-l-yl]-l-oxO”2-buten-1—yl}amino)-7-cyklopropylmethoxychinazolin] 35 Hodnota Rf: 0,33 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI'): m/z = 540, 542 [M+Hf (19) 4-{(3-Chlor-^-fluorfenyl)amino]-6-({4-[(5,)-2-methoxymethylpynOlidin-l-yl]-l-oxo-2-buten-1 —y 1} amino)-7-cy klopropy Imethoxych inazolin
40 Teplota tání: 120 °C
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 540, 542 [M+Hf (20) 4-[(3-Chlor-+l-fluorfenyl)amino]-6-({4-[bis-(2-methoxyethyl)amino]-l-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyklopropylmethoxychÍnazolin 45 Hodnota Rr: 0,51 (silikagel, ethylacetáťmethanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 558, 560 [M+Hf (21) 4-((3-Chlor-^t-fluorfenyl)amino]-6-({4-[M-ethyl-N-(2-methoxyethyl)amino}-l-oxO“2-” buten-l-yl}amino)-7-cyklopropylmethoxychinazolin -20- C7, 302365 B6
Hodnota Rf: 0,33 (silikagel, ethylacetáťmethanol -9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 528, 530 [M+H]+ (22) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-{piperid-l-yl)-l-oxo-2-buten“1-yl]amino}-7- 5 cyklopropylmethoxychinazolin
Hodnota Rf: 0,22 (silikagel, ethylacetáťmethanol - 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 510, 512 [M+H]+ (23) 4-l(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(2-methylpiperid-l-yl)-l-oxo-2-buten-l- io yl]amino}-7-cyklopropylmethoxychinazolin
Hodnota Rf: 0,21 (silikagel, ethylacetáťmethanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 524, 526 [M+H]+ (24) 4—[(3-Chlor—4—fluorfenyl)amino]-6-{[4-(pyrrolidin-l-yl)-]-oxo-2--buten-l~yl]amino}- 15 7-cyklopropylmethoxychinazolin
Hodnota Rf: 0,10 (sil ikagel, ethylacetáťmethanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 496,498 [M+HP (25) 4-[(3-Chlor~4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(4-cyklopropylmethylpiperazin-l-y])-l -oxo-2- 20 buten-1 -y l]amino}-7-cyklopropy Imethoxychinazolin
Teplota tání: 117QC
Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 565, 567 [M+H]+ (26) 4-[(3-ChIor-4-fluorfenyl)amino]-6-{ [4~( 2-methy I pv rolidin—1 —yl)— 1 -oxo-2-buten-1 - 25 yl]amino}-7-cyklopropylmethoxychinazolin
Teplota tání: 108 až 110 °C
Hodnota: 0,27 (silikagel, ethylacetáťmethanol = 9:1) (27) 4—[(3-Chlor-^-fluorfenyl)aminoj-6-( {4[N-methyl-N-(tetrahydropyran-4-yl)amino]-l- 30 oxo-2-buten-1 -y I} amino-7-cyklopropy Imethoxychinazolin
Hodnota Rf: 0,29 (silikagel, ethylacetáťmethanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI-): m/z = 538, 540 [M-H]~ (28) 4-[(3-Chlor—4—f1uorfenyl)amino]—6-{ [4-(cis-2,6-dimethy lpiperid-1 -y 1)-1 -oxo-2-buten- 35 1 -y l]am i no }-7-cyklopropy Imethoxychinazolin
Hodnota Rf: 0,27 (silikagel, ethylacetáťmethanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI-): m/z = 536, 583 [M-H]~ (29) 4—[(3-Chlor—4—fluorfenyl)amino]—6-{[4—(2,5—dimethylpyrrolidin—1—yl)-l-oxo-2—buten- 40 l-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxychinazolin
Hodnota Rf: 0,36 (silikagel, ethylester/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 522, 524 [M-H]“ (30) 4-[(3~Chlor-4—fluorfenyl)amino]-6-{[4-(diethylamino)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}- 45 7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]chinazolin
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, ethylacetáťmethanol/konc. vodný amoniak = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 526, 528 [M-H]' -21 - CZ 302365 B6 (31) 4-[(3=Chlor-4-fluorfenyl)aminoH)-{[4~-(diethylamino)-l-“Oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-[(.SVtetrahydrofuran-3-yl)oxy]chinazolin
Teplota tání: 119°C
Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 512, 514 [M-H] (32) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(4-<liethylaminomethylpiperid-l-yl)-1-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-cyk!opropylmethoxychinazolin
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 593, 595 [M-H]“ (33) 4-[(3-Chlor-^-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N-methyl-N-cyklopropylmethylamino)-1-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-cyk1opropylmethoxychinazolin
Hodnota Rf: 0,73 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI1): m/z = 510, 512 [M+H]+ (34) 4-[(3-Chlor-4-nuorfenyl)amino]-6-{[4-[N-methyl-N-(2-methoxypropyl)amino]-l-oxo-2-buten-1—yl} amino)-7-cyklopropylmethoxychinazolin (Použitý N-methyl~N-(2-methoxypropyl)amin byl získán reakcí chloridu kyseliny 2-methoxy-propionové s methylaminem a následnou redukcí hydridem hlinitolithným).
Teplota tání: 123 až 125 °C
Hodnota Rf: 0,66 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1) (35) 4-[(3-Chlor-4-fl uorfeny l)amino]-6-( {4-[N-methyl-N-(3-methoxypropyl)aminol-l -oxo-2-buten-1 -y I) amino)-7-cyklopropy Imethoxychinazolin
Hodnota Rf: 0,66 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z= 528, 530 [M+H]+ (36) 4-[(3-Chlor-^l-fluorfenyl)amino]-6-{ [4-(4-methoxypiperid-l —yl)—1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyklopropylmethoxychinazolin
Teplota tání: 0,20 (silikagel ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 538, 540 [M-H]~ (37) 4-[(3-Ch1or-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(4-hydroxypiperid-1-yl)-l-oxo~2-buten~l~ yl]amino}-7-cyklopropylmethoxychinazolin
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný amoniak = 9:1:0,1) Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 524, 526 [M-H]“ (38) 4-[(3^Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(diethylamino)-l-oxo-2-buten-l-yljamino}-7-[(tetrahy d ro pyran—4-y 1 )oxy] c h i n azo I in
Hodnota Rf: 0,47 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 528, 530 (39) 4-[(3-Chlor—4-fl uorfeny l)amino]-6-({4-[N-methyl-N-{tetrahydrofuran-2-yl methyl)-amino]-1~oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyklopropy Imethoxychinazolin
Teplota tání: od 145 °C (rozklad)
Hodnota Rf: 0,23 (silikagel methylenchlorid/methanol = 15:1)
Hmotnostní spektrum (ESP): m/z= 540, 542 [M+H]+ CZ 302365 B6 (40) 4-[(3-Chlor-^-fluorfenyl)am ino]-6-( {4-[N-methyl-N-(tetrahydrofuran-3-y l)am ino]~1 -oxo-2-buten-l-yl} amino-7-cyklopropylmethoxychinazolin (Použitý N-rnethyl-N-(3-tetrahydrofuranyl>-amin byl získán reakcí tetrahydrofuran-3-karbo-xylové kyseliny s difenylesterazidem kyseliny fosforečné v benzytalkoholu a následnou redukcí vzniklého 3-(benzyloxykarbonylamino)tetrahydrofuranu hydridem hlinitolithným.)
Teplota tání: 157 až 159 °C
Hodnota Rf: 0,23 (silikagel methylenchlorid/methanol = 15:1)
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z - 526, 528 [M+H]+ (41) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{ {4—[N—methyl-N-( 1 -methoxy-2-propy l)am i no]-1 -oxo-2-buten-l-yl}amino-7-cyklopropylmethoxychinazolin (Použitý N-methyl-N-(l-methoxy-2-propyl)amin byl získán reduktivní aminací methoxy-acetonu methylamínhydrochlorídem a triacetoxyborohydridem sodným za přítomnosti octanu sodného. Reakce byla provedena v tetrahydrofuranu.)
Hodnota Rf: 0,38 (silikagel ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+
Analogicky k výše uvedeným příkladům a k jiným v literatuře známým způsobům se mohou také získat následující sloučeniny: (1) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-l-oxo-2-buten-l-yl]-amino}-7-cyklopropyImethoxychinazolin (2) 4-[(3^Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{ [4~(N,N-dibutylamino)-l-oxo-2-buten-l-yl]-am i no}-7-cyklopropylmethoxychinazolin (3) 4-[(3-Chlor-^M1uorfenyl)amino]-6-{[4—(piperid-l-yl)-l-oxo-2-buten~]-yl]ainino}-7-cyklopropylmethoxychinazolin (4) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(2,6-dÍmethylmorfolin^l-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxychinazolin (5) 4-[(3-Chlor—4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(4-methylpiperazin-l-yl)-l-oxo-2-butenl-yl]-amino}—7-cyklopropylmethoxychinazolin (6) 4-[(3-ChIor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4—(4—cyklopropylmethylpiperazin-1 -y 1)-1 -oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxychinazolin (7) 4-[(3-Chlor-4-f1uorfenyl)amino]-6-{[4-(4-cyklopropylpiperazin-l-yl)-l-oxo-2-buten- 1- yl]ami no}-7-cyklopropylmethoxychinazolin (8) 4—[(3-Chlor—4-fluorfenyI)aminol-6-{ [4—(4-methylsulťonylpiperazin-1 -y 1)-1 -oxo—2-buten-l-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxychinazolin (9) 4-[(3-ChIor-4—fluorfenyl)amino]-6-{ [4-(4-acetylpiperazin-1 —yl)—1 -oxo-2-buten-1 -yl]-amino}-7-cyk!opropylmethoxychinazolin (10) 4-[(3-Chlor-4-fluorfeny l)amino]-6-[(4-{4-[(N,N-dimethylamino)karbonyl]piperazin-l-y 1} -1 -oxo-2-buten-1 -y l)-amino]-7-cyklopropylmethoxychinazolin (11) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(pyrrolidin-l-yl)-l-oxo-2~buten-l-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxychinazolin (12) 4-[(3-Chlor-4—fluorfenyl)amino]-6-{ [4-{N-cyklopropyl-N-methylamino)- l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7~cyklopropylmethoxychinazolin (13) 4-[(3-Chlor-^4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N—cyklopropylmethyl-N-methy lamino)-1-oxo- 2- buten-l-yl]amÍno}-7-cyklopropylmethoxychinazolin (14) 4-[(3-ChIor-4-fluorfenyl)amino]-6-{ [4-(N,N-dimethy lamino)-1 -oxo-2-butyn-1 -yl]-amino}-7-cyklopropylmethoxychinazolin -23- CZ 302365 B6 (15) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)arnino]-6-{[4-(N,N-diethylammo)-l-oxo-2-butyn-l-yl]-amino}-7-cyklopropylmethoxychinazolin (16) 4~[(3-Chlor-^Wluorfenyl)amino]-6-{[4-(piperid-l-yl)-l-oxo-2-butyn-l-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxychinazolin 5 (17) 4-[(3-Chlor-^-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)~l-oxo-2-butyn-l-yl]amino}-7- cyklopropylmethoxychinazolin (18) 4-[(3-Chlor-^t-fluorfenyl)amino]-6-{[4~(4-methylpiperazin-]-yl)-1-oxo-2-butyn-]-yl] amino}-7-cyklopropylmethoxych inazolin (19) 4-[(3-Chlor-^Mluorfenyl)amino]-6--{ [4-{4-niethylsulfony lpiperazin-1 —yl>—1 -oxo-2- H) butyn-l-yl]amino}-7-cy klopropy imethoxych i nazolin (20) 4-[(3-Chlor-4-n uorfeny l)amino]-6~{[4~(morfol i n-4-yl)-l,4“dÍoxo-2-buten-l-yl] amino}-7-cyklopropy Imethoxych i nazolin (21) 4-[(3^Chlor-^t-fluorfeny l)amino]-6-{ [4-[(3-N,N-dimethylaminopropan-l -yl)amino]-l,4-dioxo-2-buten-l-yl}amino)-7-cyklopropy Imethoxych inazolin 15 (22) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)aminol-6-{ [2-[(N,N-diethylamino)methyl]-l-oxo-2-propen- 1- yl}amino)-7-cyklopropy Imethoxych inazolin (23) 4-[(3-Chlor-4-fl uorfeny l)amino]-6-{[4-(2-methoxymethylpynO lid i n-1 -yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-cy klopropy Imethoxych i nazolin (24) 4-[(3-Ch lor-4-fl uorfeny I )am ino]-6-( {4-[N ,N-bis(2-methoxyethy 1 )am i no]~ 1 -oxo-2- 2() buten-l-yl}amino)-7-cy klopropy Imethoxych inazolin (25) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino]-1-oxO'- 2- buten-l-yl}amino)-7-cyklopropylmethoxychinazolin (26) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-l-oxo-2-buten-l-yl] amino}-7-cyklobutylmethoxychinazolin 25 (27) 4-[(3-Chlor-4-fl uorfeny l)amino]-6-{[4-(N,N-dimethy lam ino)-l-oxo-2-buten-l-yl] amino}-7-cyklopentylmethoxychinazolin (28) 4-[(3-Chlor-4~fluorfenyl)amino]-6— {[4—(Ν,Ν-dimethy lamino)-1 -oxo-2-buten-l -y 1] amino}-7-cyklohexy Imethoxych i nazolin (29) 4-[(3-Ch lor-4-fl uoďenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethy lamino)-1 -oxo-2-buten-l-y 1] 3o amino}-7-(2-cyklopropylethoxych inazolin (30) 4-[(3-Chlor-4-fIuorfeny l)amino]-6-{[4-(N,N-dimethy lamino)-1 -oxo-2-buten-l -yl] amino}-7-(3~-cyklopropylpropyloxy)ch inazol in (31) 4-[(3-Chlor—4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[4-(tetrahydrofuran-3-yl)piperid-l-yl]-l-oxo-2-buten-l-yl}amino)-7-cyklopropy Imethoxych i nazolin 35 (32) 4-[(3-Ch lor-4-fl uorfeny l)aniino]-6-({4-[4-(morfolin^4—yl)piperid-l-yl]-l-oxo-2- buten-1-yl} am i no)-7-cy klopropy Imethoxych inazolin (33) 4—[(3—Ch lor—4—fl uorfeny l)amino]-6-( {4—[4-(tetrahydrofuran-3-y l)-piperazin-l ~y 1]-1 -oxo-2-buten-l-yl}amino)~7-cyklopropylmethoxychinazolin (34) 4-[(3-Chlor-4-fl uorfeny l)amino]-6-{{ 4-(4-( tetrahydrofuran~2-yl-methyl)piperazin-l- 40 y 1 ]-1 -oxo-2-buten-l-yl Jam i no)-7-cy klopropy Imethoxych i nazolin (35) 4—[(3-Chlor-4-fl uorfeny l)am i no]-6-[(4— {N-methyl-N-[ 1 -(tetrahydrofuran-3-yl)-piperid-4-yl]-amino}-l-oxo-2-buten-l-yl)amino]-7-cyklopropylmethoxychinazolin (36) 4-[(3-Ch lor-4-fl uorfeny l)amino]-6-{ {4—[(5)-2-methoxy methyl pyrrolidin-l-y 1]-1-oxo-2-buten-1 -y 1} am i no)-7-cy klobuty loxychinazoli n 45 (37)4-[(3-Chlor-4~fluorfenyl)amino]-6-({4-[(J?)-2-methoxymethylpyrrolidin~l-yl]-l-oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyklobutyloxych inazolin (38) 4-[(3-Ch lor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[bis-(2-methoxyethyl)amino]-1-oxo-2-buten-l -yl}amino)-7-cyklobutyloxychinazolÍn -24- CZ 302365 B6 (39) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-( {4-[N-methyl-N-(2-methoxyethyl)amino]-l-oxo-2-buten-l-yl}amino)-7-cyklobuty loxychinazolin (40) 4-[(3-Chlor-4-fluorfeny l)amino]-6-( {4-[(S)-N-methy 1-N~( Í-methoxy-2-propyl) am ίηο]-1 -oxo-2-buten-1 -yl} amino)-7-cyklobutyloxychinazol in 5 (41) 4-[(3-Chlor-^-fluorfenyl)amino]-6-( (4-[(iř)-N-methy l-N-( 1 -methoxy-2-propy I) amino]-1 -oxo-2-buten-1 -y I} amino)-7-cyk!obuty loxychinazol in (42) 4-[(3-Ch lor—4-fluorfeny l)amino]-6-( {4-[N-methy l-N-( l-methoxy-2-propyl)amino]-1 -oxo-2-buten-1 -y I} amino)-7-cyklopropy lmethoxychinazol in (43 ) 4-[(3-Chlor—4—fluorfenyl)am ino]-6-( {4-[N-methy l-N-(2-methoxy propy 1 )am i no]-1 -oxo-i o 2-buten-1 -y 1} amino)-7-cyklopropy lmethoxychinazolin (44) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyI)amino]-6-{ {4-[N-methy l-N-(3-methoxypropyl)amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl} amino)-7-cyklopropy lmethoxychinazol in (45) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4—[N-methyl-N-(tetrahydrofuran~3-yl)amino]“ l -oxo-2-buten-l-yl} amino)-7-cyklopropylmethoxychinazolin i s (46) 4-[(3-Chlor-4-fluorfeny l)amino]-6-( {4-[(«S>-N-methyl-N-(tetrahydrofuran-3-yl)am i no]- 1 -oxo-2-buten-1 -y 1} amino)-7-cyklobutyloxychinazolin (47) 4-[(3-Chlor-^-fluorfenyl)amino]-6-({4-[(/0-N-niethyl N (tetrahydrofuran 3 yí) amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl} amino)-7-cyklobuty loxy-ch inazo lin (48) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-( {4-[N-methyl-N-(tetrahydropyran-4-yl)amino]-1 - 20 oxo~2~buten-l -yl} amino)-7-cyklopropy lmethoxychinazolin (49) 4-[(3-Chlor-^-ťluorfenyl)amino]-6-( {4-[N-methyl-N-(tetrahydropyran-4—yl)aminoj-1 -oxo-2-buten-1 -y I} amino}-7-cyklobuty loxychinazolin (50) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{ [4-(4-cykIopropylpiperazin-l -yl)-l -oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-cyklobuty loxychinazolin 25 (51) 4-[(3-ChIor-4—fluorfenyl)amino]-6-{ [4-(4-cyklopropylmethylpiperazin-l-yl)-l -oxo-2- buten-l-yl]amino}-7-cyklobuty loxychinazolin (52) 4-[(3-Chlor~4-fluorfeny l)amino]-6-{ [4-(N-cyklopropyl-N-methyl-amino)-l -oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-cyklobutyloxychinazolin (53) 4-[(3-Οι1ογ-4—fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N-cyklopropyImethyl-N-methyIamino)-l-oxo- 30 2-buten-l-yl]amino}-7-cyklobutyloxychinazolin (54) 4-[(3^Ch lor-4-fluorfeny l)amino]-6-( {4-[N-methyl-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethy I) amino]-1 -oxo-2-buten-1 -y 1} am ino)-7-cykl opropy Imethoxych inazol in (55) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)aniino]-6-({4-[(/?)-N-methyl-N-(tetrahydrofuran-2-yliTiethyl)- amino]-l -oxo-2-buten-l -y 1 }-amino)-7-cyklobutyloxych inazolin 35 (56) 4-[(3^Ch lor-4-fluorfeny l)am ino]-6-( (4-[(5)-N-methy l-N-(tetrahydrofuran-2-y 1 methyl) amino]-1 -oxo-2-buten-1 -y 1} amino)-7-cykl obutyloxych inazol i n (57) 4-[(3^Chlor-^Mluorfenyl)amino]-6-{[4-(pyrrolidÍn-l-yl}-l-oxo-2-buten-l-yl]amÍno}-7-cyklobuty loxychinazolin (58) 4-[(3-Chlor-^-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(2-methylpynOlidÍn-l-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl] 40 amino }-7-cykIobuty loxychinazolin (59) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{ [4—(2,5-d i methy lpyrro lidin— 1 -yl)—l -oxo-2-buten-1 -y I ] am i no} -7-cy klobuty loxychinazol in (60) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{ [4—(piperid—1—yl)—1-oxo-2-buten-1 -y l]amino}-7-cyklobuty loxychinazolin 45 (61) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{ [4-(2-methylpiperid-1 -yl)-l -oxo-2-buten-1 -y I] amino}-7-cy klobutyloxychinazolin (62) 4-[(3^hlor-4-fluoifenyl)amino]-6-{[4-(2,6-dimethylpiperid-l-yl)-l -oxo-2-buten-l -yl]amino}-7-cyklobuty loxychinazolin -25- CZ 302365 B6 (63) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(4-hydroxypipend-l-yl)-l -oxo-2-buten-l -yl] am i no }-7-cyklobuty loxychinazolin (64) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-ó-{[4-(4-methoxypiperid-l-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl] amino)-7-cykl obuty loxychinazolin 5 (65) 4-[(3-Chlor-4~fluorfenyl)amino]-6-({4—[4-(2-methoxyethyl)piperazin-l“yl]-l-oxo-2- buten-1 -y 1} am ino)-7-cyklobuty loxychinazolin (66) 4-[(3-ChJor~4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(3-methylmorfolin—4-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl] amino}-7-cyklobuty loxychinazolin (67) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(3,5-dimethylmorfolin—4-yl)-l-oxo-2-buten-l- i o y l]amino}-7-cyklobutyloxychinazolin (68) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[N-methyl-N-(2-methoxyethyl)aniino]-l-oxo-2-buten-l-y I} amino)-7-(tetrahydrofuran-3-y loxy)chinazolin (69) 4“[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{{4-[N-niethyl-N-{2-methoxyethyl)aniino]-l~oxo-2-buten-1 -y I} amino)-7-(tetrahydropyran-4-yloxy)chinazolin 15 (70) 4-[(3-Chlor-^-fluorfenyl)amino]-6-({4-[N-methyl-N~(2“methoxyethyl)amino]-l-oxo- 2-buten-l -yl }amino)-7-(tetrahydrofuran-2-yl-methoxy)chinazolin (71) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-[3-(acetidin-l-yl)propyloxy]-6- [(vinylkarbonyl) amino]chinazolin (72) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-[3-(4-methylhomopiperazin-l-yl)propyloxy]-6- 2» [(vinylkarbonyl)amino]chinazolin Příklad 4
Dražé s obsahem 75 mg účinné látky
Jedno dražé (jádro) obsahuje: účinnou látku 75,0 mg fosforečnan vápenatý 93,0 mg kukuřičný škrob 35,5 mg 30 polyvinylpyrrolidin 10,0 mg hydroxypropylmethylcelulóza 15,0 mg stearan hořečnatý 1,5 mg 230,0 mg Výroba: 35 Účinná látka se smíchá s fosforečnanem vápenatým, kukuřičným škrobem, polyvinylpynrolido-nem, hydroxypropylmethylcelulózou a polovinou udaného množství stearanu horečnatého. Na tabletovacím stroji se vyrobí výlisky o průměru ca. 13 mm, které se na vhodném zařízení rozmělní sítem o velikosti ok 1,5 mm a smíchají se zbývajícím množství stearanu horečnatého. Tento 40 granulát se na tabletovacím stroji lisuje na tablety žádaného tvaru.
Hmotnost (jádra) dražé: 230 mg
Raznice: 9 mm, klenutá 45 Takto vyrobená (jádra) dražé se potáhnou filmem, který se v podstatě skládá z hydroxypropyl-methylcelulózy. Hotová dražé s filmem se leští včelím voskem.
Hmotnost dražé: 245 mg -26- CZ 302365 B6 Příklad 5
Tableta s obsahem 100 mg účinné látky 5 Složení:
Jedna tableta obsahuje: účinnou látku 100,0 mg mléčný cukr 80,0 mg to kukuřičný škrob 34,0 mg polyvinylpyrrolidon 4,0 mg stearan hořečnatý 2.0 mg 220,0 mg i 5 Způsob výroby: Účinná látka, mléčný cukr a škrob se smíchají a současně navlhčí vodným roztokem polyvinyl-pyrrolidonu. Po prosetí vlhké hmoty (šířka ok 2,0 mm) a sušení v sušárně (Horden) při 50 °C se opět lisuje (velikost ok 1,5 mm) a přimíchá se mazadlo. Směs připravená k lisování se zpracuje 20 na tablety.
Hmotnost tablety: Průměr: 220 mg 10 mm, biplan s oboustrannou fasetou a dělicí ryskou na jedné straně. 25 Příklad 6
Tablety s obsahem 150 mg účinné látky 30
Složení:
Jedna tableta obsahuje: účinnou látku 150,0 mg 35 mléčný cukr 89,0 mg kukuřičný škrob 40,0 mg koloidní kyselina křemičitý 10,0 mg polyvinylpyrrolidon 10,0 mg stearan hořečnatý 1.0 mg 40 300,0 mg Výroba: Účinná látka smíchaná s mléčným cukrem, kukuřičným škrobem a kyselinou křemičitou se 45 navlhčí 20% vodným roztokem póly viny Ipyrrolidonu a proklepe sítem o šířce ok 1,5 mm.
Granulát sušený při teplotě 45 °C se ještě jednou protřepe stejným sítem a smíchá s uvedeným množstvím stearanu hořečnatého. Ze směsi se lisují tablety. 50 Hmotnost tablet: 300 mg
Raznice: 10 mm, plochá -27- CZ 302365 B6 Příklad 7
Kapsle z tvrdé želatiny s obsahem 150 mg účinné 5 Jedna kapsle obsahuje: účinnou látku 150,0 mg kukuřičný škrob, sušený cca 180,0 mg mléčný cukr, práškový cca 87,0 mg stearan hořečnatý 3,0 mg 10 cca 420,0 mg Výroba: Účinná látka se smíchá s pomocnými látkami, prošije sítem o velikosti ok 0,75 mm a homogeni-15 zuje ve vhodném zařízení. Náplň kapsle: cca 320 mg
Obal kapsle: kapsle z tvrdé želatiny, velikost 1. Příklad 8 Čípky s obsahem 150 mg účinné látky 25 Jeden čípek obsahuje: účinnou látku 150,0 mg polyethylenglykol 1500 550,0 mg polyethylenglykol 6000 460,0 mg monostearan pólyethylensorbitanu 840,0 mg 20 2000,0 mg Výroba:
Po roztavení čípkové hmoty se v ní účinná látka homogenně rozptýlí a taven i na se nalije do pře-35 dem vychlazených forem. Příklad 9 40 Suspenze s obsahem 50 mg účinné látky 100 ml suspenze obsahuje: účinnou látku 1,00 g sodnou sůl karboxymethylcelulózy 0,10 g 45 methylester kyseliny p-hydroxybenzoové 0,05 g propylester kyseliny p-hydroxy benzoové 0,01 g surový cukr 10,00g glycerol 5,0 g 70% roztok sorbitu 20,00 g 50 aroma 0,30 g dest. vodu ad 1 100 ml -28- CZ 302365 B6 Výroba:
Destilovaná voda se zahřeje na 70 °C. V ní se za stálého míchání rozpustí methylester a propyl-ester kyseliny p~hydroxybenzoové a glycerol a sodná sůl karboxymethylcelulózy. Ochladí se na 5 pokojovou teplotu a za stálého míchání se přidává účinná látka a homogenně disperguje. Po přídavku a rozpuštění cukru, roztoku sorbitu a aroma se ze suspenze za stálého míchání odstraní vzduch. 5 ml suspenze obsahuje 50 mg účinné látky. 10 Příklad 10
Ampule s obsahem 10 mg účinné látky 15
Složení: Účinná látka 10,0 mg
Kyselina chlorovodíková 0,01N s.q.
Voda bidest. ad 2,0 ml 20 Výroba: Účinná látka se rozpustí v požadovaném množství 0,01 N HCI, izotonicky se nastaví kuchyňskou solí, sterilně filtruje a naplní do 2 ml ampulí. 25 Příklad 11
Ampule s obsahem 50 mg účinné látky 30
Složení: Účinná látka 50,0 mg
Kyselina chlorovodíková 0,01N s.q.
Voda bidest. ad 10,0 ml 35 Výroba: Účinná látka se rozpustí v požadovaném množství 0,01N HCI, izotonicky se nastaví kuchyňskou solí, sterilně filtruje a naplní do 10 ml ampulí. 40 Příklad 12
Kapsle pro inhalaci prášku s obsahem 5 mg účinné látky 45
Jedna kapsle obsahuje: účinnou látku 5,0 mg laktózu pro inhalativní účely 15.0 mg 20,0 mg 50 Výroba: Účinná látka se smíchá s laktózou pro inhalativní účely. Směs se naplní na kapslovacím stroji do kapslí (hmotnost prázdných kapslí je cca 50 mg). -29-
Claims (7)
- CZ 302365 B6 Hmotnost kapsle: 70,0 mg Velikost kapsle: 3 Příklad 13 Inhalativní roztok pro ruční rozprašovače s obsahem 2,5 mg účinné látky i o Jedna dávka (rozprášení) obsahuje: 2,500 mg 0,001 mg 15,000 mg účinnou látku benzylalkoniumchlorid IN kyselinu chlorovodíkovou q.s. ethanol/voda (50/50) ad Výroba: Účinná látka a benzalkoniumchlorid se rozpustí v ethanolu/voda (50/50). Hodnota pH roztoku se nastaví 1N kyselinou chlorovodíkovou. Nastavený roztok se filtruje a naplní se do zásobníku 20 (kartuše), který je vhodný pro ruční rozprašovač. Hmotnost plného zásobníku: 4,5 g. 25 1. Bieyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I R* Rb XN A - B C D (I), kde znamená Ra atom vodíku, Rb skupinu fenyl, benzyl nebo 1-fenylethyl, kde je fenylové jádro substituované zbytky R| a R3, přičemž 10 Ri a R3, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, X atom dusíku, A skupinu imino, ' 30 - 45 CZ 302365 B6 B skupinu karbonyl, C skupinu 1,2-vinylen, ethynylen nebo l,3-butadien-l,4-ylen, D skupinu Ci_3-alkylen, E skupinu di-(C|^-alkyl)amino, kde mohou být části alkyl stejné nebo rozdílné, skupinu methylamino nebo ethylamino, kde je atom dusíku substituován skupinou 2-methoxy-ethyl, l-methoxy-2-propyl, 2-methoxypropyl, 3-methoxypropyl, tetrahydrofuran-3-yl, tetra-hydropyran—4-yl, tetrahydrofuran-2-ylmethyl, l-methylpiperid-4-yl, 1—ethylpiperid—Φ—yl, 1-(tetrahydrofuran-3-yl)piperid-4-yl, cyklopropyl nebo cyklopropylmethyl, skupinu bis-(2-methoxyethyl)amino, skupinu pyrrolidino, piperidino nebo morfolino případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl, skupinu piperazino, která je v poloze 4 substituovaná skupinou methyl, ethyl, cyklopropyl, cyklopropylmethyl, 2-methoxyethyl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-4—yl nebo tetrahydrofu-ran-2-yl methyl, skupinu thiomorfolino, S-oxidothiomorfolino nebo 5,5--dÍoxidothionioiToliiio, skupinu 2-(methoxymethyl)pyrrolidino, 2-(ethoxymethyI)pyrrolidino, 4-hydroxypiperidino, 4— methoxypiperidino, 4-ethoxypiperidino, 4-(tetrahydrofuran-3-yl)piperidino nebo 4-morfolino-piperidino a Rc skupinu cyklopropylmethoxy, cyklobutylmethoxy, cyklopentylmethoxy nebo cyklohexyl-methoxy, skupinu, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy nebo cyklohexyloxy, skupinu tetrahydroťuran-3-yI oxy, tetrahydropyran-4-yloxy nebo tetrahydrofuran-2-ylmethoxy, jejich tautomery, stereoizomery ajejich soli.
- 2. Bicyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamená Ra atom vodíku, Rb skupinu 1-fenylethyl nebo fenyl, kde je fenylové jádro substituované zbytky Ri a R2, přičemž Ri a R2, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, X atom dusíku, A skupinu imino, B skupinu karbonyl, C skupinu 1,2-vinyIen, ethinylen nebo l,3-butadien-l,4-ylen, D skupinu methylen, E skupinu dimethylamino, diethylamino, bis-(2-methoxyethyl)amino, N-methy l-N-( 2-methoxyethyl)amino, N-ethyl-N-(2-methoxyethyl)amino, N-methy l-N-cyklopropy lamino, N-methyl-N-cyklopropylmethylamino, N-methy l-N-( l-methoxy-2-propyl)amino, N-methyl-N-(2-methoxy propy 1 )am ino, N-methyl-N-(3-methoxypropyI)amino, N-methyl-N-(tetrahydrofu- CZ 302365 B6 ran-3-yl)amino, N-methy l-N-(tetrahydropy ran—4—y 1 )am i no, N-methy l-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)amino nebo N-methy l-N-(l-methylpiperid-4-yl)am i no, skupinu pyrrolidino, piperidino nebo morfolino případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl, skupinu piperazino, která je v poloze 4 substituovaná skupinou methyl, ethyl, cyklopro pyl methyl nebo 2-methoxyethyl, skupinu S-oxidothiomorfolino, skupinu 2-(methoxymethyl)pyrrolidino, 4-hydroxypiperidino nebo 4-methoxypiperidino a Kc skupinu cyklopropylmethoxy, cyklobutyloxy nebo cyklopentyloxy, skupinu tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran—4-yloxy nebo tetrahydrofuran-2-ylmethoxy, jejich tautomery, stereoizomery a jejich soli.
- 3. Následující sloučeniny vzorce I podle nároku 1: (a) 4-[(3-Chlor—4-fluorfenyl)amino]-6-{[4—(N,N-diethylamino)-]-oxo-2-buten-I-yl]-amino}-7-cyklopropylmethoxychinazolin a (b) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]“6-{[4~(morfolin-4-yl)-]-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxychinazolin ajejich soli.
- 4. Fyziologicky přijatelné soli sloučenin podle alespoň některého z nároků 1 až 3 s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.
- 5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle alespoň některého z nároků 1 až 3 nebo fyziologicky přijatelnou sůl podle nároku 4 a případně jeden nebo více inertních nosičů a/nebo ředidel.
- 6. Použití sloučeniny podle alespoň některého z nároků 1 až 4 pro výrobu farmaceutického prostředku, který je vhodný pro léčbu benigních nebo maligních tumorů, pro prevenci a léčbu onemocnění dýchacích cest a plic a pro léčbu onemocnění trávicího traktu a žlučových cest a žlučníku.
- 7. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároků laž4, vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny obecného vzorce II, N(II), kde Ra až Rc, A a X jsou definované způsobem uvedeným v nárocích 1 až 3, se sloučeninou obecného vzorce III (III), Ζ,-B-C-D-E CZ 302365 B6 kde B až Ejsou definované způsobem uvedeným v nárocích 1 až 3 a Z\ znamená odštěpitelnou skupinu. 10 Konec dokumentu -33 -
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1999128281 DE19928281A1 (de) | 1999-06-21 | 1999-06-21 | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US14664499P | 1999-07-30 | 1999-07-30 | |
DE2000123085 DE10023085A1 (de) | 2000-05-11 | 2000-05-11 | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20014497A3 CZ20014497A3 (cs) | 2002-03-13 |
CZ302365B6 true CZ302365B6 (cs) | 2011-04-13 |
Family
ID=27213849
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20014497A CZ302365B6 (cs) | 1999-06-21 | 2000-06-16 | Bicyklické heterocyklické slouceniny, farmaceutický prostredek obsahující tyto slouceniny, jejich použití a zpusob výroby |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7220750B2 (cs) |
EP (2) | EP1731511B1 (cs) |
JP (1) | JP3686610B2 (cs) |
KR (1) | KR100709909B1 (cs) |
CN (1) | CN1166645C (cs) |
AU (1) | AU775285B2 (cs) |
BG (1) | BG65890B1 (cs) |
CA (1) | CA2375259C (cs) |
CZ (1) | CZ302365B6 (cs) |
DK (1) | DK1731511T3 (cs) |
EA (1) | EA004981B1 (cs) |
EE (1) | EE04748B1 (cs) |
ES (1) | ES2552813T3 (cs) |
HK (1) | HK1044769B (cs) |
HU (1) | HUP0201900A3 (cs) |
IL (2) | IL147133A0 (cs) |
ME (1) | MEP45508A (cs) |
MX (1) | MXPA01012899A (cs) |
NO (1) | NO322094B1 (cs) |
NZ (1) | NZ516633A (cs) |
PT (1) | PT1731511E (cs) |
SK (1) | SK287010B6 (cs) |
TR (1) | TR200103692T2 (cs) |
UA (1) | UA71976C2 (cs) |
WO (1) | WO2000078735A1 (cs) |
YU (1) | YU90901A (cs) |
Families Citing this family (101)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TR200103692T2 (tr) * | 1999-06-21 | 2002-10-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bisiklik heterosikilleri içeren ilaçlar ve üretimleri. |
DE10042060A1 (de) * | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US7776315B2 (en) * | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
US20030158196A1 (en) * | 2002-02-16 | 2003-08-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors |
US20100310477A1 (en) * | 2000-11-28 | 2010-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. | Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients |
DE10063435A1 (de) * | 2000-12-20 | 2002-07-04 | Boehringer Ingelheim Pharma | Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US7019012B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
CZ301487B6 (cs) * | 2001-02-24 | 2010-03-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthinové deriváty, jejich výroba a použití jako lécivo |
WO2003000705A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel quinolines and uses thereof |
DE10204462A1 (de) * | 2002-02-05 | 2003-08-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse |
TWI324597B (en) | 2002-03-28 | 2010-05-11 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
DE10217689A1 (de) * | 2002-04-19 | 2003-11-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US20040044014A1 (en) | 2002-04-19 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof |
DE10221018A1 (de) | 2002-05-11 | 2003-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie |
DE10230751A1 (de) * | 2002-07-09 | 2004-01-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern |
US20040048887A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors |
ES2400339T3 (es) * | 2002-07-15 | 2013-04-09 | Symphony Evolution, Inc. | Compuestos, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso en el tratamiento del cáncer |
US7407955B2 (en) * | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US7495005B2 (en) * | 2002-08-22 | 2009-02-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
US7482337B2 (en) | 2002-11-08 | 2009-01-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
DE10254304A1 (de) * | 2002-11-21 | 2004-06-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7223749B2 (en) | 2003-02-20 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
US20050043233A1 (en) * | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
US7566707B2 (en) * | 2003-06-18 | 2009-07-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US8309562B2 (en) | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
WO2006074147A2 (en) | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Myriad Genetics, Inc. | Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof |
GB0317665D0 (en) | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Qinazoline derivatives |
JP2007500177A (ja) * | 2003-07-29 | 2007-01-11 | アストラゼネカ アクチボラグ | チロシンキナーゼ阻害剤としてのピペリジルキナゾリン誘導体 |
MXPA06003161A (es) * | 2003-09-16 | 2006-06-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina. |
ES2305844T3 (es) * | 2003-09-16 | 2008-11-01 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina como inhibidores de tirosina cinasa. |
US8318752B2 (en) | 2003-09-19 | 2012-11-27 | Astrazeneca Ab | 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(N-methylcarbamoyl-methyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline, its pharmaceutically acceptable salts, and pharmaceutical compositions comprising the same |
CN1882570B (zh) * | 2003-09-19 | 2010-12-08 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 喹唑啉衍生物 |
BRPI0414735A (pt) * | 2003-09-25 | 2006-11-21 | Astrazeneca Ab | derivado de quinazolina, composto, composição farmacêutica, uso de derivado de quinazolina, método para produzir um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente, e, processo para a preparação de um derivado de quinazolina |
PL2210607T3 (pl) * | 2003-09-26 | 2012-01-31 | Exelixis Inc | N-[3-fluoro-4-({6-(metyloksy)-7-[(3-morfolin-4-ylopropylo)oksy]chinolin-4-ylo} oxy)fenylo]-N'-(4-fluorofenylo)cyklopropano-1,1-dikarboksamid do leczenia raka |
DE10345875A1 (de) * | 2003-09-30 | 2005-04-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US7456189B2 (en) | 2003-09-30 | 2008-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation |
DE10349113A1 (de) | 2003-10-17 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen |
DE10355304A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US20050203088A1 (en) * | 2004-01-09 | 2005-09-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicament combinations based on scopine- or tropene acid esters with EGFR-kinase inhibitors |
CN1914182B (zh) | 2004-02-03 | 2011-09-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 喹唑啉衍生物 |
US7501426B2 (en) * | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
DE102004009039A1 (de) * | 2004-02-23 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
US7179809B2 (en) * | 2004-04-10 | 2007-02-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
GEP20084551B (en) | 2004-05-06 | 2008-11-25 | Warner Lambert Co | 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides |
US7439370B2 (en) * | 2004-05-10 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides |
DE102004030502A1 (de) * | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
US20060035893A1 (en) | 2004-08-07 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders |
DE102004043944A1 (de) * | 2004-09-11 | 2006-03-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102004044221A1 (de) * | 2004-09-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102004054054A1 (de) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
US8258145B2 (en) | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
WO2006081741A1 (fr) * | 2005-02-05 | 2006-08-10 | Piaoyang Sun | Dérivés de quinazoline ou leurs sels de qualité pharmaceutique, synthèse et applications médicales desdites substances |
BRPI0607432A2 (pt) | 2005-02-26 | 2009-09-01 | Astrazeneca Ab | derivado de quinazolina ou um sal farmacêuticamente aceitável do mesmo, composto, composição farmacêutica, uso de um derivado de quinazolina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, processo para a preparação de um derivado de quinazolina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo |
DE102005035891A1 (de) * | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
KR100832593B1 (ko) * | 2005-11-08 | 2008-05-27 | 한미약품 주식회사 | 신호전달 저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법 |
CA2629249C (en) * | 2005-11-11 | 2015-05-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination treatment of cancer comprising egfr/her2 inhibitors |
EP1948179A1 (en) | 2005-11-11 | 2008-07-30 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases |
SI1981863T1 (sl) | 2006-01-26 | 2013-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Postopek za pripravo aminokrotonilamino-substituiranih kinazolinskih derivatov |
EP1852108A1 (en) * | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
NZ600394A (en) * | 2006-05-04 | 2014-04-30 | Boehringer Ingelheim Int | Polymorphs of a dpp-iv enzyme inhibitor |
PE20110235A1 (es) * | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
US8071583B2 (en) | 2006-08-08 | 2011-12-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrrolo[3,2-D] pyrimidines as DPP-IV inhibitors for the treatment of diabetes mellitus |
DK2068880T3 (da) | 2006-09-18 | 2012-07-23 | Boehringer Ingelheim Int | Fremgangsmåde til behandling af cancer, der huser EGFR-mutationer |
EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
BRPI0807234A2 (pt) | 2007-02-06 | 2014-06-03 | Boehringer Ingelheim Int | Heterociclos bicíclicos, composições farmacêuticas que contêm estes compostos, o uso dos mesmos e processos para a preparação dos mesmos |
DK2245026T3 (da) | 2008-02-07 | 2012-10-15 | Boehringer Ingelheim Int | Spirocycliske heterocycler, lægemiddel indeholdende disse forbindelser, deres anvendelse og fremgangsmåde til deres fremstilling |
PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
MX2010012442A (es) | 2008-05-13 | 2011-10-11 | Astrazeneca Ab | Sal de fumarato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(n-m etilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}quinazolina. |
UY31867A (es) | 2008-06-06 | 2010-01-29 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevas formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden bibw 2992 |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
BRPI0916997A2 (pt) | 2008-08-06 | 2020-12-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inibidor de dpp-4 e seu uso |
US8648191B2 (en) | 2008-08-08 | 2014-02-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them |
BRPI0919288A2 (pt) | 2008-09-10 | 2015-12-15 | Boehring Ingelheim Internat Gmbh | teriapia de combinação para tratamento de diabetes e condições relacionadas. |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
KR101703941B1 (ko) | 2008-11-10 | 2017-02-07 | 내셔날 헬스 리서치 인스티튜트 | 티로신 키나아제 억제제로서의 접합 이환 및 삼환 피리미딘 화합물 |
EP2382216A1 (en) | 2008-12-23 | 2011-11-02 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Salt forms of organic compound |
TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
CN102388024A (zh) | 2009-01-16 | 2012-03-21 | 埃克塞里艾克西斯公司 | N-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的苹果酸盐及其用于癌症治疗的结晶型 |
JP5963672B2 (ja) | 2009-07-06 | 2016-08-03 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Bibw2992、その塩及びこの活性成分を含む固体医薬製剤の乾燥方法 |
UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
KR20230021159A (ko) | 2009-11-27 | 2023-02-13 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 리나글립틴과 같은 dpp-iv 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료 |
CN102946875A (zh) | 2010-05-05 | 2013-02-27 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 组合疗法 |
WO2011161161A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Diabetes therapy |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
US8828391B2 (en) | 2011-05-17 | 2014-09-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for EGFR directed combination treatment of non-small cell lung cancer |
NZ618698A (en) | 2011-07-15 | 2015-08-28 | Boehringer Ingelheim Int | Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
US20130303462A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
WO2014012859A1 (en) | 2012-07-19 | 2014-01-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Fumaric acid salt of 9-[4-(3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy- chinazolin-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5-one, its use as medicament and the preparation thereof |
CN103804308A (zh) * | 2012-11-06 | 2014-05-21 | 天津药物研究院 | 7-取代环己基喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 |
CN103965175B (zh) * | 2013-02-05 | 2017-12-22 | 齐鲁制药有限公司 | 4‑(取代苯氨基)喹唑啉类化合物、其制备方法及应用 |
CN104119350B (zh) | 2013-04-28 | 2017-04-12 | 广东东阳光药业有限公司 | 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法 |
US9242965B2 (en) | 2013-12-31 | 2016-01-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors |
JP6615109B2 (ja) | 2014-02-28 | 2019-12-04 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Dpp−4阻害薬の医学的使用 |
WO2017141271A1 (en) * | 2016-02-17 | 2017-08-24 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable pharmaceutical composition of afatinib |
JP2019517542A (ja) | 2016-06-10 | 2019-06-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ |
SG11202102981SA (en) | 2018-09-25 | 2021-04-29 | Black Diamond Therapeutics Inc | Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use |
CN109096208B (zh) * | 2018-10-10 | 2021-11-19 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种喹唑啉衍生物及其制备方法和应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997038983A1 (en) * | 1996-04-12 | 1997-10-23 | Warner-Lambert Company | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
WO1998043960A1 (en) * | 1997-04-03 | 1998-10-08 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyano quinolines |
WO1999006378A1 (en) * | 1997-07-29 | 1999-02-11 | Warner-Lambert Company | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
Family Cites Families (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9300059D0 (en) * | 1992-01-20 | 1993-03-03 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9401182D0 (en) | 1994-01-21 | 1994-03-16 | Inst Of Cancer The Research | Antibodies to EGF receptor and their antitumour effect |
EP3103799B1 (en) | 1995-03-30 | 2018-06-06 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Quinazoline derivatives |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
KR100437582B1 (ko) | 1995-07-06 | 2004-12-17 | 노파르티스 아게 | 피롤로피리미딘및그들의제조방법 |
GB9624482D0 (en) * | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
GB9603095D0 (en) * | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
IL120302A0 (en) | 1996-03-27 | 1997-06-10 | Pfizer | Use of alpha1-adrenoreceptor antagonists in the prevention and treatment of benign prostatic hyperplasia |
GB9718972D0 (en) * | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
ZA986729B (en) * | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
US6251912B1 (en) * | 1997-08-01 | 2001-06-26 | American Cyanamid Company | Substituted quinazoline derivatives |
TW436485B (en) * | 1997-08-01 | 2001-05-28 | American Cyanamid Co | Substituted quinazoline derivatives |
GB9800569D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
US6297258B1 (en) * | 1998-09-29 | 2001-10-02 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
US6262088B1 (en) | 1998-11-19 | 2001-07-17 | Berlex Laboratories, Inc. | Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants |
DE19911366A1 (de) | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US6972288B1 (en) | 1999-02-27 | 2005-12-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transduction mediated by tyrosine kinases |
DE19911509A1 (de) | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
TR200103692T2 (tr) * | 1999-06-21 | 2002-10-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bisiklik heterosikilleri içeren ilaçlar ve üretimleri. |
US20060063752A1 (en) * | 2000-03-14 | 2006-03-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them |
NZ521421A (en) * | 2000-04-07 | 2004-09-24 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds |
ES2280375T3 (es) | 2000-04-08 | 2007-09-16 | BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG | Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparacion. |
US6627634B2 (en) * | 2000-04-08 | 2003-09-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them |
EP1295872A4 (en) * | 2000-06-02 | 2007-05-16 | Shionogi & Co | ANTAGONIST MEDICINAL PRODUCT FOR PGD2 / TXA2 RECEPTORS |
US6740651B2 (en) * | 2000-08-26 | 2004-05-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
US6403580B1 (en) * | 2000-08-26 | 2002-06-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
DE10042060A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE10042058A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US20020082270A1 (en) * | 2000-08-26 | 2002-06-27 | Frank Himmelsbach | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
US6653305B2 (en) * | 2000-08-26 | 2003-11-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them |
DE10042064A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US6617329B2 (en) * | 2000-08-26 | 2003-09-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines and their use as medicaments |
DE10042062A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung |
US6656946B2 (en) * | 2000-08-26 | 2003-12-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
DE10042059A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP1810715A3 (en) | 2000-11-22 | 2009-12-16 | Novartis AG | Combination comprising an agent decreasing VEGF activity and an agent decreasing EGF activity |
DE10063435A1 (de) | 2000-12-20 | 2002-07-04 | Boehringer Ingelheim Pharma | Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US7019012B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
DE10204462A1 (de) * | 2002-02-05 | 2003-08-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse |
TWI324597B (en) * | 2002-03-28 | 2010-05-11 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
MXPA04009536A (es) | 2002-03-30 | 2005-01-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Compuestos heterociclos biciclicos, composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos, su utilizacion y procesos para su preparacion. |
US6924285B2 (en) * | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
DE10217689A1 (de) | 2002-04-19 | 2003-11-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US20040044014A1 (en) * | 2002-04-19 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof |
DE10221018A1 (de) * | 2002-05-11 | 2003-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie |
US20030225079A1 (en) * | 2002-05-11 | 2003-12-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Use of inhibitors of the EGFR-mediated signal transduction for the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH)/prostatic hypertrophy |
PE20040945A1 (es) * | 2003-02-05 | 2004-12-14 | Warner Lambert Co | Preparacion de quinazolinas substituidas |
US7223749B2 (en) * | 2003-02-20 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
DE10307165A1 (de) | 2003-02-20 | 2004-09-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US20050043233A1 (en) | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
DE10326186A1 (de) | 2003-06-06 | 2004-12-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE10345875A1 (de) | 2003-09-30 | 2005-04-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US7456189B2 (en) * | 2003-09-30 | 2008-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation |
DE10349113A1 (de) | 2003-10-17 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen |
US20060058311A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
CA2629249C (en) | 2005-11-11 | 2015-05-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination treatment of cancer comprising egfr/her2 inhibitors |
EP1948179A1 (en) * | 2005-11-11 | 2008-07-30 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases |
SI1981863T1 (sl) | 2006-01-26 | 2013-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Postopek za pripravo aminokrotonilamino-substituiranih kinazolinskih derivatov |
DK2068880T3 (da) * | 2006-09-18 | 2012-07-23 | Boehringer Ingelheim Int | Fremgangsmåde til behandling af cancer, der huser EGFR-mutationer |
UY31867A (es) | 2008-06-06 | 2010-01-29 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevas formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden bibw 2992 |
JP2012515184A (ja) | 2009-01-14 | 2012-07-05 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 大腸がんの治療方法 |
JP5963672B2 (ja) | 2009-07-06 | 2016-08-03 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Bibw2992、その塩及びこの活性成分を含む固体医薬製剤の乾燥方法 |
US20130012465A1 (en) | 2009-12-07 | 2013-01-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bibw 2992 for use in the treatment of triple negative breast cancer |
-
2000
- 2000-06-16 TR TR2001/03692T patent/TR200103692T2/xx unknown
- 2000-06-16 JP JP2001504901A patent/JP3686610B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-16 EE EEP200100695A patent/EE04748B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-16 MX MXPA01012899A patent/MXPA01012899A/es active IP Right Grant
- 2000-06-16 CN CNB00809201XA patent/CN1166645C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-16 CZ CZ20014497A patent/CZ302365B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-16 HU HU0201900A patent/HUP0201900A3/hu unknown
- 2000-06-16 YU YU90901A patent/YU90901A/sh unknown
- 2000-06-16 NZ NZ516633A patent/NZ516633A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-16 PT PT61169868T patent/PT1731511E/pt unknown
- 2000-06-16 EP EP06116986.8A patent/EP1731511B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-16 UA UA2002010488A patent/UA71976C2/uk unknown
- 2000-06-16 KR KR1020017016457A patent/KR100709909B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-06-16 IL IL14713300A patent/IL147133A0/xx active IP Right Grant
- 2000-06-16 EP EP00936888A patent/EP1194418A1/de not_active Ceased
- 2000-06-16 SK SK1845-2001A patent/SK287010B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-16 ES ES06116986.8T patent/ES2552813T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-16 EA EA200200008A patent/EA004981B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-06-16 WO PCT/EP2000/005547 patent/WO2000078735A1/de active IP Right Grant
- 2000-06-16 CA CA002375259A patent/CA2375259C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-16 DK DK06116986.8T patent/DK1731511T3/en active
- 2000-06-16 ME MEP-455/08A patent/MEP45508A/xx unknown
- 2000-06-16 AU AU52214/00A patent/AU775285B2/en active Active
-
2001
- 2001-12-07 BG BG106189A patent/BG65890B1/bg active Active
- 2001-12-10 US US10/016,280 patent/US7220750B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 IL IL147133A patent/IL147133A/en unknown
- 2001-12-18 NO NO20016185A patent/NO322094B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-27 HK HK02106291.1A patent/HK1044769B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-12 US US11/734,350 patent/US20070185091A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-11-24 US US12/624,875 patent/US20100069414A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-09-05 US US13/603,476 patent/US8722694B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997038983A1 (en) * | 1996-04-12 | 1997-10-23 | Warner-Lambert Company | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
WO1998043960A1 (en) * | 1997-04-03 | 1998-10-08 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyano quinolines |
WO1999006378A1 (en) * | 1997-07-29 | 1999-02-11 | Warner-Lambert Company | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ302365B6 (cs) | Bicyklické heterocyklické slouceniny, farmaceutický prostredek obsahující tyto slouceniny, jejich použití a zpusob výroby | |
CZ302721B6 (cs) | Chinazolinové deriváty | |
US6972288B1 (en) | 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transduction mediated by tyrosine kinases | |
CA2403152C (en) | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them | |
JP4834282B2 (ja) | 二環式複素環、それを含む医薬組成物、その使用及びその製造方法 | |
US20010044435A1 (en) | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them | |
SK120598A3 (en) | 4-amino pyrimidine derivates, medicaments containing these compounds, their use and process for their production | |
BG65130B1 (bg) | Бициклени хетероцикли, фармацевтични състави, които ги съдържат, и методи за тяхното получаване | |
JP5377332B2 (ja) | 二環式へテロ環、それらの化合物を含む薬剤、その使用及びその製法 | |
DE19908567A1 (de) | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE19911366A1 (de) | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
PL212659B1 (pl) | Bicykliczne heterocykle, kompozycje farmaceutyczne zawierajace te zwiazki i ich zastosowanie | |
DE19928306A1 (de) | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE19954816A1 (de) | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150616 |