CN109096208B - 一种喹唑啉衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种喹唑啉衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

一种喹唑啉衍生物，其合成简单，原料来源广泛。其采用喹唑啉骨架，通过在喹唑啉环上引入含氟基团‑CF2H或‑SCF3，得到一系列具有抗肿瘤活性的喹唑啉衍生物，这些化合物与厄洛替尼相比，表现出更好的活性，以及更小的毒性。一种喹唑啉衍生物的制备方法，其通过简单的取代反应即可高效高品质地得到上述喹唑啉衍生物，操作简单方便，对设备要求不高，适合应用与规模化生产。一种上述喹唑啉衍生物的应用，该喹唑啉衍生物可应用于制备抗肿瘤药物，相比于现有的厄洛替尼来说，其能够取得较佳的疗效以及较小的毒副作用。

Description

一种喹唑啉衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种喹唑啉衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
盐酸4-(3-乙炔基苯基氨基)-6,7-二甲氧乙氧基哇哇琳，又名厄洛替尼(Erlotinib)，商品名：特罗凯，Tarceva)是美国OSI制药公司(OSI Pharmaccuticals)开发的4-氨苯基喹唑啉类口服抗肿瘤药，美国FDA于2004年11月18日首次批准上市。其结构式如下：
Figure BDA0001824589140000011
厄洛替尼表皮生长因子(EGFR)酪氨酸激酶的选择性抑制剂，该酶通常表达与上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的调亡，多项临床研究表明其疗效确切，毒副作用小，可以显著地提高人的生存质量，延长生存期。对于目前临床主要用于非小细胞肺癌的治疗。
在已有的报道中，厄洛替尼仍旧存在着一定的不良事件，甚至包括致命的事件。开发疗效更佳、毒副作用更小的替代药势在必行。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种喹唑啉衍生物，其合成简单，原料易得，对于肿瘤细胞有着较好的抑制效果，并且毒副作用较小。
本发明的第二目的在于提供一种上述喹唑啉衍生物的方法，其操作简单方便，对设备要求不高，可以高效高品质地生产上述喹唑啉衍生物。
本发明的第三目的在于提供一种上述喹唑啉衍生物的应用，该喹唑啉衍生物用于制备抗肿瘤药物，能够取得较佳的疗效以及较小的毒副作用。
本发明的实施例是这样实现的：
一种喹唑啉衍生物，其结构式为
Figure BDA0001824589140000031
式中，R1选自C1～C6烷基、C1～C6取代烷基、C1～C6烷氧基或C1～C6取代烷氧基，R1的个数为1～3个，R1的结合位点为苯环上未取代的四个位点中的至少一个；R2选自CF2H或
Figure BDA0001824589140000032
R3选自CF2H或SCF3，R3的结合位点为苯环上未取代的五个位点中的任一个。
一种上述喹唑啉衍生物的制备方法，其特征在于，包括：
将化合物I与苯胺化合物或二氟甲基银化合物反应；
其中，化合物I的结构式为
Figure BDA0001824589140000033
苯胺化合物的结构式为
Figure BDA0001824589140000034
R1选自C1～C6烷基、C1～C6取代烷基、C1～C6烷氧基或C1～C6取代烷氧基，R1的个数为1～3个，R1的结合位点为苯环上未取代的四个位点中的至少一个；R3选自CF2H或SCF3，R3的结合位点为苯环上未取代的五个位点中的任一个；二氟甲基银化合物为SIPrAgCF2H。
一种上述喹唑啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明实施例的有益效果是：
本发明实施例提供了一种喹唑啉衍生物，其合成简单，原料来源广泛。其采用喹唑啉骨架，通过在喹唑啉环上引入含氟基团-CF2H或-SCF3，得到一系列具有抗肿瘤活性的喹唑啉衍生物，这些化合物与厄洛替尼相比，表现出更好的活性，以及更小的毒性。
本发明实施例还提供了一种上述喹唑啉衍生物的制备方法，该制备方法通过简单的取代反应即可高效高品质地得到上述喹唑啉衍生物，操作简单方便，对设备要求不高，适合应用与规模化生产。
本发明实施例还提供了一种上述喹唑啉衍生物的应用，该喹唑啉衍生物可应用于制备抗肿瘤药物，相比于现有的厄洛替尼来说，其能够取得较佳的疗效以及较小的毒副作用。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的一种喹唑啉衍生物及其制备方法和应用进行具体说明。
本发明实施例提供了一种喹唑啉衍生物，其结构式为
Figure BDA0001824589140000051
式中，R1选自C1～C6烷基、C1～C6取代烷基、C1～C6烷氧基或C1～C6取代烷氧基。C1～C6烷基可以是直链烷基也可以是支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基等。C1～C6取代烷基是指C1～C6烷基中的至少一个氢原子被卤素、羟基、烷氧基或芳基取代后的基团。C1～C6烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。C1～C6取代烷氧基是指C1～C6烷基中的至少一个氢原子被卤素、羟基、烷氧基或芳基取代后的基团，包括但不限于2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基。
R1的个数为1～3个，R1的结合位点为苯环上未取代的四个位点中的至少一个。也即是说，喹唑啉的苯环上，可以有单个R1基团取代，也可以是2个或3个R1基团取代。在有2个或3个R1基团取代，各个R1基团可以是相同的基团，也可以是不同的基团。
R2选自CF2H或
Figure BDA0001824589140000061
其中，当R2为CF2H时，上述喹唑啉衍生物可以进一步表示为
Figure BDA0001824589140000062
当R2为
Figure BDA0001824589140000063
时，上述喹唑啉衍生物可以进一步表示为
Figure BDA0001824589140000064
其中，R3选自CF2H或SCF3，R3的结合位点为苯环上未取代的五个位点中的任一个，也即，R3基团可以是邻位取代、间位取代或对位取代。
优选地，本发明实施例的喹唑啉衍生物的结构式为
Figure BDA0001824589140000065
式中，R1选自C1～C6烷氧基或C1～C6取代烷氧基；R2选自CF2H或
Figure BDA0001824589140000066
R3选自CF2H或SCF3，R3的结合位点为苯环上未取代的五个位点中的任一个。
优选地，R1选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基。
更为优选地，本发明实施例的喹唑啉衍生物的结构式为
Figure BDA0001824589140000071
式中，R2选自CF2H或
Figure BDA0001824589140000072
R3选自CF2H或SCF3，R3的结合位点为苯环上未取代的五个位点中的任一个。
优选地，R2选自CF2H、
Figure BDA0001824589140000073
本发明实施例还提供了一种上述喹唑啉衍生物的制备方法，其包括：
将化合物I与苯胺化合物或二氟甲基银化合物反应；
其中，化合物I的结构式为
Figure BDA0001824589140000074
苯胺化合物的结构式为
Figure BDA0001824589140000075
R1选自C1～C6烷基、C1～C6取代烷基、C1～C6烷氧基或C1～C6取代烷氧基，R1的个数为1～3个，R1的结合位点为苯环上未取代的四个位点中的至少一个；R3选自CF2H或SCF3，R3的结合位点为苯环上未取代的五个位点中的任一个；二氟甲基银化合物为SIPrAgCF2H。
进一步地，化合物I与苯胺化合物的反应，是将化合物I和苯胺化合物按照1:1～1.5的摩尔比混合，并在100～120℃下反应2～5h。过量的苯胺化合物和适宜的温度，可以保证化合物I的充分反应，提高原料的利用率。
进一步地，化合物I与二氟甲基银化合物的反应，是将化合物I和二氟甲基银化合物按照1:1～1.5的摩尔比混合，并在催化剂的参与下，于80～100℃反应24～36h。同理，过量的二氟甲基银化合物和适宜的温度，可以保证化合物I的充分反应，提高原料的利用率。其中，催化剂的用量为1～10mol％，催化剂包括钯试剂和膦配体，钯试剂包括PdCl2、Pd(PPh3)4、Pd(dba)2和Pd(OAc)2中的至少一种，膦配体包括DPPM、DPPE、DPPP、DPPF和DPEPhos中的至少一种。
进一步地，化合物I是由氨基苯甲酸酯化合物与二甲基甲酰胺反应，得到化合物II；再将化合物II与三氯氧磷反应得到；
其中，氨基苯甲酸酯化合物的结构式为
Figure BDA0001824589140000081
化合物II的结构式为
Figure BDA0001824589140000082
R4选自C1～C4烷基。氨基苯甲酸酯化合物、二甲基甲酰胺和三氯氧磷均为可直接购得的市售产品，或通过简单合成可以得到的产品，原料来源广泛，适合进行大规模的工业化生产。
本发明实施例还提供了一种上述喹唑啉衍生物的应用，该喹唑啉衍生物可应用于制备抗肿瘤药物，相比于现有的厄洛替尼来说，其能够取得较佳的疗效以及较小的毒副作用。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供了一种化合物I的合成方法，其反应式为
Figure BDA0001824589140000091
其制备方法包括：
向反应瓶中加入2-氨基-4,5-二-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸乙酯350g，二甲基甲酰胺500mL，甲酸铵200g。加热至160℃反应，TLC监测，直至2-氨基-4,5-二-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸乙酯反应完全。降温至0～5℃析出，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，80℃下进行烘干，得到化合物II(白色固体，232.6g，产率79％)。
将200g上述化合物II，1000mL甲苯加入到反应瓶中，在20℃下缓慢滴加三氯氧磷220g，滴加完毕后，加热至80℃继续反应。TLC监测，直至化合物II反应完全后，旋蒸除去溶剂和残余的三氯氧磷，剩余固体重新溶于1000mL甲苯，先后用30％的氢氧化钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸得到化合物I(172.2g，产率81％)。
实施例2
本发明实施例提供了一种喹唑啉衍生物，其反应式为
Figure BDA0001824589140000101
其制备方法包括：
在氮气保护下，将化合物I(1.0g，3.2mmol，1.0eq)，间二氟甲基苯胺(0.57g，4.0mmol，1.25eq)置于反应瓶内，加入18mL异丙醇，密闭加热到100℃，保温搅拌反应2h，减压浓缩，除去反应溶剂后，残余物用甲醇重结晶得所需喹唑啉衍生物(0.62g，收率46.2％)。
该喹唑啉衍生物的表征如下：
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：8.76(s,1H),8.03(s,1H),7.96(s,1H),7.88(m,1H),7.56(m,1H),7.46(m,1H),7.24(s,1H),6.82(t,JH-F＝72Hz,1H),4.35(s,4H),3.85(s,4H),3.44(s,3H),3.42(s,3H).
19F-NMR(CDCl3，376MHz):-112.63(d,JH-F＝72Hz).
实施例3
本发明实施例提供了一种喹唑啉衍生物，其反应式为
Figure BDA0001824589140000111
其制备方法包括：
在氮气保护下，将化合物I(1.0g，3.2mmol，1.0eq)，间三氟甲硫基苯胺(0.78g，4.0mmol，1.25eq)置于反应瓶内，加入18ml异丙醇，密闭加热到100℃保温反应2h，除去反应溶剂后，用甲醇重结晶得所需喹唑啉衍生物(1.1g，收率73.3％)。
该喹唑啉衍生物的表征如下：
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：8.74(s,1H),8.15(s,1H),8.06(s,1H),7.98(m,1H),7.62(m,2H),7.28(s,1H),4.39(s,4H),3.87(s,4H),3.47(s,3H),3.46(s,3H)；
19F-NMR(CDCl3，376MHz):-44.84(s).
实施例4
本发明实施例提供了一种喹唑啉衍生物，其反应式为
Figure BDA0001824589140000121
其制备方法包括：
在氮气保护下，将化合物I(1.2g，4.04mmol)，钯催化剂Pd(dba)2(115mg，5mol％)，双(2-二苯基膦)苯醚DPEPhos(10mol％，217mg)，SIPr-AgCF2H(2.86g，5.2mmol)和16ml甲苯置于反应瓶中，80℃搅拌反应24h，除去反应溶剂，残留物柱层析纯化得到黄色固体产品，石油醚-乙酸乙酯重结晶，得到所需喹唑啉衍生物(620mg，收率46.8％)。
该喹唑啉衍生物的表征如下：
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：9.14(s,1H),7.58(3,1H),7.38(s,1H),6.82(t,J＝72Hz,1H),4.42(t,J＝8Hz,4H),3.89(t,J＝8Hz,4H),3.49(s,6H).
19F-NMR(CDCl3,376MHz):113(d,J＝72Hz).
实施例5
本发明实施例提供了一种喹唑啉衍生物，其反应式为
Figure BDA0001824589140000131
其制备方法包括：
在氮气保护下，将化合物I(0.72g，3.2mmol，1.0eq)，对三氟甲硫基苯胺(0.69g，3.52mmol，1.1eq)置于反应瓶内，加入18ml异丙醇，密闭加热到120℃保温反应2h，除去反应溶剂后，用甲醇重结晶得所需喹唑啉衍生物(0.83g，收率68.0％)。
实施例6
本发明实施例提供了一种喹唑啉衍生物，其反应式为
Figure BDA0001824589140000132
其制备方法包括：
在氮气保护下，将化合物I(0.57g，3.2mmol，1.0eq)，邻二氟甲基苯胺(0.68g，4.8mmol，1.5eq)置于反应瓶内，加入20ml异丙醇，密闭加热到100℃保温反应5h，除去反应溶剂后，用甲醇重结晶得所需喹唑啉衍生物(0.47g，收率51.5％)。
试验例1
本试验例选取实施例2～4所提供的喹唑啉衍生物，以市售厄洛替尼(对比例1)和顺铂(对比例2)作为对比，采用冷光检测法进行药理实验。具体操作方法如下：
收获处于对数生长期的细胞并采用血小板计数器进行细胞计数，用台盼蓝排斥法检测细胞活力，确保细胞活力在90％以上。选用的细胞株、培养基及细胞接种数如表1所示。
表1.试验所用细胞株、培养基及细胞接种数
Figure BDA0001824589140000141
分别添加90μl细胞悬液至96孔板中，将96孔板中的细胞置于37℃、5％CO2、95％湿度条件下培养过夜。配制10倍药物溶液，最高浓度为10uM，9个浓度，3.16倍稀释，在接种有细胞的96孔板中每孔加入10μl药物溶液，每个药物浓度设置三个复孔。将已加药的96孔板中的细胞置于37℃、5％CO2、95％湿度条件下继续培养72h，之后加入测定发光细胞活力的CTG试剂(Promega,Cat#G7572)进行分析。融化CTG试剂并平衡细胞板至室温30min，每孔加入等体积的CTG溶液，在定轨摇床上振动5min使细胞裂解，将细胞板放置于室温20min以稳定冷光信号，用SpectraMax(MD，2104-0010A)多标记微孔板检测仪读取冷光值。使用GraphPad Prism 5.0软件分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC50值，检测结果如表2所示。
细胞存活率(％)＝(Lum待测药-Lum培养液对照)/(Lum细胞对照-Lum培养液对照)×100％
表2.化合物HB090209C的抗肿瘤活性试验结果
Figure BDA0001824589140000151
由表2可以看出，对于A431细胞系，本发明实施例2和实施例4所提供的喹唑啉衍生物的IC50明显低于厄洛替尼，表现出更好的抑制效果，而实施例3所提供的喹唑啉衍生物与厄洛替尼的抑制效果相当。对于PC9细胞系，本发明实施例3和实施例4所提供的喹唑啉衍生物的IC50明显低于厄洛替尼，表现出更好的抑制效果，而实施例2所提供的喹唑啉衍生物与厄洛替尼的抑制效果相当。对于NCI-H1975细胞系，本发明实施例2和实施例4所提供的喹唑啉衍生物的IC50明显低于厄洛替尼，表现出更好的抑制效果，尤其是实施例4所提供的喹唑啉衍生物，其IC50值达到了1.04μM，相比于厄洛替尼来说，抑制效果的提升极为显著。
试验例2
本试验例采用实施例2～4所提供的喹唑啉衍生物，对其毒性进行了测试。具体的测试方法如下：
每个实施例的喹唑啉衍生物均按照以下方式进行试验：
对于实施例2的喹唑啉衍生物，选取约6～8周龄BALB/c小鼠，每组6只，雌雄各半(体重：雄性21.5～24.2克，雌性19.2～23.4克)，共5组，每组的给药剂量分别为0(对照)，500、1000、2000、4000mg/kg(在禁食下)。单次给药，剂量体积为0.4mL/10g。对照组用溶剂(0.5％CMC溶液)。给药当天定义为“第1天”，给药后观察14天，观察死亡情况、一般症状，称重，并详细记录。存活14天小鼠进行安乐死，尸检观察，并记录。
结果显示，4000mg/kg组中一雌性死亡死亡。在4000mg/kg组，运动减少，呼吸不规则。第4～6天所有小鼠皮毛混乱，第5天1雌性死亡。其它小鼠散在出现消瘦、拱背等状况。存活小鼠的一般症状在第8天恢复。在1周内，观察到体重下降，观察结束时，体重与对照组相近。在死亡和存活小鼠的尸检观察中未发现异常。在500、1000、2000mg/kg组中，未见药物对一般症状，体重、尸检结果产生影响。估计近似致死剂量在雄性中超过4000mg/kg，在雌性中估计为4000mg/kg。
对于实施例3的喹唑啉衍生物，选取约6～8周龄BALB/c小鼠，每组6只，雌雄各半(体重：雄性20.8～23.6克，雌性19.4～22.8克)，共5组，给药剂量为0(对照)，500、1000、2000、4000mg/kg(在禁食下)。单次给药，剂量体积为2mL/100g。对照组用溶剂(0.5％CMC溶液)。给药当天定义为“第1天”，给药后观察14天，观察死亡情况、一般症状，称重，并详细记录。存活14天小鼠进行安乐死，尸检观察，并记录。
结果显示，2000mg/kg组出现脱毛，4000mg/kg组出现呼吸不规则，运动活动减少、红尿、刮擦、苍白、拱背、稀便。有2只小鼠死亡。第1-2天所有大鼠皮毛混乱，第4-5天4000mg/kg组大鼠出现消瘦，雌性雄性各有一只死亡，在1周内，观察到体重下降，观察结束时，体重与对照组相近。在500、1000、2000mg/kg组中，未见药物对一般症状，体重、尸检结果产生影响。估计近似致死剂量在雌性雄性均约为4000mg/kg。
对于实施例4的喹唑啉衍生物，选取约6～8周龄BALB/c小鼠，每组6只，雌雄各半(体重：雄性21.7～24.5克，雌性19.6～23.2克)，共5组，给药剂量为0(对照)，500、1000、2000、4000mg/kg(在禁食下)。单次给药，剂量体积为2mL/100g。对照组用溶剂(0.5％CMC溶液)。给药当天定义为“第1天”，给药后观察14天，观察死亡情况、一般症状，称重，并详细记录。存活14天小鼠进行安乐死，尸检观察，并记录。
结果显示，在2000mg/kg及4000mg/kg组观察到自发性运动减少、拱背、稀便、体重下降等，在4000mg/kg组还观察到红尿、刮擦、苍白、震颤、流涎和共济失调步态。2000mg/kg组的症状在第5天消失，未见有小鼠死亡；4000mg/kg组在第4天出现2只雌性和1只雄性死亡；在1周内，观察到体重下降，观察结束时，体重与对照组相近。在500mg/kg、1000mg/kg组中，未见药物对一般症状，体重、尸检结果产生影响。估计近似致死剂量在雌性雄性中均约为4000mg/kg。
而根据文献中报道，厄洛替尼的近似致死剂量约为2000mg/kg，可以得出结论，本发明实施例2～4所提供的喹唑啉衍生物的毒性较厄洛替尼更小。
综上所述，本发明实施例提供了一种喹唑啉衍生物，其合成简单，原料来源广泛。其采用喹唑啉骨架，通过在喹唑啉环上引入含氟基团-CF2H或-SCF3，得到一系列具有抗肿瘤活性的喹唑啉衍生物，这些化合物与厄洛替尼相比，表现出更好的活性，以及更小的毒性。
本发明实施例还提供了一种上述喹唑啉衍生物的制备方法，该制备方法通过简单的取代反应即可高效高品质地得到上述喹唑啉衍生物，操作简单方便，对设备要求不高，适合应用与规模化生产。
本发明实施例还提供了一种上述喹唑啉衍生物的应用，该喹唑啉衍生物可应用于制备抗肿瘤药物，相比于现有的厄洛替尼来说，其能够取得较佳的疗效以及较小的毒副作用。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种喹唑啉衍生物，其特征在于，其结构式为
Figure FDA0003199875520000011
式中，R1为2-甲氧基乙氧基；
R2选自CF2H、
Figure FDA0003199875520000012
2.一种如权利要求1所述的喹唑啉衍生物的制备方法，其特征在于，包括：
将化合物I与苯胺化合物或二氟甲基银化合物反应；
其中，所述化合物I的结构式为
Figure FDA0003199875520000013
所述苯胺化合物的结构式为
Figure FDA0003199875520000021
R1为2-甲氧基乙氧基；
R3选自CF2H或SCF3，R3的结合位点为苯环上未取代的五个位点中的间位；
所述二氟甲基银化合物为SIPrAgCF2H。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物I与所述苯胺化合物的反应，是将所述化合物I和所述苯胺化合物按照1:1～1.5的摩尔比混合，并在100～120℃下反应2～5h。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物I与所述二氟甲基银化合物的反应，是将所述化合物I和所述二氟甲基银化合物按照1:1～1.5的摩尔比混合，并在催化剂的参与下，于80～100℃反应24～36h。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为钯试剂和膦配体，所述催化剂的用量为1～10mol％。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物I是由氨基苯甲酸酯化合物与二甲基甲酰胺反应，得到化合物II；再将所述化合物II与三氯氧磷反应得到；
其中，所述氨基苯甲酸酯化合物的结构式为
Figure FDA0003199875520000031
所述化合物II的结构式为
Figure FDA0003199875520000032
R1为2-甲氧基乙氧基，R4选自C1～C4烷基。
7.一种如权利要求1所述的喹唑啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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