UA71976C2 - Bicyclic heterocycles and a medicament based thereon - Google Patents

Bicyclic heterocycles and a medicament based thereon Download PDF

Info

Publication number
UA71976C2
UA71976C2 UA2002010488A UA2002010488A UA71976C2 UA 71976 C2 UA71976 C2 UA 71976C2 UA 2002010488 A UA2002010488 A UA 2002010488A UA 2002010488 A UA2002010488 A UA 2002010488A UA 71976 C2 UA71976 C2 UA 71976C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
amino
alkyl
substituted
atom
Prior art date
Application number
UA2002010488A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1999128281 external-priority patent/DE19928281A1/de
Priority claimed from DE2000123085 external-priority patent/DE10023085A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of UA71976C2 publication Critical patent/UA71976C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується біцикличних гетероциклів загальної формули 9 Ве ЛЬ
М бро ; 0) хт о ве до їх таутомерів, їх стереоізомерів та їх солей, насамперед їх фізіологічно прийнятних солей з неорганічними або органічними кислотами, які мають цінні фармакологічні властивості, насамперед інгібуючу дію на трансдукцію сигналів, опосередковану тирозинкіназами, їх застосування для лікування різноманітних 75 захворювань, насамперед пухлинних захворювань, захворювань легень і дихальних шляхів, та їх одержання.
У наведеній вище загальній формулі | прийняті наступні позначення: К 4 означає атом водню або
С.4-С.алкільну групу,
КьЬ означає фенільну, бензильну або 1-фенілетильну групу, в яких фенільне ядро заміщене відповідно залишками К.-Кз, де
Ку і Ко можуть мати ідентичні або різні значення і кожний представляє собою відповідно атом водню, фтору, хлору, брому або йоду, С.і-С;алкільну, гідрокси-, С.і-С;алкокси-, Сз-Сециклоалкільну, С.-Свециклоалкокси-,
Со-Свалкенільну або Со-Сралкінільну групу, арильну, арилокси-, арилметильну або арилметоксигрупу,
С3-Свалкенілокси-або Сз-Свалкінілоксигрупу, причому ненасичена частина не може бути зв'язана з атомом кисню, С.і-С;алкілсульфенільну, С.-С;алкілсульфінільну, С.і-С;,алкілсульфонільну, С.і-С;,алкілсульфонілокси-, с трифторметилсульфенільну, трифторметилсульфінільну або трифторметилсульфонільну групу, заміщену 1-3 атомами фтору метильну або метоксигрупу, заміщену 1-5 атомами фтору етильну або етоксигрупу, ціано-або і9) нітрогрупу або необов'язково заміщену однією або двома С 4-С.алкільними групами аміногрупу, причому замісники можуть бути ідентичними або різними, або
Кі разом з Ко, за умови, що вони зв'язані із суміжними атомами вуглецю, представляють собою Ге) 3о групу-"СНАСН-СНАСН--СНАСН-МН- або -СН-М-МН- і
Кз представляє собою атом водню, фтору, хлору або брому, С 4-Слалкільну, трифторметильну або в
С.4-С.алкоксигрупу, Ге»)
Х означає заміщену ціаногрупою метинову групу або атом азоту,
А означає необов'язково заміщену С.4-С;алкільною групою іміногрупу, --
В означає карбонільну або сульфонільну групу, ча
С означає 1,3-аленіленову, 1,1-або 1,2-вініленову групу, кожна з яких може бути заміщена однією або двома метильними групами або трифторметильною групою, етиніленовою групу або необов'язково заміщену 1-4 метильними групами або трифторметильною групою 1,3-бутадієн-1,4-іленову групу,
О означає алкіленову, -«СО-алкіленову або -50О.-алкіленову групу, в яких алкіленовий фрагмент містить «
Відповідно 1-8 атомів вуглецю, а 1-4 атоми водню в алкіленовому фрагменті додатково можуть бути замінені на с атоми фтору, при цьому зв'язок-СО-алкіленової або -50 о-алкіленової групи із суміжною групою С повинен й здійснюватися відповідно через карбонільну або сульфонільну групу, "» -СоО-О-алкіленову, -«СО-МК.-алкіленову або -505-МЕ.-алкіленову групу, в яких алкіленовий фрагмент містить відповідно 1-8 атомів вуглецю, при цьому зв'язок із суміжною групою С повинен здійснюватися відповідно через
Ккарбонільну або сульфонільну групу, і в яких -І К. представляє собою атом водню або С 4-С,.алкільну групу, або, якщо група О зв'язана з вуглецевим атомом групи Е, означає також зв'язок - або, якщо група О зв'язана з атомом азоту групи Е, означає також карбонільну або сульфонільну групу, (Те) Е означає аміно-, С.-С.алкіламіно-або ди(С.--С.алкіл)аміногрупу, в якій алкільні фрагменти можуть бути ідентичними або різними, Со-Слалкіламіногрупу, в якій алкільний фрагмент у В-, у- або 5-положенні відносно атома азоту аміногрупи заміщений групою Кр», де о Кь представляє собою гідрокси-, С 4-С,алкокси, аміно-, С.-С.алкіламіно-або ди(С.і-С.алкіл)аміногрупу, необов'язково заміщену однією або двома метильними групами 4-7--ленну алкіленіміногрупу або необов'язково заміщену однією або двома метильними групами 6-7--ленну алкіленіміногрупу, в якій відповідно одна метиленова група в положенні 4 замінена на атом кисню або сірки, на сульфінільну, сульфонільну, іміно-або
М-(С4-Слалкіл)іміногрупу, і) М-(С4-Суалкіл)-М-(Со-С.алкіл)аміногрупу, в якій С 2-С.алкільний фрагмент у В-, у- або 5-положенні відносно іме) атома азоту аміногрупи заміщений групою К5, де Ко має вказані вище значення, ди(С»-Слалкіл)аміногрупу, в якій обидва С 5-Слалкільних фрагменти відповідно в В-, у- або б6-положенні відносно атома азоту аміногрупи 60 заміщені групою КК», при цьому замісники можуть бути ідентичними або різними, а К5 має вказані вище значення,
С3-С,циклоалкіламіно- або С3-Сциклоалкіл-С.і-Сзалкіламіногрупу, в яких відповідно атом азоту може бути заміщений ще однією С.-С.алкільною групою, аміно-або С.-С.алкіламіногрупу, в яких відповідно атом азоту заміщений необов'язково заміщеною у свою Чергу 1-3 С 1-С.алкільними групами тетрагідрофуран-3-ільною, тетрагідропіран-3-ільною, тетрагідропіран-4-ільною, тетрагідрофуранілметильною, 65 1-(тетрагідрофуран-3-іл)піперидин-4-ільною, 1-(тетрагідропіран-3З-іл)упіперидин-4-ільною, 1-(тетрагідропіран-4-іл)піперидин-4-ільною, З-піролідинільною, З-піперидинільною, 4-піперидинільною,
З-гексагідроазепінільною або 4-гексагідроазепінільною групою, необов'язково заміщену 1-4 С і-Соалкільними групами 4-7--ленну алкіленіміногрупу, яка або біля вуглецевого атома кільця, або біля однієї з алкільних груп може бути заміщена групою КЕ», де Кв має вказані вище значення, заміщену тетрагідрофуранільною, тетрагідропіранільною або тетрагідрофуранілметильною групою піперидинову групу, необов'язково заміщену однією або двома С ./-Соалкільними групами 6-7--ленну алкіленіміногрупу, в якій відповідно одна метиленова група в положенні 4 замінена на атом кисню або сірки, на заміщену групою КК; іміногрупу, на сульфінільну або сульфонільну групу, при цьому Ко; представляє собою атом водню, С.-Салкільну, 2-метоксіетильну, З-метоксипропільну, С43-Сциклоалкільну, 70. ЄСз-Стциклоалкіл-Сі-Слалкільну, тетрагідрофуран-З-ільну, тетрагідропіран-З-ільну, тетрагідропіран-4-ільну, тетрагідрофуранілметильну, формільну, С.-С.алкілкарбонільну, С.-С;.алкілсульфонільну, амінокарбонільну,
С.-С.алкіламінокарбонільну або ди(С.-С.алкіл)амінокарбонільну групу, необов'язково заміщену 1-3 метильними групами імідазолільну групу, Св5-СУциклоалкільну групу, в якій одна метиленова група замінена на атом кисню або сірки, на заміщену групою К»е іміногрупу, на сульфінільну або 7/5 бульфонільну групу, при цьому Кб має вказані вище значення, або
О разом з Е представляють собою атом водню, фтору або хлору, необов'язково заміщену 1-5 атомами фтору
С.4-С.алкільну групу, Сз-Сециклоалкільну групу, арильну, гетероарильну, С.4-С.алкілкарбонільну або арилкарбонільну групу, карбокси-, С.-С.алкоксикарбонільну, амінокарбонільну, С.-С.алкіламінокарбонільну або ди(С1-С.алкіл)яамінокарбонільну групу або карбонільну групу, заміщену 4-7--ленною алкіленіміногрупою, при цьому у вищезгаданих 6-7--ленних алкіленіміногрупах відповідно одна метиленова група в положенні 4 може бути замінена на атом кисню або сірки, на заміщену групою Кб; іміногрупу, на сульфінільну або сульфонільну групу, при цьому К; має вказані вище значення, і
Ко означає С.,-Сциклоалкокси-або Са-Сциклоалкіл-С--Свалкоксигрупу, в яких відповідно циклоалкільний сч фрагмент може бути заміщений С.і-Сзалкільною, гідрокси-, С.-С,алкокси-, аміно-, сС.-С;алкіламіно-, ди(С.4-С.алкіл)аміно-, піролідиновою, піперидиновою, морфоліновою, піперазиновою, (8)
М-(С41-Соалкіл)піперазиновою, гідрокси-Сі-Соалкільною, С.--Слалкокси-С-і-Соалкільною, аміно-С--Соалкільною,
С.4-С.алкіламіно-С-Соалкільною, ди(С-4-С.алкіл)аміно-С -Соалкільною, пірол ідино-С4і-Соалкільною, піперидино-С.-Соалкільною, морфоліно-С.-Соалкільною, піперазино-С.-Соалкільною або «0 зо МА(С1-Сгоалкіл)піперазино-С4-Соалкільною групою, причому вищезгадані однозаміщені циклоалкільні фрагменти додатково можуть бути заміщені С--Сзалкільною групою, тетрагідрофуран-З-ілокси, тетрагідропіран-З-ілокси-, - тетрагідропіран-4-ілокси або тетрагідрофуранілметоксигрупу, Со-Слалкоксигрупу, заміщену в В-, у- Ге! або 5-положенні відносно кисневого атома азетидин-1-ільною, 4-метилгомопіперазиновою або 4-етилгомопіперазиновою групою, --
З-піролідинілокси-, 2-піролідиніл-С--С;алкілокси-, З-піролідиніл-С--С;алкілокси-, З-піперидинілокси-, ч- 4-піперидинілокси-, 2-піперидиніл-С.і-С,алкілокси-, З-піперидиніл-С.-Салкілокси-, 4-піперидиніл-С.-С,алкілокси, З-гексагідроазепінілокси-, 4-гексагідроазепінілокси-, 2-гексагідроазепініл-С 4-С;алкілокси-, З-гексагідроазепініл-С.--С,алкілокси-або « 4-гексагідроазепініл-С 4-С.алкілоксигрупу, в яких відповідно кільцевий атом азоту заміщений групою Кб, де Ко 70 має вказані вище значення, - с насамперед мова йде про такі сполуки загальної формули І, в яких Ка, Кь, А-С і Х мають вказані вище ц значення(Е має значення, вказані в п.1 пріоритетного тексту), "» Е означає аміно-, С.-С.алкіламіно-або ди(С.--С.алкіл)аміногрупу, в якій алкільні фрагменти можуть бути ідентичними або різними, Со-С.алкіламіногрупу, в якій алкільний фрагмент починаючи з положення 2 заміщений групою К»5», де -І Кь представляє собою гідрокси-, С --С.алкокси-, аміно-, С.і-С.алкіламіно-або ди(С.-С.алкіл)аміногрупу, -3з необов'язково заміщену однією або двома метильними групами 4-7-членну алкіленіміногрупу або необов'язково заміщену однією або двома метильними групами 6-7--ленну алкіленіміногрупу, в якій (Се) відповідно одна метиленова група в положенні 4 замінена на атом кисню або сірки, на сульфінільну, - 50 сульфонільну, іміно-або М-(С.4 "Слалкіл)іміногрупу, МА(Сі-Слалкіл)-М(С2-Сзалкіл)аміногрупу, в якій Со-С;алкільний фрагмент починаючи з положення 2 заміщений групою К», де Кв має вказані вище значення, 4) ди(Со-С.алкіл)аміногрупу, в якій обидва С 5-С.алкільних фрагменти відповідно починаючи положення 2 заміщені групою Кб, при цьому замісники можу бути ідентичними або різними, а Кв має вказані вище значення,
С3-С,циклоалкіламіно-або Сз-Сциклоалкіл-С.4-Сзалкіламіногрупу, в якій відповідно атом азоту може бути заміщений ще однією С.і-С.алкільною групою, аміно-або С.-С.алкіламіногрупу, в якій відповідно атом азоту заміщений необов'язково заміщеною в свою о чергу 1-3 С.-С/алкільними групами З-піролідинільною, З-піперидинільною, 4-піперидинільною, ко З-гексагідроазепінільною або 4-гексагідроазепінільною групою, необов'язково заміщену 1-4 С і-Соалкільними групами 4-7--ленну алкіленіміногрупу, яка або біля вуглецевого атома кільця, або біля однієї з алкільних груп бо може бути заміщена групою КК», де Кв має вказані вище значення, або необов'язково заміщену однією або двома С .4-Соалкільними групами 6-7-ч-ленну алкіленіміногрупу, в якій відповідно одна метиленова група в положенні 4 замінена на атом кисню або сірки, на заміщену групою Ко іміногрупу, на сульфінільну або сульфонільну групу, при цьому Ко; представляє собою атом водню,
С.-Слалкільну, Сз-Сциклоалкільну, Сз-Сциклоалкіл-С.і-С;.алкільну, формільну, С.-С.алкілкарбонільну, 65 Сі-Слалкілсульфонільну, амінокарбонільну, С.--С.алкіламінокарбонільну або ди(С.-С;алкіл)амінокарбонільну групу,
необов'язково заміщену 1-3 метальними групами імідазолільну групу, Св5-СУциклоалкільну групу, в якій одна метиленова група замінена на атом кисню або сірки, на заміщену групою Ке іміногрупу, на сульфінільну або сульфонільну групу, при цьому Ке має вказані вище значення, або
О разом з Е представляють собою атом водню, фтору або хлору, або необов'язково заміщену 1-5 атомами фтору С.і-Слалкільну групу, Сз-Сециклоалкільну групу, арильну, гетероарильну, С.-С.алкілкарбонільну або арилкарбонільну групу, карбокси-, С.--С,алкоксикарбонільну, амінокарбонільну, С4-С.алкіламінокарбонільну або ди(С1-С.алкіл)амінокарбонільну групу або карбонільну групу, заміщену 4-7--ленною алкіленіміногрупою, при цьому у вищезгаданих 6-7-ч-ленних 7/о алкіленіміногрупах відповідно одна метиленова група в положенні 4 може бути замінена на атом кисню або сірки, на заміщену групою К; іміногрупу, на сульфінільну або сульфонільну групу, при цьому Ке має вказані вище значення, і
Ке означає С,-С,циклоалкокси-або С3-Сциклоалкіл-С--Свалкоксигрупу, в яких відповідно циклоалкільний фрагмент може бути заміщений С.--Сзалкільною, гідрокси-, С--Слалкокси, аміно-, С.-С;алкіламіно-, ди(С.4-С.алкіл)аміно-, піролідиновою, піперидиновою, морфоліновою, піперазиновою,
М-(С4-Соалкіл)піперазиновою, гідрокси-Сі-Соалкільною, С.і-С,алкокси-С.--Соалкільною, аміно-С--Соалкільною,
С.4-С.алкіламіно-С-Соалкільною, ди(С4-С.алкіл)аміно-С.і-Соалкільною, піролідино-С.--Соалкільною, піперидино-С.-Соалкільною, морфоліно-С.-Соалкільною, піперазино-С.-Соалкільною або
М-(С4-Соалкіл)іперазино-С.-Соалкільною групою, причому вищезгадані однозаміщені циклоалкільні фрагменти 2о додатково можуть бути заміщені С.--Сзалкільною групою, З-піролідинілокси-, 2-піролідиніл-С.-С;алкілокси-,
З-піролідиніл-С.-С,алкілокси-, З-піперидинілокси-, 4-піперидинілокси-, 2-піперидиніл-С.-С;алкілокси-,
З-піперидиніл-С.-С;алкілокси, 4-піперидиніл-С.-С,алкілокси, З-гексагідроазепінілокси-, 4-гексагідроазепінілокси-, 2-гексагідроазепініл-Сі-С;алкілокси-, З-гексагідроазепініл-С.-С,алкілокси-або 4-гексагідроазепініл-С -С,алкілоксигрупу, в яких відповідно кільцевий атом азоту заміщений групою К в, де Ке сч г має вказані вище значення.
Під вищеназваними при розкритті значень вказаних груп арильними фрагментами мається на увазі фенільна і) група, яка відповідно може бути однозаміщеною групою К 7, одно-, дво- або тризаміщеною групою Ка або однозаміщеною групою К, і додатково одно-або двозаміщеною групою Ка, при цьому замісники можуть бути ідентичними або різними, Ге зо Кк; представляє собою ціано-, карбокси-, Сб о04-С.алкоксикарбонільну, амінокарбонільну,
С.і-Слалкіламінокарбонільну, ди(С4-Слалкіл)амінокарбонільну, С.і-Слалкінлсульфенільну, -
С.-С.алкілсульфінільну, С.-С.алкілсульфонільну, гідрокси-, С.-С;лалкілсульфонілокси-, трифторметилокси-, (3у нітро-, аміно-, С.-С.алкіламіно-, ди(С.-С.алкіл)аміно-, С.-С.алкілкарбоніламіно-,
М-(С4-С.алкіл)-С4-С.алкілкарбоніламіно-, С.-С;.алкілсульфоніламіно-, М-(С.4-Салкіл)-С--С;,алкілсульфоніламіно-, -- аміносульфонільну, С.-С.алкіламіносульфонільну або ди(С.і-С.алкіл)уаміносульфонільну групу або карбонільну ї- групу, заміщену 5-7--ленною алкіленіміногрупою, при цьому у вищезгаданих 6-7--ленних алкіленіміногрупах відповідно одна метиленова група в положенні 4 може бути замінена на атом кисню або сірки, на сульфінільну, сульфонільну, іміно-або М-(С.4-Салкіл)іміногрупу, і Ка представляє собою атом фтору, хлору, брому або йоду,
С.-С.алкільну, трифторметильну або С.4-С,алкоксигрупу або « дві групи Кв, за умови, що вони зв'язані із суміжними атомами вуглецю, обидві разом представляють з с собою Сз-Свалкіленову, метилендіокси-або 1,3-бутадієн-1,4-іленову групу.
Далі, під вищезгаданими при розкритті значень вказаних груп гетероарильними групами мається на увазі ;» 5--ленна гетероароматична група, яка містить іміногрупу, атом кисню або сірки або іміногрупу, атом кисню або сірки і один або два атоми азоту, або ж б--ленна гетероароматична група, яка містить один, два або три атоми азоту, при цьому вищезгадані 5-членні гетероароматичні групи можуть бути заміщені відповідно однією або -І двома метильними або етильними групами, а вищезгадані б-ч-ленні гетероароматичні групи можуть бути заміщені відповідно однією або двома метильними або етильними групами або атомом фтору, хлору, брому або - йоду, трифторметильною, гідрокси-, метокси-або етоксигрупою.
Ге) До переважних сполук наведеної вище загальної формули І належать такі, в яких
Ка означає атом водню,
Ш- КьЬ означає фенільну, бензильну або 1-фенілетильну групу, в яких фенільне ядро заміщене відповідно
Ф залишками К.-Кз, де Ку і Ко можуть мати ідентичні або різні значення і представляють собою кожен відповідно атом водню, фтору, хлору, брому або йоду,
С.-С.алкільну, гідрокси-, С.-С,алкокси-, Сз-Сециклоалкільну, С.-Сециклоалкокси-, Со-Свалкенільну або дво Со-Свалкінільну групу, арильну, арилокси-, арилметильну або арилметоксигрупу, заміщену 1-3 атомами фтору метильну або
Ф) метоксигрупу, ціано- або нітрогрупу і ка Кз представляє собою атом водню, фтору, хлору або брому,
С.-С.алкільну, трифторметильну або С.-С,алкоксигрупу, Х означає заміщену ціаногрупою метинову групу 60 або атом азоту,
А означає іміногрупу,
В означає карбонільну або сульфонільну групу,
С означає 1,3-аленіленову, 1,1-або 1,2-вініленову групу, етиніленову або 1,3-бутадієн-1,4-іленову групу,
О означає алкіленову, -СО-алкіленову або-5О-алкіленову групу, в яких алкіленовий фрагмент містить 65 відповідно 1-4 атоми вуглецю, а 1-4 атоми водню в алкіленовому фрагменті додатково можуть бути замінені на атоми фтору, при цьому зв'язок -СО-алкіленовою або -50 5-алкіленовою групи із суміжною групою С повинен здійснюватися відповідно через карбонільну або сульфонільну групу, -«СО-О-алкіленову, -СО-МК /-алкіленову або -5025-МЕ.-алкіленову групу, в яких алкіленовий фрагмент містить відповідно 1-4 атоми вуглецю, при цьому зв'язок із суміжною групою С повинен здійснюватися відповідно через карбонільну або сульфонільну групу, і в
ЯКИХ
К. представляє собою атом водню або С 4-С,.алкільну групу, або, якщо група О зв'язана з вуглецевим атомом групи Е, означає також зв'язок, або, якщо група ЮО зв'язана з атомом азоту групи Е, означає також карбонільну або сульфонільну групу,
Е означає ди(С.-С.алкіл)аміногрупу, в якій алкільні фрагменти можуть бути ідентичними або різними, 70 М-(С4-Суалкіл)-М-(Со-С.алкіл)аміногрупу, в якій С 2-С.алкільний фрагмент у В-, у- або 5-положенні відносно атома азоту аміногрупи заміщений групою Кр», де
К5 представляє собою гідрокси-, С.4-С;алкокси-або ди(С.-С.алкіл)аміногрупу, необов'язково заміщену однією або двома метильними групами 4-7-членну алкіленіміногрупу або необов'язково заміщену однією або двома метильними групами 6-7--ленну алкіленіміногрупу, в якій 7/5 Відповідно одна метиленова група в положенні 4 замінена на атом кисню або сірки, на сульфінільну, сульфонільну або М-(С.4-Сулалкіл)іміногрупу, ди(Со-Слалкіл)аміногрупу, в якій обидва С 5-Слалкільних фрагменти відповідно в В-, у- або 5-положенні відносно атома азоту аміногрупи заміщені групою К5, при цьому замісники можуть бути ідентичними або різними, а Кь має вказані вище значення, С 3-С,циклоалкіламіно-або Сз-Сциклоалкіл-Сі-Сзалкіламіногрупу, в яких
Відповідно атом азоту заміщений ще однією С.4-С;алкільною групою,
С.-С.алкіламіногрупу, в якій атом азоту заміщений тетрагідрофуран-З-ільною, тетрагідропіран-3-ільною, тетрагідропіран-4-ільною, тетрагідрофуранілметильною, 1-(тетрагідрофуран-3-іл)піперидин-4-ільною, 1-(тетрагідропіран-3-іл)/піперидин-4-ільною, 1-(тетрагідропіран-4-іл)упіперидин-4-ільною,
М-(С4-Соалкіл)-З-піролідинільною, М-(С4-Соалкіл)-3-піперидинільною, М-(С4-Соалкіл)-4-піперидинільною, Га
М-(С.-Соалкіл)-3-гексагідроазепінильною або М-(С.-Соалкіл)-4-гексагідроазепінільною групою, необов'язково заміщену 1-4 метальними групами 4-7-ч-ленну алкіленіміногрупу, яка або біля вуглецевого атома кільця, або біля і) однієї з метальних груп може бути заміщена групою К;, де К5 має вказані вище значення, заміщену тетрагідрофуранільною, тетрагідропіранільною або тетрагідрофуранілметильною групою піперидинову групу, необов'язково заміщену однією або двома метильними групами 6-7--ленну алкіленіміногрупу, в якій Ге)
Відповідно одна метиленова група в положенні 4 замінена на атом кисню або сірки, на заміщену групою Кв іміногрупу, на сульфінільну або сульфонільну групу, при цьому Кь представляє собою С 4-Сулалкільну, т 2-метоксіетильну, З-метоксипропільну, С43-Сциклоалкільну, С3-Сциклоалкіл-С.-С,алкільну, Ф) тетрагідрофуран-З-ільну, тетрагідропіран-З-ільну, тетрагідропіран-4-ільну, тетрагідрофуранілметильну, формільну, С.4-С.алкілкарбонільну, С4-С.алкілсульфонільну, амінокарбонільну, С.і4-С;алкіламінокарбонільну або - ди(С1-Слалкіл)яамінокарбонільну групу, С5-Сциклоалкільну групу, в якій одна метиленова група замінена на ч- атом кисню або сірки, на заміщену групою К»е іміногрупу, на сульфінільну або сульфонільну групу, при цьому Ко має вказані вище значення, або
О разом з Е представляють собою атом водню, фтору або хлору, необов'язково заміщену 1-5 атомами фтору «
С.-С.алкільну групу, Сз-Свециклоалкільну групу, арильну, Сі-С;,алкілкарбонільну або арилкарбонільну групу, карбокси-, С.і-С.алкоксикарбонільну, амінокарбонільну, С.-С.алкіламінокарбонільну або ШЩ02 с ди(С1-С.алкіл)яамінокарбонільну групу або карбонільну групу, заміщену 4-7--ленною алкіленіміногрупою, при ц цьому у вищезгаданих 6-7--ленних алкіленіміногрупах відповідно одна метиленова група в положенні 4 може "» бути замінена на атом кисню або сірки, на заміщену групою Кб; іміногрупу, на сульфінільну або сульфонільну групу, при цьому Ке мас вказані вище значення, і
Ко означає С.,-Сциклоалкокси-або Са-Сциклоалкіл-С--Свалкоксигрупу, в яких відповідно циклоалкільний -І фрагмент може бути заміщений С.-Сзалкільною, гідрокси-, С4-С,алкокси-, ди(С.--С.алкіл)аміно-, піролідиновою, -3з піперидиновою, морфоліновою, М-(С4-Соалкіл)піперазиновою, гідрокси-С.--Соалкільною,
С.-Слалкокси-С.-Соалкільною, ди(С-і-Слалкіл)аміно-С4-Соалкільною, піролідино-С4-Соалкільною, (се) піперидино-С--Соалкільною, морфоліно-Сі-Соалкільною або М-(С.і-Соалкіл)/піперазино-Сі-Соалкільною групою, причому вищезгадані однозаміщені циклоалкільні фрагменти додатково можуть бути заміщені С.і-Сзалкільною і групою, тетрагідрофуран-3-ілокси-, тетрагадропіран-3-ілокси-, теттагідропіран-4-ілокси або 4) тетрагідрофуранілметоксигрупу, Со-С.алкоксигрупу, заміщену в В-, у- або 5-положенні відносно кисневого атома азетидин-1-ільною, 4-метилгомопіперазиновою або 4-етилгомопіперазиновою групою, З-піролідинілокси-, 2-піролідиніл-С-С,алкілокси-, З-піролідиніл-С.4-С,алкілокси-, З-піперидинілокси-, 4-піперидинілокси-, 2-піперидиніл-С.і-С,;алкілокси-, З-піперидиніл-С.-С,алкілокси-, 4-піперидиніл-С.-С,алкілокси,
З-гексагідроазепінілокси-, 4-гексагідроазепінілокси-, 2-гексагідроазепініл-С.-С,алкілокси-, о З-гексагідроазепініл-С 4-С.алкілокси-або 4-гексагідроазепініл-С.-С,.алкілоксигрупу, в яких відповідно кільцевий ко атом азоту заміщений групою Ке де Ко має вказані вище значення, при цьому під вищезгаданими при розкритті значень вказаних груп арильними фрагментами мається на увазі фенільна група, яка відповідно може бути бо однозаміщеною групою К)7, одно-, дво-або тризаміщеною групою Ка або однозаміщеною групою К, і додатково одно-або двозаміщеною групою Ка, при цьому замісники можу бути ідентичними або різними, а
Кк; представляє собою ціано-, карбокси-, Сб о04-С.алкоксикарбонільну, амінокарбонільну,
С.і-Слалкіламінокарбонільну, ди(С4-Слалкіл)амінокарбонільну, С--С.алкілсульфенільну, С.4-С/алкілсульфінільну,
С.4-Салкілсульфонільну, гідрокси-, С.-Салкілсульфонілокси-, трифторметилокси-, нітро-, аміно-, 65 С.-С;алкіламіно-, ди(С.і-С.алкіл)аміно-, С.-С;,алкілкарбоніламіно-, М-(С.4-С;.алкіл)-Сі-С;алкілкарбоніламіно-,
С.4-С.алкілсульфоніламіно-, М-(С4-С;алкіл)-С.--С,алкілсульфоніламіно-, аміносульфонільну,
С.-С.алкіламіносульфонільну або ди(С.і-С,алкіл)уаміносульфонільну групу або карбонільну групу, заміщену 5-7--ленною алкіленіміногрупою, при цьому у вищезгаданих 6-7--ленних алкіленіміногрупах відповідно одна метиленова група в положенні 4 може бути замінена на атом кисню або сірки, на сульфінільну, сульфонільну, іміно-або М-(С.-С;алкіл)іміногрупу, і Кв представляє собою атом фтору, хлору, брому або йоду, С -С;алкільну, трифторметильну або С.-С,алкоксигрупу або дві групи Ка, за умови, що вони зв'язані із суміжними атомами вуглецю, обидва разом представляють собою С 3-Свалкіленову, метилендіокси-або 1,3-бутадієн-1,4-іленову групу, їх таутомери, їх стереоізомери та їх солі.
Особливо переважними є біциклічні гетероцикли загальної формули І, в яких 70 Ка означає атом водню,
Кь, означає фенільну, бензильну або 1-фенілетильну групу, в яких фенільне ядро заміщене відповідно залишками К. і Ко, де К. і Ко можуть мати ідентичні або різні значення і кожен представляє собою відповідно атом водню, фтору, хлору або брому, метильну, трифторметильну або метоксигрупу, Х означає атом азоту, А означає іміногрупу, В означає карбонільну групу, С означає 1,2-вініленову групу, етиніленову або 1,3-бутадієн-1,4-іленову групу,
Ор означає С.-С.алкіленову групу або, якщо група О зв'язана з вуглецевим атомом групи Е, означає також зв'язок, або, якщо група О зв'язана з атомом азоту групи Е, означає також карбонільну групу,
Е означає ди(С.-С.алкіл)аміногрупу, в якій алкільні фрагменти можуть бути ідентичними або різними,
М-(С4-Суалкіл)-М-(Со-С.алкіл)аміногрупу, в якій С 2-С.алкільний фрагмент у В-, у- або 5-положенні відносно 2ор атома азоту аміногрупи заміщений групою Кв, де
Кь представляє собою гідрокси-, С 4-Сзалкокси-або ди(С.4-Сзалкіл)-аміногрупу, піролідинову, піперидинову або морфолінову групу, ди(Со-С.алкіл)аміногрупу, в якій обидва С 5-С,.алкільних фрагменти відповідно в
В-, у-або 5-положенні відносно атома азоту аміногрупи заміщені групою К5, при цьому замісники можуть бути ідентичними або різними, а К5 має вказані вище значення, С .4-С.алкіламіногрупу, в якій атом азоту заміщений Ге тетрагідрофуран-З-ільною, тетрагідропіран-З-ільною, тетрагідропіран-4-ільною, тетрагідрофуранілметильною, о
М-(С4-Соалкіл)піролідин-3З-ільною, 1--23-Соалкіл)піперидин-3-ільною, 1--23-Соалкіл)піперидин-4-ільною, 1-(тетрагідрофуран-3-іл)піперидин-4-ільною, 1-(тетрагідропіран-3-іл)/піперидин-4-ільною або 1-(тетрагідропіран-4-іл)упіперидин-4-ільною групою, С3-Социклоалкіламіно-або
С3-С5Циклоалкіл-С.--Сзалкіламіногрупу, в яких відповідно атом азоту заміщений ще однією С 1-Сзалкільною (Се) групою, необов'язково заміщену однією або двома метильними групами 5-7-ч-ленну алкіленіміногрупу, яка або біля вуглецевого атома кільця, або біля однієї з метильних груп може бути заміщена групою К 5, де К5; має - вказані вище значення, заміщену тетрагідрофуранільною, тетрагідропіранільною або (Ге) тетрагідрофуранілметильною групою піперидинову групу, необов'язково заміщену однією або двома метильними групами піперидинову групу, в якій метиленова група в положенні 4 замінена на атом кисню або сірки, на -- сульфінільну або сульфонільну групу або на заміщену групою КК; іміногрупу, при цьому ї-
Кб представляє собою С 4-Сззалкільну, 2-метоксіетильну, З-метоксипропільну, Сз-Сециклоалкільну,
С3-Свциклоалкіл-С--Сзалкільну, тетрагідрофуран-З-ільну, тетрагідропіран-З-ільну, тетрагідропіран-4-ільну, тетрагідрофуранілметильну, С.-Сзалкілкарбонільну, С.-Сзалкілсульфонільну, амінокарбонільну, «
С.-Сзалкіламінокарбонільну або ди(С.-Сзалкіл)амінокарбонільну групу, або
О разом з Е представляють собою атом водню, С.4-Сзалкільну групу, арильну або С.-С,алкілкарбонільну або - с С.-С.алкоксикарбонільну групу, а Ко означає С,-Сциклоалкокси-або С3-С,циклоалкіл- С.-С,.алкоксигрупу, в яких відповідно циклоалкільний "» фрагмент може бути заміщений С.і-Сзалкільною або С.-Сзалкоксигрупою, тетрагідрофуран-3-ілокси-, тетрагідропіран-З-ілокси-, тетрагідропіран-4-ілокси- або тетрагідрофуранілметоксигрупу, Со-С;алкоксигрупу, заміщену в В-, у- або 5-положенні відносно атома кисню азетидин-1-ільною, 4-метилгомопіперазиновою або - і 4-етилгомопіперазиновою групою, З-піролідинілокси-, 2-піролідиніл-С.4-Сзалкілокси-, З-піролідиніл- - С.і-Сзалкілокси-, З-піперидинілокси-, 4-піперидинілокси-, 2-піперидиніл- С.-Сзалкілокси-, З-піперидиніл-
С.-Сзалкілокси-, 4-піперидиніл-С.--Сзалкілокси-, З-гексагідроазепінілокси-, 4-гексагадроазепінілокси-, (се) 2-гексагідроазепініл-С 4-Сзалкілокси-, З-гексагідроазепініл-С.-Сзалкілокси- або -1 50 4-гексагідроазепініл-С /-Сзалкілоксигрупу, в яких відповідно кільцевий атом азоту заміщений метильною або етильною групою, при цьому під вищезгаданими при розкритті значень вказаних груп арильними фрагментами 4) мається на увазі фенільна група, яка відповідно може бути одно-, дво-або тризаміщеною групою К в, при цьому замісники можуть бути ідентичними або різними, а Ка представляє собою атом фтору, хлору, брому або йоду,
С.-С.алкільну, трифторметильну або С.-С,алкоксигрупу, їх таутомери, їх стереоізомери та їх солі.
До найбільш переважних біцикличних гетероциклів загальної формули І належать такі, в яких о Ка означає атом водню,
КьЬ означає фенільну, бензильну або 1-фенілетильну групу, в яких фенільне ядро заміщене відповідно іме) залишками К. і Ко, де К. і Ко можуть мати ідентичні або різні значення і кожен представляє собою відповідно атом водню, фтору, хлору або брому, 60 Х означає атом азоту,
А означає іміногрупну,
В означає карбонільну групу,
С означає 1,2-вініленову, етиніленову або 1,3-бутадієн-1,4-іленову групу, р означає С.-Сзалкіленову групу, 65 Е означає ди(С.і-С.алкіл)аміногрупу, в якій алкіленові фрагменти можуть бути ідентичними або різними, метиламіно-або етиламіногрупу, в яких відповідно атом азоту заміщений 2-метоксіетильною,
1-метокси-2-пропільною, 2-метоксипропільною, З-метоксипропільною, тетрагідрофуран-3-ільною, тетрагідропіран-4-ільною, тетрагідрофуран-2-ілметильною, 1-метилпіперидин-4-ільною, 1-етилпіперидин-4-ільною, 1-(тетрагідрофуран-3-іл)піперидин-4-ільною, циклопропільною або циклопропілметильною групою, біс(2-метоксіетил)аміногрупу, необов'язково заміщену однією або двома метильними групами піролідинову, піперидинову або морфолінову групу, піперазинову групу, заміщену в положенні 4 метильною, етильною, циклопропільною, циклопропілметильною, 2-метоксіетильною, тетрагідрофуран-3-ільною, тетрагідропіран-4-ільною або тетрагідрофуран-2-ілметильною групою, тіоморфолінову, 5-оксидтіоморфолінову або 5,5-діоксидотіоморфолінову групу, 2-(метоксиметил)піролідинову, 7/0. 2-(етоксиметил)піролідинову, 4-гідроксипіперидинову, 4-метоксипіперидинову, 4-етоксипіперидинову, 4-(тетрагідрофуран-3-іл)/піперидинову або 4-морфолінопіперидинову групу, або
О разом з ЕЕ представляють собою атом водню, метильну, фенільну, метоксикарбонільну або етоксикарбонільну групу і
Ко означає циклопропілметокси-, циклобутилметокси-, циклопентилметокси-або циклогексилметоксигрупу, 7/5 цИиклобутилокси-, циклопентилокси-або циклогексилоксигрупу, тетрагідрофуран-3-ілокси-, тетрагідропіран-4-ілокси- або тетрагідрофуран-2-ілметоксигрупу, прямоланцюгову С 2-С;алкоксигрупу, заміщену в кінцевому положенні азетидин-1-ільною, 4-метилгомопіперазиновою або 4-етилгомопіперазиновою групою, 1-метилпіперидин-4-ілокси- або 1-етилпіперидиніл-4-ілоксигрупу, (1-метилпіперидин-4-іл)-Сі-Сзалкілокси- або (1-етилпіперидин-4-іл)-С.-Сзалкілоксигрупу, насамперед такі, в яких
Ка означає атом водню,
Кь означає 1-фенілетильну групу або фенільну групу, в якій фенільне ядро заміщене залишками К 4 і», де Ку і Ко можуть бути ідентичними або різними і кожний представляє собою відповідно атом водню, фтору, хлору або брому,
Х означає атом азоту, с
А означає іміногрупу,
В означає карбонільну групу, і)
С означає 1,2-вініленову, етиніленову або 1,3-бутадієн-1,4-іленову групу,
О означає метиленову групу,
Е означає диметиламіно-, діетиламіно-, біс(2-метоксіетил)аміно-, М-метил-М-(2-метоксіетил)аміно-, Ге
М-етил-Мм-(2-метоксТетил)аміно-, М-метил-М-циклопропіламіно-, М-метил-М-циклопропілметиламіно-,
М-метил-М-(1-метокси-2-пропіл)аміно-, М-метил-М-(2-метоксипропіл)аміно-, М-метил-М-(З-метоксипропіл)аміно-, -
М-метил-М-(тетрагідрофуран-з3-іл)аміно-, М-метил-М-(тетрагідропіран-4-іл)аміно-, Ге!
М-метил-М-(тетрагідрофуран-2-ілметил)аміно- або М-метил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)аміногрупу, необов'язково заміщену однією або двома метильними групами піролідинову, піперидинову або морфолінову групу, ї7 з5 Піперазинову групу, заміщену в положенні 4 метильною, етильною, циклопропілметильною або М 2-метоксіетильною групою,
З-оксидотіоморфолінову групу, 2-(метоксиметил)піролідинову, 4-гідроксипіперидинову або 4-метоксипіперидинову групу або
О разом з Е представляють собою атом водню, метальну, фенільну або етоксикарбонільну групу і «
Ко означає циклопропілметокси-, циклобутилокси- або циклопентилоксигрупу, тетрагідрофуран-З-ілокси-, пт») с тетрагідропіран-4-ілокси- або тетрагідрофуран-2-ілметоксигрупу, прямоланцюгову С 2-С;алкоксигрупу, заміщену в кінцевому положенні азетидин-1-ільною або 4-метилгомопіперазиновою групою, ; » 1-метилпіперидин-4-ілоксигрупу або(1-метилпіперидин-4-іл)-С.-С;алкілоксигрупу, їх таутомери, їх стереоізомери та їх солі.
Як приклади особливо переважних сполук загальної формули І можна назвати наступні сполуки: -І (а). 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-7-І3-(1-метилпіперидин-4-іл)пропілокси1-6-((вінілкарбоніл)аміної)хіназолін, (6) - 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-Щ4-(М,М-діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметоксихіназолін і
Ге) (в) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, ш- а також їх солі.
Ф Сполуки загальної формули І можуть бути одержані, наприклад, за допомогою наступних способів. а)У цьому варіанті сполуку загальної формули ЇЇ
Ка В їч
ГФ) х- А--Н іме) « (П) к 60 М Кк в якій КА-Кс, А і Х мають вказані вище значення, піддають взаємодії із сполукою загальної формули ЇЇ 74-8-6-0-Е (1) 65 в якій В-Е мають вказані вище значення, а 7 1і4 представляє собою групу, яка вилучається, таку як атом галогену, наприклад атом хлору або брому, або гідроксигрупу.
Цю реакцію здійснюють при необхідності в розчиннику або в суміші розчинників, таких як метиленхлорид, диметилформамід, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагідрофуран, бензол/тетрагідрофуран або діоксан, необов'язково в присутності неорганічної або органічної основи і необов'язково в присутності дегідратуючого агента, переважно при температурах в інтервалі від -50 до 150"С, більш переважно в інтервалі від -20 до 807С.
Взаємодія із сполукою загальної формули І, в якій 24 представляє собою групу, як вилучається, здійснюють при необхідності в розчиннику або в суміші розчинників, таких як метиленхлорид, диметилформамід, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагідрофуран, бензол/тетрагідрофуран або діоксан, переважно в присутності третинної /о органічної основи, такої як триетиламін, піридин або 2-диметиламінопіридин, у присутності
М-етилдіїзопропіламіну(основа Хюніга), причому ці органічні основи одночасно можуть служити розчинниками, або в присутності неорганічної основи, такої як карбонат натрію, карбонат калію або їдкий натрій, переважно при температурах в інтервалі від-50 до 150" С, більш переважно в інтервалі від -20 до 807"С
Взаємодія із сполукою загальної формули І, в якій 7 4 представляє собою гідроксигрупу, доцільно здійснювати в присутності дегідратуючого агента, наприклад у присутності ізобутилового ефіру хлормурашиної кислоти, тіонілхлориду, триметилхлорсилану, фосфотрихлориду, пентоксиду фосфору, гексаметилдисилазану,
М,М'-дициклогексилкарбодіїміду, М,М'-дициклогексилкарбодіїміду/М-гідрокси сукциніміду або 1-гідроксибензтріазолу і необов'язково додатково в присутності 4-диметиламінопіридину,
М,М'-карбонілдіїмідазолу або трифенілфосфіну/тетрахлорметану, переважно в розчиннику, такому як 2о Мметиленхлорид, тетрагідрофуран, діоксан, толуол, хлорбензол, диметилсульфоксид, простий монометиловий ефір етиленгліколю, простий діетиловий ефір етиленгліколю або сульфолан, і необов'язково в присутності прискорювача реакції(каталізатора), такого як 4-диметиламінопіридин, при температурах в інтервалі від -50 до 150" С, переважно, однак, в інтервалі від-20 до 807С б)У цьому варіанті для одержання сполук загальної формули І, в якій група Е зв'язана через атом азоту з сч ов Групою 0, сполука загальної формули ІМ
Ви ВЬ о
М х де А-В-С-00-22 т , (Се) ща їч-
М Ве в 'якій Ка-Ко, А-О і Х мають вказані вище значення, а 725 представляє собою групу, як вилучається, таку як ме) атом галогену, заміщену гідрокси-або сульфонільну групу, наприклад атом хлору або брому, метансульфонілокси-або п-толуолсульфонілоксигрупу, піддають взаємодії із сполукою загальної формули М і -
НЕ) в якій Е' представляє собою одну з вказаних для Е груп, зв'язану через атом азоту з групою 0. «
Цю реакцію доцільно здійснювати в розчиннику, такому як ізопропанол, бутанол, тетрагідрофуран, діоксан, толуол, хлорбензол, диметилформамід, диметилсульфоксид, метиленхлорид, простий монометиловий ефір Щ- с етиленгліколю, простий діетиловий ефір етиленгліколю або сульфолан, необов'язково в присутності неорганічної ц або третинної органічної основи, наприклад карбонату натрію або гідроксиду калію, третинної органічної "» основи, наприклад триетиламіну, або в присутності М-етилдізопропіламіну (основа Хюніга), причому ці органічні основи одночасно можуть служити розчинниками, і необов'язково в присутності прискорювача реакції(каталізатора), такого як галогенід лужного металу, при температурах в інтервалі від -20 до 1507С, -І переважно, однак, в інтервалі від-10 до 100"С. Разом з тим вказану реакцію можна здійснювати і без розчинника з або з використанням надлишку застосовуваної сполуки загальної формули М.
Якщо відповідно до винаходу одержують сполуку загальної формули І, яка містить аміно-, алкіламіно-або (Се) іміногрупу, то шляхом ацилювання або сульфонілування її можна переводити у відповідну ацильну або сульфонільну сполуку загальної формули І, або якщо одержують сполуку загальної формули І, яка містить аміно-, алкіламіно-або іміногрупу, то шляхом 4) алкілування або відновлювального алкілування її можна переводити у відповідну алкільну сполуку загальної формули І, або якщо одержують сполуку загальної формули !, яка містить карбокси- або гідроксифосфорильну групу, то шляхом етерифікації її можна переводити у відповідний складний ефір загальної формули І, або якщо одержують сполуку загальної формули І, яка містить карбокси- або складноефірну групу, то взаємодією і) з аміном її можна переводити у відповідний амід загальної формули |. ко Вищезгадану подальшу етерифікацію з утворенням складного ефіру здійснюють при необхідності в розчиннику або в суміші розчинників, таких як метиленхлорид, диметилформамід, бензол, толуол, хлорбензол, 60 тетрагідрофуран, бензол/тетрагідрофуран або діоксан, або, що особливо переважно, у відповідному спирті, необов'язково в присутності кислоти, такої як соляна кислота, або в присутності дегідратуючого агента, наприклад у присутності ізобутилового ефіру хлормурашиної кислоти, тіонілхлориду, триметилхлорсилану, сірчаної кислоти, метансульфокислоти, п-толуолсульфокислоти, фосфотрихлориду, пентоксиду фосфору,
М,М'-дициклогексилкарбодіїміду, М,М'-дициклогексилкарбодіїміду/М-гідроксисукциніміду або 65 1-гідроксибензтріазолу і необов'язково додатково в присутності 4-диметиламінопіридину,
М,М'-карбонілдіїмідазолу або трифенілфосфіну/тетрахлорметану, переважно при температурі від О до 1502С,
більш переважно від 0 до 807С.
Вищезгадану наступну реакцію з утворенням складного ефіру можна здійснювати також взаємодією сполуки, яка містить карбокси-або гідроксифосфорильну групу, з відповідним алкілгалогенідом.
Вищезгадане наступне адцилювання або сульфонілування здійснюють при необхідності в розчиннику або в суміші розчинників, таких як метиленхлорид, диметилформамід, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагідрофуран, бензол/тетрагідрофуран або діоксан, за допомогою відповідного ацильного або сульфонільного похідного, необов'язково в присутності третинної органічної основи або в присутності дегідратуючого агента, наприклад у присутності ізобутилового ефіру хлормурашиної кислоти, тіонілхлориду, триметилхлорсилану, сірчаної кислоти, /о метансульфокислоти, п-толуолсульфокислоти, фосфотрихлориду, М,М'-дициклогексилкарбодіміду,
М,М'-дициклогексилкарбодіїміду/М-гідроксисукциніміду або 1-гідроксибензтриазолу і необов'язково додатково в присутності 4-диметиламінопіридину, /М,М'-карбонілдімідазолу або трифенілфосфіну/тетрахлорметану, переважно при температурах у інтервалі від 0 до 150"С, більш переважно в інтервалі від 0 до 807С.
Вищезгадане наступне алкілування здійснюють при необхідності в розчиннику або в суміші розчинників, таких 7/5 як метиленхлорид, диметилформамід, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагідрофуран, бензол/тетрагідрофуран або діоксан, за допомогою алкілуючого агента, такого як відповідний галогенід або ефір сульфокислоти, наприклад за допомогою метилиодиду, етилброміду, диметилсульфату або бензилхлориду, необов'язково в присутності третинної органічної основи, або в присутності неорганічної основи, переважно при температурах в інтервалі від 0 до 150" С, більш переважно в інтервалі від 0 до 1002С.
Вищезгадане наступне відновне алкілування здійснюють за допомогою відповідної карбонільної сполуки, такої як формальдегід, ацетальдегід, пропіоновий альдегід, ацетон або бутиральдегід, у присутності комплексного гідриду металу, такого як борогідрид натрію, борогідрид літію, триацетоксиборогідрид натрію або ціаноборогідрид натрію, при значенні рН 6-7 і при кімнатній температурі або в присутності каталізатора гідрування, наприклад з використанням водню в присутності паладію на вугіллі, при тиску водню 1-5 бар. сч
Дб Метилювання можна здійснювати також у присутності мурашиної кислоти як відновника при підвищених температурах, наприклад при температурах в інтервалі від 60 до 12076 і)
Вищезгадану подальшу реакцію з утворенням аміду можна здійснювати взаємодією відповідного реакційноздатного похідного карбонової кислоти з відповідним аміном, при необхідності в розчиннику або в суміші розчинників, таких як метиленхлорид, диметилформамід, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагідрофуран, Ге зо бензол/тетрагідрофуран або діоксан, причому використовуваний амін одночасно може служити розчинником, необов'язково в присутності третинної органічної основи або в присутності неорганічної основи або за - допомогою відповідної карбонової кислоти в присутності дегідратуючого агента, наприклад у присутності Ге! ізобутилового ефіру хлормурашиної кислоти, тіонілхлориду, триметилхлорсилану, фосфотрихлориду пентоксиду фосфору, М,М'-дициклогексилкарбодіїміду, М,М'-дициклогексилкарбодіїміду/М-гідроксисукциніміду або - 1-гідроксибензтріаолу і необов'язково додатково в присутності 4-диметиламінопіридину, ї-
М,М'-карбонілдіїмідазолу або трифенілфосфіну/тетрахлорметану, переважно при температурі від О до 1502С, більш переважно від 0 до 807С.
При проведенні описаних вище реакцій необов'язково присутні реакційноздатні групи, такі як гідрокси-, карбокси-, фосфонові, О-алкілфосфонові, аміно-, алкіламіно-або іміногрупи, можна захищати звичайними « захисними групами і після завершення реакції ці останні знову відщеплювати. з с Як захисні групи для гідроксигрупи можна назвати серед інших триметилсилільну, ацетильну, бензоїльну,
Й метильну, етильну, трет-бутильну, тритільну, бензильну і тетрагідропіранільну групу, а як захисні групи для карбоксигрупи-триметилсилільну, метильну, етильну, трет-бутильну, бензильну і тетрагідропіранільну групу, як захисні групи для фосфонової групи-алкільну групу, таку як метильна, етильна, ізопропільна або -І н-бутильна група, фенільну і бензильну групу, і як захисні групи для аміно-, алкіламіно-або іміногрупи-формільну, ацетильну, трифторацетильну, - етоксикарбонільну, трет-бутоксикарбонільну, бензилоксикарбонільну, бензильну, метоксибензильну (рі
Ге) 2,4-диметоксибензильну групу, а для аміногрупи, крім вказаних, ще й фталільну групу,
Необов'язкове подальше відщеплення використовуваної захисної групи здійснюють, наприклад, - гідролітичним шляхом у водному розчиннику, наприклад у воді, ізопропанолі/воді, оцтовій кислоті/воді,
Ф тетрагідрофурані/воді або діоксані/воді, у присутності кислоти, такої як трифтороцтова кислота, соляна кислота або сірчана кислота, або в присутності основи лужного металу, такої як гідроксид натрію або гідроксид калію, або захисну групу відщеплюють апротонним шляхом, наприклад у присутності йодтриметилсилану, при температурі від 0 до 120"С, переважно від 10 до 10070.
На відміну від цього бензильну, метоксибензильну або бензилоксикарбонільну групу відщеплюють, (Ф, наприклад, шляхом гідрогенолізу, зокрема, за допомогою водню в присутності каталізатора, такого як паладій на ка вугіллі, у відповідному розчиннику, такому як метанол, етанол, етиловий ефір оцтової кислоти або льодяна оцтова кислота, необов'язково з додаванням певної кислоти, такої як соляна кислота, при температурах в бо інтервалі від О до 100"С, переважно, однак, в інтервалі від кімнатної температури(20"С) до 60"С, і при тиску водню 1-7 бар, переважно, однак, 3-5бар. Відщеплення ж 2,4-диметоксибензильною групи проводять переважно в трифтороцтовій кислоті в присутності анізолу.
Трет-Бутильну або трет-бутилоксикарбонільну групу переважно віддеплювати шляхом обробки відповідною кислотою, такою як трифтороцтова кислота або соляна кислота, або шляхом обробки йодтриметилсиланом 65 необов'язково з використанням розчинника, такого як метиленхлорид, діоксан, метанол або простий діетиловий ефір.
Відщеплення трифторацетильної групи переважно здійснювати шляхом обробки відповідною кислотою, такою як соляна кислота, необов'язково в присутності розчинника, такого як оцтова кислота, при температурах в інтервалі від 50 до 120"С або шляхом обробки їдким натрієм, необов'язково в присутності розчинника, такого як тетрагідрофуран, при температурах в інтервалі від О до 507С.
Фталільну групу переважно відщеплювати у присутності гідразину або первинного аміну, такого як метиламін, етиламін або н-бутиламін, у розчиннику, такому як метанол, етанол, ізопропанол, толуол/вода або діоксан, при температурах в інтервалі від 20 до 5070.
Відщеплення лише однієї алкільної групи від О,О'-діалкілфосфонової групи здійснюють, наприклад, за 7/0 допомогою йодиду натрію в розчиннику, такому як ацетон, етилметилкетон, ацетонітрил або диметилформамід, при температурах в інтервалі від 40 до 150"7С, переважно, однак, в інтервалі від 60 до 10070.
Відщеплення обох алкільних груп від О,О'-діалкілфосфонової групи здійснюють, наприклад, за допомогою йодтриметилсилану, бромтриметилсилану або хлортриметилсилану/йодиду натрію в розчиннику, такому як метилхлорид, хлороформ або ацетонітрил, при температурах в інтервалі від ОС до температури кипіння реакційної суміші, переважно, однак, в інтервалі від 20 до 60"С.
Крім того, одержані сполуки загальної формули | можна розділяти, як уже вказувалося вище, на їх енантіомери і/або діастереомери. Так, наприклад, цис-/транс-суміші можна розділяти на їх цис-/транс-ізомери, а сполуки з принаймні одним оптично активним атомом вуглецю-на їх енантіомери. Так, зокрема, одержані цис-/транс-суміші можна розділяти за допомогою хроматографії на їх цис-і транс-ізомери, одержані сполуки 2о загальної формули І, представлені у вигляді рацематів, можна розділяти за відомими методами(див. М.І.
АйШпдег і Е.О ЕПйеі у "Торісв іп 5(егеоспетівігу"у, том б, вид-во УМіШеу Іпіегесіепсе, 1971)на їх оптичні антиподи, а сполуки загальної формули І! із принаймні двома асиметричними атомами вуглецю з урахуванням відмінностей їх фізико-хімічних властивостей можна розділяти також за відомими методами, наприклад шляхом хроматографії і/або фракціонованої кристалізації, на їхній діастереомери, які потім у випадку їх одержання у сч ов формі рацематів можна розділяти, як вказувалося вище, на енантіомери.
Розділення на енантіомери переважно здійснювати за допомогою колоночної хроматографії на хіральних і) фазах, або шляхом перекристалізації з оптично активного розчинника, або взаємодією з оптично активною речовиною, яка утворює з рацемічною сполукою солі або похідні, такі, наприклад, як складні ефіри або аміди, насамперед з кислотами та їх активованими похідними або спиртами, і подальшим розділенням одержаної в Ге зо такий спосіб діастереомерної суміші солей або похідних, наприклад, виходячи з різного ступеня розчинності, при цьому з чистих діастереоізомерних солей або похідних під дією відповідних засобів можуть вивільнятися - вільні антиподи. Особливо придатними для вказаних цілей оптично активними кислотами є серед інших О-і Ге!
ІЇ-форми винної кислоти або дибензоїлвинної кислоти, ди-о-толілвинної кислоти, яблучної кислоти, мигдальної кислоти, камфорсульфокислоти, глутамінової кислоти, аспарагінової кислоти або хінної кислоти. Як оптично (87 активний спирт прийнятний, наприклад,()-або(---ментол, а які оптично активна ацильна групи в амідах ї- наприклад,(ї)-або(-)-ментилоксикарбоніл.
Далі, одержані сполуки формули | можна переводити в їх солі, насамперед у їх фізіологічно прийнятні солі з неорганічними або органічними кислотами, призначені для застосування у фармацевтиці. Як такі кислоти прийнятні, наприклад, соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, метансульфокислота, « фосфорна кислота, фумарова кислота, янтарна кислота, молочна кислота, лимонна кислота, винна кислота і (/- с малеїнова кислота. . Крім того, одержані в такий спосіб нові сполуки формули І у тих випадках, коли вони містять карбокси-, и?» гідроксифосфорильну, сульфо- або 5-тетразолільну групу, при необхідності можна переводити потім у їх солі з неорганічними або органічними кислотами, насамперед у їх фізіологічно прийнятні солі, призначені для
Застосування у фармацевтиці. Як основи для цих цілей придатні серед інших гідроксид натрію, гідроксид калію, -І аргінін, циклогексиламін, етаноламін, диетаноламін і триетаноламін.
Використовувані як вихідні речовини сполуки загальних формул 1І-М частково відомі з літератури або ж їх - одержують за відомими з літератури методами(див. приклади І-МІІ). Так, зокрема, вихідну сполуку загальної
Ге) формули І одержують взаємодією відповідним чином заміщеного в положенні 4 7-фтор-б-нітросполуки з відповідним алкоголятом і наступним відновленням одержаної таким шляхом нітросполуки або вихідні сполуки
Ш- загальної формули ІМ одержують взаємодією відповідним чином заміщеного ов положенні 4
Ф 7-фтор-б-нітросполуки з відповідним алкоголятом, наступним відновленням одержаної таким шляхом нітросполуки та наприкінці адилюванням за допомогою відповідної сполуки.
Як уже вказувалося вище, запропоновані у винаході сполуки загальної формули !| та їх фізіологічно прийнятні солі мають цінні фармакологічні властивості, насамперед інгібуючу дію на трансдукцію сигналів, опосередковану рецептором епідермального фактора росту (ЕСБЕ-К), при цьому на таку трансдукцію можна
Ф) впливати інігібуванням зв'язування лігандів, димеризацією рецептора або самої тирозинкінази. Крім того, існує ка можливість блокувати передачу сигналів до інших віддалених компонентів.
Біологічні властивості нових сполук досліджували в такий спосіб. во Інгібування зумовленої ЕСЕР-К передачі сигналів може бути підтверджено експериментальним шляхом, наприклад, на клітинах, що експресують ЕСЕ-К людини і виживання і проліферація яких залежать від стимуляції факторами ЕСЕ, відповідно ТОР-о, (фактор некрозу пухлини). У розглянутому випадку використовували залежну від інтерлейкіну-3 (ІЇ/-З)лінію мишиних клітин, генетично модифікованих таким чином, що вони здатні експресувати функціональний ЕСЕР-К людини. Проліферацію цих культивованих клітин, називаних Е/Л-НЕКС, 65 Можна стимулювати тому за допомогою або мишиного 1-3, або ЕСЕ (див. Т. моп Киедеп та ін. в ЕМВО .. 7, стор.2749-2756(1988) і .Н. Ріегсе та ін. в Зсіепсе 239, стор.628-631 (1988)).
Як вихідний матеріал для Р//-НЕКс-клітин служила клітинна лінія ЕОС-Р у одержання якої описано в Т.М.
Рехіег та ін. в дошгп. Ехр.Меа. 152, стор.1036-1047 (1980). Як альтернатива можливо також використання інших клітин, які залежать від фактора росту(див., наприклад, У.Н. Ріегсе та ін. в Зсіепсе 239, стор.628-631 (1988), Н. 5пірсуа Та ін. в СеїЇ 70, стор.57-67 (1992)і МУ.5. АІехапдег та ін. в ЕМВО 3. 10, стор.3683-3691 (1991)). Для експресії людської кДНК ЕСР-К (див. А. (ісп та ін. в Майте 309, стор.418-425 (1984)використовували рекомбінантні ретровируси, описані в Т. моп Киедеп та ін. у ЕМВО 3. 7, стор.2749-2756 (1988), з тією, однак, відмінністю, що для експресії КДНК ЕСБЕ-К застосовували ретровірусний вектор І ХМ (див.
А.О. Мійег та ін. в ВіоТесппідоез 7, стор.980-990 (1989), а як клітину для упакування служила лінія 7/0 ЗРЕВ6в(див. 0. Магком/е та ін. в доигп. Міїгої. 62, стр. 1120-1124 (1988)).
Дослідження проводили в такий спосіб:
Клітини Р/Л-НЕКс інкубували при 37"С и 5956 СО» у середовищі КРМІ 1640 (фірма Віоу/піксакег), доповненого 1095 фетальною телячою сироваткою (ФТС фірми Воегіпдег Маппіеіт), 2мм глутаміном(фірма Віомупічакег), стандартними антибіотиками і 2о0нг/мл людського ЕСЕ (фірма Рготеда). Для дослідження інгібуючої активності 75 сполук за винаходом клітини в кількості 1,5х107 на одну лунку 9б-лункових планшетів інкубували в трьох повторах у середовищі вищевказаного складу (200мкл), стимулюючи при цьому проліферацію клітин або ЕСЕ (2онг/мл), або мишиним 1-3. Як джерело інтерлейкіну-3 служили надосадкові рідини культури клітин лінії Хб63/0 ті! -З(див. Н. Кагазиуата та ін. в Еицг. доцгп. Іттипої. 18, стор.97-104 (1988)). Сполуки за винаходом розчиняли в 10095 диметилсульфоксиду (ДМСО) і додавали в різних розведеннях у культуральні середовища, при цьому максимальна концентрація ДМСО становила 1595. Культури інкубували протягом 48год при 377С.
Для виявлення інгибуючої активності запропонованих сполук за допомогою набору для аналізу СеїІ Тег 9бтм
АСувоцє Моп-Кадіоасіме Се! Ргоїйегайоп Авззау (фірма Рготеда)визначали відносну кількість клітин, виражену в одиницях оптичної щільності (ОЩ). Відносне число клітин розраховували у відсотках відносно контролю Р//-НЕКос-клітини без інгібітора) і на основі цих даних визначали ту концентрацію активної речовини, су при якій досягається 5095 пригнічення проліферації клітин(ІСьо). При цьому були одержані наступні результати: о
Те зо й
Ф
Таким чином, запропоновані у винаході сполуки загальної формули І пригнічують зумовлену тирозинкіназами -- трансдукцію сигналів, як це підтверджується на прикладі ЕСЕ-рецептора людини, і завдяки цьому можуть ча успішно застосовуватися для лікування патофізіологічних процесів, пов'язаних із гіперфункцією тирозинкіназ.
Мова йде, зокрема, про доброякісні або злоякісні пухлини, насамперед про пухлини епітеліального і нейроепітеліального походження, метастазування, а також про аномальну проліферацію ендотеліальних клітин кровоносних судин(неоангіогенез). «
Сполуки за винаходом можуть застосовуватися також для попередження і лікування захворювань дихальних /-Щ-) с шляхів і легень, які супроводжуються посиленням або зміною слизеутворення, зумовлених стимуляцією й тирозинкіназ, як це має місце, наприклад, при запальних захворюваннях дихальних шляхів, таких як хронічний "» бронхіт, хронічний обструктивний бронхіт, астма, бронхоектазія, алергічний або неалергічний риніт або синусіт, кистозний фіброз, дефіцит о1-антитрипсину, або при кашлі, емфіземі легень, фіброзі легень і гіперреактивних дихальних шляхах. -І Запропоновані сполуки придатні також для лікування захворювань шлунково-кишкового тракту і жовчних з шляхів і жовчного міхура, які супроводжуються порушенням активності тирозинкіназ, як це спостерігається, наприклад, при хронічних запальних змінах, таких як холецистит, хвороба Крона, виразковий коліт, при виразках (Се) у шлунково-кишковому тракті або при захворюваннях шлунково-кишкового тракту, які супроводжуються посиленою секрецією, таких як хвороба Менетріє, секреторні аденоми і синдроми втрати білка.
Крім того, сполуки загальної формули | та їх фізіологічно прийнятні солі можуть застосовуватися для 4) лікування інших захворювань, зумовлених аберантною(що відхиляється від норми)функцією тирозинкіназ, таких, наприклад, як епідермальна гіперпроліферація(псоріаз), запальні процеси, захворювання імунної системи, гіперпроліферація гемопоетичних(кровотворних)клітин та т.ін.
З врахуванням їх біологічних властивостей запропоновані у винаході сполуки можуть застосовуватися індивідуально або в комбінації з іншими фармакологічно ефективними сполуками, наприклад, при монотерапії і) пухлин або у комбінації з іншими протипухлинними терапевтичними засобами, наприклад у комбінації з ко інгібіторами топоізомерази(наприклад етопозидами), інгібіторами мітозу(наприклад вінбластином), із сполуками, які взаємодіють з нуклеїновими кислотами(такими, наприклад, як цисплатин, циклофосфамід, адріаміцин), 60 антагоністами гормонів(наприклад тамоксифеном), інгібіторами метаболічних процесів(наприклад 5-РИШ і т.ін.), цитокінами(наприклад інтерферонами), антитілами і т.д. і т.ін. Для лікування захворювань дихальних шляхів вказані сполуки можуть застосовуватися індивідуально або в комбінації з іншими призначеними для цієї мети терапевтичними засобами, такими, наприклад, як субстанції, які мають секретолітичну, бронхолітичну і/або протизапальну дію. Для лікування захворювань в ділянці шлунково-кишкового тракту ці сполуки також можуть 65 призначатися індивідуально або в комбінації із субстанціями, які впливають на моторику або секрецію. Такі засоби в їх сполученні можна вводити або одночасно, або послідовно.
Як при індивідуальному застосуванні, так і в комбінації з іншими активними речовинами ці сполуки можуть призначатися для внутрішньовенного, підшкірного, внутрім'язового, інтраперитонеального, інтраназального, інгаляційного, трансдермального або перорального введення, при цьому для інгаляції придатні насамперед аерозольні композиції.
При фармацевтичному застосуванні запропонованих у винаході сполук їх дозування для теплокровної хребетної тварин, насамперед для людини, як правило, становить від 0,01 до 10Омг/кг ваги тіла, переважно від 0,1 до 15мг/кг. Для практичних цілей з цих сполук разом з одним або декількома звичайними інертними носіями або розріджувачами, такими, наприклад, як кукурудзяний крохмаль, лактоза, сахароза, мікрокристалічна 7/0 Челюлоза, стеарат магнію, полівінілліролідон, лимонна кислота, винна кислота, вода, вода/етанол, вода/гліцерин, вода/сорбіт, вода/поліетиленгліколь, пропіленгліколь, стеариловий спирт, карбоксиметилцелюлоза або жировмісні речовини, такі як затверділий жир, або їх суміші, виготовляють звичайні галенові форми, наприклад таблетки, драже, капсули, порошки, суспензії, розчини, спреї або свічки.
Нижче винахід більш докладно пояснюється на прикладах, які ніяк не обмежують його обсяг.
Одержання вихідних сполук
Приклад б-аміно-4-(З-бромфеніл)аміно)|-7-(3-(1-метилпіперидин-4-іл)пропілокси)хіназолін 1,00г. 4-(3-бромфеніл)аміно1|-7-І3-(1-метилпіперидин-4-іл)пропілокси|-б-нітрохіназоліну розчиняють у 1бмл води, Зомл етанолу і 1,3мл льодяної оцтової кислоти і нагрівають до кипіння. Потім при перемішуванні додають 4Омг залізного порошку і реакційну суміш протягом приблизно З5хв нагрівають зі зворотним холодильником.
Для наступної переробки охолоджену суміш розбавляють 15мл етанолу, підлуговують 15н. їдким натрієм, змішують з 20г ектрелуту і перемішують протягом приблизно 20хв. Утворений осад відфільтровують за допомогою вакуум-фільтра і промивають 200мл теплого етанолу. Фільтрат концентрують, змішують із приблизно
ЗОмл води і тричі екстрагують метиленхлоридом/метанолом(9:1). Об'єднані органічні екстракти сушать над сч бульфатом натрію і концентрують, одержуючи в результаті тверду речовину кольору беж.
Вихід: 71бмг (76905 від теорії), о
Ідл.: 191-1982С, мас-спектр (ЕБІ"): т/2-470, 472ІМНІ"
Аналогічно до прикладу І одержують наступні сполуки: (Те) (1). б-аміно-4-(З-бромфеніл)аміно)|-7-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етоксиЇхіназолін дл. 1972С - мас-спектр (ЕБІ"): т/2-456, 458ІМАНІ. Ф (2) б-аміно-4-(З-бромфеніл)аміно|-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси|)хіназолін -
Іл: 207-2087С, мас-спектр(Е5І"): т/2-442, 444|М-НІ". - (3). 6б-аміно-4-(3-бромфеніл)аміноі-7-К1-метилпіперидин-4-іл)оксиЇхіназолін
Ідл.: 1702С, мас-спектр(Е8І"): т/2-428, 43ОІМ НІ"; « (4). б-аміно-4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-7-циклопропілметоксихіназолін
Іл: 2092С, З с Кезначення: 0,68(силікагель, оцтовий ефір); "» (5). 6б-аміно-4-((3-хлор-4-фторфеніл)аміно|-7-циклобутилоксихіназолін " Кезначення: 0,32(силікагель, циклогексан/оцтовий ефір у співвідношенні 3:4), мас-спектр(Е5І"): т/2-359, З61|М НІ"; (6). б-аміно-4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно)-7-циклопентилоксихіназолін і Кезначення: 0,33 (силікагель, циклогексан/оцтовий ефір у співвідношенні 1:1), - мас-спектр(Е58І"): т/2-373, 375ІМНІ"; со (7). б-аміно-4-КК)-(1-фенілетил)аміно)-7-циклобутилоксихіназолін
Кезначення: 0,28(силікагель, оцтовий ефір), - 70 мас-спектр(Е5І"): т/2-335ІМАНІ;
Ф (8). 6б-аміно-4-(К-(1-фенілетил)аміно|-7-циклопропілметоксихіназолін
Кезначення: 0,54(силікагель, оцтовий ефір), мас-спектр(Е5І"): т/2 «3З35ІМАНІ"; (9) б-аміно-4-КК)-(1-фенілетил)аміно|-7-циклопентилоксихіназолін
Кезначення: 0,20(силікагель, оцтовий ефір),
Ф, мас-спектр(Е5І"): т/2-349|МАНІ"; ко (10). б-аміно-4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-7-ІЗ-(1-метилпіперидин-4-іл)пропілокси)хіназолін
Кезначення: 0,12(силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 6оро 80:10:01), мас-спектр(Е5І"): т/2-444, 446|М НІ"; (11). б-аміно-4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-7-Ктетрагідрофуран-2-іл)метокси|)хіназолін
Ілл.: 162-1642С,
Кезначення: 0,55(силікагель, оцтовий ефір/метанол у співвідношенні 9:-1), 65 мас-спектр(Е5І"): т/2 -387, З389|М-НІ; (12). б-аміно-4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-7-К5)-(тетрагідрофуран-З-іл)окси)хіназолін
Кезначення: 0,27(силікагель, оцтовий ефір/метанол у співвідношенні 9:-1) мас-спектр(Е5І"): т/2 -373, 375|М-НІ; (13). б-аміно-4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-7-Ктетрагідропіран-4-іл)окси)хіназолін
Кезначення: 0,41(силікагель, оцтовий ефір/метанол у співвідношенні 9;-1), мас-спектр(Е5І"): т/2-387, 389|М-НІ; (14). б-аміно-4-КК)-(1-фенілетил)аміно)|-7-(2-(азетидин-1-іл)етокси)хіназолін
Кезначення: 0,37(силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:01), мас-спектр(Е5І"): т/2-364|МАНІ; (15). б-аміно-4-КК)-(1-фенілетил)аміно)|-7-(2-(4-метилпергідро-1,4-діазепін-1-іл)етокси)хіназолін
Кезначення: 0,10(силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:21), мас-спектр(Е5І"): т/2-421|МАНІ"; (16). б-аміно-4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-7-ІЗ-(4-метилпергідро-1,4-діазепін-1-іл)упропілокси)хіназолін
Кезначення: 0,09(силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:01), мас-спектр(Е5І"): т/2-459,461|М НІ"; (17). б-аміно-4-(3-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-7-(З-«азетидин-1-іл)пропілокси)хіназолін
Кезначення: 0,11(силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:01), мас-спектр(Е8І"): т/2-402, 404|М НІ".
Приклад ІІ 4-(3З-бромфеніл)аміно)|-7-(3-(1-метилпіїеридин-4-іл)пропілокси)|-б-нітрохіназолін сч
До розчину з 1,45г 3-(1-метилпиперидин-4-іл)пропан-1-олу в 40мл тетрагідрофурану додають ЗбОмг гідридуї (3 натрію. Утворену білу суспензію протягом 15хв перемішують при 65"С, охолоджують і змішують з 1,45г 4-(3З-бромфеніл)аміно|-7-фтор-6-нітрохіназоліну, при цьому суміш швидко набуває темночервоного забарвлення.
Потім цю суміш перемішують спочатку ще протягом 1Охв при кімнатній температурі, а потім протягом 45хв при 65"С Оскільки до цього моменту реакція ще повністю не завершилася, повторно додають 15Омг гідриду натрію і ї-о 3о продовжують перемішування протягом наступних 45хв при 657С Потім розчинник відганяють за допомогою - ротаційного випарника і коричневий залишок розмішують з 5Омл води, після чого водну фазу екстрагують метиленхлоридом. Об'єднані екстракти промивають водою, сушать над сульфатом натрію і концентрують. Сирий Ф продукт очищають хроматографією на силікагельній колонці за допомогою же метиленхлориду/метанолу/концентрованого водного розчину аміаку в співвідношенні 90:10:0,05.
Н | й м.
Вихід: 1,3Ог (65905 від теорії),
Кезначення: 0,28(силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку: 90:10:01), мас-спектр(Е5І"): т/2-500, 502|М'АНІ.
Аналогічно до прикладу ІЇ одержують наступні сполуки: « 20 (1). 4-(3-бромфеніл)аміно)|-7-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етокси|-6-нітрохіназолін ш-в с Іл: 15276, . мас-спектр(Е5І"): т/2-486, 488|М АНІ"; и?» (2) 4-КЗ-бромфеніл)аміно|-7-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси|-6-нітрохіназолін
Ідл.: 205-2077С, мас-спектр(Е58І"): т/2-472, 474|М НІ"; -І (3). 4-К(З-бромфеніл)аміно|-7-(1-метилпіперидин-4-іл)окси|-6-нітрохіназолін з Іл: 2192С, мас-спектр(Е5І"): т/2-458, 46ОІ|М'-НІ"; (Се) (4) 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-7-циклопропілметокси-6б-нітрохіназолін (у диметилформаміді з -1 50 використанням трет-бутилату калію як основи)
Іл: 211-21376.
І) мас-спектр(ЕЗІ"): т/2-389, З391|М НІ"; (5). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-7-циклобутилокси-6б-нітрохиназолін (у диметилформаміді з використанням трет-бутилату калію як основи)
Іл: 2357С,
Ге! Кезначення: 0,65(силікагель, циклогексан/оцтовий ефір у співвідношенні 3:4); (6). (З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-7-циклопентилокси-6б-нітрохіназолін (у диметилформаміді з використанням де трет-бутилату калію як основи)
Іл: 2302С, 6о мас-спектр(Е5І 7): т/2-403,405|МАНІ"; (7). 4-КК)-(1-фенілетил)аміно|-7-циклобутилокси-6б-нітрохіназолін (у диметилформаміді з використанням трет-бутилату калію як основи)
Ілл.: 108-1102С,
Кезначення: 0,54(силікагель, оцтовий ефір); бо (8). 4-КК)-(1-фенілетил)аміно|-7-циклопропілметокси-б-нітрохіназолін (у диметилформаміді з використанням трет-бутилату калію як основи)
Іл: 15576.
Кезначення: 0,24(силікагель, циклогексан/оцтовий ефір у співвідношенні 1:1); (9). 4-КК-(1-фенілетил)аміно|-7-циклопентилокси-б-нітрохіназолін (у диметилформаміді з використанням трет-бутилату калію як основи)
Кезначення: 0,24(силікагель, петролейний ефір/оцтовий ефір у співвідношенні 1:1), мас-спектр(Е5І"): т/2-379|МНІ"; (10). 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-б-нітро-7-ІЗ-(1-метилпіперидин-4-іл)пропілокси)хіназолін 70 Кезначення: 0,3д(силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:01), мас-спектр(Е5І"): т/2-474, 476|М НІ"; (11). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-7-Ктетрагідрофуран-2-іл)метокси)|-б-нітрохіназолін (у диметилформаміді з використанням трет-бутилату калію як основи)
Кезначення: 0,47(силікагель, оцтовий ефір), мас-спектр(Е5І7): т/2-417, 419|М-НІ; (12) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-7-К5)-(тетрагідрофуран-зЗ-іл)-окси|-6-нітрохіназолін (у диметилформаміді з використанням трет-бутилату калію як основи)
Кезначення: 0,45(силікагель, оцтовий ефір), мас-спектр(Е5І"): т/2-403,405|МАНІ: (13). 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-7-Ктетрагідропіран-4-іл)окси|-б-нітрохіназолін (у диметилформаміді з використанням трет-бутилату калію як основи)
Кезначення: 0,41(силікагель, оцтовий ефір), мас-спектр(Е5І): т/2-417, 419|М НІ"; с (143. 4-КК)-(1-фенілетил)аміно|-7-(2-(тетрагідропіран-2-ілокси)етокси|-6-нітрохіназолін Ге)
Кезначення: 0,12(силікагель, циклогексан/оцтовий ефір у співвідношенні 1:1), мас-спектр(Е5І"): т/2-439|МНІ; (15) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-7-13-(трет-бутилдиметилсиліл)-окси|пропілокси)-6б-нітрохіназолін (у диметилформаміді з використанням трет-бутилату калію як основи) ї-о 3о КА-значення: 0,87(силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в - співвідношенні 90:10:0,1), б» мас-спектр(Е5І"): т/2-507, 509ІМ'-НІ".
Приклад ПІ - 4-КК)-(1-фенілетил)аміно|-б-нітро-7-фторхіназолін їч-
До 108,8г 4-хлор-6-нітро-7-фторхіназоліну в ВбОмл метиленхлориду по краплях додають при охолодженні розчин з 74мл (К)-1-фенілетиламіну в 10Омл діоксана. Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі екстрагують струшуванням з водою, органічну фазу сушать і концентрують. Залишок очищають хроматографією на силікагельній колонці(петролейний ефір/оцтовий ефір у співвідношенні 1:1). « 20 Вихід: 52,9 г(3590 від теорії), з с Ідл.: 2037С, . мас-спектр(Е5І"): т/2-313|МАНІ. и? Приклад ІМ 4-(К-(і-фенілетил)аміно|-7-(2-(азетидин-1-іл)етокси|-6б-нітрохіназолін
До боООмг 4-(К-(1-фенілетил)аміно|-7-(2-метансульфонілоксіетокси|-б-нітрохіназоліну і О,З4мл азетидину в -І 5,Омл ацетонітрилу додають 221мг сухого карбонату калію і 5Омг йодиду натрію. Потім реакційну суміш при перемішуванні нагрівають до 70"С Після закінчення 1 год додають ще Змл ацетонітрилу і суміш продовжують - перемішувати протягом приблизно 40год при 707С. Після цього розчинник відганяють у вакуумі, до залишку
Ге) примішують льодяну воду й випавший осад відфільтровують за допомогою вакуум-фільтра і сушать. Водну фазу екстрагують метиленхлоридом і екстракт концентрують. Для наступного очищення об'єднані сирі продукти
Ш- розчиняють в оцтовому ефірі і розмішують з невеликою кількістю силікагелю і 120мг активованого вугілля.
Ф Утворену суспензію фільтрують і фільтрат концентрують, одержуючи в результаті необхідний продукт у вигляді жовтої смоли.
Вихід: 518мг(95905 від теорії),
Кезначення: 0,40(силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:01),
Ф, мас-спектр(Е5І"): т/2-394|М АНІ. ко Аналогічно до прикладу ІМ одержують наступні сполуки: (1). 4-КК)-(1-фенілетил)аміно|-7-(2-(4-метилпергідро-1,4-діазепін-1-іл)етокси|-6б-нітрохіназолін во Кезначення: 0,Зд(силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:01), мас-спектр(Е8І"): т/2-451|М НІ"; (2) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-7-ІЗ-(4-метилпергідро-1,4-діазепін-1-іл)упропіл. окси)|-6-нітрохіназолін
Кезначення: 0,34(силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 65 80:20:01), мас-спектр(Е5І"): т/2-489, 491|М АНІ";
(3). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-7-ІЗ-«(азетидин-1-іл)пропілокси|-6б-нітрохіназолін
Кезначення: 0,23(силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:01), мас-спектр(Е5І"): т/2-432, 434|М-НІ".
Приклад М 4-КК)-(1-фенілетил)аміно|-7-(2-(метансульфонілокси)етокси|-6-нітрохіназолін
До 8,08г 4-МКК)-(1-фенілетил)аміно|-7-(2-гідроксіетокси)-6-нітрохіназоліну і 4,53мл етилдіїзопропіламіну в ЗОмл метиленхлориду при охолодженні льодяною банею додають по краплях розчин з 1,79мл хлорангідриду 70 метансульфокислоти в 1О0мл метиленхлориду. Реакційну суміш перемішують протягом приблизно год при кімнатній температурі, додаючи при цьому аж до завершення реакції в цілому ще О4мл хлорангідриду метансульфокислоти і О0,5мл етилдіїзопропіламіну. Потім реакційний розчин розмішують із льодяною водою і насиченим розчином карбонату натрію, органічну фазу відокремлюють, промивають водою, сушать над сульфатом магнію і концентрують. Темний смолоподібний залишок шляхом розмішування з невеликою кількістю 75 простого трет-бутилметилового ефіру кристалізують, відфільтровують за допомогою вакуум-фільтра і сушать у ексикаторі.
Вихід: 9,72 г(95905 від теорії),
Ідл.: 128-1342С, мас-спектр(Е8І"):. т/2-431|М-НІ,
Аналогічно до прикладу М одержують наступну сполуку: (1). 4-(З-хлор-4-фторфеніл )аміно|-7-(З-(«метансульфонілокси)пропілокси|-6б-нітрохіназолін
Кезначення: 0,75(силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:01), мас-спектр(Е8І"): т/2-471,473|МАНІ. с
Приклад МІ о 4-КК)-(1-фенілетил)аміно|-7-(2-гідроксіетокси)-6-нітрохіназолін
До 8,05г 4-К(К)-(1-фенілетил)аміно|-7-(2-(тетрагідропіран-2-ілокси)етокси|-б-нітрохіназоліну в 120мл метанолу додають 2мл концентрованої соляної кислоти, після чого реакційну суміш перемішують протягом 1,5год при 50"С. Для наступної переробки розчин нейтралізують насиченим розчином карбонату натрію і |се) концентрують. Твердий продукт, що утворився після упарювання, розчиняють в оцтовому ефірі і розчин їч- промивають водою і насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію і концентрують.
Залишок жовтуватого кольору розмішують з 20мл простого трет-бутилметилового ефіру, відфільтровують за. -Ф) допомогою вакуум-фільтра і сушать у ексикаторі. «-
Вихід: 4,53 г(91905 від теорії),
Ілл.: 192-19426, - мас-спектр(Е5І7): т/2-353|М-НІ.
Приклад МІЇ 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-7-(З-гідроксипропілокси)-6-нітрохіназолін «
Цю сполуку одержують Кк! 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно!-7-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси|пропілокси)-в-нітрохіназоліну шляхом З с відщеплення силільної захисної групи за допомогою фториду тетрабутиламонію в тетрагідрофурані. "з Вихід: 9495 від теорії, " Кезначення: 0,61(силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:01), мас-спектр(Е5І): т/2-391, 393|М-НГ. і Одержання кінцевих продуктів - Приклад 1 4-(3З-бромфеніл)аміно)|-7-(3-(1-метилпіперидин-4-іл)упрошлокси1-6-(вінілкарбоніл)аміно)хіназолін іш До розчину з ЗО0Омг 5-аміно-4-(3-бромфеніл)аміно|-7-ІЗ-(1-метилпіперидин-4-іл)пропілокси|хіназоліну в 7мл -І 20 дихлорметану додають 0,28мл триетиламіну, після чого реакційну суміш охолоджують у ванні з охолоджуваної суміші льоду і хлориду натрію до приблизно -107С Потім протягом 10хв додають розчин з 5Омкл хлорангідриду с акрилової кислоти в імл тетрагідрофурану. Охолоджувану ванну видаляють і суміш ще протягом 1ОхХв перемішують при кімнатній температурі. Для наступної переробки суміш зливають на 20мл льодяної води і змішують з 2-Змл 2н їдкого натрію, при цьому випадає світлий осад, який відфільтровують за допомогою вакуум-фільтра, потім промивають холодною водою і розчиняють у дихлорметані. Цей розчин сушать над
ГФ) сульфатом натрію і концентрують. Смолоподібний сирий продукт очищають хроматографією на силікагельній колонці за допомогою метиленхлориду/метанолу/концентрованого розчину аміаку(90:10:0,5). іме) вихід: в/с: й ихід: 118мг(3595 від теорії),
Кезначення: 0,35(силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 60 в9010:0и), мас-спектр(Е5І"): т/2-524, 526|М-НІ".
Аналогічно до прикладу 1 одержують наступні сполуки: (1). 4-КЗ-бромфеніл)аміно!|-7-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етокси1|-6-Квінілкарбоніл)аміно)хіназолін ря Іл: 1292С, мас-спектр(Е8І"): т/2-519ІМНІ";
(2). 4-КЗ-бромфеніл)аміно|-7-1(1-метилпіперидин-4-іл)метокси1|-6-(Квінілкарбоніл)аміно)хіназолін
Ідл 1746 мас-спектр(Е5І"): т/2-496,498ІМ НІ"; (3). 4-КЗ-бромфеніл)аміно|-7-К1-метилпіперидин-4-іл)окси)-6-((вінілкарбоніл)аміно)хіназолін
Ідл.: 1667С, мас-спектр(Е8І"): т/2-482, 484|М НІ"; (4). 4-КЗ-бромфеніл)аміно|-7-(1-метилпіперидин-4-іл)окси1-6-(1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно)хіназолін
Кезначення: 0,67(силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 70 40:10:0,5), мас-спектр(Е8І"): т/2-496, 498|М НІ"; (5). 4-(З-бромфеніл )аміно|-7-К1-метилпіперидин-4-іл)метокси1-6-((1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно)хіназолін
Кезначення: 0,45(оксид алюмінію, активність Ії; оцтовий ефір/метанол у співвідношенні 41), мас-спектр(Еї!): т/2-509, 511|МІ"; (6) 4-(3З-бромфеніл)аміно|-7-(3-(1-метилпіперидин-4-іл)упропілокси1-6-(З-етоксикарбоніл-1-оксо-2-пропен-1-іл)аміно )Їхіназолін
Кезначення: 0,28(силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:0,1), мас-спектр(Е5І"): т/2-596, 598ІМНІ; (7). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-7-І3-(1-метилпіперидин-4-іл)пропілокси1-6-((вінілкарбоніл)аміноїхіназолін
Кезначення: 0,33З(силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:01), мас-спектр(Е5І"): т/2-498, 5ОФІМ АНІ"; (8). 4-КК)-(1-фенілетил)аміно!|-7-(2-(азетидин-1-іл)етокси1-6-((вінілкарбоніл)аміноїхіназолін сч
Ве-значення: 0,бд(силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні (3 90:10:01), мас-спектр(Е5І"7): т/2-416|М-НІ; (9). 4-КК)-(1-фенілетил)аміно1|-7-(2-(4-метилпергідро-1,4-діазепін-1-іл)етокси1-6-Квінілкарбоніл)аміно)хіназолін «со
Кезначення: 0,37(силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:01), - мас-спектр(Е51І"7): т/2-473|М-НІ; Ге! (10) 4-1(3-хлор-4-фторфеніл)амшо|-7-ІЗ-(4-метилпергідро-1,4-діазепін-1-іл)упропілокси1-6-((вінілкарбоніл)аміноїхіназ -- олін ї-
Кезначення: 0,29(силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:01), мас-спектр(Е5І"): т/2-513, 515ІМАНІ"; « (11). 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-7-ІЗ-«азетидин-1-іл)/пропілокси1|-6-(вінілкарбоніл)аміно)хіназолін
ВЕезначення: 0,39(силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні с 90:10:01), а мас-спектр(Е5І"): т/2 5454, 456|М-НІ. ,» Приклад 2 4-(3З-бромфеніл)аміно|-7-(3-(1-метилпіперидин-4-іл)пропілокси |-6-(1-оксо-2,4-гексадієн-1-іл)аміноїхіназолін
До З1мг сорбінової кислоти в їмл тетрагідрофурану при охолодженні льодяною ванною спочатку додають -і 40Омкл ізобутилхлороформату, а потім 45мкл М-метилморфоліну. Білу суспензію перемішують протягом однієї - хвилини, після чого додають розчин Кк! 100мМг б-аміно-4-(3-бромфеніл)-аміно1-7-ІЗ3-«"1-метилпіперидин-4-іл)пропілокси|Їхіназоліну в 1,5мл піридину. Льодяну (Се) ванну видаляють і реакційну суміш перемішують протягом ночі. Для наступної переробки суміш зливають на - 50 2Омл льодяної води, перемішують протягом ЗОхв і декількома краплями 2н. їдкого натрію встановлюють на рн 9-10. Водну фазу екстрагують метиленхлоридом, об'єднані органічні фази сушать над сульфатом натрію і 4) концентрують. Смолоподібний сирий продукт очищають хроматографією на алюминієвооксидній колонці(активність П)за допомогою метиленхлориду/метанолу в співвідношенні 99,5:0,5.
Вихід: 62мг(5295 від теорії),
Кезначення: 0,29(оксид алюмінію, активність Ії; метиленхлорид/метанол у співвідношенні 98:2),
Ге! мас-спектр(Еї!): т/2-563, 565ІМІ".
Аналогічно до прикладу 2 одержують наступні сполуки: де (1). 4-К(З-бромфеніл)аміно|-7-І3-(1-метилпіперидин-4-іл)пропілокси1-6-(1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно)хіназолін
Кезначення: 0,26(оксид алюмінію, активність Ії; метиленхлорид/метанол у співвідношенні 98:2), 6о мас-спектр(Е5І"): т/2-538, 540ІМ АНІ"; (2) 4-(3З-бромфеніл)аміно|-7-(3-(1-метилпіперидин-4-іл)пропілокси|-6-((3-феніл-1-оксо-2-пропен-1-іл)аміно)хіназолін
Кезначення: 0,26(оксид алюмінію, активність Ії; метиленхлорид/метанол у співвідношенні 98:2), мас-спектр(Еї!): т/2-599, 601|МІ"; б5 (3)
4-(3З-бромфеніл)аміно|-7-(3-(1-метилпіперидин-4-іл)пропілокси1|-6-(З-феніл-1-оксо-2-бутин-1-іл)аміно)хіназолін
Кезначення: 0,40(оксид алюмінію, активність Ії; метиленхлорид/метанол у співвідношенні 98:2), мас-спектр(Е5І"): т/2-536, 538|М АНІ".
Приклад З 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-Ц4-(М,М-діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметоксихіназ олін
До розчину з 640мг 4-бром-2-бутенової кислоти в їОмл метиленхлориду при кімнатній температурі додають 0,б7мл оксалилхлориду й одну краплю диметилформаміду. Реакційну суміш перемішують ще протягом 70 приблизно 0,5год при кімнатній температурі до завершення газоутворення. З утвореного хлорангідриду кислоти за допомогою вакуумного-ротаційного випарника практично повністю видаляють розчинник, після чого сирий продукт розчиняють у 1Омл метиленхлориду і при охолодженні льодяною ванною по краплях додають до суміші з 1,00г б-аміно-4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-7-циклопропілметоксихіназоліну і 1,6бмл основи Хюніга в 50мл тетрагідрофурану. Реакційну суміш перемішують спочатку протягом, 5год у льодяній ванні, а потім протягом 2год 75 при кімнатній температурі. Після цього додають 2,90мл діетиламіну і суміш перемішують протягом 2,5 днів при кімнатній температурі. Для наступної переробки суміш фільтрують і фільтрат концентрують. Залишок очищають хроматографією на силікагельній колонці за допомогою оцтового ефіру/метанолу в співвідношенні 19:21.
Вихід: 550мг(4090о від теорії),
Іл: 1142С, мас-спектр(Е8І"): т/2-498, 509ІМНІ".
Аналогічно до прикладу З одержують наступні сполуки: (0) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметоксихіназолін
Кезначення: 0,53(силікагель, оцтовий ефір/метанол у співвідношенні 9:1), с мас-спектр(Ебг): т/2-510, 512|М-НІ; о (2) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-(4-(4-етилпіперазин-1-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно|-7-циклопропілметоксихіна золін
Кезначення: 0,44(силікагель, оцтовий ефір/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні іс), 9:1:01), м. мас-спектр(Еї): т/2-538, 540ІМІ"; (3) Ф 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-(4-(2,6-диметилморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметокси «- хіназолін ілл.: 1602С, - мас-спектр(Е5І"): т/2-540, 542ІМ'-НІ"; (4) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-(4-(диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліІаміно)-7-циклопропілметоксихіназолін « ю Іл: 1377С, Щ Й Й З мас-спектр(Е5І"): т/2-470, 472ІЇМ-НІ"; с (5) ; з» 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-ЩЧ4-(1-оксидотіоморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-ілІаміно)-7-циклопропілметокси хіназолін
Іл: 23976 -1 175 мас-спектр(Е5І"): т/2-544, 546|М АНІ"; (6). 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-14-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл|Іаміно)-7-циклобутилоксихіназолін - Кезначення: 0,45(силікагель, оцтовий ефір/метанол у співвідношенні 9:1), со мас-спектр(Е8І"): т/2-512, 514|М НІ"; (7). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-Ч4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-ілІаміно)|)-7-циклопентилоксихіназолін ш- Ілп.: 1432С,
Ф Кезначення: 0,45(силікагель, оцтовий ефір/метанол у співвідношенні 9:1), (8). 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-Л14-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклобутилоксихіназолін дл: 1117С,
Кезначення: 0,21(силікагель, оцтовий ефір/метанол у співвідношенні 9:1), (9). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-Ч4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-ілІаміно)-7-циклопентилоксихіназолін
Ф) дл. 1052С, ка Кезначення: 0,23(силікагель, оцтовий ефір/метанол у співвідношенні 9:1), (10). 4-((К-(1-фенілетил)аміно|-6-Ч4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклобутилоксихіназолін во Кезначення: 0,33(силікагель, оцтовий ефір/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр(Е5І"): т/2-488|МАНІ; (11). 4-ІК)-(1-фенілетил)аміно)|-6-Ч4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметоксихіназолін
Кезначення: 0,37(силікагель, оцтовий ефір/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр(Е5І"): т/2-488|МАНІ; 65 (12). 4-КК-(1-фенілетил)аміно)-6-Ч4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-ілІаміно)-7-циклопентилоксихіназолін
Кезначення: 0,35(силікагель, оцтовий ефір/метанол у співвідношенні 9:1),
мас-спектр(Е8І"): т/2-502|М НІ"; (13). 4-КК)-(1-фенілетил)аміно)|-6-4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклобутилоксихіназолін
Кезначення: 0,26(силікагель, оцтовий ефір/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр(Е5І"): т/2-474|МАНІ"; (143. 4-КК)-(1-фенілетил)аміно)|-6-Ч4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-ілІаміно)-7-циклопентилоксихіназолін
Кезначення: 0,31(силікагель, оцтовий ефір/метанол у співвідношенні 4:1) мас-спектр(Е5І"): т/2-488|МАНІ; (153. 4-КК)-(1-фенілетил)аміно1|-6-(4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліІіаміно)-7-циклопропілметоксихіназолін
Кезначення: 0,15(силікагель, оцтовий ефір/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр(Е5І"): т/2-474|МАНІ"; (16) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-(ІМ-метил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно)-7-цикл опропілметоксихіназолін
Кезначення: 0,28(силікагель, оцтовий ефір/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 80:20:2), мас-спектр(Е8І"): т/2 553, 555ІМАНІ"; 17 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-(14-(К)-2-метоксиметилпіролідин-1-іл|-1-оксо-2-бутен-1-іл)іаміно)-7-циклопропі лметоксихіназолін
Кезначення: 0,33(силікагель, оцтовий ефір/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр(Е8І"): т/2 -540, 542ІМНІ"; (18) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-(14-І(8)-2-метоксиметилпіролідин-1-іл|-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропі сч 29 лметоксихіназолін Ге)
Іл: 1202С, мас-спектр(Е5І"): т/2-540, 542ІМ'-НІ"; (19) «со 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-(14-Ібіс(2-метокси-етил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметокси хіназолін о
Кезначення: 0,51(силікагель, оцтовий ефір/метанол у співвідношенні 9:1), Фо мас-спектр(Е5І"): т/2 558, 56ОІМ АНІ"; (20) - 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-І(ІМ-етил-М-(2-метоксіетил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)іаміно)-7-циклопропілме ї- токсихіназолін
Кезначення: 0,33(силікагель, оцтовий ефір/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр(Е5І"): т/2-528, 53О|М НІ"; « (21) 4-І(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-(4-(піперидин-1-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл|аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін - с Кезначення: 0,22(силікагель, оцтовий ефір/метанол у співвідношенні 9:1), ц мас-спектр(Е5І"): т/2 2510, 512ІМАНІ"; но (22) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-4-(2-метилпіперидин-1-іл)-1-оксо-2-бутен-1-ілІіаміно)-7-циклопропілметоксихін азолін -і Кезначення: 0,21(силікагель, оцтовий ефір/метанол у співвідношенні 9:1), - мас-спектр(Е5І"): т/2-524, 526|МАНІ"; (23) іс), 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно-1-6-ЦЧ4-(піролідин-1-іл)-1-оксо-2-бутен-1-ілІаміно)-7-циклопропілметоксихіназолін - 20 Кезначення: 0,10(силікагель, оцтовий ефір/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр(Е8І"): т/2 «496, 498ІМНІ"; т (24) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-4-(4-циклопропілметилпіперазин-1-іл)-1-оксо-2-бутен-1-ілІаміно)-7-циклопропі лметоксихіназолін
Іл: 1177С,
Ф! мас-спектр(Е58І"): т/2-565, 567|М НІ"; (25) о 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-14-(2-метилпіролідин-1-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметоксихін азолін 60 Ілл.: 108-1102С,
Кезначення: 0,27(силікагель, оцтовий ефір/метанол у співвідношенні 9:1); (26) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-М-метил-М-(тетрагідропіран-4-іл)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)іаміно)-7-циклоп ропілметоксихіназолін бо Кезначення: 0,29(силікагель, оцтовий ефір/метанол у співвідношенні 9:1),
мас-спектр(Е5І"): т/2-538, 540|М-НІ; 4-((3З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-14-(біс-2,6-диметилпіперидин-1-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно|-7-циклопропілме токсихіназол ін
Кезначення: 0,27(силікагель, оцтовий ефір/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр(Е5І"): т/2-536, 538|М-НІ; (28) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-14-(2,5-диметилпіролидиніл-1-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілмето 70 ксихіназолин
Кезначення: 0,36б(силікагель, оцтовий ефір/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр(Е5І"7): т/2-522, 524|М-НІ"; (29) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно|-7-Ктетрагідрофуран-2-іл)метокси 715 Хіназолін
Кезначення: 0,35(силікагель, оцтовий ефір/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 9:1:0,1), мас-спектр(Е5І"7): т/2-526, 528|М-НІ"; (30) 4-І((3-хлор-д-фторфеніл)аміно|-6-Ц4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-((5)-(тетрагідрофуран-3-іл)окси )Їхіназолін
Ідл.: 1192С, мас-спектр(Е5І"7): т/2-512, 514|М-НІ"; (31) с 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-(4-(4-діетгиламінометилпіперидин-1-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропі Ге) лметоксихіназолін
Кезначення: 0,20(силікагель, оцтовий ефір/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр(Е5І"): т/2-593, 595|М-НІ"; (32) що 3о 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-Щ14-(М-метил-М-циклопротл-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл|іаміно)-7-циклопропіл - метоксихіназолін
Кезначення: 0,73(силікагель, оцтовий ефір/метанол у співвідношенні 9:1), Ф мас-спектр(Е5І"): т/2-510, 512ІМ-НІ"; «- (33) - 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-(ІМ-метил-М-(2-метоксипропіл)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно)-7-циклопропі лметокси-хіназолін (використовуваний // М-метил-М-(2-метоксипропіл)амін був одержаний взаємодією хлорангідриду 2-метоксипропіонової кислоти з метиламіном і наступним відновленням за допомогою алюмогідриду літію) « 20 Іл: 123-12576, -о с Кезначення: 0,6бб(силікагель, оцтовий ефір/метанол -9:1); (34) ; в» 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-М-(3-метоксипропіл)аміно)|-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметоксих іназолін
Кезначення: 0,6б(силікагель, оцтовий ефір/метиленхлорид у співвідношенні 9:1), -І мас-спектр(Е5І"): т/2-528, 53О|М НІ"; (35) - 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-4-(4-метоксипіперидин-1-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметоксих
Ге) іназолін
Ілл.: 129-1302С,
Ш- Кезначення: 0,20(силікагель, оцтовий ефір/метанол у співвідношенні 9:1),
ФО мас-спектр(Е5І"): т/2-538, 540|М-НІ"; (36) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-Ц4-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметокси Хіназолін
Кезначення: 0,Зд(силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні іФ) 9:1:01), іме) мас-спектр(Е5І"): т/2-524, 526|М-НІ; (37) 60 /4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліІаміно)-7-Ктетрагідропіран-4-іл)окси)хін азолін
Кезначення: 0,47(силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр(Е5І"7): т/2-528, 530|М-НІ; (38) 65 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-(га-метил-М-(тетрагідро-фуран-2-ілметил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно)- 7-циклопропілметоксихіназолін
Ідл.: вище 145"С(розклад),
Кезначення: 0,23(силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 15:1), мас-спектр(Е5І"): т/2-540, 542ІМ'-НІ"; (39) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-(14-(ІМ-метил-М-(тетрагідрофуран-З-іл)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)іаміно)-7-цикло пропілметоксихіназолін (використовуваний М-метил-М-(З-тетрагідрофураніл)яуамін був одержаний взаємодією тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти з азидом дифенілового ефіру фосфорної кислоти в бензиловому спирті і наступному відновленні утвореного 3-(бензилоксикарбоніламіно)тетрагідрофурану за допомогою алюмогідриду 70 літію)
Іл: 157-15926,
Кезначення: 0,23(силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 5:1), мас-спектр(Е5І"): т-2-526, 528ІМАНІ"; (40) 75. 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-(М-метил-М-(1-метокси-2-пропіл)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно)-7-циклопр опілметоксихіназолін (використовуваний М-метил-М-(1-метокси-2-пропіл)амін був одержаний шляхом відновного амінування метоксиацетону за допомогою метиламінгідрохлориду і триацетоксиборогідриду натрію в присутності ацетату натрію; реакцію здійснювали в тетрагідрофурані)
Кезначення: 0,3в(силікагель, оцтовий ефір/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр(Е8І"): т/2-528, 530ІМНІ".
Аналогічно до представлених вище прикладів і за іншими відомими з літератури способами можуть бути одержані також наступні сполуки: (у 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!-6-Щ4-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-ілІіаміно)-7-диклопропшметоксихіназолі с нм, (о) (2) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-14-(М,М-дибутиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-ілІаміно)-7-циклопропілметоксихіназолі н, (3) о
А-(3З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-Ч4-(піперидин-1-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, їч- (4) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-(4-(2,6-диметилморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметокси (о) хіназолін, «- (5)
А-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6--14-(4-метилпіперазин-1-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметоксихін і - азолін, (6) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-4-(4-циклопропілметилпіперазин-1-іл)-1-оксо-2-бутен-1-ілІаміно)-7-циклопропі « лметоксихіназолін, (7) о, с 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-4-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілмето ч ксихіназолін, і (в) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно-1-6-((4--4-металсульфонілпіперазин-1-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропіл метоксихіназолін,
Ше (9) - 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)1-оксо-2-бутен-1-ілідміно)-7-циклопропілметоксихін азолін, ее, (10) - 50 А-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-((4--44-М,М-диметиламіно)карбоніл|піперазин-1-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7- циклопропілметоксихіназолін, ши (11) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-Ц4-(піролідин-1-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, (12)
А-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-14-(«М-циклопропіл-М-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліІаміно)-7-циклопропілметок
Ге! сихіназолін, (13) де 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-Ч4-(М-циклопротлметил-М-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-ілІаміно)-7-циклопропіл метоксихіназолін, 60 (14) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно-1-6-Щ14-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметоксихіназол ін, (15) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-4-(М,М-діетиламіно)-1-оксо-2-бутин-1-іл)іаміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, 65 (16) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-Щ4-(піперидин-1-іл)-1-оксо-2-бутин-1-іліаміно)-7-циклопропілметоксихіназолін,
4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-Щ4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутин-1-іліаміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, (18) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)-1-оксо-2-бутин-1-іліаміно)-7-циклопропілметоксихін азолін, (19) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-14-(4-метилсульфонілпіперазин-1-іл)-1-оксо-2-бутин-1-ілІаміно)-7-циклопропілм етоксихіназолін, 70 (20) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-4-(морфолін-4-іл)-1,4-діоксо-2-бутен-1-ілІаміно|-7-циклопропілметоксихіназолін, (21) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-(14-((3-М,М-диметиламінопропан-1-іл)аміно!|-1,4-діоксо-2-бутен-1-іліаміно|-7-ци клопропілметоксихіназолін, (22) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(32-(М,М-діетиламіно)метил/|-1-оксо-2-пропен-1-іл)аміно|-7-циклопропілметоксих іназолін, (23) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(4-(2-метоксиметилпіролидин-1-іл)-1-оксо-2-бутен-1-ілідаміно)-7-циклопропілмет оксихіназолін, (24) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-|ІМ,М-біс(2-метоксіетил)аміно)|-1-оксо-2-бутен-1-ілліаміно)-7-циклопропілмето ксихіназолін, (25) сч 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(4-(М-(2-метоксіетил)-М-метиламіно|-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілм етоксихіназолін; (8) (26) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-Щ14-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-ілІаміно)-7-циклобутилметоксихіназолін ' (Се) зо (27) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-44-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопентилметоксихіназолі - н, (22) (28) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-Щ4-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-ілІаміно)-7-циклогексилметоксихіназолі --
ЗБ ї- (29) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-Щ4-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-(2-циклопропілетоксихіназо лін, (30) « 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-Щ14-(М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-ілІаміно)-7-(З-циклопропілпропілокси)хін з с азолін, . (31) и?» 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-І4-(тетрагідрофуран-З-іл)піперидин-1-іл|-1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно)-7-цикл опропілметоксихіназолін, (32) -І 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-І4-(морфолін-4-іл)-піперидин-1-іл|-1-оксо-2-бутен-1-ілламіно)-7-циклопропі лметоксихіназолін, т (33)
Ге) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-І4-(тетрагідрофуран-З-іл)піперазин-1-іл|-1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно)-7-цикл опропілметоксихіназолін, їм (34)
Ф 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-І4-(тетрагідрофуран-2-іл)піперазин-1-іл|-1-оксо-2-бутен-і-ілламіно)-7-цикл опропілметоксихіназолін, (35) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!-6-К4-(М-метил-М-(1-тетрагідрофуран-3-іл)піперидин-4-ілІаміно)-1-оксо-2-бутен-1- іл)аміно|-7-циклопропілметоксихіназолін, о (36) ка 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(14-((5)-2-метоксиметилпіролідин-1-іл|-1-оксо-2-бутен-1-іл)іаміно)-7-циклобутил оксихіназолін, во (37) 4-((3З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(14-((М-2-метоксиметилпіролідин-1-іл|-1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно)-7-циклобутило ксихіназолін, (38) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-(14-Ібіс(2-метоксіетил)аміно)|-1-оксо-2-бутен-1-іл)ламіно)-7-циклобутилоксихіназ 65 олін, (39)
4-(3-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(14-М-метил-М-(2-метоксіетил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іліламіно)-7-диклобутилокс ихіназолін, (40) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-(14-((5)-М-метил-М-(1-метокси-2-пропіл)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно)-7-цик лобутилоксихіназолін, (41) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-КК)-М-метил-М-(1-метокси-2-пропіл)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-ілламіно)-7-цик лобутилоксихіназолін, 70 (42) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-(ІМ-метил-М-(1-метокси-2-пропіл)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)іаміно)-7-циклопр опілметоксихіназолін, (43) 4-1(3-хлор-4-фторфенил)амино)1-6-(14-ІМ-метил-М-(2-метоксипропіл)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)іаміно)-7-циклопроп ілметоксихіназолін, (44) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-І(ІМ-(З-метоксипропіл)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)іаміно)-7-циклопропілметокси хіназолін, (45) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-(ІМ-метил-М-(тетрагідрофуран-3-іл)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл|іаміно)-7-цикло пропілметоксихіназолін, (46) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-((5)-М-метил-М-(тетрагідрофуран-З-іл)аміно)|-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-Ц иклобутилоксихіназолін, сч (47) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-КК)-М-метил-М-(тетрагідрофуран-3-іл)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-ілІаміно)-7-Ц і) иклобутилоксихіназолін, (48) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-(ІМ-метил-М-(тетрагідропіран-4-іл)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-ілламіно)-7-цикло Ге зо пропілметоксихіназолін, (49) ї- 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-(ІМ-метил-М-(тетрагідропіран-4-іл)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-ілламіно)-7-цикло Ге! бутилоксихіназолін, (50) - 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-14-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-(З3-циклобутилок ї- сихіназолін, (51) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!-6-Ч4-(4-циклопропілметилпіперазін-1-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклобутил оксихіназолін, « з (52) 2 с 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-Щ14-(М-циклопропіл-М-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл|іаміно)-7-циклобутилоксихі назолін, ;» (53) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-Ч4-(М-циклопропілметил-М-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл|іаміно)-7-циклобутил оксихіназолін, - (54) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-(М-метил-М-(тетрагідрофуран-2-ілметил)аміно)|-1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно)-7- - циклопропілметоксихіназолін, те) (55) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-КК)-М-метил-М-(тетрагідрофуран-2-ілметил)аміно)|-1-оксо-2-бутен-1-ілламіно
Ш- )-7-циклобутилоксихіназолін,
Ф (56) 4-1(3-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(14-КК)-М-метил-М-(тетрагідрофуран-2-ілметил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-ілламіно )-7-циклобутилоксихіназолін, (57) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-(4-(піролідин-1-іл)-1-оксо-(2-бутен-1-іліІаміно)-7-циклобутилоксихіназолін, о (58) ка 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(4-(2-метилпіролідин-1-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклобутилоксихіназолін, (59) во 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-Ц4-(2,5-диметилпіролідин-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклобутилоксихіназ олін, (60) 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(4-(піперидин-1-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл)іаміно)-7-циклобутилоксихіназолін, (61) в5 0 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно)-6-Ц4-(2-метилпіперидин-1-іл)1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно)-7-циклобутилоксихіназолін, (62)
4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-4-(2,6-диметилпіперидин-1-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл)іаміно)-7-циклобутилоксихін азолін, 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-4-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклобутилоксихіна золін, (64) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-4-(4-метоксипіперидин-і-іл)-1-оксо-2-бутен-1-ілІаміно)-7-циклобутилоксихіназ олін, 70 (65) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-І4-(2-метоксіетил)піперазин-1-іл|-1-оксо-2-бутен-1-іліламіно)-7-цдиклобутило ксихиназолін, (66) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-14-(З-метилморфолін-4-іл)1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклобутилоксихіназолін, (67) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-4-(3,5-диметилморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклобутилоксихіна золін, (68) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-ІМ-метил-М-(2-метоксіетил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іліламіно)-7-(тетрагідроф Ууран-З-ілокси)хіназолін, (69) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-(М-метил-М-2-метоксіетил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно)-7-(тетрагідропі ран-4-ілокси)хіназолін, (70) сч 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14--4-метил-М-(2-метоксіетил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)іаміно)-7-(тетрагідроф уран-2-ілметокси)хіназолін, і) (71). 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-7-(З-«азетидин-1-іл)/пропілокси1-6-Квінілкарбоніл)аміно|)хіназолін, (72) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-7-І3--4-метилгомопіперазин-1-іл)пропілокси1-6-Квінілкарбоніл)аміно|)хіназолін. Ге зо Приклад 4
Драже зі вмістом 75мг активної речовини Склад серцевини одного драже: - (22) активна речовина 75,0мг фосфат кальцію 93,Омг ьо кукурудзяний крохмаль З5,5Мг М полівінілпіролідон 10,Омг гідроксипропілметилцелюлоза /- 15,0мг стеарат магнію 1,Бмг 230,Омг « -
Виготовлення с Активну речовину змішують з фосфатом кальцію, кукурудзяним крохмалем, полівінілпіролідоном, :з» гідроксипропілметилцелюлозою і половиною вказаної кількості стеарату магнію. З цієї суміші за допомогою машини для таблетування виготовляють гранули діаметром приблизно 1Змм, які потім за допомогою 15 відповідного пристрою пропускають, перетираючи, через сито з розміром отворів 1,5мм і змішують з кількістю -1 стеарата магнію, що залишилася. З цього грануляту за допомогою машини для таблетування пресують таблетки необхідної форми. Маса серцевини складає 23Омг, при пресуванні використовують пуансон з діаметром Омм і -й увігнутою робочою поверхнею. На виготовлені таким шляхом серцевини наносять плівкове покриття в основному с з гідроксипропілметилцелюлози. Готові драже в оболонці полірують(до блиску), використовучи в цих випадках бджолиний віск. Загальна маса одного драже становить 245мг. -| Приклад 5
Ф Таблетки зі вмістом 10Омг активної речовини
Склад однією таблетки: активна речовина 100,Омг 25 лактоза 80,Омг
ГФ) кукурудзяний крохмаль 34,Омг
Ге полівінілпіролідон А Омг стеарат магнію 2,0мг 220,Омг 60
Виготовлення
Активну речовину, лактозу і крохмаль змішують і рівномірно зволожують водним розчином полівінілпіролідону. Після просіювання вологої маси(розмір отворів сита 2,00мм) і сушіння в гратчастій сушильній шафі при 507С проводять повторне просіювання(розмір отворів сита 1,5мм) і домішують замаслювач. бо Потім готову суміш таблетують. Маса однією таблетки становить 220мг, діаметр 1Омм, таблетки мають двоякоплоскую форму з двосторонньою фасеткою і насічкою з одного боку.
Приклад 6
Таблетки зі вмістом 15Омг активної речовини
Склад однією таблетки: активна речовина 150,Омг лактоза пороподібн. 89,О0мг кукурудзяний крохмаль дО Омг 70 колоїдна кремнієва кислота 10,Омг полівінілпіролідон 10,Омг стеарат магнію 1,Омг
ЗО00,Омг
Виготовлення
Змішану з лактозою, кукурудзяним крохмалем і кремнієвою кислотою активну речовину зволожують 2095-нимМ водним розчином полівінілпіролідону і пропускають через сито з розміром отворів 1,5мм. Після сушіння при 457 гранулят повторно просіюють через те ж сито і змішують із вказаною кількістю стеарата магнію. Потім із суміші пресують таблетки. Маса однією таблетки становить З0Омг, для пресування таблеток використовують пуансон з діаметром 1Омм і плоскою робочою поверхнею.
Приклад 7
Капсули в твердожелатиновій оболонці із вмістом 15Омг активної речовини
Склад вмісту однією капсули: активна речовина 150,Омг с кукурудзяний крохмаль сухий приблизн. 180,Омг Ге) лактоза порошкоподібн. приблизн. 87,Омг стеарат магнію З,Омг приблизн. 420,Омг со
Виготовлення -
Активну речовину ретельно змішують з допоміжними речовинами, пропускають через сито з розміром отворів
О0,75мм і перемішують у відповідному апараті до гомогенного стану. Потім суміш розфасовують у капсули о розміром 1 із твердожелатиновою оболонкою. Вміст однією капсули: приблизно 32О0мг, капсула має розмір їі я оболонку з твердого желатину. 325 Приклад 8 -
Супозиторії із вмістом 15Омг активної речовини
Склад однією свічки: активна речовина БО, Омг ч поліетиленгліколь 1500 550,Омг ші с поліетиленгліколь 6000 460, Омг : з» поліоксіетиленсорбітанмоностеарат /840,Омг 2000,Омг
Виготовлення - Після розплавлювання приготованої для супозиторіїв маси активну речовину рівномірно розподіляють у ній і - розплав заливають у попередньо охолоджені форми.
Приклад 9 іс), Суспензія із вмістом 5Омг активної речовини - 20 Склад з розрахунку на 10Омл суспензії: 4») активна речовина 1,б0г
Ма-сіль карбоксиметилцелюлози Оог метиловий ефір п-гідроксибензойної кислоти б,о5г пропіловий ефір п-гідроксибензойної кислоти б,01г
Ге) сахароза 10,00г гліцерин 5,00г іме) 7О90-ний розчин сорбіту 20,0ог ароматизатор О,ЗОг 60 вода дистильвана до 10Омл
Приготування
Дистильовану воду нагрівають до 70"С. У цій воді розчиняють при перемішуванні метиловий ефір і пропіловий ефір п-гідроксибензойної кислоти, а також гліцерин і натрієву сіль карбоксиметилцелюлози. Потім 65 охолоджують до кімнатної температури і при перемішуванні додають активну речовину, диспергуючи її до гомогенного стану. Після додавання і розчинення цукру, розчину сорбіту й ароматизатора суспензію з метою видалення повітря витримують при перемішуванні у вакуумі. В 5мл суспензії міститься 5Омг активної речовини.
Приклад 10
Ампули із вмістом 1Омг активної речовини
Склад: активна речовина 10,Омг
О,О1н. соляна кислота 4.5. двічі дистилл. вода до 2,О0мл
Приготування
Активну речовину розчиняють у необхідній кількості О,01н. НСІ, за допомогою соляної кислоти одержують ізотонічний розчин, який стерильно фільтрують і розфасовують в ампули об'ємом 2мл кожна.
Приклад 11 /5 Ампули із вмістом 5Омг активної речовини
Склад: активна речовина БО, Омг
О,О1н. соляна кислота 4.5. двічі дистилл. вода до 10,Омл
Приготування
Активну речовину розчиняють у необхідній кількості О,01н. НСІ, за допомогою соляної кислоти одержують ізотонічний розчин, який стерильно фільтрують і розфасовують в ампули об'ємом 1Омл кожна.
Приклад 12 с
Капсули для порошкової інгаляції зі вмістом 5мг активної речовини Ге)
Склад вмісту однією капсули: активна речовина Б,.Омг лактоза для інгаляційних цілей 15,Омг (се) 20,Омг у
Виготовлення Ге)
Активну речовину змішують з лактозою, призначеною для інгаляційних цілей. Цю суміш за допомогою відповідної машини розфасовують у капсули(маса капсули без вмісту приблизно 5Омг). Маса однієї готової капсули становить 70,Омг, капсули мають розмір 3. їч-
Приклад 13
Інгаляційний розчин для кишенькового інгалятора із вмістом 2,5мг активної речовини
Склад 1 порції(яка видається при однократному натисканні) « активна речовина 2,БООмг шщ с бензалконійхлорид О,0О1мг и ін. соляна кислота 4.5. а етанол/вода(50:50) до 15,000мг
Приготування -1 Активна речовина і бензалконійхлорид розчиняють у етанолі/воді (50:50). Значення рН розчину встановлюють за допомогою 1н. соляної кислоти. Потім цей розчин фільтрують і розфасовують у ємності(змінні - балончики), придатні для кишенькового інгалятора. се) -І 20

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Біцикличні гетероцикли загальної формули І В В ЩО) а ї а о ло А-ВвВ- ОО А | А--ВЕЕ 60 щ М ВЕ в якій бо Ка означає атом водню або С.-С,алкільну групу, КьЬ означає фенільну, бензильну або 1-фенілетильну групу, в яких фенільне ядро заміщене відповідно залишками К.-Кз, де Ку і Ко можуть мати ідентичні або різні значення і кожний являє собою відповідно атом водню, фтору, хлору, брому або йоду, С.і-С.алкільну, гідрокси-, С.-С;,алкокси-, Сз-Сециклоалкільну, С.-Сециклоалкокси-, Со-Свалкенільну або Со-Сралкінільну групу, арильну, арилокси-, арилметильну або арилметоксигрупу, С3-Свалкенілокси- або Сз-Ср;алкінілоксигрупу, причому ненасичена частина не може бути зв'язана з атомом кисню, С.і-С;алкілсульфенільну, С.-С;алкілсульфінільну, С.і-С;,алкілсульфонільну, С.і-С;,алкілсульфонілокси-, трифторметилсульфенільну, трифторметилсульфінільну або трифторметилсульфонільну групу, заміщену 1-3 атомами фтору метильну або метоксигрупу, заміщену 1-5 атомами фтору етильну або 7/о етоксигрупу, ціано- або нітрогрупу або необов'язково заміщену однією або двома С .-С,алкільними групами аміногрупу, причому замісники можуть бути ідентичними або різними, або Кі разом з Ко, за умови, що вони зв'язані із суміжними атомами вуглецю, являють собою групу -бЄн-:сСн-СнН-сСнН-, -СНАСН-МН- або -СНАМ-МН- і Кз являє собою атом водню, фтору, хлору або брому, С 4-Слалкільну, трифторметильну або
    75. С41-Слалкоксигрупу, Х означає заміщену ціаногрупою метинову групу або атом азоту, А означає необов'язково заміщену С.4-С;алкільною групою іміногрупу, В означає карбонільну або сульфонільну групу, С означає 1,3-аленіленову, 1,1- або 1,2-вініленову групу, кожна з яких може бути заміщена однією або 2о двома метильними групами або трифторметильною групою, етиніленову групу або необов'язково заміщену 1-4 метильними групами або трифторметильною групою 1,3-бутадієн-1,4-іленову групу, О означає алкіленову, -«СО-алкіленову або -5О5-алкіленову групу, в яких алкіленовий фрагмент містить відповідно 1-8 атомів вуглецю, а 1-4 атоми водню в алкіленовому фрагменті додатково можуть бути замінені на атоми фтору, при цьому зв'язок -СО-алкіленової або -50 о-алкіленової групи із суміжною групою С повинен сч здійснюватися відповідно через карбонільну або сульфонільну групу, -СоО-О-алкіленову, -«СО-МК.-алкіленову або -505-МЕ.-алкіленову групу, в яких алкіленовий фрагмент містить і) відповідно 1-8 атомів вуглецю, при цьому зв'язок із суміжною групою С повинна здійснюватися відповідно через карбонільну або сульфонільну групу, і в яких
    КЕ. являє собою атом водню або С.-Салкільну групу, Ге зо або, якщо група О зв'язана з вуглецевим атомом групи Е, означає також зв'язок, або, якщо група О зв'язана з атомом азоту групи Е, означає також карбонільну або сульфонільну групу, - Е означає аміно-, Сі-С,алкіламіно- або ді(Сі-С,алкіл)даміногрупу, в якій алкільні фрагменти можуть бути Ге! ідентичними або різними, Со-Слалкіламіногрупу, в якій алкільний фрагменту й -, Кк - або б положенні відносно атома азоту аміногрупи заміщений групою Кр», де т Ко являє собою огідрокси-, Со 4-Слдалкокси, аміно-, С.і-С/алкіламіно- або ді(С.--С.алкіл)аміногрупу, в. необов'язково заміщену однією або двома метильними групами 4-7-членну алкіленіміногрупу або необов'язково заміщену однією або двома метильними групами 6-7--ленну алкіленіміногрупу, в якій відповідно одна метиленова група в положенні 4 замінена на атом кисню або сірки, на сульфінільну, « сульфонільну, іміно- або М-(С.4-Салкіл)іміногрупу, М-(С4-Слалкіл)-М-(Со-Слалкіл)аміногрупу, в якій С 5-Слалкільний фрагмент у 4 -, У - або б -положенні ші с відносно атома азоту аміногрупи заміщений групою К;5, де Кь має вказані вище значення, :з» ді(Со-Слалкіл)аміногрупу, в якій обидва С 2-Слалкільних фрагменти відповідно в й -, М - або б -положенні відносно атома азоту аміногрупи заміщені групою Кб, при цьому замісники можуть бути ідентичними або різними, 755 а К5 має вказані вище значення, С 3-С,циклоалкіламіно- або С3-Сциклоалкіл-Сі-Сзалкіламіногрупу, в яких -І відповідно атом азоту може бути заміщений ще однією С.-С;.алкільною групою, з аміно- або С.-С.алкіламіногрупу, в яких відповідно атом азоту заміщений необов'язково заміщеною у свою чергу 1-3 С.-С/алкільними групами тетрагідрофуран-3-ільною, тетрагідропіран-3-ільною, (Се) тетрагідропіран-4-ільною, тетрагідрофуранілметильною, 1-(тетрагідрофуран-3-іл)піперидин-4-ільною, 1-(тетрагідропіран-З-іл)піперидин-4-ільною, 1-(тетрагідропіран-4-іл)піперидин-4-ільною, З-піролідинільною, Ше З-піперидинільною, 4-піперидинільною, З-гексагідроазепінільною або 4-гексагідроазепінільною групою, ФО необов'язково заміщену 1-4 С .-Соалкільними групами 4-7--ленну алкіленіміногрупу, яка або біля вуглецевого атома кільця, або біля однієї з алкільних груп може бути заміщена групою К»5, де К5 має вказані вище значення, заміщену тетрагідрофуранільною, тетрагідропіранільною або тетрагідрофуранілметильною групою Ппіперидинову групу, необов'язково заміщену однією або двома С 4-Соалкільними групами 6-7-членну алкіленіміногрупу, в якій відповідно одна метиленова група в положенні 4 замінена на атом кисню або сірки, на Ф, заміщену групою ЕК» іміногрупу, на сульфінільну або сульфонільну групу, при цьому ко Ке являє собою атом водню, С 4-Слалкільну, 2-метоксіетильну, З-метоксипропільну, Сз-СУциклоалкільну, С3-СУциклоалкіл-С.-С,алкільну, тетрагідрофуран-З-ільну, тетрагідропіран-З-ільну, тетрагідропіран-4-ільну, бо тетрагідрофуранілметильну, формільну, С.-С,алкілкарбонільну, С.і-С;.алкілсульфонільну, амінокарбонільну,
    С.-С.алкіламінокарбонільну або ді(С.--С,алкіл)амінокарбонільну групу, необов'язково заміщену 1-3 метильними групами імідазолільну групу, Св5-Сциклоалкільну групу, в якій одна метиленова група замінена на атом кисню або сірки, на заміщену групою КК»; іміногрупу, на сульфінільну або сульфонільну групу, при цьому Ко; має вказані вище значення, або 65 О разом з Е являють собою атом водню, фтору або хлору, необов'язково заміщену 1-5 атомами фтору С.--Слалкільну групу,
    С3-Сециклоалкільну групу, арильну, гетероарильну, С.4-С.алкілкарбонільну або арилкарбонільну групу, карбокси-, С.-С.алкоксикарбонільну, амінокарбонільну, С.-С.алкіламінокарбонільну або ді(С--С.алкіл)іамінокарбонільну групу або карбонільну групу, заміщену 4-7--ленною алкіленіміногрупою, при цьому у вищезгаданих 6-7--ленних алкіленіміногрупах відповідно одна метиленова група в положенні 4 може бути замінена на атом кисню або сірки, на заміщену групою Ке іміногрупу, на сульфінільну або сульфонільну групу, при цьому Ке має вказані вище значення, і Ко означає С.-Сциклоалкокси- або С3-Сциклоалкіл-С--Свалкоксигрупу, в яких відповідно циклоалкільний 70 фрагмент може бути заміщений С.і-Сзалкільною, гідрокси-, С.-С,алкокси-, аміно-, сС.-С;алкіламіно-, ді(С.4-С.алкіл)аміно-, піролідиновою, піперидиновою, морфоліновою, піперазиновою, М-(С4-Соалкіл)піперазиновою, гідроксі-С--Соалкільною, С.-С;алкоксі-С.--Соалкільною, аміно-С--Соалкільною,
    С.4-С.алкіламіно-С-Соалкільною, ді(Сі-С.алкіл)аміно-С -Соалкільною, піролідино-С.--Соалкільною, піперидино-С4-Соалкільною, морфоліно-С4-Соалкільною, піперазино-С--Соалкільною або
    75. МА(С1-Сгоалкіл)піперазино-С4-Соалкільною групою, причому вищезгадані однозаміщені циклоалкільні фрагменти додатково можуть бути заміщені С--Сзалкільною групою, тетрагідрофуран-З-ілокси, тетрагідропіран-З-ілокси-, тетрагідропіран-4-ілокси або тетрагідрофуранілметоксигрупу, Со-Слалкоксигрупу, заміщену в й - их - або б -положенні відносно кисневого атома азетидин-1-ільною, 4-метилгомопіперазиновою або 4-етилгомопіперазиновою групою, З-піролідинілокси-, 2-піролідиніл-С.-С;алкілокси-, З-піролідиніл-С.4-С,алкілокси-, З-піперидинілокси-, 4-піперидинілокси-, 2-піперидиніл-С.і-С,алкілокси-, З -піперидиніл-С.-С;алкілокси-, 4-піперидиніл-С.-С,алкілокси, З-гексагідроазепінілокси-, 4-гексагідроазепінілокси-, 2-гексагідроазепініл-С 4-С;алкілокси-, З-гексагідроазепініл-С.-С;алкілокси- або 4-гексагідроазепініл-С «-С.алкілоксигрупу, в яких відповідно кільцевий атом азоту заміщений групою Кв, де Кб с має вказані вище значення, при цьому під вищезгаданими при розкритті значень вказаних груп арильними о фрагментами мається на увазі фенільна група, яка відповідно може бути однозаміщеною групою К 7, одно-, дво- або тризаміщеною групою Ка або однозаміщеною групою К,. і додатково одно- або двозаміщеною групою Ка, при цьому замісники можуть бути ідентичними або різними, а К;7 являє собою ціано-, карбокси-, С 4-С.алкоксикарбонільну, амінокарбонільну, С.4-С.алкіламінокарбонільну, |се) ді(Сі-С.алкіл)дамінокарбонільну, С.-С.алкілсульфенільну, С.і-С.алкілсульфінільну, С.-С;алкілсульфонільну, їч- гідрокси-, С.-С.алкілсульфонілокси-, трифторметилокси-, нітро-, аміно-, С.-С.алкіламіно-, ді(С.4-С.алкіл)аміно-, С.-С.алкілкарбоніламіно-, М-(С4-Слалкіл)-С4-Салкілкарбоніламіно-, (є)
    С.4-С.алкілсульфоніламіно-, М-(С4-С;алкіл)-С.--С,алкілсульфоніламіно-, аміносульфонільну, «-
    С.-С.алкіламіносульфонільну або ді(Сі-С.алкіллуаміносульфонільну групу або карбонільну групу, заміщену 5-7--ленною алкіленіміногрупою, при цьому у вищеназваних 6-7--ленних алкіленіміногрупах відповідно одна її метиленова група в положенні 4 може бути замінена на атом кисню або сірки, на сульфінільну, сульфонільну, іміно- або М-(С.4-С,алкіл)іміногрупу, і Ка являє собою атом фтору, хлору, брому або йоду, С4-Салкільну, « трифторметильну або С.-С.алкоксигрупу або дві групи Ка, за умови, що вони зв'язані із суміжними атомами вуглецю, обидві разом являють собою Сз-Свалкіленову, метилендіокси- або 1,3-бутадієн-1,4-іленову групу, т с і під вищезгаданими при розкритті значень вказаних груп гетероарильними групами мається на увазі 5-ч-ленна ч гетероароматична група, яка містить іміногрупу, атом кисню або сірки або іміногрупу, атом кисню або сірки і ни один або два атоми азоту, або ж б--ленна гетероароматична група, яка містить один, два або три атоми азоту, при цьому вищеназвані 5--ленні гетероароматичні групи можуть бути заміщені відповідно однією або двома метильними або етильними групами, а вищезгадані б--ленні гетероароматичні групи можуть бути заміщені - відповідно однією або двома метильними або етильними групами або атомом фтору, хлору, брому або йоду, - трифторметильною, гідрокси-, метокси- або етоксигрупою, їх таутомери, їх стереоізомери та їх солі. іс), 2. Біциклічні гетероцикли загальної формули | за п. 1, в яких - 20 Ка означає атом водню, КьЬ означає фенільну, бензильну або 1-фенілетильну групу, в яких фенільне ядро заміщене відповідно 42) залишками В.-Рз, де Ку і Ко можуть мати ідентичні або різні значення і кожен являє собою відповідно атом водню, фтору, хлору, брому або йоду, С.і-Слалкільну, гідрокси-, С.-Слалкокси-, Сз-Свциклоалкільну, С-Сециклоалкокси-, Со-Свалкенільну або Со-Свалкінільну групу, арильну, арилокси-, арилметильну або арилметоксигрупу, заміщену Ге! 1-3 атомами фтору метильну або метоксигрупу, ціано- або нітрогрупу і Кз являє собою атом водню, фтору, хлору або брому, С 4-С.алкільну, трифторметильну або де С.4-С.алкоксигрупу, Х означає заміщену ціаногрупою метинову групу або атом азоту, 60 А означає іміногрупу, В означає карбонільну або сульфонільну групу, С означає 1,3-аленіленову, 1,1- або 1,2-вініленову групу, етиніленову або 1,3-бутадієн-1,4-іленову групу, О означає алкіленову, -«СО-алкіленову або -5О5-алкіленову групу, в яких алкіленовий фрагмент містить відповідно 1-4 атоми вуглецю, а 1-4 атоми водню в алкіленовому фрагменті додатково можуть бути замінені на б5 атоми фтору, при цьому зв'язок -СО-алкіленовою або -50 5-алкіленовою групи із суміжною групою С повинен здійснюватися відповідно через карбонільну або сульфонільну групу,
    -СоО-О-алкіленову, -«СО-МК.-алкіленову або -505-МЕ.-алкіленову групу, в яких алкіленовий фрагмент містить відповідно 1-4 атоми вуглецю, при цьому зв'язок із суміжною групою С повинен здійснюватися відповідно через карбонільну або сульфонільну групу, і в яких
    КЕ. являє собою атом водню або С.-С.алкільну групу, або, якщо група О зв'язана з вуглецевим атомом групи Е, означає також зв'язок, або, якщо група О зв'язана з атомом азоту групи Е, означає також карбонільну або сульфонільну групу, Е означає ді(С.4-Салкіл)аміногрупу, в якій алкільні фрагменти можуть бути ідентичними або різними, М-(С4-Слалкіл)-М-(Со-Слалкіл)аміногрупу, в якій С 5-Слалкільний фрагмент у 4 -, У - або б -положенні 70 відносно атома азоту аміногрупи заміщений групою Кб, де К5 являє собою гідрокси-, С4-С;алкокси- або ді(С.4-Слалкіл)аміногрупу, необов'язково заміщену однією або двома метильними групами 4-7-членну алкіленіміногрупу або необов'язково заміщену однією або двома метильними групами 6-7--ленну алкіленіміногрупу, в якій відповідно одна метиленова група в положенні 4 замінена на атом кисню або сірки, на сульфінільну, сульфонільну або М-(С.4-Салкіл)іміногрупу, ді(Со-Салкіл)аміногрупу, в якій обидва С 2-Слалкільних фрагменти відповідно в й -, М - або б -положенні відносно атома азоту аміногрупи заміщені групою Кб, при цьому замісники можуть бути ідентичними або різними, а Кб має вказані вище значення, С 3-С,циклоалкіламіно- або С3-Сциклоалкіл-Сі-Сзалкіламіногрупу, в яких відповідно атом азоту заміщений ще однією С.--С,алкільною групою,
    С.-С.алкіламіногрупу, в якій атом азоту заміщений тетрагідрофуран-З-ільною, тетрагідропіран-3-ільною, тетрагідропіран-4-ільною, тетрагідрофуранілметильною, 1-(тетрагідрофуран-3-іл)піперидин-4-ільною, 1-(тетрагідропіран-3-іл)/піперидин-4-ільною, 1-(тетрагідропіран-4-іл)упіперидин-4-ільною, М-(С4-Соалкіл)-З-піролідинільною, М-(С4-Соалкіл)-3-піперидинільною, М-(С4-Соалкіл)-4-піперидинільною, М-(С4-Соалкіл)-3-гексагідроазепінильною або М-(С.4-Соалкіл)-4-гексагідроазепінільною групою, сч необов'язково заміщену 1-4 метильними групами 4-7--ленну алкіленіміногрупу, яка або біля вуглецевого о атома кільця або біля однієї з метильних груп може бути заміщена групою К», де Ко має вказані вище значення, заміщену тетрагідрофуранільною, тетрагідропіранільною або тетрагідрофуранілметильною групою піперидинову групу, необов'язково заміщену однією або двома метильними групами 6-7--ленну алкіленіміногрупу, в якій відповідно одна метиленова група в положенні 4 замінена на атом кисню або сірки, на заміщену групою Ко ї-о 3о іміногрупу, на сульфінільну або сульфонільну групу, при цьому - Ко являє собою. С 1-С.алкільну, 2-метоксіетильну, З-метоксипропільну, Са-СУциклоалкільну, б» С3-СУциклоалкіл-С.-С,алкільну, тетрагідрофуран-З-ільну, тетрагідропіран-З-ільну, тетрагідропіран-4-ільну, тетрагідрофуранілметильну, формільну, С.-С.алкілкарбонільну, С.-С;,алкілсульфонільну, амінокарбонільну, же
    С.-С.алкіламінокарбонільну або ді(С.--С,алкіл)амінокарбонільну групу, Св5-Сциклоалкільну групу, в якій одна метиленова група замінена на атом кисню або сірки, на заміщену - групою КК»; іміногрупу, на сульфінільну або сульфонільну групу, при цьому Ко; має вказані вище значення, або О разом з Е являють собою атом водню, фтору або хлору, необов'язково заміщену 1-5 атомами фтору С.--Слалкільну групу, Сз-Свециклоалкільну групу, « дю арильну, С.-С.алкілкарбонільну або арилкарбонільну групу, карбокси-, С.-С,алкоксикарбонільну, з амінокарбонільну, С4-С.алкіламінокарбонільну або ді(С.--С.алкіл)амінокарбонільну групу або с карбонільну групу, заміщену 4-7--ленною алкіленіміногрупою, при цьому у вищезгаданих 6-7-ч-ленних :з» алкіленіміногрупах відповідно одна метиленова група в положенні 4 може бути замінена на атом кисню або сірки, на заміщену групою К; іміногрупу, на сульфінільну або сульфонільну групу, при цьому Ке має вказані вище значення, і 15 Ко означає С,-Сциклоалкокси- або Са-Сциклоалкіл-Сі-Свалкоксигрупу, в яких відповідно циклоалкільний -І с Ат ; й 3797 ) 16 Що ; ! клог фрагмент може бути заміщений С.-Сзалкільною, гідрокси-, Сі-С,алкокси-, ді(Сі-С.алкіл)аміно-, піролідиновою, - піперидиновою, морфоліновою, М-(С4-Соалкіл)піперазиновою, гідроксі-С4-Соалкільною, со с. "Слалкоксі-С1-Сгалкільною, | ді(Сі-Слалкіл)аміно-С /-Сгоалкільною, | піролідино-С.-Сгалкільною, піперидино-С.--Соалкільною, морфоліно-С--Соалкільною або М-(С.4-Соалкіл)піперазино-С.і-Соалкільною групою, -і 50 причому вищеназвані однозаміщені циклоалкільні фрагменти додатково можуть бути заміщені С.--Сзалкільною Ф групою, тетрагідрофуран-3-ілокси-, тетрагідропіран-З-ілокси-, тетрагідропіран-4-ілокси або тетрагідрофуранілметоксигрупу, Со-С.алкоксигрупу, заміщену в й -, » - або 6 -положенні відносно кисневого атома азетидин-1-ільною, 4-метилгомопіперазиновою або 4-етилгомопіперазиновою групою, З-піролідинілокси-, 2-Піролідиніл-С.-С/алкілокси-, З-піролідиніл-С.4-С,алкілокси-, З-піперидинілокси-, 4-піперидинілокси-, 2-піперидиніл-С.-С.алкілокси-, З-піперидиніл-С.-Салкілокси-, 4-піперидиніл-С.-С,алкілокси, 3- іФ) гексагідроазепінілокси-, 4-гексагідроазепінілокси-, 2-гексагідроазепініл-С.-С,алкілокси-, ко З-гексагідроазепініл-С 4-С.алкілокси- або 4-гексагідроазепініл-Сі-С,алкілоксигрупу, в яких відповідно кільцевий атом азоту заміщений групою Кб, де Ко має вказані вище значення, при цьому під вищезгаданими при розкритті бо значень вказаних груп арильними фрагментами мається на увазі фенільна група, яка відповідно може бути однозаміщеною групою К)7, одно-, дво- або тризаміщеною групою Ка або однозаміщеною групою К, і додатково одно- або двозаміщеною групою Ка, при цьому замісники можу бути ідентичними або різними, а К;7 являє собою ціано-, карбокси-, С 4-С.алкоксикарбонільну, амінокарбонільну, С.4-С.алкіламінокарбонільну, ді(С--С.алкіл)амінокарбонільну, С.-С;.алкілсульфенільну, С.--С;,алкілсульфінільну, С.-С;алкілсульфонільну, 65 гідрокси-, С4-С;лалкілсульфонілокси-, трифторметилокси-, нітро-, аміно-, С.- Слалкіламіно-, ді(С--С/лалкіл)аміно-,
    С.-С.алкілкарбоніламіно-, М-(С4-Слалкіл)-С.--С.алкілкарбоніламіно-, С.і-Слалкілсульфоніламіно-,
    М-(С4-С.алкіл)-С4-С,алкілсульфоніламіно-, аміносульфонільну, С.-С.алкіламіносульфонільну або ді(С--С.алкіляуаміносульфонільну групу або карбонільну групу, заміщену 5-7--ленною алкіленіміногрупою, при цьому у вищезгаданих 6-7--ленних алкіленіміногрупах відповідно одна метиленова група в положенні 4 може бути замінена на атом кисню або сірки, на сульфінільну, сульфонільну, іміно- або М-(С.4-С.алкіл)іміногрупу, і Ка являє собою атом фтору, хлору, брому або йоду, С4-С;алкільну, трифторметильну або С.-С;,алкоксигрупу або дві групи Ка, за умови, що вони зв'язані із суміжними атомами вуглецю, обидва разом являють собою С3-Свалкіленову, метилендіокси- або 1,3-бутадієн-1,4-іленову групу, їх таутомери, їх стереоізомери та їх солі. 70 З. Біциклічні гетероцикли загальної формули І за п. 1, в яких Ка означає атом водню, КьЬ означає фенільну, бензильну або 1-фенілетильну групу, в яких фенільне ядро заміщене відповідно залишками К. і Ко, де Ку і Ко можуть мати ідентичні або різні значення і кожен являє собою відповідно атом водню, фтору, хлору /5 або брому, метильну, трифторметильну або метоксигрупу, Х означає атом азоту, А означає іміногрупу, В означає карбонільну групу, С означає 1,2-вініленову групу, етиніленову або 1,3-бутадієн-1,4-іленову групу, р означає С.-С.алкіленову групу або, якщо група 0 зв'язана з вуглецевим атомом групи Е, означає також зв'язок, або, якщо група О зв'язана з атомом азоту групи Е, означає також карбонільну групу, Е означає ді(С.--С.алкіл)аміногрупу, в якій алкільні фрагменти можуть бути ідентичними або різними, сч дв МА(С1-Слалкіл)-М-(Со-Слалкіл)аміногрупу, в якій Со-Слалкільний фрагмент у й -, К - або б -положенні відносно о атома азоту аміногрупи заміщений групою Кр», де К5 являє собою гідрокси-, С4-Сзалкокси- або ді(С--Сзалкіл)аміногрупу, піролідинову, піперидинову або морфолінову групу, ді(Со-С.алкіл)аміногрупу, в якій обидва С»-Слалкільних фрагменти відповідно в й -, У - або 6 -положенні відносно атома азоту аміногрупи заміщені групою Кв, при іс), й й й й й й цьому замісники можуть бути ідентичними або різними, а К5 має вказані вище значення, С.-С,.алкіламіногрупу, - в якій атом азоту заміщений тетрагідрофуран-З-ільною, тетрагідропіран-З-ільною, тетрагідропіран-4-ільною, тетрагідрофуранілметильною, 1--2.-Соалкіл)піролідин-3З-ільною, 1--23-Соалкіл)піперидин-3-ільною, Ф
    1-2.-Соалкіл)піперидин-4-ільною, 1-(тетрагідрофуран-З-іл)піперидин-4-ільною, -- 1-(тетрагідропіран-3-іл)упіперидин-4-ільною або 1-(тетрагідропіран-4-іл)/піперидин-4-ільною групою, С3-Социклоалкіламіно- або С3-Сьциклоалкіл-С-Сзалкіламіногрупу, в яких відповідно атом азоту заміщений - ще однією С.4-Сзалкільною групою, необов'язково заміщену однією або двома метильними групами 5-7--ленну алкіленіміногрупу, яка або біля вуглецевого атома кільця, або біля однієї з метильних груп може бути заміщена групою К 5, де К5 має вказані « дю вище значення, -о заміщену тетрагідрофуранільною, тетрагідропіранільною або тетрагідрофуранілметильною групою с піперидинову групу, :з» необов'язково заміщену однією або двома метильними групами піперидинову групу, в якій метиленова група в положенні 4 замінена на атом кисню або сірки, на сульфінільну або сульфонільну групу або на заміщену групою К» іміногрупу, при цьому - 15 Ко являє собою. С 1-Сзалкільну, 2-метоксіетильну, З-метоксипропільну, Сз-Сециклоалкільну, С3-Сеоциклоалкіл-С.-Сзалкільну, тетрагідрофуран-З-ільну, тетрагідропіран-З-ільну, тетрагідропіран-4-ільну, - тетрагідрофуранілметильну, С.-Сзалкілкарбонільну, С.-Сзалкілсульфонільну, амінокарбонільну,
    с С.-Сзалкіламінокарбонільну або ді(С4-Сзалкіл)амінокарбонільну групу, або О разом з Е являють собою атом водню, С.--Сзалкільну групу, : й й -і арильну або С.-С.алкілкарбонільну або С.-С.алкоксикарбонільну групу, Ф Ко означає С.-СУциклоалкокси- або С3-Сциклоалкіл-Сі-Слалкоксигрупу, в яких відповідно циклоалкільний фрагмент може бути заміщений С.і-Сзалкільною або С.-Сзалкоксигрупою, тетрагідрофуран-3-ілокси-, тетрагідропіран-З-ілокси-, тетрагідропіран-4-ілокси- або тетрагідрофуранілметоксигрупу, Со-С;алкоксигрупу, заміщену в дл -, ЕК - або 6 -положенні відносно атома кисню азетидин-1-ільною, 4-метилгомопіперазиновою або 4-етилгомопіперазиновою групою, іФ) З-піролідинілокси-, 2-піролідиніл-С.-Сзалкілокси-, З-піролідиніл-С.4-Сзалкілокси-, З-піперидинілокси-, ко 4-піперидинілокси-, 2-піперидиніл-С.-Сзалкілокси-, З-піперидиніл-С.4-Сзалкілокси-, 4-піперидиніл-С.-Сзалкілокси-, З-гексагідроазепінілокси-, 4-гексагадроазепінілокси-, бо /2-гексагідроазепініл-С /-Сзалкілокси-, З-гексагідроазепініл-С--Сзалкілокси- або 4-гексагідроазепініл-С у-Сзалкілоксигрупу, в яких відповідно кільцевий атом азоту заміщений метильною або етильною групою, при цьому під вищезгаданими при розкритті значень вказаних груп арильними фрагментами мається на увазі фенільна група, яка відповідно може бути одно-, дво- або тризаміщеною групою Ка, при цьому замісники можуть бути ідентичними або різними, а 65 Ка являє собою атом фтору, хлору, брому або йоду, С.4-С;алкільну, трифторметильну або С.4-С,алкоксигрупу, їх таутомери, їх стереоізомери та їх солі.
    4. Біциклічні гетероцикли загальної формули | за п. 1, в яких Ка означає атом водню, КьЬ означає фенільну, бензильну або 1-фенілетильну групу, в яких фенільне ядро заміщене відповідно залишками К. і Ко, де Ку і Ко можуть мати ідентичні або різні значення і кожен являє собою відповідно атом водню, фтору, хлору або брому, Х означає атом азоту, А означає іміногрупну, 70 В означає карбонільну групу, С означає 1,2-вініленову, етиніленову або 1,3-бутадієн-1,4-іленову групу, р означає С.-Сзалкіленову групу, Е означає ді(С.і-С.алкіл)аміногрупу, в якій алкіленові фрагменти можуть бути ідентичними або різними, метиламіно- або етиламіногрупу, в яких відповідно атом азоту заміщений 2-метоксіетильною, 7/5 1-метокси-2-пропільною, 2-метоксипропільною, З-метоксипропільною, тетрагідрофуран-3-ільною, тетрагідропіран-4-ільною, тетрагідрофуран-2-ілметильною, 1-метилпіперидин-4-ільною, 1-етилпіперидин-4-ільною, 1-(тетрагідрофуран-3-іл)піперидин-4-ільною, циклопропільною або циклопропілметильною групою, біс(2-метоксіетил)аміногрупу, необов'язково заміщену однією або двома метильними групами піролідинову, піперидинову або морфолінову ТРУПУ, піперазинову групу, заміщену в положенні 4 метильною, етильною, циклопропільною, циклопропілметильною, 2-метоксіетильною, тетрагідрофуран-З-ільною, тетрагідропіран-4-ільною або тетрагідрофуран-2-ілметильною групою, тіоморфолінову, З-оксидтіоморфолінову або 5,5-діоксидотіоморфолінову групу, сч 2-(метоксиметил)піролідинову, 2-(етоксиметил)піролідинову, 4-гідроксипіперидинову, 4-метоксипіперидинову, 4-етоксипіперидинову, 4-(тетрагідрофуран-3-іл)упіперидинову або 4-морфолінопіперидинову групу, або і) О разом з Е являють собою атом водню, метильну, фенільну, метоксикарбонільну або етоксикарбонільну групу і Ко означає циклопропілметокси-, циклобутилметокси-, циклопентилметокси- або циклогексилметоксигрупу, «о зо циклобутилокси-, циклопентилокси- або циклогексилоксигрупу, тетрагідрофуран-3-ілокси-, тетрагідропіран-4-ілокси- або - тетрагідрофуран -2-ілметоксигрупу, Ге! прямоланцюгову Со-С;.алкоксигрупу, заміщену в кінцевому положенні азетидин-1-ільною, 4-метилгомопіперазиновою або 4-етилгомопіперазиновою групою, їХ7 1-метилпіперидин-4-ілокси- або 1-етилпіперидиніл-4-ілоксигрупу, ї- (1-метилпіперидин-4-іл)-С -Сзалкілокси- або (1-етилпіперидин-4-іл)-С.4- Сзалкілоксигрупу, їх таутомери, їх стереоізомери і їх солі.
    5. Біциклічні гетероцикли загальної формули І за п. 1, в яких Ка означає атом водню, « Еь означає 1-фенілетильну групу або фенільну групу, в якій фенільне ядро заміщене залишками К. і Ко, де з с Ку і Б» можуть бути ідентичними або різними і кожний являє собою відповідно атом водню, фтору, хлору або брому, ;» Х означає атом азоту, А означає іміногрупу, В означає карбонільну групу, -І С означає 1,2-вініленову, етиніленову або 1,3-бутадієн-1,4-іленову групу, О означає метиленову групу, - Е означає диметиламіно-, діетиламіно-, біс(2-метоксіетил)аміно-, М-метил-М-(2-метоксіетил)аміно-, Ге) М-етил-М-(2-метоксіетил)аміно-, М-метил-М-циклопропіламіно-, М-метил-М-циклопропілметиламіно-, бор 0 М-метил-М-(1-метокси-2-пропіл)аміно-, М-метил-М-(2-метоксипропіл)аміно-, М-метил-М-(З-метоксипропіл)аміно-, Ш- М-метил-М-(тетрагідрофуран-з-іл)аміно-, М-метил-М- (тетрагідропіран-4-іл)аміно-, Ф М-метил-М-(тетрагідрофуран-2-ілметил)аміно- або М-метил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)аміногрупу, необов'язково заміщену однією або двома метильними групами піролідинову, піперидинову або морфолінову групу, піперазинову групу, заміщену в положенні 4 метильною, етильною, циклопропілметильною або дв о 2-метоксіетильною групою, З-оксидотіоморфолінову групу, 2-(метоксиметил)піролідинову, 4-гідроксипіперидинову або 4-метоксипіперидинову групу, або Ф) О разом з Е являють собою атом водню, метильну, фенільну або етоксикарбонільну групу і ка Ко означає циклопропілметокси-, циклобутилокси- або циклопентилоксигрупу, тетрагідрофуран-3-ілокси-, тетрагідропіран-4-ілокси- або тетрагідрофуран- 2- ілметоксигрупу, во прямоланцюгову Со 5-С.алкоксигрупу, заміщену в кінцевому положенні азетидин-1-ільною або 4-метилгомопіперазиновою групою, 1-метилпіперидин-4-ілоксигрупу або (1-метилпіперидин-4-іл)-С.-С,алкілоксигрупу, їх таутомери, їх стереоізомери та їх солі.
    6. Біциклічні гетероцикли загальної формули І за п. 1, вибрані з групи, яка включає сполуки 65 (а). 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-7-ІЗ3-«"1-метилпіперидин-4-іл)пропілокси)|-6 (вінілкарбоніл)аміно)хіназолін, (6)
    4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-Щ4-(М,М-діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметоксихіназолін і (в) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, а також їх солі.
    7. Біциклічні гетероцикли загальної формули | за п. 1, які являють собою фізіологічно прийнятні солі сполук за будь-яким з пп. 1-6 з органічними або неорганічними кислотами або основами.
    8. Лікарський засіб для лікування доброякісних або злоякісних пухлин, для запобігання та лікування захворювань дихальних шляхів і легень, а також для лікування захворювань шлунково-кишкового тракту і 7/0 жовчних шляхів і жовчного міхура, який містить сполуку за будь-яким з пп. 1-7 або її фізіологічно прийнятну сіль разом з необов'язково одним або декількома інертними носіями і/або розріджувачами. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 1, 15.01.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і /5 Науки України. с щі 6) (Се) ча (о) «-
    м. -
    с . и? -І - се) -І 4) іме) 60 б5
UA2002010488A 1999-06-21 2000-06-16 Bicyclic heterocycles and a medicament based thereon UA71976C2 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1999128281 DE19928281A1 (de) 1999-06-21 1999-06-21 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US14664499P 1999-07-30 1999-07-30
DE2000123085 DE10023085A1 (de) 2000-05-11 2000-05-11 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP2000/005547 WO2000078735A1 (de) 1999-06-21 2000-06-16 Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA71976C2 true UA71976C2 (en) 2005-01-17

Family

ID=27213849

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002010488A UA71976C2 (en) 1999-06-21 2000-06-16 Bicyclic heterocycles and a medicament based thereon

Country Status (26)

Country Link
US (4) US7220750B2 (uk)
EP (2) EP1194418A1 (uk)
JP (1) JP3686610B2 (uk)
KR (1) KR100709909B1 (uk)
CN (1) CN1166645C (uk)
AU (1) AU775285B2 (uk)
BG (1) BG65890B1 (uk)
CA (1) CA2375259C (uk)
CZ (1) CZ302365B6 (uk)
DK (1) DK1731511T3 (uk)
EA (1) EA004981B1 (uk)
EE (1) EE04748B1 (uk)
ES (1) ES2552813T3 (uk)
HK (1) HK1044769B (uk)
HU (1) HUP0201900A3 (uk)
IL (2) IL147133A0 (uk)
ME (1) MEP45508A (uk)
MX (1) MXPA01012899A (uk)
NO (1) NO322094B1 (uk)
NZ (1) NZ516633A (uk)
PT (1) PT1731511E (uk)
SK (1) SK287010B6 (uk)
TR (1) TR200103692T2 (uk)
UA (1) UA71976C2 (uk)
WO (1) WO2000078735A1 (uk)
YU (1) YU90901A (uk)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU90901A (sh) 1999-06-21 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. Biciklični heterocikli, lekovi koji sadrže ta jedinjenja, njihova primena i postupci za njihovo pripremanje
DE10042060A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20030158196A1 (en) * 2002-02-16 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
US7776315B2 (en) * 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US20100310477A1 (en) * 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
DE10063435A1 (de) * 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
PT1368349E (pt) * 2001-02-24 2007-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de xantina, sua preparação e sua utilização como medicamento
WO2003000705A1 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinolines and uses thereof
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
DE10217689A1 (de) * 2002-04-19 2003-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20040044014A1 (en) 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
DE10230751A1 (de) * 2002-07-09 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern
EP1521747B1 (en) * 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) * 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7223749B2 (en) * 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
CA2533345A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-10 Astrazeneca Ab Piperidyl-quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
WO2005026156A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
SI1667991T1 (sl) * 2003-09-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati kot inhibitorji tirozin kinaze
US20070037837A1 (en) * 2003-09-19 2007-02-15 Hennequin Laurent Francois A Quinazoline derivatives
SI1667992T1 (sl) 2003-09-19 2007-06-30 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati
MXPA06003341A (es) * 2003-09-25 2006-06-08 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
EP2210607B1 (en) 2003-09-26 2011-08-17 Exelixis Inc. N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide for the treatment of cancer
DE10345875A1 (de) * 2003-09-30 2005-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20050203088A1 (en) * 2004-01-09 2005-09-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicament combinations based on scopine- or tropene acid esters with EGFR-kinase inhibitors
EP1713781B1 (en) 2004-02-03 2008-11-05 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004009039A1 (de) * 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7179809B2 (en) * 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
EP1746999B1 (en) 2004-05-06 2011-11-16 Warner-Lambert Company LLC 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
US7439370B2 (en) * 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
DE102004030502A1 (de) * 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
DE102004043944A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) * 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
WO2006081741A1 (fr) * 2005-02-05 2006-08-10 Piaoyang Sun Dérivés de quinazoline ou leurs sels de qualité pharmaceutique, synthèse et applications médicales desdites substances
KR20070107151A (ko) 2005-02-26 2007-11-06 아스트라제네카 아베 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
KR100832594B1 (ko) * 2005-11-08 2008-05-27 한미약품 주식회사 다중저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법
CA2833706C (en) 2005-11-11 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
SI1948180T1 (sl) * 2005-11-11 2013-06-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kombinacijsko zdravljenje raka, ki obsega EGFR/HER2 inhibitorje
JP5241513B2 (ja) 2006-01-26 2013-07-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アミノクロトニルアミノ置換キナゾリン誘導体の合成方法
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
MX2008014024A (es) 2006-05-04 2008-11-14 Boehringer Ingelheim Int Formas poliformas.
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
WO2008017670A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
MX2009002710A (es) 2006-09-18 2009-03-25 Boehringer Ingelheim Int Metodos para tratar canceres que portan mutaciones de egfr.
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
AU2008212999A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
ME01461B (me) 2008-02-07 2014-04-20 Boehringer Ingelheim Int Spirociklični heterocikli, ljekovi koji sadrže navedeno jedinjenje, njihova primjena i postupak za njihovu proizvodnju.
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
NZ589883A (en) 2008-05-13 2012-06-29 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy} quinazoline
UY31867A (es) 2008-06-06 2010-01-29 Boehringer Ingelheim Int Nuevas formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden bibw 2992
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
EP2313397B1 (de) 2008-08-08 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US8513264B2 (en) 2008-09-10 2013-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
WO2010054285A2 (en) 2008-11-10 2010-05-14 National Health Research Institutes Fused bicyclic and tricyclic pyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
CN107011345A (zh) 2008-12-23 2017-08-04 勃林格殷格翰国际有限公司 有机化合物的盐形式
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
KR20200137052A (ko) 2009-01-16 2020-12-08 엑셀리시스, 인코포레이티드 암의 치료를 위한 ｎ-（４-｛〔６，７-비스（메틸옥시）퀴놀린-4-일〕옥시｝페닐）-ｎ＇-（４-플루오로페닐）사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형
SI2451445T1 (sl) 2009-07-06 2019-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Postopek za sušenje BIBW2992, njegovih soli in trdnih farmacevtskih formulacij, ki obsegajo to aktivno sestavino
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
EP3646859A1 (en) 2009-11-27 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
AU2011249722B2 (en) 2010-05-05 2015-09-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
BR112012032579B1 (pt) 2010-06-24 2021-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh uso de linagliptina e composição farmacêutica compreendendo linagliptina e insulina basal de longa duração
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US8828391B2 (en) 2011-05-17 2014-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for EGFR directed combination treatment of non-small cell lung cancer
HUE043540T2 (hu) 2011-07-15 2019-08-28 Boehringer Ingelheim Int Szubsztituált dimer kinazolin-származék, elõállítása, valamint alkalmazása 1-es és 2-es típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyászati készítményekben
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2875020B1 (en) 2012-07-19 2017-09-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for the preparation of a fumaric acid salt of 9-[4-(3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy- chinazolin-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5-one
CN103804308A (zh) * 2012-11-06 2014-05-21 天津药物研究院 7-取代环己基喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
CN103965175B (zh) * 2013-02-05 2017-12-22 齐鲁制药有限公司 4‑(取代苯氨基)喹唑啉类化合物、其制备方法及应用
TWI609012B (zh) 2013-04-28 2017-12-21 廣東東陽光藥業有限公司 氨基喹唑啉類衍生物及其鹽和使用方法
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
WO2017141271A1 (en) * 2016-02-17 2017-08-24 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Stable pharmaceutical composition of afatinib
BR112018072401A2 (pt) 2016-06-10 2019-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh combinações de linagliptina e metformina
JP2022502495A (ja) 2018-09-25 2022-01-11 ブラック ダイアモンド セラピューティクス，インコーポレイティド チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体、組成物、それらの作製方法、およびそれらの使用
CN109096208B (zh) * 2018-10-10 2021-11-19 中国科学院上海有机化学研究所 一种喹唑啉衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9401182D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 Inst Of Cancer The Research Antibodies to EGF receptor and their antitumour effect
EP2295415A1 (en) 1995-03-30 2011-03-16 OSI Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
SI9620103A (sl) 1995-07-06 1998-10-31 Novartis Ag Pirolopirimidini in postopki za njihovo pripravo
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
IL120302A0 (en) 1996-03-27 1997-06-10 Pfizer Use of alpha1-adrenoreceptor antagonists in the prevention and treatment of benign prostatic hyperplasia
PL190489B1 (pl) * 1996-04-12 2005-12-30 Warner Lambert Co Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
UA73073C2 (uk) * 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
US6251912B1 (en) * 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
TW436485B (en) * 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US6297258B1 (en) * 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
DE19911366A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
ID29800A (id) 1999-02-27 2001-10-11 Boehringer Ingelheim Pharma Turunan-turunan 4-amino-kinazolin dan kinolin yang mempunyai efek inhibitor pada transduksi signal yang dimediasi oleh tirosin kinase
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
YU90901A (sh) 1999-06-21 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. Biciklični heterocikli, lekovi koji sadrže ta jedinjenja, njihova primena i postupci za njihovo pripremanje
US20060063752A1 (en) * 2000-03-14 2006-03-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
JP4970689B2 (ja) * 2000-04-07 2012-07-11 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン化合物
US6627634B2 (en) * 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
MXPA02009855A (es) 2000-04-08 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimientos para su preparacion.
EP1295872A4 (en) * 2000-06-02 2007-05-16 Shionogi & Co ANTAGONIST MEDICINAL PRODUCT FOR PGD2 / TXA2 RECEPTORS
US6653305B2 (en) * 2000-08-26 2003-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
DE10042058A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042059A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042062A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung
DE10042060A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6740651B2 (en) * 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6617329B2 (en) * 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
US6403580B1 (en) * 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
DE10042064A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20020082270A1 (en) * 2000-08-26 2002-06-27 Frank Himmelsbach Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6656946B2 (en) * 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
ATE369894T1 (de) 2000-11-22 2007-09-15 Novartis Pharma Gmbh Kombination enthaltend ein mittel zur verminderung von vegf-aktivität und ein mittel zur verminderung von egf-aktivität
US7019012B2 (en) * 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10063435A1 (de) 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) * 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
EA200701302A1 (ru) 2002-03-30 2007-12-28 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг 4-(n-фениламино)хиназолины/-хинолины в качестве ингибиторов тирозинкиназы
US20040044014A1 (en) * 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
DE10217689A1 (de) 2002-04-19 2003-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
US20030225079A1 (en) * 2002-05-11 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of inhibitors of the EGFR-mediated signal transduction for the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH)/prostatic hypertrophy
PE20040945A1 (es) * 2003-02-05 2004-12-14 Warner Lambert Co Preparacion de quinazolinas substituidas
DE10307165A1 (de) 2003-02-20 2004-09-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7223749B2 (en) * 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
DE10326186A1 (de) 2003-06-06 2004-12-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10345875A1 (de) 2003-09-30 2005-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7456189B2 (en) * 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10349113A1 (de) * 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
US20060058311A1 (en) * 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
CA2833706C (en) * 2005-11-11 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
SI1948180T1 (sl) 2005-11-11 2013-06-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kombinacijsko zdravljenje raka, ki obsega EGFR/HER2 inhibitorje
JP5241513B2 (ja) 2006-01-26 2013-07-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アミノクロトニルアミノ置換キナゾリン誘導体の合成方法
MX2009002710A (es) 2006-09-18 2009-03-25 Boehringer Ingelheim Int Metodos para tratar canceres que portan mutaciones de egfr.
UY31867A (es) 2008-06-06 2010-01-29 Boehringer Ingelheim Int Nuevas formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden bibw 2992
EP2387401A1 (en) 2009-01-14 2011-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for treating colorectal cancer
SI2451445T1 (sl) 2009-07-06 2019-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Postopek za sušenje BIBW2992, njegovih soli in trdnih farmacevtskih formulacij, ki obsegajo to aktivno sestavino
JP2013512882A (ja) 2009-12-07 2013-04-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング トリプルネガティブ乳癌の治療に使用するｂｉｂｗ２９９２

Also Published As

Publication number Publication date
US20020169180A1 (en) 2002-11-14
US20120329778A1 (en) 2012-12-27
EE04748B1 (et) 2006-12-15
CZ302365B6 (cs) 2011-04-13
EE200100695A (et) 2003-02-17
US8722694B2 (en) 2014-05-13
PT1731511E (pt) 2015-11-13
ES2552813T3 (es) 2015-12-02
KR20020012290A (ko) 2002-02-15
HUP0201900A2 (hu) 2002-12-28
JP3686610B2 (ja) 2005-08-24
MEP45508A (en) 2011-02-10
SK287010B6 (sk) 2009-09-07
NO20016185L (no) 2001-12-18
IL147133A (en) 2006-09-05
KR100709909B1 (ko) 2007-04-24
CA2375259C (en) 2009-04-28
EA200200008A1 (ru) 2002-06-27
CN1166645C (zh) 2004-09-15
BG106189A (bg) 2002-08-30
NO322094B1 (no) 2006-08-14
JP2003502410A (ja) 2003-01-21
US20070185091A1 (en) 2007-08-09
MXPA01012899A (es) 2002-07-30
TR200103692T2 (tr) 2002-10-21
HK1044769B (zh) 2005-02-25
BG65890B1 (bg) 2010-04-30
HK1044769A1 (en) 2002-11-01
EP1731511A1 (de) 2006-12-13
CZ20014497A3 (cs) 2002-03-13
SK18452001A3 (sk) 2002-04-04
IL147133A0 (en) 2002-08-14
AU5221400A (en) 2001-01-09
EP1194418A1 (de) 2002-04-10
EP1731511B1 (de) 2015-08-12
NO20016185D0 (no) 2001-12-18
CN1356990A (zh) 2002-07-03
US20100069414A1 (en) 2010-03-18
YU90901A (sh) 2004-07-15
NZ516633A (en) 2004-09-24
EA004981B1 (ru) 2004-10-28
WO2000078735A1 (de) 2000-12-28
US7220750B2 (en) 2007-05-22
CA2375259A1 (en) 2000-12-28
AU775285B2 (en) 2004-07-29
DK1731511T3 (en) 2015-10-26
HUP0201900A3 (en) 2003-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA71976C2 (en) Bicyclic heterocycles and a medicament based thereon
UA71610C2 (uk) Біциклічні гетероцикли та фармацевтична композиція на їх основі
JP5053643B2 (ja) キナーゼ阻害剤として活性のあるピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体、それらの調製方法、およびそれらを含む医薬品
CN105315285B (zh) 2,4‑二取代7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶衍生物、其制法与医药上的用途
US10662173B2 (en) Indole and pyrrole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
UA75054C2 (uk) Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу
JP5778297B2 (ja) 癌治療用のｈｄａｃ阻害剤としての新規４−アミノ−ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
JP2007008816A (ja) 新規イソキノリン誘導体
KR20160038008A (ko) 브로모도메인 억제제로서 신규 퀴나졸리논
KR20140040774A (ko) 이미다조피리딘 화합물
KR19990087550A (ko) 4-아미노-피리미딘 유도체, 이 화합물을 함유한 약제, 이의용도 및 이의 제조 방법
AU2002304800A1 (en) New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
JP2008502628A (ja) ピリダジン−３（２ｈ）−オン誘導体およびｐｄｅ４の阻害剤としてのそれらの使用
KR20150011785A (ko) 신규한 포스페이트 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
CN103153980A (zh) 吡唑并苯基苯磺酰胺化合物的衍生物及其作为抗肿瘤药的用途
TW201940166A (zh) 作為cdk4及cdk6抑制劑之2h-吲唑衍生物及其治療用途
EP2276738A1 (en) Ether benzylidene piperidine 5-membered aryl carboxamide compounds useful as faah inhibitors
JP2007502822A (ja) ｃ−Ｋｉｔ阻害剤としてのＮ３−置換イミダゾピリジン誘導体
TW201105325A (en) 3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindole-4-carboxamides
JP2004250458A (ja) キナゾリン−４−オンａｍｐａアンタゴニスト
TWI794294B (zh) 吡唑衍生化合物及其用途
JP2001522366A (ja) ドーパミンｄ▲上３▼受容体のモジュレーターとしての置換テトラヒドロイソキノリン誘導体
KR20070046879A (ko) 5-ｈｔ7 수용체 안타고니스트
JP6498672B2 (ja) 疼痛に対して多重モードの活性を有するピペリジン化合物
KR20070046878A (ko) 5-ｈｔ7 수용체 안타고니스트