JP5053643B2 - キナーゼ阻害剤として活性のあるピロロ[2,3−b]ピリジン誘導体、それらの調製方法、およびそれらを含む医薬品 - Google Patents
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Description
本発明は、キナーゼ阻害剤として活性のあるピロロ[2,3-b]ピリジン誘導体に関するものであり、特に、5位においてさらに置換されたピロロ[2,3-b]ピリジン誘導体、それらの調製方法、それらの組み合わせライブラリ、それらを含む医薬組成物、および、特にプロテインキナーゼの調節障害に関する疾患の治療における治療学的な薬剤としてのそれらの利用に関する。
プロテインキナーゼ(PKs)の機能不全は、多数の疾患の特徴である。ヒトのがんに含まれるがん遺伝子および前がん遺伝子の大部分は、PKsをコードする。PKs活性の増強は、前立腺肥大症、家族性腺腫瘍、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に付随する血管平滑細胞増殖、肺繊維症、関節炎、糸球体腎炎、外科手術後の狭窄症および再狭窄症のような多くの非悪性の疾患にも関与している。
R1は -NRcRd または -ORc基であり;
ここでのRa、Rb、Rc、およびRdは、同一または異なるものであり、それぞれ独立に、水素または任意にさらに置換された、直鎖もしくは分枝状のC1〜C6アルキル、C2〜C6 アルケニルまたはC2〜C6 アルキニル、C3〜C6 シクロアルキルまたはシクロアルキルC1〜C6 アルキル、炭素環式または複素環式アリールまたはアリールC1〜C6アルキル、複素環または複素環C1〜C6アルキル基から選択される基であるか、或いは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、RaおよびRb、並びにRcおよびRd が、任意にS、O、N、またはNHから選択された1つの付加的へテロ原子またはへテロ原子団を含む、任意に置換された4から7員の複素環を形成してよく;
R2は、任意にさらに置換された、直鎖もしくは分枝状のC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6 アルキニル、C3〜C6 シクロアルキルまたはシクロアルキルC1〜C6アルキル、炭素環式または複素環式アリールまたはアリールC1〜C6アルキル、複素環または複素環C1〜C6アルキルから選択される基である。
RはRa、 -CORa、 -CONRaRb、 -SO2Ra 、またはCOORa基からなる群より選択され;
R1は -NRcRd または -ORc基であり;
ここでのRa、Rb、Rc、およびRdは、同一または異なるものであり、それぞれ独立に、水素または任意にさらに置換された、直鎖もしくは分枝状のC1〜C6アルキル、C2〜C6 アルケニルまたはC2〜C6 アルキニル、C3〜C6 シクロアルキルまたはシクロアルキルC1〜C6 アルキル、炭素環式または複素環式アリールまたはアリールC1〜C6アルキル、複素環または複素環C1〜C6アルキル基から選択される基であるか、或いは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、RaおよびRb、並びにRcおよびRd が、任意にS、O、N、またはNHから選択された1つの付加的へテロ原子またはへテロ原子団を含む、任意に置換された4から7員の複素環を形成してもよく;
R2は、任意にさらに置換された、直鎖もしくは分枝状のC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6 アルキニル、C3〜C6 シクロアルキルまたはシクロアルキルC1〜C6アルキル、炭素環式もしくは複素環式アリールまたはアリールC1〜C6アルキル、複素環または複素環C1〜C6アルキルから選択される基である。他に規定しない限り、式(I)の化合物自体について、並びにその医薬組成物について、またはそれらを用いた治療法について言及するとき、本発明は、本発明の化合物の全ての水和物、溶媒和物、複合体、代謝産物、およびプロドラッグを含むものである。プロドラッグは共有結合的に結合した化合物であり、生体内で式(I)による活性のある親薬剤を放出する。
a) 塩基性条件下で、以下のホルミル-スクシノニトリルアルカリ塩誘導体を、
次式(II)の適切なアミンと反応させて、
R2-NH2 (II)
式中のR2は前記定義の通りである
次式(III)の化合物を得ることと;
R'-OH (VI)
式中のR'は、直鎖または分枝状の低級アルキル基である
次式(VII)の化合物を得ることと;
次いで、これを任意に以下のステップ(f.1)、(f.2)、(f.3)、または(f.4)のうちいずれか1つに従って反応させ;
(f.1) 式(VIII)、(IX)、(X)、または(XI)の化合物のいずれか1つと反応させて、
RaCOZ(VIII); RaNCO(IX); RaSO2Z(X); RaOCOZ(XI)
式中のRaは前記定義の通りであり、Zはハロゲン原子である
次式(I)の化合物を得ることと;
もしくは、
f.2) トリホスゲンまたは適切なクロロギ酸の存在下、次式(XII)の適切なアミンと反応させて、
HNRaRb (XII)
式中のRが-CONRaRb基である 前記式(I)の化合物を得ることと;もしくは、
f.3) 還元的作用のある条件下で、次式(XIII)の適切なアルデヒドまたはケトンの誘導体と反応させて、
Ra-CO-Ra (XIII)
式中のRaは前記で定義した通りであり、それぞれ同じまたは異なる
Rが-CH(Ra)Raである前記式(I)の化合物を得ることと;もしくは
f.4) 適切なパラジウム触媒およびリガンドの存在下、次式(XIV)の芳香族ヨウ化物または臭化物と反応させて、
Ra-X (XIV)
式中のXはヨウ素または臭素原子を表し、Raは、炭素環式または複素環式のアリール基を表す
式中のRはRaであり、後者は前記の意味をもつ式(I)の化合物を得ることと;
そして、任意に、
g) ステップ(e), (f.1), (f.2), (f.3) または (f.4)のいずれか1つによって得られた式(I)の化合物を、式(I)の別の化合物、および/または薬剤的に許容可能なそれらの塩に変換する。
は、以下の式(I)の化合物へと変換させてもよく:
Rc-OH (XV)
i) 式中のRおよびR2は前記定義の通りであり、R1 が-OH基の場合は、酸性または塩基性加水分解によって得られる。
同様に、式中のRおよびR2が前記定義の通りであり、R1 が水素原子としてのRc を有する-ORc基である式(I)の化合物もまた、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)、 O-ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウムテトラフルオロホウ酸塩(TBTU)、またはベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピローリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(PyBOP)のような適切な縮合剤の存在下で、適切なアミンHNRcRdと反応させることにより、対応する式(I)のアミド誘導体へと変換させることができる。
k) 無水トリフルオロ酢酸(TFAA)の存在下で、1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸メチルエステルと硝酸テトラブチルアンモニウム(TBAN)を反応させて、次式(XVIII)の化合物を得ることと;
n) 式(XX)の化合物と次式(XXI)の化合物とを反応させて、
R2-Z' (XXI)
式中のR2は、アリール基またはZ’に直接結合している1位の炭素原子が1級または2級である炭化水素鎖、およびZ’はハロゲン原子またはトシルまたはメシルのような適切な脱離基である
式(VII)の化合物を得、
その後、前記方法における(e)から(g)の残りのステップに従って、前記式(VII)の化合物を反応させる。
o) 前記方法のステップ(d)または(n)によって調製される式(VII)の化合物を、対応する次式(XXII)のカルボン酸誘導体へと変換し;
p) 式(XXII)の化合物と次式(XXIII)の誘導体化されたホルミルポリスチレン樹脂とを反応させて、
(P)-CH2-NHRc (XXIII)
式中の(P)は樹脂であり、Rcは式(I)において示した通りである
次式(XXIV)の化合物を得ることと;
r) 酸性条件下で、式(XXV)の化合物から樹脂を切断して、RおよびR2は前記定義の通りであり、R1は-NHRc 基でRcは上記定義の通りである式(I)の化合物を得ることと;
そして、任意に
s) このようにして得られた式(I)の化合物を、他の式(I)の化合物、および/または薬剤的に許容可能なそれらの塩へと変換する。
t) 前記ステップ(l)で得た式(XIX)の化合物と次式(XXIII)の誘導体化されたホルミルポリスチレン樹脂を反応させて、
(P)-CH2-NHRc (XXIII)
式中の(P)は樹脂であり、Rcは式(I)において示した通りである
次式(XXVI)の化合物を得ることと;
w) ステップ(r)に従って式(XXV)の化合物から樹脂を切断し、任意に、ステップ(s)に従ってその得られた化合物を変換する。
Rは、-Ra、-CORa、-CONRaRb、-SO2Ra、またはCOORaから成る群より選択され;
R1 は、-NRcRd またはORc基であり;
ここでのRa、Rb、Rc、およびRdは、同一または異なるものであり、それぞれ独立に、水素、または任意にさらに置換された、直鎖もしくは分枝状のC1〜C6 アルキル、C2〜C6 アルケニル、 C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、シクロアルキルC1〜C6 アルキル、炭素環式または複素環式のアリールもしくはアリールC1〜C6アルキル、複素環または複素環C1〜C6 アルキルから選択される基であるか、あるいは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、RaおよびRb、並びにRcおよびRd が、任意にS、O、N、またはNHから選択された1つの付加的へテロ原子またはへテロ原子団を含む、任意に置換された4から7員の複素環を形成してもよく;
R2は、任意にさらに置換された、直鎖もしくは分枝状のC1〜C6 アルキル、C2〜C6 アルケニルもしくはC2〜C6 アルキニル、C3〜C6 シクロアルキルもしくはシクロアルキルC1〜C6アルキル、炭素環式または複素環式のアリールもしくはアリールC1〜C6 アルキル、複素環もしくは複素環C1〜C6 アルキル基から選択される基である。
式(I)の化合物は、プロテインキナーゼとして活性があり、それ故、例えば腫瘍細胞の無制限の増殖を制限するのに有用である。治療において、それらは前記で示したようなさまざまな腫瘍の治療ばかりでなく、乾癬、アテローム性動脈硬化症に付随する血管平滑細胞増殖、および外科手術後の狭窄症および再狭窄症のような他の細胞増殖障害の治療、並びにアルツハイマー病の治療においても使用される。
キナーゼ反応:自家製の4μMビオチン標識ヒストンH1(シグマ(Sigma)# H-5505)基質、10μM ATP (0.1マイクロCi P33γ-ATP)、1.1nMサイクリンA/CDK2複合体、最終的に30μLになるような緩衝液(トリスHCl 10mM pH7.5 、MgCl2 10 mM、DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA)中の阻害剤を96のU底の各ウェルに添加した。室温で60分間のインキュベーションの後、その反応を32 mM EDTA、500 μMコールドATP、0.1% トリトン(Triton)X100 、および10mg/mlのストレプトアビジンコートされたSPAビーズの添加によって停止させた。20分間のインキュベーションの後、懸濁液を110μL取り出し、100μLの5M CsClを含む96穴オプティプレート(OPTIPLATEs)へ移した。4時間後、そのプレートを2分間、パッカードトップカウント(Packard TOP-Count)放射能読み取り装置で読み取った。
式中のxは阻害剤濃度の対数であり、yは反応である;yは最低値から始まり、シグモイド型をとりながら最高値へと向かう。
実験法:反応は、3.7 nM 酵素、ヒストン、およびATP (コールド/標識ATPの割合は1/3000で一定)を含む緩衝液(10 mMトリス, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 0.2 mg/ml BSA, 7.5 mM DTT)中で行った。反応はEDTAで停止させ、リン酸膜(ミリポア(Millipore)製マルチスクリーン(Multiscreen) 96穴プレート)上にその基質を捕捉した。広範な洗浄の後、そのマルチスクリーンプレートをトップカウンター上で読み取った。ATPおよびヒストン濃度のそれぞれのコントロール値(時間0)を測定した。
キナーゼ反応:自家製の10μMのビオチン標識ヒストンH1(シグマ# H-5505)基質、30 μM ATP (0.3マイクロCi P33γ-ATP)、4 ng GST-サイクリンE/CDK2 複合体、最終的に30μLになるような緩衝液(トリスHCl 10 mM pH 7.5、MgCl2 10 mM、DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA)中の阻害剤を 96のU底の各ウェルに添加した。室温で60分間のインキュベーションの後、その反応を32 mM EDTA、500 μM コールドATP、0.1% トリトン(Triton)X100 、および10mg/mlのストレプトアビジンコートされたSPAビーズを含む、PBS緩衝液100μLの添加によって停止させた。20分間のインキュベーションの後、懸濁液を110μL取り出し、100μLの5M CsClを含む96穴オプティプレートへ移した。4時間後、そのプレートを2分間、パッカードトップカウント放射能読み取り装置で読み取った。
cdk1/サイクリンB1活性の阻害アッセイ
自家製の4μMのビオチン標識ヒストンH1(シグマ# H-5505)基質、20μM ATP (0.2マイクロCi P33γ-ATP)、3 ng サイクリンB/CDK1 複合体、最終的に30μLになるような緩衝液(トリスHCl 10 mM pH 7.5、MgCl2 10 mM、DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA)中の阻害剤を 96のU底の各ウェルに添加した。室温で20分間のインキュベーションの後、反応を1mgSPAビーズを含む100 μl PBS、32 mM EDTA、0.1% トリトンX-100、および500 μM ATP により停止させた。その後110μLの量をオプティプレートへ移した。
cdk5/p25活性の阻害アッセイ
cdk5/p25活性の阻害アッセイは、以下のプロトコルに従って行われる。
cdk4/サイクリンD1活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応:0.4 μM マウスGST-Rb (769-921) (サンタクルス製の# sc-4112) 基質、 10 μM ATP (0.5 μCi P33γ-ATP)、GST-cdk4/GST-サイクリン D1にさらされたバキュロウイルス100 ng、最終的に50μLになるような緩衝液(トリスHCl 10 mM pH 7.5, MgCl2 10 mM, 7.5 mM DTT+ 0.2mg/ml BSA)中の適切な濃度の阻害剤を96のU底ウェルプレートにそれぞれ添加した。37℃で40分間のインキュベーションの後、反応を120mM EDTA 20μlで停止させた。
MARK活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応:10 μMの自家製のビオチン標識MBP (シグマ # M-1891)基質、 15 μM ATP (0.15 マイクロCi P33γ-ATP)、30 ng GST-MAPK (アップステイトバイオテクノロジー(Upstate Biothecnology) # 14-173)、最終的に30μlになるような緩衝液 (トリスHCl 10 mM pH 7.5, MgCl2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA)中の阻害剤を96のU底ウェルのそれぞれに添加した。室温で35分間のインキュベーションの後、その反応を32 mM EDTA、500 μM コールドATP、0.1% トリトンX100、および10 mg/ml ストレプトアビジンコートされたSPAビーズを含むPBS緩衝液100 μlの添加によって停止させた。20分間のインキュベーションの後、懸濁液を110μL取り出し、100μLの5M CsClを含む96穴オプティプレートへ移した。4時間後、そのプレートを2分間、パッカードトップカウント放射能読み取り装置で読み取った。
PKA活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応:自家製の10 μMビオチン標識ヒストンH1 (シグマ # M-5505)基質、 10 μM ATP (0.2 マイクロM P33γ-ATP)、0.45U PKA(シグマ#2645)、最終的に30μlになるような緩衝液 (トリスHCl 10 mM pH 7.5、MgCl2 10 mM、DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA)中の阻害剤を96のU底ウェルのそれぞれに添加した。室温で90分間のインキュベーションの後、その反応を32 mM EDTA、500 μM コールドATP、0.1% トリトンX100、および10 mg/ml ストレプトアビジンコートされたSPAビーズを含む100 μl PBS緩衝液の添加によって停止させた。20分間のインキュベーションの後、懸濁液を110μL取り出し、100μLの5M CsClを含む96穴オプティプレートへ移した。4時間後、そのプレートを2分間、パッカードトップカウント放射能読み取り装置で読み取った。
EGFR活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応:自家製の10 μMビオチン標識MBP(シグマ # M-1891)基質、 2 μM ATP (0.04 マイクロCi P33γ-ATP)、GST-EGFRにさらされた昆虫細胞36ng、最終的に30μlになるような緩衝液 (ヘペス50 mM pH 7.5, MgCl2 3 mM, MnCl2 3 mM, DTT 1 mM, NaVO3 3 μM+ 0.2 mg/ml BSA)中の阻害剤を96のU底ウェルのそれぞれに添加した。室温で20分間のインキュベーションの後、その反応を32 mM EDTA、500 μM コールドATP、0.1% トリトンX100、および10 mg/ml ストレプトアビジンコートされたSPAビーズを含む100 μl PBS緩衝液の添加によって停止させた。20分間のインキュベーションの後、懸濁液を110μL取り出し、100μLの5M CsClを含む96穴オプティプレートへ移した。4時間後、そのプレートを2分間、パッカードトップカウント放射能読み取り装置で読み取った。
IGF1-R活性の阻害アッセイ
IGF1-R活性の阻害アッセイは以下のプロトコルに従って行われる。
キナーゼ反応:8 μM のビオチン標識ペプチド(LRRWSLGの4反復)、10 μM ATP (0.5 μCi P33γ-ATP)、7.5 ng オーロラ2、最終的に30μlになるような緩衝液(ヘペス 50 mM pH 7.0, MgCl2 10 mM, 1 mM DTT, 0.2 mg/ml BSA, 3 μM オルトバナジン酸塩)中の阻害剤を96のU底ウェルプレートのそれぞれのウェルに添加した。室温で60分間のインキュベートの後、反応を停止させ、100μlのビーズ懸濁液を添加することによりビオチン標識ペプチドを捕捉した。
Cdc7/dbf4活性の阻害アッセイ
Cdc7/dbf4活性の阻害アッセイは、以下のプロトコルに従って行われる。
−10μl基質(ビオチン標識MCM2、最終濃度は6μM)
−10μl酵素(Cdc7/dbf4、最終濃度は17.9nM)
−10μl試験化合物(用量反応曲線を作成するために、nMからμMの範囲で、12の漸増濃度にする)
−コールドATP(最終濃度2μM)と放射性ATP(コールドATPとのモル比が1/5000)の混合物10μlは、その後、37℃で起こされる反応の開始のために使われる。
本発明における式(I)の化合物は、哺乳類、例えば人間への投与に適しているが、通常の経路、年齢、体重、患者の状態、および投与経路に依存した投与量レベルにより投与される。
一般的手法
フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル(メルクグレード9395, 60A)を用いて行った。この高圧液体クロマトグラフィーの保持時間(HPLC: r.t.値)は以下のように決定された:
方法1(HPLC1):
使用機器:ヒューレットパッカード(Hewlett Packard)製1312Aバイナリーポンプ;1mlシリンジを装着したギルソン(Gilson)製215オートサンプラー、ポリマーラブス(Polymer Labs)PL1000蒸発散乱光検出器(ELSD)、およびミクロマス(Micromass)製ZMDマススペクトロメーターをエレクトロスプレー陽イオン化モードで操作する。LC溶離剤は分割され、約200μl/minでマススペクトロメーターに入り、約800μl/minでELSに入る。
流速: 1 ml/min
注入量: 3 μl
カラム温度: 周囲 (20℃)
カラム: 50 x 2.0mm ハイパーシル(Hypersil) C18 BDS; 5 μm
ELS検出器: 噴霧器温度 80oC.
気化温度 90oC
気流 1.5 l/hr
MS検出器: m/z 150〜800 @ 0.5 secs/scan, 0.1秒インタースキャン遅延
コーン(Cone)電圧 25V, ソース(Source)温度140oC
乾燥気体 350 l/hr
ELSD保持時間(HPLC r.t)は数分以内に与えられる。質量はm/z比として与えられる。
使用機器:996ウォーターズ(Waters)製PDA検出器を備えたウォーターズ製2790HPLCシステム、およびエレクトロスプレーイオン化源を備えたミクロマス製ZQ単一四極子マススペクトロメーター
クロマトグラフ条件:RP18ウォーターズ製Xテラ(Terra) (4,6 x 50 mm, 3.5 μm)カラム;移動相Aは酢酸アンモニウム5mM緩衝液(酢酸/アセトニトリル 95:5でpH 5.5 にしたもの)、移動相BはH2O/アセトニトリル (5:95)であった。10から90%の勾配のBを8分間、2分間90%のBを保持。UV検出器は220 nmおよび254 nm。流速1 ml/min。注入量10 μl。 全走査、質量範囲は100から800amu。キャピラリー電圧は2.5 KV;ソース温度は120°C;コーンは10 V。保持時間(HPLC r.t.)は220nmまたは254nmにおいて数分内に与えられる。質量はm/z比として与えられる。
1- tert-ブチル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニトリルの調製
Org. Proc. Res. Dev., 7(2), 209-213, 2003に開示された通りに調製された5-アミノ-1-tert-ブチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル5.85g(35.8 mmol)の120mLプロパノール溶液に、ニトロマロンアルデヒドナトリウム(6.02 g, 43.0 mmol)を室温で撹拌しながら少しずつ加えた。生成混合物に37%塩酸(4.6 mL, 55.2 mmol)を滴下して処理し、100℃で2時間加熱した。その反応物を減圧下で最初の量の1/3まで濃縮し、18時間4℃に保った。沈殿物をろ過し、15%エタノール水溶液(35mL)、水(5mL)で徹底的に洗浄し、乾燥し、最終的に淡い茶色の固体として標題の化合物を7.15g得た。
収率= 81.5%
1H-NMR (DMSO): 1.77 (s, 9H), 8.81 (s, 1H), 8.90 (d, 1H, J=2.63 Hz), 9.26 (d, 1H, J=2.63 Hz
例2
1-tert-ブチル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸プロピルエステルの調製
n-プロパノール125mL中の1-tert-ブチル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル5.0 g (20.47 mmol)の懸濁液に、p-トルエンスルホン酸7.78gを撹拌しながら加えた。その混合物を40時間、還流温度で加熱し、その後室温まで冷却し、tert-ブチルメチルエーテル70mLで希釈した。沈殿物をろ過し、清澄なろ液を減圧下で少量(40〜50mL)まで濃縮した。その懸濁液を−5〜0℃まで冷却し、この温度を2時間保った。固体をろ過し、n-プロパノールとtert-ブチルメチルエーテルの1:1の混合物20mLで洗浄し、乾燥し、クリーム色の固体として標題の化合物5.5gを得た。
収率 = 88%
1H-NMR (DMSO): 1.00 (t, 3H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.80 (s, 9H), 4.27 (t, 2H), 8.42 (s, 1H), 9.01 (d, 1H, J=2.63 Hz), 9.22 (d, 1H, J=2.63 Hz)
例3
1- tert-ブチル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸の調製
95°エタノール50mL中の1-tert-ブチル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸プロピルエステル5.00 g (16.38 mmol)の懸濁液に2M NaOH (50 mL; 100 mmol)を撹拌しながら加えた。その混合物を還流温度まで1時間加熱し、基質の完全な消費を得た。その結果の溶液を室温まで冷却し、減圧下でスラリーまで濃縮した。それを250mLの水で希釈し、ジエチルエーテルと酢酸エチルの1:1の混合物100mLで洗浄した。その水層を室温で効率的に撹拌しながら、5M HCl (37 mL; 185 mmol)で処理した。その沈殿物をろ過し、10mLの水で2回洗浄し、乾燥して、白色固体として標題の化合物を3.84g得た。
収率 = 89%
1H-NMR (DMSO): 1.79 (s, 9H), 8.36 (s, 1H), 9.03 (d, 1H, J=2.63 Hz), 9.20 (d, 1H, J=2.63 Hz), 12.77 (bs, 1H)
例4
メチル 5-ニトロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸塩の調製
ジクロロメタン2.07 L 中の硝酸テトラブチルアンモニウム187.7 g (0.616 mol)氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(85.7 mL, 0.616 mol) を窒素存在下、25分間以上かけて滴下した。この混合物を、+4℃の2.7Lジクロロメタン中で予め形成された1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸メチルエステル150.0 g (0.474 mol)の溶液へと、カニューレを介してゆっくりと移した。この反応混合物を+4℃で4時間撹拌し、この温度でさらに23時間保持した。この冷反応塊を2.3Lの水中に注ぎ、1時間撹拌した。この水層を分離し、1Lのジクロロメタンで再抽出した。この混合性の有機抽出物を、減圧下で濃黄色の懸濁液へと濃縮し、1.05Lのメタノールで処理した。このスラリーを0℃に冷却し、ろ過する前にさらに1時間撹拌し、メタノールで洗浄し、乾燥して、羊毛質の黄色の固体として標題の純化合物を128g得た(収率= 74.7%)。融点= 195-196°C
1H-NMR (DMSO): 3.91 (s, 3H), 7.64-7.69 (m, 2H), 7.76-7.81 (m, 1H), 8.25-8.27 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.96 (d, 1H, J=2.58 Hz), 9.27 (d, 1H, J=2.58 Hz) .
例5
5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸二ナトリウムの調製
2,2,2-トリフルオロエタノール1.34L中の例4の化合物95.7 g (0.265 mol)の懸濁液に、17% NaOH 0.545 L を40分間以上かけて、激しく撹拌しながら加えた。この黄橙色の混合物を16時間還流温度で加熱し、その後0℃まで冷却し、さらに2時間撹拌した。この沈殿物をろ過し、アセトンで洗浄し、乾燥して、結晶性橙色固体として標題の化合物を79.8g得た(収率= テトラ水和物として93.1%)。融点 >230°C
1H-NMR (DMSO): 7.83 (bs, 1H), 8.89 (d, 1H, J=2.80 Hz), 9.07 (bs, 1H)
例6
5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸の調製
水2.65L中の例5の化合物(88.10 g, 0.35 mol)の澄明な溶液に、105mLの水で希釈した濃塩酸(52.6 mL, 0.526 mol)を50分間以上、外界温度で効率的に撹拌しながら滴下した。この生成懸濁液を+4℃に冷却し、さらに1時間撹拌した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、最終的に淡黄色の粉末として標題化合物55.6gを得た(収率= 98.5% (標題 95%))。
1H-NMR (DMSO): 8.41 (d, 1H, J=2.83 Hz), 9.00 (d, 1H, J=2.59 Hz), 9.16 (d, 1H, J=2.59 Hz), 12.5-13.0 (bs, 1H), 13.14 (s, 1H)
例7
一般的手法: 4-フルオロベンジルアミン(表Iの断片A3に対応)の、酸感受性メトキシベンズアルデヒドポリスチレン樹脂(AMEBA II 樹脂)への負荷。
ステップ8.1: 例7の樹脂へのアザインドール骨格の負荷
樹脂負荷チェックは、樹脂への基礎的成分の完全な負荷、およびTBTUを用いたカップリングの間にオリゴマー形成が起こっていないことを示すことにより行う。樹脂に負荷された未反応のアミン(例えば4-フルオロベンジルアミン、例8)をキャップするために、および1-NHアザインドールをアセチル化するために、塩化ベンゾイルを用いた。その切断された混合物中にベンズアミド(すなわちN-(4-フルオロベンジル)ベンズアミド、例8)が存在しないことは、その骨格の樹脂への定量的な負荷を示す。1-N-ベンゾイルアザインドールまたは1-NH-アザインドールの存在は、樹脂負荷段階において3-カルボキシ-5-ニトロ-7-アザインドールのホモカップリングが起こらなかったことを示す。例8(ステップ8.1)で述べた手法に従って得られたDCM (1 ml)中の樹脂(0.035 g, 0.027 mmol)に、DIPEA (0.035 g, 0.265 mmol)および塩化ベンゾイル(0.038 g, 0.265 mmol)を加えた。この反応混合物を4時間振とうし、その樹脂をろ過により分離した。この樹脂を逐次、DMF (1 ml)、DCM (1 ml)、DMF (1 ml)、DCM (1 ml)、MeOH (1 ml)、水(1 ml)、MeOH (1 ml)、DCM (1 ml)、MeOH (1 ml)、DCM (1 ml)、MeOH (1 ml)、TBME (1 ml x 2) で洗浄し、その後風乾した。その生成物を樹脂から切断し(60% TFA/DCM1 ml 20分間)、オフホワイトの固体(0.007 g, 64%)を得た。LCMS (HPLC_1) (N-ベンゾイル化されたインドール): m/z 419 [M+H]+ @ r.t. 1.56 min (97% ELS 検出器による)。
ステップ8.3:ニトロ基の還元
NMP (10 ml)中のステップ(8.2)の樹脂 (0.85 g)に、塩化スズ(II)二水和物(1.3 g, 5.8 mmol)を加えた。その反応混合物を室温で20時間振とうし、その後、樹脂をろ過により分離した。その樹脂を逐次、DMF (10 ml)、DCM (10 ml)、DMF (10 ml)、DCM (10 ml)、MeOH (10 ml)、水 (10 ml)、MeOH (10 ml)、DCM (10 ml)、MeOH (10 ml)、DCM (10 ml)、MeOH (10 ml)、TBME (10 ml x 2)で洗浄し、真空中で乾燥して、対応する樹脂結合N-メチル化-5-アミノ-7-アザインドール(0.825 g)を得た。0.01gの樹脂を切断し(60% TFA/DCM 1mL、20分間)、オフホワイトの固体(0.0015 g, 65%)を得た。
LCMS (HPLC_1): m/z 299 [M+H]+ @ r.t. 0.97 min (100% ELS検出器による)
上記の樹脂結合アザインドールを以下のいずれか1つのステップによってさらに反応させて、カルボキサミド、スルホンアミド、およびウレイド誘導体を得た。
ステップ8.4:酸塩化物誘導体を用いたキャッピング
例8で述べたステップに従い、かつ本発明の方法によるいくつかの適切な反応物を用いることにより、すなわち、樹脂上に任意の適切なアミンを支持し、任意の適切な反応物を用いてアザインドール部分の1位に官能基を付与し、任意の適切な塩化アシル誘導体を用いてアザインドール部分の5位におけるアミノ官能基をアシル化し、および最終的に樹脂の切断を行うことによって、以下の表IVの化合物も調製された。
ステップ8.5:塩化スルホニル誘導体を用いたキャッピング
例8で述べたステップに従って、本発明の方法によるいくつかの適切な反応物を用いることにより、すなわち、樹脂上に任意の適切なアミンを支持し、任意の適切な反応物によりアザインドール部分の1位に官能基を付与し、任意の適切な塩化スルホニル誘導体によりアザインドール部分の5位におけるアミノ官能基をスルホニル化し、および最終的に樹脂の切断を行うことによって、以下の表Vの化合物も調製された。
ステップ8.7:ウレイド誘導体の形成
例8で述べたステップに従って、本発明の方法によるいくつかの適切な反応物を用いることにより、すなわち、樹脂上に任意の適切なアミンを支持し、任意の適切な反応物によりアザインドール部分の1位に官能基を付与し、アザインドール部分の5位においてカルバメート誘導体を調製することによって、任意の適切なアミンとの反応を介して対応するウレイド誘導体へ変換し、および、最終的に樹脂の切断を行うことによって、以下の表VIの化合物も調製された。
ステップ9.1:リンク(Rink)樹脂へのアザインドール骨格の負荷
ステップ9.2:樹脂結合7-アザインドールのN-アルキル化
ステップ9.3:ニトロ基の還元
NMP (20 ml)中のステップ(9.2)の樹脂 (1.6 g)に、塩化スズ(II)二水和物(3.1 g, 13.6 mmol)を加えた。この反応混合物を室温で20時間振とうし、その後、その樹脂をろ過により分離した。その樹脂を逐次、DMF (20 ml)、DCM (20 ml)、DMF (20 ml)、DCM (20 ml)、MeOH (20 ml)、水(20 ml)、MeOH (20 ml)、DCM (20 ml)、MeOH (20 ml)、DCM (20 ml)、MeOH (20 ml)、TBME (20 ml x 2)で洗浄し、真空中で乾燥して、樹脂結合 5-アミノ-7-アザインドール(0.825 g)を得た。その樹脂0.01gを切断し(40% TFA/DCM 1 ml)、オフホワイトの固体(0.0012 g, 75%)を得た。
上記の樹脂結合アザインドールを、以下のいずれか1つのステップによってさらに反応させて、カルボキサミド、スルホンアミド、およびウレイド誘導体を得た。
ステップ9.4:酸塩化物を用いたキャッピング
DCM (1 ml)中のステップ(9.3)の樹脂(0.11 g, 0.085 mmolに対応) にヒューニッヒ塩基(0.055 g, 0.425 mmol)を加え、続いて塩化ベンゾイル(表IIの断片B5に対応する-CORa基, 0.060 g, 0.425 mmol)を加えた。この反応混合物を室温で20時間振とうし、その後、その樹脂をろ過により分離した。その樹脂を逐次、DMF (1 ml)、DCM (1 ml)、DMF (1 ml)、DCM (1 ml)、MeOH (1 ml)、水 (1 ml)、MeOH (1 ml)、DCM (1 ml)、MeOH (1 ml)、DCM (1 ml)、MeOH (1 ml)、TBME (1 ml x 2)で洗浄し、風乾した。その樹脂をアセトニトリル/アンモニア溶液(1 ml, 4:1)中で4時間振とうし、その後、ろ過により分離した。その樹脂を逐次、DMF (1 ml)、DCM (1 ml)、DMF (1 ml)、DCM (1 ml)、MeOH (1 ml)、水 (1 ml)、MeOH (1 ml)、DCM (1 ml)、MeOH (1 ml)、DCM (1 ml)、MeOH (1 ml)、TBME (1 ml x 2)で洗浄し、その後、風乾した。その生成物を樹脂から切断し(40% TFA/DCM, 3 x 0.5 ml)、化合物A9-M-B5-C2 (以下の表VIIのエントリー3を参照)に対応する、オフホワイトの固体(0.017 g, 68%)を得た。
LCMS (HPLC_1): m/z 295 [M+H]+ @ r.t. 0.92 min (88% ELS 検出器による)
類似の方法での操作により、並びにこの方法の任意の適切な出発物質および反応物を用いることにより、以下の表VIIの化合物もまた調製された。
ステップ9.5:塩化スルホニル誘導体を用いたキャッピング
DCM (1 ml)中のステップ(9.3)の樹脂 (0.11g, 0.085 mmolに対応)に、ピリジン (0.034 g, 0.425 mmol)、DMAP (0.001 g, 0.0085 mmol)、および塩化ベンゼンスルホニル (表IIIの断片B4に対応する -SO2Ra基 , 0.075 g, 0.385 mmol)を加えた。この反応混合物を室温で20時間振とうし、その後、その樹脂をろ過により分離した。その樹脂を逐次、DMF (1 ml)、DCM (1 ml)、DMF (1 ml)、DCM (1 ml)、MeOH (1 ml)、水(1 ml)、MeOH (1 ml)、DCM (1 ml)、MeOH (1 ml)、DCM (1 ml)、MeOH (1 ml)、TBME (1 ml x 2)で洗浄し、その後風乾した。その生成物を樹脂から切断し (40% TFA/DCM, 3 x 0.5 ml)、化合物A9-M-B4-C2(以下の表VIIIのエントリー24を参照)に対応するオフホワイトの固体(0.022 g, 80%)を得た。
類似の方法での操作により、並びにこの方法の任意の適切な出発物質および反応物を用いることにより、以下の表VIIIの化合物も調製された。
DCM (10 ml)中のステップ(9.3)の樹脂 (0.60 g, 0.51 mmolに対応)に、トリエチルアミン(1.03 g, 10.2 mmol)、およびフェニルクロロギ酸(1.597 g, 10.2 mmol)を加えた。この反応混合物を室温で20時間振とうし、その後、その樹脂をろ過により分離した。その樹脂を逐次、DMF (10 ml)、DCM (10 ml)、DMF (10 ml)、DCM (10 ml)、MeOH (10 ml)、DCM (10 ml)、MeOH (10 ml)、DCM (10 ml)、MeOH (10 ml)、TBME (10 ml x 2)で洗浄し、真空中で乾燥して、樹脂結合7-アザインドール(0.65g) を得た。その樹脂0.01gを切断し(40% TFA/DCM 1 ml )、オフホワイトの固体(0.001g, 69%)を得た。
A9-M-B9-C2の調製
ステップ9.7:ウレイド誘導体の形成
DCM (1 ml) 中のステップ(9.6)の樹脂 (0.11 g, 0.085 mmolに対応)にピペリジン(表IIの断片B9に対応する-CONRaRb基, 0.143 g, 1.7 mmol)を加えた。この反応混合物を室温で72時間振とうし、その後、その樹脂をろ過により分離した。その樹脂を逐次、DMF (1 ml)、DCM (1 ml)、DMF (1 ml)、DCM (1 ml)、MeOH (1 ml)、水(1 ml)、MeOH (1 ml)、DCM (1 ml)、MeOH (1 ml)、DCM (1 ml)、MeOH (1 ml)、TBME (1 ml x 2)で洗浄し、その後、風乾した。その生成物を樹脂から切断し (40% TFA/DCM, 3 x 0.5 ml)、化合物A9-M-B9-C2(以下の表IXのエントリー40を参照)に対応する、オフホワイトの固体(0.020 g, 79%)を得た。
類似の方法での操作により、並びにこの方法の任意の適切な出発物質および反応物を用いることにより、以下の表IXの化合物も調製された。
ステップ10.1:樹脂へのアザインドール骨格の負荷
DCM/DMF (1:1, 2 ml)中のAMEBA II 樹脂(0.1 g, 1 mmol/g, 0.1 mmol)に、1-tert-ブチル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸(3 eq)、DIC (1.5 eq) 、DMAP (0.5 eq)、およびDIPEA (1 eq)を加えた。この反応混合物を室温で20時間振とうし、その樹脂をろ過により分離した。その樹脂を逐次、DMF (2 ml)、DCM (2 ml)、DMF (2 ml)、DCM (2 ml)、MeOH (2 ml)、DCM (2 ml)、MeOH (2 ml)、DCM (2 ml)、MeOH (2 ml)、DCM (2 ml)で洗浄し、真空中で乾燥して、樹脂結合7-アザインドールを得た。
ステップ10.2:ニトロ基の還元
NMP (2 ml)中のステップ(10.1)の樹脂 (0.1 g, 1 mmol/g, 0.1 mmol)に、塩化スズ(II)二水和物(10eq)を加えた。この反応混合物を室温で20時間振とうし、その樹脂をろ過により分離した。その樹脂を逐次、DMF (5 ml)、DCM (5 ml)、DMF (5 ml)、DCM (5 ml)、MeOH (5 ml)、水 (5 ml)、MeOH (5 ml)、DCM (5 ml)、MeOH (5 ml)、DCM (5 ml)、MeOH (5 ml)、DCM (5 ml)で洗浄し、真空中で乾燥して、樹脂結合 5-アミノ-7-アザインドールを得た。その樹脂 0.01 g を切断して(20% TFA/DCM 1 ml 、20分間)、対応するアミンを得た。
A1-M-B6-C9の調製
ステップ10.3:塩化アシル誘導体を用いたキャッピング
DCM (1 ml)中のステップ(10.2)の樹脂 (0.1 g, 0.1 mmolに対応)にヒューニッヒ塩基(5 eq)を加え、続いて塩化アセチル(表IIの断片B6に対応する -CORa 基、5 eq)を加えた。この反応混合物を室温で20時間振とうし、その樹脂をろ過により分離した。その樹脂を逐次、DMF (2 ml)、DCM (2 ml)、DMF (2 ml)、DCM (2 ml)、MeOH (2 ml)、水(2 ml)、MeOH (2 ml)、DCM (2 ml)、MeOH (2 ml)、DCM (2 ml)、MeOH (2 ml)、DCM (1 ml x 2)で洗浄し、その後乾燥させた。その樹脂をアセトニトリル/アンモニア溶液 (1 ml, 4:1)中で4時間振とうし、その後、ろ過により分離した。コードA1-M-B6-C9を持つ5-(アセチルアミノ)-N-ベンジル-1-tert-ブチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド化合物を樹脂から切断した [20% TFA/DCM, 3 x (3 x 0.5 ml)].
LCMS (HPLC_2): m/z 365 [M+H]+, r.t. 5.4 min
A1-M-B14-C9の調製
ステップ10.4:塩化スルホニル誘導体を用いたキャッピング
DCM (1 ml)中のステップ(10.2)の樹脂 (0.1 g, 0.1 mmolに対応)に、DIPEA (5 eq)、DMAP (0.1 eq)、および塩化4-(アセチルアミノ)ベンゼンスルホニル (表IIの断片B14に対応する -SO2Ra基, 5 eq)を加えた。この反応混合物を室温で20時間振とうし、その樹脂をろ過により分離した。その樹脂を逐次、DMF (2 ml)、DCM (2 ml)、DMF (2 ml)、DCM (2 ml)、MeOH (2 ml)、水(2 ml)、MeOH (2 ml)、DCM (2 ml)、MeOH (2 ml)、DCM (2 ml)、MeOH (2 ml)、DCM (1 ml x 2)で洗浄し、その後、減圧下で乾燥した。コードA1-M-B14-C9の5-({[4-(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ベンジル-1-tert-ブチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド化合物を樹脂から切断した(20% TFA/DCM, 3 x (3 x 0.5 ml)。
A1-M-B15-C9の調製
ステップ10.5:イソシアネート誘導体を用いたキャッピング
DCM (1 ml)中のステップ(10.3)の樹脂 (0.1 g, 0.1 mmolに対応)に、ブチルイソシアネート (表IIの断片B15に対応する -CONRaRb基, 10 eq).を加えた。この反応混合物を室温で48時間振とうし、その後、その樹脂をろ過により分離した。その樹脂を逐次、DMF (2 ml)、DCM (2 ml)、DMF (2 ml)、DCM (2 ml)、MeOH (2 ml)、水 (2 ml)、MeOH (2 ml)、DCM (2 ml)、MeOH (2 ml)、DCM (2 ml)、MeOH (2 ml)、DCM (1 ml x 2)で洗浄し、その後、減圧下で乾燥した。コードA1-M-B15-C9を持つN-ベンジル-1-tert-ブチル-5-{[(ブチルアミノ)カルボニル]アミノ}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキサミドを樹脂から切断した(20% TFA/DCM, 3 x (3 x 0.5 ml))。
Claims (18)
- 式(I)の化合物、またはその異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩:
RはRa、 -CORa、 -CONRaRb、 -SO2Ra 、またはCOORaであり;
R1は -NRcRd または -ORcであり;
ここでのRa、Rb、Rc、およびRdは、同一または異なるものであり、それぞれ独立に、水素、または任意にさらに置換された、直鎖もしくは分枝状のC1〜C6アルキル、直鎖もしくは分枝状のC2〜C6 アルケニル、直鎖もしくは分枝状のC2〜C6 アルキニル、C3〜C6 シクロアルキル、シクロアルキルC1〜C6 アルキル、アリール、アリールC1〜C6アルキル、複素環または複素環C1〜C6アルキル基から選択される基であるか、あるいは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、RaおよびRb、並びにRcおよびRd が、任意にS、O、N、またはNHから選択された1つの付加的へテロ原子またはへテロ原子団を含む、任意に置換された4から7員の複素環を形成してもよく;
R2は、任意にさらに置換された、直鎖もしくは分枝状のC1〜C6アルキル、直鎖もしくは分枝状のC2〜C6アルケニル、直鎖もしくは分枝状のC2〜C6 アルキニル、C3〜C6 シクロアルキル、シクロアルキルC1〜C6アルキル、アリール、アリールC1〜C6アルキル、複素環または複素環C1〜C6アルキルから選択される基である。 - R1 が -NRcRd 基であり、 Rc および Rd が共に水素原子であるか、あるいはそれらのうち1つが水素原子であり、残りの1つがアルキルもしくはアルケニル基、または任意に置換されたアリールもしくはアリールアルキル基である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- Rが水素原子またはSO2Ra基であり、ここでのRa が直鎖もしくは分枝状アルキル、または任意に置換されたアリールもしくはアリールアルキル基である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R が -CORaであり、ここでの Ra が直鎖もしくは分枝状のアルキル、シクロアルキル、または任意に置換されたアリールもしくはアリールアルキル基である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R が -CONRaRb であり、ここでのRaおよび Rbのいずれか一方が水素原子であり、Raおよび Rbの他方が直鎖もしくは分枝状のアルキル、または任意に置換されたアリールもしくはアリールアルキル基である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R が -CONRaRb であり、ここでのRa およびRb は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換された6員の複素環を形成する、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R2 が、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、または任意に置換されたアリールもしくはアリールアルキル基である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- Ra、Rb、Rc、Rd、およびR2のいずれかが、ハロゲン、ニトロ、オキソ基 (=O)、カルボキシ、シアノ、アルキル、ポリフッ化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル;アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ウレイド、アルキルウレイド、またはアリールウレイドを含むアリール、へテロサイクリル、アミノ基;ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノを含むカルボニルアミノ基;アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、またはアルキリデンアミノキシを含むヒドロキシ基;アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルを含むカルボニル基;アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニルオキシ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、またはジアルキルアミノスルホニルから独立に選択された基により任意に置換される、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- 式(I)の2以上の化合物、またはそれらの異性体、互変異性体および薬学的に許容可能な塩からなるライブラリ:
RはRa、 -CORa、 -CONRaRb、 -SO2Ra 、またはCOORaであり;
R1は -NRcRd または -ORcであり;
ここでのRa、Rb、Rc、およびRdは、同一または異なるものであり、それぞれ独立に、水素、または任意にさらに置換された、直鎖もしくは分枝状のC1〜C6アルキル、直鎖もしくは分枝状のC2〜C6 アルケニル、直鎖もしくは分枝状のC2〜C6 アルキニル、C3〜C6 シクロアルキル、シクロアルキルC1〜C6 アルキル、アリール、アリールC1〜C6アルキル、複素環または複素環C1〜C6アルキル基から選択される基であるか、あるいは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、RaおよびRb、並びにRcおよびRd が、任意にS、O、N、またはNHから選択された1つの付加的へテロ原子またはへテロ原子団を含む、任意に置換された4から7員の複素環を形成してもよく;
R2は、任意にさらに置換された、直鎖もしくは分枝状のC1〜C6アルキル、直鎖もしくは分枝状のC2〜C6アルケニル、直鎖もしくは分枝状のC2〜C6 アルキニル、C3〜C6 シクロアルキル、シクロアルキルC1〜C6アルキル、アリール、アリールC1〜C6アルキル、複素環または複素環C1〜C6アルキルから選択される基である。 - R1 が -NRcRd であり、Rc およびRd が共に水素原子であるか、あるいはそれらの一方が水素原子であり、残りの1つがアルキルもしくはアルケニル基、または任意に置換されたアリールもしくはアリールアルキル基である、請求項11に記載のライブラリ。
- Rが水素もしくは-SO2Ra 基であり、ここでのRa が直鎖もしくは分枝状のアルキル、または任意に置換されたアリールもしくはアリールアルキル基である、請求項11に記載のライブラリ。
- R が -CORa 基であり、ここでのRaが直鎖もしくは分枝状のアルキル、シクロアルキル、または任意に置換されたアリールもしくはアリールアルキル基である、請求項11に記載のライブラリ。
- Rが -CONRaRb であり、ここでのRa およびRb のいずれか一方が水素であり、Ra およびRb の他方が直鎖もしくは分枝状のアルキル、または任意に置換されたアリールもしくはアリールアルキル基である、請求項11に記載のライブラリ。
- Rが -CONRaRbであり、Ra および Rb は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換された6員の複素環を形成する、請求項11に記載のライブラリ。
- R2 が、アルキル、アルケニル基、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、または任意に置換されたアリールもしくはアリールアルキル基である、請求項11に記載のライブラリ。
- ライブラリ中の化合物が、請求項10に記載の化合物である、請求項11に記載のライブラリ。
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