JP5053642B2 - キナーゼ阻害剤としての活性をもつピロロ[2,3−b]ピリジン誘導体、それらの調製方法、およびそれらを含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、キナーゼ阻害剤として活性のあるピロロ[2,3-b]ピリジン誘導体に関するものであり、特に、5位においてさらに置換されたピロロ[2,3-b]ピリジン誘導体、それらの調製方法、それらのコンビナトリアルライブラリ、それらを含む医薬組成物、および、特にプロテインキナーゼの調節障害に関する疾患の治療における治療学的な薬剤としてのそれらの使用に関する。
プロテインキナーゼ(PKs)の機能不全は、多数の疾患の特徴である。ヒトの癌に含まれる癌遺伝子および前癌遺伝子の大部分は、PKsをコードする。PKs活性の増強は、前立腺肥大症、家族性腺腫瘍、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に付随する血管平滑細胞増殖、肺繊維症、関節炎、糸球体腎炎、並びに外科手術後の狭窄症および再狭窄症のような多くの非悪性の疾患にも関与している。
R1は -NRcRd または -ORc基であり;
ここでのRa、Rb、Rc、およびRdは、同一または異なるものであり、それぞれ独立に、水素または任意にさらに置換された、直鎖もしくは分枝状のC1〜C6アルキル、直鎖もしくは分枝状のC2〜C6 アルケニル、直鎖もしくは分枝状のC2〜C6 アルキニル、C3〜C6 シクロアルキル、シクロアルキルC1〜C6 アルキル、アリール、アリールC1〜C6アルキル、複素環または複素環C1〜C6アルキル基から選択される基であるか、あるいは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、RaおよびRb、並びにRcおよびRd が、任意にS、O、N、またはNHから選択された1つの付加的環へテロ原子またはへテロ原子団を含む、任意に置換された4から7員の複素環を形成してもよい。
R1は -NRcRd または -ORc基であり;
ここでのRa、Rb、Rc、およびRdは、同一または異なるものであり、それぞれ独立に、水素または任意にさらに置換された、直鎖もしくは分枝状のC1〜C6アルキル、直鎖もしくは分枝状のC2〜C6 アルケニル、直鎖もしくは分枝状のC2〜C6 アルキニル、C3〜C6 シクロアルキル、シクロアルキルC1〜C6 アルキル、アリール、アリールC1〜C6アルキル、複素環または複素環C1〜C6アルキル基から選択される基であるか、あるいは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、RaおよびRb、並びにRcおよびRd が、任意にS、O、N、またはNHから選択された1つの付加的へテロ原子またはへテロ原子団を含む、任意に置換された4から7員の複素環を形成してもよい。
a) トリフルオロ酢酸無水物(TFAA)存在下で、1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸メチルエステルを硝酸テトラブチルアンモニウム(TBAN)と反応させて、次式(II)の化合物を得ることと;
d) 式(IV)の化合物を、塩化スズ(II)およびN-メチル-α-ピロリジノン(NMP)と反応させて、次式(I)の化合物を得ることと;
次いで、これを任意に(e.1)、(e.2)、(e.3)、または(e.4)のいずれか1つに従って反応させ;
(e.1) 次式(V)、(VI)、(VII)、または(VIII)の化合物のいずれか1つと反応させて、
RaCOZ(V); RaNCO(VI); RaSO2Z(VII); RaOCOZ(VIII)
式中のRaは前記定義の通りであり、Zはハロゲン原子である
次式(I)の化合物を得ることと;
あるいは、
(e.2) トリホスゲンまたは適切なクロロギ酸の存在下で、次式(IX)の適切なアミンと反応させて、
HNRaRb (IX)
式中のRが-CONRaRb基である 前記式(I)の化合物を得ることと;
あるいは、
(e.3) 還元的作用のある条件下で、次式(X)の適切なアルデヒドまたはケトンの誘導体と反応させて、
Ra-CO-Ra (X)
式中のRaは前記で定義した通りであり、それぞれ同じまたは異なる
Rが-CH(Ra)Raである前記式(I)の化合物を得ることと;
あるいは、
(e.4) 適切なパラジウム触媒およびリガンドの存在下で、次式(XI)または次式(XII)の芳香族ヨウ化物または臭化物と反応させて、
Ra-I (XI) Ra-Br (XII)
式中のRはRaであり、後者は炭素環式または複素環式芳香族基を表す式(I)の化合物を得ることと;
次いで、任意に、
f) ステップ(d), (e.1), (e.2), (e.3) または (e.4)のいずれか1つによって得られた式(I)の化合物を、式(I)の別の化合物、および/または薬剤的に許容可能なそれらの塩に変換する。
次式(I)の化合物へと変換させてもよく:
Rc-OH (XIII)
h) 式中のRは前記定義の通りであり、R1が-OH基である場合は、酸性または塩基性加水分解によって得られる。
i) 式中のR1 は-NRcRdであり、RcおよびRdは前記定義の通りである場合は、アンモニア、または次式(XIV) もしくは (XV)の適切なアミンで処理することによって、
Rc-NH2 (XIV); RcRdNH (XV)
任意に、例えば2-ヒドロキシピリジン、ヨウ化カリウム、シアン化ナトリウム、またはジメチルアミノ-ピリジンのような適切な触媒の存在下で変換される。
同様に、Rが前記定義の通りであり、R1は-ORc基でありここでのRcが水素原子である式(I)の化合物もまた、例えば、任意にジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)、 O-ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウムテトラフルオロホウ酸塩(TBTU)、またはベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピローリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(PyBOP)のような適切な縮合剤の存在下で、前記ステップ(i)によって操作することにより、任意に対応する式(I)のアミド誘導体へと変換される。
j) ステップ(b)によって調製された式(III)の化合物と次式(XVI)の誘導体化されたホルミルポリスチレン樹脂とを反応させて、
(P)-CH2-NHRc (XVI)
式中の(P)は樹脂であり、Rcは前記定義の通りである
式(XVII)の化合物を得ることと;
l) 酸性条件下で、式(XVIII)の化合物から樹脂を切断して、式中のRは前記定義の通りであり、R1は-NHRc 基で、ここでのRcは上記定義の通りである式(I)の化合物を得ることと;
そして、任意に、
m) このようにして得られた式(I)の化合物を、他の式(I)の化合物、および/または薬剤的に許容可能なそれらの塩へと変換する。
R1は -NRcRd または -ORc基であり;
ここでのRa、Rb、Rc、およびRdは、同一または異なるものであり、それぞれ独立に、水素または任意にさらに置換された、直鎖もしくは分枝状のC1〜C6アルキル、直鎖もしくは分枝状のC2〜C6 アルケニル、直鎖もしくは分枝状のC2〜C6 アルキニル、C3〜C6 シクロアルキル、シクロアルキルC1〜C6 アルキル、アリール、アリールC1〜C6アルキル、複素環または複素環C1〜C6アルキル基から選択される基であるか、あるいは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、RaおよびRb、並びにRcおよびRd が、任意にS、O、N、またはNHから選択された1つの付加的環へテロ原子またはヘテロ原子団を含む、任意に置換された4から7員の複素環を形成してもよく;
本発明の好ましい実施形態によると、前記ライブラリには、式(I)の化合物であって、式中のR がRa基であり、R1が-NRcRd基であり、ここでのRa、Rc、およびRdが前記定義の通りである化合物が含まれる。
式(I)の化合物は、プロテインキナーゼとして活性があり、それ故、例えば腫瘍細胞の無制限の増殖を制限するのに有用である。
キナーゼ反応:自家製の4μMビオチン標識ヒストンH1(シグマ(Sigma)# H-5505)基質、10μM ATP (0.1マイクロCi P33γ-ATP)、1.1nMサイクリンA/CDK2複合体、最終的に30μLになるような緩衝液(トリスHCl 10mM pH7.5 、MgCl2 10 mM、DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA)中の阻害剤を96のU底の各ウェルに添加した。室温で60分間のインキュベーションの後、その反応を32 mM EDTA、500 μMコールドATP、0.1% トリトン(Triton)X100 、および10mg/mlのストレプトアビジンコートされたSPAビーズを含むPBS緩衝液100μLの添加によって停止させた。20分間のインキュベーションの後、懸濁液を110μL取り出し、100μLの5M CsClを含む96穴オプティプレート(OPTIPLATEs)へ移した。4時間後、そのプレートを2分間、パッカードトップカウント(Packard TOP-Count)放射能読み取り装置で読み取った。
式中のxは阻害剤濃度の対数であり、yは反応である;yは最低値から始まり、シグモイド型をとりながら最高値へと向かう。
実験法:反応は、3.7 nM 酵素、ヒストン、およびATP (コールド/標識ATPの割合は1/3000で一定)を含む緩衝液(10 mMトリス, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 0.2 mg/ml BSA, 7.5 mM DTT)中で行った。反応はEDTAで停止させ、リン酸膜(ミリポア(Millipore)製マルチスクリーン(Multiscreen) 96穴プレート)上にその基質を捕捉した。広範な洗浄の後、そのマルチスクリーンプレートをトップカウンター上で読み取った。ATPおよびヒストン濃度のそれぞれのコントロール値(時間0)を測定した。
キナーゼ反応:自家製の10μMビオチン標識ヒストンH1(シグマ# H-5505)基質、30 μM ATP (0.3マイクロCi P33γ-ATP)、4 ng GST-サイクリンE/CDK2 複合体、最終的に30μLになるような緩衝液(トリスHCl 10 mM pH 7.5、MgCl2 10 mM、DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA)中の阻害剤を 96のU底の各ウェルに添加した。室温で60分間のインキュベーションの後、その反応を32 mM EDTA、500 μM コールドATP、0.1% トリトンX100 、および10mg/mlのストレプトアビジンコートされたSPAビーズを含む、PBS緩衝液100μLの添加によって停止させた。20分間のインキュベーションの後、懸濁液を110μL取り出し、100μLの5M CsClを含む96穴オプティプレートへ移した。4時間後、そのプレートを2分間、パッカードトップカウント放射能読み取り装置で読み取った。
cdk1/サイクリンB1活性の阻害アッセイ
自家製の4μMのビオチン標識ヒストンH1(シグマ# H-5505)基質、20μM ATP (0.2マイクロCi P33γ-ATP)、3 ng サイクリンB/CDK1 複合体、最終的に30μLになるような緩衝液(トリスHCl 10 mM pH 7.5、MgCl2 10 mM、DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA)中の阻害剤を 96のU底の各ウェルに添加した。室温で20分間のインキュベーションの後、反応を1mgSPAビーズを含む100 μl PBS、32 mM EDTA、0.1% トリトンX-100、および500 μM ATP により停止させた。その後110μLの量をオプティプレートへ移した。
cdk5/p25活性の阻害アッセイ
cdk5/p25活性の阻害アッセイは、以下のプロトコルに従って行われる。
cdk4/サイクリンD1活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応:0.4 μM マウスGST-Rb (769-921) (サンタクルス製の# sc-4112) 基質、 10 μM ATP (0.5 μCi P33γ-ATP)、GST-cdk4/GST-サイクリン D1にさらされたバキュロウイルス100 ng、最終的に50μLになるような緩衝液(トリスHCl 10 mM pH 7.5, MgCl2 10 mM, 7.5 mM DTT+ 0.2mg/ml BSA)中の適切な濃度の阻害剤を96のU底ウェルプレートにそれぞれ添加した。37℃で40分間のインキュベーションの後、反応を120mM EDTA 20μlで停止させた。
MARK活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応:10 μMの自家製ビオチン標識MBP (シグマ # M-1891)基質、 15 μM ATP (0.15 マイクロCi P33γ-ATP)、30 ng GST-MAPK (アップステイトバイオテクノロジー(Upstate Biothecnology) # 14-173)、最終的に30μlになるような緩衝液 (トリスHCl 10 mM pH 7.5, MgCl2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA)中の阻害剤を96のU底ウェルのそれぞれに添加した。室温で35分間のインキュベーションの後、その反応を32 mM EDTA、500 μM コールドATP、0.1% トリトンX100、および10 mg/ml ストレプトアビジンコートされたSPAビーズを含むPBS緩衝液100 μlの添加によって停止させた。20分間のインキュベーションの後、懸濁液を110μL取り出し、100μLの5M CsClを含む96穴オプティプレートへ移した。4時間後、そのプレートを2分間、パッカードトップカウント放射能読み取り装置で読み取った。
PKA活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応:自家製の10 μMビオチン標識ヒストンH1 (シグマ # M-5505)基質、 10 μM ATP (0.2 マイクロM P33γ-ATP)、0.45U PKA(シグマ#2645)、最終的に30μlになるような緩衝液 (トリスHCl 10 mM pH 7.5、MgCl2 10 mM、DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA)中の阻害剤を96のU底ウェルのそれぞれに添加した。室温で90分間のインキュベーションの後、その反応を32 mM EDTA、500 μM コールドATP、0.1% トリトンX100、および10 mg/ml ストレプトアビジンコートされたSPAビーズを含む100 μl PBS緩衝液の添加によって停止させた。20分間のインキュベーションの後、懸濁液を110μL取り出し、100μLの5M CsClを含む96穴オプティプレートへ移した。4時間後、そのプレートを2分間、パッカードトップカウント放射能読み取り装置で読み取った。
EGFR活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応:自家製の10 μMビオチン標識MBP(シグマ # M-1891)基質、2 μM ATP (0.04 マイクロCi P33γ-ATP)、GST-EGFRにさらされた昆虫細胞36ng、最終的に30μlになるような緩衝液 (ヘペス50 mM pH 7.5, MgCl2 3 mM, MnCl2 3 mM, DTT 1 mM, NaVO3 3 μM+ 0.2 mg/ml BSA)中の阻害剤を96のU底ウェルのそれぞれに添加した。室温で20分間のインキュベーションの後、その反応を32 mM EDTA、500 μM コールドATP、0.1% トリトンX100、および10 mg/ml ストレプトアビジンコートされたSPAビーズを含む100 μl PBS緩衝液の添加によって停止させた。20分間のインキュベーションの後、懸濁液を110μL取り出し、100μLの5M CsClを含む96穴オプティプレートへ移した。4時間後、そのプレートを2分間、パッカードトップカウント放射能読み取り装置で読み取った。
IGF1-R活性の阻害アッセイ
IGF1-R活性の阻害アッセイは以下のプロトコルに従って行われる。
キナーゼ反応:8 μM のビオチン標識ペプチド(LRRWSLGの4反復)、10 μM ATP (0.5 μCi P33γ-ATP)、7.5 ng オーロラ2、最終的に30μlになるような緩衝液(ヘペス 50 mM pH 7.0, MgCl2 10 mM, 1 mM DTT, 0.2 mg/ml BSA, 3 μM オルトバナジン酸塩)中の阻害剤を96のU底ウェルプレートのそれぞれのウェルに添加した。室温で60分間のインキュベーションの後、反応を停止させ、100μlのビーズ懸濁液を添加することによりビオチン標識ペプチドを捕捉した。
Cdc7/dbf4活性の阻害アッセイ
Cdc7/dbf4活性の阻害アッセイは、以下のプロトコルに従って行われる。
−10μl基質(ビオチン標識MCM2、最終濃度は6μM)
−10μl酵素(Cdc7/dbf4、最終濃度は17.9nM)
−10μl試験化合物(用量反応曲線を作成するために、nMからμMの範囲で、12の漸増濃度にする)
−コールドATP(最終濃度2μM)と放射性ATP(コールドATPとのモル比が1/5000)の混合物10μlは、その後、37℃で起こされる反応の開始のために使われた。
本発明における式(I)の化合物は、哺乳類、例えばヒトへの投与に適しているが、通常の経路、並びに、年齢、体重、患者の状態、および投与経路に依存した投与量レベルにより投与され得る。
一般的手法
フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル(メルクグレード9395, 60A)を用いて行った。この高圧液体クロマトグラフィーの保持時間(HPLC: r.t.値)は以下のように決定された:
方法1(HPLC_1):
使用機器:ヒューレットパッカード(Hewlett Packard)製1312Aバイナリーポンプ;1mlシリンジを装着したギルソン(Gilson)製215オートサンプラー、ポリマーラブス(Polymer Labs)PL1000蒸発散乱光検出器(ELSD)、およびミクロマス(Micromass)製ZMDマススペクトロメーターをエレクトロスプレー陽イオン化モードで操作する。LC溶離剤は分割され、約200μl/minでマススペクトロメーターに入り、約800μl/minでELSに入る。
流速: 1 ml/min
注入量: 3 μl
カラム温度: 周囲 (20℃)
カラム: 50 x 2.0mm ハイパーシル(Hypersil) C18 BDS; 5 μm
ELS検出器: 噴霧器温度 80oC.
気化温度 90oC
気流 1.5 l/hr
MS検出器: m/z 150〜800 @ 0.5 secs/scan, 0.1秒インタースキャン遅延
コーン(Cone)電圧 25V, ソース(Source)温度140oC
乾燥気体 350 l/hr
ELSD保持時間(HPLC r.t)は数分以内に与えられる。質量はm/z比として与えられる。
使用機器:996ウォーターズ(Waters)製PDA検出器を備えたウォーターズ製2790HPLCシステム、およびエレクトロスプレーイオン化源を備えたミクロマス製ZQ単一四極子マススペクトロメーター
クロマトグラフ条件:RP18ウォーターズ製Xテラ(Terra) (4,6 x 50 mm, 3.5 μm)カラム;移動相Aは酢酸アンモニウム5mM緩衝液(酢酸/アセトニトリル 95:5でpH 5.5 にしたもの)、移動相BはH2O/アセトニトリル (5:95)であった。10から90%の勾配のBを8分間、2分間90%のBを保持。UV検出器は220 nmおよび254 nm。流速1 ml/min。注入量10 μl。 全走査、質量範囲は100から800amu。キャピラリー電圧は2.5 KV;ソース温度は120°C;コーンは10 V。保持時間(HPLC r.t.)は220nmまたは254nmにおいて数分内に与えられる。質量はm/z比として与えられる。
メチル 5-ニトロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸塩の調製
ジクロロメタン2.07 L 中の硝酸テトラブチルアンモニウム187.7 g (0.616 mol)氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(85.7 mL, 0.616 mol) を窒素存在下、25分間以上かけて滴下した。この混合物を、+4℃の2.7Lジクロロメタン中で予め形成された1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸メチルエステル150.0 g (0.474 mol)の溶液へと、カニューレを介してゆっくりと移した。この反応混合物を+4℃で4時間撹拌し、この温度でさらに23時間保持した。この冷反応塊を2.3Lの水中に注ぎ、1時間撹拌した。この水層を分離し、1Lのジクロロメタンで再抽出した。この混合性の有機抽出物を、減圧下で濃黄色の懸濁液へと濃縮し、1.05Lのメタノールで処理した。このスラリーを0℃に冷却し、ろ過する前にさらに1時間撹拌し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、羊毛質の黄色の固体として標題の純化合物を128g得た (収率= 74.7%)。融点= 195-196°C
1H-NMR-手法2 (DMSO): 3.91 (s, 3H), 7.64-7.69 (m, 2H), 7.76-7.81 (m, 1H), 8.25-8.27 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.96 (d, 1H, J=2.58 Hz), 9.27 (d, 1H, J=2.58 Hz) .
例2
5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸二ナトリウムの調製
2,2,2-トリフルオロエタノール1.34L中の例1の化合物95.7 g (0.265 mol)の懸濁液に、17% NaOH 0.545 L を40分間以上かけて、激しく撹拌しながら加えた。この黄橙色の混合物を16時間還流温度で加熱し、その後0℃まで冷却し、さらに2時間撹拌した。この沈殿物をろ過し、アセトンで洗浄し、乾燥させて、結晶性橙色固体として標題化合物を79.8g得た(収率= テトラ水和物として93.1%)。融点 >230°C
1H-NMR-手法2 (DMSO): 7.83 (bs, 1H), 8.89 (d, 1H, J=2.80 Hz), 9.07 (bs, 1H)
例3
5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸の調製
水2.65L中の例2の化合物(88.10 g, 0.35 mol)の澄明な溶液に、105mLの水で希釈した濃塩酸(52.6 mL, 0.526 mol)を50分間以上、外界温度で効率的に撹拌しながら滴下した。この生成懸濁液を+4℃に冷却し、さらに1時間撹拌した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、最終的に淡黄色の粉末として標題の化合物55.6gを得た(収率= 98.5% (標題 95%))。
1H-NMR-手法2 (DMSO): 8.41 (d, 1H, J=2.83 Hz), 9.00 (d, 1H, J=2.59 Hz), 9.16 (d, 1H, J=2.59 Hz), 12.5-13.0 (bs, 1H), 13.14 (s, 1H).
例4
イソアミルアミン(表Iの断片A32に対応)の、酸感受性メトキシベンズアルデヒドポリスチレン樹脂(AMEBA樹脂)への負荷。
A32-M-B47の調製
ステップ(a): 例4の樹脂への7-アザインドール骨格(例3の標題の化合物)の負荷
樹脂負荷チェックは、樹脂への基礎的成分の完全な負荷、およびTBTUを用いたカップリングの間にオリゴマー形成が起こっていないことを示すために行う。樹脂に負荷された未反応のアミン(例えばイソアミルアミン、例5)をキャップするために、および1-NHアザインドールをアセチル化するために、塩化ベンゾイルを用いた。その切断された混合物中にベンズアミド(すなわちイソアミルベンズアミド、例8)が存在しないことは、その骨格の樹脂への定量的な負荷を示す。1-N-ベンゾイルアザインドールまたは1-NH-アザインドールの存在は、樹脂負荷段階において3-カルボキシ-5-ニトロ-7-アザインドールのホモカップリングが起こらなかったことを示す。
ステップb:ニトロ基の還元
NMP (100 ml)中のステップ(a)で得られた樹脂(11 g, 7.5mmol)に、塩化スズ(II)二水和物 (15.94 g, 77 mmol)を加えた。この反応混合物を室温で20時間振とうし、その後、その樹脂をろ過により分離した。その樹脂を逐次、DMF (100 ml)、DCM (100 ml)、DMF (100 ml)、DCM (100 ml)、MeOH (100 ml)、水(100 ml)、MeOH (100 ml)、DCM (100 ml)、MeOH (100 ml)、DCM (100 ml)、MeOH (100 ml)、TBME (100 ml x 2)で洗浄し、真空中で乾燥させ、樹脂結合アザインドール (11.05 g)を得た。60%TFA/DCM 1mLを20分間用いて、樹脂0.01gを切断し、オフホワイトの固体(0.0014 g, 74%)を得た。
ステップc:酸塩化物によるキャッピング
LCMS (HPLC_1): m/z 381 [M+H]+ 、r.t. 1.24 min (100% ELS 検出器による)
前記の方法に従って、例4に従って樹脂上に支持された適切なアミノ誘導体から開始することにより、および適切な塩化アシル誘導体の存在下で、例5の前記ステップ(a)から(c)によって操作することにより、以下の表III(すなわちライブラリ)の化合物が調製された:
A32-M-B13の調製
例4および5で述べたように操作し、塩化アシル誘導体の代わりに2−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド(表IIの断片B13に対応)を用いてキャッピング反応を行うことにより、標題化合物が以下の操作条件に従って得られる。
前記例に従って操作することにより、すなわち、適切な樹脂に支持されたアミノ誘導体から開始することにより、および適切な塩化スルホニル誘導体を用いてキャッピング反応を行うことにより、以下の表V(すなわちライブラリ)の化合物がその結果得られた。
4-フルオロベンジルアミン(表Iの断片A12に対応)の酸感受性メトキシベンズアルデヒドポリスチレン樹脂(AMEBA II 樹脂)への負荷
この反応は、イソアミルアミンの代わりに4-フルオロベンジルアミンの存在下で、例4に示したように操作することにより行った。
A12-M-B139の調製
ステップa:例7の樹脂上への7-アザインドール骨格(例3の標題の化合物)の負荷
DMF無水物 (75 ml)中の例7の樹脂(7.5 g, 0.77 mmol/g, 5.7 mmol)に、3-カルボキシ-5-ニトロ-7-アザインドール (1.794 g, 8.67 mmol)、TBTU (2.78 g, 8.67 mmol)、および DIPEA (2.24 g, 17.34 mmol)を加えた。この反応混合物を室温で20時間振とうし、その後、樹脂をろ過により分離した。その樹脂を逐次、DMF (75 ml)、DCM (75 ml)、DMF (75 ml)、DCM (75 ml)、MeOH (75 ml)、DCM (75 ml)、MeOH (75 ml)、DCM (75 ml)、MeOH (75 ml)、TBME (75 ml x 2)で洗浄し、樹脂結合7-アザインドール(8.50 g)を得るために、真空中で乾燥させた。
樹脂負荷チェックは、樹脂への基礎的成分の完全な負荷、およびTBTUを用いたカップリングの間にオリゴマー形成が起こっていないことを示すことにより行う。
ステップb:固相上の7-アザインドールのN-Bocによる保護
1-N-アザインドール保護チェックは1位のインダゾール窒素原子におけるtert-ブトキシカルボニル(boc)による完全な保護、および遊離NH基が存在しないことを示すことにより行った。
ステップc:ニトロ基の還元
NMP (100 ml)中のステップ(b)の樹脂(9 g, 5.7 mmol)に、塩化スズ(II)二水和物(13.03 g, 57.75 mmol)を加えた。その反応混合物を室温で20時間振とうし、その後、樹脂をろ過により分離した。その樹脂を逐次、DMF (100 ml)、DCM (100 ml)、DMF (100 ml)、DCM (100 ml)、MeOH (100 ml)、水 (100 ml)、MeOH (100 ml)、DCM (100 ml)、MeOH (100 ml)、DCM (100 ml)、MeOH (100 ml)、TBME (100 ml x 2)で洗浄し、真空中で乾燥させ、樹脂結合アザインドール(8.8 g)を得た。樹脂を 0.01g 切断し (60% TFA/DCM 1 ml 、20分間)、オフホワイトの固体(0.0015 g, 69%)を得た。
ステップd:フェニルカルバメート(およびビス-フェニルカルバメート)形成
ステップe:ウレア形成
DCM (1 ml)中のステップ(d)の樹脂(0.11g, 0.077 mmol)に、2,6ジメチルピペラジン(表IIの断片B139に対応、0.176 g, 1.54 mmol)を加えた。その反応混合物を室温で72時間振とうし、その後、樹脂をろ過により分離した。その樹脂を逐次、DMF (1 ml)、DCM (1 ml)、DMF (1 ml)、DCM (1 ml)、MeOH (1 ml)、水 (1 ml)、MeOH (1 ml)、DCM (1 ml)、MeOH (1 ml)、DCM (1 ml)、MeOH (1 ml)、TBME (1 ml x 2)で洗浄し、その後、風乾した。その生成物を樹脂から切断し(60% TFA/DCM, 3 x (3 x 0.5 ml))、A12-M-B139化合物(以下の表VIのエントリー3769参照)に対応するオフホワイトの固体(0.031 g, 95%)を得た。
LCMS (HPLC_1): m/z 425 [M+H]+ 、r.t. 0.95 min (98% ELS 検出器による)
前記で示したことと類似した操作によって、並びにそれらの適切な出発物質および反応物を用いることによって、以下の表VI(すなわちライブラリ)の化合物が調製された:
PNPワング(Wang)樹脂上へのピペラジン(表Iの断片A50 に対応)の負荷
DMF無水物(50 ml)中のPNPワング樹脂(p-ニトロフェニル炭酸塩ワング樹脂, 4.7 g, 0.52 mmol/g, 2.5 mmol)の室温で振とうされた懸濁液に、ピペラジン(0.637 g, 7.41 mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.956 g, 7.41 mmol)を加えた。その反応混合物を20時間振とうし、ろ過により分離した。その樹脂を逐次、DMF (50 ml)、DCM (50 ml)、DMF (50 ml)、DCM (50 ml)、MeOH (50 ml)、DCM (50 ml)、MeOH (50 ml)、DCM (50 ml)、MeOH (50 ml)、TBME (50 ml x 2) で洗浄し、真空中で乾燥させ、樹脂結合ジアミン(4.6 g)を得た。
A50-M-B25の調製
ステップa:例9の樹脂上への7-アザインドール骨格(例3の標題の化合物)の負荷
DMF無水物(50 ml)中の樹脂(4.6 g, 0.52 mmol/g, 2.4 mmol)に、3-カルボキシ-5-ニトロ-7-アザインドール (0.743 g, 3.588 mmol)、TBTU (1.152g, 3.588 mmol) 、およびDIPEA (0.927 g, 7.176 mmol)を加えた。その反応混合物を室温で20時間振とうし、その後、樹脂をろ過により分離した。その樹脂を逐次、DMF (50 ml)、DCM (50 ml)、DMF (50 ml)、DCM (50 ml)、MeOH (50 ml)、DCM (50 ml)、MeOH (50 ml)、DCM (50 ml)、MeOH (50 ml)、TBME (50 ml x 2) で洗浄し、真空中で乾燥させ、樹脂結合7-アザインドール(5.2 g)を得た。
DCM (1 ml)中の樹脂(0.035 g, 0.0182 mmol)に、DIPEA (0.024 g, 0.182 mmol) および塩化ベンゾイル (0.025 g, 0.182 mmol) を加えた。その反応混合物を4時間振とうし、樹脂をろ過により分離した。その樹脂を逐次、DMF (1 ml)、DCM (1 ml)、DMF (1 ml)、DCM (1 ml)、MeOH (1 ml)、水 (1 ml)、MeOH (1 ml)、DCM (1 ml)、MeOH (1 ml)、DCM (1 ml)、MeOH (1 ml)、TBME (1 ml x 2)で洗浄し、その後、風乾した。その生成物を樹脂から切断し(40% TFA/DCM 1 ml)、オフホワイトの固体(0.008 g, 80%)を得た。
LCMS: m/z 380 [M+H]+, m/z 421 [M+MeCN+H]+ 、r.t. 1.44 min (215 nmにおいて84%純度)
ステップb:ニトロ基の還元
NMP (50 ml)中の樹脂(5g, 2.3 mmol) に、塩化スズ(II)二水和物 (5.4 g, 23.92 mmol)を加えた。その反応性生物を室温で20時間振とうし、その後、樹脂をろ過により分離した。その樹脂を逐次、DMF (50 ml)、DCM (50 ml)、DMF (50 ml)、DCM (50 ml)、MeOH (50 ml)、水 (50 ml)、MeOH (50 ml)、DCM (50 ml)、MeOH (50 ml)、DCM (50 ml)、MeOH (50 ml)、TBME (50 ml x 2)で洗浄し、真空中で乾燥させ、樹脂結合アザインドール (5.0 g)を得た。樹脂0.01 g を切断し(40% TFA/DCM 1 ml)、オフホワイトの固体(0.0009 g, 75%)を得た。
ステップc:酸塩化物を用いたキャッピング
DCM (1 ml)中の樹脂(0.11 g, 0.05 mmol)に、ヒューニッヒ塩基 (0.034 g, 0.26 mmol)および塩化ベンゾイル (表IIの断片B25に対応、 0.036 g, 0.26 mmol)を加えた。その反応混合物を室温で20時間振とうし、その後、樹脂をろ過により分離した。その樹脂を逐次、DMF (1 ml)、DCM (1 ml)、DMF (1 ml)、DCM (1 ml)、MeOH (1 ml)、水 (1 ml)、MeOH (1 ml)、DCM (1 ml)、MeOH (1 ml)、DCM (1 ml)、MeOH (1 ml)、TBME (1 ml x 2)で洗浄し、その後、風乾した。その樹脂をアセトニトリル/アンモニア溶液(1 ml, 4:1)中で4時間振とうし、その後、ろ過により分離した。その樹脂を逐次、DMF (1 ml)、DCM (1 ml)、DMF (1 ml)、DCM (1 ml)、MeOH (1 ml)、水 (1 ml)、MeOH (1 ml)、DCM (1 ml)、MeOH (1 ml)、DCM (1 ml)、MeOH (1 ml)、TBME (1 ml x 2)で洗浄し、その後、風乾した。その生成物を樹脂から切断し (40% TFA/DCM, 3 x 0.5 ml)、A50-M-B25化合物(以下の表VIIのエントリー3808を参照)に対応するオフホワイトの固体(0.012 g, 63%)を得た。
例10において示したように操作することにより、並びに適切な樹脂に支持されたアミノ誘導体、および塩化アシル反応物を用いることにより、以下の化合物(例えばライブラリ)が調製された:
A50-M-B1の調製
標題化合物は、例10のステップ(a)および(b)において示したように操作することによって、並びに、以下のように塩化スルホニルを用いてステップ(c)のキャッピング反応を行うことにより調製された。
DCM (1 ml)中、例10のステップ(b)において得られた樹脂(0.11 g, 0.052 mmol)に、ピリジン (0.021 g, 0.26 mmol)、DMAP (0.001 g, 0.0052 mmol)、およびメタンスルホニルクロリド (表IIの断片B1に対応、0.030 g, 0.26 mmol)を加えた。その反応混合物を室温で20時間振とうし、その後、樹脂をろ過により分離した。その樹脂を逐次、DMF (1 ml)、DCM (1 ml)、DMF (1 ml)、DCM (1 ml)、MeOH (1 ml)、水 (1 ml)、MeOH (1 ml)、DCM (1 ml)、MeOH (1 ml)、DCM (1 ml)、MeOH (1 ml)、TBME (1 ml x 2)で洗浄し、その後、風乾した。 その生成物を樹脂から切断し(40% TFA/DCM 3 x 0.5 ml)、A50-M-B1 化合物(表VIIIのエントリー3858参照)に対応するオフホワイトの固体(0.018 g, 100%)を得た。
Claims (11)
- 式(I)の化合物、またはその異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩:
Rは、 -Ra、-CORa、-CONRaRb、-SO2Ra、またはCOORaから成る群より選択され;
R1は、 -NRcRd または -ORc基であり;
ここでのRa、Rb、Rc、およびRdは、同一または異なるものであり、それぞれ独立に、水素または任意にさらに置換された、直鎖もしくは分枝状のC1〜C6アルキル、直鎖もしくは分枝状のC2〜C6 アルケニル、直鎖もしくは分枝状のC2〜C6 アルキニル、C3〜C6 シクロアルキル、シクロアルキルC1〜C6 アルキル、アリール、アリールC1〜C6アルキル、複素環または複素環C1〜C6アルキル基から選択される基であるか、あるいは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、RaおよびRb、並びにRcおよびRd が、任意にS、O、N、またはNHから選択された1つの付加的環へテロ原子またはへテロ原子団を含む、任意に置換された4から7員の複素環を形成してもよい。 - R が Ra であり、R1 が-NRcRdである、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R が -CORa であり、R1が -NRcRdである、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- Rが -CONRaRb であり、R1 が-NRcRdである、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- Rが -SO2Ra であり、R1が -NRcRdである、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- Rが -COORa であり、R1が -NRcRdである、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R1が -ORcである、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物であって、さらにRa、Rb、Rc、およびRdを含み、これら置換基は独立かつ任意に、ハロゲン、ニトロ、オキソ基(=O)、カルボキシ、シアノ、アルキル、ポリフッ化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル;アリール、ヘテロサイクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ウレイド、アルキルウレイド、またはアリールウレイド;カルボニルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ;ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、またはアルキリデンアミノキシ;アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル;アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニルオキシ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、およびジアルキルアミノスルホニルを含む基から選択された部分により、置換された化合物。
- 2以上の請求項1に記載の化合物からなるライブラリ。
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