TWI464172B - 吡唑并－喹唑啉化合物 - Google Patents

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Description

吡唑并-喹唑啉化合物
本發明係關於若干經取代之吡唑并-喹唑啉化合物，其調控蛋白質激酶活性。因此本發明化合物可用於治療由蛋白質激酶活性失調所引發的疾病。本發明也提供用於製備此等化合物之方法、包含此等化合物之醫藥組成物，及利用包含此等化合物之醫藥組成物治療疾病之方法。
使用有絲分裂抑制劑治療癌症乃廣為人接受的治療寬廣範圍人類癌症的臨床策略。紫杉烷類(太平洋紫杉(Paclitaxel)及杜西紫杉(Docetaxel))及長春花生物鹼(文克里斯汀(Vincristine)及文布拉斯汀(Vinblastine))係藉由將微管(microtubules)穩定化或去穩定化，使於正在進行有絲分裂的細胞造成劇變毀滅性結果而發揮作用。此乃若干腫瘤類型之第一線治療，且為西鉑汀(cisplatin)抗性卵巢癌、乳癌、肺癌、膀胱癌及食道癌之第二線治療(紫杉烷類)。但由於微管於諸如細胞移動、吞噬作用及軸突傳遞等過程所扮演的角色，使用此等藥劑經常觀察得諸如周邊神經病變等若干毒性。有絲分裂途徑為全部增殖中的細胞所必需，因此標靶針對有絲分裂的癌症療法通常適用於寬廣範圍之腫瘤類型。若干蛋白質激酶於細胞週期的協調上扮演重要角色，其中若干蛋白質激酶也是腫瘤學中標靶治療的目標，包括Cdk-2及Aurora-A。有絲分裂的準確性具有關鍵重要性，正常細胞存在有若干「檢查點(checkpoints)」來維持於細胞週期期間染色體的完好。
紡錘體組裝檢查點(SAC)為細胞分裂時染色體妥善分裂成兩個子細胞特別所需。其確保相同親代姊妹染色單體校準排齊於細胞分裂中期板上，於全部已複製的染色體兩極附接至有絲分裂紡錘體之前不會分離(綜論於Musacchio A.and Salmon D.Nat Rev Mol Cell Biol,May；8(5)：379-93,2007)。即使單一個未校準排齊的染色體也足夠觸發SAC信號，SAC信號係密切地調節下述徑路，其最終導致後期啟動複體(anaphase promoting complex)/環狀體(cyclosome)(APC/C)媒介的多泛素化作用(polyubiquitylation)的抑制，以及分解兩個關鍵性有絲分裂組分：週期素(cyclin)B1及固定素(Securin)。固定素特別為姊妹染色單體分離及後期變遷過渡所需，而週期素B1去活化主控有絲分裂激酶CDK1啟動有絲分裂的退出(綜論於Musacchio A.and Salmon D.Nat Rev Mol Cell Biol,May；8(5)：379-93,2007)。
已經識別出一大群蛋白質於SAC功能扮演某種角色：人MPS1(單極紡錘體1)激酶(也稱作為TTK)扮演重要角色。MPS1為由酵母高度保留至哺乳動物之一種酪胺酸及絲胺酸/蘇胺酸雙重激酶。人基因體只編碼一種MPS1基因家族成員，與其它蛋白質激酶不具有高度序列相似性。
MPS1為細胞週期調節酶，當磷酸化時於有絲分裂中被向上調節及活化(Stucke VM,et al.,Embo J.21(7)：1723,002)。
於釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)，MPS1控制紡錘體-極體複製(Winey M.et al.,J.Cell Biol 114：745,1991)、紡錘體組裝(Jones,M.H.et al.,Curr.Biol.15：160,2005)及紡錘體組裝檢查點(Weiss and Winey,J.Cell.Biol 132：111,1996)。
但於高等真核生物中，MPS1激酶活性主要係涉及SAC調節及SAC功能(Jelluma,N.et al.,Cell 132：233,2008)。
RNA干擾實驗指示於無MPS1之存在下，SAC功能受損：未經中期板校準排齊，有絲分裂長度縮短且細胞快速分裂，最終造成脫序的非整倍體化(aneuploidization)有絲分裂災難，與細胞存活不再可相容(Jelluma N.et al.,Cell 132：233,2008；Tighe A.et al.,J Cell Biol 2008；Jelluma N.et al.,Plos ONE 3(6)：e2415,2008)。此外，為了證實此項結果，說明小分子ATP-競爭者MPS1抑制劑，儘管其選擇性分布並不清晰，但顯示可去活化SAC功能，去活化nocodazole及紫杉醇(taxol)媒介的有絲分裂停止，且主要促成腫瘤產生性細胞系的細胞死亡(Schmidt et al.,EMBO Rep,6(9)：866,2005)。
儘管大部分腫瘤為非整倍體(aneuploid)，但於癌症未曾發現MPS1突變，反而發現於多種不同來源的腫瘤諸如膀胱癌、未分化甲狀腺癌、乳癌及攝護腺癌中，MPS1向上調節(Yuan B.et al.,Clin Cancer Res,12(4)：1121,2006)。此外，發現顯著的於CIN及非整倍體腫瘤過度表現的前25個基因，可預測乳癌及肺癌、髓母細胞瘤、膠質瘤、間皮瘤及淋巴瘤的臨床結果(Carter SL et al.,Nat Genet.38(9)：1043,2006)。最後，於轉移腫瘤中，MPS高度升高，發現於p53突變乳癌過度表現(Bertheau P.et al.,Plos Med 4(3)：e90,2007)。
連同下述事實，其它SAC組分例如MAD2、BUBR1或BUB1被發現於不同腫瘤也向上調節(deCarcer G.et al.,Curr Med Chem 14(9)：969,2007)，似乎SAC功能乃維持腫瘤的高度非整倍體細胞可離析所需且所必需，且可預見SAC抑制劑之腫瘤選擇性，特別於高度非整倍體腫瘤例如大腸癌、肺癌及乳癌(Kops G,J.et al.,Nat.Rev Cancer,5：773,2005)。
最後，大量非整倍體誘導及SAC失調業已顯示可減少腫瘤好發於小鼠的腫瘤發生，支持SAC抑制作用將可賦予腫瘤生長抑制作用的假說(Weaver et al.,Cancer Cell 11(1)：25,2007)。如此，由於此等理由，MPS1功能之藥理衰減用於數種多樣化癌症的治療可能具有治療效果。
稠合二環嘧啶衍生物用於高度增殖性疾病的治療已經揭示於Pfizer Inc.所擁有的WO 96/40042。
稠合多環嘧啶衍生物作為蛋白質激酶抑制劑也揭示於WO 98/58926及WO 98/28281，二案擁有人皆為Celltech Therapeutics Ltd.。
稠合三環吡唑化合物於技藝界已知為蛋白質激酶抑制劑，係揭示於WO 03/070236及WO 03/070706，分別為Pharmacia Italia S.P.A.及Pharmacia Corp.所擁有。
具有激酶抑制活性之吡唑并-喹唑啉衍生物也揭示於申請人所擁有的WO 04/104007及WO 2008074788。其中所述及所請求專利的特定化合物皆非屬本發明之目的。
儘管已經有此等發展，但仍然需要有此等疾病之有效藥劑。
發明人今日發現如下說明之式(I)化合物為激酶抑制劑，如此可用於治療中作為抗腫瘤劑，且就毒性及副作用兩方面而言缺乏前文說明之與目前可用之抗腫瘤藥相關聯之前述缺點。
如此，本發明之第一目的係提供一種式(I)經取代之吡唑并-喹唑啉化合物：
其中：
R1為經鄰位取代之芳基或雜環基或C3 -C7 環烷基；R2為氫原子或直鏈或分支C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C7 環烷基或雜環基；R3為芳基、雜環基或C3 -C7 環烷基；R4為氫原子、羥基或C1 -C6 烷基，該基視需要可與R3表示之該基中之一個原子一起環化，因而形成稠合C4 -C7 環狀基團；R5及R6：各自分別為氫原子、C1 -C6 烷基、或視需要可與其鍵結之碳原子一起環化而形成C3 -C7 環烷基；其中經鄰位取代之芳基、芳基、雜環基、C3 -C7 環烷基、C4 -C7 環烷基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基及C2 -C6 炔基視需要可(進一步)經取代；但限制條件為下列化合物除外：1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺，N-環丙基-4,5-二氫-1-甲基-8-[(1-甲基-4-哌啶基)胺]及1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺，N-環己基-8-(環戊基胺)-4,5-二氫-N-羥-1-甲基；及其醫藥上可接受之鹽。
本發明也提供經由包含標準合成轉換之方法所製備之式(I)表示之經取代之吡唑并-喹唑啉化合物及其異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物、錯合物、代謝產物、前驅藥、載劑、N-氧化物之合成方法。
本發明也提供一種用於治療由蛋白質激酶活性失調、hMPS1(TTK)、PLK家族成員、不同同質異形體之蛋白質激酶C、Met、PAK-4、PAK-5、STLK-2、DDR-2、Aurora 1、Aurora 2、Bub-1、Chk1、Chk2、HER2、raf1、MEK1、MAPK、EGF-R、PDGF-R、FGF-R、IGF-R、PI3K、weel激酶、Src、Abl、Akt、MAPK、ILK、MK-2、IKK-2、Cdc7、Nek、Cdk/週期素激酶家族所引起的及/或相關聯的疾病之方法，該方法包含對有需要之哺乳動物投予有效量之如前文定義之式(I)表示之經取代之吡唑并-喹唑啉化合物。
該方法特別可用於治療由人MPS1失調所引起及/或相關聯之疾病。
本發明之較佳方法係用於治療選自於由癌症、細胞增殖病症、病毒感染、自體免疫病症及神經退化病症所組成之群組中之由蛋白質激酶活性失調所引起及/或相關聯之疾病。
本發明之另一較佳方法係治療特定類型之癌症包括但非限於：惡性腫瘤諸如膀胱癌、乳癌、大腸癌、腎癌、肝癌、肺癌包括小細胞肺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、攝護腺癌及皮膚癌，包括鱗狀細胞癌；淋巴細胞系之造血腫瘤包括白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、髮狀細胞淋巴瘤及伯切特氏(Burkett’s)淋巴瘤；骨髓細胞系之造血腫瘤，包括急性及慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群、及前骨髓細胞性白血病；間質來源之腫瘤包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤；中樞神經系統及周邊神經系統腫瘤，包括星狀細胞瘤、神經母細胞瘤、膠質瘤、及許旺氏瘤(schwannomas)；其它腫瘤包括黑素瘤、精細胞瘤、睪丸癌、骨肉瘤、色素沈著性乾皮病、角膜黃瘤、甲狀腺濾泡癌、及卡波西氏肉瘤、間皮瘤、高度非整倍體腫瘤，及過度表現有絲分裂檢查點組分諸如MPS1、MAD2、MAD1、BUB1、BUBR1、BUB3及其它之腫瘤。
本發明之另一較佳方法係用於治療特定細胞增殖病症例如良性攝護腺肥大、家族性腺瘤息肉、神經纖維瘤病、乾癬、與動脈粥狀硬化相關聯之血管平滑細胞增殖、肺纖維化、關節炎、腎小球腎炎、及術後狹窄及再狹窄。
此外，本發明方法也提供腫瘤血管新生及腫瘤轉移抑制作用，以及提供器官移植排斥及宿主抗移植物病的治療。
本發明也提供一種醫藥組成物包含一種或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
本發明進一步提供一種醫藥組成物包含式(I)化合物組合已知之抗癌治療諸如放射性治療或化學治療計畫，合併使用細胞抑制劑或細胞毒劑、抗生素類藥劑、烷化劑、抗代謝劑、激素劑、免疫劑、干擾素類藥劑、環氧合酶抑制劑(例如COX-2抑制劑)、基質金屬蛋白酶抑制劑、端粒酶抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑、抗生長因子受體劑、抗HER劑、抗EGFR劑、抗血管新生劑(例如血管新生抑制劑)、法尼基轉移酶抑制劑、ras-raf信號轉導徑路抑制劑、細胞週期抑制劑、其它cdks抑制劑、微管蛋白(tubulin)結合劑、拓樸異構酶I抑制劑、拓樸異構酶II抑制劑等。
除非另行載明，當述及式(I)化合物本身以及述及其任何醫藥組成物或包含式(I)化合物之任何治療性處理時，本發明包括本發明化合物之全部水合物、溶劑合物、錯合物、代謝產物、前驅藥、載劑、N-氧化物及醫藥上可接受之鹽。
換言之，若容易得自如前文定義之式(I)化合物，則其異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物、錯合物、代謝產物、前驅藥、載劑及N-氧化物也構成本發明之目的。
式(I)化合物之代謝產物為式(I)化合物於活體內例如投予有需要之哺乳動物體時轉化成的任何化合物。典型地，但非表示限制性實例，當投予式(I)化合物時，該衍生物可轉化成多種容易排泄的化合物，例如包括更佳可溶性衍生物例如羥化衍生物。因此，依據如此發生的代謝徑路而定，任何此等羥化衍生物皆可視為式(I)化合物之代謝產物。
前驅藥為任何共價鍵結化合物，其於活體內釋放根據式(I)之活性親代藥物。
N-氧化物為其中氮及氧經過配位鍵鍵結之式(I)化合物。
若立體產生中心或另一種形式之異構中心存在於本發明化合物，則全部此等異構物形式或異構物包括對映異構物及非對映異構物皆意圖涵蓋於本發明之範圍。
含有立體產生中心之化合物可呈外消旋混合物亦即對映異構豐富的混合物使用，或該外消旋混合物可使用已知技術分離，而個別對映異構物可單獨使用。於其中化合物具有不飽和碳-碳雙鍵之情況下，順式(Z)異構物及反式(E)異構物也屬於本發明之範圍。
其中化合物可能呈互變異構形式諸如酮-烯醇互變異構物存在之情況下，各個互變異構形式預期皆係含括於本發明，而與其平衡存在或主要以一種形式存在無關。
於本說明中，除非另行載明，否則表示R1之一種定義之「經鄰位取代之芳基」一詞，發明人意圖涵蓋如後文定義之任一種芳基鍵結至-NH-部分，該芳基經常性係取代於鄰位，亦即取代於相鄰於鍵結至-NH-部分之環原子上，視需要也可取代於其它自由位置。
「芳基」一詞，意圖表示含有一個或兩個環部分彼此稠合或彼此藉單鍵鏈接之芳香族碳環基或雜芳基，其中環中之至少一者為芳香環；或存在時，任何芳香族雜芳基環(也稱作為芳香族雜環基)包含含有選自於N、O、或S中之1個至3個雜原子之5員至6員環。根據本發明之芳基之實例例如為苯基、聯苯基、α-萘基或β-萘基、二氫萘基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、吲哚基、異吲哚基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、二氫喹啉基、喹啉基、苯并二呃基、四氫茚基、茚基、三唑基等。
「雜環基」(也稱作為「雜環烷基」)一詞，意圖表示3至7員飽和或部分不飽和碳環系環，此處一個或多個碳原子係由雜原子諸如氮、氧及硫所置換。雜環基之非限制性實例例如為哌喃、吡咯啶、吡咯啉、咪唑啉、咪唑啶、吡唑啶、吡唑啉、噻唑、噻唑啶、二氫呋喃、四氫呋喃、1,3-二、哌啶、哌、啉等。
「C3 -C7 環烷基」一詞也涵蓋C4 -C7 環烷基，除非另行規定，否則意圖表示3至7員全碳單環系環，其可含有一個或多個雙鍵，但不具有完全軛合之π-電子系。環烷基之實例但非限制性，為環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環己烷、環己烯、環己二烯、環庚烷、環庚烯、環庚二烯。
「直鏈或分支C1 -C6 烷基」一詞因而涵蓋C1 -C4 烷基，意圖表示任何基團諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、正己基等。
「直鏈或分支C2 -C6 烷基」一詞意圖表示任何基團諸如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、1-己烯基等。
「直鏈或分支C2 -C6 炔基」一詞意圖表示下列任一個基團諸如乙炔基、2-丙炔基、4-戊炔基等。
根據本發明且除非另行規定，否則前述R1、R2、R3、R4、R5及R6基團中之任一者於其任一個自由位置，視需要可由一個或多個基團例如分別選自於下列之1個至6個基團取代：鹵原子、硝基、酮基(=O)、氰基、C1 -C6 烷基、多氟化烷基、多氟化烷氧基、烯基、炔基、羥烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、C3 -C7 環烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜環基氧基、亞甲基二氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、環烯基氧基、雜環基羰基氧基、亞烷基胺氧基、羧基、烷氧羰基、芳基氧羰基、環烷基氧羰基、雜環基氧羰基、胺基、脲基、烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基、雜環基胺基、甲醯基胺基、烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、雜環基羰基胺基、胺羰基、烷基胺羰基、二烷基胺羰基、芳基胺羰基、雜環基胺羰基、烷氧羰基胺基、羥胺羰基、烷氧亞胺基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、雜環基磺醯胺基、甲醯基、烷基羰基、芳基羰基、環烷基羰基、雜環基羰基、烷基磺醯基、芳基環醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、二烷基胺磺醯基、芳基胺磺醯基、雜環基胺磺醯基、芳基硫基、烷基硫基、膦酸基及烷基膦酸基。
當適合時，前述取代基各自又進一步可以前述基團中之一者或多者取代。
就此方面而言，鹵原子一詞意圖表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
「氰基」一詞，意圖表示-CN殘基。
硝基一詞意圖表示-NO2 基團。
烯基或炔基等詞，意圖表示進一步載有雙鍵或參鍵之前述直鏈或分支C2 -C6 烷基。本發明之烯基或炔基之非限制性實例例如為乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、1-己烯基、乙炔基、2-丙炔基、4-戊炔基等。
多氟化烷基或多氟化烷氧基等詞意圖表示前述直鏈或分支C1 -C6 烷基或C1 -C6 烷氧基中之任一者經以多於一個氟原子取代諸如三氟甲基、三氟乙基、1,1,1,3,3,3-六氟丙基、三氟甲氧基等。
烷氧基、芳基氧基、雜環基氧基及其衍生物等詞意圖表示前述C1 -C6 烷基、芳基或雜環基中之任一者透過氧原子(-O-)鍵聯至分子其餘部分。
由全部前文說明，熟諳技藝人士顯然易知及名稱為複合名稱之任何基團諸如芳基胺基須以習知方式藉其衍生來源部分解譯，例如解譯為胺基其進一步經以芳基取代，其中芳基係如前文定義。
同理，諸如烷基硫基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧羰基、烷氧羰基胺基、雜環基羰基、雜環基羰基胺基、環烷氧羰基等術語中之任一者包括其中烷基、烷氧基、芳基、C3 -C7 環烷基及雜環基部分係如前文定義之基團。
當R4共同結合R3表示之環狀基團中之一個原子時，其形成4至7員環狀基團諸如：
其中x為由2至4之整數，及R3為苯基(芳基)、雜環基(Het)或C3 -C7 環烷基(Cycl.)。
式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽包括與下列無機酸或有機酸所形成之酸加成鹽：例如硝酸、氫氯酸、氫溴酸、硫酸、過氯酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、反丁烯二酸、乳酸、草酸、丙二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、桂皮酸、扁桃酸、甲磺酸、羥乙磺酸及水楊酸。較佳本發明化合物之酸加成鹽係選自於鹽酸鹽或甲磺酸鹽。
式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽也包括與下列無機鹼或有機鹼所形成之鹽：例如鹼金屬或鹼土金屬特別為鈉、鉀、鈣、銨或鎂氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽、無環胺或環狀胺，較佳為甲基胺、乙基胺、二乙基胺、三乙基胺、哌啶等。
較佳式(I)化合物為該等化合物其中：
R1為式A、B或C之經鄰位取代之芳基：
其中R’4 為鹵原子、硝基、氰基、C1 -C6 烷基、多氟化烷基、多氟化烷氧基、烯基、炔基、羥烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、C3 -C7 環烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜環基氧基、亞甲基二氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、環烯基氧基、雜環基羰基氧基、亞烷基胺氧基、羧基、烷氧羰基、芳基氧羰基、環烷基氧羰基、雜環基氧羰基、胺基、脲基、烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基、雜環基胺基、甲醯基胺基、烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、雜環基羰基胺基、胺羰基、烷基胺羰基、二烷基胺羰基、芳基胺羰基、雜環基胺羰基、烷氧羰基胺基、羥胺羰基、烷氧亞胺基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、雜環基磺醯胺基、甲醯基、烷基羰基、芳基羰基、環烷基羰基、雜環基羰基、烷基磺醯基、芳基環醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、二烷基胺磺醯基、芳基胺磺醯基、雜環基胺磺醯基、芳基硫基、烷基硫基、膦酸基及烷基膦酸基；R”4 及R'''4 分別為氫或如上對R’4 之定義中之一者。
其它較佳式(I)化合物為該等化合物，其中R1為式D雜環基或C5 -C7 環烷基：
其中Z為碳原子或氮原子，n為1、2或3；R’1 為氫原子、C1 -C6 烷基、全氟化烷基、多氟化烷氧基、烯基、炔基、羥烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、C3 -C7 環烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜環基氧基、亞甲基二氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、環烯基氧基、雜環基羰基氧基、亞烷基胺氧基、羧基、烷氧羰基、芳基氧羰基、環烷基氧羰基、雜環基氧羰基、胺基、脲基、烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基、雜環基胺基、甲醯基胺基、烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、雜環基羰基胺基、胺羰基、烷基胺羰基、二烷基胺羰基、芳基胺羰基、雜環基胺羰基、烷氧羰基胺基、羥胺羰基、烷氧亞胺基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、雜環基磺醯胺基、甲醯基、烷基羰基、芳基羰基、環烷基羰基、雜環基羰基、烷基磺醯基、芳基環醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、二烷基胺磺醯基、芳基胺磺醯基、雜環基胺磺醯基、芳基硫基、烷基硫基、膦酸基及烷基膦酸基；及R’2 及R’3 各自分別為氫原子或C1 -C3 烷基其視需要可連同其鍵結之碳原子一起環化因而形成環丙基。
式D基團之中括弧間係為可有一個或多個碳原子或雜原子
又另一類較佳式(I)化合物為式(Ia)化合物：
其中R’4 、R”4 及R'''4 係如前文定義；R2為視需要可經取代之直鏈或分支C1 -C6 烷基或C2 -C6 烯基；R3為視需要可經取代之芳基；R4為氫原子或C1 -C6 烷基其視需要可連同R3表示之基團中之一個碳原子環化因而形成稠合C4 -C7 環狀基團及R5及R6係如前文定義或其醫藥上可接受之鹽。
又另一類較佳式(I)化合物為式(Ib)化合物：
其中Z為碳原子或氮原子，n為1或2；R’1 係如前文定義及R’2 及R’3 分別為氫原子或C1 -C2 烷基；R2為視需要可經取代之直鏈或分支C1 -C6 烷基或C2 -C6 烯基；R3為視需要可經取代之芳基；R4為氫原子或C1 -C6 烷基其視需要可連同R3表示之基團中之一個碳原子環化因而形成稠合C4 -C7 環狀基團及R5及R6係如前文定義或其醫藥上可接受之鹽。
另一類特佳式(I)化合物為式(Ia’)化合物：
其中R’4 、R”4 及R'''4 係如前文定義；R2為視需要可經取代之直鏈或分支C1 -C6 烷基或C2 -C6 烯基；R3係如前文定義；R4為氫原子或C1 -C6 烷基其視需要可連同R3表示之基團中之一個碳原子環化因而形成稠合C4 -C7 環狀基團及R5及R6為氫原子或甲基，或其醫藥上可接受之鹽。
另一類特佳式(I)化合物為式(Ib’)化合物：
其中Z為碳原子或氮原子，n為1或2；R’1 係如前文定義，R’2 及R’3 分別為氫原子或C1 -C2 烷基；R2為視需要可經取代之直鏈或分支C1 -C6 烷基或C2 -C6 烯基；R3為視需要可經取代之芳基；R4為氫原子或C1 -C6 烷基，其視需要可連同R3表示之基團中之一個碳原子環化，因而形成稠合C4 -C7 環狀基團及R5及R6為氫原子或甲基，或其醫藥上可接受之鹽。
較佳特定式(I)化合物為如下列舉之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
1)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]-2-(三氟甲氧)苯基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
2)N-(2,6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]苯基}胺基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
3)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[4-(4-甲基哌-1-基)-2-(三氟甲氧)苯基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
4)8-[(4-胺甲醯基-2-甲基苯基)胺]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
5)N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
6)8-[(4-溴-2-甲氧苯基)胺]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
7)N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(4-{[3-(二甲基胺)丙基](甲基)胺}-2-甲氧苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
8)N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基胺)哌啶-1-基]-2-甲氧苯基}胺)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
9)N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基-1,4-二吖-1-基)苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
10)4-({3-[(2,6-二乙基苯基)胺甲醯基]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-8-基}胺)-3-甲氧苯甲酸第三丁酯；
11)4-({3-[(2,6-二乙基苯基)胺甲醯基]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-8-基}胺)-3-甲氧苯甲酸；
12)N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(4-{[2-(二甲基胺)乙基](甲基)胺}-2-甲氧苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
13)8-[(4-胺甲醯基-2-甲氧苯基)胺]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
14)N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(4-{[2-(二甲基胺)乙基]胺甲醯基}-2-甲氧苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
15)1-甲基-8-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]-2-(三氟甲氧)苯基}胺)-N-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
16)N-(2-二乙基苯基)-1-甲基-8-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]-2-(三氟甲氧)苯基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
17)N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(2-甲氧-4-硝苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
18)N-(2,6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(2-甲氧乙基)胺甲醯基]苯基}胺基)-18)1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
19)N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(4-{[4-(二甲基胺)哌啶-1-基]羰基}-2-甲氧苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
20)N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(2-甲氧-4-{[(2S)-2-(吡咯啶-1-基甲基)吡咯啶-1-基]羰基}苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
21)N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(2-甲氧-4-{[(2R)-2-(吡咯啶-1-基甲基)吡咯啶-1-基]羰基}苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
22)N-(2-乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
23)N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
24)8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-1-甲基-N-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
25)3-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基羰基)-N-[2-甲氧-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-8-胺；
26)N-(2,6-二甲基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
27)N-(2-乙基-6-甲基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
28)8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-N-(2-甲氧苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
29)N-1,3-苯并噻唑-5-基-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
30)N-(2-氯-6-甲基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
31)N-[2,6-貳(1-甲基乙基)苯基]-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
32)N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[(2-羥乙基)胺甲醯基]-2-甲氧苯基}胺)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
33)8-{[2-氰基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
34)8-{[2-氰基-4-(4-甲基-1,4-二吖-1-基)苯基]胺基}-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
35)8-[(2-氯苯基)胺基]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
36)8-[(4-溴-2-氰苯基)胺基]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
37)8-[(2-溴苯基)胺基]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
38)N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(2-甲氧苯基)胺基]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
39)N-(2,6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(3-吡咯啶-1-基吖呾-1-基)羰基]苯基}胺基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
40)N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(3-吡咯啶-1-基吖呾-1-基)苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
41)N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-1,5,5-三甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
42)N-(2,6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(4-甲基-1,4-二吖-1-基)羰基]苯基}胺基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
43)N-(2,6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(2-甲氧乙基)胺]苯基}胺基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
44)8-[(4-溴-2-甲氧苯基)胺基]-N-(2,6-二乙基苯基)-1,5,5-三甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
45)N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(2-碘苯基)胺基]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
46)N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[(3S)-3-(二甲基胺)吡咯啶-1-基]-2-甲氧苯基}胺基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
47)N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[(3R)-3-(二甲基胺)吡咯啶-1-基]-2-甲氧苯基}胺基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
48)8-[(5-溴-2-甲氧苯基)胺基]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
49)N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
50)N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(2-羥乙基)哌-1-基]-2-甲氧苯基}胺基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
51)N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(4-{[2-(二甲基胺)乙基]胺}-2-甲氧苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
52)N-(2,6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌-1-基)羰基]苯基}胺基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
53)4-({3-[(2,6-二乙基苯基)胺甲醯基]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-8-基}胺)哌啶-1-羧酸第三丁酯；
54)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-(哌啶-4-基胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺，鹽酸鹽；
55)N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[1-(乙烯基磺醯基)哌啶-4-基]胺}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
56)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-[(1-{[2-(甲基胺)乙基]磺醯基}哌啶-4-基)胺]-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
57)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
58)8-[(1-乙醯基哌啶-4-基)胺]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
59)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(苯基羰基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
60)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(1-甲基哌啶-4-基)羰基]哌啶-4-基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
61)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(4-甲基哌-1-基)羰基]哌啶-4-基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
62)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(苯基磺醯基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
63)8-[(1-丙烯醯基哌啶-4-基)胺]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
64)8-[(1-苄基哌啶-4-基)胺]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
65)8-({1-[(3-氯丙基)磺醯基]哌啶-4-基}胺)-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
66)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(N-甲基-β-丙胺醯基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
67)N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[1-(N,N-二甲基-β-丙胺醯基)哌啶-4-基]胺}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
68)N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(1-乙基哌啶-4-基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
69)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-[(1-{[3-(甲基胺)丙基]磺醯基}哌啶-4-基)胺]-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺，鹽酸鹽；
70)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-[(1-{[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]磺醯基}哌啶-4-基)胺]-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
71)N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(1-{[2-(二甲基胺)乙基]磺醯基}哌啶-4-基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
72)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(2-哌啶-1-基乙基)磺醯基]哌啶-4-基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
73)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(2-啉-4-基乙基)磺醯基]哌啶-4-基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
74)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(2-吡咯啶-1-基乙基)磺醯基]哌啶-4-基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
75)8-({1-[(2-胺乙基)磺醯基]哌啶-4-基}胺)-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
76)N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4(4-吡咯啶-1-基哌啶-1-基)苯基]胺}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
77)N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺)苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
78)4-({3-[(2,6-二乙基苯基)胺甲醯基]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-8-基}胺)-3-甲基苯甲酸第三丁酯；
79)N-(2,6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺]苯基}胺基)-1-甲基4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
80)8-({1-[(3-氯甲基)磺醯基]哌啶-4-基}胺)-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
81)8-[(4-胺-2-甲氧苯基)胺]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
82)N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(2-甲氧基-4-{[(1-甲基哌啶-4-基)羰基]胺}苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
83)4-({3-[(2,6-二乙基苯基)胺甲醯基]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-8-基}胺)-3-甲基苯甲酸；
84)N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(4-{[4-(二甲基胺)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
85)N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(4-{[2-(二甲基胺)乙基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
86)N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(4-{[4-(二甲基胺)丁醯]胺}-2-甲氧苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺三氟乙酸鹽；
87)8-[(4-溴-2-氯苯基)胺基]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
88)8-{[2-氯-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
89)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-[(2-甲基-4-{[(2R)-2-(吡咯啶-1-基甲基)吡咯啶-1-基]羰基}苯基)胺]-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
90)8-[(2-氯-4-{[3-(二甲基胺)丙基](甲基)胺}苯基)胺]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
91)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({2-甲基-4-[(4-甲基-1,4-二吖-1-基)羰基]苯基}胺基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
92)8-({2-氯-4-[4-(二甲基胺)哌啶-1-基]苯基}胺)-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
93)N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[(4-羥環己基)胺]-2-甲氧苯基}胺基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
94)N-(2,6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(3-哌啶-1-基丙醯基)胺]苯基}胺)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
95)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({2-甲基-4-[(4-吡咯啶-1-基哌啶-1-基)羰基]苯基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
96)8-{[4-(1-吖二環[2.2.2]辛-3-基胺)-2-甲氧苯基]胺基}-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
97)8-{[4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧}甲基)-2-甲氧苯基]胺基}-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
98)N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[4-(羥甲基)-2-甲氧苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
99)N-(2,6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌-1-基)甲基]苯基}胺)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
100)4-({3-[(2,6-二乙基苯基)胺甲醯基]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-8-基}胺)-3,3-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯；
101)N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(3,3-二甲基-1-{[2-(甲基胺)乙基]磺醯基}哌啶-4-基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
102)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(2,2,2-三氟乙基)磺醯基]哌啶-4-基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
103)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(三氟甲基)磺醯基]哌啶-4-基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
104)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(1H-吡唑-4-基磺醯基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
105)N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[1-(1H-咪唑-4-基磺醯基)哌啶-4-基]胺}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
106)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基)磺醯基]哌啶-4-基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
107)N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[1-(二甲基胺磺醯基)哌啶-4-基]胺}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
108)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺醯基]哌啶-4-基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
109)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(吡啶-3-基磺醯基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
110)8-[(1-{[4-(乙醯基胺)苯基]磺醯基}哌啶-4-基)胺]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
111)8-({1-[(4-胺苯基)磺醯基]哌啶-4-基}胺)-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺鹽酸鹽；
112)N-(2,6-二乙基苯基)-8-({1-[(2-羥乙基)磺醯基]哌啶-4-基}胺)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
113)N-(2,6-二乙基苯基)-8-({1-[(2-甲氧乙基)磺醯基]哌啶-4-基}胺)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
114)8-[(反-4-胺環己基)胺]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
115)N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(1-{[2-(乙基胺)乙基]磺醯基}哌啶-4-基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
116)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(5-甲基異唑-4-基)羰基]哌啶-4-基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
117)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]哌啶-4-基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
118)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(嘧啶-4-基羰基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
119)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(1H-吡咯-2-基羰基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
120)N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[1-(1H-咪唑-4-基羰基)哌啶-4-基]胺}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
121)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
122)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(吡啶-2-基羰基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
123)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(1H-吡唑-4-基羰基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
124)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(噻吩-3-基羰基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
125)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(吡啶-4-基羰基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
126)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(1H-吡咯-3-基羰基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
127)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[反-4-({[2-(甲基胺)乙基]磺醯基}胺)環己基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺及
128)N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(4-甲醯基-2-甲氧苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺。
有關任何特定本發明式(I)化合物，視需要可呈醫藥上可接受之鹽形式，請參考實驗章節及申請專利範圍。
本發明也提供用於製備如前文定義之式(I)化合物之方法。
如此，本發明之方法包含：
步驟A1)式(II)化合物：
其中R5及R6係如前文定義，與式(III)肼衍生物：
R2-NHNH2 III
其中R2係如前文定義，於乙酸存在下反應，若有所需，烷化所得式(IV)化合物：
其中R5及R6係如前文定義，及R2為氫，該烷化係使用式(V)化合物進行：
R2-Y V其中Y為適當離去基諸如甲磺醯基、甲苯磺醯基、鹵原子、及R2係如前文定義但非為氫原子；步驟A2)所得如前文定義之式(IV)化合物，若有所需於烷化後，與二甲基甲醯胺-二-第三丁基縮醛或二甲基甲醯胺-二異丙基縮醛反應；
步驟A3)所得式(VI)化合物
其中R2、R5及R6係如前文定義，根據替代步驟(步驟A3a)或(步驟A3b)反應：
步驟A3a)與胍或其鹽反應，及以碘置換所得式(VII)化合物之胺基：
其中R2、R5及R6係如前文定義，該反應係經由與亞硝酸異戊酯及二碘甲烷或碘化銫於碘及CuI存在下反應，以及然後所得式(VIII)碘衍生物：
其中R1、R2、R5及R6係如前文定義，係與式R1-NH2 (IX)化合物其中R1係如前文定義進行反應；
步驟A3b)或與式(XI)胍衍生物反應：
R1NH-C(=NH)NH2 XI其中R1係如前文定義；
步驟A4)於酸性或鹼性條件下水解所得式(X)化合物：
其中R1、R2、R5及R6係如前文定義；
步驟A5)所得式(XIII)化合物或相對應之鹽：
其中R1、R2、R5及R6係如前文定義，與式(XIV)胺：
R3R4N-H XIV其中R3及R4係如前文定義，於適當縮合劑存在下反應，獲得式(I)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5及R6係如前文定義，及視需要地將式(I)化合物轉成另一種不同的式(I)化合物，以及若有所需，將式(I)化合物轉成其醫藥上可接受之鹽，或將鹽轉成自由態化合物(I)。
另一種本發明之方法包含：
步驟A4a1)如前文定義之式(X)化合物與如前文定義之式(IX)胺於強鹼存在下反應，獲得式(I)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5及R6係如前文定義，及視需要地將式(I)化合物轉成另一種不同的式(I)化合物，以及若有所需，將式(I)化合物轉成其醫藥上可接受之鹽，或將鹽轉成自由態化合物(I)。
另一種本發明之方法包含：
步驟B1)於酸性或鹼性條件下水解如前文定義之式(VIII)化合物；
步驟B2)所得式(XV)化合物或相對應之鹽：
其中R2、R5及R6係如前文定義，與如前文定義之式(XIV)胺於適當縮合劑存在下反應。
步驟B3)所得式(XVI)化合物：
其中R2、R4、R5及R6係如前文定義，與如前文定義之式(IX)胺反應獲得式(I)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5及R6係如前文定義，及視需要地將式(I)化合物轉成另一種不同的式(I)化合物，以及若有所需，將式(I)化合物轉成其醫藥上可接受之鹽，或將鹽轉成自由態化合物(I)。
另一種本發明之方法包含：
步驟C1)於酸性或鹼性條件下水解如前文定義之式(VII)化合物；
步驟C2)所得式(XVII)化合物或相對應之鹽：
其中R2、R5及R6係如前文定義，與如前文定義之式(XIV)胺於適當縮合劑存在下反應；
或步驟C1a)如前文定義之式(VII)化合物與如前文定義之式(IX)胺於強鹼存在下反應，獲得式(XVIII)化合物：
其中R2、R3、R4、R5及R6係如前文定義；
步驟C3)如前文定義之式(XVIII)化合物與亞硝酸異戊酯及二碘甲烷或碘化銫於碘及CuI存在下反應；
步驟C4)經由以前文步驟B3)項下所述操作，將所得如前文定義之式(XVI)化合物轉成如前文定義之期望的式(I)化合物。
另一種本發明之方法包含：
步驟D1)如前文定義之式(XVIII)化合物與式(XII)化合物反應：
其中R’4 、R”4 及R'''4 係如前文定義，獲得式(Ia)化合物：
其中R’4 、R”4 及R'''4 、R2、R3、R4、R5及R6係如前文定義，及視需要地將式(Ia)化合物轉成另一種不同的式(Ia)化合物，以及若有所需，將式(Ia)化合物轉成其醫藥上可接受之鹽，或將鹽轉成自由態化合物(Ia)。
另一種本發明之方法包含：
步驟E1)式(XVIII’)化合物：
其中R2’為三苯甲基及R3、R4、R5及R6係如前文定義，於酸性條件下反應；
步驟E2)所得式(XXI)化合物：
其中R3、R4、R5及R6係如前文定義，與如前文定義之式(V)化合物反應，或與式R2-OH(XXXII)醇反應，其中R2係如前文定義但非為氫原子，及
步驟E3)將所得式(XXII)化合物：
其中R3、R4、R5及R6係如前文定義，R2係如前文定義但非為氫原子，經由以類似於前文步驟D1)、步驟C3)及步驟C4)或後文步驟F1)項下所述方式之類似方式操作，而轉成如前文定義之期望的式(I)化合物。
另一種本發明之方法包含：
步驟F1)如前文定義之式(XVIII)與式(XXIII)化合物反應：
其中n、Z、R’1 、R’2 及R’3 係如前文定義，該反應係於三乙醯氧硼氫化鈉[NaBH(OAc)3 ]及三氟乙酸存在下反應獲得式(Ib)化合物其中Z、n、R’1、R’2、R’3、R2、R3、R4、R5及R6係如前文定義；以及視需要可將式(Ib)化合物轉成另一種不同的式(Ib)化合物；以及若有所需，將式(Ib)化合物轉成其醫藥上可接受之鹽，或將鹽轉成自由態化合物(Ib)。
另一種本發明之方法包含：
步驟G1)如前文定義之式(VII)化合物與如前文定義之式(XII)化合物反應，經由以類似於前述步驟A4)及步驟A5)項下所述之類似方式操作，將所得式(X)化合物其中R1為經鄰位取代之芳基轉成如前文定義之期望的式(Ia)化合物。
另一種本發明之方法包含：
步驟H1)如前文定義之式(VII)化合物與式(XXIII’)化合物：
其中n、R’2 及R’3 係如前文定義，及Boc為第三丁氧羰基，於前述步驟F1)項下所述之類似條件下反應，及
步驟H2)若有所需或若屬期望，所得式(XXV)化合物：
其中n、R’2 、R’3 、R2、R5、R6及Boc係如前文定義，於酸性條件下反應；
步驟H3)所得式(XXVII)化合物：
其中n、R’2 、R’3 、R2、R5及R6係如前文定義，與式R’1 Y(XXVI)化合物反應，其中Y係如前文定義，及R’1 係如前文定義但非為氫原子，及
步驟H4)將所得式(XXVIII)化合物
其中n、R’1 、R’2 、R’3 、R2、R5及R6係如前文定義，經由以前述步驟A4)及步驟A5)項下所述之類似條件操作，而轉成如前文定義之期望的式(Ib)化合物。
另一種本發明之方法包含：
步驟I1)如前文定義之式(VIII)化合物與式(XXXIV)化合物反應：
其中n、Z、R’1 、R’2 及R’3 係如前文定義，以及將所得式(XXVIIIbis)化合物
其中n、R’1 、R’2 、R’3 、R2、R5及R6係如前文定義，經由以前述步驟A4)及步驟A5)項下所述之類似條件操作，而轉成如前文定義之期望的式(Ib)化合物。
如前文說明，根據本發明之方法目的製備之式(I)、(Ia)及(Ib)化合物可經由根據眾所周知之合成條件而方便地轉成其它式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，以下為可能的轉換實例。
轉換a)於酸性條件下，將式(I)化合物其中R2為三苯甲基及R1、R3、R4、R5及R6係如前文定義，轉成式(I)化合物其中R2為氫原子，及R1、R3、R4、R5及R6係如前文定義：
轉換b)經由與如前文定義之式(V)化合物反應，將式(I)化合物其中R2為氫原子，及R1、R3、R4、R5及R6係如前文定義，轉成式(I)化合物其中R2係如前文定義但非為氫原子，及R1、R3、R4、R及R6係如前文定義：
轉換c)經由與如前文定義之式R2-OH(XXXII)醇反應，將式(I)化合物其中R2為氫原子，及R1、R3、R4、R5及R6係如前文定義，轉成式(I)化合物其中R2係如前文定義但非為氫原子，及R1、R3、R4、R及R6係如前文定義：
轉換d)將如前文定義之式(Ia)化合物其中R’4 、R”4 或R'''4 為Br，及R2、R3、R4、R5及R6係如前文定義，轉成式(Ia)化合物其中R’4 、R”4 或R'''4 為式-NR7R8基團，其中R7及R8各自分別為氫原子，或視需要可經取代之C1 -C6 烷基，多氟化烷基、烯基、炔基、羥烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、C3 -C7 環烷基、烷基胺基、芳基胺基或雜環基胺基，連同其附接之氮原子共同形成一個視需要可經取代之雜環系環諸如啉、吡咯啶、吡咯啶-1-基甲基-吡咯啶、二甲基胺-吡咯啶、4-吡咯啶-哌啶、哌啶、二甲基胺哌啶、哌、N-甲基哌、2-羥乙基-哌、或4-甲基-1,4-二吖；該轉換係經由使用式R7R8-NH(XIV’)胺進行，其中R7及R8係如前文定義。
轉換e)經由使用習知方法還原，將如前文定義之式(Ia)化合物其中R’4 、R”4 或R'''4 為NO2 ，及R2、R3、R4、R5及R6係如前文定義，轉成式(Ia)化合物其中R’4 、R”4 或R'''4 為胺基。
轉換f)將式(Ia)化合物其中R’4 、R”4 或R'''4 為NH2 ，及R2、R3、R4、R5及R6係如前文定義，轉成式(Ia)化合物其中R’4 、R”4 或R'''4 為-NHCOR9基團，其中R9為視需要可經取代之C1 -C6 烷基、多氟化烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜環基、C3 -C6 環烷基、烷基胺基、芳基胺基或雜環基胺基，及R2、R3、R4、R5及R6係如前文定義；該轉換係經由使用式R9-COOH(XX)化合物其中R9係如前文定義，於適當縮合劑存在下處理進行。
轉換g)於酸性條件下，將式(Ia)化合物其中R’4 、R”4 或R'''4 為第三丁氧羰基，及R2、R3、R4、R5及R6係如前文定義，轉成式(Ia)化合物其中R’4 、R”4 或R'''4 為-COOH，及R2、R3、R4、R5及R6係如前文定義。
轉換h)經由於適當縮合劑存在下使用如前文定義之式(XIV’)胺處理，將式(Ia)化合物其中R’4 、R”4 或R'''4 為COOH，及R2、R3、R4、R5及R6係如前文定義，轉成式(Ia)化合物其中R’4 、R”4 或R'''4 為-CONR7R8基團，及R2、R3、R4、R5及R6係如前文定義。
轉換i)經由以CuI、I2 及NaI處理，將式(Ia)化合物其中R’4 、R”4 或R'''4 為Br，及R2、R3、R4、R5及R6係如前文定義，轉成式(Ia)化合物其中R’4 、R”4 或R'''4 為碘及R2、R3、R4、R5及R6係如前文定義。
轉換1)經由例如使用MnO2 氧化，將式(Ia)化合物其中R’4 、R”4 或R'''4 為CH2 OH，及R2、R3、R4、R5及R6係如前文定義，轉成式(Ia)化合物其中R’4 、R”4 或R'''4 為CHO及R2、R3、R4、R5及R6係如前文定義。
轉換m)經由使用如前文定義之式(XIV’)胺還原胺化，將式(Ia)化合物其中R’4 、R”4 或R'''4 為CHO，及R2、R3、R4、R5及R6係如前文定義，轉成式(Ia)化合物其中R’4 、R”4 或R'''4 為CH2 NR7R8基團，及R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8係如前文定義。
轉換n)經由使用式R7COR8(XXXIII)化合物還原胺化，其中R7及R8係如前文定義，將式(Ia)化合物其中R’4 、R”4 或R'''4 為NH2 ，及R2、R3、R4、R5及R6係如前文定義，轉成式(Ia)化合物其中R’4 、R”4 或R'''4 為NR7R8基團，及R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8係如前文定義。
轉換o)於酸性條件下，將式(Ib)化合物其中Z為氮原子，R’1 為第三丁氧羰基及R’2 、R’3 、n、R2、R3、R4、R5及R6係如前文定義，轉成式(Ib)化合物其中Z為氮原子，R’1 為氫原子，及R’2 、R’3 、n、R2、R3、R4、R5及R6係如前文定義。
轉換p)經由與如前文定義之式(XXVI)化合物反應，將式(Ib)化合物其中Z為氮原子，R’1 為氫原子，及R’2 、R’3 、n、R2、R3、R4、R5及R6係如前文定義，轉成式(Ib)化合物其中Z為氮原子，R’1 、R’2 、R’3 、n、R2、R3、R4、R5及R6係如前文定義：
轉換q)經由與如前文定義之式(XX)化合物反應，將式(Ib)化合物其中Z為氮原子，R’1 為氫原子，及R’2 、R’3 、n、R2、R3、R4、R5及R6係如前文定義，轉成式(Ib)化合物其中Z為氮原子，R’1 為-COR9，其中R9係如前文定義，及R’2 、R’3 、n、R2、R3、R4、R5及R6係如前文定義：
轉換r)經由與式R9-SO2 Cl(XIX)化合物其中R9係如前文定義反應，將式(Ib)化合物其中Z為氮原子，R’1 為氫原子，及R’2 、R’3 、n、R2、R3、R4、R5及R6係如前文定義，轉成式(Ib)化合物其中Z為氮原子，R’1 為R9-SO2 及R9、R’2 、R’3 、n、R2、R3、R4、R5及R6係如前文定義：
轉換s)經由與式ClCH2 CH2 SO2 Cl化合物反應，將式(Ib)化合物其中Z為氮原子，R’1 為氫原子，及R’2 、R’3 、n、R2、R3、R4、R5及R6係如前文定義，轉成式(Ib)化合物其中Z為氮原子，R’1 為-SO2 CH=CH2 、及R’2 、R’3 、n、R2、R3、R4、R5及R6係如前文定義：
轉換t)經由與式BrCH2 CH2 COCl化合物反應，將式(Ib)化合物其中Z為氮原子，R’1 為氫原子，及R’2 、R’3 、n、R2、R3、R4、R5及R6係如前文定義，轉成式(Ib)化合物其中Z為氮原子，R’1 為-COCH=CH2 、及R’2 、R’3 、n、R2、R3、R4、R5及R6係如前文定義：
轉換u)經由與式R7R8NH(XXX)化合物其中R7及R8係如前文定義反應，將式(Ib)化合物其中Z為氮原子，R’1 為-COCH=CH2 及R’2 、R’3 、n、R2、R3、R4、R5及R6係如前文定義，轉成式(Ib)化合物其中Z為氮原子，R’1 為-COCH2 CH2 NR7R8、及R7、R8、R’2 、R’3 、n、R2、R3、R4、R5及R6係如前文定義：
轉換v)經由與如前文定義之式(XXX)化合物反應，將式(Ib)化合物其中Z為氮原子，R’1 為-SO2 CH=CH2 及R’2 、R’3 、n、R2、R3、R4、R5及R6係如前文定義，轉成式(Ib)化合物其中Z為氮原子，R’1 為-SO2 CH2 CH2 NR7R8、R’2 、R’3 、n、R2、R3、R4、R5及R6係如前文定義：
全部前述方法，於前述變化法中之任一者皆為類似方法，其可根據眾所周知之方法且於技藝界已知之適當條件下進行。
根據該方法步驟(步驟A1)，式(II)化合物與式(III)肼衍生物於乙酸存在下反應，因而獲得式(IV)化合物。反應較佳係於室溫進行。
若屬期望及若有所需，式(IV)化合物其中R2為氫原子經由與如前文定義之適當式(V)化合物反應，可轉成式(IV)化合物其中R2係如前文定義但非為氫。當Y為鹵原子時，較佳為氯、溴或碘，及反應係於鹼諸如氫化鈉或三乙基胺或碳酸銫存在下，於適當溶劑例如二氯甲烷、四氫呋喃、二或二甲基甲醯胺，於由室溫至100℃範圍之溫度進行。
根據該方法步驟(步驟A2)，式(IV)化合物與N,N-二甲基甲醯胺-二-第三丁基縮醛或N,N-二甲基甲醯胺-二異丙基縮醛，於適當溶劑諸如二甲基甲醯胺存在下反應，因而獲得如前文定義之式(VI)化合物。較佳該反應係於由室溫至約80℃範圍之溫度進行。
根據該方法步驟(步驟A3a)，如前文定義之式(VI)化合物與胍或胍鹽反應，因而透過嘧啶環的形成獲得如前文定義之式(VII)化合物。
式(X)化合物其中R1表示經鄰位取代之芳基可經由相對應之式(VIII)碘衍生物獲得，後者又係經由如前文定義之相對應之式(VII)化合物製備。如前文定義之式(VIII)碘衍生物之製備可於適當溶劑諸如四氫呋喃、乙醚或二甲氧乙烷，於由室溫至約80℃範圍之溫度及歷經約2小時至約48小時之時間進行。
隨後如前文定義之式(VIII)碘衍生物轉成如前文定義之式(X)化合物可於如前文定義之式R1-NH2 (IX)胺存在下，於適當溶劑諸如二甲基甲醯胺、二甲氧乙烷或乙腈，且於催化量之乙酸鈀、2,2’-貳(二苯基膦)-1,1’-聯萘(BINAP)及鹼諸如碳酸鉀、磷酸鉀或碳酸銫存在下，於由室溫至110℃範圍之溫度及歷經由約2小時至約24小時之時間進行。
根據該方法步驟(步驟A3b)，如前文定義之式(VI)化合物與如前文定義之式(XI)胍衍生物反應，經由嘧啶環之形成而獲得相對應之如前文定義之式(X)化合物。全部前述反應皆係根據習知方法進行。舉例言之，於胍或其鹽諸如鹽酸鹽、碳酸鹽或硝酸鹽之反應，或於如前文定義之式(XI)胍衍生物之反應，陳述於步驟(步驟A3a)或(步驟A3b)，係於二甲基甲醯胺，於由80℃至最終回流溫度之溫度，於碳酸鉀存在下進行。
根據該方法步驟(步驟A4)，式(X)化合物可透過技藝界廣泛已知之鹼性或酸性水解條件，轉成式(XIII)羧酸衍生物或相對應之鹽。
根據該方法步驟(步驟A5)，如前文定義之式(XIII)化合物可轉成式(I)羧醯胺衍生物，其中R3及R4係如前文定義。反應之進行係使用如前文定義之式(XIV)胺，於鹼性條件下，較佳使用N,N-二異丙基-N-乙基胺或三乙基胺，於適當溶劑諸如二氯甲烷、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、或二，及於適當縮合劑諸如N,N’-二環己基甲二醯亞胺(DCC)、N-(3-二甲基胺丙基)-N’-乙基甲二醯亞胺鹽酸鹽(EDCI)或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四氟硼酸四甲基異脲鎓(TBTU)存在下；可能也需要催化量之(苯并三唑-1-基氧)三吡咯啶基六氟磷酸鏻(PyBOP)或N-羥苯并三唑；於由室溫至80℃範圍之溫度及歷經由約2小時至約24小時之時間進行。
根據該方法步驟(步驟A4a1)，式(X)化合物可轉成式(I)羧醯胺衍生物其中R3及R4係如前文定義。反應係與式(IX)胺於鹼性條件下較佳使用貳(三甲基矽烷基)醯胺鋰或貳(三甲基矽烷基)醯胺鈉，於適當溶劑諸如四氫呋喃或二；於由0℃至40℃範圍之溫度及歷經由約1小時至約24小時之時間進行。
根據該方法步驟(步驟B1)，如前文定義之式(VIII)化合物可透過技藝界廣泛已知之鹼性或酸性水解條件，轉成式(XV)羧酸衍生物或相對應之鹽。
根據該方法步驟(步驟B2)，如前文定義之式(XV)化合物可轉成式(XVI)羧醯胺衍生物，其中R3及R4係如前文定義。反應之進行係使用如前文定義之式(XIV)胺，於鹼性條件下，較佳使用N,N-二異丙基-N-乙基胺或三乙基胺，於適當溶劑諸如二氯甲烷、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、或二，及於適當縮合劑諸如N,N’-二環己基甲二醯亞胺(DCC)、N-(3-二甲基胺丙基)-N’-乙基甲二醯亞胺鹽酸鹽(EDCI)或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四氟硼酸四甲基異脲鎓(TBTU)存在下；可能也需要催化量之(苯并三唑-1-基氧)三吡咯啶基六氟磷酸鏻(PyBOP)或N-羥苯并三唑；於由室溫至80℃範圍之溫度及歷經由約2小時至約24小時之時間進行。
根據該方法步驟(步驟B3)，經由與如前文定義之式(IX)胺反應，如前文定義之式(XVI)化合物轉成式(I)化合物其中R1、R2、R3、R4、R5及R6係如前文定義。反應係於如前文定義之式(IX)胺存在下，於適當溶劑諸如二甲基甲醯胺、二甲氧乙烷或乙腈，且於催化量之乙酸鈀、2,2’-貳(二苯基膦)-1,1’-聯萘(BINAP)及鹼諸如碳酸鉀、磷酸鉀或碳酸銫存在下，於由室溫至110℃範圍之溫度及歷經由約2小時至約24小時之時間進行。
根據該方法步驟(步驟C1)，如前文定義之式(VII)化合物可透過技藝界廣泛已知之鹼性或酸性水解條件，轉成式(XVII)羧酸衍生物或相對應之鹽。
根據該方法步驟(步驟C2)，如前文定義之式(XVII)化合物可轉成式(XVIII)羧醯胺衍生物，其中R3及R4係如前文定義。反應之進行係使用如前文定義之式(XIV)胺，於鹼性條件下，較佳使用N,N-二異丙基-N-乙基胺或三乙基胺，於適當溶劑諸如二氯甲烷、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、或二及於適當縮合劑諸如N,N’-二環己基甲二醯亞胺(DCC)、N-(3-二甲基胺丙基)-N’-乙基甲二醯亞胺鹽酸鹽(EDCI)或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四氟硼酸四甲基異脲鎓(TBTU)存在下；可能也需要催化量之(苯并三唑-1-基氧)三吡咯啶基六氟磷酸鏻(PyBOP)或N-羥苯并三唑。
根據該方法步驟(步驟C1a)，式(VII)化合物可轉成式(XVIII)羧醯胺衍生物其中R3及R4係如前文定義。反應係與式(IX)胺於鹼性條件下較佳使用貳(三甲基矽烷基)醯胺鋰或貳(三甲基矽烷基)醯胺鈉，於適當溶劑諸如四氫呋喃或二；於由0℃至40℃範圍之溫度及歷經由約1小時至約24小時之時間進行。
根據該方法步驟(步驟C3)，如前文定義之式(XVIII)化合物可轉成式(XVI)衍生物，其中R2、R3、R4、R5及R6係如前文定義。該反應係於適當溶劑諸如二甲氧乙烷、四氫呋喃或乙醚，於碘化銫、碘、碘化銅或亞硝酸異戊酯存在下，於由50℃至80℃範圍之溫度及歷經由約2小時至約24小時之時間進行。
根據該方法步驟(步驟D1)，根據習知方法，如前文定義之式(XVIII)化合物與如前文定義之式(XII)化合物反應。舉個實例，反應可於適當溶劑諸如二甲基甲醯胺、二甲氧乙烷或乙腈，且於式(XII)經鄰位取代之芳基碘，催化量之乙酸鈀或參(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 )、2,2’-貳(二苯基膦)-1,1’-聯萘(BINAP)或2-(二環己基膦)-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(X-phos)及鹼諸如碳酸鉀、磷酸鉀或碳酸銫存在下，於由室溫至110℃範圍之溫度及歷經約2小時至約24小時之時間進行。
根據該方法步驟(步驟E1)，如前文定義之式(XVIII’)化合物於酸性條件下例如於三氟乙酸且於適當溶劑諸如二氯甲烷存在下，於由室溫至50℃範圍之溫度及歷經由約1小時至約12小時之時間反應，獲得如前文定義之式(XXI)化合物。
根據該方法步驟(步驟E2)，如前文定義之式(XXI)化合物係如下反應
-與如前文定義之適當式(V)化合物，於鹼諸如氫化鈉或三乙基胺或碳酸銫存在下，於適當溶劑例如二氯甲烷、四氫呋喃、二或二甲基甲醯胺，於由室溫至100℃之溫度及歷經由約1小時至約12小時之時間進行反應；
-或與如前文定義之式(XXXI)醇，於偶氮二羧酸二第三丁酯及三苯基膦或三苯基膦支載於樹脂之存在下，於適當溶劑例如四氫呋喃，於由室溫至60℃之溫度及歷經由約1小時至約12小時之時間進行反應，因而獲得如前文定義之式(XXII)化合物。
根據該方法(步驟F1)，式(XVIII)化合物與如前文定義之式(XXIII)化合物，於三乙醯氧硼氫化鈉(NaBH(OAc)3 )及三氟乙酸存在下，於偶氮二羧酸二第三丁酯及三苯基膦或三苯基膦支載於樹脂存在下，於適當溶劑例如四氫呋喃，於由室溫至60℃之溫度，及歷經由約1小時至約12小時之時間反應，獲得式(Ib)化合物。
根據該方法步驟(步驟G1)，根據習知方法，如前文定義之式(VII)化合物與式(XII)化合物其中R1表示經鄰位取代之芳基碘反應。舉個實例，反應可於適當溶劑諸如二甲基甲醯胺、二甲氧乙烷或乙腈，且於式(XII)經鄰位取代之芳基碘，催化量之乙酸鈀、2,2’-貳(二苯基膦)-1,1’-聯萘(BINAP)及鹼諸如碳酸鉀、磷酸鉀或碳酸銫存在下，於由室溫至110℃範圍之溫度及歷經約2小時至約24小時之時間進行。
根據該方法(步驟H1)，式(VII)化合物與如前文定義之式(XXIII’)化合物，於三乙醯氧硼氫化鈉(NaBH(OAc)3 )及三氟乙酸存在下，於偶氮二羧酸二第三丁酯及三苯基膦或三苯基膦支載於樹脂存在下，於適當溶劑例如四氫呋喃，於由室溫至60℃之溫度，及歷經由約1小時至約12小時之時間反應，獲得如前文定義之式(XXV)化合物。
根據方法(步驟H2)，如前文定義之式(XXV)化合物，於酸性條件下，例如與鹽酸或三氟酸於適當溶劑例如四氫呋喃或二，於由室溫至60℃之溫度，及歷經由約1小時至約12小時之時間反應，獲得如前文定義之式(XXVII)化合物。
根據方法步驟(步驟H3)，如前文定義之式(XXVII)化合物與如前文定義之適當式(XXVI)化合物，其中當Y為鹵原子時，Y較佳為氯、溴或碘，於鹼諸如氫化鈉或三乙基胺或碳酸銫存在下，於適當溶劑例如二氯甲烷、四氫呋喃、二或二甲基甲醯胺，於由室溫至100℃之溫度及歷經由約1小時至約12小時之時間進行反應，獲得如前文定義之化合物(XXVIII)。
根據方法(步驟I1)，式(VIII)化合物與如前文定義之式(XXXIV)化合物，於適當溶劑諸如四氫呋喃或乙腈，於回流溫度及歷經由約30分鐘至約12小時時間反應，獲得如前文定義之式(XXVIII)化合物。
根據該方法之轉換(轉換a)，式(I)化合物其中R2為三苯甲基可轉成另一種式(I)化合物其中R2為氫原子，該反應係經由於酸性條件下例如與三氟乙酸或鹽酸且於適當溶劑諸如二氯甲烷或二存在下，於由室溫至50℃之溫度，及歷經由約1小時至約12小時之時間進行。
根據該方法之轉換(轉換b)，式(I)化合物其中R2為氫原子可轉成另一種式(I)化合物其中R2係如前文定義但氫原子除外，該反應係經由與如前文定義之適當式(V)化合物且當Y為鹵原子時較佳為氯、溴或碘，於鹼諸如氫化鈉或三乙基胺或碳酸銫存在下，於適當溶劑例如二氯甲烷、四氫呋喃、二或二甲基甲醯胺，於由室溫至100℃範圍之溫度，歷經由約1小時至約12小時之時間進行。
根據該方法之轉換(轉換c)，式(I)化合物其中R2為氫原子可轉成另一種式(I)化合物其中R2係如前文定義，但氫原子除外，該反應係經由與如前文定義之式(XXXII)醇，於偶氮二羧酸二第三丁酯及三苯基膦或三苯基膦支載於樹脂存在下，於適當溶劑例如四氫呋喃，於由室溫至60℃之溫度，及歷經由約1小時至約12小時之時間反應。
根據該方法之轉換(轉換d)，式(Ia)化合物其中R’4 、R”4 或R'''4 為溴，可轉成另一種式(Ia)化合物其中R’4 、R”4 或R'''4 為-NR7R8，其中R7及R8係如前文定義，該轉換係經由使用如前文定義之式(XIV’)胺，於適當溶劑諸如四氫呋喃或二，及於催化量之參(二亞苄基丙酮)二鈀、2-二環己基膦-2’-(N,N-二甲基胺)-聯苯及鹼諸如LiN(TMS)2 存在下，於由室溫至回流之溫度及歷經由1小時至約24小時之時間處理進行。
根據該方法之轉換(轉換e)，根據用於將硝基還原成為胺基之習知方法，以多種方式將式(Ia)化合物其中R’4 、R”4 或R'''4 為NO2 ，轉成另一種式(Ia)化合物其中R’4 、R”4 或R'''4 為-NH2 。較佳此反應係於適當溶劑諸如甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、1,4-二、N,N-二甲基甲醯胺、乙酸或其混合物，於適當還原劑諸如氫及氫化催化劑存在下進行；或經由使用環己烯或環己二烯或甲酸或甲酸銨及氫化催化劑，或金屬諸如鐵或鋅，於無機酸諸如鹽酸存在下處理進行；或經由使用氯化錫(II)，於由0℃至回流之溫度歷經由約1小時至約96小時之時間處理進行。氫化催化劑通常為金屬，最常見為鈀，其可就此使用或支載於碳上。
根據該方法之轉換(轉換f)，式(Ia)化合物其中R’4 、R”4 或R'''4 為-NH2 可轉成另一種式(Ia)化合物其中R’4 、R”4 或R'''4 為-NHCOR9，該轉換係經由與如前文定義之式(XX)酸於鹼性條件下反應進行，較佳使用N,N-二異丙基-N-乙基胺或三乙基胺，於適當溶劑諸如二氯甲烷、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、或二，及於適當縮合劑諸如N,N’-二環己基甲二醯亞胺(DCC)、N-(3-二甲基胺丙基)-N’-乙基甲二醯亞胺鹽酸鹽(EDCI)或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四氟硼酸四甲基異脲鎓(TBTU)存在下；可能也需要催化量之(苯并三唑-1-基氧)三吡咯啶基六氟磷酸鏻(PyBOP)或N-羥苯并三唑，於由室溫至60℃範圍之溫度及歷經由約1小時至約24小時之時間進行。
根據該方法之轉換(轉換g)，式(Ia)化合物其中R’4 、R”4或R'''4 為第三丁氧羰基可轉成另一種式(Ia)化合物其中R’4 、R”4 或R'''4 為-COOH，該轉換係經由於酸性條件下例如使用鹽酸或三氟酸於適當溶劑例如四氫呋喃或二，於由室溫至60℃範圍之溫度及歷經由約1小時至約12小時之時間反應進行。
根據該方法之轉換(轉換h)，式(Ia)化合物其中R’4 、R”4 或R'''4 為-COOH可轉成另一種式(Ia)化合物其中R’4 、R”4 或R'''4 為-CONR7R8，其中R7及R8係如前文定義，係經由與如前文定義之式(XIV’)胺於鹼性條件下反應進行，較佳使用N,N-二異丙基-N-乙基胺或三乙基胺，於適當溶劑諸如二氯甲烷、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、或二，及於適當縮合劑諸如N,N’-二環己基甲二醯亞胺(DCC)、N-(3-二甲基胺丙基)-N’-乙基甲二醯亞胺鹽酸鹽(EDCI)或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四氟硼酸四甲基異脲鎓(TBTU)存在下；可能也需要催化量之(苯并三唑-1-基氧)三吡咯啶基六氟磷酸鏻(PyBOP)或N-羥苯并三唑，於由室溫至60℃範圍之溫度及歷經由約1小時至約24小時之時間進行。
根據該方法之轉換(轉換i)，式(Ia)化合物其中R’4 、R”4 或R'''4 為-Br，可轉成另一種式(Ia)化合物其中R’4 、R”4 或R'''4 為-I，該反應係於適當溶劑諸如四氫呋喃、乙醚、二 或二甲氧乙烷，使用碘源例如NaI、CuI及I2 ，於由室溫至約180℃範圍之溫度及歷經約2小時至約48小時時間進行。
根據該方法(轉換1)，根據用於將苄醇氧化成為醛基之習知方法，可以多種方式將式(Ia)化合物其中R’4 、R”4 或R'''4 為CH2 OH轉成另一種式(Ia)化合物其中R’4 、R”4 或R'''4 為-CHO。較佳本反應係於適當溶劑諸如二氯甲烷或氯仿，於適當氧化劑諸如MnO2 存在下，於由0℃至回流之溫度及歷經由約1小時至約96小時之時間進行。
根據該方法(轉換m)，根據習知還原胺化方法，可以多種方式將式(Ia)化合物其中R’4 、R”4 或R'''4 為CHO轉成另一種式(Ia)化合物其中R’4 、R”4 或R'''4 為-CH2 NR7R8。較佳本反應係於適當溶劑例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二、乙酸或其混合物，於還原劑例如NaBH(AcO)3 及適當胺R7R8-NH(XIV’)存在下，於由0℃至回流之範圍之溫度及歷經由約1小時至約96小時之時間進行。
根據該方法(轉換n)，根據習知還原胺化方法，可以多種方式將式(Ia)化合物其中R’4 、R”4 或R'''4 為NH2 轉成另一種式(Ia)化合物其中R’4 、R”4 或R'''4 為-NR7R8。較佳本反應係於適當溶劑例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二、乙酸或其混合物，於還原劑例如NaBH(AcO)3 及適當酮諸如R7COR8(XXXIII)存在下，於由0℃至回流之範圍之溫度及歷經由約1小時至約96小時之時間進行。
根據該方法之轉換(轉換o)，式(Ib)化合物其中Z為氮原子及R’1 為第三丁氧羰基可轉成另一種式(Ib)化合物其中Z為氮原子及R’1 為氫原子，該轉換係經由於酸性條件下例如使用鹽酸或三氟酸於適當溶劑例如四氫呋喃或二，於由室溫至60℃範圍之溫度及歷經由約1小時至約12小時之時間反應進行。
根據該方法之轉換(轉換p)，式(Ib)化合物其中Z為氮原子及R’1 為氫原子可轉成另一種式(Ib)化合物其中Z為氮原子及R’1 係如前文定義但氫原子除外，係經由與如前文定義之適當式R’1 -Y(XXXI)化合物反應，其中R’1 係如前文定義但非為氫原子及Y為鹵原子較佳為氯、溴或碘，於鹼諸如氫化鈉或三乙基胺或碳酸銫存在下，於適當溶劑例如二氯甲烷、四氫呋喃、二或二甲基甲醯胺，於由室溫至100℃範圍之溫度，歷經由約1小時至約12小時之時間進行。
根據該方法之轉換(轉換q)，式(Ib)化合物其中Z為氮原子及R’1 為氫原子可轉成另一種式(Ib)化合物其中Z為氮原子及R’1 為-NHCOR9，其中R9係如前文定義，該轉換係經由與如前文定義之式(XX)酸於鹼性條件下反應進行，較佳使用N,N-二異丙基-N-乙基胺或三乙基胺，於適當溶劑諸如二氯甲烷、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、或二，及於適當縮合劑諸如N,N’-二環己基甲二醯亞胺(DCC)、N-(3-二甲基胺丙基)-N’-乙基甲二醯亞胺鹽酸鹽(EDCI)或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四氟硼酸四甲基異脲鎓(TBTU)存在下；可能也需要催化量之(苯并三唑-1-基氧)三吡咯啶基六氟磷酸鏻(PyBOP)或N-羥苯并三唑，於由室溫至60℃範圍之溫度及歷經由約1小時至約24小時之時間進行。
根據該方法之轉換(轉換r)，式(Ib)化合物其中Z為氮原子及R’1 為氫原子可轉成另一種式(Ib)化合物其中Z為氮原子及R’1 為SO2 R9，其中R9係如前文定義，該轉換係經由與如前文定義之式(XIX)酸於鹼性條件下反應進行，較佳使用N,N-二異丙基-N-乙基胺或三乙基胺，於適當溶劑諸如二氯甲烷、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、或二，於由室溫至60℃範圍之溫度及歷經由約1小時至約24小時之時間進行。
根據該方法之轉換(轉換s)，式(Ib)化合物其中Z為氮原子及R’1 為氫原子可轉成另一種式(Ib)化合物其中Z為氮原子及R’1 為-SO2 -CH=CH2 與式ClCH2 CH2 SO2 Cl化合物於鹼性條件下反應，較佳使用N,N-二異丙基-N-乙基胺或三乙基胺，於適當溶劑諸如二氯甲烷、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、或二，於由室溫至60℃範圍之溫度及歷經由約1小時至約24小時之時間進行。
根據該方法之轉換(轉換t)，式(Ib)化合物其中Z為氮原子及R’1 為氫原子可轉成另一種式(Ib)化合物其中Z為氮原子及R’1 為-CO-CH=CH2 係與式BrCH2 CH2 COCl化合物於鹼性條件下反應進行，較佳使用N,N-二異丙基-N-乙基胺或三乙基胺，於適當溶劑諸如二氯甲烷、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、或二，及於適當縮合劑諸如N,N’-二環己基甲二醯亞胺(DCC)、N-(3-二甲基胺丙基)-N’-乙基甲二醯亞胺鹽酸鹽(EDCI)或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四氟硼酸四甲基異脲鎓(TBTU)存在下；可能也需要催化量之(苯并三唑-1-基氧)三吡咯啶基六氟磷酸鏻(PyBOP)或N-羥苯并三唑，於由室溫至60℃範圍之溫度及歷經由約1小時至約24小時之時間進行。
根據該方法之轉換(轉換u)，式(Ib)化合物其中Z為氮原子及R’1 為-COCH=CH2 可轉成另一種式(Ib)化合物其中Z為氮原子及R’1 為-COCH2 CH2 NR7R8，其中R7及R8係如前文定義，該轉換係經由與如前文定義之式(XXX)胺，於適當溶劑諸如二氯甲烷、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、或二，於由室溫至60℃範圍之溫度及歷經由約1小時至約24小時之時間反應進行。
根據該方法之轉換(轉換v)，式(Ib)化合物其中Z為氮原子及R’1 為SO2 CHCH2 可轉成另一種式(Ib)化合物其中Z為氮原子及R’1 為-SO2 CH2 CH2 NR7R8，其中R7及R8係如前文定義，該轉換係經由與如前文定義之式(XXX)胺，於適當溶劑諸如二氯甲烷、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、或二，於由室溫至60℃範圍之溫度及歷經由約1小時至約24小時之時間反應進行。
無庸待言，若屬期望且若有所需，經由以前文說明之任一種轉換反應之類似方式操作，前述各方法之任一種中間產物也可轉成不同中間產物。
由前文，熟諳技藝人士顯然易知，任一種式(I)化合物其載有可進一步衍生成為另一個官能基之官能基，可根據技藝界眾所周知之方法加工處理，如此獲得其它式(I)化合物，意圖也涵蓋於本發明之範圍。
根據用於製備式(I)化合物之方法之任一種變化法，起始物料及任何其它反應物為已知或可根據已知方法容易地製備。舉例言之，雖然式(II)化合物之起始物料為市面上可得，但式(II)化合物也可如前述WO 04/104007所述製備。式(III)、(V)、(IX)、(XI)、(XIV)、(XIV’)、(XIX)、(XX)、(XXIII)、(XXVI)、(XXIX)、(XXX)、(XXXI)及(XXXIII)化合物為市面上可得，但其它化合物可經製備，參考下列實施例。
由前文說明，熟諳技藝人士顯然易知當根據前述變化法中之任一者製備式(I)化合物時，於起始物料中或其中間產物中可能產生非期望之副反應之任選的官能基需要根據習知技術妥善保護。同理，將後者轉成自由態脫去保護之化合物可根據已知程序進行。
容易了解，若根據前述方法製備之式(I)化合物係呈異構物混合物獲得，則使用習知技術分離成式(I)單一異構物也落入本發明之範圍。
習知用於外消旋物光學分割之技術例如包括非對映異構物鹽衍生物之分溶、結晶或製備性對掌HPLC。
此外，本發明之式(I)化合物也可根據技藝界廣泛已知之綜合化學技術製備，例如經由以串列方式及/或並列方式完成前述數種中間產物間之反應，以及經由於固相合成(SPS)條件下加工製備。
(藥理學)
式(I)化合物具有作為蛋白質激酶抑制劑之活性，因此，例如可用於限制腫瘤細胞失調的增殖。
於治療中，其可用於治療多種腫瘤諸如先前定義之該等腫瘤，以及用於治療其它細胞增殖病症，諸如良性攝護腺肥大、家族性腺瘤病、瘜肉、神經纖維瘤病、乾癬與動脈粥狀硬化相關之血管平滑細胞增生、肺纖維化、關節炎、腎小球腎炎，及術後狹窄及再狹窄。
推定MPS1抑制劑之抑制活性及選定之化合物之潛力係透過如下說明之檢定分析測定。
此處使用之簡寫及縮寫具有如下定義：
Ci 居禮
DMSO 二甲亞碸
KDa 千道爾頓
microCi 微居禮
Et 乙基
重組MPS1全長蛋白質之選殖、表現及純化。
MPS1全長(相對應於全長序列殘基2-857，參考瑞士-Prot存取號碼P33981)係由目前以純株pGEX4t_MPS1存在的全長人MPS1基因進行PCR擴增。
擴增係使用正訊息寡核苷酸：
5'ggggacaagtttgtacaaaaaagcaggcttactggaagttctgttccaggggcccgaatccgaggatttaagtggcagag3'[SEQ ID NO：1]
及反訊息寡核苷酸：
5'ggggaccactttgtacaagaaagctgggttttatttttttcccctttttttttcaaaagtcttggaggatgaag3'[SEQ ID NO：2]進行。
用於選殖目的，寡核苷酸包括attB位置俾便獲得適合用於使用Gateway技術(Invitrogen)選殖之attB旁出的PCR產物。此外，用於純化目的，正訊息引子包括蛋白酶裂解位置。所得PCR產物於pDONR201質體中選殖，然後轉移至經Gateway改性之棒狀病毒表現載體pVL1393GST(Invitrogen)。選殖係根據Gataway手冊所述方案進行。
經由使用BaculoGold轉移感染套件組(Pharmingen)共同轉移感染帶有表現載體之Sf9昆蟲細胞及病毒DNA，產生棒狀病毒。5日後回收病毒上清液，接受3回合擴增來增加病毒力價。經由感染High5昆蟲細胞製造重組蛋白質。於21℃感染72小時後，回收細胞，製成雪花片及於-80℃冷凍。用於純化重組蛋白質，雪花片解凍，再懸浮於溶解緩衝液(PBS、NaCl 150mM、甘油10%、CHAPS 0.1%、DTT 20 mM、蛋白酶及磷酸酶抑制劑)，及藉Gaulin溶解。藉離心讓溶解產物變澄清，載荷至GST親和管柱上。徹底洗滌後，藉特定蛋白酶裂解重組蛋白質及藉培養洗提。
為了獲得完全活化的酶，蛋白質於ATP 1 mM存在下，於25℃於激酶緩衝液(Hepes pH 7.5 50 mM、MgCl2 2.5 mM、MnCl2 1 mM、DTT 1 mM、磷酸酶抑制劑)接受自動磷酸化反應2小時；然後使用脫鹽管柱去除ATP。
MPS1激酶活性抑制劑之生物化學檢定分析推定的激酶抑制劑之抑制活性及選定之化合物之潛力係使用轉磷酸化檢定分析測定。
特定胜肽酶基質或蛋白質酶基質係於使用33 P-γ-ATP追蹤的ATP存在下，且於其本身之最佳緩衝液及輔因子存在下，藉特異性ser-thr或tyr激酶轉移磷酸化。
於磷酸化反應結束時，大於98%未加標記之ATP及放射性ATP由過量離子交換dowex樹脂捕捉；然後樹脂藉重力沈降至反應孔板底部。隨後撤出上清液，且移至計數板，然後藉β-計數評估。
(試劑/檢定分析條件) i. Dowex樹脂製劑
500克濕樹脂(SIGMA，習知製備之樹脂DOWEX 1×8 200-400篩號，2.5千克)經稱重及於150 mM甲酸鈉pH 3.00稀釋成2升。
允許樹脂沈降(數小時)然後拋棄上清液。
經數日如前文說明進行三次洗滌後，允許樹脂沈降，及添加兩倍量(相對於樹脂體積)之150 mM甲酸鈉緩衝液。
然後測定pH，須約為pH 3.00。
洗滌後之樹脂可安定大於一週；備用樹脂於使用前維持於4℃。
ii.激酶緩衝液(RB)
MPS1檢定分析用之緩衝液包含HEPES 50 mM 於pH 7.5含2.5 mM MgCl2 、1mM MnCl2 、1 mM DTT、3 μM NaVO3 、2 mM β-甘油磷酸酯及0.2毫克/毫升BSA。
iii.檢定分析條件
檢定分析係於15 μM ATP及1.5 nM33 P-γ-ATP存在下以MPS1之終濃度為5 nM進行；酶基質為P38-tide以200 μM使用。
(自動化之DoWex檢定分析)
試驗混合物包含：
1)3x酶混合物(於激酶緩衝液3X進行)，5微升/孔
2)3x酶基質及ATP混合物(於ddH2 O進行)，連同33 P-γ-ATP，5微升/孔
3)3x試驗化合物(稀釋於ddH2 O-3% DMSO)-5微升/孔參考下文有關化合物稀釋及檢定分析方案。
化合物稀釋及檢定分析方案定義如下：
i.化合物之稀釋
得到試驗化合物於100% DMSO之1 mM溶液，分配入96孔或384孔孔板內；
a)用於抑制百分比研究(HTS)，於1 mM之個別稀釋孔板使用Beckman NX自動化滴量平台，於ddH2 O稀釋成3X濃度(30 μM)(3% DMSO=終濃度)。相同儀器用於將已稀釋的模板分配入測試板。
b)用於IC50 測定(KSS平台)，1 mM於100 %DMSO之100微升各化合物由原先孔板移至另一片96孔孔板的第一行(A1至G1)；H1維持空白來作為內部標準抑制劑，通常為呈孢菌素(staurosporine)。
用於一系列稀釋之自動工作站(Biomek FX，Beckman)用於製造由列A1至列A10之於100% DMSO的1：3稀釋液，對於各行中的七種化合物亦如此。此外，經由將5微升的第一組100% DMSO稀釋孔板重新格式化成為384孔的深孔板，準備4-5套的子代孔板：具有於系列試驗化合物稀釋的一套子代孔板於實驗當天解凍，使用水重新調製為3X濃度，用於IC50 測定檢定分析。標準實驗中，全部化合物之最高濃度(3X)為30 μM，而最低濃度為1.5 nM。
各個384孔孔板含有Z’之參考孔(總酶活性相對於無酶活性)，以及訊號相對於背景評估。
ii.檢定分析方案
384孔V字形底孔板(試驗孔板)使用5微升化合物稀釋液準備(3X)，然後連同一個酶混合物貯槽(3X)及一個ATP混合物貯槽(3X)放置於Plate Trak 12自動化工作站(Perkin Elmer；該自動裝置有一個384梢端的滴量頭用於開始檢定分析，加上一個96梢端之滴量頭用於配送樹脂)上。
開始運轉時，該自動裝置吸量5微升ATP混合物，於梢端內部形成一個氣隙(2微升)，且吸量2微升MPS1混合物。隨後配送入孔板內，允許於3個混合週期自動開始激酶反應，運轉係由該自動裝置自動進行。
此時，對全部試劑恢復正確濃度。
該自動裝置於室溫培養孔板60分鐘，然後將70微升dowex樹脂懸浮液滴量入反應混合物內中止反應。於樹脂添加後即刻進行三週期混合。
樹脂懸浮液極為濃稠；為了防止梢端的堵塞，使用廣口梢端來配送樹脂懸浮液。
於全部孔板皆停止後，進行另一次混合週期，本次使用普通梢端：然後允許孔板休息約1小時來獲得最大化ATP捕捉。此時，使用70微升微閃爍計數液(Microscint 40)(Perkin-Elmer)將20微升上清液移入384-Optiplates光學孔板(Perkin-Elmer)內；經5分鐘之軌道振搖後，於Perkin-Elmer Top Count放射性計數器上讀取孔板。
iii.資料分析
藉內部客製化的SW套裝軟體「Assay Explorer」版本分析資料，該套裝軟體對一次檢定分析提供抑制百分比，或對二次檢定分析/命中驗證常式中之IC50 測定提供10倍稀釋曲線的S字形曲線擬合。
PLK-1激酶活性抑制劑之生物化學檢定分析推定的激酶抑制劑之抑制活性及選定之化合物之潛力係使用轉磷酸化檢定分析測定。
特定胜肽酶基質或蛋白質酶基質係於使用33 P-γ-ATP追蹤的ATP存在下，且於其本身之最佳緩衝液及輔因子存在下，藉特異性絲胺酸-蘇胺酸或酪胺酸激酶轉移磷酸化。
於磷酸化反應結束時，大於98%未加標記之ATP及放射性ATP由過量離子交換dowex樹脂捕捉；然後樹脂藉重力沈降至反應孔板底部。隨後撤出含磷酸化酶基質的上清液，且移至計數板，然後藉β-計數評估。
(試劑/檢定分析條件) i. Dowex樹脂製劑
500克濕樹脂(SIGMA，習知製備之樹脂DOWEX 1×8 200-400篩號，2.5千克)經稱重及於150 mM甲酸鈉pH 3.00稀釋成2升。
允許樹脂沈降(數小時)然後拋棄上清液。
經數日如前文說明進行三次洗滌後，允許樹脂沈降，拋棄上清液及相對於酶體積雪花片添加兩倍量150 mM甲酸鈉緩衝液。然後測定pH，須約為pH 3.00。洗滌後之樹脂可安定大於一週；備用樹脂於使用前維持於4℃。
ii.激酶緩衝液(KB)
激酶緩衝液包含HEPES 50 mM於pH 7.9含10 mM MgCl2 、1 mM DTT、3 μM NaVO3 、0.2毫克/毫升BSA及10 mM β-甘油磷酸酯。
iii.檢定分析條件
檢定分析係於40 μM ATP及3 nM33 P-γ-ATP及85 μM酶基質α-酪蛋白SIGMA，# C-3240存在下，使用3 nM PLK-1之終酶濃度進行激酶檢定分析。
(自動化之Dowex檢定分析)
1)3x酶混合物(於激酶緩衝液3X進行)，5微升/孔
2)3x酶基質及ATP混合物(於ddH2 O進行)，連同33 P-γ-ATP，5微升/孔
3)3x試驗化合物(稀釋於ddH2 O-3% DMSO)-5微升/孔化合物稀釋及檢定分析方案定義如下：
i.化合物之稀釋
10 mM試驗化合物於100% DMSO之備用溶液稀釋入96孔12×8格式的微力價孔板。
用於抑制百分比研究，於100% DMSO製備於1 mM、100 μM及10 μM個別稀釋孔板，然後以3X稀釋濃度(30、3及0.3 μM)於ddH2 O，3% DMSO。使用Multimek 96(Beckman)進行稀釋，化合物滴量入試驗孔板。
用於IC50 測定，化合物係呈1 mM 100% DMSO溶液獲得，置於微滴量孔板之第一行(A1至G1)，100微升。
對孔板內的全部七種化合物由A1列至A10列，使用Biomek 2000(Beckman)進行於水，3% DMSO之一系列1：3稀釋。於標準實驗中，全部化合物之最高濃度為30 μM，然後於終試驗混合物稀釋至10 μM。
ii.檢定分析方案
384孔V字形底孔板(試驗孔板)使用5微升化合物稀釋液準備(3X)，然後連同一個酶混合物貯槽(3X)及一個ATP混合物貯槽(3X)放置於Plate Trak 12自動化工作站(Perkin Elmer；該自動裝置有一個384梢端的滴量頭用於開始檢定分析，加上一個96梢端之滴量頭用於配送樹脂)上。開始運轉時，該自動裝置吸量5微升ATP混合物，於梢端內部形成一個氣隙(3微升)，且吸量5微升PLK1混合物。隨後配送入孔板內，允許於3個混合週期自動開始激酶反應，運轉係由該自動裝置自動進行。
此時，對全部試劑恢復正確濃度。
機器人於室溫培養孔板60分鐘，然後將70微升dowex樹脂懸浮液滴量入反應混合物內中止反應。於樹脂添加後即刻進行三週期混合。
於全部孔板皆停止後，進行另一次混合週期，本次使用普通梢端：然後允許孔板休息約1小時來獲得ATP捕捉之最大化。此時，使用70微升微閃爍計數液(Microscint 40)(Perkin-Elmer)將20微升上清液移入384-Optiplates光學孔板(Perkin-Elmer)內；經5分鐘之軌道振搖後，於Perkin-Elmer Top Count放射性計數器上讀取孔板。
iii.資料分析
藉內部客製化的SW套裝軟體「Assay Explorer」版本分析資料，該套裝軟體對一次檢定分析提供抑制百分比，或對二次檢定分析/命中驗證常式中之IC50 測定提供10倍稀釋曲線的S字形曲線擬合。
Aurora-2激酶活性之抑制劑之生物化學檢定分析如對PLK-1酶所述，以相同方式進行試管試驗激酶抑制檢定分析。
i. Aurora-2之激酶緩衝液(KB)
激酶緩衝液之組成為50 mM HEPES，pH 7.0，10 mM MgCl2 ，1 mM DTT，3 μM NaVO3 ，及0.2毫克/毫升BSA。ii. Aurora-2(終濃度)之檢定分析條件
使用酶濃度2.5 nM，10 μM ATP，1 nM33 P-γ-ATP及由4次LRRWSLG重複本組成的8 μM酶基質進行激酶檢定分析。
Cdk2/週期數A活性之抑制檢定分析
激酶反應：1.5 μM組織蛋白腖H1酶基質，25 μM ATP(0.2 μCi P33γ-ATP)，30奈克棒狀病毒共同表現Cdk2/週期素A，10 μM抑制劑於終體積100微升緩衝液(TRIS HCl 10 mM pH 7.5，MgCl2 10 mM，7.5 mM DTT)添加至96孔U字形底孔板之各孔。於37℃培養10分鐘後，藉20微升EDTA 120 mM中止反應。
捕捉：由各孔移轉100微升至MultiScreen多重篩檢孔板，允許酶基質結合至磷酸纖維素過濾膜。然後孔板以150微升/孔不含Ca++ /Mg++ 之PBS洗三次，藉MultiScreen多重篩檢過濾系統過濾。
試管試驗細胞增殖檢定分析
A2780人類卵巢癌細胞及MCF7人類乳癌細胞(1250細胞/孔)播種於白色384孔孔板於完全培養基(RPMI 1640或EMEM加10%胎牛血清)，播種後24小時以溶解於0.1% DMSO之化合物處理。細胞於37℃及5%二氧化碳培養，72小時後，孔板遵照製造商指示使用細胞力價CellTiter-Glo檢定分析(Promega)處理。
CellTiter-Glo是一種基於定量所存在的ATP，作為代謝活性細胞之指示的均質方法。使用基於蟲螢光素酶及D-蟲螢光素之系統定量ATP，結果導致發光。亮度訊號係與培養中所存在的細胞數目成正比。
簡言之，25微升/孔試劑溶液添加至各孔，經5分鐘振搖後，藉Envision(PerkinElmer)亮度計測定微孔板為紅色。亮度訊號係於培養中所存在的細胞數目成正比。
使用檢定分析Assay Explorer(MDL)計畫評估抑制活性且比較處理組資料相對於對照組資料。使用S字形內插法曲線計算IC50 。
利用前述抑制檢定分析，本發明式(I)化合物獲得良好MPS1抑制活性，典型具有IC50 於0.001 μM至1 μM之範圍。此外，本發明式(I)化合物顯示良好增殖抑制活性，典型於A2780細胞具有由0.010 μM至1 μM之範圍之IC50 。
下表A報告於A2780細胞增殖檢定分析中，測試若干本發明之代表性式(I)化合物(以前文使用之相同號碼表示)所得實驗資料(IC50 μM)，且於先前技術化合物做比較，該先前技術化合物係說明於前述WO 04/104007，第124頁，化學名N-環己基-8-(環戊基胺)-N-羥-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺，且於該案中之代碼為B73-X00-M00(C01)-D29。
本發明化合物可呈單一藥劑投予，或另外，組合已知抗癌治療諸如放射性治療或化學治療計畫投予，組合化學治療計畫中可與下列藥劑組合使用：細胞抑制劑或細胞毒劑、抗生素類型藥劑、烷化劑、抗代謝劑、激素劑、免疫製劑、干擾素類型藥劑、環氧合酶抑制劑(例如COX-2抑制劑)、基質金屬蛋白酶抑制劑、端粒酶抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑、抗生長因子受體劑、抗HER劑、抗EGFR劑、抗血管新生劑(例如血管新生抑制劑)、法尼基轉移酶抑制劑、ras-raf訊號轉導徑路抑制劑、細胞週期抑制劑、其它cdks抑制劑、微管蛋白結合劑、拓樸異構物酶I抑制劑、拓樸異構酶II抑制劑等。
若調配成固定劑量，則此種組合產物採用於後述劑量範圍之本發明化合物基於核准劑量範圍之其它醫藥活性化合物。
當組合配方為不合宜時，式(I)化合物可與其它抗癌劑循序使用。
適合投予哺乳動物例如投予人類之本發明式(I)化合物可依據病人的年齡、體重、情況及投藥途徑而以尋常途徑及劑量水平投予。
舉例言之，採用於經口投予式(I)化合物之適當劑量可於每劑由約10毫克至約500毫克每日由一次至五次之範圍。本發明化合物可以多種不同劑型例如以錠劑、膠囊劑、糖衣錠或膜衣錠、液體溶液劑或液體懸浮液劑劑型經口投予；以栓劑劑型經直腸投予；經腸道外投予例如肌肉注射或經靜脈及/或鞘內及/或椎骨內注射或輸注投予。
本發明也包括包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽組合醫藥上可接受之賦形劑其可為載劑或稀釋劑之醫藥組成物。
含有本發明化合物之醫藥組成物通常可遵照習知方法製備，且以適當醫藥劑型投予。例如，固體口服劑型連同活性化合物，可含有稀釋劑例如乳糖、葡萄糖、蔗糖(saccharose)、蔗糖(sucrose)、纖維素、玉米澱粉或馬鈴薯澱粉；潤滑劑例如二氧化矽、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、及/或聚乙二醇類；黏結劑例如澱粉、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯基吡咯啶酮；崩散劑例如澱粉、褐藻酸、褐藻酸鹽、或澱粉乙醇酸鈉；發泡混合物；染料；甜味劑；濕潤劑諸如卵磷脂、波利索貝(polysorbates)、月桂基硫酸鹽；及一般用於醫藥調配物之無毒藥理上惰性物質。醫藥製劑可以已知方式例如利用混合、造粒、打錠、包糖衣、或包膜衣方法製造。
口服投藥用之液態分散液可為例如糖漿劑、乳液劑及懸浮液劑。舉例言之，糖漿劑可含有蔗糖或蔗糖與甘油及/或甘露糖醇及山梨糖醇作為載劑。懸浮液劑及乳液劑可含有天然樹膠、瓊脂、褐藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、或聚乙烯醇作為載劑實例。肌肉注射用之懸浮液劑或溶液劑連同活性化合物，可含有醫藥上可接受之載劑例如無菌水、感染油、油酸乙酯、二醇類例如丙二醇及若有所需適量鹽酸lidocaine。
靜脈注射或靜脈輸注用之溶液劑可含有無菌水作為載劑；或較佳可呈無菌水性等張食鹽水溶液劑型，或可含有丙二醇作為載劑。
栓劑連同活性化合物，可含有醫藥上可接受之載劑例如可可脂、聚乙二醇、聚氧伸乙基山梨聚糖脂肪酸酯界面活性劑或卵磷脂。
為求更明白舉例說明本發明但非限制性，現在舉出下列實施例。
(實施例)
於下列實施例說明若干本發明之式(I)之製備。
根據下列實施例所述製備之本發明化合物也可藉1 H NMR或藉HPLC/MS分析資料加以特徵化；HPLC/MS資料係遵照方法1、2、3及4中之任一者收集。
HPLC/MS分析方法1
HPLC設備包含Waters AcquityTM UPLC系統裝配有2996 Waters PDA檢測器及Micromass mod.ZQ單一四極質譜儀，配備有電噴灑(ESI)離子源。儀器對照組、資料之獲得及資料之處理係由Empower and MassLynx 4.0軟體提供。使用BEH C18 1.7微米Waters Acquity UPLC(2.1×50毫米)管柱於45℃以0.8毫升/分鐘流速進行HPLC。動相A為甲酸0.1% pH=3.3緩衝液含乙腈(98：2)，及動相B為水/乙腈(5：95)；梯度為以2分鐘時間由5% B至95% B，然後維持95% B歷經0.1分鐘。注入量為2微升。以陽離子模式及陰離子模式操作質譜儀，毛細電壓設定於3.5 KV(ES+ )及28 V(ES- )；來源溫度為120℃；錐為14 V(ES+ )及2.8 KV(ES- )；全掃描設定由100 amu至800 amu之質量範圍。
HPLC/MS分析方法2
HPLC設備包含Waters 2795 Alliance HT系統裝配有2996 Waters PDA檢測器及Micromass mod.ZQ單一四極質譜儀，配備有電噴灑(ESI)離子源。儀器對照組、資料之獲得及資料之處理係由Empower and MassLynx 4.0軟體提供。使用C18，3微米Phenomenex(4.6×50毫米)管柱於30℃以1.0毫升/分鐘流速進行HPLC。動相A為乙酸銨5 mM pH=5.2緩衝液含乙腈(95：5)，及動相B為水/乙腈(5：95)；梯度為以8分鐘時間由10% B至90% B，然後以1.0分鐘時間斜坡式升高至100% B。注入量為10微升。以陽離子模式及陰離子模式操作質譜儀，毛細電壓設定於3.5 KV(ES+ )及28 V(ES- )；來源溫度為120℃；錐為14 V(ES+ )及2.8 KV(ES- )；全掃描設定由100 amu至800 amu之質量範圍。
HPLC/MS分析方法3
HPLC設備包含Waters AcquityTM UPLC系統裝配有2996 Waters PDA檢測器及Micromass mod.ZQ單一四極質譜儀，配備有電噴灑(ESI)離子源。儀器對照組、資料之獲得及資料之處理係由Empower and MassLynx 4.0軟體提供。使用BEH C18 1.7微米Waters Acquity UPLC(2.1×50毫米)管柱於45℃以0.8毫升/分鐘流速進行HPLC。動相A為氫氧化銨0.05% pH=10緩衝液含乙腈(95：5)，及動相B為水/乙腈(5：95)；梯度為以2分鐘時間由5% B至95% B，然後維持95% B歷經0.1分鐘。注入量為2微升。以陽離子模式及陰離子模式操作質譜儀，毛細電壓設定於3.5 KV(ES+ )及28 V(ES- )；來源溫度為120℃；錐為14 V(ES+ )及2.8 KV(ES- )；全掃描設定由100 amu至800 amu之質量範圍。
HPLC/MS分析方法4
HPLC設備包含Waters 2790 HPLC系統裝配有996 Waters PDA檢測器及Micromass mod.ZQ單一四極質譜儀，配備有電噴灑(ESI)離子源。儀器對照組、資料之獲得及資料之處理係由Empower and MassLynx 4.0軟體提供。使用RP18 Waters X Terra(3.0×20毫米)管柱於25℃以1毫升/分鐘流速進行HPLC。動相A為氫氧化銨0.05% pH=10緩衝液含乙腈(95：5)，及動相B為水/乙腈(5：95)；梯度為以4分鐘時間由10% B至90% B，然後維持90% B歷經1分鐘。注入量為10微升。以陽離子模式及陰離子模式操作質譜儀，毛細電壓設定於2.5 KV；來源溫度為120℃；錐為10 V；全掃描設定由100 amu至800 amu之質量範圍。
根據下列實施例製備之若干本發明式(I)化合物係藉製備性HPLC純化。
操作條件定義如下：
HPLC/MS製備方法1
HPLC設備包含Waters 2790 HPLC系統裝配有996 Waters PDA檢測器及Micromass mod.ZQ單一四極質譜儀，配備有電噴灑(ESI)離子源。儀器對照組、資料之獲得及資料之處理係由Empower and MassLynx 4.0軟體提供。使用RP18 Waters X Terra 10微米(19×250毫米)管柱於25℃以20毫升/分鐘流速進行HPLC。動相A為氫氧化銨0.05% pH=10緩衝液含乙腈(95：5)，及動相B為乙腈；梯度為以15分鐘時間由10% B至90% B，然後維持90% B歷經3分鐘。注入量為10微升。
以陽離子模式及陰離子模式操作質譜儀，毛細電壓設定於2.5 KV；來源溫度為120℃；錐為10 V；全掃描設定由100 amu至800 amu之質量範圍。
HPLC/MS製備方法2
HPLC設備包含Waters 2790 HPLC系統裝配有996 Waters PDA檢測器及Micromass mod.ZQ單一四極質譜儀，配備有電噴灑(ESI)離子源。儀器對照組、資料之獲得及資料之處理係由Empower and MassLynx 4.0軟體提供。使用RP18 Waters X Terra 10微米(19×250毫米)管柱於25℃以20毫升/分鐘流速進行HPLC。動相A為0.1%三氟乙酸於水/乙腈(95：5)，及動相B為乙腈；梯度為以15分鐘時間由10% B至90% B，然後維持90% B歷經3分鐘。注入量為10微升。
以陽離子模式及陰離子模式操作質譜儀，毛細電壓設定於2.5 KV；來源溫度為120℃；錐為10 V；全掃描設定由100 amu至800 amu之質量範圍。
MS準確
準確質譜資料ESI(+)係於如前述連結micro HPLC 1100 Agilent之Waters Q-Tof Ultima獲得(M.Colombo,F.Riccardi-Sirtori,V.Rizzo,Rapid Commun.Mass Spectrom.2004,18,511-517)。
中間產物(VI)係如WO 04/104007所述製備，當R5及R6為氫原子時係如實施例7製備；而當R5及R6皆為甲基時係如實施例15製備。
(製備例1)
8-胺-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸乙酯。
於16.62克(60毫莫耳)6-[(二甲基胺)亞甲基]-7-酮-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-羧酸乙酯於0.5升DMF之溶液內，添加27克(150毫莫耳)碳酸胍。混合物於110℃攪拌隔夜。冷卻後，混合物傾倒入水(2.5升)中及攪拌30分鐘。沈澱經過濾，以水洗滌及乾燥，獲得26.83克標題化合物(91%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm：1.28(t,J =7.07 Hz,3 H)2.68-2.93(m,4 H)4.25(q,J =7.07 Hz,2 H)4.30(s,3 H)6.54(bs,2 H)8.15(m,1 H).
根據此種相同方法，但採用經適當取代之衍生物，製備下列化合物：
8-(5-溴-2-三氟甲氧-苯基胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸乙酯；
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.34(t,J =7.13 Hz,3 H)2.89(m,2 H)2.99(m,2 H)4.33(q,J =7.13 Hz,2 H)7.34(m,2 H)8.31(s,1 H)8.43(m,1 H)8.70(s,1 H)9.06(s,1 H)14.28(br.s.,1 H)；
8-[5-(4-甲基-哌-1-基)-2-三氟甲氧-苯基胺]-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸乙酯；
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.32(t,J =7.1 Hz,3 H)2.25(s,3 H)2.46(m,4 H)2.84(m,2 H)2.98(m,2 H)3.15(m,4 H)4.19(s,3 H)4.31(q,J =7.1 Hz,2 H)6.79(m,1 H)7.20(m,1 H)7.30(m,1 H)8.38(bs,1 H)8.94(s,1 H)；
8-[2-甲氧-5-溴-苯基胺]-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸乙酯；
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.32(t,J =7.07 Hz,3 H)2.88(d,J =7.93 Hz,2 H)2.96-3.03(m,2 H)3.88(s,3 H)4.30(q,J =7.15 Hz,2 H)4.34(s,3 H)7.03(d,J =8.78 Hz,1H)7.19(dd,J =8.66,2.44 Hz,1 H)8.26(s,1 H)8.37(d,J =2.44 Hz,1 H)8.47(s,1 H)；
1-甲基-8-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]-2-(三氟甲氧)苯基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸乙酯；
MS計算值：574.2384；MS實測值：574.2376
8-{[2-甲氧-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸乙酯；
MS計算值：478.2561；MS實測值：478.2574
8-({2-甲氧-4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]苯基}胺)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸乙酯；
MS計算值：520.2667；MS實測值：520.2667
1-甲基-8-{[4-(4-甲基哌-1-基)-2-(三氟甲氧)苯基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸乙酯；
MS計算值：532.2278；MS實測值：532.2275
8-{[4-溴-2-(三氟甲氧)苯基]胺}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸乙酯；
MS計算值：512.0539；MS實測值：512.0527
1,5,5-三甲基-8-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]-2-(三氟甲氧)苯基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸乙酯；
MS計算值：602.2697；MS實測值：602.2703
及8-({2-甲氧-4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]苯基}胺)-1,5,5-三甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸乙酯；
MS計算值：548.2980；MS實測值：548.2978
(製備例2)
8-碘-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸乙酯；
於8-胺-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸乙酯(9.0克，33毫莫耳)於二甲氧乙烷(0.7升)之經徹底攪拌之懸浮液內，於氮下循序添加碘化銫(8.6克，33毫莫耳)、已昇華的碘(4.19克，16.5毫莫耳)，碘化銅(2.0克，10毫莫耳)及亞硝酸異戊酯(6.62毫升，49.5毫莫耳)。反應混合物於65-70℃激烈攪拌3小時。於冰水浴中冷卻後，過濾去除固體。濾液以二氯甲烷(2.0升)稀釋，以30%氫氧化銨(150毫升)、硫代硫酸鈉(300毫升)、鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水及濃縮，獲得5.69克標題化合物(46%產率)。
1 H NMR(400 MHz),DMSO-d 6 ),δppm 1.28(t,J =7.07 Hz,3 H)2.81-3.07(2t,J =8.90 Hz,4 H)4.24(s,3 H)4.27(q,J =7.07 Hz,2 H)8.5(bs,1 H).
根據此種相同方法，但採用經適當取代之衍生物，製備下列化合物：
8-碘-1-三苯甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸乙酯；
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm：1.28(t,J =7.07 Hz,3 H)2.77(m,2 H)3.06(m,2 H)4.28(q,J =7.07 Hz,2 H)7.06-7.28(m,15 H)8.21(s,1 H)；
(製備例3)
8-[(4-溴-2-氰苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸乙酯
於8-胺-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸乙酯(207毫克，0.753毫莫耳)於二(6毫升)之溶液內，添加5-溴-2-碘苄腈(260毫克，0.627毫莫耳)及碳酸銫(290毫克，0.753毫莫耳)，燒瓶抽真空且以氬氣回填充。然後進給[Pd2 (dba)3 ](13毫克，0.014毫莫耳)及X-phos(19毫克，0.033毫莫耳)，混合物於80℃於氬氣下加熱8小時。冷卻至室溫後，反應混合物經濃縮，懸浮於水(10毫升)及以乙酸乙酯萃取。有機相以硫酸鈉脫水，過濾及蒸發至乾，粗產物固體於二氧化矽凝膠藉急速層析術純化(洗提劑：二氯甲烷/甲醇98/2)，獲得70毫克(20%產率)標題化合物。
MS計算值：453.0669；MS實測值：453.0659
根據此種相同方法，但採用經適當取代之衍生物，製備下列化合物：
8-[(4-溴-2-甲氧苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸乙酯
MS計算值：458.0823；MS實測值：458.0825
8-[(4-溴-2-甲氧苯基)胺]-1,5,5-三甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸乙酯；
MS計算值：486.1136；MS實測值：486.1147及
8-{[2-氰-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸乙酯；
MS計算值：473.2408；MS實測值：473.2394
(實施例1)
根據如上製備例3所述之相同方法，但採用經適當取代之衍生物，可以類似方式製備下列終產物化合物：
4-({3-[(2,6-二乙基苯基)胺甲醯基]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-8-基}胺)-3-甲氧苯甲酸第三丁酯；
MS計算值：583.3028；MS實測值：583.3025
8-[(2-氯苯基)胺基]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：487.2008；MS實測值：487.2005
8-[(4-溴-2-氰苯基)胺基]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：556.1455；MS實測值：556.1466
8-[(2-溴苯基)胺基]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：531.1503；MS實測值：531.1502
N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(2-甲氧苯基)胺基]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：483.2503；MS實測值：483.2498
8-[(4-溴-2-甲氧苯基)胺基]-N-(2,6-二乙基苯基)-1,5,5-三甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：561.1608；MS實測值：561.1617
8-[(5-溴-2-甲氧苯基)胺基]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：561.1608；MS實測值：561.1612
8-[(4-溴-2-氯苯基)胺基]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：565.1113；MS實測值：565.1129
4-({3-[(2,6-二乙基苯基)胺甲醯基]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-8-基}胺)-3-甲基苯甲酸第三丁酯；
N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(2-甲氧-4-硝苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
(製備例4) 1-甲基-8-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]-2-(三氟甲氧)苯基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸乙酯
乙酸鈀[Pd(OAc)2 ](101毫克，0.45毫莫耳)、(+)-BINAP(280毫克，0.45毫莫耳)及二甲基甲醯胺(70毫升)進給至以氬氣沖洗的圓底瓶內。圓底瓶抽真空且以氬氣回填充。混合物於氬下攪拌30分鐘，添加至4-胺-N-(1-甲基哌啶-基)-3-(三氟甲氧)苄醯胺(3.78克，12.5毫莫耳)，8-碘-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸乙酯(1.6克，4.16毫莫耳)及碳酸鉀(5.74克，41.6毫莫耳)於二甲基甲醯胺(50毫升)之混合物。所得混合物於70℃於氬下攪拌8小時。冷卻至室溫後，反應混合物於矽藻土襯墊過濾。溶劑經濃縮，粗產物固體於二氧化矽凝膠藉急速層析術純化(洗提劑：二氯甲烷/以醇9/1)，獲得850毫克(45%產率)標題化合物。
MS計算值：574.2384；MS實測值：574.2376
以類似方式操作，也製備下列化合物：
8-{[4-(第三丁氧羰基)-2-甲氧苯基]胺}-1,5,5-三甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸乙酯；
MS計算值：508.2555；MS實測值：508.2553
8-{[4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧}甲基)-2-甲氧苯基]胺}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸乙酯；
MS計算值：524.2688；MS實測值：524.2684
(製備例5) 8-胺-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸
將8-胺-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸乙酯(275毫克，1毫莫耳)懸浮於無水乙醇(10毫升)，及使用2 M氫氧化鈉(0.5毫升，1當量)於回流溫度處理1小時。溶劑經蒸發至乾，殘質溶解於水。以乙酸處理及藉過濾收集所得沈澱後，獲得標題化合物(180毫克，74%產率)呈白色固體。
MS計算值：246.0986；MS實測值：246.0984
根據此種相同方法，但採用經適當取代之衍生物，製備下列化合物：
1-甲基-8-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]-2-(三氟甲氧)苯基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸；
MS計算值：546.2071；MS實測值：546.2075
8-[(4-溴-2-甲氧苯基)胺]-1,5,5-三甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸；
MS計算值：458.0823；MS實測值：458.0822
8-({2-甲氧-4-[(4-甲基哌-4-基)胺甲醯基]苯基}胺基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸；
MS計算值：478.2198；MS實測值：478.2195
8-{[2-(甲氧)苯基]胺}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸；
MS計算值：352.1404；MS實測值：352.1404
8-胺-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸；
MS計算值：232.0829；MS實測值：232.0824
8-[(4-溴-2-三氟甲氧苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸；
MS計算值：484.0227；MS實測值：484.0213
8-{[4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧}甲基)-2-甲氧苯基]胺}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸；
MS計算值：496.2375；MS實測值：496.2380
(製備例6)
8-胺基-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
8-胺-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸鉀(180毫克，0.73毫莫耳)於無水二甲基甲醯胺(5.0毫升)之懸浮液以N-乙基-N,N-二異丙基胺(0.258毫升，1.47毫莫耳)及N-乙基-N’,N’-二異丙基甲二醯亞胺鹽酸鹽(EDCI)(280毫克，1.47毫莫耳)及1-羥苯并三唑(200毫克，1.47毫莫耳)處理。然後混合物以2,6-二乙基苯胺(0.170毫升，1.1毫莫耳)處理。反應於室溫攪拌隔夜。反應以水稀釋，所得沈澱藉過濾收集，獲得標題化合物(190毫克，70%產率)。
MS計算值：377.2085；MS實測值：377.2097
(實施例2)
根據如上製備例6所述之相同方法，但採用經適當取代之衍生物，可以類似方式製備下列終產物化合物：
N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]-2-(三氟甲氧)苯基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：677.3170；MS實測值：677.3181
N-(2,6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]苯基}胺基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：623.3453；MS實測值：623.3454
N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[4-(4-甲基哌-1-基)-2-(三氟甲氧)苯基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：635.3065；MS實測值：635.3071
8-[(4-胺甲醯基-2-甲基苯基)胺]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：510.2612；MS實測值：510.2617
N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；MS計算值：581.3347；MS實測值：581.3344
8-[(4-溴-2-甲氧苯基)胺]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：561.1608；MS實測值：561.1591
N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(4-{[3-(二甲基胺)丙基](甲基)胺}-2-甲氧苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：597.3660；MS實測值：597.3638
1-甲基-8-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]-2-(三氟甲氧)苯基}胺)-N-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：621.2544；MS實測值：621.2535
N-(2-二乙基苯基)-1-甲基-8-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲酶基]-2-(三氟甲氧)苯基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：649.2857；MS實測值：649.2847
1-甲基-N-(2-甲基苯基)-5-[2-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]-2-(三氟甲氧)苯基}胺)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-羧醯胺；
MS計算值：608.2592；MS實測值：608.2579
N-(2-乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：553.3034；MS實測值：553.3024
N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：565.3034；MS實測值：565.3040
8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-1-甲基-N-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：579.3191；MS實測值：579.3190
3-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基羰基)-N-[2-甲氧-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-8-胺；
MS計算值：551.2878；MS實測值：551.2873
N-(2,6-二甲基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：553.3034；MS實測值：553.3036
N-(2-乙基-6-甲基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：567.3191；MS實測值：567.3179
8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-N-(2-甲氧苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：555.2827；MS實測值：555.2807
N-1,3-苯并噻唑-5-基-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：582.2394；MS實測值：582.2393
N-(2-氯-6-甲基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：573.2488；MS實測值：573.2487
N-[2,6-貳(1-甲基乙基)苯基]-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：609.3660；MS實測值：609.3656
N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-1,5,5-三甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：581.3347；MS實測值：581.3359
8-{[4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧}甲基)-2-甲氧苯基]胺基}-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：627.3474；MS實測值：627.3478
(實施例3)
4-({3-[(2,6-二乙基苯基)胺甲醯基]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-8-基}胺)哌啶-1-羧酸第三丁酯
於8-胺基-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺(1.0克，2.66毫莫耳)於無水二甲基甲醯胺(20毫升)之溶液內，添加1-Boc-4-哌啶酮(1.06g mL，5.32毫莫耳)、CF3 COOH(1.7毫升，22.7毫莫耳)及NaBH(Oac)3 (1.12克，5.32毫莫耳)。20小時後，逐滴添加NaOH 2 N(12毫升，24毫莫耳)至該混合物。過濾出沈澱，以水洗滌及脫水。粗產物於二氧化矽凝膠上，以二氯甲烷/甲醇97：3洗提，藉急速層析術純化，獲得1.2克純質標題化合物(80%產率)。
MS計算值：560.3365；MS實測值：560.3344
(實施例4) N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-(哌啶-4-基胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺鹽酸鹽
於4-({3-[(2,6-二乙基苯基)胺甲醯基]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-8-基}胺)哌啶-1-羧酸第三丁酯(7.1克，12.7毫莫耳)於二(50毫升)之溶液內，加入4 M鹽酸於二(10毫升，32毫莫耳)。混合物於室溫攪拌1小時。於減壓下去除溶劑，獲得標題化合物，呈鹽酸鹽，定量產率。標題化合物：
MS計算值：460.2840；MS實測值：460.2820
(實施例5) 8-[(1-苄基哌啶-4-基)胺]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺
於N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-(哌啶-4-基胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺鹽酸鹽(40毫克，0.075毫莫耳)於二氯甲烷(1毫升)之溶液內，添加DIPEA(0.2毫升，1.1毫莫耳)及苄基溴(0.011毫升，0.090毫莫耳)。混合物於室溫攪拌2小時。添加二氯甲烷，溶液以水洗滌。然後有機層以硫酸鈉脫水及溶劑蒸發至乾。粗產物於二氧化矽凝膠上藉急速層析術純化(洗提劑：二氯甲烷/甲醇：95/5)，獲得31毫克標題化合物(75%產率)。
MS計算值：550.3284；MS實測值：550.3289
根據此種相同方法，但採用經適當取代之衍生物，製備下列化合物：
N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(1-乙基哌啶-4-基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：488.3133；MS實測值：488.3133
(實施例6) 8-[(1-乙醯基哌啶-4-基)胺]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺
於N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-(哌啶-4-基胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺鹽酸鹽(40毫克，0.075毫莫耳)於二甲基甲醯胺(1毫升)之溶液內，添加DIPEA(0.2毫升，1.1毫莫耳)，N-乙基-N’,N’-二異丙基甲二醯亞胺鹽酸鹽(EDCI)(22毫克，0.113毫莫耳)，1-羥-苯并三唑(18毫克，0.113毫莫耳)及乙酸(0.005毫升，0.009毫莫耳)。混合物於室溫攪拌6小時。添加水及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水及溶劑蒸發至乾。粗產物固體於二氧化矽凝膠藉急速層析術純化(洗提劑：二氯甲烷/甲醇：97/3)，獲得29毫克標題化合物(77%產率)
MS計算值：502.2927；MS實測值：502.2925
根據此種相同方法，但採用經適當取代之衍生物，製備下列化合物：
N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(苯基羰基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：564.3084；MS實測值：564.3082
及N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(1-甲基哌啶-4-基)羰基]哌啶-4-基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：585.3660；MS實測值：585.3660
N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(5-甲基異唑-4-基)羰基]哌啶-4-基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：569.2983；MS實測值：569.2993
N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]哌啶-4-基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：568.3143；MS實測值：568.3149
N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(嘧啶-4-基羰基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：566.2987；MS實測值：566.2983
N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(1H-吡咯-2-基羰基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：553.3034；MS實測值：553.3035
N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[1-(1H-咪唑-4-基羰基)哌啶-4-基]胺}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：554.2987；MS實測值：554.2989
N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：565.3034；MS實測值：565.3038
N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(吡啶-2-基羰基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：565.3034；MS實測值：565.3046
N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(1H-吡唑-4-基羰基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：554.2987；MS實測值：554.3000
N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(噻吩-3-基羰基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：570.2646；MS實測值：570.2636
N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(吡啶-4-基羰基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：565.3034；MS實測值：565.3038
N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(1H-吡咯-3-基羰基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：553.3034；MS實測值：553.3039
(實施例7) N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺
於N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-(哌啶-4-基胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺鹽酸鹽(40毫克，0.075毫莫耳)於二氯甲烷(1毫升)之溶液內，於0℃添加DIPEA(0.2毫升，1.1毫莫耳)及甲磺醯氯(0.007毫升，0.009毫莫耳)。然後混合物於室溫攪拌3小時。溶劑經蒸發至乾，粗產物固體於二氧化矽凝膠藉急速層析術純化(洗提劑：二氯甲烷/甲醇：97/3)，獲得26毫克標題化合物(64%產率)
MS計算值：538.2581；MS實測值：538.2595
根據此種相同方法，但採用經適當取代之衍生物，製備下列化合物：
N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(苯基磺醯基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：600.2755；MS實測值：600.2752
及8-({1-[(3-氯丙基)磺醯基]哌啶-4-基}胺)-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：600.2512；MS實測值：600.2518
N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(2,2,2-三氟乙基)磺醯基]哌啶-4-基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：606.2469；MS實測值：606.2456
N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(三氟甲基)磺醯基]哌啶-4-基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：592.2312；MS實測值：592.2302
N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(1H-吡唑-4-基磺醯基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：590.2657；MS實測值：590.2643
N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[1-(1H-咪唑-4-基磺醯基)哌啶-4-基]胺}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：590.2657；MS實測值：590.2657
N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基)磺醯基]哌啶-4-基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：671.3123；MS實測值：671.3129
N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[1-(二甲基胺磺醯基)哌啶-4-基]胺}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：567.2861；MS實測值：567.2863
N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺醯基]哌啶-4-基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：604.2813；MS實測值：604.2797
N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(吡啶-3-基磺醯基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：601.2704；MS實測值：601.2691
8-[(1-{[4-(乙醯基胺)苯基]磺醯基}哌啶-4-基)胺]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：657.2966；MS實測值：657.2986
8-({1-[(氯甲基)磺醯基]哌啶-4-基}胺)-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：572.2205；MS實測值：572.2219
N-(2,6-二乙基苯基)-8-({1-[(2-羥乙基)磺醯基]哌啶-4-基}胺)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：568.2701；MS實測值：568.2685
N-(2,6-二乙基苯基)-8-({1-[(2-甲氧乙基)磺醯基]哌啶-4-基}胺)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：582.2857；MS實測值：582.2873
N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[反-4-({[2-(甲基胺)乙基]磺醯基}胺)環己基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：595.3174；MS實測值：595.3177
8-({1-[(4-胺苯基)磺醯基]哌啶-4-基}胺)-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺鹽酸鹽；
MS計算值：615.2861；MS實測值：615.2858
N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(3,3-二甲基-1-{[2-(甲基胺)乙基]磺醯基}哌啶-4-基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：609.3330；MS實測值：609.3336
(實施例8) N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[1-(乙烯基磺醯基)哌啶-4-基]胺}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺
於N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-(哌啶-4-基胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺鹽酸鹽(300毫克，0.606毫莫耳)於氮下於無水二氯甲烷(15毫升)之溶液內，添加DIPEA(0.527毫升，3.03毫莫耳)及300毫克分子篩，混合物於-78℃冷卻。添加2-氯乙磺醯氯(0.063毫升，0.606毫莫耳)。允許溫度升高至室溫，然後溶劑蒸發至乾，粗產物於二氧化矽凝膠藉急速層析術純化(洗提劑：乙酸乙酯/二氯甲烷：2/8)獲得185毫克標題化合物(56%產率)。
MS計算值：550.2596；MS實測值：550.2595
(實施例9) N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(1-{[2-(二甲基胺)乙基]磺醯基}哌啶-4-基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺
於N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[1-(乙烯基磺醯基)哌啶-4-基]胺}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺(30毫克，0.0055毫莫耳)於乙醇(3毫升)之溶液內，添加二甲基胺(20%水溶液)(1毫升)。然後混合物於室溫攪拌30分鐘。溶劑經蒸發至乾，粗產物固體於二氧化矽凝膠上藉急速層析術純化(洗提劑：二氯甲烷/甲醇：97/3)，獲得28毫克標題化合物(86%產率)。
MS計算值：595.3174；MS實測值：595.3179
根據此種相同方法，但採用經適當取代之衍生物，製備下列化合物：
N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-[(1-{[2-(甲基胺)乙基]磺醯基}哌啶-4-基)胺]-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：581.3024；MS實測值：581.3017
N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-[(1-{[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]磺醯基}哌啶-4-基)胺]-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：650.3596；MS實測值：650.3613
N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(1-{[2-(二甲基胺)乙基]磺醯基}哌啶-4-基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：595.3174；MS實測值：595.3179
N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(2-哌啶-1-基乙基)磺醯基]哌啶-4-基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：635.3487；MS實測值：635.3507
N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(2-啉-4-基乙基)磺醯基]哌啶-4-基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：637.3279；MS實測值：637.3291
N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(2-吡咯啶-1-基乙基)磺醯基]哌啶-4-基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：621.333；MS實測值：621.3337
8-({1-[(2-胺乙基)磺醯基]哌啶-4-基}胺)-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：567.2861；MS實測值：567.2854
N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(1-{[2-(乙基胺)乙基]磺醯基}哌啶-4-基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：595.3174；MS實測值：595.3183
(實施例10) N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-[(1-{[3-(甲基胺)丙基]磺醯基}哌啶-4-基)胺]-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺鹽酸鹽
於8-({1-[(3-氯丙基)磺醯基]哌啶-4-基}胺)-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺(30毫克，0.050毫莫耳)於四氫呋喃(2毫升)置於密封試管之溶液內，添加甲基胺(40%水性溶液)(0.5毫升)。然後混合物於60℃加熱20小時。溶劑經蒸發至乾，粗產物固體於二氧化矽凝膠藉急速層析術純化(洗提劑：二氯甲烷/甲醇：8/2)，獲得23毫克標題化合物(76%產率)。
MS計算值：595.3199；MS實測值：595.3174
(實施例11) N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺
參(二亞苄基丙酮)二鈀Pd2 (dba)3 ，(3.97毫克，0.004毫莫耳)，2-二環己基膦-2’-(N,N-二甲基胺)-聯苯(3.86毫克，0.009毫莫耳)，8-[(4-溴-2-甲氧苯基)胺]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺(250毫克，0.433毫莫耳)於THF(2.25毫升)進給於以氬氣沖洗之圓底瓶。燒瓶經抽真空且以氬氣回填充。添加LiN(TMS)2 溶液(1 M於THF，3.5毫升)及N-N-甲基乙基哌(0.14毫升，1.3毫莫耳)，反應混合物回流0.5小時。然後允許反應混合物冷卻至室溫及濃縮。粗產物固體於二氧化矽凝膠藉急速層析術純化(洗提劑：DCM/EtOH 97/3)，獲得228毫克(90%產率)標題化合物。
MS計算值：581.3347；MS實測值：581.334399
根據此種相同方法，但採用經適當取代之衍生物，製備下列化合物：
N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基-1,4-二吖-1-基)苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：595.3504；MS實測值：595.3506
N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(4-{[2-(二甲基胺)乙基](甲基)胺}-2-甲氧苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：583.3504；MS實測值：583.3506
8-{[2-氰基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：576.3194；MS實測值：576.3188
8-{[2-氰基-4-(4-甲基-1,4-二吖-1-基)苯基]胺基}-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：590.3351；MS實測值：590.3367
N-(2,6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(2-甲氧乙基)胺]苯基}胺基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：556.3031；MS實測值：556.3022
N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：581.3347；MS實測值：581.3340
N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[(3R)-3-(二甲基胺)吡咯啶-1-基]-2-甲氧苯基}胺基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：595.3504；MS實測值：595.3512
N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[(3S)-3-(二甲基胺)吡咯啶-1-基]-2-甲氧苯基}胺基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：595.3504；MS實測值：595.3502
N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(2-羥乙基)哌-1-基]-2-甲氧苯基}胺基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：611.3453；MS實測值：611.3432 N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(4-{[2-(二甲基胺)乙基]胺}-2-甲氧苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：569.3347；MS實測值：569.3345
N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-吡咯啶-1-基哌啶-1-基)苯基]胺}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：635.3817；MS實測值：635.3815
N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺)苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：582.3187；MS實測值：582.3195
8-{[2-氯-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：585.2852；MS實測值：585.2851
8-[(2-氯-4-{[3-(二甲基胺)丙基](甲基)胺}苯基)胺]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：601.3165；MS實測值：601.3169
8-({2-氯-4-[4-(二甲基胺)哌啶-1-基]苯基}胺)-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-lH-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：613.3165；MS實測值：613.3167
(實施例12) 4-({3-[(2,6-二乙基苯基)胺甲醯基]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-8-基}胺)-3-甲氧苯甲酸
於4-({3-[(2,6-二乙基苯基)胺甲醯基]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-8-基}胺)-3-甲基苯甲酸第三丁酯(500毫克，0.857毫莫耳)於二甲基甲醯胺(8毫升)之溶液內，添加三氟乙酸(0.600毫升)。混合物於室溫攪拌隔夜。加水，混合物以乙酸乙酯萃取。有機溶劑經蒸發至乾。獲得450毫克標題化合物，定量產率。
標題化合物：
MS計算值：527.2402；MS實測值：527.2405
根據此種相同方法，但採用經適當取代之衍生物，製備下列化合物：
4-({3-[(2,6-二乙基苯基)胺甲醯基]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-8-基}胺)-3-甲基苯甲酸；
MS計算值：511.2452；MS實測值：511.2466
(實施例13) N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(4-{[2-(二甲基胺)乙基]胺甲醯基}-2-甲氧苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺
4-({3-[(2,6-二乙基苯基)胺甲醯基]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-8-基}胺)-3-甲氧苯甲酸(80毫克，0.152毫莫耳)於無水二甲基甲醯胺(1.5毫升)之懸浮液以N-乙基-N,N-二異丙基胺(1.05毫升，0.60毫莫耳)及TBTU(60毫克，0.182毫莫耳)處理。然後混合物以N,N-二甲基伸乙基二胺(0.025毫升，0.228毫莫耳)處理。反應於室溫攪拌24小時。反應以水稀釋，所得沈澱藉過濾收集，獲得標題化合物(72毫克，80%產率)。
標題化合物：
MS計算值：597.3296；MS實測值：597.3307
根據此種相同方法，但採用經適當取代之衍生物，製備下列化合物：
8-[(4-胺甲醯基-2-甲氧苯基)胺]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：526.2561；MS實測值：526.2567
N-(2,6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(2-甲氧乙基)胺甲醯基]苯基}胺基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：584.2980；MS實測值：584.2974
N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(4-{[4-(二甲基胺)哌啶-1-基]羰基}-2-甲氧苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：637.3609；MS實測值：637.3604
N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(2-甲氧-4-{[(2S)-2-(吡咯啶-1-基甲基)吡咯啶-1-基]羰基}苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：663.3766；MS實測值：663.3762
N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(2-甲氧-4-{[(2R)-2-(吡咯啶-1-基甲基)吡咯啶-1-基]羰基}苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：663.3766；MS實測值：663.3774
N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[(2-羥乙基)胺甲醯基]-2-甲氧苯基}胺)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：570.2824；MS實測值：570.2828
N-(2,6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(3-吡咯啶-1-基吖呾-1-基)羰基]苯基}胺基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：635.3453；MS實測值：635.3459
N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(3-吡咯啶-1-基吖呾-1-基)苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：607.3504；MS實測值：607.3506
N-(2,6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(4-甲基-1,4-二吖-1-基)羰基]苯基}胺基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：623.3453；MS實測值：623.3461
N-(2,6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌-1-基)羰基]苯基}胺)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：609.3296；MS實測值：609.3309
N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(2-甲氧基-4-{[(1-甲基哌啶-4-基)羰基]胺}苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：623.3453；MS實測值：623.3439
N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(4-{[4-(二甲基胺)哌啶-1-基]羰基}2-甲基苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：621.366；MS實測值：621.3659
N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(4-{[2-(二甲基胺)乙基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：581.3347；MS實測值：581.3347
N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(4-{[4-(二甲基胺)丁醯]胺}-2-甲氧苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺三氟乙酸鹽；
MS計算值：611.3453；MS實測值：611.3451
N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-[(2-甲基-4-{[(2R)-2-(吡咯啶-1-基甲基)吡咯啶-1-基]羰基}苯基)胺]-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：647.3817；MS實測值：647.3823
N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({2-甲基-4-[(4-甲基-1,4-二吖-1-基)羰基]苯基}胺基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：607.3504；MS實測值：607.3504
N-(2,6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(3-哌啶-1-基丙醯基)胺]苯基}胺)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：637.3609；MS實測值：637.3610
N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({2-甲基-4-[(4-吡咯啶-1-基哌啶-1-基)羰基]苯基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：647.3817；MS實測值：647.3817
(實施例14) N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(4-甲基哌-1-基)羰基]哌啶-4-基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺
於N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-(哌啶-4-基胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺鹽酸鹽(40毫克，0.075毫莫耳)於二氯甲烷(1毫升)之溶液內，於0℃添加DIPEA(0.2毫升，1.1毫莫耳)及4-甲基哌-1-羰基氯(17毫克，0.09毫莫耳)。然後混合物於室溫攪拌3小時。溶劑蒸發至乾，粗產物固體於二氧化矽凝膠藉急速層析術純化(洗提劑：二氯甲烷/甲醇：9/1)獲得38毫克標題化合物(86%產率)。
MS計算值：586.3627；MS實測值：586.3613
(實施例15) 8-[(1-丙烯醯基哌啶-4-基)胺]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺
於N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-(哌啶-4-基胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺鹽酸鹽(40毫克，0.075毫莫耳)於二氯甲烷(1毫升)之溶液內，於0℃添加DIPEA(0.4毫升，2.2毫莫耳)及3-溴丙醯氯(0.023毫升，0.226毫莫耳)。然後混合物於室溫攪拌3小時。溶劑蒸發至乾，粗產物固體於二氧化矽凝膠藉急速層析術純化(洗提劑：二氯甲烷/甲醇：9/1)獲得73毫克標題化合物(75%產率)。
MS計算值：514.2924；MS實測值：514.2925
(實施例16) N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(N-甲基-β-丙胺醯基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺
於8-[(1-丙烯醯基哌啶-4-基)胺]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺(30毫克，0.058毫莫耳)於四氫呋喃(1毫升)之溶液內，於密封管內添加甲基胺(2 M於四氫呋喃)(0.3毫升)。然後混合物於60℃加熱2小時。溶劑經蒸發至乾，粗產物固體於二氧化矽凝膠藉急速層析術純化(洗提劑：二氯甲烷/甲醇/30%氫氧化銨：8/2/0.2)獲得27毫克標題化合物(77%產率)。
MS計算值：545.3345；MS實測值：545.3347
根據此種相同方法，但採用經適當取代之衍生物，製備下列化合物：
N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[1-(N,N-二甲基-β-丙胺醯基)哌啶-4-基]胺}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：559.3493；MS實測值：559.3504
(實施例17) N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(2-碘苯基)胺基]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺
於8-[(2-溴苯基)胺基]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺(68毫克，0.129毫莫耳)於二(0.5毫升)之溶液內，於密封管內添加NaI(38毫克，0.257毫莫耳)、CuI(1.2毫克，0.006毫莫耳)、碘(74毫克，0.129毫莫耳)及反-N,N’-二甲基環己-1,2-二胺。然後混合物於150℃加熱12小時。溶劑經蒸發至乾，粗產物固體於二氧化矽凝膠藉急速層析術純化(洗提劑：二氯甲烷/甲醇：8/2)，獲得35克標題化合物(50%產率)。
MS計算值：579.1364；MS實測值：579.1370
(製備例7) 4-(4-甲基-哌-1-基)-2-三氟甲氧-苯基胺
參(二亞苄基丙酮)二鈀Pd2 (dba)3 (1.1克，1.2毫莫耳)，2-二環己基膦-2’-(N,N-二甲基胺)-聯苯(0.94克，2.4毫莫耳)，5-溴-2-三氟甲氧-苯基胺(30.7克，120毫莫耳)於THF(50毫升)進給於以氬氣沖洗之圓底瓶內。燒瓶抽真空且以氬氣回填充。添加LiN(TMS)2 溶液(1 M於THF，288毫升)及N-甲基哌(26.7毫升，194毫莫耳)，反應回流1小時。然後允許反應混合物冷卻至室溫及通過矽藻土襯墊過濾。有機相經濃縮，殘質溶解於DCM(200毫升)及以水(1×100毫升)洗滌。有機相以無水硫酸鈉脫水，溶劑於減壓下蒸發，粗產物固體於二氧化矽凝膠藉急速層析術純化(洗提劑：DCM/EtOH 90/10)，獲得23克4-(4-甲基-哌-1-基)-2-三氟甲氧-苯基胺(70%產率)呈淺褐色粉末。
MS計算值：276.1318；MS實測值：276.1320
根據此種相同方法，但採用經適當取代之衍生物，製備下列化合物：
4-(4-甲基-哌-1-基)-2-甲氧-苯基胺；
MS計算值：222.1601；MS實測值：222.1596
5-(4-甲基-哌-1-基)-2-三氟甲氧-苯基胺；
MS計算值：276.1318；MS實測值：276.1324
5-(4-甲基-哌-1-基)-2-甲氧-苯基胺；
MS計算值：222.1601；MS實測值：222.1609
(製備例8) N-[4-(4-甲基-哌-1-基)-2-三氟甲氧-苯基]-胍
於4-(4-甲基-哌-1-基)-2-三氟甲氧-苯基胺(275毫克，1毫莫耳)於HCl 6N(1毫升)之溶液內，添加氰醯胺(336毫克，8.0毫莫耳)，反應於60℃攪拌1小時。混合物冷卻至室溫，以水(3毫升)稀釋，以DCM(10毫升)萃取。添加NaOH 2 N至pH>11。水相以乙醚(3×10毫升)萃取，以硫酸鈉脫水及濃縮。殘質由乙醚結晶，獲得標題化合物(240毫克，76%產率)呈白色固體。
MS計算值：318.1536；MS實測值：318.1526
根據此種相同方法，但採用經適當取代之衍生物，製備下列化合物：
N-[4-(4-甲基-哌-1-基)-2-甲氧-苯基]-胍；
MS計算值：264.1819；MS實測值：264.1817
N-[4-(第三丁基羧醯胺)-2-甲氧-苯基]-胍；
MS計算值：266.1499；MS實測值：266.1491
(製備例9) 4-碘-3-甲氧苯甲酸
於4-胺-3-甲氧苯甲酸(5毫克，29.9毫莫耳)於水(30毫升)及HCl 37%(30毫升)之溶液內，於0℃徐緩添加NaNO2 (2.27克，32.9毫莫耳)於水(10毫升)之溶液。然後所得溶液攪拌20分鐘，於0℃添加至KI(34.75克，7毫莫耳)於水(10毫升)之溶液。混合物攪拌3小時。於冰水浴中冷卻後，過濾出固體。濾液以乙酸乙酯稀釋，以10%偏亞硫酸氫鈉洗滌，以無水硫酸鈉脫水及濃縮，獲得3.7克標題化合物(46%產率)。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm：3.90(s,3 H)7.31(dd,J 1.71 Hz andJ 8.05 Hz,1 H),7.43(d,J 1.71 Hz,1 H).7.92(d.J 8.05 Hz,1 H),13.15(b.s.,1H).
(製備例10) 4-碘-3-甲氧苯甲酸第三丁酯
於4-碘-3-甲氧苯甲酸(2.7克，11毫莫耳)於二氯甲烷(40毫升)及第三丁醇(10毫升)之溶液內添加二碳酸二第三丁酯(4.2克，19.2毫莫耳)及催化量之4-二甲基胺吡啶。混合物回流加熱24小時。混合物冷卻至室溫，溶劑蒸發至乾。殘質由乙醚結晶獲得標題化合物(2.3克，62%產率)呈白色固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm：1.55(s,9 H)3.89(s,3 H)7.07(dd,J 1.71 Hz andJ 8.05 Hz,1 H),7.38(d,J 1.71 Hz,1 H),7.92(d,J 8.05 Hz,1 H).
根據此種相同方法，但採用經適當取代之衍生物，製備下列化合物：
4-[碘-3-(三氟甲氧)苯基]4-甲基哌；
MS計算值：387.0176；MS實測值：387.0182
4-碘-N-(1-甲基哌啶基)-3-(三氟甲氧)苄醯胺；
MS計算值：429.0282；MS實測值：429.0289
(製備例11) 4-碘-3-甲氧-N-(1-甲基哌啶基)苄醯胺
4-碘-3-甲氧苯甲酸第三丁酯(250毫克，0.90毫莫耳)於無水二甲基甲醯胺(8毫升)之溶液以N-乙基-N,N-二異丙基胺(0.63毫升，3.6毫莫耳)及TBTU(404毫克，1.26毫莫耳)處理。然後混合物以1-甲基哌啶-4-胺(0.160毫升，1.26毫莫耳)處理。反應混合物於室溫攪拌24小時。反應以水稀釋，藉過濾收集所得沈澱，獲得標題化合物(250毫克，71%產率)。
MS計算值：375.0564；MS實測值：375.0576。
實施例18 N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[4-(羥甲基)-2-甲氧苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺
於8-{[4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧}甲基)-2-甲氧苯基]胺基}-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺(300毫克，0.48毫莫耳)於6毫升無水THF之溶液內，添加800微升市售TBAF於THF溶液。混合物於室溫攪拌1小時，於減壓下去除溶劑。粗產物以水洗滌，以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉脫水及蒸發至乾，獲得標題化合物，85%產率。
MS計算值：513.2609；MS實測值：513.2601
(實施例19) N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(4-甲醯基-2-甲氧苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺
於N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[4-(羥甲基)-2-甲氧苯基]胺}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺(50毫克，0.097毫莫耳)於1毫升無水DCM之溶液內添加MnO2 (68毫克，0.78毫莫耳)。混合物於室溫攪拌5小時，過濾出MnO2 ，於減壓下去除溶劑，獲得標題化合物，80%產率。
(實施例20) N-(2,6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌-1-基)甲基]苯基}胺)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺
於N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(4-甲醯基-2-甲氧苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺(50毫克，0.097毫莫耳)及N-甲基-哌(49毫克，0.49毫莫耳)於1毫升無水DCM之溶液內，添加NaBH(AcO)3 (123毫克，0.58毫莫耳)及AcOH(25微升)。混合物於室溫攪拌3小時，以水性碳酸氫鈉洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。粗產物藉急速管柱層析術純化(DCM/MeOH 9：1)，獲得標題化合物，75%產率。
MS計算值：595.3504；MS實測值：595.3498
(實施例21) 8-[(4-胺-2-甲氧苯基)胺]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺
於N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(2-甲氧-4-硝苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺(1.4克，2.656毫莫耳)於27毫升二之懸浮液內添加鋅(695毫克，10.624毫莫耳)及氯化銨(1.4克，26.56毫莫耳)於2.7毫升水，及於100℃攪拌加熱8小時。混合物經冷卻，過濾出不溶性物質，以乙酸乙酯洗滌，組合有機溶液以水性檸檬酸溶液洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發，留下桃紅色泡沫體呈標題化合物粗產物，其未經進一步純化即供使用。
MS計算值：498.2612；MS實測值：498.2600
(實施例21) N-(2,6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺]苯基}胺基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺
於8-[(4-胺-2-甲氧苯基)胺]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺(80毫克，0.158毫莫耳)於1.5毫升二氯甲烷之已攪拌之溶液內，於氬氣氣氛下添加四氫-4H-哌喃-4-酮(20毫克，0.198毫莫耳)，TFA(0.428毫莫耳；2.7當量)及三乙醯氧硼氫化四甲基銨(63毫克，0.238毫莫耳)。混合物於室溫攪拌1小時。加入飽和水性碳酸氫鈉，有機層經分離，以無水硫酸鈉脫水及蒸發至乾。殘質藉急速層析術純化(97.5/2.5 CH2 Cl2 /CH3 OH)獲得期望產物，呈褐色泡沫體，34%產率。
MS計算值：582.3187；MS實測值：582.3195
根據此種相同方法，但採用經適當取代之衍生物，製備下列化合物：
N-(2,6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺]苯基}胺基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：595.3504；MS實測值：595.3505
N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[(4-羥環己基)胺]-2-甲氧苯基}胺基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：596.3344；MS實測值：596.3342
8-{[4-(1-吖二環[2.2.2]辛-3-基胺)-2-甲氧苯基]胺基}-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：607.3504；MS實測值：607.3493
(製備例12) N-(2,6-二乙基苯基)-8-碘-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺
如WO2004/104007所述製備之8-碘-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸乙酯(4.0克，10.4毫莫耳)溶解於無水乙醇(150毫升)及於室溫以氫氧化鈉(5.83克，104毫莫耳)處理24小時。反應期間形成的白色沈澱藉過濾收集。然後固體懸浮於無水二甲基甲醯胺(5.0毫升)及以N-乙基-N,N-二異丙基胺(10毫升)及O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基四氟硼酸脲鎓(TBTU)(4.5克，14.1毫莫耳)處理。然後混合物以2,6-二乙基苯胺(2.3毫升，14.1毫莫耳)處理及於室溫攪拌隔夜。於減壓下去除溶劑，粗產物藉管柱層析術純化獲得標題化合物。
MS計算值：487.3450；MS實測值：487.3448
根據此種相同方法，但採用經適當取代之衍生物，製備下列化合物：
8-胺-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：377.2085；MS實測值：377.2097
(實施例22) 8-[(反-4-胺環己基)胺]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺
N-(2,6-二乙基苯基)-8-碘-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺(500毫克，1.01毫莫耳)溶解於乙腈(3毫升)及以反-1,4-二胺環己烷(346毫克，303毫莫耳)處理。混合物於微波照射下於110℃加熱10分鐘。於減壓下去除溶劑，粗產物藉管柱層析術純化，獲得標題化合物。
MS計算值：474.2976；MS實測值：474.2974
根據此種相同方法，但採用經適當取代之衍生物，製備下列化合物：
4-({3-[(2,6-二乙基苯基)胺甲醯基]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-8-基}胺)-3,3-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯；
MS計算值：588.3657；MS實測值：588.3661
(製備例13) 8-胺-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺
六甲基二矽胺烷化鈉(NaHMDS)於THF(1.0 M，11.0毫升，11.0毫莫耳)於0℃以30分鐘時間添加至2,6-二乙基苯胺(1.2毫升，8.32毫莫耳)及8-胺-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧酸乙酯(0.760克，2.77毫莫耳)於THF(30毫升)之溶液。所得褐色溶液於0℃攪拌10分鐘，允許以30分鐘時間溫熱至室溫。於室溫攪拌3小時後，反應藉添加飽和水性氯化銨(10毫升)淬熄。反應分溶於乙酸乙酯(50毫升)及水(50毫升)。水層以乙酸乙酯(2×30毫升)萃取。組合有機溶液以鹽水(50毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及蒸發至乾。粗產物固體於二氧化矽凝膠藉急速層析術純化(洗提劑：二氯甲烷/甲醇：95/5)，獲得0.830克(80%產率)標題化合物。
MS計算值：377.2085；MS實測值：377.2097
(實施例23)
根據如上製備例13所述之相同方法，但採用經適當取代之衍生物，可以類似方式製備下列終產物化合物：
8-[(4-溴-2-甲氧苯基)胺]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：561.1608；MS實測值：561.1591
N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；
MS計算值：581.3347；MS實測值：581.3344
<110> 內維亞諾醫學公司
<120> 吡唑并-喹唑啉化合物
<130> NMS 054
<160> 2
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 80
<212> DNA
<213> 人造
<220>
<223> 正訊息引子
<400> 1
<210> 2
<211> 74
<212> DNA
<213> 人造
<220>
<223> 反訊息引子
<400> 2

Claims (18)

  1. 一種式(I)化合物： 及其醫藥上可接受之鹽，其中：R1為經鄰位取代之芳基或雜環基或C3 -C7 環烷基；R2為氫原子或直鏈或分支C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C7 環烷基或雜環基；R3為芳基；R4為氫原子、羥基或C1 -C6 烷基，該基團視需要可與R3表示之基團中之一個原子一起環化而形成稠合C4 -C7 環狀基團；R5及R6：各自分別為氫原子、C1 -C6 烷基、或視需要可與其鍵結之碳原子一起環化而形成C3 -C7 環烷基；其中經鄰位取代之芳基、芳基、雜環基、C3 -C7 環烷基、C4 -C7 環烷基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基及C2 -C6 炔基視需要可進一步經取代。
  2. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中，R1為式A、B或C之經鄰位取代之芳基： 其中R’4 為鹵原子、硝基、氰基、C1 -C6 烷基、多氟化烷基、多氟化烷氧基、烯基、炔基、羥烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、C3 -C7 環烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜環基氧基、亞甲基二氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、環烯基氧基、雜環基羰基氧基、亞烷基胺氧基、羧基、烷氧羰基、芳基氧羰基、環烷基氧羰基、雜環基氧羰基、胺基、脲基、烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基、雜環基胺基、甲醯基胺基、烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、雜環基羰基胺基、胺羰基、烷基胺羰基、二烷基胺羰基、芳基胺羰基、雜環基胺羰基、烷氧羰基胺基、羥胺羰基、烷氧亞胺基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、雜環基磺醯胺基、甲醯基、烷基羰基、芳基羰基、環烷基羰基、雜環基羰基、烷基磺醯基、芳基環醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、二烷基胺磺醯基、芳基胺磺醯基、雜環基胺磺醯基、芳基硫基、烷基硫基、膦酸基或烷基膦酸基；R”4 及R'''4 分別為氫或如上對R’4 之定義中之一者。
  3. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽，其具有式(Ia)： 其中R’4 、R”4 及R'''4 係如申請專利範圍第2項中所定義；R2為視需要可經取代之直鏈或分支C1 -C6 烷基或C2 -C6 烯基；R3為視需要可經取代之芳基；R4為氫原子或C1 -C6 烷基，其視需要可與R3表示之基團中之一個原子一起環化而形成稠合C4 -C7 環狀基團及R5及R6係如申請專利範圍第1項中所定義。
  4. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽，其具有式(Ia’)： 其中R’4 、R”4 及R'''4 係如申請專利範圍第2項中所定義；R2為視需要可經取代之直鏈或分支C1 -C6 烷基或C2 -C6 烯基；R3係如申請專利範圍第1項中所定義；R4為氫原子或C1 -C6 烷基，其視需要可與R3表示之基團 中之一個原子一起環化而形成稠合C4 -C7 環狀基團及R5及R6為氫原子或甲基。
  5. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中，R1為雜環基或式D之C5 -C7 環烷基： 其中Z為碳原子或氮原子，n為1、2或3；R’1 為氫原子、C1 -C6 烷基、多氟化烷基、多氟化烷氧基、烯基、炔基、羥烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、C3 -C7 環烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜環基氧基、亞甲基二氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、環烯基氧基、雜環基羰基氧基、亞烷基胺氧基、羧基、烷氧羰基、芳基氧羰基、環烷基氧羰基、雜環基氧羰基、胺基、脲基、烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基、雜環基胺基、甲醯基胺基、烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、雜環基羰基胺基、胺羰基、烷基胺羰基、二烷基胺羰基、芳基胺羰基、雜環基胺羰基、烷氧羰基胺基、羥胺羰基、烷氧亞胺基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、雜環基磺醯胺基、甲醯基、烷基羰基、芳基羰基、環烷基羰基、雜環基羰基、烷基磺醯基、芳基環醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、二烷基胺磺醯基、芳基胺磺醯基、雜環基胺磺醯基、芳基硫基、烷基硫基、膦酸基及烷基膦酸基；及R’2 及R’3 各自分別為氫原子或C1 -C3 烷基，其視需要可與其鍵結之碳原子一起環化而形成環丙基。
  6. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽，其具有式(Ib)： 其中Z為碳原子或氮原子，n為1或2；R’1 係如申請專利範圍第5項中所定義及R’2 及R’3 分別為氫原子或C1 -C2 烷基；R2為視需要可經取代之直鏈或分支C1 -C6 烷基或C2 -C6 烯基；R3為視需要可經取代之芳基；R4為氫原子或C1 -C6 烷基，其視需要可與R3表示之芳基中之一個原子一起環化而形成稠合C4 -C7 環狀基團及R5及R6係如申請專利範圍第1項中所定義。
  7. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽，其具有式(Ib’)： 其中Z為碳原子或氮原子，n為1或2；R’1 係如申請專利範圍第5項中所定義，R’2 及R’3 分別為氫原子或C1 -C2 烷基；R2為視需要可經取代之直鏈或分支C1 -C6 烷基或C2 -C6 烯基；R3為視需要可經取代之芳基；R4為氫原子或C1 -C6 烷基，其視需要可與R3表示之芳基中之一個原子一起環化而形成稠合C4 -C7 環狀基團及R5及R6為氫原子或甲基。
  8. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽，其為以下列舉之化合物中之一者：1)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]-2-(三氟甲氧)苯基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；2)N-(2,6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]苯基}胺基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺； 3)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[4-(4-甲基哌-1-基)-2-(三氟甲氧)苯基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；4)8-[(4-胺甲醯基-2-甲基苯基)胺]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；5)N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；6)8-[(4-溴-2-甲氧苯基)胺]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；7)N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(4-{[3-(二甲基胺)丙基](甲基)胺}-2-甲氧苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；8)N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲基胺)哌啶-1-基]-2-甲氧苯基}胺)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；9)N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基-1,4-二吖-1-基)苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；10)4-({3-[(2,6-二乙基苯基)胺甲醯基]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-8-基}胺)-3-甲氧苯甲酸第三丁酯；11)4-({3-[(2,6-二乙基苯基)胺甲醯基]-1-甲基-4,5-二氫 -1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-8-基}胺)-3-甲氧苯甲酸；12)N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(4-{[2-(二甲基胺)乙基](甲基)胺}-2-甲氧苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；13)8-[(4-胺甲醯基-2-甲氧苯基)胺]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；14)N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(4-{[2-(二甲基胺)乙基]胺甲醯基}-2-甲氧苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；15)1-甲基-8-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]-2-(三氟甲氧)苯基}胺)-N-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；16)N-(2-二乙基苯基)-1-甲基-8-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基]-2-(三氟甲氧)苯基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；17)N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(2-甲氧-4-硝苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；18)N-(2,6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(2-甲氧乙基)胺甲醯基]苯基}胺基)-18)1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；19)N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(4-{[4-(二甲基胺)哌啶-1-基]羰基}-2-甲氧苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹 唑啉-3-羧醯胺；20)N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(2-甲氧-4-{[(2S)-2-(吡咯啶-1-基甲基)吡咯啶-1-基]羰基}苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；21)N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(2-甲氧-4-{[(2R)-2-(吡咯啶-1-基甲基)吡咯啶-1-基]羰基}苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；22)N-(2-乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；23)N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；24)8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-1-甲基-N-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；25)3-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基羰基)-N-[2-甲氧-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-8-胺；26)N-(2,6-二甲基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺； 27)N-(2-乙基-6-甲基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；28)8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-N-(2-甲氧苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；29)N-1,3-苯并噻唑-5-基-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；30)N-(2-氯-6-甲基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；31)N-[2,6-貳(1-甲基乙基)苯基]-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；32)N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[(2-羥乙基)胺甲醯基]-2-甲氧苯基}胺)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；33)8-{[2-氰基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；34)8-{[2-氰基-4-(4-甲基-1,4-二吖-1-基)苯基]胺 基}-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；35)8-[(2-氯苯基)胺基]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；36)8-[(4-溴-2-氰苯基)胺基]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；37)8-[(2-溴苯基)胺基]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；38)N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(2-甲氧苯基)胺基]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；39)N-(2,6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(3-吡咯啶-1-基吖呾-1-基)羰基]苯基}胺基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；40)N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(3-吡咯啶-1-基吖呾-1-基)苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；41)N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-1,5,5-三甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；42)N-(2,6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(4-甲基-1,4-二吖-1-基)羰基]苯基}胺基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺； 43)N-(2,6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(2-甲氧乙基)胺]苯基}胺基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；44)8-[(4-溴-2-甲氧苯基)胺基]-N-(2,6-二乙基苯基)-1,5,5-三甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；45)N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(2-碘苯基)胺基]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；46)N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[(3S)-3-(二甲基胺)吡咯啶-1-基]-2-甲氧苯基}胺基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；47)N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[(3R)-3-(二甲基胺)吡咯啶-1-基]-2-甲氧苯基}胺基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；48)8-[(5-溴-2-甲氧苯基)胺基]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；49)N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-5-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；50)N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(2-羥乙基)哌-1-基]-2-甲氧苯基}胺基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；51)N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(4-{[2-(二甲基胺)乙基]胺}-2- 甲氧苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；52)N-(2,6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌-1-基)羰基]苯基}胺基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；53)4-({3-[(2,6-二乙基苯基)胺甲醯基]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-8-基}胺)哌啶-1-羧酸第三丁酯；54)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-(哌啶-4-基胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺，鹽酸鹽；55)N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[1-(乙烯基磺醯基)哌啶-4-基]胺}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；56)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-[(1-{[2-(甲基胺)乙基]磺醯基}哌啶-4-基)胺]-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；57)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；58)8-[(1-乙醯基哌啶-4-基)胺]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；59)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(苯基羰基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；60)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(1-甲基哌啶-4-基)羰基]哌啶-4-基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧 醯胺；61)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(4-甲基哌-1-基)羰基]哌啶-4-基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；62)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(苯基磺醯基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；63)8-[(1-丙烯醯基哌啶-4-基)胺]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；64)8-[(1-苄基哌啶-4-基)胺]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；65)8-({1-[(3-氯丙基)磺醯基]哌啶-4-基}胺)-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；66)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(N-甲基-β-丙胺醯基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；67)N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[1-(N,N-二甲基-β-丙胺醯基)哌啶-4-基]胺}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；68)N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(1-乙基哌啶-4-基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；69)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-[(1-{[3-(甲基胺)丙基] 磺醯基}哌啶-4-基)胺]-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺，鹽酸鹽；70)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-[(1-{[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]磺醯基}哌啶-4-基)胺]-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；71)N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(1-{[2-(二甲基胺)乙基]磺醯基}哌啶-4-基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；72)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(2-哌啶-1-基乙基)磺醯基]哌啶-4-基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；73)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(2-啉-4-基乙基)磺醯基]哌啶-4-基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；74)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(2-吡咯啶-1-基乙基)磺醯基]哌啶-4-基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；75)8-({1-[(2-胺乙基)磺醯基]哌啶-4-基}胺)-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；76)N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4(4-吡咯啶-1-基哌啶-1-基)苯基]胺}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑-3- 羧醯胺；77)N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺)苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；78)4-({3-[(2,6-二乙基苯基)胺甲醯基]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-8-基}胺)-3-甲基苯甲酸第三丁酯；79)N-(2,6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺]苯基}胺基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；80)8-({1-[(3-氯甲基)磺醯基]哌啶-4-基}胺)-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；81)8-[(4-胺-2-甲氧苯基)胺]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；82)N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(2-甲氧基-4-{[(1-甲基哌啶-4-基)羰基]胺}苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；83)4-({3-[(2,6-二乙基苯基)胺甲醯基]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-8-基}胺)-3-甲基苯甲酸；84)N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(4-{[4-(二甲基胺)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺； 85)N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(4-{[2-(二甲基胺)乙基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；86)N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(4-{[4-(二甲基胺)丁醯]胺}-2-甲氧苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺三氟乙酸鹽；87)8-[(4-溴-2-氯苯基)胺基]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；88)8-{[2-氯-4-(4-甲基哌-1-基)苯基]胺基}-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；89)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-[(2-甲基-4-{[(2R)-2-(吡咯啶-1-基甲基)吡咯啶-1-基]羰基}苯基)胺]-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；90)8-[(2-氯-4-{[3-(二甲基胺)丙基](甲基)胺}苯基)胺]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；91)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({2-甲基-4-[(4-甲基-1,4-二吖-1-基)羰基]苯基}胺基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；92)8-({2-氯-4-[4-(二甲基胺)哌啶-1-基]苯基}胺)-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧 醯胺；93)N-(2,6-二乙基苯基)-8-({4-[(4-羥環己基)胺]-2-甲氧苯基}胺基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；94)N-(2,6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(3-哌啶-1-基丙醯基)胺]苯基}胺)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；95)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({2-甲基-4-[(4-吡咯啶-1-基哌啶-1-基)羰基]苯基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；96)8-{[4-(1-吖二環[2.2.2]辛-3-基胺)-2-甲氧苯基]胺基}-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；97)8-{[4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧}甲基)-2-甲氧苯基]胺基}-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；98)N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[4-(羥甲基)-2-甲氧苯基]胺基}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；99)N-(2,6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌-1-基)甲基]苯基}胺)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；100)4-({3-[(2,6-二乙基苯基)胺甲醯基]-1-甲基-4,5-二氫 -1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-8-基}胺)-3,3-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯；101)N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(3,3-二甲基-1-{[2-(甲基胺)乙基]磺醯基}哌啶-4-基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；102)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(2,2,2-三氟乙基)磺醯基]哌啶-4-基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；103)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(三氟甲基)磺醯基]哌啶-4-基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；104)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(1H-吡唑-4-基磺醯基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；105)N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[1-(1H-咪唑-4-基磺醯基)哌啶-4-基]胺}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；106)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基)磺醯基]哌啶-4-基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；107)N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[1-(二甲基胺磺醯基)哌啶-4-基]胺}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺； 108)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺醯基]哌啶-4-基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；109)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(吡啶-3-基磺醯基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；110)8-[(1-{[4-(乙醯基胺)苯基]磺醯基}哌啶-4-基)胺]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；111)8-({1-[(4-胺苯基)磺醯基]哌啶-4-基}胺)-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺鹽酸鹽；112)N-(2,6-二乙基苯基)-8-({1-[(2-羥乙基)磺醯基]哌啶-4-基}胺)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；113)N-(2,6-二乙基苯基)-8-({1-[(2-甲氧乙基)磺醯基]哌啶-4-基}胺)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；114)8-[(反-4-胺環己基)胺]-N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；115)N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(1-{[2-(乙基胺)乙基]磺醯基}哌啶-4-基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺； 116)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(5-甲基異唑-4-基)羰基]哌啶-4-基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；117)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]哌啶-4-基}胺)-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；118)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(嘧啶-4-基羰基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；119)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(1H-吡咯-2-基羰基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；120)N-(2,6-二乙基苯基)-8-{[1-(1H-咪唑-4-基羰基)哌啶-4-基]胺}-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；121)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；122)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(吡啶-2-基羰基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；123)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(1H-吡唑-4-基羰基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；124)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(噻吩-3-基羰基)哌 啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；125)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(吡啶-4-基羰基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；126)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(1H-吡咯-3-基羰基)哌啶-4-基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺；127)N-(2,6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[反-4-({[2-(甲基胺)乙基]磺醯基}胺)環己基]胺}-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺及128)N-(2,6-二乙基苯基)-8-[(4-甲醯基-2-甲氧苯基)胺]-1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺。
  9. 一種醫藥組成物，包含申請專利範圍第1至8項中任一項定義之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其係作為活性成分，混合醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
  10. 如申請專利範圍第1至8項中任一項定義之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療用途。
  11. 如申請專利範圍第1至8項中任一項定義之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療由蛋白質激酶活性變更所引發的及/或相關聯的疾病。
  12. 如申請專利範圍第11項之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中，該變更的蛋白質激酶活性為MPS-1。
  13. 如申請專利範圍第11項之式(I)化合物及其醫藥上可接 受之鹽，其中，該由變更的蛋白質激酶活性所引發的及/或相關聯的疾病為癌症或細胞增殖病症。
  14. 如申請專利範圍第13項之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中，該癌症係選自惡性腫瘤包括膀胱癌、乳癌、大腸癌、腎癌、肝癌、肺癌包括小細胞肺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、攝護腺癌及皮膚癌，包括鱗狀細胞癌；淋巴細胞系之造血腫瘤包括白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、髮狀細胞淋巴瘤及伯切特氏(Burkett’s)淋巴瘤；骨髓細胞系之造血腫瘤，包括急性及慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群、及前骨髓細胞性白血病；間質來源之腫瘤包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤；中樞神經系統及周邊神經系統腫瘤，包括星狀細胞瘤、神經母細胞瘤、膠質瘤、及許旺氏瘤(schwannomas)；其它腫瘤包括黑素瘤、精細胞瘤、睪丸癌、骨肉瘤、色素沈著性乾皮病、角膜黃瘤、甲狀腺濾泡癌、及卡波西氏肉瘤、間皮瘤、高度非整倍體腫瘤，及過度表現有絲分裂檢查點組分包括MPS1、MAD2、MAD1、BUB1、BUBR1、BUB3及其它之腫瘤。
  15. 如申請專利範圍第13項之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中，該細胞增殖病症係選自良性攝護腺肥大、家族性腺瘤息肉、神經纖維瘤病、乾癬、與動脈粥狀硬化相 關聯之血管平滑細胞增殖、肺纖維化、關節炎、腎小球腎炎、及術後狹窄及再狹窄。
  16. 如申請專利範圍第14或15項之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽，其係與放射性治療或化學治療計畫組合至少一種細胞抑制劑或細胞毒劑用於治療疾病。
  17. 一種申請專利範圍第1項定義之式(I)化合物之用途，其係用於製造由蛋白質激酶活性變更所引發及/或相關聯疾病之治療用藥物。
  18. 一種抑制蛋白質激酶活性之試管內方法，包含使該激酶與有效量之申請專利範圍第1項定義之式(I)化合物接觸。
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