CN102076689A - 吡唑并-喹唑啉类 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及吡唑并-喹唑啉类，其特征在于8位上的邻位取代的芳基氨基、杂环基氨基-或C3-C7环烷基氨基残基和3位上的芳基、杂环基或C3-C7环烷基作为分子骨架3位上的甲酰胺取代基。本发明的化合物调节蛋白激酶活性且由此用于治疗失调的蛋白激酶活性、特别是MPS1/TTK导致的疾病。本发明还提供了这些化合物的制备方法、包含这些化合物的药物组合物和使用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。

Description

吡唑并-喹唑啉类
本发明涉及一些取代的吡唑并-喹唑啉化合物，它们调节蛋白激酶活性。本发明的化合物由此用于治疗因失调的蛋白激酶活性导致的疾病。本发明还提供了这些化合物的制备方法、包含这些化合物的药物组合物和使用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。
有丝分裂抑制剂在癌症疗法中的应用是被广泛接受的用于治疗广泛人体癌症的临床策略。紫杉烷类(紫杉醇和多西他赛)和长春花生物碱类(长春新碱和长春碱)通过使微管稳定或使其失稳而在细胞经有丝分裂进展中产生灾难性的后果而起作用。它们是用于几种肿瘤类型的第一线疗法和顺铂顽固性卵巢、乳腺、肺、膀胱和食管癌的第二线疗法(紫杉烷类)。然而，由于微管在例如细胞运动、吞噬作用和轴突输送.这样过程中的作用，所以使用这些活性剂频繁观察到一些毒性例如周围神经病，且由此以有丝分裂为靶标的癌症疗法一般适用于广泛肿瘤类型。几种蛋白激酶在细胞周期编配，且其中的一些已经在肿瘤环境包括Cdk-2和Aurora-A中经历了射靶疗法。有丝分裂的精确度具有首要的重要性并且几个“关卡”存在于正常细胞中以维持细胞周期过程中的染色体完整性。
纺锤体装配关卡(SAC)是细胞分裂过程中染色体分裂适当成两个子细胞特别需要的。它确保排列在中期板上的姊妹染色单体不会在全部重复染色体与有丝分裂纺锤体两极连接之前分离(综述在Musacchio A.和Salmon D.Nat Rev Mol Cell Biol，May；8(5)：379-93，2007中)。
甚至单一未排列的染色体足以引起SAC信号，这是紧密调节的途径，其最终导致后期促进复合物/周期小体(APC/C)-介导的两种关键有丝分裂成分多遍在化和降解抑制：细胞周期蛋白B1和Securin。Securin是使姊妹染色单体分离和后期转变特别需要的，而姊妹染色单体B1使促进主有丝分裂紧密CDK1的有丝分裂出口失活(综述在Musacchio A.和Salmon D.Nat Rev Mol Cell Biol，May；8(5)：379-93，2007中)。
一大组蛋白质已经被鉴定为在SAC功能中起作用：人MPS1(单极纺锤体1)激酶(也称作TTK)具有一定的主要作用。MPS1是从酵母到哺乳动物高度保守的双酪氨酸和丝氨酸-苏氨酸激。人体基因组恰好编码一种MPS1基因家族成员，它与其他蛋白激酶不具有高度序列相似性。
MPS1是聚磷酸化时得到增量调节和活化的细胞周期调节酶(Stucke VM等人，Embo J.21(7)：1723，002)。
在啤酒糖酵母(Saccharomyces cerevisiae)中，MPS1控制纺锤体极体复制(Winey M.等人，J.Cell Biol 114：745，1991)、纺锤体装配(Jones，M.H.等人，Curr.Bi o l.15：160，2005)和纺锤体装配关卡(Weiss和Winey，J.Cell.Biol 132：111，1996)。而在高级真核生物中，MPS1激酶活性主要涉及SAC调节和功能(Jelluma，N.等人，Cell 132：233，2008)。
RNA干扰实验显示MPS1不存在，SAC功能受损：有丝分裂期限减少和在无中期板排列的情况下细胞分裂细胞快速分裂，最终导致异常非整倍体化、有丝分裂突变和不再与细胞存活相容(Jelluma N.等人，Cell 132：233，2008；Tighe A.等人，J Cell Biol 2008；JellumaN.等人，Plos ONE 3(6)：e2415，2008)。此外，为了支持这些结果，描述了小分子ATP-竞争剂MPS1抑制剂，且尽管其选择性尚不清楚，但是显示能够使SAC功能失活、使诺考达唑失活和泰素介导的有丝分裂阻止和促进主要在致癌细胞系中的细胞死亡(Schmidt等人，EMBORep，6(9)：866，2005)。
尽管大部分肿瘤是非整倍体，但是始终未确定MPS1在癌中突变，而确定在大量不同来源的肿瘤中增量调节，如膀胱、还原成形术的甲状腺、乳腺和前列腺癌(Yuan B.等人，Clin Cancer Res，12(4)：1121，2006)，此外，确定了在CIN和非整倍体肿瘤中超表达的前25种基因的符号，它们预测乳腺和肺癌、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、间皮瘤和淋巴瘤的临床结果(Carter SL等人，Nat Genet.38(9)：1043，2006)。最终，在转移瘤状高度升高并且确定在p 53突变的乳腺癌中超表达(Bertheau P.等人，Plos Med 4(3)：e90，2007)。
还确定其他SAC成分如MAD2、BUBR1或BUB1在不同肿瘤中得到增量调节(deCarcer G.等人，Curr Med Chem 14(9)：969，2007)，这些事实共同显示SAC功能可能是保持能够分离的肿瘤高度非整倍性细胞所需和必需的，且可以预见SAC抑制剂的肿瘤选择性用于高度非整倍体肿瘤如结肠、肺和乳腺癌(Kops G.J.等人，Nat.Rev Cancer，5：773，2005)。
最终，已经证实整块的非整倍性诱导和SAC失调减少了肿瘤倾向性小鼠的肿瘤形成，从而支持了SAC抑制可以赋予肿瘤生长抑制的推定(Weaver等人，Cancer Cell 11(1)：25，2007)。因此，由于这些原因，MPS1功能的药理学减毒可以在治疗几种不同癌症中具有治疗有益性。
以Pfizer Inc的名义的WO 96/40042中公开了用于治疗增殖性疾病的稠合二环嘧啶衍生物。
以Celltech Therapeutics Ltd名义的WO 98/58926和WO98/28281中还公开了作为蛋白激酶抑制剂的稠合的多环嘧啶衍生物。
分别以Pharmacia Italia S.P.A.和Pharmacia Corp.名义的WO03/070236和WO 03/070706中公开了本领域中已知的作为蛋白激酶抑制剂的稠合三环吡唑化合物。
WO 04/104007和WO 2008074788以其申请人的名义还公开了具有激酶抑制活性的吡唑并-喹唑啉衍生物。所述和其中请求保护的具体化合物中无一是本发明的主题。
尽管存在这些研发，但是仍然存在对用于所述疾病的有效活性剂的需求。
本发明人目前发现下述式(I)的化合物是激酶抑制剂且由此作为抗肿瘤药用于治疗，且它们无毒性和副作用，而这些毒性和副作用是上述与目前可得到的抗肿瘤药相关的缺陷。
因此，本发明的第一个目的在于提供式(I)的吡唑并-喹唑啉化合物：
Figure BDA0000040321580000041
其中：
R1是邻位取代的芳基或杂环基或C3-C7环烷基；
R2是氢原子或直链或支链C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基或杂环基；
R3是芳基、杂环基或C3-C7环烷基；
R4是氢原子、羟基或C1-C6烷基，其可以任选与R3表示的基团原子之一一起环化形成稠合C4-C7环状基团；
R5和R6：各自独立地是氢原子、C1-C6烷基或任选与所键合的碳原子一起环化形成C3-C7环烷基；
其中基团邻位取代的芳基、芳基、杂环基、C3-C7环烷基、C4-C7环烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基可以任选(进一步)被取代；条件是不包括如下化合物：
1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺，N-环丙基-4，5-二氢-1-甲基-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]；和
1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺，N-环己基-8-(环戊基氨基)-4，5-二氢-N-羟基-1-甲基；
及其药学可接受的盐。
本发明还提供了合成式(I)表示的取代的吡唑并-喹唑啉化合物和异构体、互变体、水合物、溶剂合物、复合物、代谢物、前体药物、载体、N-氧化物的方法，其中通过由标准合成转化组成的方法制备。
本发明还提供了治疗因失调的蛋白激酶活性导致和/或与之相关的疾病的方法，所述蛋白激酶是hMPS1(TTK)、PLK家族成员、不同同种型的蛋白激酶C、Met、PAK-4、PAK-5、STLK-2、DDR-2、Aurora 1、Aurora2、Bub-1、Chk1、Chk 2、HER 2、raf1、MEK1、MAPK、EGF-R、PDGF-R、FGF-R、IGF-R、PI 3K、weel激酶、Src、Abl、Akt、MAPK、ILK、MK-2、IKK-2、Cdc 7、Nek、Cdk/细胞周期蛋白激酶家族，该方法包含对有此需要的哺乳动物给予有效量的如上述所定义的式(I)表示的取代的吡唑并-喹唑啉化合物。
该方法特别用于治疗因失调的人MPS1导致和/或与之相关的疾病。
本发明的优选方法是治疗因失调的蛋白激酶活性导致和/或与之相关的疾病，所述疾病选自癌症、细胞增殖疾病、病毒感染、自身免疫疾病和神经变性疾病。
本发明的另一个优选方法是治疗具体类型的癌症，包括、但不限于：癌，例如膀胱、乳腺、结肠、肾、肝、肺癌，包括小细胞肺癌、食管、胆囊、卵巢、胰腺、胃、宫颈、甲状腺、前列腺和皮肤癌，包括鳞状细胞癌；淋巴谱系血液肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和Burkett淋巴瘤；骨髓谱系血液肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞性白血病；间质来源肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和外周神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；其他肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角质黄瘤(Keratoxanthoma)、甲状腺毛囊癌和卡波西肉瘤、间皮瘤、高度非整倍体肿瘤和确实超表达有丝分裂关卡成分如MPS1、MAD2、MAD1、BUB1、BUBR1、BUB3等的肿瘤。
本发明的另一个优选方法是治疗特异性细胞增殖疾病，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、与动脉粥样硬化相关的血管平滑肌细胞增殖、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎和术后狭窄和再狭窄。
此外，本发明的方法还提供了肿瘤血管发生和转移抑制以及治疗器官移植排斥和宿主抗移植物疾病。
本发明还提供了药物组合物，其包含一种或多种式(I)的化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
本发明还提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物与已知的抗癌疗法(例如放疗或化疗方案)的组合，所述的例如放疗或化疗方案结合了细胞生长抑制剂或细胞毒类药物、抗生素类药剂、烷化剂、抗代谢药、激素药、免疫活性剂、干扰素类活性剂、环加氧酶抑制剂(例如COX-2抑制剂)、基质金属蛋白酶抑制剂、端粒末端转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗-生长因子受体活性剂、抗-HER剂、抗-EGFR剂、抗-血管发生剂(例如血管生成抑制剂)、法尼基转移酶抑制剂、ras-raf信号转导途径抑制剂、细胞周期抑制剂、其他cdks抑制剂、微管蛋白结合剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂等。
除非另有指定，否则当涉及式(I)化合物自身及其任意药物组合物或包含它们的任意治疗方法时，本发明包括本发明化合物的所有水合物、溶剂合物、复合物、代谢物、前体药物、载体、N-氧化物和药学可接受的盐。
换句话说，如果易于从如本文所定义的式(I)化合物得到，则所述化合物的异构体、互变体、水合物、溶剂合物、复合物、代谢物、前体药物、载体和N-氧化物也是本发明的目的。
式(I)化合物的代谢物是式(I)这种相同化合物例如在对有此需要的哺乳动物给药后在体内转化成的任意化合物。典型地，在给予式(I)化合物后，这种相同衍生物可以被转化成各种化合物，例如，包括更可溶的衍生物，如羟基化衍生物，它们易于排泄，但这并不代表限制性实例。因此，根据由此出现的代谢途径的不同，任意的这些羟基化衍生物可以被视为式(I)化合物的代谢物。
前体药物是任意共价键合的化合物，其在体内释放式(I)的活性母体药物。
N-氧化物是式(I)的化合物，其中氮和氧通过配价键键合。
如果异构体中心的产生立体的中心或另一种形式异构中心存在于本发明化合物中，则指定所有形式的这种异构体，包括对映体和非对映异构体被本文所涵盖。包含立体来源中心的化合物可以作为外消旋混合物，富含对映体的混合物使用，或可以使用众所周知的技术分离外消旋混合物并且可以单独使用各对映体。就化合物具有不饱和碳-碳双键的情况而言，顺式(Z)和反式(E)异构体属于本发明的范围。
就化合物可以以互变体形式(例如酮-烯醇互变体)存在而言，互变体形式各自被构思为包括在本发明范围内，无论是以平衡形式还是主要以一种形式存在。
在本发明的描述中，除非另有指定，否则我们将表示R1含义之一的术语“邻位取代的芳基”指定为如下所定义的与-NH-部分键合的任意芳基，所述芳基始终在邻位(即在与键合-NH-部分的环原子相邻的环原子上)被取代，并且还任选在其他未取代位置上被取代。
我们将所谓术语“芳基”指定为包含1-2个通过单键彼此稠合或连接的环部分的芳族碳环或杂芳基，其中至少一个环是芳族的；如果存在任意芳族杂芳基环，则任意芳族杂芳基环(也称作芳族杂环基)包含5-6元环，其包含1-3个选自N、O或S的杂原子。本发明的芳基的实例是，例如苯基、联苯基、α-或β-萘基、二氢萘基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氢喹啉基、喹喔啉基、苯并间二氧杂环戊烯基、茚满基、茚基、三唑基等。
我们将所谓术语“杂环基”(也称作“杂环烷基”)意指为3-7元饱和或部分不饱和碳环，其中一个或多个碳原子被杂原子(例如氮、氧和硫)替代。杂环基的非限制性实例是，例如吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、二氢呋喃、四氢呋喃、1，3-二氧戊环、哌啶、哌嗪、吗啉等。
除非另有指定，否则我们将所谓术语“C3-C7环烷基”(由此可理解C4-C7环烷基)意指为3-7元全碳单环，其可以包含一个或多个双键，但不具有完全共轭的π-电子系统。环烷基的实例是环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、环己二烯、环庚烷、环庚烯、环庚二烯，但不限于此。
我们将所谓术语“直链或支链C1-C6烷基”(由此可理解C1-C4烷基)意指为例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正-戊基、正-己基等的任意基团。
我们将所谓术语“直链或支链C2-C6烯基”意指为例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、1-己烯基等的任意基团。
我们将所谓术语“直链或支链C2-C6炔基”意指为例如乙炔基、2-丙炔基、4-戊炔基等的任意基团。
根据本发明且除非另有指定，否则任意上述的R1、R2、R3、R4、R5和R6基团可以任选在其任意未取代位置上被一个或多个基团(例如1至6个基团)取代，所述基团独立地选自：卤原子、硝基、氧代基团(＝O)、氰基、C1-C6烷基、多氟代烷基、多氟代烷氧基、烯基、炔基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、C3-C7环烷基、羟基、烷氧基、芳基氧基、杂环基氧基、亚甲二氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、环烯基氧基、杂环基羰基氧基、亚烷基氨基氧基、羧基、烷氧羰基、芳基氧基羰基、环烷基氧基羰基、杂环基氧基羰基、氨基、脲基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳氨基、杂环基氨基、甲酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳氨基羰基、杂环基氨基羰基、烷氧羰基氨基、羟基氨基羰基烷氧基亚氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰基、芳硫基、烷硫基、膦酸盐、膦酸酯和烷基膦酸酯。
依次地，在任何适合的情况下，上述取代基各自可以进一步被一个或多个上述举出的基团取代。
在这方面，我们将术语卤原子意指为氟、氯、溴或碘原子。
我们将术语氰基意指-CN残基。
我们将所谓术语硝基意指-NO2基团。
我们将所谓术语烯基或炔基意指任意上述直链或支链C2-C6烷基，其还带有双键或三键。本发明烯基或炔基的非限制性实例是，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、1-己烯基、乙炔基、2-丙炔基、4-戊炔基等。
我们将所谓术语多氟代烷基或烷氧基意指任意上述直链或支链C1-C6烷基或烷氧基，其被一个以上氟原子取代，例如三氟甲基、三氟乙基、1，1，1，3，3，3-六氟丙基、三氟甲氧基等。
我们将所谓术语烷氧基、芳基氧基、杂环基氧基及其衍生物意指任意上述C1-C6烷基、芳基或杂环基，其通过氧原子(-O-)与分子的其余部分连接。
从所有上述描述中，本领域技术人员清楚的是名称是复合名称的任意基团，例如芳氨基必然被指定通常解释为它所衍生自的部分，例如所谓氨基进一步被芳基取代，其中芳基如上述所定义。
同样，任意的术语，例如烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、杂环基羰基、杂环基羰基氨基、环烷基氧基羰基等，包括这样的基团，其中烷基、烷氧基、芳基、C3-C7环烷基和杂环基部分如上述所定义。
当R4与R3表示的环状基团的原子之一一起结合时，它们形成4-7元环状基团，例如：
Figure BDA0000040321580000091
其中x是2-4的整数，R3是苯基(芳基)、杂环基(Het)或C3-C7环烷基(Cycl.)；
式(I)化合物的药学可接受的盐包括与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述酸为例如硝酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、富马酸、乳酸、草酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、羟乙磺酸和水杨酸。优选本发明化合物的酸加成盐选自盐酸盐或甲磺酸盐。
式(I)化合物的药学可接受的盐还包括与无机碱或有机碱形成的盐，所述碱为例如碱金属或碱土金属，尤其是钠、钾、钙、铵或酶的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，无环或环状胺类，优选甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、哌啶等。
式(I)的优选化合物是这样的化合物，其中：
R1是式A、B或C的邻位取代的芳基：
Figure BDA0000040321580000101
其中R′4是卤原子、硝基、氰基、C1-C6烷基、多氟代烷基、多氟代烷氧基、烯基、炔基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、C3-C7环烷基、羟基、烷氧基、芳基氧基、杂环基氧基、亚甲二氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、环烯基氧基、杂环基羰基氧基、亚烷基氨基氧基、羧基、烷氧羰基、芳基氧基羰基、环烷基氧基羰基、杂环基氧基羰基、氨基、脲基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳氨基、杂环基氨基、甲酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳氨基羰基、杂环基氨基羰基、烷氧羰基氨基、羟基氨基羰基、烷氧基亚氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰基、芳硫基、烷硫基、膦酸盐、膦酸酯或烷基膦酸酯；R″4和R″′4独立地是氢或上述R′4的含义之一。
式(I)的其他优选化合物是这样的化合物，其中R1是式D的杂环基或C5-C7环烷基：
Figure BDA0000040321580000102
其中Z是碳或氮原子，n是1、2或3；R′1是氢原子、C1-C6烷基、多氟代烷基、多氟代烷氧基、烯基、炔基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、C3-C7环烷基、羟基、烷氧基、芳基氧基、杂环基氧基、亚甲二氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、环烯基氧基、杂环基羰基氧基、亚烷基氨基氧基、羧基、烷氧羰基、芳基氧基羰基、环烷基氧基羰基、杂环基氧基羰基、氨基、脲基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳氨基、杂环基氨基、甲酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳氨基羰基、杂环基氨基羰基、烷氧羰基氨基、羟基氨基羰基、烷氧基亚氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰基、芳硫基、烷硫基、膦酸盐、膦酸酯和烷基膦酸酯；且R′2和R′3各自独立地是氢原子或C1-C3烷基，其任选与它们所键合的碳原子一起环化成环丙基。
指定式D的基团中的方括号之间可以存在一个或多个碳或杂原子。
式(I)的另一类优选化合物是式(Ia)的化合物：
Figure BDA0000040321580000111
其中R′4、R″4和R″′4如上述所定义；
R2是任选取代的直链或支链C1-C6烷基或C2-C6烯基；
R3是任选取代的芳基；
R4是氢原子或C1-C6烷基，其可以任选与R 3表示的基团原子之一一起环化形成稠合C4-C7环状基团，且
R5和R6如上述所定义；或
其药学可接受的盐。
式(I)的另一类优选化合物是式(Ib)的化合物：
Figure BDA0000040321580000121
其中Z是碳或氮原子，n是1或2；R′1如上述所定义；且
R′2和R′3独立地是氢原子或C1-C2烷基；
R2是任选取代的直链或支链C1-C6烷基或C2-C6烯基；
R3是任选取代的芳基；
R4是氢原子或C1-C6烷基，其可以任选与R3表示的芳基原子之一一起环化形成稠合C4-C7环状基团，且
R5和R6如上述所定义；或
其药学可接受的盐。
式(I)的另一类特别优选化合物是式(Ia′)的化合物：
其中R′4、R″4和R″′4如上述所定义，
R2是任选取代的直链或支链C1-C6烷基或C2-C6烯基；
R3如上述所定义；
R4是氢原子或C1-C6烷基，其可以任选与R3表示的基团原子之一一起环化形成稠合C4-C7环状基团，且
R5和R6是氢原子或甲基；或
其药学可接受的盐。
式(I)的另一类特别优选化合物是式(Ib′)的化合物：
Figure BDA0000040321580000131
其中Z是碳或氮原子，n是1或2，R′1如上述所定义，R′2和R′3独立地是氢原子或C1-C2烷基；
R2是任选取代的直链或支链C1-C6烷基或C2-C6烯基；
R3是任选取代的芳基；
R4是氢原子或C1-C6烷基，其可以任选与R 3表示的芳基原子之一一起环化形成稠合C4-C7环状基团，且
R5和R6是氢原子或甲基；或
其药学可接受的盐。
式(I)的优选的具体化合物是如下举出的化合物或其药学可接受的盐：
1)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]-2-(三氟甲氧基)苯基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
2)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
3)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
4)8-[(4-氨基甲酰基-2-甲基苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
5)N-(2，6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
6)8-[(4-溴-2-甲氧基苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
7)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(4-{[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基}-2-甲氧基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
8)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
9)N-(2，6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
10)4-({3-[(2，6-二乙基苯基)氨基甲酰基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-8-基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯；
11)4-({3-[(2，6-二乙基苯基)氨基甲酰基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-8-基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸；
12)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(4-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-2-甲氧基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
13)8-[(4-氨基甲酰基-2-甲氧基苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
14)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(4-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基甲酰基}-2-甲氧基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
15)1-甲基-8-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]-2-(三氟甲氧基)苯基}氨基)-N-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
16)N-(2-乙基苯基)-1-甲基-8-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]-2-(三氟甲氧基)苯基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
17)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(2-甲氧基-4-硝基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
18)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}氨基)-18)1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
19)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(4-{[4-(二甲氨基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲氧基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
20)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(2-甲氧基-4-{[(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
21)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(2-甲氧基-4-{[(2R)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
22)N-(2-乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
23)N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
24)8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-N-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
25)3-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基羰基)-N-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-8-胺；
26)N-(2，6-二甲基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
27)N-(2-乙基-6-甲基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
28)8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-N-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
29)N-1，3-苯并噻唑-5-基-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
30)N-(2-氯-6-甲基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
31)N-[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
32)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({4-[(2-羟基乙基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
33)8-{[2-氰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
34)8-{[2-氰基-4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
35)8-[(2-氯苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
36)8-[(4-溴-2-氰基苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
37)8-[(2-溴苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
38)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(2-甲氧基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
39)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(3-吡咯烷-1-基氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
40)N-(2，6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基氮杂环丁烷-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
41)N-(2，6-二甲基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，5，5-三甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
42)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基]苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
43)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
44)8-[(4-溴-2-甲氧基苯基)氨基]-N-(2，6-二甲基苯基)-1，5，5-三甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
45)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(2-碘苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
46)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({4-[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
47)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({4-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
48)8-[(5-溴-2-甲氧基苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
49)N-(2，6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
50)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
51)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(4-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}-2-甲氧基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
52)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
53)4-({3-[(2，6-二乙基苯基)氨基甲酰基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-8-基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
54)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-(哌啶-4-基氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺盐酸盐；
55)N-(2，6-二乙基苯基)-8-{[1-(乙烯基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
56)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-[(1-{[2-(甲氨基)乙基]磺酰基}哌啶-4-基)氨基]-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
57)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
58)8-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
59)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(苯基羰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
60)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(1-甲基哌啶-4-基)羰基]哌啶-4-基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
61)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]哌啶-4-基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
62)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(苯基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
63)8-[(1-丙烯酰基哌啶-4-基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
64)8-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
65)8-({1-[(3-氯丙基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
66)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(N-甲基-β-丙氨酰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
67)N-(2，6-二乙基苯基)-8-{[1-(N，N-二甲基-β-丙氨酰基)哌啶-4-基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
68)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(1-乙基哌啶-4-基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
69)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-[(1-{[3-(甲氨基)丙基]磺酰基}哌啶-4-基)氨基]-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺盐酸盐；
70)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-[(1-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]磺酰基}哌啶-4-基)氨基]-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
71)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(1-{[2-(二甲氨基)乙基]磺酰基}哌啶-4-基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
72)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(2-哌啶-1-基乙基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
73)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(2-吗啉-4-基乙基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
74)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(2-吡咯烷-1-基乙基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
75)8-({1-[(2-氨基乙基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
76)N-(2，6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
77)N-(2，6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
78)4-({3-[(2，6-二乙基苯基)氨基甲酰基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-8-基}氨基)-3-甲基苯甲酸叔丁酯；
79)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
80)8-({1-[(3-氯甲基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
81)8-[(4-氨基-2-甲氧基苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
82)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(2-甲氧基-4-{[(1-甲基哌啶-4-基)羰基]氨基}苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
83)4-({3-[(2，6-二乙基苯基)氨基甲酰基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-8-基}氨基)-3-甲基苯甲酸；
84)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(4-{[4-(二甲氨基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
85)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(4-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基甲酰基}-2-甲基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
86)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(4-{[4-(二甲氨基)丁酰基]氨基}-2-甲氧基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
87)8-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
88)8-{[2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
89)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-[(2-甲基-4-{[(2R)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)氨基]-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
90)8-[(2-氯-4-{[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基}苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
91)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({2-甲基-4-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基]苯基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
92)8-({2-氯-4-[4-(二甲氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
93)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({4-[(4-羟基环己基)氨基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
94)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(3-哌啶-1-基丙酰基)氨基]苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
95)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({2-甲基-4-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
96)8-{[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基)-2-甲氧基苯基]氨基}-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
97)8-{[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲氧基苯基]氨基}-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
98)N-(2，6-二乙基苯基)-8-{[4-(羟基甲基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
99)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
100)4-({3-[(2，6-二乙基苯基)氨基甲酰基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-8-基}氨基)-3，3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
101)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(3，3-二甲基-1-{[2-(甲氨基)乙基]磺酰基}哌啶-4-基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
102)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(2，2，2-三氟乙基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
103)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(三氟甲基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
104)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(1H-吡唑-4-基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
105)N-(2，6-二乙基苯基)-8-{[1-(1H-咪唑-4-基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
106)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BDA0000040321580000221
嗪-7-基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
107)N-(2，6-二乙基苯基)-8-{[1-(二甲基氨磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
108)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
109)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(吡啶-3-基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
110)8-[(1-{[4-(乙酰基氨基)苯基]磺酰基}哌啶-4-基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
111)8-({1-[(4-氨基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺盐酸盐；
112)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({1-[(2-羟基乙基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
113)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({1-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
114)8-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
115)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(1-{[2-(乙基氨基)乙基]磺酰基}哌啶-4-基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
116)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(5-甲基异
Figure BDA0000040321580000231
唑-4-基)羰基]哌啶-4-基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
117)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]哌啶-4-基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
118)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(嘧啶-4-基羰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
119)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(1H-吡咯-2-基羰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
120)N-(2，6-二乙基苯基)-8-{[1-(1H-咪唑-4-基羰基)哌啶-4-基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
121)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
122)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(吡啶-2-基羰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
123)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(1H-吡唑-4-基羰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
124)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(噻吩-3-基羰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
125)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(吡啶-4-基羰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
126)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(1H-吡咯-3-基羰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
127)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[反式-4-({[2-(甲氨基)乙基]磺酰基}氨基)环己基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；和
128)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(4-甲酰基-2-甲氧基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺。
就本发明式(I)的任意特定的化合物而言，其任选呈药学可接受的盐形式，参见实验部分和权利要求。
本发明还提供了如上述所定义的式(I)化合物的制备方法。
因此，本发明的方法包括：
st.A1)使式(II)的化合物：
Figure BDA0000040321580000251
其中R5和R6如上述所定义，与式(III)的肼衍生物在乙酸的存在下反应：
R2-NHNH2   III
其中R2如上述所定义，如果必要，用式(V)的化合物使得到的式(IV)的化合物烷基化：
Figure BDA0000040321580000252
其中R5和R6如上述所定义，R2是氢：
R2-Y    V
其中Y是适合的离去基，例如甲磺酰基、甲苯磺酰基、卤原子，R2如上述所定义，但不是氢原子；
st.A2)如果必要，在烷基化后，使得到的如上述所定义的式(IV)的化合物与二甲基甲酰-二-叔丁基乙酸酯或二甲基甲酰胺-二异丙基乙酸酯反应；
st.A3)根据可替代选择的步骤(st.A3a)或(st.A3b)使得到的式(VI)的化合物
Figure BDA0000040321580000253
其中R2、R5和R6如上述所定义；
st.A3a)与胍或其盐反应，通过将得到的式(VII)化合物与亚硝酸异戊酯和二碘甲烷或碘化铯在碘和CuI的存在下反应，用碘替代得到的式(VII)的化合物的氨基：
Figure BDA0000040321580000254
其中R2、R5和R6如上述所定义，然后使得到的式(VIII)的碘-衍生物：
Figure BDA0000040321580000261
其中R1、R2、R5和R6如上述所定义，与式R1-NH2(IX)的化合物反应，其中R1如上述所定义；
st.A3b)或与式(XI)的胍衍生物反应：
R1NH-C(＝NH)NH2   XI
其中R1如上述所定义；
st.A4)在酸性或碱性条件下水解得到的式(X)的化合物：
Figure BDA0000040321580000262
其中R1、R2、R5和R6如上述所定义；
st.A5)使得到的式(XIII)的化合物或相应的盐：
Figure BDA0000040321580000263
其中R1、R2、R5和R6如上述所定义，与式(XIV)的胺在适合的缩合试剂的存在下反应：
R3R4N-H  XIV
其中R3和R4如上述所定义，得到式(I)的化合物：
Figure BDA0000040321580000264
其中R1、R2、R 3、R4、R5和R6如上述所定义，任选将式(I)的化合物转化成式(I)的不同化合物，如果需要，将式(I)的化合物转化成其药学可接受的盐或将盐转化成游离的化合物(I)。
本发明的另一种方法包括：
st.A4a1)使如上述所定义的式(X)的化合物与如上述所定义的式(IX)的胺在强碱的存在下反应，得到式(I)的化合物：
Figure BDA0000040321580000271
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如上述所定义，任选将式(I)的化合物转化成式(I)的不同化合物，如果需要，将式(I)的化合物转化成其药学可接受的盐或将盐转化成游离的化合物(I)。
本发明的另一种方法包括：
st.B1)在酸性或碱性条件下水解如上述所定义的(VIII)的化合物；
st.B2)使得到的式(XV)的化合物或相应盐：
其中R2、R5和R6如上所定义的，与如上述所定义的式(XIV)的胺在适合的缩合试剂的存在下反应；
st.B3)使得到的式(XVI)的化合物：
Figure BDA0000040321580000273
其中R2、R4、R5和R6如上述所定义，与如上述所定义的式(IX)的胺反应，得到式(I)的化合物：
Figure BDA0000040321580000274
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如上述所定义，任选将式(I)的化合物转化成式(I)的不同化合物，如果需要，将式(I)的化合物转化成其药学可接受的盐或将盐转化成游离的化合物(I)。
本发明的另一种方法包括：
st.C1)在酸性或碱性条件下水解如上述所定义的式(VII)的化合物；和
st.C2)使得到的式(XVII)的化合物或其相应盐：
Figure BDA0000040321580000281
其中R2、R5和R6如上述所定义，与如上述所定义的式(XIV)的胺在适合的缩合试剂的存在下反应；
或st.C1a)使如上述所定义的式(VII)的化合物与如上述所定义的式(IX)的胺在强碱的存在下反应，得到式(XVIII)的化合物：
Figure BDA0000040321580000282
其中R2、R3、R4、R5和R6如上述所定义；
st.C3)使如上述所定义的式(XVIII)的化合物与亚硝酸异戊酯和二碘甲烷或碘化铯在碘和CuI的存在下反应；
st.C4)通过如上述st.B3)所述的操作将得到的如上述所定义的式(XVI)的化合物转化成期望的如上述定义的式(I)的化合物。
本发明的另一种方法包括：
st.D1)使如上述所定义的式(XVIII)的化合物与式(XII)的化合物反应：
Figure BDA0000040321580000283
其中R′4、R″4和R″′4如上述所定义，得到式(Ia)的化合物：
Figure BDA0000040321580000284
其中R′4、R″4和R″′4、R2、R3、R4、R5和R6如上述所定义，任选将式(Ia)的化合物转化成式(Ia)的不同化合物，如果需要，将式(Ia)的化合物转化成其药学可接受的盐或将盐转化成游离的化合物(Ia)。
本发明的另一种方法包括：
st.E1)使式(XVIII′)的化合物在酸性条件下反应：
Figure BDA0000040321580000291
其中R2′是三苯甲基，R3、R4、R5和R6如上述所定义；
st.E2)使得到的式(XXI)的化合物：
其中R3、R4、R5和R6如上述所定义，与如上述所定义的式(V)的化合物或式R2-OH(XXXII)的醇反应，其中R2如上述所定义，但不是氢原子；且
st.E3)将得到的式(XXII)的化合物：
Figure BDA0000040321580000293
其中R3、R4、R5和R6如上述所定义，R2如上述所定义，但不是氢原子，转化成期望的如上述所定义的式(I)的化合物，通过与上述st.D1)、st.C3)和st.C4)或下述st.F1)所述类似的方式操作来进行。
本发明的另一种方法包括：
st.F1)使如上述所定义的式(XVIII)的化合物与式(XXIII)的化合物：
Figure BDA0000040321580000294
其中n、Z、R′1、R′2和R′3如上述所定义，在三乙酰氧基硼氢化钠[NaBH(OAc)3)]和三氟乙酸的存在下反应，得到式(Ib)的化合物，其中Z、n、R′1、R′2、R′3、R2、R3、R4、R5和R6如上述所定义，任选将式(Ib)的化合物转化成式(Ib)的不同化合物，如果需要，将式(Ib)的化合物转化成其药学可接受的盐或将盐转化成游离的式(Ib)化合物。
本发明的另一种方法包括：
st.G1)使如上述所定义的式(VII)的化合物与如上述所定义的式(XII)的化合物反应，将得到的式(X)的化合物，其中R1是邻位取代的芳基，转化成期望的如上述所定义的式(Ia)化合物，通过与上述st.A4)和st.A5)所述类似的方式操作进行。
本发明的另一种方法包括：
st.H1)使如上述所定义的式(VII)的化合物与式(XXIII′)的化合物在与上述st.F1)中所述类似的条件下反应：
Figure BDA0000040321580000301
其中n、R′2和R′3如上述所定义，Boc是叔丁氧羰基，
st.H2)如果必要或期望，使得到的式(XXV)的化合物在酸性条件下反应：
Figure BDA0000040321580000302
其中n、R′2、R′3、R2、R5、R6和Boc如上述所定义；
st.H3)使得到的式(XXVII)的化合物：
Figure BDA0000040321580000303
其中n、R′2、R′3、R2、R5和R6如上述所定义，与式R′1Y(XXVI)的化合物反应，其中Y如上述所定义和R′1如上述所定义，但不是氢原子；且
st.H4)将得到的式(XXVIII)的化合物：
Figure BDA0000040321580000311
其中n、R′1、R′2、R′3、R2、R5和R6如上述所定义，转化成期望的如上述所定义的式(Ib)的化合物，通过与上述st.A4)和st.A5)中所述类似的方式操作进行。
本发明的另一种方法包括：
st.I1)使如上述所定义的式(VIII)的化合物与式(XXXIV)的化合物反应：
Figure BDA0000040321580000312
其中n、Z、R′1、R′2和R′3如上述所定义，将得到的式(XXVIIIbis)的化合物：
Figure BDA0000040321580000313
其中n、R′1、R′2、R′3、R2，R5和R6如上述所定义，转化成期望的如上述所定义的式(Ib)的化合物，通过与上述st.A4)和st.A5)中所述类似的方式操作进行。
如上所述，可以通过根据众所周知的合成条件操作将根据本发明的方法目的制备的式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物便利地转化成式(I)、(Ia)或(Ib)的其他化合物，如下是可能转化的实例。
conv.a)将式(I)的化合物，其中R2是三苯甲基，R1、R3、R4、R5和R6如上述所定义，在酸性条件下转化成式(I)的化合物，其中R2是氢原子，R1、R3、R4、R5和R6如上述所定义：
Figure BDA0000040321580000321
conv.b)将式(I)的化合物，其中R2是氢原子，R1、R3、R4、R5和R6如上述所定义，转化成式(I)的化合物，其中R2如上述所定义，但不是氢原子，R1、R3、R4、R和R6如上述所定义，通过与如上述所定义的式(V)的化合物反应进行：
Figure BDA0000040321580000322
conv.c)将式(I)的化合物，其中R2是氢原子，R1、R3、R4，R5和R6如上述所定义，转化成式(I)的化合物，其中R2如上述所定义，但不使氢原子，R1、R3、R4、R和R6如上述所定义，通过与如上述所定义的式R2-OH(XXXII)的醇反应进行：
Figure BDA0000040321580000323
conv.d)将如上述所定义的式(Ia)的化合物，其中R′4、R″4或R″′4是Br，R2、R3、R4、R5和R6如上述所定义，转化成式(Ia)的化合物，其中R′4、R″4或R″′4是式-NR7R8的基团，其中R7和R8各自独立地是氢原子或任选取代的C1-C6烷基、多氟代烷基、烯基、炔基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、C3-C7环烷基、烷基氨基、芳氨基或杂环基氨基，与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环，例如吗啉代、吡咯烷并、吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷并、二甲氨基-吡咯烷并、4-吡咯烷-哌啶子基、哌啶子基、二甲氨基哌啶子基、哌嗪并、N-甲基哌嗪并、2-羟基乙基-哌嗪并或4-甲基-1，4-二氮杂庚环并；通过用式R7R8-NH(XIV′)的胺处理进行，其中R7和R8如上述所定义。
conv.e)将如上述所定义的式(Ia)的化合物，其中R′4、R″4或R″′4是NO2，R2、R3、R4、R5和R6如上述所定义，转化成式(Ia)的化合物，其中R′4、R″4或R″′4是氨基，通过使用常规方法还原进行。
conv.f)将式(Ia)的化合物，其中R′4、R″4或R″′4是NH2，R2、R3、R4、R5和R6如上述所定义，转化成式(Ia)的化合物，其中R′4、R″4或R″′4是基团-NHCOR9，其中R9是任选取代的C1-C6烷基、多氟代烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、C3-C6环烷基、烷基氨基、芳氨基或杂环基氨基，R2、R3、R4、R5和R6如上述所定义，通过在适合缩合试剂的存在下用式R9-COOH(XX)的化合物处理进行，其中R9如上述所定义。
conv.g)将式(Ia)的化合物，其中R′4、R″4或R″′4是叔丁氧羰基，R2、R3、R4、R5和R6如上述所定义，在酸性条件下转化成式(Ia)的化合物，其中R′4、R″4或R″′4是-COOH，R2、R3、R4、R5和R6如上述所定义。
conv.h)将式(Ia)的化合物，其中R′4、R″4或R″′4是COOH，R2、R3、R4、R5和R6如上述所定义，转化成式(Ia)的化合物，其中R′4、R″4或R″′4是基团-CONR7R8，R2、R3、R4、R5和R6如上述所定义，通过在适合的缩合试剂的存在下用如上述所定义的式(XIV′)的胺处理进行。
conv.i)将式(Ia)的化合物，其中R′4、R″4或R″′4是Br，R2、R3、R4、R5和R6如上述所定义，转化成式(I a)的化合物，其中R′4、R″4或R″′4是碘，R2、R3、R4、R5和R6如上述所定义，通过用CuI、I2和NaI处理进行。
conv.l)将式(Ia)的化合物，其中R′4、R″4或R″′4是CH2OH，R2、R3、R4、R5和R6如上述所定义，转化成式(Ia)的化合物，其中R′4、R″4或R″′4是CHO，R2、R3、R4、R5和R6如上述所定义，通过例如用MnO2氧化进行。
conv.m)将式(Ia)的化合物，其中R′4、R″4或R″′4是CHO，R2、R3、R4、R5和R6如上述所定义，转化成式(Ia)的化合物，其中R′4、R″4或R″′4是CH2NR7R8，R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上述所定义，通过用如上述所定义的式(XIV′)的胺还原胺化进行。
conv.n)将式(Ia)的化合物，其中R′4、R″4或R″′4是NH2，R2、R3、R4，R5和R6如上述所定义，转化成式(Ia)的化合物，其中R′4、R″4或R″′4是NR7R8，R2、R3、R4、R5、R6，R7和R8如上述所定义，通过用式R7COR8(XXXIII)的化合物还原胺化进行，其中R7和R8如上述所定义。
conv.o)将式(Ib)的化合物，其中Z是氮原子，R′1是叔丁氧羰基，R′2、R′3、n、R2、R3、R4、R5和R6如上述所定义，在酸性条件下转化成式(Ib)的化合物，其中Z是氮原子，R′1是氢原子，R′2、R′3、n、R2、R3、R4、R5和R6如上述所定义。
Figure BDA0000040321580000341
conv.p)将式(Ib)的化合物，其中Z是氮原子，R′1是氢原子，R′2、R′3、n、R2、R3、R4、R5和R6如上述所定义，转化成式(Ib)的化合物，其中Z是氮原子，R′1、R′2、R′3、n、R2、R3、R4、R5和R6如上述所定义，通过与如上述所定义的式(XXVI)的化合物反应进行：
Figure BDA0000040321580000342
conv.q)将式(Ib)的化合物，其中Z是氮原子，R′1是氢原子，R′2、R′3、n、R2、R3、R4、R5和R6如上述所定义，转化成式(Ib)的化合物，其中Z是氮原子，R′1是-COR9，其中R9如上述所定义，R′2、R′3、n、R2、R3、R4、R5和R6如上述所定义，通过与如上述所定义的式(XX)的化合物反应进行：
Figure BDA0000040321580000351
conv.r)将式(Ib)的化合物，其中Z是氮原子，R′1是氢原子，R′2、R′3、n、R2、R3、R4、R5和R6如上述所定义，转化成式(Ib)的化合物，其中Z是氮原子，R′1是R9-SO2，R9、R′2、R′3、n、R2、R3、R4、R5和R6如上述所定义，通过与式R9-SO2Cl(XIX)的化合物反应进行，其中R9如上述所定义：
Figure BDA0000040321580000352
conv.s)将式(Ib)的化合物，其中Z是氮原子，R′1是氢原子，R′2、R′3、n、R2、R3、R4、R5和R6如上述所定义，转化成式(Ib)的化合物，其中Z是氮原子，R′1是-SO2CH＝CH2，R′2、R′3、n、R2、R3、R4、R5和R6如上述所定义，通过与式ClCH2CH2SO2Cl的化合物反应进行：
Figure BDA0000040321580000353
conv.t)将式(Ib)的化合物，其中Z是氮原子，R′1是氢原子，R′2、R′3、n、R2、R3、R4、R5和R6如上述所定义，转化成式(Ib)的化合物，其中Z是氮原子，R′1是-COCH＝CH2，R′2、R′3、n、R2、R3、R4、R5和R6如上述所定义，通过与式BrCH2CH2COC的化合物反应进行：
conv.u)将式(Ib)的化合物，其中Z是氮原子，R′1是-COCH＝CH2，R′2、R′3、n、R2、R3、R4、R5和R6如上述所定义，转化成式(Ib)的化合物，其中Z是氮原子，R′1是-COCH2CH2NR7R8，R7、R8、R′2、R′3、n、R2、R3、R4、R5和R6如上述所定义，通过与式R7R8NH(XXX)的化合物反应进行，其中R7和R8如上述所定义：
Figure BDA0000040321580000362
conv.v)将式(Ib)的化合物，其中Z是氮原子，R′1是SO2CH＝CH2，R′2、R′3、n、R2、R3、R4、R5和R6如上述所定义，转化成式(Ib)的化合物，其中Z是氮原子，R′1是-SO2CH2CH2NR7R8，R′2、R′3、n、R2、R3、R4、R5和R6如上述所定义，通过与式(XXX)的化合物反应进行：
Figure BDA0000040321580000363
所有上述以任一上述举出的变化形式的方法均为可以根据众所周知的方法和在本领域公知的适合条件下进行的类似方法。
根据方法的步骤(st.A1)，使式(II)的化合物与式(III)的肼衍生物在乙酸的存在下反应，得到式(IV)的化合物。该反应优选在室温进行。
如果需要和必要，可以将式(IV)的化合物，其中R2是氢原子，转化成式(IV)的化合物，其中R2如上述所定义，但不是氢原子，通过与如上述所定义的适合的式(V)化合物反应来进行。当Y是卤原子时，它优选是氯、溴或碘，该反应在碱(例如氢化钠或三乙胺或碳酸铯)的存在下、在适合的溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、二
Figure BDA0000040321580000371
烷或二甲基甲酰胺)中、在室温-100℃的温度进行。
根据方法的步骤(st.A2)，使式(IV)的化合物与N，N-二甲基甲酰胺-二-叔丁基乙缩醛或N，N-二甲基甲酰胺-二异丙基乙缩醛在适合的溶剂(例如二甲基甲酰胺)的存在下进行，得到如上述所定义的式(VI)的化合物。优选该反应在室温-约80℃的温度进行。
根据方法的步骤(st.A3a)，使如上述所定义的式(VI)的化合物与胍或胍盐通过嘧啶环形成反应，得到如上述所定义的式(VII)的化合物。
可以用式(VIII)的相应碘-衍生物得到式(X)的化合物，其中R1表示邻位取代的芳基，还可以用如上述所定义的相应式(VII)的化合物制备。如上述所定义的式(VIII)的碘-衍生物的制备在适合的溶剂(例如四氢呋喃、乙醚或二甲氧基乙烷)中、在室温-约80℃的温度下进行约2-约48小时。
然后在如上述所定义的式R1-NH2(IX)的胺的存在下，在适合的溶剂(例如二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷或乙腈)中，在催化量的乙酸钯、(2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP)和碱(例如碳酸钾、磷酸钾或碳酸铯)的存在下，在室温-110℃的温度下，如上述所定义的式(VIII)的碘-衍生物至如上述所定义的式(X)化合物的转化进行约2-约24小时。
根据方法的步骤(st.A3b)，使如上述所定义的式(VI)的化合物与如上述所定义的式(XI)的胍衍生物通过嘧啶环形成而进行反应，得到如上述所定义的相应式(X)的化合物。任意上述反应均根据常规方法进行。作为实例，如步骤(st.A3a)或(st.A3b)中举出的与胍或其盐(例如盐酸盐、碳酸盐或硝酸盐)或与如上述所定义的式(XI)胍衍生物的反应在二甲基甲酰胺中、在80℃-回流温度下、最终在碳酸钾的存在下进行。
根据方法的步骤(st.A4)，可以通过本领域广泛公知的碱或酸水解条件将式(X)的化合物转化成式(XIII)的羧酸衍生物或相应盐。
根据方法的步骤(st.A5)，可以将如上述所定义的式(XIII)的化合物转化成式(I)的甲酰氨基衍生物，其中R3和R4如上述所定义。该反应在如下条件下进行：使用如上述所定义的式(XIV)的胺，在碱性条件下，优选使用N，N-二异丙基-N-乙胺或三乙胺，在适合的溶剂(例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二
Figure BDA0000040321580000381
烷)中，在适合的缩合试剂(例如N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基异脲四氟硼酸盐(TBTU))的存在下；还可能需要催化量的(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷磷六氟磷酸盐(PyBOP)或N-羟基苯并三唑；在室温-80℃的温度，进行约2-约24小时。
根据方法的步骤(st.A4a1)，可以将式(X)的化合物转化成式(I)的甲酰氨基衍生物，其中R3和R4如上述所定义。该反应在如下条件下进行：使用式(IX)的胺，在碱性条件下，优选使用双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂或双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠，在适合的溶剂(例如四氢呋喃或二
Figure BDA0000040321580000383
烷)中；在0℃-40℃的温度，进行约1-约24小时。
根据方法的步骤(st.B1)，可以通过本领域广泛公知的碱或酸水解条件将如上述所定义的式(VIII)的化合物转化成如上述所定义的式(XV)的羧酸衍生物或其相应盐。
根据方法的步骤(st.B2)，可以将如上述所定义的式(XV)的化合物转化成式(XVI)的甲酰氨基衍生物，其中R3和R4如上述所定义。该反应在如下条件下进行：使用式(XIV)的胺，在碱性条件下，优选使用N，N-二异丙基-N-乙胺或三乙胺，在适合的溶剂(例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二烷)中，在适合的缩合试剂例如N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基异脲四氟硼酸盐(TBTU))的存在下；还可能需要催化量的(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷磷
Figure BDA0000040321580000385
六氟磷酸盐(PyBOP)或N-羟基苯并三唑；在室温-80℃的温度，进行约2-约24小时。
根据方法的步骤(st.B3)，通过与如上述所定义的式(IX)的胺反应，将如上述所定义的式(XVI)的化合物转化成式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如上述所定义。该反应在如下条件下进行：在如上述所定义的式(IX)胺的存在下，在适合的溶剂(例如二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷或乙腈)中，在催化量的乙酸钯、(2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP)和碱(例如碳酸钾、磷酸钾或碳酸铯)的存在下，在室温-110℃的温度，进行约2-约24小时。
根据方法的步骤(st.C1)，可以通过本领域广泛公知的碱或酸水解条件将如上述所定义的式(VII)的化合物转化成如上述所定义的式(XVII)的羧酸衍生物或其相应盐。
根据方法的步骤(st.C2)，可以将如上述所定义的式(XVII)的化合物转化成式(XVIII)的甲酰氨基衍生物，其中R3和R4如上述所定义。该反应在如下条件下进行：在式(XIV)的胺的存在下，在碱性条件下，优选使用N，N-二异丙基-N-乙胺或三乙胺，在适合的溶剂(例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二
Figure BDA0000040321580000391
烷)中，在适合的缩合试剂(例如N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基异脲四氟硼酸盐(TBTU))的存在下；还可能需要催化量的(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷磷
Figure BDA0000040321580000392
六氟磷酸盐(PyBOP)或N-羟基苯并三唑。
根据方法的步骤(st.C1a)，可以将式(VII)的化合物转化成式(XVIII)的甲酰氨基衍生物，其中R3和R4如上述所定义。该反应在如下条件下进行：使用式(IX)的胺，在碱性条件下，优选使用双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂或双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠，在适合的溶剂(例如四氢呋喃或二烷)中；在0℃-40℃的温度，进行约1-约24小时。
根据方法的步骤(st.C3)，可以将如上述所定义的式(XVIII)化合物转化成式(XVI)的衍生物，其中R2、R3、R4、R5和R6如上述所定义。该反应在适合的溶剂(例如二甲氧基乙烷、四氢呋喃或乙醚)中、在碘化铯、碘、碘化亚酮和亚硝酸异戊酯的存在下、在50-80℃的温度下进行约2-约24小时。
根据方法的步骤(st.D1)，根据常规方法使如上述所定义的式(XVIII)化合物与如上述所定义的式(XII)的化合物反应。作为实例，该反应可以在如下条件下进行：在适合的溶剂(例如二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷或乙腈)中，在式(XII)的邻位取代的芳基碘、催化量的乙酸钯或三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、(2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BI NAP)或2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(X-phos)和碱(例如碳酸钾、磷酸钾或碳酸铯)的存在下，在室温-110℃的温度下，进行约2-约24小时。
根据方法的步骤(st.E1)，如上述所定义的式(XVIII′)的化合物在酸性条件(例如采用三氟乙酸)下和在适合溶剂(例如二氯甲烷)的存在下、在室温-50℃的温度下反应约1-约12小时，得到如上述所定义的式(XXI)的化合物。
根据方法的步骤(st.E2)，使如上述所定义的式(XXI)的化合物与如上述所定义的式(V)的适合化合物在碱(例如氢化钠或三乙胺或碳酸铯)的存在下、在适合的溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、二
Figure BDA0000040321580000401
烷或二甲基甲酰胺)中、在室温-100℃温度下反应约1-约12小时；
-或使如上述所定义的式(XXI)的化合物与如上述所定义的式(XXXI)的醇在二叔丁基氮杂(aza)二甲酸酯和三苯膦或树脂上装载的三苯膦的存在下、在适合的溶剂(例如四氢呋喃)中、在室温-60℃的温度下反应约1-约12小时，得到如上述所定义的式(XXII)的化合物。
根据方法的(st.F1)，使式(XVIII)的化合物与如上述所定义的式(XXIII)的化合物在三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)和三氟乙酸的存在下、在二叔丁基氮杂二甲酸酯和三苯膦或树脂上装载的三苯膦的存在下、在适合的溶剂(例如四氢呋喃)中、在室温-60℃的温度下反应约1-约12小时，得到式(Ib)的化合物。
根据方法的步骤(st.G1)，根据常规方法使如上述所定义的式(VII)化合物与式(XII)的化合物反应，其中R1表示邻位取代的芳基碘。作为实例，该反应可以在如下条件下进行：在适合的溶剂(例如二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷或乙腈)中，在式(XII)的邻位取代的芳基碘、催化量的乙酸钯、(2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP)和碱(例如碳酸钾、磷酸钾或碳酸铯)的存在下，在室温-110℃的温度下，进行约2-约24小时。
根据方法的(st.H1)，使式(VII)的化合物与如上述所定义的式(XXIII′)的化合物在三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)和三氟乙酸的存在下、在二叔丁基氮杂二甲酸酯和三苯膦或树脂上装载的三苯膦的存在下、在适合的溶剂(例如四氢呋喃)中、在室温-60℃的温度下反应约1-约12小时，得到如上述所定义的式(XXV)的化合物。
根据方法的(st.H2)，使如上述所定义的式(XXV)的化合物在酸性条件(例如采用盐酸或三氟酸(trifluoric acid)下，在适合的溶剂(例如四氢呋喃或二
Figure BDA0000040321580000411
烷)中、在室温-60℃温度下反应约1-约12小时，得到如上述所定义的式(XXVII)的化合物。
根据方法的步骤(st.H3)，使如上述所定义的式(XXVII)的化合物与如上述所定义的式(XXVI)的适合化合物反应，其中当Y是卤原子时，它优选是氯、溴或碘，该反应在碱(例如氢化钠或三乙胺或碳酸铯)的存在下，在适合的溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、二
Figure BDA0000040321580000412
烷或二甲基甲酰胺)中、在室温-100℃的温度下进行约1-约12小时，得到如上述所定义的化合物(XXVIII)。
根据方法的(st.I1)，使式(VIII)的化合物与如上述所定义的式(XXXIV)的化合物在适合的溶剂(例如四氢呋喃或乙腈)中、在回流温度下反应约30分钟-约12小时，得到如上述所定义的式(XXVIII)的化合物。
根据方法的转化(con.a)，可以通过下列步骤将式(I)的化合物，其中R2是三苯甲基，转化成式(I)的另一种化合物，其中R2是氢原子：在酸性条件中反应，例如与三氟乙酸或盐酸、在适合的溶剂(例如二氯甲烷或二
Figure BDA0000040321580000413
烷)的存在下、在室温-50℃温度下反应约1-约12小时。
根据方法的转化(con.b)，可以通过下列步骤将式(I)的化合物，其中R2是氢原子，转化成式(I)的另一种化合物，其中R2如上述所定义，氢原子除外：与如上述所定义的适合的式(V)的化合物反应，当Y是卤原子时，它优选是氯、溴或碘，在碱(例如氢化钠或三乙胺或碳酸铯)的存在下，在适合的溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、二
Figure BDA0000040321580000421
烷或二甲基甲酰胺)中，在室温-100℃的温度，进行约1-约12小时。
根据方法的转化(con.c)，可以通过下列步骤将式(I)的化合物，其中R2是氢原子，转化成式(I)的另一种化合物，其中R2如上述所定义，氢原子除外：与如上述所定义的适合的式(XXXII)的醇反应，在二叔丁基氮杂二甲酸酯和三苯膦或树脂上支持的三苯膦的存在下，在适合的溶剂(例如四氢呋喃)中，在室温-60℃的温度，进行约1-约12小时。
根据方法的转化(con.d)，可以将式(Ia)的化合物，其中R′4、R″4或R″′4是溴，转化成式(Ia)的另一种化合物，其中R′4、R″4或R″′4是-NR7R8，其中R7和R8如上述所定义，通过用如上述所定义的式(XIV′)的胺、在适合的溶剂(例如四氢呋喃或二
Figure BDA0000040321580000422
烷)中、在催化量的三(二亚苄基丙酮)二钯、2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲氨基)-联苯和碱(例如LiN(TMS)2)的存在下、在室温-回流温度下处理1-约24小时进行。
根据方法的转化(con.e)，可以通过用于将硝基还原成氨基的常规方法，以各种方式将式(Ia)的化合物，其中R′4、R″4或R″′4是NO2，转化成式(Ia)的另一种化合物，其中R′4、R″4或R″′4是-NH2。优选该反应在适合的溶剂(例如甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、1，4-二
Figure BDA0000040321580000423
烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸或其混合物)中、在适合的还原剂(例如氢)和氢化催化剂的存在下进行或通过用环己烯或环己二烯或甲酸或甲酸铵和氢化催化剂或金属(例如铁或锌)在无机酸(例如盐酸)的存在下处理进行，或通过用氯化锡(II)、在0℃-回流的温度下处理约1小时-约96小时进行。氢化催化剂通常是金属，最常见的是钯，可以原样使用或以钯碳的形式使用。
根据方法的转化(con.f)，可以将式(Ia)的化合物，其中R′4、R″4或R″′4是-NH2，转化成式(Ia)的另一种化合物，其中R′4、R″4或R″′4是-NHCOR9，通过与如上述所定义的式(XX)的酸在碱性条件中，优选与N，N-二异丙基-N-乙胺或三乙胺在适合的溶剂(例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二
Figure BDA0000040321580000431
烷)中、在适合的缩合试剂(例如N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基异脲四氟硼酸盐(TBTU)的存在下反应进行；还可能需要催化量的(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷磷
Figure BDA0000040321580000432
六氟磷酸盐(PyBOP)或N-羟基苯并三唑，反应温度在室温-60℃，进行约1-约24小时。
根据方法的转化(con.g)，可以将式(Ia)的化合物，其中R′4、R″4或R″′4是叔丁氧羰基，转化成式(I a)的另一种化合物，其中R′4、R″4或R″′4是-COOH，通过在酸性条件(例如与盐酸或三氟酸)中在适合的溶剂(例如四氢呋喃或二
Figure BDA0000040321580000433
烷)中、在室温-60℃的温度下反应约1-约12小时进行。
根据方法的转化(con.h)，可以将式(Ia)的化合物，其中R′4、R″4或R″′4是-COOH，转化成式(Ia)的另一种化合物，其中R′4、R″4或R″′4是-CONR7R8，其中R7和R8如上述所定义，通过下列步骤进行：与如上述所定义的式(XIV′)的胺在碱性条件中，优选与N，N-二异丙基-N-乙胺或三乙胺、在适合的溶剂(例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二
Figure BDA0000040321580000434
烷)中、在适合的缩合试剂(例如N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基异脲四氟硼酸盐(TBTU))的存在下进行；还可能需要催化量的(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷磷
Figure BDA0000040321580000435
六氟磷酸盐(PyBOP)或N-羟基苯并三唑，反应在室温-60℃下，进行约1-约24小时。
根据方法的(con.i)，可以将式(Ia)的化合物，其中R′4、R″4或R″′4是-Br，转化成式(Ia)的另一种化合物，其中R′4、R″4或R″′4是-I，该反应在适合的溶剂(例如四氢呋喃、乙醚、二
Figure BDA0000040321580000436
烷或二甲氧基乙烷)中、使用碘源(例如NaI、CuI和I2)、在室温-180℃温度进行约2小时-约48小时。
根据方法的转化(con.l)，可以根据用于将苄醇氧化成醛基的常规方法以各种方式将式(Ia)的化合物，其中R′4、R″4或R″′4是CH2OH，转化成式(Ia)的另一种化合物，其中R′4、R″4或R″′4是-CHO。优选该反应在适合的溶剂(例如二氯甲烷或氯仿)中、在适合的氧化剂(例如MnO2)的存在下、在0℃-回流温度进行约1小时-约96小时。
根据方法的(con.m)，可以根据用于还原胺化的常规方法以各种方式将式(Ia)的化合物，其中R′4、R″4或R″′4是CHO，转化成式(Ia)的另一种化合物，其中R′4、R″4或R″′4是CH2NR7R8。优选该反应在适合的溶剂(例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二
Figure BDA0000040321580000441
烷、乙酸或其混合物)中、在适合的还原剂(例如NaBH(AcO)3)和适合的胺R7R8-NH(XIV′)的存在下、在0℃-回流温度进行约1小时-约96小时。
根据方法的(con.n)，可以根据用于还原胺化的常规方法以各种方式将式(Ia)的化合物，其中R′4、R″4或R″′4是NH2，转化成式(Ia)的另一种化合物，其中R′4、R″4或R″′4是NR7R8。优选该反应在适合的溶剂(例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二
Figure BDA0000040321580000442
烷、乙酸或其混合物)中、在适合的还原剂(例如NaBH(AcO)3)和适合的酮(例如R7COR8(XXXIII))的存在下、在0℃-回流温度进行约1小时-约96小时。
根据方法的转化(con.o)，可以将式(Ib)的化合物，其中Z是氮原子，R′1是叔丁氧羰基，转化成式(Ib)的另一种化合物，其中Z是氮原子，R′1氢原子，通过在酸性条件(例如采用盐酸或三氟酸)下、在适合的溶剂(例如四氢呋喃或二
Figure BDA0000040321580000443
烷)中、在室温-60℃的温度下反应约1-约12小时进行。
根据方法的转化(con.p)，可以将式(Ib)的化合物，其中Z是氮原子，R′1是氢原子，转化成式(Ib)的另一种化合物，其中Z是氮原子，R′1如上述所定义，氢原子除外，通过与如上述所定义的式R′1-Y(XXXI)的适合化合物反应进行，其中R′1如上述所定义，但不是氢原子，Y是卤原子，优选氯、溴或碘，在碱(例如氢化钠或三乙胺或碳酸铯)的存在下，在适合的溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、二
Figure BDA0000040321580000444
烷或二甲基甲酰胺)中，反应温度在室温-100℃，由此进行约1-约12小时。
根据方法的转化(con.q)，可以将式(Ib)的化合物，其中Z是氮原子，R′1是氢原子，转化成式(Ib)的另一种化合物，其中Z是氮原子，R′1是-NHCOR9，其中R9如上述所定义，通过与如上述所定义的式(XX)的酸在碱性条件(优选采用N，N-二异丙基-N-乙胺或三乙胺)中，在适合的溶剂(例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二
Figure BDA0000040321580000451
烷)中、在适合的缩合试剂(例如N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基异脲四氟硼酸盐(TBTU))的存在下进行；还可能需要催化量的(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷磷六氟磷酸盐(PyBOP)或N-羟基苯并三唑，在室温-60℃反应进行约1-约24小时。
根据方法的转化(con.r)，可以将式(Ib)的化合物，其中Z是氮原子，R′1是氢原子，转化成式(Ib)的另一种化合物，其中Z是氮原子，R′1是SO2R9，其中R9如上述所定义，通过与如上述所定义的式(XIX)的化合物在碱性条件(优选采用N，N-二异丙基-N-乙胺或三乙胺)下，在适合的溶剂(例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二烷)中、在室温-60℃反应约1-约24小时进行。
根据方法的转化(con.s)，可以将式(Ib)的化合物，其中Z是氮原子，R′1是氢原子，转化成式(Ib)的另一种化合物，其中Z是氮原子，R′1是-SO2-CH＝CH2，通过与式ClCH2CH2SO2Cl的化合物在碱性条件(优选采用N，N-二异丙基-N-乙胺或三乙胺)下，在适合的溶剂(例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二
Figure BDA0000040321580000454
烷)中、在室温-60℃反应约1-约24小时进行。
根据方法的转化(con.t)，可以将式(Ib)的化合物，其中Z是氮原子，R′1是氢原子，转化成式(Ib)的另一种化合物，其中Z是氮原子，R′1是-CO-CH＝CH2，通过与式BrCH2CH2COCl的化合物在碱性条件(优选采用N，N-二异丙基-N-乙胺或三乙胺)下，在适合的溶剂(例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二
Figure BDA0000040321580000455
烷)中、在适合的缩合试剂(例如N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基异脲四氟硼酸盐(TBTU)的存在下反应进行；还可能需要催化量的(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷磷
Figure BDA0000040321580000461
六氟磷酸盐(PyBOP)或N-羟基苯并三唑，反应温度在室温-60℃，进行约1-约24小时。
根据方法的转化(con.u)，可以将式(Ib)的化合物，其中Z是氮原子，R′1是-COCH＝CH2，转化成式(Ib)的另一种化合物，其中Z是氮原子，R′1是-COCH2CH2NR7R8，其中R7和R8如上述所定义，通过与如上述所定义的式(XXX)的胺在适合的溶剂(例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二烷)中、在室温-60℃的温度下反应约1-约24小时进行。
根据方法的转化(con.v)，可以将式(Ib)的化合物，其中Z是氮原子，R′1是SO2CHCH2转化成式(Ib)的另一种化合物，其中Z是氮原子，R′1是-SO2CH2CH2NR7R8，其中R7和R8如上述所定义，通过与如上述所定义的式(XXX)的胺在适合的溶剂(例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二
Figure BDA0000040321580000463
烷)中、在室温-60℃的温度下反应约1-约24小时进行。
不用说，如果需要和必要，还可以通过按照与上文所述任一转化反应类似的方式操作，将上述方法的任意中间体转化成不同的中间体。
从上述全部描述中，本领域技术人员显然可以看出，如下任意式(I)的化合物包含在本发明范围内：所述任意式(I)的化合物具有如下官能团，该官能团可以通过本领域众所周知方法的操作进一步被衍生成另一种官能团，由此得到式(I)的其他化合物。
根据式(I)化合物制备方法的任意变化形式，原料和任意其他反应剂是公知的或易于根据公知方法制备。作为实例，尽管式(II)化合物的原料可商购，但是可以如上述举出的WO 04/104007中所述制备式(II)的化合物。式(III)、(V)、(IX)、(XI)、(XIV)、(XIV′)、(XIX)、(XX)、(XXIII)、(XXVI)、(XXIX)、(XXX)、(XXXI)和(XXXIII)的化合物是商购的，其他化合物可以制备，参见下列实施例。
从上述全部描述中，本领域技术人员显然可以看出，当根据任一上述举出的方法变化形式制备式(I)化合物时，可能产生不期望副反应的其原料或中间体内的任选官能团需要根据常规技术被适当保护。同样，可以根据公知方法将后面这些化合物转化成游离的脱保护化合物。
正如易于理解的，如果根据上述方法制备的式(I)的化合物作为异构体混合物得到，则使用常规技术分离成式(I)的单一异构体属于本发明的范围。
外消旋物拆分的常规技术包括，例如非对映异构体盐衍生物的分配结晶或制备型手性HPLC。
此外，还可以根据本领域众所周知的组合化学技术制备本发明式(I)的化合物，例如通过以平行和/或依次方式完成上述举出的几种中间体间的反应和通过在固相合成(SPS)条件下操作。
药理学
式(I)的化合物是作为蛋白激酶抑制剂的活性成分且由此用于例如限制肿瘤细胞的未调节的增殖。
在疗法中，它们可以用于治疗各种肿瘤，例如上述定义的那些肿瘤，且可用于治疗其他细胞增殖性疾病，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、与动脉粥样硬化相关的血管平滑肌细胞增殖、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎和术后狭窄和再狭窄。
通过如下所述的测定法测定推定的MPS1抑制剂的抑制活性和选择的化合物的功效。
本文所用的短语形式和缩写具有如下含义：
Ci         居里
DMSO       二甲亚砜
KDa        千道尔顿
microCi    微居里
Et         乙基
重组MPS1全长蛋白的克隆、表达和纯化
MPS1全长(对应于全长序列的残基2-857，参见Swiss-Prot登记号P33981)是从存在于马中的全长人MPS1基因PCR扩增为克隆pGEX4t_MPS1。
使用正向寡核苷酸进行扩增：
5′ggggacaagtttgtacaaaaaagcaggcttactggaagttctgttccaggggcccgaatccgaggatttaagtggcagag3′[SEQ ID NO：1]
和反向寡核苷酸：
5′ggggaccactttgtacaagaaagctgggttttatttttttcccctttttttttcaaaagtcttggaggatgaag3′[SEQ ID NO：2]。
为了克隆目的，寡核苷酸包括attB位点以得到适合于使用
Figure BDA0000040321580000481
技术(Invitrogen)克隆的attB-侧翼的PCR产物。此外，为了扩增目的，正向引物包括蛋白酶切割位点。在pDONR201质粒中克隆得到的PCR产物，然后转入
Figure BDA0000040321580000482
-修饰的杆状病毒表达载体pVL1393GST(Invitrogen)。根据
Figure BDA0000040321580000483
手册中所述的方案进行克隆。
通过用该表达载体和病毒DNA、使用
Figure BDA0000040321580000484
转染试剂盒(Pharmingen)共转染Sf9昆虫细胞生成杆状病毒。5天后回收病毒上清液，进行3个周期的扩增以增加病毒滴度。通过感染High 5的昆虫细胞产生重组蛋白。在21℃感染72小时后，回收细胞，沉淀，在-80℃冻干。为了纯化重组蛋白，融化沉淀，重新混悬于裂解缓冲液(PBS、NaCl 150mM、甘油10％、CHAPS 0.1％、DTT 20mM、蛋白酶和磷酸酶抑制剂)，用Gaulin裂解。通过离心使裂解液澄清，上GST亲和柱。充分洗涤后，用特异性蛋白酶裂解重组蛋白，通过温育洗脱。
为了得到完全活化的酶，然后在25℃、在ATP 1mM的存在下使所述蛋白质在激酶缓冲液(Hepes pH7.550mM、MgCl22.5mM、MnCl21mM、DTT 1mM磷酸酶抑制剂)进行自磷酸化2小时；然后从脱盐柱上除去ATP。
MPS1激酶活性抑制剂的生化测定
使用转磷酸测定法测定推定的激酶抑制剂的抑制活性和选择的化合物的功效。
特异性肽或蛋白质底物被其特异性ser-thr或tyr激酶在用33P-γ-ATP示踪的ATP及其自身拥有的最佳缓冲液和辅因子的存在下转-磷酸化。
在磷酸化反应结束时，用过量的离子交换dowex树脂俘获98％以上未标记的ATP和放射性ATP；然后树脂因重力沉降在反应板的底部。
然后抽吸上清液，转入计数平板，然后通过β-计数评价。
试剂/测定条件
i.Dowex树脂制备
称重500g湿树脂(SIGMA，通常制备的树脂DOWEX 1x8200-400目，2.5Kg)，用150mM甲酸钠(pH 3.00)稀释至2l。
使该树脂沉降(几小时)，然后弃去上清液。
在两天内如上所述3次洗涤后，使树脂沉降，加入2个体积(wrt树脂体积)150mM甲酸钠缓冲液。
然后测定pH，pH应在约3.00。
洗涤的树脂稳定1周以上；在使用前将储备树脂保存在4℃。
ii.激酶缓冲液(KB)
用于MPS1测定的缓冲液由HEPES 50mM、pH 7.5与2.5mM MgCl2、1mM MnCl2、1mM DTT、3microM NaVO3、2mM  -甘油磷酸和0.2mg/mLBSA组成。
iii.测定条件
本测定法使用MPS1 5nM终浓度、在15microM ATP和1.5nM33P--ATP的存在下进行；底物是P38-tide，以200microM使用。
自动化dowex测定
本测试混合物由如下组成：
1)3x酶混合物(在激酶缓冲液3X中进行)，5microL/孔
2)3x底物和ATP混合物(在ddH2O中进行)与33P-γ-ATP，5microL/孔
3)3x测试化合物(稀释入ddH2O-3％DMSO)-5microL/孔
参见如下的化合物稀释和测定方案。
化合物稀释和测定方案如下所定义：
i.化合物稀释
将测试化合物接受为1mM的100％DMSO溶液，分配入96或384孔培养板：
a)为了进行抑制百分比研究(HTS)，使用Beckman NX自动化吸液平台以在ddH2O中3X浓度(30microM)(3％DMSO＝终浓度)稀释1mM的各稀释培养板。相同仪器用于将稀释的母培养板分配成测试培养板。
b)为了进行IC50测定(KSS平台)，将1mM的100％DMSO溶液的100l各化合物从原始培养板转入另一96孔培养板的第一列(A1-G1)；空置孔H1以用于内标抑制剂，通常是星形孢菌素。
用于系序稀释的自动化工作站(Biomek FX，Beckman)用于产生在100％DMSO中的1∶3稀释液，从从A1到A10行，并且用于在列的所有7种化合物。此外，通过将5microL这第一组100％DMSO稀释培养板格式变换成384深孔-培养板制备4-5个拷贝的姊妹培养板：具有测试化合物系列稀释液的1个拷贝的姊妹培养板在实验的当天融化，用水以3X浓度重构，用于IC50测定试验。在标准实验中，全部化合物的最高浓度(3X)是30microM，而最低浓度是1.5nM。
各384孔-培养板包含Z′和用于背景评价的信号的参比孔(总酶活性与无酶活性)。
ii.测定方案
用5microL化合物稀释液(3X)制备384-孔培养板V型底部(测试培养板)，然后放入PlateTrak 12自动化工作站(Perkin Elmer；自动机械具有一个384个尖部的用于启动测定的吸液头+一个96个尖部的用于调配树脂的头)与一个用于酶混合物(3X)的储器和一个用于ATP混合物(3X)的储器。
在运转开始后，自动机械抽吸5microL ATP混合物，在尖部内部形成空气隙(2microL)，抽吸2microL MPS1混合物。接下来的调配入培养板使得激酶反应在由自动机械自身进行的3个循环混合后开始。
此时，恢复全部试剂的正确浓度。
自动机械在室温将培养板温育60分钟，然后通过吸取70microLdowex树脂混悬液入反应混合物终止反应。在添加树脂后即刻进行3个循环的混合。
树脂混悬液极为稠密，为避免尖部堵塞，用宽口吸头以调配它。
在所有培养板停止后进行另一个混合循环，此时使用标准的尖部：然后使培养板静置约1小时，以使ATP俘获最大化。此时，将20microL上清液转入具有70microL Microscint 40(Perkin-Elmer)的384-Optiplates(Perkin-Elmer)；轨道振荡5min后，用Perkin-ElmerTop Count放射性计数器读取培养板。
iii.数据分析
用SW包“Assay Explorer”的内部专用版分析数据，该数据包提供初步测定的％抑制或二次测定/hit证明途径中用于IC50测定的10-稀释曲线的S形拟合。
用于PLK-1激酶活性抑制剂的生化测定
使用转磷酸测定法测定推定的激酶抑制剂的抑制活性和选择的化合物的功效。
特异性肽或蛋白质底物被其特异性丝氨酸-苏氨酸或酪氨酸激酶在用33P-γ-ATP示踪的ATP及其自身拥有的最佳缓冲液和辅因子的存在下转-磷酸化。
在磷酸化反应结束时，用过量的离子交换dowex树脂俘获98％以上的冷ATP和放射性ATP；然后树脂因重力沉降在反应板的底部。
然后抽吸包含磷酸化底物的上清液，转入计数平板，然后通过β-计数评价
试剂/测定条件
i.Dowex树脂制备
称重500g湿树脂(SIGMA，通常制备的树脂DOWEX 1x8200-400目，2.5Kg)，用150mM甲酸钠(pH 3.00)稀释至2l。
使该树脂沉降(几小时)，然后弃去上清液。
在两天内如上所述洗涤3次后，使树脂沉降，弃去上清液，每个沉淀体积加入2个体积的150mM甲酸钠缓冲液。然后测定pH，pH应在约3.00。洗涤的树脂稳定1周以上；在使用前将储备树脂保存在4℃
ii.激酶缓冲液(KB)
激酶缓冲液由50mM HEPES pH 7.9组成，其包含10mM MgCl2、1mM DTT、3microM NaVO3和0.2mg/mL BSA、10mM β-甘油磷酸。
iii.测定条件
使用3nM最终酶浓度的PLK-1在40microM ATP、3nM33P-γ-ATP和85microM底物α-酪蛋白SIGMA，#C-3240的存在下进行激酶测定。
自动化Dowex测定
1)3x酶混合物(在激酶缓冲液3X中进行)，5microL/孔
2)3x底物和ATP混合物(在ddH2O中进行)与33P-γ-ATP，5microL/孔
3)3x测试化合物(稀释入ddH2O-3％DMSO)-5microL/孔
化合物稀释和测定方案如下所定义
i.化合物稀释
将10mM测试化合物在100％DMSO中的储备溶液分配入96孔12x8格的微量滴定培养板。
为了进行％抑制研究，用100％DMSO制备1mM、100microM和10microM的各稀释培养板，然后以3X浓度(30、3和0.3microM)稀释入ddH2O，3％DMSO。Multimek 96(Beckman)用于稀释，将化合物吸入测试培养板。
为了进行IC50测定，将化合物接受为1mM，100％DMSO溶液，在微量滴定平板第一列(A1-G1)内铺板，100microL。
Biomek 2000(Beckman)用于用水、3％DMSO系列1∶3稀释，从A1-A10列，并且用于培养板内的所有7种化合物。在标准实验中，全部化合物的最高浓度是30microM，然后在最终测试混合物中稀释成10microM。
ii.测定方案
用5microL化合物稀释液(3X)制备384-孔培养板V型底部(测试培养板)，然后放入PlateTrak 12自动化工作站(Perkin Elmer；自动机械具有一个384个尖部的用于启动测定的吸液头+一个96个尖部的用于调配树脂的头)与一个用于酶混合物(3X)的储器和一个用于ATP混合物(3X)的储器。在运转开始后，自动机械抽吸5microL ATP混合物，在尖部内部形成空气隙(3microL)，抽吸5microL PLK1混合物。接下来的调配入培养板使得激酶反应在由自动机械自身进行的3个循环混合后开始。
此时，恢复全部试剂的正确浓度。
自动机械在室温将培养板温育60分钟，然后通过吸取70microLdowex树脂混悬液入反应混合物终止反应。在添加树脂后即刻进行3个循环的混合。
在所有培养板停止后进行另一个混合循环，此时使用标准的尖部：然后使培养板静置约1小时，以使ATP俘获最大化。此时，将20microL上清液转入具有70microL Microscint 40(Perkin-Elmer)的384-Optiplates(Perkin-Elmer)；轨道振荡5min后，用Perkin-ElmerTop Count放射性计数器读取培养板。
iii.数据分析
用SW包“Assay Explorer”的内部专用版分析数据，该数据包提供初步测定的％抑制或二次测定/hit证明途径的用于IC50测定的10-稀释曲线的S形拟合。
用于Aurora-2激酶活性抑制剂的生化测定
按照与对PLK-1酶所述相同的方式进行体外激酶抑制测定。
i.用于Aurora-2的激酶缓冲液(KB)
该激酶缓冲液由50mM HEPES，pH 7.0、10mM MgCl2、1mM DTT、3microM NaVO3和0.2mg/mL BSA组成。
ii.用于Aurora-2(终浓度)的测定条件
使用2.5nM酶浓度、10microM ATP、1nM33P-γ-ATP和4LRRWSLG重复组成的8microM底物进行激酶测定。
Cdk2/细胞周期蛋白A活性的抑制测定
激酶反应：向96U型底孔培养板的各孔中加入在100microL缓冲液最终体积(TRIS HCl 10mM pH 7.5、MgCl2 10mM、7.5mM DTT)中的1.5microM组蛋白H1底物、25microM ATP(0.2 microCi P33γ-ATP)、30ng杆状病毒共表达的Cdk2/细胞周期蛋白A、10microM抑制剂。在37℃温育10min后，用20 microL EDTA 120mM终止反应。
俘获：将100microL从各孔转入MultiScreen培养板，使得底物结合磷酸纤维素滤膜。然后用150microL/孔不含Ca++/Mg++的PBS将培养板洗涤3次，用MultiScreen过滤系统过滤。
体外细胞增殖测定
将A2780人卵巢癌和MCF7人乳腺癌细胞(1250个细胞/孔)接种在白色384孔-培养板内的完全培养基(RPMI 1640或EMEM+10％胎牛血清)中，接种后24h用溶于0.1％DMSO的化合物处理。在37℃和5％CO2温育细胞，72小时后，使用CellTiter-Glo测定法(Promega)、按照制造商的说明处理培养板。
CellTiter-Glo是基于存在的ATP定量的同源方法，其为代谢活性细胞的指示剂。使用基于荧光素酶和导致光生成的D-荧光素的系统对ATP定量，。发光信号与存在于培养物中的细胞数量成正比。
简言之，将25μl/孔试剂溶液加入到各孔中，5分钟振荡后，用Envision(PerkinElmer)发光计发现微量培养板是红色的。发光信号与存在于培养物中的细胞数量成正比。
使用Assay Explorer(MDL)程序评价抑制活性，从而比较处理数据与对照数据。使用S形内插曲线计算IC50。
基于上述抑制测定，发现本发明式(I)的化合物具有良好的MPS1抑制活性，典型地具有0.001-1microM的IC50。此外，本发明式(I)的化合物显示良好的细胞增殖抑制活性，典型地在A2780细胞中的IC50为0.010-1μM。
下表A报道了测试本发明式(I)的一些有代表性的化合物(以上述使用的编号标明)在A2780细胞增殖测定中得到的实验数据(IC50μM)，与上述举出的WO 04/104007第124页中所述的现有技术的化合物比较，该化合物的化学名为N-环己基-8-(环戊基氨基)-N-羟基-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺，并且其中的编码为B73-X00-M00(C01)-D29。
表A：细胞增殖测定结果
  测试化合物   A2780IC50(μM)
  现有技术的化合物   3.4
  化合物编号2   0.15
  3   0.35
  5   0.10
  7   0.14
  13   0.10
  56   0.15
  57   0.13
  66   0.65
可以将本发明的化合物作为单一活性剂或可选择地与已知抗癌疗法(例如放疗或化疗方案)组合给予，所述放疗或化疗方案结合了细胞生长抑制剂或细胞毒类药物、抗生素类活性剂、烷化剂、抗代谢药、激素药、免疫活性剂、干扰素类活性剂、环加氧酶抑制剂(例如COX-2抑制剂)、基质金属蛋白酶抑制剂、端粒末端转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗-生长因子受体活性剂、抗-HER剂、抗-EGFR剂、抗-血管发生剂(例如血管生成抑制剂)、法尼基转移酶抑制剂、ras-raf信号转导途径抑制剂、细胞周期抑制剂、其他cdks抑制剂、微管蛋白结合剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂等。
如果配制成固定剂量，则这种组合产品使用在如下所述的剂量范围内的本发明化合物和在批准剂量范围内的其他药物活性剂。
当组合制剂不适合时，式(I)的化合物可以与已知抗癌药依次使用。
可以通过常规途径给予适合于对哺乳动物(例如人)给药的本发明式(I)的化合物，并且剂量水平取决于患者年龄、体重、状况和给药途径。
例如，适合于口服给药的式(I)的化合物的适合剂量可以为约10-约500mg/剂量，1-5次/日。可以以各种剂型给予本发明的化合物，例如通过口服以片剂、胶囊、糖衣片剂或薄膜衣片剂、液体溶液或混悬剂的形式；通过直肠以栓剂的形式；通过胃肠外例如通过肌内或通过静脉内和/或鞘内和/或脊柱内注射或输注。
本发明还包括药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学可接受的盐与可以是载体或稀释剂的药学可接受赋形剂的混合物。
通常按照常规方法制备包含本发明化合物的药物组合物并且以适合的药物剂型的形式给药。例如，固体口服剂型可以包含活性化合物与，稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇类；粘合剂，例如淀粉、阿拉伯树胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如淀粉、藻酸、藻酸盐或羟基乙酸淀粉钠；泡腾混合物；染料；甜味剂；湿润剂，例如卵磷脂、聚山梨醇酯类、硫酸十二酯；以及一般而言的无毒性和无药理学活性的用于药物制剂的物质。可以按照公知方式，例如通过混合、制粒、压片、包糖衣或包薄膜衣方法制备这些药物制剂。
用于口服给药的液体分散液可以是，例如糖浆剂、乳剂和混悬剂。例如，糖浆剂可以包含蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露糖醇和山梨醇作为载体。
混悬剂和乳剂可以包含例如天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素和聚乙烯醇作为载体。用于肌内注射的混悬剂或溶液可以包含药学可接受的载体与活性化合物，所述药学可接受的载体例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇类(例如丙二醇)，如果需要，可以包含适量的盐酸利多卡因。
用于静脉内注射或输注的溶液可以包含无菌水作为载体，或优选它们可以是无菌等渗盐水溶液的形式，或它们可以包含丙二醇作为载体。
混悬剂可以包含药学可接受的载体与活性化合物，所述药学可接受的载体例如可可脂、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
为了更好地示例本发明，现在给出如下实施例，但不意味着限定本发明。
实施例
下列实施例中描述了本发明一些式(I)化合物的合成制备。
如下列实施例制备的本发明化合物的特征还在于1H NMR或HPLC/MS分析数据；按照方法1、2、3和4中任一项采集HPLC/MS数据。
HPLC/MS分析方法1
HPLC仪由安装了2996 Waters PDA检测器的Waters AcquityTMUPLC系统和安装了电喷雾(ESI)离子源的Micromass mod.ZQ单一四极质谱仪组成。由Empower和MassLynx 4.0软件提供仪器控制、数据采集和数据加工。
在45℃、以0.8mL/min流速、使用BEH C181.7 microm WatersAcquity UPLC(2.1x50mm)柱进行HPLC。流动相A是含有乙腈的甲酸0.1％pH＝3.3缓冲液(98∶2)，流动相B是H2O/乙腈(5∶95)；梯度是2分钟内5-95％B，然后保持95％B 0.1分钟。注射体积是2microL。质谱仪以正和负离子模式运转，将毛细管电压设定在3.5KV(ES+)和28V(ES-)；源温度是120℃；圆锥电压是14V(ES+)和2.8KV(ES-)；全扫描，质量范围设定在100-800amu。
HPLC/MS分析方法2
HPLC仪由安装了2996 Waters PDA检测器的Waters 2795Alliance HT系统和安装了电喷雾(ESI)离子源的Micromass mod.ZQ单一四极质谱仪组成。由Empower和MassLynx 4.0软件提供仪器控制、数据采集和数据加工。
在30℃、以1.0mL/min流速、使用C18，3microm Phenomenex(4.6x50mm)柱进行HPLC。流动相A是含有乙腈的乙酸铵5mM pH＝5.2缓冲液(95∶5)，流动相B是H2O/乙腈(5∶95)；梯度是8分钟内10-95％B，然后1.0分钟内冲至100％B。注射体积是10microL。质谱仪以正和负离子模式运转，将毛细管电压设定在3.5KV(ES+)和28V(ES-)；源温度是120℃；圆锥电压是14V(ES+)和2.8KV(ES-)；全扫描，质量范围设定在100-800amu。
HPLC/MS分析方法3
HPLC仪由安装了2996 Waters PDA检测器的Waters AcquityTMUPLC系统和安装了电喷雾(ESI)离子源的Micromass mod.ZQ单一四极质谱仪组成。由Empower和MassLynx 4.0软件提供仪器控制、数据采集和数据加工。
在45℃、以0.8mL/min流速、使用BEH C181.7 microm WatersAcquity UPLC(2.1x50mm)柱进行HPLC。流动相A是含有乙腈的氢氧化铵0.05％pH＝10缓冲液(95∶5)，流动相B是H2O/乙腈(5∶95)；梯度是2分钟内5-95％B，然后保持90％B 0.1分钟。注射体积是2microL。质谱仪以正和负离子模式运转，将毛细管电压设定在3.5KV(ES+)和28V(ES-)；源温度是120℃；圆锥电压是14V(ES+)和2.8KV(ES-)；全扫描，质量范围设定在100-800amu。
HPLC/MS分析方法4
HPLC仪由安装了996 Waters PDA检测器的Waters 2790HPLC系统和安装了电喷雾(ESI)离子源的Micromass mod.ZQ单一四极质谱仪组成。由Empower和Mas sLynx 4.0软件提供仪器控制、数据采集和数据加工。
在25℃、以1mL/min流速、使用RP18 Waters X Terra(3.0x20mm)柱进行HPLC。流动相A是含有乙腈的氢氧化铵0.05％pH＝10缓冲液(95∶5)，流动相B是H2O/乙腈(5∶95)；梯度是4分钟内10-90％B，然后保持90％B 1分钟。注射体积是10microL。质谱仪以正和负离子模式运转，将毛细管电压设定在2.5KV；源温度是120℃；圆锥电压是10V；全扫描，质量范围设定在100-800amu。
通过制备型HPLC纯化根据下列实施例制备的本发明式(I)的几种化合物。
操作条件如下所定义：
HPLC/MS制备方法1
HPLC仪由安装了996 Waters PDA检测器的Waters 2790HPLC系统和安装了电喷雾(ESI)离子源的Micromass mod.ZQ单一四极质谱仪组成。由Empower和MassLynx 4.0软件提供仪器控制、数据采集和数据加工。
在25℃、以20mL/min流速、使用RP18 Waters X Terra 10microm(19x250mm)柱进行HPLC。流动相A是含有乙腈的氢氧化铵0.05％pH＝10缓冲液(95∶5)，流动相B是乙腈；梯度是15分钟内10-90％B，然后保持90％B 3分钟。注射体积是10microL。
质谱仪以正和负离子模式运转，将毛细管电压设定在2.5KV；源温度是120℃；圆锥电压是10V；全扫描，质量范围设定在100-800amu。
HPLC/MS制备方法2
HPLC仪由安装了996 Waters PDA检测器的Waters 2790HPLC系统和安装了电喷雾(ESI)离子源的Micromass mod.ZQ单一四极质谱仪组成。由Empower和MassLynx 4.0软件提供仪器控制、数据采集和数据加工。
在25℃、以20mL/min流速、使用RP18 Waters X Terra 10microm(19x 250mm)柱进行HPLC。流动相A是0.1％三氟乙酸的水/乙腈溶液(95∶5)，流动相B是乙腈；梯度是15分钟内10-90％B，然后保持90％B 3分钟。注射体积是10microL。
质谱仪以正和负离子模式运转，将毛细管电压设定在2.5KV；源温度是120℃；圆锥电压是10V；全扫描，质量范围设定在100-800amu。
MS确切值
如上所述用直接连接micro HPLC 1100 Agilent的Waters Q-TofUltima得到确切的质量数据ESI(+)(M.Colombo，F.Riccardi-Sirtori，V.Rizzo，Rapid Commun.Mass Spectrom.2004，18，511-517)。
如WO 04/104007实施例7(当R5和R6是氢原子时)和实施例15(当R5和R6都是甲基时)所述制备中间体(VI)。
制备1
8-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯.
向16.62g(60mmol)6-[(二甲氨基)亚甲基]-7-氧代-1-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯在0.5L DMF中的溶液中加入27g(150mmol)碳酸胍。将该混合物在110℃搅拌过夜。冷却后，将该混合物倾入水(2.5L)，搅拌30分钟。过滤沉淀，用水洗涤，干燥，得到26.83g标题化合物(91％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.28(t，J＝7.07Hz，3H)2.68-2.93(m，4H)4.25(q，J＝7.07Hz，2H)4.30(s，3H)6.54(bs，2H)8.15(m，1H)。
根据这种相同方法，但使用适当取代的衍生物制备了如下化合物：
8-(5-溴-2-三氟甲氧基-苯基氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(t，J＝7.13Hz，3H)2.89(m，2H)2.99(m，2H)4.33(q，J＝7.13Hz，2H)7.34(m，2H)8.31(s，1H)8.43(m，1H)8.70(s，1H)9.06(s，1H)14.28(br.s.，1H)；
8-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(t，J＝7.1Hz，3H)2.25(s，3H)2.46(m，4H)2.84(m，2H)2.98(m，2H)3.15(m，4H)4.19(s，3H)4.31(q，J＝7.1Hz，2H)6.79(m，1H)7.20(m，1H)7.30(m，1H)8.38(bs，1H)8.94(s，1H)；
8-[2-甲氧基-5-溴-苯基氨基]-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(t，J＝7.07Hz，3H)2.88(d，J＝7.93Hz，2H)2.96-3.03(m，2H)3.88(s，3H)4.30(q，J＝7.15Hz，2H)4.34(s，3H)7.03(d，J＝8.78Hz，1H)7.19(dd，J＝8.66，2.44Hz，1H)8.26(s，1H)8.37(d，J＝2.44Hz，1H)8.47(s，1H)；
1-甲基-8-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]-2-(三氟甲氧基)苯基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯；
MS计算值：574.2384；MS测定值：574.2376
8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯；
MS计算值：478.2561；MS测定值：478.2574
8-({2-甲氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯；
MS计算值：520.2667；MS测定值：520.2667
1-甲基-8-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯；
MS计算值：532.2278；MS测定值：532.2275
8-{[4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯；
MS计算值：512.0539；MS测定值：512.0527
1，5，5-三甲基-8-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]-2-(三氟甲氧基)苯基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯；
MS计算值：602.2697；MS测定值：602.2703
和8-({2-甲氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]苯基}氨基)-1，5，5-三甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯；
MS计算值：548.2980；MS测定值：548.2978
制备2
8-碘-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯；在N2气氛中向8-氨基-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯(9.0g，33mmol)在二甲氧基乙烷(0.7L)中的搅拌混悬液中依次加入碘化铯(8.6g，33mmol)、双升华碘(4.19g，16.5mmol)、碘化亚铜(2.0g，10mmol)和亚硝酸异戊酯(6.62mL，49.5mmol)。将该反应混合物在65-70℃剧烈搅拌3小时。用冰-水浴冷却后，过滤出固体。用二氯甲烷(2.0L)稀释滤液，用30％氢氧化铵(150mL)、硫代硫酸钠(300mL)、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩至得到5.69g标题化合物(46％收率)。
1H NMR(400MHz)，DMSO-d6)，δppm 1.28(t，J＝7.07Hz，3H)2.81-3.07(2t，J＝8.90Hz，4H)4.24(s，3H)4.27(q，J＝7.07Hz，2H)8.5(bs，1H)。
根据这种相同方法，但使用适当取代的衍生物制备如下化合物：
8-碘-1-三苯甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.28(t，J＝7.07Hz，3H)2.77(m，2H)3.06(m，2H)4.28(q，J＝7.07Hz，2H)7.06-7.28(m，15H)8.21(s，1H)；
制备3
8-[(4-溴-2-氰基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯
向8-氨基-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯(207mg，0.753mmol)在二
Figure BDA0000040321580000621
烷(6mL)中的溶液中加入5-溴-2-碘苄腈(260mg，0.627mmol)和碳酸铯(290mg，0.753mmol)，将烧瓶抽真空，反充氩气。然后加入[Pd2(dba)3](13mg，0.014mmol)和X-phos(19mg，0.033mmol)，将该混合物在80℃、在氩气气氛中加热8小时。冷却至室温后，浓缩该反应混合物，混悬于水(10mL)中，用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥有机相，过滤，蒸发至干，通过硅胶快速色谱法纯化粗制固体(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇98/2)，得到70mg标题化合物(20％收率)。
MS计算值：453.0669；MS测定值：453.0659
根据这种相同方法，但使用适当取代的衍生物制备如下化合物：
8-[(4-溴-2-甲氧基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯；
MS计算值：458.0823；MS测定值：458.0825
8-[(4-溴-2-甲氧基苯基)氨基]-1，5，5-三甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯；
MS计算值：486.1136；MS测定值：486.1147和
8-{[2-氰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯；
MS计算值：473.2408；MS测定值：473.2394
实施例1
根据这种与上述制备3所述相同的方法，但使用适当取代的衍生物类似地制备了如下最终的化合物：
4-({3-[(2，6-二乙基苯基)氨基甲酰基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-8-基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯；
MS计算值：583.3028；MS测定值：583.3025
8-[(2-氯苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：487.2008；MS测定值：487.2005
8-[(4-溴-2-氰基苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：556.1455；MS测定值；556.1466
8-[(2-溴苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：531.1503；MS测定值：531.1502
N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(2-甲氧基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：483.2503；MS测定值：483.2498
8-[(4-溴-2-甲氧基苯基)氨基]-N-(2，6-二甲基苯基)-1，5，5-三甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：561.1608；MS测定值561.1617
8-[(5-溴-2-甲氧基苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：561.1608；MS测定值：561.1612
8-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：565.1113；MS测定值：565.1129
4-({3-[(2，6-二乙基苯基)氨基甲酰基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-8-基}氨基)-3-甲基苯甲酸叔丁酯；
N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(2-甲氧基-4-硝基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
制备4
1-甲基-8-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]-2-(三氟甲氧基)苯基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯
将乙酸钯[Pd(OAc)2](101mg，0.45mmol)、(+)-BINAP(280mg，0.45mmol)和二甲基甲酰胺(70mL)加入到用氩气冲洗的圆底烧瓶中。将烧瓶抽真空，反充氩气。将该混合物在氩气气氛中搅拌30分钟，加入到4-氨基-N-(1-甲基哌啶-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(3.78g，12.5mmol)、8-碘-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯(1.6g，4.16mmol)和碳酸钾(5.74g，41.6mmol)在二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物中。在氩气气氛中将得到的混合物在70℃搅拌8小时。冷却至室温后，用C盐垫过滤该反应混合物。浓缩溶剂，通过硅胶快速色谱法纯化粗制固体(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇9/1)，得到850mg标题化合物(45％收率)。
MS计算值：574.2384；MS测定值：574.2376
以类似方式操作，还制备了如下化合物：
8-{[4-(叔丁氧基羰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1，5，5-三甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯；
MS计算值：508.2555；MS测定值：508.2553
8-{[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯；
MS计算值：524.2688；MS测定值：524.2684
制备5
8-氨基-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸
将8-氨基-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯(275mg，1mmol)混悬于无水乙醇(10mL)中，在回流温度用2M氢氧化钠溶液(0.5mL，1eq.)处理1小时。蒸发溶剂至干，将残余物溶于水。用乙酸处理后，通过过滤收集得到的沉淀，得到标题化合物(180mg，74％收率)，为白色固体。
MS计算值：246.0986；MS测定值：246.0984
根据这种相同方法，但使用适当取代的衍生物制备如下化合物：
1-甲基-8-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]-2-(三氟甲氧基)苯基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸；
MS计算值：546.2071；MS测定值：546.2075
8-[(4-溴-2-甲氧基苯基)氨基]-1，5，5-三甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸；
MS计算值：458.0823；MS测定值：458.0822
8-({2-甲氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸；
MS计算值：478.2198；MS测定值：478.2195
8-{[2-(甲氧基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸；
MS计算值：352.1404；MS测定值：352.1404
8-氨基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸；
MS计算值：232.0829；Ms测定值232.0824
8-[(4-溴-2-三氟甲氧基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸；
MS计算值：484.0227；MS测定值：484.0213
8-{[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸；
MS计算值：496.2375；MS测定值：496.2380
制备6
8-氨基-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺
用N-乙基-N，N-二异丙基胺(0.258mL，1.47mmol)和N-乙基-N′，N′-二异丙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(280mg，1.47mmol)和1-羟基苯并三唑(200mg，1.47mmol)处理8-氨基-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸钾(180mg，0.73mmol)在无水二甲基甲酰胺(5.0mL)中的混悬液。然后用2，6-二乙基苯胺(0.170mL，1.1mmol)处理该混合物。将该反应体系在室温搅拌过夜。用水稀释该反应体系，通过过滤收集得到的沉淀，得到标题化合物(190mg，70％收率)。
MS计算值：377.2085；MS测定值：377.2097
实施例2
根据这种与上述制备6所述相同的方法，但使用适合的衍生物作为原料类似地制备如下最终的化合物：
N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]-2-(三氟甲氧基)苯基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：677.3170；MS测定值：677.3181
N-(2，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：623.3453；MS测定值：623.3454
N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：635.3065；MS测定值：635.3071
8-[(4-氨基甲酰基-2-甲基苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：510.2612；MS测定值：510.2617
N-(2，6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：581.3347；MS测定值：581.3344
8-[(4-溴-2-甲氧基苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：561.1608；MS测定值：561.1591
N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(4-{[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基}-2-甲氧基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：597.3660；MS测定值：597.3638
1-甲基-8-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]-2-(三氟甲氧基)苯基}氨基)-N-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：621.2544；MS测定值：621.2535
N-(2-乙基苯基)-1-甲基-8-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]-2-(三氟甲氧基)苯基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：649.2857；MS测定值：649.2847
1-甲基-N-(2-甲基苯基)-5-[2-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]-2-(三氟甲氧基)苯基}氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；
MS计算值：608.2592；MS测定值：608.2579
N-(2-乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：553.3034；MS测定值：553.3024
N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：565.3034；MS测定值：565.3040
8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-N-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：579.3191；MS测定值：579.3190
3-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基羰基)-N-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-8-胺；
MS计算值：551.2878；MS测定值：551.2873
N-(2，6-二甲基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：553.3034；MS测定值：553.3036
N-(2-乙基-6-甲基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：567.3191；MS测定值：567.3179
8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-N-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：555.2827；MS测定值：555.2807
N-1，3-苯并噻唑-5-基-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：582.2394；MS测定值：582.2393
N-(2-氯-6-甲基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：573.2488；MS测定值：573.2487
N-[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：609.3660；MS测定值：609.3656
N-(2，6-二甲基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，5，5-三甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：581.3347；MS测定值：581.3359
8-{[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲氧基苯基]氨基}-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：627.3474；MS测定值：627.3478
实施例3
4-({3-[(2，6-二乙基苯基)氨基甲酰基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-8-基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向8-氨基-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(1.0g，2.66mmol)在无水二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入1-Boc-4-哌啶酮(1.06g mL，5.32mmol)、CF 3COOH(1.7mL，22.7mmol)和NaBH(OAc)3(1.12g，5.32mmol)。20小时后，向该混合物中滴加NaOH 2N(12mL，24mmol)。过滤沉淀，用水洗涤，干燥。通过硅胶快速色谱法纯化粗制物质，用二氯甲烷/甲醇97∶3洗脱，得到1.2g纯标题化合物(80％收率)。
MS计算值：560.3365；MS测定值：560.3344
实施例4
N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-(哌啶-4-基氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺盐酸盐
向4-({3-[(2，6-二乙基苯基)氨基甲酰基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-8-基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.1g，12.7mmol)在二
Figure BDA0000040321580000691
烷(50mL)中的溶液中加入4M HCl的二
Figure BDA0000040321580000692
烷溶液(10mL，32mmol)。将该混合物在室温搅拌1h。减压除去溶剂，得到标题化合物，为定量收率的盐酸盐。标题化合物：
MS计算值：460.2840；MS测定值：460.2820
实施例5
8-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺
向N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-(哌啶-4-基氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺盐酸盐(40mg，0.075mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入DIPEA(0.2mL，1.1mmol)和苄基溴(0.011mL，0.090mmol)。将该混合物在室温搅拌2h。加入二氯甲烷，用水洗涤该溶液。然后用Na2SO4干燥有机层，溶剂蒸发至干。通过硅胶快速色谱法纯化粗制固体(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇：95/5)，得到31mg标题化合物(75％收率)。
MS计算值：550.3284MS测定值：550.3289
根据这种相同方法，但使用适当取代的衍生物制备如下化合物：
N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(1-乙基哌啶-4-基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：488.3133；MS测定值：488.3133
实施例6
8-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺
向N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-(哌啶-4-基氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺盐酸盐(40mg，0.075mmol)在二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入DI PEA(0.2mL，1.1mmol)、N-乙基-N′，N′-二异丙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(22mg，0.113mmol)、1-羟基-苯并三唑(18mg，0.113mmol)和乙酸(0.005mL，0.009mmol)。将该混合物在室温搅拌6h。加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，溶剂蒸发至干。通过硅胶快速色谱法纯化粗制固体(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇：97/3)，得到29mg标题化合物(77％收率)。
MS计算值：502.2927MS测定值：502.2925
根据这种相同方法，但使用适当取代的衍生物制备如下化合物：
N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(苯基羰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
Ms计算值：564.3084；MS测定值：564.3082
和N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(1-甲基哌啶-4-基)羰基]哌啶-4-基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：585.3660；MS测定值：585.3660
N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(5-甲基异唑-4-yl)羰基]哌啶-4-基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：569.2983；MS测定值：569.2993
N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]哌啶-4-基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：568.3143；MS测定值：568.3149
N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(嘧啶-4-基羰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：566.2987；MS测定值：566.2983
N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(1H-吡咯-2-基羰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：553.3034；MS测定值：553.3035
N-(2，6-二乙基苯基)-8-{[1-(1H-咪唑-4-基羰基)哌啶-4-基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：554.2987；MS测定值：554.2989
N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：565.3034；MS测定值：565.3038
N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(吡啶-2-基羰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：565.3034；MS测定值：565.3046
N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(1H-吡唑-4-基羰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：554.2987；MS测定值：554.3000
N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(噻吩-3-基羰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：570.2646；MS测定值：570.2636
N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(吡啶-4-基羰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：565.3034；MS测定值：565.3038
N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(1H-吡咯-3-基羰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：553.3034；MS测定值：553.3039
实施例7
N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺
在0℃向N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-(哌啶-4-基氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺盐酸盐(40mg，0.075mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入DIPEA(0.2mL，1.1mmo l)和甲磺酰氯(0.007mL，0.009mmol)。然后将该混合物在室温搅拌3h。溶剂蒸发至干，通过硅胶快速色谱法纯化粗制固体(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇：97/3)，得到26mg标题化合物(64％收率)。
MS计算值：538.2581；MS测定值：538.2595
根据这种相同方法，但使用适当取代的衍生物制备如下化合物：
N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(苯基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：600.2755；MS测定值：600.2752
和8-({1-[(3-氯丙基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：600.2512；MS测定值：600.2518
N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(2，2，2-三氟乙基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：606.2469；MS测定值：606.2456
N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(三氟甲基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：592.2312；MS测定值：592.2302
N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(1H-吡唑-4-基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：590.2657；MS测定值：590.2643
N-(2，6-二乙基苯基)-8-{[1-(1H-咪唑-4-基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：590.2657；MS测定值：590.2657
N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BDA0000040321580000731
嗪-7-基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：671.3123；MS测定值：671.3129
N-(2，6-二乙基苯基)-8-{[1-(二甲基氨磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：567.2861；MS测定值：567.2863
N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：604.2813；MS测定值：604.2797
N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(吡啶-3-基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：601.2704；MS测定值：601.2691
8-[(1-{[4-(乙酰基氨基)苯基]磺酰基}哌啶-4-基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：657.2966；MS测定值：657.2986
8-({1-[(氯甲基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：572.2205；MS测定值：572.2219
N-(2，6-二乙基苯基)-8-({1-[(2-羟基乙基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：568.2701；MS测定值：568.2685
N-(2，6-二乙基苯基)-8-({1-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：582.2857；MS测定值：582.2873
N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[反式-4-({[2-(甲氨基)乙基]磺酰基}氨基)环己基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：595.3174；MS测定值：595.3177
8-({1-[(4-氨基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺盐酸盐；
MS计算值：615.2861；MS测定值：615.2858
N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(3，3-二甲基-1-{[2-(甲氨基)乙基]磺酰基}哌啶-4-基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：609.3330MS测定值：609.3336
实施例8
N-(2，6-二乙基苯基)-8-{[1-(乙烯基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺
在氮气气氛中向N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-(哌啶-4-基氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺盐酸盐(300mg，0.606mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入DIPEA(0.527mL，3.03mmol)和300mg分子筛，将该混合物在-78℃冷却。加入2-氯乙磺酰氯(0.063mL，0.606mmol)。使温度升至室温，然后将溶剂蒸发至干，通过硅胶快速色谱法纯化粗产物(洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷：2/8)，得到185mg标题化合物(56％收率)。
MS计算值：550.2596；MS测定值：550.2595
实施例9
N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(1-{[2-(二甲氨基)乙基]磺酰基}哌啶-4-基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺
向N-(2，6-二乙基苯基)-8-{[1-(乙烯基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(30mg，0.0055mmol)在乙醇(3mL)中的溶液中加入二甲胺(20％水溶液)(1mL)。然后将该混合物在室温搅拌30分钟.溶剂蒸发至干，通过硅胶快速色谱法纯化粗制固体(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇：97/3)，得到28mg标题化合物(86％收率)。
MS计算值：595.3174；MS测定值：595.3179
根据这种相同方法，但使用适当取代的衍生物制备如下化合物：
N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-[(1-{[2-(甲氨基)乙基]磺酰基}哌啶-4-基)氨基]-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：581.3024；MS测定值：581.3017
N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-[(1-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]磺酰基}哌啶-4-基)氨基]-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：650.3596；MS测定值：650.3613
N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(1-{[2-(二甲氨基)乙基]磺酰基}哌啶-4-基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：595.3174；MS测定值：595.3179
N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(2-哌啶-1-基乙基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：635.3487；MS测定值：635.3507
N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(2-吗啉-4-基乙基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：637.3279；MS测定值：637.3291
N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(2-吡咯烷-1-基乙基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：621.333；MS测定值621.3337
8-({1-[(2-氨基乙基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：567.2861；MS测定值：567.2854
N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(1-{[2-(乙基氨基)乙基]磺酰基}哌啶-4-基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：595.3174；MS测定值：595.3183
实施例10
N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-[(1-{[3-(甲氨基)丙基]磺酰基}哌啶-4-基)氨基]-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺盐酸盐
在密封试管内向8-({1-[(3-氯丙基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(30mg，0.050mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入甲胺(40％水溶液)(0.5mL)。然后将该混合物在60℃加热20h。溶剂蒸发至干，通过硅胶快速色谱法纯化粗制固体(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇：8/2)，得到23mg标题化合物(76％收率)。
MS计算值：595.3199；MS测定值：595.3174
实施例11
N-(2，6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺
在用氩气冲洗的圆底烧瓶中加入在THF(2.25mL)中的三(二亚苄基丙酮)二钯、Pd2(dba)3(3.97mg，0.004mmol)、2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲氨基)-联苯(3.86mg，0.009mmol)、8-[(4-溴-2-甲氧基苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(250mg，0.433mmol)。将烧瓶抽真空，反充氩气。加入LiN(TMS)2溶液(1M的THF溶液，3.5mL)和N-N-甲基乙基哌嗪(0.14mL，1.3mmol)，使该反应混合物回流0.5h。然后将该反应混合物冷却至室温，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗制固体(洗脱剂：DCM/EtOH 97/3)，得到228mg标题化合物(90％收率)。
MS计算值：581.3347；MS测定值：581.334399
根据这种相同方法，但使用适当取代的衍生物制备如下化合物：
N-(2，6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：595.3504；MS测定值：595.3506
N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(4-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-2-甲氧基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：583.3504；MS测定值：583.3506
8-{[2-氰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：576.3194；MS测定值：576.3188
8-{[2-氰基-4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：590.3351；MS测定值：590.3367
N-(2，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：556.3031；MS测定值：556.3022
N-(2，6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：581.3347；MS测定值：581.3340
N-(2，6-二乙基苯基)-8-({4-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：595.3504；MS测定值：595.3512
N-(2，6-二乙基苯基)-8-({4-[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：595.3504；MS测定值：595.3502
N-(2，6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：611.3453；MS测定值：611.3432
N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(4-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}-2-甲氧基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：569.3347；MS测定值：569.3345
N-(2，6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：635.3817；MS测定值：635.3815
N-(2，6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：582.3187；MS测定值：582.3195
8-{[2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：585.2852；MS测定值：585.2851
8-[(2-氯-4-{[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基}苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：601.3165；MS测定值：601.3169
8-({2-氯-4-[4-(二甲氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：613.3165；MS测定值：613.3167
实施例12
4-({3-[(2，6-二乙基苯基)氨基甲酰基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-8-基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸
向4-({3-[(2，6-二乙基苯基)氨基甲酰基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-8-基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯(500mg，0.857mmol)在二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.600mL)。将该混合物在室温搅拌过夜。加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机溶剂蒸发至干。得到450mg标题化合物，收率定量。
标题化合物：
MS计算值：527.2402；MS测定值：527.2405
根据这种相同方法，但使用适当取代的衍生物制备如下化合物：
4-({3-[(2，6-二乙基苯基)氨基甲酰基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-8-基}氨基)-3-甲基苯甲酸；
MS计算值：511.2452；MS测定值：511.2466
实施例13
N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(4-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基甲酰基}-2-甲氧基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺
用N-乙基-N，N-二异丙基胺(1.05mL，0.60mmol)和TBTU(60mg，0.182mmol)处理4-({3-[(2，6-二乙基苯基)氨基甲酰基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-8-基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸(80mg，0.152mmol)在无水二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混悬液。然后用N，N-二甲基乙二胺(0.025mL，0.228mmol)处理该混合物。将该反应体系在室温搅拌24h。用水稀释该反应体系，通过过滤收集得到的沉淀，得到标题化合物(72mg，80％收率)。
标题化合物：
MS计算值：597.3296；MS测定值：597.3307
根据这种相同方法，但使用适当取代的衍生物制备如下化合物：
8-[(4-氨基甲酰基-2-甲氧基苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：526.2561；MS测定值：526.2567
N-(2，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：584.2980；MS测定值：584.2974
N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(4-{[4-(二甲氨基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲氧基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：637.3609；MS测定值：637.3604
N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(2-甲氧基-4-{[(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：663.3766；MS测定值：663.3762
N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(2-甲氧基-4-{[(2R)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：663.3766；MS测定值：663.3774
N-(2，6-二乙基苯基)-8-({4-[(2-羟基乙基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：570.2824；MS测定值：570.2828
N-(2，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(3-吡咯烷-1-基氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：635.3453MS测定值：635.3459
N-(2，6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基氮杂环丁烷-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：607.3504；MS测定值：607.3506
N-(2，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基]苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：623.3453；MS测定值：623.3461
N-(2，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：609.3296；MS测定值：609.3309
N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(2-甲氧基-4-{[(1-甲基哌啶-4-基)羰基]氨基}苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：623.3453；MS测定值：623.3439
N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(4-{[4-(二甲氨基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：621.366；MS测定值：621.3659
N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(4-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基甲酰基}-2-甲基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：581.3347；MS测定值：581.3347
N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(4-{[4-(二甲氨基)丁酰基]氨基}-2-甲氧基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
MS计算值：611.3453；MS测定值：611.3451
N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-[(2-甲基-4-{[(2R)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)氨基]-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：647.3817；MS测定值：647.3823
N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({2-甲基-4-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基]苯基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：607.3504；MS测定值：607.3504
N-(2，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(3-哌啶-1-基丙酰基)氨基]苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：637.3609；MS测定值：637.3610
N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({2-甲基-4-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺
MS计算值：647.3817；MS测定值：647.3817
实施例14
N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]哌啶-4-基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺
在0℃向N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-(哌啶-4-基氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺盐酸盐(40mg，0.075mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入DIPEA(0.2mL，1.1mmo l)，和4-甲基哌嗪-1-羰基氯(17mg，0.09mmol)。然后将该混合物在室温搅拌3h。溶剂蒸发至干，通过硅胶快速色谱法纯化粗制固体(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇：9/1)，得到38mg标题化合物(86％收率)。
MS计算值：586.3627；MS测定值：586.3613
实施例15
8-[(1-丙烯酰基哌啶-4-基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺
在0℃向N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-(哌啶-4-基氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺盐酸盐(40mg，0.075mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入DIPEA(0.4mL，2.2mmol)和3-溴丙酰氯(0,023mL，0.226mmol)。然后将该混合物在室温搅拌3h。溶剂蒸发至干，通过硅胶快速色谱法纯化粗制固体(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇：9/1)，得到73mg标题化合物(75％收率)。
MS计算值：514.2924；MS测定值：514.2925
实施例16
N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(N-甲基-β-丙氨酰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺
在密封试管中向8-[(1-丙烯酰基哌啶-4-基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(30mg，0.058mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液中加入甲胺(2M的四氢呋喃溶液)(0.3mL)。然后将该混合物在60℃加热2h。溶剂蒸发至干，通过硅胶快速色谱法纯化粗制固体(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/30％氢氧化铵：8/2/0.2)，得到27mg标题化合物(77％收率)。
MS计算值：545.3345；MS测定值：545.3347
根据这种相同方法，但使用适当取代的衍生物制备如下化合物：
N-(2，6-二乙基苯基)-8-{[1-(N，N-二甲基-β-丙氨酰基)哌啶-4-基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：559.3493；MS测定值：559.3504
实施例17
N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(2-碘苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺
在密封试管中向8-[(2-溴苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(68mg，0.129mmol)在二
Figure BDA0000040321580000831
烷(0.5mL)中的溶液中加入NaI(38mg，0.257mmol)，CuI(1.2mg，0.006mmol)、碘(74mg，0.129mmol)和反式-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺。然后将该混合物在150℃加热12h。溶剂蒸发至干，通过硅胶快速色谱法纯化粗制固体(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇：8/2/)，得到35mg标题化合物(50％收率)。
MS计算值：579.1364；MS测定值：579.1370
制备7
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲氧基-苯胺
在用氩气冲洗的圆底烧瓶中加入在THF(50mL)中的三(二亚苄基丙酮)二钯、Pd2(dba)3(1.1g，1.2mmol)、2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲氨基)-联苯(0.94g，2.4mmol)、5-溴-2-三氟甲氧基-苯胺(30.7g，120mmol)。将烧瓶抽真空，反充氩气。加入LiN(TMS)2溶液(1M的THF溶液，288mL)和N-甲基哌嗪(26.7mL，194mmol)，使该反应体系回流1h。然后将该反应混合物冷却至室温，通过C盐垫过滤。浓缩有机相，将残余物溶于DCM(200mL)，用水(1x100mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机相，真空蒸发溶剂，通过硅胶快速色谱法纯化粗制固体(洗脱剂：DCM/EtOH 90/10)，得到23g 4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲氧基-苯胺(70％收率)，为淡棕色粉末。
MS计算值：276.1318；MS测定值：276.1320
根据这种相同方法，但使用适当取代的衍生物制备如下化合物：
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲氧基-苯胺；
MS计算值：222.1601；MS测定值：222.1596
5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲氧基-苯胺；
MS计算值：276.1318；MS测定值：276.1324
5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲氧基-苯胺；
MS计算值：222.1601；MS测定值：222.1609
制备8
N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-胍
向4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲氧基-苯胺(275mg，1mmol)在HCl 6N(1mL)中的溶液中加入氰胺(336mg，8.0mmol)，将该反应体系在60℃搅拌1h。将该混合物冷却至室温，用水(3mL)稀释，用DCM(10mL)萃取。将NaOH 2N加入至pH＞11。用Et2O(3x10mL)萃取水相，用硫酸钠干燥，浓缩。使残余物从乙醚中结晶，得到标题化合物(240mg，76％收率)，为白色固体。
MS计算值：318.1536；MS测定值：318.1526
根据这种相同方法，但使用适当取代的衍生物制备如下化合物：
N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-甲氧基-苯基]-胍；
MS计算值：264.1819；MS测定值：264.1817
N-[4-(叔丁基甲酰氨基)-2-甲氧基-苯基]-胍；
MS计算值：266.1499；MS测定值：266.1491
制备9
4-碘-3-甲氧基苯甲酸
在0℃向4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(5mg，29.9mmol)在H2O(30mL)和HCl 37％(30mL)中的溶液中缓慢加入NaNO2(2.27g，32.9mmol)的H2O(10mL)溶液。然后将得到的溶液搅拌20分钟，然后在0℃加入到KI(34.75g，7mmol)的H2O(10mL)溶液中。将该混合物搅拌3小时。用冰-水浴冷却后，过滤出固体。用乙酸乙酯稀释滤液，用10％偏亚硫酸氢钠洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩至得到3.7g标题化合物(46％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.90(s，3H)7.31(dd，J1.71Hz和J8.05Hz，1H)，7.43(d，J1.71Hz，1H)，7.92(d，J8.05Hz，1H)，13.15(b.s.，1H)。
制备10
叔丁氧基4-碘-3-甲氧基苯甲酸酯
向4-碘-3-甲氧基苯甲酸(2.7g，11mmol)在二氯甲烷(40mL)和叔丁醇(10mL)中的溶液中加入二叔丁基二碳酸酯(4.2g，19.2mmol)和催化量的4-二甲氨基吡啶。将该混合物在回流状态下加热24小时。将该混合物冷却至室温，溶剂蒸发至干。使残余物从乙醚中结晶，得到标题化合物(2.3g，62％收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.55(s，9H)3.89(s，3H)7.27(dd，J1.71Hz和J8.05Hz，1H)，7.38(d，J1.71Hz，1H)，7.92(d，J8.05Hz，1H)。
根据这种相同方法，但使用适当取代的衍生物制备如下化合物：
4-[碘-3-(三氟甲氧基)苯基]4-甲基哌嗪；
MS计算值：387.0176；MS测定值：387.0182
4-碘-N-(1-甲基哌啶-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
MS计算值：429.0282；MS测定值：429.0289
制备11
4-碘-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-基)苯甲酰胺
用N-乙基-N，N-二异丙基胺(0.63mL，3.6mmol)和TBTU(404mg，1.26mmol)处理叔丁4-碘-3-甲氧基苯甲酸叔丁氧基酯(250mg，0.90mmol)在无水二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液。然后用1-甲基哌啶-4-胺(0.160mL，1.26mmol)处理该混合物。将该反应混合物在室温搅拌24h。用水稀释该反应体系，通过过滤收集得到的沉淀，得到标题化合物(250mg，71％收率)。
MS计算值：375.0564；MS测定值：375.0576。
实施例18
N-(2，6-二乙基苯基)-8-{[4-(羟基甲基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺
向8-{[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲氧基苯基]氨基}-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(300mg，0.48mmol)在6ml无水THF中的溶液中加入800μl商品TBAF的THF溶液。将该反应混合物在室温搅拌1h，真空除去溶剂。用水洗涤粗产物，用乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥，蒸发至干，得到标题化合物，85％收率。
MS计算值：513.2609；MS测定值：513.2601
实施例19
N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(4-甲酰基-2-甲氧基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺
向N-(2，6-二乙基苯基)-8-{[4-(羟基甲基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(50mg，0.097mmol)在1ml无水DCM中的溶液中加入MnO2(68mg，0.78mmol)。将该反应混合物在室温搅拌5h，过滤出MnO2，真空除去溶剂，得到标题化合物，80％收率。
实施例20
N-(2，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺
向N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(4-甲酰基-2-甲氧基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(50mg，0.097mmol)和N-甲基-哌嗪(49mg，0.49mmol)在1ml无水DCM中的溶液中加入NaBH(AcO)3(123mg，0.58mmol)和AcOH(25μl)。将该混合物在室温搅拌3h，用NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发至干。通过闪蒸塔色谱法纯化粗产物(DCM/MeOH 9∶1)，得到标题化合物，75％收率。
MS计算值：595.3504；MS测定值：595.3498
实施例21
8-[(4-氨基-2-甲氧基苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺
向N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(2-甲氧基-4-硝基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(1.4g，2.656mmol)在27ml二
Figure BDA0000040321580000871
烷中的混悬液中加入在2.7ml水中的锌(695mg，10.624mmol)和氯化铵(1.4g，26.56mmol)，在100℃、在搅拌下加热8h。冷却该混合物，过滤出不溶物，用乙酸乙酯洗涤，用柠檬酸水溶液洗涤合并的有机溶液，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到粉红色泡沫，为粗制标题产物，将其不经任何进一步纯化而使用。
MS计算值：498.2612；MS测定值：498.2600
实施例21
N-(2，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺
在氩气气氛中向8-[(4-氨基-2-甲氧基苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(80mg，0.158mmol)在1.5ml CH2Cl2中的搅拌溶液中加入四氢-4H-吡喃-4-酮(20mg，0.198mmol)、TFA(0.428mmol；2.7eq)和三乙酰氧基硼氢化四甲基铵(63mg，0.238mmol)。将该混合物在室温搅拌1h。加入饱和NaHCO3水溶液，分离有机层，用无水Na2SO4干燥，蒸发至干。通过快速色谱法纯化残余物(97.5/2.5CH2Cl2/CH3OH)，得到期望产物，为棕色泡沫，34％收率。
MS计算值：582.3187；MS测定值：582.3195
根据这种相同方法，但使用适当取代的衍生物制备如下化合物：
N-(2，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：595.3504；MS测定值：595.3505
N-(2，6-二乙基苯基)-8-({4-[(4-羟基环己基)氨基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：596.3344；MS测定值：596.3342
8-{[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基)-2-甲氧基苯基]氨基}-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：607.3504；MS测定值：607.3493
制备12
N-(2，6-二乙基苯基)-8-碘-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
将如WO2004/104007中所述制备的8-碘-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯(4.0g，10.4mmol)溶于无水乙醇(150mL)，在RT用氢氧化钾(5.83g，104mmol.)处理24小时。通过过滤收集反应过程中形成的白色沉淀。然后将固体混悬于无水二甲基甲酰胺(5.0mL)，用N-乙基-N，N-二异丙基胺(10ml)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)(4.5g，14.1mmol)处理。然后用2，6-二乙基苯胺(2.3ml，14.1mmol)处理该混合物，在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂，通过柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物。
MS计算值：487.3450；MS测定值：487.3448。
根据这种相同方法，但使用适当取代的衍生物制备如下化合物：
8-氨基-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：377.2085；MS测定值：377.2097
实施例22
8-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺
将N-(2，6-二乙基苯基)-8-碘-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺(500mg，1.01mmol)溶于CH3CN(3ml)，用反式-1，4-二胺环己烷(346mg，303mmol)处理。将该混合物在110℃在微波照射下加热10分钟。减压除去溶剂，通过柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物。
MS计算值：474.2976；MS测定值：474.2974
根据这种相同方法，但使用适当取代的衍生物制备如下化合物：
4-({3-[(2，6-二乙基苯基)氨基甲酰基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-8-基}氨基)-3，3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
MS计算值：588.3657；MS测定值：588.3661
制备13
8-氨基-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺
在0℃在30min内将在THF中的六甲基二硅氮化钠(NaHMDS)(1.0M，11.0mL，11.0mmol)加入到2，6-二乙基苯胺(1.2mL，8.32mmol)和8-氨基-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯(0.760g，2.77mmol)在THF(30mL)中的溶液中。将得到的棕色溶液在0℃搅拌10min，在30min期限内将其温至室温。在室温搅拌3h后，通过添加饱和NH4Cl水溶液(10mL)使反应停止。使该反应体系分配在乙酸乙酯(50mL)与水(50mL)之间。用乙酸乙酯(2x30mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机溶液，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，通过硅胶快速色谱法纯化粗制固体(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇95/5)，得到0.830g标题化合物(80％收率)。
MS计算值：377.2085；MS测定值：377.2097
实施例23
根据这种与上述制备13中所述相同的方法，但使用适合的衍生物作为原料类似地制备如下最终的化合物：
8-[(4-溴-2-甲氧基苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：561.1608；MS测定值：561.1591
N-(2，6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
MS计算值：581.3347；MS测定值：581.3344。
Figure IDA0000040321650000011

Claims (20)

1.式(I)的化合物及其药学可接受的盐：
Figure FDA0000040321570000011
其中：
R1是邻位取代的芳基或杂环基或C3-C7环烷基；
R2是氢原子或直链或支链C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基或杂环基；
R3是芳基、杂环基或C3-C7环烷基；
R4是氢原子、羟基或C1-C6烷基，其可以任选与R3表示的基团原子之一一起环化形成稠合C4-C7环状基团；
R5和R6：各自独立地是氢原子、C1-C6烷基或任选与所键合的碳原子一起环化形成C3-C7环烷基；
其中基团邻位取代的芳基、芳基、杂环基、C3-C7环烷基、C4-C7环烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基可以任选(进一步)被取代；条件是不包括如下化合物：
1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺、N-环丙基-4，5-二氢-1-甲基-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]和
1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺、N-环己基-8-(环戊基氨基)-4，5-二氢-N-羟基-1-甲基。
2.权利要求1的式(I)的化合物及其药学可接受的盐，其特征在于R1是式A、B或C的邻位取代的芳基：
Figure FDA0000040321570000021
其中R′4是卤原子、硝基、氰基、C1-C6烷基、多氟代烷基、多氟代烷氧基、烯基、炔基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、C3-C7环烷基、羟基、烷氧基、芳基氧基、杂环基氧基、亚甲二氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、环烯基氧基、杂环基羰基氧基、亚烷基氨基氧基、羧基、烷氧羰基、芳基氧基羰基、环烷基氧基羰基、杂环基氧基羰基、氨基、脲基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳氨基、杂环基氨基、甲酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳氨基羰基、杂环基氨基羰基、烷氧羰基氨基、羟基氨基羰基、烷氧基亚氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰基、芳硫基、烷硫基、膦酸盐、膦酸酯或烷基膦酸酯；R″4和R″′4独立地是氢或上述R′4的含义之一。
3.权利要求1的式(I)的化合物，具有式(Ia)：
其中R′4、R″4和R″′4如权利要求2所定义；
R2是任选取代的直链或支链C1-C6烷基或C2-C6烯基；
R3是任选取代的芳基；
R4是氢原子或C1-C6烷基，其可以任选与R3表示的基团原子之一一起环化形成稠合C4-C7环状基团，且
R5和R6如权利要求1所定义；或
其药学可接受的盐。
4.权利要求1的式(I)的化合物，具有式(Ia′)：
其中R′4、R″4和R″′4如权利要求2所定义；
R2是任选取代的直链或支链C1-C6烷基或C2-C6烯基；
R3如权利要求1所定义；
R4是氢原子或C1-C6烷基，其可以任选与R3表示的基团原子之一一起环化形成稠合C4-C7环状基团，且
R5和R6是氢原子或甲基；或
其药学可接受的盐。
5.权利要求1的式(I)的化合物，其特征在于R1是式D的杂环基或C5-C7环烷基：
Figure FDA0000040321570000032
其中Z是碳或氮原子，n是1、2或3；R′1是氢原子、C1-C6烷基、多氟代烷基、多氟代烷氧基、烯基、炔基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、C3-C7环烷基、羟基、烷氧基、芳基氧基、杂环基氧基、亚甲二氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、环烯基氧基、杂环基羰基氧基、亚烷基氨基氧基、羧基、烷氧羰基、芳基氧基羰基、环烷基氧基羰基、杂环基氧基羰基、氨基、脲基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳氨基、杂环基氨基、甲酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳氨基羰基、杂环基氨基羰基、烷氧羰基氨基、羟基氨基羰基、烷氧基亚氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰基、芳硫基、烷硫基、膦酸盐、膦酸酯和烷基膦酸酯；且R′2和R′3各自独立地是氢原子或C1-C3烷基，其任选与所键合的碳原子一起环化成环丙基。
6.权利要求1的式(I)的化合物，具有式(Ib)：
其中Z是碳或氮原子，n是1或2；R′1如权利要求5所定义；且
R′2和R′3独立地是氢原子或C1-C2烷基；
R2是任选取代的直链或支链C1-C6烷基或C2-C6烯基；
R3是任选取代的芳基；
R4是氢原子或C1-C6烷基，其可以任选与R3表示的芳基原子之一一起环化形成稠合C4-C7环状基团，且
R5和R6如权利要求1所定义；或
其药学可接受的盐。
7.权利要求1的式(I)的化合物，具有式(Ib′)：
Figure FDA0000040321570000051
其中Z是碳或氮原子，n是1或2，R′1如权利要求5所定义，R′2和R′3独立地是氢原子或C1-C2烷基；
R2是任选取代的直链或支链C1-C6烷基或C2-C6烯基；
R3是任选取代的芳基；
R4是氢原子或C1-C6烷基，其可以任选与R3表示的芳基原子之一一起环化形成稠合C4-C7环状基团，且
R5和R6是氢原子或甲基；或
其药学可接受的盐。
8.式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其为如下所列的化合物之一：
1)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]-2-(三氟甲氧基)苯基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
2)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
3)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
4)8-[(4-氨基甲酰基-2-甲基苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
5)N-(2，6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
6)8-[(4-溴-2-甲氧基苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
7)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(4-{[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基}-2-甲氧基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
8)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(二甲氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
9)N-(2，6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
10)4-({3-[(2，6-二乙基苯基)氨基甲酰基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-8-基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯；
11)4-({3-[(2，6-二乙基苯基)氨基甲酰基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-8-基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸；
12)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(4-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-2-甲氧基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
13)8-[(4-氨基甲酰基-2-甲氧基苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
14)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(4-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基甲酰基}-2-甲氧基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
15)1-甲基-8-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]-2-(三氟甲氧基)苯基}氨基)-N-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
16)N-(2-乙基苯基)-1-甲基-8-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]-2-(三氟甲氧基)苯基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
17)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(2-甲氧基-4-硝基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
18)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}氨基)-18)1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
19)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(4-{[4-(二甲氨基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲氧基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
20)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(2-甲氧基-4-{[(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
21)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(2-甲氧基-4-{[(2R)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
22)N-(2-乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
23)N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
24)8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-N-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
25)3-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基羰基)-N-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-8-胺；
26)N-(2，6-二甲基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
27)N-(2-乙基-6-甲基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
28)8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-N-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
29)N-1，3-苯并噻唑-5-基-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
30)N-(2-氯-6-甲基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
31)N-[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
32)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({4-[(2-羟基乙基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
33)8-{[2-氰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
34)8-{[2-氰基-4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
35)8-[(2-氯苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
36)8-[(4-溴-2-氰基苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
37)8-[(2-溴苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
38)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(2-甲氧基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
39)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(3-吡咯烷-1-基氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
40)N-(2，6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基氮杂环丁烷-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
41)N-(2，6-二甲基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，5，5-三甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
42)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基]苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
43)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
44)8-[(4-溴-2-甲氧基苯基)氨基]-N-(2，6-二甲基苯基)-1，5，5-三甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
45)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(2-碘苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
46)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({4-[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
47)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({4-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
48)8-[(5-溴-2-甲氧基苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
49)N-(2，6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
50)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
51)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(4-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}-2-甲氧基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
52)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
53)4-({3-[(2，6-二乙基苯基)氨基甲酰基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-8-基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
54)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-(哌啶-4-基氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺盐酸盐；
55)N-(2，6-二乙基苯基)-8-{[1-(乙烯基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
56)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-[(1-{[2-(甲氨基)乙基]磺酰基}哌啶-4-基)氨基]-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
57)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
58)8-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
59)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(苯基羰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
60)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(1-甲基哌啶-4-基)羰基]哌啶-4-基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
61)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]哌啶-4-基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
62)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(苯基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
63)8-[(1-丙烯酰基哌啶-4-基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
64)8-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
65)8-({1-[(3-氯丙基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
66)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(N-甲基-β-丙氨酰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
67)N-(2，6-二乙基苯基)-8-{[1-(N，N-二甲基-β-丙氨酰基)哌啶-4-基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
68)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(1-乙基哌啶-4-基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
69)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-[(1-{[3-(甲氨基)丙基]磺酰基}哌啶-4-基)氨基]-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺盐酸盐；
70)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-[(1-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]磺酰基}哌啶-4-基)氨基]-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
71)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(1-{[2-(二甲氨基)乙基]磺酰基}哌啶-4-基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
72)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(2-哌啶-1-基乙基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
73)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(2-吗啉-4-基乙基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
74)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(2-吡咯烷-1-基乙基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
75)8-({1-[(2-氨基乙基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
76)N-(2，6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
77)N-(2，6-二乙基苯基)-8-{[2-甲氧基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
78)4-({3-[(2，6-二乙基苯基)氨基甲酰基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-8-基}氨基)-3-甲基苯甲酸叔丁酯；
79)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
80)8-({1-[(3-氯甲基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
81)8-[(4-氨基-2-甲氧基苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
82)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(2-甲氧基-4-{[(1-甲基哌啶-4-基)羰基]氨基}苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
83)4-({3-[(2，6-二乙基苯基)氨基甲酰基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-8-基}氨基)-3-甲基苯甲酸；
84)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(4-{[4-(二甲氨基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
85)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(4-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基甲酰基}-2-甲基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
86)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(4-{[4-(二甲氨基)丁酰基]氨基}-2-甲氧基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
87)8-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
88)8-{[2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
89)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-[(2-甲基-4-{[(2R)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)氨基]-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
90)8-[(2-氯-4-{[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基}苯基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
91)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({2-甲基-4-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基]苯基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
92)8-({2-氯-4-[4-(二甲氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
93)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({4-[(4-羟基环己基)氨基]-2-甲氧基苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
94)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(3-哌啶-1-基丙酰基)氨基]苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
95)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({2-甲基-4-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
96)8-{[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基)-2-甲氧基苯基]氨基}-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
97)8-{[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲氧基苯基]氨基}-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
98)N-(2，6-二乙基苯基)-8-{[4-(羟基甲基)-2-甲氧基苯基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
99)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
100)4-({3-[(2，6-二乙基苯基)氨基甲酰基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-8-基}氨基)-3，3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
101)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(3，3-二甲基-1-{[2-(甲氨基)乙基]磺酰基}哌啶-4-基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
102)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(2，2，2-三氟乙基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
103)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(三氟甲基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
104)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(1H-吡唑-4-基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
105)N-(2，6-二乙基苯基)-8-{[1-(1H-咪唑-4-基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
106)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FDA0000040321570000141
嗪-7-基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
107)N-(2，6-二乙基苯基)-8-{[1-(二甲基氨磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
108)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
109)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(吡啶-3-基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
110)8-[(1-{[4-(乙酰基氨基)苯基]磺酰基}哌啶-4-基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
111)8-({1-[(4-氨基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺盐酸盐；
112)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({1-[(2-羟基乙基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
113)N-(2，6-二乙基苯基)-8-({1-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
114)8-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
115)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(1-{[2-(乙基氨基)乙基]磺酰基}哌啶-4-基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
116)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(5-甲基异
Figure FDA0000040321570000151
唑-4-基)羰基]哌啶-4-基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
117)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-({1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]哌啶-4-基}氨基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
118)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(嘧啶-4-基羰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
119)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(1H-吡咯-2-基羰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
120)N-(2，6-二乙基苯基)-8-{[1-(1H-咪唑-4-基羰基)哌啶-4-基]氨基}-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
121)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
122)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(吡啶-2-基羰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
123)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(1H-吡唑-4-基羰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
124)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(噻吩-3-基羰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
125)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(吡啶-4-基羰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
126)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[1-(1H-吡咯-3-基羰基)哌啶-4-基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；
127)N-(2，6-二乙基苯基)-1-甲基-8-{[反式-4-({[2-(甲氨基)乙基]磺酰基}氨基)环己基]氨基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺；和
128)N-(2，6-二乙基苯基)-8-[(4-甲酰基-2-甲氧基苯基)氨基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酰胺。
9.药物组合物，包含作为活性成分的如权利要求1-8任一项所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐与可接受的稀释剂或载体。
10.如上述权利要求任一项所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，用于治疗应用。
11.如上述权利要求任一项所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，用于治疗因改变的蛋白激酶活性导致和/或与之相关的疾病。
12.权利要求11的式(I)的化合物，其特征在于改变的蛋白激酶活性是MPS-1。
13.权利要求11或12的式(I)的化合物，其特征在于因改变的蛋白激酶活性导致和/或与之相关的疾病是癌症或细胞增殖疾病。
14.权利要求13的式(I)的化合物，其特征在于所述癌症选自：癌，例如膀胱、乳腺、结肠、肾、肝、肺癌，包括小细胞肺癌、食管、胆囊、卵巢、胰腺、胃、宫颈、甲状腺、前列腺和皮肤癌，包括鳞状细胞癌；淋巴谱系血液肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和Burkett淋巴瘤；骨髓谱系血液肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞性白血病；间质来源肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和外周神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；其他肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角质黄瘤、甲状腺毛囊癌和卡波西肉瘤、间皮瘤、高度非整倍体肿瘤和确实超表达有丝分裂关卡成分如MPS1、MAD2、MAD1、BUB1、BUBR1、BUB3等的肿瘤。
15.权利要求13的式(I)的化合物，其特征在于细胞增殖疾病选自良性前列腺增生、家族性腺瘤病息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、与动脉粥样硬化相关的血管平滑肌细胞增殖、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎和术后狭窄和再狭窄。
16.权利要求14或15的式(I)的化合物，其特征在于它与放疗或化疗方案一起与至少一种细胞生长抑制或细胞毒类药物组合用于治疗疾病。
17.治疗因改变的蛋白激酶活性导致和/或与之相关的疾病的方法，包括对有此需要的哺乳动物给予有效量的如权利要求1所定义的式(I)的化合物。
18.权利要求17的方法，其中有此需要的哺乳动物是人。
19.如权利要求1所定义的式(I)的化合物在制备用于治疗因改变的蛋白激酶活性导致和/或与之相关的疾病的药物中的应用。
20.抑制蛋白激酶活性的方法，包括使所述激酶接触有效量的如权利要求1所定义的式(I)的化合物。
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