JP6302673B2 - フラザノベンゾイミダゾールに対する薬物応答のバイオマーカーとしてのbubr1の使用 - Google Patents
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Description
[式中、
Rは、フェニル、チエニル又はピリジニルを表し
ここで、フェニルは、アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、置換アミノ(窒素上の2個の置換基が、窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する)、低級アルキルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン及びニトロから独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;そして、2個の隣接する置換基は、メチレンジオキシであり;
そして、ピリジニルは、低級アルコキシ、アミノ又はハロゲンにより場合により置換されており;
Xは、基C=Yを表し、ここで、Yは、酸素、又はヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されている窒素を表し;
R1は、水素、低級アルキルカルボニル、ヒドロキシ−低級アルキル又はシアノ−低級アルキルを表し;
R2、R3及びR6は、水素を表し;
R4及びR5は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は低級アルコキシを表すか;
又はR4及びR5は、一緒になって、メチレンジオキシを表す]
により包含される化合物及びその薬学的に許容しうる塩であるか;又は
[式中、
Rは、フェニル又はピリジニルを表し
ここで、フェニルは、アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、置換アミノ(窒素上の2個の置換基が、窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する)、低級アルキルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ホルミル、シアノ、ハロゲン及びニトロから独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;そして、2個の隣接する置換基は、メチレンジオキシであり;
そして、ピリジニルは、低級アルコキシ、アミノ又はハロゲンにより場合により置換されており;
Xは、酸素を表し;
R1は、水素、低級アルキルカルボニル、ヒドロキシ−低級アルキル又はシアノ−低級アルキルを表し;
R2、R3及びR6は、水素を表し;
R4及びR5は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は低級アルコキシを表すか;
又はR4及びR5は、一緒になって、メチレンジオキシを表す]
により包含される化合物及びその薬学的に許容しうる塩(そして、ここで、接頭語の低級は、最大7個、とりわけ、最大4個の炭素原子を有する基を意味する)である。
化学名:3−(4−{1−[2−(4−アミノ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−フラザン−3−イルアミノ)−プロピオニトリル
又は本明細書において、化合物Aとして示される化合物である。
化学名:2−[2−(4−アミノ−フラザン−3−イル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−1−(4−アミノ−フェニル)−エタノン
又は本明細書において、化合物Bとして示される化合物、及び
下記構造式及び化学名を有する化合物:
化学名:3−(4−{1−[2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−フラザン−3−イルアミノ)−プロピオニトリル
又は本明細書において、化合物Cとして示される化合物である。
[式中、
Rは、フェニル、チエニル又はピリジニルを表し
ここで、フェニルは、アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、置換アミノ(窒素上の2個の置換基が、窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する)、低級アルキルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン及びニトロから独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;そして、2個の隣接する置換基は、メチレンジオキシであり;
そして、ピリジニルは、低級アルコキシ、アミノ又はハロゲンにより場合により置換されており;
Xは、基C=Yを表し、ここで、Yは、酸素、又はヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されている窒素を表し;
R1は、水素、低級アルキルカルボニル、ヒドロキシ−低級アルキル又はシアノ−低級アルキルを表し;
R2、R3及びR6は、水素を表し;
R4及びR5は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は低級アルコキシを表すか;
又はR4及びR5は、一緒になって、メチレンジオキシを表す]
で表される化合物及びその薬学的に許容しうる誘導体であるか、又は
[式中、
Rは、フェニル又はピリジニルを表し
ここで、フェニルは、アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、置換アミノ(窒素上の2個の置換基が、窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する)、低級アルキルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ホルミル、シアノ、ハロゲン及びニトロから独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;そして、2個の隣接する置換基は、メチレンジオキシであり;
そして、ピリジニルは、低級アルコキシ、アミノ又はハロゲンにより場合により置換されており;
Xは、酸素を表し;
R1は、水素、低級アルキルカルボニル、ヒドロキシ−低級アルキル又はシアノ−低級アルキルを表し;
R2、R3及びR6は、水素を表し;
R4及びR5は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は低級アルコキシを表すか;
又はR4及びR5は、一緒になって、メチレンジオキシを表す]
で表される化合物及びその薬学的に許容しうる誘導体(そして、ここで、接頭語の低級は、最大7個、とりわけ、最大4個の炭素原子を有する基を意味する)である、使用に関する。
又はその薬学的に許容しうる塩、好ましくは、その塩酸塩、最も好ましくは、その二塩酸塩である。
a) 被験体から事前に得られた試料中のBUBR1のレベルを測定して、このレベルを表す値(1つ又は複数)を得る工程;及び
b) 工程a)からの値(1つ又は複数)と標準値又は標準値のセットを比較する工程
を含む方法に関する。
化学名:S−2,6−ジアミノ−ヘキサン酸[4−(2−{2−[4−(2−シアノ−エチルアミノ)−フラザン−3−イル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセチル)−フェニル]−アミド
一般式(I)の化合物
本発明の化合物は、一般式(I):
[式中、
Rは、フェニル、チエニル又はピリジニルを表し
ここで、フェニルは、アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、置換アミノ(窒素上の2個の置換基が、窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する)、低級アルキルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン及びニトロから独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;そして、2個の隣接する置換基は、メチレンジオキシであり;
そして、ピリジニルは、低級アルコキシ、アミノ又はハロゲンにより場合により置換されており;
Xは、基C=Yを表し、ここで、Yは、酸素、又はヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されている窒素を表し;
R1は、水素、低級アルキルカルボニル、ヒドロキシ−低級アルキル又はシアノ−低級アルキルを表し;
R2、R3及びR6は、水素を表し;
R4及びR5は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は低級アルコキシを表すか;
又はR4及びR5は、一緒になって、メチレンジオキシを表す]
により表される化合物及びその薬学的に許容しうる誘導体であるか、又は
[式中、
Rは、フェニル又はピリジニルを表し
ここで、フェニルは、アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、置換アミノ(窒素上の2個の置換基が、窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する)、低級アルキルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ホルミル、シアノ、ハロゲン及びニトロから独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;そして、2個の隣接する置換基は、メチレンジオキシであり;
そして、ピリジニルは、低級アルコキシ、アミノ又はハロゲンにより場合により置換されており;
Xは、酸素を表し;
R1は、水素、低級アルキルカルボニル、ヒドロキシ−低級アルキル又はシアノ−低級アルキルを表し;
R2、R3及びR6は、水素を表し;
R4及びR5は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は低級アルコキシを表すか;
又はR4及びR5は、一緒になって、メチレンジオキシを表す]
により表される化合物及びその薬学的に許容しうる誘導体(そして、ここで、接頭語の低級は、最大7個、とりわけ、最大4個の炭素原子を有する基を意味する)である。
4−(1−フェナシル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イルアミン、
4−[1−(4−ブロモフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミンオキシム、
N−{4−[1−(4−クロロフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イル}−アセトアミド、
4−[1−(4−クロロフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イル−N−(2−シアノエチル)−アミン、
4−[1−(4−クロロフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イル−N−(3−ヒドロキシプロピル)−アミン、
4−[1−(3−アミノ−4−クロロフェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン、
4−[1−(3−メトキシ−4−メトキシメトキシ−フェナシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン。
(式中、R、Y及びR1は、以下のように定義される)
4−(1−フェノキシメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フラザン−3−イルアミン、
4−[1−(4−フルオロフェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イルアミン、
4−[1−(3,4−ジメチルフェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フラザン−3−イル−N−(2−シアノエチル)−アミン
及び下記式により表される化合物:
(式中、R及びR1は、下記のように定義される)
(式中、R、R4及びR5は、下記のように定義される)
[式中、
Rは、フェニル又はピリジニルを表し
ここで、フェニルは、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アセチルアミノ、ハロゲン及びニトロから独立して選択される1又は2個の置換基により場合により置換されており;
そして、ピリジニルは、アミノ又はハロゲンにより場合により置換されており;
Xは、基C=Oを表し;
R1は、水素又はシアノ−低級アルキルを表し;
R2、R3、R4、R5及びR6は、水素を表す]
で表される化合物及びその薬学的に許容しうる誘導体(そして、ここで、接頭語の低級は、最大7個、とりわけ、最大4個の炭素原子を有する基を意味する)である。
(式中、R、Y及びR1は、以下のように定義される)
により表される。
(式中、R、Y及びR1は、以下のように定義される)
により表される。
で表される化合物から選択されるプロドラッグの形態である。
を有するプロドラッグの形態である。
で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、好ましくは、塩酸塩、最も好ましくは、二塩酸塩である。
(式中、R1は、式(I)のように定義され、そしてZは、CH又はNである)
で表される化合物、又は保護形態の官能基を含むそのような化合物の誘導体、
又はそれらの塩を、
(1) 式(III):
(式中、R10は、水素(Gly);メチル(Ala)及び保護アミノブチル(Lys)から選択され、そしてR11は、好適なアミノ保護基である)
で表されるアミノ酸でアシル化して、そして
(2) 得られた化合物の保護誘導体中の任意の保護基を除去して、上記で示されるプロドラッグを得て、所望であれば、
(3) 前記プロドラッグを酸で処理することにより塩に変換するか、又は式(II)の化合物の塩を対応する式(II)の遊離化合物に、又は別の塩に変換し、そして/又は異性体生成化合物の混合物を個々の異性体に分離するプロセスにより調製してもよい。
本発明の一般式(I)の化合物は、細胞増殖を停止させ、且つアポトーシスを誘導することが示された。
BUBR1のレベルの測定は、被験体由来の生物組織の試料でin vitroで実施してもよい。試料は、例えば、正常な組織、腫瘍組織、細胞株、血漿、血清、全血、脳脊髄液、リンパ液、循環腫瘍細胞、細胞溶解物、組織溶解物、尿及び吸引物などの身体から分離された任意の生体材料であってもよい。好ましくは、試料は、正常な組織、腫瘍組織、細胞株、循環腫瘍細胞又は血液に由来する。より好ましくは、試料は、腫瘍組織又は循環腫瘍細胞に由来する。1つの特に好ましい実施態様においては、試料は、腫瘍組織に由来する。例えば、BUBR1のレベルは、新鮮な腫瘍組織試料、凍結した腫瘍組織試料又はホルマリン固定/パラフィン包埋した腫瘍組織試料で測定してもよい。
本発明の被験体は、ヒト又は動物であってもよい。好ましくは、被験体は、ヒトである。
i) 同じ腫瘍組織型を有する被験体からの標準値又は標準値のセットに対して;又は
ii) 処置開始後に採取したものと、処置開始前に同じ被験体から採取した試料(1つ又は複数)を比較して;又は
iii) 正常な細胞、組織又は体液からの標準値又は標準値のセットに対して;
より低い場合に、耐性であると予測される。
i) 同じ腫瘍組織型を有する被験体からの標準値又は標準値のセットに対して;又は
ii) 処置開始後に採取したものと、処置開始前に同じ被験体から採取した試料(1つ又は複数)を比較して;
より低い場合に、耐性であると予測される。
固形癌の治療効果判定のためのガイドライン(RECIST)、情報源:Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, Dancey J, Arbuck S, Gwyther S, Mooney M, Rubinstein L, Shankar L, Dodd L, Kaplan R, Lacombe D, Verweij J. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer.2009; 45:228-47;
高悪性度グリオーマのRANO基準、情報源:Wen PY, Macdonald DR, Reardon DA, Cloughesy TF, Sorensen AG, Galanis E, Degroot J, Wick W, Gilbert MR, Lassman AB, Tsien C, Mikkelsen T, Wong ET, Chamberlain MC, Stupp R, Lamborn KR, Vogelbaum MA, van den Bent MJ, Chang SM.高悪性度グリオーマの最新の応答評価基準:神経腫瘍学ワーキンググループの応答評価、J Clin Oncol. 2010;28(11):1963-72;
卵巣癌応答のCA-125 Rustin 基準、情報源: Rustin GJ, Quinn M, Thigpen T, du Bois A, Pujade-Lauraine E, Jakobsen A, Eisenhauer E, Sagae S, Greven K, Vergote I, Cervantes A, Vermorken J. Re:固形腫瘍(卵巣癌)の処置のための応答を評価する新ガイドライン、J Natl Cancer Inst. 2004; 96(6):487-8;及び
前立腺癌応答のPSAワーキンググループ2基準、情報源:Scher HI, Halabi S, Tannock I, Morris M, Sternberg CN, Carducci MA, Eisenberger MA, Higano C, Bubley GJ, Dreicer R, Petrylak D, Kantoff P, Basch E, Kelly WK, Figg WD, Small EJ, Beer TM, Wilding G, Martin A, Hussain M;前立腺癌の臨床試験ワーキンググループ。進行性前立腺癌及びテストステロンの去勢レベルを有する患者の臨床試験のデザイン及びエンドポイント:前立腺癌の臨床試験ワーキンググループの勧告、J Clin Oncol.2008 ; 26(7):1148-59。
上記のように、BUBR1という用語は、全ての前述の同義語を包含するために本明細書において使用し、かつ必要に応じて核酸レベル及びタンパク質レベルの両方に対するこの実体を指す。核酸レベルは、例えば、mRNA、cDNA又はDNAを指し、そしてタンパク質という用語は、翻訳されたポリペプチド又はタンパク質配列及びそれらの翻訳後修飾された形を含む。
BUBR1のレベルは、当業者によく知られた技術手段により試料中でアッセイしてもよい。それは、転写レベル又は翻訳レベルでアッセイしてもよい。
一つの好ましい実施態様において、バイオマーカーは、上記で定義される一般式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる誘導体に対する、被験体における疾患の自然耐性を予測するために使用する。
本発明は、また、いくつかの態様においては、処置方法及び処置方法において使用するためのBUBR1を含み、最初に、BUBR1のレベルを、標準レベルもしくは標準レベルのセット、又は処置開始前のレベルに対して確立して、次に、前記試料中のBUBR1のレベルが、それぞれ、標準値もしくは標準値のセットより低くない場合、又は処置開始前のレベルに対して減少していない場合に、上記で定義される一般式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる誘導体を投与する。式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる誘導体は、当業者によく知られているように、医薬組成物の形態で投与してもよい。好適な組成物及び投薬量は、例えば、WO 2004/103994 A1(参照により本明細書に明確に組み入れられる)の35〜39ページに開示されている。温血動物、とりわけ、ヒトに対しては、腸内投与、例えば、鼻腔内、口腔、直腸又は、とりわけ、経口投与用の組成物、及び非経口投与、例えば、静脈内、筋肉内又は皮下投与用の組成物がとりわけ好ましい。より具体的には、静脈内投与用の組成物が好ましい。
一態様においては、本発明は、試料中のBUBR1のレベルを測定するために必要な試薬を含む、上記で定義される一般式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる誘導体に対する被験体における応答、好ましくは、疾患の応答を予測するためのキットに関し、別の態様においては、装置に関する。好ましくは、試薬は、BUBR1のための検出部を含む捕捉試薬及び検出試薬を含む。
培養細胞の免疫蛍光染色
A549ヒト非小細胞肺癌(NSCLC、ATCC参照番号CCL−185)細胞、HeLa子宮頸癌細胞(ATCC参照番号CCL−2)及びSKBR3乳癌細胞(ATCC参照番号HTB−30)を、円形の顕微鏡カバースリップ上に50%の密度で播種し、10% FCS(FBSとも呼ばれる)を含有するRPMI−1640中、37℃、5% CO2で24時間培養した。試験化合物をDMSOに溶解した。細胞培養培地を、希釈化合物(パクリタキセル、ビンブラスチン、コルヒチン及びノコダゾールは、Sigma-Aldrichから購入した)又はビヒクルを含有する培地に交換した。処置した後、カバースリップを洗浄し、メタノール/アセトン(1:1)中、室温で5分間細胞を固定し、続いて、ブロッキング緩衝液(PBS中0.5% BSA及び0.1% TX−100)中、室温で30分間インキュベートした。次に、標本を、ブロッキング緩衝液中、抗α−チューブリン抗体(Sigma、1:2000)と室温で1時間インキュベートした。数回の洗浄工程の後、細胞を、AlexaFluor−488ヤギ抗マウスIgG(Molecular Probes、1:3000)と室温で1時間インキュベートし、続いて、ブロッキング緩衝液で数回洗浄した。次に、標本をProLong Gold antifade(Molecular Probes)で封入し、マニキュア液でシールして、Leica免疫蛍光顕微鏡で観察した。冷却CCDカメラで撮像し、ImageJソフトウェアで処理した。
BUBR1が、耐性のバイオマーカーであることを示すために、siRNA実験を実施した。腫瘍細胞表現型及び数に対する効果を評価するためのsiRNA実験(図8)のために、HeLa(ATCC参照番号CCL−2)子宮頸癌細胞を、10% FCS(Invitrogen)を含むDMEM中、37℃及び5% CO2で培養した。1ウェルあたり1000HeLa細胞を、ブラック384ウェルマルチタイタープレート(BD Falcon)に播種した。細胞を、20nM非標的コントロールsiRNA(ON-Target-plus non-targeting pool D001810, Dharmacon)で、又は4種類のBUBR1のsiRNA(ON-Target-plus Smartpool L-004101, Dharmacon、下記の配列情報を参照のこと)の混合物で、Dharmafect1(Dharmacon, Thermo)トランスフェクション試薬を用いて、逆トランスフェクションした。細胞播種及びsiRNAトランスフェクションから48時間後、siRNAクローンの1つの同型ペアをBAL27862(50nM、0.1% DMSO)で、及び別の同型ペアをコントロール溶液(0.1% DMSO)で24時間処置した。実験は、メタノール−ベースの固定法(−20℃、5分間)により、そして続くα−チューブリン(FITC標識、1:500、F2168、Sigma)及びアクチン(TRITC−ファロイジン、1:3000、P1951、Sigma)抗体ならびにHoe33342 DNA染色(1:8000、Sigma)を用いる免疫染色法(1時間、室温)により終了した。免疫染色法に基づき、処置細胞の形態を、多様性解析手法(BD Pathway 855蛍光顕微鏡;20倍対物レンズ)を用いて、適切なソフトウエアで分析した。ウェルあたりの細胞の数もまた、核のHoe33342染色に基づいて算出した。これにより未処置(正常)表現型(%表示)を示している細胞の割合の計算も可能になった。
DMSOに溶解したBAL27862を、完全培地中で希釈した後、表示した濃度(最終濃度DMSO 0.5%)で細胞に添加した。細胞を48時間インキュベートし、続いてYO-PRO分析をした。
細胞を、完全培地で希釈したDMSO又はBAL27862(最終DMSO濃度0.5%)で48時間インキュベートした。培地を除去した後、細胞を固定し、そして1ウェルあたりクリスタルバイオレット染色液(50%メタノール中0.2%クリスタルバイオレット)1mLを加えることにより染色した。プレートを室温で1時間インキュベートした。その後、染色液をデカントし、プレートを再蒸留水で4回洗浄した。プレートを数時間風乾させた。1ウェルあたり緩衝液(0.1MのTris(pH7.5)、0.2% SDS、20%エタノール)2mLを加え、そしてプレートを振盪することにより染色液を溶解した。SpectraMax M2eプレートリーダー(Molecular Devices)を使用して590nmでの吸光度を測定した。出発細胞の数を差し引くために、化合物を加えた同じ日にコントロールプレートを固定しそして染色した。最終結果は、出発細胞の吸光度を、コントロール(DMSO)又は化合物処理細胞の吸光度から差し引いて算出した。0より少ない値は細胞死を示す。
患者由来の腫瘍異種移植片(ヌードマウスで維持した)の単一細胞懸濁液を調製した。コロニー成長アッセイでは、Hamburger & Salmon(Primary bioassay of human tumour stem cells, Science, 1977, 197:461-463)により紹介されたアッセイに従って、細胞を24ウェルプレートの軟寒天にプレーティングした。0.4%寒天を含有する培地0.2mL中の2.0E+04〜6.0E+04個の細胞を、0.75%寒天の最下層に沈着させた。試験化合物を培養培地0.2mL中に適用した。24ウェルプレートごとに、未処理コントロールと試料を3連で含めた。培養物を37℃及び7.5% CO2で5〜28日インキュベートした。分析の24時間前に、元気なコロニーを代謝可能なテトラゾリウム塩の溶液で染色し(Alley MC et al, Life Sci. 1982, 31:3071-3078)、自動画像解析システム(Omnicon 3600, Biosys GmbH)でカウントした。
HeLa子宮頸癌及びH460 NSCLC(ATCC、参照番号HTB−177)細胞を、細胞が80%コンフルエンシーに到達するまで10cm−皿で成長させ、続いてトリプシン処置、ペレット成形、そしてTrizol試薬(Invitrogen)1mL中で再懸濁を行った。全RNAを、製造者の使用説明書に従って単離した。リアルタイムPCRは、ABI Prism 7000 Sequence Detection Systemを使用して、TaqMan RNA-to-Ct 1-step kit(Applied Biosystems、参照番号4392938)及び遺伝子発現アッセイ(Applied Biosystems)を用い、1反応あたりRNA 100ngで実施した。下記の遺伝子発現アッセイを用いた:BUBR1の定量化のためのアッセイID Hs01084828_m1、又は18S−RNAの定量化のためのアッセイID HS99999901_s1。全ての試料を三連で分析した。データ分析は、SDSソフトウェア(Applied Biosystems)を使用して実施した。BUBR1発現レベルを、18S−RNAに正規化した。
ヒト非小細胞肺癌(H460、ATCC参照HTB−177;A549、ATCC参照CCL−185)、卵巣癌(SKOV3、ATCC参照HTB−77)株のBAL27862耐性亜系株を、完全細胞培養培地(10% FCSを含有するRPMI−1640;Sigma-Aldrich)中、BAL27862の濃度を段階的に増加させることによる長期選択により生成させた。3〜11.6の耐性係数(耐性細胞株と適切な野生型細胞株のIC50の比)を達成するために、細胞株に応じて選択プロセスを8〜12ヶ月間実施した。耐性亜系株を最大許容濃度のBAL27862で増殖させ、その後、液体窒素中に凍結保存した。
腫瘍細胞抽出:細胞を、1mMのフッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF)を含有する氷冷PBSで、ならびに50mMのHEPES(pH7.5)、150mMのNaCl、25mMのβ−グリセロリン酸塩、25mMのNaF、5mMのEGTA、1mMのEDTA、15mMのピロリン酸塩、2mMのオルトバナジウム酸ナトリウム、10mMのモリブデン酸ナトリウム、ロイペプチン(10μg/mL)、アプロチニン(10μg/mL)及び1mMのフッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF)を含有する氷冷緩衝液で洗浄した。1% NP−40を含有する同じ緩衝液中に、細胞を抽出した。ホモジナイズした後、溶解物を遠心分離により清澄化し、−80℃で凍結した。
1レーンあたり総タンパク質20μgを使用して、イムノブロット法を実施した。総タンパク質濃度は、BCA Protein Assay(Pierce)で決定した。タンパク質を7.5% SDSゲルで分離し、半乾式ブロッティングを用いてPVDFメンブランに転写した(90分間、50mA/ゲル)。イムノブロット法に使用する一次抗体は以下のとおりである:
患者由来の腫瘍異種移植片(ヌードマウスで維持した)の固定は、4%ホルムアルデヒドを含有する10%中性緩衝ホルマリン中、室温で20〜28時間実施した。固定した標本を70%エタノール溶液中に最大1週間維持した後、下記の条件を用いた標準プロセスに従って脱水とパラフィン包埋を行った:
実施例1: 一般式(I)の化合物により誘導される異なる有糸分裂表現型
化合物A(BAL27862)又は化合物B又は化合物Cによる処置は、全ての試験腫瘍細胞株で高い再現性及び異なる微小管表現型を誘導した(A549細胞、HeLa細胞及びSKBR3細胞での化合物Aについては図1、そして、A549細胞での化合物B及び化合物Cについては図2に示す)。分裂細胞では、有糸分裂紡錘体の明らかな崩壊が起こり、ドット様構造の形成をもたらした(図1)。この表現型は、従来の微小管標的薬剤、例えば、微小管安定化剤のパクリタキセルならびに微小管不安定化剤のビンブラスチン及びコルヒチン(図3)及びノコダゾール(図4)を用いた場合に観察される表現型と異なることが示された。
実施例3: BUBR1発現のsiRNA−介在ダウンレギュレーションは、BAL27862処置によって誘発された抗増殖性効果及び腫瘍細胞死を抑制する
4種類のBUBR1のsiRNAのプールを使用して、イムノブロット分析(BUBR1 Ab.No.1及び2の両方を用いる)により、BUBR1発現のダウンレギュレーションは、HeLa子宮頸部腫瘍及びH460 NSCLC細胞株の両方において非常に効果的であることが示された(図7)。
コロニー成長アッセイに基づいて、マウスにおいて異種移植片として維持した患者由来腫瘍に由来する腫瘍細胞を使用し、BAL27862に感受性又は比較的耐性の腫瘍細胞を胃癌及び肺癌から同定した(表2を参照)。コントロールに対して70%の成長阻害が観察された濃度(IC70)を表2に示す。この表では、BAL27862に感受性の腫瘍細胞は、低いナノモル範囲のIC70値を有するが、BAL27862に耐性の腫瘍細胞は、IC70値>600ナノモルと確定される。同じex vivoアッセイを使用したパクリタキセル及びビンブラスチンのデータはまた、すべての腫瘍モデルで利用できた。全てが、パクリタキセルによる処置に耐性であったが、全ては、ビンブラスチンによる処置に感受性であった。
BUBR1 RNA発現レベルがタンパク質発現レベルを反映していることを示すために、BAL27862に対する耐性の予測においてRNA発現レベルを用いることができるので、発現レベルを、RNAレベル及びタンパク質レベルの両方について以下のように測定した。全細胞抽出タンパク質を、HeLa及びH460細胞株から調製し、そしてBUBR1タンパク質発現についてイムノブロットにより分析した(図17B)。RNA試料を同じ細胞継代から調製し、そして定量的RT−PCRを実施した(図17A)。イムノブロットデータ(図17B)とRT−PCRデータ(図17A)との比較は、これらの株中のBUBR1についてタンパク質発現レベルとRNA発現レベルとの間には良好な相関関係があることを示した。
A549 ヒト非小細胞肺癌細胞株
BCA ビシンコニン酸
Bcl−2 B細胞リンパ腫2タンパク質
BRCA1 1型乳癌感受性タンパク質
BrdU ブロモデオキシウリジン
BSA ウシ血清アルブミン
CCD 電荷結合素子
cDNA 相補的デオキシリボ核酸
CA−125 癌抗原125
CREST 局限性強皮症
DAB 3,3−ジアミノベンジジン
DMSO ジメチルスルホキシド
DMEM ダルベッコ変法基本培地
DNA デオキシリボ核酸
dUTP 2’−デオキシウリジン5’−三リン酸
EDTA/EGTA エチレンジアミン四酢酸/エチレングリコール−ビス(β−アミノエチル)−N,N,N’,N’−四酢酸
ELISA 酵素結合免疫吸着アッセイ
ErbB−2 ヒト上皮成長因子受容体2
EtOH エタノール
FACS 蛍光活性化細胞スキャン/選別法
FCS/FBS ウシ胎児/ウシ胎仔血清
G2/M 細胞周期のG2から分裂期への移行
GXF251 患者由来の胃腫瘍
GXF97 患者由来の胃腫瘍
HCT116 ヒト結腸直腸癌細胞株
HeLa ヒト扁平上皮癌細胞株
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−エタンスルホン酸
Hoe33342 2’−(4’−エトキシフェニル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2,5’−ビス−1H−ベンゾイミダゾール三塩酸塩三水和物
H460 ヒト非小細胞肺癌細胞株
IgA 免疫グロブリンA
IgG 免疫グロブリンG
IHC 免疫組織化学
ISET 上皮性腫瘍細胞のサイズによる単離
LXFA629 患者由来の肺癌細胞
LXFL529 患者由来の肺癌細胞
MALDI マトリックス支援レーザー脱離/イオン化質量分析法
MALDI−TOF マトリックス支援レーザー脱離/イオン化飛行時間型質量分析法
MCF−7 ヒト乳癌細胞株
mRNA メッセンジャーリボ核酸
MTS 3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム
NaCl 塩化ナトリウム
NaF フッ化ナトリウム
NCBI 国立生物工学情報センター
NSCLC 非小細胞肺癌
NP40 ノニデットP40
NTC テンプレート以外のコントロール反応液
PBS リン酸緩衝生理食塩水
PCR ポリメラーゼ連鎖反応
P−gp P−糖タンパク質
PMSF フッ化フェニルメチルスルホニル
PSA 前立腺特異的抗原
PVDF フッ化ポリビニリデン
RANO 高悪性度グリオーマの応答評価
RECIST 固形腫瘍の応答評価基準
READS 分解cDNAの制限酵素増幅
RPMI−1640 トランスフォーム及び非トランスフォーム真核細胞及び細胞株の培養に使用される細胞培養培地
RT−PCR リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応
SAGE 遺伝子発現の連続分析(SAGE法)
SDS ドデシル硫酸ナトリウム
SELDI 表面増強レーザー脱離/イオン化質量分析法
SELDI−TOF 表面増強レーザー脱離/イオン化飛行時間型質量分析法
SEQ.ID No. 配列識別番号
siRNA 低分子阻害性リボ核酸
SKBR3 ヒト乳癌細胞株
SKOV3 ヒト卵巣癌細胞株
TUNEL 末端デオキシヌクレオチド転移酵素dUTPニック末端標識法
TX−100 Triton−X100
YO−PRO シアニンモノマー核酸蛍光染色
Claims (33)
- 化合物に対する被験体における癌の応答を予測するためのバイオマーカーとしてのBUBR1の使用であって、該化合物が、一般式(I):
[式中、
Rは、フェニル又はピリジニルを表し、
ここで、フェニルは、非置換であるか、或いは低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アセチルアミノ、ハロゲン及びニトロから独立して選択される1又は2個の置換基により置換されており;
そして、ピリジニルは、非置換であるか、或いはアミノ又はハロゲンにより置換されており;
Xは、基C=Oを表し;
R1は、水素又はシアノ−低級アルキルを表し;
R2、R3、R4、R5及びR6は、水素を表し;
ここで、接頭語の低級は、最大7個の炭素原子を有する基を意味する]
で表される化合物もしくはその薬学的に許容しうる誘導体であり、
バイオマーカーのBUBR1は、人体又は動物体から採取した試料(1つ又は複数)中、ex vivoで測定され、
被験体からの試料中のBUBR1レベルが、標準値又は標準値のセットに対してより低い場合に耐性が予測される、
使用。 - 応答が、ヒト被験体における癌の応答であり、そして、バイオマーカーのBUBR1が、人体から採取した試料(1つ又は複数)中、ex vivoで測定される、請求項1に記載の使用。
- 化合物が、下記式:
(式中、R、Y及びR1は、以下のように定義される)
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる誘導体である、請求項1又は2に記載の使用。 - 化合物が、以下:
又はその薬学的に許容しうる誘導体である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用。 - 薬学的に許容しうる誘導体が、請求項1〜4いずれか一項に定義される一般式(I)の化合物の塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩、多形及び異性体からなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用。
- プロドラッグが、請求項1〜4のいずれか一項に定義される一般式(I)の化合物のR基内に存在するアミノ基と、グリシン、アラニン又はリシンのカルボキシ基とから形成されるアミドである、請求項5に記載の使用。
- プロドラッグが、以下;
又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項6に記載の使用。 - 前記化合物に対する被験体における癌の耐性を予測するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用。
- 試料(1つ又は複数)中のBUBR1のレベルが、
i)同じ腫瘍組織型を有する被験体からの標準値又は標準値のセットに対して;又は
ii)処置開始後に採取したものと、処置開始前に同じ被験体から採取した試料(1つ又は複数)を比較して;又は
iii)正常な細胞、組織又は体液からの標準値又は標準値のセットに対して;
より低い場合に、耐性が予測される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用。 - バイオマーカーが、請求項1〜7のいずれか一項に定義される一般式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる誘導体で処置するために、癌を患っている被験体を選択するために使用される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の使用。
- 試料が、腫瘍組織、正常な組織、細胞株又は循環腫瘍細胞に由来する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の使用。
- 請求項1〜7のいずれか一項に定義される一般式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる誘導体に対する、被験体における癌の応答を予測するための方法であって、
a)被験体から事前に得られた試料中のBUBR1のレベルを測定して、このレベルを表す値(1つ又は複数)を得る工程;及び
b)工程a)からの値(1つ又は複数)と標準値又は標準値のセットとを比較する工程
を含む、方法であって、
被験体からの試料中のBUBR1のレベルが、標準値又は標準値のセットに対してより低い場合に耐性が予測される、方法。 - 予測される応答が、耐性であり、そしてBUBR1のレベルの測定が、被験体から事前に得た試料中でex-vivoで実施される、請求項12に記載の方法。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の使用と組み合わせて用いられることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項に定義される一般式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる誘導体を含む医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に定義される一般式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる誘導体に対する被験体における癌の応答を予測するためのキットであって、該癌を有する該被験体から採取した試料中のBUBR1のレベルを測定するために必要な試薬を含み、
以下の式:
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる誘導体を含み、
試料中のBUBR1のレベルを比較するための、同じ組織型の癌を有する被験体の腫瘍組織若しくは循環腫瘍細胞の試料から得られたBUBR1のレベルの標準値又は標準値のセットを含む比較測定基準をさらに含み、
被験体からの試料中のBUBR1のレベルが、標準値又は標準値のセットに対してより低い場合に耐性が予測される、キット。 - 試薬が、BUBR1のための検出部を含む捕捉試薬及び検出試薬を含む、請求項15に記載のキット。
- 薬学的に許容しうる誘導体が、下記式:
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項15又は16に記載のキット。 - 試料(1つ又は複数)が、人体から採取される、請求項1に記載の使用。
- 接頭語の低級が、最大4個の炭素原子を有する基を意味する、請求項1に記載の使用。
- 薬学的に許容される塩が、塩酸塩又は二塩酸塩である、請求項7に記載の使用。
- 癌が、乳癌、前立腺癌、子宮頸癌、卵巣癌、胃癌、結腸直腸癌、膵臓癌、肝臓癌、脳腫瘍、神経内分泌癌、肺癌、腎臓癌、血液悪性腫瘍、黒色腫及び肉腫からなる群より選択される、請求項1〜11及び18〜20のいずれか一項に記載の使用。
- 癌が、卵巣癌、乳癌、胃癌、膵臓癌、大腸癌、肺癌及び子宮頸癌からなる群より選択される、請求項21に記載の使用。
- 癌が、肺癌及び胃癌からなる群より選択される、請求項21に記載の使用。
- 試料が、腫瘍組織又は循環腫瘍細胞に由来する、請求項1〜11及び18〜20のいずれか一項に記載の使用。
- 捕捉試薬が、抗体である、請求項16に記載のキット。
- 薬学的に許容しうる塩が、塩酸塩又は二塩酸塩である、請求項17に記載のキット。
- 癌が、乳癌、前立腺癌、子宮頸癌、卵巣癌、胃癌、結腸直腸癌、膵臓癌、肝臓癌、脳腫瘍、神経内分泌癌、肺癌、腎臓癌、血液悪性腫瘍、黒色腫及び肉腫からなる群より選択される、請求項12又は13に記載の方法。
- 癌が、卵巣癌、乳癌、胃癌、膵臓癌、大腸癌、肺癌及び子宮頸癌からなる群より選択される、請求項27に記載の方法。
- 癌が、肺癌及び胃癌からなる群より選択される、請求項27に記載の方法。
- 癌が、乳癌、前立腺癌、子宮頸癌、卵巣癌、胃癌、結腸直腸癌、膵臓癌、肝臓癌、脳腫瘍、神経内分泌癌、肺癌、腎臓癌、血液悪性腫瘍、黒色腫及び肉腫からなる群より選択される、請求項15〜17、25及び26のいずれか一項に記載のキット。
- 癌が、卵巣癌、乳癌、胃癌、膵臓癌、大腸癌、肺癌及び子宮頸癌からなる群より選択される、請求項30に記載のキット。
- 癌が、肺癌及び胃癌からなる群より選択される、請求項30に記載のキット。
- 請求項18〜24のいずれか一項に記載の使用と組み合わせて用いられることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項に定義される一般式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる誘導体を含む医薬組成物。
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