CN102471339A - 激酶的吡咯并吡啶抑制剂 - Google Patents

激酶的吡咯并吡啶抑制剂 Download PDF

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CN102471339A
CN102471339A CN 201080036029 CN201080036029A CN102471339A CN 102471339 A CN102471339 A CN 102471339A CN 201080036029 CN201080036029 CN 201080036029 CN 201080036029 A CN201080036029 A CN 201080036029A CN 102471339 A CN102471339 A CN 102471339A
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A·弗洛尔简奇克
T·彭宁
童云松
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雅培制药有限公司
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及式(I)的化合物或药学可接受的盐,其中说明书中定义了R1a、R1b、R1c、X和Y。本发明还涉及含有所述化合物的组合物,其可有效用于抑制激酶,例如Cdc7,还涉及治疗疾病例如癌症的方法。

Description

激酶的吡咯并吡啶抑制剂

相关申请的交叉引用

本申请要求美国临时系列61/225,742(2009年7月15日申请)的权益,本文以引证的方式结合其全部内容。

本发明的背景

真核细胞通过被称为细胞周期的直接的、逐步的过程进行分裂。细胞首先必须在S期复制它们的DNA,而后在有丝分裂(核分裂)中分离它们的姐妹染色分体,并分裂为两个子细胞(胞质分裂)。在哺乳动物细胞中,DNA复制必须在整个基因组的多位点(复制起点)引发,以便保证在有丝分裂之前复制所有的遗传物质。为了保持基因组完整性,每一个细胞周期必须只复制DNA一次,因此,这种过程受到检测点的高度管理和控制。在引发复制之前,在G1的早期,必须通过形成前复制复合体(pre-RCs)来检查起点。pre-RCs的形成涉及起点识别复合体(ORC)与起点的阶梯式结合,而后结合负荷因子Cdc6和Cdt1。然后这些蛋白恢复推定的DNA复制解旋酶复合体MCM2-7。一旦形成这种pre-RC,复制引发要求S-相-促进丝氨酸/苏氨酸激酶、细胞周期蛋白/Cdks和Cdc7/Dbf4的活化。这些激酶由酶亚单位(CDKs和Cdc7)和调节亚单位(CDKs的细胞周期蛋白;Cdc7的Dbf4或Drf1)组成。对于DNA合成,它们在pre-RCs中以连续方式磷酸化多个MCMs,由此激活解旋酶和恢复其它DNA复制因子(Cdc45,GINS复合体,等等)(综述参见Kim等人,2003;Kim等人,2004;Lau等人,2006;Lau等人,2007;Stillman,2005)。MCM2丝氨酸-40和丝氨酸-53是较好表征的Cdc7/Dbf4的磷酸化位点(Cho等人,2006;Montagnoli等人,2006;Tsuji等人,2006)。

抑制复制引发的调节剂,例如Cdc6、Cdc7/Dbf4或Cdc7/Drf1,在癌性细胞中具有致命性的后果,而一旦引发活性被恢复,正常细胞能够吸引和恢复正常分裂(Feng等人,2003;Montagnoli等人,2004;参见Lau和Jiang,2006,综述)。由此,对于癌症、炎症及其它细胞增殖病症的治疗干预来说,蛋白激酶Cdc7的小分子抑制剂是有吸引力的候选者。

本发明概述

本发明具有许多实施方案。本发明的一个实施方案因此涉及具有式(I)的化合物

其中R1a、R1b、R1c、X和Y如下面和其中的下位组所定义。

本发明还提供了药物组合物,在组合物中包含治疗有效量的式(I)的化合物、可药用盐与药学合适的载体组合。

一个实施方案涉及治疗哺乳动物的癌症的方法,该方法包括:给予其治疗可接受数量的式(I)的化合物或可药用盐。又一个实施方案涉及减小哺乳动物的肿瘤体积的方法,该方法包括:给予其治疗可接受数量的式(I)的化合物或可药用盐。

本发明的详细说明

这些详细说明仅仅是为了使本领域其它技术人员熟悉本发明、其原理和其实际应用,从而使本领域其它技术人员以许多形式采用和使用本发明,因为这些形式可以非常适合于某一特定用途的要求。本说明书和其具体实施例仅仅是为了举例说明的目的。因此,本发明不局限于本专利申请所描述的实施方案,并且可以进行各种修饰。

缩写和定义

除非本文另外定义,否则,与本发明结合使用的科学和技术术语具有本领域普通技术人员所通常理解的含义。术语的含义和范围应该是清楚的,然而,如果存在任何潜在的歧义,本文提供的定义优先于任何词典或外来的定义。在本申请中,“或”的用途是指“和/或”,除非另有说明。此外,术语“包括(including)”以及其它形式(例如“包括”(includes)和“包括”(included))没有限制性。关于本专利申请(包括权利要求)中的词语“包含”,除非上下文另外要求,否则申请人认为应该基于基础和清楚的理解来使用那些词语,它们将被解释为包含的,而不是排外的,且申请人意图是那些中间每一个措词都将在本专利申请包括下面的权利要求中被如此解释。对于在本文中的任一取代基或在本发明化合物或任何其它化学式中出现一次以上的变量,其在每次出现时的定义与其在其它出现时的定义无关。取代基可以组合,只要这种组合可以产生稳定化合物即可。稳定化合物是可以以有用纯度从反应混合物中分离的化合物。

应该理解,本文所有组合物都保持正常的原子价,具有一个以上原子的单价部分通过它们的左端连接,二价部分从左至右画出。

在本说明书和附加的权利要求中使用的下列术语具有指定的下列含义,除非具体说明相反的意思:

术语“烷基”(单独或与其它术语组合)是指典型地含有1至大约10个碳原子的直链或支链的饱和烃基取代基;或在另一个实施方案中,含有1至大约8个碳原子;在另一个实施方案中,含有1至大约6个碳原子;在另一个实施方案中,含有1至大约4个碳原子。这种取代基的例子包括甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,异戊基和己基,等等。

术语“烯基”(单独或与其它术语组合)是指含有一个或多个双键和典型地含有2至大约10个碳原子的直链或支链的烃基取代基;或在另一个实施方案中,含有2至大约8个碳原子;在另一个实施方案中,含有2至大约6个碳原子;在另一个实施方案中,含有2至大约4个碳原子。这种取代基的例子包括乙烯基,2-丙烯基,3-丙烯基,1,4-戊二烯基,1,4-丁二烯基,1-丁烯基,2-丁烯基和3-丁烯基,等等。

术语“炔基”(单独或与其它术语组合)是指含有一个或多个三键和典型地含有2至大约10个碳原子的直链或支链的烃基取代基;或在另一个实施方案中,含有2至大约8个碳原子;在另一个实施方案中,含有2至大约6个碳原子;在另一个实施方案中,含有2至大约4个碳原子。这种取代基的例子包括乙炔基,2-丙炔基,3-丙炔基,2-丁炔基和3-丁炔基,等等。

术语“碳环基”(单独或与其它术语组合)是指含有3至14个碳环原子(“环原子”是结合在一起形成环取代基的环的原子)的饱和环状(即“环烷基”)、部分饱和环状(即“环烯基”)或完全不饱和(即“芳基”)烃基取代基。碳环基可以是单一环(单环)或多环结构。

碳环基可以是典型地含有3至8个环原子的单环结构,更典型地含有3至6个环原子,甚至更典型地含有5至6个环原子。这种单环碳环基的例子包括环丙基(环丙烷基),环丁基(环丁烷基),环戊基(环戊烷基),环戊烯基,环戊二烯基,环己基(环己烷基),环己烯基,环己二烯基和苯基。或者,碳环基可以是多环(即,可以含有一个以上的环)。多环碳环基的例子包括桥接、稠合和螺环碳环基。在螺环碳环基中,两个不同环共用一个原子。螺环碳环基的例子是螺戊烷基。在桥接碳环基中,环共享至少两个共同规非相邻的原子。桥接碳环基的例子包括二环[2.2.1]庚基,二环[2.2.1]庚-2-烯基和金刚烷基。在稠合环碳环基系统中,两个或多个环可以一起稠合,因此,两个环共享一个共同键。2-或3-稠环碳环基的例子包括萘基,四氢萘基(四氢萘基),茚基,茚满基(二氢茚基),蒽基,菲基和萘烷基。

术语“环烷基”(单独或与其它术语组合)是指含有3至14个碳环原子的饱和环状烃基取代基。环烷基可以是典型地含有3至8个碳环原子的单碳环,且更典型地含有3至6个环原子。单环环烷基的例子包括环丙基,环丁基,环戊基和环己基。或者,环烷基可以是多环环烷基,或含有一个以上的环。多环环烷基的例子包括桥接、稠合和螺环碳环基。

术语“芳基”(单独或与其它术语组合)是指含有6至14个碳环原子的芳香碳环基。芳基可以是单环或多环芳基(即,可以含有一个以上的环)。在多环芳环的情况下,多环系统中只要求一个环是不饱和环,而剩余的环可以是饱和、部分饱和或不饱和环。芳基的例子包括苯基,萘基,茚基,茚满基和四氢萘基。

在有些情况下,烃基取代基(例如,烷基,烯基,炔基或环烷基)中的碳原子数目是通过前缀“Cx-Cy-”表示的,其中x是取代基中的碳原子的最小数目,y是最大数目。由此,例如,“C1-C6-烷基”是指含有1至6个碳原子的烷基取代基。进一步举例说明,C3-C8-环烷基是指含有3至8个碳环原子的饱和烃基环。

术语“氢”(单独或与其它术语组合)是指氢原子团,并且可以描写成-H。

术语“羟基”(单独或与其它术语组合)是指-OH。

术语“羧基”(单独或与其它术语组合)是指-C(O)-OH。

术语“氨基”(单独或与其它术语组合)是指-NH2

术语“卤素”或“卤代”(单独或与其它术语组合)是指氟原子团(可以描写成-F)、氯原子团(可以描写成-Cl)、溴原子团(可以描写成-Br)或碘原子团(可以描写成-I)。

如果取代基被描述为“被取代的”取代基,那么非氢原子团代替该取代基的碳或氮上的氢原子团。由此,例如,被取代的烷基取代基是其中至少一个非氢原子团代替该烷基取代基上的氢原子团的烷基取代基。举例说明,单氟烷基是被氟原子团取代的烷基,二氟烷基是被两个氟原子团取代的烷基。应该认识到,如果在取代基上有一个以上的取代,则每个非氢原子团可以相同或不同(除非另有说明)。

如果取代基被描述为“任选取代的”取代基,则该取代基可以:(1)没有被取代,或(2)被取代。如果取代基被描述为任选被至多具体数目的非氢原子团取代的取代基,则该取代基可以:(1)没有被取代;或(2)被至多该具体数目的非氢原子团或被在取代基的最大数目的可取代的位置被非氢原子团取代,以其中较小数目为限。由此,例如,如果取代基被描述为任选被至多3个非氢原子团取代的杂芳基,则具有少于3个可取代位置的任何杂芳基可以任选被至多仅仅与杂芳基具有可取代位置同样多数量的非氢原子团取代。举例说明,四唑基(其仅仅具有一个可取代的位置)可以任选被至多一个非氢原子团取代。进一步举例说明,如果氨基氮被描述为任选被至多2个非氢原子团取代,则伯氨基氮可以任选被至多2个非氢原子团取代,而仲氨基氮可以任选被至多仅仅1个非氢原子团取代。

本专利申请可互换地使用术语“取代基”和“原子团”。

前缀“卤代”表示:与该前缀相连接的取代基被一个或多个独立选择的卤素原子团取代。例如,卤代烷基是指至少一个氢原子团被卤素原子团取代的烷基取代基。卤代烷基的例子包括氯甲基,1-溴甲基,氟甲基,二氟甲基,三氟甲基和1,1,1-三氟乙基。应该认识到,如果取代基被一个以上的卤素原子团取代,则那些卤素原子团可以相同或不同(除非另有说明)。

前缀“全卤代”表示:与该前缀相连接的取代基上的每个氢原子团被独立选择的卤素原子团取代,即,该取代基上的每个氢原子团被卤素原子团取代。如果所有的卤素原子团相同,则前缀典型地确定卤素原子团。由此,例如,术语“全氟代”是指与该前缀相连接的取代基上的每个氢原子团被氟原子团取代。举例说明,术语“全氟烷基”是指其中氟原子团取代每个氢原子团的烷基取代基。

术语“羰基”(单独或与其它术语组合)是指-C(O)-。

术语“氨基羰基”(单独或与其它术语组合)是指-C(O)-NH2

术语“氧代”(单独或与其它术语组合)是指(=O)。

术语“氧基”(单独或与其它术语组合)是指醚取代基,并且可以描写成-O-。

术语“烷基羟基”(单独或与其它术语组合)是指-烷基-OH。

术语“烷基氨基”(单独或与其它术语组合)是指-烷基-NH2

术语“烷氧基”(单独或与其它术语组合)是指烷基醚取代基,即-O-烷基。这种取代基的例子包括甲氧基(-O-CH3),乙氧基,正丙氧基,异丙氧基,正丁氧基,异丁氧基,仲丁氧基和叔丁氧基。

术语“烷基羰基”(单独或与其它术语组合)是指-C(O)-烷基。

术语“氨基烷基羰基”(单独或与其它术语组合)是指-C(O)-烷基-NH2

术语“烷氧羰基”(单独或与其它术语组合)是指-C(O)-O-烷基。

术语“碳环基羰基”(单独或与其它术语组合)是指-C(O)-碳环基。

同样,术语“杂环基羰基”(单独或与其它术语组合)是指-C(O)-杂环基。

术语“碳环基烷基羰基”(单独或与其它术语组合)是指-C(O)-烷基-碳环基。

同样,术语“杂环基烷基羰基”(单独或与其它术语组合)是指-C(O)-烷基-杂环基。

术语“碳环基氧基羰基”(单独或与其它术语组合)是指-C(O)-O-碳环基。

术语“碳环基烷氧羰基”(单独或与其它术语组合)是指-C(O)-O-烷基-碳环基。

术语“硫基”或“硫杂”(单独或与其它术语组合)是指硫醚取代基,即,其中二价硫原子取代醚氧原子的醚取代基。可以将这种取代基描述为-S-。例如,“烷基-硫-烷基”是指烷基-S-烷基(烷基-硫基-烷基)。

术语“硫羟”或“巯基”(单独或与其它术语组合)是指巯基取代基,并且可以描述为-SH。

术语“(硫代羰基)”(单独或羰基其中其它术语组合)是指其中氧原子被硫取代的羰基。可以将这种取代基描述为-C(S)-。

术语“磺酰基”(单独或与其它术语组合)是指-S(O)2-。

术语“氨基磺酰基”(单独或与其它术语组合)是指-S(O)2-NH2

术语“亚硫酰基”或“亚砜”(单独或与其它术语组合)是指-S(O)-。

术语“杂环基”(单独或与其它术语组合)是指含有总共3至14个环原子的饱和(即“杂环烷基”)、部分饱和(即“杂环烯基”)或完全不饱和(即“杂芳基”)的环状结构。环原子中的至少一个是杂原子(即,氧、氮或硫),其余环原子独立地选自碳、氧、氮和硫。杂环基可以是单一环(单环)或多环结构。

杂环基可以是典型地含有3至7个环原子的单环,更典型地含有3至6个环原子,甚至更典型地含有5至6个环原子。单环杂环基的例子包括:呋喃基,二氢呋喃基,四氢呋喃基,噻吩基(硫呋喃基),二氢噻吩基,四氢噻吩基,吡咯基,吡咯啉基,吡咯烷基,咪唑基,咪唑啉基,咪唑烷基,吡唑基,吡唑啉基,吡唑烷基,三唑基,四唑基,唑基,唑烷基,异唑烷基,异唑基,噻唑基,异噻唑基,噻唑啉基,异噻唑啉基,噻唑烷基,异噻唑烷基,硫代二唑基,二唑基(包括1,2,3-二唑基,1,2,4-二唑基,1,2,5-二唑基(呋咱基),或1,3,4-二唑基),三唑基(包括1,2,3,4-三唑基或1,2,3,5-三唑基),二唑基(包括1,2,3-二唑基,1,2,4-二唑基,1,3,2-二唑基,或1,3,4-唑基),噻唑基,氧硫杂环戊烯基,氧杂硫杂环戊烷基,吡喃基,二氢吡喃基,硫吡喃基,四氢硫吡喃基,吡啶基(吖嗪基),哌啶基,二吖嗪基(包括哒嗪基(1,2-二吖嗪基),嘧啶基(1,3-二吖嗪基),或吡嗪基(1,4-二吖嗪基)),哌嗪基,三嗪基(包括1,3,5-三嗪基,1,2,4-三嗪基,和1,2,3-三嗪基)),嗪基(包括1,2-嗪基,1,3-嗪基,或1,4-嗪基)),噻嗪基(包括1,2,3-噻嗪基,1,2,4-噻嗪基,1,2,5-噻嗪基,或1,2,6-噻嗪基)),二嗪基(包括1,2,3-二嗪基,1,2,4-二嗪基,1,4,2-二嗪基,或1,3,5-二嗪基)),吗啉基,氮杂基,氧杂环庚烯基,硫杂环庚烯基和二氮杂基。

或者,杂环基可以是多环杂环基(即,可以含有一个以上的环)。多环杂环基的例子包括桥接、稠合和螺环杂环基。在螺环杂环基中,两个不同环共用一个原子。在桥接杂环基中,环共享至少两个共同非相邻的原子。在稠合的环杂环基中,两个或多个环可以一起稠合,因此,两个环共享一个共同键。含有两个或三个环的稠环杂环基的例子包括:茚嗪基,吡喃并吡咯基,4H-喹嗪基,嘌呤基,萘啶基,吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3,4-b]-吡啶基,吡啶并[3,2-b]-吡啶基,或吡啶并[4,3-b]-吡啶基)和喋啶基。稠合的环杂环基的其它例子包括:苯并稠合的杂环基,例如吲哚基,异氮茚基(异苯并吖唑基,假异氮茚基),假吲哚基(indoleninyl)(假吲哚基(pseudoindolyl)),异吲唑基(苯基吡唑基),苯并吖嗪基(包括喹啉基(1-苯并吖嗪基)或异喹啉基(2-苯并吖嗪基)),酞嗪基,喹喔啉基,喹唑啉基,苯并二吖嗪基(包括噌琳基(1,2-苯并二吖嗪基)或喹唑啉基(1,3-苯并二吖嗪基)),苯并吡喃基(包括苯并二氢吡喃基或异苯并二氢吡喃基),苯并嗪基(包括1,3,2-苯并嗪基,1,4,2-苯并嗪基,2,3,1-苯并嗪基,或3,1,4-苯并嗪基)和苯并异嗪基(包括1,2-苯并异嗪基或1,4-苯并异嗪基)。

术语“杂芳基”(单独或与其它术语组合)是指含有5至14个环原子的芳香杂环基。杂芳基可以是单环或2或3个稠环。杂芳基取代基的例子包括6-元环取代基,例如吡啶基,吡嗪基,嘧啶基,哒嗪基和1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基;5-元环取代基,例如咪唑基,呋喃基,噻吩基,吡唑基,唑基,异唑基,噻唑基,1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-二唑基和异噻唑基;6/5-元稠环取代基,例如苯并硫呋喃基,苯并异唑基,苯并唑基,嘌呤基和苯邻甲内酰胺基(anthranilyl);和6/6-元稠环,例如苯并吡喃基,喹啉基,异喹啉基,噌琳基,喹唑啉基和苯并嗪基。

连接多个组成部分取代基的前缀仅仅适用于第一个组成部分。举例说明,术语“烷基环烷基”含有两个组成部分:烷基和环烷基。由此,C1-C6-烷基环烷基上的C1-C6-前缀是指该烷基环烷基的烷基组成部分含有1至6个碳原子;C1-C6-前缀不描述环烷基组成部分。进一步举例说明,卤代烷氧基烷基上的前缀“卤代”表示只有烷氧基烷基取代基的烷氧基组成部分被一个或多个卤素原子团取代。如果卤素取代也可以或另外出现在烷基组成部分上,则该取代基被改描述为“卤素取代的烷氧基烷基”,而不是“卤代烷氧基烷基”。最后,如果卤素取代仅仅可以出现在烷基组成部分上,则该取代基被描述为“烷氧基卤代烷基”。

术语“治疗”、“医治”和“处理”指的是减轻或消除疾病和/或其伴随症状的方法。

术语“防止”、“预防”和“阻止”指的是防止疾病和/或其伴随症状发作或阻止患者被传染疾病的方法。本文使用的“预防”、“防止”和“阻止”还包括延缓疾病和/或其伴随症状的发作和降低患者获得疾病的危险。

术语“治疗有效量”是指足以防止所治疗病症或障碍的发展或将其一或多种症状减轻至某种程度所给予化合物的数量。

术语“调节”是指化合物提高或降低激酶的功能或活性的能力。本文使用的各种形式的“调节”包括与激酶相关的活性的拮抗作用、激动作用、部分拮抗作用和/或部分激动作用。激酶抑制剂是下述化合物,其,例如,结合以便部分或完全阻滞刺激,降低、防止、延缓活化,使信号转导失活、钝化或向下调节。激酶活化剂是化合物,例如,其必须刺激、提高、打开、激活、促进、增加活化,使信号转导敏化或向上调节。

本文使用的术语“组合物”包括含有具体数量的具体组分的产品,以及直接或间接地得自于具体数量的具体组分的组合的任何产品。“可药用”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它组分不矛盾,并且对其接受者不会造成有害影响。

本文所定义的“患者”包括动物,例如哺乳动物,包括但不限于:灵长类(例如,人),牛,羊,山羊,马,狗,猫,兔,大鼠,小鼠等等。在优选实施方案中,患者是人。

化合物

在一方面,本发明提供了式(I)的化合物:

其中

R1a和R1c独立地是氢,硝基,卤素,氰基,羟基,C1-6-烷基,C1-6-卤代烷基,C1-6-烷氧基,C1-6-卤代烷氧基,-NH2,-NH(C1-6-烷基)或-N(C1-6-烷基)2

R1b是氢,硝基,卤素,氰基,C1-6-烷基,C1-6-卤代烷基,-ORa,-NRbRc,-C(O)ORa,-C(O)NRbRc,-NRbC(O)Rc,-NHC(O)NHRb,-NHSO2Ra,-SO2NRbRc,苯基或杂芳基,其中苯基和杂芳基任选被Rd取代;

X是N或CR2

R2是氢或C1-6-烷基;

Y是NR3R4,NR5C(O)R6,NR5SO2R6或苯基,其中该苯基任选被一个或多个下列基团取代:C1-6-烷基,C1-6-卤代烷基,卤素,氰基,羟基,C1-6-烷氧基,C1-6-卤代烷氧基,-NH2,-NH(C1-6-烷基)或-N(C1-6-烷基)2

R3是氢,C1-8-烷基,C2-8-烯基,C1-8-烷基-O-C1-8-烷基,C3-8-环烷基,C3-8-环烷基-(C1-8-烷基)-,杂环烷基,杂环烷基-(C1-8-烷基)-,芳基,芳基-(C1-8-烷基)-,杂芳基或杂芳基-(C1-8-烷基)-,其中:(a)R3的C1-8-烷基和C2-8-烯基取代基,单独或作为另一个部分的一部分,任选被一个或多个选自下列的取代基取代:卤素,氰基,硝基,-ORe,-C(O)Re,-C(O)ORe,-OC(O)Re,-NRfRg,-NRfC(O)Re,-NHC(O)NHRf,-C(O)NRfRg,-NHSO2Re,-SO2NRfNRg和苄基;和(b)R3的C3-8-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基,单独或作为另一个部分的一部分,任选被一个或多个R7取代;

R4是氢,C1-6-烷基,-C(O)C1-6-烷基,-C(O)C3-8-环烷基,-S(O)2C1-6-烷基或-S(O)2C3-8-环烷基,其中R4的C1-6-烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代:卤素,羟基,C1-6-烷氧基,-NH2,-NH(C1-6-烷基)和-N(C1-6-烷基)2

或R3和R4可以连接形成4-7元杂环烷基环;其中该杂环烷基环任选被一个或多个R7取代;

R5是氢或C1-8-烷基;

R6是C1-8-烷基,C2-8-烯基,C3-8-环烷基,C3-8-环烷基-(C1-8-烷基)-,杂环烷基,杂环烷基-(C1-8-烷基)-,芳基,芳基-(C1-8-烷基)-,杂芳基或杂芳基-(C1-8-烷基)-,其中:(a)R6的C1-8-烷基和C2-8-烯基取代基,单独或作为另一个部分的一部分,任选被一个或多个选自下列的取代基取代:卤素,羟基,C1-6-烷氧基,C1-6-卤代烷氧基,-NH2,-NH(C1-6-烷基)和-N(C1-6-烷基)2,和(b)R6的C3-8-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基,单独或作为另一个部分的一部分,任选被一个或多个选自下列的取代基取代:C1-6-烷基,C1-6-卤代烷基,卤素,氰基,羟基,C1-6-烷氧基,C1-6-卤代烷氧基,-NH2,-NH(C1-6-烷基)和-N(C1-6-烷基)2

R7是C1-6-烷基,C1-6-卤代烷基,C2-6-烯基,C3-8-环烷基,C3-8-环烷基-(C1-4-烷基)-,杂环烷基,杂环烷基-(C1-4-烷基)-,芳基,芳基-(C1-4-烷基)-,杂芳基,杂芳基-(C1-4-烷基)-,卤素,氧代,氰基,硝基,-OR8,-C(O)R8,-C(O)OR8,-OC(O)R8,-SR8,-S(O)R8,-SO2R8,-NR9R10,-NHC(O)R11,-NHC(O)NHR11,-NHC(O)OR11,-NHSO2R11,-C(O)NHR11或-SO2NHNR11,其中R7的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基,单独或作为另一个部分的一部分,任选被一个或多个R12取代;

R8是氢,C1-6-烷基,C1-6-卤代烷基,C2-6-烯基,C3-8-环烷基,芳基,杂芳基或杂环烷基;

R9是氢,C1-6-烷基,C1-6-卤代烷基,C2-6-烯基,C3-8-环烷基,C3-8-环烷基-(C1-4-烷基)-,杂环烷基,杂环烷基-(C1-4-烷基)-,芳基,芳基-(C1-4-烷基)-,杂芳基,杂芳基-(C1-4-烷基)-,其中R9的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基,单独或作为另一个部分的一部分,任选被一个或多个选自下列的取代基取代:C1-6-烷基,C3-8-环烷基,杂环烷基,杂环烷基-(C1-4-烷基)-,-C(O)Rh,-C(O)ORh,-NRiRj和-NHC(O)Rj

R10是氢或C1-6-烷基;

R11是C1-6-烷基,C1-6-卤代烷基,C2-6-烯基,C3-8-环烷基,C3-8-环烷基-(C1-4-烷基)-,杂环烷基,杂环烷基-(C1-4-烷基)-,芳基,芳基-(C1-4-烷基)-,杂芳基,杂芳基-(C1-4-烷基)-,-(C1-4-烷基)-NRkRl,-(C1-4-烷基)-NHC(O)Rm,-(C1-4-烷基)-NHSO2Rm,-(C1-4-烷基)-NHC(O)NHRk,-(C1-4-烷基)-ORm或-(C1-4-烷基)-C(O)ORm,其中R11的C3-8-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基,单独或作为另一个部分的一部分,任选被一个或多个选自下列的取代基取代:C1-6-烷基,C1-6-卤代烷基,C1-6-羟烷基,卤素,氰基,羟基,氧代,C1-6-烷氧基,C1-6-卤代烷氧基,-NH2,-NH(C1-6-烷基),-NH(C3-8-环烷基),N(C1-6-烷基)2,-N(C1-6-烷基)(C1-6-羟烷基),-C(O)OC1-6-烷基,-S(O)2C1-6-烷基,杂芳基,苯基,苄基,环烷基和杂环烷基,其中杂芳基、苯基、苄基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代;

R12选自C1-6-烷基,C3-8-环烷基,-C(O)Rn,-C(O)ORn,-NRoRp,-NHC(O)Rn,-SO2Rn,氧代,苯基,苄基和杂环烷基,其中苯基、苄基和杂环烷基任选被一个或多个卤素或C1-6烷基取代;

Ra在每次出现时选自氢,C1-6-烷基,C1-6-卤代烷基,C2-6-烯基,C2-6-炔基,芳基,杂环烷基,杂芳基和C3-8-环烷基,其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、芳基、杂环烷基、杂芳基和C3-8-环烷基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代:C1-6-烷基,芳基,杂环烷基,杂芳基,C3-8-环烷基,卤素,氰基,氧代,羟基,C1-6-烷氧基,-NH2,-NH(C1-6-烷基)和-N(C1-6-烷基)2,其中杂芳基任选被C1-6-烷基取代;

Rb和Rc在每次出现时独立地选自氢,C1-6-烷基,C2-6-烯基,C2-6-炔基,芳基,杂环烷基,杂芳基和C3-8-环烷基,其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代:C1-6-烷基,芳基,杂环基,C3-8-环烷基,卤素,氰基,氧代,羟基,C1-6-烷氧基,-NH2,-NH(C1-6-烷基)和-N(C1-6-烷基)2

Rd在每次出现时,选自C1-6-烷基,-NH2,-NH(C1-6-烷基),-N(C1-6-烷基)2;SO2NH2,杂环烷基(C1-4)-和-C1-4-羟烷基,其中杂环烷基任选被C1-6-烷基取代;

Re在每次出现时选自氢,C1-6-烷基,C2-6-烯基,芳基,杂芳基,杂环烷基和C3-8-环烷基,其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基和C3-8-环烷基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代:C1-6-烷基,芳基,杂环基,C3-8-环烷基,卤素,氰基,氧代,羟基,C1-6-烷氧基,-NH2,-NH(C1-6-烷基)和-N(C1-6-烷基)2

Rf和Rg在每次出现时独立地选自氢,C1-6-烷基,C2-6-烯基,芳基,杂芳基,杂环烷基和C3-8-环烷基,其中C1-6-烷基、C2-6-烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、C3-8-环烷基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代:C1-6-烷基,芳基,杂环基,C3-8-环烷基,卤素,氰基,氧代,羟基,C1-6-烷氧基,-NH2,-NH(C1-6-烷基)和-N(C1-6-烷基)2

Rh在每次出现时独立地选自C1-6-烷基,苯基,苄基,杂环烷基和C3-8-环烷基;

Ri和Rj在每次出现时独立地选自氢,C1-6-烷基,苯基,苄基和C3-8-环烷基;

Rk在每次出现时选自氢,C1-6-烷基,C2-6-烯基,芳基,杂环烷基,杂芳基和C3-8-环烷基,其中芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代:C1-6-烷基和-C(O)C1-6-烷基;

Rl在每次出现时选自氢和C1-6-烷基;

Rm在每次出现时选自氢,C1-6-烷基,C2-6-烯基,芳基,杂环烷基,杂芳基和C3-8-环烷基,其中芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代:C1-6-烷基和-C(O)C1-6-烷基;

Rn在每次出现时选自氢,C1-6-烷基,C2-6-烯基,芳基,杂环烷基,杂芳基和C3-8-环烷基,其中芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代:C1-6-烷基和-C(O)C1-6-烷基;

Ro在每次出现时选自氢,C1-6-烷基,芳基,杂芳基,杂环烷基和C3-8-环烷基,其中芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代:C1-6-烷基和-C(O)C1-6-烷基;

Rp在每次出现时选自氢和C1-6-烷基;

或其可药用盐。

在式(I)的一个实施方案中,R1a、R1b和R1c各自是氢。在另一个实施方案中,R1a和R1c各自是氢,R1b是硝基,卤素,氰基,C1-6-烷基,C1-6-卤代烷基,-ORa,-NRbRc;-C(O)ORa,-C(O)NRbRc,-NRbC(O)Rc,-NHC(O)NHRb,-NHSO2Ra,-SO2NRbRc,苯基或杂芳基,其中苯基和杂芳基任选被Rd取代。在另一个实施方案中,R1a和R1c各自是氢,R1b是卤素,氰基,C1-6-烷基,C1-6-卤代烷基,-ORa,苯基或杂芳基。

在式(I)的一个实施方案中,X是N。

在式(I)的另一个实施方案中,X是CR2,其中R2是氢或甲基。在又一个实施方案中,R2是氢。

在式(I)的一个实施方案中,Y是苯基。在式(I)的一个实施方案中,Y是未取代的苯基。在式(I)的另一个实施方案中,Y是取代的苯基,其被一个、两个或三个独立地选自下列的取代基取代:氟,氯,甲基,乙基,甲氧基,乙氧基,-CF3,-CF2CF3,-OCF3,-OCF2CF3和氰基。

在式(I)的一个优选实施方案中,Y是NR3R4

在式(I)的一个实施方案中,R3是任选取代的C1-8-烷基或任选取代的C2-8-烯基。在一个实施方案中,R3的C1-8-烷基或C2-8-烯基是未取代的基团。在另一个实施方案中,R3的C1-8-烷基或C2-8-烯基被一或两个上述限定的取代基取代。优选,一或两个取代基独立地选自-ORe,-NRfRg,-NRfC(O)Re,-NHSO2Re,-SO2NRfNRg和苄基,其中Re、Rf和Rg独立地选自H,C1-6-烷基,C3-8-环烷基,杂芳基和苯基。更优选,R3的C1-8-烷基或C2-8-烯基任选被一或两个选自下列的取代基取代:羟基,甲氧基,乙氧基,氨基,-NHCH3,-NHCOCH3,-NHSO2CH3和-SO2NHCH3

如果R3是C1-8-烷基,则优选R3是甲基,乙基,丙基,异丙基,正丁基,仲丁基,叔丁基,3-甲基丁-1-基,戊基,新戊基或4,4-二甲基戊-1-基。

如果R3是取代的C1-8-烷基,则优选R3是-CH2-,-CH2CH2-,-CH2CH2CH2-,-CH(CH3)CH2-,-CH2CH2CH2CH2-或-CH2C(CH3)2CH2-。

如果R3是C2-8-烯基,则优选R3是乙烯基,丙-2-烯基或丁-3-烯基。

在式(I)的另一个实施方案中,R3是芳基或杂芳基。在式(I)的一个实施方案中,R3是苯基,茚满基,四氢萘基或萘基,其任选被一个或多个R7取代。在一个实施方案中,R3被一个、两个或三个R7取代,R7是C1-6-烷基,C1-6-卤代烷基,-OR8,-SR8,杂芳基或杂环烷基,其中杂芳基和杂环烷基任选被C1-6-烷基取代。

在式(I)的另一个实施方案中,R3是5-7-元杂芳基,包括,例如,呋喃基,噻吩基,吡咯基,咪唑基,吡唑基,三唑基,四唑基,唑基,异唑基,噻唑基,异噻唑基,噻二唑基,二唑基,吡啶基,哒嗪基,嘧啶基或吡嗪基,且更优选吡啶基。在又一个实施方案中,R3是双环杂芳基,包括,例如,喹啉基,吲哚基,苯并咪唑基或2,3-二氢苯并[b][1,4]二英基(dioxinyl)。

在式(I)的一个实施方案中,R3是任选取代的C3-8-环烷基。在一个实施方案中,R3的C3-8-环烷基被一或两个R7取代。优选,该一或两个取代基独立地选自杂环烷基,C3-8-环烷基-(C1-4-烷基)-,OR8,-NR9R10,-NHC(O)R11,-NHC(O)NHR11和-NHSO2R11。如果R3是任选取代的C3-8-环烷基,则优选R3是环丁基,环戊基或环己基。更优选,R3是环己基。

在式(I)的一个实施方案中,R3是任选被取代的杂环烷基。在式(I)的一个实施方案中,R3的杂环烷基被一或两个R7取代,其中R7是-S(O)2R8,-C(O)R8,C3-8-环烷基,C1-6-烷基,杂环烷基或芳基-(C1-4-烷基)-。

如果R3是任选取代的杂环烷基,则优选R3是任选取代的5-7元杂环烷基。在另一个实施方案中,R3的杂环烷基是吡咯烷基,四氢呋喃基,四氢噻吩基,咪唑烷基,吡唑烷基,哌啶基,四氢吡喃基,哌嗪基,二烷基,吗啉基,2-氧代吡咯烷基,2,5-二氧代吡咯烷基,2-氧代哌啶基,4-氧代哌啶基和2,6-二氧代哌啶基。优选,R3是吡咯烷基,四氢呋喃基,哌啶基或四氢吡喃基。

在式(I)的另一个实施方案中,R3是C3-8-环烷基-(C1-8-烷基)-,杂环烷基-(C1-8-烷基)-,芳基-(C1-8-烷基)-或杂芳基-(C1-8-烷基)-,其中R3的C3-8-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个R7取代。

在一个实施方案中,如果R3是C3-8-环烷基-(C1-8-烷基)-,杂环烷基-(C1-8-烷基)-,芳基-(C1-8-烷基)-或杂芳基-(C1-8-烷基)-,则R3的-(C1-8-烷基)-是未取代的基团。

在一个实施方案中,如果R3是C3-8-环烷基-(C1-8-烷基)-,杂环烷基-(C1-8-烷基)-,芳基-(C1-8-烷基)-或杂芳基-(C1-8-烷基)-,则R3的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基是未取代的基团。

优选,如果R3是C3-8-环烷基-(C1-8-烷基)-,杂环烷基-(C1-8-烷基)-,芳基-(C1-8-烷基)-或杂芳基-(C1-8-烷基)-,则-(C1-8-烷基)-是-(C1-烷基)-,-(C2-烷基)-或-(C3-烷基)-,且更优选-(C1-烷基)-。

在一个实施方案中,如果R3是C3-8-环烷基-(C1-8-烷基)-,则C3-8-环烷基是任选取代的环丁基,环戊基或环己基。在另一个实施方案中,R3的C3-8-环烷基被一或两个R7取代。优选,该一或两个取代基独立地选自杂环烷基,C3-8-环烷基-(C1-4-烷基)-,OR8,-NR9R10,-NHC(O)R11,-NHC(O)NHR11和-NHSO2R11

在一个实施方案中,如果R3是杂环烷基-(C1-8-烷基)-,则杂环烷基是任选取代的5-7元杂环烷基。在另一个实施方案中,R3的杂环烷基是吡咯烷基,四氢呋喃基,四氢噻吩基,咪唑烷基,吡唑烷基,哌啶基,四氢吡喃基,哌嗪基,二烷基,吗啉基,2-氧代吡咯烷基,2,5-二氧代吡咯烷基,2-氧代哌啶基,4-氧代哌啶基或2,6-二氧代哌啶基,优选吡咯烷基,四氢呋喃基,哌啶基或四氢吡喃基。在另一个实施方案中,任选被取代的R3的杂环烷基被一或两个R7取代,其中R7是-S(O)2R8,-C(O)R8,C3-8-环烷基,C1-6-烷基,杂环烷基或芳基-(C1-4-烷基)。

在一个实施方案中,如果R3是芳基-(C1-8-烷基)-,则芳基是任选取代的苯基,茚满基,四氢萘基或萘基。在另一个实施方案中,R3的芳基任选被一个、两个或三个R7取代,其中R7是C1-6-烷基,C1-6-卤代烷基,-OR8,-SR8,杂芳基或杂环烷基,其中该杂芳基和杂环烷基任选被C1-6-烷基取代。

在一个实施方案中,如果R3是杂芳基芳基-(C1-8-烷基)-,则杂芳基是任选取代的5-7-元杂芳基。在又一个实施方案中,R3的杂芳基是呋喃基,噻吩基,吡咯基,咪唑基,吡唑基,三唑基,四唑基,唑基,异唑基,噻唑基,异噻唑基,噻二唑基,二唑基,吡啶基,哒嗪基,嘧啶基,或吡嗪基,喹啉基,吲哚基,苯并咪唑基或2,3-二氢苯并[b][1,4]二英基(dioxinyl)。

在式(I)的一个实施方案中,R4是氢。在式(I)的另一个实施方案中,R4是未取代的支链或直链C1-6烷基。在式(I)的又一个实施方案中,R4是甲基,乙基,丙基,异丙基,正丁基,仲丁基或叔丁基。如果R4是未取代的支链或直链C1-6烷基,则优选R4是甲基。

在式(I)的一个实施方案中,R3和R4可以连接形成杂环烷基环,其中该杂环烷基环任选被一个或多个R5取代。在另一个实施方案中,R3和R4可以连接形成4-7元杂环烷基,其中该杂环烷基是未取代的或被一或两个R7取代。

优选,一或两个取代基独立地选自C1-8-烷基,卤素,-OR8,-NR9R10,-NHC(O)R11,-NHSO2R11和-SO2NHNR11。更优选,杂环烷基任选被一或两个选自下列的取代基取代:羟基,甲氧基,乙氧基,氨基,-NHCH3,-NHCOCH3,-NHSO2CH3和-SO2NHCH3

在一个实施方案中,如果R3和R4连接形成4-7元杂环烷基,则该杂环烷基是氮杂环丁烷基,吡咯烷基,咪唑烷基,吡唑烷基,哌啶基,哌嗪基,吗啉基,2-氧代吡咯烷基,2,5-二氧代吡咯烷基,2-氧代哌啶基,4-氧代哌啶基或2,6-二氧代哌啶基,优选吡咯烷基,四氢呋喃基,哌啶基或四氢吡喃基。

在式(I)的一个实施方案中,NR3R4选自:

在式(I)的另一个实施方案中,NR3R4

在式(I)的另一个实施方案中,Y是NR5C(O)R6或NR5SO2R6

在式(I)的一个实施方案中,R5是氢。在式(I)的另一个实施方案中,R5是未取代的支链或直链C1-8-烷基。

在式(I)的一个实施方案中,R6是任选取代的C1-8-烷基。在一个实施方案中,R6的C1-8-烷基是未取代的。在另一个实施方案中,R6的C1-8-烷基被一或两个上述限定的取代基取代。优选,该一或两个取代基独立地选自卤素,羟基,C1-6-烷氧基,C1-6-卤代烷氧基,-NH2,-NH(C1-6-烷基)或-N(C1-6-烷基)2

在式(I)的另一个实施方案中,R6是芳基或杂芳基。在式(I)的一个实施方案中,R6是苯基。在式(I)的另一个实施方案中,R6是5-7元杂芳基。在又一个实施方案中,R6是呋喃基,噻吩基,吡咯基,咪唑基,吡唑基,三唑基,四唑基,唑基,异唑基,噻唑基,异噻唑基,噻二唑基,二唑基,吡啶基,哒嗪基,嘧啶基或吡嗪基,且更优选吡啶基。

在式(I)的一个实施方案中,R6是任选取代的C3-8-环烷基或任选取代的杂环烷基。在一个实施方案中,R6的C3-8-环烷基或杂环烷基是未取代的基团。

如果R6是任选取代的C3-8-环烷基,则优选R6是环丁基,环戊基或环己基。更优选,R6是环己基。

如果R6是任选取代的杂环烷基,则优选R6是任选取代的5-7元杂环烷基。在另一个实施方案中,R6的杂环烷基是吡咯烷基,四氢呋喃基,四氢噻吩基,咪唑烷基,吡唑烷基,哌啶基,四氢吡喃基,哌嗪基,二烷基,吗啉基,2-氧代吡咯烷基,2,5-二氧代吡咯烷基,2-氧代哌啶基,4-氧代哌啶基和2,6-二氧代哌啶基。优选,R6是吡咯烷基,四氢呋喃基,哌啶基或四氢吡喃基。

在式(I)的另一个实施方案中,R6是C3-8-环烷基-(C1-8-烷基)-,杂环烷基-(C1-8-烷基)-,芳基-(C1-8-烷基)-或杂芳基-(C1-8-烷基)-。

在一个实施方案中,如果R6是C3-8-环烷基-(C1-8-烷基)-,杂环烷基-(C1-8-烷基)-,芳基-(C1-8-烷基)-或杂芳基-(C1-8-烷基)-,则R6的-(C1-8-烷基)-是未取代的基团。

在一个实施方案中,如果R6是C3-8-环烷基-(C1-8-烷基)-,杂环烷基-(C1-8-烷基)-,芳基-(C1-8-烷基)-或杂芳基-(C1-8-烷基)-,则R6的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基是未取代的基团。在另一个实施方案中,R6的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代:C1-6-烷基,C1-6-卤代烷基,卤素,氰基,羟基,C1-6-烷氧基,C1-6-卤代烷氧基,-NH2,-NH(C1-6-烷基)或-N(C1-6-烷基)2

优选,如果R6是C3-8-环烷基-(C1-8-烷基)-,杂环烷基-(C1-8-烷基)-,芳基-(C1-8-烷基)-或杂芳基-(C1-8-烷基)-,则-(C1-8-烷基)-是-(C1-烷基)-,-(C2-烷基)-或-(C3-烷基)-,且更优选-(C1-烷基)-。

在一个实施方案中,如果R6是C3-8-环烷基-(C1-8-烷基)-,则该C3-8-环烷基是任选取代的环丁基,环戊基或环己基。

在一个实施方案中,如果R6是杂环烷基-(C1-8-烷基)-,则该杂环烷基是任选取代的5-7元杂环烷基。在另一个实施方案中,R7的杂环烷基是吡咯烷基,四氢呋喃基,四氢噻吩基,咪唑烷基,吡唑烷基,哌啶基,四氢吡喃基,哌嗪基,二烷基,吗啉基,2-氧代吡咯烷基,2,5-二氧代吡咯烷基,2-氧代哌啶基,4-氧代哌啶基或2,6-二氧代哌啶基,优选吡咯烷基,四氢呋喃基,哌啶基或四氢吡喃基。

在一个实施方案中,如果R6是芳基-(C1-8-烷基)-,则该芳基是任选取代的苯基。

在一个实施方案中,如果R6是杂芳基芳基-(C1-8-烷基)-,则该杂芳基是任选取代的5-7-元杂芳基。在又一个实施方案中,R7的杂芳基是呋喃基,噻吩基,吡咯基,咪唑基,吡唑基,三唑基,四唑基,唑基,异唑基,噻唑基,异噻唑基,噻二唑基,二唑基,吡啶基,哒嗪基,嘧啶基或吡嗪基,且更优选吡啶基。

在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)化合物,其中R1a、R1b和R1c是氢,X是CR2,R2是氢,Y是苯基,其中该苯基任选被一个或多个下列基团取代:C1-6-烷基,卤素,氰基,羟基,C1-6-烷氧基,C1-6-卤代烷氧基,-NH2,-NH(C1-6-烷基)或-N(C1-6-烷基)2

在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)化合物,其中R1a、R1b和R1c是氢,X是N,Y是苯基,其中该苯基任选被一个或多个下列基团取代:C1-6-烷基,卤素,氰基,羟基,C1-6-烷氧基,C1-6-卤代烷氧基,-NH2,-NH(C1-6-烷基)或-N(C1-6-烷基)2

在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)化合物,其中R1a、R1b和R1c是氢,X是CR2,R2是氢,Y是NR3R4,其中R3是C1-8-烷基,其中C1-8-烷基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代:-ORe,-C(O)Re,-C(O)ORe,-NRfRg,-NRfC(O)Re,-NHC(O)NHRf,-C(O)NRfRg,-NHSO2Re,-SO2NRfNRg和苄基;其中R4是氢。

在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)化合物,其中R1a、R1b和R1c是氢,X是N,Y是NR3R4,其中R3是C1-8-烷基,其中C1-8-烷基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代:-ORe,-C(O)Re,-C(O)ORe,-NRfRg,-NRfC(O)Re,-NHC(O)NHRf,-C(O)NRfRg,-NHSO2Re,-SO2NRfNRg和苄基;其中R4是氢。

在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)化合物,其中R1a、R1b和R1c是氢,X是CR2,R2是氢,Y是NR3R4,其中R3是C3-8-环烷基,其中C3-8-环烷基任选被一或两个R7取代,其中R4是氢,其中R7是C3-8-环烷基-(C1-4-烷基)-,杂环烷基,杂环烷基-(C1-4-烷基)-,-NR9R10,-NHC(O)R11,-NHC(O)NHR11,-NHC(O)OR11或-NHSO2R11,其中R7的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基,单独或作为另一个部分的一部分,任选被一个或多个R12取代。

在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)化合物,其中R1a、R1b和R1c是氢,X是N,Y是NR3R4,其中R3是C3-8-环烷基,其中C3-8-环烷基任选被一或两个R7取代,其中R4是氢,其中R7是C3-8-环烷基-(C1-4-烷基)-,杂环烷基,杂环烷基-(C1-4-烷基)-,-NR9R10,-NHC(O)R11,-NHC(O)NHR11,-NHC(O)OR11或-NHSO2R11,其中R7的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基,单独或作为另一个部分的一部分,任选被一个或多个R12取代。

在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)化合物,其中R1a、R1b和R1c是氢,X是CR2,R2是氢,Y是NR3R4,其中R3是杂环烷基,其中该杂环烷基任选被一或两个R7取代,其中R4是氢,其中R7是C1-6-烷基,C3-8-环烷基,C3-8-环烷基-(C1-4-烷基)-,杂环烷基,杂环烷基-(C1-4-烷基)-,杂芳基,-C(O)R8,-SO2R8,-NHC(O)R11或-C(O)NHR11,其中R7的环烷基、杂环烷基和杂芳基,单独或作为另一个部分的一部分,任选被一个或多个R12取代。

在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)化合物,其中R1a、R1b和R1c是氢,X是N,Y是NR3R4,其中R3是杂环烷基,其中该杂环烷基任选被一或两个R7取代,其中R4是氢,其中R7是C1-6-烷基,C3-8-环烷基,C3-8-环烷基-(C1-4-烷基)-,杂环烷基,杂环烷基-(C1-4-烷基)-,杂芳基,-C(O)R8,-SO2R8,-NHC(O)R11或-C(O)NHR11,其中R7的环烷基、杂环烷基和杂芳基,单独或作为另一个部分的一部分,任选被一个或多个R12取代。

在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)化合物,其中R1a、R1b和R1c是氢,X是CR2,R2是氢,Y是NR3R4,其中R3是C3-8-环烷基-(C1-8-烷基)-,其中R3的-(C1-8-烷基)-是未取代的,其中R3的C3-8-环烷基任选被一或两个R7取代,其中R4是氢。

在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)化合物,其中R1a、R1b和R1c是氢,X是N,Y是NR3R4,其中R3是C3-8-环烷基-(C1-8-烷基)-,其中R3的-(C1-8-烷基)-是未取代的基团,其中R3的C3-8-环烷基任选被一或两个R7取代,其中R4是氢。

在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)化合物,其中R1a、R1b和R1c是氢,X是CR2,R2是氢,Y是NR3R4,其中R3是杂环烷基-(C1-8-烷基)-,其中R3的-(C1-8-烷基)-是未取代的,其中R3的杂环烷基任选被一或两个R7取代,其中R4是氢。

在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)化合物,其中R1a、R1b和R1c是氢,X是N,Y是NR3R4,其中R3是杂环烷基-(C1-8-烷基)-,其中R3的-(C1-8-烷基)-是未取代的,其中R3的杂环烷基任选被一或两个R7取代,其中R4是氢。

在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)化合物,其中R1a、R1b和R1c是氢,X是CR2,R2是氢,Y是NR3R4,其中R3是芳基-(C1-8-烷基)-,其中R3的-(C1-8-烷基)-是未取代的,其中R3的芳基任选被一或两个R7取代,其中R4是氢。

在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)化合物,其中R1a、R1b和R1c是氢,X是N,Y是NR3R4,其中R3是芳基-(C1-8-烷基)-,其中R3的-(C1-8-烷基)-是未取代的,其中R3的芳基任选被一或两个R7取代,其中R4是氢。

在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)化合物,其中R1a、R1b和R1c是氢,X是CR2,R2是氢,Y是NR3R4,其中R3是杂芳基-(C1-8-烷基)-,其中R3的-(C1-8-烷基)-是未取代的,其中R3的杂芳基任选被一或两个R7取代,其中R4是氢。

在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)化合物,其中R1a、R1b和R1c是氢,X是N,Y是NR3R4,其中R3是杂芳基-(C1-8-烷基)-,其中R3的-(C1-8-烷基)-是未取代的,其中R3的杂芳基任选被一或两个R7取代,其中R4是氢。

在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)化合物,其中R1a、R1b和R1c是氢,X是CR2,R2是氢,Y是NR3R4,其中R3和R4连接形成4-7元杂环烷基,其中该杂环烷基任选被一或两个R7取代。

在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)化合物,其中R1a、R1b和R1c是氢,X是N,Y是NR3R4,其中R3和R4连接形成4-7元杂环烷基,其中该杂环烷基任选被一或两个R7取代。

本发明的另一个方面提供了式(II)的化合物,其中R1a、R1b、R1c、R3和R4如上面所概括定义和在面的的下位组中所定义。

作为本发明的一部分所包括的具体实施方案包括但不局限于下列式(I)的化合物,例如:

6-氯-N-环己基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

N-苄基-6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

N-烯丙基-6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

3-(2-氯-6-哌啶-1-基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;

N-苄基-6-氯-N-甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

3-[2-氯-6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;

3-[2-氯-6-(2,3-二甲基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;

6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-四氢-2H-吡喃-4-基吡啶-2-胺;

2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己醇;

6-氯-N-(2-甲氧基乙基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}乙醇;

6-氯-N,N-二(2-甲氧基乙基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)吡啶-2-胺;

反式4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己醇;

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]环己烷-1,4-二胺;

6-氯-N-(2-甲氧基环己基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]环己烷-1,2-二胺;

1-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-2-甲基丙-2-醇;

4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}丁-1-醇;

5-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-2,2-二甲基戊-1-醇;

N-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)甲磺酰胺;

N-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)乙酰胺;

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]环己烷-1,3-二胺;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)甲磺酰胺;

6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-胺;

3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己醇;

6-氯-N-(吡啶-3-基甲基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-(吡咯烷-3-基甲基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-(2,3-二甲基苄基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-(吡啶-4-基甲基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-哌啶-4-基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-(4-甲氧基环己基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)乙酰胺;

6-氯-N-(4-氯-2-氟苄基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-{[2-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基]甲基}-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-(哌啶-3-基甲基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

1-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}丙-2-醇;

2-(2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}乙氧基)乙醇;

3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-2,2-二甲基丙-1-醇;

反式-N-[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]环己烷-1,4-二胺;

N-[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]环己烷-1,3-二胺;

反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己醇;

4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-四氢-2H-吡喃-4-基嘧啶-2-胺;

N-苄基-4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺;

2-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}-3-苯基丙-1-醇;

(S)-4-氯-N-(1-甲氧基-3-苯基丙-2-基)-6-(1H-吡咯并[2,3,-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺;

4-氯-N-环己基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺;

6-氯-N-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

N-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)苯磺酰胺;

N-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-苯基甲磺酰胺;

N-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)吡啶-3-磺酰胺;

N-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)丙烷-1-磺酰胺;

6-氯-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

3-(2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}乙基)苯酚;

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-(2-甲基丙基)环己烷-1,3-二胺;

N′-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N,N-二甲基环己烷-1,3-二胺;

1-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-3-环戊基脲;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)环丙基磺酰胺;

1-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-3-丙基脲;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)环丙基甲酰胺;

N-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-甲基丙酰胺;

N-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)苯甲酰胺;

1-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-3-苯基脲;

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-(吡啶-3-基甲基)环己烷-1,3-二胺;

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-环丁基环己烷-1,3-二胺;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)环丙基甲酰胺;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-丙基哌啶-4-甲酰胺;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1H-吡唑-3-甲酰胺;

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-(哌啶-3-基甲基)环己烷-1,3-二胺;

N-{2-[(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺;

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-2,2-二甲基丙烷-1,3-二胺;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-2,2-二甲基丙基)甲磺酰胺;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)环丙基磺酰胺;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)丙烷-1-磺酰胺;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-4-甲基苯磺酰胺;

1-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-3-乙基脲;

1-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-3-环戊基脲;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-2,2-二甲基丙基)吡啶-3-磺酰胺;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-2,2-二甲基丙基)环丙基磺酰胺;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)噻吩-2-磺酰胺;

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]戊酰胺;

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]环己烷甲酰胺;

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]苯甲酰胺;

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]乙烷-1,2-二胺;

N-(2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}乙基)甲磺酰胺;

N-(2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}乙基)环丙基磺酰胺;

N-(2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}乙基)吡啶-3-磺酰胺;

6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-环丁基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

反式-N′-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N,N-二甲基环己烷-1,4-二胺;

6-氯-N-[(1-乙基哌啶-3-基)甲基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-[(1-环丁基哌啶-3-基)甲基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-{[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-3-基]甲基}-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基]甲基}-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

3-({[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}甲基)-N-乙基哌啶-1-甲酰胺;

1-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-3-甲基脲;

1-[3-({[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}甲基)哌啶-1-基]乙酮;

6-氯-N-{[1-(环丙基磺酰基)哌啶-3-基]甲基}-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)(环丙基)甲酮;

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-(环丙基甲基)环己烷-1,3-二胺;

6-氯-N-(1-环丁基哌啶-3-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

反式-N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-环丁基环己烷-1,4-二胺;

(2S)-N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺;

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]吡啶-3-甲酰胺;

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]丁酰胺;

反式-N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-(环丙基甲基)环己烷-1,4-二胺;

N-[(反式)-2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基]甲磺酰胺;

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-2,6-二氟苯甲酰胺;

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-2,2-二甲基丙基)乙酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2,N2-二甲基甘氨酰胺;

(2S)-N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2-甲基-L-丙氨酸酰胺;

氮杂环丁烷-2-基(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)甲酮;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2,N2-二甲基甘氨酰胺;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-甲基-L-脯氨酰胺;

N-[(反式)-2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基]氮杂环丁烷-2-甲酰胺;

N′-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N,N,2,2-四甲基丙烷-1,3-二胺;

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]甲磺酰胺;

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]苯磺酰胺;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-2,2-二甲基丙基)环丙基甲酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-甲基吡咯烷-3-甲酰胺;

(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)(环丙基)甲酮;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2,N2-二甲基-L-丙氨酸酰胺;

6-氯-N-(1-环丁基哌啶-4-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)哌啶-2-甲酰胺;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺;

(顺式)-N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]环己烷-1,2-二胺;

N-[(顺式)-2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基]甲磺酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)环丁烷甲酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-乙基氮杂环丁烷-2-甲酰胺;

1-氨基-N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)环丁烷甲酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-环戊基氮杂环丁烷-2-甲酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2-环戊基甘氨酰胺;

6-氯-N-[1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-5-氧代脯氨酰胺;

(顺式)-N′-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酰胺;

N-{4-[(4-氨基环己基)甲基]环己基}-6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2,6-哌啶二酮-4-甲酰胺;

2-氨基-N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)乙磺酰胺;

6-氯-N-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

1-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)乙酮;

反式-N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-(1-甲基哌啶-4-基)环己烷-1,4-二胺;

反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己醇;

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)吡咯烷-3-磺酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2-(反式-4-羟基环己基)甘氨酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2-[2-(吗啉-4-基)乙基]甘氨酰胺;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-(二甲基氨基)乙磺酰胺;

6-氯-N-(4-{[4-(二甲基氨基)环己基]甲基}环己基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-(4-{[4-(环己基氨基)环己基]甲基}环己基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

反式-N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-(1-环己基哌啶-4-基)环己烷-1,4-二胺;

反式-N-(4-氨基环己基)-N′-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]环己烷-1,4-二胺;

6-氯-N-[4-(哌啶-4-基)环己基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺;

N-{4-[(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨基]环己基}乙酰胺;

N-{4-[(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨基]环己基}环丙基甲酰胺;

1-[4-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)哌啶-1-基]乙酮;

N-{2-[(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨磺酰基]乙基}乙酰胺;

N-{2-[(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨磺酰基]乙基}环丙基甲酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺;

6-氯-4-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-环己基吡啶-2-胺;

N-{2-[(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨磺酰基]乙基}苯甲酰胺;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-(环丁基氨基)乙磺酰胺;

6-氯-N-环己基-4-[5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-胺;

N-{2-[(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨磺酰基]乙基}吡嗪-2-甲酰胺;

4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-氯-N-环己基吡啶-2-胺;

N-{4-[(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)甲基]环己基}乙酰胺;

{4-[(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨基]哌啶-1-基}(环丙基)甲酮;

6-氯-N-环己基-4-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-胺;

{4-[(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨基]哌啶-1-基}(苯基)甲酮;

6-氯-N-环己基-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

2-氨基-N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)乙磺酰胺;

3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇;

6-氯-N-[4-(哌啶-3-基)环己基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

6-氯-N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基)环己基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-{4-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]环己基}-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-[4-(1-甲基哌啶-4-基)环己基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

6-氯-N-甲基-N-[4-(1-甲基哌啶-4-基)环己基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-{4-[1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基]环己基}-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-环己基-4-(5-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

[3-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)哌啶-1-基](环丙基)甲酮;

6-氯-N-[4-(1-环丁基哌啶-3-基)环己基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-[4-(吡咯烷-3-基)环己基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-1′-甲基-1,4’-联哌啶-4-胺;

4-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)哌嗪-2-酮;

N-{2-[(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨磺酰基]乙基}苯甲酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]乙磺酰胺;

6-氯-N-环己基-4-{5-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}吡啶-2-胺;

6-氯-N-环己基-4-{5-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}吡啶-2-胺;

6-氯-N-[4-(1-甲基吡咯烷-3-基)环己基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-{4-[1-(4-氟苄基)吡咯烷-3-基]环己基}-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-{4-[1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基]环己基}-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-{1-[4-(环丁基氨基)环己基]哌啶-4-基}-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2,4-二氟苯甲酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺;

6-氯-N-环己基-4-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-苯基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

1-(4-氯苄基)-N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-[(丙-2-烯-1-基氨基甲酰基)氨基]乙磺酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-(吡啶-3-基甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-(2,4-二氟苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺;

2-(4-{3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1H-吡唑-1-基)乙醇;

反式-N-[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]环己烷-1,4-二胺;

6-氯-N-环己基-4-[5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-胺;

6-氯-N-环己基-4-[5-(噻吩-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)环丙基甲酰胺;

1-苄基-N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)环丙基磺酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-乙基吡咯烷-3-甲酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)甲磺酰胺;

6-氯-N-环己基-4-(5-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

3-{3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯磺酰胺;

4-{3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯磺酰胺;

反式-N-[6-氯-4-(5-乙氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]环己烷-1,4-二胺;

3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺;

N-{3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}乙酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2-甲基甘氨酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-甲基丙酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]乙酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-(4-环己基哌嗪-1-基)乙酰胺;

2-(4-丁基哌嗪-1-基)-N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)乙酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-[4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]乙酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-[4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺;

3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸;

6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-[4-(哌啶-4-基)环己基]吡啶-2-胺;

N-{4-[(4-氨基环己基)甲基]环己基}-6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-(4-{[4-(环己基氨基)环己基]甲基}环己基)-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-N-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺;

N-{4-[(4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)甲基]环己基}环丙基甲酰胺;

反式-N-{6-氯-4-[5-(丙-2-炔-1-基氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-基}环己烷-1,4-二胺;

3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺;

6-氯-N-环己基-4-[5-(嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)丁烷-1-磺酰胺;

4-[5-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-6-氯-N-环己基吡啶-2-胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)甘氨酰胺;

6-氯-N-环己基-4-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

1-{3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-3-乙基脲;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-(吡啶-4-基甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2-环己基甘氨酰胺;

6-氯-N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基)环己基]-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)环己磺酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺;

N-(3-{3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)乙酰胺;

N-{3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}甲磺酰胺;

N-{4-[(4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)甲基]环己基}吡啶-3-甲酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2-(2,2-二甲基丙基)甘氨酰胺;

6-氯-N-(4-{[4-(二甲基氨基)环己基]甲基}环己基)-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

N-(3-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)环丙基磺酰胺;

N-(3-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)乙酰胺;

N-(3-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)噻吩-2-磺酰胺;

N-(3-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺;

N-[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]环己烷-1,2-二胺;

4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)嘧啶-2-胺;

4-氯-N-(吡啶-4-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺;

4-氯-N-(吡啶-3-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺;

4-氯-N-(吡啶-2-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺;

4-氯-N,N-二甲基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺;

N-(3-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)乙酰胺;

N-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)环丙基甲酰胺;

N-(3-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)环丙基甲酰胺;

N-(3-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)甲磺酰胺;

N-[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]-N′-环丁基环己烷-1,3-二胺;

反式-N-[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]-N′-环丁基环己烷-1,4-二胺;

N-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)甲磺酰胺;

N-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)-N2-甲基甘氨酰胺;

N-[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]-2,2-二甲基丙烷-1,3-二胺;

4-氯-N-(2-甲氧基乙基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺;

1-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)-3-甲基脲;

1-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)-3-苯基脲;

N-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)环丙基磺酰胺;

N-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-3,5-二甲基-1,2-唑-4-磺酰胺;

6-氯-N-[(2S)-1-甲氧基-3-苯基丙-2-基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-环戊基环己烷-1,3-二胺;

N-[(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨基甲酰基]甘氨酸乙酯;

1-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-3-丙-2-基脲;

1-叔丁基-3-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)脲;

N-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-甲氧基乙酰胺;

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-(1,3-噻唑-2-基甲基)环己烷-1,3-二胺;

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-[3-(哌啶-1-基甲基)苄基]环己烷-1,3-二胺;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-乙氧基乙酰胺;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-苯氧基乙酰胺;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)吡嗪-2-甲酰胺;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺;

2-[(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨基甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯;

1-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-3-丙-2-烯-1-基脲;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-2,2-二甲基丙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)呋喃-2-磺酰胺;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)吡啶-3-磺酰胺;

1-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-3-丙-2-基脲;

N-[(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨基甲酰基]甘氨酸乙酯;

1-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-3-(环己基甲基)脲;

4-乙酰基-N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-2,2-二甲基丙基)苯磺酰胺;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-2,2-二甲基丙基)-3,5-二甲基-1,2-唑-4-磺酰胺;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-2,2-二甲基丙基)噻吩-2-磺酰胺;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-3,5-二甲基-1,2-唑-4-磺酰胺;

1-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-3-丙基脲;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-2,2-二甲基丙基)丙烷-1-磺酰胺;

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]乙酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)丙烷-2-磺酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)乙磺酰胺;

N-(2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}乙基)丁烷-1-磺酰胺;

N-(2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}乙基)噻吩-2-磺酰胺;

6-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

[3-({[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}甲基)哌啶-1-基](环丙基)甲酮;

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N-{[1-(环丙羰基)哌啶-3-基]甲基}环丙基甲酰胺;

6-氯-N-{[1-(环丙基甲基)哌啶-3-基]甲基}-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-[1-(环丙基甲基)哌啶-3-基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-2-(1H-吲哚-2-基)乙酰胺;

反式-N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-环戊基环己烷-1,4-二胺;

反式-N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-(2-甲基丙基)环己烷-1,4-二胺;

6-氯-N-[3-(吡咯烷-1-基)环己基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-[3-(哌啶-1-基)环己基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2-甲基甘氨酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-乙基吡咯烷-3-甲酰胺;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2-甲基丙氨酸酰胺;

(2R)-N-[(1S,3S)-3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基]-2-(甲基氨基)-2-苯基乙酰胺;

(2R)-N-[(]R,3R)-3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基]-2-(甲基氨基)-2-苯基乙酰胺;

N-[(1R,2R)-2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基]环丙基磺酰胺;

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-4-氟苯磺酰胺;

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]环丙基磺酰胺;

N′-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N,N-二乙基-2,2-二甲基丙烷-1,3-二胺;

反式-N′-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N,N-二乙基环己烷-1,4-二胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-5-氧代-D-脯氨酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-甲基脯氨酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-甲基哌啶-2-甲酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-5-氧代-L-脯氨酰胺;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-甲基哌啶-2-甲酰胺;

2-(氮杂环庚烷-1-基)-N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)乙酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)环戊甲酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-甲基-5-氧代脯氨酰胺;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)吡咯烷-3-甲酰胺;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)哌啶-4-甲酰胺;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)哌啶-3-甲酰胺;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-甲基吡咯烷-3-甲酰胺;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-甲基哌啶-3-甲酰胺;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-(二甲基氨基)环丁烷甲酰胺;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2,N2-二甲基-L-丙氨酸酰胺;

N2-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基-N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)甘氨酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2-(2-羟乙基)甘氨酰胺;

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙磺酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2-(4-甲基环己基)甘氨酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2-(2,2-二甲基丙基)甘氨酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2-乙基-N2-(2-羟乙基)甘氨酰胺;

反式-N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-(哌啶-4-基)环己烷-1,4-二胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙磺酰胺;

6-氯-N-(4-{[4-(环丁基氨基)环己基]甲基}环己基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

反式-N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-(1-环丁基哌啶-4-基)环己烷-1,4-二胺;

4-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯;

{4-[(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨基]环己基}氨基甲酸苄基酯;

3-[(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨基甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯;

N-[4-(乙酰氨基)环己基]-N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)乙酰胺;

[4-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)哌啶-1-基](环丙基)甲酮;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-(2-羟乙基)哌啶-4-甲酰胺;

N-{4-[(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)甲基]环己基}环丙基甲酰胺;

1-{4-[(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨基]哌啶-1-基}乙酮;

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N-{4-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]环己基}甲磺酰胺;

6-氯-N-[4-(1-甲基哌啶-3-基)环己基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-甲基-N-[4-(1-甲基哌啶-3-基)环己基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

N-{2-[(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨磺酰基]乙基}环丙基甲酰胺;

3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}丙-1-醇;

6-氯-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

5-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}戊-1-醇;

6-氯-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

N-[1-(4-氨基环己基)哌啶-4-基]-6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-甲基-N-[4-(1-甲基吡咯烷-3-基)环己基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

1-苄基-N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺;

4-氯-N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-甲氧基苯甲酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺;

3-氯-N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)苯甲酰胺;

6-氯-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-(2-苯基乙基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-(2-苯氧基乙基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

N′-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺;

N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

N-{2-[(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨磺酰基]乙基}-2,4-二氟苯甲酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-[3-(三氟甲基)苄基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-(2,4-二氯苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-(1-苯基乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺;

6-氯-N-(4-甲氧苯甲基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

4-(2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}乙基)苯酚;

N-[2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]-6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

N-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

N-(1-苄基哌啶-4-基)-6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-[2-(吡啶-4-基)乙基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-(2,3-二甲基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-(1H-吲哚-6-基甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺;

N-[4-(苄氧基)苯基]-6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-(1H-吲哚-5-基甲基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-(4-甲氧基苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-(3,4-二甲氧基苄基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-1-苯基乙醇;

6-氯-N-(3-苯基丙基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-[4-(甲基硫基)苯基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-(4-苯氧基苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-[4-(哌啶-1-基)苯基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-[4-(2,6-二甲基苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺;

6-氯-N-(4-{[4-(环丁基氨基)环己基]甲基}环己基)-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(4-{[4-(戊-3-基氨基)环己基]甲基}环己基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-[4-({4-[(环戊基甲基)氨基]环己基}甲基)环己基]-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

反式-N-(6-氯-4-{5-[2-(吡啶-2-基)乙氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}吡啶-2-基)环己烷-1,4-二胺;

反式-N-{6-氯-4-[5-(2-甲基丙氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-基}环己烷-1,4-二胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-(吡啶-2-基甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2,2,2-三氟乙酰胺;

6-氯-N-环己基-4-[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2-乙基-N2-(2-羟乙基)甘氨酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2-(2-羟乙基)甘氨酰胺;

N′-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N,N-二甲基苯-1,4-二胺;

6-氯-N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-(2,3-二氢-1,4-苯并二英-6-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-{4-[1-(2,4-二氟苄基)哌啶-4-基]环己基}-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)吡啶-2-胺;

N-(4-叔丁基苯基)-6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]喹啉-6-胺;

6-氯-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-[4-(1,1-二氧代硫吗啉-4-基)苯基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2-(反式-4-羟基环己基)甘氨酰胺;

N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2-丙-2-基甘氨酰胺;

N-{4-[(4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)甲基]环己基}-3,5-二甲基-1,2-唑-4-磺酰胺;

N-(3-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2,N2-二甲基甘氨酰胺;

6-氯-N-{4-[4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯基}-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-{4-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]苯基}-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

6-氯-N-{4-[4-(2-甲基丙基)哌嗪-1-基]苯基}-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;

N-[反式-4-({4-[5-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-6-氯代吡啶-2-基}氨基)环己基]环丙基磺酰胺;

N-[反式-4-({6-氯-4-[5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-基}氨基)环己基]环丙基磺酰胺;

3-{3-[2-氯-6-({反式-4-[(环丙基磺酰基)氨基]环己基}氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯磺酰胺;

N-[反式-4-({6-氯-4-[5-(嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-基}氨基)环己基]环丙基磺酰胺;

4-氯-N-[(1R)-1-苯基乙基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺;

3-({[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}甲基)苯酚;

4-({[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}甲基)苯酚;

N′-[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]-N,N-二甲基环己烷-1,4-二胺;

N′-[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]-N,N-二甲基环己烷-1,3-二胺;

N-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)-N2,N2-二甲基甘氨酰胺;

N-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)-1-乙基吡咯烷-3-甲酰胺;

N-(3-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)-N2,N2-二甲基甘氨酰胺;

4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺;

N-{4-[(4-氨基环己基)甲基]环己基}-4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺;

N-[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]乙烷-1,2-二胺;

2-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}乙醇;

N-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基}-4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺;

1-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)-3-乙基脲;

1-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)-3-环戊基脲;

1-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)-3-[4-(二甲基氨基)苯基]脲;

N-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)-2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙酰胺;

N-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酰胺;

2-(2-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}乙氧基)乙醇;

N-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺;

反式-N-[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]-N′-(2-甲基丙基)环己烷-1,4-二胺;

反式-N-[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]-N′-环戊基环己烷-1,4-二胺;

N-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)-N2-环戊基甘氨酰胺;

N-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)丙烷-1-磺酰胺;

N-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氧基}环己基)乙酰胺;

N-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)噻吩-3-磺酰胺;

N-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)噻吩-2-磺酰胺;和

3-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}-2,2-二甲基丙-1-醇。

本发明的化合物可以含有不对称取代的R或S构型的碳原子,其中在Pure Appl.Chem.(1976)45,13-10中定义了术语“R”和“S”。具有不对称取代的碳原子的、具有相等数量R和S构型的化合物在那些原子处是外消旋形式。具有一种构型相比另一种构型过量的原子被称作过量构型,优选过量大约85%-90%,更优选过量大约95%-99%,更加优选过量大于大约99%。相应地,本发明包括其化合物的外消旋混合物和相对与绝对非对映异构体。

本发明的化合物还可以含有E或Z构型的碳-碳双键或碳-氮双键,如Cahn-Ingold-Prelog Priority Rules所确定,其中术语“E”代表碳-碳或碳-氮双键的对侧上的较高顺序取代基,术语“Z”代表碳-碳或碳-氮双键的同侧上的较高顺序取代基。本发明的化合物还可以以“E”和“Z”异构体的混合物形态存在。

其它几何异构体可以存在于本化合物中。例如,由于环烷基或杂环基团周围的取代基的配置,本发明包括各种几何异构体和其混合物。环烷基或杂环周围的取代基指定为顺式或反式构型。

本发明的化合物还可以以互变异构体或其平衡混合物形态存在,其中化合物的质子从一个原子移动至另一个原子。互变异构体的例子包括但不局限于:酮-烯醇,苯酚-酮基,肟-亚硝基,硝基-异硝基(aci),亚胺-烯胺等等。

本发明在某种程度上还涉及式(I)化合物的所有的盐。化合物的盐可能是有利的,这是由于一或多种盐的特性,例如,在不同温度和湿度下提高药物稳定性,或在水或其它溶剂中的合乎需要的溶解性。如果预定给予患者盐(例如,与上下文的体外使用相对比),优选,盐是可药用和/或生理学相容的盐。在本专利申请中,作形容词用的术语“可药用”是指其所修饰的名词适于用作药物产品或作为药物产品的一部分。可药用盐包括通常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。通常,这些盐典型地可以利用常规方法制备,例如,通过合适的酸或碱与本发明化合物的反应来制备。

式(I)化合物的可药用酸加成盐可以由无机或有机酸制备。通常合适的无机酸的例子包括盐酸,氢溴酸,氢碘酸,硝酸,碳酸,硫酸和磷酸。合适有机酸通常包括,例如,有机酸的脂族酸,环脂族酸,芳香酸,芳基脂肪族酸,杂环酸,羧酸和磺酸类别。通常合适的与有机酸的盐具体例子包括:乙酸盐,三氟乙酸盐,甲酸盐,丙酸盐,琥珀酸盐,羟乙酸盐,葡糖酸盐,二葡糖酸盐,乳酸盐,苹果酸盐,酒石酸,柠檬酸盐,抗坏血酸盐,葡糖醛酸盐,马来酸盐,富马酸盐,丙酮酸盐,天冬氨酸,谷氨酸盐,苯甲酸盐,邻氨基苯甲酸,甲磺酸盐,硬脂酸盐,水杨酸盐,对羟基苯甲酸盐,苯乙酸盐,苦杏仁酸盐,双羟萘酸盐,乙磺酸盐,苯磺酸盐,泛酸盐,2-羟基乙磺酸盐,磺胺酸盐,环己基氨基磺酸盐,海藻酸,β-羟丁酸盐,半乳糖二酸盐,半乳糖醛酸盐,己二酸盐,海藻酸盐,重硫酸盐,丁酸盐,樟脑酸盐,樟脑磺酸盐,环戊烷丙酸盐,十二烷基硫酸盐,甘油庚酸盐,甘油磷酸盐,庚酸盐,己酸盐,烟酸盐,草酸盐,棕榈酸盐,果胶酯酸盐,2-萘磺酸盐,3-苯丙酸盐,苦味酸盐,特戊酸盐,硫氰酸盐,甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。

式(I)化合物的可药用碱加成盐包括,例如,金属盐和有机盐。优选的金属盐包括碱金属(Ia族)盐、碱土金属(IIa族)盐及其它生理学可接受的金属盐。这种盐可以由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备。优选的有机盐可以由胺制备,例如氨基丁三醇,二乙胺,N,N′-二苄基乙二胺,氯普鲁卡因,胆碱,二乙醇胺,乙二胺,葡甲胺(N-葡甲胺)和普鲁卡因。含有碱性氮的基团可以用下列试剂季铵化:低级烷基(C1-C6)卤化物(例如,甲基、乙基、丙基和丁基的氯、溴和碘化物),硫酸二烷基酯(例如,硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯),长链卤化物(例如,癸基、月桂基、十四烷基和硬脂基氯、溴和碘化物),芳烷基卤化物(例如,苄基和苯乙基溴),及其它试剂。

具有任何纯度水平(包括纯和基本上纯)的式(I)化合物(和其盐)在申请人发明的范围之内。关于化合物/盐/异构体,术语“基本上纯”是指:含有化合物/盐/异构体的制剂/组合物含有大约85%重量以上的化合物/盐/异构体,优选大约90%重量以上的化合物/盐/异构体,优选大约95%重量以上的化合物/盐/异构体,优选大约97%重量以上的化合物/盐/异构体,优选大约99%重量以上的化合物/盐/异构体。

化合物的制备

本发明的化合物可以通过合成化学方法来制备,本文给出了其实例。应该理解,方法中的步骤顺序可以改变,试剂、溶剂和反应条件可用以代替具体所提及的那些,而且根据需要可以保护易受影响的部分,并将其脱保护。

C(O)OH部分的保护基包括但不局限于:乙酰氧基甲基,烯丙基,苯甲酰基甲基,苄基,苄氧基甲基,叔丁基,叔丁基二苯基甲硅烷基,二苯基甲基,环丁基,环己基,环戊基,环丙基,联苯甲基甲硅烷基,乙基,对甲氧苯甲基,甲氧基甲基,甲氧基乙氧基甲基,甲基,甲硫基甲基,萘基,对硝基苄基,苯基,正丙基,2,2,2-三氯乙基,三乙基甲硅烷基,2-(三甲基甲硅烷基)乙基,2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基,三苯基甲基等等。

C(O)和C(O)H部分的保护基包括但不局限于:1,3-二烃氧基缩酮(dioxylketal),二乙基缩酮,二甲基缩酮,1,3-二硫杂环己烷基缩酮(dithianylketal),O-甲基肟,O-苯基肟等等。

NH部分的保护基包括但不局限于:乙酰基,丙氨酰,苯甲酰基,苄基(苯基甲基),亚苄基,苄氧羰基(Cbz),叔丁氧羰基(Boc),3,4-二甲氧基苄氧羰基,二苯基甲基,二苯基膦酰基,甲酰基,甲磺酰基,对甲氧基苄氧羰基,苯乙酰,邻苯二甲酰,琥珀酰,三氯乙氧羰基,三乙基甲硅烷基,三氟乙酰基,三甲基甲硅烷基,三苯基甲基,三苯甲硅烷基,对甲苯磺酰,等等。

OH和SH部分的保护基包括但不局限于:乙酰基,烯丙基,烯丙氧基羰基,苄氧羰基(Cbz),苯甲酰基,苄基,叔丁基,叔丁基二甲基甲硅烷基,叔丁基二苯基甲硅烷基,3,4-二甲氧基苄基,3,4-二甲氧基苄氧羰基,1,1-二甲基-2-丙烯基,二苯基甲基,甲酰基,甲磺酰基,甲氧基乙酰基,4-甲氧基苄氧羰基,对甲氧苯甲基,甲氧羰基,甲基,对甲苯磺酰,2,2,2-三氯乙氧羰基,2,2,2-三氯乙基,三乙基甲硅烷基,三氟乙酰基,2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基,2-三甲基甲硅烷基乙基,三苯基甲基,2-(三苯基磷基)乙氧羰基等等。

本化合物可以通过制备这种化合物众所周知的各种方法来制备。例如,式(I)的化合物,其中基团X、Y、R1、R2、R3、R4和n具有概述中所列出的含义(除非另作说明),可以使用合适的起始原料、利用本领域普通技术人员通常可获得的方法、按照反应路线1-4所描述的一般方法来合成。

在下述反应路线和实施例的说明中使用的缩写是:DMF:N,N-二甲基甲酰胺,DMSO:二甲亚砜,DMSO-d6:氘化二甲亚砜,DME:二甲氧基乙烷,dppf:1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁,Et2O:二乙醚,EtOAc:乙酸乙酯,Et3N:三乙胺,Ts:甲苯磺酰基,THF:四氢呋喃。

反应路线1

如反应路线1所示,式(1)的氮杂吲哚,其中X101是Ts或苯磺酰基,可以用式(2)的吡啶处理,其中X102是碘或溴,提供通式(I)的化合物,其中X是CR2,Y是NR3R4。该反应可以在钯催化剂和碱的存在下、在高温(例如,在大约70℃至大约150℃)下、在合适的溶剂(例如DMF,二烷,乙醇,水,DME或其混合物)中和任选在微波辐射下进行。合适的钯催化剂的非限制性例子包括:二氯双(三苯基膦)钯(II),PdCl2(dppf)2和四(三苯基膦)钯。合适的碱包括但不局限于:碳酸钠,乙酸钾,碳酸铯。在某些情况下,所获得的氮杂吲哚的保护基X101可以在反应期间自发地除去。在其它情况下,可能有利的是,在醇溶剂例如甲醇或水和甲醇的混合物中,在大约室温至大约所使用溶剂的回流温度下,用氢氧化钾或氢氧化钠处理粗品。

式(2)的吡啶可以如下制备:用式N(H)R3R4的胺或其盐处理(2a),其中X102是碘、溴或氯。该反应可以在合适的溶剂(例如二烷)或在过量使用的胺中、在大约60℃至大约150℃的温度下、任选在碱(例如三乙胺,二异丙基乙基胺)的存在下和任选在微波辐射下进行。

式(1)的氮杂吲哚可以通过下列方式、由相应的氮杂吲哚来制备:(a)在合适的溶剂(例如THF)中,用溴化剂(例如但不局限于:N-溴代琥珀酰亚胺)将相应的氮杂吲哚溴化;(2)在碱(例如氢化钠,正丁基锂,氢氧化钠或氢氧化钾)的存在下,在合适的溶剂(例如DMF,THF)中,用苯磺酰氯或甲苯磺酰氯保护步骤(a)的产物,提供式(1a)的化合物;和(3)在钯催化剂(例如二氯双(三苯基膦)钯(II),PdCl2(dppf))和碱(例如乙酸钾)的存在下,在大约70℃至大约150℃的温度下,在合适的溶剂(例如THF)中,任选在微波辐射下,用二(pincolato)二硼处理(1a)。

或者,可以如反应路线2所示合成通式(I)的化合物,其中X是CR2,Y是NR3R4

反应路线2

式(4)的化合物可以如下制备:使用反应路线1中描述的(1)转化为(3)所描述的反应条件,用式(2a)的吡啶处理式(1)的氮杂吲哚,其中X102是溴或碘。

将(4)转化为式(3)的胺可以如下实现:再次使用(1)至(3)转化中所描述的反应条件,或使用例如(2a)至(2)的转化中所描述的那些反应条件,用式N(H)R3R4的胺直接取代氯。

反应路线(3)描述了合成通式(I)化合物(其中X是N,Y是NR3R4)的一般方法。

反应路线3

在钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯)和碱(例如Cs2CO3,Na2CO3)的存在下,在合适的溶剂(例如DME,DMF或其混合物)中,在大约80℃至大约150℃的温度范围内,用式(1)的化合物处理4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶,提供式(6)的化合物。

在合适的溶剂(例如甲醇/水或乙酸乙酯/水)中,用氧化剂(例如但不局限于:OXONE)氧化甲硫基官能团,提供式(7)的化合物。

用式N(H)R3R4的胺取代甲磺酰基可以如下实现:(a)使用反应路线1中(2a)至(2)转化所描述的反应条件,和(b)在醇溶剂例如甲醇中,用氢氧化钠或氢氧化钾处理步骤(a)的产物。

反应路线(4)描述了合成通式(I)化合物(其中X是N,Y是NR3R4)的另外的方法。

反应路线4

式(8)的化合物可以如下制备:使用反应路线3中描述的(1)转化为(3)所描述的反应条件,用式(9)的吡啶处理式(1)的氮杂吲哚。在合适的溶剂中,用碱水解甲氧基官能团,提供式(13)的化合物。

式(8)的化合物可以通过使用卤化剂(例如但不局限于:三氯氧磷)的取代反应、由式(13)的化合物来制备。

反应路线5

如反应路线5所示,通式(I)的化合物(其中Y是芳基或杂芳基,每个如本文所描述任选被取代)可以如下获得:式(4)的化合物(其中X101是Ts或苯磺酰基)与硼酸或合适的芳基或杂芳基的酯偶合。该反应通常如下进行:在高温(例如大约70℃至大约150℃)下,在钯催化剂(例如但不局限于:二氯双(三苯基膦)钯(II)或四(三苯基膦)钯)和碱(例如但不局限于:碳酸钠,乙酸钾,碳酸铯或氟化铯)的存在下,在合适的溶剂(例如但不局限于:DMF,二烷,乙醇,水,DME或其混合物)中,任选在微波照射下。

除非另作说明,否则,本文所描述的微波反应在Biotage Initiator 8或在CEM Explorer(200W)中进行。

组合物

在另一个方面,本发明提供了调节人和动物激酶活性的药物组合物,其典型地含有式(I)的化合物和可药用载体。

式(I)的化合物可以用下列方式给药:例如,经颊,眼部,口服,渗透,胃肠外(肌肉内,腹膜内,胸骨内,静脉内,皮下),直肠,局部,透皮,阴道和动脉内以及关节内注射、输液和身体内位置,例如,血管系统。

具有式(I)的化合物可以与赋形剂一起给予,或不使用赋形剂。赋形剂包括但不局限于:微胶囊物质和添加剂,例如吸收促进剂,抗氧化剂,粘合剂,缓冲剂,涂布剂,着色剂,稀释剂,崩解剂,乳化剂,膨胀剂,填料,调味剂,保湿剂,润滑剂,香料,防腐剂,发射剂,防粘剂,杀菌剂,甜味剂,增溶剂,润湿剂,其混合物等等。

制备口服给药的包含式(I)化合物的组合物的赋形剂包括但不局限于:琼脂,海藻酸,氢氧化铝,苯甲醇,苯甲酸苄酯,1,3-丁二醇,卡波姆,蓖麻油,纤维素,醋酸纤维素,可可脂,玉米淀粉,玉米油,棉子油,交聚维酮,甘油二酯,乙醇,乙基纤维素,月桂酸乙酯,油酸乙酯,脂肪酸酯,凝胶,胚芽油,葡萄糖,丙三醇,花生)(groundnut油,羟基丙基甲基纤维素,异丙醇,等渗盐水,乳糖,氢氧化镁,硬脂酸镁,麦芽,甘露糖醇,甘油一酯,橄榄油,花生油,磷酸钾盐,马铃薯淀粉,聚维酮,丙二醇,林格溶液,红花油,芝麻油,羧甲基纤维素钠,磷酸钠盐,月桂基硫酸钠,山梨糖醇钠,大豆油,硬脂酸,硬脂富马酸盐,蔗糖,表面活性剂,滑石粉,黄芪胶,四氢糠醇,甘油三酯,水,其混合物等等。制备眼部或口服给药的包含式(I)化合物的组合物的赋形剂包括但不局限于:1,3-丁二醇,蓖麻油,玉米油,棉子油,乙醇,脱水山梨糖醇的脂肪酸酯,胚芽油,花生油,丙三醇,异丙醇,橄榄油,聚乙二醇,丙二醇,芝麻油,水,其混合物等等。制备渗透给药的包含式(I)化合物的组合物的赋形剂包括但不局限于:氯氟烃,乙醇,水,其混合物等等。制备胃肠外给药的包含式(I)化合物的组合物的赋形剂包括但不局限于:1,3-丁二醇,蓖麻油,玉米油,棉子油,葡萄糖,胚芽油,花生)(groundnut油,脂质体,油酸,橄榄油,花生油,林格溶液,红花油,芝麻油,大豆油,U.S.P.或等渗氯化钠溶液,水,其混合物等等。制备直肠或阴道给药的包含式(I)化合物的组合物的赋形剂包括但不局限于:可可脂,聚乙二醇,石蜡,其混合物等等。

本发明的药物组合物和方法可以进一步包括本文指明的其它治疗活性化合物,这种活性化合物通常用于治疗上述病理学病症。

使用方法

在另一个方面,本发明提供了使用本发明化合物或组合物来治疗或预防与哺乳动物中激酶的介导、超表达或失调有关的疾病或病症的方法。尤其是,期望本发明的化合物在疾病或病症的治疗方面具有应用性,在这种疾病或病症期间,蛋白激酶例如任何或所有CDC-7家族成员被表达。

在一组实施方案中,可以用激酶的抑制剂治疗的人或其它动物的疾病和病症包括但不局限于:听神经瘤,急性白血病,急性淋巴细胞性白血病,急性髓细胞性白血病(单核细胞白血病,成髓细胞白血病,腺癌,血管肉瘤,星形细胞瘤,髓单核细胞和前髓细胞白血病),急性的T细胞血癌,基底细胞癌,胆管癌,膀胱癌,脑癌症,乳腺癌,支气管癌,子宫颈癌,软骨肉瘤,脊索瘤,绒膜癌,慢性白血病,慢性淋巴细胞性白血病,慢性髓细胞(粒细胞)血癌,慢性粒细胞白血病,结肠癌,结肠直肠癌,颅咽管瘤,囊腺癌,弥漫性大B细胞淋巴瘤,增殖异常性(dysproliferative)变化(发育异常和组织变形),胚胎性癌,子宫内膜癌症,内皮肉瘤,室管膜瘤,上皮癌,红白血病,食道癌症,雌激素-受体阳性乳腺癌,特发性血小板增多症,尤因氏瘤,纤维肉瘤,滤泡性淋巴瘤,生殖细胞睾丸癌症,神经胶质瘤,重链病,成血管细胞瘤,肝癌,肝细胞癌,激素不灵敏前列腺癌,平滑肌肉瘤,脂肉瘤,肺癌,淋巴管内皮肉瘤,淋巴管肉瘤,淋巴细胞性白血病,淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤),膀胱、乳房、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和高增殖病症,T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤,白血病,淋巴瘤,髓样癌,成髓细胞瘤,黑素瘤,脑膜瘤,间皮瘤,多发性骨髓瘤,粒细胞性白血病,骨髓瘤,粘液肉瘤,神经母细胞瘤,非小细胞肺癌,寡枝神经胶质细胞瘤,口腔癌,骨原性肉瘤,卵巢癌,胰腺癌,乳头状腺癌,乳头状癌,松果体瘤,真性红细胞增多症,前列腺癌,直肠癌,肾细胞癌,成视网膜细胞瘤,横纹肌肉瘤,肉瘤,皮脂腺癌,精原细胞瘤,皮肤癌,小细胞肺癌,实质固态瘤(癌和肉瘤),小细胞肺癌,胃癌,鳞状细胞癌,滑膜瘤,汗腺癌,甲状腺癌,巨球蛋白血症,睾丸肿瘤,子宫癌和Wilms′肿瘤。

本发明的方法典型地涉及给予需要治疗的患者有效量的式(I)的化合物。式(I)化合物的治疗有效量取决于治疗的接受者、治疗的疾病和其严重程度、包含它的组合物、给药时间、给药途径、治疗持续时间、效能、廓清速率和是否与另一种药物共同给药。制备组合物的式(I)化合物的用量是大约0.03至大约200mg/kg体重,其中所述组合物每天以单剂量或分开剂量形式给予患者。单剂量组合物含有这些数量或其约量(submultiples)的组合。

组合治疗

本发明进一步提供了本发明的化合物或组合物与一或多种其它活性剂的组合时的使用方法。

当与下列一起使用时,期望式(I)化合物是有效的:

烷基化剂,血管生成抑制剂,抗体,代谢拮抗剂,抗有丝分裂剂,抗增殖剂,其它细胞程序死亡启动子(例如,Bcl-xL,Bcl-w和Bfl-1)抑制剂,Bcr-Abl激酶抑制剂,BiTE(双特异性T细胞Engager)抗体,极光激酶抑制剂,生物反应调节剂,依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂,细胞周期抑制剂,环加氧酶-2抑制剂,DVD′s,白血病病毒癌基因同系物(ErbB2)受体抑制剂,生长因子抑制剂,热休克蛋白(HSP)-90抑制剂,组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂,激素治疗,免疫,嵌入式抗生素的细胞程序死亡蛋白的抑制剂(IAP′s),激酶抑制剂,雷帕霉素抑制剂的哺乳动物靶向,小RNA的丝裂原-激活的胞外信号调节激酶抑制剂,多价结合蛋白,非甾体抗炎症药物(NSAIDs),聚ADP(腺苷二磷酸)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂,铂化疗药物,polo样激酶(Plk)抑制剂,蛋白体抑制剂,嘌呤类似物,嘧啶类似物,受体酪氨酸激酶抑制剂,类视黄醇/三角肌(Deltoids)植物生物碱,小抑制性核醣核酸(siRNA′s),拓扑异构酶抑制剂,其组合物等等。

BiTE抗体是通过同时使两个细胞结合引导T细胞附着癌细胞的双特异性抗体。然后T细胞攻击靶向癌细胞。示范性的BiTE抗体包括:阿德木单抗(adecatumumab)(Micromet MT201),blinatumomab(MicrometMT103)等等。

SiRNA′s是具有内源RNA碱基或化学调节的核苷酸的分子。该修饰不能消除细胞活性,但可以提高稳定性和/或提高细胞效能。化学修饰的例子包括硫代磷酯基团,2′-脱氧核苷酸,包含2′-OCH3-的核糖核苷酸,2′-F-核糖核苷酸,2′-甲氧基乙基核糖核苷酸或其组合物。siRNA可以具有变化长度(例如,10-200bps)和结构(发夹形,单/双链,凸形,凹形/缺口,不重合),并且在细胞中被加工,提供活性基因沉默。在某些实施方案中,双链siRNA(dsRNA)在每个链(钝端)上或非对称端(突出端)具有相同数目的核苷酸。1-2个核苷酸的突出端可以存在于有义链和/或反义链上,以及存在于所得到链的5′-和/或3′-端。

多价结合蛋白是包含两个或多个抗原结合位点的结合蛋白。可以优选设计多价结合蛋白,使其具有三个或更多个抗原结合位点,并且通常不是天然存在的抗体。术语“多特异性结合蛋白”是指能够结合两个或多个相关或无关靶向的结合蛋白。双重变量区域(DVD)结合蛋白是包含两个或多个抗原结合位点的四价或多价结合蛋白。这种DVDs可以是单特异性的(即,能够结合一个抗原)或多特异性的(即,能够结合两个或多个抗原)。包含两个重链DVD多肽和两个轻链DVD多肽的DVD结合蛋白被称为DVD Ig。DVD Ig的每一半包含重链DVD多肽、轻链DVD多肽和两个抗原结合位点。每个结合位点包含重链可变域和轻链可变域,每个抗原结合位点具有总共6个涉及到抗原结合的CDRs。

烷基化剂包括:六甲蜜胺,AMD-473,AP-5280,apaziquone,苯达莫司汀,brostallicin,白消安,卡波醌,卡莫司汀(BCNU),苯丁酸氮芥,CLORETAZINE(拉莫司汀(laromustine),VNP 40101M),环磷酰胺,去氯羟嗪,雌莫司汀,福莫司汀,葡膦酰胺,异环磷酰胺,KW-2170,环己亚硝脲(CCNU),马磷酰胺(mafosfamide),苯丙氨酸氮芥,二溴甘露醇,二溴卫矛醇,嘧啶亚硝脲,氮芥N-氧化物,雷莫司汀(Ranimustine),替莫唑胺,硫替派,TREANDA(苯达莫司汀),曲奥舒凡(treosulfan),rofosfamide等等。

血管生成抑制剂包括:内皮-特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂,表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂,胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂,基质金属蛋白酶-2(MMP-2)抑制剂,基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂,血小板生长因子受体(PDGFR)抑制剂,凝血栓蛋白类似物,血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等等。

抗代谢拮抗剂包括:ALIMTA(培美曲塞(metrexed)二钠,LY231514,MTA),5-阿扎胞苷,XELODA(卡培他滨),卡莫氟,LEUSTAT(克拉屈滨),氯法拉滨(clofarabine),阿糖胞苷,阿糖胞苷十八烷基磷酸钠,阿糖胞苷,地西他滨,去铁胺,去氧氟尿苷,依氟鸟氨酸,EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺),依诺他滨,ethnylcytidine,氟达拉滨,单独的5-氟尿嘧啶或与亚叶酸的组合物,GEMZAR(吉西他滨),羟基脲,ALKERAN(苯丙氨酸氮芥),巯基嘌呤,6-巯基嘌呤核糖核苷,氨甲喋呤,霉酚酸,奈拉滨(nelarabine),诺拉曲特(nolatrexed),十八烷基磷酸钠,吡利曲索(pelitrexol),喷司他丁,雷替曲塞(raltitrexed),利巴韦林,triapine,三甲曲沙,S-1,噻唑呋啉,替加氟,TS-1,阿糖腺苷,UFT等等。

极光激酶抑制剂包括:AZD-1152,MLN-8054,VX-680,ABT-348等等。

Bcl-2蛋白抑制剂包括:AT-101((-)棉子酚),GENASENSE(G3139或奥利默森(oblimersen)(Bcl-2-靶向反义寡核苷酸)),IPI-194,IPI-565,N-(4-(4-((4′-氯(1,1′-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)(ABT-737),N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(ABT-263),GX-070(obatoclax)等等。

Bcr-Abl激酶抑制剂包括:DASATINIB(BMS-354825),GLEEVEC(伊马替尼)等等。

CDK抑制剂包括:AZD-5438,BMI-1040,BMS-032,BMS-387,CVT-2584,夫拉平度(flavopyridol),GPC-286199,MCS-5A,PD0332991,PHA-690509,seliciclib(CYC-202,R-roscovitine),ZK-304709等等。

COX-2抑制剂包括:ABT-963,ARCOXIA(默沙东),BEXTRA(伐地考昔),BMS347070,CELEBREX(西乐葆),COX-189(罗美昔布(lumiracoxib)),CT-3,DERAMAXX(德拉昔布(deracoxib)),JTE-522,4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基-1H-吡咯),MK-663(默沙东),NS-398,帕瑞考营,RS-57067,SC-58125,SD-8381,SVT-2016,S-2474,T-614,VIOXX(罗非考昔)等等。

EGFR抑制剂包括:ABX-EGF,抗EGFR免疫脂质体,EGF-疫苗,EMD-7200,ERBITUX(西妥昔单抗),HR3,IgA抗体,IRESSA(吉非替尼),TARCEVA(埃洛替尼或OSI-774),TP-38,EGFR融合蛋白,TYKERB(拉帕替尼(lapatinib))等等。

ErbB2受体抑制剂包括:CP-724-714,CI-1033(卡拉替尼(canertinib)),HERCEPTIN(曲妥珠单抗),TYKERB(拉帕替尼(lapatinib)),OMNITARG(2C4,帕妥珠单抗(petuzumab)),TAK-165,GW-572016(ionafarnib),GW-282974,EKB-569,PI-166,dHER2(HER2疫苗),APC-8024(HER-2疫苗),抗HER/2neu双特异性抗体,B7.her2IgG3,AS HER2三功能双特异性抗体,mAB AR-209,mAB 2B-1等等。

组蛋白脱乙酰基酶抑制剂包括:缩酚酸肽,LAQ-824,MS-275,trapoxin,辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA),TSA,丙戊酸等等。

HSP-90抑制剂包括:17-AAG-nab,17-AAG,CNF-101,CNF-1010,CNF-2024,17-DMAG,格尔德霉素,IPI-504,KOS-953,MYCOGRAB(对HSP-90的人重组体抗体),NCS-683664,PU24FCl,PU-3,根赤壳菌素,SNx-2112,STA-9090 VER49009等等。

细胞程序死亡蛋白的抑制剂包括:ApoMab(完全人亲合性-成熟型IgG1单克隆抗体),靶向TRAIL或死亡受体的抗体(例如,前凋亡受体激动剂DR4和DR5),conatumumab,ETR2-ST01,GDC0145,(来沙木单抗(lexatumumab)),HGS-1029,LBY-135,PRO-1762和物曲妥珠单抗(tratuzumab)。

MEK抑制剂包括ARRY-142886,ARRY-438162 PD-325901,PD-98059等等。

mTOR抑制剂包括AP-23573,CCI-779,依维莫司,RAD-001,雷帕霉素,西罗莫司(temsirolimus)等等。

非甾体抗炎症药物包括:AMIGESIC(双水杨酯),DOLOBID(二氟尼柳),MOTRIN(布洛芬),ORUDIS(酮洛芬),RELAFEN(萘丁美酮),FELDENE(吡罗昔康),布洛芬乳膏剂,ALEVE(萘普生)和NAPROSYN(萘普生),VOLTAREN(双氯芬酸),INDOCIN(消炎痛),CLINORIL(舒林酸),TOLECTIN(甲苯酰吡酸),LODINE(依托度酸),TORADOL(酮咯酸),DAYPRO(奥沙普秦)等等。

PDGFR抑制剂包括C-451,CP-673,CP-868596等等。

铂化疗药物包括:顺铂,ELOXATIN(奥沙利铂)依他铂,乐铂,奈达铂,PARAPLATIN(卡铂),沙铂(satraplatin)等等。

Polo样激酶抑制剂包括BI-2536等等。

凝血栓蛋白类似物包括ABT-510,ABT-567,TSP-1等等。

VEGFR抑制剂包括:AVASTIN(贝伐单抗),ABT-869,AEE-788,ANGIOZYMETM(抑制血管生成的核糖酶(RibozymePharmaceuticals(Boulder,CO.)和(Chiron(Emeryville,CA)),阿西替尼(axitinib)(AG-13736),AZD-2171,CP-547,632,IM-862,MACUGEN(哌加他尼(pegaptamib),NEXAVAR(索拉非尼(sorafenib),BAY43-9006),帕唑帕尼(pazopanib)(GW-786034),瓦他拉尼(vatalanib)(PTK-787,ZK-222584),SUTENT(舒尼替尼(Sunitinib),SU-11248),VEGF trap,ZACTIMATM(凡德他尼(vandetanib),ZD-6474)等等。

抗生素包括:嵌入式抗肿瘤(intercalating)抗生素阿柔比星,放线菌素D,氨柔比星,蒽环霉素(annamycin),多柔比星,BLENOXANE(博来霉素),柔红霉素,CAELYX或MYOCET(脂质体多柔比星),依沙芦星,表阿霉素(epirbucin),glarbuicin,ZAVEDOS(伊达比星),丝裂霉素C,奈莫柔比星,新制癌菌素,硫酸培洛霉素,吡柔比星,蝴蝶霉素(rebeccamycin),净司他丁(stimalamer),链脲霉素,VALSTAR(戊柔比星(valrubicin)),新制癌菌素等等。

拓扑异构酶抑制剂包括:阿柔比星,9-氨基喜树碱,氨萘非特,安吖啶,becatecarin,贝洛替康(belotecan),BN-80915,CAMPTOSAR(盐酸依立替康),喜树碱,CARDIOXANE(右旋丙亚胺(dexrazoxine)),二氟替康(diflomotecan),伊朵堤卡林(edotecarin),ELLENCE或PHARMORUBICIN(表柔比星),依托泊苷,依沙替康(exatecan),10-羟基喜树碱,吉马替康,勒托替康,米托蒽醌,卢比替康(orathecin),吡柔比星(pirarbucin),pixantrone,鲁比替康,索布佐生,SN-38,tafluposide,托泊替康等等。

抗体包括:AVASTIN(贝伐单抗),CD40-特异性抗体,chTNT-1/B,denosumab,ERBITUX(西妥昔单抗),HUMAX-CD4(zanolimumab),IGF1R-特异性抗体,林妥珠单抗,PANOREX(依决洛单抗),RENCAREX(WX G250),RITUXAN(美罗华),ticilimumab,trastuzimab等等。

激素治疗包括:ARIMIDEX(阿那曲唑),AROMASIN(依西美坦),阿佐昔芬(arzoxifene),CASODEX(比卡鲁胺),CETROTIDE(西曲瑞克),地盖瑞利(degarelix),地洛瑞林,DESOPAN(曲洛司坦),地塞米松,DROGENIL,(氟他胺),EVISTA(雷诺昔酚),AFEMATM(法屈唑),FARESTON(枸橼酸托瑞米芬),FASLODEX(氟维司群),FEMARA(来曲唑),福美坦,糖皮质激素,HECTOROL(度骨化醇(doxercalciferol)),RENAGEL(碳酸司维拉姆(sevelamer)),拉索昔芬,醋酸亮丙瑞林,MEGACE(甲地孕酮),MIFEPREX(美服培酮),NILANDRONTM(尼鲁米特),NOLVADEX(枸橼酸它莫西芬),PLENAXISTM(阿倍瑞克(abarelix)),脱氢可的松,PROPECIA(非那雄胺),rilostane,SUPREFACT(布舍瑞林),TRELSTAR(促黄体素释放激素(LHRH)),VANTAS(组氨瑞林(Histrelin)植入物),VETORYL(曲洛司坦或modrastane),ZOLADEX(fosrelin,戈舍瑞林)等等。

Deltoids和类视黄醇包括:西奥骨化醇(seocalcitol)(EB1089,CB1093),lexacalcitrol(KH1060),芬维A  胺(fenretinide),PANRETIN(aliretinoin),ATRAGEN(脂质体维甲酸),TARGRETIN(贝沙罗汀(bexarotene)),LGD-1550等等。

PARP抑制剂包括:ABT-888,olaparib,KU-59436,AZD-2281,AG-014699,BSI-201,BGP-15,INO-1001,ONO-2231等等。

植物生物碱包括但不局限于:长春花新碱,长春花碱,去乙酰长春酰胺,长春瑞宾等等。

蛋白酶体抑制剂包括:VELCADE(硼替佐米(bortezomib)),MG132,NPI-0052,PR-171等等。

免疫的例子包括干扰素及其它免疫提高药剂。干扰素包括干扰素α,干扰素α-2a,干扰素α-2b,干扰素β,干扰素γ-1a,ACTIMMUNE(干扰素γ-1b),或干扰素γ-n1,其组合物等等。其它药剂包括:ALFAFERONE,(IFN-α),BAM-002(氧化型谷胱甘肽),BEROMUN(他索纳明(tasonermin)),BEXXAR(托西莫单抗(tositumomab)),CAMPATH(阿仑单抗(alemtuzumab)),CTLA4(细胞毒素淋巴细胞抗原4),去氯羟嗪,地尼白介素(denileukin),依帕珠单抗,GRANOCYTE(来格司亭),蘑菇多糖,白细胞α干扰素,咪喹莫特,MDX-010(抗CTLA-4),黑素瘤疫苗,米妥莫单抗(mitumomab),莫拉司亭,MYLOTARGTM(吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumabozogamicin)),NEUPOGEN(非格司亭),OncoVAC-CL,OVAREX(oregovomab),pemtumomab(Y-muHMFG1),PROVENGE(sipuleucei-T),sargaramostim,sizofilan,替西白介素(teceleukin),THERACYS(卡介苗),乌苯美司,VIRULIZIN(免疫治疗剂,Lorus Pharmaceuticals),Z-100(Maruyama的特异物质(SSM)),WF-10(四氯十氧化物(Tetrachlorodecaoxide)(TCDO)),PROLEUKIN(阿地白介素),ZADAXIN(胸腺法新(thymalfasin)),ZENAPAX(达(克)珠单抗),ZEVALIN(90Y-替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan))等等。

生物反应调节剂是调节生物机体的防卫机制或生物反应(例如,组织细胞的存活、生长或分化)、从而使它们具有抗肿瘤活性的药剂,包括云芝多糖K(krestin),蘑菇多糖,西佐喃,溶链菌制剂(picibanil)PF-3512676(CpG-8954),乌苯美司等等。

嘧啶类似物包括:阿糖胞苷(ara C或阿拉伯糖苷C),阿糖胞苷,去氧氟尿苷,FLUDARA(氟达拉滨),5-FU(5-氟尿嘧啶),氮尿苷,GEMZAR(吉西他滨),TOMUDEX(ratitrexed),TROXATYLTM(三乙酰尿苷曲沙他滨(troxacitabine))等等。

嘌呤类似物包括:LANVIS(硫鸟嘌呤)和PURI-NETHOL(巯基嘌呤)。

抗有丝分裂剂包括:巴他布林(batabulin),埃坡霉素D(KOS-862),N-(2-((4-羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺,伊沙匹隆(ixabepilone)(BMS 247550),太平洋紫杉醇,TAXOTERE(多西他赛),PNU100940(109881),伊沙匹隆(patupilone),XRP-9881(拉洛他赛(larotaxel)),长春氟宁,ZK-EPO(合成的埃坡霉素)等等。

本发明的化合物还可以用作提高放疗效果的辐射增敏剂。放疗的例子包括:外束放疗,远距离治疗,近距疗法和密封、非密封源放疗等等。

另外,式(I)的化合物可以与其它化疗剂组合,例如ABRAXANETM(ABI-007),ABT-100(法尼基转移酶抑制剂),ADVEXIN(Ad5CMV-p53疫苗),ALTOCOR或MEVACOR(洛伐他汀),AMPLIGEN(poly I:poly C12U,合成的RNA),APTOSYN(依昔舒林(exisulind)),AREDIA(帕米膦酸),arglabin,L-门冬酰胺酶,阿他美坦(1-甲基-3,17-二酮-雄烷-1,4-二烯),AVAGE(维生素A酸(tazarotene)),AVE-8062(combreastatin衍生物)BEC2(米妥莫单抗(mitumomab)),液质素或cachexin(肿瘤坏死因子),canvaxin(疫苗),CEAVAC(癌疫苗),CELEUK(西莫白介素),CEPLENE(二盐酸组按),CERVARIX(人乳头瘤病毒疫苗),CHOP(C:CYTOXAN(环磷酰胺);H:ADRIAMYCIN(羟基多柔比星);O:长春花新碱(ONCOVIN);P:脱氢可的松),CYPATTM(乙酸赛普龙),combrestatin A4P,DAB(389)EGF(通过His-Ala连接基与人表皮生长因子稠合的白喉毒素的催化和迁移区域)或TransMID-107RTM(白喉毒素),达卡巴嗪,放线菌素,5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA),恩尿嘧啶,EVIZONTM(乳酸角鲨胺(squalamine)),DIMERICINET4N5脂质体洗剂),discodermolide,DX-8951f(甲磺酸依沙替康(exatecan)),enzastaurin,EPO906(epithilone B),GARDASIL(四价人乳头瘤病毒(6、11、16、18类型)重组体疫苗),GASTRIMMUNE,GENASENSE,GMK(神经节糖苷共轭物疫苗),GVAX(前列腺癌疫苗),卤夫酮(halofuginone),组氨瑞林(histerelin),羟基脲,依班膦酸,IGN-101,IL-13-PE38,IL-13-PE38QQR(cintredekin besudotox),IL-13-假单胞菌外毒素,干扰素-α,干扰素-γ,JUNOVANTM或MEPACTTM(米伐木肽(mifamurtide)),洛那法尼(lonafarnib),5,10-亚甲基四氢叶酸,米特福辛(十六烷基磷酸胆碱),NEOVASTAT(AE-941),NEUTREXIN(三甲曲沙葡糖醛酸盐),NIPENT(喷司他丁),ONCONASE(核糖核酸酶),ONCOPHAGE(黑素瘤疫苗治疗),ONCOVAX(IL-2疫苗),ORATHECINTM(鲁比替康),OSIDEM(基于抗体的细胞药物),OVAREXMAb(鼠的单克隆抗体),紫杉醇(paditaxel),PANDIMEXTM(得自于人参的糖苷配基皂草苷,包含20(S)原人参萜二醇(aPPD)和20(S)原人参萜三醇(aPPT)),帕尼单抗(panitumumab),PANVAC-VF(调查研究的癌疫苗),培加帕酶,PEG干扰素A,苯妥帝尔(phenoxodiol),普鲁苄肼,瑞马司他(rebimastat),REMOVAB(catumaxomab),REVLIMID(来那度胺(lenalidomide)),RSR13(乙丙昔罗(efaproxiral)),SOMATULINELA(兰瑞肽),SORIATANE(阿维A),星孢菌素(链霉菌属星状孢子),talabostat(PT100),TARGRETIN(贝沙罗汀(bexarotene)),TAXOPREXIN(DHA-太平洋紫杉醇),TELCYTA(canfosfamide,TLK286),temilifene,TEMODAR(替莫唑胺),替米利芬(tesmilifene),反应停,THERATOPE(STn-KLH),thymitaq(2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫基)喹唑啉二盐酸盐),TNFERADETM(腺病毒载体:含有肿瘤坏死因子的基因-α的DNA载体),TRACLEER或ZAVESCA(波生坦),维甲酸(Retin-A),汉防己碱,TRISENOX(三氧化二砷),VIRULIZIN,ukrain(得自于白屈菜植物的生物碱的衍生物),vitaxin(抗alphavbeta3抗体),XCYTRIN(莫特沙芬(motexafin)钆),XINLAYTM(阿曲生坦(atrasentan)),XYOTAXTM(聚谷氨酸紫杉醇(paclitaxel poliglumex)),YONDELIS(曲贝替定(trabectedin)),ZD-6126,ZINECARD(右雷佐生),ZOMETA(唑来膦酸),佐柔吡星等等。

实施例

实施例1

6-氯-N-环己基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

实施例1a

3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

在-40℃,向1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15.6g,132mmol)的400mL四氢呋喃溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺的120mL四氢呋喃悬浮液。将反应混合物加热至室温,并搅拌4小时。滤出固体。将反应混合物用偏亚硫酸氢钠溶液淬灭,并用乙酸乙酯提取。将合并的有机物用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。将残余物与1∶1己烷/乙酸乙酯一起研磨,并过滤。浓缩滤液,并将研磨步骤重复三次,得到总共25g标题化合物,其不用进一步纯化就可以使用。MS(DCI+)m/z 196.9(M+H)+

实施例1b

3-溴-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

用几分钟向0℃的实施例1a(25g,127mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液中慢慢地加入氢化钠(3.37g,133mmol)。在冷水浴中搅拌30分钟之后,通过注射器加入苯磺酰氯(17.18mL,133mmol)。将该溶液升温至室温过夜,慢慢地用500mL水猝灭,搅拌30分钟,而后过滤。用水、而后300mL己烷洗涤所获得的固体,高真空干燥16小时,得到34g标题化合物,其不用进一步纯化就可以使用。MS(ESI+)m/z338.7(M+H)+

实施例1c

1-(苯磺酰)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡 咯并[2,3-b]吡啶

将实施例1b(2.5g,7mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.24g,0.29mmol)、二(戊酰)二硼(2.07g,8.15mmol)和乙酸钾(2.18g,22mmol)在脱气四氢呋喃(5mL)中的混合物密封,并在微波(Biotage Initiator 8或CEM Explorer,200W)中、在140℃下加热20分钟。将该反应混合物冷却至室温,用乙酸乙酯稀释,用水洗涤。分离水层,并用二氯甲烷提取。将合并的有机物用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。使用快速色谱法,在硅胶上纯化残余物(20%乙酸乙酯/己烷),得到1.9g标题化合物固体。MS(ESI+)m/z 385.0(M+H)+

实施例1d

6-氯-N-环己基-4-碘吡啶-2-胺

向2,6-二氯-4-碘代吡啶(0.1g,0.36mmol)溶液中加入过量(1mL)环己胺。在微波中、在150℃下加热该反应混合物20分钟。将该反应混合物冷却至室温,用乙酸乙酯稀释,此时,从溶液中沉淀出白色固体。滤出固体,并将有机物用碳酸氢钠、水、盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。利用快速色谱法,在硅胶上纯化残余物(梯度洗脱:0%至50%乙酸乙酯/己烷),得到标题化合物油。m/z 337.0(DCI,M+H)+

实施例1e

6-氯-N-环己基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

将实施例1c(0.103g,0.27mmol)、实施例1d(0.09g,0.27mmol)、催化剂双(三苯基膦)二氯钯(II)和1M碳酸钠溶液(267μL,0.267mmol)的3mL二甲氧基乙烷/乙醇/水(7∶2∶3)溶液在150℃下、在微波中加热15分钟。将该物质冷却至室温,用乙酸乙酯稀释,用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。在室温下,将粗品用氢氧化钾(0.045g,0.8mmol)(在3mL甲醇/水(5∶1)中)处理2小时,用乙酸乙酯稀释,用水、盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。使用快速色谱法,在硅胶上纯化残余物(梯度洗脱:10%至100%乙酸乙酯/己烷),得到39mg标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.11-1.45(m,5H)1.49-1.63(m,1H)1.63-1.81(m,2H)1.81-2.04(m,2H)3.51-3.83(m,1H)6.75(d,J=7.80Hz,1H)6.81-6.92(m,2H)7.21(dd,J=8.14,4.75Hz,1H)8.11(d,J=2.37Hz,1H)8.26-8.35(m,2H)12.13(s,1H)。MS(DCI+)m/z 327.1(M+H)+

实施例2

N-苄基-6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

实施例2a

N-苄基-6-氯-4-碘吡啶-2-胺

如实施例1d所述,用苄胺替代环己胺,制备实施例2a(1.8g)。MS(ESI+)m/z 345.1(M+H)+

实施例2b

N-苄基-6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

将实施例1c(0.11g,0.284mmol)、实施例2a(0.093g,0.27mmol)、催化剂双(三苯基膦)二氯钯(II)和1M碳酸钠水溶液(405μL,0.405mmol)的2mL二甲氧基乙烷/乙醇/水(7∶2∶3)溶液在150℃下、在微波中加热15分钟。将该物质冷却至室温,用乙酸乙酯稀释,用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。使用快速色谱法,在硅胶上纯化残余物(梯度洗脱:10%至65%乙酸乙酯/己烷),得到30mg标题产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 4.49(d,J=6.10Hz,2H)6.87(s,1H)6.93(d,J=1.36Hz,1H)7.17(dd,J=7.97,4.58Hz,1H)7.21-7.30(m,1H)7.31-7.44(m,5H)8.12(s,1H)8.16(d,J=7.12Hz,1H)8.29(dd,J=4.75,1.36Hz,1H)12.14(s,1H)。MS(ESI+)m/z 334.9(M+H)+

实施例3

N-烯丙基-6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

实施例3a

N-烯丙基-6-氯-4-碘吡啶-2-胺

如实施例1d所述,用烯丙胺替代环己胺,制备实施例3a(0.114g)。MS(DCI+)m/z 249.9(M+H)+

实施例3b

N-烯丙基-6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

如实施例1e所述,用实施例3a替代实施例1d,制备实施例3b(0.02g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.80-4.04(m,2H)5.03-5.18(m,1H)5.18-5.33(m,1H)5.77-6.08(m,1H)6.82-6.97(m,2H)7.02(t,J=5.76Hz,1H)7.21(dd,J=7.80,5.09Hz,1H)8.13(s,1H)8.25-8.36(m,2H)12.15(s,1H)。MS(ESI+)m/z 284.9(M+H)+

实施例4

3-(2-氯-6-哌啶-1-基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

实施例4a

2-氯-4-碘代-6-(哌啶-1-基)吡啶

如实施例1d所述,用哌啶替代环己胺,制备实施例4a(0.12g)。MS(DCI+)m/z 3230(M+H)+

实施例4b

3-(2-氯-6-哌啶-1-基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

如实施例2b所述,用实施例4a替代实施例2a,制备实施例4b(0.06g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.44-1.76(m,6H)3.50-3.68(m,4H)6.98(d,J=2.71Hz,2H)7.20(dd,J=7.80,4.75Hz,1H)8.21(s,1H)8.28-8.32(m,1H)8.32-8.34(m,1H)12.18(s,1H)。MS(ESI+)m/z 312.9(M+H)+

实施例5

N-苄基-6-氯-N-甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

实施例5a

N-苄基-6-氯-4-碘代-N-甲基吡啶-2-胺

如实施例1d所述,用N-甲基-1-苯基甲胺替代环己胺,制备实施例5a(0.12g)。MS(DCI+)m/z 359.0(M+H)+

实施例5b

N-苄基-6-氯-N-甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

如实施例2b所述,用实施例5a替代实施例2a,制备实施例5b(0.013g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.15(s,3H)4.82(s,2H)678(s,1H)6.98(s,1H)7.14(dd,J=8.14,4.75Hz,1H)7.22-7.32(m,3H)7.31-7.43(m,2H)8.07(d,J=6.78Hz,1H)8.16(d,J=3.05Hz,1H)8.28(dd,J=4.58,1.53Hz,1H)12.18(s,1H)。MS(ESI+)m/z 348.9(M+H)+

实施例6

3-[2-氯-6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡

实施例6a

2-氯-6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-碘代吡啶

向2,6-二氯-4-碘代吡啶(1g,3.65mmol)和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.497g,3.83mmol)的25mL四氢呋喃悬浮液中加入二异丙基乙胺(0.797mL,4.56mmol)。将该反应混合物在90℃下加热16小时。进一步加入另一当量的胺和碱,并将该悬浮液在100℃下加热几小时,而后冷却,用乙酸乙酯稀释,用水、盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。使用快速色谱法,在硅胶上纯化残余物(5%至20%乙酸乙酯/己烷),得到0.6g标题化合物。MS(DCI+)m/z 331.0(M+H)+

实施例6b

3-[2-氯-6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡

如实施例2b所述制备实施例6b,用实施例6a替代实施例2a,与二氯甲烷一起研磨粗品,得到0.03g标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 4.49(t,J=12.38Hz,4H)6.81(d,J=1.36Hz,1H)7.11-7.31(m,2H)8.24(s,1H)8.31(dd,J=4.58,1.53Hz,1H)8.40(dd,J=7.97,1.53Hz,1H)12.25(s,1H)。MS(ESI+)m/z 320.9(M+H)+

实施例7

3-[2-氯-6-(2,3-二甲基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

实施例7a

3-(2,6-二氯吡啶-4-基)-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

向2,6-二氯-4-碘代吡啶(5g,18.26mmol)和实施例1c(7.7g,20.1mmol)的50mL二甲氧基乙烷/水(8∶2)溶液中加入二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.64g,0.91mmol)和14.6mL 1M碳酸钠水溶液。将得到的溶液在80℃下加热16小时,冷却,并用乙酸乙酯稀释。用水洗涤有机物,然后过滤两个层,得到6.1g标题化合物。MS(ESI+)m/z 403.9(M+H)+

实施例7b

3-[2-氯-6-(2,3-二甲基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

向实施例7a(0.08g,0.2mmol)的2mL二甲氧基乙烷/乙醇/水(7∶2∶3)溶液中加入2,3-二甲基苯基硼酸(0.036g,0.27mmol)、催化剂二氯双(三苯基膦)钯(II)和0.297mL的1M碳酸钠水溶液。在微波中、在150度下加热该内含物20分钟。将该反应用乙酸乙酯稀释,用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。使用快速色谱法,在硅胶上纯化残余物(梯度洗脱,乙酸乙酯/己烷0-50%)。将馏份浓缩之后获得的物质(35mg)通过制备HPLC纯化,在Phenomenex Luna C8(2)5μmAXIA柱,30mm×75mm)上,用乙腈(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)的梯度进行洗脱,流速50mL/min(0-0.5min:10%A,0.5-7.0min:线性梯度10-95%A,7.0-10.0min:95%A,10.0-12.0min:线性梯度95-10%A),得到9mg标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.19-2.27(m,3H)2.33(s,3H)6.94-7.53(m,4H)7.80(d,J=9.52Hz,2H)8.19-8.55(m,3H)12.36(s,1H)。MS(ESI+)m/z333.9(M+H)+

实施例8

6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-四氢-2H-吡喃-4-基吡啶-2-胺

在四氢-2H-吡喃-4-胺(0.075g,0.742mmol)的存在下,将实施例7a(0.1g,0.25mmol)在微波中、在150℃下加热30分钟。将得到的物质冷却,用乙酸乙酯稀释,用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。使用快速色谱法,在硅胶上纯化残余物(梯度洗脱:10-60%乙酸乙酯/己烷),得到6.8mg标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.32-1.60(m,2H)1.76-2.05(m,2H)3.34-3.56(m,2H)3.71-4.00(m,3H)6.84-6.96(m,3H)7.21(dd,J=7.93,4.76Hz,1H)8.13(d,J=2.78Hz,1H)8.26-8.37(m,2H)12.15(s,1H)。MS(ESI+)m/z 328.9(M+H)+

实施例9

2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己醇

如实施例8所述制备实施例9,用2-氨基环己醇替代四氢-2H-吡喃-4-胺,将粗品与二氯甲烷一起研磨,得到0.03g标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.20-143(m,3H)1.45-1.70(m,5H)1.72(s,1H)3.85(s,1H)4.61(d,J=3.97Hz,1H)6.57(d,J=7.93Hz,1H)6.87(s,1H)7.05(s,1H)7.20(dd,J=8.13,4.56Hz,1H)8.13(d,J=2.78Hz,1H)8.30(d,J=4.36Hz,1H)8.41(d,J=6.74Hz,1H)12.13(s,1H)。MS(ESI+)m/z343.0(M+H)+

实施例10

6-氯-N-(2-甲氧基乙基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

如实施例8所述制备实施例10(0.008g),用2-甲氧基乙胺替代四氢-2H-吡喃-4-胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.30(s,3H)3.37-3.59(m,4H)6.83-7.02(m,3H)7.21(dd,J=7.93,4.76Hz,1H)8.14(s,1H)8.22-8.41(m,2H)12.15(s,1H)。MS(ESI+)m/z 302.9(M+H)+

实施例11

2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}乙醇

如实施例8所述制备实施例11(0.03g),用2-氨基乙醇替代四氢-2H-吡喃-4-胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.32-3.41(m,2H)3.56(q,J=5.76Hz,2H)4.73(t,J=5.43Hz,1H)6.90(t,J=10.17Hz,3H)7.20(dd,J=7.80,4.75Hz,1H)8.13(s,1H)8.24-8.41(m,2H)12.14(s,1H)。MS(ESI+)m/z 288.9(M+H)+

实施例12

6-氯-N,N-二(2-甲氧基乙基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-

如实施例8所述制备实施例12,用二-(2-甲氧基乙基)胺替代四氢-2H-吡喃-4-胺,在40℃下用氢氧化钾(10eq)在乙醇/水(5mL,5∶1)中处理粗品1小时,而后纯化,得到0.035g标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.29(s,6H)355(t,J=5.75Hz,4H)3.72(t,J=5.55Hz,4H)6.93(d,J=9.12Hz,2H)7.20(dd,J=7.54,5.16Hz,1H)8.17(d,J=2.78Hz,1H)8.25-8.37(m,2H)12.18(s,1H)。MS(ESI+)m/z 288.9(M+H)+

实施例13

6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)吡啶-2-胺

如实施例8所述制备实施例13,用(四氢呋喃-2-基)甲胺替代四氢-2H-吡喃-4-胺,在40℃下用氢氧化钾(10eq)在乙醇/水(5mL,5∶1)中处理粗品1小时,而后纯化,得到0.055g标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.47-1.68(m,1H)1.74-1.99(m,3H)3.33-3.49(m,2H)3.56-3.75(m,1H)3.75-3.91(m,1H)3.91-4.12(m,1H)6.88-6.96(m,2H)7.00(s,1H)7.21(dd,J=7.93,4.76Hz,1H)8.14(d,J=2.78Hz,1H)8.22-8.46(m,2H)12.14(s,1H)。m/z 328.9(ESI,M+H)+

实施例14

反式4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己醇

如实施例8所述制备实施例14(0.03g),用反式-4-氨基环己醇替代四氢-2H-吡喃-4-胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.99-1.48(m,4H)1.74-2.05(m,4H)3.44(dd,J=9.32,4.92Hz,1H)3.52-3.77(m,1H)4.53(d,J=4.07Hz,1H)6.71(d,J=7.80Hz,1H)6.85(d,J=3.39Hz,2H)7.20(dd,J=7.46,5.09Hz,1H)8.12(d,J=2.03Hz,1H)8.21-8.51(m,2H)12.13(s,1H)。MS(ESI+)m/z 343.0(M+H)+

实施例15

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]环己烷-1,4-二胺

如实施例8所述制备实施例15(0.025g),用环己烷-1,4-二胺替代四氢-2H-吡喃-4-胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.01-1.33(m,4H)1.70-1.87(m,2H)1.88-2.02(m 2H)2.50-2.62(m,1H)3.58(d,1H)6.70(d,J=7.80Hz,1H)6.77-6.90(m,2H)7.19(dd,J=7.46,5.09Hz,1H)8.07-8.13(m,1H)8.21-8.37(m,2H)。MS(ESI+)m/z 342.0(M+H)+

实施例16

6-氯-N-(2-甲氧基环己基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

如实施例8所述制备实施例16,用2-甲氧基环己胺替代四氢-2H-吡喃-4-胺,在40℃下用氢氧化钾(10eq)在乙醇/水(5mL,5∶1)中处理粗品1小时,而后纯化,得到0.033g标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.26-1.75(m,6H)1.94(d,J=6.44Hz,1H)3.25-3.29(m,3H)3.39-3.55(m,1H)3.91-4.08(m,1H)6.66(d,J=8.48Hz,1H)6.88(d,J=1.36Hz,1H)7.10(s,1H)7.20(dd,J=7.97,4.58Hz,1H)7.86-7.97(m,1H)8.13(d,J=2.71Hz,1H)8.30(dd,J=4.58,1.53Hz,1H)8.36-8.48(m,1H)12.12(s,1H)。MS(ESI+)m/z 357.0(M+H)+

实施例17

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]环己烷-1,2-二胺

如实施例8所述制备实施例17(0.015g),用环己烷-1,2-二胺替代四氢-2H-吡喃-4-胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.20-1.42(m,3H)1.41-1.72(m,4H)1.73-1.96(m,2H)2.66-2.85(m,1H)3.02(d,J=3.39Hz,1H)3.79-3.96(m,1H)6.56-6.81(m,1H)6.83-7.06(m,2H)7.21(dd,J=7.80,4.75Hz,1H)8.07-8.17(m,1H)8.24-8.44(m,2H)11.53-12.57(m,1H)。MS(ESI+)m/z 342.0(M+H)+

实施例18

1-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-2-甲基丙 -2-醇

如实施例8所述制备实施例18,用1-氨基-2-甲基丙-2-醇替代四氢-2H-吡喃-4-胺,在40℃下用氢氧化钾(10eq)在乙醇/水(5mL,5∶1)中处理粗品1小时,而后纯化,得到0.025g标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.95-1.33(m,6H)3.13-332(m,2H)4.55(s,1H)6.74(t,J=5.55Hz,1H)6.89(s,1H)7.08(s,1H)7.20(dd,J=8.13,4.56Hz,1H)8.14(s,1H)8.30(d,J=4.76Hz,1H)8.40(d,J=6.74Hz,1H)12.14(s,1H)。MS(ESI+)m/z 317.0(M+H)+

实施例19

4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}丁-1-醇

如实施例8所述制备实施例19(0.03g),用4-氨基丁-1-醇替代四氢-2H-吡喃-4-胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.43-1.68(m,4H)3.16-3.28(m,2H)3.38-3.51(m,2H)4.31-4.51(m,1H)6.78-6.94(m,3H)7.12-7.29(m,1H)8.06-8.17(m,1H)8.22-8.39(m,2H)11.97-12.29(m,1H)。MS(ESI+)m/z 316.9(M+H)+

实施例20

5-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-2,2-二甲基 戊-1-醇

如实施例8所述制备实施例20(0.04g),用5-氨基-2,2-二甲基戊-1-醇替代四氢-2H-吡喃-4-胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.81(s,6H)1.15-1.34(m,2H)1.40-1.64(m,2H)3.10(t,J=5.59Hz,2H)3.13-3.28(m,2H)4.31-4.53(m,1H)6.74-7.00(m,3H)7.05-7.35(m,1H)8.01-8.21(m,1H)8.19-8.39(m,2H)11.92-12.33(m,1H)。MS(ESI+)m/z 359.0(M+H)+

实施例21

N-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基) 甲磺酰胺

向实施例15(0.125g,0.366mmol)的2mL N,N-二甲基乙酰胺溶液中加入二异丙基乙胺(0.095g,0.731mmol),而后加入甲磺酰氯(0.052g,0.457mmol)。将该反应在50℃下加热2小时,冷却,并用乙酸乙酯稀释。用饱和NaHCO3、盐水洗涤有机物,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。使用快速色谱法,在硅胶上纯化残余物(梯度洗脱,0%至10%甲醇/二氯甲烷),得到002g标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.07-1.54(m,4H)1.73-2.12(m,4H)2.81(s,3H)3.47-3.68(m,1H)6.77(d,J=7.54Hz,1H)6.86(d,J=3.57Hz,2H)7.01(dd,J=15.07,7.14Hz,2H)7.21(dd,J=7.73,4.96Hz,1H)8.12(s,1H)8.24-8.37(m,2H)12.14(s,1H)。MS(ESI+)m/z 420.0(M+H)+

实施例22

N-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基) 乙酰胺

如实施例21所述,用乙酸酐替代甲磺酰氯,制备实施例22(0.014g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.14-1.38(m,4H)1.68-1.91(m,5H)2.01(s,3H)3.59(d,J=36.88Hz,1H)6.73-6.79(m,1H)6.83-6.90(m,2H)7.11-7.32(m,1H)7.63-7.86(m,1H)8.03-8.19(m,1H)8.23-8.40(m,2H)12.02-12.29(m,1H)。MS(ESI+)m/z 384.0(M+H)+

实施例23

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]环己烷-1,3-二胺

如实施例8所述制备实施例23(0.11g),用环己烷-1,3-二胺替代四氢-2H-吡喃-4-胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.63-1.53(m,4H)1.54-1.90(m,2H)1.82-2.29(m,2H)2.55-2.81(m,1H)3.52-3.81(m,1H)6.61-7.01(m,3H)7.05-7.32(m,1H)8.1(s,1H)8.21-8.42(m,2H)11.74-11.75(brs,1H)。MS(ESI+)m/z 342.0(M+H)+

实施例24

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基) 甲磺酰胺

如实施例21所述,用实施例23替代实施例15,制备实施例24(0.03g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.86-1.50(m,4H)1.61-2.01(m,4H)2.13-2.35(m,1H)2.93(s,3H)3.73(d,J=7.54Hz,1H)6.69-7.00(m,3H)7.09(d,J=7.14Hz,1H)7.21(dd,J=7.54,5.16Hz,1H)8.13(d,J=2.78Hz,1H)8.21-8.42(m,2H)12.14(s,1H)。MS(ESI+)m/z419.9(M+H)+

实施例25

6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡 啶-2-胺

如实施例8所述制备实施例25(0.04g),用(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺替代四氢-2H-吡喃-4-胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.09-1.46(m,4H)1.57-1.74(m,2H)1.70-1.92(m,1H)3.05-3.24(m,2H)3.68-4.02(m,2H)6.73-7.04(m,3H)7.08-7.33(m,1H)8.00-8.22(m,1H)8.19-8.41(m,2H)11.90-12.40(m,1H)。MS(ESI+)m/z 342.9(M+H)+

实施例26

3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己醇

如实施例8所述制备实施例26(0.02g),用3-氨基环己醇替代四氢-2H-吡喃-4-胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.96-1.59(m,4H)1.60-1.97(m,4H)2.04-2.28(m,1H)3.40-3.76(m,1H)4.54-4.73(m,1H)6.68-6.97(m,3H)7.12-7.31(m,1H)8.05-8.20(m,1H)8.22-8.39(m,2H)11.90-12.42(m,1H)。m/z 341.0(ESI,M-H)-

实施例27

6-氯-N-(吡啶-3-基甲基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

如实施例8所述制备实施例27(0.11g),用吡啶-3-基甲胺替代四氢-2H-吡喃-4-胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 4.52(d,J=5.95Hz,2H)6.82-7.03(m,2H)7.19(dd,J=8.13,4.56Hz,1H)7.31-7.52(m,2H)7.69-7.90(m,1H)8.14(s,1H)8.19-8.34(m,2H)8.47(dd,J=4.76,1.59Hz,1H)8.62(d,J=1.98Hz,1H)12.16(s,1H)。MS(ESI+)m/z 335.9(M+H)+

实施例28

6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)吡 啶-2-胺

如实施例8所述制备实施例28(0.05g),用(四氢-2H-吡喃-3-基)甲胺替代四氢-2H-吡喃-4-胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.15-1.39(m,1H)1.41-1.69(m,2H)1.72-1.98(m,2H)3.06-3.20(m,4H)3.63-3.92(m,2H)6.78-7.01(m,3H)7.06-7.30(m,1H)8.01-8.21(m,1H)8.21-8.40(m,2H)11.95-12.33(m,1H)。MS(ESI+)m/z 343.0(M+H)+

实施例29

6-氯-N-(吡咯烷-3-基甲基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

如实施例8所述制备实施例29,用3-(氨甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯替代四氢-2H-吡喃-4-胺。在25℃下,将色谱分离之后获得的中间体用三氟乙酸(1mL)处理1小时,浓缩,得到0.03g标题化合物的三氟乙酸盐。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.42-1.72(m,2H)1.98-2.21(m,2H)2.92-3.20(m,2H)3.19-3.45(m,2H)3.85-4.15(m,1H)6.83-7.02(m,2H)6.95-7.14(m,1H)7.14-7.39(m,1H)8.04-8.23(m,1H)8.21-8.43(m,2H)8.39-8.62(m,1H)12.02-12.34(m,1H)。MS(ESI+)m/z 327.9(M+H)+

实施例30

6-氯-N-(2,3-二甲基苄基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

如实施例8所述制备实施例30(0.08g),用(2,3-二甲基苯基)甲胺替代四氢-2H-吡喃-4-胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.20-2.31(m,6H)4.45(d,J=5.55Hz,2H)6.93(s,2H)6.98-7.12(m,2H)7.12-7.23(m,3H)8.13(s,1H)8.22(d,J=7.54Hz,1H)8.29(d,J=3.17Hz,1H)12.14(s,1H)。MS(ESI-)m/z 361.0(M-H)-

实施例31

6-氯-N-(吡啶-4-基甲基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

如实施例8所述制备实施例31(0.02g),用吡啶-4-基甲胺替代四氢-2H-吡喃-4-胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 4.45-4.62(m,2H)6.91(s,1H)6.96(s,1H)7.19(dd,J=8.14,4.75Hz,1H)7.37(d,J=5.76Hz,2H)7.51(t,J=6.10Hz,1H)8.14(s,1H)8.21(d,J=7.80Hz,1H)8.30(dd,J=4.75,1.36Hz,1H)8.47-8.56(m,2H)12.16(s,1H)。m/z 335.9(ESI,M+H)+

实施例32

6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)吡 啶-2-胺

如实施例8所述制备实施例32(0.052g),用(四氢-2H-吡喃-2-基)甲胺替代四氢-2H-吡喃-4-胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.10-1.40(m,4H)1.59-1.74(m,2H)1.69-1.86(m,1H)3.09-3.23(m,2H)3.76-3.98(m,2H)6.78-7.01(m,3H)7.11-7.31(m,1H)8.06-8.21(m,1H)8.22-8.40(m,2H)12.04-12.25(brs,1H)。MS(ESI+)m/z 342.0(M+H)+

实施例33

6-氯-N-哌啶-4-基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

如实施例8所述制备实施例33,用4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯替代四氢-2H-吡喃-4-胺。在25℃下,将纯化之后获得的残余物用三氟乙酸(1mL)处理1小时。除去溶剂,得到0.05g标题化合物的三氟乙酸盐。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.45-1.76(m,2H)2.01-2.18(m,2H)3.10(s,2H)3.32(d,J=12.29Hz,2H)6.85-6.97(m,2H)6.97-7.09(m,1H)7.10-7.35(m,1H)8.05-8.22(m,1H)8.22-8.42(m,2H)8.38-8.62(m,1H)12.04-12.34(m,1H)。MS(ESI+)m/z 327.9(M+H)+

实施例34

6-氯-N-(4-甲氧基环己基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

如实施例8所述制备实施例34(0.03g),用4-甲氧基环己胺替代四氢-2H-吡喃-4-胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.45-1.86(m,8H)1.89-2.09(m,1H)3.20-3.28(m,3H)3.79(d,J=3.17Hz,1H)6.70-6.97(m,2H)7.14-7.32(m,1H)7.89(d,1H)8.23(d,2H)8.47(d,1H)12.28(d,1H)。MS(ESI+)m/z 357.0(M+H)+

实施例35

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基) 乙酰胺

如实施例21所述制备实施例35(0.015g),用实施例23替代实施例15,用乙酸酐替代甲磺酰氯。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm0.95-1.50(m,4H)1.47-1.75(m,4H)1.74-1.86(m,,3H)3.50-3.81(m,1H)3.86-4.22(m,1H)6.70-7.04(m,3H)7.21(dd,J=7.93,4.76Hz,1H)7.77(dd,J=7.34,2.97Hz,1H)8.13(d,J=2.78Hz,1H)8.25-8.44(m,2H)12.14(s,1H)。MS(ESI+)m/z 384.0(M+H)+

实施例36 6-氯-N-(4-氯-2-氟苄基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡 啶-2-胺

如实施例8所述制备实施例36(0.07g),用(4-氯-2-氟苯基)甲胺替代四氢-2H-吡喃-4-胺。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δppm 4.51(d,J=5.76Hz,2H)6.95(d,J=7.12Hz,2H)7.20(dd,J=8.14,4.75Hz,1H)7.28(dd,J=8.31,1.86Hz,1H)7.33-7.52(m,3H)8.14(s,1H)8.20-8.35(m,2H)12.16(s,1H),MS(ESI+)m/z 386.9(M+H)+

实施例37

6-氯-N-{[2-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基]甲基}-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-3-基)吡啶-2-胺

如实施例8所述制备实施例37(0.04g),用(2-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基)甲胺替代四氢-2H-吡喃-4-胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm4.64(d,J=5.55Hz,2H)6.98(d,J=9.91Hz,2H)7.10-7.27(m,2H)7.47(dd,J=7.93,4.76Hz,2H)7.66(dd,J=8.33,1.59Hz,1H)7.85(d,J=5.95Hz,1H)7.95-8.07(m,1H)8.15(s,1H)8.21-8.34(m,2H)8.43(d,J=4.36Hz,1H)8.49(d,J=2.78Hz,1H)12.17(s,1H)。m/z 429.9(ESI,M+H)+

实施例38

6-氯-N-(哌啶-3-基甲基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

如实施例8所述制备实施例38,用3-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯替代四氢-2H-吡喃-4-胺。在25℃下,将纯化之后获得的物质用三氟乙酸(1mL)处理1小时。将该反应混合物吸纳在乙酸乙酯中,用饱和NaHCO3溶液洗涤,用MgSO4干燥,过滤,浓缩,得到0.03g标题化合物的游离碱。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.01-1.28(m,2H)1.42(s,1H)1.55-1.89(m,3H)2.18-2.41(m,2H)2.90(s,1H)3.04-3.20(m,3H)6.79-7.02(m,3H)7.05-7.32(m,1H)8.04-8.22(m,1H)8.22-8.39(m,2H)11.97-12.30(m,1H)。MS(ESI+)m/z 342.0(M+H)+

实施例39

1-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}丙-2-醇

如实施例8所述制备实施例39(0.011g),用1-氨基丙-2-醇替代四氢-2H-吡喃-4-胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.06-1.19(m,3H)3.12-3.27(m,2H)3.72-3.86(m,1H)4.74(d,J=4.75Hz,1H)6.77-6.87(m,1H)6.86-6.92(m,1H)6.95-6.99(m,1H)7.08-7.32(m,1H)8.02-8.21(m,1H)8.22-8.44(m,2H)12.01-12.27(m,1H)。MS(ESI+)m/z 302.9(M+H)+

实施例40

3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-2,2-二甲基 丙-1-醇

如实施例8所述制备实施例40(0.04g),用3-氨基-2,2-二甲基丙-1-醇替代四氢-2H-吡喃-4-胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm0.79-0.97(m,6H)3.16(dd,J=5.76,4.07Hz,4H)4.57-4.75(m,1H)6.76-6.84(m,1H)6.86-6.92(m,1H)6.97-7.05(m,1H)7.16-7.27(m,1H)8.07-8.20(m,1H)8.25-8.40(m,2H)12.08-12.20(m,1H)。MS(ESI+)m/z330.9(M+H)+

实施例41

2-(2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}乙氧基) 乙醇

如实施例8所述制备实施例41(0.04g),用2-(2-氨基乙氧基)乙醇替代四氢-2H-吡喃-4-胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.37-3.68(m,8H)4.59(t,J=5.43Hz,1H)6.78-7.01(m,3H)7.15-7.28(m,1H)8.07-8.19(m,1H)8.24-8.40(m,2H)11.78-12.39(m,1H)。MS(ESI+)m/z 332.9(M+H)+

实施例42

反式-N-[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]环己烷-1,4- 二胺

实施例42a

3-[6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

将4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶(0.558g,2.86mmol)、实施例1c(1g,2.60mmol)、2MCs2CO3水溶液(1.30mL,2.60mmol)、1,2-二甲氧基乙烷/二甲基甲酰胺(9/1,12mL)和四(三苯基膦)钯(0.120g,0.104mmol)的混合物排气,并用氮气吹扫。将该混合物在80℃下、在氮气氛围中加热30分钟,而后冷却至室温。过滤收集固体,用己烷洗涤,真空干燥,得到标题化合物(606mg,56%产率)。

实施例42b

3-(6-氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

将实施例42a(3.0g,7.20mmol)和OXONE(45g,48.8mmol)的混合物在乙酸乙酯(400mL)和水(1mL)中、在80℃下搅拌16小时。过滤该反应混合物,并将固体用乙酸乙酯(大约600mL)洗涤。真空浓缩滤液,得到标题化合物(2.8g,87%产率)。

实施例42c

反式-N-[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]环己烷-1,4- 二胺

将实施例42b(160mg,0.356mmol)、反式-环己烷-1,4-二胺(81mg,0.713mmol)、三乙胺(0.10mL,0.713mmol)和二烷(4mL)的混合物在60℃下加热2小时。将该反应混合物冷却,并真空浓缩。将残余物接纳到甲醇(3mL)中,逐滴加入NaOH溶液(1.0mL,1.0mmol)进行处理,在室温下搅拌1小时,用稀盐酸中和,用反相HPLC纯化(与实施例7b所述条件相同),得到标题产物(28mg,23%产率)。MS(ESI+)m/z 343(M+H)+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.33-1.63(m,4H)1.98-2.20(m,4H)2.99-3.15(m,1H)3.73-3.87(m,1H)7.11(s,1H)7.17(dd,J=7.93,4.58Hz,1H)7.73(s,2H)8.30(dd,J=4.58,1.53Hz,1H)8.36(s,1H)8.78(d,J=7.93Hz,1H)12.05(s,1H)。

实施例43

N-[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]环己烷-1,3-二胺

如实施例42c所述制备实施例43,用环己烷-1,3-二胺替代反式-环己烷-1,4-二胺。MS(ESI+)m/z 343(M+H)+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19-1.54(m,4H)1.81-2.08(m,3H)2.28-2.37(m,1H)3.12-3.25(m,1H)3.85-3.97(m,1H)7.12(s,1H)7.19(dd,J=7.93,4.58Hz,1H)7.76(s,2H)8.29(dd,J=4.73,1.68Hz,1H)8.37(s,1H)8.77(d,J=7.93Hz,1H)12.05(s,1H)。

实施例44

反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己

如实施例42c所述制备实施例44,用反式-4-氨基环己醇替代反式-环己烷-1,4-二胺。MS(ESI+)m/z 344(M+H)+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.24-1.47(m,4H)1.84-2.08(m,4H)3.42-3.54(m,1H)3.73-3.84(m,1H)7.08(s,1H)7.15-7.21(m,1H)8.29(dd,J=4.58,1.53Hz,1H)8.35(s,1H)8.80(d,J=7.02Hz,1H)12.04(s,1H)。

实施例45

4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-四氢-2H-吡喃-4-基嘧啶-2-胺

如实施例42c所述制备实施例45,用四氢-2H-吡喃-4-胺替代反式-环己烷-1,4-二胺。MS(ESI+)m/z 330(M+H)+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.51-1.70(m,2H)1.85-2.01(m,2H)3.40-3.54(m,2H)3.86-3.97(m,2H)3.98-4.14(m,1H)7.10(s,1H)7.13-7.25(m,2H)8.28(dd,J=4.73,1.68Hz,1H)8.35(s,1H)8.77(d,J=7.63Hz,1H)12.02(s,1H)。

实施例46

N-苄基-4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺

如实施例42c所述制备实施例46,用苯基甲胺替代反式-环己烷-1,4-二胺。MS(ESI+)m/z 336(M+H)+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm4.62(d,J=6.41Hz,2H)7.06-7.14(m,2H)7.21(t,J=7.32Hz,1H)7.31(t,J=7.63Hz,2H)7.36-7.42(m,2H)7.71(s,1H)8.25(dd,J=4.73,1.68Hz,1H)8.33(s,1H)8.62(s,1H)12.00(s,1H)。

实施例47

2-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}-3-苯基丙 -1-醇

如实施例42c所述制备实施例47,用2-氨基-3-苯基丙-1-醇替代反式-环己烷-1,4-二胺。MS(ESI+)m/z 380(M+H)+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.83-2.91(m,1H)3.49-3.61(m,2H)4.25-4.34(m,1H)4.50(t,J=5.49Hz,1H)6.87(d,J=8.24Hz,1H)7.06(s,1H)7.09-7.19(m,2H)7.22(t,J=7.48Hz,2H)7.27-7.32(m,2H)8.28(dd,J=4.73,1.68Hz,1H)8.32(s,1H)8.75(d,J=7.93Hz,1H)11.97(s,1H)。

实施例48

(S)-4-氯-N-(1-甲氧基-3-苯基丙-2-基)-6-(1H-吡咯并[2,3,-b]吡啶-3- 基)嘧啶-2-胺

如实施例42c所述制备实施例48,用(2S)-1-甲氧基-3-苯基丙-2-胺替代反式-环己烷-1,4-二胺。MS(ESI+)m/z 394(M+H)+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.84-2.95(m,2H)3.30(s,3H)3.37-3.55(m,2H)4.39-4.50(m,1H)6.98-7.05(m,1H)7.07(s,1H)7.09-7.32(m,6H)8.28(dd,J=4.58,1.53Hz,1H)8.32(s,1H)8.74(d,J=7.93Hz,1H)12.01(s,1H)。

实施例49

4-氯-N-环己基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺

实施例49a

3-(6-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

将4-氯-6-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶(10.2g,53.7mmol)、1-(苯磺酰)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(18.8g,48.8mmol)、2M K2CO3水溶液(48.8mL,98.0mmol)、1,2-二甲氧基乙烷/二甲基甲酰胺(9/1,200mL)和四(三苯基膦)钯(2.26g,1.95mmol)的混合物抽真空,并用N2吹扫,然后在85℃下加热20分钟。过滤该冷却的反应混合物,得到标题化合物(13.0g,31.5mmol,64.6%产率)。

实施例49b

3-(6-甲氧基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶

将实施例49a(6.2g,15.0mmol)和OXONE(92g,150mmol)的混合物在乙酸乙酯(350ml)中、在77℃下搅拌2天。过滤该反应混合物,并将固体用二氯甲烷洗涤。真空浓缩有机相,得到标题化合物(6.3g,14.2mmol,94%产率)。

实施例49c

N-环己基-4-甲氧基-6-(1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶 -2-胺

将实施例49b(6.7g,15.1mmol)和环己胺(6.90mL,60.3mmol)的二烷(165mL)溶液在100℃加热过夜。真空浓缩该反应混合物,得到所需要的产物(粗品,6.99g,~15.1mmol),其可直接用于下一步。

实施例49d

2-(环己基氨基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)-酮

向实施例49d(粗品,6.99g,~15.1mmol)中加入二烷(150mL)和1M NaOH水溶液(75mL,75mmol)。将该反应混合物在100℃下加热1.5小时。浓缩之后,将残余物在水和二氯甲烷之间分配。用Na2SO4干燥有机层,通过硅胶过滤,用乙酸乙酯洗脱,浓缩。将残余物溶于HCl(12%,在水中,55mL)中,并在80℃下加热2天。将该冷却的反应混合物过滤,并收集标题化合物白色固体(3.8g)。

实施例49e

4-氯-N-环己基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺

将实施例49d(100mg,0.323mmol)、三氯氧磷(1mL,10.92mmol)和吡啶(0.05mL,0.618mmol)的混合物在室温下搅拌4小时。真空浓缩该反应混合物,用HPLC纯化,在Phenomenex Luna C8(2)5μmAXIA柱,30mm×75mm)上,用乙腈(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)的梯度进行洗脱,流速50mL/min(0-0.5min:10%A,0.5-7.0min:线性梯度10-95%A,7.0-10.0min:95%A,10.0-12.0min:线性梯度95-10%A),得到标题化合物(27mg,25.5%产率)。MS(ESI)m/e 328(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.15-1.48(m,5H)1.58-1.69(m,1H)1.73-1.83(m,J=9.31,3.51Hz,2H)1.94-2.03(m,2H)3.76-3.90(m,1H)6.93-7.04(m,1H)7.07(s,1H)7.17(dd,J=7.93,4.58Hz,1H)8.28(d,J=3.36Hz,1H)8.34(s,1H)8.79(d,J=7.63Hz,1H)12.01(s,1H)。

对比例1

N-环己基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

对比例1a

4-溴-N-环己基吡啶-2-胺

将4-溴-2-氯吡啶(0.5g,2.6mmol)和环己胺(0.26g,2.6mmol)的混合物在CEM微波中、在150度加热15分钟(300W)。用快速色谱纯化得到的粗品(0%至30%乙酸乙酯/己烷),得到85mg标题化合物。MS m/z256.8(ESI:M+H)+

对比例1b

N-环己基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

向对比例1a(0.086g,0.337mmol)的2mL 1,2-二甲氧基乙烷/乙醇/水(7∶3∶2)溶液中加入1-(苯磺酰)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.13g,0.337mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(12mg,0.017mmol)和0.5mL的1M碳酸钠溶液。在CEM微波中、在135℃下加热该混合物15分钟(300W)。将该反应混合物冷却至室温,用乙酸乙酯稀释,用盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,浓缩。将粗品溶于5mL的5∶1乙醇/水溶液中,在室温下用2当量的KOH处理1小时。蒸发溶剂,并将粗品用快速色谱纯化(10%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯),得到0.03g标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.06-1.46(m,5H),1.49-1.66(m,1H),1.66-1.80(m,2H),1.83-2.05(m,2H),3.75(dd,J=7.34,3.77Hz,1H),6.27(d,J=7.54Hz,1H),6.80(dd,J=5.55,1.59Hz,1H),6.88(s,1H),7.18(dd,J=7.93,4.76Hz,1H),7.84-8.05(m,2H),8.20-8.41(m,2H),12.02(s,1H)。m/z 293.0(ESI,M+H)+

对比例2

N-环己基-6-甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

对比例2a

3-(2,6-二氯吡啶-4-基)-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

将1-(苯磺酰)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4.63g,12.1mmol)、2,6-二氯-4-碘代吡啶(3.00g,11.0mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.308g,0.438mmol)和碳酸钠(1M,8.76mL,8.76mmol)的1,2-二甲氧基乙烷/乙醇/水(7∶2∶3)(30mL)悬浮液脱气,并在80℃加热过夜。冷却后,将该悬浮液用乙酸乙酯稀释,过滤,用乙酸乙酯和水洗涤,烘干,得到3.98g(90%)标题化合物。

对比例2b

6-氯-N-环己基-4-(1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

在Biotage微波反应器中,将对比例2a(0.550g,1.36mmol)和环己胺(2mL,17.5mmol)在乙腈(3mL)中的混合物在170℃下加热60分钟。冷却该反应混合物,浓缩。将残余物用水处理,并用乙酸乙酯(2X)提取。用MgSO4干燥合并的有机层,过滤,浓缩,在40g柱上纯化,使用ISCOCompamon闪速色谱系统,用(50%CH2Cl2-己烷)/乙酸乙酯=97∶3至95∶5洗脱,得到0.301g(47%)标题产物。

对比例2c

N-环己基-6-甲基-4-(1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-

向对比例2b(90.0mg,0.193mmol)和四(三苯基膦)钯(22.27mg,0.019mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)脱气悬浮液中加入三甲基铝(在甲苯中,2M,0.241mL,0.482mmol)。将该混合物在封盖管瓶中、在80℃加热2.5小时。冷却后,将5%盐水慢慢地加入到该反应混合物中,并将得到的悬浮液用乙酸乙酯(2X)提取。将合并的有机层用5%盐水(2X)洗涤,干燥,浓缩,并将残余物在12g柱上纯化,使用ISCO Companion闪速色谱系统,用己烷/乙酸乙酯=3∶2至1∶1洗脱,得到43.2mg(50%)标题化合物。

对比例2d

N-环己基-6-甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

将对比例2c(42.0mg,0.094mmol)和20%氢氧化钠(0.10mL,0.094mmol)的二烷(1mL)溶液在100℃下加热30分钟。将一些黑色悬浮液通过针筒式滤器过滤,同时还加热该反应混合物。浓缩滤液,并将得到的固体用3mL水处理,进行超声处理,在水中搅拌15分钟,过滤,用水和醚洗涤,烘干,得到14.2mg(49%)标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.13-1.26(m,3H),1.27-1.42(m,2H),1.52-1.64(m,1H),1.67-1.79(m,2H),1.86-1.99(m,2H),2.29,(s,3H),3.65-3.81(m,1H),6.13(d,J=7.93Hz,1H),6.68(d,J=13.43Hz,2H),7.18(dd,J=8.09,4.73Hz,1H),7.94(d,J=2.75Hz,1H),8.19-8.40(m,2H),11.98(s,1H)。MS(DCI/NH3)m/z 307.2(M+H)+

对比例3

N-苄基-6-甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

对比例3a

N-苄基-6-氯-4-(1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

使用与对比例2b所述方法类似的方法制备标题化合物,用苯基甲胺替代环己胺。

对比例3b

N-苄基-6-甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

按照与对比例2c和2d所述方法类似的方法制备标题化合物,用实施例3a替代对比例2b。将最终产物用反相HPLC纯化(在Zorbax RX-C18柱,250x 21.2mm,7μm粒径上进行),使用10%至100%乙腈∶0.1%三氟乙酸水溶液的梯度,经过40分钟,流速15mL/分钟,提供标题化合物的三氟乙酸盐。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.49(s,3H),4.70(d,J=5.19Hz,2H),7.10(s,1H),7.18-7.28(m,2H),7.34(t,J=7.02Hz,1H),7.39-7.51(m,4H),8.14(d,J=7.63Hz,1H),8.31-8.38(m,1H),8.41(d,J=3.05Hz,1H),8.54(s,1H),12.58(s,1H),12.91-13.29(m,brd,1H)。MSm/z 315.0(ESI:M+H)+

对比例4

反式-4-{[6-甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环 己醇

对比例4a

反式-4-(6-氯-4-(1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基氨 基)环己醇

按照与对比例2b所述方法类似的方法制备标题化合物,用反式-4-氨基环己醇替代环己胺。

对比例4b

反式-4-{[6-甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环 己醇

按照与对比例2c和2d所述方法类似的方法制备标题化合物,用对比例4a替代对比例2b。将最终产物用反相HPLC纯化(在Zorbax RX-C18柱,250x 21.2mm,7μm粒径上进行),使用10%至100%乙腈∶0.1%三氟乙酸水溶液的梯度,经过40分钟,流速15mL/分钟,提供标题化合物的三氟乙酸盐。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.27-1.41(m,4H),1.84-1.93(m,2H),1.94-2.02(m,2H),2.48(s,3H),3.42-3.53(m,1H),3.75-3.84(m,1H),7.18(s,1H),7.21(s,1H),7.30(dd,J=7.93,4.58Hz,1H),8.25(d,J=5.80Hz,1H),8.38(d,J=4.88Hz,1H),8.40-8.49(m,2H),12.60(s,1H)。MS m/z 323.0(ESI:M+H)+

对比例5

6-(环己基氨基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-腈

对比例5a

6-(环己基氨基)-4-(1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-腈 (picolinonitrile)

将对比例2b(80.0mg,0.171mmol)、1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁(7.60mg,0.014mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(6.27mg,6.85μmol)、锌(1.344mg,0.021mmol)和氰化锌(20.1mg,0.171mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(3mL)悬浮液脱气,并在120℃下加热1.5小时。冷却后,通过硅藻土过滤该混合物,并用乙酸乙酯洗涤。用20%盐水和水洗涤滤液。将有机层用MgSO4干燥,过滤,浓缩。将残余物在12g柱上纯化,使用ISCOCompanion闪速色谱系统,用CH2Cl2/乙酸乙酯=97∶3至95∶5洗脱,得到39.5mg标题化合物。

对比例5b

6-(环己基氨基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-腈

将对比例5a(37.0mg,0.081mmol)的二烷(1mL)溶液用0.1mL20%NaOH处理。将该反应混合物在100℃下加热40分钟。蒸发溶剂。用2mL水处理残余物,进行超声处理,搅拌15分钟,过滤,用水洗涤,得到16mg粗品。将粗品用反相HPLC纯化(在Zorbax RX-C18柱,250x21.2mm,7μm粒径上进行),使用10%至100%乙腈∶01%三氟乙酸水溶液的梯度,经过40分钟,流速15mL/分钟,得到10.5mg标题化合物的三氟乙酸盐。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.16-1.29(m,3H),1.30-1.44(m,2H),1.54-1.65(m,1H),1.68-1.79(m,2H),1.86-2.00(m,2H),3.71-3.78(m,1H),6.97(s,1H),7.19-7.27(m,2H),7.48(s,1H),8.23(d,J=2.75Hz,1H),8.32(d,J=4.58Hz,1H),8.39(d,J=7.32Hz,1H),12.24(s,1H)。MS(DCI/NH3)m/z 318.2(M+H)+

对比例6

6-(苄基氨基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-腈

对比例6a

6-(苄基氨基)-4-(1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-腈 (picolinonitrile)

按照与对比例5a所述方法类似的方法制备标题化合物,用对比例3a替代对比例2b。

对比例6b

6-(苄基氨基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-腈

将对比例6a(68.0mg,0.146mmol)的二烷(2mL)溶液用0.1mL20%NaOH处理。将该反应混合物在100℃下加热40分钟。蒸发溶剂。将粗品用反相HPLC纯化(在Zorbax RX-C18柱,250x 21.2mm,7μm粒径上进行),使用10%至100%乙腈∶0.1%三氟乙酸水溶液的梯度,经过40分钟,流速15mL/分钟,得到对比例6b(1.1mg)和对比例7(21.2mg)的三氟乙酸盐。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 4.53(d,J=4.58Hz,2H),7.21(dd,J=8.09,4.73Hz,1H),7.24-7.30(m,2H),7.33-7.42(m,4H),7.53-7.57(m,2H),8.24(d,J=3.05Hz,1H),8.26-8.30(m,1H),8.31(dd,J=4.73,1.37Hz,1H),12.25(s,1H)。MS(DCI/NH3)m/z 326.1(M+H)+

对比例7

6-(苄基氨基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺

参见对比例6b的方法。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 4.71(s,2H),7.17-7.33(m,4H),7.36-7.49(m,5H),7.70-7.80(m,2H),8.21(d,J=7.63Hz,1H),8.26(s,1H),8.34(d,J=4.58Hz,1H),12.41(s,1H)。MS(DCI/NH3)m/z 344.2(M+H)+

对比例8

6-哌啶-1-基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-腈

对比例8a

3-(2-氯-6-(哌啶-1-基)吡啶-4-基)-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

在Biotage微波反应器中,将对比例2a(0.250g,0.618mmol)和哌啶(2mL)的混合物在160℃下加热30分钟。将反应混合物用5%枸橼酸处理,并用乙酸乙酯(2X)提取。将合并的有机层用MgSO4干燥,过滤,浓缩。将残余物在12g柱上纯化,使用ISCO Companion闪速色谱系统,用CH2Cl2/乙酸乙酯=97∶3至80∶20洗脱,得到0.168g(60%)标题化合物。

对比例8b

4-(1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-(哌啶-1-基)吡啶-2-腈 (picolinonitrile)

按照与对比例5a所述方法类似的方法制备对比例8b,用对比例8a替代对比例2b。

对比例8c

6-哌啶-1-基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-腈

将对比例8b(60.0mg,0.135mmol)的二烷(2mL)溶液用0.1mL20%NaOH处理。将该反应混合物在100℃下加热40分钟。蒸发溶剂。将粗品用反相HPLC纯化(在Zorbax RX-C18柱,250x 21.2mm,7μm粒径上进行),使用10%至100%乙腈∶0.1%三氟乙酸水溶液的梯度,经过40分钟,流速15mL/分钟,得到对比例8c(16.2mg)和对比例9(16.8mg)的三氟乙酸盐。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.50-1.68(m,6H),3.55-3.68(m,4H),7.23(dd,J=8.09,4.73Hz,1H),7.33(s,1H),7.56(s,1H),8.31(d,J=2.44Hz,1H),8.33(dd,J=4.58,1.22Hz,1H),8.43(d,J=7.93Hz,1H),12.31(s,1H)。MS(DCI/NH3)m/z 304.1(M+H)+

对比例9

6-哌啶-1-基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺

参见对比例8c的方法。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.49-1.74(m,6H),3.55-3.72(m,4H),7.24(s,1H),7.26(dd,J=7.93,4.58Hz,1H),7.55(s,1H),7.65(s,1H),7.98(s,1H),8.24(d,J=2.75Hz,1H),8.31-8.38(m,2H),1227(s,1H)。MS(DCI/NH3)m/z 322.1(M+H)+

对比例10

6-[(反式-4-羟基环己基)氨基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-

对比例10a

6-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-(1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3- 基)吡啶-2-腈(picolinonitrile)

按照与对比例5a所述方法类似的方法制备对比例10a,用对比例4a替代对比例2b。

对比例10b

6-[(反式-4-羟基环己基)氨基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-

将对比例10a(78.0mg,0.165mmol)的二烷(2mL)溶液用0.1mL20%NaOH处理。将该反应混合物在90℃下加热40分钟。蒸发溶剂。将粗品用反相HPLC纯化(在Zorbax RX-C18柱,250x 21.2mm,7μm粒径上进行),使用10%至100%乙腈∶0.1%三氟乙酸水溶液的梯度,经过40分钟,流速15mL/分钟,得到对比例10b(12.2mg)和对比例11(7.0mg)的三氟乙酸盐。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.15-1.35(m,4H),1.80-1.90(m,2H),1.94-2.03(m,2H),3.37-3.50(m,1H),3.62-3.73(m,1H),6.94(s,brd,1H),7.21(s,1H),7.25(dd,J=7.93,4.58Hz,1H),7.49(d,J=1.22Hz,1H),8.23(d,J=2.75Hz,1H),8.33(d,J=5.80Hz,1H),8.39(d,J=7.93Hz,1H),12.27(s,1H)。MS(DCI/NH3)m/z 334.1(M+H)+

对比例11

6-[(反式-4-羟基环己基)氨基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2- 甲酰胺

参见对比例10。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.21-1.47(m,4H),1.80-1.93(m,2H),1.94-2.07(m,2H),3.00-3.17(m,1H),3.80-4.00(m,1H),7.13-7.39(m,2H),7.73(s,brd,1H),8.24-8.51(m,3H),12.55(s,brd,1H)。MS(DCI/NH3)m/z 352.2(M+H)+

对比例12

N-环己基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺

对比例12a

3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

将2,4-二氯嘧啶(0.192g,1.29mmol)、1-(苯磺酰)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.45g,1.17mmol)、K2CO3(1.17mL,2.34mmol)、1,2-二甲氧基乙烷(5mL)和四(三苯基膦)钯(0.054g,0.047mmol)放在25mL烧瓶中。将该烧瓶抽真空,并用氮气吹扫。将该混合物在85℃加热20分钟,然后冷却至室温。过滤该反应混合物,得到标题化合物(320mg,73.7%产率)白色固体。

对比例12b

N-环己基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺

将对比例12a(40mg,0.108mmol)、环己胺(64.2mg,0.647mmol)在2-甲氧基乙醇(0.5mL)中的混合物在125℃下加热1小时。真空浓缩该反应混合物,用HPLC纯化,在Phenomenex Luna C8(2)5μmAXIA柱,30mm×75mm)上,用乙腈(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)的梯度进行洗脱,流速50mL/min(0-0.5min:10%A,0.5-7.0min:线性梯度10-95%A,7.0-10.0min:95%A,10.0-12.0min:线性梯度95-10%A),得到标题化合物(10mg,31.6%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.10-1.56(m,5H),1.60-1.73(m,1H),,1.73-1.87(m,2H),1.90-2.13(m,2H),3.92-4.13(m,1H),7.24-7.46(m,2H),8.20(d,J=5.22Hz,1H),8.38(dd,J=4.60,1.53Hz,1H),8.45-8.63(m,1H),8.81(s,1H),12.82(s,1H)。MS(ESI)m/e 294(M+H)+

1对比例13

反式-N-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]环己烷-1,4-二胺

如对比例12所述制备标题化合物,用反式环己烷-1,4-二胺替代环己胺,得到标题产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.20-1.43(m,4H)1.84-1.94(m,2H)1.95-2.10(m,2H)2.64-2.78(m,1H)3.70-3.81(m,1H)6.82(d,J=7.67Hz,1H)7.02(d,J=5.22Hz,1H)7.18(dd,J=7.98,4.60Hz,1H)8.15(d,J=5.22Hz,1H)8.29(dd,J=4.60,1.53Hz,1H)8.34(s,1H)8.86(s,1H)。MS(ESI)m/e 309(M+H)+

实施例50

酶抑制数据

该实施例描述了可以用于鉴定具有激酶活性的化合物的试验。

内部制备Cdc7(BEV共同表达的huCDC7/DBF4)。Cdc7试验进行如下,最终浓度如列表。在384孔V形底聚丙烯平皿中,将6μL化合物(2%DMSO)与6μL的Cdc7(2μg/mL)和Jerini肽底物A-A11(生物素-C6连接基-TPSDSLIYDDGLS)(2μM)混合,而后用6μLλ-[33P]-ATP(1μM,20mCi/μmol)立即引发,使用包含25mM HEPES(pH7.5)、1mMDTT、10mM MgCl2、100μM Na3VO4、0.075mg/ml Triton X-100的反应缓冲液。1小时之后,通过加入90μL终止缓冲液(50mM EDTA,2MNaCl)来猝灭反应。将85μL终止的反应物转入384孔链亲和素涂渍的平皿(FlashPlate Plus,Perkin Elmer)中,在室温下培养30分钟,并用0.05%Tween-20/PBS冲洗3次,使用ELX-405自动洗碟器(BioTek),在TopCount闪烁平皿读数器(Packard)上统计。通过酶抑制数据的非线性回归拟合来测定IC50值,假定ATP-竞争性(平衡)抑制,并使用试验测定的0.7μM的表观ATP Km(使用上述试验条件测定,但改变ATP),形成相应的Ki值。表1描述了示范性化合物的酶抑制数据(Ki)。在表1中,“A”代表小于10nM的Ki,“B”代表10nM和100nM之间的Ki

表1:

  实施例   Cdc7抑制   实施例   CDC-7抑制   1   A   25   A   2   A   26   A   3   A   27   A   4   B   28   B   5   A   29   A   6   B   30   B   7   B   31   B   8   A   32   B   9   A   33   B   10   A   34   B   11   A   35   B   12   B   36   B   13   A   37   B   14   A   38   B   15   A   39   B   16   B   40   B   17   A   41   B   18   A   42   A   19   A   43   A   20   A   44   A   21   A   45   A   22   A   46   B   23   A   47   B   24   A   48   B   49   A

通过上述试验评价的本发明化合物,发现其具有Cdc7激酶抑制活性。

此外,按照上述试验,与式(I)中的不论吡啶或嘧啶环上没有氯取代基的化合物相比较,本发明的化合物在抑制Cdc7方面意想不到地表明了提高的效能。

表2提供了描述在本发明化合物中发现的效能提高的比较数据。栏A给出了实施例编号,栏B、C和D给出了与实施例对应的取代基X、Y、Z。栏E给出了对比例编号,栏F、G和H给出了与对比例对应的取代基X、Y、Z。栏I给出了Ki的比例(Ki对比例/Ki实施例)。

表2:

在本发明中,氯取代的吡啶或嘧啶(pymidines)的抑制Cdc7酶的效能,如比例Ki所表明,意外地超过没有氯取代基的对比例,包括,例如,含有氢、氰基、甲基或-C(O)NH2取代基的对比例。

实施例51

6-氯-N-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡 啶-2-胺

向实施例33(0.04g,0.095mmol)的2mL无水THF溶液中加入二异丙基乙胺(0.07mL,0.38mmol),而后加入甲磺酰氯(0.009mL,0.114mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌2.5小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物,用水、盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,浓缩,得到标题化合物类白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.16-1.35(m,1H)1.38-1.61(m,3H)1.93-2.10(m,3H)2.90-3.04(m,2H)3.52(d,J=12.21Hz,2H)3.84(s,1H)6.82-7.00(m,3H)7.21(dd,J=7.80,5.09Hz,1H)8.14(d,J=3.05Hz,1H)8.24-8.37(m,2H)12.16(s,1H)。MS(ESI+)m/z 406.0(M+H)+

实施例52

N-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基) 苯磺酰胺

如实施例21所述,用苯磺酰氯替代甲磺酰氯,制备实施例52(0.04g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.99-1.46(m,4H)1.67(d,J=10.31Hz,2H)1.89(d,J=11.50Hz,2H)2.84-3.11(m,1H)3.38-3.65(m,1H)6.69(d,J=7.54Hz,1H)6.83(d,J=11.10Hz,2H)7.19(dd,J=7.34,5.35Hz,1H)7.51-7.68(m,3H)7.73(d,J=7.14Hz,1H)7.78-7.91(m,2H)8.10(s,1H)8.20-8.39(m,2H)12.13(s,1H)。MS(ESI+)m/z 482.0(M+H)+

实施例53

N-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己 基)-1-苯基甲磺酰胺

如实施例21所述,用苯甲磺酰氯替代甲磺酰氯,制备实施例53(0.025g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.97-1.54(m,5H)1.78-2.06(m,3H)2.86-3.15(m,1H)3.43-3.68(m,1H)4.33(s,2H)6.76(d,J=7.93Hz,1H)6.86(d,J=5.95Hz,2H)7.10(d,J=7.54Hz,1H)7.21(dd,J=7.34,5.35Hz,1H)7.28-7.50(m,5H)8.12(d,J=2.78Hz,1H)8.24-8.38(m,2H)12.14(s,1H)。MS(ESI+)m/z 496.1(M+H)+

实施例54

N-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基) 吡啶-3-磺酰胺

如实施例21所述,用吡啶-3-磺酰氯替代甲磺酰氯,制备实施例54(0.035g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.99-1.47(m,5H)1.68(d,J=9.91Hz,1H)1.92(s,2H)3.06(d,J=11.10Hz,1H)3.54(dd,J=10.51,3.37Hz,1H)6.71(d,J=7.54Hz,1H)6.85(t,J=8.53Hz,2H)7.05-7.31(m,1H)7.65(dd,J=8.53,4.56Hz,1H)7.99(s,1H)8.08-8.13(m,1H)8.17-8.25(m,1H)8.26-8.32(m,2H)8.78-8.85(m,1H)8.99(d,J=1.59Hz,1H)12.13(s,1H)。MS(ESI+)m/z 483.0(M+H)+

实施例55

N-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基) 丙烷-1-磺酰胺

如实施例21所述,用丙烷-1-磺酰氯替代甲磺酰氯,制备实施例55(0.02g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.93-1.03(m,3H)1.17-1.51(m,5H)1.57-1.79(m,2H)1.84-2.07(m,4H)2.88-3.04(m,1H)3.05-3.18(m,1H)3.60(s,1H)6.76(d,J=7.46Hz,1H)6.81-6.91(m,2H)7.05(d,J=7.46Hz,1H)7.20(dd,J=7.80,4.75Hz,1H)8.12(d,J=2.71Hz,1H)8.23-8.37(m,2H)12.13(s,1H)。MS(ESI+)m/z 448.0(M+H)+

实施例56

6-氯-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-

将实施例7a(75.0mg,0.186mmol)和2-吗啉基乙胺和(0.8mL)的混合物在Biotage微波反应器中、在160℃下加热20分钟。将该反应混合物用20%盐水处理,并用EtOAc(2X)提取。用20%盐水洗涤合并的有机层,用MgSO4干燥,过滤,浓缩,并用反相HPLC纯化(在Zorbax RX-C18柱,250x 21.2mm,7μm粒径上进行),使用10%至100%乙腈∶0.1%三氟乙酸水溶液的梯度,经过40分钟,流速15mL/分钟,得到标题化合物(39.0mg)的三氟乙酸盐。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 3.14-3.29(m,2H),3.37-3.47(m,2H),3.71-3.82(m,4H),3.86-3.99(m,2H),4.02-4.17(m,2H),6.91(s,1H)7.04(s,1H),7.38(dd,J=8.09,5.03Hz,1H),7.99(s,1H),8.37(d,J=5.19Hz,1H),8.53(d,J=7.93Hz,1H)。MS(DCI+)m/z 358.0(M+H)+

实施例57

3-(2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}乙基)苯

将实施例7a(75.0mg,0.186mmol)、3-(2-氨乙基)苯酚-HCl(0.250g,1.44mmol)和二异丙基乙胺(0.52mL,2.97mmol)在乙腈(0.6mL)中的混合物在Biotage微波反应器中、在160℃下加热30分钟。将该反应混合物用20%盐水处理,并用EtOAc(2X)提取。将合并的有机层用20%盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。将粗品溶于二烷(1.3mL)中,并用20%NaOH(0.12mL)处理。将该混合物在60℃下加热1小时,并浓缩。将残余物用水处理,进行超声处理,过滤,用水洗涤,干燥。将粗品在4g柱上纯化,使用ISCO Companion闪速色谱系统,用CH2Cl2/MeOH(97∶3至90∶10)洗脱,得到5.5mg标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm2.77(t,J=7.32Hz,2H),3.46(t,J=6.87Hz,2H),6.61(d,J=7.93Hz,1H),6.65-6.74(m,2H),6.87(s,1H),6.89-6.98(m,2H),7.09(t,J=7.78Hz,1H),7.21(dd,J=7.93,4.88Hz,1H),8.14(d,J=2.75Hz,1H,)8.25-8.35(m,2H),9.27(s,1H),12.16(s,1H)。MS(DCI+)m/z 365.0(M+H)+

实施例58

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-(2-甲基丙基) 环己烷-1,3-二胺

向在甲醇(5mL)中的实施例23(50mg,0.15mmol)的混合物中加入异丁醛(22mg,0.29mmol)。在室温下搅拌该溶液10分钟,而后加入NaBH3CN(18mg,0.29mmol)和ZnCl2(催化数量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂,用反相HPLC纯化残余物(在Zorbax RX-C18柱,250x 21.2mm,7μm粒径上进行),使用10%至100%乙腈∶0.1%三氟乙酸水溶液的梯度,经过60分钟,流速15mL/分钟,得到标题化合物的三氟乙酸盐。产率:30mg(51%)。MS(DCI/NH3)m/z 398(M+H)+)+1HNMR(300MHz,CD3OD):1.05(d,J=6.78Hz,6H),1.15-1.69(m,4H),1.87-2.28(m,4H),2.61(d,J=14.92Hz,1H),2.91(d,J=7.80Hz,2H),3.11-3.39(m,1H),3.80-4.04(m,1H),6.77(d,J=1.36Hz,1H),6.89(d,J=1.36Hz,1H),7.36(dd,J=8.14,5.09Hz,1H),7.92(s,1H),8.35(dd,J=5.09,1.36Hz,1H),8.50(dd,J=8.14,1.36Hz,1H)。

实施例59

N′-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N,N-二甲基环己 烷-1,3-二胺

按照实施例58描述的方法,用甲醛替代异丁醛,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:30mg(55%)。MS(DCI/NH3)m/z 370(M+H)+1HNMR(300MHz,CD3OD):1.15-1.66(m,4H),1.90-2.20(m,3H),2.55(d,J=11.50Hz,1H),2.87(s,6H),3.23-3.50(m,1H),3.80-4.10(m,1H),6.78(s,1H),6.90(s,1H),7.35(dd,J=7.93,5.16Hz,1H),7.92(s,1H),8.34(d,J=5.16Hz,1H),8.49(d,J=7.93Hz,1H)。

实施例60

1-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己 基)-3-环戊基脲

如实施例21所述,用异氰酰(isocyanato)环戊烷替代甲磺酰氯,制备实施例60(0.015g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.09-1.38(m,6H)1.37-1.66(m,4H)1.67-1.90(m,4H)1.89-2.14(m,2H)3.50-3.74(m,1H)3.72-3.94(m,1H)5.53(t,J=7.34Hz,1H)5.71(d,J=7.14Hz,1H)6.76(d,J=7.93Hz,1H)6.81-6.94(m,2H)7.11-7.28(m,1H)8.05-8.16(m,1H)8.23-8.37(m,2H)12.14(s,1H)。MS(ESI+)m/z 453.1(M+H)+

实施例61

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环 己基)环丙基磺酰胺

实施例61a

3-(2,6-二氯吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

向实施例7a(5.72g,15mmol)的60mL乙醇/水(5/1)溶液中加入粉末KOH(2g,35mmol)。将得到的溶液在40℃下加热2小时。真空除去大部分溶剂,并将残余物用乙酸乙酯稀释。从该物质中过滤出固体,并除去。用水、盐水洗涤有机物,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。将粗品与二氯甲烷一起研磨,过滤,得到3.5g标题化合物白色固体。MS(ESI+)m/z263.6(M+H)+

实施例61b

反式-N1-(6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环己烷-1,4- 二胺

将实施例61a(1.44g,5.45mmol)和反式-环己烷-1,4-二胺(3g,27.3mmol)在20mL Biotage微波容器中混合,并使用沙浴,在150℃下一起熔化5-6小时,连续地刮落容器壁上的物质。该混合物最终被转为糊状固体。冷却至室温,而后超声处理该悬浮液。过滤固体,用水洗涤,高真空干燥,得到标题化合物白色固体。MS(ESI+)m/z 342.4(M+H)+

实施例61c

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环 己基)环丙基磺酰胺

如实施例21所述,用环丙基磺酰氯替代甲磺酰氯,用实施例61b替代实施例15,制备实施例61c(0.015g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.79-1.03(m,4H)1.08-1.57(m,4H)1.76-2.14(m,4H)2.53-2.65(m,1H)3.09-3.26(m,1H)3.60(d,J=7.14Hz,1H)6.69-6.82(m,1H)6.81-6.94(m,2H)6.96-7.13(m,1H)7.20(dd,J=7.73,4.96Hz,1H)8.12(d,J=2.78Hz,1H)8.25-8.37(m,2H)12.14(s,1H)。MS(ESI+)m/z 446.0(M+H)+

实施例62

1-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己 基)-3-丙基脲

如实施例21所述,用1-异氰酰(isocyanato)丙烷替代甲磺酰氯,制备实施例62(0.08g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.70-0.94(m,4H)1.04-1.48(m,4H)1.71-2.11(m,6H)2.81-3.04(m,1H)3.64(s,1H)5.53-5.83(m,3H)6.69-6.82(m,1H)6.80-6.93(m,2H)7.11-7.32(m,1H)8.05-8.19(m,1H)8.22-8.37(m,2H)11.81-12.37(m,1H)。MS(ESI+)m/z427.1(M+H)+

实施例63

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环 己基)环丙基甲酰胺

如实施例21所述,用环丙羰基氯替代甲磺酰氯,用实施例61b替代实施例15,制备实施例63(0.030g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm0.46-0.76(m,4H)1.11-1.42(m,5H)1.41-1.63(m,1H)1.82(t,J=9.52Hz,2H)2.00(d,J=9.12Hz,2H)3.43-3.77(m,2H)6.70-6.80(m,1H)6.81-6.92(m,1H)7.11-7.31(m,1H)7.84-8.00(m,1H)8.04-8.20(m,1H)8.20-8.41(m,2H)11.95-12.35(m,1H)。MS(ESI+)m/z 410.1(M+H)+

实施例64

N-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己 基)-2-甲基丙酰胺

如实施例21所述,用异丁酰氯替代甲磺酰氯,制备实施例64(0.03g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.87-1.05(m,6H)1.09-1.40(m,4H)1.66-1.88(m,2H)1.91-2.08(m,2H)2.22-2.40(m,1H)3.52(m,2H)6.71-6.81(m,1H)6.80-6.91(m,2H)7.14-7.27(m,1H)7.55-7.64(m,1H)8.08-8.16(m,1H)8.25-8.36(m,2H)11.94-12.30(m,1H)。MS(ESI+)m/z412.2(M+H)+

实施例65

N-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基) 苯甲酰胺

如实施例21所述,用苯甲酰氯替代甲磺酰氯,制备实施例65(0.085g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.20-1.43(m,2H)1.40-1.63(m,2H)1.82-2.00(m,2H)1.99(s,2H)3.51-3.92(m,2H)6.76-6.84(m,1H)6.85-6.90(m,2H)7.13-7.31(m,1H)7.37-7.55(m,3H)7.75-7.90(m,2H)8.06-8.18(m,1H)8.19-8.28(m,1H)8.27-8.35(m,2H)12.07-12.21(m,1H)。MS(ESI+)m/z 446.7(M+H)+

实施例66

1-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己 基)-3-苯基脲

如实施例21所述,用异氰酰(isocyanato)苯替代甲磺酰氯,制备实施例66(0.015g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.13-1.51(m,5H)1.81-2.12(m,4H)3.37-3.77(m,2H)5.93-6.14(m,1H)6.72-6.83(m,1H)6.82-6.94(m,2H)7.12-7.28(m,3H)7.30-7.46(m,2H)8.03-8.17(m,1H)8.25-8.37(m,3H)11.95-12.30(m,1H)。MS(ESI+)m/z 460.3(M+H)+

实施例67

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-(吡啶-3-基甲 基)环己烷-1,3-二胺

按照实施例58的方法,用烟碱醛替代异丁醛,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:50mg(70%)。MS(DCI/NH3)m/z 433(M+H)+1HNMR(300MHz,CD3OD):1.25-1.69(m,3H),1.77-1.96(m,1H),1.98-2.15(m,2H),2.27(d,J=12.21Hz,1H),2.73(d,J=11.53Hz,1H),3.33-3.49(m,1H),3.89-4.03(m,1H),4.41(d,J=2.71Hz,2H),6.78(d,J=1.36Hz,1H),6.90(d,J=1.02Hz,1H),7.39(dd,J=7.97,5.26Hz,1H),7.65-7.72(m,1H),7.94(s,1H),8.15-8.22(m,1H),8.36(dd,J=5.09,1.36Hz,1H),8.54(dd,J=8.14,1.36Hz,1H),8.71(dd,J=5.09,1.70Hz,1H),8.78(d,J=1.70Hz,1H)。

实施例68

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-环丁基环己烷 -1,3-二胺

按照实施例58的方法,用环丁酮替代异丁醛,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:25mg(40%)。MS(DCI/NH3)m/z 396(M+H)+1HNMR(300MHz,CD3OD):110-1.39(m,3H),1.44-1.65(m,1H),1.84-2.01(m,3H),2.01-2.15(m,2H),2.14-2.30(m,2H),2.27-244(m,2H),2.57(d,J=13.09Hz,1H),3.10-3.30(m,1H),3.76-4.01(m,2H),6.76(d,J=1.19Hz,1H),6.89(d,J=0.79Hz,1H),7.33(dd,J=7.93,5.16Hz,1H),7.91(s,1H),8.33(d,J=5.16Hz,1H),8.47(dd,J=7.93,1.19Hz,1H)。

实施例69

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基) 环丙基甲酰胺

向实施例23(50mg,0.15mmol)的无水DMF(2mL)溶液中加入环丙烷甲酸(16mg,0.19mmol)、EDC(36mg,0.19mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(29mg,0.19mmol)和三乙胺(20mg,0.19mmol)。加热该混合物,直到该混合物澄清为止,加入2mL的DMF。将该反应在室温下搅拌过夜。将该反应混合物在二氯甲烷和盐水之间分配。浓缩有机相,并如实施例58所述将残余物用HPLC纯化,提供标题化合物的三氟乙酸盐。产率:18mg(30%)。MS(DCI/NH3)m/z 410(M+H)+1H NMR(300MHz,CD3OD):0.53-0.72(m,4H),0.98-1.19(m,2H),1.23-1.42(m,1H),1.42-1.55(m,2H),1.68-1.86(m,2H),1.94(d,J=11.53Hz,1H),2.11(d,J=11.87Hz,1H),3.56-3.80(m,2H),6.83(d,J=1.02Hz,1H),6.88(d,J=1.02Hz,1H),7.22(dd,J=7.80,4.75Hz,1H),7.98(s,1H),8.13(d,J=2.71Hz,1H),8.30(s,1H),8.31(s,1H),12.16(s,1H)。

实施例70

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己 基)-1-丙基哌啶-4-甲酰胺

按照实施例69的方法,用1-丙基哌啶-4-甲酸替代环丙烷甲酸,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:30mg(41%)。MS(DCI/NH3)m/z495(M+H)+1H NMR(300MHz,CD3OD):0.90(t,J=7.46Hz,3H),0.99-1.19(m,3H),1.25-1.48(m,1H),1.56-171(m,3H),1.76(d,J=11.87Hz,3H),1.81-1.97(m,3H),2.10(d,J=11.53Hz,1H),2.22-2.41(m,1H),2.86(q,J=10.74Hz,2H),2.91-3.07(m,2H),3.50(d,J=11.53Hz,2H),3.56-3.79(m,2H),6.84(s,1H),6.88(s,1H),7.22(dd,J=7.46,5.09Hz,1H),8.13(d,J=3.05Hz,1H),8.30(s,1H),8.31-8.34(m,1H),8.95(s,1H),12.16(s,1H)。

实施例71

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己 基)-1H-吡唑-3-甲酰胺

按照实施例69的方法,用1H-吡唑-3-甲酸替代环丙烷甲酸,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:40mg(70%)。MS(DCI/NH3)m/z436(M+H)+1H NMR(300MHz,CD3OD):1.03-1.20(m,1H),1.20-1.55(m,3H),1.79(dd,J=12.72,5.26Hz,2H),1.96(d,J=12.21Hz,1H),2.14(d,J=11.53Hz,1H),3.49-3.84(m,1H),3.84-3.99(m,1H),6.67(d,J=2.37Hz,1H),6.87(d,J=5.76Hz,2H),7.23(dd,J=8.14,4.75Hz,1H),7.73(d,J=2.03Hz,1H),7.98(d,J=8.48Hz,1H),8.14(d,J=2.71Hz,1H),8.27-8.36(m,2H),12.17(s,1H)。

实施例72

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-(哌啶-3-基甲 基)环己烷-1,3-二胺

向在甲醇(10mL)中的实施例23(100mg,0.3mmol)的混合物中加入3-甲酰哌啶-1-甲酸苄基酯(111mg,0.45mmol)。在室温下搅拌该溶液10分钟,而后加入NaBH3CN(27mg,0.45mmol)和ZnCl2(催化数量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂,并将残余物在EtOAc(50mL)和水(100mL)之间分配。将有机相浓缩,并溶于CH2Cl2(10mL)中,而后加入三氟乙酸(1mL)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜,并浓缩。如实施例58所述将残余物用HPLC纯化,提供标题化合物的三氟乙酸盐。产率:30mg(51%)。MS(DCI/NH3)m/z 439(M+H)+)+1H NMR(300MHz,CD3OD):1.19-1.43(m,3H),1.40-1.63(m,1H),1.68-1.90(m,1H),1.90-2.11(m,4H),2.12-2.31(m,2H),2.62(d,J=11.87Hz,1H),2.80(t,J=11.87Hz,2H),2.85-3.01(m,2H),3.00-3.13(m,2H),3.21-3.38(m,1H),3.48(dd,J=12.88,3.05Hz,1H),3.84-4.02(m,1H),6.77(d,J=1.02Hz,1H),6.89(d,J=1.36Hz,1H),7.34(dd,J=8.14,5.09Hz,1H),7.91(s,1H),8.33(dd,J=4.92,1.19Hz,1H),8.47(dd,J=8.14,1.36Hz,1H)。

实施例73

N-{2-[(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-基]氨基}环己 基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺

按照实施例69的方法,用2-苯甲酰胺基乙酸替代环丙烷甲酸,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:23mg(39%)。MS(DCI/NH3)m/z503(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.00-1.22(m,3H),1.27-1.51(m,1H),1.66-1.86(m,2H),1.94(d,J=11.19Hz,1H),2.12(d,J=10.85Hz,1H),3.58-3.79(m,2H),3.84(d,J=6.10Hz,2H),6.84(s,1H),6.88(s,1H),7.22(dd,J=7.97,4.92Hz,1H),7.36-7.58(m,3H),7.87(dd,J=6.95,1.53Hz,2H),8.14(d,J=2.71Hz,1H),8.25-8.36(m,2H),8.64(t,J=5.93Hz,1H),12.18(s,1H)。

实施例74

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-2,2-二甲基丙烷 -1,3-二胺

将实施例61a(1.70g,6.44mmol)和2,2-二甲基丙烷-1,3-二胺(10mL)的混合物在Biotage微波反应器中、在160℃下加热25分钟。用20%盐水稀释该溶液,并用EtOAc(2X)洗涤。将合并的有机层用20%盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤,浓缩。将残余物与EtOAc和二乙醚一起研磨。过滤固体,用醚洗涤,干燥,得到1.19g标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.87(s,6H),2.36(s,2H),3.16(d,J=6.10Hz,2H),6.78-6.89(m,2H),6.97(d,J=1.02Hz,1H),7.21(dd,J=7.97,4.58Hz,1H),8.13(s,1H),8.27-8.38(m,2H)。MS(ESI+)m/z 329.9(M+H)+

实施例75

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-2,2-二 甲基丙基)甲磺酰胺

向实施例74(70.0mg,0.212mmol)的DMF(1mL)溶液中加入三乙胺(0.089mL,0.64mmol)和甲磺酰氯(0.018mL,0.23mmol)。5小时之后,加入更多的甲磺酰氯(0.010mL)。将该反应混合物搅拌过夜,并慢慢地用水处理。过滤沉淀,用水洗涤,烘干,得到标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.92(s,6H),2.81(d,J=7.14Hz,2H),2.87(s,3H),3.15(d,J=6.35Hz,2H),6.79-7.02(m,4H),7.22(dd,J=7.93,4.76Hz,1H),8.15(d,J=2.38Hz,1H),8.28-8.37(m,2H),12.16(s,1H)。MS(ESI+)m/z408.0(M+H)+

实施例76

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基) 环丙基磺酰胺

向实施例23(40mg,0.12mmol)的THF(5mL)溶液中加入环丙磺酰氯(20mg,0.14mmol)和三乙胺(一滴)。将混合物在室温下搅拌过夜。浓缩该反应混合物,并如实施例58所述将残余物用HPLC纯化,得到标题化合物的三氟乙酸盐。产率:44mg(84%)。MS(DCI/NH3)m/z 446(M+H)+1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.80-0.97(m,3H),0.99-1.26(m,3H),1.39(q,J=13.22Hz,1H),1.59-1.82(m,2H),1.91(d,J=10.85Hz,2H),2.30(d,J=12.21Hz,1H),2.49-2.61(m,1H),3.14-3.34(m,1H),3.63-3.79(m,1H),6.85(d,J=1.02Hz,1H),6.89(d,J=1.02Hz,1H),7.14(d,J=8.14Hz,1H),7.22(dd,J=8.14,4.75Hz,1H),8.14(d,J=2.71Hz,1H),8.27-8.38(m,2H),12.19(s,1H)。

实施例77

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基) 丙烷-1-磺酰胺

按照实施例76的方法,用丙烷-1-磺酰氯替代环丙磺酰氯,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:15mg(29%)。MS(DCI/NH3)m/z448(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1.00-1.22(m,3H),1.27-1.51(m,1H),1.66-1.86(m,2H),1.94(d,J=11.19Hz,1H),2.12(d,J=10.85Hz,1H),3.58-3.79(m,2H),3.84(d,J=6.10Hz,2H),6.84(s,1H),6.88(s,1H),7.22(dd,J=7.97,4.92Hz,1H),7.36-7.58(m,3H),7.87(dd,J=6.95,1.53Hz,2H),8.14(d,J=2.71Hz,1H),8.25-8.36(m,2H),8.64(t,J=5.93Hz,1H),12.18(s,1H)。

实施例78

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己 基)-4-甲基苯磺酰胺

按照实施例76的方法,用4-甲苯-1-磺酰氯替代环丙磺酰氯,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:45mg(78%)。MS(DCI/NH3)m/z448(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.89-1.15(m,3H),1.16-1.35(m,1H),1.64(d,J=11.10Hz,2H),1.88(dd,J=25.78,11.90Hz,2H),2.31(s,3H),2.97-3.17(m,1H),3.47-3.64(m,1H),6.77(s,1H),6.88(s,1H),7.11-7.26(m,1H),7.31(d,J=7.93Hz,2H),7.63(d,J=7.54Hz,1H),7.70(d,J=8.33Hz,2H),8.14(d,J=2.78Hz,1H),8.30(s,1H),8.32(s,1H),12.19(s,1H)。

实施例79

1-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己 基)-3-乙基脲

向实施例23(40mg,0.12mmol)的THF(5mL)溶液中加入三乙胺(2滴)和异氰酰(isocyanato)乙烷(8.5mg,0.12mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应物在乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)之间分配。浓缩有机相,并如实施例58所述将残余物用HPLC纯化,得到标题化合物的三氟乙酸盐。产率:32mg(66%)。MS(DCI/NH3)m/z 413(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(t,J=7.12Hz,3H),1.00-1.09(m,2H),1.21-1.45(m,1H),1.57-1.87(m,3H),1.93(d,J=11.87Hz,1H),2.13(d,J=11.53Hz,1H),2.99(q,J=7.12Hz,2H),3.36-3.54(m,1H),3.60-3.77(m,1H),6.83(d,J=1.02Hz,1H),6.87(d,J=1.02Hz,1H),7.22(dd,J=8.14,4.75Hz,1H),8.13(d,J=3.05Hz,1H),8.26-8.36(m,2H),12.16(s,1H)。

实施例80

1-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己 基)-3-环戊基脲

按照实施例79的方法,用异氰酰(isocyanato)环戊烷替代异氰酰(isocyanato)乙烷,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:15mg(28%)。MS(DCI/NH3)m/z 453(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm0.77-1.14(m,1H),1.08-1.39(m,5H),1.35-1.67(m,5H),1.67-1.85(m,2H),3.70-3.89(m,2H),4.03(dd,J=14.41,6.95Hz,3H),5.56-5.88(m,1H),6.70-7.01(m,2H),7.22(dd,J=7.97,4.58Hz,1H),8.12(d,J=2.71Hz,1H),8.20-8.43(m,2H),12.15(s,1H)。

实施例81

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-2,2-二 甲基丙基)吡啶-3-磺酰胺

向实施例74(55.0mg,0.167mmol)的DMF(1mL)溶液中加入三乙胺(0.070mL,0.50mmol)和吡啶-3-磺酰氯(35.5mg,0.200mmol)。4小时之后,用20%盐水淬灭该反应,并用EtOAc(2X)提取。将有机层合并,浓缩,并如实施例56所述用反相HPLC纯化,得到标题化合物(28.5mg)的三氟乙酸盐。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.89(s,6H),2.68(d,J=7.02Hz,2H),3.13(s,2H),6.80(s,brd,1H),6.89(d,J=1.22Hz,1H,)6.94(s,1H),7.22(dd,J=8.09,4.73Hz,1H),7.60(dd,J=7.63,4.58Hz,1H),7.77(t,J=6.87Hz,1H),8.12-8.18(m,2H),8.28-8.35(m,2H),8.77(d,J=6.41Hz,1H),8.94(d,J=2.14Hz,1H),12.19(s,1H)。MS(APCI+)m/z471.2(M+H)+

实施例82

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-2,2-二 甲基丙基)环丙基磺酰胺

如实施例81所述,用环丙磺酰氯替代吡啶-3-磺酰氯,制备标题化合物的三氟乙酸盐。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.84-0.96(m,10H),2.52(m,1H),2.86(d,J=6.71Hz,2H),3.17(s,2H),6.87(s,brd,1H),6.92(s,1H),6.95-7.04(m,2H),7.25(dd,J=8.09,4.73Hz,1H),8.17(d,J=2.75Hz,1H),8.33(dd,J=4.58,1.22Hz,1H),8.38(d,J=9.15Hz,1H),12.24(s,1H)。)。MS(ESI+)m/z 432.0(M-H)+

实施例83

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基) 噻吩-2-磺酰胺

按照实施例76的方法,用噻吩-2-磺酰氯替代环丙磺酰氯,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:25mg(44%)。MS(DCI/NH3)m/z489(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.94-1.19(m,3H),1.19-1.42(m,2H),1.52-1.75(m,2H),1.86(d,J=13.09Hz,1H),1.99(d,J=12.69Hz,1H),3.12-3.29(m,1H),6.79(s,1H),6.88(s,1H),7.11(dd,J=4.96,3.77Hz,1H),7.16-7.25(m,1H),7.60(dd,J=3.77,1.39Hz,1H),7.83(d,J=5.95Hz,1H),7.93(d,J=7.54Hz,1H),8.13(d,J=2.78Hz,1H),8.30(d,J=5.95Hz,2H),12.16(s,1H)。

实施例84

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]戊酰胺

将实施例7a(82.5mg,0.204mmol)、戊酰胺(28.9mg,0.286mmol)、碳酸铯(100mg,0.306mmol)、醋酸钯(II)(2.29mg,10.2μmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(8.86mg,0.015mmol)的混合物脱气,并在85℃、在密封管瓶中加热6小时。冷却该反应混合物,浓缩。将残余物用20%盐水处理,并用EtOAc(2X)提取。干燥有机层,浓缩。将粗品中间体溶于二烷(1.5mL)中,并用20%氢氧化钠(0.15mL,0.20mmol)处理。将该混合物在50℃下加热2小时。蒸发溶剂。将残余物用水处理,进行超声处理,过滤,用水洗涤,并如实施例56所述用反相HPLC纯化,得到标题化合物(8.0mg)的三氟乙酸盐。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.90(t,J=7.48Hz,3H),1.27-1.38(m,2H),1.54-1.64(m,2H),2.43(t,J=7.32Hz,2H),7.29(m,1H),7.57(s,1H),8.28-8.37(m,3H),8.60(s,1H),10.74(s,1H),12.36(s,1H)。MS(ESI+)m/z 328.9(M+H)+

实施例85

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]环己烷甲酰胺

如实施例84所述,用环己甲酰胺替代戊酰胺,制备标题化合物的三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.98-1.52(m,5H),1.57-1.91(m,5H),2.47(m,1H),7.28(m,1H),7.56(d,J=1.19Hz,1H),8.22-8.41(m,J=5.75,5.75Hz,3H),8.59(s,1H),10.67(s,1H),12.35(s,1H)。MS(APCI+)m/z 355.3(M+H)+

实施例86

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]苯甲酰胺

如实施例84所述,用苯甲酰胺替代戊酰胺,制备标题化合物的三氟乙酸盐。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.31(dd,J=7.93,4.58Hz,1H),7.53(t,J=7.63Hz,2H),7.59-7.67(m,2H),8.08(d,J=8.54Hz,2H),8.34-8.38(m,2H),8.43(d,J=7.93Hz,1H),8.70(s,1H),11.08(s,1H),12.40(s,1H)。MS(APCI+)m/z 349.0(M+H)+

实施例87

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]乙烷-1,2-二胺

如实施例74所述制备标题化合物,用乙烷-1,2-二胺替代2,2-二甲基丙烷-1,3-二胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.09(t,J=6.95Hz,1H),2.72(t,J=6.27Hz,2H),3.19-3.28(m,2H),3.38(q,J=6.89Hz,1H),6.85-6.90(m,2H),7.20(dd,J=7.80,4.75Hz,1H),8.12(s,1H),8.28-8.35(m,2H)。MS(ESI+)m/z 2879(M+H)+

实施例88

N-(2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}乙基)甲 磺酰胺

如实施例75所述制备标题化合物,用实施例87替代实施例74。在4小时内完成该反应。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 293(s,3H),3.14(q,J=6.35Hz,2H),3.40(q,J=6.35Hz,2H),6.90(s,1H),6.94(s,1H),6.98(t,J=5.95Hz,1H),7.12(t,J=5.35Hz,1H),7.21(dd,J=7.93,4.76Hz,1H),8.14(s,1H),8.28-8.35(m,2H)。MS(ESI+)m/z 365.9(M+H)+

实施例89

N-(2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}乙基)环 丙基磺酰胺

如实施例75所述制备标题化合物,用实施例87替代实施例74,用环丙磺酰氯替代甲磺酰氯。在3.5小时内完成该反应。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.88-0.98(m,J=10.17Hz,4H),2.59(m,1H),3.17(q,J=6.44Hz,2H),3.41(q,J=6.22Hz,2H),6.88(s,1H),6.92-7.00(m,2H),7.15-7.24(m,2H),8.14(d,J=2.71Hz,1H),8.28-8.35(m,2H),12.16(s,1H)。MS(ESI+)m/z 392.0(M+H)+

实施例90

N-(2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}乙基)吡 啶-3-磺酰胺

如实施例75所述制备标题化合物,用实施例87替代实施例74,用吡啶-3-磺酰氯替代甲磺酰氯。该反应在3.5小时内完成。如实施例56所述,将最终产物用反相HPLC纯化,得到标题化合物的三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.01(q,J=6.35Hz,2H),3.33(t,J=6.35Hz,2H),6.83(s,1H),6.92(s,1H),7.23(dd,J=7.93,4.76Hz,1H),7.61(dd,J=7.93,4.76Hz,1H),8.01(t,J=5.75Hz,1H),8.10-8.24(m,2H),8.26-8.39(m,2H),8.78(dd,J=4.76,1.59Hz,1H),8.96(d,J=2.38Hz,1H),12.20(s,1H)。MS(ESI+)m/z 428.9(M+H)+

实施例91

6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

实施例91a

N-(6-氯-4-(1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺

将实施例7a(1.44g,3.57mmol)、乙酰胺(0.295g,4.99mmol)、碳酸铯(1.743g,5.35mmol)、醋酸钯(II)(0.024g,0.107mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(0.093g,0.161mmol)的混合物脱气,并在85℃、在密封管瓶中加热6小时。冷却该反应混合物,浓缩。将残余物用20%盐水处理,并用EtOAc(2X)提取。干燥有机层,浓缩,并在40g柱上纯化,使用ISCO Companion闪速色谱系统,用CH2Cl2/EtOAc(90∶10)洗脱,得到0.384g标题化合物。

实施例91b

6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

将实施例91a(186.0mg,0.436mmol)和HCl(0.20mL,6.6mmol)的混合物在乙醇(6mL)中、在95℃下加热3小时,并冷却。将溶剂蒸发一半;将得到的悬浮液过滤,并用EtOH洗涤。将固体在饱和NaHCO3中搅拌30分钟,过滤,用水洗涤,烘干,得到72.2mg标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 630(s,2H),6.85(s,1H),6.91(s,1H),7.15(m,1H),8.12(s,1H),8.21-8.36(m,2H),12.15(s,brd,1H)。MS(ESI+)m/z 244.8(M+H)+

实施例92

6-氯-N-环丁基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

如实施例61b所述制备实施例92(0.015g),用环丁胺替代反式-环己烷-1,4-二胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.54-1.80(m,2H)1.79-2.03(m,2H)2.17-2.41(m,2H)4.09-4.42(m,1H)6.72-6.80(m,1H)6.82-6.98(m,1H)7.04-7.37(m,2H)7.97-8.25(m,1H)8.20-8.39(m,2H)11.94-12.30(m,1H)。MS(ESI+)m/z 298.9(M+H)+

实施例93

反式-N′-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N,N-二甲基 环己烷-1,4-二胺

向实施例61b(0.15g,0.44mmol)的5mL甲醇溶液中加入甲醛(0.16ml,2.2mmol,37%水溶液)。在室温下搅拌该溶液10分钟,同时加入氰基硼氢化钠(0.055g,0.88mmol)和ZnCl2(催化剂)。在室温下搅拌该反应混合物16小时。除去溶剂,用反相HPLC纯化粗品(在Phenomenex Luna C8AXIA柱,30x 75mm,上进行),使用10%至95%乙腈∶0.1%三氟乙酸水溶液的梯度,经过12分钟,流速50mL/分钟,得到0.135g标题产物的三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.17-1.40(m,3H)1.47-1.74(m,3H)1.99(s,2H)2.11(s,2H)2.65-2.86(m,6H)3.12-3.30(m,1H)6.78-6.97(m,2H)7.13-7.29(m,1H)8.05-8.19(m,1H)8.21-8.41(m,2H)9.13-9.56(m,1H)11.89-12.37(m,1H)。MS(ESI+)m/z 370.0(M+H)+

实施例94

6-氯-N-[(1-乙基哌啶-3-基)甲基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶 -2-胺

实施例94a

3-((6-氯-4-碘吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯

在微波管中,向在二烷(10mL)中的2,6-二氯-4-碘代吡啶(1.5g,5.5mmol)和3-(氨甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯(2.7g,11mmol)的混合物中加入十滴二异丙基乙胺,并密封。将该管在150℃下加热72小时。将该反应混合物冷却至室温,浓缩,用快速色谱纯化残余物,用EtOAc/己烷=1∶3至1∶2洗脱,得到标题化合物。产率:1.0g(38%)。MS(DCI/NH3)m/z486(M+H)+

实施例94b

3-((6-氯-4-(1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基氨基) 甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯

将在DME/EtOH/H2O(7∶2∶3)(10mL)混合溶剂中的实施例94a(1g,2.0mmol)、1-(苯磺酰)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.8g,2.2mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(72mg,0.1mmol)和碳酸钠溶液(2M,1mL,2.0mmol)的悬浮液脱气,并在80℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温,用水淬灭,并在水和乙酸乙酯之间分配。干燥有机相,浓缩,用快速色谱纯化残余物,用EtOAc/己烷=1∶3至1∶2洗脱,得到标题化合物。产率:1.0g(79%)。MS(DCI/NH3)m/z617(M+H)+

实施例94c

6-氯-N-(哌啶-3-基甲基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

将实施例94b(900mg,1.5mmol)的三氟乙酸(2mL)溶液在室温下搅拌3小时,在50℃搅拌过夜。浓缩该反应混合物,并将残余物溶于乙醇(5mL)中。将KOH(1N)水溶液(0.5mL)加入到该混合物中。在50℃下搅拌该混合物3小时。如实施例58所述将残余物用HPLC纯化,得到标题化合物的三氟乙酸盐。产率:380mg(76%)。MS(DCI/NH3)m/z 342(M+H)+

实施例94d

6-氯-N-[(1-乙基哌啶-3-基)甲基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶 -2-胺

在实施例94c中也获得该标题化合物。产率:80mg(16%)。MS(DCI/NH3)m/z 370(M+H)+1H NMR(300MHz,CD3OD):1.35(t,J=7.29Hz,3H),1.66-1.85(m,1H),1.94-2.10(m,2H),2.13-2.33(m,1H),2.70(t,J=12.21Hz,1H),2.76-2.93(m,1H),3.18(q,J=7.35Hz,2H),3.30(dd,1H),3.38(dd,J=6.44,2.71Hz,2H),3.47-3.59(m,1H),3.58-3.69(m,1H),6.79(d,J=1.02Hz,1H),6.90(d,J=1.36Hz,1H),7.33(dd,J=8.14,5.09Hz,1H),7.91(s,1H),8.33(d,J=4.75Hz,1H),8.46(dd,J=8.14,1.36Hz,1H)。

实施例95

6-氯-N-[(1-环丁基哌啶-3-基)甲基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡 啶-2-胺

按照实施例58的方法,用实施例94c替代实施例23,用环丁酮替代异丁醛,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:20mg(34%)。MS(DCI/NH3)m/z 396(M+H)+1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δppm1.19-1.41(m,1H),1.64-1.78(m,1H),1.81-1.96(m,2H),1.95-2.10(m,2H),2.10-2.29(m,3H),2.25-2.45(m,2H),2.52(t,J=12.10Hz,1H),2.60-2.76(m,1H),3.37(t,J=5.75Hz,2H),3.40-3.49(m,1H),3.56(d,J=13.48Hz,1H),3.60-3.70(m,1H),6.79(d,J=1.19Hz,1H),6.91(d,J=0.79Hz,1H),7.31(dd,J=7.93,5.16Hz,1H),7.90(s,1H),8.32(dd,J=5.16,1.19Hz,1H),8.43(dd,J=7.93,1.19Hz,1H)。

实施例96

6-氯-N-{[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-3-基]甲基}-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-3-基)吡啶-2-胺

按照实施例58的方法,用实施例94c替代实施例23,用烟碱醛替代异丁醛,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:36mg(71%)。MS(DCI/NH3)m/z 433(M+H)+1H NMR(300MHz,CD3OD):1.19-1.48(m,1H),1.65-1.87(m,1H),1.92-2.11(m,2H),2.11-2.31(m,1H),2.70-2.89(m,1H),2.89-3.09(m,1H),3.17-3.33(m,1H),3.39(d,J=6.44Hz,2H),3.41-3.59(m,2H),4.27-4.50(m,2H),6.74(s,1H),6.91(s,1H),7.31(dd,J=7.97,4.92Hz,1H),7.56(dd,J=7.80,5.09Hz,1H),7.90(s,1H),7.93-8.08(m,1H),8.33(dd,J=4.92,1.19Hz,1H),8.42(dd,J=7.97,1.53Hz,1H),8.65(dd,J=4.92,1.53Hz,1H),8.70(d,J=1.70Hz,1H)。

实施例97

6-氯-N-((1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)甲基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 -3-基)吡啶-2-胺

按照实施例76的方法,用实施例94c替代实施例23,用甲磺酰氯替代环丙烷-1-磺酰氯,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:10mg(20%)。MS(DCI/NH3)m/z 420(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.98-1.29(m,2H),1.35-1.62(m,1H),1.67-1.95(m,3H),2.65-2.78(m,1H),2.84(s,3H),3.13-3.28(m,2H),3.46(d,J=11.10Hz,1H),3.61(dd,J=11.50,3.17Hz,1H),6.90(s,1H),6.91(s,1H),7.23(dd,J=7.93,4.76Hz,1H),8.15(d,J=2.78Hz,1H),8.28-8.36(m,2H),12.18(s,1H)。

实施例98

3-((6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基氨基)甲基)-N-乙基 哌啶-1-甲酰胺

按照实施例79的方法,用实施例94c替代实施例23,用异氰酰(isocyanato)环戊烷替代异氰酰(isocyanato)乙烷,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:20mg(41%)。MS(DCI/NH3)m/z 413(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.99(t,J=7.14Hz,3H),1.09-1.25(m,1H),1.19-1.42(m,1H),1.54-1.74(m,2H),1.82(d,J=12.29Hz,1H),2.45(s,1H),2.70(t,J=10.71Hz,1H),3.03(q,J=7.14Hz,2H),3.10-3.19(m,2H),3.77(d,J=13.09Hz,1H),3.96(d,J=13.09Hz,1H),6.88(s,1H),6.89(s,1H),7.23(dd,J=8.33,4.76Hz,1H),8.14(d,J=2.78Hz,1H),8.20-8.45(m,2H),12.19(s,1H)。

实施例99

1-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环 己基)-3-甲基脲

如实施例21所述,用异氰酰(isocyanato)甲烷替代甲磺酰氯,用实施例61b替代实施例15,制备实施例99(0.11g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.13-1.36(m,5H)1.85(s,2H)1.99(s,2H)3.28(s,3H)3.63(s,1H)5.51-5.64(m,1H)5.67-5.79(m,1H)6.70-6.80(m,1H)6.83-6.90(m,2H)7.14-7.28(m,1H)8.07-8.16(m,1H)8.24-8.36(m,2H)11.92-12.42(m,1H)。MS(ESI+)m/z 398.9(M+H)+

实施例100

1-[3-({[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}甲基)哌 啶-1-基]乙酮

按照实施例69的方法,用实施例94c替代实施例23,用乙酸替代环丙烷甲酸,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:28mg(62%)。MS(DCI/NH3)m/z 384(M+H)+1H NMR(300MHz,CD3OD):1.20-1.56(m,1H),1.67-1.88(m,1H),1.86-2.01(m,1H),2.08(s,3H),2.68(dd,J=12.88,10.17Hz,1H),2.79-2.94(m,1H),2.99-3.09(m,1H),3.12-3.27(m,1H),3.79(d,J=13.56Hz,1H),3.90(dd,J=13.39,3.56Hz,1H),4.21(d,J=12.88Hz,1H),4.38(dd,J=12.88,3.73Hz,1H),6.80(s,1H),6.91(s,1H),7.34-7.55(m,1H),8.00(d,J=6.78Hz,1H),8.26-8.44(m,1H),8.47-8.76(m,1H)。

实施例101

6-氯-N-{[-(环丙基磺酰基)哌啶-3-基]甲基}-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-3-基)吡啶-2-胺

按照实施例76的方法,用实施例94c替代实施例23,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:28mg(54%)。MS(DCI/NH3)m/z 446(M+H)+1HNMR(300MHz,CD3OD):0.92-1.06(m,4H),1.16-1.36(m,1H),1.49-1.74(m,1H),1.79(s,1H),1.84-193(m,1H),1.93-2.07(m,1H),2.37-2.51(m,1H),2.76(dd,J=11.53,9.83Hz,1H),2.84-3.01(m,1H),3.03-3.11(m,1H),3.24(d,J=4.75Hz,1H),3.61(d,J=11.87Hz,1H),3.74(dd,J=13.22,2.37Hz,1H),6.80(d,J=1.02Hz,1H),6.91(d,J=1.02Hz,1H),7.45(dd,J=7.97,5.26Hz,1H),8.01(s,1H),8.38(d,J=4.07Hz,1H),8.63(dd,J=7.97,1.19Hz,1H)。

实施例102

(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}哌啶-1- 基)(环丙基)甲酮

实施例102a

3-(6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸苄 基酯

按照实施例8的方法,用3-氨基哌啶-1-甲酸苄基酯替代四氢-2H-吡喃4-胺,制备标题化合物。产率:430mg(50%)。MS(DCI/NH3)m/z462(M+H)+

实施例102b

6-氯-N-(哌啶-3-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

将实施例102a(430mg,0.93mmol)的三氟乙酸(5mL)溶液在室温下搅拌过夜。浓缩该混合物,并如实施例58所述将残余物用HPLC纯化,得到标题化合物的三氟乙酸盐。产率:180mg(59%)。MS(DCI/NH3)m/z328(M+H)+

实施例102c

(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}哌啶-1- 基)(环丙基)甲酮

按照实施例69的方法,用实施例102b替代实施例23,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:26mg(53%)。MS(DCI/NH3)m/z 396(M+H)+1HNMR(300MHz,DMSO-66):0.60-0.87(m,4H),1.34-1.69(m,2H),1.76(dd,J=11.70,5.93Hz,1H),1.91-2.05(m,2H),3.00-3.15(m,1H),3.16-3.29(m,1H),3.87-4.14(m,2H),4.08-4.42(m,1H),6.94(s,1H),6.99(s,1H),7.22(dd,J=7.80,4.75Hz,1H),8.14(d,J=2.71Hz,1H),8.17-8.46(m,2H),12.17(s,1H)。

实施例103

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-(环丙基甲基) 环己烷-1,3-二胺

按照实施例58的方法,用环丙基甲醛替代异丁醛,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:23mg(50%)。MS(DCI/NH3)m/z 396(M+H)+1HNMR(300MHz,CD3OD):0.41(q,J=4.75Hz,2H),0.67-0.78(m,2H),0.99-1.16(m,1H),1.17-1.43(m,3H),1.43-1.66(m,1H),1.72-1.90(m,1H),1.91-2.23(m,3H),2.61(dd,J=9.83,2.03Hz,1H),2.96(d,J=7.12Hz,2H),3.78-4.01(m,1H),6.77(d,J=1.36Hz,1H),6.89(d,J=1.36Hz,1H),7.33(dd,J=7.97,4.92Hz,1H),7.90(dd,1H),8.33(dd,J=5.09,1.36Hz,1H),8.46(dd,J=7.97,1.53Hz,1H)。

实施例104

6-氯-N-(1-环丁基哌啶-3-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-

按照实施例58的方法,用实施例102b替代实施例23,用环丁酮替代异丁醛,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:44mg(76%)。MS(DCI/NH3)m/z 382(M+H)+1H NMR(300MHz,CD3OD):1.47-1.70(m,1H),1.76-2.02(m,3H),2.06-2.23(m,3H),2.22-2.40(m,2H),2.45(t,J=11.30Hz,2H),2.66-2.84(m,1H),3.48(d,J=13.88Hz,1H),3.60-3.76(m,1H),3.74-3.92(m,1H),4.05-4.34(m,1H),6.82(s,1H),6.96(s,1H),7.31(dd,J=8.13,4.96Hz,1H),7.90(s,1H),8.32(d,J=5.16Hz,1H),8.42(d,J=7.93Hz,1H)。

实施例105

反式-N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-环丁基环 己烷-1,4-二胺

如实施例93所述,用环丁酮替代甲醛,制备实施例105(0.08g)。真空除去溶剂,并将粗品溶于二氯甲烷中。用饱和NaHCO3洗涤有机物,并将水层用二氯甲烷(3x)提取。过滤有机物,并将滤液用MgSO4干燥,过滤,浓缩。将残余物与过滤的固体合并,得到标题化合物的游离碱。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.95-1.29(m,4H)1.37(s,1H)1.44-1.74(m,4H)1.84(s,2H)1.94(s,2H)2.01-2.20(m,2H)2.37(s,1H)3.60(s,2H)6.60-6.77(m,1H)6.76-6.96(m,2H)7.08-7.28(m,1H)8.00-8.19(m,1H)8.20-8.38(m,2H)11.76-12.41(m,1H)。MS(ESI+)m/z396.0(M+H)+

实施例106

(2S)-N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨 基}环己基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺

实施例106a

(S)-2-((1r,4S)-4-(6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基氨基) 环己基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯

向实施例61b(0.125,0.37mmol)的4mL DMF溶液中加入EDC(0.14g,0.73mmol)、HOBT(0.11g,0.73mmol)、二异丙基乙胺(0.142g,1.09mmol)和(S)-1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸(0.088g,0.44mmol)。在室温下搅拌该反应16小时。用乙酸乙酯稀释该溶液,用水(2x)、盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,浓缩。用Analogix280进行快速色谱,使用SF 12-24柱(0%至6%乙酸乙酯/己烷梯度,30分钟),得到80mg标题化合物固体。MS(ESI+)m/z 525.1(M+H)+

实施例106b

(2S)-N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨 基}环己基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺

向实施例106a的2mL二氯甲烷溶液中加入1mL三氟乙酸。在室温下搅拌该反应2小时,并真空除去溶剂。将粗品与二氯甲烷(3x)共沸,高真空干燥10小时,得到0.08g标题化合物的双三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δδppm 1.16-1.45(m,5H)1.74-1.96(m,4H)1.94-2.14(m,2H)2.17-2.44(m,1H)2.54-2.76(m,1H)3.70(m,2H)4.64-5.04(m,1H)6.71-6.84(m,1H)6.83-6.91(m,2H)7.08-7.30(m,1H)7.98-8.24(m,1H)8.17-8.41(m,2H)8.56-8.86(m,1H)8.80-9.19(m,1H)11.93-12.40(m,1H)。MS(ESI+)m/z 425.1(M+H)+

实施例107

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]吡啶-3-甲酰胺

在Biotage微波反应器中,将实施例7a(0.250g,0.618mmol)、烟酰胺(0.098g,0.804mmol)、碳酸铯(0.222g,0.680mmol)、醋酸钯(II)(6.9mg,0.031mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(0.027g,0.046mmol)在二烷(6mL)和DMF(0.6mL)中的混合物在150℃下加热30分钟。冷却后,过滤该反应混合物,并将固体用CH2Cl2洗涤。浓缩滤液。将残余物与EtOAc/醚一起研磨。过滤固体,用EtOAc/二乙醚洗涤,干燥,得到0.240g中间体。将该中间体悬浮在二烷(6mL)中,并用20%氢氧化钠(0.60mL,0.62mmol)处理。将该混合物在50℃下加热3小时。浓缩之后,将残余物在水中搅拌15分钟,过滤,并如实施例56所述用反相HPLC纯化,得到标题化合物(29.8mg)的三氟乙酸盐。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.31(dd,J=8.09,4.73Hz,1H),7.62(dd,J=7.93,4.88Hz,1H),7.69(d,J=1.22Hz,1H),8.33-8.40(m,2H),8.40-8.50(m,2H),8.70(s,1H),8.80(d,J=6.41Hz,1H),9.21(d,J=1.83Hz,1H),11.40(s,1H),12.41(s,1H)。MS(ESI+)m/z 349.9(M+H)+

实施例108

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]丁酰胺

将在二烷(12mL)中的实施例7a(0.600g,1.484mmol)、丁酰胺(0.194g,2.23mmol)、碳酸铯(0.629g,1.93mmol)、乙酸钯(II)(0.017g,0.074mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(0064g,0.111mmo)的混合物脱气,并在82℃下加热4.5小时。蒸发溶剂,并将残余物用20%盐水处理,用EtOAc提取。用MgSOx干燥有机层,过滤,浓缩,并在40g柱上纯化,使用ISCO Companion闪速色谱系统,用己烷/EtOAc(6∶4至1∶1)洗脱,得到中间体(0.330g)。将该中间体(0.150g)悬浮在二烷(5mL)中,并用20%氢氧化钠(0.50mL,1.5mmol)处理。将该混合物在55℃下加热6小时。浓缩之后,将残余物在水中搅拌15分钟,过滤,并如实施例56所述用反相HPLC纯化,得到标题化合物(400mg)的三氟乙酸盐。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.92(t,J=7.48Hz,3H),1.58-1.69(m,2H),236(t,2H),7.30(dd,J=7.63,4.88Hz,1H),7.57(s,1H),8.21-8.45(m,3H),8.60(s,1H),10.74(s,1H),12.39(s,1H)。MS(ESI+)m/z 314.9(M+H)+

实施例109

反式-N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-(环丙基 甲基)环己烷-1,4-二胺

如实施例93所述,用环丙基甲醛替代甲醛,制备实施例109的三氟乙酸盐(0.04g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.27-046(m,2H)0.53-0.69(m,2H)0.94-1.12(m,1H)1.14-1.35(m,3H)1.35-1.64(m,2H)1.97-2.21(m,4H)2.79-2.95(m,2H)2.97-3.20(m,1H)3.52-3.75(m,1H)6.74-6.95(m,3H)7.13-7.27(m,1H)8.07-8.18(m,1H)8.24-8.36(m,2H)8.34-8.49(m,2H)11.80-12.47(m,1H)。MS(ESI+)m/z 396.0(M+H)+

实施例110

N-[(反式)-2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基} 环己基]甲磺酰胺

实施例110a

(反式)-N 1- (6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环己烷 -1,2-二胺

在Biotage微波反应器中,将实施例61a(3.4g)的乙腈(30mL)和反式-环己烷-1,2-二胺的混合物在170℃下加热40分钟。将该反应混合物用乙酸乙酯(2X)提取,并用盐水和碳酸氢钠洗涤。将合并的有机层用1M HCl处理。用NaOH(1M)处理水层,物质从溶液当中快速析出(crashed out),得到0.797mg标题化合物。

实施例110b

N-[(反式)-2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基} 环己基]甲磺酰胺

向在DMF(15mL)中的实施例110a中加入三乙胺(0.098mL,0.704mmol)和甲磺酰氯(0.034mL,0.439mmol),在室温下过夜。另外,加入一个当量的甲磺酰氯。将该反应逐滴用水处理,同时搅拌。用EtOAc(2X)提取粗品。将浓缩的有机层合并,并用反相HPLC纯化(在Zorbax RX-C18柱,250x 21.2mm,7μm粒径上进行),使用10%至100%乙腈∶0.1%三氟乙酸水溶液的梯度,经过40分钟,流速15mL/分钟,得到21.0mg(11%)标题化合物的三氟乙酸盐。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.30-1.31(m,2H),1.39-1.46(m,1H),1.66-1.68(m,2H),1.94-2.0(m,2H),2.9(s,3H),3.12-3.18(m,1H),6.77-6.78(m,1H),6.91-6.92(m,2H),7.11(d,1H),7.21-7.24(m,1H),8.15-8.16(m,1H),8.31-8.33(m,2H),12.2(s,1H)。MS(DCI+)m/z 420.1(M+H)+

实施例111

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-2,6-二氟苯甲酰胺

在Biotage微波反应器中,将在二烷(3mL)和DMF(0.1mL)中的实施例7a(0.100g,0.247mmol)、2,6-二氟苯甲酰胺(0.066g,0.421mmol)、碳酸铯(0.105g,0.322mmol)、醋酸钯(II)(2.78mg,0.012mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(10.73mg,0.019mmol)的混合物在150℃下加热30分钟。浓缩该混合物。将固体悬浮在二烷(3mL)中,用NaOH(20%,0.10mL)处理,并在50℃下加热3小时。浓缩该反应混合物。将残余物在水中搅拌15分钟,过滤,并如实施例56所述用反相HPLC纯化,得到标题化合物(8.5mg)的三氟乙酸盐。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.24(t,J=8.24Hz,2H),7.30(dd,J=8.09,4.73Hz,1H),7.52-7.65(m,2H),7.70(s,1H),8.34-8.41(m,3H),8.65(s,1H),11.66(s,1H),12.41(s,1H)。MS(ESI+)m/z 384.9(M+H)+

实施例112

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺

在Biotage微波反应器中,将在二烷(3mL)和DMF(0.1mL)中的实施例7a(0.100g,0.247mmol)、4-氨基甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.0960g,0.421mmol)、碳酸铯(0.105g,0.322mmol)、醋酸钯(II)(2.8mg,0.012mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(10.7mg,0.019mmol)的混合物脱气,并在150℃下加热30分钟。蒸发溶剂。将残余物用20%盐水处理,并用EtOAc提取。浓缩有机层,溶于二烷(2.5mL)中,并用20%氢氧化钠(0.50mL,0.247mmol)处理。将该混合物在50℃下加热2小时。浓缩之后,将残余物与水一起研磨,过滤。将固体如实施例56所述用反相HPLC纯化,得到标题化合物(12.7mg)的三氟乙酸盐。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 1.81-2.07(m,2H),2.10-2.23(m,2H),2.84(m,1H),3.01-3.15(m,2H),3.45-3.57(m,2H),7.30(dd,J=7.93,4.88Hz,1H),7.48(d,J=1.22Hz,1H),8.04(s,1H),8.32(dd,J=4.73,1.37Hz,1H),8.48(dd,J=8.09,1.37Hz,1H),8.54(s,1H)。MS(ESI+)m/z356.0(M+H)+

实施例113

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-2,2-二 甲基丙基)乙酰胺

将在DMF(2.2mL)中的实施例74(100.0mg,0.303mmol)、三乙胺(0.055mL,0.394mmol)和鲸蜡基氯(0.024mL,0.334mmol)的混合物在0℃下搅拌60分钟。将水慢慢地加入到该反应混合物中,形成白色悬浮液。过滤该悬浮液,用水和二乙醚洗涤,烘干,得到45.0mg标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.87(s,6H),1.89(s,3H),2.96(d,J=6.44Hz,2H),3.13(d,J=6.10Hz,2H),6.86(t,J=6.27Hz,1H),6.90(d,J=1.36Hz,1H),6.98(s,1H),7.22(dd,J=7.80,4.75Hz,1H),7.79(t,J=6.27Hz,1H),8.15(d,J=2.37Hz,1H),8.27-8.40(m,2H),12.16(s,1H)。MS(ESI+)m/z 372.0(M+H)+

实施例114

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环 己基)-N 2 ,N 2 -二甲基甘氨酰胺

如实施例106a所述制备实施例114(0.055g),用2-(二甲基氨基)乙酸替代(S)-1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.07-1.56(m,4H)1.79(t,J=4.96Hz,2H)2.00(d,J=10.71Hz,2H)2.10-2.24(m,6H)2.77-2.95(m,2H)3.46-3.79(m,2H)6.71-6.81(m,1H)6.81-6.93(m,2H)7.12-7.29(m,1H)7.46-7.61(m,1H)8.05-8.19(m,1H)8.23-8.39(m,2H)11.59-12.59(m,1H)。MS(ESI+)m/z 427.1(M+H)+

实施例115

(2S)-N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨 基}环己基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酰胺

如实施例106a所述制备实施例115(0.055g),用(S)-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸替代(S)-1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.15-1.44(m,4H)1.74-1.92(m,2H)1.94-2.07(m,2H)2.62-2.76(m,1H)3.01-3.15(m,1H)3.62(d,J=6.78Hz,2H)3.93(dd,J=5.42,2.37Hz,1H)6.75-6.83(m,1H)6.83-6.91(m,2H)7.12-7.26(m,1H)8.01-8.10(m,1H)8.09-8.15(m,2H)8.25-8.36(m,2H)11.78-12.49(m,1H)。MS(ESI+)m/z 439.0(M+H)+

实施例116

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环 己基)-N 2 -甲基-L-丙氨酸酰胺

如实施例106a所述制备实施例116(0.055g),用(S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)丙酸替代(S)-1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸。将中间体用三氟乙酸在二氯甲烷中处理。除去溶剂,得到标题化合物的双三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.20-1.47(m,5H)1.67-1.95(m,5H)1.93-2.13(m,3H)2.67-2.82(m,2H)2.93-3.21(m,1H)3.45-3.79(m,2H)6.82-6.94(m,2H)7.13-7.29(m,1H)8.13(d,J=2.71Hz,1H)8.26-8.36(m,2H)8.34-8.44(m,2H)8.76(s,2H)11.85-12.41(m,1H)。MS(ESI+)m/z427.1(M+H)+

实施例117

氮杂环丁烷-2-基(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基] 氨基}哌啶-1-基)甲酮

实施例117a

2-(4-(6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-羰 基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯

如实施例106a所述制备实施例117a(0.045g),用实施例33替代实施例61b,用1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸替代(S)-1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸。MS(ESI+)m/z 511.2(M+H)+

实施例117b

氮杂环丁烷-2-基(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基] 氨基}哌啶-1-基)甲酮

如实施例106b所述制备实施例117b的三氟乙酸盐(0.03g),用实施例117a替代实施例106a。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.21-1.60(m,3H)1.84-2.12(m,2H)3.18(d,J=10.17Hz,2H)3.44(s,1H)3.76(s,1H)3.87-4.07(m,2H)4.19(s,1H)5.35(s,1H)6.78-7.01(m,3H)7.14-7.29(m,1H)8.05-8.23(m,1H)8.26-8.36(m,2H)8.58-8.80(m,1H)9.04-9.29(m,1H)11.76-12.49(m,1H)。MS(ESI+)m/z 411.0(M+H)+

实施例118

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己 基)-N 2 ,N 2 -二甲基甘氨酰胺

按照实施例69的方法,用2-(二甲基氨基)乙酸替代环丙烷甲酸,制备标题化合物的三氟乙酸盐。向该三氟乙酸盐的二氯甲烷(10mL)溶液中加入HCl(在醚中,7N,1mL)。浓缩该混合物,得到标题化合物HCl盐(产率:80mg,90%)。MS(DCI/NH3)m/z 427(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6):0.92-1.23(m,3H),1.22-1.51(m,1H),1.55-2.05(m,3H),2.18(d,J=14.24Hz,1H),2.80(s,6H),3.63-3.81(m,2H),3.77-3.96(m,2H),6.88(d,J=9.49Hz,2H),7.24(dd,J=7.80,4.75Hz,1H),8.16(s,1H),8.25-8.41(m,1H),8.58(d,J=7.46Hz,1H),9.73(s,1H),12.25(s,1H)。

实施例119

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己 基)-1-甲基-L-脯氨酰胺

按照实施例69的方法,用(S)-1-甲基吡咯烷-2-甲酸替代环丙烷甲酸,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:50mg(47%)。MS(DCI/NH3)m/z453(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6):0.95-1.26(m,3H),1.43(d,J=10.17Hz,1H),1.58-2.01(m,4H),2.00-2.12(m,1H),2.10-2.30(m,1H),2.71-2.75(m,1H),2.80(s,3H),3.15(dd,J=10.17,2.37Hz,1H),3.55(s,1H),3.77(s,2H),3.84-4.02(m,2H),6.72-7.01(m,2H),7.22(dd,J=7.12,4.41Hz,1H),8.13(d,J=1.70Hz,1H),8.20-8.39(m,2H),8.55(d,J=7.80Hz,1H),9.59(s,1H),12.17(s,1H)。

实施例120

N-[(反式)-2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基} 环己基]氮杂环丁烷-2-甲酰胺

向在无水DMF(3.0mL)中的实施例110a(0.12g,0.361mmol)中加入1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸(0.092g,0.456mmol)、EDC(0.087g,0.456mmol)、HOBT(0.070g,0.456mmol)和三乙胺(0.064mL,0.456mmol),并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。另外,加入0.7当量的1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸、EDC、HOBT和三乙胺,并将该反应混合物另外搅拌一夜。加入水,沉淀出114.0mg十分清洁的物质。将该物质溶于二氯甲烷(2.0mL)和三氟乙酸(0.6mL)中。在室温下搅拌该反应混合物40分钟。浓缩粗品混合物,并用反相HPLC纯化(在Zorbax RX-C18柱,250x 21.2mm,7μm粒径上进行),使用10%至100%乙腈∶0.1%三氟乙酸水溶液的梯度,经过40分钟,流速15mL/分钟,得到74.2mg(44%)标题化合物的三氟乙酸盐。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.31-1.33(m,4H),1.70-1.72(m,2H),1.8-2.09(m,2H),2.29-2.39(m,1H),3.53-3.56(m,1H),3.66-3.73(m,2H),4.70-4.78(m,1H),6.70-6.75(m,1H),6.87-6.91(m,2H),7.20-7.23(m,1H),8.13(dd,J=9.76,2.75Hz,1H),8.24(d,J=8.54Hz,1H),8.30-8.31(m,2H),8.38(d,J=7.63Hz,1H),8.59-8.88(m,3H)。MS(DCI+)m/z 425.2(M+H)+

实施例121

N′-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N,N,2,2-四甲基 丙烷-1,3-二胺

将实施例74(0.100g,0.303mmol)和甲醛(37%,在水中,0.042mL,1.516mmol)的混合物在室温下搅拌10分钟,而后加入氰基硼氢化钠(0.038g,0.606mmol)和氯化锌(0.413mg,3.03μmol)。5小时之后,蒸发大部分溶剂。用EtOAc稀释剩余浆液,并用饱和NaHCO3和50%盐水的混合物洗涤。用MgSO4干燥有机层,过滤,浓缩,在12g柱上纯化,使用ISCO Companion闪速色谱系统,用MeOH/EtOAc(3∶97至5∶95)洗脱。将得自于不完全反应的物质溶于MeOH中,并用NaCNBH3(10mg)处理5小时。将粗品如实施例56所述用反相HPLC纯化,得到标题化合物(53.8mg)的三氟乙酸盐。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.09(s,6H),2.88(d,J=4.88Hz,6H),3.08(d,J=4.27Hz,2H),3.29(d,J=5.19Hz,2H),6.98(s,1H),6.99-7.06(m,2H),7.23(dd,J=7.93,4.88Hz,1H),8.17(d,J=2.75Hz,1H),8.29-8.36(m,2H),9.09(s,brd,1H),12.22(s,1H)。MS(ESI+)m/z 358.0(M+H)+

实施例122

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]甲磺酰胺

在Biotage微波反应器中,将在二烷(3mL)和DMF(0.1mL)中的实施例61a(0.130g,0.322mmol)、甲磺酰胺(0.046g,0.482mmol)、碳酸铯(0.136g,0.418mmol)、乙酸钯(3.61mg,0.016mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(0.014g,0.024mmol)的混合物在160℃下加热30分钟。浓缩该混合物。将残余物用EtOAc处理,并用20%盐水洗涤。将有机层的乳状液浓缩。将固体悬浮在二烷(4mL)中,用20%氢氧化钠(0.15mL,0.322mmol)处理,并在50℃下加热3小时。浓缩该反应混合物。将残余物用DMSO/MeOH处理,并如实施例56所述用反相HPLC纯化,得到标题化合物(6.0mg)的三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.36(s,3H),7.26(dd,J=7.93,4.76Hz,1H),7.41(d,J=0.79Hz,1H),7.55(d,J=1.19Hz,1H),8.27-8.40(m,3H),10.76(s,1H),12.36(s,1H)。MS(ESI+)m/z 322.8(M+H)+

实施例123

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]苯磺酰胺

如实施例122所述,用苯磺酰胺替代甲磺酰胺,制备标题化合物的三氟乙酸盐。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.26(dd,J=7.93,4.58Hz,1H),7.39(s,1H)7.47(s,1H),7.57-7.68(m,3H),7.98(d,J=7.32Hz,2H),8.17(d,J=8.24Hz,1H),8.26(d,J=3.05Hz,1H),8.32(d,J=4.58Hz,1H),11.35(s,1H),12.34(s,1H)。MS(ESI+)m/z 384.9(M+H)+

实施例124

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-2,2-二 甲基丙基)环丙基甲酰胺

如实施例113所述制备标题化合物,用环丙烷羰基氯替代乙酰氯。将粗品如实施例56所述用反相HPLC纯化,得到标题化合物的三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.54-0.74(m,4H),0.88(s,6H),1.64(m,1H),3.00(d,J=6.44Hz,2H),3.14(s,2H),6.85(s,brd,1H),6.90(d,J=1.02Hz,1H),6.97(s,1H),7.23(dd,J=7.80,4.75Hz,1H),8.01(t,J=6.44Hz,1H),8.15(d,J=2.71Hz,1H),8.31(dd,J=4.75,1.36Hz,1H),8.36(dd,J=8.14,1.36Hz,1H),12.18(s,1H)。MS(ESI+)m/z 398.0(M+H)+

实施例125

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环 己基)-1-甲基吡咯烷-3-甲酰胺

如实施例106a所述制备实施例125(0.05g),用1-甲基吡咯烷-3-甲酸替代(S)-1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.10-1.43(m,4H)1.73-2.10(m,6H)2.24-2.35(m,3H)2.38-2.48(m,2H)2.59-2.70(m,1H)2.76-2.87(m,2H)3.60(s,2H)6.70-6.82(m,1H)6.82-6.90(m,2H)7.12-7.27(m,1H)7.68-7.78(m,1H)8.08-8.16(m,1H)8.24-8.36(m,2H)11.96-12.30(m,1H)。MS(ESI+)m/z 453.3(M+H)+

实施例126

(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}哌啶-1- 基)(环丙基)甲酮

如实施例51所述,用环丙烷羰基氯替代甲磺酰氯,制备实施例126(0.02g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.60-0.84(m,5H)1.22(d,J=10.85Hz,3H)1.81-2.14(m,2H)2.90(s,1H)4.03(d,J=7.12Hz,1H)4.17(s,2H)6.83-6.95(m,3H)7.15-7.27(m,1H)8.10-8.17(m,1H)8.26-8.36(m,2H)12.09-12.20(m,1H)。MS(ESI+)m/z 396.0(M+H)+

实施例127

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环 己基)-N 2 ,N 2 -二甲基-L-丙氨酸酰胺

如实施例106a所述制备实施例127(0.05g),用(S)-2-(二甲基氨基)丙酸替代(S)-1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.98-1.15(m,3H)1.13-1.55(m,5H)1.77(s,2H)1.99(s,1H)2.10-2.26(m,6H)2.79-2.98(m,1H)3.44-3.75(m,J=8.48Hz,2H)6.76(d,J=7.80Hz,1H)6.81-6.93(m,2H)7.20(dd,J=7.80,4.75Hz,1H)7.55(d,J=8.48Hz,1H)8.12(t,J=3.39Hz,1H)8.24-8.38(m,2H)12.13(s,1H)。MS(ESI+)m/z 441.1(M+H)+

实施例128

6-氯-N-(1-环丁基哌啶-4-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-

如实施例93所述制备实施例128(0.045g),用实施例33替代实施例61b,用环丁酮替代甲醛。从该反应中除去溶剂,并将残余物用乙酸乙酯稀释。用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤有机物,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。将粗品与二氯甲烷一起研磨,并将固体过滤,得到标题化合物的游离碱。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.40(d,J=9.83Hz,3H)1.53-1.69(m,1H)1.67-2.04(m,6H)2.04-2.41(m,2H)2.61-2.83(m,3H)3.55-3.79(m,1H)6.79(d,J=7.80Hz,1H)6.83-6.95(m,2H)7.21(dd,J=7.97,4.92Hz,1H)8.05-8.19(m,1H)8.25-8.37(m,2H)12.14(s,1H)。MS(ESI+)m/z 382.0(M+H)+

实施例129

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基) 哌啶-2-甲酰胺

向实施例23(50mg,0.15mmol)的无水DMF(2mL)溶液中加入1-(叔丁氧羰基)哌啶-2-甲酸(50mg,0.22mmol)、EDC(42mg,0.22mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(34mg,0.22mmol)和三乙胺(22mg,0.22mmol)。将该反应在室温下搅拌过夜。将该反应混合物在二氯甲烷(100mL)和盐水(20mL)之间分配。浓缩有机相。将残余物溶于二氯甲烷(10mL)中。向该溶液中加入三氟乙酸(1mL)。在室温下搅拌该混合物1小时。浓缩该反应混合物,用反相HPLC纯化残余物(在Zorbax RX-C18柱,250x 21.2mm,7μm粒径上进行),使用10%至100%乙腈∶0.1%三氟乙酸水溶液的梯度,经过60分钟,流速15mL/分钟,得到标题化合物的三氟乙酸盐。产率:33mg(50%)。MS(DCI/NH3)m/z 453(M+H)+1HNMR(300MHz,DMSO-d6):0.99-1.26(m,3H),1.28-1.63(m,4H),1.59-1.89(m,5H),1.88-2.34(m,3H),2.69-3.04(m,1H),3.08-3.31(m,1H),3.49-3.83(m,2H),6.71-6.97(m,1H),6.85(s,1H),7.22(dd,J=7.80,5.09Hz,1H),8.13(d,J=2.71Hz,1H),8.25-8.43(m,2H),12.17(s,1H)。

实施例130

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己 基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺

按照实施例69的方法,用2-(吡咯烷-1-基)乙酸替代环丙烷甲酸,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:45mg(67%)。MS(DCI/NH3)m/z453(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6):ppm 0.79-1.23(m,3H),1.27-1.53(m,1H),1.53-2.06(m,7H),2.09-2.21(m,1H),3.02(s,2H),3.55(d,J=5.09Hz,2H),3.64-3.83(m,2H),3.87-4.01(m,2H),6.85(s,1H),6.89(s,1H),7.22(dd,J=7.63,4.92Hz,1H),8.13(d,J=2.71Hz,1H),8.23-8.35(m,2H),8.43(d,J=7.80Hz,1H),9.88(s,1H),12.17(d,J=1.36Hz,1H)。

实施例131

(顺式)-N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]环己烷-1,2- 二胺

在Biotage微波反应器中,在顺式-1,2-二氨基环己烷(3.5mL)的存在下,将实施例7a(1.5g,3.71mmol)在乙醇(1.5mL)中、在175℃下加热30分钟。将该反应混合物冷却至室温,用乙酸乙酯稀释,用饱和碳酸氢钠和水洗涤。将有机层用1M HCl处理。用NaOH(1M)处理水层,沉淀出标题化合物的游离碱,数量为728mg(57%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.31-1.33(m,2H),1.52-1.6(m,4H),3.03-3.05(m,1H),3.9-3.93(m,1H),6.61(d,J=8.14Hz,1H),6.88(s,1H),7.02(s,1H),7.19-7.23(m,1H),8.13(s,1H),8.30(dd,J=4.58,1.53Hz,1H),8.38(dd,1H)。MS(DCI+)m/z342.2(M+H)+

实施例132

N-[(顺式)-2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基} 环己基]甲磺酰胺

如实施例110b所述制备实施例132的三氟乙酸盐,用实施例131替代实施例110a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.33-1.40(m,2H),1.57-1.74(m,6H),2.81(s,3H),3.60-3.66(m,1H),6.92(s,1H),7.02(s,1H),7.22(dd,J=8.09,4.73Hz,1H),8.15-8.16(m,1H),8.30(dd,J=4.73,1.37Hz,1H),8.37(dd,J=8.24,1.53Hz,1H),12.17(s,1H)。MS(DCI+)m/z420.2(M+H)+

实施例133

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环 己基)环丁烷甲酰胺

如实施例106a所述制备实施例133(0.08g),用环丁烷甲酸替代(S)-1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.10-1.40(m,5H)1.64-2.22(m,9H)2.95(q,J=8.70Hz,1H)3.54(s,2H)6.76(d,J=7.46Hz,1H)6.82-6.89(m,2H)7.20(dd,J=7.80,4.75Hz,1H)7.50(d,J=7.80Hz,1H)8.12(d,J=2.71Hz,1H)8.23-8.36(m,2H)12.07-12.19(m,1H)。MS(ESI+)m/z 424.1(M+H)+

实施例134

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环 己基)-1-乙基氮杂环丁烷-2-甲酰胺

如实施例93所述制备实施例134(0.09g),用实施例106b替代实施例61b,用乙醛替代甲醛。从该反应中除去溶剂,并将残余物用乙酸乙酯稀释。用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤有机物,用MgSO4干燥,过滤,浓缩,得到标题化合物的游离碱。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm0.89(q,J=7.35Hz,3H)1.11-1.36(m,4H)1.36-1.60(m,2H)1.65-2.09(m,4H)2.11-2.33(m,2H)2.37-2.47(m,2H)2.69-2.89(m,1H)3.47-3.75(m,J=31.87Hz,2H)6.77(d,J=7.80Hz,1H)6.82-6.91(m,2H)7.21(dd,J=7.80,4.75Hz,1H)7.45(d,J=8.48Hz,1H)8.12(d,J=2.37Hz,1H)8.25-8.35(m,2H)12.13(s,1H)。MS(ESI+)m/z 453.1(M+H)+

实施例135

1-氨基-N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基} 环己基)环丁烷甲酰胺

按照实施例129的方法制备标题化合物的三氟乙酸盐,用1-(叔丁氧羰基氨基)环丁烷甲酸替代1-(叔丁氧羰基)哌啶-2-甲酸。产率:78mg(76%)。MS(DCI/NH3)m/z 439(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6):0.99-1.53(m,4H),1.69-1.87(m,2H),1.87-2.04(m,2H),2.04-2.26(m,4H),2.53-2.65(m,1H),3.62-4.04(m,3H),6.86(s,1H),6.89(s,1H),7.22(dd,J=7.46,5.09Hz,1H),8.13(d,J=2.71Hz,1H),8.23(d,J=8.14Hz,1H),8.30(s,1H),8.32(d,J=3.05Hz,2H),8.36(s,2H),12.16(d,J=2.03Hz,1H)。

实施例136

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环 己基)-1-环戊基氮杂环丁烷-2-甲酰胺

如实施例106a所述制备实施例136(0.07g),用1-环戊基氮杂环丁烷-2-甲酸替代(S)-1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.16-1.55(m,11H)1.54-1.72(m,2H)1.71-1.95(m,3H)1.93-2.10(m,2H)2.08-2.30(m,2H)2.66-2.89(m,2H)3.47-3.78(m,2H)6.78(d,J=7.80Hz,1H)6.83-6.93(m,2H)7.20(dd,J=7.80,4.75Hz,1H)7.37(d,J=8.82Hz,1H)8.12(t,J=3.05Hz,1H)8.24-8.37(m,2H)12.13(s,1H)。MS(ESI+)m/z 493.1(M+H)+

实施例137

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环 己基)-N 2 -环戊基甘氨酰胺

实施例137a

2-((1R,4R)-4-(6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基氨基)环 己基氨基)-2-氧代乙基(环戊基)氨基甲酸叔丁基酯

如实施例106a所述制备实施例137a(0.2g),用2-(叔丁氧羰基(环戊基)氨基)乙酸替代(S)-1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸。MS(ESI+)m/z567.1(M+H)+

实施例137b

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环 己基)-N 2 -环戊基甘氨酰胺

如实施例106b所述,用实施例137a替代实施例106a,制备实施例137b(0.07g)。除去溶剂,并将残余物溶于乙酸乙酯中。用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤有机物,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。将粗品与二氯甲烷一起研磨,并将固体过滤,得到标题化合物的游离碱。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.17-1.36(m,6H)1.38-1.53(m,3H)1.53-1.75(m,5H)1.75-1.91(m,2H)1.91-2.08(m,2H)2.86-3.03(m,1H)3.01-3.10(m,2H)3.49-3.72(m,1H)6.77(d,J=7.46Hz,1H)6.81-6.93(m,2H)7.14-7.27(m,1H)7.55-7.71(m,1H)8.12(d,J=2.37Hz,1H)8.23-8.38(m,2H)12.13(s,1H)。MS(ESI+)m/z 467.3(M+H)+

实施例138

6-氯-N-[1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡 啶-2-胺

按照实施例76的方法制备标题化合物,用实施例102b替代23,用甲磺酰氯替代环丙磺酰氯。用快速色谱纯化粗品,用EtOAc洗脱,提供标题化合物。产率:25mg(32%)。MS(DCI/NH3)m/z 406(M+H)+1HNMR(300MHz,CD3OD):1.32-1.57(m,1H),1.64(d,J=9.52Hz,1H),1.70-1.99(m,2H),2.61-2.76(m,1H),2.88(s,3H),2.89-3.01(m,1H),3.13-3.32(m,1H),3.63(dd,J=11.30,3.37Hz,1H),3.94(d,J=7.93Hz,1H),6.93-6.96(m,2H),6.97(s,1H),7.21(dd,J=7.93,4.76Hz,1H),8.15(s,1H),8.26-8.39(m,2H),12.17(s,1H)。

实施例139

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己 基)-5-氧代脯氨酰胺

按照实施例69的方法制备标题化合物的三氟乙酸盐,用5-氧代吡咯烷-2-甲酸替代环丙烷甲酸。产率:32mg(41%)。MS(DCI/NH3)m/z453(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6):0.98-1.25(m,3H),1.39(d,J=13.88Hz,2H),1.55-2.00(m,5H),2.01-2.33(m,3H),3.56-3.98(m,2H),6.84(s,1H),6.88(s,1H),7.22(dd,J=7.93,4.76Hz,1H),7.69-7.78(m,1H),7.83-7.93(m,1H),8.13(d,J=2.78Hz,1H),8.22-8.40(m,3H),12.16(s,1H)。

实施例140

(顺式)-N′-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N,N-二甲 基环己烷-1,2-二胺

将实施例131(0.170g,0.497mmol)溶于甲醇(3.5mL)中。加入甲醛(0.074mL,0.995mmol),并将该溶液在室温下搅拌15-30分钟,而后加入氰基硼氢化钠(0.063g,0.995mmol)和催化数量的ZnCl2。搅拌该反应混合物过夜。再加入两个当量的甲醛。除去溶剂,并将残余物溶于1∶1DMSO和MeOH中。浓缩粗品混合物,并将残余物用反相HPLC纯化(在Zorbax RX-C18柱,250x 21.2mm,7μm粒径上进行),使用10%至100%乙腈∶0.1%三氟乙酸水溶液的梯度,经过40分钟,流速15mL/分钟,得到15.3mg标题化合物的三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.31-1.35(m,1H),1.48-1.77(m,5H),1.86-1.89(m,1H),2.06-2.10(m,1H),2.78-2.85(m,6H),3.01(s,1H),3.23-3.29(m,1H),4.85(s,1H),6.92(d,J=10.38Hz,1H),7.07(s,1H),7.22-7.26(m,2H),8.97(s,1H),12.23(s,1H)。MS(DCI+)m/z 370.2(M+H)+

实施例141

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环 己基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺

实施例141a

(反式)-N 1 -(6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)环己烷 -1,4-二胺

将实施例61b(1.6g,4.68mmol)、三乙胺(0.326mL,2.340mmol)和2-氯乙酰氯(0.633mL,7.96mmol)在DMF(32mL)中的混合物在0℃下搅拌18小时。加入额外的1.1当量的2-氯乙酰氯和1.3当量的三乙胺,并将该反应混合物搅拌1小时。加入水;过滤沉淀,并用乙醚洗涤,得到1.2g(61%)标题化合物。

实施例141b

N-((反式)-4-(6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基氨基)环 己基)-2-吗啉基乙酰胺

将实施例141a(0.050g,0.12mmol)和吗啉(0.031mL,0.359mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。将残余物用水处理,用乙酸乙酯(2X)提取,用盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥,过滤,浓缩。将残余物用反相HPLC纯化(在Zorbax RX-C18柱,250x 21.2mm,7μm粒径上进行),使用10%至100%乙腈∶0.1%三氟乙酸水溶液的梯度,经过40分钟,流速15mL/分钟,得到24.0mg(29%)标题化合物的三氟乙酸盐。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.26-1.40(m,4H),1.87-2.04(m,4H),3.20-3.79(m,10H),6.80(br s,1H),6.87-6.89(m,2H),7.21(dd,J=7.93,4.88Hz,1H),7.13(d,J=2.75Hz,1H),8.30-8.31(m,2H),8.52(d,J=7.32Hz,1H),10.0-10.3(s,1H),12.17(s,1H)。MS(DCI+)m/z 469.3(M+H)+

实施例142

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环 己基)-2-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酰胺

如实施例141b所述制备实施例142的三氟乙酸盐(0.1g,0.239mmol),用1-(吡啶-2-基)哌嗪替代吗啉。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.27-1.41(m,4H),1.89-2.05(m,4H),3.24-4.32(m,10H),6.77(dd,J=7.02,5.19Hz,1H),6.88-6.89(m,2H),6.96(dd,J=dd,8.85Hz,1H),7.22(dd,J=7.93,4.88Hz,1H),7.63-7.66(m,1H),8.14(d,J=2.75Hz,1H),8.16-8.17(m,1H),7.3-8.33(m,2H),8.53(d,J=7.63Hz,1H),10.19(s,1H),12.18(s,1H)。MS(DCI+)m/z 545.3(M+H)+

实施例143

N-{4-[(4-氨基环己基)甲基]环己基}-6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 -3-基)吡啶-2-胺

按照实施例8的方法制备标题化合物的三氟乙酸盐,只不过如实施例58所述用HPLC纯化,用4,4′-亚甲基双环己胺替代四氢-2H-吡喃-4-胺。产率:80mg(48%)。MS(DCI/NH3)m/z 439(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6):0.78-1.48(m,10H),1.40-1.82(m,6H),1.67-2.13(m,4H),3.43-3.85(m,2H),6.78-6.91(m,2H),7.16-7.24(m,1H),7.42-7.85(m,3H),8.12(t,J=3.22Hz,1H),8.20-8.38(m,2H),12.14(s,1H)。

实施例144

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环 己基)-2,6-哌啶二酮-4-甲酰胺

如实施例106a所述制备实施例144(0.05g),用2,6-哌啶二酮-4-甲酸替代(S)-1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.10-1.44(m,5H)1.80(s,2H)1.91-2.09(m,2H)2.51-2.63(m,2H)2.84-2.98(m,1H)3.41-3.70(m,2H)6.77(t,J=7.46Hz,1H)6.87(t,J=4.07Hz,2H)7.14-7.28(m,1H)7.94(d,J=7.80Hz,1H)8.12(s,1H)8.26-8.36(m,2H)10.63(s,1H)12.13(s,1H)。MS(ESI+)m/z 482.0(M+H)+

实施例145

2-氨基-N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基} 环己基)乙磺酰胺

实施例145a

N 1 -(6-氯-4-碘吡啶-2-基)环己烷-1,3-二胺

按照实施例8的方法制备标题化合物,用2,6-二氯-4-碘代吡啶替代3-(2,6-二氯吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,用环己烷-1,3-二胺替代四氢-2H-吡喃-4-胺。产率:800mg(62%)。MS(DCI/NH3)m/z 352(M+H)+

实施例145b

N-(3-(6-氯-4-碘吡啶-2-基氨基)环己基)-2-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2- 基)乙磺酰胺

向实施例145a(280mg,0.8mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入三乙胺(110mg,1mmol),而后加入2-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)乙磺酰基氯(262mg,0.95mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。浓缩该反应混合物,并将残余物用快速色谱纯化(EtOAc/己烷=1∶4),得到标题化合物。产率:180mg(32%)。MS(DCI/NH3)m/z 589(M+H)+

实施例145c

N-(3-(6-氯-4-(1-(苯磺酰)-1H-吲哚-3-基)吡啶-2-基氨基)环己 基)-2-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)乙磺酰胺

按照实施例94b的方法,用实施例145b替代实施例94a,制备标题化合物。产率:190mg(57%)。MS(DCI/NH3)m/z 719(M+H)+

实施例145d

2-氨基-N-(3-(6-氯-4-(1H-吲哚-3-基)吡啶-2-基氨基)环己基)乙磺酰胺

将实施例145c(50mg,0.07mmol)和肼(0.1mL)在乙醇(5mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。LC/MS显示100%转化。如实施例129所述将该混合物用HPLC纯化,得到标题化合物的三氟乙酸盐。产率:30mg(95%)。MS(DCI/NH3)m/z 449(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6):0.93-1.31(m,2H),1.43(s,1H),1.73(d,J=3.39Hz,2H),1.84-2.02(m,1H),2.07-2.33(m,1H),3.04-3.27(m,2H),3.21-3.42(m,2H),3.53-3.86(m,1H),3.88-4.39(m,2H),6.85(s,1H),6.89(s,1H),6.90-6.98(m,1H),7.15-7.30(m,1H),7.47-7.62(m,1H),7.83(s,2H),8.13(d,J=2.71Hz,1H),8.30(s,1H),8.32(s,1H),12.17(d,J=1.70Hz,1H)。

实施例146

6-氯-N-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶 -2-胺

按照实施例58的方法,用实施例94c替代实施例23,用甲醛替代异丁醛,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:25mg(28%)。MS(DCI/NH3)m/z 356(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1.00-1.31(m,1H),1.45-1.74(m,1H),1.73-1.96(m,1H),1.96-2.18(m,1H),2.61-2.73(m,2H),2.78(d,J=4.75Hz,3H),3.13-3.31(m,3H),3.40(d,J=14.58Hz,2H),6.89(s,1H),6.94(s,1H),7.04-7.34(m,1H),8.14(d,J=2.71Hz,1H),8.18-8.48(m,2H),9.22(s,1H),12.18(s,1H)。

实施例147

1-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}哌啶-1- 基)乙酮

按照实施例69的方法,用实施例102b替代实施例23,用乙酸替代环丙烷甲酸,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:26mg(38%)。MS(DCI/NH3)m/z 370(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1.37-1.66(m,2H)1.76(d,J=2.71Hz,1H),1.89-1.99(m,1H),2.00(s,3H),2.61-2.78(m,1H),2.87-3.21(m,2H),3.58-3.99(m,2H),6.77-6.95(m,1H),6.96(s,1H),6.99(s,1H),7.13-7.27(m,1H),8.15(s,1H),8.24-8.39(m,2H),12.16(s,1H)。

实施例148

反式-N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-(1-甲基 哌啶-4-基)环己烷-1,4-二胺

按照实施例58的方法,用实施例61b替代实施例23,用1-甲基哌啶-4-酮替代异丁醛,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:80mg(96%)。MS(DCI/NH3)m/z 440(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1.15-1.36(m,2H),1.36-1.59(m,2H),1.66-1.84(m,1H),1.91-2.18(m,5H),2.19-2.32(m,1H),2.78(d,J=1.98Hz,3H),2.91-3.12(m,2H),3.20(d,J=17.45Hz,1H),3.35-3.48(m,1H),3.46-3.73(m,4H),6.69-6.95(m,2H),7.21(dd,J=7.34,5.35Hz,1H),7.80(d,J=3.97Hz,1H),8.14(d,J=2.38Hz,1H),8.25-8.37(m,2H),8.73(s,1H),12.18(s,1H)。

实施例149

反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨 基}环己醇

实施例149a

3-溴-5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

在0℃,向5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.439g,2.96mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.527g,2.96mmol)。在0℃保持90分钟之后,用30%Na2S2O3淬灭该反应,并用EtOAc(2x)提取。用水洗涤合并的有机层,干燥,浓缩。将残余物与EtOAc/二乙醚(1∶1)一起研磨,得到0.375g的标题化合物。

实施例149b

向实施例149a(0.358g,1.577mmol)的DMF(7mL)溶液中加入氢化钠(60%,0.069g,1.73mmol)。20分钟之后,加入苯磺酰氯(0.224mL,1.73mmol)。将该反应搅拌2.5小时,用水慢慢地淬灭。过滤固体,用水洗涤,烘干,得到0.505g标题化合物。

实施例149c

5-甲氧基-1-(苯磺酰)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

将在THF(8mL)中的实施例149b(350.0mg,0.953mmol)、二(频那醇基(pinacolato))二硼(266mg,1.048mmol)、乙酸钾(281mg,2.86mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(31.1mg,0.038mmol)的混合物脱气,并在78℃在封盖管瓶中加热过夜。用20%盐水处理该反应,并用EtOAc(2X)提取。用MgSO4干燥合并的有机层,过滤,浓缩,在80g柱上纯化,使用ISCOCompanion闪速色谱系统,用己烷/EtOAc(8∶2至75∶25)洗脱,得到0.150g标题化合物。

实施例149d

3-(2,6-二氯吡啶-4-基)-5-甲氧基-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

将实施例149c(0.150g,0.362mmol)、2,6-二氯-4-碘代吡啶(0.099g,0.362mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(10.17mg,0.014mmol)和1M碳酸钠(0.290mL,0.290mmol)的二甲氧基乙烷/EtOH/水(7∶2∶3,2.5mL)悬浮液脱气,并在80℃加热过夜。冷却后,将该悬浮液用水稀释,并用EtOAc(2X)提取。过滤水层中的悬浮液,用水洗涤,干燥,得到88.0mg标题化合物。

实施例149e

3-(2,6-二氯吡啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

将实施例149d(88.0mg,0.203mmol)的乙醇(2mL)悬浮液用氢氧化钾(45.5mg,0.811mmol)水溶液(0.5mL)处理。将该反应混合物在50℃下加热1.5小时。浓缩之后,将水加入到残余物中,并将该混合物超声处理。过滤固体,用水洗涤,烘干,得到51.3mg标题化合物。

实施例149f

反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨 基}环己醇

在Biotage微波反应器中,将在乙腈(1.5mL)和EtOH(1.5mL)中的实施例149e(43.9mg,0.146mmol)和反式-4-氨基环己醇(0.337g,2.92mmol)的混合物在190℃下加热3小时。蒸发溶剂。将残余物用5%枸橼酸和盐水处理,并用EtOAc(2X)提取。用MgSO4干燥合并的有机层,过滤,浓缩,在12g柱上纯化,使用ISCO Companion闪速色谱系统,用CH2Cl2/EtOAc(5∶95)至100%EtOAc洗脱,得到22.0mg标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.15-1.33(m,3H),1.84(d,J=10.98Hz,2H),1.96(d,J=11.29Hz,2H),2.07(m,1H),3.40(m,1H),3.59(m,1H),3.89(s,3H),6.76-6.90(m,2H),7.78(d,J=2.75Hz,1H),8.07(dd,J=6.71,2.75Hz,2H),12.03(s,1H)。MS(APCI+)m/z 373.4(M+H)+

实施例150

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-2-(吗啉-4-基)乙 酰胺

实施例150a

6-氯-N-(4-甲氧苯甲基)-4-(1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡 啶-2-胺

将在乙腈(7mL)中的实施例7a(0.500g,1.24mmol)和(4-甲氧基苯基)甲胺(1.018g,7.42mmol)的混合物在180℃下加热110分钟。蒸发溶剂。将残余物用EtOAc处理,并用20%盐水和5%枸橼酸洗涤。浓缩有机层,并在100g柱上纯化,使用ISCO Companion闪速色谱系统,用CH2Cl2/EtOAc(98∶2至95∶5)洗脱,得到0.250g标题化合物。

实施例150b

6-氯-4-(1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

向实施例150a(0.500g,0.990mmol)的CH2Cl2(9mL)溶液中加入三氟乙酸(4mL,51.9mmol)。将该混合物在35℃下加热6小时,浓缩。将残余物用饱和NaHCO3处理,并用EtOAc提取。浓缩有机相。将粗品与EtOAc/二乙醚一起研磨,得到222mg的标题化合物。浓缩滤液,并在12g柱上纯化,使用ISCO Companion闪速色谱系统,用CH2Cl2/EtOAc(95∶5至90∶10)洗脱,得到更多的标题化合物(84mg)。

实施例150c

2-氯-N-(6-氯-4-(1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基) 乙酰胺

向实施例150b(0.262g,0.681mmol)的DMF(6mL)溶液中加入吡啶(0.11mL,1.36mmol)和2-氯乙酰氯(0.060mL,0.749mmol)。2小时之后,过滤该悬浮液。慢慢地用水处理滤液。过滤形成的沉淀,用水洗涤,烘干,得到0.289g标题化合物。

实施例150d

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-2-(吗啉-4-基)乙 酰胺

向实施例150c(0.060g,0.13mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入吗啉(0.028mL,0.33mmol)和三乙胺(0.091mL,0.65mmol)。将该反应混合物在60℃下加热2小时。冷却后,将水慢慢地加入到该反应溶液中。过滤得到的沉淀,用水洗涤,干燥。将该中间体(55mg)悬浮在二烷(1.5mL)中,并用20%氢氧化钠(0.1mL,0.13mmol)处理。将该混合物在50℃下加热2小时,浓缩。用DMSO/MeOH(1∶1)处理残余物。将固体过滤,并如实施例56所述将滤液用反相HPLC纯化,得到标题化合物的三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δppm 3.38-3.58(m,4H),3.89-4.08(m,4H),4.18-4.30(m,2H),7.27(dd,J=8.14,4.75Hz,1H),7.54(d,J=1.36Hz,1H),8.05(s,1H),8.33(dd,J=4.75,1.36Hz,1H),8.45(dd,J=8.14,1.36Hz,1H),8.55(s,brd,1H)。MS(ESI+)m/z372.1(M+H)+

实施例151

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环 己基)吡咯烷-3-磺酰胺

如实施例21所述制备实施例151(0.06g),用3-(氯磺酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯替代甲磺酰氯,用实施例61b替代实施例15。将该BOC中间体用2N HCl/醚处理,并将固体过滤,得到标题化合物HCl盐。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.34(m,5H)1.76-2.13(m,4H)2.15-2.36(m,2H)3.10-3.33(m,3H)3.31-3.46(m,2H)3.45-3.69(m,3H)6.88(d,J=3.05Hz,2H)7.14-7.35(m,1H)7.52-7.70(m,1H)8.15(t,J=3.22Hz,1H)8.24-8.45(m,2H)9.11-9.56(m,1H)12.25(s,1H)。MS(ESI+)m/z475.4(M+H)+

实施例152

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环 己基)-N 2 -(反式-4-羟基环己基)甘氨酰胺

如实施例141b所述制备实施例152的三氟乙酸盐(0.1g,0.239mmol),用(反式)-4-氨基环己醇替代吗啉。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.11-1.19(m,2H),1.26-1.4(M,4H),1.87-2.04(m,6H),3.31-3.37(m,2H),3.66-3.69(m,2H),6.87-6.88(m,2H),7.20-7.23(m,1H),8.13(d,J=2.75Hz,1H),8.30-8.33(m,2H),8.39(d,J=7.65Hz,1H),8.75(d,J=4.88Hz,2H),12.18(s,1H)。MS(DCI+)m/z 497.3(M+H)+

实施例153

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环 己基)-N 2 -[2-(吗啉-4-基)乙基]甘氨酰胺

如实施例141b所述制备实施例153的三氟乙酸盐(0.1g,0.239mmol),用2-吗啉代基乙胺替代吗啉。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.26-1.41(m,4H),1.87-1.90(m,2H),2.02-2.05(m,2H),3.15-3.9(m,14H),6.88-6.89(m,2H),7.22(dd,J=7.93,4.88Hz,1H),8.13(d,J=3.75Hz,1H),8.30-8.33(m,2H),8.46(d,J=7.63Hz,1H)。MS(DCI+)m/z512.3(M+H)+

实施例154

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己 基)-2-(二甲基氨基)乙磺酰胺

按照实施例58的方法,用实施例145d替代实施例23,用甲醛替代异丁醛,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:21mg(66%)。MS(DCI/NH3)m/z 448(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6):0.97-1.32(m,2H),1.33-1.59(m,1H),1.75(t,J=6.35Hz,2H),1.93(d,J=11.10Hz,2H),2.09-2.30(m,1H),2.84(s,6H),3.19-3.36(m,1H),3.42(d,J=6.74Hz,2H),3.47-3.60(m,2H),3.62-3.85(m,1H),6.50-7.02(m,3H),7.04-7.30(m,1H),7.48-7.62(m,1H),8.14(d,J=2.78Hz,1H),8.25-8.45(m,2H),12.18(s,1H)。

实施例155

6-氯-N-(4-{[4-(二甲基氨基)环己基]甲基}环己基)-4-(1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

按照实施例58的方法,用实施例143替代实施例23,用甲醛替代异丁醛,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:21mg(66%)。MS(DCI/NH3)m/z 467(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6):0.85-1.08(m,4H),1.04-1.24(m,3H),1.19-1.45(m,4H),1.46-1.65(m,3H),1.65-1.89(m,4H),1.89-2.06(m,2H),2.73(s,6H),2.98-3.18(m,1H),3.50-3.68(m,1H),6.55-6.92(m,3H),7.09-7.33(m,1H),8.12(t,J=3.17Hz,1H),8.26-8.44(m,2H),12.15(s,1H)。

实施例156

6-氯-N-(4-{[4-(环己基氨基)环己基]甲基}环己基)-4-(1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

按照实施例58的方法,用实施例143替代实施例23,用环己酮替代异丁醛,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:23mg(58%)。MS(DCI/NH3)m/z 521(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6):0.82-1.19(m,5H),1.20-1.45(m,5H),1.42-1.67(m,6H),1.64-1.85(m,7H),1.89-2.17(m,4H),2.39-2.46(m,1H),2.52-2.66(m,2H),2.92-3.25(m,2H),3.49-3.74(m,1H),3.87-4.05(m,1H),6.63-6.93(m,2H),7.17-7.42(m,1H),8.13(s,1H),8.24-8.56(m,4H),12.22(s,1H)。

实施例157

反式-N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-(1-环己 基哌啶-4-基)环己烷-1,4-二胺

实施例157a

4-((1r,4r)-4-(6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基氨基)环己 基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

按照实施例58的方法,用实施例61b替代实施例23,用4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯替代异丁醛,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:103mg(83%)。MS(DCI/NH3)m/z 552(M+H)+

实施例157b

反式-N1-(6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-N4-(哌啶 -4-基)环己烷-1,4-二胺

按照实施例102b的方法,用实施例157a替代实施例102a,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:140mg(65%)。MS(DCI/NH3)m/z425(M+H)+

实施例157c

反式-N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-(1-环己 基哌啶-4-基)环己烷-1,4-二胺

按照实施例58的方法,用实施例157b替代实施例23,用环己酮替代异丁醛,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:30mg(84%)。MS(DCI/NH3)m/z 508(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1.08-1.58(m,6H),1.58-1.74(m,4H),1.74-2.03(m,6H),2.10(d,J=9.91Hz,4H),2.19-2.35(m,2H),2.43-2.65(m,2H),3.08(d,J=11.90Hz,2H),3.23(d,J=4.36Hz,4H),6.89(d,J=7.14Hz,2H),7.09-7.31(m,1H),8.14(d,J=2.78Hz,1H),8.31(d,J=5.95Hz,2H),8.52-8.83(m,2H),12.18(d,J=1.98Hz,1H)。

实施例158

反式-N-(4-氨基环己基)-N′-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶 -2-基]环己烷-1,4-二胺

实施例158a

4-((1r,4r)-4-(6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基氨基)环己 基氨基)环己基氨基甲酸苄基酯

按照实施例58的方法,用实施例61b替代实施例23,用4-氧代环己基氨基甲酸苄基酯替代异丁醛,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:110mg(44%)。MS(DCI/NH3)m/z 574(M+H)+

实施例158b

反式-N-(4-氨基环己基)-N′-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶 -2-基]环己烷-1,4-二胺

按照实施例102b的方法,用实施例158a替代实施例102a,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:80mg(95%)。MS(DCI/NH3)m/z440(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1.11-1.61(m,6H),1.67-1.92(m,3H),1.93-2.22(m,4H),2.94-3.08(m,1H),3.09-3.28(m,2H),3.49(s,4H),6.89(d,J=6.78Hz,2H),7.06-7.26(m,1H),7.86(s,2H),8.13(d,J=3.05Hz,1H),8.31(d,J=6.10Hz,3H),8.34-8.45(m,1H),12.16(s,1H)。

实施例159

6-氯-N-[4-(哌啶-4-基)环己基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶 -2-胺

实施例159a

4-(4-(6-氯-4-碘吡啶-2-基氨基)环己基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

按照实施例94a的方法制备标题化合物,用4-(4-氨基环己基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯替代3-(氨甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯。产率:670mg(57%)。MS(DCI/NH3)m/z 520(M+H)+

实施例159b

4-(4-(6-氯-4-(1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基氨基) 环己基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

按照实施例94b的方法,用实施例159a替代实施例94a,制备标题化合物。产率:190mg(97%)。MS(DCI/NH3)m/z 650(M+H)+

实施例159c

6-氯-N-(4-(哌啶-4-基)环己基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶 -2-胺

按照实施例94c的方法,用实施例159b替代实施例94b,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:70mg(79%)。MS(DCI/NH3)m/z 410(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1.04-1.28(m,2H),1.25-1.43(m,3H),1.42-1.65(m,2H),1.67-1.93(m,3H),1.94-2.13(m,1H),2.34-2.49(m,1H),2.74-2.95(m,2H),3.30(d,J=11.90Hz,2H),3.42-3.69(m,1H),3.91-4.04(m,2H),6.74-6.92(m,2H),6.98(s,1H),7.11-7.38(m,1H),8.10-8.14(m,2H),8.22-8.58(m,2H),12.16(s,1H)。

实施例160

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环 己基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺

实施例160a

(S)-2-((反式)-4-(6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基氨基) 环己基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯

如实施例106a所述制备实施例160a(2.0g),用1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸替代(S)-1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸。MS(ESI+)m/z425.6(M+H)+

实施例160b

(2S)-N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨 基}环己基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺

如实施例106b所述制备实施例160b的TFA盐(1.7g),用实施例160a替代实施例106a。将该TFA盐的甲醇溶液用6mL 2N HCl/醚溶液处理。搅拌该混合物20分钟,用150mL醚稀释,过滤,得到标题化合物的HCl盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.13-1.50(m,5H)1.70-1.94(m,3H)1.91-2.16(m,2H)3.44-3.76(m,4H)3.88-4.08(m,4H)6.76-7.00(m,1H)7.16-7.36(m,1H)7.97-8.23(m,2H)8.23-8.47(m,2H)8.70-8.94(m,J=10.51Hz,1H)9.18(s,1H)12.33(s,1H)。MS(ESI+)m/z 425.2(M+H)+

实施例161

N-{4-[(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基} 环己基)氨基]环己基}乙酰胺

按照实施例69的方法,用实施例158b替代实施例23,用乙酸替代环丙烷甲酸,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:18mg(54%)。MS(DCI/NH3)m/z 482(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-66):1.16-1.67(m,6H),1.78(s,3H),1.80-1.95(m,4H),2.08(d,J=9.52Hz,4H),3.05-3.30(m,3H),3.39-3.56(m,1H),3.56-3.78(m,2H),6.76-6.96(m,2H),7.21(dd,J=7.93,5.16Hz,1H),7.80(d,J=7.54Hz,1H),8.14(d,J=2.78Hz,1H),8.18-8.44(m,4H),12.18(s,1H)。

实施例162

N-{4-[(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基} 环己基)氨基]环己基}环丙基甲酰胺

按照实施例69的方法,用实施例158b替代实施例23,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:16mg(46%)。MS(DCI/NH3)m/z 508(M+H)+1HNMR(300MHz,DMSO-d6):0.57-0.74(m,4H),1.08-1.56(m,7H),1.54-1.72(m,2H),1.76-1.97(m,3H),2.09(d,J=8.73Hz,4H),3.04-3.32(m,2H),3.50(dd,J=7.34,3.37Hz,1H),3.58-3.77(m,2H),6.77-6.97(m,3H),7.21(dd,J=7.73,4.96Hz,1H),8.01(d,J=7.93Hz,1H),8.14(d,J=2.78Hz,1H),8.21-8.49(m,4H)。

实施例163

1-[4-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己 基)哌啶-1-基]乙酮

按照实施例69的方法,用实施例159c替代实施例23,用乙酸替代环丙烷甲酸,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:15mg(45%)。MS(DCI/NH3)m/z 452(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6):0.87-1.24(m,4H),1.29-1.62(m,4H),1.62-1.84(m,4H),1.97(s,3H),2.34-2.48(m,1H),2.95(t,J=12.89Hz,1H),3.83(d,J=11.90Hz,1H),3.90-4.07(m,1H),4.36-4.64(m,3H),6.83-6.88(m,2H),7.23(dd,J=7.93,4.76Hz,1H),8.13(t,J=2.97Hz,1H),8.27-8.34(m,2H),8.37(d,J=7.93Hz,1H),12.18(s,1H)。

实施例164

N-{2-[(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己 基)氨磺酰基]乙基}乙酰胺

按照实施例69的方法,用实施例145d替代实施例23,用乙酸替代环丙烷甲酸,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:20mg(46%)。MS(DCI/NH3)m/z 492(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6):0.88-1.27(m,3H)1.37(d,J=13.88Hz,1H),1.79(s,3H),1.85-2.00(m,2H),2.11-2.34(m,1H),3.05-3.17(m,2H),3.17-3.31(m,1H),3.29-3.50(m,2H),3.73(d,J=4.36Hz,2H),6.49-6.97(m,3H),7.13-7.31(m,2H),7.97(t,J=5.75Hz,1H),8.13(d,J=2.78Hz,1H),8.21-8.42(m,2H),12.17(d,J=1.98Hz,1H)。

实施例165

N-{2-[(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己 基)氨磺酰基]乙基}环丙基甲酰胺

按照实施例69的方法,用实施例145d替代实施例23,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:28mg(61%)。MS(DCI/NH3)m/z 518(M+H)+1HNMR(300MHz,DMSO-d6):0.54-0.71(m,4H),0.94-1.09(m,1H),1.07-1.29(m,2H),1.29-1.56(m,3H),1.66-1.81(m,1H),1.83-2.02(m,1H),2.11-2.34(m,1H),3.09-3.22(m,2H),3.18-3.31(m,1H),3.33-3.51(m,2H),3.56-3.98(m,1H),6.72-6.96(m,3H),7.13-7.34(m,2H),8.13(d,J=2.78Hz,1H),8.19(t,J=5.55Hz,1H),8.23-8.41(m,2H),12.16(s,1H)。

实施例166

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环 己基)-1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺

如实施例106a所述制备实施例166(0.1g),用1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸替代(S)-1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.23(d,4H)1.76(d,4H)1.99(d,2H)3.07(d,3H)3.48(d,2H)6.77(d,J=7.80Hz,1H)6.86(t,J=4.41Hz,2H)7.02-7.17(m,3H)7.16-7.25(m,1H)7.23-7.36(m,3H)7.70(dd,J=15.60,7.80Hz,2H)8.12(t,J=3.39Hz,1H)8.23-8.37(m,2H)12.14(s,1H)。MS(ESI+)m/z533.4(M+H)+

实施例167

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环 己基)-1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺

如实施例21所述,用实施例160b替代实施例15,制备实施例167(0.04g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.18-1.43(m,5H)1.74-1.92(m,2H)1.93-2.08(m,2H)2.87-3.09(m,3H)3.43-3.80(m,2H)3.90(d,3H)6.77(d,J=7.80Hz,1H)6.87(t,J=3.39Hz,2H)7.20(dd,J=7.80,5.09Hz,1H)7.96(d,J=7.80Hz,1H)8.12(t,J=3.22Hz,1H)8.22-8.37(m,2H)12.13(s,1H)。MS(ESI+)m/z 503.9(M+H)+

实施例168

6-氯-4-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-环己基吡啶-2-胺

实施例168a

6-氯-N-环己基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡 啶-2-胺

将环己胺(4.0mL,34.9mmol)加入到2,6-二氯-4-碘代-吡啶(954mg,3.48mmol,在微波管中)中,并在Biotage微波反应器中,在150℃下加热30分钟(300瓦)。将粗品用水、二氯甲烷分配,并将有机物合并,浓缩至干。使用硅胶快速色谱将残余物部分纯化,用2%乙酸乙酯、98%己烷洗脱,得到916mg的6-氯-N-环己基-4-碘吡啶-2-胺为紫色胶质。将该物质溶于15mL DMF中,加入4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(666mg,1.98mmol),而后加入乙酸钾(400mg,4.07mmol)。将该混合物用氮气脱气,加入1,1′-二(二苯基膦基)-二茂铁)二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(222mg,0.272mmol),并将该反应混合物在75℃下加热4小时,而后冷却至室温,并用水、乙酸乙酯分配。合并有机物,浓缩至干,用硅胶快速色谱纯化,用3%乙酸乙酯、97%己烷至6%乙酸乙酯、94%己烷的梯度进行洗脱,提供标题化合物澄清胶质,产率73%。MS(DCI+)m/z 337.2(M+H)+

实施例168b

4-氯-3-碘代-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

向在10mL DMF中的95%氢化钠(28mg,1.1mmol)和4-氯-3-碘代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(278mg,1.0mmol)的混合物中加入苯磺酰氯(194mg,1.1mmol),并将该反应混合物搅拌2.5小时,然后用水稀释,并过滤收集得到的沉淀,得到标题化合物,产率83%。MS(ESI+)m/z418.9(M+H)+

实施例168c

6-氯-4-(4-氯-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-环己基吡啶 -2-胺

向在3mL DMF中的实施例168a(126mg,0.373mmol)的混合物中加入实施例168b(142mg,0.339mmol)。脱气之后,加入碳酸氢钠(285mg,3.39mmol)的0.75mL水悬浮液,而后加入1,1′-二(二苯基膦基)-二茂铁二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(28mg,0.034mmol)。在65℃加热该反应混合物30分钟,而后用水和乙酸乙酯分配。将有机物浓缩至干,用硅胶快速色谱纯化,用8%乙酸乙酯、92%己烷洗脱,得到标题化合物褐色粉末,产率50%。MS(ESI+)m/z 501.6(M+H)+

实施例168d

6-氯-4-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-环己基吡啶-2-胺

向在5mL THF、5mL甲醇的混合物中的实施例168c(82mg,0.164mmol)的溶液中加入27mg(0.654mmol)氢氧化锂的0.5mL水溶液。搅拌16小时之后,将该反应混合物浓缩至干,并将残余物悬浮在水中,过滤收集黄色固体。用硅胶快速色谱纯化(用10%乙酸乙酯、90%二氯甲烷洗脱),提供标题化合物类白色粉末,产率51%。MS(ESI+)m/z 361.3(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.01-1.39(m,5H)1.53-1.65(m,1H)1.66-1.75(m,2H)1.85-1.95(m,2H)3.54-3.69(m,1H)6.51(s,1H)6.60(s,1H)6.79(d,1H,J=7.54Hz)7.24(d,1H,J=5.16Hz)7.81(s,1H)8.23(d,1H,J=4.76Hz)12.41(bs,1H)。

实施例169

N-{2-[(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己 基)氨磺酰基]乙基}苯甲酰胺

按照实施例69的方法,用实施例145d替代实施例23,用苯甲酸替代环丙烷甲酸,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:28mg(61%)。MS(DCI/NH3)m/z 518(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-66):1.01(m,1H),1.10-1.28(m,2H),1.35(s,1H),1.58-1.69(m,1H),1.67-1.84(m,3H),1.84-2.01(m,1H),2.17-2.34(m,1H),3.18-3.38(m,4H),6.61-7.05(m,3H),7.21(dd,J=7.93,4.76Hz,1H),7.26(d,J=17.85Hz,1H),7.35-7.61(m,3H),7.72-7.87(m,2H),8.13(d,J=2.78Hz,1H),8.24-8.42(m,2H),8.59(t,J=5.55Hz,1H),12.16(s,1H)。

实施例170

N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己 基)-2-(环丁基氨基)乙磺酰胺

按照实施例58的方法,用实施例145d替代实施例23,用环丁酮替代异丁醛,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:28mg(62%)。MS(DCI/NH3)m/z 504(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6):0.93-1.54(m,3H),1.57-1.84(m,3H),1.84-1.98(m,1H),2.00-2.26(m,4H),3.00-3.20(m,2H),3.21-3.31(m,1H),3.29-3.44(m,3H),3.54-3.69(m,1H),3.67-3.84(m,3H),6.65-7.06(m,3H),7.10-7.32(m,1H),7.58(d,J=7.93Hz,1H),8.13(d,J=2.78Hz,1H),8.22-8.37(m,2H),8.78(s,1H),12.18(s,1H)。

实施例171

6-氯-N-环己基-4-[5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡 啶-2-胺

实施例171a

4-(5-溴-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-氯-N-环己基吡啶 -2-胺

将5-溴-3-碘代-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.155g,2.49mmol)、实施例168a(0.924g,2.74mmol)、催化数量的[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的复合物和饱和碳酸氢钠溶液(6mL)的24mL二甲基甲酰胺溶液在65℃下加热30分钟。将该物质冷却至室温,用乙酸乙酯稀释,用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。使用快速色谱法,在硅胶上纯化残余物(6%乙酸乙酯/己烷),得到0.68g标题化合物。m/z 547.4(APCI,M+H)+

实施例171b

6-氯-N-环己基-4-(1-(苯磺酰)-5-(1-(苯磺酰)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯 并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

将实施例171a(0.158g,0.29mmol)、1-(苯磺酰)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.100g,0.29mmol)、催化数量的[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的复合物和饱和碳酸氢钠溶液(2mL)的8mL二甲基甲酰胺溶液在65℃下加热2小时。将该物质冷却至室温,用乙酸乙酯稀释,用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。使用快速色谱法,在硅胶上纯化残余物(20%乙酸乙酯/己烷),得到0.11g标题化合物。m/z 673.6(ESI,M+H)+

实施例171c

4-(5-(1H-吡唑-4-基)-H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-氯-N-环己基吡 啶-2-胺

在室温下,将实施例171b(0.110g,0.16mmol)的18mL四氢呋喃/甲醇(2∶1)溶液用1N氢氧化锂(0.048g,2.00mmol,在2mL水中)处理4小时。将该物质用乙酸乙酯稀释,用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。通过与二乙醚/乙酸乙酯一起研磨和过滤来纯化残余物,得到15mg标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17-1.44(m,5H)1.56-1.66(m,1H)1.69-1.80(m,2H)1.92-2.01(m,2H)3.66-3.78(m,1H)6.39(d,J=7.63Hz,1H)6.83(d,J=6.71Hz,2H)7.95(s,1H)7.95-8.16(m,2H)8.33(s,1H)8.52(s,1H)11.79(s,1H)12.73(s,1H)。MS(ESI+)m/z393.7(M+H)+

实施例172

N-{2-[(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己 基)氨磺酰基]乙基}吡嗪-2-甲酰胺

按照实施例69的方法,用实施例145d替代实施例23,用吡嗪-2-甲酸替代环丙烷甲酸,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:30mg(61%)。MS(DCI/NH3)m/z 556(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6):0.95-1.13(m,1H),1.08-1.29(m,2H),1.34(s,1H),1.55-1.73(m,1H),1.66-1.83(m,1H),1.86-2.01(m,1H),2.17-2.31(m,1H),2.41-2.65(m,2H),3.23-3.40(m,2H),3.64-3.80(m,2H),6.67-6.99(m,3H),7.21(dd,J=7.93,4.76Hz,1H),7.36(d,J=7.54Hz,1H),8.12(t,J=3.17Hz,1H),8.23-8.43(m,2H),8.70(d,J=2.78Hz,1H),8.85(d,J=2.38Hz,1H),9.06(t,J=5.75Hz,1H),9.17(d,J=1.59Hz,1H),12.16(d,J=1.59Hz,1H)。

实施例173

4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-氯-N-环己基吡啶-2-胺

在室温下,将实施例171a(0.100g,0.16mmol)的9mL四氢呋喃/甲醇(2∶1)溶液用1N氢氧化锂(0.024g,1.00mmol)(在1mL水中)处理16小时。用水稀释该物质,并过滤收集得到的沉淀。与二甲亚砜/甲醇一起研磨,过滤,得到54mg标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.11-1.44(m,5H)1.54-1.66(m,1H)1.67-1.80(m,2H)1.87-1.99(m,2H)3.62-3.77(m,1H)6.78(d,J=7.93Hz,1H)6.86(d,J=4.36Hz,2H)8.23(s,1H)8.37(s,1H)8.49(s,1H)12.41(s,1H)。MS(ESI-)m/z 405.1(M-H)-

实施例174

N-{4-[(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己 基)甲基]环己基}乙酰胺

按照实施例69的方法,用实施例143替代实施例23,用乙酸替代环丙烷甲酸,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:7mg(13%)。MS(DCI/NH3)m/z 481(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-66):0.83-1.20(m,6H),1.20-1.39(m,2H),1.39-1.62(m,4H),1.61-1.85(m,6H),1.90-2.06(m,1H),2.38-2.70(m,2H),3.33-3.60(m,2H),3.86-4.05(m,2H),6.69-6.90(m,2H),7.21(dd,J=7.97,4.58Hz,2H),7.64(s,1H),8.12(t,J=3.05Hz,1H),8.25-8.43(m,2H),12.14(s,1H)。

实施例175

{4-[(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基) 氨基]哌啶-1-基}(环丙基)甲酮

按照实施例69的方法,用实施例157b替代实施例23,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:41mg(59%)。MS(DCI/NH3)m/z 494(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6):0.72(d,J=5.95Hz,4H),1.15-1.61(m,6H),1.88-2.24(m,6H),2.54-2.79(m,1H),2.99-3.37(m,1H),3.41-3.59(m,1H),3.59-3.75(m,1H),3.96(s,2H),4.39(d,2H),6.89(d,J=5.16Hz,2H),7.21(dd,J=7.54,5.16Hz,1H),8.14(d,J=2.78Hz,1H),8.25-8.36(m,2H),8.40(s,2H)。12.18(d,J=1.59Hz,1H)。

实施例176

6-氯-N-环己基-4-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3- 基]吡啶-2-胺

实施例176a

6-氯-N-环己基-4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

如实施例171b所述制备实施例176a(0.085g),用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.053g,0.242mmol)替代1-(苯磺酰)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。MS(ESI+)m/z 547.5(M+H)+

实施例176b

6-氯-N-环己基-4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3- 基)吡啶-2-胺

如实施例171c所述,用实施例176a替代实施例171b,制备实施例176b(0.045g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.12-1.44(m,5H)1.55-1.67(m,1H)1.67-1.81(m,2H)1.90-2.02(m,2H)3.62-3.78(m,1H)6.72(d,J=7.93Hz,1H)6.88(s,2H)7.96(s,1H)8.10(s,1H)8.20(s,1H)8.35(s,1H)8.53(s,1H)12.13(s,1H)。MS(ESI+)m/z 407.6(M+H)+

实施例177

{4-[(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基) 氨基]哌啶-1-基}(苯基)甲酮

按照实施例69的方法,用实施例157b替代实施例23,用苯甲酸替代环丙烷甲酸,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:41mg(59%)。MS(DCI/NH3)m/z 494(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1.17-1.37(m,3H),1.45(m,3H),1.90-2.19(m,5H),2.66-3.08(m,1H),3.17(m,2H),3.42-3.65(m,1H),3.60-3.81(m,2H),3.90-4.28(m,2H),6.89(d,J=6.10Hz,3H),7.09-7.25(m,1H),7.30-7.39(m,2H),7.42-7.62(m,3H),8.13(d,J=2.71Hz,1H),8.23-8.39(m,2H),8.43(s,1H),12.16(s,1H)。

实施例178

6-氯-N-环己基-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

实施例178a

6-氯-N-环己基-4-(5-甲氧基-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基) 吡啶-2-胺

将实施例149b(1.940g,5.28mmol)、实施例168a(1.779g,5.28mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.148g,0.211mmol)和1M碳酸钠(423mL,4.23mmol)的二甲氧基乙烷/EtOH/水(7∶2∶3,70mL)悬浮液脱气,并在80℃下加热6小时。将该反应混合物用水和盐水处理,并用EtOAc(2X)提取。用MgSO4干燥合并的有机层,过滤,浓缩,在120g柱上纯化,使用ISCO Compamon闪速色谱系统,用CH2Cl2/己烷(7∶3至9∶1)洗脱,得到不纯的产物。将该物质与二乙醚/EtOAc(9∶1)一起研磨,得到1.227g标题化合物。

实施例178b

6-氯-N-环己基-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

将实施例178a(90.0mg,0.181mmol)的二烷(2.5mL)溶液用20%NaOH(0.12mL)处理。将该反应在50℃下加热4小时。蒸发溶剂,并将残余物与水一起研磨。过滤固体,并如实施例56所述用反相HPLC纯化,得到标题化合物(46.2mg)的三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.23-1.39(m,3H),1.40-1.55(m,2H),1.69(m,1H),1.76-1.88(m,2H),2.00-2.12(m,2H),3.75(m,1H),3.96(s,3H),6.90(d,J=1.22Hz,1H),7.00(d,J=1.53Hz,1H),7.91(d,J=2.44Hz,1H),7.99(s,1H),8.09(d,J=2.75Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 357.5(M+H)+

实施例179

2-氨基-N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基] 氨基}环己基)乙磺酰胺

实施例179a

N-((反式)-4-(6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基氨基)环 己基)-2-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)乙磺酰胺

如实施例21所述制备实施例179a(1g),用2-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)乙磺酰基氯替代甲磺酰氯并用实施例61b替代实施例15。MS(ESI+)m/z 579.8(M+H)+

实施例179b

2-氨基-N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基] 氨基}环己基)乙磺酰胺

向实施例179a(0.73g,1.26mmol)的15mL乙醇溶液中加入肼(0.4g,12.6mmol)。将该反应加热至80℃,保持16小时,而后冷却至室温。真空除去大部分溶剂,并将残余物用乙酸乙酯稀释,用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤,过滤。将收集的固体高真空干燥,得到0.5g标题化合物白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.09-1.52(m,5H)1.76-2.17(m,4H)2.78-2.98(m,2H)2.99-3.17(m,3H)3.46-3.70(m,1H)6.73-6.84(m,1H)6.83-6.92(m,2H)7.13-7.27(m,1H)8.07-8.18(m,1H)8.26-8.35(m,2H)12.16(s,1H)。MS(ESI+)m/z 450.0(M+H)+

实施例180

3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇

实施例180a

3-(2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基)-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 -5-醇

在-78℃,向实施例178a(250.0mg,0.503mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入1M BBr3/二氯甲烷(3.0mL,3.02mmol)。将该反应慢慢地加热至室温过夜。倾析出澄清溶液。将烧瓶中剩余的固体在饱和NaHCO3和EtOAc中搅拌,直到所有的固体溶解为止。用MgSO4干燥有机层,过滤,浓缩,在80g柱上纯化,使用ISCO Companion闪速系统,用CH2Cl2/EtOAc(90∶10至85∶15)洗脱,得到0.166g标题化合物。

实施例180b

3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇

将实施例180a(80.0mg,0.166mmol)的二烷(2mL)溶液用20%NaOH(0.20mL)处理。将该反应在90℃下加热2小时。蒸发溶剂。将残余物溶于水中,用三氟乙酸中和,用DMSO/MeOH处理,并如实施例56所述用反相HPLC纯化,得到标题化合物(40.2mg)的三氟乙酸盐。1HNMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.30(q,J=12.51Hz,3H),1.39-1.56(m,2H),1.69(m,1H),1.75-1.86(m,2H),2.04(dd,J=12.51,3.36Hz,2H),3.72(m,1H),6.76(d,J=1.22Hz,1H),6.90(d,J=1.22Hz,1H),7.84(d,J=2.44Hz,1H),7.91(s,1H),7.97(s,1H)。MS(DCI+)m/z 343.2(M+H)+

实施例181

6-氯-N-[4-(哌啶-3-基)环己基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶 -2-胺

实施例181a

3-(4-(6-氯-4-碘吡啶-2-基氨基)环己基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

按照实施例94a的方法制备标题化合物,用3-(4-氨基环己基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯替代3-(氨甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯。产率:600mg(33%)。MS(DCI/NH3)m/z 520(M+H)+

实施例181b

3-(4-(6-氯-4-(1-(苯磺酰)-1H-吲哚-3-基)吡啶-2-基氨基)环己基)哌啶 -1-甲酸叔丁基酯

按照实施例94b的方法,用实施例181a替代实施例94a,制备标题化合物。产率:440mg(86%)。MS(DCI/NH3)m/z 651(M+H)+

实施例181c

6-氯-N-(4-(哌啶-3-基)环己基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶 -2-胺

按照实施例94c的方法,用实施例181b替代实施例94b,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:260mg(55%)。MS(DCI/NH3)m/z 410(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1.05-1.35(m,5H),1.40-1.67(m,3H),1.76(d,J=13.88Hz,3H),1.96-2.10(m,1H),2.44(d,J=1.98Hz,1H),2.54-2.68(m,1H),2.66-2.89(m,1H),3.03-3.38(m,2H),3.52-3.73(m,1H),3.76-4.11(m,1H),6.63-6.89(m,3H),7.21(dd,J=7.34,5.35Hz,1H),8.12(d,J=2.78Hz,1H),8.25-8.41(m,2H),8.46-8.69(m,1H),12.16(d,J=1.59Hz,1H)。

实施例182

6-氯-N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基)环己基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3- 基)吡啶-2-胺

按照实施例58的方法,用实施例159c替代实施例23,用环丁酮替代异丁醛,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:20mg(32%)。MS(DCI/NH3)m/z 465(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1.02-1.62(m,4H),1.59-2.02(m,5H),1.95-2.31(m,6H),2.33-2.51(m,1H),2.58-2.83(m,2H),3.23-3.47(m,2H),3.60(s,1H),3.83-4.14(m,2H),4.26-4.92(m,2H),6.75-6.93(m,2H),6.98(s,1H),7.08-7.30(m,1H),8.12(t,J=3.56Hz,1H),8.20-8.51(m,2H),9.11(s,1H),12.16(s,1H)。

实施例183

6-氯-N-{4-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]环己基}-4-(1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-3-基)吡啶-2-胺

按照实施例76的方法,用实施例159c替代实施例23,用甲磺酰氯替代环丙磺酰氯,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:15mg(31%)。MS(DCI/NH3)m/z 489(M+H)+1H NMR(300MHz,甲醇-d4):0.91-1.31(m,6H),1.36-1.62(m,J=39.67Hz,3H),1.66-1.87(m,3H),1.90-2.11(m,1H),2.18-2.32(m,1H),2.43(d,J=1.70Hz,2H),2.56-2.77(m,2H),3.41-3.50(m,2H),3.98(d,J=10.17Hz,2H),6.73-6.94(m,2H),6.99(s,1H),7.12-7.38(m,1H),8.12(t,J=3.05Hz,1H),8.19-8.50(m,2H),12.14(s,1H)。

实施例184

6-氯-N-[4-(1-甲基哌啶-4-基)环己基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基) 吡啶-2-胺

按照实施例58的方法,用实施例159c替代实施例23,用甲醛替代异丁醛,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:12mg(12%)。MS(DCI/NH3)m/z 424(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6):0.90-1.29(m,2H),1.26-1.46(m,3H),1.45-1.66(m,2H),1.69-1.84(m,2H),1.83-2.00(m,2H),2.75(d,J=4.41Hz,3H),2.79-3.01(m,2H),3.37-3.52(m,2H),3.96(s,2H),4.21-4.58(m,2H),6.66-6.93(m,2H),6.98(s,1H),7.15-7.35(m,1H),8.12(t,J=3.39Hz,1H),8.24-8.52(m,2H),12.16(s,1H)。

实施例185

6-氯-N-甲基-N-[4-(1-甲基哌啶-4-基)环己基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-3-基)吡啶-2-胺

按照实施例58的方法,用实施例159c替代实施例23,用甲醛替代异丁醛,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:9mg(8%)。MS(DCI/NH3)m/z 439(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1.33(d,J=56.29Hz,3H),1.47-1.75(m,J=3.05Hz,3H),1.79(d,J=24.41Hz,5H),1.97-2.09(m,1H),2.69-2.79(m,2H),2.91(s,3H),2.94(s,3H),3.44(s,1H),3.86-4.02(m,2H),4.37(s,2H),6.78(d,J=3.05Hz,1H),6.93(s,1H),7.14-7.34(m,1H),8.18(t,J=2.54Hz,1H),8.27-8.41(m,2H),12.19(s,1H)。

实施例186

6-氯-N-{4-[1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基]环己基}-4-(1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-3-基)吡啶-2-胺

按照实施例76的方法,用实施例181c替代实施例23,用甲磺酰氯替代环丙磺酰氯,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:18mg(39%)。MS(DCI/NH3)m/z 489(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1.01-1.32(m,4H),1.36-1.65(m,6H),1.64-1.89(m,4H),1.90-2.12(m,1H),2.39-2.49(m,1H),2.56-2.74(m,1H),2.84(s,3H),3.37-3.65(m,2H),6.76-6.90(m,2H),6.98(s,1H),7.23(dd,J=7.97,4.58Hz,1H),8.12(t,J=2.71Hz,1H),8.28-8.34(m,1H),8.36(d,J=8.14Hz,1H),12.16(s,1H)。

实施例187

6-氯-N-环己基-4-(5-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-1H-吡咯 并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

实施例187a

6-氯-N-环己基-4-(5-(1-(2-吗啉代基乙基)-1H-吡唑-4-基)-1-(苯磺 酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

如实施例171b所述制备实施例187a(0.055g),用4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吗啉替代1-(苯磺酰)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。MS(APCI+)m/z 646.6(M+H)+

实施例187b

6-氯-N-环己基-4-(5-(1-(2-吗啉代基乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

如实施例171c所述,用实施例187a替代实施例171b,制备实施例187b(0.020g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.13-1.44(m,5H)1.54-1.66(m,1H)1.67-1.80(m,2H)1.89-2.01(m,2H)2.40-2.47(m,4H)2.76(t,J=6.74Hz,2H)3.51-3.60(m,4H)3.62-3.76(m,1H)4.27(t,J=6.74Hz,2H)6.72(d,J=7.93Hz,1H)6.85-6.91(m,2H)7.97(s,1H)8.10(s,1H)8.25(s,1H)8.35(s,1H)8.53(s,1H)12.13(s,1H)。MS(ESI+)m/z506.7(M+H)+

实施例188

[3-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基) 哌啶-1-基](环丙基)甲酮

按照实施例69的方法,用实施例181c替代实施例23,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:28mg(60%)。MS(DCI/NH3)m/z 479(M+H)+1HNMR(300MHz,DMSO-d6):0.55-0.80(m,4H),1.00-1.39(m,6H),1.38-1.67(m,6H),1.66-2.11(m,3H),2.19-2.47(m,1H),2.52-2.75(m,1H),2.81-3.10(m,2H),4.10-4.50(m,1H),6.81-6.89(m,2H),6.98(s,1H),7.14-7.27(m,1H),8.13(t,J=2.38Hz,1H),8.28-8.33(m,1H),8.37(d,J=8.33Hz,1H),12.18(s,1H)。

实施例189

6-氯-N-[4-(1-环丁基哌啶-3-基)环己基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3- 基)吡啶-2-胺

按照实施例58的方法,用实施例181c替代实施例23,用环丁酮替代异丁醛,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:32mg(71%)。MS(DCI/NH3)m/z 465(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1.05-1.35(m,4H),1.37-1.66(m,6H),1.64-1.93(m,6H),1.94-2.09(m,1H),2.09-2.36(m,5H),2.52-2.81(m,1H),3.19-3.40(m,1H),3.55-3.70(m,1H),3.91-4.09(m,1H),6.74-6.93(m,2H),6.97(s,1H),7.11-7.26(m,1H),8.07-8.15(m,1H),8.27-8.38(m,2H),12.16(s,1H)。

实施例190

6-氯-N-[4-(吡咯烷-3-基)环己基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶 -2-胺

实施例190a

3-(4-(6-氯-4-碘吡啶-2-基氨基)环己基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯

按照实施例94a的方法制备标题化合物,用3-(4-氨基环己基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯替代3-(氨甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯。产率:430mg(31%)。MS(DCI/NH3)m/z 506(M+H)+

实施例190b

3-(4-(6-氯-4-(1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基氨基) 环己基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯

按照实施例94b的方法,用实施例190a替代实施例94a,制备标题化合物。产率:330mg(58%)。MS(DCI/NH3)m/z 636(M+H)+

实施例190c

6-氯-N-(4-(吡咯烷-3-基)环己基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶 -2-胺

按照实施例94c的方法,用实施例190b替代实施例94b,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:180mg(77%)。MS(DCI/NH3)m/z396(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1.07-1.68(m,6H),1.66-1.87(m,1H),1.90-2.18(m,2H),2.60-2.84(m,1H),3.00-3.19(m,1H),3.17-3.46(m,2H),3.84-4.11(m,4H),6.71-6.91(m,2H),6.97(s,1H),7.22(dd,J=7.97,4.58Hz,1H),8.13(d,J=2.71Hz,1H),8.22-8.42(m,2H),8.61(s,1H),12.16(s,1H)。

实施例191

N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-1′-甲基-1,4’-联哌 啶-4-胺

实施例191a

4-(6-氯-4-碘吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

按照实施例94a的方法制备标题化合物,用4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯替代3-(氨甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯。产率:230mg(72%)。MS(DCI/NH3)m/z 438(M+H)+

实施例191b

4-(6-氯-4-(1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基氨基)哌 啶-1-甲酸叔丁基酯

按照实施例94b的方法,用实施例190a替代实施例94a,制备标题化合物。产率:280mg(100%)。MS(DCI/NH3)m/z 569(M+H)+

实施例191c

6-氯-N-(哌啶-4-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

按照实施例94c的方法,用实施例191b替代实施例94b,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:200mg(61%)。MS(DCI/NH3)m/z328(M+H)+

实施例191d

N-(6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-1′-甲基-1,4’-联哌 啶-4-胺

按照实施例58的方法,用实施例191c替代实施例23,用1-甲基哌啶-4-酮替代异丁醛,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:34mg(75%)。MS(DCI/NH3)m/z 420(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1.49-1.78(m,2H),1.79-1.99(m,J=15.26Hz,2H),1.99-2.15(m,1H),2.15-2.41(m,3H),2.79(s,3H),3.01-3.12(m,J=7.12Hz,2H),3.04-3.37(m,2H),3.29-3.47(m,2H),3.35-3.70(m,3H),3.83-4.22(m,1H),6.93(d,J=16.28Hz,2H),7.05(d,1H),7.17-7.34(m,1H),8.15(d,J=2.71Hz,1H),8.32(d,J=6.10Hz,2H),12.20(s,1H)。

实施例192

4-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基) 哌嗪-2-酮

实施例192a

4-(6-氯-4-碘吡啶-2-基氨基)-1,3′-联哌啶-6′-酮

按照实施例94a的方法制备标题化合物,用4-(4-氨基环己基)哌嗪-2-酮替代3-(氨甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯。产率:100mg(64%)。MS(DCI/NH3)m/z 435(M+H)+

实施例192b

4-(6-氯-4-(1-(苯磺酰)-1H-吲哚-3-基)吡啶-2-基氨基)-1,3′-联哌啶-6′-

按照实施例94b的方法,用实施例192a替代实施例94a,制备标题化合物。产率:80mg(70%)。MS(DCI/NH3)m/z 569(M+H)+

实施例192c

4-(6-氯-4-(1H-吲哚-3-基)吡啶-2-基氨基)-1,3′-联哌啶-6′-酮

按照实施例94b的方法,用实施例192b替代实施例94a,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:50mg(50%)。MS(DCI/NH3)m/z 435(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1.50-1.72(m,2H),1.73-1.95(m,4H),1.94-2.13(m,2H),3.29-3.54(m,4H),3.54-3.77(m,2H),3.88-4.16(m,2H),6.70-7.02(m,3H),7.23(dd,J=7.93,4.76Hz,1H),8.15(d,J=2.78Hz,1H),8.25-8.39(m,2H),8.47(s,1H),12.19(s,1H)。

实施例193

N-{2-[(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基} 环己基)氨磺酰基]乙基}苯甲酰胺

如实施例21所述制备实施例193(0.045g),用实施例179b替代实施例15,用苯甲酰氯替代甲磺酰氯。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.33(d,5H)1.97(d,4H)3.02-3.26(m,2H)3.61(d,3H)6.77(d,J=7.54Hz,1H)6.82-6.91(m,2H)7.12-7.33(m,2H)7.37-7.60(m,3H)7.77-7.89(m,2H)8.12(d,J=1.98Hz,1H)8.24-8.37(m,2H)8.60(t,J=5.75Hz,1H)12.14(s,1H)。MS(ESI+)m/z 553.5(M+H)+

实施例194

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环 己基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]乙磺酰胺

如实施例21所述,用实施例179b替代实施例15,制备实施例194(0.025g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.11-1.52(m,5H)1.81-2.14(m,5H)2.89-3.02(m,3H)3.10-3.29(m,3H)3.51-3.67(m,1H)6.77(d,J=7.80Hz,1H)6.81-6.91(m,2H)7.20(dd,J=7.80,4.75Hz,3H)8.12(s,1H)8.25-8.36(m,2H)12.13(s,1H)。MS(ESI+)m/z 527.7(M+H)+

实施例195

6-氯-N-环己基-4-{5-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3- 基}吡啶-2-胺

将在THF(2.5mL)中的实施例180a(95.0mg,0.197mmol)、在固体载体上的三苯基膦(PPh3)(3mmol/g,98.3mg,0.375mmol)、偶氮二甲酸二-叔丁基酯(DBAD,67.9mg,0.295mmol)和2-吗啉代基乙醇(0.036mL,0.295mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。另外加入各1.5eq的DBAD,Ph3P(在固体载体上)和2-吗啉代基乙醇。4小时之后,将该反应混合物通过硅藻土过滤。浓缩滤液,并在12g柱上纯化,使用ISCO Companion闪速色谱系统,用CH2Cl2/EtOAc(8∶2至6∶4)洗脱,得到75.1mg中间体。将该中间体的二烷(2mL)溶液用20%NaOH(0.2mL)处理。将该混合物在70℃下加热2小时。浓缩该反应混合物,与水一起研磨,过滤,用水洗涤,烘干,得到38.9mg标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.17-1.35(m,3H),1.38-1.56(m,2H),1.68(m,1H),1.75-1.87(m,2H),1.98-2.11(m,2H),2.63(s,brd,4H),2.86(t,J=5.34Hz,2H),3.63-3.80(m,5H),4.27(t,J=5.49Hz,2H),6.70(s,1H),6.78(s,1H),7.80(s,1H),7.85(d,J=2.44Hz,1H),8.05(d,J=2.14Hz,1H)。MS(DCI+)m/z 456.3(M+H)+

实施例196

6-氯-N-环己基-4-{5-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基}吡啶-2-胺

如实施例195所述制备标题化合物,用(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇替代2-吗啉代基乙醇。如实施例56所述,将标题化合物用反相HPLC纯化,得到标题化合物的三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.13-1.28(m,3H),1.29-1.43(m,2H),1.60(m,1H),1.68-1.80(m,2H),1.88-2.02(m,2H),3.68(m,1H),3.94(s,3H),5.40(s,2H),6.81(s,1H),6.86(s,1H),7.84(s,1H),7.98(d,J=2.75Hz,1H),8.15(dd,J=19.23,2.75Hz,2H),9.14(s,1H),12.12(s,1H)。MS(DCI+)m/z 437.2(M+H)+

实施例197

6-氯-N-[4-(1-甲基吡咯烷-3-基)环己基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3- 基)吡啶-2-胺

按照实施例58的方法,用实施例190c替代实施例23,用甲醛替代异丁醛,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:10mg(20%)。MS(DCI/NH3)m/z 410(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1.04-1.27(m,1H),1.25-1.50(m,2H),1.48-1.64(m,3H),1.65-1.88(m,3H),1.90-2.33(m,3H),2.85(s,3H),2.93-3.12(m,1H),3.11-3.37(m,1H),3.44-3.74(m,2H),3.84-4.08(m,1H),6.81-6.87(m,1H),6.89(s,1H),6.98(s,1H),7.22(dd,J=7.97,4.58Hz,1H),8.13(t,J=3.39Hz,1H),8.20-8.50(m,2H),12.17(s,1H)。

实施例198

6-氯-N-{4-[1-(4-氟苄基)吡咯烷-3-基]环己基}-4-(1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-3-基)吡啶-2-胺

按照实施例58的方法,用实施例190c替代实施例23,用4-氟苯甲醛替代异丁醛,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:20mg(25%)。MS(DCI/NH3)m/z 505(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6):102-1.32(m,1H),1.27-1.49(m,2H),1.42-1.65(m,4H),1.64-1.90(m,3H),1.86-2.42(m,1H),2.61-2.98(m,1H),3.00-3.26(m,1H),3.24-3.56(m,2H),3.78-4.15(m,2H),4.33-4.54(m,2H),6.81-6.90(m,2H),6.97(d,J=2.37Hz,1H),7.18-7.25(m,1H),7.32(t,J=8.82Hz,2H),7.58(dd,J=8.14,6.10Hz,2H),8.13(s,1H),8.22-8.46(m,2H),12.16(s,1H)。

实施例199

6-氯-N-{4-[1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基]环己基}-4-(1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-3-基)吡啶-2-胺

按照实施例76的方法,用实施例190c替代实施例23,用甲磺酰氯替代环丙磺酰氯,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:22mg(39%)。MS(DCI/NH3)m/z 475(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1.05-1.35(m,1H),1.27-1.51(m,2H),1.50-1.65(m,J=9.12Hz,3H),1.65-1.84(m,2H),1.94-2.14(m,2H),2.17-2.37(m,1H),2.37-2.47(m,J=1.98Hz,1H),2.88(s,3H),3.05-3.29(m,1H),3.28-3.50(m,4H),6.77-6.89(m,2H),6.99(s,1H),7.22(dd,J=8.13,4.56Hz,1H),8.13(d,J=2.78Hz,1H),8.25-8.35(m,1H),8.36(d,J=7.93Hz,1H),12.15(s,1H)。

实施例200

6-氯-N-{1-[4-(环丁基氨基)环己基]哌啶-4-基}-4-(1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-3-基)吡啶-2-胺

实施例200a

4-(4-(6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基) 环己基氨基甲酸叔丁基酯

按照实施例58的方法,用实施例191c替代实施例23,用4-氧代环己基氨基甲酸叔丁基酯替代异丁醛,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:370mg(87%)。MS(DCI/NH3)m/z 525(M+H)+

实施例200b

N-(1-(4-氨基环己基)哌啶-4-基)-6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基) 吡啶-2-胺

按照实施例102b的方法,用实施例200a替代实施例102a,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:190mg(87%)。MS(DCI/NH3)m/z425(M+H)+

实施例200c

6-氯-N-(1-(4-(环丁基氨基)环己基)哌啶-4-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-3-基)吡啶-2-胺

按照实施例58的方法,用实施例200b替代实施例23,用环丁酮替代异丁醛,制备标题化合物的三氟乙酸盐。产率:20mg(44%)。MS(DCI/NH3)m/z 479(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1.46-1.96(m,4H),1.92-2.15(m,2H),2.16-2.35(m,6H),2.35-2.49(m,2H),317(s,6H),3.32-3.43(m,4H),3.73-3.92(m,2H),3.92-4.12(m,1H),6.73-7.08(m,2H),7.22(dd,J=7.46,5.43Hz,1H),8.15(d,J=2.71Hz,1H),8.30(d,J=2.37Hz,2H),8.64(s,2H),12.19(s,1H)。

实施例201

3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈

实施例201a

3-碘代-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈

如实施例168b所述制备实施例201a,用3-碘代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈替代4-氯-3-碘代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,得到标题化合物黄色粉末,产率85%。MS(ESI+)m/z 409.79(M+H)+

实施例201b

3-(2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基)-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 -5-腈

如实施例168c所述制备实施例201b,用实施例201a替代实施例168b,得到标题化合物褐色粉末,产率43%。MS(ESI+)m/z 492.5(M+H)+

实施例201c

3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈

如实施例168d所述制备实施例201c,用实施例201b替代实施例168c,得到标题化合物黄色粉末,产率39%。MS(ESI+)m/z 352.7(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.13-1.44(m,5H)1.54-1.65(m,1H)1.68-1.78(m,2H)1.88-1.98(m,2H)3.64-3.77(m,1H)6.70(d,1H,J=7.80Hz)6.89(s,1H)6.91(s,1H)8.35(s,1H)8.68(s,1H)8.78(s,1H)12.68(bs,1H)。

实施例202

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环 己基)-2,4-二氟苯甲酰胺

如实施例21所述制备实施例202(0.045g),用2,4-二氟苯甲酰氯替代甲磺酰氯,用实施例61b替代实施例15。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.16-1.70(m,4H)1.83-2.15(m,4H)3.49-3.89(m,2H)6.80(d,J=7.54Hz,1H)6.88(s,2H)7.07-7.26(m,2H)7.26-7.41(m,1H)7.56-7.71(m,1H)8.13(d,J=2.78Hz,1H)8.23(d,J=7.54Hz,1H)8.27-8.37(m,2H)12.14(s,1H)。MS(ESI+)m/z 482.8(M+H)+

实施例203

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环 己基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

如实施例21所述制备实施例203(0.065g),用4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯替代甲磺酰氯,用实施例61b替代实施例15。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.16-1.65(m,4H)1.82-2.01(m,2H)2.00-2.14(m,2H)3.55-3.90(m,2H)6.81(d,J=7.54Hz,1H)6.88(s,2H)7.21(dd,J=7.93,4.76Hz,1H)7.46(d,J=7.93Hz,2H)7.97(d,J=8.73Hz,2H)8.13(d,J=2.78Hz,1H)8.26-8.44(m,3H)12.03-12.26(m,J=1.59Hz,1H)。MS(ESI+)m/z531.0(M+H)+

实施例204

6-氯-N-环己基-4-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

实施例204a

3-碘代-5-甲基-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

如实施例168b所述制备实施例204a,用3-碘代-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶替代4-氯-3-碘代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,得到标题化合物类白色粉末,产率93%。MS(ESI+)m/z 399.4(M+H)+

实施例204b

6-氯-N-环己基-4-(5-甲基-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-吡 啶-2-胺

如实施例168c所述制备实施例204b,用实施例204a替代实施例168b,得到标题化合物暗黄色粉末,产率35%。MS(ESI+)m/z481.4(M+H)+

实施例204c

6-氯-N-环己基-4-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

如实施例168d所述制备实施例204c,用实施例204b替代实施例168c,得到标题化合物类白色粉末,产率57%。MS(ESI+)m/z 341.5(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.13-1.40(m,5H)1.55-1.65(m,1H)1.68-1.78(m,2H)1.88-1.98(m,2H)2.44(s,3H)3.63-3.74(m,1H)6.74(d,1H,J=7.80Hz)6.84(s,2H)8.06(s,1H)8.11(s,1H)8.14(d,1H,J=1.70Hz)11.98(bs,1H)。

实施例205

6-氯-N-苯基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

向50mL圆底烧瓶中装入苯胺(28mg,0.297mmol)、实施例7a(100mg,0.247mmol)、Pd2(dba)3(12mg,0.012mmol)和1,3-二(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓(11mg,0.025mmol),并用氮气吹扫。加入无水二烷(7mL)和叔丁醇钾(1M溶液,在THF中,0.618mL,0.618mmol)。将此溶液再次用氮气吹扫,并在95℃加热过夜。冷却后,浓缩该反应混合物,并用HPLC分离残余物(Zorbax,C-18,250x2.54柱,移动相A:0.1%TFA/H2O;B:0.1%TFA/CH3CN;0-100%梯度),提供标题化合物的三氟乙酸盐。产率:39mg(49%)。MS(ESI+)m/z 321(M+H)+1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.95(t,J=7.32Hz,1H),7.22(s,1H),7.25-7.36(m,4H),7.67(d,J=7.63Hz,2H),8.26(d,J=2.75Hz,1H),8.35(dd,J=4.73,1.37Hz,1H),8.41(d,J=8.24Hz,1H),9.36(s,1H),12.31(s,1H)。

实施例206

6-氯-N-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-4-(1H-吡 咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

实施例206a

1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪

向1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(4.2g,22.91mmol)的无水DMF(40mL)溶液中加入4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(3.92g,22.91mmol)和碳酸钾(3.80g,27.5mmol)。将该悬浮液在70℃加热过夜。冷却后,浓缩该反应混合物,并将残余物在乙酸乙酯和盐水之间分配。用乙酸乙酯提取水相。将合并的有机相浓缩。用快速色谱分离残余物(0-15%的2%氢氧化铵-MeOH溶液/二氯甲烷),得到6.88g标题化合物。产率:90%。MS(DCI)m/z 335(M+H)+1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.58-1.68(m,2H),1.93-1.99(m,J=11.53Hz,2H),2.29(s,3H),2.44-2.51(m,4H),2.62(s,4H),2.92-3.02(m,2H),3.90-3.98(m,7H),6.31(d,J=2.37Hz,1H),6.42(dd,J=9.32,2.54Hz,1H),7.99(d,J=9.49Hz,1H)。

实施例206b

2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺

向实施例206a(6.88g,20.57mmol)的甲醇(180mL)和二氯甲烷(20mL)混合物的溶液中加入兰尼镍(50%,在水中,3g)。用氢气吹扫该悬浮液,并在40psi的氢气氛围中、在50℃下搅拌6小时。除去固体物质,并将滤液浓缩,提供标题产物。产率:100%。MS(DCI)m/z 305(M+H)+1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.47-1.59(m,2H),1.84(d,J=11.87Hz,2H),2.33(s,3H),2.44-2.71(m,12H),3.28-3.48(m,J=12.21Hz,4H),3.73(s,2H),6.29(dd,J=8.31,2.54Hz,1H),6.46-6.54(m,2H)。

实施例206c

6-氯-N-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-4-(1H-吡 咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

按照实施例205的方案,用实施例206b替代苯胺,制备标题化合物。产率:18%。MS(DCI)m/z 532(M+H)+1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.76-1.85(m,2H),2.09-2.16(m,2H),2.86(s,3H),2.94-3.04(m,2H),3.20-3.26(m,2H),3.47-3.56(m,4H),3.78-3.86(m,4H),3.88-4.02(m,4H),6.78(d,J=8.85Hz,1H),6.91(s,1H),7.16(s,1H),7.25(dd,J=8.09,4.73Hz,1H),7.38(s,1H),8.02(d,J=8.54Hz,1H),8.22(d,J=2.44Hz,1H),8.33(dd,J=4.73,1.37Hz,1H),8.48(d,J=7.02Hz,1H),8.52-8.56(m,1H),12.26(s,1H)。

实施例207

1-(4-氯苄基)-N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶 -2-基]氨基}环己基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺

如实施例106a所述制备实施例207(0.12g),用1-(4-氯苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸替代(S)-1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.15-1.46(m,5H)1.70-190(m,2H)1.91-2.09(m,2H)3.01-3.26(m,3H)3.43-3.69(m,5H)6.71-6.81(m,1H)6.81-6.92(m,2H)7.14-7.26(m,1H)7.24-7.44(m,4H)7.74(d,J=7.54Hz,1H)8.13(t,J=3.37Hz,1H)8.25-8.36(m,2H)12.14(s,1H)。MS(ESI+)m/z 549.6(M+H)+

实施例208

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环 己基)-2-[(丙-2-烯-1-基氨基甲酰基)氨基]乙磺酰胺

如实施例21所述制备实施例208(0.02g),用异氰酸烯丙酯替代甲磺酰氯,用实施例179b替代实施例15。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.07-1.50(m,4H)1.84-2.09(m,4H)3.04-3.20(m,3H)3.33-3.45(m,2H)3.52-3.68(m,3H)4.91-5.20(m,2H)5.68-5.92(m,1H)5.96-6.09(m,1H)6.17-6.32(m,1H)6.70-6.82(m,1H)6.86(d,J=3.73Hz,2H)7.07-7.26(m,2H)8.12(d,J=2.71Hz,1H)8.24-8.37(m,2H)12.13(s,1H)。MS(ESI+)m/z532.2(M+H)+

实施例209

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环 己基)-1-(吡啶-3-基甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺

如实施例93所述制备实施例209(0.07g),用实施例160b替代实施例61b,用烟碱醛替代甲醛。从该反应中除去溶剂,并将残余物用乙酸乙酯稀释。用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤有机物,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。将粗品与乙酸乙酯一起研磨,并将固体过滤,得到标题化合物的游离碱。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 110-1.47(m,4H)1.71-1.89(m,2H)1.88-2.10(m,2H)3.05-3.21(m,2H)3.46-3.71(m,4H)6.77(t,J=793Hz,1H)6.86(t,J=4.36Hz,2H)7.12-7.26(m,1H)7.33(dd,J=8.33,4.76Hz,1H)7.59-7.81(m,3H)8.05-8.19(m,2H)8.24-8.36(m,3H)8.39-8.50(m,2H)12.15(s,1H)。MS(ESI+)m/z 516.4(M+H)+

实施例210

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环 己基)-1-(2,4-二氟苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺

如实施例93所述制备实施例210(0.055g),用2,4-二氟苯甲醛替代甲醛,用实施例160b替代实施例61b。从该反应中除去溶剂,并将残余物用乙酸乙酯稀释。用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤有机物,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。将粗品与乙酸乙酯一起研磨,并将固体过滤,得到标题化合物的游离碱。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.26(d,4H)1.78(d,3H)2.00(d,2H)3.12(d,4H)3.42-3.66(m,4H)6.76(d,J=7.46Hz,1H)6.82-6.90(m,2H)6.95-7.09(m,1H)7.10-7.25(m,2H)7.32-7.48(m,1H)7.71(d,J=8.14Hz,1H)8.11(d,J=2.71Hz,1H)8.24-8.35(m,2H)12.13(s,1H)。MS(ESI+)m/z 551.2(M+H)+

实施例211

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环 己基)-1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺

如实施例93所述制备实施例211(0.025g),用1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛替代甲醛,用实施例160b替代实施例61b。从该反应中除去溶剂,并将残余物用乙酸乙酯稀释。用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤有机物,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。将粗品与乙酸乙酯一起研磨,并将固体过滤,得到标题化合物的游离碱。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.16-1.40(m,4H)1.73-1.91(m,2H)1.92-2.09(m,2H)3.15-3.26(m,2H)3.37-3.49(m,2H)3.46-3.70(m,4H)3.67-3.76(m,1H)3.73-3.87(m,3H)6.05-6.26(m,1H)6.77(d,J=7.54Hz,1H)6.86(d,J=3.97Hz,2H)7.20(dd,J=7.73,4.96Hz,1H)7.62(d,J=1.98Hz,1H)7.82(d,J=7.54Hz,1H)8.12(d,J=2.78Hz,1H)8.25-8.38(m,2H)12.15(s,1H)。MS(ESI+)m/z519.3(M+H)+

实施例212

2-(4-{3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5- 基}-1H-吡唑-1-基)乙醇

实施例212a

2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基) 乙醇

将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(9.66g,49.8mmol)、1,3-二氧戊环-2-酮(21g,238mmol)和碳酸铯(16g,49.1mmol)在100mL圆底烧瓶中混合。在油浴中,将该反应混合物从室温加热至100℃,此时碳酸盐融化,并充当反应的溶剂,其仍然是浆液。加热3.5小时后,将该反应混合物冷却至室温,并用乙酸乙酯稀释,然后通过硅藻土过滤,用乙酸乙酯反复地冲洗。浓缩滤液,然后用色谱纯化,在Analogix(R)Intelliflash(TM)纯化系统上,使用SF60-200g柱,流速80mL/分钟,洗脱如下:20%乙酸乙酯/己烷洗脱5分钟,然后40%至90%乙酸乙酯/己烷渐变洗脱35分钟,然后100%乙酸乙酯另外洗脱20分钟,提供标题化合物。MS(ESI+)m/z 239.0(M+H)+

实施例212b

2-(4-(3-(2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基)-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇

如实施例171b所述制备实施例212b(0.16g),用实施例212a替代1-(苯磺酰)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。MS(ESI+)m/z 577.2(M+H)+

实施例212c

2-(4-(3-(2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5- 基)-1H-吡唑-1-基)乙醇

如实施例171c所述,用实施例212b替代实施例171b,制备实施例212c(0.061g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.11-1.45(m,5H)1.56-1.66(m,1H)1.68-1.80(m,2H)1.89-2.02(m,2H)3.64-3.75(m,1H)3.79(dd,J=11.10,5.55Hz,2H)4.19(t,J=5.55Hz,2H)4.94(t,J=5.55Hz,1H)6.73(d,J=7.93Hz,1H)6.86-6.91(m,2H)7.98(s,1H)8.10(s,1H)8.21(s,1H)8.35(s,1H)8.54(s,1H)12.12(s,1H)。MS(ESI+)m/z 437.3(M+H)+

实施例213

反式-N-[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]环 己烷-1,4-二胺

实施例213a

(反式)-N 1 -(6-氯-4-碘吡啶-2-基)环己烷-1,4-二胺

将反式-环己烷-1,4-二胺(2.085g,18.26mmol)和2,6-二氯-4-碘代吡啶(1.000g,3.65mmol)的混合物在封盖管瓶中、在120℃加热。5小时之后,将该反应混合物冷却。在EtOAc中搅拌固体30分钟,并将悬浮液过滤。用EtOAc稀释滤液,并用20%盐水和NaHCO3洗涤。干燥有机层,浓缩,得到1.20g标题化合物。粗品不用进一步纯化就可以用于下一步。

实施例213b

(反式)-4-(6-氯-4-碘吡啶-2-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁基酯

在0℃,向在四氢呋喃(150mL)中的实施例213a(7.00g,19.91mmol)和三乙胺(3.61mL,25.9mmol)的混合物中加入BOC2O(508mL,21.90mmol)。除去冰浴,并将该反应混合物在室温下搅拌90分钟。用EtOAc稀释该反应混合物,并用盐水和饱和碳酸氢钠洗涤。用MgSO4干燥有机层,过滤,浓缩,在150g柱上纯化,使用ISCO Companion闪速色谱系统,用己烷/EtOAc(8∶2至6∶4)洗脱,得到5.42g标题化合物。

实施例213c

(反式)-4-(6-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶 -2-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁基酯

将在DMF(25mL)中的实施例213b(1.06g,2.347mmol)、二(频哪醇基)二硼(0.894g,3.52mmol)、乙酸钾(0.345g,3.52mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.077g,0.094mmol)的混合物脱气,并在80℃下加热4.5小时。用水淬灭该反应混合物,用EtOAc提取,并用盐水洗涤。浓缩有机层。将残余物在80g柱上纯化,使用Analogix系统,用20%EtOAc/己烷洗脱,得到0.59g(56%)标题化合物。

实施例213d

(反式)-4-(6-氯-4-(5-甲氧基-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基) 吡啶-2-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁基酯

将在DMF(76mL)/水(19.00mL)中的实施例213c(2.6g,5.75mmol)、实施例149b(2.219g,6.04mmol)、饱和碳酸氢钠(19mL,466mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.329g,0.403mmol)的混合物脱气,并在65℃下加热3小时。冷却后,用20%盐水淬灭该反应,并用EtOAc(2X)提取。将合并的有机层用20%盐水洗涤,浓缩,并在220g柱上纯化,使用Analogix系统,用己烷/EtOAc=65∶35至50∶50洗脱,得到2.29g(65%)标题化合物。

实施例213e

(反式)-4-(6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基氨 基)环己基氨基甲酸叔丁基酯

将实施例213d(0.500g,0.817mmol)的二烷(3.0mL)溶液用20%NaOH处理。将该反应混合物在100℃下加热一个小时。蒸发溶剂,并将残余物用水处理,进行超声处理,过滤,再次用水洗涤,烘干,得到0.289g(75%)标题化合物。

实施例213f

反式-N-[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]环 己烷-1,4-二胺

将实施例213e(0.280g,0.593mmol)溶于二氯甲烷(4.0mL)中,并加入三氟乙酸(1.3mL,16.87mmol)。在室温下保持该反应混合物30分钟。浓缩该反应混合物,并将残余物溶于1∶1 DMSO和MeOH中。用反相HPLC纯化粗品(在Zorbax RX-C18柱,250x 21.2mm,7μm粒径上进行),使用10%至100%乙腈∶0.1%三氟乙酸水溶液的梯度,经过40分钟,流速15mL/分钟,得到45.6mg标题化合物的三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.21-1.50(m,4H),1.96-2.09(m,4H),3.90(s,3H),6.82(s,1H),6.88-6.89(m,1H),7.76-7.79(m,4H),8.08-8.10(m,2H),12.05(d,J=2.38Hz,1H)。MS(DCI+)m/z 372.2(M+H)+

实施例214

6-氯-N-环己基-4-[5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-

实施例214a

6-氯-N-环己基-4-(1-(苯磺酰)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 -3-基)吡啶-2-胺

如实施例171b所述制备实施例214a(0.050g),用吡啶-3-基硼酸替代1-(苯磺酰)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。MS(APCI+)m/z 544.5(M+H)+

实施例214b

6-氯-N-环己基-4-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-

如实施例171c所述,用实施例214a替代实施例171b,制备实施例214b(0.023g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.10-1.43(m,5H)1.55-1.66(m,1H)1.67-1.79(m,2H)1.88-2.01(m,2H)3.63-3.77(m,1H)6.75(d,J=7.93Hz,1H)6.93(d,J=5.16Hz,2H)7.51-7.58(m,1H)8.16-8.23(m,2H)8.52(s,1H)8.59-8.65(m,2H)9.01(s,1H)12.31(s,1H)。MS(ESI+)m/z 404.2(M+H)+

实施例215

6-氯-N-环己基-4-[5-(噻吩-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-

实施例215a

6-氯-N-环己基-4-(1-(苯磺酰)-5-(噻吩-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 -3-基)吡啶-2-胺

如实施例171b所述制备实施例215a(0.070g),用噻吩-3-基硼酸替代1-(苯磺酰)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。MS(APCI+)m/z 544.5(M+H)+

实施例215b

6-氯-N-环己基-4-[5-(噻吩-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-

如实施例171c所述,用实施例215a替代实施例171b,制备实施例215b(0.049g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.12-1.44(m,5H)1.55-1.66(m,1H)1.67-1.80(m,2H)1.90-2.01(m,2H)3.63-3.78(m,1H)6.75(d,J=7.93Hz,1H)6.91(d,J=7.14Hz,2H)7.66-7.69(m,1H)7.70-7.75(m,1H)7.94(s,1H)8.15(s,1H)8.49(s,1H)8.67(s,1H)12.21(s,1H)。MS(ESI+)m/z 409.2(M+H)+

实施例216

N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基] 氨基}环己基)环丙基甲酰胺

将实施例213f(0.90g,0.150mmol)、三乙胺(0.105mL,0.750mmol)、HOBT(0.046g,0.300mmol)、EDC(0.058g,0.300mmol)和环丙烷甲酸(0.014mL,0.180mmol)的混合物在室温下搅拌5小时。浓缩该反应混合物,并溶于1∶1 DMSO和MeOH中。将粗品用反相HPLC纯化(在ZorbaxRX-C18柱,250x 21.2mm,7μm粒径上进行),使用10%至100%乙腈∶0.1%三氟乙酸水溶液的梯度,经过40分钟,流速15mL/分钟,得到9.4mg(11%)标题化合物的三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.61-0.66(m,4H),1.27-1.30(m,4H),1.83-1.86(m,2H),2.0-2.3(m,2H),3.90(s,3H),6.81(s,1H),6.86-6.87(m,1H),7.79(d,J=2.75Hz,1H0,7.96-7.98(m,1H),8.08(dd,J=6.1,2.75Hz,2H),12.03(d,J=2.14Hz,1H)。MS(DCI+)m/z 440.2(M+H)+

实施例217

1-苄基-N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡 啶-2-基]氨基}环己基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺

如实施例216所述制备实施例217的三氟乙酸盐(0.90g,0.150mmol),用1-苄基氮杂环丁烷-3-甲酸替代环丙烷甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.28-1.32(m,4H),1.84-1.86(m,2H),2.03-2.05(m,2H),3.9(s,3H),4.04-4.18(m,4H),4.36-4.39(m,2H),6.82(s,1h),6.87(s,1H),7.46(d,J=1.83Hz,4H),7.79(s,1H),8.08-8.12(m,2H),10.25(s,1H),12.04(s,1H)。MS(DCI+)m/z 545.4(M+H)+

实施例218

N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基] 氨基}环己基)环丙基磺酰胺

将在DMF(4.0mL)中的实施例213f(0.2g,0.460mmol)、环丙磺酰氯(0.068mL,0.667mmol)和三乙胺(0.279mL,2.000mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用20%盐水稀释,并用EtOAc(2X)提取。将合并的有机层用20%盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。将残余物溶于1∶1 DMSO和MeOH中。将粗品混合物用反相HPLC纯化(在ZorbaxRX-C18柱,250x 21.2mm,7μm粒径上进行),使用10%至100%乙腈∶0.1%三氟乙酸水溶液的梯度,经过40分钟,流速15mL/分钟,得到56.0mg(29%)标题化合物的三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.91-0.95(m,4H),1.26-1.42(m,4H),1.96-2.02(m,4H),6.81(s,1H),6.86(s,1H),7.08(d,J=2.44Hz,1H),7.79(d,J=2.44,1H),8.08(dd,J=6.41,2.75Hz,2H)。MS(DCI+)m/z 476.3(M+H)+

实施例219

N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基] 氨基}环己基)-1-乙基吡咯烷-3-甲酰胺

如实施例216所述制备实施例219的三氟乙酸盐(0.90g,0.150mmol),用1-乙基吡咯烷-3-甲酸替代环丙烷甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.22(t,J=7.32Hz,3H),1.26-1.31(m,2H),1.84-1.87(m,2H),2.02-2.04(m,2H),3.04-3.24(m,6h0,3.62-3.72(m,4H),3.90(s,3H),6.82(s,1H),6.87(s,1H),7.79(d,J=2.75Hz,1H),8.09(dd,J=5.49,2.75Hz,3H),9.6-9.69(m,1H),12.04(s,1H)。MS(DCI+)m/z 497.4(M+H)+

实施例220

N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基] 氨基}环己基)甲磺酰胺

如实施例218所述制备实施例220的三氟乙酸盐(0.90g,0.150mmol),用甲磺酰氯替代环丙磺酰氯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.23-1.42(m,4H),1.94-2.01(m,4H),2.93(s,3H),3.07-3.16(m,2H),3.90(s,3H),6.81(s,1H),3.86(s,1H),7.05(d,J=7.32Hz,1H),7.79(d,J=2.44Hz,1H),8.08(dd,J=6.71,2.75Hz,2H),12.04(s,1H)。MS(DCI+)m/z450.2(M+H)+

实施例221

6-氯-N-环己基-4-(5-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

实施例221a

4-(5-溴-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-氯-N-环己基吡啶 -2-胺

如实施例168c所述制备实施例221a,用5-溴-3-碘代-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶替代实施例168b,得到标题化合物棕色粉末,产率68%。MS(ESI+)m/z 547.4(M+H)+

实施例221b

6-氯-N-环己基-4-(5-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯基-1-(苯磺酰)-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

向实施例221a(200mg,0.366mmol)的10mL DMF溶液中加入1-甲基-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)哌嗪(127mg,0.403mmol)。将该溶液脱气,并加入碳酸氢钠(208mg,3.66mmol)的2.5mL水悬浮液,而后加入1,1′-二(二苯基膦基)-二茂铁)二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(30mg,0.037mmol)。在65℃加热该反应混合物3小时,而后冷却至室温,并用水、乙酸乙酯分配。将有机物浓缩至干,而后用硅胶快速色谱纯化,用5%甲醇、95%二氯甲烷洗脱,得到标题化合物灰色粉末,产率68%。MS(ESI+)m/z 655.3(M+H)+

实施例221c

6-氯-N-环己基-4-(5-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

如实施例168d所述制备实施例221c,用实施例221b替代实施例168c,得到标题化合物褐色粉末,产率15%。MS(ESI+)m/z 515.3(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.13-1.39(m,5H)1.55-1.64(m,1H)1.67-1.77(m,2H)1.89-1.98(m,2H)2.14(s,3H)2.29-2.47(m,8H)3.56(s,2H)3.63-3.72(m,1H)6.76(d,1H,J=7.46Hz)6.89(s,1H)6.91(s,1H)7.33(d,1H,J=8.14Hz)7.47(t,1H,J=8.14Hz)7.58-7.64(m,2H)8.16(s,1H)8.42(d,1H,J=2.03Hz)8.54(d,1H,J=2.03Hz)12.23(bs,1H)。

实施例222

3-{3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯 磺酰胺

实施例222a

3-(3-(2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基)-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-5-基)苯磺酰胺

如实施例171b所述制备实施例222a(0.10g),用3-氨磺酰基苯基硼酸替代1-(苯磺酰)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。MS(APCI+)m/z 624.2(M+H)+

实施例222b

3-{3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯 磺酰胺

如实施例171c所述,用实施例222a替代实施例171b,制备实施例222b(0.055g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.09-1.43(m,5H)1.54-1.65(m,1H)1.66-1.79(m,2H)1.88-1.99(m,2H)3.61-3.77(m,1H)6.75(d,J=7.80Hz,1H)6.89(s,2H)7.42(s,2H)7.72(t,J=7.80Hz,1H)7.84(d,J=8.14Hz,1H)7.99(d,J=8.48Hz,1H)8.18(d,J=6.10Hz,2H)8.48(s,1H)8.59(s,1H)12.31(s,1H)。MS(ESI+)m/z 482.2(M+H)+

实施例223

4-{3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯 磺酰胺

实施例223a

4-(3-(2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基)-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-5-基)苯磺酰胺

如实施例171b所述制备实施例223a(0.11g),用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺替代1-(苯磺酰)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。MS(APCI+)m/z622.9(M+H)+

实施例223b

4-{3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯 磺酰胺

如实施例171c所述,用实施例223a替代实施例171b,制备实施例223b(0.067g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.09-1.45(m,5H)1.54-1.65(m,1H)1.66-1.80(m,2H)1.89-2.01(m,2H)3.62-3.76(m,1H)6.75(d,J=7.54Hz,1H)6.90-6.94(m,2H)7.41(s,2H)7.87-8.03(m,4H)8.21(s,1H)8.51(s,1H)8.63(s,1H)12.32(s,1H)。MS(ESI+)m/z482.2(M+H)+

实施例224

反式-N-[6-氯-4-(5-乙氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-基]环 己烷-1,4-二胺

实施例224a

(反式)-4-(6-氯-4-(5-羟基-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡 啶-2-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁基酯

在-78℃,向实施例213d(0.927g,1.514mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入1M BBr3/CH2Cl2(10.6mL,10.6mmol)。将该反应慢慢地加热至室温,并搅拌过夜。蒸发溶剂。向残余物的THF(60.0mL)悬浮液中加入三乙胺(1.48mL,10.6mmol)和Boc2O(0.380g,1.74mmol)。搅拌该反应8小时,用50%盐水稀释,并用EtOAc提取。用MgSO4干燥有机层,过滤,浓缩,并在40g柱上纯化,使用ISCO Companion闪速色谱系统,用CH2Cl2/EtOAc洗脱,得到标题化合物。

实施例224b

(反式)-4-(6-氯-4-(5-乙氧基-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基) 吡啶-2-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁基酯

将在THF(3mL)中的实施例224a(80.0mg,0.134mmol)、偶氮二甲酸二叔丁基酯(77mg,0.334mmol)、在固体载体上的三苯基膦(3mmol/g,112.0mg,0.427mmol)和乙醇(0.039mL,0.669mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。用EtOac稀释该混合物,通过硅藻土过滤,浓缩,在12g柱上纯化,使用ISCO Companion闪速色谱系统,用己烷/EtOAc(8∶2至6∶4)洗脱,得到76.1mg标题化合物。

实施例224c

反式-N-[6-氯-4-(5-乙氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]环 己烷-1,4-二胺

将实施例224b(76.1mg,0.122mmol)的二烷(1.5mL)溶液用20%氢氧化钠(0.10mL,0.122mmol)处理。将该混合物在90℃下加热1小时。蒸发溶剂。将残余物用20%盐水处理,并用EtOAc(2X)提取。将合并的有机层干燥。将该粗品中间体溶于CH2Cl2(1.0mL)中,并用TFA(0.19mL,2.4mmol)处理。1小时之后,浓缩该反应混合物,并如实施例56所述用反相HPLC纯化,得到标题化合物(6.5mg)的三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.29-1.43(m,2H),1.43-1.49(m,3H),1.52-1.72(m,2H),2.02-2.17(m,2H),2.17-2.32(m,2H),3.13(m,1H),3.80(m,1H),4.18(q,J=7.02Hz,2H),6.75(d,J=1.22Hz,1H),6.86(d,J=1.22Hz,1H),7.86(s,1H),7.90(d,J=2.44Hz,1H),8.06(d,J=2.44Hz,1H)。MS(DCI+)m/z 386.2(M+H)+

实施例225

3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺

实施例225a

3-碘代-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基-氨基甲酸叔丁基酯

如实施例168b所述制备实施例225a,用3-碘代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基甲酸叔丁基酯替代4-氯-3-碘代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,得到标题化合物棕色粉末,产率75%。MS(ESI+)m/z 497.8(M+H)+

实施例225b

3-(2-氯-6-环己基氨基)吡啶-4-基)-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 -5-基氨基甲酸叔丁基酯

如实施例168c所述制备实施例225b,用3-碘代-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基-氨基甲酸叔丁基酯替代实施例168b,得到标题化合物暗棕色粉末,产率63%。MS(ESI+)m/z 582.2(M+H)+

实施例225c

3-(2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基 甲酸叔丁基酯

如实施例168d所述制备实施例225c,用实施例225b替代实施例168c,得到标题化合物类白色粉末,产率23%。MS(ESI+)m/z442.1(M+H)+

实施例225d

3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺

向实施例225c(22mg,0.05mmol)的5mL二氯甲烷溶液(在冰浴中冷却)中加入三氟乙酸(5mL,65mmol),并将该溶液在室温下搅拌1.5小时,然后浓缩至干。将残余物悬浮在50%醚、50%戊烷中,并将该悬浮液过滤。将收集的固体与50%甲醇、50%二氯甲烷混合,并将该悬浮液过滤。将滤液浓缩至干,得到标题化合物的二(三氟乙酸)盐,产率48%。MS(ESI+)m/z 342.1(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.13-1.43(m,5H)1.54-1.65(m,1H)1.67-1.79(m,2H)1.86-1.97(m,2H)3.30-376(m,4H)6.70(s,1H)6.78(bs,1H)7.96bs,1H)8.08(d,1H,J=2.38Hz)8.11(d,1H,J=1.59Hz)12.16(bs,1H)。

实施例226

N-{3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基} 乙酰胺

实施例226a

3-碘代-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺三氟乙酸盐

将实施例225a溶于4mL二氯甲烷中,加入三氟乙酸(1.174mL,15.24mmol),并将该溶液在室温下搅拌16小时。然后将该反应溶液浓缩至干,并将残余物用硅胶快速色谱纯化,用10%乙酸乙酯、90%二氯甲烷洗脱,得到标题化合物褐色粉末,产率46%。MS(ES+)m/z 400.0(M+H)+

实施例226b

N-3-碘代-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并{2,3-b]吡啶-5-基)乙酰胺

将实施例226a(120mg,0.191mmol)溶于4mL二氯甲烷中,并加入三乙胺(0.267mL 1.913mmol)。将该反应在冰浴中冷却,加入乙酰氯(0.041mL 0.574mmol),并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将该反应溶液浓缩至干,并将残余物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液分配。干燥(MgSO4)有机物,过滤,浓缩,得到标题化合物棕色粉末,其不用纯化就可以继续使用。

实施例226c

N-(3-(2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基)-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-5-基)乙酰胺

如实施例168c所述制备实施例226c,用实施例226b替代实施例168b,得到标题化合物棕色粉末,产率89%。MS(ESI+)m/z 524.2(M+H)+

实施例226d

N-{3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基} 乙酰胺

如实施例168d所述制备实施例226d,用实施例226c替代实施例168c,得到标题化合物棕色粉末,产率48%。MS(ESI+)m/z 3841(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.14-1.43(m,5H)1.55-1.65(m,1H)1.67-1.78(m,2H)1.86-1.97(m,2H)2.08(s,3H)2.71-2.75(m,1H)6.70(s,1H)6.78(s,1H)6.82(d,1H,J=7.93Hz)8.03(s,1H)8.38(d,1H,J=1.98Hz)8.48(d,1H,J=1.98Hz)10.04(s,1H)12.07(bs,1H)。

实施例227

N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基] 氨基}环己基)-N 2 -甲基甘氨酰胺

如实施例216所述制备实施例227的三氟乙酸盐(0.90g,0.150mmol),用2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)乙酸替代环丙烷甲酸。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.27-1.39(m,4H),1.87-1.89(m,2H),2.03-2.05(m,2H),3.59-3.64(m,2H),3.67(t,J=5.95Hz,3H),3.90(s,3H),6.82(s,1H),6.87(s,1H),7.79(d,J=2.44Hz,1H),8.09(dd,J=4.73,2.9,2H),8.37(d,J=7.63Hz,1H),8.66(d,J=5.49Hz,2H),12.04(s,1H)。MS(DCI+)m/z443.3(M+H)+

实施例228

N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基] 氨基}环己基)-2-甲基丙酰胺

如实施例216所述制备实施例228的三氟乙酸盐(0.90g,0.150mmol),用异丁酸替代环丙烷甲酸。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.99(d,J=7.02Hz,6H),1.25-1.31(m,4H),1.80-1.82(m,2H),2.0-2.02(m,2H),2.30-2.36(m,1H),3.9(s,1H),6.81(s,1H),6.86(d,J=092Hz,1H),7.61(d,J=7.93Hz,1H),7.79(d,J=2.44Hz,1H),8.08(dd,J=6.71,2.75Hz,2H),12.03(s,1H)。MS(DCI+)m/z 442.3(M+H)+

实施例229

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环 己基)-2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺

如实施例141b所述制备实施例229的三氟乙酸盐(0.085g,0.203mmol),用1-(4-氟苯基)哌嗪替代吗啉。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.26-1.399m,4H),1.88-1.91(m,2H),2.02-2.05(m,2H),3.07-3.78(m,8H),3.99(s,2H),6.80(s,1H),6.87-6.89(m,2H),7.0-7.03(m,2H),7.09-7.13(m,2H),7.21(dd,J=7.78,4.73Hz,1H),8.13(d,J=2.75Hz,1H),8.30-8.33(m,2H),8.53(d,J=7.32Hz,1H),10.07(s,1H),12.17(d,J=1.83Hz,1H)。MS(DCI+)m/z 562.4(M+H)+

实施例230

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环 己基)-2-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]乙酰胺

如实施例141b所述制备实施例230的三氟乙酸盐(0.085g,0.203mmol),用1-(吡啶-4-基)哌嗪替代吗啉。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.26-1.43(m,4H),1.88-1.91(m,2H),2.02-2.05(m,2H),3.29-3.43(m,4H),3.64-3.68(m,2H),3.89-3.97(m,4H),6.88-6.89(m,2H),7.22(dd,J=7.93,4.58Hz,1H),7.27(d,J=7.93Hz,2H),8.14(d,J=2.75Hz,1H),8.32(d,J=4.88Hz,2H),8.39(d,J=7.63,2H),8.58(d,J=7.32Hz,1H),12.20(s,1H),13.9(s,1H)。MS(APCI+)m/z 545.7(M+H)+

实施例231

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环 己基)-2-(4-环己基哌嗪-1-基)乙酰胺

如实施例141b所述制备实施例231的三氟乙酸盐(0.085g,0.203mmol),用1-环己基哌嗪替代吗啉。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.07-1.14(m,1H),1.23-1.43(m,8H),1.61-1.63(m,1H),1.83-1.85(m,1H),2.02-2.04(m,4H),3.15-3.23(m,4H),3.41(s,2H),3.75-3.87(m,2H),6.87-6.88(m,2H),7.22(dd,J=8.09,4.73Hz,1H),8.00(d,J=7.63Hz,1H),8.13(d,J=2.75Hz,1H),8.30-8.33(m,2H),12.19(s,1H)。MS(DCI+)m/z550.4(M+H)+

实施例232

2-(4-丁基哌嗪-1-基)-N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基) 吡啶-2-基]氨基}环己基)乙酰胺

如实施例141b所述制备实施例232的三氟乙酸盐(0.085g,0.203mmol),用1-丁基哌嗪替代吗啉。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.92(t,J=7.32Hz,3H),1.24-1.42(m,6H),1.57-1.63(m,2H),1.83-1.85(m,2H),2.01-2.03(m,2H),3.03-3.07(m,4H),3.29(s,2H),3.59-3.66(m,4H),6.86-6.88(m,2H),7.21(dd,J=7.93,4.88Hz,1H),7.9(d,J=6.1Hz,8.13(d,3.05Hz,1H),8.30-8.32(m,2H),12.17(s,1H)。MS(DCI+)m/z 524.4(M+H)+

实施例233

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环 己基)-2-[4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]乙酰胺

如实施例141b所述制备实施例233的三氟乙酸盐(0.085g,0.203mmol),用呋喃-2-基(哌嗪-1-基)甲酮替代吗啉。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.23-1.41(m,4H),1.88-1.90(m,2H),2.02-2.05(m,2H),3.26-3.42(m,3H),4.26-4.59(m,3H),3.95(s,2H),6.67(dd,J=3.66,1.83Hz,1H),6.87-6.88(m,2H),7.11(d,J=3.36Hz,1H),7.22(dd,J=7.93,4.58Hz,1H),7.89(d,J=1.22Hz,1H),8.13(d,J=2.75Hz,1H),8.31-8.33(m,2H),8.55(d,J=7.63Hz,1H),12.18(s,1H)。MS(APCI+)m/z 562.6(M+H)+

实施例234

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环 己基)-2-[4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺

如实施例141b所述制备实施例234的三氟乙酸盐(0.085g,0.203mmol),用2-(哌嗪-1-基)苄腈替代吗啉。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.29-1.40(m,4H),1.89-1.91(m,2H),2.03-2.05(m,2H),2.53-2.56(m,2H),3.64-3.67(m,6H),4.04(s,2H),6.87-6.89(m,2H),7.18-7.23(m,2H),7.27(d,J=8.24Hz,1H),7.64-7.68(m,1H),7.77(dd,J=7.78,1.68Hz,1H),8.13(d,J=2.75Hz,1H),8.31-8.33(m,2H),8.55(d,J=7.63,1H),12.17(s,1H)。MS(APCI+)m/z 569.7(M+H)+

实施例235

3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸

实施例235a

甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸酯

将5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.3g,6.6mmol)的25mL甲醇溶液用1,1′-二(二苯基膦基)-二茂铁二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(97mg,0.132mmol)处理,并加入三乙胺(1.84mL,13.2mmol)。在60psi下,用一氧化碳将50mL耐压瓶加压,并在90℃下加热16小时。冷却至室温后,释放压力,并将该反应混合物过滤。将滤液浓缩至干,并将残余物悬浮在水中,过滤,并将收集的固体干燥,得到标题化合物棕色粉末,定量产率。MS(DCI+)m/z 177.0(M+H)+

实施例235b

甲基-3-碘代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸酯

向实施例235a(1.04g,5.9mmol)的12mL无水DMF溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(1.46g,6.49mmol),并将该溶液在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂,并将残余物悬浮在水中,过滤。将收集的固体与二氯甲烷一起研磨,并将该混合物过滤。浓缩二氯甲烷滤液,得到棕色粉末,其不用纯化就可以继续使用。

实施例235c

甲基-3-碘代-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸酯

如实施例168b所述制备实施例235c,用实施例235b替代4-氯-3-碘代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,得到标题化合物褐色粉末,产率71%。MS(ESI+)m/z 443.0(M+H)+

实施例235d

甲基-3-(2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基)-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-5-甲酸酯

如实施例168c所述制备实施例235d,用实施例235c替代实施例168b,得到标题化合物红棕色粉末,其不用纯化就可以继续使用。

实施例235e

甲基-3-(2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲 酸酯

如实施例168d所述制备实施例235e,用实施例235d替代实施例168c,得到标题化合物褐色粉末,其不用纯化就可以继续使用。

实施例235f

3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸

向实施例235e(53mg,0.138mmol)的1mL THF、0.5mL甲醇溶液中加入氢氧化锂(23mg,0.551mmol)的0.6mL水溶液。将该反应溶液回流加热90分钟,而后冷却至室温,并将该溶液浓缩至干。将残余物悬浮在1N HCl溶液中,过滤,并将收集的固体用硅胶快速色谱纯化,用10%甲醇、90%二氯甲烷洗脱,得到标题化合物褐色粉末,产率47%。MS(ESI+)m/z 371.1(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.11-1.44(m,5H)1.54-1.66(m,1H)1.68-1.79(m,2H)1.88-1.99(m,2H)3.62-3.75(m,1H)6.85(s,1H)6.86(s,1H)7.01(d,1H,J=7.54Hz)8.25(d,1H,J=2.38Hz)8.80(d,1H,J=1.98Hz)8.86(d,1H,J=1.98Hz)12.52(bs,1H)13.07(bs,1H)。

实施例236

6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-[4-(哌啶-4-基)环己 基]吡啶-2-胺

实施例236a

4-(4-(6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基氨基) 环己基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

如实施例61b所述制备实施例236a(0.058g),用实施例149e替代实施例61a,用4-(4-氨基环己基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯替代反式-环己烷-1,4-二胺。MS(ESI+)m/z 540.6(M+H)+

实施例236b

6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-[4-(哌啶-4-基)环己 基]吡啶-2-胺

如实施例106b所述,用实施例236a替代实施例106a,制备实施例236b(0.047g)。将粗品用2M HCl/二乙醚处理30分钟。将得到的悬浮液用更多的二乙醚稀释,并将固体过滤,得到标题化合物的HCl盐。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.04-1.29(m,4H)1.27-1.64(m,8H)1.67-1.91(m,4H)2.65-2.95(m,2H)3.19-3.32(m,2H)3.85-396(m,3H)3.95-4.05(m,1H)6.81-6.92(m,2H)6.95-7.04(m,1H)7.77-7.94(m,1H)8.04-8.16(m,2H)8.49-8.73(m,1H)8.78-8.92(m,1H)12.09(s,1H)。MS(ESI+)m/z 440.2(M+H)+

实施例237

N-{4-[(4-氨基环己基)甲基]环己基}-6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

将实施例149e(0.634g,2.16mmol)和4,4′-亚甲基双环己胺(2.267g,10.78mmol)的混合物在155℃下加热90分钟,并冷却。当仍然温热时,用水处理浆液,并用EtOAc(2X)提取。用MgSO4干燥合并的有机层,过滤,浓缩,在28g Biotage KP-NH柱上纯化,使用ISCO Companion闪速色谱系统,用MeOH/EtOAc(3∶97至5∶95)洗脱,得到593mg标题化合物。如实施例56所述,将55mg该物质进一步用反相HPLC纯化,得到17mg标题化合物的三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm1.02-1.45(m,9H),1.57-1.92(m,9H),1.99-2.18(m,2H),3.02(m,1H),3.70(m,1H),3.95(s,3H),6.72-6.92(m,2H),7.80-7.91(m,2H),8.06(s,1H)。MS(DCI+)m/z 468.3(M+H)+

实施例238

6-氯-N-(4-{[4-(环己基氨基)环己基]甲基}环己基)-4-(5-甲氧基-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

将实施例237(80.0mg,0.171mmol)的MeOH(3mL)悬浮液用环己酮(0.035mL,0.342mmol)处理。30分钟之后,加入氰基硼氢化钠(21.5mg,0.342mmol)和氯化锌(0.699mg,5.13μmol)。将该反应在室温下搅拌过夜。浓缩该混合物。将残余物用饱和NaHCO3处理,并用EtOAc(2X)提取。将合并的有机层干燥,并如实施例56所述用反相HPLC纯化,得到标题化合物(32.4mg)的三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.96-1.48(m,15H),1.59-1.96(m,10H),2.01-2.17(m,5H),3.12-3.23(m,2H),3.70(m,1H),3.96(s,3H),6.84-7.01(m,2H),7.93(m,1H),7.99(s,1H),8.10(s,1H)。MS(DCI+)m/z 550.4(M+H)+

实施例239

3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-N-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-

实施例239a

3-(2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基)-N-苯基-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-5-胺

将实施例171a(0.200g,0.366mmol)、苯胺(0.044g,0.476mmol)、2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三-异丙基-1,1′-联苯(X-PHOS)(0.009g,0.018mmol)、催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和碳酸钾(0.127g,0.916mmol)的4mL叔丁醇溶液在110℃下加热16小时。将该物质冷却至室温,用乙酸乙酯稀释,用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。使用快速色谱法,在硅胶上纯化残余物(20%乙酸乙酯/己烷),得到0.025克标题化合物。m/z 558.0(APCI,M+H)+

实施例239b

3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-N-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-

如实施例171c所述,用实施例239a替代实施例171b,制备实施例239b(0.007g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.07-1.38(m,5H)1.49-1.61(m,1H)1.61-1.76(m,2H)1.82-1.96(m,2H)3.54-3.71(m,1H)6.67-6.83(m,4H)6.85-6.97(m,2H)7.17(t,J=7.80Hz,2H)7.96-8.10(m,3H)8.14(s,1H)12.03(s,1H)。MS(ESI+)m/z 418.2(M+H)+

实施例240

N-{4-[(4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基] 氨基}环己基)甲基]环己基}环丙基甲酰胺

将在DMF(2.5mL)中的实施例237(68.5mg,0.146mmol)、环丙烷甲酸(0.013mL,0.161mmol)、HOBT(26.9mg,0.176mmol)、EDC(33.7mg,0.176mmol)和三乙胺(0.027mL,0.190mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。加入更多的EDC(0.6eq)、HOBT(0.6eq)、酸(0.6eq)和三乙胺(0.7eq)。6小时之后,将水加入到反应混合物中。过滤沉淀,并如实施例56所述用反相HPLC纯化,得到标题化合物(29.0mg)的三氟乙酸盐。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.67-0.76(m,2H),0.77-0.87(m,2H),0.93-1.45(m,12H),1.47-1.96(m,10H),3.57(m,1H),3.71(m,1H),87(m,0.6H),3.96(s,3H),4.02(m,0.4H),6.88-7.07(m,2H),7.94(m,1H),8.04(s,1H),8.11(s,1H)。MS(DCI+)m/z 536.4(M+H)+

实施例241

(1r,4r)-4-(6-氯-4-(1-(苯磺酰)-5-(丙-2-炔基氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-3-基)吡啶-2-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁基酯

实施例241a

(反式)-4-(6-氯-4-(1-(苯磺酰)-5-(丙-2-炔基氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-3-基)吡啶-2-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁基酯

将在THF(3.0mL)中的实施例224a(0.075g,0.125mmol)、炔丙醇(0.018mL,0.313mmol)、偶氮二甲酸二叔丁基酯(0.072g,0.313mmol)和三苯基膦(聚合物承载,3mmol/1g)(0.105g,0.4mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。用EtOAc和二氯甲烷稀释该反应混合物,通过硅藻土过滤,浓缩,在12g柱上纯化,使用Analogix系统,用0-30%EtOAc/己烷洗脱,得到56.0mg(70%)标题化合物。

实施例241b

(反式)-4-(6-氯-4-(5-(丙-2-炔基氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡 啶-2-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁基酯

将实施例241a(0.056g,0.088mmol)的二烷(1.5mL)溶液用20%氢氧化钠(0.10mL,0.088mmol)处理。将该混合物在90℃下加热一小时。蒸发溶剂。将残余物用20%盐水处理,并用二氯甲烷提取两次。合并各层,用MgSO4干燥,浓缩,得到0.037g标题化合物。粗品不用进一步纯化就可以用于下一步。

实施例241c

(反式)-N1-(6-氯-4-(5-(丙-2-炔基氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基) 吡啶-2-基)环己烷-1,4-二胺

将实施例241b(0.037mg)溶于二氯甲烷(0.7mL)中,并用三氟乙酸(0.1mL)处理。一小时之后,浓缩该反应混合物。将残余物溶于1∶1DMSO和MeOH中。将粗品用反相HPLC纯化(在Zorbax RX-C18柱,250x 21.2mm,7μm粒径上进行),使用10%至100%乙腈∶0.1%三氟乙酸水溶液的梯度,经过40分钟,流速15mL/分钟,得到9.7mg(18%)标题化合物的三氟乙酸盐。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.22-1.32(m,2H),1.39-1.49(m,2H),1.95-2.07(m,4H),4.93(d,J=2.44Hz,2H),6.75(s,1H0,6.81(s,1H),6.88(s,1H),7.79-7.80(m,3H),7.90(d,J=2.75Hz,1H),8.13(t,J=3.05Hz,2H),12.11(s,1H)。MS(DCI+)m/z 396.3(M+H)+

实施例242

3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-5-甲酰胺

向实施例235f(33mg,0.074mmol)的3mL无水DMF溶液中加入1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(14.5mg,0.108mmol),而后加入2-(氨甲基)吡啶(0.015mL,0.149mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.065mL,0.372mmol),最后加入N1-(乙胺基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(24mg,0.126mmol)。在室温下搅拌16小时之后,除去DMF,并将残余物用饱和碳酸钠水溶液、乙酸乙酯分配。将有机物干燥(MgSO4),过滤,而后浓缩,并将残余物用硅胶快速色谱纯化,用5%甲醇、95%二氯甲烷洗脱,得到标题化合物暗棕色粉末,产率28%。MS(ESI+)m/z461.2(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.12-1.38(m,5H)1.53-1.64(m,1H)1.66-1.76(m,2H)1.87-1.97(m,2H)3.61-3.74(m,1H)4.36(dd,1H,J=19.06,5.76Hz)4.63(d,1H,J=5.76Hz)6.84(d,1H,J=10.51Hz)6.88(s,1H)7.22-7.30(m,2H)7.38(d,1H,J=8.14Hz)7.71-7.80(m,1H)8.19(s,1H)8.37-8.44(m,1H)8.47-8.54(m,1H)8.79(d,1H,J=2.03Hz)8.85(d,1H,J=1.7Hz)9.29(t,1H,J=5.76Hz)

实施例243

6-氯-N-环己基-4-[5-(嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-

实施例243a

6-氯-N-环己基-4-(1-(苯磺酰)-5-(嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 -3-基)吡啶-2-胺

如实施例171b所述制备实施例243a(0.13g),用嘧啶-5-基硼酸替代1-(苯磺酰)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。MS(APCI+)m/z 545.4(M+H)+

实施例243b

6-氯-N-环己基-4-[5-(嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-

如实施例171c所述,用实施例243a替代实施例171b,制备实施例243b(0.046g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.14-1.44(m,5H)1.55-1.66(m,1H)1.67-1.78(m,2H)1.90-2.01(m,2H)3.63-3.77(m,1H)6.69(d,J=8.14Hz,1H)6.93(s,2H)8.23(s,1H)8.60-8.62(m,1H)8.70-8.72(m,1H)9.22(s,1H)9.27(s,2H)12.38(s,1H)。MS(ESI+)m/z405.2(M+H)+

实施例244

N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基] 氨基}环己基)丁烷-1-磺酰胺

如实施例218所述制备实施例244的三氟乙酸盐(0.90g,0.150mmol),用丁烷-1-磺酰氯替代环丙磺酰氯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.90(t,J=7.32Hz,3H),1.23-1.43(m,6H),1.60-1.68(m,2H),1.90-2.01(m,2H),2.97-3.01(m,2H),3.90(s,3H),6.81(s,1H),6.86(s,1H),7.07(d,J=7.63Hz,1H),7.79(d,J=2.75Hz,1H),8.08(dd,J=6.41,2.75Hz,2H),12.04(s,1H)。MS(DCI+)m/z 492.2(M+H)+

实施例245

4-[5-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-6-氯-N-环己基 吡啶-2-胺

实施例245a

4-(5-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-氯 -N-环己基吡啶-2-胺

如实施例171b所述制备实施例245a(0.14g),用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺替代1-(苯磺酰)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。MS(APCI+)m/z559.4(M+H)+

实施例245b

4-[5-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-6-氯-N-环己基 吡啶-2-胺

如实施例171c所述,用实施例245a替代实施例171b,制备实施例245b(0.053g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.11-1.43(m,5H)1.55-1.66(m,1H)1.67-1.79(m,2H)1.90-2.00(m,2H)3.62-3.76(m,1H)6.03(s,2H)6.58(d,J=7.80Hz,1H)6.76(d,J=7.80Hz,1H)6.90(d,J=7.12Hz,2H)7.74-7.80(m,1H)8.14(s,1H)8.29-8.37(m,2H)8.47(s,1H)12.14(s,1H)。MS(ESI+)m/z 419.2(M+H)+

实施例246

N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基] 氨基}环己基)甘氨酰胺

实施例246a

2-((反式)-4-(6-氯-4-碘吡啶-2-基氨基)环己基氨基)-2-氧代乙基氨基 甲酸叔丁基酯

将在四氢呋喃(100mL)中的实施例213a(3.950g,11.23mmol)、2-(叔丁氧羰基氨基)乙酸(2.165g,12.36mmol)、HOBT(1.892g,12.36mmol)、EDC(2.369g,12.36mmol)和三乙胺(2.04mL,14.6mmol)的混合物在室温下搅拌3小时。将该反应用50%盐水稀释,并用EtOAc(2X)提取。将合并的有机层用MgSO4干燥,过滤,浓缩。将残余物与EtOAc/己烷(8∶2)一起研磨,得到2.756g的标题化合物。在80g柱上纯化滤液,使用ISCOCompanion闪速色谱系统,用EtOAc/己烷(7∶3至8∶2)洗脱,又得到1.091g的标题化合物。

实施例246b

2-((反式)-4-(6-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基) 吡啶-2-基氨基)环己基氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁基酯

将在DMF(50mL)中的实施例246a(1.400g,2.75mmol)、二(频那醇基(pinacolato))二硼(1.048g,4.13mmol)、乙酸钾(0.405g,4.13mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.090g,0.110mmol)的混合物脱气,并在80℃下加热2小时。冷却后,将该反应混合物用水和盐水处理,并用EtOAc(2X)提取。用20%盐水洗涤合并的有机层,用MgSO4干燥,过滤,浓缩,在80g柱上纯化,使用ISCO Companion闪速色谱系统,用己烷/EtOAc(1∶9)至100%EtOAc洗脱,得到0.831g标题化合物。

实施例246c

2-((反式)-4-(6-氯-4-(5-甲氧基-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3- 基)吡啶-2-基氨基)环己基氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁基酯

将在DMF(24mL)中的实施例246b(0.420g,0.825mmol)、实施例149b(0.318g,0.867mmol)、饱和NaHCO3(6mL)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.034g,0.041mmol)的混合物脱气,并在65℃下加热2小时。冷却后,用20%盐水淬灭该反应,并用EtOAc(2X)提取。用20%盐水洗涤合并的有机层,浓缩,在40g柱上纯化,使用ISCOCompanion闪速色谱系统,用己烷/EtOAc(2∶8至1∶9)洗脱,得到0.277g标题化合物。

实施例246d

2-((1r,4r)-4-(6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基 氨基)环己基氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁基酯

将实施例246c(1.616g,2.415mmol)的二烷(12mL)溶液用20%NaOH(1.5mL,2.415mmol)处理。将该混合物在80℃下加热1小时。蒸发大部分溶剂。将水慢慢地加入到所得到的浆液中。过滤形成的沉淀,用水洗涤,烘干,得到0.953g标题化合物。

实施例246e

N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基] 氨基}环己基)甘氨酰胺

将实施例246d(0.953g,1.801mmol)的CH2Cl2(15mL)悬浮液用三氟乙酸(3.0mL,38.9mmol)处理。在室温下搅拌该混合物60分钟,并浓缩。用MeOH处理残余物,浓缩,得到1.487g标题化合物的三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.31-1.56(m,4H),2.02(d,J=11.60Hz,2H),2.16(d,J=11.29Hz,2H),3.64(s,2H),3.69-3.84(m,2H),3.96(s,3H),6.80(s,1H),6.90(d,J=1.22Hz,1H),7.89-7.94(m,2H),8.08(d,J=2.44Hz,1H)。MS(DCI+)m/z 429.3(M+H)+

实施例247

6-氯-N-环己基-4-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

实施例247a

3-碘代-4-甲氧基-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

在0℃,将3-碘代-4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.30g,1.08mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液用氢氧化钠(0.056g,1.41mmol)处理15分钟。向该物质中逐滴加入苯磺酰氯(0.25g,1.41mmol),并在室温下搅拌3小时。将该物质用水(40mL)稀释,过滤,在50℃真空干燥,得到0.35g标题化合物。MS(ESI+)m/z 414.9(M+H)+

实施例247b

6-氯-N-环己基-4-(4-甲氧基-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基) 吡啶-2-胺

如实施例171a所述制备实施例247b(0.10g),用实施例247a替代5-溴-3-碘代-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。MS(APCI+)m/z 497.4(M+H)+

实施例247c

6-氯-N-环己基-4-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

如实施例171c所述,用实施例247b替代实施例171b,制备实施例247c(0.042g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.08-1.43(m,5H)1.54-1.66(m,1H)1.67-1.79(m,2H)1.86-1.98(m,2H)3.49-3.66(m,1H)3.93(s,3H)6.66(d,J=7.93Hz,1H)6.69-6.78(m,3H)7.67-7.71(m,1H)8.16(d,J=5.55Hz,1H)12.00(s,1H)。MS(ESI+)m/z 357.2(M+H)+

实施例248

1-{3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5- 基}-3-乙基脲

实施例248a

1-乙基-3-(3-碘代-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)脲

向实施例226a(120mg,0.234mmol)的5mL二氯甲烷悬浮液中加入三乙胺(0.326mL,2.34mmol),而后加入异氰酸乙酯(0.074mL,0.935mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时,而后浓缩至干。将残余物用碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯分配。将有机物浓缩至干,并将残余物用硅胶快速色谱纯化,用15%乙酸乙酯、85%二氯甲烷洗脱,得到标题化合物粉棕色粉末,定量产率。MS(ESI+)m/z 471.0(M+H)+

实施例248b

1-(3-(2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基)-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-5-基)-3-乙基脲

如实施例168c所述制备实施例248b,用实施例248a替代实施例168b,得到标题化合物暗棕色粉末,产率68%。MS(ESI+)m/z553.2(M+H)+

实施例248c

1-{3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5- 基}-3-乙基脲

如实施例168d所述制备实施例248c,用实施例248b替代实施例168c,得到标题化合物棕色粉末,产率73%。MS(ESI+)m/z 413.2(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.06(t,3H,J=7.02Hz)1.15-1.26(m,3H)1.31-1.42(m,2H)1.56-1.63(m,1H)1.69-1.76(m,2H)1.86-1.96(m,2H)3.13(dt,2H,J=12.82,7.02Hz)3.60-3.69(m,1H)6.19(t,1H,J=5.80Hz)6.71(s,1H)6.78(s,1H)6.82(d,1H,J=7.93Hz)7.99(s,1H)8.20(d,1H,J=2.14Hz)8.37(d,1H,J=2.14Hz)8.47(s,1H)11.95(bs,1H)。

实施例249

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环 己基)-1-(吡啶-4-基甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺

如实施例93所述制备实施例249(0.01g),用异烟碱醛替代甲醛,用实施例160b替代实施例61b。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.14-1.38(m,4H)1.75-1.89(m,2H)1.93-2.10(m,2H)3.10-3.27(m,3H)3.36-3.53(m,2H)3.50-3.78(m,4H)6.76(d,J=7.80Hz,1H)6.86(d,J=3.05Hz,2H)7.11-7.29(m,2H)7.33(d,J=7.80Hz,1H)7.66-7.86(m,2H)8.12(d,J=2.71Hz,1H)8.24-8.37(m,2H)8.41-8.54(m,1H)12.02-12.27(m,1H)。MS(ESI+)m/z 516.3(M+H)+

实施例250

N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环 己基)-1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺

如实施例93所述制备实施例250(0.05g),用4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯替代甲醛,用实施例160b替代实施例61b。将该中间体物质吸纳在甲醇中,并用2N HCl/醚处理。过滤固体,得到标题化合物的HCl盐。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.13-1.41(m,5H)1.63-1.80(m,3H)1.79-1.95(m,3H)1.93-2.17(m,3H)2.75-2.94(m,2H)2.94-3.07(m,2H)3.29-3.66(m,3H)3.91-4.27(m,2H)6.84-6.92(m,2H)7.22-7.30(m,1H)8.15(d,J=2.71Hz,1H)8.23(d,J=7.46Hz,1H)8.33(dd,J=4.75,1.36Hz,1H)8.39(d,J=8.14Hz,1H)8.66-9.09(m,H)9.27(s,1H)11.95(s,1H)12.31(s,1H)。MS(ESI+)m/z 508.3(M+H)+

实施例251

N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基] 氨基}环己基)-N 2 -环己基甘氨酰胺

实施例251a

2-氯-N-((反式)-4-(6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡 啶-2-基氨基)环己基)乙酰胺

将在DMF(30mL)中的实施例213f(650.0mg,1.748mmol)、2-氯乙酸(248mg,2.62mmol)、HOBT(535mg,3.50mmol)、EDC(670mg,3.50mmol)和三乙胺(0.487mL,3.50mmol)的混合物在室温下搅拌3小时。将水加入到该混合物中。过滤形成的固体,用水洗涤,烘干,得到0.760g标题化合物。

实施例251b

N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基] 氨基}环己基)-N 2 -环己基甘氨酰胺

将在DMF(1.0mL)中的实施例251a(50.0mg,0.112mmol)、环己胺(0.038mL,0.335mmol)和三乙胺(0.054mL,0.39mmol)的混合物在60℃下搅拌2.5小时。浓缩该反应混合物,并如实施例56所述用反相HPLC纯化,得到标题化合物(44.6mg)的三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.20-1.53(m,9H),1.72(m,1H),1.83-1.95(m,2H),1.98-2.25(m,6H),3.07(m,1H),3.67-3.84(m,4H),3.96(s,3H),6.80(d,J=1.53Hz,1H),6.89(d,J=1.22Hz,1H),7.87-7.94(m,2H),8.08(d,J=2.44Hz,1H)。MS(DCI+)m/z 511.3(M+H)+

实施例252

6-氯-N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基)环己基]-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

如实施例93所述制备实施例252(0.021g),用实施例236b替代实施例61b,用环丁酮替代甲醛。从该反应中除去溶剂,并将残余物用乙酸乙酯稀释。用水、盐水洗涤有机物,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。将粗品与乙酸乙酯一起研磨,并将固体过滤,得到标题化合物的游离碱。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.87-1.30(m,7H)1.35-1.86(m,16H)1.87-2.14(m,3H)2.74-2.97(m,2H)3.92-4.04(m,1H)6.67-6.77(m,1H)6.81-6.94(m,2H)7.82(d,J=2.71Hz,1H)8.08(q,J=2.83Hz,2H)12.02(s,1H)。MS(ESI+)m/z 494.4(M+H)+

实施例253

N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基] 氨基}环己基)环己磺酰胺

向实施例213f(80.0mg,0.215mmol)的DMF(2mL)溶液中加入三乙胺(0.090mL,0.645mmol)和环己磺酰基氯(0.062mL,0.430mmol)。起始原料耗尽之后,将水加入到该反应混合物中。将形成的固体过滤,用水洗涤,并如实施例56所述用反相HPLC纯化,得到标题化合物(11.5mg)的三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.14-1.77(m,10H),1.82-1.96(m,2H),2.00-2.22(m,6H),2.88(m,1H),3.22(m,1H),3.74(m,1H),3.96(s,3H),6.84(s,1H),6.95(d,J=1.22Hz,1H),7.92-7.98(m,2H),8.09(d,J=2.44Hz,1H)。MS(APCI+)m/z 518.4(M+H)+

实施例254

N-(反式-4-([6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基] 氨基}环己基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺

如实施例251b所述,用吗啉替代环己胺,制备标题化合物的三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.28-1.56(m,4H),2.03(d,J=12.21Hz,2H),2.16(d,J=11.60Hz,2H),3.77(m,1H),3.94(s,2H),3.96(s,3H),6.81(s,1H),6.91(d,J=1.22Hz,1H),7.86-7.96(m,2H),8.09(d,J=2.44Hz,1H)。MS(DCI+)m/z 499.3(M+H)+

实施例255

N-(3-{3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基} 苯基)乙酰胺

实施例255a

N-(3-(3-(2-氯-6-环己基氨基)吡啶-4-基-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-5-基)苯基)乙酰胺

向实施例221a(140mg,0.256mmol)的8mL无水DMF溶液中加入3-乙酰胺基苯基硼酸(50mg,0.28mmol)。将该溶液用氮气脱气,并加入碳酸氢钠(215mg,2.56mmol)的2mL水悬浮液,而后加入1,1′-二(二苯基膦基)-二茂铁)二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(21mg,0.026mmol)。在65℃加热该反应混合物3小时,而后冷却至室温,并用水、乙酸乙酯分配。将有机物合并,浓缩至干,并将残余物用硅胶快速色谱纯化,用2%甲醇、98%二氯甲烷洗脱,得到标题化合物棕色粉末,产率72%。MS(ESI+)m/z 600.2(M+H)+

实施例255b

N-(3-{3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基} 苯基)乙酰胺

如实施例168d所述制备实施例255b,用实施例255a替代实施例168c,得到标题化合物类白色粉末,产率47%。MS(ESI+)m/z 460.3(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.12-1.43(m,5H)1.54-1.64(m,1H)1.67-1.77(m,2H)1.89-1.99(m,2H)2.07(s,3H)3.62-3.75(m,1H)6.79(d,1H,J=7.8Hz)6.89(s,1H)6.90s,1H)7.39(d,1H,J=7.8Hz)7.44(t,1H,J=7.46Hz)7.68(bd,1H,J=7.46Hz)7.83(s,1H)8.18(s,1H)8.40(d,1H,J=2.03Hz)8.49(d,1H,J=2.03Hz)10.05(bs,1H)12.25(bs,1H)。

实施例256

N-{3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基} 甲磺酰胺

实施例256a

N-(3-碘代-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-N-(甲基磺酰基) 甲磺酰胺化合物与N-(3-碘代-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲 磺酰胺

向实施例226a(118mg,0.23mmol)的4mL二氯甲烷悬浮液中加入三乙胺(0.64mL,4.6mmol)。将反应烧瓶在冰浴中冷却,并加入甲磺酰氯(0.054mL,0.69mmol)。搅拌10分钟之后,除去冰浴,并将该反应混合物在室温下搅拌2天。蒸干溶剂,得到粗品,其是N-(3-碘代-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲磺酰胺和N-(3-碘代-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺的混合物,其不用纯化就可以继续用于下一步。

实施例256b

N-(3-(2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基)-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-5-基)甲磺酰胺

如实施例168c所述制备实施例256b,用实施例256a替代实施例168b,得到标题化合物棕色粉末,产率74%。MS(ESI+)m/z 560.2(M+H)+

实施例256c

N-{3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基} 甲磺酰胺

如实施例168d所述制备实施例256c,用实施例256b替代实施例168c,得到标题化合物棕色粉末,产率26%。MS(ESI+)m/z 420.41(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.12-1.44(m,5H)1.54-1.65(m,1H)1.67-1.78(m,2H)1.86-1.98(m,2H)2.95(s,3H)3.57-3.69(m,1H)6.71(s,1H)6.80(s,1H)6.84(d,1H,J=7.8Hz)8.11(s,1H)8.12(s,1H)8.21(d,1H,J=2.37Hz)9.56(bs,1H)12.23(bs,1H)

实施例257

N-{4-[(4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基] 氨基}环己基)甲基]环己基}吡啶-3-甲酰胺

将实施例237(0.075g,0.160mmol)、烟酸(0.049g,0.401mmol)、EDC(0.080g,0.417mmol)、HOBT(0.064g,0.417mmol)和三乙胺(0.060mL,0.433mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。用水处理该反应混合物,形成沉淀,并过滤。将沉淀用反相HPLC纯化(在Zorbax RX-C18柱,250x 21.2mm,7μm粒径上进行),使用10%至100%乙腈∶0.1%三氟乙酸水溶液的梯度,经过40分钟,流速15mL/分钟,得到16.7mg(13%)标题化合物的三氟乙酸盐。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.06-1.88(m,12H),2.01-2.14(m,4H),3.96(s,3H),6.80-6.81(m,1H),6.88-6.92(m,2H),7.71-7.76(m,1H),7.87(d,J=2.75Hz,1H),7.90-7.91(m,2H),8.06(d,J=2.14Hz,1H),8.46(d,J=7.93,1H),8.76(d,J=4.88Hz,1H),9.04(s,1H)。MS(DCI+)m/z 573.4(M+H)+

实施例258

N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基] 氨基}环己基)-N 2 -(2,2-二甲基丙基)甘氨酰胺

如实施例251b所述,用2,2-二甲基丙-1-胺替代环己胺,制备标题化合物的三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.09(s,9H),1.29-1.55(m,4H),1.96-2.08(m,2H),2.09-2.22(m,2H),2.88(s,2H),3.67-3.87(m,4H),3.95(s,3H),6.76(s,1H),6.85(d,J=1.22Hz,1H),7.81-7.89(m,2H),8.06(d,J=2.75Hz,1H)。MS(DCI+)m/z 499.3(M+H)+

实施例259

6-氯-N-(4-{[4-(二甲基氨基)环己基]甲基}环己基)-4-(5-甲氧基-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

将在MeOH(2.5mL)中的实施例237(0.075g,0.160mmol)和甲醛(8.83μL,0.320mmol)的混合物在室温下搅拌30分钟,而后加入氰基硼氢化钠(0.020g,0.320mmol)和氯化锌(0.655mg,4.81μmol)。将该反应混合物放置6小时。另外,加入甲醛(7.2μL),并将反应混合物放置过夜。浓缩粗品。将残余物用饱和碳酸氢钠处理,并用EtOAc(2X)提取。用MgSO4干燥合并的有机层,过滤,浓缩,并用反相HPLC纯化(在ZorbaxRX-C18柱,250x 21.2mm,7μm粒径上进行),使用10%至100%乙腈∶0.1%三氟乙酸水溶液的梯度,经过40分钟,流速15mL/分钟,得到10mg(10%)标题化合物的三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.90-2.03(m,16H),2.71-2.75(m,6H),3.90-3.91(m,6H),6.74(s,1H),6.80(s,1H),6.80(s,1H),6.85-6.86(m,1H),7.78-7.83(m,1H),8.07-8.10(m,2H),12.03(s,1H)。MS(APCI+)m/z 496.5(M+H)+

实施例260

N-(3-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基} 环己基)环丙基磺酰胺

实施例260a

N1-(6-氯-4-碘吡啶-2-基)环己烷-1,3-二胺

将2,6-二氯-4-碘代吡啶(2.500g,9.13mmol)和环己烷-1,3-二胺(4.44mL,36.5mmol)的混合物在120℃、在封盖管瓶中加热2小时。当温热时,用EtOAc处理该反应混合物,并用水(3X)洗涤。干燥有机层,浓缩,得到2.62g粗品标题化合物。该物质不用进一步纯化就可以用于下一步。

实施例260b

N-(3-(6-氯-4-碘吡啶-2-基氨基)环己基)环丙基磺酰胺

向实施例260a(0.320g,0.910mmol)的DMF(6mL)溶液中加入三乙胺(0.165mL,1.183mmol)和环丙磺酰氯(0.102mL,1.001mmol)。在室温下搅拌该反应混合物过夜,用盐水和NaHCO3淬灭,并用EtOAc提取。用MgSO4干燥有机层,过滤,浓缩,在40g柱上纯化,使用ISCOCompanion闪速色谱系统,用己烷/EtOAc(7∶3至1∶1)洗脱,得到0.092g标题化合物。

实施例260c

N-(3-(6-氯-4-(5-甲氧基-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶 -2-基氨基)环己基)环丙基磺酰胺

将实施例149c(86.0mg,0.207mmol)、实施例260b(90.0mg,0.197mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(5.54mg,7.90μmol)和碳酸钠(1M,0.158mL,0.158mmol)的二甲氧基乙烷/EtOH/水(7∶2∶3,4.5mL)悬浮液脱气,并在80℃下加热1.5小时。将该反应混合物冷却,用盐水和NaHCO3处理,并用EtOAc(2X)提取。用MgSO4干燥合并的有机层,过滤,浓缩,在12g柱上纯化,使用ISCO Companion闪速色谱系统,用己烷/EtOAc(4∶6至3∶7)洗脱,得到86.0mg标题化合物。

实施例260d

N-(3-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基} 环己基)环丙基磺酰胺

将实施例260c(0.083g,0.135mmol)的二烷(2mL)溶液用20%NaOH(0.08mL,0.135mmol)处理。将该混合物在70℃下加热90分钟。蒸发溶剂。用水处理残余物,并超声处理。将固体过滤,用水洗涤,并如实施例56所述用反相HPLC纯化,得到标题化合物(43.2mg)的三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.83-0.98(m,4H),0.98-1.26(m,3H),1.38(m,1H),1.74(m,1H),1.86-1.98(m,2H),2.31(d,J=13.43Hz,1H),2.56(m,1H),3.24(m,1H,3.73(m,1H),3.90(s,3H),6.81(s,1H),6.88(d,J=1.22Hz,1H),7.14(d,J=8.24Hz,1H),7.79(d,J=2.75Hz,1H),8.09(dd,J=7.93,2.75Hz,2H),12.04(s,1H)。MS(ESI+)m/z 476.2(M+H)+

实施例261

N-(3-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基} 环己基)乙酰胺

实施例261a

3-(6-氯-4-碘吡啶-2-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁基酯

在0℃,向实施例260a(2.60g,7.39mmol)和三乙胺(1.340mL,9.61mmol)的四氢呋喃(50mL)混合物中加入BOC2O(1.78g,8.13mmol)。除去冰浴,并将该反应在室温下搅拌90分钟。用EtOAc稀释该反应,并用盐水和饱和NaHCO3洗涤。用MgSO4干燥有机层,过滤,浓缩,在80g柱上纯化,使用ISCO Companion闪速色谱系统,用己烷/EtOAc(8∶2至6∶4)洗脱,得到1.78g标题化合物。

实施例261b

3-(6-氯-4-(5-甲氧基-1-(苯磺酰)-H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2- 基氨基)环己基氨基甲酸叔丁基酯

如实施例260c所述制备标题化合物,用实施例261a替代实施例260b。

实施例261c

N1-(6-氯-4-(5-甲氧基-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶 -2-基)环己烷-1,3-二胺

将实施例261b(1.76g,2.88mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液用三氟乙酸(3.32mL,43.1mmol)处理。在室温下搅拌该混合物3小时,浓缩,得到2.34标题化合物的三氟乙酸盐。

实施例261d

N-(3-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基} 环己基)乙酰胺

将在DMF(2.5mL)中的实施例261c(0.160g,0.216mmol)、乙酸(0.019mL,0.324mmol)、HOBT(0.050g,0.324mmol)、EDC(0.062g,0.324mmol)和三乙胺(0.151mL,1.081mmol)的混合物在室温下搅拌4小时。将水加入到该混合物中。过滤形成的固体,用水洗涤,烘干,得到粗品中间体。将该中间体溶于二烷(2mL)中,并用20%NaOH(0.070mL)处理。将该混合物在60℃下加热25小时,并浓缩。将残余物用水处理,过滤,用水洗涤,并如实施例56所述用反相HPLC纯化,得到标题化合物(28.4mg)的三氟乙酸盐。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.98-1.15(m,3H),1.37(m,1H),1.67-1.85(m,5H),1.95(d,J=11.29Hz,1H),2.10(d,J=11.60Hz,1H),3.60-3.68(m,2H),3.90(s,3H),6.80(s,1H),6.87(s,1H),7.72-7.81(m,2H),8.09(dd,J=10.83,2.90Hz,2H),12.04(s,1H)。MS(DCI+)m/z 414.2(M+H)+

实施例262

N-(3-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基} 环己基)噻吩-2-磺酰胺

将在DMF(2.5mL)中的实施例261c(0.200g,0.270mmol)、噻吩-2-磺酰氯(0.059g,0.324mmol)和三乙胺(188μl,1.351mmol)的混合物在室温下搅拌3小时。将水加入到该混合物中。过滤形成的固体,用水洗涤,烘干,得到所需要的中间体。将中间体在二烷(2mL)和20%NaOH(0.080mL)中的混合物在60℃下加热2.5小时。浓缩该混合物,用水处理残余物,过滤,用水洗涤,并如实施例56所述用反相HPLC纯化,得到标题化合物(40.4mg)的三氟乙酸盐。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.94-1.18(m,3H),1.30(m,1H),1.68(d,J=10.98Hz,2H),1.89(d,J=11.90Hz,1H),2.00(d,J=12.21Hz,1H),3.18(m,1H),3.64(m,1H),3.90(s,3H),6.76(s,1H),6.87(s,1H),7.11(m,1H),7.60(m,1H),7.78(d,J=2.44Hz,1H),7.85(d,J=4.27Hz,1H),7.95(d,J=7.63Hz,1H),8.09(dd,J=7.02,2.75Hz,2H),12.06(s,1H)。MS(ESI+)m/z518.1(M+H)+

实施例263

N-(3-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基} 环己基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺

如实施例261d所述制备标题化合物的三氟乙酸盐,用2-(吡咯烷-1-基)乙酸替代乙酸。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.13(q,J=11.70Hz,3H),1.42(q,J=13.43Hz,1H),1.71-2.04(m,7H),2.18(d,J=11.60Hz,1H),2.93-3.08(m,2H),3.47-3.61(m,2H),3.69-3.82(m,2H),3.91(s,3H),3.96(d,J=4.88Hz,2H),6.82(s,1H),6.88(s,1H),7.79(d,J=2.75Hz,1H),8.09(dd,J=10.07,2.75Hz,2H),8.46(d,J=7.93Hz,1H),9.92(s,1H),12.06(s,1H)。MS(ESI+)m/z 483.3(M+H)+

实施例264

N-[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]环己烷-1,2-二胺

将实施例42b(160mg,0.356mmol)、环己烷-1,2-二胺(81mg,0.713mmol)、三乙胺(0.10mL,0.713mmol)和二烷(4mL)的混合物在60℃下加热2小时。真空浓缩该反应混合物。向残余物的甲醇(10mL)混合物中逐滴加入NaOH溶液(1.43mL,1.43mmol)。在室温下搅拌该混合物40分钟。用稀盐酸中和该反应混合物,并用反相HPLC纯化(在Phenomenex Luna C8 AXIA柱,30x 75mm,上进行),使用10%至95%乙腈∶10mM乙酸铵/水的梯度,经过12分钟,流速50mL/分钟,得到标题化合物。MS(ESI)m/e 343(M+H)+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.13-1.43(m,4H)1.55-1.77(m,4H)2.03-2.14(m,1H)2.62-2.71(m,1H)6.98-7.06(m,1H)7.06-7.11(m,1H)7.15-7.21(m,1H)8.28(dd,J=4.73,1.68Hz,1H)8.32-8.37(m,1H)8.74-8.85(m,1H)。

实施例265

4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)嘧啶-2-

如实施例42c所述制备实施例265的三氟乙酸盐,用(四氢呋喃-2-基)甲胺替代反式-环己烷-1,4-二胺。MS(ESI)m/e 330(M+H)+1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.61-2.01(m,4H)3.39-3.55(m,2H)3.60-3.70(m,1H)3.76-3.85(m,1H)4.03-4.12(m,1H)7.11(s,1H)7.18(dd,J=7.93,4.58Hz,1H)8.28(dd,J=4.58,1.53Hz,1H)8.35(s,1H)8.80(dd,J=7.93,1.22Hz,1H)12.02(s,1H)。

实施例266

4-氯-N-(吡啶-4-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺

如实施例264所述制备实施例266,用吡啶-4-基甲胺替代环己烷-1,2-二胺MS(ESI)m/e 337(M+H)+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.63(d,J=6.10Hz,2H)7.09(dd,J=7.78,4.73Hz,1H)7.16(s,1H)7.37(d,J=5.80Hz,2H)7.82(t,J=5.80Hz,1H)8.25(dd,J=4.58,1.53Hz,1H)8.33(s,1H)8.46-8.50(m,2H)8.53(s,1H)12.01(s,1H)。

实施例267

4-氯-N-(吡啶-3-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺

如实施例264所述制备实施例267,用吡啶-3-基甲胺替代环己烷-1,2-二胺。MS(ESI)m/e 337(M+H)+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm4.63(d,J=6.10Hz,2H)7.11(dd,J=7.93,4.88Hz,1H)7.15(s,1H)7.31(dd,J=7.48,4.43Hz,1H)7.72-7.83(m,2H)8.26(dd,J=4.58,1.53Hz,1H)8.34(s,1H)8.42(dd,J=4.58,1.53Hz,1H)8.58-8.67(m,J=1.53Hz,2H)12.02(s,1H)。

实施例268

4-氯-N-(吡啶-2-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺

如实施例264所述制备实施例268,用吡啶-2-基甲胺替代环己烷-1,2-二胺。MS(ESI)m/e 337(M+H)+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.71(d,J=6.10Hz,2H)7.09(dd,J=7.93,4.58Hz,1H)7.14(s,1H)7.21(dd,J=7.32,4.88Hz,1H)7.39(d,J=7.63Hz,1H)7.64-7.76(m,2H)8.25(dd,J=4.58,1.53Hz,1H)8.33(s,1H)8.49-8.64(m,2H)11.97(s,1H)。

实施例269

4-氯-N,N-二甲基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺

在真空条件下,将1-(苯磺酰)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(120mg,0.31mmol)、4,6-二氯-N,N-二甲基嘧啶-2-胺(66mg,0.34mmol)、四(三苯基膦)钯(14mg,0.012mmol)、Cs2CO3(0.16mL,0.31mmol)和DME/DMF(9/1,1mL)的混合物在压力管中抽真空,并用氮气再充填。将该混合物在80℃下加热30分钟,冷却至室温,过滤,收集固体,然后用己烷洗涤。向该固体(130mg)在二乙嗪二酮(dioxone,1.5mL)中的混合物中逐滴加入NaOH溶液(20%,0.3mL),并在100℃下搅拌2小时。用稀盐酸中和该反应混合物,并用反相HPLC纯化(在Phenomenex Luna C8 AXIA柱,30x 75mm,上进行),使用10%至95%乙腈∶0.1%三氟乙酸水溶液的梯度,经过12分钟,流速50mL/分钟,得到标题化合物,提供标题化合物的三氟乙酸盐(20mg,23%产率)。MS(ESI)m/e 274(M+H)+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.22(s,6H)7.11(s,1H)7.20(dd,J=7.93,4.58Hz,1H)8.29(dd,J=4.58,1.53Hz,1H)8.37(s,1H)8.71(dd,J=7.93,1.53Hz,1H)12.04(s,1H)。

实施例270

N-(3-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基) 乙酰胺

实施例270a

N1-(4-氯-6-(1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己 烷-1,3-二胺

将在二烷(25mL)中的实施例42b(1g,2.23mmol)、环己烷-1,3-二胺(0.509g,4.46mmol)和三乙胺(0.62mL,4.46mmol)的混合物在60℃下加热2小时。浓缩该反应混合物,并直接用于下一步。

实施例270b

N-(3-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基) 乙酰胺

向在THF(5mL)中的实施例270a(875mg,粗品,~1.035mmol)和乙酰氯(98mg,1.242mmol)的混合物中逐滴加入Hunig′s碱(0.362mL,2,070mmol),在室温下搅拌1天,然后真空浓缩。向残余物中加入二烷(10mL)和NaOH(20%,1mL),并在80℃下加热2小时。浓缩该反应混合物,并用反相HPLC纯化(在Phenomenex Luna C8 AXIA柱,30x 75mm,上进行),使用10%至95%乙腈∶0.1%三氟乙酸水溶液的梯度,经过12分钟,流速50mL/分钟,提供标题化合物的三氟乙酸盐(18mg,0.047mmol,5%产率)。MS(DCI)m/e 385(M+H)+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.06-1.48(m,4H)1.78(s,3H)1.79-1.88(m,2H)1.94-2.02(m,1H)2.15-2.24(m,J=11.60Hz,1H)3.65-3.76(m,1H)3.80-3.91(m,1H)7.08(s,1H)7.21(dd,J=7.93,4.58Hz,1H)7.44(d,J=7.32Hz,1H)8.28(dd,J=4.73,1.68Hz,1H)8.35(s,1H)8.73-8.81(m,1H)12.02(s,1H)。

实施例271

N-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环 己基)环丙基甲酰胺

将在THF(2.5mL)中的实施例42c(120mg,0.35mmol)、环丙烷羰基氯(36.6mg,0.35mmol)和Hunig′s碱(0.18mL,1.05mmol)的混合物在室温下搅拌16小时。浓缩该反应混合物,并用反相HPLC纯化(在Phenomenex Luna C8 AXIA柱,30x 75mm,上进行),使用10%至95%乙腈∶10mM乙酸铵/水的梯度,经过12分钟,流速50mL/分钟,提供标题化合物(20mg,0.049mmol,产率14%)。MS(ESI)m/e 411(M+H)+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.56-0.64(m,2H)0.65-0.72(m,2H)1.30-1.47(m,4H)1.49-1.59(m,1H)1.84-1.95(m,J=6.41Hz,2H)2.00-2.10(m,2H)3.51-3.66(m,1H)3.73-3.86(m,J=7.63Hz,1H)7.03(d,J=7.63Hz,1H)7.08(s,1H)7.18(dd,J=7.93,4.58Hz,1H)7.54-7.64(m,1H)8.27-8.31(m,1H)8.34(s,1H)8.79(d,J=7.63Hz,1H)12.00(s,1H)。

实施例272

N-(3-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基) 环丙基甲酰胺

将在THF(4mL)中的实施例270a(350mg,粗品,~0.414mmol)和环丙烷羰基氯(43.3mg,0.414mmol)、Hunig′s碱(0.217mL,1.242mmol)的混合物在室温下搅拌2小时,而后真空浓缩。向残余物中加入二烷(5mL)和NaOH(20%,08mL),并在90℃下加热3小时。浓缩该反应混合物,并用反相HPLC纯化(在Phenomenex Luna C8 AXIA柱,30x 75mm,上进行),使用10%至95%乙腈∶10mM乙酸铵/水的梯度,经过12分钟,流速50mL/分钟,得到标题化合物(13mg,产率7.6%)。MS(ESI)m/e411(M+H)+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.54-0.63(m,2H)0.63-0.72(m,2H)1.09-1.58(m,5H)1.73-1.88(m,2H)1.97(s,1H)2.18(s,1H)3.68-3.78(m,1H)3.79-3.92(m,J=7.93Hz,1H)7.04-7.13(m,2H)7.19(dd,J=7.93,4.58Hz,1H)7.57-7.69(m,1H)8.27(dd,J=4.73,1.37Hz,1H)8.34(s,1H)8.75(d,J=7.93Hz,1H)12.00(s,1H)。

实施例273

N-(3-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基) 甲磺酰胺

如实施例272所述制备实施例273,用甲磺酰氯替代环丙烷羰基氯,得到标题化合物。MS(ESI)m/e 421(M+H)+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.13-2.02(m,8H)2.26-2.34(m,1H)2.87-2.91(m,3H)3.24-3.37(m,1H)7.04-7.15(m,2H)7.16-7.24(m,1H)8.25-8.30(m,1H)8.34(s,1H)8.73-8.84(m,J=10.99Hz,1H)12.01(s,1H)12.01(s,1H)。

实施例274

N-[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]-N′-环丁基环己烷 -1,3-二胺

向实施例270a(350mg,粗品,~0.414mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入环丁酮(29.0mg,0.414mmol),并将该溶液在室温下搅拌10分钟,而后加入NaCNBH3(52.0mg,0.828mmol)和氯化锌(0.6mg,0.004mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜,并真空浓缩。向残余物中加入二乙嗪二酮(dioxone,5mL)和NaOH(20%,1mL),并在90℃下搅拌1小时。浓缩该反应混合物,并用反相HPLC纯化(在Phenomenex LunaC8 AXIA柱,30x 75mm,上进行),使用10%至95%乙腈∶10mM乙酸铵/水的梯度,经过12分钟,流速50mL/分钟,提供标题化合物(26mg,0.066mmol,产率16%)。MS(ESI)m/e 397(M+H)+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.95-2.21(m,16H)2.55-2.65(m,1H)3.26-3.36(m,1H)3.79-3.92(m,1H)7.07(s,1H)7.11(d,J=7.63Hz,1H)7.17(dd,J=7.93,4.58Hz,1H)8.29(dd,J=4.73,1.68Hz,1H)8.34(s,1H)8.77(d,J=7.63Hz,1H)。

实施例275

反式-N-[4-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]-N′-环丁基环 己烷-1,4-二胺

实施例275a

反式-N1-(4-氯-6-(1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基) 环己烷-1,4-二胺

将实施例42b(5g,11.14mmol)、反式-环己烷-1,4-二胺(2.54g,22.28mmol)、三乙胺(3.10mL,22.28mmol)和二烷(120mL)的混合物在250mL烧瓶中、在60℃下加热90分钟。浓缩该反应混合物,并直接用于下一步。

实施例275b

反式-N-[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]-N′-环丁基环 己烷-1,4-二胺

如实施例274所述制备实施例275b,用实施例275a替代实施例270a。MS(ESI)m/e 397(M+H)+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.10-1.24(m,2H)1.28-1.42(m,2H)1.50-1.73(m,4H)1.83-1.92(m,2H)1.97-2.06(m,2H)2.08-2.18(m,2H)2.39-2.45(m,1H)3.25-3.39(m,1H)3.68-3.83(m,1H)6.97(d,J=7.63Hz,1H)7.06(s,1H)7.17(dd,J=7.93,4.88Hz,1H)8.28(dd,J=4.73,1.68Hz,1H)8.33(s,1H)8.77(d,J=7.02Hz,1H)。

实施例276

N-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环 己基)甲磺酰胺

将在THF(4mL)中的实施例275a(350mg,粗品,~0.414mmol)、甲磺酰氯(95mg,0.828mmol)和Hunig′s碱(0.217mL,1.242mmol)的混合物在室温下搅拌1天,然后真空浓缩。向残余物中加入二烷(5mL)和NaOH(20%,1mL),并在90℃下加热3小时。浓缩该反应混合物,并用反相HPLC纯化(在Phenomenex Luna C8 AXIA柱,30x 75mm,上进行),使用10%至95%乙腈∶10mM乙酸铵/水的梯度,经过12分钟,流速50mL/分钟,提供标题化合物(15mg,0.036mmol,产率9%)。MS(ESI)m/e421(M+H)+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.35-1.51(m,4H)1.98-2.09(m,4H)2.91(s,3H)3.14-3.23(m,J=8.24Hz,1H)3.71-3.83(m,J=10.07Hz,1H)6.66-6.76(m,1H)7.04(d,J=7.63Hz,1H)7.08(s,1H)7.18(dd,J=7.93,4.88Hz,1H)8.29(dd,J=4.58,1.83Hz,1H)8.34(s,1H)8.78(d,J=7.94Hz,1H)。

实施例277

N-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环 己基)-N 2 -甲基甘氨酰胺

实施例277a

2-(反式-4-(4-氯-6-(1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基 氨基)环己基氨基)-2-氧代乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯

将在DMF(4mL)中的2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)乙酸(188mg,0.994mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)(191mg,0.994mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBT)(152mg,0.994mmol)和Hunig′s碱(0.289mL,1.656mmol)的混合物在室温下搅拌10分钟。加入实施例275a(700mg,粗品,~0.828mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜,然后真空浓缩。向残余物中加入二烷(5mL)和NaOH(20%,0.6mL),并在室温下搅拌1天。浓缩该反应混合物,并用反相HPLC纯化(在PhenomenexLuna C8 AXIA柱,30x 75mm,上进行),使用10%至95%乙腈∶10mM乙酸铵/水的梯度,经过12分钟,流速50mL/分钟,提供标题化合物(23mg,0.045mmol,产率5.4%)。

实施例277b

N-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环 己基)-N 2 -甲基甘氨酰胺

向实施例277a中加入HCl(0.3mL,4N,在二烷中),并将该混合物在室温下搅拌90分钟。真空浓缩该反应混合物,得到标题化合物的HCl盐(23mg,0.045mmol,产率100%)。MS(ESI)m/e 414(M+H)+1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.36-1.52(m,4H)1.88-2.13(m,4H)2.58(s,3H)3.60-3.71(m,3H)3.76-3.87(m,1H)7.10(s,1H)7.19(dd,J=7.93,4.88Hz,1H)8.21-8.27(m,1H)8.30(dd,J=4.73,1.68Hz,1H)8.37(s,1H)8.72-8.94(m,J=7.02Hz,3H)12.11(s,1H)。

实施例278

N-[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]-2,2-二甲基丙烷 -1,3-二胺

如实施例42c所述制备实施例278,用2,2-二甲基丙烷-1,3-二胺替代反式-环己烷-1,4-二胺,得到标题化合物的三氟乙酸盐。MS(ESI)m/e331(M+H)+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.91(s,6H)3.19(s,2H)3.32-3.39(m,J=5.19Hz,3H)7.07(s,1H)7.18(dd,J=7.93,4.58Hz,2H)8.28(dd,J=4.58,1.83Hz,1H)8.34(s,1H)8.82(dd,J=7.93,1.53Hz,1H)。

实施例279

4-氯-N-(2-甲氧基乙基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺

如实施例42c所述制备实施例279,用2-甲氧基乙胺替代反式-环己烷-1,4-二胺,得到标题化合物的三氟乙酸盐。MS(ESI)m/e 304(M+H)+1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.31(s,3H)3.56(s,4H)7.11(s,1H)7.18(dd,J=7.93,4.58Hz,1H)8.28(dd,J=4.73,1.68Hz,1H)8.35(s,1H)8.78(dd,J=7.93,1.53Hz,1H)12.02(s,1H)。

实施例280

1-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环 己基)-3-甲基脲

将在THF(4mL)中的实施例275a(150mg,0.311mmol)、异氰酰(isocyanato)甲烷(21.26mg,0.373mmol)和Hunig′s碱(0.108mL,0.621mmol)的混合物在室温下搅拌16小时。将得到的混合物真空浓缩。向残余物中加入二烷(5mL)和NaOH(20%,0.6mL),并在80℃下加热1小时。浓缩该反应混合物,并用反相HPLC纯化(在Phenomenex Luna C8AXIA柱,30x 75mm,上进行),使用10%至95%乙腈∶10mM乙酸铵/水的梯度,经过12分钟,流速50mL/分钟,提供标题化合物(10mg,0.025mmol,产率8%)。MS(ESI)m/e 400(M+H)+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.21-1.49(m,4H)1.89-1.96(m,2H)1.99-2.08(m,J=10.68Hz,2H)2.57(d,J=4.58Hz,3H)3.34-3.45(m,1H)3.74-3.84(m,1H)5.41-5.47(m,J=4.27Hz,1H)5.52(d,J=7.63Hz,1H)7.02(d,J=7.63Hz,1H)7.07(s,1H)7.17(dd,J=7.93,4.58Hz,1H)8.29(dd,J=4.58,1.53Hz,1H)8.34(s,1H)8.79(d,J=7.32Hz,1H)。

实施例281

1-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环 己基)-3-苯基脲

如实施例280所述制备实施例281,用异氰酰(isocyanato)苯替代异氰酰(isocyanato)甲烷,得到标题化合物。MS(ESI)m/e 462(M+H)+1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.27-1.54(m,4H)1.96-2.12(m,J=3.97Hz,4H)3.44-3.57(m,J=7.63,3.97Hz,1H)3.76-3.89(m,J=4.27Hz,1H)5.92(d,J=7.63Hz,1H)6.88(t,J=7.32Hz,1H)7.05(d,J=7.32Hz,1H)7.09(s,1H)7.16-7.23(m,3H)7.37(d,J=8.24Hz,2H)8.09(s,1H)8.29(dd,J=4.58,1.53Hz,1H)8.35(s,1H)8.80(d,J=7.63Hz,1H)。

实施例282

N-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环 己基)环丙基磺酰胺

将在THF(5mL)中的实施例275a(350mg,粗品,~0.414mmol)、环丙磺酰氯(116mg,0.828mmol)和三乙胺(0.058mL,0.414mmol)的混合物在室温下搅拌1天,并真空浓缩。向残余物中加入二烷(5mL)和NaOH(20%,1mL),并将该混合物在85℃下加热1小时。浓缩该反应混合物,并用反相HPLC纯化(在Phenomenex Luna C8 AXIA柱,30x 75mm,上进行),使用10%至95%乙腈∶0.1%三氟乙酸水溶液的梯度,经过12分钟,流速50mL/分钟,得到标题化合物的三氟乙酸盐(17mg,产率9.2%)。MS(ESI)m/e 447(M+H)+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.94(d,J=6.41Hz,4H)1.35-1.53(m,4H)1.99-2.11(m,4H)2.50-2.57(m,1H)3.15-3.25(m,1H)3.71-3.82(m,1H)6.66-6.79(m,1H)7.08(s,1H)7.18(dd,J=7.93,4.58Hz,1H)8.29(dd,J=4.73,1.68Hz,1H)8.35(s,1H)8.79(d,J=7.02Hz,1H)12.03(s,1H)。

利用与上面方式一致的方式来制备实施例283-483。

表3描述了示范性化合物的酶抑制数据(Ki)。在表3中,“A”代表小于10nM的Ki,“B”代表10nM和100nM之间的Ki

  实施例   Cdc7抑制   实施例   Cdc7抑制   实施例   Cdc7抑制   51   A   194   A   337   A   52   A   195   A   338   A   53   A   196   A   339   A   54   A   197   A   340   A   55   A   198   A   341   A   56   A   199   A   342   A   57   A   200   A   343   A   58   A   201   B   344   A   59   A   202   A   345   A   60   A   203   B   346   A   61   A   204   A   347   A   62   A   205   A   348   B   63   A   206   A   349   B   64   A   207   A   350   A   65   A   208   A   351   A   66   A   209   A   352   A   67   A   210   A   353   A   68   A   211   A   354   A   69   A   212   A   355   A   70   A   213   A   356   A   71   A   214   A   357   A   72   A   215   B   358   A   73   A   216   A   359   A   74   A   217   A   360   A   75   A   218   A   361   A   76   A   219   A   362   B   77   A   220   A   363   A

  78   A   221   A   364   A   79   A   222   A   365   A   80   A   223   A   366   A   81   B   224   A   367   A   82   A   225   A   368   A   83   A   226   A   369   A   84   A   227   A   370   B   85   A   228   A   371   A   86   A   229   A   372   A   87   A   230   A   373   A   88   A   231   A   374   A   89   A   232   A   375   B   90   A   233   A   376   A   91   A   234   A   377   A   92   A   235   A   378   A   93   A   236   A   379   A   94   A   237   A   380   A   95   A   238   A   381   A   96   A   239   B   382   A   97   A   240   A   383   A   98   A   241   B   384   B   99   A   242   A   385   A   100   A   243   A   386   B   101   A   244   A   387   A   102   A   245   A   388   A   103   A   246   A   389   B   104   A   247   A   390   A   105   A   248   A   391   A   106   A   249   A   392   A   107   A   250   A   393   A   108   A   251   A   394   A

  109   A   252   A   395   A   110   A   253   A   396   A   111   A   254   A   397   A   112   A   255   A   398   A   113   A   256   A   399   A   114   A   257   A   400   A   115   A   258   A   401   A   116   A   259   A   402   A   117   A   260   A   403   A   118   A   261   A   404   A   119   A   262   A   405   A   120   A   263   A   406   A   121   A   264   A   407   A   122   A   265   A   408   A   123   A   266   A   409   A   124   A   267   A   410   A   125   A   268   A   411   A   126   A   269   A   412   A   127   A   270   A   413   A   128   A   271   A   414   A   129   A   272   A   415   A   130   A   273   A   416   A   131   A   274   A   417   A   132   A   275   A   418   A   133   A   276   A   419   A   134   A   277   A   420   A   135   A   278   A   421   A   136   A   279   A   422   A   137   A   280   A   423   A   138   A   281   A   424   A   139   A   282   A   425   A

  140   A   283   A   426   A   141   A   284   A   427   A   142   A   285   B   428   A   143   A   286   A   429   A   144   A   287   A   430   A   145   A   288   A   431   A   146   A   289   A   432   A   147   A   290   A   433   A   148   A   291   A   434   A   149   A   292   A   435   A   150   A   293   A   436   A   151   A   294   A   437   A   152   A   295   A   438   A   153   A   296   A   439   A   154   A   297   A   440   A   155   A   298   A   441   A   156   A   299   A   442   A   157   A   300   A   443   A   158   A   301   A   444   A   159   A   302   A   445   A   160   A   303   B   446   A   161   A   304   B   447   A   162   A   305   B   448   A   163   A   306   B   449   A   164   A   307   A   450   A   165   A   308   A   451   A   166   A   309   A   452   A   167   A   310   A   453   A   168   A   311   A   454   A   169   A   312   A   455   A   170   A   313   A   456   A

  171   A   314   A   457   A   172   A   315   A   458   A   173   A   316   A   459   A   174   A   317   B   460   A   175   A   318   B   461   A   176   A   319   A   462   A   177   A   320   B   463   A   178   A   321   A   464   A   179   A   322   A   465   A   180   A   323   A   466   A   181   A   324   A   467   A   182   A   325   A   468   A   183   A   326   A   469   A   184   A   327   A   470   A   185   A   328   A   471   A   186   A   329   A   472   A   187   A   330   B   473   A   188   A   331   A   474   A   189   A   332   A   475   A   190   A   333   A   476   A   191   A   334   A   477   A   192   A   335   A   478   A   193   A   336   A   479   A   480   B   481   A   482   A

本文以引证的方式结合本说明书中所引用的所有出版物和专利申请,好象每个单独出版物或专利申请具体和独立地指明以引证的方式结合到本文中一样。虽然为了清楚理解的目的已经通过举例说明和实施例相当详细地描述了上述发明,但按照本发明的教导,在不背离附加权利要求的精神或范围的条件下,可以进行某些变化和修饰,这对本领域普通技术人员来说是显而易见的。

Claims (19)

1.具有式(I)的化合物
或其可药用盐,
其中
R1a和R1c独立地是氢,硝基,卤素,氰基,羟基,C1-6-烷基,C1-6-卤代烷基,C1-6-烷氧基,C1-6-卤代烷氧基,-NH2,-NH(C1-6-烷基)或-N(C1-6-烷基)2
R1b是氢,硝基,卤素,氰基,C1-6-烷基,C1-6-卤代烷基,-ORa,-NRbRc,-C(O)ORa,-C(O)NRbRc,-NRbC(O)Rc,-NHC(O)NHRb,-NHSO2Ra,-SO2NRbRc,苯基或杂芳基,其中该苯基和杂芳基任选被Rd取代;
X是N或CR2
R2是氢或C1-6-烷基;
Y是NR3R4,NR5C(O)R6,NR5SO2R6或苯基,其中该苯基任选被一个或多个下列基团取代:C1-6-烷基,C1-6-卤代烷基,卤素,氰基,羟基,C1-6-烷氧基,C1-6-卤代烷氧基,-NH2,-NH(C1-6-烷基)或-N(C1-6-烷基)2
R3是氢,C1-8-烷基,C2-8-烯基,C1-8-烷基-O-C1-8-烷基,C3-8-环烷基,C3-8-环烷基-(C1-8-烷基)-,杂环烷基,杂环烷基-(C1-8-烷基)-,芳基,芳基-(C1-8-烷基)-,杂芳基或杂芳基-(C1-8-烷基)-,其中:(a)R3的C1-8-烷基和C2-8-烯基取代基,单独或作为另一个部分的一部分,任选被一个或多个选自下列的取代基取代:卤素,氰基,硝基,-ORe,-C(O)Re,-C(O)ORe,-OC(O)Re,-NRfRg,-NRfC(O)Re,-NHC(O)NHRf,-C(O)NRfRg,-NHSO2Re,-SO2NRfNRg和苄基;和(b)R3的C3-8-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基,单独或作为另一个部分的一部分,任选被一个或多个R7取代;
R4是氢,C1-6-烷基,-C(O)C1-6-烷基,-C(O)C3-8-环烷基,-S(O)2C1-6-烷基或-S(O)2C3-8-环烷基,其中R4的C1-6-烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代:卤素,羟基,C1-6-烷氧基,-NH2,-NH(C1-6-烷基)和-N(C1-6-烷基)2
或R3和R4可以连接形成4-7元杂环烷基环;其中该杂环烷基环任选被一个或多个R7取代;
R5是氢或C1-8-烷基;
R6是C1-8-烷基,C2-8-烯基,C3-8-环烷基,C3-8-环烷基-(C1-8-烷基)-,杂环烷基,杂环烷基-(C1-8-烷基)-,芳基,芳基-(C1-8-烷基)-,杂芳基或杂芳基-(C1-8-烷基)-,其中:(a)R6的C1-8-烷基和C2-8-烯基取代基,单独或作为另一个部分的一部分,任选被一个或多个选自下列的取代基取代:卤素,羟基,C1-6-烷氧基,C1-6-卤代烷氧基,-NH2,-NH(C1-6-烷基)和-N(C1-6-烷基)2,和(b)R6的C3-8-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基,单独或作为另一个部分的一部分,任选被一个或多个选自下列的取代基取代:C1-6-烷基,C1-6-卤代烷基,卤素,氰基,羟基,C1-6-烷氧基,C1-6-卤代烷氧基,-NH2,-NH(C1-6-烷基)和-N(C1-6-烷基)2
R7是C1-6-烷基,C1-6-卤代烷基,C2-6-烯基,C3-8-环烷基,C3-8-环烷基-(C1-4-烷基)-,杂环烷基,杂环烷基-(C1-4-烷基)-,芳基,芳基-(C1-4-烷基)-,杂芳基,杂芳基-(C1-4-烷基)-,卤素,氧代,氰基,硝基,-OR8,-C(O)R8,-C(O)OR8,-OC(O)R8,-SR8,-S(O)R8,-SO2R8,-NR9R10,-NHC(O)R11,-NHC(O)NHR11,-NHC(O)OR11,-NHSO2R11,-C(O)NHR11或-SO2NHNR11,其中R7的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基,单独或作为另一个部分的一部分,任选被一个或多个R12取代;
R8是氢,C1-6-烷基,C1-6-卤代烷基,C2-6-烯基,C3-8-环烷基,芳基,杂芳基或杂环烷基;
R9是氢,C1-6-烷基,C1-6-卤代烷基,C2-6-烯基,C3-8-环烷基,C3-8-环烷基-(C1-4-烷基)-,杂环烷基,杂环烷基-(C1-4-烷基)-,芳基,芳基-(C1-4-烷基)-,杂芳基,杂芳基-(C1-4-烷基)-,其中R9的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基,单独或作为另一个部分的一部分,任选被一个或多个选自下列的取代基取代:C1-6-烷基,C3-8-环烷基,杂环烷基,杂环烷基-(C1-4-烷基)-,-C(O)Rh,-C(O)ORh,-NRiRj和-NHC(O)Rj
R10是氢或C1-6-烷基;
R11是C1-6-烷基,C1-6-卤代烷基,C2-6-烯基,C3-8-环烷基,C3-8-环烷基-(C1-4-烷基)-,杂环烷基,杂环烷基-(C1-4-烷基)-,芳基,芳基-(C1-4-烷基)-,杂芳基,杂芳基-(C1-4-烷基)-,-(C1-4-烷基)-NRkRl,-(C1-4-烷基)-NHC(O)Rm,-(C1-4-烷基)-NHSO2Rm,-(C1-4-烷基)-NHC(O)NHRk,-(C1-4-烷基)ORm,或-(C1-4-烷基)-C(O)ORm,其中R11的C3-8-环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基,单独或作为另-个部分的一部分,任选被一个或多个选自下列的取代基取代:C1-6-烷基,C1-6-卤代烷基,C1-6-羟烷基,卤素,氰基,羟基,氧代,C1-6-烷氧基,C1-6-卤代烷氧基,-NH2,-NH(C1-6-烷基),-NH(C3-8-环烷基),N(C1-6-烷基)2,-N(C1-6-烷基)(C1-6-羟基烷基),-C(O)OC1-6-烷基,-S(O)2C1-6-烷基,杂芳基,苯基,苄基,环烷基,和杂环烷基,其中该杂芳基、苯基、苄基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代;
R12选自C1-6-烷基,C3-8-环烷基,-C(O)Rn,-C(O)ORn,-NRoRp,-NHC(O)Rn,-SO2Rn,氧代,苯基,苄基和杂环烷基,其中该苯基、苄基和杂环烷基任选被一个或多个卤素或C1-6烷基取代;
Ra在每次出现时选自氢,C1-6-烷基,C1-6-卤代烷基,C2-6-烯基,C2-6-炔基,芳基,杂环烷基,杂芳基和C3-8-环烷基,其中该C1-6-烷基、C2-6-烯基、芳基、杂环烷基、杂芳基和C3-8-环烷基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代:C1-6-烷基,芳基,杂环烷基,杂芳基,C3-8-环烷基,卤素,氰基,氧代,羟基,C1-6-烷氧基,-NH2,-NH(C1-6-烷基)和-N(C1-6-烷基)2,其中该杂芳基任选被C1-6-烷基取代;
Rb和Rc在每次出现时独立地选自氢,C1-6-烷基,C2-6-烯基,C2-6-炔基,芳基,杂环烷基,杂芳基和C3-8-环烷基,其中该C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、杂环基、C3-8-环烷基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代:C1-6-烷基,芳基,杂环基,C3-8-环烷基,卤素,氰基,氧代,羟基,C1-6-烷氧基,-NH2,-NH(C1-6-烷基)和-N(C1-6-烷基)2
Rd在每次出现时,选自C1-6-烷基,-NH2,-NH(C1-6-烷基),-N(C1-6-烷基)2;SO2NH2,杂环烷基(C1-4)-和-C1-4-羟烷基,其中该杂环烷基任选被C1-6-烷基取代;
Re在每次出现时选自氢,C1-6-烷基,C2-6-烯基,芳基,杂芳基,杂环烷基和C3-8-环烷基,其中该C1-6-烷基、C2-6-烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基和C3-8-环烷基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代:C1-6-烷基,芳基,杂环基,C3-8-环烷基,卤素,氰基,氧代,羟基,C1-6-烷氧基,-NH2,-NH(C1-6-烷基)和-N(C1-6-烷基)2
Rf和Rg在每次出现时独立地选自氢,C1-6-烷基,C2-6-烯基,芳基,杂芳基,杂环烷基和C3-8-环烷基,其中该C1-6-烷基、C2-6-烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、C3-8-环烷基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代:C1-6-烷基,芳基,杂环基,C3-8-环烷基,卤素,氰基,氧代,羟基,C1-6-烷氧基,-NH2,-NH(C1-6-烷基)和-N(C1-6-烷基)2
Rh在每次出现时独立地选自C1-6-烷基,苯基,苄基,杂环烷基和C3-8-环烷基;
Ri和Rj在每次出现时独立地选自氢,C1-6-烷基,苯基,苄基和C3-8-环烷基;
Rk在每次出现时选自氢,C1-6-烷基,C2-6-烯基,芳基,杂环烷基,杂芳基和C3-8-环烷基,其中该芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代:C1-6-烷基和-C(O)C1-6-烷基;
Rl在每次出现时选自氢和C1-6-烷基;
Rm在每次出现时选自氢,C1-6-烷基,C2-6-烯基,芳基,杂环烷基,杂芳基和C3-8-环烷基,其中该芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代:C1-6-烷基和-C(O)C1-6-烷基;
Rn在每次出现时选自氢,C1-6-烷基,C2-6-烯基,芳基,杂环烷基,杂芳基和C3-8-环烷基,其中该芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代:C1-6-烷基和-C(O)C1-6-烷基;
Ro在每次出现时选自氢,C1-6-烷基,芳基,杂芳基,杂环烷基和C3-8-环烷基,其中该芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代:C1-6-烷基和-C(O)C1-6-烷基;
Rp在每次出现时选自氢和C1-6-烷基。
2.权利要求1的化合物,其中的R1a、R1b和R1c各自是氢。
3.权利要求1的化合物,其中的R1a和R1c是氢,R1b是卤素,氰基,C1-6-烷基,C1-6-卤代烷基,-ORa,苯基或杂芳基。
4.权利要求1的化合物,其中的X是N。
5.权利要求1的化合物,其中的X是CR2,R2是氢。
6.权利要求1的化合物,其中的Y是NR3R4
7.权利要求6的化合物,其中的R3是C1-8-烷基或C2-8-烯基,其中该C1-8-烷基或C2-8-烯基任选被一或两个选自下列的取代基取代:-ORe,-NRfRg,-NRfC(O)Re,-NHSO2Re,-SO2NRfNRg和苄基,其中Re、Rf和Rg独立地选自H,C1-6-烷基,C3-8-环烷基,杂芳基和苯基。
8.权利要求6的化合物,其中的R3是芳基或杂芳基,其中该芳基和杂芳基任选被一个或多个R7取代,其中的R7是C1-6-烷基,C1-6-卤代烷基,-OR8,-SR8,杂芳基或杂环烷基,其中该杂芳基和杂环烷基任选被C1-6-烷基取代。
9.权利要求6的化合物,其中的R3是任选被一或两个R7取代的C3-8-环烷基,其中的R7是杂环烷基,C3-8-环烷基-(C1-4-烷基)-,OR8,-NR9R10,-NHC(O)R11,-NHC(O)NHR11或-NHSO2R11
10.权利要求6的化合物,其中的R3是任选被一或两个R7取代的杂环烷基,其中的R7是-S(O)2R8,-C(O)R8,C3-8-环烷基,C1-6-烷基,杂环烷基或芳基-(C1-4-烷基)。
11.权利要求6的化合物,其中的R3是C3-8-环烷基-(C1-8-烷基)-,其中R3的C3-8-环烷基任选被一或两个R7取代,其中R7是杂环烷基,C3-8-环烷基-(C1-4-烷基)-,OR8,-NR9R10,-NHC(O)R11,-NHC(O)NHR11或-NHSO2R11
12.权利要求6的化合物,其中的R3是杂环烷基-(C1-8-烷基)-,其中R3的杂环烷基任选被一或两个R7取代,其中的R7是-S(O)2R8,-C(O)R8,C3-8-环烷基,C1-6-烷基,杂环烷基或芳基-(C1-4-烷基)-。
13.权利要求6的化合物,其中的R3是芳基-(C1-8-烷基)-或杂芳基-(C1-8-烷基)-,其中R3的芳基和杂芳基任选被一或两个R7取代,其中R7是C1-6-烷基,C1-6-卤代烷基,-OR8,-SR8,杂芳基或杂环烷基,其中该杂芳基和杂环烷基任选被C1-6-烷基取代。
14.权利要求6的化合物,其中的R4是氢。
15.权利要求1的化合物,其中的Y是NR5C(O)R6或NR5SO2R6,R5是氢,R6是C1-8-烷基,C3-8-环烷基,杂环烷基,芳基或杂芳基。
16.权利要求1的化合物,其是
6-氯-N-环己基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
N-苄基-6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
N-烯丙基-6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
3-(2-氯-6-哌啶-1-基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
N-苄基-6-氯-N-甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
3-[2-氯-6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
3-[2-氯-6-(2,3-二甲基苯基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-四氢-2H-吡喃-4-基吡啶-2-胺;
2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己醇;
6-氯-N-(2-甲氧基乙基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}乙醇;
6-氯-N,N-二(2-甲氧基乙基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)吡啶-2-胺;
反式4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己醇;
N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]环己烷-1,4-二胺;
6-氯-N-(2-甲氧基环己基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]环己烷-1,2-二胺;
1-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-2-甲基丙-2-醇;
4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}丁-1-醇;
5-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-2,2-二甲基戊-1-醇;
N-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)甲磺酰胺;
N-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)乙酰胺;
N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]环己烷-1,3-二胺;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)甲磺酰胺;
6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-胺;
3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己醇;
6-氯-N-(吡啶-3-基甲基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-(吡咯烷-3-基甲基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-(2,3-二甲基苄基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-(吡啶-4-基甲基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-哌啶-4-基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-(4-甲氧基环己基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)乙酰胺;
6-氯-N-(4-氯-2-氟苄基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-{[2-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基]甲基}-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-(哌啶-3-基甲基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
1-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}丙-2-醇;
2-(2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}乙氧基)乙醇;
3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-2,2-二甲基丙-1-醇;
反式-N-[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]环己烷-1,4-二胺;
N-[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]环己烷-1,3-二胺;
反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己醇;
4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-四氢-2H-吡喃-4-基嘧啶-2-胺;
N-苄基-4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺;
2-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}-3-苯基丙-1-醇;
(S)-4-氯-N-(1-甲氧基-3-苯基丙-2-基)-6-(1H-吡咯并[2,3,-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺;
4-氯-N-环己基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺;
6-氯-N-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
N-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)苯磺酰胺;
N-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-苯基甲磺酰胺;
N-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)吡啶-3-磺酰胺;
N-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)丙烷-1-磺酰胺;
6-氯-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
3-(2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}乙基)苯酚;
N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-(2-甲基丙基)环己烷-1,3-二胺;
N′-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N,N-二甲基环己烷-1,3-二胺;
1-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-3-环戊基脲;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)环丙基磺酰胺;
1-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-3-丙基脲;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)环丙基甲酰胺;
N-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-甲基丙酰胺;
N-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)苯甲酰胺;
1-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-3-苯基脲;
N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-(吡啶-3-基甲基)环己烷-1,3-二胺;
N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-环丁基环己烷-1,3-二胺;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)环丙基甲酰胺;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-丙基哌啶-4-甲酰胺;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1H-吡唑-3-甲酰胺;
N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-(哌啶-3-基甲基)环己烷-1,3-二胺;
N-{2-[(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺;
N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-2,2-二甲基丙烷-1,3-二胺;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-2,2-二甲基丙基)甲磺酰胺;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)环丙基磺酰胺;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)丙烷-1-磺酰胺;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-4-甲基苯磺酰胺;
1-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-3-乙基脲;
1-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-3-环戊基脲;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-2,2-二甲基丙基)吡啶-3-磺酰胺;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-2,2-二甲基丙基)环丙基磺酰胺;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)噻吩-2-磺酰胺;
N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]戊酰胺;
N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]环己烷甲酰胺;
N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]苯甲酰胺;
N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]乙烷-1,2-二胺;
N-(2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}乙基)甲磺酰胺;
N-(2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}乙基)环丙基磺酰胺;
N-(2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}乙基)吡啶-3-磺酰胺;
6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-环丁基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
反式-N′-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N,N-二甲基环己烷-1,4-二胺;
6-氯-N-[(1-乙基哌啶-3-基)甲基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-[(1-环丁基哌啶-3-基)甲基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-{[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-3-基]甲基}-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基]甲基}-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
3-({[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}甲基)-N-乙基哌啶-1-甲酰胺;
1-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-3-甲基脲;
1-[3-({[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}甲基)哌啶-1-基]乙酮
6-氯-N-{[1-(环丙基磺酰基)哌啶-3-基]甲基}-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)(环丙基)甲酮;
N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-(环丙基甲基)环己烷-1,3-二胺;
6-氯-N-(1-环丁基哌啶-3-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
反式-N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-环丁基环己烷-1,4-二胺;
(2S)-N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺;
N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]吡啶-3-甲酰胺;
N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]丁酰胺;
反式-N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-(环丙基甲基)环己烷-1,4-二胺;
N-[(反式)-2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基]甲磺酰胺;
N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-2,6-二氟苯甲酰胺;
N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-2,2-二甲基丙基)乙酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2,N2-二甲基甘氨酰胺;
(2S)-N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2-甲基-L-丙氨酸酰胺;
氮杂环丁烷-2-基(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)甲酮;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2,N2-二甲基甘氨酰胺;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-甲基-L-脯氨酰胺;
N-[(反式)-2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基]氮杂环丁烷-2-甲酰胺;
N′-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N,N,2,2-四甲基丙烷-1,3-二胺;
N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]甲磺酰胺;
N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]苯磺酰胺;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-2,2-二甲基丙基)环丙基甲酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-甲基吡咯烷-3-甲酰胺;
(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)(环丙基)甲酮;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2,N2-二甲基-L-丙氨酸酰胺;
6-氯-N-(1-环丁基哌啶-4-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)哌啶-2-甲酰胺;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺;
(顺式)-N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]环己烷-1,2-二胺;
N-[(顺式)-2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基]甲磺酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)环丁烷甲酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-乙基氮杂环丁烷-2-甲酰胺;
1-氨基-N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)环丁烷甲酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-环戊基氮杂环丁烷-2-甲酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2-环戊基甘氨酰胺;
6-氯-N-[1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-5-氧代脯氨酰胺;
(顺式)-N′-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酰胺;
N-{4-[(4-氨基环己基)甲基]环己基}-6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2,6-哌啶二酮-4-甲酰胺;
2-氨基-N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)乙磺酰胺;
6-氯-N-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
1-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)乙酮;
反式-N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-(1-甲基哌啶-4-基)环己烷-1,4-二胺;
反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己醇;
N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)吡咯烷-3-磺酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2-(反式-4-羟基环己基)甘氨酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2-[2-(吗啉-4-基)乙基]甘氨酰胺;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-(二甲基氨基)乙磺酰胺;
6-氯-N-(4-{[4-(二甲基氨基)环己基]甲基}环己基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-(4-{[4-(环己基氨基)环己基]甲基}环己基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
反式-N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-(1-环己基哌啶-4-基)环己烷-1,4-二胺;
反式-N-(4-氨基环己基)-N′-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]环己烷-1,4-二胺;
6-氯-N-[4-(哌啶-4-基)环己基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺;
N-{4-[(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨基]环己基}乙酰胺;
N-{4-[(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨基]环己基}环丙基甲酰胺;
1-[4-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)哌啶-1-基]乙酮;
N-{2-[(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨磺酰基]乙基}乙酰胺;
N-{2-[(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨磺酰基]乙基}环丙基甲酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺;
6-氯-4-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-环己基吡啶-2-胺;
N-{2-[(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨磺酰基]乙基}苯甲酰胺;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-(环丁基氨基)乙磺酰胺;
6-氯-N-环己基-4-[5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-胺;
N-{2-[(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨磺酰基]乙基}吡嗪-2-甲酰胺;
4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-氯-N-环己基吡啶-2-胺;
N-{4-[(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)甲基]环己基}乙酰胺;
{4-[(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨基]哌啶-1-基}(环丙基)甲酮;
6-氯-N-环己基-4-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-胺;
{4-[(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨基]哌啶-1-基}(苯基)甲酮;
6-氯-N-环己基-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
2-氨基-N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)乙磺酰胺;
3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇;
6-氯-N-[4-(哌啶-3-基)环己基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基)环己基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-{4-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]环己基}-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-[4-(1-甲基哌啶-4-基)环己基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-甲基-N-[4-(1-甲基哌啶-4-基)环己基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-{4-[1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基]环己基}-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-环己基-4-(5-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
[3-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)哌啶-1-基](环丙基)甲酮;
6-氯-N-[4-(1-环丁基哌啶-3-基)环己基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-[4-(吡咯烷-3-基)环己基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-1′-甲基-1,4’-联哌啶-4-胺;
4-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)哌嗪-2-酮;
N-{2-[(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨磺酰基]乙基}苯甲酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]乙磺酰胺;
6-氯-N-环己基-4-{5-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}吡啶-2-胺;
6-氯-N-环己基-4-{5-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}吡啶-2-胺;
6-氯-N-[4-(1-甲基吡咯烷-3-基)环己基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-{4-[1-(4-氟苄基)吡咯烷-3-基]环己基}-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-{4-[1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基]环己基}-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-{1-[4-(环丁基氨基)环己基]哌啶-4-基}-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2,4-二氟苯甲酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺;
6-氯-N-环己基-4-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-苯基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
1-(4-氯苄基)-N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-[(丙-2-烯-1-基氨基甲酰基)氨基]乙磺酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-(吡啶-3-基甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-(2,4-二氟苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺;
2-(4-{3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1H-吡唑-1-基)乙醇;
反式-N-[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]环己烷-1,4-二胺;
6-氯-N-环己基-4-[5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-胺;
6-氯-N-环己基-4-[5-(噻吩-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)环丙基甲酰胺;
1-苄基-N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)环丙基磺酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-乙基吡咯烷-3-甲酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)甲磺酰胺;
6-氯-N-环己基-4-(5-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
3-{3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯磺酰胺;
4-{3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯磺酰胺;
反式-N-[6-氯-4-(5-乙氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]环己烷-1,4-二胺;
3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺;
N-{3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}乙酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2-甲基甘氨酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-甲基丙酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]乙酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-(4-环己基哌嗪-1-基)乙酰胺;
2-(4-丁基哌嗪-1-基)-N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)乙酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-[4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]乙酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-[4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺;
3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸;
6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-[4-(哌啶-4-基)环己基]吡啶-2-胺;
N-{4-[(4-氨基环己基)甲基]环己基}-6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-(4-{[4-(环己基氨基)环己基]甲基}环己基)-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-N-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺;
N-{4-[(4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)甲基]环己基}环丙基甲酰胺;
反式-N-{6-氯-4-[5-(丙-2-炔-1-基氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-基}环己烷-1,4-二胺;
3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺;
6-氯-N-环己基-4-[5-(嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)丁烷-1-磺酰胺;
4-[5-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-6-氯-N-环己基吡啶-2-胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)甘氨酰胺;
6-氯-N-环己基-4-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
1-{3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-3-乙基脲;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-(吡啶-4-基甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2-环己基甘氨酰胺;
6-氯-N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基)环己基]-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)环己磺酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺;
N-(3-{3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)乙酰胺;
N-{3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}甲磺酰胺;
N-{4-[(4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)甲基]环己基}吡啶-3-甲酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2-(2,2-二甲基丙基)甘氨酰胺;
6-氯-N-(4-{[4-(二甲基氨基)环己基]甲基}环己基)-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
N-(3-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)环丙基磺酰胺;
N-(3-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)乙酰胺;
N-(3-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)噻吩-2-磺酰胺;
N-(3-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺;
N-[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]环己烷-1,2-二胺;
4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)嘧啶-2-胺;
4-氯-N-(吡啶-4-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺;
4-氯-N-(吡啶-3-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺;
4-氯-N-(吡啶-2-基甲基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺;
4-氯-N,N-二甲基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺;
N-(3-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)乙酰胺;
N-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)环丙基甲酰胺;
N-(3-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)环丙基甲酰胺;
N-(3-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)甲磺酰胺;
N-[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]-N′-环丁基环己烷-1,3-二胺;
反式-N-[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]-N′-环丁基环己烷-1,4-二胺;
N-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)甲磺酰胺;
N-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)-N2-甲基甘氨酰胺;
N-[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]-2,2-二甲基丙烷-1,3-二胺;
4-氯-N-(2-甲氧基乙基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺;
1-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)-3-甲基脲;
1-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)-3-苯基脲;
N-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)环丙基磺酰胺;
N-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-3,5-二甲基-1,2-唑-4-磺酰胺;
6-氯-N-[(2S)-1-甲氧基-3-苯基丙-2-基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-环戊基环己烷-1,3-二胺;
N-[(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨基甲酰基]甘氨酸乙酯;
1-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-3-丙-2-基脲;
1-叔丁基-3-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)脲;
N-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-甲氧基乙酰胺;
N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-(1,3-噻唑-2-基甲基)环己烷-1,3-二胺;
N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-[3-(哌啶-1-基甲基)苄基]环己烷-1,3-二胺;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-乙氧基乙酰胺;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-苯氧基乙酰胺;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)吡嗪-2-甲酰胺;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺;
2-[(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨基甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯;
1-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-3-丙-2-烯-1-基脲;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-2,2-二甲基丙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)呋喃-2-磺酰胺;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)吡啶-3-磺酰胺;
1-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-3-丙-2-基脲;
N-[(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨基甲酰基]甘氨酸乙酯;
1-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-3-(环己基甲基)脲;
4-乙酰基-N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-2,2-二甲基丙基)苯磺酰胺;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-2,2-二甲基丙基)-3,5-二甲基-1,2-唑-4-磺酰胺;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-2,2-二甲基丙基)噻吩-2-磺酰胺;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-3,5-二甲基-1,2-唑-4-磺酰胺;
1-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-3-丙基脲;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-2,2-二甲基丙基)丙烷-1-磺酰胺;
N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]乙酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)丙烷-2-磺酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)乙磺酰胺;
N-(2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}乙基)丁烷-1-磺酰胺;
N-(2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}乙基)噻吩-2-磺酰胺;
6-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
[3-({[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}甲基)哌啶-1-基](环丙基)甲酮;
N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N-{[1-(环丙羰基)哌啶-3-基]甲基}环丙基甲酰胺;
6-氯-N-{[1-(环丙基甲基)哌啶-3-基]甲基}-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-[1-(环丙基甲基)哌啶-3-基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-2-(1H-吲哚-2-基)乙酰胺;
反式-N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-环戊基环己烷-1,4-二胺;
反式-N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-(2-甲基丙基)环己烷-1,4-二胺;
6-氯-N-[3-(吡咯烷-1-基)环己基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-[3-(哌啶-1-基)环己基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2-甲基甘氨酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-乙基吡咯烷-3-甲酰胺;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2-甲基丙氨酸酰胺;
(2R)-N-[(1S,3S)-3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基]-2-(甲基氨基)-2-苯基乙酰胺;
(2R)-N-[(1R,3R)-3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基]-2-(甲基氨基)-2-苯基乙酰胺;
N-[(1R,2R)-2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基]环丙基磺酰胺;
N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-4-氟苯磺酰胺;
N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]环丙基磺酰胺;
N′-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N,N-二乙基-2,2-二甲基丙烷-1,3-二胺;
反式-N′-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N,N-二乙基环己烷-1,4-二胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-5-氧代-D-脯氨酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-甲基脯氨酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-甲基哌啶-2-甲酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-5-氧代-L-脯氨酰胺;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-甲基哌啶-2-甲酰胺;
2-(氮杂环庚烷-1-基)-N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)乙酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)环戊基甲酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-甲基-5-氧代脯氨酰胺;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)吡咯烷-3-甲酰胺;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)哌啶-4-甲酰胺;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)哌啶-3-甲酰胺;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-甲基吡咯烷-3-甲酰胺;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-甲基哌啶-3-甲酰胺;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-(二甲基氨基)环丁烷甲酰胺;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2,N2-二甲基-L-丙氨酸酰胺;
N2-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基-N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)甘氨酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2-(2-羟乙基)甘氨酰胺;
N-(3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙磺酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2-(4-甲基环己基)甘氨酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2-(2,2-二甲基丙基)甘氨酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2-乙基-N2-(2-羟乙基)甘氨酰胺;
反式-N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-(哌啶-4-基)环己烷-1,4-二胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙磺酰胺;
6-氯-N-(4-{[4-(环丁基氨基)环己基]甲基}环己基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
反式-N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N′-(1-环丁基哌啶-4-基)环己烷-1,4-二胺;
4-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯;
{4-[(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨基]环己基}氨基甲酸苄基酯;
3-[(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨基甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯;
N-[4-(乙酰氨基)环己基]-N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)乙酰胺;
[4-(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)哌啶-]-基](环丙基)甲酮;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-(2-羟乙基)哌啶-4-甲酰胺;
N-{4-[(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)甲基]环己基}环丙基甲酰胺;
1-{4-[(4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨基]哌啶-1-基}乙酮;
N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N-{4-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]环己基}甲磺酰胺;
6-氯-N-[4-(1-甲基哌啶-3-基)环己基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-甲基-N-[4-(1-甲基哌啶-3-基)环己基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
N-{2-[(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨磺酰基]乙基}环丙基甲酰胺;
3-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}丙-1-醇;
6-氯-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
5-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}戊-1-醇;
6-氯-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
N-[1-(4-氨基环己基)哌啶-4-基]-6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-甲基-N-[4-(1-甲基吡咯烷-3-基)环己基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
1-苄基-N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺;
4-氯-N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-甲氧基苯甲酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺;
3-氯-N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)苯甲酰胺;
6-氯-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-(2-苯基乙基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-(2-苯氧基乙基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
N′-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺;
N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
N-{2-[(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨磺酰基]乙基}-2,4-二氟苯甲酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-[3-(三氟甲基)苄基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-(2,4-二氯苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-(1-苯基乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺;
6-氯-N-(4-甲氧苯甲基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
4-(2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}乙基)苯酚;
N-[2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]-6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
N-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
N-(1-苄基哌啶-4-基)-6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-[2-(吡啶-4-基)乙基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-(2,3-二甲基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-(1H-吲哚-6-基甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺;
N-[4-(苄氧基)苯基]-6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-(1H-吲哚-5-基甲基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-(4-甲氧基苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-(3,4-二甲氧基苄基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
2-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}-1-苯基乙醇;
6-氯-N-(3-苯基丙基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-[4-(甲基硫基)苯基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-(4-苯氧基苯基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-[4-(哌啶-1-基)苯基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
3-[2-氯-6-(环己基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2-[4-(2,6-二甲基苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺;
6-氯-N-(4-{[4-(环丁基氨基)环己基]甲基}环己基)-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(4-{[4-(戊-3-基氨基)环己基]甲基}环己基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-[4-({4-[(环戊基甲基)氨基]环己基}甲基)环己基]-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
反式-N-(6-氯-4-{5-[2-(吡啶-2-基)乙氧基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}吡啶-2-基)环己烷-1,4-二胺;
反式-N-{6-氯-4-[5-(2-甲基丙氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-基}环己烷-1,4-二胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-1-(吡啶-2-基甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-2,2,2-三氟乙酰胺;
6-氯-N-环己基-4-[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2-乙基-N2-(2-羟乙基)甘氨酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2-(2-羟乙基)甘氨酰胺;
N′-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]-N,N-二甲基苯-1,4-二胺;
6-氯-N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-(2,3-二氢-1,4-苯并二英-6-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-{4-[1-(2,4-二氟苄基)哌啶-4-基]环己基}-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)吡啶-2-胺;
N-(4-叔丁基苯基)-6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
N-[6-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]喹啉-6-胺;
6-氯-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-[4-(1,1-二氧代硫吗啉-4-基)苯基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2-(反式-4-羟基环己基)甘氨酰胺;
N-(反式-4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2-丙-2-基甘氨酰胺;
N-{4-[(4-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)甲基]环己基}-3,5-二甲基-1,2-唑-4-磺酰胺;
N-(3-{[6-氯-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己基)-N2,N2-二甲基甘氨酰胺;
6-氯-N-{4-[4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯基}-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-{4-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]苯基}-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
6-氯-N-{4-[4-(2-甲基丙基)哌嗪-1-基]苯基}-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-胺;
N-[反式-4-({4-[5-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-6-氯代吡啶-2-基}氨基)环己基]环丙基磺酰胺;
N-[反式-4-({6-氯-4-[5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-基}氨基)环己基]环丙基磺酰胺;
3-{3-[2-氯-6-({反式-4-[(环丙基磺酰基)氨基]环己基}氨基)吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯磺酰胺;
N-[反式-4-({6-氯-4-[5-(嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-基}氨基)环己基]环丙基磺酰胺;
4-氯-N-[(1R)-1-苯基乙基]-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺;
3-({[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}甲基)苯酚;
4-({[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}甲基)苯酚;
N′-[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]-N,N-二甲基环己烷-1,4-二胺;
N′-[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]-N,N-二甲基环己烷-1,3-二胺;
N-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)-N2,N2-二甲基甘氨酰胺;
N-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)-1-乙基吡咯烷-3-甲酰胺;
N-(3-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)-N2,N2-二甲基甘氨酰胺;
4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺;
N-{4-[(4-氨基环己基)甲基]环己基}-4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺;
N-[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]乙烷-1,2-二胺;
2-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}乙醇;
N-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基}-4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺;
1-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)-3-乙基脲;
1-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)-3-环戊基脲;
1-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)-3-[4-(二甲基氨基)苯基]脲;
N-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)-2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙酰胺;
N-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酰胺;
2-(2-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}乙氧基)乙醇;
N-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺;
反式-N-[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]-N′-(2-甲基丙基)环己烷-1,4-二胺;
反式-N-[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]-N′-环戊基环己烷-1,4-二胺;
N-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)-N2-环戊基甘氨酰胺;
N-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)丙烷-1-磺酰胺;
N-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)噻吩-3-磺酰胺;
N-(反式-4-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}环己基)噻吩-2-磺酰胺;和
3-{[4-氯-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}-2,2-二甲基丙-1-醇。
17.药物组合物,其包含权利要求1的化合物或可药用盐和可药用赋形剂。
18.治疗哺乳动物癌症的方法,该方法包括:给予其治疗可接受数量的权利要求1的化合物或可药用盐。
19.减小哺乳动物肿瘤体积的方法,该方法包括:给予其治疗接受数量的权利要求1的化合物或可药用盐。
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