BG102790A

BG102790A - ПИРИМИДО/5,4-d/ПИРИМИДИНИ, ЛЕКАРСТВЕНИ СРЕДСТВА, СЪДЪРЖАЩИ ТЕЗИ СЪЕДИНЕНИЯ, ПРИЛОЖЕНИЕТО ИМ И МЕТОДЗА ТЯХНОТО ПОЛУЧАВАНЕ

Info

Publication number: BG102790A
Application number: BG102790A
Authority: BG
Inventors: Frank Himmelsbach; Georg Dahmann; Rueden Thomas Von; Thomas Metz
Original assignee: Dr. Karl Thomae Gmbh
Priority date: 1996-03-06
Filing date: 1998-09-24
Publication date: 1999-09-30
Also published as: EE9800289A; NZ331382A; SK120498A3; PL328776A1; CO4650044A1; IL125341A0; NO984081L; AU712072B2; US5977102A; DE19608653A1; ZA971886B; JP2000506153A; BR9708004A; AU1925297A; CZ281698A3; KR19990087551A; AR009937A1; CA2248316A1; TR199801753T2; EP0885227A1

Abstract

Пиримидо[5,4-d]пиримидините проявяват ценни фармакологични свойства, по-специално потискат сигналната трансдукция, осъществяваща се чрез тирозинкинази. Те са с обща формула в която значенията на А2,А4, А6 и А8 са посочени в претенция 1 в описанието. Изобретението се отнася и до тавтомери, стереоизомери и соли на посочените съединения, по-специално техни физиологично приемливи соли с неорганичниили органични киселини или бази, а също и до приложението им за лечение на болести, по-специално натумори, и до тяхното получаване.

Description

ПИРИМИДО [5,4-D] ПИРИМИДИНИ, ЛЕКАРСТВЕНИ СРЕДСТВА, СЪДЪРЖАЩИ ТЕЗИ СЪЕДИНЕНИЯ, ПРИЛОЖЕНИЕТО ИМ И МЕТОД ЗА ТЯХНОТО ПОЛУЧАВАНЕ

Област на техниката

Изобретението се отнася до пиримидо[5,4-0]пиримидини, до лекарствени средства, съдържащи тези съединения, както и до приложението им и до метод за тяхното получаване.

Предшестващо състояние на техниката

В неиздадената заявка РСТ/ЕР95/03482 вече са описани пиримидо[5,4-с1]пиримидини техни тавтомери, техни стереоизомери и техни соли, по-специално техни физиологично приемливи соли с неорганични или органични киселини или бази, които проявяват ценни фармакологични свойства, по-специално потискат сигналната трансдукция, която се осъществява чрез тирозинкинази, тяхното приложение за лечение на болести, поспециално на тумори, и тяхното получаване.

Техническа същност на изобретението

Предмет на настоящото изобретение са пиримидо[5,4dJnupuMuguHu с общата формула

Ас (I)

техни тавтомери, техни стереоизомери и техни соли, поспециално техни физиологично приемливи соли с неорганични или органични киселини или бази, които проявяват ценни фармакологични свойства, по-специално потискат сигналната трансдукция, която се осъществява чрез тирозинкинази, тяхното приложение за лечение на болести, по-специално на тумори, и тяхното получаване.

В горната обща формула I, при условие, че най-малко (i) А2 представлявя една алкилова група, (ii) Ag представлява една алкилова група, (iii) А4 представлява една RaNRg-група или (iv) Аб представлява една Rg-група,

А2 и Ag, които могат да бъдат еднакви или различни, означават поотделно водороден атом или алкилова група,

А4 означава R_aNRb-zpyna или RjNR_e-zpy'na и

Αβ означава R_c-zpyna или Rg-група, в които

R_a означава водороден атом или алкилова група,

Rb означава фенилова група, заместена с групите Ri до R3, при което

R] означава водороден, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, алкилова, хидрокси-, алкокси- или Сз_б-циклоалкилова група, С2_5~алкенилова или С2_5-алкинилова група, • ·

фенилова, фенокси-, фенилалкилова, фенилалкокси-, алкоксиалкилова, феноксиалкилова, карбоксиалкилова, цианоалкилова, алкилсулфенилова, алкилсулфинилова, нитро-, 1-пиролидинилова, 1пиперидинилова, морфолино-, алкилкарбониламино, N-алкилалкилкарбониламино-,. алкилсулфониламино-, N-алкилалкилсулфониламино-, трифлуорометилсулфониламино-, N-алкилтрифлуорометилсулфониламино- или цианогрупа, метилова или метоксигрупа, заместена с 1 до 3 флуорни атома, етилова или етоксигрупа, заместена с 1 до 5 флуорни атома, R2 означава водороден, флуорен, хлорен или бромен атом, алкилова, трифлуорометилова, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкилкарбониламино-, алкилсулфониламино-, трифлуорометилсулфониламино-, хидрокси-, или алкокси-група,

R3 означава водороден, флуорен, хлорен или бромен атом, или алкилова група, или

R2 заедно с R3, ако са свързани към съседни въглеродни атоми, представляват и една метилендиокси- или п-Сз_б-алкиленова група или една 1,3-бутадиен-1,4-диилова група, която евентуално е заместена с един флуорен, хлорен или бромен атом или с една алкилова, алкокси- или трифлуорометилова група, и

R_c означава 1-ацетидинилова група,

1-пиролидинилова група, която може да бъде заместена с 1 до 2 алкилови групи, с една фенилова, карбокси-, хидроксиалкилова, аминоалкилова, алкиламиноалкилова, диалкиламиноалкилова, алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбонилна, 1-пиролидинилкарбонилна, 1-пиперидинилкарбонилна, морфолинокарбонилна, 1-пиперазинилкарбонилна или 4-алкил-1-пиперазинилкарбонилна група или в 3-та позиция и с една хидрокси-, алкокси-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкилкарбониламино-, алкоксикарбониламино-, формиламино-, цианамино, алкилсулфониламино-, диалкиламинокарбониламино-, N-алкилдиалкиламинокарбониламино- или цианогрупа,

1-пиперидинилова група, която може да бъде заместена с 1 до 2 алкилови групи, с една фенилова, хидроксиалкилова, аминоалкилова, алкиламиноалкилова, диалкиламиноалкилова, карбокси-, алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбонилна, 1-пиролидинилкарбонилна, 1-пиперидинилкарбонилна, морфолинокарбонилна, 1-пиперазинилкарбонилна или 4-алкил-1-пиперазинилкарбонилна група или в 3-та или 4-та позиция и с една хидрокси-, алкокси-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкилкарбониламино-, алкоксикарбониламино-, формиламино-, цианамино, алкилсулфониламино-, диалкиламинокарбониламино-, N-алкилдиалкиламинокарбониламино- или цианогрупа,

1-пиперидинилова група, която е евентуално заместена с 1 или 2 алкилови групи и в която метиленовата група в 4-та позиция е заменена с един кислороден или серен атом, с една карбонилна, сулфинилова, сулфонилова, имино-, алкилимино-, хидрокси-С2-4алкилимино-, алкокси-С2-4-алкилимино-, аминокарбонилалкилимино-, алкиламинокарбонилимино-, диалкиламинокарбонилимино-, амино-С2_4-алкилимино-, алкиламино-С2-4-алкилимино-, диалкиламино-С2_4-алкилимино-, фенилимино-, фенилалкилимино-, алкилкарбонилиминО, алкилсулфонилимино-, фенилкарбонилимино- или фенилсулфонилиминогрупа,

1-азациклохепт-1-илова група, евентуално заместена с 1 или 2 алкилови групи, в която метиленовата група в 4-та позиция може да бъде заменена с един кислороден атом, с една имино-, Nалкилимино-, Ν-фенилимино-, Ν-фенилалкилимино-, N-алкилкарбонилимино-, Ν-алкилсулфонилимино-, N-фенилкарбонилимино- или N-фенилсулфонилиминогрупа, или • ·

5- go 7-членна алкилениминогрупа, която е евентуално заместена с 1 или 2 алкилови групи и е свързана чрез въглероден атом с въглероден атом на една 5- до 7-членна алкилениминогрупа, която може да бъде заместена при азотния атом с една алкилова група, (R4NR5)-2pyna, в която

R4 означава водороден атом или С1_б-алкилова група, която може да бъде заместена с една хидрокси- или алкоксигрупа, и R5 означава водороден атом,

С1_8-алкилова група, която може да бъде заместена с една фенилова, Сз_б-циклоалкилова, хидрокси-, алкокси-, циано-, карбокси-, алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбонилна, (2-хидроксиетил)аминокарбонилна, 1-пиролидинилкарбонилна, 1-пиперидинилкарбонилна, морфолинокарбонилна, 1-пиперазинилкарбонилна, 4-алкил-1-пиперазинилкарбонилна, амино-, формиламино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкилкарбониламино-, N-алкилалкилкарбониламино-, алкоксикарбониламино-, Ν-алкилалкоксикарбониламино-, алкилсулфониламино-, Ν-алкилалкилсулфониламино-, фенилкарбониламино-, Ν-алкилфенилкарбониламино-, фенилсулфониламино-, Ν-алкилфенилсулфониламино-, алкилсулфенилова, алкисулфинилова, алкилсулфонилова, 1-пиролидинилова, 2-оксо-1пиролидинилова, 1-пиперидинилова, 2-оксо-1-пиперидинилова, морфолино-1-пиперазинилова, 4-алкил-1-пиперазинилова, 4-алкилкарбонил- 1-пиперазинилова, 4-алкилсулфонил- 1-пиперази-нилова, 4-алкоксикарбонил- 1-пиперазинилова, 4-циано- 1-пиперазинилова, 4-формил-1-пиперазинилова, 4-аминокарбонил-1-пиперазинилова, 4-алкиламинокарбонил-1-пиперазинилова или 4-диалкиламинокарбонил-1-пиперазинилова или (RgNR7)-CO-NR6-2pyna, при което • · • · • ·

Rg, R7 u Rg, koumo могат ga бъдат еднакви или различни, представляват поотделно водороден атом или алкилова група или Rg и R7 заедно представляват п-С2-4-алкиленова група, a Rg представлява водороден атом или алкилова група,

2,2,2-трифлуороетилова група,

C3-10-алкилова група, заместена с 2 до 5 хидроксигрупи,

Сз-5-алкилова група, заместена с една хидрокси- и допълнително с една аминогрупа, алкенилова или алкинилова група с 3 до 6 въглеродни атома евентуално заместена с една фенилова група, при което виниловата или етиниловата част не може да бъде свързана с азотния атом,

С2-4-алкилова група, която е заместена с една С2_4-алкоксигрупа, която е заместена в ω-позиция с една хидрокси- или алкоксигрупа, фенилова група, фенилова група, която е заместена с една алкоксикарбониламино-, Ν-алкилалкилкарбониламино-, (2-хидроксиетил)амино-, ди-(2-хидроксиетил)амино-, М-алкил-(2-хидроксиетил)амино-, амино-, алкиламино- или диалкиламиногрупа или с една (RgNR7)-CO-NRg-2pyna, при което Rg до Rg са дефинирани както по-горе, фенилова група, която е заместена с една 1-пиролидинилова, 1пиперидинилова, 2-оксо-1-пиролидинилова, 2-оксо-1-пиперидинилова, морфолино-, 1-пиперазинилова или 4-алкил-1-пиперазинилова група, при което споменатите хетероциклични части могат да бъдат заместени при въглеродния скелет с 1 или 2 алкилови групи, или с една хидроксиалкилова група, ·· · • · • · · • · · · · • · • ·· • ·· • · · ·· • ··

Сз-7-циклоалкилова група, която може да бъде заместена с 1 или 2 алкилови групи, с една фенилова, карбокси-, алкоксикарбонилна-, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбонилна, 1-пиролидинилкарбонилна, 1-пиперидинилкарбонилна, морфолинокарбонилна, 1-пиперазинилкарбонилна, или 4-алкил-1пиперазинилкарбонилна група,

С5_7-и,иклоалкилова група, евентуално заместена с 1 или 2 метилови групи, която е заместена с една хидроксиметилова, циано-, хидрокси-, алкокси-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-,

2-хидроксиетиламино-, ди(2-хидроксиетил)амино-, М-алкил-2хидроксиетиламино-, алкоксикарбониламино-, N-алкилалкоксикарбониламино-, алкилкарбониламино-, N-алкилалкилкарбониламино-, алкилсулфониламино-, Ν-алкилалкилсулфониламино-, фенилкарбониламино-, Ν-алкилфенилкарбониламино-, фенилсулфониламино-, N-алкилфенилсулфониламино- или с една (RgNR7)-CO-NR6-2pyna, при което R6 go Rs са дефинирани както по-горе,

С5_7-циклоалкилова група, евентуално заместена с 1 или 2 метилови групи, която е заместена с една 1-пиролидинилова, 1пиперидинилова, 2-оксо-1-пиролидинилова, 2-оксо-1-пиперидинилова, морфолино-, 1-пиперазинилова или 4-алкил-1-пиперазинилова или 4-алкилкарбонил-1-пиперазинилова група, при което споменатите хетероциклични части могат да бъдат заместени при въглеродния скелет с 1 или 2 алкилови групи,

С5_7-циклоалкенилова група, евентуално заместена с 1 или 2 алкилови групи, при което виниловата част не може да бъде свързана с азотния атом на R4NR5-zpynama, тетрахидрофурфурилова група, циклопентилова група, в която метиленовата група в 3-та позиция е заменена с един кислороден атом, една имино-, алкил-

··· · ·· · · · · · • ···· · · · ··· · ···· · • · · · · · · · ···· · ·· ·· ·· · · имино-, алкилкарбонилимино-, формилимино-, аминокарбонилимино-, алкиламинокарбонилимино-, алкоксикарбонилимино-, алкилсулфонилимино-, диалкиламинокарбонилимино- или цианиминогрупа, циклохексилова група, в която метиленовата група в 3-та позиция е заменена с имино-, алкилимино-, алкилкарбонилимино-, алкоксикарбонилимино- или алкилсулфонилиминогрупа, циклохексилова група, в която метиленовата група в 4-та позиция е заменена с един кислороден атом, с една имино-, Nалкилимино-, Ν-фенилимино-, Ν-фенилалкилимино-, N-формилимино-, Ν-алкилкарбонилимино-, Ν-фенилкарбонилимино-, Nалкоксикарбонилимино-, Ν-цианимино-, Ν-аминокарбонил-имино-, Ν-алкиламинокарбонилимно-, Ν,Ν-диалкиламино-карбонилимино-, N-алкилсулфонилимино- или N-фенилсулфонил-иминогрупа, циклохексилова група, в която една метиленова група е заменена с една карбонилна група, циклопентилова или циклохексилова група, евентуално заместена с 1 до 2 метилови групи, която е заместена с една карбоксиалкокси-, алкоксикарбонилалкокси-, аминокарбонилалкокси-, алкиламинокарбонилалкокси-, диалкиламинокарбонилалкокси-, 1-пиролидинилкарбонилалкокси-, 1-пиперидинилкарбонилалкокси-, морфолинокарбонилалкокси-, карбоксиалкилова, алкоксикарбонилалкилова, аминокарбонилалкилова, алкиламинокарбонилалкилова, диалкиламинокарбонилалкилова, 1-пиролидинилкарбонилалкилова, 1-пиперидинилкарбонилалкилова или морфолинокарбонилалкилова група, циклохексилметилова група, при което циклохексиловата част е заместена с една карбокси-, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбонилна, 1-пиролидинилкарбонилна,

1-пиперидинилкарбонилна, морфолинокарбонилна, алкоксикарбонилна или хидроксимешилова група,

3- или 4-хинуклидинилова група,

Rd означава водороден атом или алкилова група,

R_e означава група с формулите

или

в които п означава числото 1, 2, 3 или 4, р означава числото 0, 1 или 2, q означава числото 0, 1 или 2, при което р и q заедно трябва да дават най-малко числото 2,

R9 означава водороден атом или метилова група, при което няколко радикала R9 в една и съща формула могат да бъдат еднакви или различни,

R10 означава водороден, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, една алкилова, трифлуорометилова, етинилова, алкокси-, циклопропилова, трифлуорометокси, циано-, алкоксикарбонилна или нитрогрупа, ·· • · · · · · · ··· · ♦ · · · ft · ft • · · · · · · ft ft ftft • ft··· ftft · ··· · ···ft ft • · ·· ft · ft ft ft··· · ftft ftft ft· ··

Rpi означава Водороден, флуорен или хлорен атом, една амино-, метилова или трифлуорометилова група и

R12 означава водороден, хлорен или бромен атом,

R_e означава 5-членен хетероароматен пръстен, който съдържа една иминогрупа, един кислороден или серен атом или един азотен атом и един кислороден или серен атом, или един азотен атом и една иминогрупа, или един серен атом и два азотни атома, или означава 6-членен хетероароматен пръстен, който съдържа 1, 2 или 3 азотни атома, при което по-горе споменатите 5- или 6-членни хетероароматни пръстени могат да бъдат заместени при въглеродния скелет с една алкилова група и освен това към 5-членния или 6-членния по-горе споменати хетероароматни пръстени може към два съседни въглеродни атоми да се присъедини една п-бутиленова или 1,3-бутадиен-1,4-диилова група, при което допълнително по-гореспоменатите кондензирани пръстени могат да бъдат монозаместени при въглеродния скелет с един флуорен, хлорен или бромен атом, с алкилова, алкокси-, хидрокси-, фенилова, нитро-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкилкарбониламино-, циано-, карбокси-, алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбонилна, флуорометилова, дифлуорометилова, трифлуорометилова, алкилкарбонилна, аминосулфонилова, алкиламиносулфонилова или диалкиламиносулфонилова група или дизаместени с хлорни или хлорни атоми, с метилови, метокси- или хидроксигрупи, и при което по-горе споменатите кондензирани хетероциклични системи могат да бъдат свързани с азотния атом на RdNR_e-2pynama чрез въглероден атом или чрез иминогрупа на хетероцикличната част или чрез въглероден атом на алициклената ароматна част.

йЬ

Rg означава евентуално заместена с алкилова група 1ацетидинилова група, в която двата водородни атома на една метиленова група са заменени с линеен Сд_б-алкиленов мост, при което съответно една метиленова група в Сд_б-алкиленовия мост е заменена с RyN-група, при което

R13 представлява водороден атом, алкилова, хидроксиСз-д-алкилова, алкокси-С2_д-алкилова, амино-С2_д-алкилова, алкиламино-С2_д-алкилова, диалкиламино-С2_д-алкилова, аминокарбонилалкилова, алкиламинокарбонилалкилова, диалкиламинокарбонилалкилова, арилова, аралкилова, формилова, алкилкарбонилна, алкилсулфонилова, арилкарбонилна, арилсулфонилова, аралкилкарбонилна, аралкилсулфонилова, алкоксикарбонилна, циано-, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна или диалкиламинокарбонилна група или една (алкиленимино)карбонилна група със 4 до 7 пръстенни атома в алкилениминовата част, при което в една 6- до 7-членна алкилениминова част една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден или серен атом, със сулфинилова, сулфонилоВа, имино- или N-алкилиминогрупа, или така полученият бицикличен пръстен е заместен с групата Ry, при което

Ry представлява хидрокси-, алкокси-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, циано-, алкилкарбониламино-, алкилсулфониламино-, алкоксикарбониламино-, арилкарбонилна, карбокси-, алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна или диалкиламинокарбонилна група, Rg означава една евентуално с 1 до 2 алкилови групи заместена 1-пиролидинилова, 1-пиперидинилова или 1азациклохепт-1-илова група, в която двата водородни атома на ·· · • · • · една метиленова група са заместени с линеен Сз_б-алкиленов мост, при което съответно една метиленова група в С3.6алкиленовия мост е заменена с R^N^pyna, при което R13 е

дефинирано както по-горе, или така полученият бицикличен пръстен е заместен с R14, като R₁₄ е дефинирано както по-горе, една евентуално с 1 до 2 алкилови групи заместена 5- до 7-членна алкилениминогрупа, която е свързана чрез въглероден атом с въглероден атом на 5- до 7-членна алкилениминогрупа, която е заместена при азотния атом с алкилкарбонилна, арилкарбонилна, алкилсулфонилова, алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбонилна или (алкиленимино)карбонилна група с 5 до 7 пръстенни атома в алкилениминовата част, при което в една 6- до 7-членна алкилениминова част една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден или серен атом, с имино- или

N-алкилиминогрупа, една евентуално с 1 до 2 алкилови групи заместена 5- до 7-членна алкилениминогрупа, която е заместена с една евентуално в 4-та позиция с алкилова група заместена З-оксо-1-пиперазинилкарбонилна група, една 5- до 7-членна алкилениминогрупа, заместена с пиридилова група и евентуално допълнително с 1 или 2 алкилови групи, една (RgNRy^CO-NRG-apyna, при което Rg и Rg са дефинирани както по-горе,

З-оксо-1-пиперазинилова група, евентуално заместена в 1-ва позиция с една алкилова група и евентуално допълнително заместена с 1 до 2 алкилови групи,

1-имидазолилова група, евентуално заместена с 1 до 2 алкилови групи, • · • · • · • ·

1-ттеразинилова или 1-хомопиперазинилова група, евентуално заместена с 1 до 2 алкилови групи и заместена в 4-та позиция с една (алкиленимино)карбонилалкилова група с 5 до 7 пръстенни атоми в алкилениминовата част, при което в 6- до 7-членната алкилениминова част една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с един кислороден или серен атом или с една имино-, Ν-алкилимино-, Ν-арилимино-, Ν-аралкилимино-, Nформилимино-, Ν-алкилкарбонилимино-, Ν-алкилсулфонилимино-, Ν-арилкарбонилимино-, Ν-арилсулфониллимино-, N-аралкилф карбонилимино-, Ν-алкоксикарбонилимино-, Ν-циан-имино-, Nаминокарбонилимино-, N-алкиламинокарбонилимино- или Nдиалкиламинокарбонилиминогрупа,

1-пиперазинилова група, евентуално заместена с 1 до 2 алкилови групи, която е заместена в 4-та позиция с една пиридилова група,

1-пиперазинилова или 1-хомопиперазинилова група, евентуално заместена с 1 до 2 алкилови групи, която при 4-азотния атом е заместена с една Bj-, В2-, Bj-алкилова, В2-алкилова, Вз-алкилова, В4-алкилова, Βχ-карбонилна, В2-карбонилна, Вд-карбонилна, Вдаминокарбонилна, В2-аминокарбонилна, Ν-Βι-Ν-алкиламиноQ карбонилна, №В2-№алкиламинокарбонилна група, където

Bi означава С5_7-циклоалкилова група, в която една метиленова група е заменена с един кислороден или серен атом, с една сулфинилова, сулфонилова, имино-, N-алкилимино-, Ν-арилимино-, Ν-алкилкарбонилимино-, Ν-алкилсулфонилимино-, Ν-арилкарбонилимино-, Ν-формилимино-, Ν-алкоксикарбонилимино- или N-цианоиминогрупа,

В2 означава С5_7-циклоалкилова група, която е заместена с радикала R44, при което R44 е дефинирано както по-горе, В3 означава 6- до 7-членна 1-алкилениминогрупа, В която метиленовата група в 4-та позиция е заменена с един

• · · · · · · • · · ···· ···· ··· · ·· · · ··· • ······ · ···· ···· · • · · · · · · · ···· · ·· ·· ·· ·· кислороден или серен атом, с една сулфинилова, сулфонилова, имино-, Ν-алкилимино-, Ν-арилимино-, N-алкилкарбонилимино-, Ν-алкилсулфонилимино-, N-арилкарбонилимино-, Ν-формилимино-, N-алкоксикарбонилимино- или Nцианоиминогрупа,

В4 означава 5- до 7-членна 1-алкилениминогрупа, която е заместена с радикала R44, при което R44 е дефинирано както по-горе,

1-пиролидинилова група, евентуално заместена с 1 до 2 алкилови групи, която в 3-та позиция е заместена с една Βχ-алкилова, Взалкилова, В4-алкилова, Βχ-окси-, B^-okcu-, Βι-амино-, Вз-амино-, Ν-Βχ-Ν-алкиламино-, ЬГ-Вз-М-алкиламино-, В4~карбонилна, Βχаминокарбонилна, Вз-аминокарбонилна, Ν-Βχ-Ν-алкиламинокарбонилна, М-Вз-М-алкиламинокарбонилна, Βχ-карбониламино-, В2-карбониламино, Вз-карбониламино-, В4-карбониламино, Ν(В[-карбон11л)-Н-алкиламино-, Ь1-(В2-карбонил)-М-алкиламино-, Ν(Вз-карбонил)-М-алкиламино-, К-(В4-карбонил)-М-алкиламино-, Вз-аминоалкилова, М-Вз-М-алкиламиноалкилова група, където Βχ go В4 са дефинирани както по-горе,

1-пиперидинилова или 1-азациклохептилова група, евентуално заместена с 1 до 2 алкилови групи, която в 3-та или 4-та позиция е заместена с една Βχ-алкилова, Вз-алкилова, В4-алкилова, Βχокси-, В2-окси-, Βχ-амино-, В2-амино-, Ν-Βχ-Ν-алкиламино-, Ν-Β2Ν-алкиламино-, В4-карбонилна, Βχ-аминокарбонилна, Вз-аминокарбонилна, Ν-Βχ-Ν-алкиламинокарбонилна, М-Вз-М-алкиламинокарбонилна, Βχ-карбониламино-, Вз-карбониламино, Вз-карбониламино-, В4-карбониламино, М-(Вх-карбонил)-М-алкиламино-, N(Вз-карбонил)-М-алкиламино-, Н-(Вз-карбонил)-М-алкиламино-, N(В4-карбонил)-М-алкиламино-, Вз-аминоалкилова, N-B2-N-aAkuA-

to ·

аминоалкилова група, където В) go В4 са дефинирани както по

горе, (R15NR}6)^pyna, в която

R15 означава водороден атом или алкилова група,

R16 означава една евентуално с 1 до 2 алкилови група заместена 3-пиролидинилова, 3- или 4-пиперидинилова или 3- или

4-азациклохептилова група, която в 1-ва позиция е заместена с една В^-, В2-, В^-алкилова, В2-алкилова, Вз-алкилова, Вд-алкилова, Βι-карбонилна, Вз-карбонилна, Вд-карбонилна, Βι-аминокарбонилна, В2-аминокарбонилна, Ν-Βι-Ν-алкиламинокарбонилна, М-В2-1Ч-алкиламинокарбонилна група, при което Βχ go В4 са дефинирани както по-горе, една С5_7-циклоалкилова група, евентуално заместена с 1 до 2 алкилови групи, която е заместена с една Βι-алкилова, В2алкилова, В4-алкилова, Βι-окси-, В2-окси-, Βχ-амино-, В2-амино-, Ν-Βι-Ν-алкиламино-, И-Вз-М-алкиламино-, В4-карбонилна, Bjаминокарбонилна, Вз-аминокарбонилна, Ν-Βι-Ν-алкиламинокарбонилна, ТЧ-Вз-М-алкиламинокарбонилна, Вщкарбониламино-, В2-карбониламино, Вз-карбониламино-, В4-карбониламино, N(В1-карбонил)-М-алкиламино-, Г4-(В2-карбонил)-М-алкиламино-, N(Вз-карбонил)-М-алкиламино-, М-(В4-карбонил)-М-алкиламино-, В2-аминоалкилова, К-Вз-И-алкиламиноалкилова група, където В] go В4 са дефинирани както по-горе,

С2_4-алкилова група, която е заместена с една евентуално с алкилова група заместена 1-ацетидинилова група, в която два водородни атома на една метиленова група са заменени с един С4_б-алкиленов мост, при което една метиленова група в така образувания бицикличен пръстен е заменена с една R^N-zpyna, като R}3 е дефинирано както по-горе, или ··· ·· ·· ·· · · • · · ········ ··· · · · ·· ··· • ···· · · · ··· · ··· · · • · · · ···· •··· · ·· · · · · ·· така образуваният бицикличен пръстен е заместен с радикала R44, при което R44 е дефинирано както по-горе,

С2_4-алкилова група, която е заместена с една евентуално с 1 до 2 алкилови групи заместена 1-пиролидинилова, 1-пиперидинилова или 1-азациклохепт-1-илова група, в която два водородни атома на една метиленова група са заменени с един Сз_б-алкиленов мост, при което една метиленова група в така образувания бицикличен пръстен е заменена с една Ri3N-2pyna, като R13 е дефинирано както по-горе, или така образуваният бицикличен пръстен е заместен с радикала R14, при което R14 е дефинирано както по-горе, алкиламиногрупа, чиято алкилова част може да бъде евентуално заместена с една хидроксигрупа,

1-пиперидинилова група, чиято 4-метиленова група е заменена с един кислороден атом или с една имино- или N-алкилиминогрупа, алкилова група, която е заместена с една пиридилова група или с една фенилова група, която е заместена с една аминометилова група,

С2_4-алкилова група, която е заместена с една 5- до 7-членна 1алкилениминогрупа, заместена с радикала R14,

1-пиперазинилкарбонилалкилова група, която в 4-та позиция на пиперазиниловата част е заместена с една формилова или алкоксикарбонилна група, алкилкарбонилна, алкоксикарбонилна или арилкарбонилна група, (алкиленимино)карбонилна група с 5- до 7-пръстенни атоми в алкилениминовата част, при което в споменатите 6- до 7членни алкилениминовите части една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с един кислороден или серен атом, с една сулфинилова, сулфонилова, имино-, Ν-алкилимино-, Ν-алкилкарбонилимино-, Ν-формилимино-, N-алкоксикарбонил• · • · · ·

имино-, Ν-алкилсулфонилимино-, N-арилимино- или N-аралкилиминогрупа, една в 1-ва позиция с трифлуороацетилова група заместена 3пиролидинилова, 3- или 4-пиперидинилова или 3- или 4азациклохептилова група, една евентуално с 1 до 2 метилови групи заместена С5.7циклоалкилова група, която е заместена с една алкоксикарбониламиноалкилова, №(алкоксикарбонил)-№алкиламиноалкилова, (2хидроксиетил)аминокарбонилна, (2-алкоксиетил)аминокарбонилна, (2-аминоетил)аминокарбонилна, карбоксиалкиламино- или алкоксикарбонилалкиламиногрупа, една еВентуално с 1 до 2 метилови групи заместена C5J7циклоалкилова група, в която една метиленова група е заменена с една имино-, Ν-алкилимино-, Ν-арилимино-, N-алкилкарбонилимино-, Ν-алкилсулфонилимино-, N-арилкарбонилимино- или Νалкоксикарбонилиминогрупа и при което 2 водородни атома в циклоалкиловата част са заменени с линеен алкиленов мост като този мост съдържа 2 до 6 въглеродни атоми, когато двата водородни атома се намират при един и същи въглероден атом, или 1 до 5 въглеродни атома, когато двата водородни атома се намират при съседни въглеродни атоми, или съдържа 2 до 4 въглеродни атома, когато двата водородни атома се намират при въглеродни атоми, които са разделени с един атом, фенилова група, която е заместена с една (алкиленимино)карбонилна група с 5 до 7 пръстенни атоми в алкилениминовата част, при което в споменатите 6- до 7членни алкилениминовите части една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с един кислороден или серен атом, с една сулфинилова, сулфонилова, имино-, Ν-алкилимино-, Ν-алкилкарбонилимино-, Ν-формилимино-, N-алкоксикарбонил-

МИМИ umuho-, Ν-алкилсулфонилимино-, N-арилимино- или N-аралкилиминогрупа, фенилова група, която е заместена с една З-оксо-1пиперазинилова група, която е евентуално заместена в 1-ва позиция с една алкилова група и евентуално допълнително с 1 до 2 алкилови групи, при което по-горе споменатите фенилови радикали могат да бъдат заместени с един флуорен, хлорен или бромен атом, с една нитро-, алкилова, алкокси-, трифлуорометилова или хидроксиф група и, ако не е упоменато друго, по-горе споменатите алкилови, алкиленови и алкоксигрупи съдържат 1 до 4 въглеродни атоми, и, ако не упоменато друго, всеки въглероден атом в по-горе споменатите алкиленимино-, алкиленови или циклоалкиленови части, който е свързан с азотен, кислороден или серен атом, не може да бъде свързан с друг халогенен, азотен, кислороден или серен атом.

Предпочитани съединения с горната обща формула I, при условие, че най-малко

Ф (i) А2 представлявя една метилова група, (и) As представлява една метилова група, (iii) А4 представлява една RtfNRg-zpyna или (iv) А5 представлява една Rg-група, са тези, в които

А2 и Ag, които могат да бъдат еднакви или различни, означават поотдено водороден атом или алкилова група,

А4 означава R_aNRb-zpyna или RaNR_e-zpyna и

Ag означава R_c-2pyna или Rg-група, в които

R_a означава водороден атом, ·

• ·

Rb означава фенилова група, заместена с групите Ri go R3, при което

R1 означава водороден, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, етинилова, алкилова, хидрокси- или метоксигрупа, фенилова, фенокси-, фенилалкилова, фенилалкокси-, нитро- или цианогрупа, метилова или метоксигрупа, заместена с 1 до 3 флуорни атома, етилова или етоксигрупа, заместена с 1 до 5 флуорни атома,

R2 означава водороден, флуорен, хлорен или бромен атом, метилова, трифлуорометилова, амино-, метиламино-, диметиламино-, ацетиламино- или метоксигрупа,

R3 означава водороден, флуорен, хлорен или бромен атом и

R_c означава 1-пиролидинилова група, която може да бъде заместена с 1 до 2 метилови групи, с една карбокси-, хидроксиалкилова, аминоалкилова, алкиламиноалкилова, диалкиламиноалкилова, алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбонилна, 1-пиролидинил-карбонилна,

1-пиперидинилкарбонилна, морфолинокарбонилна, 1-пиперазинилкарбонилна или 4-алкил-1-пиперазинилкарбонилна група или в 3та позиция и с една хидрокси-, алкокси-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкилкарбониламино-, алкоксикарбониламино-, формиламино-, цианамино, алкилсулфониламино-, диалкиламинокарбониламино-, N-алкилдиалкиламино-карбониламино- или цианогрупа,

1-пиперидинилова група, която може да бъде заместена с 1 до 2 метилови групи, с една хидроксиалкилова, аминоалкилова, алкиламиноалкилова, диалкиламиноалкилова, карбокси-, алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбонилна, 1-пиролидинилкарбонилна, 1-пиперидинил··· · · · · ·· ·· ··· · · · · ···· ··· ···· ···· • ···· · · · ··· · ··· · · • · · · · · · · ···· · ·· ·· ·· ·· карбонилна, морфолинокарбонилна, 1-пиперазинилкарбонилна или

4- алкил-1-пиперазинилкарбонилна група или в З-ma или 4-та позиция и с една хидрокси-, алкокси-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкилкарбониламино-, алкоксикарбониламино-, формиламино-, цианамино, алкилсулфониламино-, диалкиламинокарбониламино-, N-алкилдиалкиламинокарбониламино- или цианогрупа,

1-пиперидинилова група, която е евентуално заместена с 1 или 2 метилови групи и в която метиленовата група в 4-та позиция е заменена с един кислороден или серен атом, с една карбонилна, сулфинилова, сулфонилова, имино-, алкилимино-, амино-С2-4алкилимино-, алкиламино-С2-4-алкилимино-, диалкиламино-С2_4алкилимино-, алкилкарбонилимино- или алкилсулфонилиминогрупа,

1-азациклохепт-1-илова група, евентуално заместена с 1 или 2 метилови групи, в която метиленовата група в 4-та позиция може да бъде заменена с един кислороден атом, с една имино-, Nалкилимино-, N-алкилкарбонилимино- или N-алкилсулфонилиминогрупа, или

5- до 7-членна алкилениминогрупа, която е евентуално заместена с 1 или 2 метилови групи и е свързана чрез въглероден атом с въглероден атом на една 5- до 7-членна алкилениминогрупа, която може да бъде заместена при азотния атом с една метилова група, (R4NR5)-2pyna, в която

R4 означава Водороден атом или алкилова група и

R5 означава водороден атом,

С1_б-алкилова група, която може да бъде заместена с една хидрокси-, алкокси-, циано-, карбокси-, алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбо-нилна, 1• »

пиролидинилкарбонилна, 1-пиперидинилкарбонилна, морфолинокарбонилна, 1-пиперазинилкарбонилна, 4-алкил-1-пиперазинилкарбонилна, амино-, формиламино-, алкиламино-, диалкил-амино-, алкилкарбониламино-, Ν-алкилалкилкарбониламино-, алкоксикарбониламино-, Ν-алкилалкоксикарбониламино-, алкилсулфониламино-, Ν-алкилалкилсулфониламино-, 1-пиролидинилова, 2-оксо-1пиролидинилова, 1-пиперидинилова, 2-оксо-1-пипериди-нилова, морфолино-1-пиперазинилова, 4-алкил-1-пиперазинилова, 4-алкилкарбонил- 1-пиперазинилова, 4-алкилсулфонил- 1-пиперази-нилова, 4-алкоксикарбонил- 1-пиперазинилова, 4-циано- 1-пиперазинилова, 4-формил- 1-пиперазинилова, 4-аминокарбонил- 1-пиперазинилова, 4-алкиламинокарбонил-1-пиперазинилова или 4-диалкиламинокарбонил-1-пиперазинилова или (RgNR7)-CO-NRg-2pyna, при което

Rg, R7 и Rg, които могат да бъдат еднакви или различни, представляват поотделно водороден атом или алкилова група или Rg и R7 заедно представляват п-С2-4-алкиленова група, a Rg представлява водороден атом или алкилова група,

Сз-б-алкилова група, заместена с 2 до 5 хидроксигрупи, фенилова група, фенилова група, която в 4-та позиция е заместена с една алкилкарбониламино-, Ν-алкилалкилкарбониламино- или с една (RgNR7)-CO-NRg-2pyna, при което Rg до Rg са дефинирани както по-горе, фенилова група, която в 4-та позиция е заместена с една 1пиролидинилова, 1-пиперидинилова, 2-оксо-1-пиролидинилова, 2оксо-1-пиперидинилова, морфолино-, 1-пиперазинилова или 4алкил-1-пиперазинилова група, ·· · • β 4 4 · 4 4 4 ··· · · · 4 4 4 44 • ♦ · 4 4 4 4 ·· 44 • 4444 4 4 · ··· · 4·· 44 • 4 4 4 4444

4 4 4 4 44 44 4444

Сз-7-циклоалкилова група, която може да бъде заместена с една карбокси-, алкоксикарбонилна-, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбонилна, 1-пиролидинилкарбонилна, 1-пиперидинилкарбонилна, морфолинокарбонилна, 1-пиперазинилкарбонилна, или 4-алкил-1-пиперазинилкарбонилна група, С5_7-циклоалкилова група, евентуално заместена с 1 или 2 метилови групи, която е заместена с една хидроксиметилова, циано-, хидрокси-, алкокси-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкоксикарбониламино-, Ν-алкилалкоксикарбониламино-, алкилкарбониламино-, Ν-алкилалкилкарбониламино-, алкилсулфониламино-, N-алкилалкилсулфониламино- или с една (RgNR7)-CONR6-apyna, при което Rg go Rg са дефинирани както по-горе, С5_7-и,иклоалкилова група, евентуално заместена с 1 или 2 метилови групи, която е заместена с една 1-пиролидинилова, 1пиперидинилова, 2-оксо-1-пиролидинилова, 2-оксо-1-пиперидинилова, морфолино-, 1-пиперазинилова, 4-алкил-1-пиперазинилова или 4-алкилкарбонил-1-пиперазинилова група, тетрахидрофурфурилова група, циклопентилова група, в която метиленовата група в 3-та позиция е заменена с един кислороден атом, една имино-, алкилимино-, алкилкарбонилимино-, формилимино-, аминокарбонилимино-, алкиламинокарбонилимино-, алкоксикарбонилимино-, алкилсулфонилимино-, диалкиламинокарбонилимино- или цианиминогрупа, циклохексилова група, в която метиленовата група в 3-та позиция е заменена с имино-, алкилимино-, алкилкарбонилимино-, алкоксикарбонилимино- или алкилсулфонилиминогрупа, циклохексилова група, в която метиленовата група в 4-та позиция е заменена с един кислороден атом, с една имино-, Nалкилимино-, Ν-формилимино-, Ν-алкилкарбонилимино-, N• · ·· • « · е • ···· · · ··· ·

алкоксикарбонилимино-, Ν-цианимино-, Ν-аминокарбонилимино-, Ν-алкиламинокарбонилимно-, Ν,Ν-диалкиламинокарбонилиминоили N-алкилсулфонилиминогрупа, циклохексилова група,, евентуално заместена с 1 до 2 метиленови групи, която в 4-та позиция е заместена с една карбоксиметокси-, метоксикарбонилалкокси-, аминокарбонилметокси-, алкиламинокарбонилметокси-, диалкиламинокарбонилметокси-, Ι-пиролидинилкарбонилметокси-, 1-пиперидинилкарбонилметокси-, морфолинокарбонилметокси-, карбоксиалкилова, алкоксикарбонилалкилова, аминокарбонилалкилова, алкиламинокарбонилалкилова, диалкиламинокарбонилалкилова, 1пиролидинилкарбонилалкилова, 1-пиперидинилкарбонилалкилова или морфолинокарбонилалкилова група, циклохексилметилова група, при което циклохексиловата част е заместена с една карбокси-, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбонилна, 1-пиролидинилкарбонилна, 1-ттеридинилкарбонилна, морфолинокарбонилна или алкоксикарбонилна група,

3- или 4-хинуклидинилова група, Rd означава водороден атом, R_e означава флуоренилова група, фенил-Суу-алкилова, 1,2,3,4-тетрахидро-1-нафтилова или 1,2,3,4тетрахидро-2-нафтилова група, в които ароматните части могат да бъдат монозаместени с един флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, с една амино-, алкилова, трифлуорометилова, етинилова, метокси-, циклопропилова, трифлуорометокси-, циано-, метоксикарбонилна или нитрогрупа или дизаместени с флуорни, хлорни или бромни атоми, индолилова, индазолилова, хинолилова, изохинолилова, 2,1,3бензотиадиазолилова, тиазолилова, бензотиазолилова или • · · • ·

99·· • »· • ·· •· • · ·· ··· · пиридилова група, koumo могат ga бъдат заместени при въглеродния скелет с една алкилова група и допълнително с един флуорен, хлорен или бромен атом, с една метилова, метокси-, хидрокси-, фенилова, нитро-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкилкарбониламино-, циано-, карбокси-, алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбонилна, трифлуорометилова, алкилкарбонилна, аминосулфонилова, алкиламиносулфонилова или диалкиламиносулфонилова група, и при което по-горе споменатите хетероциклични системи са свързани с азотния атом на RjNR_e-2pynama чрез въглероден атом,

Rg означава евентуално заместена с метилова група 1ацетидинилова група, в която двата водородни атома на една метиленова група са заменени с линеен Сд^-алкиленов мост, при което съответно една метиленова група в С^-алкиленовия мост е заменена с R^N-zpyna, при което

R13 представлява водороден атом или една алкилова, формилова, алкилкарбонилна алкилсулфонилова, алкоксикарбонилна, циано-, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна или диалкиламинокарбонилна група, или при което този Сд.б-алкиленов мост е заместен с една хидрокси-, алкокси-, амино-, алкиламино- или диалкиламиногрупа, Rg означава една евентуално с 1 до 2 алкилови групи заместена 1-пиролидинилова, 1-пиперидинилова или 1азациклохепт-1-илова група, в която двата водородни атома на една метиленова група са заместени с линеен Сз_б-алкиленов мост, при което съответно една метиленова група в С3.6алкиленовия мост е заместена с R^N-zpyna, при което R13 е дефиниран, както е споменато по-горе, или този Сз_б-алкиленов

мост е заместен с една хидрокси-, алкокси-, амино-, алкиламиноили диалкиламиногрупа, една евентуално с 1 до 2 метилови групи заместена 5- до 7членна алкилениминогрупа, която е свързана чрез въглероден атом с въглероден атом на 5- до 7-членна алкилениминогрупа, която е заместена при азотният атом с алкилкарбонилна, алкилсулфонилова, алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбонилна 1-пиролидинилкарбонилна, 1-пиперидинилкарбонилна, морфолинокарбонилна, 1пиперазинилкарбонилна или 4-алкил-1-пиперазинилкарбонилна

група,

1-пиперидинилова група, която в 4-та позиция е свързана чрез линеен С2_4-алкиленов мост с една 4-пиперидинилова или 1метил-4-пиперидинилова група, една евентуално с 1 до 2 метилови групи заместена 1пиперидинилова група, която е заместена с една евентуално в 4та позиция с алкилова група заместена З-оксо-1-пиперазинилкарбонилна група, една 5- до 7-членна алкилениминогрупа, заместена с пиридилова група и евентуално допълнително с 1 или 2 метилови групи, 3-оксо-1-пиперазинилова група, евентуално заместена в 1-ва позиция с една алкилова група и евентуално допълнително заместена с 1 до 2 метилови групи,

1-имидазолилова група, евентуално заместена с 1 до 2 метилови групи,

1-пиперазинилова група, евентуално заместена с 1 до 2 метилови групи, която в 4-та позиция е заместена с една пиридилова група,

1-пиперазинилова или 1-хомопиперазинилова група, евентуално заместена с 1 до 2 метилови групи и заместена в 4-та позиция с една (алкиленимино)карбонилалкилова група с 5 до 7 пръстенни • · • · атоми в алкилениминовата част, при което в 6- до 7-членната алкилениминова част една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с един кислороден атом или с една имино-, Ν-алкилимино-, Ν-формилимино-, Ν-алкилкарбонилимино-, Nалкилсулфонилимино-, Ν-алкоксикарбонилимино-, Ν-цианимино-, Ν-аминокарбонилимино-, N-алкиламинокарбонилимино- или Nд иалкиламинокарбонилиминогрупа,

1-пиперазинилова или 1-хомопиперазинилова група, евентуално заместена с 1 до 2 метилови групи, която е заместена при 4азотния атом с една циклопентилова група, в която 3метиленовата група е заменена с един кислороден атом или с една R^N-epyna, при което R13 е дефинирана както по-горе, 1-пиперазинилова или 1-хомопиперазинилова група, евентуално заместена с 1 до 2 метилови групи, която е заместена при 4азотния атом с една циклохексилова група, в която 4метиленовата група е заменена с един кислороден атом или с една R^N-zpyna, при което R13 е дефинирана както по-горе, 1-пиперазинилова или 1-хомопиперазинилова група, евентуално заместена с 1 до 2 метилови групи, която е заместена при 4азотния атом с една циклохексилова група, която в 4-та позиция е заместена с радикала R14, при което

R14 представлява хидрокси-, алкокси-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкилкарбониламино-, алкилсулфониламино-, алкоксикарбониламино-, карбокси-, алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна или диалкиламинокарбонилна група,

1-пиролидинилова група, евентуално заместена с 1 до 2 метилови групи, която в 3-та позиция е заместена с една циклохексиламиногрупа, чиято 4-метиленова група е заменена с един кислороден атом или една Rj3N-2pyna, при което R13 е • · • · · ···· ···· ··· · ·· · · · · · • ···· · · · ··· · ···· · • · ·· · ··· ···· · ·· ·· ·· ·· дефинирано както по-горе, или тази в 4-та позиция е заместена с радикала R44, при което R44 е дефинирано като по-горе, 1-пиролидинилова група, евентуално заместена с 1 до 2 метилови групи, която в 3-та позиция е заместена с една 1-пиперидинилкарбониламиногрупа, чиято 4-метиленова група е заменена с един кислороден атом или една R^N-zpyna, при което R13 е дефинирано както по-горе,

1-пиперидинилова група, евентуално заместена с 1 до 2 метилови групи, която в 4-та позиция е заместена с една циклохексилметилова група, чиято 4-метиленова група е заменена с един кислороден атом или една R^N-apyna, при което R13 е дефинирано както по-горе, или с една циклохексиламиногрупа, чиято 4-метиленова група е заменена с един кислороден атом или една R^N-apyna, при което R13 е дефинирано както по-горе, или с една циклохексиламино- или циклохексиламинометилова група, която в 4-та позиция е заместена с радикала R14, при което R14 е дефинирано както по-горе,

1-пиперидинилова група, евентуално заместена с 1 до 2 метилови групи, която в 4-та позиция е заместена с една 1пиперидинилкарбониламиногрупа, чиято 4-метиленова група е заменена с един кислороден атом или една R^N^pyna, при което R13 е дефинирано както по-горе,

1-пиперидинилова група, евентуално заместена с 1 до 2 метилови групи, която в 4-та позиция е заместена с една 1пиперидинилметилова или 1-пиперидинилкарбонилна група, която в 4-та позиция е заместена с радикала R14, при което R14 е дефинирано както по-горе, (R15NRi6)-2pyna, в която

R15 означава водороден атом или алкилова група, • · • · • · · • · ·· • · · · • ·

R16 означава една евентуално с 1 до 2 метилови група заместена 3-пиролидинилова или 4-пиперидинилова група, която в 1-ва позиция е заместена с една циклопентилова група, чиято 3метиленова група е заменена с един кислороден атом или една R^N-zpyna или с една циклохексилова група, чиято 4-метиленова група е заменена с един кислороден атом или една R^N-apyna, или тази в 4-та позиция е заместена с радикала R14, при което R13 и R14 са дефинирани както по-горе, циклопентилова група, евентуално заместена с 1 до 2 метилови групи, която в 3-та позиция е заместена с една 1пиперидинилкарбониламиногрупа, чиято 4-метиленова група е заменена с един кислороден атом или една RjjN-apyna, при което R13 е дефинирано както по-горе, циклохексилова група, евентуално заместена с 1 до 2 метилови групи, която в 3-та или 4-та позиция е заместена с една 1пиперидинилкарбониламиногрупа, чиято 4-метиленова група е заменена с един кислороден атом или една R^N-apyna, при което R13 е дефинирано както по-горе, циклохексилова група, евентуално заместена с 1 до 2 метилови групи, която в 4-та позиция е заместена с една циклохексилметилова, циклохексиламино-, циклохексиламинокарбонилна или М-(циклохексил)-Г4-алкиламинокарбонилна група, чиято 4метиленова група е заменена с един кислороден атом или една R13N-zpyna, при което R13 е дефинирано както по-горе, циклохексилова група, евентуално заместена с 1 до 2 метилови групи, която в 4-та позиция е заместена с една циклохексилметилова, циклохексиламино- или циклохексиламинокарбонилна група, която в 4-та позиция е заместена с радикала R14, при което R14 е дефинирано както по-горе, • · · · • ·· • · · • 99 99

99

9 9 9 9

9

9999 · циклохексилова група, евентуално заместена с 1 до 2 метилови групи, която В 4-та позиция е заместена с една 1пиперидинилметилова или 1-пиперидинилкарбонилна група, която в 4-та позиция е заместена с радикала Ry, при което Ry е дефинирано както по-горе, циклохексилова група, евентуално заместена с 1 до 2 метилови групи, която в 4-та позиция е заместена с една циклохексиламинометилова група, която в 4-та позиция е заместена с радикала Ry, при което Ry е дефинирано както по-горе, етилова група, която във 2-ра позиция е заместена с една евентуално с алкилова група заместена 1-ацетидинилова група, в която двата водородни атома на една метиленова група са заменени с линеен Сд-б-алкиленов мост, при което съответно една метиленова група в Сф-б-алкиленовия мост е заменена с RyN-група, при което Rye дефинирано както по-горе, етилова група, която въВ 2-ра позиция е заместена с една евентуално с 1 до 2 алкилови групи заместена 1-пиролидинилова, 1-пиперидинилова или 1-азациклохепт-1-илова група, в която двата водородни атома на една метиленова група са заменени с линеен Сз_б-алкиленов мост, при което съответно една метиленова група в Сз_б-алкиленовия мост е заменена с RyNгрупа, при което Ry е дефинирано както по-горе, 4-морфолинилова група, алкилова група, която е заместена с една пиридилова или с една с аминометилова група заместена фенилова група,

С2-4-алкилова група, която е заместена с една 1-пиперидинилова група, заместена с радикала Ry,

1-пиперазинилкарбонилалкилова група, която в 4-та позиция на пиперазиниловата част е заместена с една формилова или алкоксикарбонилна група, • · алкилкарбонилна група, (алкиленимино)карбонилна група с 5 до 7 пръстенни атоми в алкилениминоВата част, при което в по-горе споменатите 1пиперидинилови части метиленовата група в 4-та позиция може да бъде заменена с един кислороден атом или с една имино- или N-алкилиминогрупа, една в 1-ва позиция с трифлуороацетилова група заместена 3пиролидинилова, 3- или 4-пиперидинилова или 3- или 4азациклохептилова група, ф циклохексилова група, евентуално заместена с 1 до 2 метилови групи, която е заместена с една С1_4-алкоксикарбониламиноалкилова, М-(С1_4-алкоксикарбонил)-1Ч-алкиламиноалкилова, (2-хидроксиетил)аминокарбонилна, (2-алкоксиетил)аминокарбонилна, (2-аминоетил) аминокарбонилна, карбокси-С1_4-алкиламино- или алкоксикарбонил-С1_4-алкиламиногрупа, една евентуално с 1 до 2 метилови групи заместена циклохексилова група, в която една метиленова група е заменена с една имино-, Ν-алкилимино-, Ν-арилимино-, N-алкилкарбонилимино-, Ν-алкилсулфонилимино-, N-арилкарбонилимино- или Nф алкоксикарбонилиминогрупа и при което 2 водородни атома в циклоалкиловата част са заменени с линеен алкиленов мост като този мост съдържа 2 до 4 въглеродни атоми и двата водородни атома се намират при въглеродни атоми, които са разделени с един атом, фенилова група, която е заместена с една (алкиленимино)карбонилна група с 5 до 7 пръстенни атоми в алкилениминоВата част, при което в по-горе споменатите 1-пиперидинилова части метиленовата група в 4-та позиция може да бъде заменена с един кислороден атом или с една имино- или N-алкилиминогрупа, ··· ·· ·· ·· ·· • · · ···· ···· ··· · ·· · · · · · • ···· · · · ··· · ···· · • · ·· · ··· ···· · ·· ·· ·· ·· фенилова група, която В 4-та позиция е заместена с една 3-оксо1-пиперазинилова група, която е евентуално заместена в 4-та позиция с една метилова група и евентуално допълнително с 1 до 2 метилови групи, техни тавтомери, техни стереоизомери и техни соли, при което, ако не е упоменато друго, по-горе споменатите алкилови, алкиленови и алкоксигрупи съдържат 1 до 2 въглеродни атоми, и, ако не упоменато друго, всеки въглероден атом в по-горе споменатите алкиленимино-, алкиленови или циклоалкиленови части, който е свързан с азотен, кислороден или серен атом, не може да бъде свързан с друг халогенен, азотен, кислороден или серен атом.

Особено предпочитани съединения с горната обща формула I, при условие, че най-малко (i) Аз представлява една метилова група, (ii) Ag представлява една метилова група, (iii) А4 представлява една RjNR_e-2pyna или (iv) A^ представлява една Rg-група, са тези, в които

А4 означава R_aNRb-epyna или RdNR_e-zpyna и

Аб означава R_c-apyna или Rg-група, в които

R_a означава водороден атом,

R1 означава водороден, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, етинилова, алкилова, фенокси- или метоксигрупа, нитро- или цианогрупа, метилова или метоксигрупа, заместена с 1 до 3 флуорни атома, R2 означава водороден, флуорен, хлорен или бромен атом или

една аминогрупа,

R_c означава 1-пиролидинилова група, която в 3-та позиция може да бъде заместена с аминометилова, метиламинометилова, диметиламинометилова, хидрокси-, метокси-, амино-, метиламино-, диметиламино-, метилкарбониламино-, метоксикарбониламино-, формиламино-, цианамино, метилсулфониламино-, диметиламинокарбониламино-, N-метилдиметиламинокарбониламино- или цианогрупа,

1-пиперидинилова група, която в 3-та или 4-та позиция може да бъде заместена с една аминометилова, метиламинометилова, диметиламинометилова, карбокси-, метоксикарбонилна, аминокарбонилна, метиламинокарбонилна, диметиламинокарбонилна, 1-пиролидинилкарбонилна, 1-пиперидинилкарбонилна, морфолинокарбонилна, 1-пиперазинилкарбонилна, 4-метил-1-пиперазинилкарбонилна, хидрокси-, метокси-, амино-, метиламино-, диметиламино-, алкилкарбониламино-, метоксикарбониламино-, формиламино-, цианамино, метилсулфониламино-, диметиламинокарбониламино-, N-метилдиметиламинокарбониламино- или цианогрупа,

1-пиперидинилова група, в която метиленовата група в 4-та позиция е заменена с един кислороден или серен атом, с една имино-, Ν-алкилимино-, №амино-С2-4-алкилимино-, алкиламиноС2_4-алкилимино-, диалкиламино-С2_4-алкилимино-, алкилкарбонилимино- или алкилсулфонилиминогрупа,

1-пиперидинилова група, която е свързана чрез въглероден атом с въглероден атом на една 5- до 7-членна алкилениминогрупа, която може да бъде заместена при азотния атом с една метилова група, (R.4NR5)-2pyna, в която

R5 означава водороден атом,

С1_4-алкилова група, която може да бъде заместена с една хидрокси-, метокси-, циано-, карбокси-, метоксикарбонилна, аминокарбонилна, метиламинокарбонилна, диметиламинокарбонилна, 1-пиролидинилкарбонилна, 1-пиперидинилкарбонилна, морфолинокарбонилна, 1-пиперазинилкарбонилна, 4-метил-1-пиперазинилкарбонилна, амино-, формиламино-, метиламино-, диметиламино-, ацетиламино-, метоксикарбониламино-, метилсулфониламино-, 1-пиролидинилова, 2-оксо-1-пиролидинилова, 1пиперидинилова, 2-оксо-1-пиперидинилова, морфолино-, 1-пиперазинилова или 4-метил-1-пиперазинилова група, фенилова група, която в 4-та позиция е заместена с една ацетиламино- или (RgNR7)-CO-NR6-2pyna, при което Rg go Rg са дефинирани както по-горе, циклопропилова група, циклохексилова група, която е заместена с една карбокси-, алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбонилна, 1-пиролидинилкарбонилна, 1-пиперидинилкарбонилна, морфолинокарбонилна, 1-пиперазинилкарбонилна, 4-алкил-1-пиперазинилкарбонилна, хидрокси-, алкокси-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкоксикарбониламино-, алкилкарбониламино-, Ν-алкилалкилкарбониламино-, алкилсулфониламино-, 1-пиролидинилова, 1-пиперидинилова, 2-оксо-1пиролидинилова, 2-оксо-1-пиперидинилова, морфолино-, 1пиперазинилова, 4-метил-1-пиперазинилова или 4-ацетил-1пиперазинилова група,

9

циклопентилова група, в която метиленовата група в 3-та позиция е заменена с една имино- или N-алкилиминогрупа, циклохексилова група, в която метиленовата група в 3-та или 4та позиция е заменена с една имино- или N-алкилиминогрупа, 3-хинуклидинилова група,

Rd означава водороден атом,

R_e означава флуоренилова група, фенил-С1_2-алкилова или 1,2,3,4-тетрахидро-2-нафтилова група, в които ароматните части могат да бъдат монозаместени с един флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, с една амино-, метилова, трифлуорометилова, метокси-, трифлуорометокси-, циано-, метоксикарбонилна или нитрогрупа, индолилова, индазолилова, хинолилова, изохинолилова, 2,1,3бензотиадиазолилова, тиазолилова, бензотиазолилова или пиридилова група, които могат да бъдат заместени при въглеродния скелет с един флуорен, хлорен или бромен атом, с една метилова, метокси-, хидрокси-, нитро-, амино-, метиламино-, диметиламино-, циано- или трифлуорометилова група, и при което по-горе споменатите хетероциклични системи са свързани с азотния атом на RdNR_e-2pynama чрез въглероден атом,

Rg означава евентуално заместена с метилова група 1ацетидинилова група, в която двата водородни атома на 3метиленовата група са заменени с линеен С^-алкиленов мост, при което съответно една метиленова група в Сд^-алкиленовия мост е заменена с R^N-zpyna, при което

R13 представлява водороден атом или една алкилова, ацетилова или метоксикарбонилна група, или при което този Сд^-алкиленов мост е заместен с една хидрокси- или аминогрупа, • to

R_g означава една евентуално с 1 до 2 метилови групи заместена 1-пиролидинилова или 1-пиперидинилова група, в която двата водородни атома на една метиленова група са заменени с линеен Сз_б-алкиленов мост, при което съответно една метиленова група в Сз_б-алкиленовия мост е заменена с R13Nгрупа, при което R13 е дефиниран, както е споменато по-горе, или този Сз_б-алкиленов мост е заместен с една хидрокси или

аминогрупа,

1-пиперидинилова група, която е свързана чрез въглероден атом с въглероден атом на пиперидинилова група, която е заместена при азотния атом с алкилкарбонилна, алкилсулфонилова, алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбонилна, 1-пиролидинилкарбонилна, 1-пиперидинилкарбонилна, морфолинокарбонилна, 1-пиперазинилкарбонилна или 4-алкил-1-пиперазинилкарбонилна група,

1-пиперидинилова група, която в 4-та позиция е свързана чрез линеен С2_з-алкиленов мост с една 4-пиперидинилова или 1метил-4-пиперидинилова група,

1-пиперидинилова група, която е заместена с една евентуално в 4-та позиция с алкилова група заместена 3-оксо-1-пиперазинилкарбонилна група,

1-пиперидинилова група, заместена в 4-та позиция с една пиридилова група,

3-оксо-1-пиперазинилова група, евентуално заместена в 1-ва позиция с една алкилова група,

1-имидазолилова група,

1-пиперазинилова група, която в 4-та позиция е заместена с една пиридилова група,

1-пиперазинилова или 1-хомопиперазинилова група, заместена в 4та позиция с една (алкиленимино)карбонилалкилова група с 5 до 7 ·· пръстенни атоми в алкилениминовата част, при което в 6- до Ίчленната алкилениминова част една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с един кислороден атом или с една имино-, Ν-алкилимино-, N-алкилкарбонилимино- или Nалкоксикарбонилиминогрупа,

1-пиперазинилова или 1-хомопиперазинилова група, която е заместена при 4-азотния атом с една циклопентилова група, в която З-метиленовата група е заменена с един кислороден атом или с една R^N-epyna, при което R13 е дефинирана както погоре,

1-пиперазинилова или 1-хомопиперазинилова група, която е заместена при 4-азотния атом с една циклохексилова група, в която 4-метиленовата група е заменена с един кислороден атом или с една R^N-zpyna, при което R13 е дефинирана както погоре,

1-пиперазинилоВа или 1-хомопиперазинилова група, която е заместена при 4-азотния атом с една циклохексилова група, която в 4-та позиция е заместена с радикала R14, при което

R14 представлява хидрокси-, алкокси-, амино-, алкиламино,диалкиламино-, алкилкарбониламино-, алкилсулфониламино- или алкоксикарбониламиногрупа,

1-пиролидинилова група, която в 3-та позиция е заместена с една циклохексиламиногрупа, чиято 4-метиленова група е заменена с един кислороден атом или една Ri3N-epyna, при което R13 е дефинирано както по-горе, или тази в 4-та позиция е заместена с радикала R14, при което R14 е дефинирано като по-горе, 1-пиролидинилова група, която в 3-та позиция е заместена с една 1-пиперидинилкарбониламиногрупа, чиято 4-метиленова група е заменена с един кислороден атом или една R^N-zpyna, при което R13 е дефинирано както по-горе, ·♦ ·· • · · • · · ·· ···· ··· · • · · • ·· ·· ··· · · • · · ·· ··

1-пиперидинилова група, която В 4-та позиция е заместена с една циклохексилметилова група, чиято 4-метиленова група е заменена с един кислороден атом или една R^N-apyna или с една циклохексиламино- или циклохексиламинометилова група, която В 4-та позиция е заместена с радикал R14, при което R13 и R14 са дефинирани както по-горе,

1-пиперидинилова група, която в 4-та позиция е заместена с една 1-пиперидинилкарбониламиногрупа, чиято 4-метиленова група е заменена с един кислороден атом или една R^N-zpyna, при което R13 е дефинирано както по-горе,

1-пиперидинилова група, която в 4-та позиция е заместена с една 1-пиперидинилметилова или 1-пиперидинилкарбонилна група, която в 4-та позиция е заместена с радикала R14, при което R14 е дефинирано както по-горе, (R15NRj6)-2pyna, в която

R15 означава водороден атом,

R16 означава 3-пиролидинилова или 4-пиперидинилова група, която в 1-ва позиция е заместена с една циклопентилова група, чиято 3-метиленова група е заменена с един кислороден атом или една R^N^pyna или с една циклохексилова група, чиято 4метиленова група е заменена с един кислороден атом или една R]3N-2pyna, или тази в 4-та позиция е заместена с радикала R14, при което R13 и R14 са дефинирани както по-горе, циклопентилова група, която в 3-та позиция е заместена с една 1-пиперидинилкарбониламиногрупа, чиято 4-метиленова група е заменена с един кислороден атом или една R^N-apyna, при което R13 е дефинирано както по-горе, циклохексилова група, която в 3-та или 4-та позиция е заместена с една 1-пиперидинилкарбониламиногрупа, чиято 4йМ

• · · ·· ·· ·· ·· ··· ···· · · · · ··· · ·· · · ··· • ······ · ···· · · · · · • · · · · ··· ···· · ·· ·· ·· · · метиленова група е заменена с един кислороден атом или една R13N-2pyna, при което R13 е дефинирано както по-горе, циклохексилова група, която в 4-та позиция е заместена с една циклохексилметилова, циклохексиламино-, циклохексиламинокарбонилна или М-(циклохексил)-1Ч-метиламинокарбонилна група, чиято 4-метиленова група е заменена с един кислороден атом или една R^N-zpyna, при което R13 е дефинирано както по-горе, циклохексилова група, която в 4-та позиция е заместена с една циклохексилметилова, циклохексиламино- или циклохексиламинокарбонилна група, която в 4-та позиция е заместена с радикала R14, при което R14 е дефинирано както по-горе, циклохексилова група, която в 4-та позиция е заместена с една 1-пиперидинилметилова или 1-пиперидинилкарбонилна група, която в 4-та позиция е заместена с радикала R14, при което R14 е дефинирано както по-горе, циклохексилова група, която в 4-та позиция е заместена с една циклохексиламинометилова група, която в 4-та позиция е заместена с радикала R14, при което R14 е дефинирано както погоре, етилова група, която във 2-ра позиция е заместена с една 1ацетидинилова група, в която двата водородни атома на една метиленова група са заменени с линеен С4_б-алкиленов мост, при което една метиленова група в С4_б-алкиленовия мост е заменена с R^N-apyna, при което R13 е дефинирано както погоре, етилова група, която във 2-ра позиция е заместена с 1пиролидинилова или 1-пиперидинилова група, в която двата водородни атома на една метиленова група са заменени с линеен Сз_б-алкиленов мост, при което една метиленова група в С3.6-

алкиленовия мост е заменена с RyN-група, при което Ry е дефинирано както по-горе,

4-морфолинилова група, алкилова група, която е заместена с една пиридилова или с една с аминометилова група заместена фенилова група, етилова група, която е заместена с една 1-пиперидинилова група, заместена с радикала Ry,

1-пиперазинилкарбонилалкилова група, която в 4-та позиция на пиперазиниловата част е заместена с една формилова или метоксикарбонилна група, алкилкарбонилна група, една в 1-ва позиция с трифлуороацетилова група заместена 3пиролидинилова или 3- или 4-пиперидинилова група, циклохексилова група, която е заместена с една (уу-алкоксикарбониламиноалкилова, (2-хидроксиетил)аминокарбонилна, (2метоксиетил)аминокарбонилна, карбокси-(уу-алкиламино- или алкоксикарбонил- (у у - алкиламиногрупа, циклохексилова група, в която една метиленова група е заменена с една имино-, Ν-алкилимино-, N-алкилкарбонилимино- или Nалкоксикарбонилиминогрупа и при което 2 водородни атома в 3та и 5-та позиция в циклоалкиловата част са заменени с етиленов мост, фенилова група, която в 4-та позиция е заместена с една 1пиролидинилкарбонилна, 1-пиперидинилкарбонилна или морфолинокарбонилна група, фенилова група, която в 4-та позиция е заместена с една 3-оксо1-пиперазинилова група, която е евентуално заместена в 4-та позиция с една метилова група, техни тавтомери, техни стереоизомери и техни соли, • ·

npu което, ако не е упоменато друго, по-горе споменатите алкилови, алкиленови и алкоксигрупи съдържат 1 до 2 въглеродни атоми, и, ако не упоменато друго, всеки въглероден атом в по-горе споменатите алкиленови или циклоалкиленови части, който е свързан с азотен, кислороден или серен атом, не може да бъде свързан с друг халогенен, азотен, кислороден или серен атом.

Най-предпочитани съединения с горната обща формула I, при условие, че най-малко (i) А2 представлявя една метилова група, (ii) Ag представлява една метилова група, (iii) Ад представлява една RdNR_e-apyna или (ίν) Αβ представлява една Rg-група, са тези, в които

А2 и Ag, които могат да бъдат еднакви или различни, означават поотдено водороден атом или метилова група,

Ад означава R_aNRb-zpyna или RdNR_e-zpyna и

Αβ означава R_c-група или Rg-група, в които

R_a означава водороден атом,

Rb означава 3-метилфенилова, 4-амино-3,5-дибромофенилова, 4-феноксифенилова или З-хлоро-4-флуорофенилова група,

R_c означава морфолино-, циклопропиламино-, транс-(4хидроксициклохексил)амино-, 4-амино-1-пиперидинилова, 4-(4пиперидинил)-1-пиперидинилова, 4-(1-метил-4-пиперидинил)-1пиперидинилова, 2-амино-2-метил-1-пропиламино, 4-пиперидиниламино-, 1-метил-4-пиперидиниламино-, N-MemuA-N-(l-MemuA-4пиперидинил) амино- или транс-4-(морфолинокарбонил)и,иклохексиламиногрупа,

Rd означава водороден атом, ·· · • ·

R_e означава 5-индолилова, 5-хинолилова, 6-хинолилова, 8хинолилова, 5-индазолилова, 6-индазолилова, 4-(2,1,3-бензотиадиазолилова), 2-тиазолилова, 2-метил-5-бензотиазолилова, 2пиридилова, 3-пиридилова, 4-пиридилова, 2-бензотиазолилова, 5изохинолилова, 6-изохинолилова, 3-хлоробензилова, 1,2,3,4тетрахидро-2-нафтилова или 2-флуоренилова група,

Rg означава 7-метил-2,7-диазаспиро[3.5]нон-1-илова, 1,8-диазаспиро[4.5]-8-децилова, 3,9-диазаспиро[5.5]-3-ундецилова, 2,7-диазаспиро[3.5]-2-нонилова, 2,7-диазаспиро[3.5]-7-нонилова, 2-метил-

2,7-диазаспиро[4.4]-7-нонилова, 6-метил-2,6-диазаспиро-[3.4]-2октилова или 2-метил-2,6-диазаспиро[3.4]-6-октилова група, 1-имидазолилова, 3-оксо-1-пиперазинилова или 4-метил-3-оксо-1пиперазинилова група,

1- пиперазинилова група, която в 4-та позиция е заместена с една

2- пиридилова, 4-пиридилова, 1-пиролидинилкарбонилметилова, морфолинокарбонилметилова, 4-пиперидинилова, 1-метил-4пиперидинилова, 1-ацетил-4-пиперидинилова или 1-метокси

карбонил-4-пиперидинилова група,

З-(морфолинокарбониламино)- 1-пиролидинилова група,

1-пиперидинилова група, която в 4-та позиция е заместена с една

1-ацетил-4-пиперидинилова, 1-метоксикарбонил-4-пиперидинилова, 1-метилсулфонил-4-пиперидинилова, 1-(морфолинокарбонил)-4-пиперидинилова, 1-диметиламинокарбонил-4-пиперидинилова, 3-оксо-1-пиперазинилкарбонилна, пиперазинилкарбонилна, 4-пиридилова, циклохексиламино-, 4-пиперидиниламино-,

4-метил-3-оксо-1транс-4-хидрокси4-пиперидинилметилова, морфолинокарбониламино-, (транс-4-хидроксицикло хексиламино)метилова, 4-амино-1-пиперидинилметилова, 4 метиламино- 1-пиперидинилметилова, 4-диметиламино- 1-пиперидинилметилова или 4-етиламино-1-пиперидинилметилова група, • · • ·· · · ·· · • ···· ···· • ···· · · · ··· · ··· · · • · · · · · · · ···· · ·· ·· ·· · ·

1-пиперидинилова група, която в 4-та позиция е свързана чрез лцнеен С2_з-алкиленов мост с една 4-пиперидинилова или 1метил-4-пиперидинилова група,

1-пиперидинилова група, която в 4-та позиция е заместена с една 1-метил-4-пиперидиниламиногрупа,

1- (4-аминоциклохексил)-4-пиперидиниламиногрупа, циклопентиламиногрупа, която в 3-та позиция е заместена с една морфолинокарбониламиногрупа, циклохексиламиногрупа, която в 3-та позиция е заместена с една морфолинокарбониламиногрупа, циклохексиламиногрупа, която в 4-та позиция е заместена с една

3- метоксикарбонил- 1-пропиламино-, транс-4-хидроксицикло- хексиламино-, 4-аминоциклохексилметилова, морфолинокарбониламино-, (4-тетрахидропираниламино)карбонилна, транс-4хидроксициклохексиламинокарбонилна, (4-амино- 1-пиперидинил)карбонилна, (4-диметиламино-1-пиперидинил)карбонилна, (4пиперидиниламино)карбонилна, N-( 1-метил-4-пиперидинил)-Ь1метиламинокарбонилна, (1-метил-4-пиперидиниламино)-карбонилна, (4-диметиламино-1-пиперидинил)метилова, (4-амино-1пиперидинил)метилова, трет-бутилоксикарбониламинометилова, (4-хидроксициклохексиламино)метилова, 3-карбоксипропиламино, 2-хидроксиетиламинокарбонилна или 2-метоксиетиламинокарбонилна група,

4- пиперидиниламиногрупа, която е заместена в 1-ва позиция с една 1-метил-4-пиперидинилова група,

4-морфолиниламиногрупа,

2- (7-метил-2,7-диазаспиро[4.4]-2-нонил)етиламино-, 2-пиколиламино-, 4-пиколиламино-, 3-(аминометил)бензиламино- или 4(аминометил) бензиламиногрупа, (ΜΜ ··· ·· ·· · · ·· • · · ········ ··· · · · ····· • ···· · · · ··· · ···· · • · ·· ···· •··· · ·· · ··· ··

2-(4-амино-1-пиперидинил)етиламино-, 4-формил-1-пиперазинилкарбонилметиламино-, 4-метоксикарбонил- 1-пиперазинилкарбонилметиламино-, 1-(4-формил- 1-пиперазинилкарбонил)етил- амино- или 1-(4-метоксикарбонил-1-пиперазинилкарбонил)етиламиногрупа, ацетиламино-, 1-трифлуороацетил-4-пиперидиниламино- или тропиниламиногрупа,

9-амино-3-азаспиро[5.5]-3-ундецил или 8-амино-2-азаспиро[4.5]-2децилова група, фениламиногрупа, която в 4-та позиция е заместена с една морфолинокарбонилна, 1-пиролидинилкарбонилна, З-оксо-1пиперазинилова или 4-метил-3-оксо-1-пиперазинилова група, и по-специално тези, В които (i) Аз представлява една метилова група, (ii) Ag представлява една метилова група, (iii) А4 представлява една RdNRg-група или (ίν) Αβ представлява една Rg-група,

A3 и Ag, които могат да бъдат еднакви или различни, означават поотделно водороден атом или метилова група,

А4 означава R_aNRb-zpyna или RjNRg-zpyna и

Ag означава R_c-2pyna или Rg-група, в които

R_a означава водороден атом,

R_c означава морфолино-, циклопропиламино-, транс-(4хидроксициклохексил)амино- или 4-амино-1-пиперидинилова група, Rd означава водороден атом,

R_e означава 5-индолилова, 5-хинолилова, 6-хинолилова, 8хинолилова, 5-индазолилова, 6-индазолилова, 4-(2,1,3-бензотиадиазолилова), 2-тиазолилова, 2-метил-5-бензотиазолилова, 2·· · • · • · · · ·· ·· • ·· · · · · · • · · · · · ·· • ···· · · · ··· · ···· · • · · · · · · · ···· · ·· ·· ·· ·· nupuguAoBa, 3-пиридилоВа, 4-пиридилоВа, 2-бензотиазолилоВа, 5изохинолилова, 6-изохинолилоВа, З-хлоробензилоба, 1,2,3,4тетрахидро-2-нафтилоВа или 2-флуоренилоВа група,

Rg означава 7-метил-2,7-диазаспиро[3.5]нон-1-ило6а, 2-метил-

2,7-диазаспиро[4.4]-7-нонилоВа, 6-метил-2,6-диазаспиро-[3.4]-2октилоВа или 2-метил-2,6-диазаспиро[3.4]-6-октилоВа група, 4-(2-пиридил)-1-пиперазинилоВа, 4-(4-пиридил)- 1-пиперазинилоВа,

3- оксо-1-пиперазинилоВа 1-имидазолилоВа, 4-(пиролидинилкарбонилметил)- 1-пиперазинилоВа, 4-(морфолинокарбонилметил)-1пиперазинилоВа, 4-(транс-4-хидроксициклохексиламино)циклохексиламино-, 4- (4- аминоциклохексилметил)циклохексиламино-,

2-(7-метил-2,7-диазаспиро[4.4]-2-нонил)етиламино-, (4-морфолинил)-амино-, 2-пиколиламино-, 4-пиколиламино-, З-(аминометил)бензиламино-, 4-(аминометил)бензиламино-, ацетиламино-, 1трифлуороацетил-4-пиперидиниламино- или тропиниламиногрупа,

1-пиролидинилоВа група, която В 3-та позиция е заместена с една морфолинокарбониламиногрупа,

4- пиперидиниламиногрупа, която 6 1-Ва позиция е заместена с една 1-метил-4-пиперидинилоВа група,

1-пиперидинилоВа група, която 6 4-та позиция е заместена с една 4-пиридилоба, морфолинокарбониламино-, 1-метил-4-пиперидиниламино-, 4-пиперидиниламино-, 1-ацетил-4-пиперидинилоВа или 1-метоксикарбонил-4-пиперидинилоВа група,

1- пиперидинилоВа група, която В 4-та позиция е свързана чрез линеен С2-з-алкиленоВ мост с една 4-пиперидинилоВа или 1метил-4-пиперидинилоВа група, циклохексиламиногрупа, която В 4-та позиция е заместена с една

2- метоксиетиламинокарбонилна, (4-тетрахидропираниламино)карбонилна, транс-4-хидроксициклохексиламинокарбонилна, ·· · трет-бутилоксикарбониламинометилова или 3-метоксикарбонил- 1-пропиламиногрупа, или една пиперазинилова група, която в 4-та позиция е заместена с 4-пиперидинилова, 1-метил-4-пиперидинилова или 1ацетил-4-пиперидинилова група, техни тавтомери, техни стереоизомери и техни соли.

Като примери могат да се споменат следните особено

ценни съединения:

(1) 4-(5-индолиламино)-6-морфолинопиримидо[5,4-с1]пиримидин, (2) 4-(5-индолиламино)-6-[транс-(4-хидроксициклохексил)амино]пиримид о [5,4-б]пиримидин, (3) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(морфолинокарбонилметил) -1 -пипер азинил] пиримид о [5,4- d] пиримид ин, (4) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(4-морфолинил)амино]-пиримид о [5,4-б]пиримидин, (5) 4- [(З-хлоро-4-флуорофенил) амино]-6- (4-пиколиламино)nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, (6) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-трифлуороацетил-4пиперидиниламино] -пиримид о [5,4-б]пиримидин, (7) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(ендо-тропиниламино)nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, (8) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(екзо-тропиниламино)nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH и техни соли.

Съединенията с общата формула I могат да се получат например по следните методи:

а) Взаимодействие на съединение с общата формула шик

Μ·· ··· · · · · ·· ·· • · · ···· «··· ··· · ·· · · · · · • ···· · · · ··· · ···♦ · • · · · · ··· ···· · ·· · · · · ··

(Π) в която

Аг, Аб u Ag са дефинирани както в началото и Zi представлява отцепваща се група като халогенен атом, напр. хлорен или бромен атом, или метилсулфонилова или хидроксигрупа, с амин с общата формула

Н - Ад ,(Ш) в която

А4 е дефинирано както в началото.

Реакцията се провежда целесъобразно в разтворител като изопропанол, бутанол, тетрахидрофуран, диоксан, толуен, хлоробензен, диметилформамид, диметилсулфоксид, етиленгликолмонометилетер, етиленгликолдиетилетер или сулфолан, евентуално в присъствие на неорганична база, например натриев карбонат или калиев хидроксид, или на третична органична база, например триетиламин или пиридин, при което последните могат да служат същевременно и като разтворител, и евентуално в присъствие на ускорители на реакцията като някоя медна сол, подходящ амин-хидрохалогенид или алкален халогенид, при температури между 0 и 200°С, предимно обаче при температури между 60 и 150°С. Реакцията може да се проведе и без разтворител или в излишък на вложеното съединение с общата формула III.

Ако Zi означава хидроксилна група, то реакцията се провежда целесъобразно в присъствие на хексаметилдисилазан, предимно без друг разтворител и евентуално в присъствие на ускорител на реакцията като органична киселина, например толуенсулфонова киселина, при температури между 0 и 200 °C, предимно обаче при температури между 60 и 180°С.

Ь) За получаване на съединения с общата формула I, където Αβ представлява радикал от споменатите по-горе за радикали, свързани с пиримидо[5,4-б]пиримидин през азотен атом:

взаимодействие на съединение с общата формула

(IV) в която

А₂, А4 и Ag са дефинирани както в началото, а

Z₂ представлява отцепваща се група като халогенен атом, заместена хидрокси-, меркапто-, сулфинилова или сулфонилова група, напр. хлорен или бромен атом, метокси-, етокси-, фенокси-, метилсулфинилова, етилсулфинилова, метилсулфонилова или етилсулфонилова група, със съединение с общата формула

Н - Аб ,(V) в която

Аб представлява споменатите в началото за А^ радикали, свързани с пиримидо[5,4-0]пиримидин през азотен атом.

Реакцията се провежда целесъобразно в разтворител като изопропанол, бутанол, тетрахидрофуран, диоксан, толуен, хлоробензен, диметилформамид, диметилсулфоксид, етиленгликолмонометилетер, етиленгликолдиетилетер или сулфолан, евентуално в присъствие на неорганична база, например натриев карбонат или калиев хидроксид, или на третична органична база,

Ifejiifewh· например триетиламин или пиридин, при което последните могат да служат същевременно и като разтворител, и евентуално в присъствие на ускорители на реакцията като някоя медна сол, подходящ амин-хидрохалогенид или алкален халогенид, при температури между 0 и 150°С, предимно обаче при температури между 20 и 120°С. Реакцията може да се проведе и без разтворител или в излишък на вложеното съединение с общата формула V.

Като се получи съгласно изобретението съединение с обща

формула I, което съдържа амино-, алкиламино- или иминогрупа, то може да бъде превърнато чрез ацилиране или сулфонилиране в съответното ацилово или сулфонилово съединение с общата

формула I, или съединение с обща формула I, което съдържа амино-, алкиламино- или иминогрупа, то може да бъде превърнато чрез алкилиране или редуктивно алкилиране в съответното алкилово съединение с обща формула I, или съединение с обща формула I, което съдържа карбоксигрупа, то може да бъде превърнато чрез естерифициране в съответния естер с общата формула I, или съединение с обща формула I, което съдържа карбокси- или естерна група, то може да бъде превърнато чрез амидиране в съответния амид с общата формула I, или съединение с обща формула I, което съдържа първична или вторична хидроксилна група, то може да бъде превърнато чрез окисление в съответното карбонилно съединение с общата формула I.

Последващото естерифициране се провежда евентуално в разтворител или в смес от разтворители като метиленхлорид, диметилформамид, бензен, толуен, хлоробензен, ·· · »· ♦ · ·· ·· ··· · · · · ···· • · · ···· · · ·· • ···· · · · ··· 9 999 · · • · · · · · 9 · ···· · ·· ·· ·· ·· тетрахидрофуран, бензен/тетрахидрофуран или диоксан, или предимно в съответния алкохол, евентуално в присъствие на киселина като солна киселина или в присъствие на обезводняващо средство, например в присъствие на изобутилов естер на хлоромравчена киселина, тионилхлорид, триметилхлоросилан, сярна киселина, метансулфонова киселина р-толуенсулфонова киселина, фосфорен трихлорид, фосфорен пентоксид, Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид, Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид/М-хидроксисуки,инимид или 1-хидроксибензотриазол, и евентуално допълнително в присъствие на 4диметиламинопиридин, Ν,Ν'-карбонилдиимидазол или трифенилфосфин/тетрахлорометан, целесъобразно при температури между 0 и 150°С, предимно при температури между 0 и 80°С.

Последващото ацилиране или сулфонилиране се провежда евентуално в разтворител или в смес от разтворители като метиленхлорид, диметилформамид, бензен, толуен, хлоробензен, тетрахидрофуран, бензен/тетрахидрофуран или диоксан, със съответното ацилово или сулфонилово производно, евентуално в присъствие на третична органична база или в присъствие на неорганична база или в присъстВие на обезводняващо средство, например в присъствие на изобутилов естер на хлоромравчена киселина, тионилхлорид, триметилхлоросилан, сярна киселина, метансулфонова киселина р-толуенсулфонова киселина, фосфорен трихлорид, фосфорен пентоксид, Ν,Ν'дициклохексилкарбодиимид, N,N'-guuukAOxekcuAkap6oguuMug/Nхидроксисукцинимид или 1-хидроксибензотриазол, и евентуално допълнително в присъствие на 4-диметиламинопиридин, Ν,Ν'карбонилдиимидазол или трифенилфосфин/тетрахлорометан, целесъобразно при температури между 0 и 150°С, предимно при температури между 0 и 80°С.

• · • ·

Последващото алкилиране се провежда евентуално в разтворител или в смес от разтворители като метиленхлорид, диметилформамид, бензен, толуен, хлоробензен,

тетрахидрофуран, бензен/тетрахидрофуран или диоксан, с алкилиращо средство като съответен халогенид или естер на сулфоновата киселина, например с метилйодид, етилбромид, диметилсулфат или бензилхлорид, евентуално в присъствие на третична органична база или в присъствие на неорганична база, целесъобразно при температури между 0 и 150°С, предимно при температури между 0 и 100°С.

Последващото редуктивно алкилиране се провежда със съответното карбонилно съединение като формалдехид, ацеталдехид, пропионалдехид, ацетон или бутиралдехид, в присъствие на комплексен метален хидрид като натриевоборен хидрид, литиевоборен хидрид или натриевоцианоборен хидрид, целесъобразно при pH от 6-7 и при стайна температура или в присъствие на хидриращ катализатор, например с водород в присъствие на паладий/въглен, при водородно налягане от 1 до 5 bar. Метилирането обаче се провежда предимно в присъствие на мравчена киселина като редуктор при повишена температура, например между 60 и 120°С.

Последващото амидиране се провежда чрез взаимодействие на съответното реакционноспособно производно на карбоксилна киселина със съответен амин, евентуално в разтворител или смес от разтворители като метиленхлорид, диметилформамид, бензен, толуен, хлоробензен, тетрахидрофуран, бензен/тетрахидрофуран или диоксан, при което вложеният амин може да служи за разтворител, евентуално в присъствие на третична органична база или в присъствие на неорганична база или със съответна карбоксилна киселина в присъствие на обезводняващо средство, например в присъствие на изобутилов естер на хлоромравчена киселина, тионилхлорид, триметилхлоросилан, сярна киселина, метансулфонова киселина р-толуенсулфонова киселина, фосфорен трихлорид, фосфорен пентоксид, 0-(бензотриазол-1-ил)-М,М,ЬГ, N'-тетраметил-урониев-тетрафлуороборат, Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид, N,N'-guu₁ukAOxekcuAkap6oguuMug/N-xugpokcuсукцинимид или 1-хидроксибензотриазол, и евентуално допълнително в присъствие на 4-диметиламинопиридин, Ν,Ν’карбонилдиимидазол или трифенилфосфин/тетрахлорометан, целесъобразно при температури между 0 и 150°С, предимно при температури между 0 и 80°С.

Последващото окисление се провежда евентуално в разтворител като метиленхлорид, вода, диметилформамид, бензен, хлоробензен, тетрахидрофуран или диоксан, с окислител като хромсярна киселина, хромен триоксид и пиридин, пиридиниев дихромат, пиридиниев хлорохромат, оксалилхлорид/ диметилсулфоксид/триетиламин, тетра-п-пропилперрутенат/ И-метилморфолин-М-оксид, рутениев трихлорид/натриев метаперйодат или реактив на Dess-Martin, целесъобразно при температури между -80 и 100°С, предимно при температури между -80°С и стайна температура.

При по-горе описаните реакции евентуално присъстващи реактивни групи като хидрокси-, карбокси-, амино-, алкиламиноили иминогрупи могат да се защитят по време на реакцията чрез обичайните защитни групи, които след реакцията отново се отцепВат.

Например като защитна група за хидроксилна група се използва триметилсилилова, ацетилова, бензоилова, метилова,

етилова, трет-бутилова тритилова, бензилова или тетрахидропиранилова група, като защитна група за карбоксилна група се използва триметилсилилова, метилова, етилова, трет-бутилова, бензилова или тетрахидропиранилова група, като защитна група за фосфонова група се използва алкилова група, като метилова, етилова, изопропилова или пбутилова група, фенилова или бензилова група, като защитна група за амино-, алкиламино- или иминогрупа се използва формилова, ацетилова, трифлуороацетилова, етоксикарбонилна, трет-бутоксикарбонилна, бензилоксикарбо нилна, бензилова, метоксибензилова или 2,4-диметоксибензилова група, а за аминогрупата и фталилова група и като защитна група за азотен атом на 1азабициклоалкилова група като например хинуклидинилова група се използва бензилова група или боран.

Евентуално последващо отцепване на използваните защитни групи се извършва например хидролитично във воден разтворител, например във вода, изопропанол/вода, оцетна киселина/вода, тетрахидрофуран/вода или диоксан/вода, в присъствие на киселина като трифлуороцетна киселина, солна киселина или сярна киселина, или в присъствие на алкална база като натриев хидроксид или калиев хидроксид, или апротно, например в присъствие на йодотриметилсилан, при температури между 0 и 120°С, предимно при температури между 10 и 100°С.

Отцепването на бензилова, метоксибензилова или бензилоксикарбонилна група се извършва например хидрогенолитично, например с водород в присъствие на катализатор като паладий/въглен в подходящ разтворител • ·

като метанол, етанол, етилов естер на оцетна киселина или ледена оцетна киселина, евентуално при добавяне на киселина като солна киселина при температури между 0 и 100°С, предимно обаче при температури между 20 и 60°С и при водородно налягане от 1 до 7 bar, предимно обаче от 3 до 5 bar. Отцепването на 2,4-диметоксибензилова група се осъществява предимно в трифлуороцетна киселина в присъствие на анизол.

Отцепването на трет-бутилова или третбутилоксикарбонилна група се осъществява предимно чрез третиране с киселина като трифлуороцетна киселина или солна киселина или чрез третиране с йодотриметилсилан евентуално при използване на разтворител като метиленхлорид, диоксан, метанол или диетилов етер.

Отцепването на трифлуороацетилова група се осъществява предимно чрез третиране с киселина като солна киселина евентуално в присъствие на разтворител като оцетна киселина, при температури между 50 и 120 °C или чрез третиране с натриева основа евентуално в присъствие на разтворител като тетрахидрофуран при температури между 0 и 50°С.

Отцепването на фталилова група се осъществява предимно в присъствие на хидразин или на първичен амин като метиламин, етиламин или п-бутиламин в разтворител като метанол, етанол, изопропанол, толуол/вода или диоксан при температури между 20 и 50°С.

Разцепването на комплекса на една 1-аза-бициклоалкилова група като хинуклидининлова група с боран се осъществява предимно чрез третиране с киселина като солна киселина и евентуално в присъствие на разтворител като метанол, етанол, оцетна киселина или диоксан при температури между 0°С и ·· · ··· · · · · ···· ··· · · · · · ··· • ···· · · · ··· · ··· · · • · ·· · ··· ···· · ·· ·· ·· ·· температурата на кипене на реакционната смес. При тази реакция една евентуално налична естерна група може да се превърне в съответната карбоксигрупа.

Освен това получените съединения с общата формула I могат да се разделят, както вече бе споменато по-горе, на техните енантиомери и/или диастереоизомери. Така например цис/транс-смесите могат да се разделят на техните цис- и транс-изомери, а съединения с поне един оптично активен въглероден атом - на техните енантиомери.

Така например получените цис/транс-смеси могат да се разделят чрез хроматография на техните цис- и транс-изомери, получените съединения с общата формула I, които се явяват в рацемати, могат да се разделят по известни методи (виж Allinger N.L. и Eliel E.L. в Topics in Stereochemistry, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) на техните оптични антиподи, а съединенията с общата формула I с най-малко 2 асиметрични въглеродни атома могат да се разделят въз основа на техните физикохимични различия чрез известни методи, например чрез хроматография и/или фракционна кристализация, на техните диастереоизомери, които, ако се явяват в рацемична форма, могат след това, както се спомена по-горе, да се разделят на енантиомерите.

Разделянето на енантиомери се извършва предимно чрез колонна хроматография върху хирални фази или чрез прекристализиране от оптично активен разтворител, или чрез взаимодействие с оптично активно вещество, което с рацемичното съединение образува соли или производни, напр. естери или амиди, по-специално с киселини и техните реакционноспособни производни или с алкохоли, и разделянето на така получената смес от диастереоизомерни соли или

производни, например въз основа на различна разтворимост, при което от чистите диастереоизомерни соли или производни могат да се получат свободните антиподи чрез третиране с подходящи средства. Най-често използвани оптично активни киселини са например D- и L-формите на винената киселина или дибензоилвинената киселина, ди-о-толилвинена киселина, ябълчена киселина, бадемова киселина, камфорсулфонова киселина, глутаминова, аспарагинова киселина или хинова киселина. Като оптично активен алкохол се има предвид например (+)- или (-)-ментол, а като оптично активна ацилова група в амиди - например (+)- или (-)-метилоксикарбонилна

група.

По-нататък получените съединения с формула I могат да се превърнат в техните соли, по-специално за фармацевтично приложение - в техните физиологично приемливи соли с неорганични или органични киселини. Като киселини за тази цел могат да се използват например солна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, фумарова киселина, янтарна киселина, млечна киселина, лимонена киселина, винена киселина или малеинова киселина.

Освен това така получените нови съединения с формула I, ако съдържат карбокси-, фосфоно-, Ο-алкилфосфоно-, сулфо- или

5-тетразолилова група, могат да се превърнат при желание в техните соли с неорганични или органични бази, по-специално за фармацевтично приложение - в техните физиологично приемливи соли. Като бази за тази цел могат да се използват например натриев хидроксид, калиев хидроксид, аргинин, циклохексиламин, етаноламин, диетаноламин и триетаноламин.

Използваните като изходни вещества съединения с общите формули II go V са отчасти известни от литературата ш· или могат да се получат по известни от литературата методи (виж примери I go XVIII).

Както бе споменато в началото, съединенията с формула I и техните физиологично приемливи соли съгласно изобретението проявяват ценни фармакологични свойства, поспециално специфично потискащо действие върху сигналната трансдукция, осъществявана чрез Epidermal Growth FactorReceptor (EGF-R) (епидермален растежен фактор - рецептор), като то може да се осъществи чрез инхибиране на лигандообразуването, на рецепторната димеризация или на самата тирозинкиназа. Освен това е възможно да се блокира преносът на сигнал към следващите по-долни компоненти.

Биологичните свойства на новите съединения се изпитват както следва:

Потискането на осъществяваната чрез EGF-R сигнална трансдукция може да се докаже например с клетки, които експресират човешки EGF-R и чиято преживяемост и пролиферация зависят от стимулиране с EGF съответно TGFалфа. Тук се използва миша клетъчна линия, зависима от интерлевкин-3 (IL-З), която генетично е така изменена, че да експресира функционален човешки EGF-R. Оттук пролиферацията на тези F/L-HERc наречени клетки може да се стимулира или чрез миши IL-З или чрез EGF (виж von Rueden Τ. et al. в EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) u Pierce J.H. et al. в Science, 239, 628-631 (1988)).

Като изходен материал за F/L-HERc клетките служи клетъчната линия FDC-Pj, чието получаване е описано от Dexter Т.М. et al. в J. Exp. Med., 152, 1036-1047 (1980). Алтернативно могат да се използват и други зависими от растежния фактор клетки (виж например Pierce J.H. et al в • · • ·

Science 239, 628-631 (1988), Shibuya H. et al. 6 Cell 70, 57-67 (1992) u Alexander W.S. et al. в EMBO J. 10, 3683-3691 (1991)). 3a експресирането на човешки EGF-R cDNA (виж Ullrich A. et al в Nature 309, 418-425 (1984) се използват рекомбинантни ретровируси, както е описано в von Rueden Т. et al., EMBO J. 7, 2749-2756 (1988), c тази разлика, че за експресиране на EFG-R cDNA се използва ретровирусният вектор LXSN (виж Miller A.D. et al. в BioTechniques 7, 980-990 (1989)), а като клетка гостоприемник служи линията GP+E86 (виж Markowitz D. et al. в J. Virol. 62, 1120-1124 (1988).

Изследването се провежда както следва:

F/L-HERc клетки се култивират в среда RPMI/1640 (BioWhittaker) с 10% ембрионален говежди серум (FCS, Boehringer Mannheim), 2 тМ глутамин (Bio Whittaker), стандартни антибиотици и 20 ng/ml човешки EGF (Рготеа), при 37°С и 5% СО2 . За да се изследва инхибиращата активност на съединенията съгласно изобретението, се култивират 1.5 х 10⁴клетки на ямка в трикратно повторение в плата с 96 ямки в горната среда (200 μΐ), при което пролиферацията на клетките се стимулира или с EGF (20 ng/ml) или с миши IL-З. Като източник на IL-З служат оцелелите клетки от клетъчната линия Х63/0 mIL-З (виж Karasuyama Н. et al. в Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)). Съединенията съгласно изобретението се разтварят в 100% диметилсулфоксид (DMSO) и се прибавят към културите в различни разреждания, при което максималната концентрация в DMSO е 1%. Културите се инкубират 48 часа при 37°С.

За определяне на инхибиращата активност на съединенията съгласно изобретението се измерва относителният брой клетки с Cell Titer 96™ Aqeous Non·· · ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · · · · • · · ···· « · ·· • ···· · · · ··· · ··♦ · · • ♦ ·· · · · · ···· · ·· «е ·· · ·

Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) в O.D. единици. Относителният брой клетки се изчислява в проценти спрямо контролата (F/L-HERc клетки без инхибитор) и се определя концентрацията на активно вещество, която потиска пролиферацията на клетките на 50% (IC5Q). При това се получават следните резултати:

съединение (пример No.)	инхибиране на EGF-зависимата пролиферация 1С_5П [ПМ]	инхибиране на IL-3зависимата пролиферация 1С₅0 [μΜ]
1	21	10
1(1)	2000	10
1(2)	1000	не е изследвано
1(3)	800	не е изследвано
1(4)	125	не е изследвано
1(5)	1000	не е изследвано
1(9)	-6000	не е изследвано
1(13)	10000	9
1(14)	2300	2.2
1(15)	1	>10
1(16)	200	не е изследвано
2	50	>1
2(1)	1	>10
2(2)	400	не е изследвано
2(3)	138	>10
2(4)	200	>10
2(5)	40	>10
2(6)	3	>10
2(7)	175	>1
2(8)	15	>20

2(9)	225	>20
2(Ю)	275	>20
2(11)	190	не е изследвано
2(12)	98	не е изследвано
2(15) ..............	>10000	не е изследвано
2(18)	138	>10
2(19)	28	>10

Съединенията съгласно изобретението инхибират и EGFстимулираната пролиферация на човешката туморна клетъчна линия КВ, която произлиза от орален епидермоиден карцином и свръхекспресира EGF-рецептора (например Aboud-Pirak Е. et al., J.Natl.Cancer.Inst. 80, 1605-11 (1988)). KB-клетки (получени от АТСС) се пропускат в DMEM (BioWhittaker) в присъствие на 10% FCS (Boehriner Mannheim), 50 μΜ бета-меркаптоетанол и стандартни антибиотици. Като индикатор за EGF/TGF-алфастимулираната клетъчна пролиферация се използва EGF индуцираният ДНК-синтез чрез измерване на вграждането на радиоактивно маркирания тимидин. За тази цел клетките се промиват два пъти и се поставят по 1500 клетки на ямка на плато с 96 ямки в 200 μΐ IMDM (BioWhittaker) без серум в присъствие на 50 μΜ бета-меркаптоетанол, стандартни антибиотици, TGF-алфа (10 ng/ml) или EGF (20 ng/ml) и с различни концентрации на съединенията съгласно изобретението (трикратно повторение, максимална DMSOконцентрация 1%, виж тест за пролиферация с F/L-HERcклетки). След 60 часа в продължение на 16-18 часа се прибавя [³Н]-тимидин (0.1 pCi в 10 μΐ). При последващото измерване на вграждането на тимидин за съединението на пример 2 се получава 1С5д-стойност от 400 пМ, а за съединението на пример пчп яшкайди ·· · ·· ·· ·· ·· ··· ···· ···· • · · · · * ♦ · · ·· • ···· · · · ··· · ··· · · • · · · · · · · ···· v ·· ·· ·· ··

2(6) - стойност от 100 nM за инхибирането на EGF/TGF-алфастимулираната KB-клетъчна пролиферация.

Така съединенията с обща формула I съгласно изобретението потискат сигналната трансдукция чрез тирозинкинази, както е показано на примера на човешкия EGFрецептор, и затова са полезни за третиране на патофизиологични процеси, които се предизвикват от хиперфункция на тирозинкинази. Това са, например, доброкачествени или злокачествени тумори, особено тумори от епителиален и невроепителиален произход, метастази като и анормална пролиферация на васкуларни ендотелни клетки (неоангиогенеза).

Освен това съединенията с обща формула I и техните физиологично приемливи соли могат да се използват за лечение на други болести, които се причиняват от отклонения във функцията на тирозинкиназа, като например епидермална хиперпролиферация (псориазис), възпалителни процеси, заболяване на имунната система, хиперпролиферация на хематопоетични клетки и т. н.

Въз основа на техните биологични свойства съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат самостоятелно или в комбинация с други фармакологично активни съединения, например в туморната терапия като монотерапия или в комбинация с други антитуморни лекарствени средства, например в комбинация с инхибитори на топоизомераза (например етопозид), инхибитори на митоза (например винбластин), със съединения, които взаимодействат с нуклеинови киселини (например цис-платина, циклофосфамид, адримицин), хормон-антагонисти (например тамоксифен), инхибитори на метаболични процеси (например 5-FU и др), • ·

цитокини (например интерферони), антитела и т. н. Тези комбинации могат да се прилагат едновременно или последователно.

При фармацевтичното приложение съединенията съгласно изобретението се прилагат по правило при топлокръвни гръбначни животни, особено при човек в дози от 0.01 - 100 mg/kg телесно тегло, предимно от 0.1 - 15 mg/kg.. За прилагане тези съединения се преработват с едно или няколко от обичайните носители и/или разредители, например царевично нишесте, млечна захар, тръстикова захар, микрокристалинна целулоза, магнезиев стеарат, поливинилпиролидон, лимонена киселина, винена киселина, вода, вода/етанол, вода/глицерин, вода/сорбит, вода/полиетиленгликол, пропиленгликол, стеарилалкохол, карбоксиметилцелулоза, или маслосъдържащи вещества като твърда мазнина или с техни подходящи смеси до обичайните галенови препарати като таблетки, дражета, капсули, прахове, суспензии, разтвори, спрейове или свещички.

Примери за изпълнение на изобретението

Следващите примери поясняват по-подробно изобретението без да го ограничават:

Пример 1 4-Хидрокси-6-метилсулфинилпиримидо[5,4-с1]пиримидин и 4-Хидрокси-6-метилсулфонилпиримидо[5,4-0]пиримидин

2.0 g 4-Хидрокси-6-метилтиопиримидо[5,4-(1]пиримидин и 8 g 3-хлоропероксибензоена киселина (съдържание 50%) се бъркат енергично в 50 ml метиленхлорид в продължение на 3 часа. Утайката се филтрува, промива се с етилацетат и се суши. Добив: 2.2 g

Rf: 0.27 и 0.50 (силикагел, метиленхлорид/етилацетат/ метанол = 10:4:3) • · • 9 ··· ···· ·· · · ··· · ·· · · · · · ж • ······ · ···· ···· · • · ·· · ··· ···· · ·· ·· ·· ··

Пример II

4-Xug pokcu-6- (морфолино)пиримид ο [5,4-d]nupuMuguH g om смес на 4-хидрокси-6-метилсулфинилпиримидо[5,4dJnupuMuguH u 4-хидрокси-6-метилсулфонилпиримидо[5,4-б]пиримидин се загряват в 25 ml морфолин в продължение на 4 часа до 135°С (температура на банята) След охлаждане се концентрира, остатъкът се стрива с вода, твърдото вещество се филтрува, промива се с вода и се суши.

Добив: 7.8 g.

Точка на топене: > 240 °C.

Rf: 0.60 (силикагел, метиленхлорид/етилацетат/ метанол = 10:4:3)

Аналогично на пример II се получава следното съединение:

(1) 4-Хидрокси-6-(циклопропиламино)пиримидо[5,4-0]пиримидин Точка на топене: >240°С.

Rf: 0.45 (силикагел, метиленхлорид/етилацетат/метанол = 10:4:3)

Пример III 4-Хлоро-6-(морфолино)пиримидо[5,4-0]пиримидин

7.8 g 4-хидрокси-6-(морфолино)пиримидо[5,4-б]пиримидин се загряват със 100 ml тионилхлорид при добавяне на 4 капки диметилформамид в продължение на 1.5 часа под обратен хладник. Реакционната смес се концентрира, смесва се с метиленхлорид и още веднъж се концентрира. След това остатъкът се разпределя между метиленхлорид и воден разтвор на калиев карбонат. Водната фаза се екстрахира още 2 пъти с метиленхлорид, обединените органични фази се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират. Остатъкът се стрива с диетилетер и се филтрува.

Добив: 8.0 g (90% от теоретичната стойност).

• ·

Точка на топене: 238-240 °C (разлагане).

Rf: 0.60 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 2:1)

Изчислено: С 63.49 Н 4.76 N27,28

Намерено: С 63.39 Н 4.80 N 27.00

Аналогично на пример III се получаВат следните

съединения:

(1) 4-хлоро-6-метилтиопиримид о [5,4-d]n иримидин

Точка на топене: 90-92°С.

Rf: 0.63 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 7:3) (2) 4-хлоро-6-(циклопропиламино)пиримидо[5,4-с1]пиримидин Точка на топене: 135°С (разлагане).

Rf: 0.53 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 2:1) Пример IV

5-Амино-2-метилтиопиримидин-4-карбоксилна киселина

131.4 g 5-бромо-2-метилтиопиримидин-4-карбоксилна киселина, 860 ml концентриран воден амоняк и 2.42 g меден (II) сулфат, разтворен в 34 ml вода се тръскат в автоклав в продължение на 4 часа при 95°С. След охлаждане утайката се филтрува. Утайката се разтваря в 600 ml гореща вода и разтворът се филтрува през активен въглен, филтратът се охлажда в ледена баня и с концентрирана солна киселина се довежда до pH 3. Утайката се филтрува и се пречиства чрез разтваряне в разредена натриева основа и утаяване със солна киселина.

Добив: 54.6 g (56% от теоретичната стойност). Точка на топене: 187 °C.

Rf: 0.35 (силикагел, етилацетат/метанол = 2:1) Пример V 4-Хидрокси-6-метилтиопиримидо[5,4-б]пиримидин

g 5-амино-2-метилтиопиримидин-4-карбоксилна киселина и 150 ml формамид се бъркат на маслена баня, при което в продължение на половин час температурата на маслената баня се повишава до 180°С. Бърка се още 1.5 часа при тази температура. След това горещата реакционна смес се изсипва върху 750 ml смес лед/вода. След 2 часа се филтрува, промива се с вода и се суши.

Точка на топене: >240 °C.

Rf: 0.63 (силикагел, метиленхлорид/етилацетат/метанол = 10:4:3)

Пример VI 4-Хидрокси-6-метилтиопиримидо[5,4-с1]пиримидин

Смес от 69 g 5-амино-2-метилтиопиримидин-4-карбоксилна киселина, 155 g формамидинацетат и 300 ml етоксиетанол се загрява 2 часа до кипене. След това реакционната смес се охлажда до 10°С, прибавят се 250 ml вода и се оставя един час при 10°С. След това се филтрува, промива се с вода и се суши. Добив: 59 g (82% от теоретичната стойност)

Точка на топене: >240 °C.

Аналогично на пример VI се получава следното съединение:

(1) 2-Метил-4-хидрокси-6-метилтиопиримидо[5,4-б]пиримидин

Получава се като се използва ацетамидин хидрохлорид и натриев ацетат.

Точка на топене: >250 °C.

Rf: 0.24 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 95:5) Пример VII 4-[(3-Хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-метилтиопиримидо[5,4,-с1]пиримидин • ·

3.0 g 4-XAopo-6-MemuAmuonupuMugo[5,4,-d]-nupuMuguH, 3.8 g

3- хлоро-4-флуороанилин u 10 ml диоксан се загряват 2 часа go 80° С. След охлаждане реакционната смес се концентрира и се стрива първо с вода, след това с диетилетер, филтрува се и се суши.

Добив: 4.0 g (91% от теоретичната стойност)

Точка на топене: 144-148 °C.

Rf: 0.50 (силикагел, петролев етер/етилацетат =1:1) Пример VIII

4- [(3-Хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-метилтиопиримидо[5,4,-б]пиримидин

148 g 4-хидрокси-6-метилтиопиримидо[5,4,-б]-пиримидин, 286 ml хексаметилдисилазан, 333 g З-хлоро-4-флуороанилин и 15 g р-толуенсулфонова киселина се загряват 23 часа до 140°С. След охлаждане реакционната смес се смесва с 41 ml метанол и се загрява 1 час до 100°С. Метанолът се дестилира и остатъкът се стрива три пъти с диетилетер и се филтрува. Добив: 202. g (82% от теоретичната стойност)

Точка на топене: 144-148 °C.

Rf: 0.50 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 1:1)

Аналогично на пример VIII се получават следните съединения:

(1) 4- [ (3 -метилфенил) амино] -6-метилтиопиримид о [5,4-d] пиримидин

Точка на топене: 118-120 °C.

Rf: 0.55 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 2:1) (2) 4-[2-флуорениламино]-6-метилтиопиримидо[5,4^]пиримидин

Точка на топене: 212-214 °C.

Rf: 0.48 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 2:1)

I

(3) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-2-метил-6-метилтиопиримидо[5,4-с1]пиримидин

Точка на топене: 70-75 °C.

Rf: 0.33 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 95:5) (4) 4-(5-индолиламино)-6-метилтиопиримидо[5,4-0]пиримидин Точка на топене: 162-164 °C.

Rf: 0.40 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 1:1) (5) 4-[(4-амино-3,5-дибромофенил)амино]-6-метилтиопиримидо[5,4-0]пиримидин

Получава се от съединението на пример XVIII.

Точка на топене: 245-247 °C.

(6) 4-[4-феноксифениламино]-6-метилтиопиримидо[5,4-б]

пиримидин

Точка на топене: 191-192 °C.

Rf: 0.50 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 10:5) Пример IX

4- [ (3 -Хлоро-4-флуорофенил) амино] -6-метилсулфинилпиримид о[5,4-0]-пиримидин и 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-метилсулфонилпиримидо-[5,4-б]-пиримидин

4.0 g 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-метилтиопиримидо[5,4-0]пиримидин се разтварят в 100 ml метиленхлорид и 5 ml метанол и при стайна температура се смесват на порции с 8.0 g 3-хлоропероксибензоена киселина (50%-на). След два часа се промива два пъти с разтвор на натриев бикарбонат, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Заглавните съединения се получават в смес 1:1 и се влагат по-нататък без допълнително пречистване.

Добив: 4.2 g

Точка на топене на сместа: 170 °C (разлагане).

Rf: 0.10 и 0.28 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 1:1)

МИ·)

Пример X

4- [ (3 -Хлоро-4-флуорофенил) амино] -6-метилсулфинилпиримид о[5,4-d]nupuMuguH и 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-метилсулфонилпиримид о [5,4- d] пиримид ин

39.2 g 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-метилтиоnupuMugo[5,4-d]nupuMuguH се разтварят в 350 ml ледена оцетна киселина и при стайна температура се смесват на порции в рамките на четири часа с 37 g натриев перборат. След 24 часа се изсипва в 1 1 вода, утайката се филтрува и се промива два пъти с вода, веднъж с разтвор на натриев бикарбонат и още два пъти с вода и се суши. Продуктът е смес 10:1 от сулфоксидното и сулфониловото съединение и се влага по-нататък без допълнително пречистване.

Добив: 38 g

Rf: 0.10 и 0.28 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 1:1) Точка на топене на сместа: 140-145°С (разлагане)

Аналогично на примери IX и X се получават следните съединения:

(1) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-метилсулфинилпиримидо-[5,4-0]пиримидин и 4-[(3-метилфенил)амино]-6-метилсулфонилпиримидо[5,4-б]пиримидин

Rf: 0.38 и 0.54 (силикагел, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:1) (2) 4- [2-флуорениламино] -6-метилсулфинилпиримид о [5,4-d] пиримидин и 4-[2-флуорениламино]-6-метилсулфонилпиримидо[5,4-d]-nupuMuguH

Rf: 0.50 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:2) * · · (3) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-2-метил-6-метилсулфинилпиримидо[5,4-б]пиримидин u 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-2-метил-6-метилсулфонилпиримидо[5,4-б]-пиримидин Точка на топене: 148 °C.

Rf: 0.41 и 0.48 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 95:5) (4) 4- (5-инд олиламино) -6-метилсулфинилпиримид о [5,4-d] пиримидин и 4-(5-индолиламино)-6-метилсулфонилпиримидо[5,4-б] пиримидин

Rf: 0.35 и 0.45 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:3) (5) 4-[(4-амино-3,5-дибромофенил)амино]-6-метилсулфонилпиримидо[5,4-0]пиримидин

R_f: 0 .53 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:2) (6) 4- [4-феноксифениламино]-6-метилсулфинилпиримид о [5,4-d]пиримидин и 4-[4-феноксифениламино]-6-метилсулфонилпиримид о [5,4-d]nupuMuguH

R_f: 0 .28 и 0.41 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:1)

Пример XI

4-Амино-1-трет-бутилоксикарбонилпиперидин g 4-аминопиперидин при 0°С в 120 ml смес диоксан/вода (1:1) се смесват с 22 g ди-трет-бутилдикарбонат и 14 ml триетиламин и се бърка 12 часа при стайна температура. След това диоксанът се дестилира на ротационен изпарител и водната фаза се екстрахира шест пъти с етилацетат. Обединените органични фази се сушат над магнезиев сулфат и разтворителят се дестилира в ротационен изпарител. Остатъкът кристализира бавно.

Добив: 16 g (80% от теоретичната стойност) ·· ·

Точка на топене: 47-52 °C.

Rf: 0.69 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 9:1) Пример XII Транс-4-трет-бутилоксикарбониламинометил-циклохексанкарбоксилна киселина

4.6 g транс-4-аминометилциклохексанкарбоксилна киселина се разтварят в 65 ml IN натриева основа и се смесват с 6.6 g ди-трет-бутилдикарбонат в 50 ml тетрахидрофуран. След 12 часа се екстрахира шест пъти с етилацетат. Обединените органични фази се промиват последователно с 2N разтвор на лимонена киселина и наситен разтвор на натриев карбонат, суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се дестилира. Остатъкът се суши при 0.1 torr.

Добив: 6.5 g (87% от теоретичната стойност)

Точка на топене: 137-140 °C.

Пример XIII Транс-4-(трет-бутилоксикарбониламинометил)бензилоксикарбониламино-циклохексан

5.5. g транс-4-трет-бутилоксикарбониламинометилциклохексанкарбоксилна киселина се разтварят в 250 ml диоксан и се смесват с 6.5 ml триетиламин и 5.6 ml дифенилфосфорилазид и се загрява 1.5 часа при 130°С. След това се добавят 8.7 ml бензилов алкохол и се загрява до кипене още 14 часа. След охлаждане диоксанът се дестилира в ротационен изпарител, остатъкът се разтваря в етилацетат, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява в ротационния изпарител. Остатъкът се стрива с петролев етер/етер (5:1), филтрува се и се суши.

Добив: 6.6 g (86% от теоретичната стойност)

Точка на топене: 117-122 °C.

Пример XIV Транс-4-амино-(трет-бутилоксикарбониламинометил)циклохексан

1.4 g транс-4-(трет-бутилоксикарбониламинометил)бензилоксикарбониламиноциклохексан се разтварят в 30 ml метанол, смесват се с 0.3 g катализатор паладий/въглен и се хидрират един час при стайна температура и 50 psi налягане на водорода. След това се филтрува и разтворителят се дестилира на ротационен изпарител. Остатъкът се използва без допълнително пречистване.

Добив: 1.02 g (100% от теоретичната стойност) безцветен восък,

Rf: 0.28 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 10:1) Пример XV

2-Хлоро-8-(3-хлоро-4-флуорофениламино)-4-метилпиримидо[5,4- (1]пиримидин

Към разтвор на 4.1 ml ЗМ метилмагнезиев бромид в тетрахидрофуран при -78°С се прибавя на капки разтвор на 2.74 g цинков бромид в 20 ml тетрахидрофуран. Тази смес се бърка 1 час при -78°С. След това при -40°С в продължение на 20 минути се прибавя на капки разтвор на 2.4 g 2,4,8-трихлоропиримидо[5,40]пиримидин и 0.71 g тетракис-(трифенилфосфин)паладий в 20 ml тетрахидрофуран. След 1 час при -40°С, сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка още 12 часа. След това внимателно се прибавят 100 ml вода, сместа се екстрахира 3 пъти с по 100 ml етилацетат, обединените органични фази се сушат над магнезиев сулфат и разтворителят се дестилира в ротационен изпарител. Остатъкът (тъмно вискозно масло) се разтваря без пречистване в 20 ml диоксан, смесва се с 1.45 g 39 · • · ·· · • · ··· ♦

9 99

999 9 хлоро-4-флуороанилин u 1.7 ml N-етилдиизопропиламин u тази смес се загрява 4 часа до 70°С. След това разтворителят се дестилира в ротационен изпарител и остатъкът се стрива с етер и се филтрува. Остатъкът се стрива с вода, отново се филтрува и останалият остатък се разтваря в метиленхлорид и се филтрува. филтратът се концентрира и остатъкът (около 2 g тъмно масло) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с петролев етер/етилацетат (4:1)

Добив: 194 mg (6% от теоретичната стойност).

Точка на топене: 172-174 °C.

Rf: 0.50 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 4:1) Пример XVI

4-Т етрахид ропираноноксим

Към смес на 5.2 g хидроксиламин хидрохлорид и 4.8 g натриев ацетат в 50 ml вода при разбъркване и 60°С се прибавят на капки 5.0 g 4-тетрахидропиранон. След още един час при 60°С се оставя да се охлади и разтворът се екстрахира три пъти с по 50 ml етер. След това обединените органични фази се сушат над натриев сулфат, разтворителят се изпарява на ротационен изпарител и остатъкът се влага без допълнително пречистване в следващата реакция.

Добив: 4.2 g (74% от теоретичната стойност)

Точка на топене: 50-52 °C.

Rf: 0.30 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 1:1) Пример XVII

4-Аминотетрахидропиран

4.2 g 4-тетрахидропираноноксим се разтварят в 100 ml етанол и след прибавяне на 0.5 g паладий върху въглен (10%) се хидрират в апарат на Parr в продължение на 2.5 часа при 90°С и 5

··· · ·· · · ··· • ···· · · · ··· · ··· · · • · ·· · ··· ···· · ·· ·« ·· ·· bar налягане на водорода. След охлаждане разтворителят се дестилира на ротационен изпарител и остатъкът се влага без допълнително пречистване по-нататък.

Добив: 0.7 g (19% от теоретичната стойност) безцветно масло

Rf: 0.45 (силикагел, метиленхлорид/етилацетат/метанол = 10:4:2)

Пример XVHI

1,4-Диамино-2,6-дибромобензен

3.0 g 2,6-дибромо-4-нитроанилин се разтварят в 150 ml етанол, 150 ml етилацетат и 30 ml диметилформамид и след прибавяне на 0.5 g платина върху въглен (5%) се хидрира в апарат на Parr при стайна температура и 1.5 bar налягане на водорода в продължение на 1 час. След охлаждане се филтрува, разтворителят се дестилира на ротационен изпарител и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография. Добив: 1.4 g безцветно масло

Rf: 0.47 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 2:1) Пример 1

4- (5-инд олиламино) -6-морфолинопиримид о [5,4-d] -пиримидин

Смес на 0.4 g 4-хлоро-6-морфолинопиримидо[5,4-б]пиримидин, 0.4 g 5-аминоиндол и 10т1 п-бутанол се загрява 1.5 часа до 120°С. Разтворителят се дестилира на ротационен изпарител, остатъкът се смесва с вода, разбърква се и се филтрува. След това остатъкът се смесва с етер, разбърква се и отново се филтрува.

Добив: 0.43 g (77% от теоретичната стойност).

Точка на топене: 253-255 °C .

Rf: 0.31 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 1:2) Изчислено: С 62.23 Н 4.93 N 28.06

Намерено: С 61.85 Н 5.16 N27.79

Аналогично на пример 1могат да се получат следните съединения:

(1) 4-(5-хинолиламино)-6-морфолинопиримидо[5,4-с1]-пиримидин

Точка на топене: 185-187 °C .

Rf: 0.35 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат = 1:2)

Изчислено: С 63.49 Н 4.76 N 27.28

Намерено: С 63.49 Н 4.93 N 26.56 (2) 4-(6-хинолиламино)-6-морфолинопиримидо[5,4-с1]-пиримидин Точка на топене: 238-240 °C .

Rf: 0.20 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:20:1)

Изчислено: С 63.49 Н 4.76 N 27.28

Намерено: С 63.39 Н 4.80 N 27.00 (3) 4-(8-хинолиламино)-6-морфолинопиримидо[5,4-с1]-пиримидин Точка на топене: 250-252 °C .

Rf: 0.25 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 1:2)

Изчислено: С 63.49 Н 4.76 N27.28

Намерено: С 62.83 Н 4.80 N26.80 (4) 4- (5-инд азолиламино) -6-морфолинопиримид о [5,4-d] пиримидин

Точка на топене: 280-283 °C .

Rf: 0.33 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:1) (5) 4-[4-(2,1,3-бензотиадиазолил)амино]-6-морфолинопиримидо- [5,4-d]-пиримидин

Точка на топене: 255-257 °C .

Rf: 0.45 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 1:2)

Изчислено: С 52.44 Н 3.85 N30.58

Намерено: С 52.32 Н 4.03 N30.25 • · · · · • · · · · · ··· · ·· · · ··· • ······ · ···· ··· · · • · ·· · ··· • · · · · ·· · · ·· · · (6) 4-(6-индазолиламино)-6-морфолинопиримидо[5,4-с1]пиримидин

Точка на топене: 279-281 °C .

Rf: 0.30 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:1)

Изчислено: С 58.61 Н 4.62 N32.16

Намерено: С 58.15 Н 4.83 N31.88 (7) 4-(2-тиазолиламино)-6-морфолинопиримидо[5,4-б]пиримидин

Точка на топене: 208-210 °C .

Изчислено: С 49.51 Н 4.15 N31.09

Намерено: С 49.89 Н 4.32 N31.11 (8) 4-(2-метил-5-бензотиазолиламино)-6-морфолинопиримидо[5,4-с1]-пиримидин

Точка на топене: 208-210 °C .

Rf: 0.31 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 1:2)

Изчислено: С 56.97 Н 4.51 N25.83

Намерено: С 56.86 Н 4.61 N25.73 (9) 4-(3-пиридиламино)-6-морфолинопиримидо[5,4-0]-пиримидин

Точка на топене: 220-222 °C .

Rf: 0.20 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 1:2) (10) 4-(2-бензотиазолиламино)-6-морфолинопиримидо-[5,4-0]пиримидин

Точка на топене: 221-223 °C .

Rf: 0.20 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 1:2)

Изчислено: С 55.87 Н 4.13 N26.83

Намерено: С 55.78 Н 4.25 N26.98 (11) 4-(2-пиридиламино)-6-морфолинопиримидо[5,4-0]-пиримидин Точка на топене: 192-194 °C .

• · • ·

Rf: 0.33 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат = 1:2) (12) 4-(5-изохинолиламино)-6-морфолинопиримидо[5,4-б]

пиримидин

Точка на топене: 203-205 °C .

Rf: 0.29 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 1:2) (13) 4-(4-пиридиламино)-6-морфолинопиримидо[5,4-б]-пиримидин Точка на топене: 215-218 °C .

Изчислено: С 58.24 Н 4.88 N31.69

Намерено: С 58.36 Н 4.99 N31.76 (14) 4-(6-изохинолиламино)-6-морфолинопиримидо[5,4-с1] пиримидин

Точка на топене: 208-210 °C .

Rf: 0.33 (силикагел, метиленхлорид/диоксан = 10:2) (15) 4-(3-хлоробензиламино)-6-морфолинопиримидо[5,4-б]

пиримидин

Точка на топене: 160-162 °C .

Rf: 0.35 (силикагел, петролев етер/етилацетат =1:1) (16) 4-(1,2,3,4-тетрахидро-2-нафтиламино)-6-циклопропиламинопиримид о [5,4-d] -пиримидин

Получава се от 4-хлоро-6-(циклопропиламино)пиримидо[5,4-d]nupuMuguH.

Точка на топене: 199-201 °C .

Rf: 0.20 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 1:1) Пример 2

4-[ (З-Хлоро-4-флуорофенил) амино]-6-(4-пиколиламино)пиримид о [5,4,-d] -пиримидин

Към 0.5 g смес 4-[(3-Хлоро-4-флуорофенил)амино]-6метилсулфинилпиримидо[5,4,-б]-пиримидин и 4-[(3-Хлоро-4флуорофенил)амино]-6-метилсулфонилпиримидо[5,4,-б]пиримидин при стайна температура се прибавят 10 ml 4• ·

пиколиламин. След 12 часа се смесва с вода и твърдото вещество се филтрува. Остатъкът се промива с етилацетат, филтрува се и се прекристализира от диоксан.

Точка на топене: 245-250 °C .

Rf: 0.60 (алуминиев оксид, метиленхлорид/етилацетат/ метанол/конц. амоняк = 10:5:1:0.05)

Аналогично на пример 2 могат да се получат следните съединения:

(1) 4- (5-инд олиламино)-6- [транс- (4-хид роксициклохексил)- амино]пиримидо[5,4-с1]-пиримидин

Точка на топене: 210-212 °C .

(2) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(1-имидазолил)пиримидо[5,4-с1]пиримидин

Точка на топене: 212-214 °C .

Rf: 0.43 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:2)

Масспектър: М⁺ = 303 (3) 4-[(3-Хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(7-метил-2,7диазаспиро-[3,5]но-2-ил)пиримидо[5,4,-(1]-пиримидин

Получава се от съединенията на примери IX и X и 7-метил-

2,7-диазаспиро[3,5]нонан (виж пример 72 на ЕР-А-0,417,631) Точка на топене: 200-202 °C .

Rf: 0.60 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:1) (4) 4-[(3-Хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(1-пиролидинилкарбонилметил)-1-пиперазинил]пиримидо[5,4,-с1]-пиримидин Точка на топене: 235-237 °C .

Rf: 0.35 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:1) • ·

(5) 4-[(3-Хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(морфолиноkap6oHUAMemuA)-l-nunepa3UHUA]nupuMugo[5,4,-d]-nupuMuguH Точка на топене: 198-200 °C .

Rf: 0.45 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:1) (6) 4-[(3-Хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(морфолинил)амино]пиримидо[5,4,-б]-пиримидин

Точка на топене: 228-230 °C .

Rf: 0.23 (силикагел, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:1) (7) 4-[(3-Хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(2-пиколиламино)пиримидо[5,4,-0]-пиримидин

Точка на топене: 220-222 °C .

Rf: 0.38 (алуминиев оксид, метиленхлорид/етилацетат/ метанол = 10:10:1) (8) 4-[(3-Хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[ 1-трифлуороацетил-4пиперидиниламино]пиримидо[5,4,-0]-пиримидин

Получава се чрез взаимодействие на съединенията на примери IX или X и XI, последваща реакция с трифлуорооцетна киселина и след това с трифлуорооцетен анхидрид.

Точка на топене: 230-232 °C .

Rf: 0.30 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 20:10:1) (9) 4-[(3-Хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(4-пиридил)-1пиперидинил]пиримидо[5,4,-б]-пиримидин

Точка на топене: 227-229 °C .

Rf: 0.43 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол =

10:10:2) (10) 4-[(3-Хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(2-пиридил)-1пиперазинил]пиримидо[5,4,-0]-пиримидин

0W • · ·

Точка на топене: 223-225 °C .

Rf: 0.63 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:0.5) (11) 4-[(3-Хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-(аминометил)бензиламино]пиримидо[5,4,-с1]-пиримидин

Точка на топене: 179-182 °C .

Rf: 0.50 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 8:1) (12) 4- [ (З-Хлоро-4-флуорофенил) амино] -6- [ 4- (аминометил) бензиламино]пиримидо[5,4,-с1]-пиримидин

Точка на топене: 211-2113 °C .

Rf: 0.55 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 9:1) (13) 4-[(3-Хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-ацетиламинопиримидо[5,4,-(1]-пиримидин

Получава се чрез взаимодействие на съединенията на примери IX или X с амоняк и последваща реакция с ацетилхлорид. Точка на топене: 259-263 °C .

Rf: 0.54 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 20:1) (14) 4-[(3-Хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[транс-4-(трет-бутилоксикарбониламинометил)циклохексиламино]пиримидо[5,4,^]-

пиримидин

Получава се чрез взаимодействие на съединенията на примери IX или X със съединението на пример XIV.

Точка на топене: 202-206 °C .

Rf: 0.54 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:8:2)

Изчислено: С 57.42 Н 5.82 N19.53 С17.06

Намерено: С 57.71 Н 6.09 N19.01 С16.85 (15) 4-[2-флуорениламино]-6-(транс-4-хидроксициклохексиламино)пиримид о [5,4-d] -пиримидин

Точка на топене: 296-298 °C.

• · ··

Rf 0.27 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:1) (16) 4-[(3-Хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-((7-метил-2,7диазаспиро[4.4]-2-нонил)етиламино]пиримидо[5,4,-б]-пиримидин

Получава се от съединенията на примери IX и X и 2-[7метил-2,7-диазаспиро[4.4]нон2-ил]етиламин.

Rf: 0.50 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 20:1), оранжево масло

Масспектър: М⁺ = 456/458 (С1) (17) 4- [ (3 -хлоро-4-флуорофенил) амино] -6- [4- (транс-4-хид роксициклохексиламино)циклохексиламино]пиримидо[5,4-0]-пиримидин

Получава се чрез взаимодействие на съединенията на примери IX или X с 4-хидроксициклохексиламин, окисление с реактив на Dess Martin и последващо редуктивно аминиране с натриев цианоборхидрид и транс-4-хидроксициклохексиламин. Точка на топене на 1:1 цис/транс-смес: 245-255 °C .

Rf: 0.60 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат/ метанол/конц. амоняк = 10:10:3:0.05) (18) 4-[(3-Хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(ендотропиниламино)пиримидо[5,4,-с!]-пиримидин

Точка на топене: 168-170 °C .

Rf: 0.30 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:1)

Изчислено: С 58.03 Н 5.11 N23.68

Намерено: С 58.02 Н 5.13 N23.27 (19) 4-[(3-Хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(екзо-тропиниламино)пиримидо[5,4,-б]-пиримидин

Точка на топене: 209-211 °C .

R_f: 0 .28 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:1) • · · · · · · · • · · * а · · · · · · ··· ···· ···· • ···· · · · ··· · ··· · · • · · · · · · · ···· · ·· ·· ·· ·· ⁸⁰ (20) 4-[(3-Хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(3-оксо-1-пиперазинил)nupuMugo[5,4,-d]-nupuMuguH

Точка на топене: 244-246 °C .

Rf: 0.19 (силикагел, метиленхлорид/метанол/конц. амоняк = 98:2:1) (21) 4-[(3-Хлоро-4-флуорофенил)амино]-2-метил-6-[4-амино-1пиперидинил]пиримид о [5,4,-d] -пиримидин

Точка на топене: 156-163 °C .

Rf: 0.19 (силикагел, метиленхлорид/метанол/конц. амоняк = 95:5:2) (22) 4-[(3-Хлоро-4-флуорофенил)амино]-2-метил-6-циклопропиламинопиримид о [5,4,-d] -пиримидин

Точка на топене: 213-218 °C .

Rf: 0.75 (силикагел, петролев етер/етилацетат/ метанол = 5:4:1.5) (23) 4- [ (3 -хлоро-4-флуорофенил) амино] -6- [4- (транс-4-хидроксициклохексиламино)-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-б]-пиримидин (24) 4-[(З-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(4-пиперидиниламино)-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-б]-пиримидин

Получава се от съединенията на пример X чрез взаимодействие с 4-аминопиперидин, последваща реакция с Nтрет-бутоксикарбонил-4-пиперидон и натриев цианоборхидрид и последващо отцепване на трет-бутоксикарбонилната защитна група с трифлуороцетна киселина.

Точка на топене: 210-212 °C .

Rf: 0.40 (алуминиев оксид, етилацетат/ метанол/конц. амоняк = 10:5:0.1) (25) 4-[(З-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(4-пиперидинилметил)-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-б]-пиримидин • · (26) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(морфолинокарбонилaMUHo)-l-nunepuguHUA]nupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH

Получава се om съединенията на пример X чрез взаимодействие с 4-аминопиперидин и последваща реакция с морфолин-1Ч-карбонилхлорид.

Точка на топене: 248-252 °C .

Rf 0.76 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 10:0.7) (27) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-((транс-4-хидроксициклохексиламино)метил)-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-б]пиримидин (28) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(4-амино-1пиперидинилметил) -1 -пиперидинил] пиримид о [5,4-d] -пиримидин (29) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(4-метиламино-1пиперидинилметил)-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-б]-пиримидин (30) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(4-диметиламино-1пиперидинилметил)-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-0]-пиримидин (31) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(4-етиламино-1пиперидинилметил)-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-0]-пиримидин (32) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(3-оксо-1-пиперазинилкарбонил)-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-0]-пиримидин (33) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(4-метил-3-оксо-1пиперазинилкарбонил)-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-б]-пиримидин (34) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(1-ацетил-4пиперидинил)-1 -пиперидинил] пиримид о [5,4-d] -пиримидин

Получава се от съединенията на пример X чрез взаимодействие с 4,4'-бипиперидин и последваща реакция с оцетен анхидрид.

Точка на топене: 208-209 °C .

Rf: 0.50 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:1) • · « · ·· ·· • · • ·· ··· · • · ·· ··

(35) 4- [ (3 -хлоро-4-флуорофенил) амино] -6- [4-(1 -метоксикарбонил4-пиперидинил)-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-(1]-пиримидин

Получава се от съединенията на пример X чрез взаимодействие с 4,4'-бипиперидин и последваща реакция с метилов естер на хлоромравчената киселина.

Точка на топене: 155-157 °C .

Rf: 0.45 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат = 1:1) (36) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(1-метилсулфонил-4пиперидинил)-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-б]-пиримидин (37) 4- [ (3 -хлоро-4-флуорофенил) амино] -6- [4- (1 - (морфолинокарбонил)-4-пиперидинил)-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-б]пиримидин (38) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(1-диметиламиноkap6oHLiA-4-nunepuguHUA)-l-nimepuguHUA]nupuMugo[5,4-d]пиримидин (39) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-(морфолинокарбониламино)-1-пиролидинил]пиримидо[5,4-б]-пиримидин

Получава се от съединенията на пример X чрез взаимодействие с 3-аминопиролидин и последваща реакция с морфолин-И-карбонилхлорид.

Точка на топене: 179-184 °C .

R_f: 0 .72 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:2) (40) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-метил-3-оксо-1пиперазинил]пиримид о [5,4-d] -пиримидин (41) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(4-пиперидинил)-1пиперазинил]пиримидо[5,4-б]-пиримидин

Получава се от съединенията на пример X чрез взаимодействие с пиперазин и последваща реакция с N-mpemбутоксикарбонил-4-пиперидон и натриев цианоборхидрид и •ft · ·· ··»· ·· ··· · · · · · · ·· • · · · · · ····· • ···· ♦ · · ··· 9 999 99

9 9 9 9 9 99

9999 9 99 9999 99 последващо отцепване на трет-бутоксикарбонилната защитна група с трифлуороцетна киселина.

Точка на топене: 205-207 °C .

Rf: 0.58 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:2) (42) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(1 -метил-4пиперидинил)-1-пиперазинил]пиримидо[5,4-0]-пиримидин

Получава се от съединенията на пример X чрез взаимодействие с пиперазин и последваща реакция с N-MemuA-4пиперидон и натриев цианоборхидрид.

Точка на топене: 191-193 °C .

R_f: 0 .25 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:1) (43) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(1-ацетил-4пиперидинил)-1-пиперазинил]пиримидо[5,4-с!]-пиримидин

Получава се от съединенията на пример X чрез взаимодействие с пиперазин и последваща реакция с N-au,emuA-4пиперидон и натриев цианоборхидрид.

Точка на топене: 230-233 °C .

Rf: 0.58 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:2) (44) 4- [ (З-хлоро-4-флуорофенил) амино] -6- [4- (1 -метоксикарбонил4-пиперидинил) -1 -пипер азинил] пиримид о [5,4-d] -пиримидин (45) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(морфолинокарбонил)фениламино]пиримидо[5,4^]-пиримидин (46) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(1-пиролидинилкарбонил)фениламино]пиримидо[5,4^]-пиримидин (47) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(3-оксо-1пиперазинил)фениламино]пиримид о [5,4-d] -пиримидин

···· · · · · ··· · ·· · ♦ ··· • ··«··· · · · · · · · · · · • · ·· · ··· ···· · ·· «· ·· · * (48) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(4-метил-3-оксо-1пиперазинил)фениламино]пиримидо[5,4-с1]-пиримидин (49) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(3-карбоксипропиламино)циклохексиламино]пиримидо[5,4-с1]-пиримидин (50) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(морфолинокарбониламино)циклохексиламино]пиримидо[5,4-с!]-пиримидин (51) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-((4-тетрахидропираниламино)карбонил)циклохексиламино]пиримидо[5,4-с1]пиримидин

Получава се от съединенията на пример X и метилов естер на транс-4-аминоциклохексанкарбоксилна киселина, последващо осапуняване с натриева основа и взаимодействие с М-диметиламинопропил-ЬГ-етилкарбодиимид, 3-хидрокси-1,2,3бензотриазин-4-(ЗН)-он, триетиламин и съединението на пример XVII.

Точка на топене: 307-313 °C .

Rf: 0.45 (силикагел, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:8:3) (52) 4- [ (З-хлоро-4-флуорофенил) амино] -6- [4- (2-хидроксиетиламинокарбонил)циклохексиламино]пиримидо[5,4-(1]-пиримидин (53) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(2-метоксиетиламинокарбонил)циклохексиламино]пиримидо[5,4-(1]-пиримидин

Получава се от съединенията на пример X и метилов естер на транс-4-аминои.иклохексанкарбоксилна киселина, последващо осапуняване с натриева основа и взаимодействие с N-guMemuAaMUHonponuA-N'-emuAkap6oguuMug, 3-хидрокси-1,2,3бензотриазин-4-(ЗН)-он, триетиламин и 2-метоксиетиламин. Точка на топене: 243-246 °C .

Rf: 0.46 (силикагел, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:8:3)

• · · ·· ···· ·· • · · ········ ··· · ·· ·· ··· • ···· · · · ··· · ·♦·· · • · ·· ···· ···· · ·· ···· ·· (54) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(транс-4-хидроксициклохексиламинокарбонил)циклохексиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин

Получава се от съединенията на пример X и метилов естер на транс-4-аминоциклохексанкарбоксилна киселина, последващо осапуняване с натриева основа и взаимодействие с N-guMemuAaMUHonponuA-N'-emuAkap6oguuMug, транс-4-аминоциклохексанол, 3-хидрокси-1,2,3-бензотриазин-4-(ЗН)-он и триетиламин.

Точка на топене: 301-305 °C .

Rf: 0.46 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 10:0.8) (55) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-((4-амино-1-пиперидинил)кар бонил)циклохексиламино]пиримид о [5,4-d] -пиримидин (56) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-((4-диметиламино-1пиперидинил)карбонил)циклохексиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин (57) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-((4-пиперидиниламино)карбонил)циклохексиламино]пиримидо[5,4-б]-пиримидин (58) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(М-(1-метил-4пиперидинил)-М-метиламино)карбонил)циклохексиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин (59) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-((1-метил-4-пиперидиниламино)карбонил)циклохексиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин (60) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-((4-диметиламино-1пиперидинил)метил)циклохексиламино] пиримид о [5,4-d] пиримидин (61) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-((4-амино-1пиперидинил)метил)циклохексиламино]пиримид о [5,4-d] пиримидин » β • · • · · • · · ·

(62) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-((4-хидроксициклохексиламино)метил)циклохексиламино]пиримидо[5,4-(1]

пиримидин (63) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-(морфолинокарбониламино)циклохексиламино]пиримидо[5,4-б]-пиримидин (64) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-(морфолинокарбониламино)циклопентиламино]пиримидо[5,4-с1]-пиримидин (65) 4- [ (3 -хлоро-4-флуорофенил) амино] -6- [ 1 - (4-аминоциклохексил)-4-пиперидиниламино]пиримидо[5,4-с1]-пиримидин (66) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-(4-амино-1пиперидинил) етиламино] пиримид о [5,4-d] -пиримидин (67) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(4-формил-1-пиперазиHUAkap6oHUAMemuAaMUHo)nupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH (68) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-метоксикарбонил-1nunepa3UHUA-kap6oHUA-MemuAaMUHo]nupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH (69) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-(4-формил-1-пипера3UHUAkap6oHUA)-emuAaMUHo]nupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH (70) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-(4-метоксикарбонил1-пиперазинил-карбонил)етиламино]пиримидо[5,4-0]-пиримидин (71) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1,8-диазаспиро[4.5]-8geuuA]nupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH (72) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3,9-диазаспиро[5.5]-3унд ецил] пиримид о [5,4-d] -пиримидин (73) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2,7-диазаспиро[3.5]-2HOHUA]nupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH (74) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2,7-диазаспиро[3.5]-7нонил] пиримид о [5,4-d] -пиримидин (75) 8-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-2-(4-амино- 1-пипериguHUA)-4-MemuAnupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH

(76) 8-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-2-[4-(4-пиперидинил)-1пиперидинил] -4-метилпиримид ο [5,4-d] -пиримидин (77) 8- [ (3 -хлоро-4-флуорофенил) амино] -2- [4- (1-метил-4-пиперидинил)-1-пиперидинил]-4-метилпиримидо[5,4-0]-пиримидин (78) 8-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-2-[2-амино-2-метил-1пропиламино]-4-метилпиримидо[5,4-0]-пиримидин (79) 8-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-2-(4-пиперидиниламино)4-метилпиримид о [5,4-d] -пиримидин (80) 8-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-2-(1-метил-4-пиперидиниламино) -4-метилпиримид о [5,4-d] -пиримидин

Получава се от съединенията на примери X и XV.

Точка на топене: 215-217 °C.

Rf: 0.42 (силикагел, метиленхлорид/метанол/конц. амоняк = 10:1.5:0.1) (81) 8-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-2-[М-метил-М-(1-метил4-пиперидинил) амино]-4-метилпиримид о [5,4-d] -пиримидин (82) 8-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-2-(транс-4-хидроксии,иклохексиламино)-4-метилпиримид о[5,4-d] -пиримидин (83) 8-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-2-[транс-4-(морфолинокарбонил)циклохексиламино] -4-метилпиримид о [5,4-d] -пиримидин (84) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(транс-4-хидроксициклохексиламино)-2-метилпиримидо[5,4^]-пиримидин (85) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-метил-2,7-диазаcnupo[4.4]-7-HOHUA]nupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH

Точка на топене: 1148-153 °C.

Rf: 0.51 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 10:0.3) (86) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[6-метил-2,6-диазаспиро [3.4] -2-октил] пиримид о [5,4-d] -пиримидин

Точка на топене: 136-139 °C.

Rf: 0.51 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 10:0.3) • · • · · • · · ·

(87) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-метил-2,6-диазаспиро[3.4]-6-октил]пиримидо[5,4-0]-пиримидин

Точка на топене: 115-120 °C.

Rf: 0.55 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 10:0.3) (88) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[9-амино-3-азаспиро- [5.5] -3-ундецил]пиримидо[5,4-б]-пиримидин (89) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[8-амино-2-азаспиро- [4.5] -2-децил]пиримидо[5,4-б]-пиримидин (90) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(транс-4-((3метоксикарбонил-1-пропил)амино)циклохексиламино]пиримид о [5,4- d] -пиримид ин

Получава се от съединенията на пример X и транс-4аминоциклохексанол, окисление с реактив на Dess-Martin и последващо редуктивно аминиране с метилов естер на 4аминомаслена киселина и натриев цианоборхидрид.

Точка на топене: 80-85 °C.

Rf: 0.45 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:2) (91) 4-[(4-амино-3,5-дибромофенил)амино]-6-(екзо-тропиниламино)пиримидо[5,4-0]-пиримидин

Точка на топене: 204-206 °C.

Rf: 0.33 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:2) (92) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(2-(4-пиперидинил)-1етил)-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-б]-пиримидин

Точка на топене: 112-114 °C.

R_f: 0 .20 (алуминиев оксид, метиленхлорид/етилацетат/ метанол = 10:5:1) (93) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(3-(4-пиперидинил)-1пропил)-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-б]-пиримидин

Точка на топене: 128-130 °C.

Rf: 0.25 (алуминиев оксид, метиленхлорид/етилацетат/ метанол = 10:5:5) (94) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(4-аминоциклохексилметил)циклохексиламино]пиримид о [5,4-d] -пиримидин

Точка на топене: 164-166 °C.

Rf: 0.25 (алуминиев оксид, метиленхлорид/етилацетат/ метанол = 10:10:2) (95) 4- [ (З-хлоро-4-флуорофенил) амино] -6- [4- (1 -метил-4-пиперидиниламино) -1 -пиперидинил] пиримид о [5,4-d] -пиримидин

Получава се от съединенията на пример X и 4хидроксипиперидин, окисление с реактив на Dess-Martin и последващо редуктивно аминиране с 4-амино-1-метилпиперидин и натриев цианоборхидрид.

Точка на топене: 155-156 °C.

Rf: 0.25 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:2) (96) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-(1-метил-4пиперидинил)-4-пиперидиниламино]пиримидо[5,4-б]-пиримидин

Получава се от съединенията на пример X и 4-амино-1трет-бутилоксикарбонилпиперидин, отцепване на третбутилоксикарбонилната защитна група с трифлуороцетна киселина и последващо редуктивно аминиране с N-MemuA-4пиперидон и натриев триацетоксиборхидрид.

Точка на топене: 184-188 °C .

Rf: 0.47 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол/ конц.

амоняк = 30:1:0.1) (97) 4-[(4-феноксифенил)амино]-6-(екзо-тропиниламино)пиримид о [5,4-d] -пиримидин

Точка на топене: 163-165 °C.

····

Rf: 0.51 (алуминиев оксид, метиленхлорид/етилацетат/ метанол = 10:3:1) (98) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(4-пиридил)-1пиперазинил] пиримид о [5,4-б]-пиримидин

Точка на топене: 248-250 °C.

Rf: 0.69 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 10:0.3) (99) 4-[(З-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(2-( 1-метил-4пиперидинил) -1 -етил) -1 -пиперидинил] пиримид о [5,4-d] -пиримидин

Получава се от съединение 92 на пример 2 чрез редуктивно аминиране с формалдехид и натриев цианоборхидрид.

Точка на топене: 159-163 °C.

Rf: 0.50 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 80:1) (100) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(3-(1-метил-4пиперидинил)- 1-пропил)- 1-пиперидинил]пиримидо[5,4-б]-пиримидин

Получава се от съединение 93 на пример 2 чрез редуктивно аминиране с формалдехид и натриев цианоборхидрид.

Точка на топене: 142-145 °C.

Rf: 0.51 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 80:1)

Пример 3

Дражета, съдържащи 75 mg активно вещество сърцевина на драже съдържа:

активно вещество калциев фосфат царевично нишесте поливинилпиролид он хидроксипропилметилцелулоза магнезиев стеарат

75.0 mg 93.0 mg 35.5 mg 10.0 mg 15.0 mg 1-5 mg 230.0 mg

·· ·

Получаване:

Активното вещество се смесва с калциев фосфат, царевично нишесте, поливинилпиролидон, хидроксипропилметилцелулоза и половината от даденото количество магнезиев стеарат. На машина за таблетиране се приготвят таблетки с диаметър от около 13 тт, които на подходяща машина се стриват през сито с големина на отвора 1.5 тт и се смесват с останалото количество магнезиев стеарат. Този гранулат се пресова на машина за таблетиране в таблетки с желаната форма.

Тегло на сърцевината: 230 mg

Поансон: 9 mg, със свод

Така получените сърцевини за дражета се покриват с филм, състоящ се главно от хидроксипропилметилцелулоза. Готовите дражета, покрити с филм се лъскат с пчелен восък.

Тегло на дражето: 245 mg

Пример 4

Таблетки, съдържащи 100 mg активно вещество

Състав:

таблетка съдържа:

активно вещество 100.0mg млечна захар 80.0mg царевично нишесте 34.0mg поливинилпиролидон 4.0mg магнезиев стеарат 2.0mg

220.0 mg

Метод на получаване:

Активно вещество, млечна захар и нишесте се смесват и се навлажняват равномерно с воден разтвор на • · поливинилпиролидон. След пресяване на влажната маса (2.0 тт ширина на отворите) и сушене в многоетажна сушилня при 50°С се пресява отново (1.5 тт големина на отворите) и се прибавя смазващо средство. Готовата за пресоване смес се преработва на таблетки.

Тегло на таблетката: 220 mg

Диаметър: 10 тт, бипланарни с двустранен фацет и делителна черта от едната страна

Пример 5

Таблетки, съдържащи 150 mg активно вещество

Състав:

таблетка съдържа:

активно вещество	150.0 mg
млечна захар на прах царевично нишесте колоидна силициева киселина поливинилпиролид он магнезиев стеарат	89.0 mg 40.0 mg 10.0 mg 10.0 mg 1.0 mg 300.0 mg

Получаване:

Активно вещество се смесва с млечна захар, царевично нишесте и силициева киселина, навлажнява се с 20%-ен воден разтвор на поливинилпиролидон и се прекарва през сито с големина на отворите 1.5 тт. Изсушения при 45°С гранулат се настъргва отново през същото сито и се смесва с даденото количество магнезиев стеарат. От сместа се пресоват таблетки.

Тегло на таблетката: 300 mg

Поансон: 10 тт, плоски • « ·

Пример 6

Капсули от твърда желатина, съдържащи 150 mg активно вещество капсула съдържа:

активно вещество 150.0mg царевично нишесте сухо, около 180.0mg млечна захар на прах около 87.0mg магнезиев стеарат 3.0mg около 420.0mg

Получаване:

Активното вещество се смесва с помощните вещества, прекарва се през сито с размер на отворите 0.75 тт и се хомогенизира в подходящ уред.

Крайната смес се насипва в капсули от твърда желатина с големина 1.

Напълване на капсулите: около 320 mg

Обвивка на капсулите: капсули от твърда желатина с големина 1.

Пример 7

Свещички, съдържащи 150 mg активно вещество свещичка съдържа:

активно вещество 150.0mg полиетиленгликол 1500 550.0mg полиетиленгликол 6000 460.0mg полиоксиетиленсорбитанмоностеарат 840.0mg

2000.0 mg Получаване:

След стапяне на масата за свещичките активното вещество се разпределя в нея равномерно и стопилката се излива в предварително охладени форми.

• ♦

Пример 8 суспензия, съдържаща 50 mg активно вещество

100 ml суспензия съдържат:

активно вещество 1.00g карбоксиметилцелулоза Na-сол 0.10g метилов естер на р-хидроксибензоена к-на 0.05g пропилов естер на р-хидроксибензоена к-на 0.01g тръстикова захар10.00 глицерин 5.00g разтвор на сорбит 70%-ен 20.00g ароматизатор 0.30g вода дестилирана до 100 ml

Получаване:

Дестилирана вода се загрява до 70°С. При разбъркване в нея се разтварят метилов естер и пропилов естер на рхидроксибензоена киселина както и глицерин и натриева сол на карбоксиметилцелулоза. Охлажда се до стайна температура и при разбъркване се прибавя активното вещество и се диспергира хомогенно. След прибавяне и разтваряне на захарта, сорбитния разтвор и ароматизатора, суспензията се вакуумира при разбъркване, за да се обезвъздуши.

ml суспензия съдържат 50 mg активно вещество.

Пример 9

Ампули, съдържащи 10 mg активно вещество Съдържание:

активно вещество 0.01 п солна киселина s.q. вода бидестилирана

10.0 mg до 2.0 ml

* ·

Получаване:

Активното вещество се разтваря в необходимото количество 0.01 n НС1, разтворът се прави изотоничен с готварска сол, филтрува се стерилно и се пълни в ампули от по 2 ml.

активно вещество

0.01 п солна киселина s.q. вода бидестилирана

Пример 10 Ампули, съдържащи 50 mg активно вещество Съдържание:

50.0 mg до 10.0 ml

Получаване:

Активното вещество се разтваря в необходимото количество 0.01 п НС1, разтворът се прави изотоничен с готварска сол, филтрува се стерилно и се пълни в ампули от по 10 ml.

Claims

1. nupuMugo[5,4-d]nupuMuguHu с общата формула,

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ в която при условие, че най-малко

А2 представлява една алкилова група,

Ag представлява една алкилова група,

А4 представлява една RgNRg-apyna или Аб представлява една Rg-група,

A2uAg, които могат да бъдат еднакви или различни, означават поотделно водороден атом или алкилова група, Ад означава R_aNRb-apyna или RrfNRg-apyna и

Ag означава R_c-zpyna или Rg-група, в които

Rb означава фенилова група, заместена с групите Rf до R3, при което

Rf означава водороден, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, алкилова, хидрокси-, алкокси- или Сз_б-циклоалкилова група, С2_5-алкенилова или С2_5-алкинилова група, фенилова, фенокси-, фенилалкилова, фенилалкокси-, алкоксиалкилова, феноксиалкилова, карбоксиалкилова, цианоалкилова, алкилсулфенилова, алкилсулфинилова, нитро-, 1-пиролидинилова, 1пиперидинилова, морфолино-, алкилкарбониламино, N-алкилалкилкарбониламино-, алкилсулфониламино-, N-алкилалкилсулфониламино-, трифлуорометилсулфониламино-, N-алкилтрифлуорометилсулфониламино- или цианогрупа, • · • · ·· · ··· • · · · · ·· ·· · · ·· метилова или метоксигрупа, заместена с 1 до 3 флуорни атома, етилова или етоксигрупа, заместена с 1 до 5 флуорни атома, R₂ означава водороден, флуорен, хлорен или бромен атом, алкилова, трифлуорометилова, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкилкарбониламино-, алкилсулфониламино-, трифлуорометилсулфониламино-, хидрокси-, или алкокси-група,

R₂ заедно с R3, ако са свързани към съседни въглеродни атоми, представляват и една метилендиокси- или п-Сз_б-алкиленова група или една 1,3-бутадиен-1,4-диилова група, която евентуално е заместена с един флуорен, хлорен или бромен атом или с една алкилова, алкокси- или трифлуорометилова група, и

R_c означава 1-ацетидинилова група,

1-пиролидинилова група, която може да бъде заместена с 1 до 2 алкилови групи, с една фенилова, карбокси-, хидроксиалкилова, аминоалкилова, алкиламиноалкилова, диалкиламиноалкилова, алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбонилна, 1-пиролидинилкарбонилна, 1-пиперидинилкарбонилна, морфолинокарбонилна, 1-пиперазинилкарбонилна или 4-алкил-1-пиперазинилкарбонилна група или в 3-та позиция и с една хидрокси-, алкокси-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкилкарбониламино-, алкоксикарбониламино-, формиламино-, цианамино, алкилсулфониламино-, диалкиламинокарбониламино-, N-алкилдиалкиламинокарбониламино- или цианогрупа, 1-пиперидинилова група, която може да бъде заместена с 1 до 2 алкилови групи, с една фенилова, хидроксиалкилова, аминоалкилова, алкиламиноалкилова, диалкиламиноалкилова, карбокси-, алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбонилна, 1-пиролидинилкарбонилна, 1-пипериди• · • · • · ··· · ·· · · · · · • ···· · · · ··· · ···· · • · ·· · ··· ···· · ·· ·· ·· ·· нилкарбонилна, морфолинокарбонилна, 1-пиперазинилкарбонилна или 4-алкил-1-пиперазинилкарбонилна група или в З-ma или 4-та позиция и с една хидрокси-, алкокси-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкилкарбониламино-, алкоксикарбониламино-, формиламино-, цианамино, алкилсулфониламино-, диалкиламинокарбониламино-, N-алкилдиалкиламинокарбониламино- или цианогрупа,

1-пиперидинилова група, която е евентуално заместена с 1 или 2 алкилови групи и в която метиленовата група в 4-та позиция е заменена с един кислороден или серен атом, с една карбонилна, сулфинилова, сулфонилова, имино-, алкилимино-, хидрокси-С2.4алкилимино-, алкокси-С2_4-алкилимино-, аминокарбонилалкилимино-, алкиламинокарбонилимино-, диалкиламинокарбонилимино-, амино-С2_4-алкилимино-, алкиламино-С2_4-алкилимино-, диалкиламино-С2-4-алкилимино-, фенилимино-, фенилалкилимино-, алкилкарбонилимино-, алкилсулфонилимино-, фенилкарбонилимино- или фенилсулфонилиминогрупа,

1-азациклохепт-1-илова група, евентуално заместена с 1 или 2 алкилови групи, в която метиленовата група в 4-та позиция може да бъде заменена с един кислороден атом, с една имино-, Nалкилимино-, Ν-фенилимино-, Ν-фенилалкилимино-, N-алкилкарбонилимино-, Ν-алкилсулфонилимино-, N-фенилкарбонилимино- или N-фенилсулфонилиминогрупа, или

5- до 7-членна алкилениминогрупа, която е евентуално заместена с 1 или 2 алкилови групи и е свързана чрез въглероден атом с въглероден атом на една 5- до 7-членна алкилениминогрупа, която може да бъде заместена при азотния атом с една алкилова група, (R4NR5)-apyna, в която • · • · ··· · · · »···· ··· · ·· ·· ··· • ······ · · · · · ···· · • · ·· ···· • · · · · ·· · · ·· ··

R4 означава водороден атом или Cf-g-алкилова група, която може да бъде заместена с една хидрокси- или алкоксигрупа, и R5 означава водороден атом,

Cj.g-алкилова група, която може да бъде заместена с една фенилова, Сз_б-циклоалкилова, хидрокси-, алкокси-, циано-, карбокси-, алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбонилна, (2-хидроксиетил)аминокарбонилна, 1-пиролидинилкарбонилна, 1-пиперидинилкарбонилна, морфолинокарбонилна, 1-пиперазинилкарбонилна, 4-алкил-1-пиперазинилкарбонилна, амино-, формиламино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкилкарбониламино-, N-алкилалкилкарбониламино-, алкоксикарбониламино-, Ν-алкилалкоксикарбониламино-, алкилсулфониламино-, Ν-алкилалкилсулфониламино-, фенилкарбониламино-, Ν-алкилфенилкарбониламино-, фенилсулфониламино-, Ν-алкилфенилсулфониламино-, алкилсулфенилова, алкисулфинилова, алкилсулфонилова, 1-пиролидинилова, 2-оксо-1пиролидинилова, 1-пиперидинилова, 2-оксо-1-пиперидинилова, морфолино-1-пиперазинилова, 4-алкил-1-пиперазинилова, 4алкилкарбонил- 1-пиперазинилова, 4-алкилсулфонил- 1-пиперазинилова, 4-алкоксикарбонил-1-пиперазинилова, 4-циано-1пиперазинилова, 4-формил-1-пиперазинилова, 4-аминокарбонил-1пиперазинилова, 4-алкиламинокарбонил-1-пиперазинилова или 4диалкиламинокарбонил-1-пиперазинилова или (RgNR7)-CO-NRgгрупа, при което

2,2,2-трифлуороетилова група, ··· ········ ··· · ·· ·· ··· • ···· · · · ··· · ···· · • · ·· ···· ···· · ·· ·· ·· ··

Сз-ю-алкилова група, заместена с 2 до 5 хидроксигрупи, Сз-5-алкилова група, заместена с една хидрокси- и допълнително с една аминогрупа, алкенилова или алкинилова група с 3 до 6 въглеродни атома евентуално заместена с една фенилова група, при което виниловата или етиниловата част не може да бъде свързана с азотния атом,

С2_4-алкилова група, която е заместена с една С2_4-алкоксигрупа, която е заместена в ω-позиция с една хидрокси- или алкоксигрупа, фенилова група, фенилова група, която е заместена с една алкоксикарбониламино-, Ν-алкилалкилкарбониламино-, (2-хидроксиетил)амино-, ди-(2-хидроксиетил)амино-, М-алкил-(2-хидроксиетил)амино-, амино-, алкиламино- или диалкиламиногрупа или с една (RgNR^-CO-NRG-zpyna, при което Rg go Rs са дефинирани както по-горе, фенилова група, която е заместена с една 1-пиролидинилова, 1пиперидинилова, 2-оксо-1-пиролидинилова, 2-оксо-1-пиперидинилова, морфолино-, 1-пиперазинилова или 4-алкил-1-пиперазинилова група, при което споменатите хетероциклични части могат да бъдат заместени при въглеродния скелет с 1 или 2 алкилови групи, или с една хидроксиалкилоВа група, Сз_7-циклоалкилова група, която може да бъде заместена с 1 или 2 алкилови групи, с една фенилова, карбокси-, алкоксикарбонилна-, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбонилна, 1-пиролидинилкарбонилна, 1-пиперидинилкарбонилна, морфолинокарбонилна, 1-пиперазинилкарбонилна, или 4-алкил-1пиперазинилкарбонилна група, ·· · ·· ·· ftft ·· ··· · · ft ft ft ft ft ft • · · · ·· · ft ft ft ft • ft ft ft ft ft ft · ft ft ft ft · ft ft ft ft • ft ·· ft ··· ···· · ft · ftft ftft ftft

С5_7-циклоалкилова група, евентуално заместена с 1 или 2 метилови групи, която е заместена с една хидроксиметилова, циано-, хидрокси-, алкокси-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-,

2-хидроксиетиламино-, ди(2-хидроксиетил)амино-, М-алкил-2хидроксиетиламино-, алкоксикарбониламино-, N-алкилалкоксикарбониламино-, алкилкарбониламино-, N-алкилалкилкарбониламино-, алкилсулфониламино-, Ν-алкилалкилсулфониламино-, фенилкарбониламино-, Ν-алкилфенилкарбониламино-, фенилсулфониламино-, N-алкилфенилсулфониламино- или с една (RgNR7)-CO-NR6-2pyna, при което R^ go Rg са дефинирани както по-горе,

С5_7-циклоалкенилова група, евентуално заместена с 1 или 2 алкилови групи, при което виниловата част не може да бъде свързана с азотния атом на R4NR5-2pynama, тетрахидрофурфурилова група, циклопентилова група, в която метиленовата група в 3-та позиция е заменена с един кислороден атом, една имино-, алкилимино-, алкилкарбонилимино-, формилимино-, аминокарбонилимино-, алкиламинокарбонилимино-, алкоксикарбонилимино-, алкилсулфонилимино-, диалкиламинокарбонилимино- или цианиминогрупа, ·· · • · ··· · · · · · ··· • ···· · · · *·· · ··· · · • · ·· · ··· • ··· · ·· ·· ·· · · циклохексилова група, в която метиленовата група в 3-та позиция е заменена с имино-, алкилимино-, алкилкарбонилимино-, алкоксикарбонилимино- или алкилсулфонилиминогрупа, циклохексилова група, в която метиленовата група в 4-та позиция е заменена с един кислороден атом, с една имино-, Nалкилимино-, Ν-фенилимино-, Ν-фенилалкилимино-, Nформилимино-, Ν-алкилкарбонилимино-, Ν-фенилкарбонилимино-, Ν-алкоксикарбонилимино-, Ν-цианимино-, N-аминокарбонилимино-, Ν-алкиламинокарбонилимно-, Ν,Ν-диалкиламинокарбонилимино-, N-алкилсулфонилимино- или N-фенилсулфонилиминогрупа, циклохексилова група, в която една метиленова група е заменена с една карбонилна група, циклопентилова или циклохексилова група, евентуално заместена с 1 до 2 метилови групи, която е заместена с една карбоксиалкокси-, алкоксикарбонилалкокси-, аминокарбонилалкокси-, алкиламинокарбонилалкокси-, диалкиламинокарбонилалкокси-, Ι-пиролидинилкарбонилалкокси-, 1-пиперидинилкарбонилалкокси-, морфолинокарбонилалкокси-, карбоксиалкилова, алкоксикарбонилалкилова, аминокарбонилалкилова, алкиламинокарбонилалкилова, диалкиламинокарбонилалкилова, 1-пиролидинилкарбонилалкилова, 1-пиперидинилкарбонилалкилова или морфолинокарбонилалкилова група, циклохексилметилова група, при което циклохексиловата част е заместена с една карбокси-, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбонилна, 1-пиролидинилкарбонилна, 1-пиперидинилкарбонилна, морфолинокарбонилна, алкоксикарбонилна или хидроксиметилова група,

3- или 4-хинуклидинилова група,

Rd означава водороден атом или алкилова група, • · • · · · · • ···· · · · ··· · ···· · • · · · · ··· ···· · ·· ·· ·· ··

R_e означаВа група с формулите в които η означава числото 1, 2, 3 или 4, р означава числото 0, 1 или 2, q означава числото 0, 1 или 2, при което р и q заедно трябва да дават най-малко числото 2,

Rjq означава водороден, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, една алкилова, трифлуорометилова, етинилова, алкокси-, циклопропилова, трифлуорометокси, циано-, алкоксикарбонилна или нитрогрупа,

Ry означава водороден, флуорен или хлорен атом, една амино-, метилова или трифлуорометилова група и

44 · • · • ···· · · 9 999 9 999 · 4

4 4 9 9 9 9 9 9

999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

R_e означава 5-членен хетероароматен пръстен, който съдържа една иминогрупа, един кислороден или серен атом или един азотен атом и един кислороден или серен атом, или един азотен атом и една иминогрупа, или един серен атом и два азотни атома, или означава 6-членен хетероароматен пръстен, който съдържа 1, 2 или 3 азотни атома, при което по-горе споменатите 5- или

6-членни хетероароматни пръстени могат да бъдат заместени при въглеродния скелет с една алкилова група и освен това към 5-членния или 6-членния по-горе споменати хетероароматни пръстени може към два съседни въглеродни атоми да се присъедини една п-бутиленова или 1,3-бутадиен-1,4-диилова група, при което допълнително по-гореспоменатите кондензирани пръстени могат да бъдат монозаместени при въглеродния скелет с един флуорен, хлорен или бромен атом, с алкилова, алкокси-, хидрокси-, фенилова, нитро-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкилкарбониламино-, циано-, карбокси-, алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбонилна, флуорометилова, дифлуорометилова, трифлуорометилова, алкилкарбонилна, аминосулфонилова, алкиламиносулфонилова или диалкиламиносулфонилова група или дизаместени с хлорни или хлорни атоми, с метилови, метокси- или хидроксигрупи, и при което по-горе споменатите кондензирани хетероциклични системи могат да бъдат свързани с азотния атом на RdNR_e-2pynama чрез въглероден атом или чрез иминогрупа на хетероцикличната част или чрез въглероден атом на алициклената ароматна част. Rg означава евентуално заместена с алкилова група 1ацетидинилова група, в която двата водородни атома на една метиленова група са заменени с линеен Сд-б-алкиленов мост, при • · «· · • · • ···· · · · ··· · ···· · • · · · · ··· ···· · ·· · · ·· ·· което съответно една метиленова група в Сд-б-алкиленовия мост е заменена с R^N-zpyna, при което

R13 представлява водороден атом, алкилова, хидроксиС2-4-алкилова, алкокси-С2-4-алкилова, амино-С2_4-алкилова, алкиламино-С2_4-алкилова, диалкиламино-С2_4-алкилова, аминокарбонилалкилова, алкиламинокарбонилалкилова, диалкиламинокарбонилалкилова, арилова, аралкилова, формилова, алкилкарбонилна, алкилсулфонилова, арилкарбонилна, арилсулфонилова, аралкилкарбонилна, аралкилсулфонилова, алкоксикарбонилна, циано-, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна или диалкиламинокарбонилна група или една (алкиленимино)карбонилна група със 4 до 7 пръстенни атома в алкилениминовата част, при което в една 6- до 7-членна алкилениминова част една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден или серен атом, със сулфинилова, сулфонилова, имино- или N-алкилиминогрупа, или така полученият бицикличен пръстен е заместен с групата R14, при което

R14 представлява хидрокси-, алкокси-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, циано-, алкилкарбониламино-, алкилсулфониламино-, алкоксикарбониламино-, арилкарбонилна, карбокси-, алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна или диалкиламинокарбонилна група,

Rg означава една евентуално с 1 до 2 алкилови групи заместена 1-пиролидинилова, 1-пиперидинилова или 1азациклохепт-1-илова група, в която двата водородни атома на една метиленова група са заместени с линеен Сз_б-алкиленов мост, при което съответно една метиленова група в Сз_б11 алкиленовия мост е заменена с RyN-apyna, при което Ry е дефинирано както по-горе, или така полученият бицикличен пръстен е заместен с Ry, като Ry е дефинирано както по-горе, една евентуално с 1 до 2 алкилови групи заместена 5- до 7-членна алкилениминогрупа, която е свързана чрез въглероден атом с въглероден атом на 5- до 7-членна алкилениминогрупа, която е заместена при азотния атом с алкилкарбонилна, арилкарбонилна, алкилсулфонилова, алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбонилна или (алкиленимино)карбонилна група с 5 до 7 пръстенни атома в алкилениминовата част, при което в една 6- до 7-членна алкилениминова част една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден или серен атом, с имино- или N-алкилиминогрупа, една евентуално с 1 до 2 алкилови групи заместена 5- до 7-членна алкилениминогрупа, която е заместена с една евентуално в 4-та позиция с алкилова група заместена З-оксо-1-пиперазинилкарбонилна група, една 5- до 7-членна алкилениминогрупа, заместена с пиридилова група и евентуално допълнително с 1 или 2 алкилови групи, една (RgNRy^CO-NRs^pyna, при което Rg и Rs са дефинирани както по-горе,

1-имидазолилова група, евентуално заместена с 1 до 2 алкилови групи,

1-пиперазинилова или 1-хомопиперазинилова група, евентуално заместена с 1 до 2 алкилови групи и заместена в 4-та позиция с ·· · ··· · · · · · ♦ ·· ··· · · « · ·· ·· • ···· 9 9 · ··· · ·····

9 9 9 9 9 9 99

9999 9 99 9 9 9 99 9 една (алкиленимино)карбонилалкилова група с 5 до 7 пръстенни атоми в алкилениминовата част, при което в 6- до 7-членната алкилениминова част една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с един кислороден или серен атом или с една имино-, Ν-алкилимино-, Ν-арилимино-, Ν-аралкилимино-, Nформилимино-, Ν-алкилкарбонилимино-, Ν-алкилсулфонилимино-, Ν-арилкарбонилимино-, Ν-арилсулфониллимино-, N-аралкилкарбонилимино-, Ν-алкоксикарбонилимино-, Ν-циан-имино-, Nаминокарбонилимино-, N-алкиламинокарбонилимино- или Nдиалкиламинокарбонилиминогрупа,

1-пиперазинилова група, евентуално заместена с 1 до 2 алкилови групи, която е заместена в 4-та позиция с една пиридилова група, 1-пиперазинилова или 1-хомопиперазинилова група, евентуално заместена с 1 до 2 алкилови групи, която при 4-азотния атом е заместена с една Bf-, В2-, Bf-алкилова, В2-алкилова, Вз-алкилова, Вд-алкилова, Bf-карбонилна, В2-карбонилна, Вд-карбонилна, Bfаминокарбонилна, В2-аминокарбонилна, N-Bf-N-алкиламинокарбонилна, №В2-№алкиламинокарбонилна група, където

Bf означава С5_7-циклоалкилова група, в която една метиленова група е заменена с един кислороден или серен атом, с една сулфинилова, сулфонилова, имино-, Ν-алкилимино-, Ν-арилимино-, Ν-алкилкарбонилимино-, N-алкилсулфонилимино-, Ν-арилкарбонилимино-, Ν-формилимино-, Ν-алкоксикарбонилимино- или N-цианоиминогрупа,

В2 означава С5_7-циклоалкилова група, която е заместена с радикала R^, при което R^ е дефинирано както по-горе, В3 означава 6- до 7-членна 1-алкилениминогрупа, в която метиленовата група в 4-та позиция е заменена с един кислороден или серен атом, с една сулфинилова, сулфонилова, имино-, Ν-алкилимино-, Ν-арилимино-, N-алкил··· ♦ карбонилимино-, Ν-алкилсулфонилимино-, N-арилкарбонилимино-, Ν-формилимино-, N-алкоксикарбонилимино- или Nцианоиминогрупа,

1-пиролидинилова група, евентуално заместена с 1 до 2 алкилови групи, която в 3-та позиция е заместена с една Bj-алкилова, В2алкилова, В4-алкилова, Bf-okcu-, В2-окси-, В j-амино-, В2-амино-, N-Bf-N-алкиламино-, М-В2-М-алкиламино-, В4-карбонилна, Βχаминокарбонилна, В2-аминокарбонилна, N-Bj-N-алкиламинокарбонилна, ТЧ-Вз-М-алкиламинокарбонилна, Вркарбониламино-, В2-карбониламино, Вз-карбониламино-, В4-карбониламино, Ν(В|-карбонил)-М-алкиламино-, М-(В2-карбонил)-М-алкиламино-, Ν(Вз-карбонил)-М-алкиламино-, М-(В4-карбонил)-№алкиламино-, В2-аминоалкилова, М-В2-М-алкиламиноалкилова група, където В| go В4 са дефинирани както по-горе,

1-пиперидинилова или 1-азациклохептилова група, евентуално заместена с 1 до 2 алкилови групи, която в 3-та или 4-та позиция е заместена с една Bj-алкилова, В2-алкилова, В4-алкилова, Βχокси-, В2-окси-, Bf-амино-, В2-амино-, N-Bf-N-алкиламино-, Ν-Β2Ν-алкиламино-, В4-карбонилна, Bj-аминокарбонилна, Вз-аминокарбонилна, N-Bf-N-алкиламинокарбонилна, М-В2-Ь1-алкиламинокарбонилна, Bf-карбониламино-, В2-карбониламино, Вз-карбониламино-, В4-карбониламино, Х-(В]-карбонил)-Н-алкиламино-, Ν(В2-карбонил)-1Ч-алкиламино-, М-(Вз-карбонил)-1Ч-алкиламино-, Ν(В4-карбонил)-ТЧ-алкиламино-, В2-аминоалкилова, N-B2-N-aAkuAаминоалкилова група, където Bf go В4 са дефинирани както погоре, (R15NRf6)-2pyna, в която ··· 9

999

99 9

9 99

9 9999 9

99999

9 9 99 • · ·9

9 9 9999

9 99

99 99

9999

9 9 99

9 99 9

999 99

9 99

9999

4-азациклохептилова група, която в 1-ва позиция е заместена с една Bf-, В2-, Вд-алкилова, В2-алкилова, Вз-алкилова, Вд-алкилова, Bf-карбонилна, В2-карбонилна, Вд-карбонилна, Bj-аминокарбонилна, В2-аминокарбонилна, N-Bj-N-алкиламинокарбонилна, М-В2-М-алкиламинокарбонилна група, при което Bf до Вд са дефинирани както по-горе, една С5_7-циклоалкилова група, евентуално заместена с 1 до 2 алкилови групи, която е заместена с една Bj-алкилова, В2алкилова, Вд-алкилова, Βχ-окси-, В2-окси-, Bf-амино-, В2-амино-, N-Bf-N-алкиламино-, М-Вд-М-алкиламино-, Вд-карбонилна, Bfаминокарбонилна, В2-аминокарбонилна, N-Bf-N-алкиламинокарбонилна, М-В2-К-алкиламинокарбонилна, Bj-карбониламино-, В2-карбониламино, Вз-карбониламино-, Вд-карбониламино, N(В]-карбонил)-Н-алкиламино-, М-(В2-карбонил)-М-алкиламино-, N(Вз-карбонил)-М-алкиламино-, М-(Вд-карбонил)-М-алкиламино-, Вз-аминоалкилова, М-В2-М-алкиламиноалкилова група, където В] до Вд са дефинирани както по-горе,

С2_д-алкилова група, която е заместена с една евентуално с алкилова група заместена 1-ацетидинилова група, в която два водородни атома на една метиленова група са заменени с един Сд.б-алкиленов мост, при което една метиленова група в така образувания бицикличен пръстен е заменена с една Rf3N-2pyna, като R13 е дефинирано както по-горе, или така образуваният бицикличен пръстен е заместен с радикала R14, при което Ri4 е дефинирано както по-горе,

С2_д-алкилова група, която е заместена с една евентуално с 1 до 2 алкилови групи заместена 1-пиролидинилова, 1-пиперидинилова • · • · • · или 1-азациклохепт-1-илова група, в която два водородни атома на една метиленова група са заменени с един Сз_б-алкиленов мост, при което една метиленова група в така образувания бицикличен пръстен е заменена с една R^N-apyna, като R13 е дефинирано както по-горе, или така образуваният бицикличен пръстен е заместен с радикала R14, при което R14 е дефинирано както по-горе, алкиламиногрупа, чиято алкилова част може да бъде евентуално заместена с една хидроксигрупа,

С2_4-алкилова група, която е заместена с една 5- до 7-членна 1алкилениминогрупа, заместена с радикала R14, 1-пиперазинилкарбонилалкилова група, която в 4-та позиция на пиперазиниловата част е заместена с една формилова или алкоксикарбонилна група, алкилкарбонилна, алкоксикарбонилна или арилкарбонилна група, (алкиленимино)карбонилна група с 5- до 7-пръстенни атоми в алкилениминовата част, при което в споменатите 6- до 7членни алкилениминовите части една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с един кислороден или серен атом, с една сулфинилова, сулфонилова, имино-, Ν-алкилимино-, Ν-алкилкарбонилимино-, Ν-формилимино-, N-алкоксикарбонилимино-, Ν-алкилсулфонилимино-, N-арилимино- или N-аралкилиминогрупа, • · една в 1-ва позиция с трифлуороацешилова група заместена 3пиролидинилова, 3- или 4-пиперидинилова или 3- или 4азациклохептилова група, една евентуално с 1 до 2 метилови групи заместена С5.7циклоалкилова група, която е заместена с една алкоксикарбониламиноалкилова, М-(алкоксикарбонил)-М-алкиламиноалкилова, (2хидроксиетил) аминокарбонилна, (2-алкоксиетил) аминокарбонилна, (2-аминоетил)аминокарбонилна, карбоксиалкиламино- или алкоксикарбонилалкиламиногрупа, една евентуално с 1 до 2 метилови групи заместена 65.7циклоалкилова група, в която една метиленова група е заменена с една имино-, Ν-алкилимино-, Ν-арилимино-, N-алкилкарбонилимино-, Ν-алкилсулфонилимино-, N-арилкарбонилимино- или Nалкоксикарбонилиминогрупа и при което 2 водородни атома в циклоалкиловата част са заменени с линеен алкиленов мост като този мост съдържа 2 до 6 въглеродни атоми, когато двата водородни атома се намират при един и същи въглероден атом, или 1 до 5 въглеродни атома, когато двата водородни атома се намират при съседни въглеродни атоми, или съдържа 2 до 4 въглеродни атома, когато двата водородни атома се намират при въглеродни атоми, които са разделени с един атом, фенилова група, която е заместена с една (алкиленимино)карбонилна група с 5 до 7 пръстенни атоми в алкилениминовата част, при което в споменатите 6- до 7членни алкилениминовите части една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с един кислороден или серен атом, с една сулфинилова, сулфонилова, имино-, Ν-алкилимино-, Ν-алкилкарбонилимино-, Ν-формилимино-, N-алкоксикарбонилимино-, Ν-алкилсулфонилимино-, Ν-арилимино- или N-аралкил иминогрупа, • · фенилова група, която е заместена с една 3-оксо-1пиперазинилова група, която е евентуално заместена в 1-ва позиция с една алкилова група и евентуално допълнително с 1 до

2 алкилови групи, при което по-горе споменатите фенилови радикали могат да бъдат заместени с един флуорен, хлорен или бромен атом, с една нитро-, алкилова, алкокси-, трифлуорометилова или хидроксигрупа и, ако не е упоменато друго, по-горе споменатите алкилови, алкиленови и алкоксигрупи съдържат 1 до 4 въглеродни атоми, и, ако не упоменато друго, всеки въглероден атом в по-горе споменатите алкиленимино-, алкиленови или циклоалкиленови части, който е свързан с азотен, кислороден или серен атом, не може да бъде свързан с друг халогенен, азотен, кислороден или серен атом.

техни тавтомери, техни стереоизомери и техни соли.

2. Пиримидо[5,4-б]пиримидини с общата формула I съгласно претенция 1, в която при условие, че най-малко (i) А₂ представлявя една метилова група, (ii) Ag представлява една метилова група, (iii) А4 представлява една RjNRe-група или (iv) Αβ представлява една Rg-група,

А₂ и Ag, които могат да бъдат еднакви или различни, означават поотдено водороден атом или алкилова група,

Ад означава R_aNRb-3pyna или RjNRe-група и

Αβ означава Rc-група или Rg-група, в които

R_a означава водороден атом,

Rl означава водороден, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, етинилова, алкилова, хидрокси- или метоксигрупа, фенилова, фенокси-, фенилалкилова, фенилалкокси-, нитро- или цианогрупа, метилова или метоксигрупа, заместена с 1 до 3 флуорни атома, етилова или етоксигрупа, заместена с 1 до 5 флуорни атома, R₂ означава водороден, флуорен, хлорен или бромен атом, метилова, трифлуорометилова, амино-, метиламино-, диметиламино-, ацетиламино- или метоксигрупа,

R_c означава 1-пиролидинилова група, която може да бъде заместена с 1 до 2 метилови групи, с една карбокси-, хидроксиалкилова, аминоалкилова, алкиламиноалкилова, диалкиламиноалкилова, алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбонилна, 1-пиролидинилкарбонилна, 1-пиперидинилкарбонилна, морфолинокарбонилна, 1пиперазинилкарбонилна или 4-алкил-1-пиперазинилкарбонилна група или в 3-та позиция и с една хидрокси-, алкокси-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкилкарбониламино-, алкоксикарбониламино-, формиламино-, цианамино, алкилсулфониламино-, диалкиламинокарбониламино-, N-алкилдиалкиламинокарбониламино- или цианогрупа,

1-пиперидинилова група, която може да бъде заместена с 1 до 2 метилови групи, с една хидроксиалкилова, аминоалкилова, алкиламиноалкилова, диалкиламиноалкилова, карбокси-, алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбонилна, 1-пиролидинилкарбонилна, 1-пиперидинилкарбонилна, морфолинокарбонилна, 1-пиперазинилкарбонилна или

4-алкил-1-пиперазинилкарбонилна група или в 3-та или 4-та • · · · позиция и с една хидрокси-, алкокси-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкилкарбониламино-, алкоксикарбониламино-, формиламино-, цианамино, алкилсулфониламино-, диалкиламинокарбониламино-, N-алкилдиалкиламинокарбониламино- или цианогрупа,

1-пиперидинилова група, която е евентуално заместена с 1 или 2 метилови групи и в която метиленовата група в 4-та позиция е заменена с един кислороден или серен атом, с една карбонилна, сулфинилова, сулфонилова, имино-, алкилимино-, амино-С2_4алкилимино-, алкиламино-С2_4-алкилимино-, диалкиламино-С2_4алкилимино-, алкилкарбонилимино- или алкилсулфонилиминогрупа,

R5 означава водороден атом,

Ci-g-алкилова група, която може да бъде заместена с една хидрокси-, алкокси-, циано-, карбокси-, алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбонилна, 1-пиролидинилкарбонилна, 1-пиперидинилкарбонилна, морфолинокарбонилна, 1-пиперазинилкарбонилна, 4-алкил-1-пипе« « * ·· ·· ·· ···· ···· * * · · · · · · · · · * *····· · ···· ···· · • * ·· · ··· * *»» « ·· ·· · · ·· разинилкарбонилна, амино-, формиламино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкилкарбониламино-, Ν-алкилалкилкарбониламино-, алкоксикарбониламино-, Ν-алкилалкоксикарбониламино-, алкилсулфониламино-, Ν-алкилалкилсулфониламино-, 1-пиролидинилова,

2-оксо-1-пиролидинилова, 1-пиперидинилова, 2-оксо-1-пиперидинилова, морфолино-1-пиперазинилова, 4-алкил-1-пиперазинилова, 4-алкилкарбонил- 1-пиперазинилоВа, 4-алкилсулфонил- 1-пиперазинилова, 4-алкоксикарбонил-1-пиперазинилова, 4-циано-1пиперазинилова, 4-формил- 1-пиперазинилова, 4-аминокарбонил-1пиперазинилова, 4-алкиламинокарбонил-1-пиперазинилова или 4диалкиламинокарбонил-1-пиперазинилова или (RgNRy^CO-NR^група, при което

R6, R7 и Rg, които могат да бъдат еднакви или различни, представляват поотделно водороден атом или алкилова група или Rg и R7 заедно представляват п-С2_4-алкиленова група, a Rg представлява водороден атом или алкилова група,

Сз-б-алкилова група, заместена с 2 до 5 хидроксигрупи, фенилова група, фенилова група, която в 4-та позиция е заместена с една алкилкарбониламино-, Ν-алкилалкилкарбониламино- или с една (RgNR7)-CO-NR6-apyna, при което Rg до Rg са дефинирани както по-горе, фенилова група, която в 4-та позиция е заместена с една 1пиролидинилова, 1-пиперидинилова, 2-оксо-1-пиролидинилова, 2оксо-1-пиперидинилова, морфолино-, 1-пиперазинилова или 4алкил-1-пиперазинилова група,

Сз_7-циклоалкилова група, която може да бъде заместена с една карбокси-, алкоксикарбонилна-, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбонилна, 1-пиролидинилкарбонилна, • · · · • · · • ·· • · · · · • · · • · · ·

1-пиперидинилкарбонилна, морфолинокарбонилна, 1-пиперазинилкарбонилна, или 4-алкил-1-пиперазинилкарбонилна група, С5_7-циклоалкилова група, евентуално заместена с 1 или 2 метилови групи, която е заместена с една хидроксиметилова, циано-, хидрокси-, алкокси-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкоксикарбониламино-, Ν-алкилалкоксикарбониламино-, алкилкарбониламино-, Ν-алкилалкилкарбониламино-, алкилсулфониламино-, N-алкилалкилсулфониламино- или с една (RgNRj^CONRb-група, при което Rg go Rg са дефинирани както по-горе, С5_7-циклоалкилова група, евентуално заместена с 1 или 2 метилови групи, която е заместена с една 1-пиролидинилова, 1пиперидинилова, 2-оксо-1-пиролидинилова, 2-оксо-1-пиперидинилова, морфолино-, 1-пиперазинилова, 4-алкил-1-пиперазинилова или 4-алкилкарбонил-1-пиперазинилова група, тетрахидрофурфурилова група, циклопентилова група, в която метиленовата група в 3-та позиция е заменена с един кислороден атом, една имино-, алкилимино-, алкилкарбонилимино-, формилимино-, аминокарбонилимино-, алкиламинокарбонилимино-, алкоксикарбонилимино-, алкилсулфонилимино-, диалкиламинокарбонилимино- или цианиминогрупа, циклохексилова група, в която метиленовата група в 3-та позиция е заменена с имино-, алкилимино-, алкилкарбонилимино-, алкоксикарбонилимино- или алкилсулфонилиминогрупа, циклохексилова група, в която метиленовата група в 4-та позиция е заменена с един кислороден атом, с една имино-, Nалкилимино-, Ν-формилимино-, Ν-алкилкарбонилимино-, Nалкоксикарбонилимино-, Ν-цианимино-, Ν-аминокарбонилимино-, Ν-алкиламинокарбонилимно-, Ν,Ν-диалкиламинокарбонилиминоили N-алкилсулфонилиминогрупа, циклохексилова група,, евентуално заместена с 1 до 2 метиленови групи, която в 4-та позиция е заместена с една карбоксиметокси-, метоксикарбонилалкокси-, аминокарбонилметокси-, алкиламинокарбонилметокси-, диалкиламинокарбонилметокси-, Ι-пиролидинилкарбонилметокси-, 1-пиперидинилкарбонилметокси-, морфолинокарбонилметокси-, карбоксиалкилова, алкоксикарбонилалкилова, аминокарбонилалкилова, алкиламинокарбонилалкилова, диалкиламинокарбонилалкилова, 1пиролидинилкарбонилалкилова, 1-пиперидинилкарбонилалкилова или морфолинокарбонилалкилова група, циклохексилметилова група, при което циклохексиловата част е заместена с една карбокси-, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбонилна, 1-пиролидинилкарбонилна, 1-пиперидинилкарбонилна, морфолинокарбонилна или алкоксикарбонилна група,

3- или 4-хинуклидинилова група, Rd означава водороден атом, R_e означава флуоренилова група, фенил-С1_4-алкилова, 1,2,3,4-тетрахидро-1-нафтилова или 1,2,3,4тетрахидро-2-нафтилова група, в които ароматните части могат да бъдат монозаместени с един флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, с една амино-, алкилова, трифлуорометилова, етинилова, метокси-, циклопропилова, трифлуорометокси-, циано-, метоксикарбонилна или нитрогрупа или дизаместени с флуорни, хлорни или бромни атоми, индолилова, индазолилова, хинолилова, изохинолилова, 2,1,3бензотиадиазолилова, тиазолилова, бензотиазолилова или пиридилова група, които могат да бъдат заместени при въглеродния скелет с една алкилова група и допълнително с един флуорен, хлорен или бромен атом, с една метилова, метокси-,

Ик • · · ·· ·· ·· · · ··· ···· ···· ··· · ·· · · ··· • ······ · ··· · ···· · \ · · · · · · · · <4 · · · ·> · · · · · · 23 xugpokcu-, фенилова, нитро-, амино-, Алкиламино-, диалкиламино-, алкилкарбониламино-, циано-, карбокси-, алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбонилна, трифлуорометилова, алкилкарбонилна, аминосулфонилова, алкиламиносулфонилова или диалкиламиносулфонилова група, и при което по-горе споменатите хетероциклични системи са свързани с азотния атом на R^NRe-zpynama чрез въглероден атом, Rg означава евентуално заместена с метилова група 1ацетидинилова група, в която двата водородни атома на една метиленова група са заменени с линеен С4_б-алкиленов мост, при което съответно една метиленова група в С4_б-алкиленовия мост е заменена с R^N-zpyna, при което R13 представлява водороден атом или една алкилова, формилова, алкилкарбонилна алкилсулфонилова, алкоксикарбонилна, циано-, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна или диалкиламинокарбонилна група, или при което този С4_б-алкиленов мост е заместен с една хидрокси-, алкокси-, амино-, алкиламино- или диалкиламиногрупа, Rg означава една евентуално с 1 до 2 алкилови групи заместена 1-пиролидинилова, 1-пиперидинилова или 1азациклохепт-1-илова група, в която двата водородни атома на една метиленова група са заместени с линеен Сз_б-алкиленов мост, при което съответно една метиленова група в С3.6алкиленовия мост е заместена с R^N-zpyna, при което R13 е дефиниран, както е споменато по-горе, или този Сз_б-алкиленов мост е заместен с една хидрокси-, алкокси-, амино-, алкиламиноили диалкиламиногрупа, една евентуално с 1 до 2 метилови групи заместена 5- до 7членна алкилениминогрупа, която е свързана чрез въглероден

• · • · атом с въглероден атом на 5- до 7-членна алкилениминогрупа, която е заместена при азотният атом с алкилкарбонилна, алкилсулфонилова, алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбонилна 1-пиролидинилкарбонилна, 1-пиперидинилкарбонилна, морфолинокарбонилна, 1пиперазинилкарбонилна или 4-алкил-1-пиперазинилкарбонилна група,

1-пиперидинилова група, която в 4-та позиция е свързана чрез линеен С2_4-алкиленов мост с една 4-пиперидинилова или 1метил-4-пиперидинилова група, една евентуално с 1 до 2 метилови групи заместена 1пиперидинилова група, която е заместена с една евентуално в 4та позиция с алкилова група заместена З-оксо-1-пиперазинилкарбонилна група, една 5- до 7-членна алкилениминогрупа, заместена с пиридилова група и евентуално допълнително с 1 или 2 метилови групи,

3-оксо-1-пиперазинилова група, евентуално заместена в 1-ва позиция с една алкилова група и евентуално допълнително заместена с 1 до 2 метилови групи,

1-пиперазинилова група, евентуално заместена с 1 до 2 метилови групи, която в 4-та позиция е заместена с една пиридилова група, 1-пиперазинилова или 1-хомопиперазинилова група, евентуално заместена с 1 до 2 метилови групи и заместена в 4-та позиция с една (алкиленимино)карбонилалкилова група с 5 до 7 пръстенни атоми в алкилениминовата част, при което в 6- до 7-членната алкилениминова част една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с един кислороден атом или с една имино-, Ν-алкилимино-, Ν-формилимино-, Ν-алкилкарбонилимино-, N·· · алкилсулфонилимино-, Ν-алкоксикарбонилимино-, Ν-цианимино-, Ν-аминокарбонилимино-, N-алкиламинокарбонилимино- или Nдиалкиламинокарбонилиминогрупа,

1-пиперазинилова или 1-хомопиперазинилова група, евентуално заместена с 1 до 2 метилови групи, която е заместена при 4азотния атом с една циклопентилова група, в която 3метиленовата група е заменена с един кислороден атом или с една R^N-apyna, при което R13 е дефинирана както по-горе, 1-пиперазинилова или 1-хомопиперазинилова група, евентуално заместена с 1 до 2 метилови групи, която е заместена при 4азотния атом с една циклохексилова група, в която 4метиленовата група е заменена с един кислороден атом или с една R^N-zpyna, при което R13 е дефинирана както по-горе, 1-пиперазинилова или 1-хомопиперазинилова група, евентуално заместена с 1 до 2 метилови групи, която е заместена при 4азотния атом с една циклохексилова група, която в 4-та позиция е заместена с радикала R14, при което

1-пиролидинилова група, евентуално заместена с 1 до 2 метилови групи, която в 3-та позиция е заместена с една циклохексиламиногрупа, чиято 4-метиленова група е заменена с един кислороден атом или една RjjN-apyna, при което R13 е дефинирано както по-горе, или тази в 4-та позиция е заместена с радикала R14, при което R14 е дефинирано като по-горе, 1-пиролидинилова група, евентуално заместена с 1 до 2 метилови групи, която в 3-та позиция е заместена с една 1 пиперидинилкарбониламиногрупа, чияшо 4-метиленова група е заменена с един кислороден атом или една R^N-zpyna, при което R13 е дефинирано както по-горе,

1-пиперидинилоВа група, евентуално заместена с 1 до 2 метилови групи, която в 4-та позиция е заместена с една циклохексилметилова група, чиято 4-метиленова група е заменена с един кислороден атом или една R^N-epyna, при което R13 е дефинирано както по-горе, или с една циклохексиламиногрупа, чиято 4-метиленова група е заменена с един кислороден атом или една R^N-zpyna, при което R13 е дефинирано както по-горе, или с една циклохексиламино- или циклохексиламинометилова група, която в 4-та позиция е заместена с радикала R14, при което R14 е дефинирано както по-горе,

1-пиперидинилова група, евентуално заместена с 1 до 2 метилови групи, която в 4-та позиция е заместена с една 1пиперидинилкарбониламиногрупа, чиято 4-метиленова група е заменена с един кислороден атом или една R^N-zpyna, при което R13 е дефинирано както по-горе,

1-пиперидинилова група, евентуално заместена с 1 до 2 метилови групи, която в 4-та позиция е заместена с една 1пиперидинилметилова или 1-пиперидинилкарбонилна група, която в 4-та позиция е заместена с радикала R14, при което R14 е дефинирано както по-горе, (R15NRj6)-2pyna, в която

R16 означава една евентуално с 1 до 2 метилови група заместена 3-пиролидинилова или 4-пиперидинилова група, която в 1-ва позиция е заместена с една циклопентилова група, чиято 3метиленова група е заменена с един кислороден атом или една

ΒΜϋΜιί ·· ♦· ·· ·· ···· ···· • · · · · · ·♦ • · · ··· 9 999 ·9

9 9 9 9 99

99 99 99··

RyN-група или с една циклохексилова група, чиято 4-метиленова група е заменена с един кислороден атом или една RyN-група, или тази в 4-та позиция е заместена с радикала Ry, при което R13 и Rf4 са дефинирани както по-горе, циклопентилова група, евентуално заместена с 1 до 2 метилови групи, която в 3-та позиция е заместена с една 1пиперидинилкарбониламиногрупа, чиято 4-метиленова група е заменена с един кислороден атом или една RyN-група, при което Ry е дефинирано както по-горе, циклохексилова група, евентуално заместена с 1 до 2 метилови групи, която в 3-та или 4-та позиция е заместена с една 1пиперидинилкарбониламиногрупа, чиято 4-метиленова група е заменена с един кислороден атом или една RyN-група, при което Ry е дефинирано както по-горе, циклохексилова група, евентуално заместена с 1 до 2 метилови групи, която в 4-та позиция е заместена с една циклохексилметилова, циклохексиламино-, циклохексиламинокарбонилна или М-(циклохексил)-]Ч-алкиламинокарбонилна група, чиято 4метиленова група е заменена с един кислороден атом или една RyN-група, при което Ry е дефинирано както по-горе, циклохексилова група, евентуално заместена с 1 до 2 метилови групи, която в 4-та позиция е заместена с една циклохексилметилова, циклохексиламино- или циклохексиламинокарбонилна група, която в 4-та позиция е заместена с радикала Ry, при което Ry е дефинирано както по-горе, циклохексилова група, евентуално заместена с 1 до 2 метилови групи, която в 4-та позиция е заместена с една 1пиперидинилметилова или 1-пиперидинилкарбонилна група, която в 4-та позиция е заместена с радикала Ry, при което Ry е дефинирано както по-горе, • « • · • · ··· • · go 2 метилови ·· · • · · • · • · ···· • » ·· • · ··· · « · ·· ·· ·· заместена циклохексилова група, евентуално групи, която в 4-та позиция е заместена с една циклохексиламинометилова група, която в 4-та позиция е заместена с радикала R44, при което R44 е дефинирано както по-горе, етилова група, която във 2-ра позиция е заместена с една евентуално с алкилова група заместена 1-ацетидинилова група, в която двата водородни атома на една метиленова група са заменени с линеен Сд^-алкиленов мост, при което съответно една метиленова група в Сд-б-алкиленовия мост е заменена с R]3N-2pyna, при което Ri3e дефинирано както по-горе, етилова група, която във 2-ра позиция е заместена с една евентуално с 1 до 2 алкилови групи заместена 1-пиролидинилова, 1-пиперидинилова или 1-азациклохепт-1-илова група, в която двата водородни атома на една метиленова група са заменени с линеен Сз_б-алкиленов мост, при което съответно една метиленова група в Сз_б-алкиленовия мост е заменена с R13Nгрупа, при което R13 е дефинирано както по-горе,

4-морфолинилова група, алкилова група, която е заместена с една пиридилова или с една с аминометилова група заместена фенилова група,

С2_д-алкилова група, която е заместена с една 1-пиперидинилова група, заместена с радикала R14,

1-пиперазинилкарбонилалкилова група, която в 4-та позиция на пиперазиниловата част е заместена с една формилова или алкоксикарбонилна група, алкилкарбонилна група, (алкиленимино)карбонилна група с 5 до 7 пръстенни атоми в алкилениминовата част, при което в по-горе споменатите 1пиперидинилови части метиленовата група в 4-та позиция може да бъде заменена с един кислороден атом или с една имино- или N-алкилиминогрупа, една в 1-ва позиция с трифлуороацетилова група заместена 3пиролидинилова, 3- или 4-пиперидинилова или 3- или 4азациклохептилова група, циклохексилова група, евентуално заместена с 1 до 2 метилови групи, която е заместена с една С^д-алкоксикарбониламиноалкилова, М-(С1_д-алкоксикарбонил)-М-алкиламиноалкилова, (2-хидроксиетил)аминокарбонилна, (2-алкоксиетил)аминокарбонилна, (2-аминоетил)аминокарбонилна, карбокси-С].д-алкиламино- или алкоксикарбонил-С1_д-алкиламиногрупа, една евентуално с 1 до 2 метилови групи заместена циклохексилова група, в която една метиленова група е заменена с една имино-, Ν-алкилимино-, Ν-арилимино-, Ν-алкилкарбонилимино-, Ν-алкилсулфонилимино-, Ν-арилкарбонилимино- или Nалкоксикарбонилиминогрупа и при което 2 водородни атома в циклоалкиловата част са заменени с линеен алкиленов мост като този мост съдържа 2 до 4 въглеродни атоми и двата водородни атома се намират при въглеродни атоми, които са разделени с един атом, фенилова група, която е заместена с една (алкиленимино)карбонилна група с 5 до 7 пръстенни атоми в алкилениминовата част, при което в по-горе споменатите 1-пиперидинилова части метиленовата група в 4-та позиция може да бъде заменена с един кислороден атом или с една имино- или N-алкилиминогрупа, фенилова група, която в 4-та позиция е заместена с една 3-оксо1-пиперазинилова група, която е евентуално заместена в 4-та позиция с една метилова група и евентуално допълнително с 1 до 2 метилови групи, техни тавтомери, техни стереоизомери и техни соли, • · npu което, ако не е упоменато друго, по-горе споменатите алкилови, алкиленови и алкоксигрупи съдържат 1 до 2 въглеродни атоми, и, ако не упоменато друго, всеки въглероден атом в по-горе споменатите алкиленимино-, алкиленови или циклоалкиленови части, който е свързан с азотен, кислороден или серен атом, не може да бъде свързан с друг халогенен, азотен, кислороден или серен атом.

3. Пиримидо[5,4-(1]пиримидини с общата формула I съгласно претенция 1, в която при условие, че най-малко (i) А₂ представлявя една метилова група, (и) Ag представлява една метилова група, (iii) А4 представлява една RdNR_e-apyna или (ΐν) Αβ представлява една Rg-група,

А4 означава R_aNRb-apyna или RdNR_e-zpyna и

Αβ означава R_c-2pyna или Rg-група, в които

R_a означава водороден атом,

R1 означава водороден, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, етинилова, алкилова, фенокси- или метоксигрупа, нитро- или цианогрупа, метилова или метоксигрупа, заместена с 1 до 3 флуорни атома, R₂ означава водороден, флуорен, хлорен или бромен атом или една аминогрупа,

ΜΗ*

1-пиперидинилова група, в която метиленовата група в 4-та позиция е заменена с един кислороден или серен атом, с една имино-, Ν-алкилимино-, Ь1-амино-С2_4-алкилимино-, алкиламиноС2_4-алкилимино-, диалкиламино-С2_4-алкилимино-, алкилкарбонилимино- или алкилсулфонилиминогрупа,

1-пиперидинилова група, която е свързана чрез въглероден атом с въглероден атом на една 5- до 7-членна алкилениминогрупа, която може да бъде заместена при азотния атом с една метилова група, (R4NR5)-apyna, в която

R5 означава водороден атом, ·· · • · · • ·· • ♦· · · •· • · · ·· • ·· • ·· • · · ·· • ·♦ • · · ·

С1_4-алкилова група, която може да бъде заместена с една хидрокси-, метокси-, циано-, карбокси-, метоксикарбонилна, аминокарбонилна, метиламинокарбонилна, диметиламинокарбонилна, 1-пиролидинилкарбонилна, 1-пиперидинилкарбонилна, морфолинокарбонилна, 1-пиперазинилкарбонилна, 4-метил-1-пиперазинилкарбонилна, амино-, формиламино-, метил амино-, диметиламино-, ацетиламино-, метоксикарбониламино-, метилсулфониламино-, 1-пиролидинилова, 2-оксо-1-пиролидинилова, 1пиперидинилова, 2-оксо-1-пиперидинилова, морфолино-, 1-пиперазинилова или 4-метил-1-пиперазинилова група, фенилова група, която в 4-та позиция е заместена с една ацетиламино- или (RgNR7)-CO-NRg-2pyna, при което Rg до Rg са дефинирани както по-горе, циклопропилова група, циклохексилова група, която е заместена с една карбокси-, алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбонилна, 1-пиролидинилкарбонилна, 1-пиперидинилкарбонилна, морфолинокарбонилна, 1-пиперазинилкарбонилна, 4-алкил-1-пиперазинилкарбонилна, хидрокси-, алкокси-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкоксикарбониламино-, алкилкарбониламино-, Ν-алкилалкилкарбониламино-, алкилсулфониламино-, 1-пиролидинилова, 1-пиперидинилова, 2-оксо-1пиролидинилова, 2-оксо-1-пиперидинилова, морфолино-, 1пиперазинилова, 4-метил-1-пиперазинилова или 4-ацетил-1пиперазинилова група, циклопентилова група, в която метиленовата група в 3-та позиция е заменена с една имино- или N-алкилиминогрупа, циклохексилова група, в която метиленовата група в 3-та или 4та позиция е заменена с една имино- или N-алкилиминогрупа,

3-хинуклидинилова група,

Rd означава водороден атом,

Rg означава евентуално заместена с метилова група 1ацетидинилова група, в която двата водородни атома на 3метиленовата група са заменени с линеен Сд^-алкиленов мост, при което съответно една метиленова група в С4_5-алкиленовия мост е заменена с R^N-zpyna, при което

R13 представлява водороден атом или една алкилова, ацетилова или метоксикарбонилна група, или при което този С4_б-алкиленов мост е заместен с една хидрокси- или аминогрупа,

Rg означава една евентуално с 1 до 2 метилови групи заместена 1-пиролидинилова или 1-пиперидинилова група, в която двата водородни атома на една метиленова група са заменени с линеен Сз_б-алкиленов мост, при което съответно една метиленова група в Сз_б~алкиленовия мост е заменена с R13N·· · • · група, при което R43 е дефиниран, както е споменато по-горе, или този Сз_б-алкиленов мост е заместен с една хидрокси или аминогрупа,

1-пиперидинилова група, която в 4-та позиция е свързана чрез линеен Сз.з-алкиленов мост с една 4-пиперидинилова или 1метил-4-пиперидинилова група,

1-пиперидинилова група, която е заместена с една евентуално в

4-та позиция с алкилова група заместена 3-оксо-1-пиперазинилкарбонилна група,

1-имидазолилова група,

1-пиперазинилова или 1-хомопиперазинилова група, заместена в 4та позиция с една (алкиленимино)карбонилалкилова група с 5 до 7 пръстенни атоми в алкилениминовата част, при което в 6- до 7членната алкилениминова част една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с един кислороден атом или с една имино-, Ν-алкилимино-, N-алкилкарбонилимино- или Nалкоксикарбонилиминогрупа, ·· ·

1-пиперазинилова или 1-хомопиперазинилова група, която е заместена при 4-азотния атом с една циклопентилова група, в която 3-метиленовата група е заменена с един кислороден атом или с една R^N-apyna, при което R13 е дефинирана както погоре,

1-пиперазинилова или 1-хомопиперазинилова група, която е заместена при 4-азотния атом с една циклохексилова група, в която 4-метиленовата група е заменена с един кислороден атом или с една R^N-apyna, при което R13 е дефинирана както погоре,

1-пиролидинилова група, която в 3-та позиция е заместена с една циклохексиламиногрупа, чиято 4-метиленова група е заменена с един кислороден атом или една Ri3N-2pyna, при което R13 е дефинирано както по-горе, или тази в 4-та позиция е заместена с радикала R14, при което R14 е дефинирано като по-горе, 1-пиролидинилова група, която в 3-та позиция е заместена с една 1-пиперидинилкарбониламиногрупа, чиято 4-метиленова група е заменена с един кислороден атом или една R^N-gpyna, при което R13 е дефинирано както по-горе,

1-пиперидинилова група, която в 4-та позиция е заместена с една циклохексилметилова група, чиято 4-метиленова група е заменена с един кислороден атом или една R^N-apyna или с една циклохексиламино- или циклохексиламинометилова група, която ·· · • · ·· · ♦ · · . : :: : : ’·*·· . .......... · ··;;

• : ·..· .. ·· ·· ··· · ·· ·· в 4-ma позиция е заместена с радикал R44, при което R13 и R14 са дефинирани както по-горе,

1-пиперидинилова група, която в 4-та позиция е заместена с една 1-пиперидинилметилова или 1-пиперидинилкарбонилна група, която в 4-та позиция е заместена с радикала R14, при което R14 е дефинирано както по-горе, (R15NRi6)-zpyna, в която

R15 означава водороден атом,

R16 означава 3-пиролидинилова или 4-пиперидинилова група, която в 1-ва позиция е заместена с една циклопентилова група, чиято 3-метиленова група е заменена с един кислороден атом или една R^N-zpyna или с една циклохексилова група, чиято 4метиленова група е заменена с един кислороден атом или една R^N-zpyna, или тази в 4-та позиция е заместена с радикала R14, при което R13 и R14 са дефинирани както по-горе, циклопентилова група, която в 3-та позиция е заместена с една 1-пиперидинилкарбониламиногрупа, чиято 4-метиленова група е заменена с един кислороден атом или една R^N-zpyna, при което R13 е дефинирано както по-горе, циклохексилова група, която в 3-та или 4-та позиция е заместена с една 1-пиперидинилкарбониламиногрупа, чиято 4метиленова група е заменена с един кислороден атом или една R13N-2pyna, при което R13 е дефинирано както по-горе, циклохексилова група, която в 4-та позиция е заместена с една циклохексилметилова, циклохексиламино-, циклохексиламинокарбонилна или М-(циклохексил)-Г4-метиламинокарбонилна група, ·· · • · чиято 4-метиленоВа група е заменена с един кислороден атом или една R^N-zpyna, при което R13 е дефинирано както по-горе, циклохексилова група, която в 4-та позиция е заместена с една циклохексилметилова, циклохексиламино- или циклохексиламинокарбонилна група, която в 4-та позиция е заместена с радикала R14, при което R14 е дефинирано както по-горе, циклохексилова група, която в 4-та позиция е заместена с една 1-пиперидинилметилова или 1-пиперидинилкарбонилна група, която в 4-та позиция е заместена с радикала R14, при което R14 е дефинирано както по-горе, циклохексилова група, която в 4-та позиция е заместена с една циклохексиламинометилова група, която в 4-та позиция е заместена с радикала R14, при което R14 е дефинирано както погоре, етилова група, която във 2-ра позиция е заместена с една 1ацетидинилова група, в която двата водородни атома на една метиленова група са заменени с линеен С4_б-алкиленов мост, при което една метиленова група в С4_б-алкиленовия мост е заменена с R^N-zpyna, при което R13 е дефинирано както погоре, етилова група, която във 2-ра позиция е заместена с 1пиролидинилова или 1-пиперидинилова група, в която двата водородни атома на една метиленова група са заменени с линеен Сз_б-алкиленов мост, при което една метиленова група в Сз_балкиленовия мост е заменена с R^N-zpyna, при което R13 е дефинирано както по-горе,

4-морфолинилова група, алкилова група, която е заместена с една пиридилова или с една с аминометилова група заместена фенилова група, етилова група, която е заместена с една 1-пиперидинилова група, заместена с радикала R44,

1-пиперазинилкарбонилалкилова група, която в 4-та позиция на пиперазиниловата част е заместена с една формилова или метоксикарбонилна група, алкилкарбонилна група, една в 1-ва позиция с трифлуороацетилова група заместена 3пиролидинилова или 3- или 4-пиперидинилова група, циклохексилова група, която е заместена с една С^д-алкоксикарбониламиноалкилова, (2-хидроксиетил)аминокарбонилна, (2метоксиетил)аминокарбонилна, карбокси-С1_д-алкиламино- или алкоксикарбонил-С1_д-алкиламиногрупа, циклохексилова група, в която една метиленова група е заменена с една имино-, Ν-алкилимино-, N-алкилкарбонилимино- или Nалкоксикарбонилиминогрупа и при което 2 водородни атома в 3та и 5-та позиция в циклоалкиловата част са заменени с етиленов мост, фенилова група, която в 4-та позиция е заместена с една 1пиролидинилкарбонилна, 1-пиперидинилкарбонилна или морфолинокарбонилна група, фенилова група, която в 4-та позиция е заместена с една 3-оксо1-пиперазинилова група, която е евентуално заместена в 4-та позиция с една метилова група, техни тавтомери, техни стереоизомери и техни соли, при което, ако не е упоменато друго, по-горе споменатите алкилови, алкиленови и алкоксигрупи съдържат 1 до 2 въглеродни атоми, и, ако не упоменато друго, всеки въглероден атом в по-горе споменатите алкиленови или циклоалкиленови части, който е

• · • 99 • 9 • 9 • 9 9 • • 9 9 9 9 ·· ·· 9 · 9 9 • • · 9999 • ··

9 9 99 99 9 9 9 9 9 9 9 9 99 999 9 999 9 9 • 9 9 9 99 99

свързан с азотен, кислороден или серен атом, не може да бъде свързан с друг халогенен, азотен, кислороден или серен атом.

4. Пиримидо[5,4-с1]пиримидини с общата формула I съгласно претенция 1, в която при условие, че най-малко (i) А2 представлявя една метилова група, (и) Ag представлява една метилова група, (iii) Ад представлява една RdNR_e-zpyna или (iv) Аб представлява една Rg-група,

Ад означава R_aNRb-zpyna или RjNRg-група и

Αβ означава R_c-2pyna или Rg-група, в които

R_a означава водороден атом,

R_c означава морфолино-, циклопропиламино-, транс-(4хидроксициклохексил) амино-, 4-амино-1-пиперидинилова, 4-(4пиперидинил)- 1-пиперидинилова, 4-( 1-метил-4-пиперидинил)-1пиперидинилова, 2-амино-2-метил-1-пропиламино, 4-пиперидиниламино-, 1-метил-4-пиперидиниламино-, N-MemuA-N-(l-MemuA-4пиперидинил) амино- или транс-4-(морфолинокарбонил)циклохексиламиногрупа,

Rd означава водороден атом,

R_e означава 5-индолилова, 5-хинолилова, 6-хинолилова, 8хинолилова, 5-индазолилова, 6-индазолилова, 4-(2,1,3-бензотиадиазолилова), 2-тиазолилова, 2-метил-5-бензотиазолилова, 2пиридилова, 3-пиридилова, 4-пиридилова, 2-бензотиазолилова, 5изохинолилова, 6-изохинолилова, 3-хлоробензилова, 1,2,3,4тетрахидро-2-нафтилова или 2-флуоренилова група, • ·

Rg означава 7-метил-2,7-диазаспиро[3.5]нон-1-илова, 1,8диазаспиро[4.5]-8-децилова, 3,9-диазаспиро[5.5]-3-ундецилова, 2,7диазаспиро[3.5]-2-нонилова, 2,7-диазаспиро[3.5]-7-нонилова, 2метил-2,7-диазаспиро[4.4]-7-нонилова, 6-метил-2,6-диазаспиро[3.4]-2-октилова или 2-метил-2,6-диазаспиро[3.4]-6-октилова група,

1-имидазолилова, 3-оксо-1-пиперазинилова или 4-метил-3-оксо-1пиперазинилова група,

2- пиридилова, 4-пиридилова, 1-пиролидинилкарбонилметилова, морфолинокарбонилметилова, 4-пиперидинилова, 1-метил-4пиперидинилова, 1-ацетил-4-пиперидинилова или 1-метокси карбонил-4-пиперидинилова група,

1-ацетил-4-пиперидинилова, 1-метоксикарбонил-4-пиперидинилова, 1-метилсулфонил-4-пиперидинилова, 1-(морфолинокарбонил)-4-пиперидинилова, 1-диметиламинокарбонил-4-пиперидинилова, 3-оксо-1-пиперазинилкарбонилна,

4-метил-З-оксо-1- пиперазинилкарбонилна, 4-пиридилова, транс-4-хидроксициклохексиламино-, 4-пиперидиниламино-,

4-пиперидинилметилова, морфолинокарбониламино-, (транс-4-хидроксициклохексиламино)метилова, 4-амино-1-пиперидинилметилова, 4метиламино- 1-пиперидинилметилова, 4-диметиламино- 1-пиперидинилметилова или 4-етиламино-1-пиперидинилметилова група, 1-пиперидинилова група, която в 4-та позиция е свързана чрез линеен С2_з-алкиленов мост с една 4-пиперидинилова или 1метил-4-пиперидинилова група,

1-метил-4-пиперидиниламиногрупа, • · ··· ···· ···· ··· · ·· · · ··· • ······ · ···· ···· · • · ·· · ··· ···· · ·· ·· ·· ··

3- метоксикарбонил- 1-пропиламино-, транс-4-хидроксицикло- хексиламино-, 4-аминоциклохексилметилова, морфолинокарбониламино-, (4-тетрахидропираниламино)карбонилна, транс-4ф хидроксициклохексиламинокарбонилна, (4-амино-1-пиперидинил)карбонилна, (4-диметиламино-1-пиперидинил)карбонилна, (4пиперидиниламино)карбонилна, N-( 1-метил-4-пиперидинил)-1Чметиламинокарбонилна, (1-метил-4-пиперидиниламино)-карбонилна, (4-диметиламино-1-пиперидинил)метилова, (4-амино-1пиперидинил)метилова, трет-бутилоксикарбониламинометилова, (4-хидроксициклохексиламино)метилова, 3-карбоксипропиламино, 2-хидроксиетиламинокарбонилна или 2-метоксиетиламинокарбонилна група,

4- пиперидиниламиногрупа, която е заместена в 1-ва позиция с С една 1-метил-4-пиперидинилова група,

4-морфолиниламиногрупа,

2- (7-метил-2,7-диазаспиро[4.4]-2-нонил)етиламино-, 2-пиколиламино-, 4-пиколиламино-, 3-(аминометил)бензиламино- или 4(аминометил)бензиламиногрупа,

2-(4-амино- 1-пиперидинил)етиламино-, 4-формил- 1-пиперазинилкарбонилметиламино-, 4-метоксикарбонил- 1-пиперазинилкарбонилметиламино-, 1-(4-формил- 1-пиперазинилкарбонил)етил- амино- или 1-(4-метоксикарбонил-1-пиперазинилкарбонил)етиламиногрупа, • ···· · · · «·· · ··· · · • · ·· · · · · ···· · ·· ·· ·· · · ацетиламино-, 1-трифлуороацетил-4-пиперидиниламино- или тропиниламиногрупа,

9-амино-3-азаспиро[5.5]-3-ундецил или 8-амино-2-азаспиро[4.5]-2децилова група, фениламиногрупа, която в 4-та позиция е заместена с една морфолинокарбонилна, 1-пиролидинилкарбонилна, З-оксо-1пиперазинилова или 4-метил-З-оксо-1-пиперазинилова група, техни тавтомери, техни стереоизомери и техни соли.

5. Пиримидо[5,4-б]пиримидини с общата формула I съгласно претенция 1, в която при условие, че най-малко (i) А2 представлявя една метилова група, (ii) Ag представлява една метилова група, (iii) Ад представлява една RdNR_e-zpyna или (iv) Аб представлява една Rg-група,

А2 и Ag, които могат да бъдат еднакви или различни, означават поотделно водороден атом или метилова група,

Ад означава R_aNRb-zpyna или RdNR_e-zpyna и

Αβ означава R_c-zpyna или Rg-група, в които

R_a означава водороден атом,

R_e означава 5-индолилова, 5-хинолилова, 6-хинолилова, 8хинолилова, 5-индазолилова, 6-индазолилова, 4-(2,1,3-бензотиадиазолилова), 2-тиазолилова, 2-метил-5-бензотиазолилова, 2пиридилова, 3-пиридилова, 4-пиридилова, 2-бензотиазолилова, 5изохинолилова, 6-изохинолилова, 3-хлоробензилова, 1,2,3,4тетрахидро-2-нафтилова или 2-флуоренилова група, ··· · · · · ·· ··· · · · · · ··· ···· · • ···· · · · ··· · ··· · · • · ·· · ··· ···· · ·· ·· ·· · ·

Rg означава 7-метил-2,7-диазаспиро[3.5]нон-1-илова, 2-мешил-

2,7-диазаспиро[4.4]-7-нонилова, 6-метил-2,6-диазаспиро-[3.4]-2октилова или 2-метил-2,6-диазаспиро[3.4]-6-октилова група, 4-(2-пиридил)- 1-пиперазинилова, 4-(4-пиридил)- 1-пиперазинилова,

3- оксо-1-пиперазинилова 1-имидазолилова, 4-(пиролидинил-карбонилметил)- 1-пиперазинилова, 4-(морфолинокарбонилметил)-1пиперазинилова, 4-(транс-4-хидроксициклохексиламино)циклохексиламино-, 4- (4- аминоциклохексилметил)циклохексиламино-,

2-(7-метил-2,7-диазаспиро[4.4]-2-нонил)етиламино-, (4-морфолинил)амино-, 2-пиколиламино-, 4-пиколиламино-, З-(аминометил)бензиламино-, 4-(аминометил)бензиламино-, ацетиламино-, 1трифлуороацетил-4-пиперидиниламино- или тропиниламиногрупа,

4- пиперидиниламиногрупа, която в 1-ва позиция е заместена с една 1-метил-4-пиперидинилова група,

1-пиперидинилова група, която в 4-та позиция е заместена с една 4-пиридилова, морфолинокарбониламино-, 1-метил-4-пиперидиниламино-, 4-пиперидиниламино-, 1-ацетил-4-пиперидинилова или 1-метоксикарбонил-4-пиперидинилова група,

1- пиперидинилова група, която в 4-та позиция е свързана чрез линеен С2_з-алкиленов мост с една 4-пиперидинилова или 1метил-4-пиперидинилова група, циклохексиламиногрупа, която в 4-та позиция е заместена с една

2- метоксиетиламинокарбонилна, (4-тетрахидропираниламино)карбонилна, транс-4-хидроксициклохексиламинокарбонилна, трет-бутилоксикарбониламинометилова или 3-метоксикарбонил- 1-пропиламиногрупа,

44 4 4

4 44

444 • 44 44

4 44

4 444 или една пиперазинилова група, която в 4-та позиция е заместена с 4-пиперидинилова, 1-метил-4-пиперидинилова или 1ацетил-4-пиперидинилова група, техни тавтомери, техни стереоизомери и техни соли.

6. Следните пиримидо[5,4-0]пиримидини с общата формула I съгласно претенция 1:

(1) 4-(5-индолиламино)-6-морфолинопиримидо[5,4-с1]пиримидин, (2) 4-(5-индолиламино)-6-[транс-(4-хидроксициклохексил)амино]пиримидо[5,4-(1]пиримидин, (3) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(морфолинокарбонилметил)-1-пиперазинил]пиримидо[5,4-б]пиримидин, (4) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(4-морфолинил)амино]-пиримидо[5,4-б]пиримидин, (5) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(4-пиколиламино)nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, (6) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-трифлуороацетил-4пиперидиниламино]-пиримидо[5,4-б]пиримидин, (7) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(ендо-тропиниламино)пиримид о[5,4-б]пиримидин, (8) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(екзо-тропиниламино)пиримидо[5,4-0]пиримидин и техни соли.

7. физиологично приемливи соли на съединенията съгласно поне една от претенциите от 1 до 5 с неорганични или органични киселини или основи.

8. Лекарствени средства, съдържащи едно съединение съгласно поне една от претенциите от 1 до 6 или физиологично приемлива сол съгласно претенция 7 евентуално заедно с един или няколко инертни носители и/или разредители.

9. Приложение на съединение съгласно поне една от претенциите от 1 до 7 за получаване на лекарствено средство, което е подходящо за лечение на доброкачествени или злокачествени тумори, по-специално на тумори с епителиален или невроепителиален произход, на метастази, както и на анормална пролиферация на васкуларни ендотелни клетки (неоангиогенеза).

10. Метод за получаване на лекарствено средство съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че едно съединение съгласно поне една от претенциите от 1 до 7 се включва по нехимичен начин в един или повече инертни носители и/или разредители.

11. Метод за получаване на съединенията с обща формула I съгласно претенциите 1 до 6, характеризиращ се с това, че

а) съединение с общата формула (П) в която

А₂, Ag и Ag са дефинирани както в претенциите 1 до 6 и Zj представлява отцепваща се група, взаимодейства с амин с общата формула в която

А4 е дефинирано както в претенциите 1 до 6, или

Ь) за получаване на съединения с общата формула I, където

Аб представлява радикал от споменатите в претенциите 1 до 6

9 · · за Ag радикали, свързани с пиримидо[5,4-б]пиримидин през азотен атом, съединение с общата формула (IV) в която

А2, Ад и Ag са дефинирани както в претенциите 1 до 6 и Z2 представлява отцепваща се група, взаимодейства със съединение с общата формула н - Afi ,(V) в която

Ag представлява споменатите в претенциите 1 до 6 за Ag радикали, свързани с пиримидо[5,4-б]пиримидин през азотен атом, и при желание едно така получено с общата формула I, което съдържа амино-, алкиламино- или иминогрупа, се превръща чрез ацилиране или сулфонилиране в съответното ацилово или сулфонилово съединение с общата формула I, и/или едно така получено съединение с общата формула I, което съдържа амино-, алкиламино- или иминогрупа, се превръща чрез алкилиране или редуктивно алкилиране в съответното алкилово съединение с общата формула I, и/или едно така получено съединение с общата формула I, което съдържа карбоксигрупа, се превръща чрез естерифициране в съответния естер с общата формула I, и/или едно така получено съединение с общата формула I, което съдържа карбокси- или естерна група, се превръща чрез амидиране в съответния амид с общата формула I, и/или едно така получено съединение с общата формула I, което съдържа първична или вторична хидроксилна група, се превръща чрез окисление в съответното карбонилно съединение с общата формула I, и/или ако е необходимо защитната група, използвана при по-горе описаните реакции, се отцепва отново, и/или при желание едно така получеено съединение с общата формула I се разделя на неговите стереоизомери, и/или едно така получено съединение с общата формула I се превръща в неговите соли, по-специално за фармацевтично приложение - в неговите физиологично приемливи соли.