SK120498A3 - Pyrimido[5,4-d]pyrimidines, medicaments containing these compounds, their use and process for their production - Google Patents

Description

Pyrimido[5,4-d]pyrimidíny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Oblasť techniky

Vynález sa týka pyrimido[5,4-d]pyrimidínov, spôsobu ich prípravy, farmaceutického prostriedku s ich obsahom a ich použitia.

Podstata vynálezu

Predmetom tohto vynálezu sú pyrimido[5,4-d]pyrimidíny všeobecného vzorca

O) ich tautoméry, stereoizoméry a soli, obzvlášť ich fyziologicky prijateľné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo zásadami, ktoré majú cenné farmakologické vlastnosti, najmä inhibičný účinok na prenos signálov, ich použitie na liečbu ochorení, obzvlášť nádorových ochorení, a ich príprava.

V uvedenom všeobecnom vzorci I s vymedzením znamená, že aspoň (i) A² je alkylskupina, (ii) A⁸ je alkylskupina, (iii) A⁴ je R^dNR^e-skupina, alebo (iv) A⁶je R⁹-skupina,

A² a A⁸, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo alkylskupinu,

A⁴ je R^aNR^b-skupina alebo R^dNR^e-skupina a

A⁶ je R^c-skupina alebo R⁹-skupina, v ktorých

R^a je atóm vodíka alebo alkylskupina,

-2R^b je fenylskupina substituovaná zvyškom R¹ až R³, pričom

R¹ je atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkyl-, hydroxy-, alkoxy- alebo C^-cykloalkylskupina,

C₂_₅-alkenyl- alebo C₂_₅-alkinylskupina, fenyl-, fenoxy-, fenylalkyl-, fenylalkoxy-, alkoxyalkyl-, fenoxyalkyl-, karboxyalkyl-, kyanoalkyl-, alkylsulfenyl-, alkylsulfinyl-, nitro-, 1-pyrolidinyl-, 1-piperidinyl-, morfolino, alkylkarbonylamino-, Ν-alkyl-alkylkarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, N—alkyl— alkylsulfonylamino-, trifluórmetylsulfonylamino-, N-alkyl-trifluórmetylsulfonylaminoalebo kyanoskupina, metyl- alebo metoxyskupina substituovaná 1 až 3 atómami fluóru, etyl- alebo etoxyskupina substituovaná 1 až 5 atómami fluóru,

R² je atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, alkyl-, trifluórmetyl-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, trifluórmetylsulfonylamino-, hydroxy- alebo alkoxyskupina,

R³ je atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu alebo alkylskupina, alebo

R² spolu s R³, pokiaľ sú viazané na susedné atómy uhlíka, predstavujú aj metyléndioxy- alebo n-C^-alkylénskupinu alebo predstavujú 1,3-butadién-1,4-diylskupinu, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alkyl-, alkoxy- alebo trifluórmetylskupinou, a

R^cje 1-azetidinylskupina,

1-pyrolidinylskupina, ktorá môže byť substituovaná 1 až 2 alkylskupinami, fenyl-, karboxy-, hydroxyalkyl-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, 1—pyrolidinylkarbonyl-, 1-piperidinylkarbonyl-, morfolinokarbonyl-, 1-piperazinylkarbonyl- alebo 4-alkyl-1-piperazinylkarbonylskupinou, alebo v polohe 3 môže byť substituovaná aj hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, alkoxykarbonylamino-, formylamino-, kyánamino-, alkylsulfonylamino-, dialkylaminokarbonylamino-, N-alkyl-dialkylaminokarbonylamino- alebo kyanoskupinou,

1-piperidinylskupina, ktorá môže byť substituovaná 1 až 2 alkylskupinami, fenyl-, hydroxyalkyl-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl-, karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, 1-pyrolidinyl-3karbonyl-, 1-piperidinylkarbonyl-, morfolinokarbonyl-, 1-piperazinylkarbonyl- alebo 4__alkyl_1_pjperazinylkarbonylskupinou, alebo v polohe 3 alebo 4 môže byť substituovaná aj hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, alkoxykarbonylamino-, formylamino-, kyánamino-, alkylsulfonylamino-, dialkylaminokarbonylamino-, N-alkyl-dialkylaminokarbonylamino- alebo kyanoskupinou,

1-piperidinylskupina, prípadne substituovaná 1 alebo 2 alkylskupinami, v ktorej metylénskupina v polohe 4 je nahradená sulfinyl-, sulfonyl-, imino-, alkyl-imino-, hydroxy-C₂-4-alkyl-imiⁿ°-, alkoxy-C^-alkyl-imino-, aminokarbonylalkyl-imino-, alkylaminokarbonylalkyl-imino, dialkylaminokarbonylalkyl-imino-, amino-C^-alkyl-imino, alkylamino-C₂_4-alkyl-imino-, dialkylamino-C^-alkyl-imino-, fenyl-imino-, fenylalkyl-imino-, alkylkarbonyl-imino-, alkylsulfonyl-imino-, fenylkarbonyl-imino- alebo fenylsulfonyl-iminoskupinou,

1-azacyklohept-1-ylskupina, prípadne substituovaná 1 alebo 2 alkylskupinami, v ktorej metylénskupina v polohe 4 môže byť nahradená atómom kyslíka, imino-, Nalkyl-imino-, Ν-fenyl-imino-, N-fenylalkyl-imino-, Ν-alkylkarbonyl-imino-, N-alkylsulfonyl-imino-, N-fenylkarbonyl-imino- alebo N-fenylsulfonyl-iminoskupinou, alebo 5 až 7-členná alkyléniminoskupina, prípadne substituovaná 1 alebo 2 alkylskupinami, ktorá je spojená cez atóm uhlíka s atómom uhlíka 5 až 7-člennej alkyléniminoskupiny, v ktorej atóm dusíka môže byť substituovaný alkylskupinou, (R⁴NR⁵)-skupina, v ktorej

R⁴ je atóm vodíka alebo C^-alkylskupina, ktorá môže byť substituovaná hydroxyalebo alkoxyskupinou, a R⁵ je atóm vodíka,

C^-alkylskupina, ktorá môže byť substituovaná fenyl-, C^-cykloalkyl-, hydroxy-, alkoxy-, kyano-, karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, (2-hydroxyetyl)aminokarbonyl-, 1—pyrolidinylkarbonyl-, 1-piperidinylkarbonyl-, morfolinokarbonyl-, 1-piperazinylkarbonyl-, 4—alkyl—1—piperazinylkarbonyl-, amino-, formylamino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkyl-karbonylamino-, Ν-alkyl-alkylkarbonylamino-, alkoxykarbonylamino-, N-alkyl-alkoxykarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, Ν-alkyl-alkylsulfonylamino-, fenyl-karbonylamino-, N-alkyl-fe-4nylkarbonylamino-, fenylsulfonylamino-, Ν-alkyl-fenylsulfonylamino-, alkylsulfenyl-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, 1-pyrolidinyl-, 2-oxo-1-pyrolidinyl-, 1 -piperidinyl-, 2oxo-1 —piperidinyl-, morfolino-, 1—piperazinyl-, 4—alkyl—1—piperazinyl-, 4-alkylkarbonyl-1 -piperazinyl-, 4—aIkyIsuIfonyI—1 -piperazinyl-, 4-alkoxykarbonyl-1 -piperazinyl, 4-kyano-1 -piperazinyl-, 4-formyl-1 -piperazinyl-, 4-aminokarbonyl-1 -piperazinyl-, 4-alkylaminokarbonyl-1-piperazinyl- alebo 4-dialkylaminokarbonyl-1-piperazinylalebo (R⁸NR⁷)-CO-NR⁶-skupinou, pričom

R⁶, R⁷ a R⁸, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo alkylskupinu, alebo

R⁶ a R⁷ spolu predstavujú n-C₂^-alkylénskupinu, a R⁸ je atóm vodíka alebo alkylskupina,

2,2,2-trifluóretylskupina,

C3_₁₀-alkylskupina substituovaná 2 až 5 hydroxyskupinami,

C^-alkylskupina substituovaná hydroxy- a dodatočne aminoskupinou, alkenyl- alebo alkinylskupina s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaná fenylskupinou, pričom vinylová alebo etinylová časť nemôže byť spojená s atómom dusíka,

C₂_4-alkylskupina, ktorá je substituovaná C^-alkoxyskupinou, ktorá v polohe ω je substituovaná hydroxy- alebo alkoxyskupinou, fenylskupina, fenylskupina, ktorá je substituovaná alkylkarbonylamino-, N-alkyl-alkylkarbonylamino-, (2-hydroxyetyl)amino-, di-(2-hydroxyetyl)amino-, N-alkyl-(2-hydroxyetyl)amino-, amino-, alkylamino- alebo dialkylaminoskupinou alebo R⁸NR⁷)-CO-NR⁶skupinou, pričom R⁶ až R⁸ je definované vyššie, fenylskupina, ktorá je substituovaná 1-pyrolidinyl-, 1—piperidinyl-, 2-oxo-1-pyrolidinyl-, 2-oxo-1-piperidinyl-, morfolino-, 1-piperazinyl- alebo 4—alkyl—1—piperazinylskupinou, pričom horeuvedené heterocyklické časti na uhlíkovej kostre môžu byť substituované 1 alebo 2 alkylskupinami alebo hydroxyalkylskupinou,

Cg-T-cykloalkylskupina, ktorá môže byť substituovaná 1 alebo 2 alkylskupinami, fenyl-, karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylamino-5karbonyl-, 1-pyrolidinylkarbonyl-, 1-piperidinylkarbonyl-, morfolinokarbonyl-, 1-piperazinylkarbonyl- alebo 4-alkyl-1-piperazinylkarbonylskupinou,

C^-cykloalkylskupina, prípadne substituovaná 1 alebo 2 metylskupinami, ktorá je substituovaná hydroxymetyl-, kyano-, hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, 2-hydroxyetylamino-, di-(2-hydroxyetyl)amino-, N-alkyl-2-hydroxyetylamino-, alkoxykarbonylamino-, Ν-alkyl-alkoxykarbonylamino-, alkylkarbonylamino-, Ν-alkyl-alkylkarbonylamino-, alkyisulfonylamino-, Ν-alkyl-alkylsulfonylamino-, fenylkarbonylamino-, Ν-alkyl-fenylkarbonylamino-, fenylsulfonylamino-, N—alkylfenylsulfonylamino- alebo (R⁸NR⁷)-CO-NR⁶-skupinou, pričom R⁶ až R⁸ je definované vyššie, C^-cykloalkylskupina, prípadne substituovaná 1 alebo 2 metylskupinami, ktorá je substituovaná 1—pyrolidinyl-, 1—piperidinyl-, 2—oxo—1—pyroiidinyl-, 2-oxo-1-piperidinyl-, morfolino-, 1 —piperazinyi-, 4—alkyl—1—piperazinyl- alebo 4-alkylkarbonyl-1-piperazinylskupinou, pričom horeuvedené heterocyklické časti na uhlíkovej kostre môžu byť substituované 1 alebo 2 alkylskupinami,

Cs-y-cykloaikenylskupina, prípadne substituovaná 1 alebo 2 alkylskupinami, pričom vinyiová časť nemôže byť pripojená na atóm dusíka (R⁴NR⁵)-skupiny, tetra hy d rof u rfu ry I s ku p i n a, cykiopentylskupina, v ktorej metylénskupina v polohe 3 je nahradená atómom kyslíka, imino-, alkylimino-, alkylkarbonylimino-, formylimino-, aminokarbonylimino-, alkylaminokarbonylimino-, alkoxykarbonylimino-, alkylsulfonylimino-, dialkylaminokarbonylimino- alebo kyániminoskupinou, cyklohexylskupina, v ktorej metylénskupina v polohe 3 je nahradená imino-, alkylimino-, alkylkarbonyi-imino-, alkoxykarbonyl-imino- alebo alkylsulfonyl-iminoskupinou, cyklohexylskupina, v ktorej metylénskupina v polohe 4 je nahradená atómom kyslíka, imino-, N-alkyl-imino-, Ν-fenyl-imino-, N-fenylalkyl-imino-, N-formyl-imino-, N-alkyi-karbonyl-imino-, N-fenylkarbonyi-imino-, N-alkoxykarbonyl-imino-, N-kyánimino-, Ν-aminokarbonyl-imino-, N-alkylaminokarbonyl-imino-, Ν,Ν-diaIkylaminokarbonyl-imino-, N-alkylsulfonyl-imino- alebo N-fenylsulfonyl-iminoskupinou, cyklohexylskupina, v ktorej metylénskupina je nahradená karbonylskupinou, cyklopentyl- alebo cyklohexylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylénskupi nami, ktorá je substituovaná karboxyalkoxy-, alkoxykarbonylalkoxy-, aminokarbonyl

-6alkoxy-, alkylaminokarbonylalkoxy-, dialkylaminokarbonylalkoxy-, 1—pyrolidinylkarbo nylalkoxy-, 1-piperidinylkarbonylalkoxy-, morfolinokarbonylalkoxy-, karboxyalkylalkoxykarbonylalkyl-, aminokarbonylalkyl-, alkylaminokarbonylalkyl-, dialkylaminokar bonylalkyl-, 1-pyrolidinylkarbonylalkyl-, 1-piperidinylkarbonylalkyl- alebo morfolino karbonylalkylskupinou, cyklohexylmetylskupina, pričom cyklohexylová časť je substituovaná karboxy-, ami nokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylamínokarbonyl-, 1-pyrolidinylkarbonyl-, 1piperidinylkarbonyl-, morfolinokarbonyl-, alkoxykarbonyl- alebo hydroxymetylskupi nou,

3- alebo 4-chinuklidinylskupina,

R^d je atóm vodíka alebo alkylskupina,

R® je skupina vzorcov

R n

R⁹ H q

alebo v ktorých n je číslo 1, 2, 3 alebo 4,

-7p je číslo 0, 1 alebo 2, q je číslo 0, 1 alebo 2, pričom však p a q musia dať spolu aspoň číslo 2,

R⁹ je atóm vodíka alebo metylskupina, pričom viaceré zvyšky R⁹ v jednom vzorci môžu byť rovnaké alebo rôzne,

R¹⁰ je atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkyl-, trifluórmetyl-, etinyl-, alkoxy-, cyklopropyl-, trifluórmetoxy-, kyano-, alkoxykarbonyl- alebo nitroskupina,

R¹¹ je atóm vodíka, fluóru alebo chlóru, amino-, metyl- alebo trifluórmetylskupina, a R¹² je atóm vodíka, chlóru alebo brómu, alebo R® je 5-členný heteroaromatický kruh, ktorý obsahuje iminoskupinu, atóm kyslíka alebo síry, alebo atóm dusíka a kyslíka alebo atóm síry, alebo atóm dusíka a iminoskupinu, alebo atóm síry a dva atómy dusíka, alebo 6-členný heteroaromatický kruh, ktorý obsahuje 1, 2 alebo 3 atómy dusíka, pričom horeuvedené 5- alebo 6-členné heteroaromatické kruhy v uhlíkovej kostre môžu byť substituované alkylskupinou, a dodatočne ako na 5-členné, tak aj na 6členné horeuvedené heteroaromatické kruhy možno cez dva susedné atómy uhlíka pripojiť n-butylén- alebo 1,3—butadién—1,4—diylskupinu, pričom dodatočne horeuvedené nakondenzované kruhy v uhlíkovej kostre môžu byť monosubstituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alkyl-, alkoxy-, hydroxy-, fenyl-, nitro-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, kyano-, karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, fluórmetyl-, difluórmetyl-, trifluórmetyl-, alkylkarbonyl-, aminosulfonyl-, alkylaminosulfonyl- alebo dialkylaminosulfonylskupinou, alebo môžu byť disubstituované atómami fluóru alebo chlóru, metyl-, metoxy- alebo hydroxyskupinami, a pričom horeuvedené kondenzované heterocyklické systémy môžu byť naviazané na atóm dusíka R^dNR®-skupiny ako cez atóm uhlíka alebo cez iminoskupinu heterocyklickej časti, tak aj cez atóm uhlíka alicyklickej aromatickej časti,

R⁹ je 1-azetidinylskupina, prípadne substituovaná alkylskupinou, v ktorej oba atómy vodíka metylénskupiny sú nahradené nerozvetveným C^-alkylénovým mostíkom,

-8pričom metylénskupina v C^-alkylénovom mostíku je nahradená R¹³N-skupinou, pričom

R¹³ je atóm vodíka, alkyl-, hydroxy-C^-alkyl-, alkoxy-C^-alkyl-, amino-C^-alkyl, alkylamino-C₂_₄-alkyl-, dialkylamino-C^-alkyl-, aminokarbonylalkyl-, alkylaminokarbonylalkyl-, dialkylaminokarbonylalkyl-, aryl-, aralkyl-, formyl-, alkylkarbonyl-, alkylsulfonyl-, arylkarbonyl-, aryl-sulfonyl-, aralkylkarbonyl-, aralkylsulfonyl-, alkoxykarbonyl-, kyano-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- alebo dialkylaminokarbonylskupina alebo (alkylénimino)karbonylskupina v kruhu s 4 až 7 atómami v alkylénimino-časti, pričom v 6- až 7-člennej alkylénimino-časti môže byť metylénskupina v polohe 4 nahradená atómom kyslíka alebo síry, sulfinyl-, sulfonyl, imino- alebo N-alkyl-iminoskupinou, alebo takto vytvorený bicyklický kruh je substituovaný zvyškom R¹⁴, pričom

R¹⁴ je hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, kyano-, alkylkarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, aikoxykarbonylamino-, arylkarbonyl-, karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- alebo dialkylaminokarbonylskupina,

R⁹ je 1—pyrolidinyl-, 1 —piperidinyl- alebo 1-azacyklohept-1-ylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 alkylskupinami, v ktorej oba atómy vodíka metylénskupiny sú nahradené nerozvetveným C^-alkylénovým mostíkom, pričom metylénová skupina v C^-alkylénovom mostíku je nahradená R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie, alebo takto vytvorený bicyklický kruh je substituovaný zvyškom R¹⁴, pričom R¹⁴ je definované vyššie,

5- až 7-členná alkyléniminoskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 alkylskupinami, ktorá je cez atóm uhlíka spojená s atómom uhlíka 5- až 7-člennej alkyléniminoskupiny, v ktorej atóm dusíka je substituovaný alkylkarbonyl-, arylkarbonyl-, alkylsulfonyl-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl- alebo (alkylénimino)karbonylskupinou v alkylénimino-časti s 5 až 7 atómami v kruhu pričom v 6- až 7-člennej alkylénimino-časti metylénová skupina v polohe 4 môže byť nahradená atómom kyslíka alebo síry, alebo imino- alebo N-alkyl-iminoskupinou,

-95- až 7-členná alkyléniminoskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 alkylskupinami, ktorá je substituovaná 3-oxo-1-piperazinyl-karbonylskupinou, prípadne substituovanou v polohe 4 alkylskupinou,

5- až 7-členná alkyléniminoskupina, substituovaná pyridylskupinou a prípadne dodatočne 1 až 2 alkylskupinami, (R⁸NR⁷)-CO-NR⁶-skupina, pričom R⁶ až R^s je definované vyššie,

3-oxo-1-piperazinylskupina substituovaná prípadne v polohe 1 alkylskupinou a prípadne dodatočne 1 až 2 alkylskupinami,

1-imidazolylskupina substituovaná prípadne 1 až 2 alkylskupinami,

-piperazinyl- alebo 1-homopiperazinylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 alkylskupinami, ktorá v polohe 4 je substituovaná (alkylénimino)karbonylalkylskupinou v kruhu s 5 až 7 atómami v alkylénimino-časti, pričom v 6 až 7-člennej alkyléniminočasti metylénskupina môže byť nahradená v polohe 4 atómom kyslíka alebo síry alebo imino-, N-alkyl-imino-, Ν-aryl-imino-, N-aralkyl-imino-, Ν-formyl-imino-, Nalkylkarbonyl-imino-, N-alkylsulfonyl-imino-, Ν-arylkarbonyl-imino-, N-arylsulfonyl-imino-, N-aralkylkarbonyl-imino-, Ν-alkoxykarbonyl-imino-, N-kyán-imino, Ν-aminokarbonyl-imino-, N-alkylaminokarbonyl-imino- alebo N-dialkylaminokarbonyliminoskupinou,

1-piperazinylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 alkylskupinami, ktorá v polohe 4 je substituovaná pyridylskupinou,

1-piperazinyl- alebo 1-homopiperazinylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 alkylskupinami, na atóme dusíka 4 substituovaná B¹-, B²-, B¹—alkyl-, B²—alkyl-, B³—alkyl-, B⁴-alkyl-, B¹-karbonyl-, B²-karbonyl-, B⁴-karbonyl-, B¹-aminokarbonyl-, B²-aminokarbonyl-, N-(B¹)-N-alkyl-aminokarbonyl-, N-(B²)-N-alkyl-aminokarbonylskupinou, v ktorých

B¹ je C^-cykloalkylskupina, v ktorej metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo síry, sulfinyl-, sulfonyl-, imino-, Ν-alkyl-imino-, N-aryl-imino-, Ν-alkylkarbonyl-imino-, N-alkylsulfonyl-ímino-, Ν-arylkarbonyl-imino-, Nformyl-imino-, N-alkoxykarbonyl-imino- alebo N-kyano-iminoskupinou,

B² je C^-cykloalkylskupina, ktorá je substituovaná zvyškom R¹⁴, pričom R¹⁴ je definované vyššie,

10B³ je 6- až 7-členná 1-alkyléniminoskupina, v ktorej metylénskupina v polohe 4 je nahradená atómom kyslíka alebo síry, sulfinyl-, sulfonyl-, imino-, N—alkyl— imino-, Ν-aryl-imino-, N-alkylkarbonyl-imino-, Ν-alkylsulfonyl-imino-, N-arylkarbonyl-imino-, Ν-formyl-imino-, N-alkoxykarbonyl-imino- alebo N-kyanoiminoskupinou, a

B⁴ je 5 až 7-členná 1-alkyléniminoskupina, ktorá je substituovaná zvyšok R¹⁴, pričom R¹⁴je definované vyššie, —pyrolidinylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 alkylskupinami, ktorá v polohe 3 je substituovaná B¹—alkyl-, B²—alkyl-, B⁴—alkyl-, B¹-oxy-, B²-oxy-, B¹-amino-, B²-amino-, N-(B¹)-N-alkyl-amino-, N-(B²)-N-alkyl-amino-, B⁴-karbonyl-, B¹-aminokarbonyl-, B²-aminokarbonyl-, N-(B¹)-N-alkyl-aminokarbonyl-, N-(B²)-N-alkyl-aminokarbonyl-, B¹-karbonylamino-, B²-karbonylamino-, B³-karbonylamino-, B⁴-karbonylamino-, N-(B¹-karbonyl)-N-alkyl-amino-, N-(B²-karbonyl)-N-alkyl-amino, N-(B³karbonyl)-N-alkyl-amino-, N-(B⁴-karbonyl)-N-alkyl-amino-, B²-aminoalkyl-, N(B²)-N-alkyl-aminoalkylskupinou, pričom B¹ až B⁴je definované vyššie,

1—piperidinyl- alebo 1-azacykloheptylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 alkylskupinami, ktorá v polohe 3 alebo 4 je substituovaná B¹—alkyl-, B²—alkyl-, B⁴—alkyl-, B¹-oxy-, B²-oxy-, B¹-amino-, B²-amino-, N-(B¹)-N-alkyl-amino-, N-(B²)-N-alkylamino-, B⁴-karbonyl-, B¹-aminokarbonyl-, B²-aminokarbonyl-, N-(B¹)-N-alkyl-aminokarbonyl-, N-(B²)-N-alkyl-aminokarbonyl-, B¹-karbonylamino-, B²-karbonylamino-, B³-karbonylamino-, B⁴-karbonylamino-, N-(B¹-karbonyl)-N-alkyl-amino-, N-(B²karbonyl)-N-alkyl-amino, N-(B³-karbonyl)-N-alkyl-amino-, N-(B⁴-karbonyl)-Nalkyl-amino-, B²-aminoalkyl-, N-(B²)-N-alkyl-aminoalkylskupinou, pričom B¹ až B⁴je definované vyššie, (R₁₅NR₁₆)-skupina, v ktorej

R₁₅ je atóm vodíka alebo alkylskupina

R₁₆ je 3—pyrolidinyl-, 3- alebo 4—piperidinyl- alebo 3- alebo 4-azacykloheptylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 alkylskupinami, ktorá v polohe 1 je substituovaná B¹-, B²-, B¹—alkyl-. B²—alkyl-, B³—alkyl-, B⁴—alkyl-, B¹-karbonyl-, B²-karbonyl-, B⁴-karbonyl, B¹-aminokarbonyl-, B²-aminokarbonyl-, N-(B¹)-N-alkyl-aminokarbonyl-, N(B²)-N-alkyl-aminokarbonylskupinou, pričom B¹ až B⁴ je definované vyššie,

-11 Cg-y-cykloalkylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá je substituovaná B¹-alkyl-, B²—alkyl-, B⁴—alkyl-, B¹-oxy-, B²-oxy-, B¹-amino-, B²-amino-, N(B¹)-N-alkyl-amino-, N-(B²)-N-alkyl-amino-, B⁴-karbonyl-, B¹-aminokarbonyl-, B²aminokarbonyl-, N-(B¹)-N-alkyl-aminokarbonyl-, N-(B²)-N-alkyl-aminokarbonyl-, B¹-karbonylamino-, B²-karbonylamino-, B³-karbonylamino-, B⁴-karbonylamino-, N(B¹-karbonyl)-N-alkyl-amino-, N-(B²-karbonyl)-N-alkyl-amino, N-(B³-karbonyl)Ν-alkyl-amino-, N-(B⁴-karbonyl)-N-alkyl-amino-, B²-aminoalkyl-, N-(B²)-N-alkylaminoalkylskupinou, pričom B¹ až B⁴je definované vyššie,

C^-alkylskupina, ktorá je substituovaná 1-azetidinylskupinou, ktorá je prípadne substituovaná alkylskupinou, v ktorej dva atómy vodíka metylénskupiny sú nahradené nerozvetveným C^-alkylénovým mostíkom, pričom metylénová skupina v takto vytvorenom bicyklickom kruhu je nahradená R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie, alebo takto vytvorený bicyklický kruh je substituovaný zvyškom R¹⁴, pričom R₁₄ je definované vyššie,

C₂_4-alkylskupina, ktorá je substituovaná 1—pyrolidinyl-, 1-piperidinyl- alebo 1-azacyklohept-1-ylskupinou, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 2 alkylskupinami, v ktorej dva atómy vodíka metylénskupiny sú nahradené nerozvetveným C^-alkylénovým mostíkom, pričom metylénskupina v takto vytvorených bicyklických kruhoch je nahradená R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie, alebo takto vytvorené bicyklické kruhy sú substituované zvyškom R¹⁴, pričom R¹⁴ je definované vyššie, alkylaminoskupina, ktorej alkylová časť prípadne môže byť substituovaná hydroxyskupinou,

1-piperidinylskupina, ktorej 4-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo imino- alebo N-alkyliminoskupinou, alkylskupina, ktorá je substituovaná pyridylskupinou alebo fenylskupinou, ktorá je substituovaná aminometylskupinou,

C^-alkylskupina, ktorá je substituovaná 5 až 7-člennou 1-alkyléniminoskupinou, substituovanou zvyškom R¹⁴,

-121-piperazinylkarbonyl-alkylskupina, ktorá v polohe 4 piperazinyl-časti je substituovaná formyl- alebo alkoxykarbonylskupinou, alkylkarbonyl-, alkoxykarbonyl- alebo arylkarbonylskupina, (alkylénimino)karbonylskupina s 5 až 7 atómami v kruhu v alkylénimino-časti, pričom v horeuvedených 6- až 7-členných alkylénimino-častiach metylénskupina v polohe 4 môže byť nahradená atómom kyslíka alebo síry, sulfinyl-, sulfonyl-, imino-, N-alkylimino-, Ν-alkyl-karbonyl-imino-, N-formyl-imino-, Ν-alkoxykarbonyl-imino-, N-alkylsulfonyl-imino-, N-aryl-imino- alebo N-aralkyl-iminoskupinou,

3—pyrolidinyl-, 3- alebo 4—piperidinyl- alebo 3- alebo 4-azacykloheptylskupina v polohe 1 substituovaná trifluóracetylskupinou,

C₅.₇-cykloalkylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá je substituovaná alkoxykarbonylamino-alkyl-, N-(alkoxykarbonyl)-N-alkylamino-alkyl-, (2hydroxyetyl)aminokarbonyl-, (2-alkoxyetyl)aminokarbonyl-, (2-aminoetyl) aminokarbonyl-, karboxylalkylamino- alebo alkoxykarbonylalkylaminoskupinou,

C^-cykloalkylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, v ktorej metylénskupina je nahradená imino-, Ν-alkyl-imino-, N-aryl-imino, N-alkylkarbonylimino, Ν-alkylsulfonyl-imino-, N-arylkarbonyl-imino- alebo N-alkoxykarbonyl-iminoskupinou a pričom dva atómy vodíka v cykloalkyl-časti sú nahradené nerozvetveným alkylénovým mostíkom, pričom tento mostík obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, ak sa oba atómy vodíka nachádzajú na tom istom atóme uhlíka, alebo obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka, ak sa oba atómy vodíka nachádzajú na susedných atómoch uhlíka, alebo obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, ak sa oba atómy vodíka nachádzajú na atómoch uhlíka, ktoré sú oddelené jedným atómom, fenylskupina, ktorá je v alkylénimino-časti substituovaná (alkylénimino)karbonylskupinou s 5 až 7 atómami v kruhu, pričom v horeuvedených 6- až 7-čienných alkylénimino-častiach metylénová skupina v polohe 4 môže byť nahradená atómom kyslíka alebo síry, sulfinyl-, sulfonyl-, imino-, N-alkyl-imino-, Ν-alkylkarbonyl-imino-, Nformyl-imino-, N-alkoxykarbonyl-imino-, Ν-alkylsulfonyl-imino-, N-aryl-imino- alebo N-aralkyl-iminoskupinou,

-13fenylskupina, ktorá je substituovaná 3-oxo-1-piperazinylskupinou, ktorá prípadne v polohe 1 je substituovaná alkylskupinou a dodatočne prípadne 1 až 2 alkylskupinami, pričom horeuvedené fenylové zvyšky môžu byť substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, nitro-, alkyl-, alkoxy-, trifluórmetyl- alebo hydroxyskupinou, a pokiaľ nebolo uvedené nič iné, horeuvedené alkyl-, alkylén- a alkoxy-časti obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka, a pokiaľ nebolo uvedené nič iné, každý atóm uhlíka v horeuvedených alkylénimino-, alkylén- alebo cykloalkylén-častiach, ktorý je naviazaný na atóm dusíka, kyslíka alebo síry, nemôže byť naviazaný na íalší atóm halogénu, dusíka, kyslíka alebo síry.

Výhodné zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca I, s vymedzením, že aspoň (i) A² je metylskupina, (ii) A⁸ je metylskupina, (iii) A⁴ je R^dNR^e-skupina alebo (iv) A⁶ je R⁹-skupina, sú tie, v ktorých

A² a A⁸, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo alkylskupinu,

A⁴ je R^aNR^b-skupina alebo R^dNR^e-skupina, a

A⁶ je R^c-skupina alebo R⁹-skupina, v ktorých

R^a je atóm vodíka,

R^b je fenylskupina substituovaná zvyškom R¹ až R³, pričom

R¹ je atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, etinyl-, alkyl-, hydroxy- alebo metoxyskupina, fenyl-, fenoxy-, fenyl—alkyl-, fenyl-alkoxy-, nitro- alebo kyanoskupina, metyl- alebo metoxyskupina substituovaná 1 až 3 atómami fluóru, etyl- alebo etoxyskupina substituovaná 1 až 5 atómami fluóru,

R² je atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, mety-, trifluórmetyl-, amino-, metylamino-, dimetylamino-, acetylamino- alebo metoxyskupina,

R³ je atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, a

- 14R^c je 1-pyrolidinylskupina, ktorá môže byť substituovaná 1 až 2 metylskupinami, karboxy-, hydroxyalkyl-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, 1—pyrolidinylkarbonyl-, 1-piperidinylkarbonyl-, morfolinokarbonyl-, 1-pipera-zinylkarbonyl- alebo 4alkyl-1-piperazinylkarbonylskupinou, alebo v polohe 3 môže byť substituovaná aj hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, alkoxykarbonylamino-, formylamino-, kyánamino-, alkyl-sulfonylamino-, dialkylaminokarbonylamino-, N-alkyl-dialkylaminokarbonylamino- alebo kyanoskupinou, '

1—piperidinylskupina, ktorá môže byť substituovaná 1 až 2 metylskupinami, hydroxyalkyl-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl-, karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, 1-pyrolidinylkarbonyl-,

1-piperidinylkarbonyl-, morfolinokarbonyl-, 1-pipera-zinylkarbonyl- alebo 4—alkyl—1— piperazinylkarbonylskupinou, alebo v polohe 3 alebo 4 môže byť substituovaná aj hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, alkoxykarbonylamino-, formylamino-, kyánamino-, alkyl-sulfonylamino-, dialkylaminokarbonylamino-, N-alkyl-dialkylaminokarbonylamino- alebo kyanoskupinou,

1-piperidinylskupina, prípadne substituovaná 1 alebo 2 metylskupinami, v ktorej metylénskupina v polohe 4 je nahradená atómom kyslíka alebo síry, karbonyl-, sulfinyl-, sulfonyl-, imino-, alkyl-imino-, amino-C₂^-alkyl-imino-, alkylamino-C₂_4-alkylimino-, dialkylamino-C^-alkyl-imino-, alkylkarbonyl-imino- alebo alkylsulfonyl—iminoskupinou,

1-azacyklohept-1-ylskupina, prípadne substituovaná 1 alebo 2 metylskupinami, v ktorej metylénskupina v polohe 4 môže byť nahradená atómom kyslíka, imino-, Nalkyl-imino, N-alkylkarbonyl-imino- alebo N-alkylsulfonyl-iminoskupinou, alebo 5 až 7-členná alkyléniminoskupina, prípadne substituovaná 1 alebo 2 metylskupinami, ktorá je cez atóm uhlíka viazaná s atómom uhlíka 5 až 7-člennej alkyléniminoskupiny, v ktorej atóm dusíka môže byť substituovaný metylskupinou, (R⁴NR⁵)-skupina, v ktorej

R⁴je atóm vodíka alebo alkylskupina, a

R⁵ je atóm vodíka,

- 15C^-alkylskupina, ktorá môže byť substituovaná hydroxy-, alkoxy-, kyano-, karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, di-alkylaminokarbonyl-, 1pyrolidinylkarbonyl-, 1- piperidinylkarbonyl-, morfolinokarbonyl-, 1-piperazinylkarbonyl-, 4-alkyl-1-piperazinylkarbonyl-, amino-, formylamino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, Ν-alkyl-alkylkarbonylamino-, alkoxykarbonylamino-, Ν-alkyl-alkoxykarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, N—alkyl—alkylsulfonylamino-, 1-pyrolidinyl-, 2-oxo-1-pyrolidinyl-, 1-piperidinyl-, 2—oxo—1 —piperidinyl-, morfolino-, 1-piperazinyl-, 4-alkyl-1-piperazinyl-, 4-alkylkarbonyl-1-piperazinyl-, 4alkylsulfonyl—1- piperazinyl-, 4-alkoxykarbonyl-1-piperazinyl-, 4-kyano-1piperazinyl-, 4-formyl-1 -piperazinyl-, 4-aminokarbonyl-1 -piperazinyl-, 4—alkylaminokarbonyl—1—piperazinyl- alebo 4-dialkylaminokarbonyl-1-piperazinyl- alebo (R⁸NR⁷)-CO-NR⁶-skupinou, pričom

R⁶, R⁷ a R⁸, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, predstavujú vodík alebo alkylskupinu, alebo

R⁶ a R⁷ predstavujú spolu n-C^-alkylénskupinu a R⁸ je atóm vodíka alebo alkylskupina,

C^-alkylskupina substituovaná 2 až 5 hydroxyskupinami, fenylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná alkylkarbonylamino-, N—alkyl—alkylkarbonylamino- alebo (R⁸NR⁷)-CO-NR⁶-skupinou, pričom R⁶ až R⁸ je definované vyššie, fenylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná 1-pyrolidinyl-, 1-piperidinyl-, 2-oxo1 -pyrolidinyl-, 2-oxo-1-piperidinyl-, morfolino-, 1-piperazinyl- alebo 4—alkyl—1 —piperazinylskupinou,

C^-cykloalkylskupina, ktorá môže byť substituovaná karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, di-alkylaminokarbonyl-, 1-pyrolidinylkarbonyl-,

1—piperidinylkarbonyl-, morfolinokarbonyl-, 1-piperazinylkarbonyl- alebo 4—alkyl—1— piperazinylkarbonylskupinou,

C^₇-cykloalkylskupina, prípadne substituovaná 1 alebo 2 metylskupinami, ktorá je substituovaná hydroxymetyl-, kyano-, hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkoxykarbonylamino-, Ν-alkyl-alkoxykarbonylamino-, alkylkarbonylamino-, Ν-alkyl-alkylkarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, N-alkyl-alkylsulfonylamino- alebo (R⁸NR⁷)-CO-NR⁶-skupinou, pričom R⁶ až R⁸ je ako to bolo definované vyššie,

- 16Cg-y-cykloalkylskupina, prípadne substituovaná 1 alebo 2 metylskupinami, ktorá je substituovaná 1—pyrolidinyl-, 1—piperidinyl-, 2-oxo-1-pyrolidinyl-, 2-oxo-1-piperidinyl-, morfolino-, 1 -piperazinyl-, 4—alkyl—1 —piperazinyl- alebo 4—alkylkarbonyl—1—piperazinylskupinou, tetrahydrofurfurylskupina, cyklopentylskupina, v ktorej metylénskupina v polohe 3 je nahradená atómom kyslíka, Imino-, alkylimino-, alkylkarbonylimino-, formylimino-, aminokarbonylimino-, alkylaminokarbonylimino-, alkoxykarbonylimino-, alkylsulfonylimino-, dialkyl-aminokarbonylimino- alebo kyániminoskupinou, cyklohexylskupina, v ktorej metylénskupina v polohe 3 je nahradená imino-, alkyl— imino-, alkylkarbonyl-imino-, alkoxykarbonyl-imino- alebo alkylsulfonyl-imino-skupinou, cyklohexylskupina, v ktorej metylénskupina v polohe 4 je nahradená atómom kyslíka, imino-, Ν-alkyl-imino-, N-formyl-imino-, Ν-alkylkarbonyl-imino-, N-alkoxykarbonylimino-, N-kyán-imino-, Ν-aminokarbonyl-imino-, N-alkylaminokarbonyl-imino, N,Ndialkylaminokarbonyl-imino- alebo N-alkylsulfonyl-iminoskupinou, cyklohexylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá v polohe 4 je substituovaná karboxymetoxy-, metoxykarbonylmetoxy-, aminokarbonylmetoxy-, alkylaminokarbonylmetoxy-, dialkylaminokarbonylmetoxy-, 1 -pyrolidinylkarbonylmetoxy-, 1-piperidinylkarbonylmetoxy-, morfolinokarbonylmetoxy, karboxyalkyl-, alkoxykarbonylalkyl-, aminokarbonylalkyl-, alkylaminokarbonylalkyl-, dialkylaminokarbonylalkyl-, 1—pyrolidinylkarbonylalkyl-, 1 -piperídinylkarbonylalkyl- alebo morfolinokarbonylalkylskupinou, cyklohexylmetylskupina, pričom cyklohexylová časť je substituovaná karboxy-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, 1-pyrolidinylkarbonyl-, 1piperidinylkarbonyl-, morfolinokarbonyl- alebo alkoxykarbonylskupinou,

3- alebo 4-chinuklidinylskupina,

R^d je atóm vodíka,

R^e je fluorenylskupina, fenyl—C_1-4—alkyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-1-naftyl- alebo 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylskupina, v ktorých aromatické časti môžu byť monosubstituované atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo amino-, alkyl-, trifluórmetyl-, etinyl-, metoxy-, cyklopropyl- 17trifluórmetoxy-, kyano-, metoxykarbonyl- alebo nitroskupinou, alebo môžu byť disubstituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, indolyl-, indazolyl-, chinolyl-, izochinolyl-, 2,1,3-benzotiadiazolyl-, tiazolyl-, benzotiazolyl- alebo pyridylskupinou, ktoré v uhlíkovej kostre môžu byť substituované alkylskupinou a dodatočne atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metyl-, metoxy-, hydroxy-, fenyl-, nitro-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, kyano-, karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, trifluórmetyl-, alkylkarbonyl-, aminosulfonyl-, alkylaminosulfonyl- alebo dialkylaminosulfonylskupinou, a pričom horeuvedené heterocyklické systémy sú cez atóm uhlíka naviazané na atóm dusíka R^dNR^e-skupiny,

R⁹ je 1-azetidinylskupina, prípadne substituovaná metylskupinou, v ktorej oba atómy vodíka metylénskupiny sú nahradené nerozvetveným C^-alkylénovým mostíkom, pričom metylénskupina v tomto C^-alkylénovom mostíku je nahradená R¹³Nskupinou, pričom

R¹³ je atóm vodíka alebo alkyl-, formyl-, alkylkarbonyl-, alkylsulfonyl-, alkoxykarbonyl-, kyano-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- alebo dialkylaminokarbonylskupina, alebo pričom tento C^-alkylénový mostík je substituovaný hydroxy-, alkoxy-, amino, alkylamino- alebo dialkylaminoskupinou,

R⁹ je 1—pyrolidinyl-, 1-piperidinyl- alebo 1-azacyklohept-1-ylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, v ktorej oba atómy vodíka metylénskupiny sú nahradené nerozvetveným C^-alkylénovým mostíkom, pričom metylénskupina v tomto C^-alkylénovom mostíku je nahradená R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie, alebo tento C^-alkylénový mostík je substituovaný hydroxy-, alkoxy-, amino, alkylamino- alebo dialkylaminoskupinou, až 7-členná alkyléniminoskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá je cez atóm uhlíka spojená s atómom uhlíka 5 až 7-člennej alkyléniminoskupiny, v ktorej atóm dusíka je substituovaný alkylkarbonyl-, alkylsulfonyl-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, 1-pyrolidinylkarbonyl-, 1-piperidinylkarbonyl-, morfolinokarbonyl-, 1-piperazinylkarbonyl- alebo 4alkyl-1-piperazinylkarbonylskupinou,

- 181 -piperidinylskupina-, ktorá v polohe 4 je cez nerozvetvený C₂^-alkylénový mostík spojená so 4—piperidinyl- alebo 1-metyl-4-piperidinylskupinou,

1—piperidinylskupina, pripadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá je substituovaná 3-oxo-1-piperazinylkarbonylskupinou, ktorá prípadne v polohe 4 je substituovaná alkylskupinou, až 7-členná alkyléniminoskupina, substituovaná pyridylskupinou a pripadne dodatočne substituovaná 1 až 2 metylskupinami,

3-oxo-1-piperazinylskupina, pripadne v polohe 1 substituovaná alkylskupinou a prípadne dodatočne substituovaná 1 až 2 metylskupinami,

1-imidazolylskupina, pripadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami,

1-piperazinylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá v polohe 4 je substituovaná pyridylskupinou,

1-piperazinyl- alebo 1-homopiperazinylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá v polohe 4 je substituovaná (alkylénimino)karbonyl-alkyl-skupinou v kruhu s 5 až 7 atómami v alkylénimino-časti, pričom v 6- až 7-člennej alkylénimino-časti metylénskupina v polohe 4 môže byť nahradená atómom kyslíka alebo imino-, N-alkyl-imino-, N-formyl-imino-, Ν-alkylkarbonyl-imino-, N-alkylsulfonylimino, Ν-alkoxykarbonyl-imino-, N-kyán-imino-, Ν-aminokarbonyl-imino-, Nalkylaminokarbonyl-imino- alebo N-dialkylaminokarbonyliminoskupinou,

1-piperazinyl- alebo 1-homopiperazinylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá na atóme dusíka 4 je substituovaná cyklopentylskupinou, v ktorej

3- metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie,

1-piperazinyl- alebo 1-homopiperazinylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá na atóme dusíka 4 je substituovaná cyklohexylskupinou, v ktorej

4- metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie,

1-piperazinyl- alebo 1-homopiperazinylskupina, pripadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá na atóme dusíka 4 je substituovaná cyklohexylskupinou, ktorá v polohe 4 je substituovaná zvyškom R¹⁴, pričom

- 19R¹⁴ je hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, alkoxykarbonylamino-, karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- alebo dialkylaminokarbonylskupina,

1—pyrolidinylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá v polohe 3 je substituovaná cyklohexylaminoskupinou, ktorej 4-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie, alebo ktorá v polohe 4 je substituovaná zvyškom R¹⁴, pričom R¹⁴ je definované vyššie,

1-pyrolidinylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá v polohe je substituovaná 1-piperidinylkarbonylaminoskupinou, ktorej 4-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie,

1—piperidinylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá v polohe je substituovaná cyklohexyl-metylskupinou, ktorej 4-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie, alebo je substituovaná cyklohexylaminoskupinou, ktorej 4-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie, alebo je substituovaná cyklohexylamino- alebo cyklohexylaminometylskupinou, ktorá v polohe 4 je substituovaná zvyškom R¹⁴, pričom R¹⁴ je definované vyššie,

1-piperidinylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá v polohe 4 je substituovaná 1-piperidinylkarbonylaminoskupinou, ktorej 4-metylénskupina je substituovaná atómom kyslíka alebo R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie,

1-piperidinylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá v polohe 4 je substituovaná 1-piperidinylmetyl- alebo 1-piperidinylkarbonylskupinou, ktorá v polohe 4 je substituovaná zvyškom R¹⁴, pričom R¹⁴ je definované vyššie, (R¹⁵NR¹⁶)-skupina, v ktorej

R¹⁵ je atóm vodíka alebo alkylskupina,

R¹⁶ je 3—pyrolidinyl- alebo 4-piperidinylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá v polohe 1 je substituovaná cyklopentylskupinou, ktorej 3-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³N-skupinou, alebo cyklohexylskupinou, ktorej 4-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³N-skupinou,

-20alebo ktorá v polohe 4 je substituovaná zvyškom R¹⁴, pričom R¹³ a R¹⁴ je definované vyššie, cyklopentylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá v polohe 3 je substituovaná 1-piperidinylkarbonylaminoskupinou, ktorej 4-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie, cyklohexylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá v polohe 3 alebo 4 je substituovaná 1-piperidinylkarbonylaminoskupinou, ktorej 4-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie, cyklohexylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá v polohe 4 je substituovaná cyklohexylmetyl-, cyklohexylamino-, cyklohexylaminokarbonyl- alebo N-(cyklohexyl)-N-alkyl-aminokarbonylskupinou, ktorej 4-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie, cyklohexylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá v polohe 4 je substituovaná cyklohexylmetyl-, cyklohexylamino- alebo cyklohexylaminokarbonylskupinou, ktorá v polohe 4 je substituovaná zvyškom R¹⁴, pričom R¹⁴ je definované vyššie, cyklohexylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá v polohe 4 je substituovaná 1—piperidinylmetyl- alebo 1-piperidinylkarbonylskupinou, ktorá v polohe 4 je substituovaná zvyškom R¹⁴, pričom R¹⁴ je definované vyššie, cyklohexylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá v polohe 4 je substituovaná cyklohexylaminometylskupinou, ktorá v polohe 4 je substituovaná zvyškom R¹⁴, pričom R¹⁴ je definované vyššie, etylskupina, substituovaná 1-azetidinylskupinou, ktorá v polohe 2 je prípadne substituovaná alkylskupinou, v ktorej dva atómy vodíka metylénskupiny sú nahradené nerozvetveným C^-alkylénovým mostíkom, pričom metylénskupina v tomto C^alkylénovom mostíku je nahradená R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie, etylskupina, substituovaná 1—pyrolidinyl-, 1—piperidinyl- alebo 1-azacyklohept-1ylskupinou, ktorá v polohe 2 je prípadne substituovaná 1 až 2 alkylskupinami, v ktorej dva atómy vodíka metylénskupiny sú nahradené nerozvetveným C^alkylénovým mostíkom, pričom metylénskupina v tomto C^-alkylénovom mostíku je

-21 mostíkom, pričom metylénskupina v tomto C^-alkylénovom mostíku je nahradená R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie,

4-morfolinylskupina, alkylskupina substituovaná pyridylskupinou, alebo fenylskupinou, ktorá je substituovaná aminometylskupinou,

C₂^,-alkylskupina, ktorá je substituovaná 1-piperidinylskupinou, substituovanou zvyškom R¹⁴,

1-piperazinylkarbonyl-alkylskupina, ktorá v polohe 4 piperazinyl-časti je substituovaná formyl- alebo alkoxykarbonylskupinou, alkylkarbonylskupina, (alkylénimino)karbonylskupina v kruhu s 5 až 7 atómami v alkylénimino-časti, pričom v horeuvedených 1-piperidinyl-častiach metylénskupina v polohe 4 môže byť nahradená atómom kyslíka alebo imino- alebo N-alkyl-iminoskupinou,

3—pyrolidinyl-, 3- alebo 4—piperidinyl- alebo 3- alebo 4-azacykloheptylskupina, v polohe 1 substituovaná trifluóracetylskupinou, cyklohexylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá je substituovaná C^-alkoxykarbonylaminoalkyl-, N-ÍC^-alkoxykarbonyO-N-alkylamino-alkyl, (2-hydroxyetyl)aminokarbonyl-, (2-alkoxyetyl)aminokarbonyl-, (2-aminoetyl)-aminokarbonyl-, karboxy-C^-alkylamino- alebo alkoxykarbonyl-C^-alkylaminoskupinou, cyklohexylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, v ktorej metylénskupina je nahradená imino-, N-alkyl-imino-, Ν-aryl-imino-, N-alkylkarbonyl-imino, Ν-alkylsulfonyl-imino-, N-arylkarbonyl-imino- alebo N-alkoxykarbonyl-iminoskupinou a pričom dva atómy vodíka v cykloalkyl-časti sú nahradené nerozvetveným alkylénovým mostíkom, pričom tento mostík obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, a dva atómy vodíka sa nachádzajú na tých atómoch uhlíka, ktoré sú oddelené jedným atómom, fenylskupina, ktorá je substituovaná (alkylénimino)karbonylskupinou v kruhu s 5 až 7 atómami v alkylénimino-časti, pričom v horeuvedených 1-piperidinyl-častiach metylénskupina v polohe 4 môže byť nahradená atómom kyslíka alebo imino- alebo Nalkyl-iminoskupinou, ι - 22 fenylskupina, v polohe 4 substituovaná 3-oxo-1-piperazinylskupinou, ktorá v polohe 4 je prípadne substituovaná metylskupinou, a prípadne dodatočne 1 až 2 metylskupinami, ich tautoméry, stereoizoméry a soli, pričom, pokiaľ nebolo uvedené nič iné, horeuvedené alkyl-, alkylén- a alkoxy-časti obsahujú 1 až 2 atómy uhlíka, a, pokiaľ nebolo uvedené nič iné, každý atóm uhlíka v horeuvedených alkylén- alebo cykloalkylén-častiach, ktorý je naviazaný na atóm dusíka, kyslíka alebo síry, nemôže byť naviazaný na i'alší atóm halogénu, dusíka, kyslíka alebo síry.

Zvlášť výhodné zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca I s vymedzením, že aspoň (i) A² je metylskupina, (ii) A⁸ je metylskupina, (iii) A⁴ je R^dNR^e-skupina alebo (iv) A⁶ je R⁹-skupina, sú tie, v ktorých

A² a A⁸, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo alkylskupinu,

A⁴ je R^aNR^b-skupina alebo R^dNR^e-skupina, a

A⁶ je R^c-skupina alebo R⁹-skupina, v ktorých

R^a je atóm vodíka,

R^b je fenylskupina substituovaná zvyškom R¹ až R³, pričom

R¹ je atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, etinyl-, alkyl-, fenoxy- alebo metoxyskupina, nitro- alebo kyanoskupina, metyl- alebo metoxyskupina substituovaná 1 až atómami fluóru,

R² je atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu alebo aminoskupina,

R³ je atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, a

R^c je pyrolidinylskupina, ktorá v polohe 3 môže byť substituovaná aminometyl-, metylaminometyl-, dimetylaminometyl-, hydroxy-, metoxy-, amino-, metylamino-, dimetylamino-, metylkarbonylamino-, metoxykarbonylamino-, formylamino-, kyánamino-,

-23metylsulfonylamino-, dimetylaminokarbonylamino-, N-metyl-dimetylaminokarbonylamino- alebo kyanoskupinou,

1-piperidinylskupina, ktorá v polohe 3 alebo 4 môže byť substituovaná aminometyl-, metylaminometyl-, dimetylaminometyl-, karboxy-, metoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl-, 1-pyrolidinylkarbonyl-, 1—piperidinylkarbonyl-, morfolinokarbonyl-, 1-piperazinylkarbonyl-, 4-metyl-1-piperazinylkarbonyl-, hydroxy-, metoxy-, amino-, metylamino-, dimetylamino-, alkylkarbonylamino-, metoxykarbonylamino-, formylamino-, kyánamino-, metylsulfonylamino-, dimetylaminokarbonylamino-, N-metyl-dimetylaminokarbonylamino- alebo kyanoskupinou,

1-piperidinylskupina, v ktorej metylénskupina v polohe 4 je nahradená atómom kyslíka alebo síry, imino-, Ν-alkyl-imino-, N-amino-C^-alkyl-imino-, alkylamino-C₂^alkyl-imino-, dialkylamino-C^-alkyl-imino-, alkylkarbonyl-imino- alebo alkylsulfonyl-iminoskupinou,

1-piperidinylskupina, ktorá je cez atóm uhlíka spojená s atómom uhlíka 5 až 7člennej alkyléniminoskupiny, v ktorej atóm dusíka môže byť substituovaný metylskupinou, (R⁴NR⁵)-skupina, v ktorej

R⁴ je atóm vodíka alebo alkylskupina, a

R⁵ je atóm vodíka,

C^-alkylskupina, ktorá môže byť substituovaná hydroxy-, metoxy-, kyano-, karboxy, metoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, metyl-aminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl, 1pyrolidinylkarbonyl-, 1—piperidinylkarbonyl-, morfolinokarbonyl-, 1-piperazinylkarbonyl-, 4-metyl-1-piperazinylkarbonyl-, amino-, formylamino-, metylamino-, dimetylamino-, acetylamino-, metoxykarbonylamino-, metylsulfonylamino-, 1pyrolidinyl-, 2-oxo-1-pyrolidinyl-, 1 —piperidinyl-, 2-oxo-1-piperidinyl-, morfolino-, 1piperazinyl- alebo 4-metyl-1-piperazinylskupinou, fenylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná acetylamino- alebo (R⁸NR⁷)-CONR⁶-skupinou, pričom R⁶ až R⁸ je definované vyššie, cyklopropylskupina, cyklohexylskupina, ktorá je substituovaná karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl-, di-alkylaminokarbonyl-, 1-pyrolidinylkarbonyl-, 1—piperidinyl-24karbonyl-, morfolinokarbonyl-, 1-piperazinylkarbonyl-, 4-alkyl-1-piperazinylkarbonyl, hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, di-alkylamino-, alkoxykarbonylamino-, alkylkarbonylamino-, Ν-alkyl-alkylkarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, 1-pyrolidinyl-, 1piperidinyl-, 2-oxo-1-pyrolidinyl-, 2—oxo—1—piperidinyl-, morfolino-, 1—piperazinyl-,

4-metyl-1-piperazinyl- alebo 4-acetyl-1-piperazinylskupinou, cyklopentylskupina, v ktorej metylénskupina v polohe 3 je nahradená imino- alebo N-alkyliminoskupinou, cyklohexylskupina, v ktorej metylénskupina v polohe 3 alebo 4 je nahradená iminoalebo N-alkyliminoskupinou,

3-chinuklidinylskupina,

R^d je atóm vodíka,

R® je fluorenylskupina, fenyl-C^-alkyl- alebo 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylskupina, v ktorej aromatické časti môžu byť monosubstituované atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo amino, metyl-, trifluórmetyl-, metoxy-, trifluórmetoxy-, kyano-, metoxykarbonyl- alebo nitroskupinou, indolyl-, indazolyl-, chinolyl-, izochinolyl-, 2,1,3-benzotiadiazolyl-, tiazolyl-, benzotiazolyl- alebo pyridylskupina, ktorá v uhlíkovej kostre môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metyl-, metoxy-, hydroxy-, nitro-, amino-, metylamino-, dimetylamino-, kyano- alebo trifluórmetylskupinou, a pričom horeuvedené heterocyklické systémy sú cez atóm uhlíka naviazané na atóm dusíka R^dNR^e-skupiny,

R⁹ je 1-azetidinylskupina, prípadne substituovaná metyiskupinou, v ktorej oba atómy vodíka 3-metylénskupiny sú nahradené nerozvetveným C^-alkylénovým mostíkom, pričom metylénskupina v tomto C₄_₅-alkylénovom mostíku je nahradená R¹³Nskupinou, pričom

R¹³ je atóm vodíka alebo alkyl-, acetyl- alebo metoxykarbonylskupina, alebo pričom tento C^-alkylénový mostík je substituovaný hydroxy- alebo aminoskupinou,

R⁹ je 1-pyrolidinyl- alebo 1—piperidinylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, v ktorej oba atómy vodíka metylénskupiny sú nahradené nerozvetveným

-25Ca-e-alkylénovým mostíkom, pričom metylénskupina v tomto C^-alkylénovom mostíku je nahradená R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie, alebo pričom tento C^-alkylénový mostík je substituovaný hydroxy- alebo aminoskupinou,

1—piperidinylskupina, ktorá je cez atóm uhlíka spojená s atómom uhlíka piperidinylskupiny, v ktorej atóm dusíka je substituovaný alkylkarbonyl-, alkylsulfonyl-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, 1—pyrolidinylkarbonyl-, 1—piperidinylkarbonyl-, morfolinokarbonyl-, 1-piperazinylkarbonyl- alebo

4-alkyl-1-piperazinylkarbonylskupinou,

1-piperidinylskupina, ktorá v polohe 4 je cez nerozvetvený C₂_₃-alkylénový mostík spojená so 4—piperidinyl- alebo 1-metyl-4-piperidinylskupinou,

1-piperidinylskupina, ktorá je substituovaná 3-oxo-1-piperazinyl-karbonylskupinou, ktorá prípadne v polohe 4 je substituovaná alkylskupinou,

1-piperidinylskupina, v polohe 4 substituovaná pyridylskupinou,

3-oxo-1-piperazinylskupina, prípadne v polohe 1 substituovaná alkylskupinou,

1-imidazolylskupina,

1-piperazinylskupina, v polohe 4 substituovaná pyridylskupinou,

1-piperazinyl- alebo 1-homopiperazinylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná (alkylénimino)karbonyl-alkylskupinou v kruhu s 5 až 7 atómami v alkylénimino-časti, pričom v 6- až 7-člennej alkylénimino-časti metylénskupina v polohe 4 môže byť nahradená atómom kyslíka alebo imino-, Ν-alkyl-imino-, N-alkylkarbonyl-imino- alebo N-alkoxykarbonyl-iminoskupinou,

1-piperazinyl- alebo 1-homopiperazinylskupina, ktorá na atóme dusíka 4 je substituovaná cyklopentylskupinou, v ktorej 3-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie,

1-piperazinyl- alebo 1-homopiperazinylskupina, ktorá na atóme dusíka 4 je substituovaná cyklohexylskupinou, v ktorej 4-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie,

1-piperazinyl- alebo 1-homopiperazinylskupina, ktorá na atóme dusíka 4 je substituovaná cyklohexylskupinou, ktorá v polohe 4 je substituovaná zvyškom R¹⁴, pričom

-26R¹⁴ je hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, alkylsulfonylamino- alebo alkoxykarbonylaminoskupina,

1-pyrolidinylskupina, ktorá v polohe 3 je substituovaná cyklohexylaminoskupinou, ktorej 4-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je ako to bolo definované vyššie, alebo v polohe 4 je substituovaná zvyškom R¹⁴, pričom R¹⁴ je definované vyššie,

1-pyrolidinylskupina, ktorá v polohe 3 je substituovaná 1-piperidinylkarbonylaminoskupinou, ktorej 4-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³Nskupinou, pričom R¹³ je definované vyššie,

1-piperidinylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná cyklohexyl-metylskupinou, ktorej 4-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³N-skupinou, alebo je substituovaná cyklohexylaminoskupinou, ktorej 4-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³N-skupinou, alebo je substituovaná cyklohexylamino- alebo cyklohexylaminometylskupinou, ktorá v polohe 4 je substituovaná zvyškom R¹⁴, pričom R¹³ a R¹⁴ je definované vyššie,

1—piperidinylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná 1-piperidinylkarbonylaminoskupinou, ktorej 4-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³Nskupinou, pričom R¹³ je definované vyššie,

1—piperidinylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná 1-piperidinylmetyl- alebo 1piperidinylkarbonylskupinou, ktorá v polohe 4 je substituovaná zvyškom R¹⁴, pričom R¹⁴ je definované vyššie, (R¹⁵NR¹⁶)-skupina, v ktorej

R¹⁵ je atóm vodíka,

R¹⁶ je 3—pyrolidinyl- alebo 4—piperidinylskupina, ktorá v polohe 1 je substituovaná cyklopentylskupinou, ktorej 3-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³N-skupinou, alebo je substituovaná cyklohexylskupinou, ktorej 4-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³N-skupinou, alebo ktorá v polohe 4 je substituovaná zvyškom R¹⁴, pričom R¹³ a R¹⁴ je definované vyššie, cyklopentylskupina, ktorá v polohe 3 je substituovaná 1-piperidinylkarbonylaminoskupinou, ktorej 4-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³Nskupinou, pričom R¹³ je definované vyššie,

-27cyklohexylskupina, ktorá v polohe 3 alebo 4 je substituovaná 1—piperidinylkarbonylaminoskupinou, ktorej 4-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³N skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie, cyklohexylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná cyklohexylmetyl-, cyklohexylamino-, cyklohexylaminokarbonyl- alebo N-(cyklohexyl)-N-metyl-aminokarbonylskupinou, ktorej 4-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³N-skupinou, pričom R¹³je definované vyššie, cyklohexylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná cyklohexylmetyl-, cyklohexylamino- alebo cyklohexylaminokarbonylskupinou, ktorá v polohe 4 je substituovaná zvyškom R¹⁴, pričom R¹⁴ je definované vyššie, cyklohexylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná 1—piperidinylmetyl- alebo 1 —piperidinylkarbonylskupinou, ktorá v polohe 4 je substituovaná zvyškom R¹⁴, pričom R¹⁴ je definované vyššie, cyklohexylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná cyklohexylaminometylskupinou, ktorá v polohe 4 je substituovaná zvyškom R¹⁴, pričom R¹⁴ je definované vyššie, etylskupina, ktorá v polohe 2 je substituovaná 1-azetidinylskupinou, v ktorej dva

I atómy vodíka metylénskupiny sú nahradené nerozvetveným C^-alkylénovým mostíkom, pričom metylénskupina v tomto C^-alkylénovom mostíku je nahradená R¹³Nskupinou, pričom R¹³ je definované vyššie, etylskupina, ktorá v polohe 2 je substituovaná 1-pyrolidinyl- alebo 1—piperidinylskupinou, v ktorej dva atómy vodíka metylénskupiny sú nahradené nerozvetveným C^alkylénovým mostíkom, pričom metylénskupina v tomto C^-alkylénovom mostíku je nahradená R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie,

4-morfolinylskupina, alkylskupina, ktorá je substituovaná pyridylskupinou, alebo fenylskupinou, ktorá je substituovaná aminometylskupinou, etylskupina, ktorá je substituovaná 1-piperidinylskupinou, substituovanou zvyškom R¹⁴,

1-piperazinylkarbonyl-alkylskupina, ktorá v polohe 4 piperazinyl-časti je substituovaná formyl- alebo metoxykarbonylskupinou, alkylkarbonylskupina,

-283—pyrolidinyl- alebo 3- alebo 4-piperidinylskupina, v polohe 1 substituovaná trifluóracetylskupinou, cyklohexylskupina, ktorá je substituovaná C^-alkoxykarbonylaminoalkyl-, (2-hydroxyetyl)aminokarbonyl-, (2-metoxyetyl)-aminokarbonyl-, karboxy-C^-alkylaminoalebo alkoxykarbonyl-C_w-alkylaminoskupinou, cyklohexylskupina, v ktorej metylénskupina je nahradená imino-, Ν-alkyl-imino-, Nalkylkarbonyl-imino- alebo N-alkoxykarbonyl-iminoskupinou a pričom dva atómy vodíka v polohe 3 a 5 cykloalkyl-časti sú nahradené etylénovým mostíkom, fenylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná 1-pyrolidinylkarbonyl-, 1—piperidinylkarbonyl- alebo morfolinokarbonylskupinou, fenylskupina, v polohe 4 je substituovaná 3-oxo-1-piperazinylskupinou, ktorá prípadne v polohe 4 je substituovaná metylskupinou, ich tautoméry, stereoizoméry a soli, pričom, pokiaľ nebolo uvedené nič iné, horeuvedené alkyl-, alkylén- a alkoxy-časti obsahujú 1 až 2 atómy uhlíka, a, pokiaľ nebolo uvedené nič iné, každý atóm uhlíka v horeuvedených alkylén- alebo cykloalkylén-častiach, ktorý je naviazaný na atóm dusíka, kyslíka alebo síry, nemôže byť naviazaný na íalší atóm halogénu, dusíka, kyslíka alebo síry.

Celkom výhodné zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca I s vymedzením, že aspoň (i) A² je metylskupina, (ii) A⁸ je metylskupina, (iii) A⁴ je R^dNR^e-skupina alebo (iv) A⁶ je R⁹-skupina, sú tie, v ktorých

A² a A⁸, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo metylskupinu,

A⁴ je R^aNR^b-skupina alebo R^dNR^e-skupina, a

A⁶ je R^c-skupina alebo R⁹-skupina, v ktorých

R^a je atóm vodíka,

R^b je 3-metylfenyl-, 4-amino-3,5-dibrómfenyl-, 4-fenoxyfenyl- alebo 3-chlór-^t-29fluór—fenylskupina,

R^c je morfolino-, cyklopropylamino-, trans-(4-hydroxycyklohexyl)amino-, 4-amino1- piperidinyl-, 4—(4—piperidinyl)—1—piperidinyl-, 4—(1—metyl—4—piperidinyl)—1 -piperidinyl-, 2-amino-2-metyl-1-propylamino-, 4-piperidinylamino-, 1—metyl—4—piperidinylamino-, N-metyl-N-(1-metyl-4-piperidinyl)amino- alebo trans-4-(morfolinokarbonyl)cyklohexylaminoskupina,

R^d je atóm vodíka,

R^e je 5—indolyl-, 5-chinolyl-, 6—chinolyl-, 8—chinolyl-, 5—indazolyl-, 6-indazolyl-, 4(2,1,3-benzotiadiazolyl)-, 2-tiazolyl-, 2-metyl-5-benzotiazolyl-, 2—pyridyl-,3—pyridyl-,

4-pyridyl-, 2-benzotiazolyl-, 5-izochinolyl-, 6-izochinolyl-, 3-chlór-benzyl-, 1,2,3,4tetrahydro-2-naftyl- alebo 2-fluorenylskupina,

R⁹ je 7-metyl-2,7-diazaspiro[3,5]non-1-yl-, 1,8-diazaspiro[4.5]-8-decyl-, 3,9-diazaspiro[5.5]-3-undecyl-, 2,7-diazaspiro[3.5]-2-nonyl-, 2,7-diazaspiro[3.5]-7-nonyl-,

2- metyl-2,7-diaza-spiro[4.4]-7-nonyl-, 6-metyl-2,6-diaza-spiro-[3.4]-2-oktylalebo 2-metyl-2,6-diaza-spiro[3.4]-6-oktylskupina,

1-imidazolyl-, 3-oxo-1-piperazinyl alebo 4-metyl-3-oxo-1-piperazinylskupina, 1-piperazinylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná 2—pyridyl-, 4—pyridyl-, 1 —pyrolidinylkarbonyl-metyl-, morfolinokarbonyl-metyl-, 4—piperidinyl-, 1-metyl-4-piperidinyl-, 1 —acetyl—4—piperidinyl- alebo 1-metoxykarbonyl-4-piperidinylskupinou,

3- (morfolinokarbonylamino)-1-pyrolidinylskupina, —piperidinylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná 1 —acetyl—4—piperidinyl-, 1metoxykarbonyl-4-piperidinyl-, 1 -metylsulfonyl-4-piperidinyl-, 1 -(morfolinokarbonyl)—4—piperidinyl-, 1-dimetylaminokarbonyl-4-piperidinyl-, 3-oxo-1-piperazinyl-karbonyl-, 4-metyl-3-oxo-1-piperazinyl-karbonyl-, 4—pyridyl-, trans-4-hydroxycyklohexylamino-, 4-piperidinylamino-, 4-piperidinyl-metyl-, morfolinokarbonyl amino-, (trans-4-hydroxycyklohexylamino)-metyl-, 4-amino-1 —piperidinyI—metyI-,

4- metylamino-1-piperidinyl-metyl-, 4-dimetylamino-1-piperidinyl-metyl- alebo 4etylamino-1-piperidinyl-metylskupinou,

1—piperidinylskupina, ktorá v polohe 4 je cez nerozvetvený C₂_₃-alkylénový mostík spojená so 4—piperidinyl- alebo 1-metyM-piperidinylskupinou,

-301-piperidinylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná 1-metyl-4-piperidinylaminoskupinou,

1- (4-aminocyklohexyl)-4-piperidinylaminoskupina, cyklopentylaminoskupina, ktorá v polohe 3 je substituovaná morfolinokarbonylaminoskupinou, cyklohexylaminoskupina, ktorá v polohe 3 je substituovaná morfolinokarbonylaminoskupinou, cyklohexylaminoskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná 3-metoxykarbonyl_1propylamino-, trans-4-hydroxycyklohexylamino, 4-aminocyklohexylmetyl-, morfolinokarbonylamino-, (4-tetrahydropyranylamino)-karbonyl-, trans-4-hydroxycyklohexylaminokarbonyl-, (4-amino-1-piperidinyl)-karbonyl-, (4-dimetylamino-1-piperidinyl)karbonyl-, (4-piperidinylamino)-karbonyl-, N-(1 -metyM-piperidinylJ-N-metyl-amino-karbonyl-, (1-metyl-4-piperidinylamino)-karbonyl-, (4-dimetylamino-1-piperidinyl)-metyl-, (4-amino-1-piperidinyl)-metyl-, terc. butyloxykarbonyl-aminometyl-, (4hydroxycyklohexylamino)-metyl-, 3-karboxy-propylamino-, 2-hydroxyetylaminokarbonyl- alebo 2-metoxyetylaminokarbonylskupinou,

4-piperidinylaminoskupina, ktorá v polohe 1 je substituovaná 1—metyl—4—piperidinylskupinou, (4-morfolinyl)-aminoskupina,

2- (7-metyl-2,7-diazaspiro[4.4]-2-nonyl)etylamino-, 2-pikolylamino-, 4-pikolylamino, 3-(aminometyl)-benzylamino- alebo 4-(aminometyl)-benzylaminoskupina,

2-(4-amino-1-piperidinyl)-etylamino-, 4-formyl-1-piperazinyl-karbonylmetylamino-, 4-metoxykarbonyl-1-piperazinyl-karbonylmetylamino-, 1-(4-formyl-1-piperazinyl-karbonyl)-etylamino- alebo 1-(4-metoxykarbonyl-1-piperazinyl-karbonyl)etylaminoskupina, acetylamino-, 1—trifluóracetyl—4—piperidinyl—amino- alebo tropinylaminoskupina, 9-amino-3-aza-spiro[5.5]-3-undecyl- alebo 8-amino-2-aza-spiro[4.5]-2-decylskupina, fenylaminoskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná morfolinokarbonyl-, 1—pyrolidinyl-karbonyl-, 3-oxo-1-piperazinyl- alebo 4-metyl-3-oxo-1-piperazinylskupinou, obzvlášť tie, v ktorých

-31 (i) A² je metylskupina,

I (ii) A⁸ je metylskupina, (iii) A⁴ je R^dNR^e-skupina alebo (iv) A⁶ je R⁹-skupina,

A² a A⁸, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo metylskupinu,

A⁴ je R^aNR^b-skupina alebo R^dNR®-skupina, a

A⁸ je R^c-skupina alebo R⁹-skupina, v ktorých

R^a je atóm vodíka,

R^bje 3-metylfenyl-, 4-amino-3,5-dibrómfenyl-, 4-fenoxyfenyl- alebo 3-chlór-4fluór-fenylskupina,

R^cje morfolino-, cyklopropylamino-, trans-(4-hydroxycyklohexyl)amino- alebo 4amino-1 -piperidinylskupina,

R^d je atóm vodíka,

R® je 5—indolyl-, 5—chinolyl-, 6—chinolyl-, 8—chinolyl-, 5-indazolyl-, 6-indazolyl-, 4(2,1,3-benzotiadiazolyl)-, 2—tiazolyl-, 2-metyl-5-benzotiazolyl-, 2—pyridyl-, 3pyridyl-, 4—pyridyl-, 2-benzotiazolyl-, 5-izochinolyl-, 6-izochinolyl-, 3-chlór-benzyl-,

1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl- alebo 2-fluorenylskupina,

R⁹ je 7-metyl-2,7-diazaspiro[3,5]non-1-yl-, 2-metyl-2,7-diaza-spiro[4.4]-7-nonyl,

6-metyl-2,6-diaza-spiro[3.4]-2-oktyl- alebo 2-metyl-2,6-diaza-spiro[3.4]-6-oktylskupina,

4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl-, 4—(4—pyridyl)—1—piperazinyl-, 3-oxo-1-piperazinyl-, 1imidazolyl-, 4-(1-pyrolidinyl-karbonyl-metyl)-1 -piperazinyl-, 4-(morfolinokarbonylmetyl)-1-piperazinyl-, 4-(trans-4-hydroxy-cyklohexylamino)-cyklohexylamino-, 4(4-aminocyklohexylmetyl)-cyklohexylamino-, 2-(7-metyl-2,7-diazaspiro[4.4]-2-nonyl)etylamino-, (4-morfolinyl)-amino-, 2-pikolylamino-, 4-pikolylamino-, 3-(aminometyl)-benzylamino-, 4-(aminometyl)-benzylamino-, acetylamino-, 1—trifluóracetyl—

4-piperidinyl-amino- alebo tropinylaminoskupina,

1-pyrolidinylskupina, ktorá v polohe 3 je substituovaná morfolinokarbonylaminoskupinou,

-324—piperidinylaminoskupina, ktorá v polohe 1 je substituovaná 1-metyM-piperidinylskupinou,

1—piperidinylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná 4—pyridyl-, morfolinokarbonylamino-, 1-metyl-4-piperidinylamino-, 4-piperidinylamino-, 1—acetyl—4—piperidinylalebo 1-metoxykarbonyl-4-piperidinylskupÍnou,

1-piperidinylskupina, ktorá v polohe 4 je cez nerozvetvený C₂_3-alkylénový mostík spojená so 4—piperidinyl- alebo 1-metyl-4-piperidinylskupinou, cyklohexylaminoskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná 2-metoxyetylaminokarbonyl-, (4-tetrahydropyranylamino)-karbonyl-, trans-4-hydroxycyklohexylaminokarbonyl-, terc. butyloxykarbonyl-aminometyl- alebo 3-metoxykarbonyl-1-propylaminoskupinou, alebo 1-piperazinylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná 4—piperidinyl-, 1 -metyl-4-piperidinyl- alebo 1-acetyl-4-piperidinylskupinou, ich tautoméry, stereoizoméry a soli.

Ako príklad uvádzame nasledujúce zvlášť cenné zlúčeniny:

(1) 4-(5-indolylamino)-6-morfolino-pyrimido[5,4-d]pyrimidín, (2) 4-(5-indolylamino)-6-[trans-(4-hydroxy-cyklohexyl)amino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidín, (3) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(morfolinokarbonyl-metyl)-1-piperazinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidín, (4) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(morfolinyl)-amino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidín, \

(5) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-(4-pikolylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidín, (6) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-trifluóracetyl-4-piperidinyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín, (7) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-(endo-tropinylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidín, (8) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-(exo-tropinylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidín a ich soli.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa dajú pripraviť napríklad nasledujúcimi spôsobmi:

(II)

a) Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca¹

« v ktorom

A², A⁶ a A⁸ sú ako to bolo definované na začiatku, a

Z¹ je štartovacia skupina ako atóm halogénu, napríklad atóm chlóru alebo brómu alebo metylsulfonyl- alebo hydroxyskupina, s amínom všeobecného vzorca

H-A⁴ (III) v ktorom

A⁴ je definované vyššie.

Reakcia prebieha vhodne v rozpúšťadle ako je izopropanol, butanol, tetrahydrofurán, dioxán, toluol, chlórbenzol, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, etylénglykol» monometyléter, etylénglykoldietyléter alebo sulfolán, prípadne v prítomnosti anorganickej zásady ako je napríklad uhličitan sodný alebo hydroxid draselný, alebo terr ciárnej organickej zásady ako je napríklad trietylamín alebo pyridín, pričom posledne menované môžu zároveň slúžiť aj ako rozpúšťadlo, a prípadne v prítomnosti katalyzátora ako je med’ná soľ, zodpovedajúceho amín-hydrohalogenidu, alebo alkalického halogenidu pri teplotách medzi 0 až 200 °C, výhodne však pri teplotách medzi 60 až 150 °C. Reakcia sa však môže uskutočniť aj bez rozpúšťadla, alebo v nadbytku použitej zlúčeniny všeobecného vzorca III.

Ak Z¹ znamená hydroxyskupinu, potom reakcia sa uskutoční vhodne v prítomnosti hexametyldisilazanu, výhodne bez ďalších rozpúšťadiel a prípadne v prítomnosti katalyzátora, ako je organická kyselina, napríklad kyselina toluolsulfónová, pri teplotách medzi 0 až 200 °C, výhodne však pri teplotách medzi 60 až 180 °C.

Η'

-34b) Na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom A⁶ je zvyšok ako to bolo na začiatku uvedené pre A⁶, ktorý cez atóm dusíka je spojený s pyrimido[5,4-d]pyrimidínom:

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca

v ktorom

A², A⁴ a A⁸ sú ako to bolo definované na začiatku, a

Z² je štartovacia skupina ako je atóm halogénu, substituovaná hydroxy-, merkapto-, sulfinyl- alebo sulfonylskupina, napríklad atóm chlóru alebo brómu, metoxy-, etoxy-, fenoxy-, metylsulfinyl-, etylsulfinyl-, metylsulfonyl- alebo etylsulfonylskupina, so zlúčeninou všeobecného vzorca

H - A⁶ (V) v ktorom

A⁶ je zvyšok ako to bolo na začiatku uvedené pre A⁶, ktorý cez atóm dusíka je spojený s pyrimido[5,4-d]pyrimidínom.

Reakcia prebieha vhodne v rozpúšťadle ako je izopropanol, butanol, tetrahydrofurán, dioxán, toluol, chlórbenzol, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, etylénglykolmonometyléter, etylénglykoldietyléter alebo sulfolán, prípadne v prítomnosti anorganickej zásady ako je napríklad uhličitan sodný alebo hydroxid draselný, alebo terciárnej organickej zásady ako je napríklad trietylamín alebo pyrídín, pričom posledne menované môžu zároveň slúžiť aj ako rozpúšťadlo, a prípadne v prítomnosti katalyzátora ako je meďná soľ, zodpovedajúceho amín-hydrohalogenidu, alebo alkalického halogénidu pri teplotách medzi 0 až 150 °C, výhodne však pri teplotách medzi 20

-35až 120°C. Reakcia sa však môže uskutočniť aj bez rozpúšťadla, alebo v nadbytku použitej zlúčeniny všeobecného vzorca V.

Ak sa podľa vynálezu získa zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje amino-, alkylamino- alebo iminoskupinu, potom sa táto dá acyláciou alebo sulfonyláciou premeniť na zodpovedajúcu acyl- alebo sulfonylzlúčeninu všeobecného vzorca I, alebo zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje amino-, alkylamino- alebo iminoskupinu, potom sa táto dá premeniť alkyláciou alebo redukčnou alkyláciou na zodpovedajúcu alkylzlúčeninu všeobecného vzorca I, alebo zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje karboxyskupinu, potom sa táto dá esterifikáciou premeniť na zodpovedajúci ester všeobecného vzorca I, alebo zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje karboxy- alebo esterovú skupinu, potom sa táto dá premeniť amidizáciou na zodpovedajúci amid všeobecného vzorca I, alebo zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje primárnu alebo sekundárnu hydroxyskupinu, potom sa táto dá premeniť oxidáciou na zodpovedajúcu karbonylzlúčeninu všeobecného vzorca I.

Dodatočná esterifikácia sa uskutočňuje prípadne v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel ako je metylénchlorid, dimetylformamid, benzol, toluol, chlórbenzol, tetrahydrofurán, benzol/tetrahydrofurán alebo dioxán, alebo zvlášť výhodne v zodpovedajúcom alkohole, prípadne v prítomnosti kyseliny ako je kyselina chlorovodíková, alebo v prítomnosti dehydratačného prostriedku , napríklad v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, kyseliny sírovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny p-toluolsulfónovej, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu, N.N’-dicyklohexylkarbodiimidu/N-hydroxysukcinimidu alebo 1-hydroxy-benzotriazolu a prípadne dodatočne v prítomnosti 4-dimetylamino-pyridínu, Ν,Ν’-karbonyldiimidazolu alebo trifenyl-fosfínu/tetrachlórmetánu, vhodne pri teplotách medzi 0 až 150 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 až 80 °C.

Dodatočná acylácia alebo sulfonylácia sa uskutočňuje prípadne v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel ako je metylénchlorid, dimetylformamid, benzol, toluol,

- 36 chlórbenzol, tetrahydrofurán, benzol/tetrahydrofurán alebo dioxán so zodpovedajúcim acyl- alebo sulfonylderivátom, prípadne v prítomnosti terciárnej organickej zásady, alebo v prítomnosti anorganickej zásady, alebo v prítomnosti dehydratačného prostriedku, napríklad v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, kyseliny sírovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny p-toluolsulfónovej, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, N.N’-dicyklohexylkarbodiimidu, N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu/N-hydroxysukcinimidu alebo 1-hydroxy-benzotriazolu a prípadne dodatočne v prítomnosti 4-dimetylamino-pyridínu, N,N’-karbonyldiimidazolu alebo trifenyl-fosfínu/tetrachlórmetánu, vhodne pri teplotách medzi 0 až 150 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 až 80 °C.

Dodatočná alkylácia prebieha prípadne v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel ako je metylénchlorid, dimetylformamid, benzol, toluol, chlórbenzol, tetrahydrofurán, benzol/tetrahydrofurán alebo dioxán s alkylačným činidlom ako je zodpovedajúci halogenid alebo ester kyseliny sulfónovej, napr. s metyljodidom, etylbromidom, dimetylsulfátom alebo benzylchloridom, prípadne v prítomnosti anorganickej zásady vhodne pri teplotách medzi 0 až 150 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 až 100 °C.

Dodatočná redukčná alkylácia prebieha so zodpovedajúcou karbonylzlúčeninou ako je formaldehyd, acetaldehyd, propiónaldehyd, acetón alebo butyraldehyd v prítomnosti komplexného hydridu kovu ako je hydrid sodno-boritý, hydrid lítno-boritý alebo hydrid sodno-kyano-boritý vhodne pri pH 6 až 7 a pri laboratórnej teplote, alebo v prítomnosti hydratačného katalyzátora, napríklad s vodíkom v prítomnosti paládia/uhlia pri tlaku vodíka 1.10⁵ až 5.10⁵Pa (1 až 5 barov). Metylácia však prebieha výhodne v prítomnosti kyseliny mravčej ako redukčného činidla pri zvýšených teplotách, napríklad pri teplotách medzi 60 až 120 °C.

Dodatočná amidizácia prebieha reakciou zodpovedajúceho reaktívneho derivátu kyseliny karbónovej so zodpovedajúcim amínom prípadne v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel ako je metylénchlorid, dimetylformamid, benzol, toluol, chlórbenzol, tetrahydrofurán, benzol/tetrahydrofurán alebo dioxán, pričom použitý amín môže zároveň slúžiť ako rozpúšťadlo, prípadne v prítomnosti terciárnej organickej zásady alebo v prítomnosti anorganickej zásady, alebo so zodpovedajúcou kyselinou uhličitou v prítomnosti dehydratačného činidla, napríklad v prítomnosti izobutylesteru ky- 37 seliny chlórmravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, kyseliny sírovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny p-toluolsulfónovej, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, 0-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N’-tetrametylurónium-tetrafluoroboritanu, N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu, N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu/N-hydroxysukcinimidu alebo 1-hydroxy-benzotriazolu a prípadne dodatočne v prítomnosti 4-dimetylamino-pyridínu, Ν,Ν’-karbonyldiimidazolu alebo trifenylfosfín/tetrachlórmetánu, vhodne pri teplotách medzi 0 až 150 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 až 80 °C.

Dodatočná oxidácia prebieha v rozpúšťadle ako je metylénchlorid, voda, dimetylformamid, benzol, chlórbenzol, tetrahydrofurán alebo dioxán s oxidačným činidlom ako je kyselina chrómsírová, chrómtrioxid a pyridín, pyridíniumdichromát, pyridíniumchlórchromát, oxalylchlorid/dimetylsulfoxid/trietylamín, tetra-n-propylrutenistan/N-metylmorfolín-N-oxid, chlorid rutenitý/metajodistan sodný alebo DessMartinovo činidlo vhodne pri teplotách medzi -80 až 100 °C, výhodne pri teplotách medzi -80 °C a laboratórnou teplotou.

Pri vyššie opísaných reakciách môžu byť prípadne dostupné reaktívne skupiny ako je hydroxy-, karboxy-, amino-, alkylamino- alebo iminoskupina počas reakcie chránené obvyklými ochrannými skupinami, ktoré sa po reakcii opäť odštiepia.

Napríklad ako ochranný zvyšok pre hydroxyskupinu prichádza do úvahy trimetylsilyl, acetyl-, benzoyl-, metyl-, etyl-, terc. butyl-, trityl-, benzyl-, alebo tetrahydropyranylskupina, ako ochranný zvyšok pre karboxyskupinu prichádza do úvahy trimetylsilyl-, metyl-, etyl-, terc. butyl-, benzyl- alebo tetrahydropyranylskupina, ako ochranný zvyšok pre fosfonoskupinu prichádza do úvahy alkylskupina ako je metyl-, etyl-, izopropyl- alebo n-butylskupina, fenyl- alebo benzylskupina, ako ochranný zvyšok pre amino-, alkylamino- alebo iminoskupinu prichádza do úvahy formyl-, acetyl-, trifluóracetyl-, etoxykarbonyl-, terc. butoxykarbonyl-, benzyloxykarbonyl-, benzyl-, metoxybenzyl- alebo 2,4-dimetoxybenzylskupina a pre aminoskupinu navyše ešte ftalylskupina a ako ochranný zvyšok pre atóm dusíka 1-aza-bicykloalkylskupiny ako je chinuklidinylskupina prichádza do úvahy benzylskupina alebo boran.

-38V danom prípade následné odštiepenie použitej ochrannej skupiny prebieha napríklad hydrolyticky vo vodnom rozpúšťadle, ako je napríklad voda, izopropanol/voda, kyselina octová/voda, tetrahydrofurán/voda alebo dioxán/voda, v prítomnosti kyseliny ako je kyselina trifluóroctová, kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová alebo v prítomnosti alkalickej zásady ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, alebo aproticky, napríklad v prítomnosti jódtrimetylsilánu, pri teplotách medzi 0 až 120 °C, výhodne pri teplotách medzi 10 až 100 °C.

Odštiepenie benzyl-, metoxybenzyl- alebo benzyloxykarbonylzvyšku však prebieha napríklad hydrogenolyticky, napríklad s vodíkom v prítomnosti katalyzátora ako je paládium/uhlík vo vhodnom rozpúšťadle ako je metanol, etanol, etylester kyseliny octovej alebo ľadová kyselina octová prípadne za pridania kyseliny ako je kyselina chlorovodíková pri teplotách medzi 0 až 100 °C, výhodne však pri teplotách medzi 20 až 60 °C, a pri tlaku vodíka 1.10⁵ až 7.10⁵ Pa (1 až 7 barov), výhodne však pri tlaku

3.10⁵ až 5.10⁵Pa (3 až 5 barov). Odštiepenie 2,4-dimetoxybenzylzvyšku však prebieha výhodne v kyseline trifluóroctovej v prítomnosti anizolu.

Odštiepenie terc.-butyl- alebo terc.-butyloxykarbonylzvyšku prebieha výhodne vystavením účinkom kyseliny ako je kyselina trifluóroctová alebo kyselina chlorovodíková, alebo vystavením účinkom jódtrimetylsilánu prípadne za použitia rozpúšťadla ako je metylénchlorid, dioxán, metanol alebo dietyléter.

Odštiepenie trifluóracetylzvyšku prebieha výhodne vystavením účinkom kyseliny ako je kyselina chlorovodíková prípadne v prítomnosti rozpúšťadla ako je kyselina octová pri teplotách medzi 50 až 120 °C alebo vystavením účinkom lúhu sodného prípadne v prítomnosti rozpúšťadla ako je tetrahydrofurán pri teplotách medzi 0 až 50 °C.

Odštiepenie ftalylzvyšku prebieha výhodne v prítomnosti hydrazínu alebo primárneho amínu ako je metylamín, etylamín alebo n-butylamín v rozpúšťadle ako je metanol, etanol, izopropanol, toluol/voda alebo dioxán pri teplotách medzi 20 až 50 °C.

Štiepenie komplexu 1-aza-bicykloalkylskupiny ako je chinuklidinylskupina s boranom prebieha výhodne vystavením účinkom kyseliny ako je kyselina chlorovodíková a prípadne v prítomnosti rozpúšťadla ako je metanol-, etanol-, kyselina octová alebo dioxán pri teplotách medzi 0 °C a bodom varu reakčnej zmesi. Pri tejto reakcii možno prípadne prítomnú esterskupinu zároveň premeniť na zodpovedajúcu karboxyskupinu.

Ďalej možno získané zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako to už bolo uvedené na začiatku, rozdeliť na ich enantioméry a/alebo diastereoméry. Tak možno napríklad cis-/trans-zmesi rozdeliť na ich cis- a trans- izoméry, a zlúčeninu aspoň s jedným opticky aktívnym atómom uhlíka na ich enantioméry.

Tak sa dajú napríklad získané cis-/trans zmesi rozdeliť chromatograficky na ich cis- a trans-izoméry, získané zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sa vyskytujú ako racemáty podľa známych spôsobov (pozri Allinger N. L. a Eliel E. L. v „Topics in Stereochemistry“, zv. 6, Wiley Interscience, 1971) na ich optické antipódy, a zlúčeniny všeobecného vzorca I s aspoň 2 asymetrickými atómami uhlíka na základe fyzikálno-chemických rozdielov podľa známych spôsobov, napríklad chromatograficky a/alebo trakčnou kryštalizáciou na ich diastereoméry, ktoré v prípade, že sa vyskytnú v racemickej forme, ako je uvedené vyššie, sa dajú rozdeliť na enantioméry.

Delenie na enantioméry prebieha výhodne delením v kolóne na chirálne fázy alebo rekryštalizáciou z opticky aktívneho rozpúšťadla, alebo reakciou s opticky aktívnou látkou, ktorá s racemickou zlúčeninou tvorí soli alebo deriváty, napríklad estery alebo amidy, najmä s kyselinami a ich aktívnymi derivátmi alebo s alkoholmi, a delením takto získanej diastereomémej zmesi solí alebo derivátov, napríklad na základe rôznej rozpustnosti, pričom z čistých diastereomérnych solí alebo derivátov možno voľné antipódy uvoľniť pôsobením vhodných činidiel. Obzvlášť užitočné, opticky aktívne kyseliny sú napr. D- a L-formy kyseliny vínnej alebo kyseliny dibenzoylvínnej, di—o—tolylvínnej, jablčnej, mandľovej, gáforsulfónovej, glutámovej, asparágovej alebo chinovej. Ako opticky aktívny alkohol prichádza do úvahy napríklad (+)alebo (-)-mentol, a ako opticky aktívny acylzvyšok v amidoch napríklad (+)- alebo (-)-mentyloxykarbonyl.

Ďalej možno získané zlúčeniny vzorca I premeniť na ich soli, najmä pre farmaceutické použitie na ich fyziologicky prijateľné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami. Ako kyseliny prichádzajú tu do úvahy napríklad kyselina chlorovodí-40ková, bromovodíková, sírová, fosforečná, fumarová, jantárová, mliečna, citrónová, vínna alebo maleínová.

Ďalej takto získané nové zlúčeniny vzorca I, ak obsahujú karboxy-, fosfono-, O-alkyl-fosfono, sulfo- alebo 5-tetrazolylskupinu, možno podľa potreby následne premeniť pomocou anorganických alebo organických zásad, zvlášť pre farmaceutické použitie, na ich fyziologicky prijateľné soli. Ako zásady prichádzajú tu do úvahy napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, arginín, cyklohexylamín, etanolamín, dietanoiamín a trietanolamín.

Východzie látky použitých zlúčenín všeobecného vzorca II až V sú čiastočne známe z literatúry alebo sa dajú získať spôsobmi známymi z literatúry (pozri príklady I až XVIII).

Ako to bolo uvedené na začiatku, majú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu a ich fyziologicky prijateľné soli cenné farmakologické vlastnosti, najmä špecifický inhibičný účinok na prenos signálov sprostredkovaný receptorom pre epidermálny rastový faktor (EGF-R), pričom tento prenos možno uskutočniť napríklad inhibíciou väzby ligandov, dimerizácie receptoru alebo samotnej tyrozínkinázy. Okrem toho je možné, že prenos signálov sa blokuje na ďalších zložkách.

Biologické vlastnosti nových zlúčenín boli testované nasledovným spôsobom:

Inhibíciu prenosu signálov sprostredkovaného cez EGF-R možno otestovať napríklad pomocou buniek, ktoré exprimujú ľudský EGF-R a ktorých prežívanie a proliferácia je závislá od stimulácie pomocou EGF prípadne TGF-alfa. Použila sa tu myšacia bunková línia závislá od interleukínu 3 (IL-3), ktorá bola geneticky zmenená tak, že exprimuje funkčné ľudské EGF-R. Proliferáciu týchto buniek nazvaných F/LHERc možno preto stimulovať buď myšacím IL-3 alebo pomocou EGF (pozri von Ruden, T. a spol. v EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) a Pierce, J. H. a spol. v Science 239. 628-631 (1988)).

Ako východzí materiál pre F/L-HERc bunky slúžila bunková línia FDC-Pl ktorej prípravu opísali von Dexter, T. M. a spol. v J. Exp. Med. 152. 1036-1047 (1980). Alternatívne však možno použiť aj iné bunky závislé od rastových faktorov (pozri napríklad Pierce, J. H. a spol. v Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H. a spol.

-4Í v Celí 70, 57-67 (1992) a Alexander, W. S. a spol. v EMBO J. 10, 3683-3691 (1991)). Na expresiu ľudskej EGF-R cDNA (pozri Ullrich, A. a spol. v Náture 309, 418-425 (1984)) boli použité rekombinantné retrovírusy, ako to opísali von Ruden, T. a spol. v EMBO J. 7, 2749-2756 (1988), s rozdielom, že na exprimovanie EGF-R cDNA bol použitý retrovírusový vektor LXSN (pozri Miller, A. D. a spol., v BioTechniques 7, 980-990 (1989) a ako obalové bunky slúžila línia GP+E86 (pozri Markowitz, D. a spol. v J. Virol. 62,1120-1124 (1988).

I i

i

Test sa uskutočnil nasledovným'spôsobom:

F/L-HERc bunky boli kultivované v médiu RPMI/1640 (BioWhittaker), obohatené o 10% fetálneho hovädzieho séra (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM glutamínu (BioWhittaker), štandardných antibiotík a 20 ng/ml ľudského EGF (Promega) pri 37 °C a 5% CO₂. Na stanovenie inhibičnej aktivity zlúčenín podľa vynálezu sa kultivovalo 1,5 x 10⁴ buniek na jamku trojmo v 96-jamkových platničkách v horeuvedenom médiu (200 fjl), pričom proliferácia buniek sa stimulovala buď s EGF (20 ng/ml) alebo s myšacím IL-3. Ako zdroj IL-3 slúžili zvyšky kultúr bunkovej línie X63/0 mlL-3 (pozri Karasuyama, H. a spol. v Eur. J. Immunol. 18. 97-104

I (1988)). Zlúčeniny podľa vynálezu sa rozpustili v 100 % dimetylsulfoxide (DMSO) a v rôznych riedeniach sa pridali ku kultúram, pričom maximálna koncentrácia DMSO bola 1 %. Kultúry sa inkubovali 48 hodín pri 37 °C.

Na stanovenie inhibičnej aktivity zlúčenín podľa vynálezu sa meral relatívny i

počet buniek s pomocou testu Celí Titer 96™ AQueous Non-Radioactive Celí Proliferation Assay (Promega) v jednotkách optickej hustoty (O. D.). Relatívny počet buniek

I sa vypočítal ako percentá kontroly (F/L-HERc bunky bez inhibítora) a bola odvodená !

koncentrácia látky, ktorá inhiboväla proliferáciu buniek na 50 % (IC₅₀). Získali sa pritom nasledovné výsledky: i

Zlúčenina (príklad č.)	Inhibícia proliferácie závislej od EGF IC50 [nM]	Inhibícia proliferácie závislej od IL-3 ICso [μΜ]
1	21	10
1 (1)	2 000	10
1(2)	1 000	netestované
1(3)	800	netestované
1(4)	125	netestované
1 (5)	1 000	netestované
1(9)	-6 000	netestované
1(13)	10 000	9
1 (14)	2 300	2,2
1(15)	1	> 10
1(16)	200	netestované
2	50	> 1
2(1)	1	> 10
2(2)	400	netestované
2(3)	138	> 10
2(4)	200	> 10
2(5)	40	> 10
2(6)	3	> 10
2(7)	175	> 1
2(8)	15	>20
2(9)	225	>20
2(10)	275	>20
2(11)	190	netestované
2(12)	98	netestované
2(15)	> 10 000	netestované
2(18)	138	> 10

-432(19) > 10

Zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú aj proliferáciu stimulovanú pomocou EGF u ľudskej nádorovej bunkovej línii KB odvodenej z epidermoidného karcinómu ústnej dutiny a v nadmernej miere exprimuje EGF receptor (napr. Aboud-Pirak, E. a spol.,

J. Natl. Cancer Inst. 80, 1605-11 (1988). KB bunky (získané zATCC) boli pasážované vDMEM (BioWhittaker) v prítomnosti 10 % FCS (Boehringer Mannheim), 50 μΜ beta-merkaptoetanolu a štandardných antibiotík. Ako indikátor pre bunkovú proliferáciu stimulovanú prostredníctvom EGF/TGF-alfa bola DNA syntéza indukovaná prostredníctvom EGF stanovená meraním inkorporácie rádioaktívne značeného tymidínu. K tomuto účelu boli bunky dvakrát premyté a umiestnilo sa 1500 buniek na jamku 96-jamkovej platničky v 200 μΙ IMDM média (BioWhittaker) bez séra v prítomnosti 50 μΜ beta-merkaptoetanolu, štandardných antibiotík, TGF-alfa [10 ng/ml] alebo EGF [20 ng/ml] a rôznych koncentrácií látok podľa vynálezu (trojmo, maximálna koncentrácia DMSO 1 %, pozri proliferačný test s bunkami F/L-HERc). Po 60 hodinách sa asi na 16 až 18 h pridal [³H]-tymidín (0,1 pCi v 10 μΙ). Následným meraním inkorporácie tymidínu sa pre zlúčeninu príkladu 2 zistila hodnota ICa, 400 nM, a pre zlúčeninu príkladu 2 (6) hodnota 100 nM pre inhibíciu proliferácie KB buniek stimulovanej prostredníctvom EGF/TGF alfa.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu tak inhibujú prenos signálov prostredníctvom tyrozínkináz, ako to bolo ukázané na príklade ľudského EGF receptoru, a sú preto užitočné na liečbu patofyziologických procesov, vyvolaných hyperfunkciou tyrozínkináz. Sú to napríklad benígne alebo malígne nádory, obzvlášť nádory epitelového a neuroepitelového pôvodu, metastázovanie ako aj abnormálna proliferácia buniek cievneho endotelu (neoangiogenéza).

Okrem toho zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli môžu byť použité na liečbu iných ochorení, zapríčinených chybnou funkciou tyrozínkináz, ako je napríklad epidermálna hyperproliferácia (psoriáza), zápalové procesy, ochorenia imunitného systému, hyperproliferácia hematopoetických buniek, atď.

-44Na základe svojich biologických vlastností môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu použité samostatne alebo v kombinácii s inými farmakologicky účinnými zlúčeninami, napríklad v terapii nádorov formou monoterapie alebo v kombinácii s inými protinádorovými liečivami, v kombinácii s inhibítormi topoizomeráz (napríklad etoposid), mitotickými inhibítormi (napríklad vinblastín), so zlúčeninami interagujúcimi s nukleovými kyselinami (napríklad cis-platina, cyklofosfamid, adriamycín), antagonistami hormónov (napríklad tamoxifén), inhibítormi metabolických procesov (napríklad 5-FU, atd’.), cytokínmi (napríklad interferóny), protilátkami, atď. Tieto kombinácie môžu byť podané súčasne alebo následne.

Pri farmaceutickom použití sa zlúčeniny podľa vynálezu u teplokrvných stavovcov, obzvlášť u človeka, používajú spravidla v dávkach 0,01 až 100 mg/kg telesnej váhy, výhodne v dávkach 0,1 až 15 mg/kg. Na podávanie sa tieto zmiešajú s jedným alebo viacerými obvyklými inertnými nosičmi a/alebo riedidlami, ako je napríklad kukuričný škrob, mliečny cukor, trstinový cukor, mikrokryštalická celulóza, stearan horečnatý, polyvinylpyrolidón, kyselina citrónová, kyselina vínna, voda, voda/etanol, voda/glycerín, voda/sorbit, voda/polyetylénglykol, propylénglykol, stearylalkohol, karboxymetylcelulóza alebo mastné látky ako je pevný tuk alebo ich vhodné zmesi v obvyklých galenických prípravkoch ako sú tabletky, dražé, kapsuly, prášok, suspenzie, roztoky, spreje alebo čapíky.

Nasledovné príklady majú predkladaný vynález objasniť bez toho, že by ho obmedzovali:

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad I

4-hydroxy-6-metylsulfinyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidín a 4-hydroxy-6-metylsulfonylpyrimido[5,4-d]pyrimidín

2,0 g 4-hydroxy-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidínu a 8 g kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej (obsah: 50 %) sa v 50 ml metylénchloridu 3 hodiny silne mieša. Zrazenina sa odsaje, premyje sa esterom kyseliny octovej a vysuší sa.

Výťažok: 2,2 g

-45Hodnotä R_f: 0,27 a 0,50 (silikagél; metylénchlorid/ester kyseliny octovej'/ metanol =

10:4:3)

Príklad II

4-hydroxy-6-(morfolino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidín g zmesi pozostávajúcej zo 4-hydroxy-6-metylsulfinyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidínu a 4-hydroxy-6-metylsulfonyl-pyrimido[5,4-d] sa ohrieva 4 hodiny v 25 ml morfolínu na 135 °C (teplota kúpeľa). Po ochladení sa zredukuje, zvyšok sa rozmieša s vodou, pevná látka sa odsaje, premyje sa vodou a vysuší sa.

Výťažok: 7,8 g

Teplota topenia: > 240 °C

Hodnota R_f: 0,60 (silikagél; metylénchlorid/ester kyseliny octovej/metanol = 10:4:3)

Analogicky s príkladom II sa získa nasledovná zlúčenina:

(1) 4-hydroxy-6-(cyklopropylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidín Teplota topenia: > 240 °C

Hodnota R_f: 0,45 (silikagél; metylénchlorid/ester kyseliny octovej/metanol = 10:4:3)

Príklad III

4-chlór-6-(morfolino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

7,8 g 4-hydroxy-6-(morfolino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidínu sa ohrieva so 100 ml tionylchloridu za pridania 4 kvapiek dimetylformamidu 1,5 hodiny za spätného toku. Reakčná zmes sa zredukuje, zmieša sa s metylénchloridom a ešte raz sa zredukuje. Zvyšok sa potom rozdelí medzi metylénchlorid a vodný roztok uhličitanu draselného. Vodná fáza sa ešte dvakrát metylénchloridom vyextrahuje, spojené organické fázy sa nad síranom horečnatým vysušia a zredukujú sa. Zvyšok sa rozmieša s dietyléterom a odsaje sa.

Výťažok: 8,0 g (90 % teoretickej hodnoty)

Teplota topenia: 238-240 °C (rozklad)

Hodnota R_f: 0,60 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 2:1)

-46I

Vypočítané: C 63,49 H 4,76 ! N 27,28

Namerané: 63,39 ¹ 4,80 j 27,00 !

Analogicky s príkladom III sa získajú nasledovné zlúčeniny:

(1) 4-chlór-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 90-92 °C

Hodnota R_f: 0,63 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 7:3) (2) 4-chlór-6-(cyklopropylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 135 °C (rozklad)

Hodnota R_f: 0,53 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 2:1)

Príklad IV

Kyselina 5-amino-2-metyltio-pyrimidín-4-karbónová

131,4 g kyseliny 5-bróm-2-metyltio-pyrimidín-4-karbónovej, 860 ml kone.

vodného amoniaku a 2,42 g síranu meďnatého, rozpusteného v 34 ml vody, sa trepe v tlakovej nádobe 4 hodiny pri 95 °C. Po ochladení sa zrazenina odsaje. Zrazenina sa rozpustí v 600 ml horúcej vody a roztok sa prefiltruje cez aktívne uhlie. Filtrát sa ochladí v ľadovom kúpeli a jeho pH sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 3. Zrazenina sa odsaje a vyčistí sa rozpustením v zriedenom lúhu sodnom a vyzrážaním kyselinou chlorovodíkovou.

Výťažok: 54,6 g (56 % teoretickej hodnoty)

Teplota topenia: 187 °C

Hodnota R_f: 0,35 (silikagél; ester kyseliny octovej/metanol = 2:1)

Príklad V

4-hydroxy-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidín g kyseliny 5-amino-2-metyltio-pyrimidín-4-karbónovej a150 ml formamidu sa mieša v olejovom kúpeli, pričom za pol hodiny teplota olejového kúpeľa vystúpi na 180 °C. Pri tejto teplote sa mieša ešte 1,5 hodiny. Potom sa reakčná zmes v horúcom stave umiestni na 750 ml zmesi ľadu a vody. Po 2 hodinách sa odsaje, premyje sa vodou a vysuší sa.

-47Teplota topenia: > 240 °C

Hodnota R_f: 0,63 (silikagél; metylénchlorid/ester kyseliny octovej/metanol = 10:4:3)

Príklad VI

4-hydroxy-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Zmes 69 g kyseliny 5-amino-2-metyltio-pyrimidín^t-karbónovej, 155 g formamidínacetátu a 300 ml etoxyetanolu sa ohrieva 2 hodiny do varu. Potom sa reakčná zmes ochladí na 10 °C, zmieša sa s 250 ml vody a nechá sa stáť hodinu pri 10 °C. Potom sa odsaje, premyje sa vodou a vysuší sa.

Výťažok: 59 g (82 % teoretickej hodnoty)

Teplota topenia: > 240 °C

Hodnota R_f: 0,63 (silikagél; metylénchlorid/ester kyseliny octovej/metanol = 10:4:3)

Analogicky s príkladom VI sa získa nasledovná zlúčenina:

(1) 2-metyl-4-hydroxy-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidín Pripraví sa za použitia acetamidínhydrochloridu a octanu sodného.

Teplota topenia: > 250 °C

Hodnota R_f: 0,24 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 95:5)

Príklad VII

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

3,0 g 4-chlór-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidín, 3,8 g 3-chlór-4-fluór-anilínu a 10 ml dioxánu sa ohrieva 2 hodiny na 80 °C. Po ochladení sa reakčná zmes zredukuje a rozmieša sa najprv s vodou, potom s dietyléterom, odsaje sa a vysuší sa.

Výťažok: 4,0 g (91 % teoretickej hodnoty),

Teplota topenia: 144 až 148 °C

Hodnota R_f: 0,50 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 1:1)

Príklad VIII

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

-48148 g 4-hydroxy-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidínu, 286 ml hexametyldisilazanu, 333 g 3—chlór—4—fluór—anilínu a 15 g kyseliny p-toluolsulfónovej sa ohrieva 23 hodín na 140 °C. Po ochladení sa reakčná zmes zmieša so 4 I metanolu a ohrieva sa hodinu na 100 °C. Metanol sa oddestiluje a zvyšok sa s dietyléterom trikrát rozmieša a odsaje.

Výťažok: 202 g (82 % teoretickej hodnoty)

Teplota topenia: 144-148 °C

Hodnota R_f: 0,50 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 1:1)

Analogicky s príkladom VIII sa získajú nasledovné zlúčeniny:

(1) 4-[(3-metylfenyl)amino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 118-120 °C

Hodnota R_f: 0,55 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 2:1) (2) 4-[2-fIuorenylamino]-6-metyltio-pyrímido[5j4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 212-214 °C

Hodnota R_f: 0,48 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 2:1) (3) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-2-metyl-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidín Teplota topenia: 70-75 °C

Hodnota R_f: 0,33 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 95:5) (4) 4-(5-indolylamino)-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 162-164 °C

Hodnota R_f: 0,40 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 1:1) (5) 4-[(4-amino-3,5-dibróm-fenyl)amino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidín Pripraví sa zo zlúčeniny príkladu XVIII.

Teplota topenia: 245-247 °C (6) 4-[4-fenoxy-fenylamino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 191-192 °C

Hodnota R_f: 0,50 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 10:5)

-49Príklad IX

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-metylsulfinyl-pyrimído[5,4-d]pyrimidín a 4-[(3chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-metylsulfonyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

4,0 g 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidínu sa rozpustí v100 ml metylénchloridu a 5 ml metanolu a pri laboratórnej teplote sa po častiach zmieša s 8,0 g kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej (50 %-nej). Po dvoch hodinách sa dvakrát premyje roztokom uhličitanu sodného, nad síranom horečnatým sa vysuší a zredukuje sa. Uvedené zlúčeniny sa získajú ako zmes 1:1 a použijú sa bez ďalšieho delenia.

Výťažok: 4,2 g

Teplota topenia zmesi: 170 °C (rozklad)

Hodnoty R_f: 0,10 a 0,28 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 1:1)

Príklad X

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-metylsulfinyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidín a 4-[(3chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-metylsulfonyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

39,2 g 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidínu sa rozpustí v 350 ml ľadovej kyseliny octovej a pri laboratórnej teplote sa behom 4 hodín po častiach zmieša s 37 g perboritanom sodným. Po 24 hodinách sa vyleje na 1 I vody, zrazenina sa odsaje, dvakrát sa premyje vodou, raz roztokom uhličitanu sodného a ešte dvakrát vodou a vysuší sa. Produkt je zmes 10:1 pozostávajúci zo sulfoxid- a sulfonylzlúčeniny a použije sa bez ďalšieho čistenia.

Výťažok: 38 g

Hodnota R_f: 0,10 a 0,28 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 1:1)

Teplota topenia zmesi: 140-145 °C (rozklad)

Analogicky s príkladmi IX a X sa získajú nasledovné zlúčeniny:

(1) 4-[(3-metylfenyl)amino]-6-metylsulfinyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidín a 4-[(3-metylfenyl)amino]-6-metylsulfonyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Hodnota R_f: 0,38 a 0,54 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:1)

-50(2) 4—[2—fluorenylamino]—6—metylsulfinyl—pyrimido[5,4—d]pyrimidín a 4-[2-fluorenylamino]-6-metylsulfonyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Hodnota R_f: 0,50 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:2) (3) 4-[(3-chlór-4-fIuór-fenyl)amino]-2-metyl-6-metylsulfinyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidín a 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-2-metyl-6-metylsulfonyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 148 °C

Hodnota R₍: 0,41 a 0,48 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 95:5) (4) 4-(5-indolylamino)-6-metylsulfinyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidín a 4-(5-indolylamino)-6-metylsulfonyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Hodnoty R_f: 0,35 a 0,45 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:3) (5) 4-[(4-amino-3,5-dibróm-fenyl)amino]-6-metylsulfonyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidín Hodnota R_f: 0,53 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:2) (6) 4-[4-fenoxy-fenylamino]-6-metylsulfinyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidín a 4-[4-fenoxy-fenylamino]-6-metylsulfonyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Hodnota R,: 0,28 a 0,41 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:1)

Príklad XI

4-amino-1~terc. butyloxykarbonyl-piperidín g 4-amino-piperidínu pri 0 °C v 120 ml zmesi dioxán/voda (1:1) sa zmieša s 22 g di-terc. butyldikarbonátom a 14 ml trietylamínu a 12 hodín sa mieša pri laboratórnej teplote. Potom sa dioxán oddestiluje v rotačnom odpaľovači a vodná fáza sa šesťkrát vyextrahuje esterom kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa nad síranom horečnatým vysušia a rozpúšťadlo sa oddestiluje v rotačnom odparovači. Zvyšok sa pomaly vykryštalizuje.

Výťažok: 16 g (80 % teoretickej hodnoty)

Teplota topenia: 47-52 °C

Hodnota R_f: 0,69 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 9:1)

-51 Príklad XII

Kyselina trans-4-terc. butyloxykarbonylaminometyl-cyklohexánkarbónová

4,6 g kyseliny trans-4-aminometyl-cyklohexánkarbónovej sa rozpustí v 65 ml

N lúhu sodného a zmieša sa s 6,6 g di-terc. butyldikarbonátu v 50 ml tetrahydrofuránu. Po 12 hodinách sa šesťkrát vyextrahuje esterom kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa premyjú najprv 2 N roztokom kyseliny citrónovej a potom nasýteným roztokom chloridu sodného, nad síranom horečnatým sa vysuší a rozpúšťadlo sa oddestiluje v rotačnom odparovači. Zvyšok sa pri tlaku 0,1 torru vysuší.

Výťažok: 6,5 g (87 % teoretickej hodnoty)

Teplota topenia: 137-140 °C

Príklad XIII

Trans^4-(terc. butyloxykarbonylaminometyl)-benzyloxykarbonylamino-cyklohexán

5,5 g kyseliny trans-4-terc. butyloxykarbonylaminometyl)-cyklohexánkarbónovej sa rozpustí v 250 ml dioxánu, zmieša sa so 6,5 ml trietylamínu a 5,6 ml difenylfosforylazidu a 1,5 hodiny sa ohrieva na 130 °C. Potom sa pridá 8,7 ml benzylalkoholu a ohrieva sa do varu ‘ľalších 14 hodín. Po ochladení sa dioxán oddestiluje v rotačnom odparovači, zvyšok sa rozpustí v esteri kyseliny octovej, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného, nad síranom horečnatým sa vysuší a rozpúšťadlo sa oddestiluje v rotačnom odparovači. Zvyšok sa rozmieša s petroléterom/éterom (5:1), odsaje sa a vysuší sa.

Výťažok: 6,6 g (86 % teoretickej hodnoty)

Teplota topenia: 117-122 °C

Príklad XIV

Trans-4-amino-(terc. butyloxykarbonylaminometyl)-cyklohexán

1,4 g trans-4-(terc. butyloxykarbonylaminometyl)-benzyloxykarbonylaminocyklohexánu sa rozpustí v 30 ml metanolu, zmieša sa s 0,3 g katalyzátora pozostávajúceho z paládia/aktívneho uhlia a hydratuje sa hodinu pri laboratórnej teplote a tlaku vodíka 50 psí. Potom sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa oddestiluje v rotačnom odparovači. Zvyšok sa použije bez ďalšieho čistenia.

-52Výťažok: 1,02 g (100 % teoretickej hodnoty) bezfarebného vosku

Hodnota R_f: 0,28 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 10:1)

Príklad XV

2-chlór-8-(3-chlór-4-fluór-fenylamino)—4-metyl-pyrimido-[5,4-d]pyrimidín

Do roztoku 4,1 ml 3 M bromidu metylhorečnatého v tetrahydrofuráne sa pri -78 °C nakvapkal roztok 2,74 g bromidu zinočnatého v 20 ml tetrahydrofuránu. Táto zmes sa pri -78 °C miešala jednu hodinu, a potom pri -40 °C v priebehu 20 minút sa prikvapkala k roztoku 2,4 g 2,4,8—trichlór—pyrimido—[5,4—djpyrimidínu a 0,71 g tetrakis(trifenylfosfín)paládia v 20 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa nechala stáť po jednej hodine pri -40 °C, aby sa ohriala na laboratórnu teplotu, a miešala sa ešte 12 hodín. Potom sa opatrne pridalo 100 ml vody, zmes sa vyextrahovala trikrát po 100 ml esteru kyseliny octovej, spojené organické fázy sa vysušili nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestilovalo v rotačnom odpaľovači. Zvyšok (tmavý viskózny olej) sa rozpustil bez ďalšieho čistenia v 20 ml dioxánu, zmiešal sa s 1,45 g 3-chlór-4fluór—anilínu a 1,7 ml N-etyl-diizopropylamínu a táto zmes sa ohrievala 4 hodiny na 70 °C. Potom sa rozpúšťadlo oddestilovalo v rotačnom odparovači a zvyšok sa rozmiešal s éterom a odsal sa. Zvyšok sa rozmiešal s vodou, opätovne sa odsal a zostávajúci zvyšok sa rozpustil v metylénchloride a prefiltroval sa. Filtrát sa odparil a zvyšok (asi 2 g tmavého oleja) sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli so zmesou petroléter/ester kyseliny octovej (4:1).

Výťažok: 194 mg (6 % teoretickej hodnoty)

Teplota topenia: 172-174 °C

Hodnota R_f: 0,50 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 4:1)

Príklad XVI

4-tetrahyd ropyranon-oxim

Ku zmesi 5,2 g hydroxylamín hydrochloridu a 4,8 g octanu sodného v 50 ml vody sa pri 60 °C za miešania nakvapká 5,0 g 4-tetrahydropyranonu. Po ďalšej hodine pri 60 °C sa zmes nechá vychladiť a roztok sa vyextrahuje trikrát po 50 ml éteru. Potom sa spojené organické fázy vysušia nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa od-53destiluje v rotačnom odparovači a zvyšok sa použije bez ďalšieho čistenia v ďalšej reakcii.

Výťažok: 4,2 g (74 % teoretickej hodnoty)

Teplota topenia: 50-52 °C

Hodnota R_f: 0,30 (silikagéi; petroléter/ester kyseliny octovej = 1:1)

Príklad XVII

«. 4-amino-tetrahydropyrán

4,2 g 4-tetrahydropyranon-oximu sa rozpustí v 100 ml etanolu a po pridaní 0,5 g paládia na uhlí (10%-ného) v Parrovej aparatúre sa hydratuje 2,5 hodín pri 90 °C a tlaku vodíka 5.10⁵ Pa (5 barov). Po vychladení sa rozpúšťadlo oddestiluje v rotačnom odparovači a zvyšok sa ďalej použije bez ďalšieho čistenia.

Výťažok: 0,7 g (19 % teoretickej hodnoty) bezfarebného oleja Hodnota R_f: 0,45 (silikagéi; metylénchlorid/ester kyseliny octovej = 10:4:2)

Príklad XVIII

1,4-diamino-2,6-dibróm-benzol

3,0 g 2,6-dibróm^4-nitro-anilínu sa rozpustí v 150 ml etanolu, 150 ml esteru • kyseliny octovej a 30 ml dimetylformamidu a po pridaní 0,5 g platiny na uhlí (5%-ný) sa v Parrovej aparatúre hydratuje jednu hodinu pri laboratórnej teplote a tlaku vodíka

1,5.10⁵ Pa (1,5 baru). Po ochladení sa prefíltruje, rozpúšťadlo sa oddestiluje v rotačnom odparovači a zvyšok sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou.

Výťažok: 1,4 g bezfarebného oleja

Hodnota R_f: 0,47 (silikagéi; petroléter/ester kyseliny octovej = 2:1)

Príklad 1

4-(5-indolylamino)-6-morfolino-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Zmes 0,4 g 4-chlór-6-morfolino-pyrimido[5,4-d]pyrimidínu, 0,4 g 5-aminoindolu a 10 ml n-butanolu sa ohrieva 1,5 hodiny na 120 °C. Rozpúšťadlo sa oddestiluje v rotačnom odparovači, zvyšok sa zmieša s vodou, zamieša sa a odfiltruje sa. Zvyšok sa potom zmieša s éterom, zamieša sa a opäť sa odfiltruje.

-54Výťažok: 0,43 g (77 % teoretickej hodnoty)

Teplota topenia: 253-255 °C

Hodnota R_f: 0,31 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 1:2)

Vypočítané C 62,23 H 4,93 N 28,06 Namerané: 61,85 5,16 27,79

Analogicky s príkladom 1 možno získať nasledovné zlúčeniny:

(1) 4-(5-chinolylamino)-6-morfolino-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 185-187 °C

Hodnota R_f: 0,35 (oxid hlinitý: petroléter/ester kyseliny octovej =1:2) Vypočítané: C 63,49 H 4,76 N 27,28

Namerané: 63,49 4,93 26,56 (2) 4-(6-chinolylamino)-6-morfolíno-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 238-240 °C

Hodnota R_f: 0,20 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:20:1) Vypočítané: C 63,49 H 4,76 N 27,28

Namerané: 63,39 4,80 27,00 (3) 4-(8-chinolylamino)-6-morfolino-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 250-252 °C

Hodnota R_f: 0,25 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 1:2)

Vypočítané: C 63,49 H 4,76 N 27,28 Namerané: 62,83 4,80 26,80 (4) 4-(5-indazolylamino)-6-morfolino-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 280-283 °C

Hodnota R_f: 0,33 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:1) (5) 4-[4-(2,1,3-benzotiadiazolyl)amino]-6-morfolino-pyrimido[5,4-d]pyrimidín Teplota topenia: 255-257 °C

Hodnota R_f: 0,45 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 1:2)

-55Vypočítané: C 52,44 H 3,85 N 30,58

Namerané: 52,32 4,03 30,25 (6) 4-(6-indazolylamino)-6-morfolino-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 279-281 °C

Hodnota R_f: 0,30 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:1) Vypočítané: C 58,61 H 4,62 N 32,16

Namerané: 58,15 4,83 31,88 (7) 4-(2-tiazolylamino)-6-morfolino-pyrimido[5,4-<l]pyrimidín

Teplota topenia: 208-210 °C

Hodnota R_f: 0,45 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 1:2)

Vypočítané: C 49,51 H 4,15 N 31,09 Namerané: 49,99 4,32 31,11 (8) 4-(2-metyl-5-benzotiazolylamino)-6-morfolino-pyrimido[5,4-<l]pyrimidín Teplota topenia: 208-210 °C

Hodnota R_f: 0,31 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 1:2)

Vypočítané: C 56,97 H 4,51 N 25,83 Namerané: 56,86 4,61 25,73 (9) 4-(3-pyridylamino)-6-morfolino-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 220-222 °C

Hodnota R_f: 0,20 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 1:2) (10) 4-(2-benzotiazolylamino)-6-morfolino-pyrimido[5,4-d]pyrimidín Teplota topenia: 221-223 °C

Hodnota R_f: 0,20 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 1:2)

Vypočítané: C 55,87 H 4,13 N 26,83 Namerané: 55,78 4,25 26,98 (11) 4-(2-pyridylamino-6-morfolino-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

-56Teplota topenia: 192-194 °C _t

Hodnota R_f: 0,33 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej = 1:2) (12) 4-(5-izochinolylamino)-6-morfolino-pyrimido[5,4-d]pyrimidín Teplota topenia: 203-205 °C

Hodnota R_f: 0,29 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 1:2) (13) 4-(4-pyridylamino-6-morfolino-pyrimido[5,4-d]pyrimidín Teplota topenia: 215-218 °C t Vypočítané: C 58,24 H 4,88 N 31,69 Namerané: 58,36 4,99 31,76 (14) 4-(6-izochinolylamino)-6-morfolino-pyrimido[5,4-d]pyrimidín Teplota topenia: 208-210 °C

Hodnota R,: 0,33 (silikagél; metylénchlorid/dioxán 10:2) (15) 4-(3-chlór-benzylamino) -6-morfolino -pyrimido[5,4-d]pyrimidín Teplota topenia: 160-162 °C

Hodnota R_f: 0,35 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 1:1) (16) 4-(1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylamino)-6-cyklopropylamino-pyrimido[5,4-d] py rimidín • Pripraví sa zo 4-chlór-6-(cyklopropylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidínu.

Teplota topenia: 199-210 °C

Hodnota R_f: 0,20 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 1:1)

Príklad 2

4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-(4-pikolylamino)-pyrÍmido[5,4-d]pyrimidín

K 0,5 g zmesi pozostávajúcej zo 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-metyl sulfinyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidínu a 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-metylsulfo nyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidín sa pri laboratórnej teplote pridá 10 ml 4-pikolylamínu Po 12 hodinách sa zmieša s vodou a pevná látka sa odsaje. Zvyšok sa premyje es térom kyseliny octovej, odsaje sa prekryštalizuje sa z dioxánu.

Teplota topenia: 245-250 °C

- 57 Hodnota R_f: 0,60 (oxid hlinitý; metylénchlorid/ester kyseliny octovej/metanol/konc. amoniak = 10:5:1:0,05)

Analogicky s príkladom 2 možno získať nasledovné zlúčeniny:

(1) 4-(5-indolylamino)-6-[trans-(4-hydroxy-cyklohexyl)amino]-pyrimido[5,4-d] pyrimidín

Teplota topenia: 210-212 °C » (2) 4-[(3-metylfenyl)amino]-6-(1-imidazolyl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 212-214 °C ·«

Hodnota R_f: 0,45 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:2) Hmotnostné spektrum: M⁺ = 303 (3) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-(7-metyl-2,7-diazaspiro[3,5]non-2-yl)-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladov IX a X a zo 7-metyl-2,7-diazaspiro[3,5]nonanu (pozri príklad 72 v EP-A-0,417,631)

Teplota topenia: 200 až 202 °C

Hodnota R_f: 0,60 (oxid hlinitý: petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:1) (4) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(1-pyrolidinylkarbonyl-metyl)-1-pÍpera• zinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 235-237 °C r»

Hodnota R_f: 0,35 (oxid hlinitý: petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:1) (5) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-(4-morfolinokarbonyl-metyl)-1-piperazinyl]pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 198-200 °C

Hodnota R,: 0,45 (oxid hlinitý: petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:1) (6) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(4-morfolinyl)-amino]-pyrimÍdo[5,4-d] pyrimidín

Teplota topenia: 228-230 °C

Hodnota R_f: 0,23 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:1) (7) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-(2-pikolylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidín Teplota topenia: 220-222 °C

-58Hodnota R_f: 0,38 (oxid hlinitý; metylénchlorid/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:1) (8) 4—[(3—chlór—4—fluór—fenyl)amino]—6—[1—trifluóracetyl—4—piperidinyl—aminoj-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa reakciou zlúčenín príkladov IX alebo X a XI, potom reakciou s kyselinou trifluóroctovou a napokon reakciou s anhydridom kyseliny trifluóroctovej. Teplota topenia: 230-232 °C

Hodnota R_f: 0,30 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 20:10:1) (9) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(4-pyridyl)-1-piperidinyl]-pyrimido [5,4—djpyrimidín

Teplota topenia: 227-229 °C

Hodnota R_f: 0,43 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:2) (10) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]-pyrimido [5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 223-225 °C

Hodnota R_f: 0,63 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:0,5) (11) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-(aminometyl)-benzylamino]-pyrimido [5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 179-182 °C

Hodnota R_f: 0,50 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 8:1) (12) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(aminometyl)-benzylamino]-pyrimido [5,4-djpyrimidín

Teplota topenia: 211-213 °C

Hodnota R_f: 0,55 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 9:1) (13) 4-[(3-chlór-4-fIuór-fenyl)amino]-6-acetylamino-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa reakciou zlúčenín príkladov IX alebo X s amoniakom a potom reakciou s acetylchloridom.

Teplota topenia: 259-263 °C

Hodnota R_f: 0,54 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 20:1) (14) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[trans-4-(terc. butyloxykarbonyl-aminometyl)-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

- 59 Pripraví sa reakciou zlúčenín príkladov IX alebo X so zlúčeninou príkladu XIV. Teplota topenia: 202-206 °C

Hodnota R_f: 0,54 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej'/metanol = 10:8:2) Vypočítané: C 57,42 H 5,82 N 19,53 Cl 7,06 Namerané: 57,71 6,09 19,01 6,85 (15) 4-[2-fIuorenylamino]-6-(trans-4-hydroxy-cyklohexylamino)-pyrimido[5,4-d] pyrimidín

Teplota topenia: 296-298 °C

Hodnota R_f: 0,27 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej'/metanol = 10:10:1) (16) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[2-(7-metyl-2,7-diazaspiro[4.4]-2-nonyl)etylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladov IX a X a z 2-[7-metyl-2,7-diazaspiro[4.4]non-2-yl]-etylamínu.

Hodnota R_f: 0,50 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 20; 1), oranžový olej Hmotnostné spektrum: M⁺ = 456/458 (Cl) (17) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(trans-4-hydroxy-cyklohexylamino) cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa reakciou zlúčenín príkladov IX alebo X so 4-hydroxycyklohexylamínom, oxidáciou s Dess-Martinovým činidlom a následnou redukčnou amináciou s kyanobórhydridom sodným a s trans-4-hydroxycyklohexylamínom.

Teplota topenia zmesi 1:1 cis/trans: 245-255 °C

Hodnota R_f: 0,60 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol/konc. amoniak = 10:10:3:0,05) (18) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-(endo-tropinylamino)-pyrimido[5,4-d] pyrimidín

Teplota topenia: 168-170 °C

Hodnota R_f: 0,30 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:1) Vypočítané: C 58,03 H 5,11 N 23,68

-60Namerané: 58,02 5,13 23,27 (¹ θ) 4-[(3-chlór-4-fIuór-fenyl)amino]-6-(exo-tropinylamino)-pyrimido[5,4-d] pyrimidín

Teplota topenia: 209-211 °C

Hodnota R_f: 0,28 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:1) (20) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-(3-oxo-1 -piperazinyl)-pyrimido[5,4-d] pyrimidín

Teplota topenia: 244-246 °C

Hodnota R₍: 0,19 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 98:2:1) (21) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-2-metyl-6-[4-amino-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 156-163 °C

Hodnota R_f: 0,19 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 95:5:2) (22) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-2-metyl-6-cyklopropy!amino-pyrimido[5,4-d] pyrimidín

Teplota topenia: 213-218 °C

Hodnota R,: 0,75 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 5:4:1,5) (23) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(trans^4-hydroxy-cyklohexylamino)-1piperidinyl]—pyrimido[5,4—djpyrimidín (24) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(4-piperidinylamino)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladu X reakciou so 4-aminopiperidínom, potom reakciou s N-terc.-butoxykarbonyl-4-piperidonom a kyanobórhydridom sodným, a následným odštiepením terc.-butoxykarbonylovej ochrannej skupiny pomocou kyseliny trifluóroctovej.

Teplota topenia: 210-212 °C

Hodnota R_f: 0,40 (oxid hlinitý; ester kyseliny octovej/metanol/konc. amoniak = 10:5:0,1) (25) 4—[(3—chlór—4—fluór—fenyl)aminoj—6—[4—(4—piperidinylmetyl)—1—piperidinyl]—pyrimido[5,4-djpyrimidín

-61 (26) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(morfolinokarbonylamino)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladu X reakciou so 4-aminopiperidínom a následnou reakciou s morfolín-N-chloridom kyseliny uhličitej.

Teplota topenia: 248-252 °C

Hodnota R_f: 0,76 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 10:0,7) (27) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-((trans-4-hydroxy-cyklohexylamino)metyl)—1—piperidinyl]—pyrimido[5,4—d]pyrimidín (28) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(4-amino-1-piperidinyl-metyl)-1-piperidinyl]—pyrimido[5,4-djpyrimidín (29) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(4-metylamino-1-piperidinyl-metyl)-1piperidinyl]—pyrimido[5,4—djpyrimidín (30) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(4-dimetylamino-1-piperidinyl-metyl)1—piperidinyl]—pyrimido[5,4—d]pyrimidín (31) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(4_etylamino-1-piperidinyl-metyl)-1piperidinyl]—pyrimido[5,4—d]pyrimidín (32) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(3-oxo-1 -piperazinyl-karbonyl)-1 -piperidinyl]—pyrimido[5,4—d]pyrimidín (33) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(4-metyl-3-oxo-1-piperazinyl-karbonyl)—1—piperidinyl]—pyrimido[5,4—djpyrimidín (34) 4—[(3—chlór—4—fluór—fenyl)amino]—6—[4—(1—acetyl—4—piperidinyl)—1—piperidinyl]— pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladu X reakciou so 4,4’-bipiperidínom a následnou reakciou s acetanhydridom.

Teplota topenia: 208-209 °C

Hodnota R_f: 0,50 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:1) (35) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(1 -metoxykarbonyl-4-piperidinyl)-1 piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladu X reakciou so 4,4’-bipiperidínom a následnou reakciou s metylesterom kyseliny chlórmravčej.

Teplota topenia: 155-157 °C

-62Hodnota R_f: 0,45 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej = 1:1) (36) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(1-metylsulfonyl-4-piperidinyl)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (37) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(1-(morfolinokarbonyl)-4-piperidinyl)1—piperidinyl]—pyrimido[5,4—d]pyrimidín (38) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(1-dimetylaminokarbonyM-piperidinyl)—1—piperidinyl]—pyrimido[5,4—d]pyrimidín (39) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-(mórfolinokarbonylamino)-1-pyrolidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladu X reakciou s 3-aminopyrolidínom a následnou reakciou s morfolín-N-chloridom kyseliny uhličitej.

Teplota topenia: 179-184 °C

Hodnota R,: 0,72 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 10:2) (40) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-metyl-3-oxo-1-piperazinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (41) 4—[(3—chlór—4—fluór—fenyl)amino]—6—[4—(4—piperidinyl)—1—piperazinyl]—pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladu X reakciou s piperazínom a následnou reakciou s N-terc. butoxykarbonyl-4-piperidonom a kyanobórhydridom sodným a potom odštiepením terc. butoxykarbonylovej ochrannej skupiny s kyselinou trifluóroctovou. Teplota topenia: 205-207 °C

Hodnota R_f: 0,58 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:2) (42) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(1-metyl-4-piperidinyl)-1-piperazinyl]pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladu X reakciou s piperazínom a následnou reakciou s N-metyl-4-piperidonom a kyanobórhydridom sodným.

Teplota topenia: 191-193 °C

Hodnota R_f: 0,25 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:1) (43) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(1-acetyl-4-piperidinyl)-1-piperazinyl]pyrimido[5,4-d]pyrimidín

-63Pripraví sa zo zlúčenín príkladu X reakciou s piperazínom a následnou reakciou s N-acetyl-4-piperidonom a kyanobórhydridom sodným.

Teplota topenia: 230-233 °C

Hodnota R_f: 0,58 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:2) (44) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(1-metoxykarbonyl-4-piperidinyl)-1piperazinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (45) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(morfolinokarbonyl)-fenylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (46) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(1-pyrolidinylkarbonyl)-fenylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (47) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(3-oxo-1-piperazinyl)-fenylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (48) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(4-metyl-3-oxo-1-piperazinyl)-fenylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (49) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(3-karboxy-propylamino)-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (50) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(morfolinokarbonylamino)-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (51) 4-[(3-chlór-4-fIuór-fenyl)amino]-6-[4-((4-tetrahydropyranylamino)-karbonyl)cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladov X a z metylesteru kyseliny trans-4-aminocyklohexánkarbónovej, následným zmydelnením lúhom sodným a potom reakciou s N-dimetylaminopropyl-N’-etyl-karbodiimidom, 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin4(3H)-onom, trietylamínom a so zlúčeninou príkladu XVII.

Teplota topenia: 307-313 °C

Hodnota R_f: 0,45 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:8:3) (52) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(2-hydroxyetylaminokarbonyl)-cyklohexylamino)-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (53) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(2-metoxyetylaminokarbonyl)-cyklohexylamino) cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

-64Pripraví sa zo zlúčenín príkladov X a z metylesteru kyseliny trans-4-aminocyklohexánkarbónovej, následne zmydelnením s lúhom sodným a potom reakciou s N-dimetylaminopropyl-N’-etyl-karbodiimidom, 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin4(3H)-onom, trietylamínom a 2-metoxyetylamínom.

Teplota topenia: 243-246 °C

Hodnota R_f: 0,46 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:8:3) (54) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(trans-4-hydroxy-cyklohexylaminokarbonyl)-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladov X a z metylesteru kyseliny trans-4-amínocyklohexánkarbónovej, následným zmydelnením s lúhom sodným a potom reakciou s N-dimetylaminopropyl-N’-etyl-karbodiimidom, trans-4-amino-cyklohexanolom,

3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-onom a trietylamínom.

Teplota topenia: 301-305 °C

Hodnota R_f: 0,46 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 10:0,8) (55) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-((4-amino-1-piperidinyl)-karbonyl)cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (56) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-((4-dimetylamino-1-piperidinyl)-karbonyl)-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (57) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-((4-piperidinylamino)-karbonyl)-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (58) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(N-(1-metyl-4-píperidinyl)-N-metylamino)-karbonyl)-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (59) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-((1-metyl-4-piperidinylamino)-karbonyl)-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (60) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-((4-dimetylamÍno-1-piperidinyl)-metyl)-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (61) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-((4-amino-1-piperidinyl)-metyl)-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (62) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-((4-hydroxycyklohexylamino)-metyl)cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (63) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-(morfolinokarbonylamino)-cyklohexyl-65amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimiclín (64) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3-(morfolinokarbonylamino)-cyklopentylamino]-pyrimÍdo[5,4-d]pyrimidín (65) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-(4-aminocyklohexyl)-4-piperidinylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (66) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[2-(4-annino-1-piperidinyl)-etylamino]pyrimido[5,4-d]pyrimidín (67) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-(4-formyl-1-piperazinyl-karbonylrnetylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (68) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-metoxykarbonyl-1-piperazinyl-karbonylmetylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (69) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-(4-formyl-1-piperazinyl-karbonyl)etylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (70) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-(4-metoxykarbonyl-1-piperazinyl-karbonyl)-etylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (71) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1,8-diazaspiro[4.5]-8-decyl]-pyrimido [5,4-d]pyrimidín (72) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[3,9-diazaspiro[5.5]-3-undecyl]-pyrimido [5,4-djpyrimidín (73) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[2,7-diazaspiro[3.5]-2-nonyl]-pyrimido [5,4—djpyrimidín (74) 4-[(3-chlór-4-fIuór-fenyl)amino]-6-[2,7-diazaspiro[3.5]-7-nonyl]-pyrimido [5,4—djpyrimidín (75) 8-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-2-(4-amino-1-piperidinyl)^-metyl-pyrimido [5,4—djpyrimidín (76) 8-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-2-[4-(4-piperidinyl)-1-piperidinyl]-4-metylpyrimido[5,4-d]pyrimidín (77) 8—[(3—chlór-^4—fluór—fenyl)aminoj—2—[4—(1—metyl^l·—piperidinyl)—1—piperidinyl]—

4-metyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

-66(78) 8-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-2-[2-amino-2-metyl-1-propylamino]-4metyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (79) 8-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-2-(4-piperidinylamino)-4-metyl-pyrimido [5,4-d]pyrimidín (80) 8-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-2-(1-metyl-4-piperidinylamino)—4-metyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladov X a XV.

Teplota topenia: 215-217 °C

Hodnota R_f: 0,42 (silikagéi; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 10:1,5:0,1) (81) 8-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-2-[N-metyl-N-(1 -metyl_4-piperidinyl)amino] -4-metyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (82) 8-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-2-(trans-4-hydroxycyklohexylamino)-4-metyl-py ri m id o [5,4-d] pyrimid í n (83) 8-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-2-[trans-4-morfolinokarbonyl) cyklohexylamino]-4-metyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (84) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-(trans-4-hydroxycyklohexylamino)-2-metyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (85) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[2-metyl-2,7-diazaspiro[4.4]-7-nonyl]pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 148-153 °C

Hodnota R_{: 0,51 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 10:0,3) (86) 4-[(3-chlór-4-fIuór-fenyl)amino]-6-[6-metyl-2,6-diazaspiro[3.4]-2-oktyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 136-139 °C

Hodnota R_f: 0,51 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 10:0,3) (87) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[2-metyl-2,6-diazaspiro[3.4]-6-oktyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 115-120 °C

Hodnota R_f: 0,55 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 10:0,3) (88) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[9-amino-3-azaspiro[5.5]-3-undecyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

-67(89) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[8-amino-2-azaspiro[4.5]-2-decyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín (90) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(trans-4-((3-metoxykarbonyl-1-propyl)-amino)-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladov X a z trans-4-amino-cyklohexanolu, oxidáciou s Dess-Martinovým činidlom a následnou redukčnou amináciou s metylesterom kyseliny 4-aminomaslovej a kyanobórhydridom sodným.

Teplota topenia: 80-85 °C

Hodnota R_f: 0,45 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:2) (91) 4-[(4-amino-3,5-dibróm-fenyl)amino]-6-(exo-tropinylamino)-pyrímido[5,4-d] pyrimidín

Teplota topenia: 204-206 °C

Hodnota R₍: 0,33 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:2) (92) 4—[(3—chlór—4—fluór—fenyl)amino]—6—[4—(2—(4—piperidinyl)—1—etyl)—1—piperidinyl]—pyrirrrído[5,4—djpyrimidín

Teplota topenia: 112-114 °C

Hodnota R_f: 0,20 (oxid hlinitý; metylénchlorid/ester kyseliny octovej/metanol = 10:5:1) (93) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(3-(4-piperidinyl)-1-propyl)-1-piperidiny I]—py rim ido [5,4—d] pyrimidín

Teplota topenia: 128-130 °C

Hodnota R_f: 0,25 (oxid hlinitý; metylénchlorid/ester kyseliny octovej/metanol = 10:5:5) (94) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(4-amino-cyklohexylmetyl)-cyklohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 164-166 °C

Hodnota R_f: 0,25 (oxid hlinitý; metylénchlorid/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:2) (95) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(1-metyl-4-piperidinylamino)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladov X a zo 4-hydroxypiperidínu, oxidáciou s Dess-Martinovým činidlom a následnou redukčnou amináciou so 4-amino-1-metylpiperidínom a kyanobórhydridom sodným.

-68Teplota topenia: 155-156 °C

Hodnota R_f: 0,25 (oxid hlinitý; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:2) (96) 4-[(3-chlór-4- fluór-fenyl)amino]~ 6-[1- (1- metyl-4-piperidinyl)—4-piperidinylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčenín príkladov X a zo 4-amino-1-terc. butyloxykarbonylpiperidínu, odštiepením terc. butyloxykarbonylovej ochrannej skupiny pomocou kyseliny trifluóroctovej a následnou redukčnou amináciou s N-metyl-4-piperidonom a triacetoxybórhydridom sodným.

Teplota topenia: 184-188 °C

Hodnota R,: 0,47 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 30:1:0,1) (97) 4-[(4-fenoxy-fenyl)amino]-6-(exo-tropinylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidín Teplota topenia: 163-165 °C

Hodnota R_f: 0,51 (oxid hlinitý; metylénchlorid/ester kyseliny octovej/metanol = 10:3:1) (98) 4—[(3—chlór—4—fluór—fenyl)amino]—6—[4--(4-pyridyl)—1 —piperazinyl]—pyrimido[5,4-d]pyrimidín

Teplota topenia: 248-250 °C

Hodnota R,: 0,69 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 10:0,3) (99) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(2-(1-metyl-4-piperidinyl)-1-etyl)-1piperidinyl]—pyrimido[5,4—d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčeniny 92 príkladu 2 redukčnou amináciou s formaldehydom a kyanobórhydridom sodným.

Teplota topenia: 159-163 °C

Hodnota R_f: 0,50 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 80:1) (100) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(3-(1-metyl-4-piperidinyl)-1-propyl)1- piperidinyl]-pyrimido[5,4—d]pyrimidín

Pripraví sa zo zlúčeniny 93 príkladu 2 redukčnou amináciou s formaldehydom a kyanobórhydridom sodným.

Teplota topenia: 142-145 °C

Hodnota R,: 0,51 (oxid hlinitý; metylénchlorid/metanol = 80:1)

Príklad 3
Dražé so 75 mg účinnej látky 1 dražé obsahuje:
Účinná látka	75,0 mg
Fosforečnan vápenatý	93,0 mg
Kukuričný škrob	35,5 mg
Polyvinylpyrolidon	10,0 mg
Hydroxypropylmetylcelulóza	15,0 mg
Stearan horečnatý	1,5 mg 230,0 mg

Príprava:

Účinná látka sa zmieša s fosforečnanom vápenatým, kukuričným škrobom, polyvinylpyrolidonom, hydroxypropylmetylcelulózou a s polovicou udaného množstva stearanu horečnatého. Na tabletovacom zariadení sa vylisujú výlisky s priemerom asi 13 mm, tieto sa potom na vhodnom zariadení pretlačia cez sito s veľkosťou otvorov

1,5 mm a zmiešajú sa so zostávajúcim množstvom stearanu horečnatého. Tento granulát sa na tabletovacom zariadení vylisuje na tablety požadovaného tvaru.

Váha jadra dražé: 230 mg Razidlo: 9 mm, klenuté

Takto pripravené jadrá dražé sa potiahnú filmom, ktorý v podstate pozostáva z hydroxypropylmetylcelulózy. Hotové potiahnuté dražé sa vyleštia včelím voskom.

Váha dražé: 245 mg

Príklad 4

Tablety so 100 mg účinnej látky

Zloženie:

tableta obsahuje:

Účinná látka 100,0 mg

Mliečny cukor	80,0 mg
Kukuričný škrob	34,0 mg
Polyvinylpyrolidon	4,0 mg
Stearan horečnatý	2,0 mg

220,0 mg

Spôsob prípravy:

Účinná látka, mliečny cukor a škrob sa zmiešajú a rovnomerne sa prevlhčia vodným roztokom polyvinylpyrolidonu. Po preosiati vlhkej hmoty (veľkosť otvorov 2,0 mm) a vysušení v roštovej sušičke pri 50 °C sa opäť preoseje (veľkosť otvorov 1,5 mm) a pridá sa mazadlo. Zmes hotová na lisovanie sa spracuje na tablety.

Váha tablety: 220 mg

Priemer: 10 mm, plochá na oboch stranách s obojstrannou fazetou

Príklad 5

Tablety so 150 mg účinnej látky

Zloženie:

tableta obsahuje:

Účinná látka 150,0 mg

Mliečny cukor v prášku 89,0 mg

Kukuričný škrob 40,0 mg

Koloidálna kyselina kremičitá 10,0 mg

Polyvinylpyrolidon 10,0 mg

Stearan horečnatý 1,0 mg

300,0 mg

Príprava:

Účinná látka zmiešaná s mliečnym cukrom, kukuričným škrobom a kyselinou kremičitou sa prevlhčí 20%-ným vodným roztokom polyvinylpyrolidonu a pretlačí sa cez sito s veľkosťou otvorov 1,5 mm.

-71 Granulát vysušený pri 45 °C sa ešte raz pretlačí cez to isté sito a zmieša sa s udaným množstvom stearanu horečnatého. Z tejto zmesi sa vylisujú tablety.

Váha tablety: 300 mg

Razidlo: 10 mm, ploché

Príklad 6

Kapsuly z tvrdej želatíny so 150 mg účinnej látky

1 kapsula obsahuje:
Účinná látka Kukuričný škrob	približne	150,0 mg 180,0 mg
Mliečny cukor v prášku	približne	87,0 mg
Stearan horečnatý	približne	3,0 mg 420,0 mg

Príprava:

Účinná látka sa zmieša s pomocnými látkami, pretlačí sa cez sito s veľkosťou otvorov 0,75 mm a vo vhodnom zariadení sa zmieša do homogénneho stavu.

Finálna zmes sa rozplní do kapsúl z tvrdej želatíny veľkosti 1.

Plnivo kapsúl: približne 320 mg

Obal kapsúl: kapsuly z tvrdej želatíny, veľkosť 1

Príklad 7

Čapíky so 150 mg účinnej látky čapík obsahuje:

Účinná látka 150,0 mg

Polyetylénglykol 1500 550,0 mg

Polyetylénglykol 6000 460,0 mg

Polyoxyetylénsorbitanmonostearan 840,0 mg

2000,Omg

-72Príprava:

Po roztopení hmoty čapíkov sa v nej účinná látka homogénne rozdelí a tavenina sa vyleje do vychladených foriem.

Príklad 8

Suspenzia s 50 mg účinnej látky

100 ml suspenzie obsahuje:

Účinná látka 1,00 g

Karboxymetylcelulóza, Na-soľ 0,10 g

Metylester kyseliny p-hydroxybenzoovej 0,05 g

Propylester kyseliny p-hydroxybenzoovej 0,01 g

Trstinový cukor 10,00 g

Glycerín 5,00 g

Roztok sorbitu, 70 %-ný 20,00 g

Aróma 0,30 g

Destilovaná voda ad 100 ml

Príprava:

Destilovaná voda sa ohreje na 70 °C. Za miešania sa v nej rozpustí metylester a propylester kyseliny p-hydroxybenzoovej, ako aj glycerín a sodná soľ karboxymetylcelulózy. Ochladí sa na izbovú teplotu a za miešania sa pridá účinná látka a rovnomerne sa rozptýli. Po pridaní a rozpustení cukru, roztoku sorbitu a arómy sa suspenzia za miešania evakuuje, aby sa vyvetrala.

ml suspenzie obsahuje 50 mg účinnej látky.

Príklad 9

Ampulky s 10 mg účinnej látky Zloženie:

Účinná látka

10,0 mg

-730,01 n kyselina chlorovodíková s. q.

Aqua bidest ad 2,0 ml

Príprava:

Účinná látka sa v požadovanom množstve rozpustí v 0,01 n HCI, roztok sa chloridom sodným sa upraví na izotonický, sterilizuje sa filtrovaním a rozplní sa do 2 ml ampuliek.

Príklad 10

Ampulky s 50 mg účinnej látky

Zloženie:

Účinná látka 50,0 mg

0,01 n kyselina chlorovodíková s. q.

Aqua bidest ad 10,0 ml

Príprava:

Účinná látka sa v požadovanom množstve rozpustí v 0,01 n HCI, roztok sa chloridom sodným sa upraví na izotonický, sterilizuje sa filtrovaním a rozplní sa do 10 ml ampuliek.

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Pyrimido[5,4-d]pyrimidíny všeobecného vzorca v ktorom s vymedzením znamená, že aspoň (i) A² je alkylskupina, (ii) A⁸ je alkylskupina, (iii) A⁴ je R^dNR^e-skupina, alebo (iv) A⁶je R⁹-skupina,

   A² a A⁸, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo alkylskupinu,

   A⁴ je R^aNR^b-skupina alebo R^dNR^e-skupina a

   A⁶ je R^c-skupina alebo R⁹-skupina, v ktorých

   R^a je atóm vodíka alebo alkylskupina,

   R^b je fenylskupina substituovaná zvyškom R¹ až R³, pričom

   R¹ je atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkyl-, hydroxy-, alkoxy- alebo C^-cykloalkylskupina,

   C₂_₅-alkenyl- alebo C₂_₅-alkinylskupina, fenyl-, fenoxy-, fenylalkyl-, fenylalkoxy-, alkoxyalkyl-, fenoxyalkyl-, karboxyalkyl-, kyanoalkyl-, alkylsulfenyl-, alkylsulfinyl-, nitro-, 1-pyrolidinyl-, 1-piperidinyl-, morfolino, alkylkarbonylamino-, Ν-alkyl-alkylkarbonylamino-, alkyisulfonylamino-, N—alkyl—alkylsulfonylamino-, trifluórmetylsulfonylamino-, N-alkyl-trifluórmetylsulfonylaminoalebo kyanoskupina, metyl- alebo metoxyskupina substituovaná 1 až 3 atómami fluóru, etyl- alebo etoxyskupina substituovaná 1 až 5 atómami fluóru,

   -75R² je atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, alkyl-, trifluórmetyl-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, trifluórmetylsulfonylamino-, hydroxy- alebo alkoxyskupina,

   R³ je atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu alebo alkylskupina, alebo

   R² spolu s R³, pokiaľ sú viazané na susedné atómy uhlíka, predstavujú aj metyléndioxy- alebo n-C^-alkylénskupinu alebo predstavujú 1,3-butadién-1,4-diylskupinu, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alkyl-, alkoxy- alebo trifluórmetylskupinou, a

   R^cje 1-azetidinylskupina, pyrolidinylskupina, ktorá môže byť substituovaná 1 až 2 alkylskupinami, fenyl-, karboxy-, hydroxyalkyl-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, 1—pyrolidinylkarbonyl-, 1-piperidinylkarbonyl-, morfolinokarbonyl-, 1-piperazinylkarbonyl- alebo 4alkyl-piperazinylkarbonylskupinou, alebo v polohe 3 môže byť substituovaná aj hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, alkoxykarbonylamino-, formylamino-, kyánamino-, alkylsulfonylamino-, dialkylaminokarbonylamino-, N-alkyl-dialkylaminokarbonylamino- alebo kyanoskupinou,

   1-piperidinylskupina, ktorá môže byť substituovaná 1 až 2 alkylskupinami, fenyl-, hydroxyalkyl-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl-, karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, 1 —pyrolidinylkarbonyl-, 1-piperidinylkarbonyl-, morfolinokarbonyl-, 1-piperazinylkarbonyl- alebo 4-alkyl-1-piperazinylkarbonylskupinou, alebo v polohe 3 alebo 4 môže byť substituovaná aj hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, alkoxykarbonylamino-, formylamino-, kyánamino-, alkylsulfonylamino-, dialkylaminokarbonylamino-, N-alkyl-dialkylaminokarbonylamino- alebo kyanoskupinou, 1-piperidinylskupina, prípadne substituovaná 1 alebo 2 alkylskupinami, v ktorej metylénskupina v polohe 4 je nahradená atómom kyslíka alebo síry, karbonyl-, sulfinyl-, sulfonyl-, imino-, alkyl-imino-, hydroxy-C₂^-alkyl-imino-, alkoxy-C^-alkyl-imino-, aminokarbonylalkyl-imino-, alkylaminokarbonylalkyl-imino, dialkylaminokarbonylalkyl-imino-, amino-C₂^-alkyl-imino-, alkylamino-C₂^-alkyl-imino-, dialkylamino-76C^-alkyl-imino-, fenyl-imino-, fenylalkyl-imino-, alkylkarbonyl-imino-, alkylsulfonylimino-, fenylkarbonyl-imino- alebo fenylsulfonyl-iminoskupinou, 1-azacyklohept-1-ylskupina, prípadne substituovaná 1 alebo 2 alkylskupinami, v ktorej metylénskupina v polohe 4 môže byť nahradená atómom kyslíka, imino-, Nalkyl-imino-, Ν-fenyl-imino-, N-fenylalkyl-imino-, Ν-alkylkarbonyl-imino-, N-alkylsulfonyl-imino-, N-fenylkarbonyl-imino- alebo N-fenylsulfonyl-iminoskupinou, alebo 5 až 7-členná alkyléniminoskupina, prípadne substituovaná 1 alebo 2 alkylskupinami, ktorá je spojená cez atóm uhlíka s atómom uhlíka 5 až 7-člennej alkyléniminoskupiny, v ktorej atóm dusíka môže byť substituovaný alkylskupinou, (R⁴NR⁵)-skupina, v ktorej

   R⁴ je atóm vodíka alebo C^-alkylskupina, ktorá môže byť substituovaná hydroxyalebo alkoxyskupinou, a R⁵ je atóm vodíka,

   C^-alkylskupina, ktorá môže byť substituovaná fenyl-, C^-cykloalkyl-, hydroxy-, alkoxy-, kyano-, karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, (2-hydroxyetyl)aminokarbonyl-, 1-pyrolidinylkarbonyl-, 1-piperidinylkarbonyl-, morfolinokarbonyl-, 1-piperazinylkarbonyl-, 4-alkyl-1-piperazinylkarbonyl-, amino-, formylamino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, Ν-alkyl-alkylkarbonylamíno-, alkoxykarbonylamino-, N-alkyl-alkoxykarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, Ν-alkyl-alkylsulfonylamino-, fenylkarbonylamino-, N—alkyl—fenylkarbonylamino-, fenylsulfonylamino-, Ν-alkyl-fenylsulfonylamino-, alkylsulfenyl-, alkylsulfinyl-, alkylsulfenyl-, 1—pyrolidinyl-, 2-oxo-1-pyrolidinyl-, 1—piperidinyl-, 2oxo-1-piperidinyl-, morfolino-, 1-piperazinyl-, 4—alkyl—1—piperazinyl-, 4-alkylkarbonyl—1—piperazinyl-, 4—alkylsulfenyl—1—piperazinyl-, 4-alkoxykarbonyl-1-piperazinyl-, 4-kyano-1 -piperazinyl-, 4-formyl-1 -piperazinyl-, 4-aminokarbonyl-1 -piperazinyl-, 4-alkylaminokarbonyl-1 -piperazinyl- alebo 4-dialkylaminokarbonyl-1-piperazinylalebo (R⁸NR⁷)-CO-NR⁶-skupinou, pričom

   R⁶, R⁷ a R⁸, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo alkylskupinu, alebo

   R⁶ a R⁷ spolu predstavujú n-C^-alkylénskupinu, a R⁸ je atóm vodíka alebo alkylskupina,

   -772,2,2—trifluóretylskupina,

   C₃_₁₀-alkylskupina substituovaná 2 až 5 hydroxyskupinami,

   C3_₅-alkylskupina substituovaná hydroxy- a dodatočne aminoskupinou, alkenyl- alebo alkinylskupina s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaná fenylskupinou, pričom vinylová alebo etinylová časť nemôže byť spojená s atómom dusíka,

   C^-alkylskupina, ktorá je substituovaná C^-alkoxyskupinou, ktorá v polohe ω je substituovaná hydroxy- alebo alkoxyskupinou, fenylskupina, fenylskupina, ktorá je substituovaná alkylkarbonylamino-, N-alkyl-alkylkarbonylamino-, (2-hydroxyetyl)amino-, di-(2-hydroxyetyl)amino-, N-alkyl-(2-hydroxyetyl)amino-, amino-, alkylamino- alebo dialkylaminoskupinou alebo R⁸NR⁷)-CO-NR⁶skupinou, pričom R⁶ až R⁸ je definované vyššie, fenylskupina, ktorá je substituovaná 1-pyrolidinyl-, 1-piperidinyl-, 2-oxo-1-pyrolidinyl-, 2-oxo-1-piperidinyl-, morfolino-, 1-piperazinyl- alebo 4-alkyl- 1-piperazinylskupinou, pričom horeuvedené heterocyklické časti na uhlíkovej kostre môžu byť substituované 1 alebo 2 alkylskupinami alebo hydroxyalkylskupinou,

   Cs-y-cykloalkylskupina, ktorá môže byť substituovaná 1 alebo 2 alkylskupinami, fenyl-, karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, 1 -pyrolidinylkarbonyl-, 1-piperidinylkarbonyl-, morfolinokarbonyl-, 1-piperazinylkarbonyl- alebo 4-alkyl-1-piperazinylkarbonylskupinou,

   C5_₇-cykloalkylskupina, prípadne substituovaná 1 alebo 2 metylskupinami, ktorá je substituovaná hydroxy metyl-, kyano-, hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, 2-hydroxyetylamino-, di-(2-hydroxyetyl)amino-, N-alkyl-2-hydroxy-etylamino-, alkoxykarbonylamino-, Ν-alkyl-alkoxykarbonylamino-, alkylkarbonylamino-, Ν-alkyl-alkylkarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, Ν-alkyl-alkylsulfonylamino-, fenylkarbonylamino-, Ν-alkyl-fenylkarbonylamino-, fenylsulfonylamino-, N-alkylfenylsulfonylamino- alebo (R⁸NR⁷)-CO-NR⁶-skupinou, pričom R⁶ až R⁸ je definované vyššie, C5-7~cykloalkylskupina, prípadne substituovaná 1 alebo 2 metylskupinami, ktorá je substituovaná 1-pyrolidinyl-, 1—piperidinyl-, 2-oxo-1-pyrolidinyl-, 2-oxo-1-piperidinyl-, morfolino-, 1-piperazinyl-, 4-alkyl-1 -piperazinyl- alebo 4-alkylkarbonyl-1-pipe-78razinylskupinou, pričom horeuvedené heterocyklické časti na uhlíkovej kostre môžu byť substituované 1 alebo 2 alkylskupinami,

   Cg-y-cykloalkenylskupina, prípadne substituovaná 1 alebo 2 alkylskupinami, pričom vinylová časť nemôže byť pripojená na atóm dusíka (R⁴NR⁵)-skupiny, tetrahydrofurfurylskupina, cyklopentylskupina, v ktorej metylénskupina v polohe 3 je nahradená atómom kyslíka, imino-, alkylimino-, alkylkarbonylimino-, formylimino-, aminokarbonylimino-, alkylaminokarbonylimino-, alkoxykarbonylimino-, alkylsulfonylimino-, dialkylaminokarbonylimino- alebo kyániminoskupinou, cyklohexylskupina, v ktorej metylénskupina v polohe 3 je nahradená imino-, alkylimino-, alkylkarbonyl-imino-, alkoxykarbonyl-imino- alebo alkylsulfonyl-iminoskupinou, cyklohexylskupina, v ktorej metylénskupina v polohe 4 je nahradená atómom kyslíka, imino-, N-alkyl-imino-, Ν-fenyl-imino-, N-fenylalkyl-imino-, Ν-formyl-imino-, N-alkyl-karbonyl-imino-, N-fenylkarbonyl-imino-, Ν-alkoxykarbonyl-imino-, N-kyánimino-, N-aminokarbonyl-imino-, Ν-alkylaminokarbonyl-imino-, N.N-dialkylaminokarbonyl-imino-, N-alkylsulfonyl-imino- alebo N-fenylsulfonyl-iminoskupinou, cyklohexylskupina, v ktorej metylénskupina je nahradená karbonylskupinou, cyklopentyl- alebo cyklohexylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylénskupinami, ktorá je substituovaná karboxyalkoxy-, alkoxykarbonylalkoxy-, aminokarbonylalkoxy-, alkylaminokarbonylalkoxy-, dialkylaminokarbonylalkoxy-, 1-pyrolidinylkarbonylalkoxy-, 1-piperidinylkarbonylalkoxy-, morfolinokarbonylalkoxy-, karboxyalkyl-, alkoxykarbonylalkyl-, aminokarbonylalkyl-, alkylaminokarbonylalkyl-, dialkylaminokarbonylalkyl-, 1 -pyrolidinylkarbonylalkyl-, 1 -piperidinylkarbonylalkyl- alebo morfolinokarbonylalkylskupinou, cyklohexylmetylskupina, pričom cyklohexylová časť je substituovaná karboxy-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, 1-pyrolidinylkarbonyl-, 1piperidinylkarbonyl-, morfolinokarbonyl-, alkoxykarbonyl- alebo hydroxymetylskupinou,

   3- alebo 4—chinuklidinylskupina,

   R^d je atóm vodíka alebo alkylskupina,

   R® je skupina vzorcov alebo v ktorých n je číslo 1,2, 3 alebo 4, p je číslo 0, 1 alebo 2, q je číslo 0, 1 alebo 2, pričom však p a q musia dať spolu aspoň číslo 2,

   R⁹ je atóm vodíka alebo metylskupina, pričom viaceré zvyšky R⁹ v jednom vzorci mô žu byť rovnaké alebo rôzne,

   R¹⁰ je atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkyl-, trifluórmetyl-, etinyl-, al koxy-, cyklopropyl-, trifluórmetoxy-, kyano-, alkoxykarbonyl- alebo nitroskupina,

   R¹¹ je atóm vodíka, fluóru alebo chlóru, amino-, metyl- alebo trifluórmetylskupina, a R¹² je atóm vodíka, chlóru alebo brómu, alebo R® je 5-členný heteroaromatický kruh, ktorý obsahuje iminoskupinu, atóm kys líka alebo síry, alebo atóm dusíka a kyslíka alebo atóm síry, alebo atóm dusíka a iminoskupinu, alebo

   -80atóm síry a dva atómy dusíka, alebo 6-členný heteroaromatický kruh, ktorý obsahuje 1, 2 alebo 3 atómy dusíka, pričom horeuvedené 5- alebo 6-členné heteroaromatické kruhy v uhlíkovej kostre môžu byť substituované alkylskupinou, a dodatočne ako na 5-členné, tak aj na 6členné horeuvedené heteroaromatické kruhy možno cez dva susedné atómy uhlíka pripojiť n-butylén- alebo 1,3-butadién-1,4-diylskupinu, pričom dodatočne horeuvedené nakondenzované kruhy v uhlíkovej kostre môžu byť monosubstituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alkyl-, alkoxy-, hydroxy-, fenyl-, nitro-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, kyano-, karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, fluórmetyl-, difluórmetyl-, trifluórmetyl-, alkylkarbonyl-, aminosulfonyl-, alkylaminosulfonyl- alebo dialkylaminosulfonylskupinou, alebo môžu byť disubstituované atómami fluóru alebo chlóru, metyl-, metoxy- alebo hydroxyskupinami, a pričom horeuvedené kondenzované heterocyklické systémy môžu byť naviazané na atóm dusíka R^dNR®-skupiny ako cez atóm uhlíka alebo cez iminoskupinu heterocyklickej časti, tak aj cez atóm uhlíka alicyklickej aromatickej časti,

   R⁹ je 1-azetidinylskupina, prípadne substituovaná alkylskupinou, v ktorej oba atómy vodíka metylénskupiny sú nahradené nerozvetveným C^-alkylénovým mostíkom, pričom metylénskupina v C₄_g-alkyIónovom mostíku je nahradená R¹³N-skupÍnou, pričom

   R¹³ je atóm vodíka, alkyl-, hydroxy-C₂_4-alkyl-, alkoxy-C^-alkyl-, amino-C₂^alkyl, alkylamino-C^-alkyl-, dialkylamino-C^-alkyl-, aminokarbonylalkyl-, alkylaminokarbonylalkyl-, dialkylaminokarbonylalkyl-, aryl-, aralkyl-, formyl-, alkylkarbonyl-, alkylsulfonyl-, arylkarbonyl-, aryl-sulfonyl-, aralkylkarbonyl-, aralkylsulfonyl-, alkoxykarbonyl-, kyano-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- alebo dialkylaminokarbonylskupina alebo (alkylénimino)karbonylskupina v kruhu s 4 až 7 atómami v alkylénimino-časti, pričom v 6- až 7-člennej alkylénimino-časti môže byť metylénskupina v polohe 4 nahradená atómom kyslíka alebo síry, sulfinyl-, sulfonyl, imino- alebo N-alkyl-iminoskupinou, alebo takto vytvorený bicyklický kruh je substituovaný zvyškom R¹⁴, pričom

   -81 R¹⁴ je hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, kyano-, alkylkarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, alkoxykarbonylamino-, arylkarbonyl-, karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- alebo dialkylaminokarbonylskupina,

   R⁹ je 1-pyrolidinyl-, 1-piperidinyl- alebo 1-azacyklohept-1-ylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 alkylskupinami, v ktorej oba atómy vodíka metylénskupiny sú nahradené nerozvetveným C^-alkylénovým mostíkom, pričom metylénová skupina v C₃_6-alkylénovom mostíku je nahradená R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie, alebo takto vytvorený bicyklický kruh je substituovaný zvyškom R¹⁴, pričom R¹⁴ je definované vyššie,

   5- až 7-členná alkyléniminoskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 alkylskupinami, ktorá je cez atóm uhlíka spojená s atómom uhlíka 5- až 7-člennej alkyléniminoskupiny, v ktorej atóm dusíka je substituovaný alkylkarbonyl-, arylkarbonyl-, alkylsulfonyl-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl- alebo (alkylénimino)karbonylskupinou v alkylénimino-časti s 5 až 7 atómami v kruhu pričom v 6- až 7-člennej alkylénimino-časti metylénová skupina v polohe 4 môže byť nahradená atómom kyslíka alebo síry, alebo imino- alebo N-alkyl-iminoskupinou,

   5- až 7-členná alkyléniminoskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 alkylskupinami, ktorá je substituovaná 3-oxo-1-piperazinyl-karbonylskupinou, prípadne substituovanou v polohe 4 alkylskupinou,

   5- až 7-členná alkyléniminoskupina, substituovaná pyridylskupinou a prípadne dodatočne 1 až 2 alkylskupinami, (R⁸NR⁷)-CO-NR⁶-skupina, pričom R⁶až R⁸ je definované vyššie,

   3-oxo-1-piperazinylskupina substituovaná prípadne v polohe 1 alkylskupinou a prípadne dodatočne 1 až 2 alkylskupinami,

   1-imidazolylskupina substituovaná prípadne 1 až 2 alkylskupinami,

   1-piperazinyl- alebo 1-homopiperazinylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 alkylskupinami, ktorá v polohe 4 je substituovaná (alkylénimino)karbonylalkylskupinou v kruhu s 5 až 7 atómami v alkylénimino-časti, pričom v 6 až 7-člennej alkyléniminočasti metylénskupina môže byť nahradená v polohe 4 atómom kyslíka alebo síry

   -82alebo imino-, Ν-alkyl-imino-, Ν-aryl-imino-, Ν-aralkyl-imino-, Ν-formyl-imino-, Nalkylkarbonyl-imino-, N-alkylsulfonyl-imino-, Ν-arylkarbonyl-imino-, N- aryl— sulfonyl-imino-, N-aralkylkarbonyl-imino-, Ν-alkoxykarbonyl-imino-, N-kyán-imino, N-aminokarbonyl-imino-, N-alkylaminokarbonyl-imino- alebo N-dialkylaminokarbonyliminoskupinou,

   1-piperazinylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 alkylskupinami, ktorá v polohe 4 je substituovaná pyridylskupinou,

   1-piperazinyl- alebo 1-homopiperazinylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 alkylskupinami, na atóme dusíka 4 substituovaná B¹-, B²-, B¹—alkyl-, B²—alkyl-, B³—alkyl-, B⁴—alkyl-, B¹-karbonyl-, B²-karbonyl-, B⁴-karbonyl-, B¹-aminokarbonyl-, B²-aminokarbonyl-, N-(B¹)-N-alkyl-aminokarbonyl-, N-(B²)-N-alkyl-aminokarbonylskupinou, v ktorých

   B¹ je C^-cykloalkylskupina, v ktorej metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo síry, sulfinyl-, sulfonyl-, imino-, Ν-alkyl-imino-, N-aryl-imino-, Ν-alkylkarbonyl-imino-, N-alkylsulfonyl-imino-, Ν-arylkarbonyl-imino-, Nformyl-imino-, N-alkoxykarbonyl-imino- alebo N-kyano-iminoskupinou,

   B² je C^-cykloalkylskupina, ktorá je substituovaná zvyškom R¹⁴, pričom R¹⁴ je definované vyššie,

   B³ je 6- až 7-členná 1-alkyléniminoskupina, v ktorej metylénskupina v polohe 4 je nahradená atómom kyslíka alebo síry, sulfinyl-, sulfonyl-, imino-, N—alkyl— imino-, N-aryl-imino-, Ν-alkylkarbonyl-imino-, Ν-alkylsulfonyl-imino-, N-arylkarbonyl-imino-, Ν-formyl-imino-, N-alkoxykarbonyl-imino- alebo N-kyanoiminoskupinou, a

   B⁴ je 5 až 7-členná 1-alkyléniminoskupina, ktorá je substituovaná zvyšok R¹⁴, pričom R¹⁴je definované vyššie,

   1-pyrolidinylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 alkylskupinami, ktorá v polohe 3 je substituovaná B¹—alkyl-, B²—alkyl-, B⁴—alkyl-, B¹-oxy-, B²-oxy-, B¹-amino-, B²-amino-, N-(B¹)-N-alkyl-amino-, N-(B²)-N-alkyl-amino-, B⁴-karbonyl-, B¹-aminokarbonyl-, B²-aminokarbonyl-, N-(B¹)-N-alkyl-aminokarbonyl-, N-(B²)-N-alkyl-aminokarbonyl-, B¹-karbonylamino-, B²-karbonylamino-, B³-karbonylamino-, B⁴-karbonylamino-, N-(B¹-karbonyl)-N-alkyl-amino-, N-(B²-karbonyl)-N-alkyl-amino, N-(B³karbonyl)-N-alkyl-amino-, N-(B⁴-karbonyl)-N-alkyl-amino-, B²-aminoalkyl-, N-83arbonyl)-N-alkyl-amino-, N-(B⁴-karbonyl)-N-alkyl-amino-, B²-aminoalkyl-, N-(B²)N-alkyl-aminoalkylskupinou, pričom B¹ až B⁴je definované vyššie,

   1—piperidinyl- alebo 1-azacykloheptylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 alkylskupinami, ktorá v polohe 3 alebo 4 je substituovaná B¹—alkyl-, B²—alkyl-, B⁴—alkyl-, B¹-oxy-, B²-oxy-, B¹-amino-, B²-amino-, N-(B¹)-N-alkyl-amino-, N-(B²)-N-alkylamino-, B⁴-karbonyl-, B¹-aminokarbonyl-, B²-aminokarbonyl-, N-(B¹)-N-alkyl-aminokarbonyl-, N-(B²)-N-alkyl-aminokarbonyl-, B¹-karbonylamino-, B²-karbonylamino-, B³-karbonylamino-, B⁴-karbonylamino-, N-(B¹-karbonyl)-N-alkyl-amino-, N-(B²karbonyl)-N-alkyl-amino, N-(B³-karbonyl)-N-alkyl-amino-, N-(B⁴-karbonyl)-Nalkyl-amino-, B²-aminoalkyl-, N-(B²)-N-alkyl-aminoalkylskupinou, pričom B¹ až B⁴je definované vyššie, (R₁₅NR₁₆)-skupina, v ktorej

   R₁₅ je atóm vodíka alebo alkylskupina

   R₁₆ je 3—pyrolidinyl-, 3- alebo 4—piperidinyl- alebo 3- alebo 4-azacykloheptylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 alkylskupinami, ktorá v polohe 1 je substituovaná B¹-, B²-, B¹—alkyl-, B²—alkyl-, B³—alkyl-, B⁴—alkyl-, B¹-karbonyl-, B²-karbonyl-, B⁴-karbonyl, B¹-aminokarbonyl-, B²-aminokarbonyl-, N-(B¹)-N-alkyl-aminokarbonyl-, N(B²)-N-alkyl-aminokarbonylskupinou, pričom B¹ až B⁴ je definované vyššie, C^-cykloalkylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá je substituovaná B¹—alkyl-, B²—alkyl-, B⁴—alkyl-, B¹-oxy-, B²-oxy-, B¹-amino-, B²-amino-, N(B¹)-N-alkyl-amino-, N-(B²)-N-alkyl-amino-, B⁴-karbonyl-, B¹-aminokarbonyl-, B²aminokarbonyl-, N-(B¹)-N-alkyl-aminokarbonyl-, N-(B²)-N-alkyl-aminokarbonyl-, B¹-karbonylamino-, B²-karbonylamino-, B³-karbonylamino-, B⁴-karbonylamino-, N(B¹-karbonyl)-N-alkyl-amino-, N-(B²-karbonyl)-N-alkyl-amino, N-(B³-karbonyl)Ν-alkyl-amino-, N-(B⁴-karbonyl)-N-alkyl-amino-, B²-aminoalkyl-, N—(B²)—N—alkyl— aminoalkylskupinou, pričom B¹ až B⁴ je definované vyššie,

   C^-alkylskupina, ktorá je substituovaná 1-azetidinylskupinou, ktorá je prípadne substituovaná alkylskupinou, v ktorej dva atómy vodíka metylénskupiny sú nahradené nerozvetveným C^-alkylénovým mostíkom, pričom metylénová skupina v takto vytvorenom bicyklickom kruhu je nahradená R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie, alebo

   -84takto vytvorený bicyklický kruh je substituovaný zvyškom R¹⁴, pričom R₁₄je definované vyššie,

   C₂^-alkylskupina, ktorá je substituovaná 1-pyrolidinyl-, 1—piperidinyl- alebo 1-azacyklohept-1-ylskupinou, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 2 alkylskupinami, v ktorej dva atómy vodíka metylénskupiny sú nahradené nerozvetveným C^-alkylénovým mostíkom, pričom metylénskupina v takto vytvorených bicyklických kruhoch je nahradená R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie, alebo takto vytvorené bicyklické kruhy sú substituované zvyškom R¹⁴, pričom R¹⁴ je definované vyššie, alkylaminoskupina, ktorej alkylová časť prípadne môže byť substituovaná hydroxyskupinou,

   1—piperidinylskupina, ktorej 4-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo imino- alebo N-alkyliminoskupinou, alkylskupina, ktorá je substituovaná pyridylskupinou alebo fenylskupinou, ktorá je substituovaná aminometylskupinou,

   C₂_4-alkylskupina, ktorá je substituovaná 5 až 7-člennou 1-alkyléniminoskupinou, substituovanou zvyškom R¹⁴,

   1-piperazinylkarbonyl-alkylskupina, ktorá v polohe 4 piperazinyl-časti je substituovaná formyl- alebo alkoxykarbonylskupinou, alkylkarbonyl-, alkoxykarbonyl- alebo arylkarbonylskupina, (alkylénimino)karbonylskupina s 5 až 7 atómami v kruhu v alkylénimino-časti, pričom v horeuvedených 6- až 7-členných alkylénimino-častiach metylénskupina v polohe 4 môže byť nahradená atómom kyslíka alebo síry, sulfinyl-, sulfonyl-, imino-, N—alkyl— imino-, Ν-alkyl-karbonyl-imino-, N-formyl-imino-, Ν-alkoxykarbonyl-imino-, Nalkylsulfonyl—imino-, N-aryl-imino- alebo N-aralkyl-íminoskupinou,

   3—pyrolidinyl-, 3- alebo 4—piperidinyl- alebo 3- alebo 4-azacykloheptylskupina v polohe 1 substituovaná trifluóracetylskupinou,

   C₅.₇-cykloalkylskupina, pripadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá je substituovaná alkoxykarbonylaminoalkyl-, N-(alkoxykarbonyl)-N-alkylamino-alkyl-, (2hydroxyetyl)aminokarbonyl-, (2-alkoxyetyl)aminokarbonyl-, (2-aminoetyl)aminokarbonyl-, karboxyalkylamino- alebo alkoxykarbonylalkylaminoskupinou,

   -85Cs_₇-cykloalkylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, v ktorej metylénskupina je nahradená imino-, Ν-alkyl-imino-, N-aryl-imino, N-alkylkarbonylimino, Ν-alkylsulfonyl-imino-, N-arylkarbonyl-imino- alebo N-alkoxykarbonyl-iminoskupinou a pričom dva atómy vodíka v cykloalkyl-časti sú nahradené nerozvetveným alkylénovým mostíkom, pričom tento mostík obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, ak sa oba atómy vodíka nachádzajú na tom istom atóme uhlíka, alebo obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka, ak sa oba atómy vodíka nachádzajú na susedných atómoch uhlíka, alebo obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, ak sa oba atómy vodíka nachádzajú na atómoch uhlíka, ktoré sú oddelené jedným atómom, fenylskupina, ktorá je v alkylénimino-časti substituovaná (alkylénimino)karbonylskupinou s 5 až 7 atómami v kruhu, pričom v horeuvedených 6- až 7-členných alkylénimino-častiach metylénová skupina v polohe 4 môže byť nahradená atómom kyslíka alebo síry, sulfinyl-, sulfonyl-, imino-, Ν-alkyl-imino-, Ν-alkylkarbonyl-imino-, Nformyl-imino-, N-alkoxykarbonyl-imino-, Ν-alkylsulfonyl-imino-, N-aryl-imino- alebo N-aralkyl-iminoskupinou, fenylskupina, ktorá je substituovaná 3-oxo-1-piperazinylskupinou, ktorá prípadne v polohe 1 je substituovaná alkylskupinou a dodatočne prípadne 1 až 2 alkylskupinami, pričom horeuvedené fenylové zvyšky môžu byť substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, nitro-, alkyl-, alkoxy-, trifluórmetyl- alebo hydroxyskupinou, a pokiaľ nebolo uvedené nič iné, horeuvedené alkyl-, alkylén- a alkoxy-časti obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka, a pokiaľ nebolo uvedené nič iné, každý atóm uhlíka v horeuvedených alkylénimino-, alkylén- alebo cykloalkylén-častiach, ktorý je naviazaný na atóm dusíka, kyslíka alebo síry, nemôže byť naviazaný na ďalší atóm halogénu, dusíka, kyslíka alebo síry, ich tautoméry, stereoizoméry a soli.
2. 2. Pyrimido[5,4-d]pyrimidíny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom s vymedzením znamená, že aspoň (i) A^{2 * * *} je metylskupina, (ii) A⁸ je metylskupina,

   -86(iii) A⁴ jé R^dNR^e-skupina alebo (iv) A⁶ je R⁹-skupina,

   A² a A⁸, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo alkylskupinu,

   A⁴ je R^aNR^b-skupina alebo R^dNR^e-skupina, a

   A⁶ je R^c-skupina alebo R⁹-skupina, v ktorých

   R^a je atóm vodíka,

   R^b je fenylskupina substituovaná zvyškom R¹ až R³, pričom

   R¹ je atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, etinyl-, alkyl-, hydroxy- alebo metoxyskupina, fenyl-, fenoxy-, fenyl—alkyl-, fenyl-alkoxy-, nitro- alebo kyanoskupina, metyl- alebo metoxyskupina substituovaná 1 až 3 atómami fluóru, etyl- alebo etoxyskupina substituovaná 1 až 5 atómami fluóru,

   R² je atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, mety-, trifluórmetyl-, amino-, metylamino-, dimetylamino-, acetylamino- alebo metoxyskupina,

   R³ je atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, a

   R^c je 1— pyrolidinylskupina, ktorá môže byť substituovaná 1 až 2 metylskupinami, karboxy-, hydroxyalkyl-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, 1-pyrolidinylkarbonyl-, 1-piperidinylkarbonyl-, morfolinokarbonyl-, 1-piperazinylkarbonyl- alebo 4alkyl-1-piperazinylkarbonylskupinou, alebo v polohe 3 môže byť substituovaná aj hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, alkoxykarbonylamino-, formylamino-, kyánamino-, alkyisulfonylamino-, dialkylaminokarbonylamino-, N-alkyl-dialkylaminokarbonylamino- alebo kyanoskupínou,

   1—piperidinylskupina, ktorá môže byť substituovaná 1 až 2 metylskupinami, hydroxyalkyl-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl-, karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, 1-pyrolidinylkarbonyl-, 1-piperidinylkarbonyl-, morfolinokarbonyl-, 1-piperazinylkarbonyl- alebo 4—alkyl—1— piperazinylkarbonylskupinou, alebo v polohe 3 alebo 4 môže byť substituovaná aj hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, alkoxykarbo-87nylamino-, formylamino-, kyánamino-, alkylsulfonylamino-, dialkylaminokarbonylamino-, N-alkyl-dialkylaminokarbonylamino- alebo kyanoskupinou,

   1-piperidinylskupina, prípadne substituovaná 1 alebo 2 metylskupinami, v ktorej metylénskupina v polohe 4 je nahradená atómom kyslíka alebo síry, karbonyl-, sulfinyl-, sulfonyl-, imino-, alkyl-imino-, amino-C^-alkyl-imino-, alkylamino-C₂^,-alkylimino-, dialkylamino-C^-alkyl-imino-, alkylkarbonyl-imino- alebo alkylsulfonyl-iminoskupinou,

   1-azacyklohept-1-ylskupina, prípadne substituovaná 1 alebo 2 metylskupinami, v ktorej metylénskupina v polohe 4 môže byť nahradená atómom kyslíka, imino-, Nalkyl-imino, N-alkylkarbonyl-imino- alebo N-alkylsulfonyl-iminoskupinou, alebo 5 až 7-členná alkyléniminoskupina, prípadne substituovaná 1 alebo 2 metylskupinami, ktorá je cez atóm uhlíka viazaná s atómom uhlíka 5 až 7-člennej alkyléniminoskupiny, v ktorej atóm dusíka môže byť substituovaný metylskupinou, (R⁴NR⁵)-skupina, v ktorej

   R⁴je atóm vodíka alebo alkylskupina, a

   R⁵ je atóm vodíka,

   C^-alkylskupina, ktorá môže byť substituovaná hydroxy-, alkoxy-, kyano-, karboxy, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, di-alkylaminokarbonyl-, 1pyrolidinylkarbonyl-, 1-piperidinylkarbonyl-, morfolinokarbonyl-, 1-piperazinylkarbonyl-, 4-alkyl-1-piperazinylkarbonyl-, amino-, formylamino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, Ν-alkyl-alkylkarbonylamino-, alkoxykarbonylamino-, Ν-alkyl-alkoxykarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, N-alkyl-alkylsulfonylamino-, 1-pyrolidinyl-, 2-oxo-1-pyrolidinyl-, 1-piperidinyl-, 2-oxo-1-piperidinyl-, morfolino-, 1-piperazinyl-, 4—alkyl—1—piperazinyl-, 4-alkylkarbonyl-1-piperazinyl-, 4alkylsulfonyl—1-piperazinyl-, 4-alkoxykarbonyl-1-piperazinyl-, 4-kyano-1-piperazinyl-, 4-formyl-1-piperazinyl-, 4-aminokarbonyl-1 -piperazinyl-, 4-alkylaminokarbonyl-1-piperazinyl- alebo 4-dialkylaminokarbonyl-1 -piperazinyl- alebo (R⁸NR⁷)-CO-NR⁶-skupinou, pričom

   R⁶, R⁷ a R⁸, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, predstavujú vodík alebo alkylskupinu, alebo

   R⁶ a R⁷ predstavujú spolu n-C₂^-alkylénskupinu a

   -88R⁸ je atóm vodíka alebo alkylskupina,

   C^-alkylskupina substituovaná 2 až 5 hydroxyskupinami, fenylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná alkylkarbonylamino-, N—alkyl—alkylkarbonylamino- alebo (R⁸NR⁷)-CO-NR⁶-skupinou, pričom R⁸ až R⁸ je definované vyššie, fenylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná 1-pyrolidinyl-, 1 -piperidinyl-, 2-oxo1-pyrolidinyl-, 2-oxo-1-piperidinyl-, morfolino-, 1-piperazinyl- alebo 4—alkyl—1 —piperazinylskupinou,

   C^-cykloalkylskupina, ktorá môže byť substituovaná karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, di-alkylaminokarbonyl-, 1-pyrolidinylkarbonyl-, 1-piperidinylkarbonyl-, morfolinokarbonyl-, 1-piperazinylkarbonyl- alebo 4—alkyl—1— piperazinylkarbonylskupinou,

   C^-cykloalkylskupina, prípadne substituovaná 1 alebo 2 metylskupinami, ktorá je substituovaná hydroxymetyl-, kyano-, hydroxy-, .alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkoxykarbonylamino-, Ν-alkyl-alkoxykarbonylamino-, alkylkarbonylamino-, Ν-alkyl-alkylkarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, N-alkyl-alkylsulfonylamíno- alebo (R⁸NR⁷)-CO-NR⁶-skupinou, pričom R⁶ až R⁸ je definované vyššie,

   C^-cykloalkylskupina, prípadne substituovaná 1 alebo 2 metylskupinami, ktorá je substituovaná 1-pyrolidinyl-, 1—piperidinyl-, 2-oxo-1-pyrolidinyl-, 2-oxo-1-piperidinyl-, morfolino-, 1—piperazinyl-, 4—alkyl—1 -piperazinyl- alebo 4-alkylkarbonyl-1-piperazinylskupinou, tetrahydrofurfurylskupina, cyklopentylskupina, v ktorej metylénskupina v polohe 3 je nahradená atómom kyslíka, imino-, alkylimino-, alkylkarbonylimino-, formylimino-, aminokarbonylimino-, alkylaminokarbonylimino-, alkoxykarbonylimino-, alkylsulfonylimino-, dialkylaminokarbonylimino- alebo kyániminoskupinou, cyklohexylskupina, v ktorej metylénskupina v polohe 3 je nahradená imino-, alkylimino-, alkylkarbonyl-imino-, alkoxykarbonyl-imino- alebo alkylsulfonyl-iminoskupinou, cyklohexylskupina, v ktorej metylénskupina v polohe 4 je nahradená atómom kyslíka, imino-, Ν-alkyl-imino-, N-formyl-imino-, Ν-alkylkarbonyl-imino-, N-alkoxykarbonyl-89imino-, Ν-kyán-imino-, Ν-aminokarbonyl-imino-, N-alkylaminokarbonyl-imino, N,Ndialkylaminokarbonyl-imino- alebo N-alkylsulfonyl-iminoskupinou, cyklohexylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá v polohe 4 je substituovaná karboxymetoxy-, metoxykarbonýlmetoxy-, aminokarbonylmetoxy-, alkylaminokarbonylmetoxy-, dialkylaminokarbonylmetoxy-, 1-pyrolidinylkarbonylmetoxy-, 1-piperidinylkarbonylmetoxy-, morfolinokarbonylmetoxy, karboxyalkyl-, alkoxykarbonylalkyl-, aminokarbonylalkyl-, alkylaminokarbonylalkyl-, dialkylaminokarbonylalkyl-, 1-pyrolidinylkarbonylalkyl-, 1-piperídinylkarbonylalkyl- alebo morfolinokarbonylalkylskupinou, cyklohexylmetylskupina, pričom cyklohexylová časť je substituovaná karboxy-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, 1-pyrolidinylkarbonyl-, 1piperidinylkarbonyl-, morfolinokarbonyl- alebo alkoxykarbonylskupinou,
3. 3- alebo 4-chínuklidinyiskupina,

   R^d je atóm vodíka,

   R® je fluorenylskupina, fenyl-C^-alkyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-1-naftyl- alebo 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylskupina, v ktorých aromatické časti môžu byť monosubstituované atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo amino-, alkyl-, trifluórmetyl-, etinyl-, metoxy-, cyklopropyl-, trifluórmetoxy-, kyano-, metoxykarbonyl- alebo nitroskupinou, alebo môžu byť disubstituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, indolyl-, indazolyl-, chinolyl-, izochinolyl-, 2,1,3-benzotiadiazolyl-, tiazolyl-, benzotiazolyl- alebo pyridylskupinou, ktoré v uhlíkovej kostre môžu byť substituované alkylskupinou a dodatočne atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metyl-, metoxy-, hydroxy-, fenyl-, nitro-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, kyano-, karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, trifluórmetyl-, alkylkarbonyl-, aminosulfonyl-, alkylaminosulfonyl- alebo dialkylaminosulfonylskupinou, a pričom horeuvedené heterocyklické systémy sú cez atóm uhlíka naviazané na atóm dusíka R^dNR^e-skupiny,

   R⁹ je 1-azetidinylskupina, prípadne substituovaná metylskupinou, v ktorej oba atómy vodíka metylénskupiny sú nahradené nerozvetveným C^-alkylénovým mostíkom,

   -90pričom metylénskupina v tomto C^-alkylénovom mostíku je nahradená R¹³Nskupinou, pričom

   R¹³ je atóm vodíka alebo alkyl-, formyl-, alkylkarbonyl-, alkylsulfonyl-, alkoxykarbonyl-, kyano-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- alebo dialkylaminokarbonylskupina, alebo pričom tento C^-alkylénový mostík je substituovaný hydroxy-, alkoxy-, amino, alkylamino- alebo dialkylaminoskupinou,

   R⁹ je 1—pyrolidinyl-, 1-piperidinyl- alebo 1-azacyklohept-1-ylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, v ktorej oba atómy vodíka metylénskupiny sú nahradené nerozvetveným C^-alkylénovým mostíkom, pričom metylénskupina v tomto C^-alkylénovom mostíku je nahradená R¹³N-skupinou, pričom R¹³je ako to bolo definované vyššie, alebo tento C^-alkylénový mostík je substituovaný hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino- alebo dialkylaminoskupinou,

   5 až 7-členná alkyléniminoskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá je cez atóm uhlíka spojená s atómom uhlíka 5 až 7-člennej alkyléniminoskupiny, v ktorej atóm dusíka je substituovaný alkylkarbonyl-, alkylsulfonyl-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, 1-pyrolidinylkarbonyl-, 1-piperidinylkarbonyl-, morfolinokarbonyl-, 1-piperazinylkarbonyl- alebo 4alkyl-1-piperazinylkarbonylskupinou,

   1—piperidinylskupina-, ktorá v polohe 4 je cez nerozvetvený C₂^-alkylénový mostík spojená so 4—piperidinyl- alebo 1—metyl—4—piperidinylskupinou,

   1—piperidinylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá je substituovaná 3-oxo-1-piperazinylkarbonylskupinou, ktorá prípadne v polohe 4 je substituovaná alkylskupinou,

   5 až 7-členná alkyléniminoskupina, substituovaná pyridylskupinou a prípadne dodatočne substituovaná 1 až 2 metylskupinami,

   3-oxo-1-piperazinylskupina, prípadne v polohe 1 substituovaná alkylskupinou a prípadne dodatočne substituovaná 1 až 2 metylskupinami,

   1-imidazolylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, 1-piperazinylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá v polohe 4 je substituovaná pyridylskupinou,

   -91 1—piperázinyl- alebo 1-homopiperazinylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá v polohe 4 je substituovaná (alkylénimino)karbonyl-alkyl-skupinou v kruhu s 5 až 7 atómami v alkylénimino-časti, pričom v 6- až 7-člennej alkylénimino-časti metylénskupina v polohe 4 môže byť nahradená atómom kyslíka alebo imino-, Ν-alkyl-imino-, N-formyl-imino-, Ν-alkylkarbonyl-imino-, N-alkylsulfonylimino, Ν-alkoxykarbonyl-imino-, N-kyán-imino-, Ν-aminokarbonyl-imino-, Nalkylaminokarbonyl-imino- alebo N-dialkylaminokarbonyliminoskupinou,

   1-piperázinyl- alebo 1-homopiperazinylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá na atóme dusíka 4 je substituovaná cyklopentylskupinou, v ktorej

   3- metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie,

   1-piperázinyl- alebo 1-homopiperazinylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá na atóme dusíka 4 je substituovaná cyklohexylskupinou, v ktorej
4. 4- metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie,

   1-piperázinyl- alebo 1-homopiperazinylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá na atóme dusíka 4 je substituovaná cyklohexylskupinou, ktorá v polohe 4 je substituovaná zvyškom R¹⁴, pričom

   R¹⁴ je hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, alkoxykarbonylamino-, karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- alebo dialkylaminokarbonylskupina,

   1 —pyrolidinylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá v polohe 3 je substituovaná cyklohexylaminoskupinou, ktorej 4-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie, alebo ktorá v polohe 4 je substituovaná zvyškom R¹⁴, pričom R¹⁴ je definované vyššie,

   1—pyrolidinylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá v polohe

   3 je substituovaná 1-piperidinylkarbonylaminoskupinou, ktorej 4-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie, 1-piperidinylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá v polohe

   4 je substituovaná cyklohexyl-metylskupinou, ktorej 4-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie,

   -92alebo je substituovaná cyklohexylaminoskupinou, ktorej 4-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie, alebo je substituovaná cyklohexylamino- alebo cyklohexylaminometylskupinou, ktorá v polohe 4 je substituovaná zvyškom R¹⁴, pričom R¹⁴ je definované vyššie, 1-piperidinylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá v polohe 4 je substituovaná 1-piperidinylkarbonylaminoskupinou, ktorej 4-metylénskupina je substituovaná atómom kyslíka alebo R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie, » 1-piperidinylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá v polohe

   4 je substituovaná 1—piperidinylmetyl- alebo 1-piperidinylkarbonylskupinou, ktorá ·' v polohe 4 je substituovaná zvyškom R¹⁴, pričom R¹⁴ je definované vyššie, (R¹⁵NR¹⁶)-skupina, v ktorej

   R¹⁵ je atóm vodíka alebo alkylskupina,

   R¹⁶ je 3—pyrolidinyl- alebo 4—piperidinylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá v polohe 1 je substituovaná cyklopentylskupinou, ktorej 3-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³N-skupinou, alebo cyklohexylskupinou, ktorej 4-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³N-skupinou, alebo ktorá v polohe 4 je substituovaná zvyškom R¹⁴, pričom R¹³ a R¹⁴ je definované vyššie, • cyklopentylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá v polohe 3 je substituovaná 1-piperidinylkarbonylaminoskupinou, ktorej 4-metylénskupina je ir nahradená atómom kyslíka alebo R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie, cyklohexylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá v polohe 3 alebo 4 je substituovaná 1-piperidinylkarbonylaminoskupinou, ktorej 4-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie, cyklohexylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá v polohe 4 je substituovaná cyklohexylmetyl-, cyklohexylamino-, cyklohexylaminokarbonyl- alebo N-(cyklohexyl)-N-alkyl-aminokarbonylskupinou, ktorej 4-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie,

   -93cyklohexylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá v polohe 4 je substituovaná cyklohexylmetyl-, cyklohexylamino- alebo cyklohexylaminokarbonylskupinou, ktorá v polohe 4 je substituovaná zvyškom R¹⁴, pričom R¹⁴ je definované vyššie, cyklohexylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá v polohe 4 je substituovaná 1-piperidinylmetyl- alebo 1-piperidinylkarbonylskupinou, ktorá v polohe 4 je substituovaná zvyškom R¹⁴, pričom R¹⁴ je definované vyššie, cyklohexylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá v polohe 4 je substituovaná cyklohexylaminometylskupinou, ktorá v polohe 4 je substituovaná zvyškom R¹⁴, pričom R¹⁴ je definované vyššie, etylskupina, substituovaná 1-azetidinylskupinou, ktorá v polohe 2 je prípadne substituovaná alkylskupinou, v ktorej dva atómy vodíka metylénskupiny sú nahradené nerozvetveným C^-alkylénovým mostíkom, pričom metylénskupina v tomto C^alkylénovom mostíku je nahradená R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie, etylskupina, substituovaná 1—pyrolidinyl-, 1—piperidinyl- alebo 1-azacyklohept-1ylskupinou, ktorá v polohe 2 je prípadne substituovaná 1 až 2 alkylskupinami, v ktorej dva atómy vodíka metylénskupiny sú nahradené nerozvetveným C^alkylénovým mostíkom, pričom metylénskupina v tomto C^-alkylénovom mostíku je nahradená R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie,

   4-morfolinylskupina, alkylskupina substituovaná pyridylskupinou, alebo fenylskupinou, ktorá je substituovaná aminometylskupinou,

   C₂_4-alkylskupina, ktorá je substituovaná 1-piperidinylskupinou, substituovanou zvyškom R¹⁴,

   1-piperazinylkarbonyl-alkylskupina, ktorá v polohe 4 piperazinyl-časti je substituovaná formyl- alebo alkoxykarbonylskupinou, alkylkarbonylskupina, (alkylénimino)karbonylskupina v kruhu s 5 až 7 atómami v alkylénimino-časti, pričom v horeuvedených 1-piperidinyl-častiach metylénskupina v polohe 4 môže byť nahradená atómom kyslíka alebo imino- alebo N-alkyl-iminoskupinou,

   -943—pyrolidinyl-, 3- alebo 4—piperidinyl- alebo 3- alebo 4-azacykloheptylskupina, v polohe 1 substituovaná trifluóracetýlskupinou, ! ! I cyklohexylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, ktorá je substitui · H ovaná C^-alkoxykarbonylaminoalkyl-, N-íC^-alkoxykarbonylj-N-alkylaminoalkyl-, (2-hydroxyetyl)aminokarbonyH (2-aíkoxyetyl)aminokarbonyl-, (2-aminoetyl)aminokarbonyl-, karboxy-C^-alkylamino- jalebo alkoxykarbonyl-C^-alkylaminoskupinou, ;

   cyklohexylskupina, prípadne substituovaná 1 !až 2 metylskupinami, v ktorej metylénskupina je nahradená imino-, N-alkyl-imino-, Ν-aryl-imino-, N-alkylkarbonyl-imino, Ν-alkylsulfonyl-imino-, N-arylkarbonyl-iminó- alebo N-alkoxykarbonyl-iminoskupinou a pričom dva atómy vodíka v cykloalkyl-časti sú nahradené nerozvetveným alkylénovým mostíkom, pričom tento mostík obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, a dva atómy vodíka sa nachádzajú na tých atómoch uhlíka, ktoré sú oddelené jedným atómom, fenylskupina, ktorá je substituovaná (alkylénimino)karbonylskupinou v kruhu s 5 až 7 ; I atómami v alkylénimino-časti, pričom v horéuvedených 1—piperidinyl-častiach metyi j lénskupina v polohe 4 môže byť nahradená' atómom kyslíka alebo imino- alebo Nalkyl-iminoskupinou, fenylskupina, v polohe 4 substituovaná 3-oxo-1-piperazinylskupinou, ktorá v polohe 4 je pripadne substituovaná metylskupinou, a pinami, ich tautoméry, stereoizoméry a soli, pričom, pokiaľ nebolo uvedené nič iné, horeuvedené alkyl-, alkylén- a alkoxy-časti obsahujú 1 až 2 atómy uhlíka, a, pokiaľ nebolo uvedené nič iné, každý atóm cykloalkylén-častiach, ktorý je naviazaný na a byť naviazaný na ďalší atóm halogénu, dusíka ich tautoméry, stereoizoméry a soli.

   prípadne dodatočne 1 až 2 metylskuuhlíka v horeuvedených alkylén- alebo óm dusíka, kyslíka alebo síry, nemôže , kyslíka alebo síry.

   3. Pyrimido[5,4-d]pyrimidíny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom s vymedzením znamená, že aspoň (i) A² je metylskupina,

   -95(ii) A⁸ je metylskupina, (iii) A⁴ je R^dNR^e-skupina alebo (iv) A⁶ je R⁹-skupina,

   A² a A⁸, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo alkylskupinu,

   A⁴ je R^aNR^b-skupina alebo R^dNR^e-skupina, a

   A⁶ je R^c-skupina alebo R³-skupina, v ktorých

   R^a je atóm vodíka,

   R^b je fenylskupina substituovaná zvyškom R¹ až R³, pričom

   R¹ je atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, etinyl-, alkyl-, fenoxy- alebo metoxyskupina, nitro- alebo kyanoskupina, metyl- alebo metoxyskupina substituovaná 1 až atómami fluóru,

   R² je atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu alebo aminoskupina,

   R³ je atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, a

   R^c je pyrolidinylskupina, ktorá v polohe 3 môže byť substituovaná aminometyl-, metylaminometyl-, dimetylaminometyl-, hydroxy-, metoxy-, amino-, metylamino-, dimetylamino-, metylkarbonylamino-, metoxykarbonylamino-, formylamino-, kyánamino-, metylsulfonylamino-, dimetylaminokarbonylamino-, N-metyl-dimetylaminokarbonylamino- alebo kyanoskupinou,

   1—piperidinylskupina, ktorá v polohe 3 alebo 4 môže byť substituovaná aminometyl-, metylaminometyl-, dimetylaminometyl-, karboxy-, metoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl-, 1—pyrolidinylkarbonyl-, 1 —piperidinylkarbonyl-, morfolinokarbonyl-, 1-piperazinylkarbonyl-, 4-metyl-1-piperazinylkarbonyl-, hydroxy-, metoxy-, amino-, metylamino-, dimetylamino-, alkylkarbonylamino-, metoxykarbonylamino-, formylamino-, kyánamino-, metylsulfonylamino-, dimetylaminokarbonylamino-, N-metyl-dimetylaminokarbonylamino- alebo kyanoskupinou,

   1—piperidinylskupina, v ktorej metylénskupina v polohe 4 je nahradená atómom kyslíka alebo síry, imino-, Ν-alkyl-imino-, N-amino-C^-alkyl-imino-, alkylamino-C₂_4alkyl—imino-, dialkylamino-C^-alkyl-imino-, alkylkarbonyl-imino- alebo alkylsulfonyl-iminoskupinou,

   -961—piperidinylskupina, ktorá je cez atóm uhlíka spojená s atómom uhlíka 5 až 7člennej alkyléniminoskupiny, v ktorej atóm dusíka môže byť substituovaný metylskupinou, (R⁴NR⁵)-skupina, v ktorej

   R⁴ je atóm vodíka alebo alkylskupina, a

   R⁵ je atóm vodíka,

   C ^-alkylskupina, ktorá môže byť substituovaná hydroxy-, metoxy-, kyano-, karboxy, metoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, metyl-aminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl-, 1pyrolidinylkarbonyl-, 1—piperidinylkarbonyl-, morfolinokarbonyl-, 1-piperazínylkarbonyl-, 4-metyl-1-piperazinylkarbonyl-, amino-, formylamino-, metylamino-, di-metylamino-, acetylamino-, metoxykarbonylamino-, metylsulfonylamino-, 1—pyrolidinyl-, 2oxo-1-pyrolidinyl-, 1-piperidinyl-, 2-oxo-1-piperidinyl-, morfolino-, 1-piperazinylalebo 4-metyl-1-piperazinylskupinou, fenylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná acetylamino- alebo (R⁸NR⁷)-CONR⁶-skupinou, pričom R⁶ až R⁸ je definované vyššie, cyklopropylskupina, cyklohexylskupina, ktorá je substituovaná karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl-, di-alkylaminokarbonyl-, 1-pyrolidinylkarbonyl-, 1—piperidinylkarbonyl-, morfolinokarbonyl-, 1-piperazinylkarbonyl-, 4-alkyl-1-piperazinylkarbonyl-, hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, di-alkylamino-, alkoxykarbonylamino-, alkylkarbonylamino-, Ν-alkyl-alkylkarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, 1—pyrolidinyl-, 1-piperidinyl-, 2-oxo-1-pyrolidinyl-, 2-oxo-1-piperidinyl-, morfolino-, 1-piperazinyl-, 4-metyl-1-piperazinyl- alebo 4-acetyl-1-piperazinylskupinou, cyklopentylskupina, v ktorej metylénskupina v polohe 3 je nahradená imino- alebo N-alkyliminoskupinou, cyklohexylskupina, v ktorej metylénskupina v polohe 3 alebo 4 je nahradená iminoalebo N-alkyliminoskupinou,

   3-chinuklidinylskupina,

   R^d je atóm vodíka,

   R® je fluorenylskupina,

   -97fenyl-C₁_₂-alkyl- alebo 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylskupina, v ktorej aromatické časti môžu byť monosubstituované atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo amino, metyl-, trifluórmetyl-, metoxy-, trifluórmetoxy-, kyano-, metoxykarbonyl- alebo nitroskupinou, indolyl-, indazolyl-, chinolyl-, izochinolyl-, 2,1,3-benzotiadiazolyl-, tiazolyl-, benzotiazolyl- alebo pyridylskupina, ktorá v uhlíkovej kostre môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metyl-, metoxy-, hydroxy-, nitro-, amino-, metylamino-, dimetylamino-, kyano- alebo trifluórmetylskupinou, a pričom horeuvedené heterocyklické systémy sú cez atóm uhlíka naviazané na atóm dusíka R^dNR^e-skupiny,

   R⁹ je 1-azetidinylskupina, prípadne substituovaná metylskupinou, v ktorej oba atómy vodíka 3-metylénskupiny sú nahradené nerozvetveným C^-alkylénovým mostíkom, pričom metylénskupina v tomto C₄_₅-alkylénovom mostíku je nahradená R¹³Nskupinou, pričom

   R¹³ je atóm vodíka alebo alkyl-, acetyl- alebo metoxykarbonylskupina, alebo pričom tento C^-alkylénový mostík je substituovaný hydroxy- alebo aminoskupinou,

   R⁹ je 1-pyrolidinyl- alebo 1—piperidinylskupina, prípadne substituovaná 1 až 2 metylskupinami, v ktorej oba atómy vodíka metylénskupiny sú nahradené nerozvetveným C^-alkylénovým mostíkom, pričom metylénskupina v tomto C^-alkylénovom mostíku je nahradená R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie, alebo pričom tento C^-alkylénový mostík je substituovaný hydroxy- alebo aminoskupinou,

   1—piperidinylskupina, ktorá je cez atóm uhlíka spojená s atómom uhlíka piperidinylskupiny, v ktorej atóm dusíka je substituovaný alkylkarbonyl-, alkylsulfonyl-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, 1-pyrolidinylkarbonyl-, 1-piperidinylkarbonyl-, morfolinokarbonyl-, 1-piperazinylkarbonyl- alebo 4-alkyl-1-piperazinylkarbonylskupinou,

   1-piperidinylskupina, ktorá v polohe 4 je cez nerozvetvený C₂_₃-alkylénový mostík spojená so 4—piperidinyl- alebo 1-metyl-4-piperidinylskupinou,

   -981—piperidinylskupina, ktorá je substituovaná 3-oxo-1-piperazinyl-karbonylskupinou, ktorá prípadne v polohe 4 je substituovaná alkylskupinou,

   1-piperidinylskupina, v polohe 4 substituovaná pyridylskupinou, 3-oxo-1-piperazinylskupina, prípadne v polohe 1 substituovaná alkylskupinou, 1-imidazolylskupina,

   1-piperazinylskupina, v polohe 4 substituovaná pyridylskupinou,

   1-piperazinyl- alebo 1-homopiperazinylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná (alkylénimino)karbonyl-alkylskupinou v kruhu s 5 až 7 atómami v alkylénimino-časti, pričom v 6- až 7-člennej alkylénimino-časti metylénskupina v polohe 4 môže byť nahradená atómom kyslíka alebo imino-, Ν-alkyl-imino-, N-alkylkarbonyl-imino- alebo N-alkoxykarbonyl-iminoskupinou,

   1-piperazinyl- alebo 1-homopiperazinylskupina, ktorá na atóme dusíka 4 je substituovaná cyklopentylskupinou, v ktorej 3-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie,

   1-piperazinyl- alebo 1-homopiperazinylskupina, ktorá na atóme dusíka 4 je substituovaná cyklohexylskupinou, v ktorej 4-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie,

   1-piperazinyl- alebo 1-homopiperazinylskupina, ktorá na atóme dusíka 4 je substituovaná cyklohexylskupinou, ktorá v polohe 4 je substituovaná zvyškom R¹⁴, pričom

   R¹⁴ je hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, alkylsulfonylamino- alebo alkoxykarbonylaminoskupina,

   1-pyrolidinylskupina, ktorá v polohe 3 je substituovaná cyklohexylaminoskupinou, ktorej 4-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie, alebo v polohe 4 je substituovaná zvyškom R¹⁴, pričom R¹⁴ je definované vyššie,

   1-pyrolidinylskupina, ktorá v polohe 3 je substituovaná 1-piperidinylkarbonylaminoskupinou, ktorej 4-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³Nskupinou, pričom R¹³ je definované vyššie,

   1—piperidinylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná cyklohexyl-metylskupinou, ktorej 4-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³N-skupinou, alebo je substituovaná cyklohexylaminoskupinou, ktorej 4-metylénskupina je nahradená

   -99atómom kyslíka alebo R¹³N-skupinou, alebo je substituovaná cyklohexylamino- alebo cyklohexylaminometylskupinou, ktorá v polohe 4 je substituovaná zvyškom R¹⁴, pričom R¹³ a R¹⁴ je definované vyššie,

   1-piperidinylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná 1-piperidinylkarbonylaminoskupinou, ktorej 4-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³Nskupinou, pričom R¹³ je definované vyššie,

   1-piperidinylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná 1—piperidinylmetyl- alebo 1piperidinylkarbonylskupinou, ktorá v polohe 4 je substituovaná zvyškom R¹⁴, pričom R¹⁴ je definované vyššie, (R¹⁵NR¹⁶)-skupina, v ktorej

   R¹⁵ je atóm vodíka,

   R¹⁶ je 3—pyrolidinyl- alebo 4—piperidinylskupina, ktorá v polohe 1 je substituovaná cyklopentylskupinou, ktorej 3-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³N-skupinou, alebo je substituovaná cyklohexylskupinou, ktorej 4-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³N-skupinou, alebo ktorá v polohe 4 je substituovaná zvyškom R¹⁴, pričom R¹³ a R¹⁴ je definované vyššie, cyklopentylskupina, ktorá v polohe 3 je substituovaná 1-piperidinylkarbonylaminoskupinou, ktorej 4-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³Nskupinou, pričom R¹³ je definované vyššie, cyklohexylskupina, ktorá v polohe 3 alebo 4 je substituovaná 1—piperidinylkarbonylaminoskupinou, ktorej 4-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³N skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie, cyklohexylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná cyklohexylmetyl-, cyklohexylamino-, cyklohexylaminokarbonyl- alebo N-(cyklohexyl)-N-metyl-aminokarbonylskupinou, ktorej 4-metylénskupina je nahradená atómom kyslíka alebo R¹³Nskupinou, pričom R¹³je definované vyššie, cyklohexylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná cyklohexylmetyl-, cyklohexylamino- alebo cyklohexylaminokarbonylskupinou, ktorá v polohe 4 je substituovaná zvyškom R¹⁴, pričom R¹⁴ je definované vyššie,

   -100cyklohexylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná 1-piperidinylmetyl- alebo 1 —piperidinylkarbonylskupinou, ktorá v polohe 4 je substituovaná zvyškom R¹⁴, pričom R¹⁴ je definované vyššie, cyklohexylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná cyklohexylaminometylskupinou, ktorá v polohe 4 je substituovaná zvyškom R¹⁴, pričom R¹⁴ je definované vyššie, etylskupina, ktorá v polohe 2 je substituovaná 1-azetidinylskupinou, v ktorej dva atómy vodíka metylénskupiny sú nahradené nerozvetveným C^-alkylénovým mostíkom, pričom metylénskupina v tomto C^-alkylénovom mostíku je nahradená R¹³Nskupinou, pričom R¹³ je definované vyššie, etylskupina, ktorá v polohe 2 je substituovaná 1—pyrolidinyl- alebo 1—piperidinylskupinou, v ktorej dva atómy vodíka metylénskupiny sú nahradené nerozvetveným C^alkylénovým mostíkom, pričom metylénskupina v tomto C^-alkylénovom mostíku je nahradená R¹³N-skupinou, pričom R¹³ je definované vyššie,

   4-morfolinylskupina, alkylskupina, ktorá je substituovaná pyridylskupinou, alebo fenylskupinou, ktorá je substituovaná aminometylskupinou, etylskupina, ktorá je substituovaná 1-piperidinylskupinou, substituovanou zvyškom R¹⁴,

   1-piperazinylkarbonyl-alkylskupina, ktorá v polohe 4 piperazinyl-časti je substituovaná formyl- alebo metoxykarbonylskupinou, alkylkarbonylskupina,

   3—pyrolidinyl- alebo 3- alebo 4-piperidinylskupina, v polohe 1 substituovaná trifluóracetylskupinou, cyklohexylskupina, ktorá je substituovaná C_w-alkoxykarbonylaminoalkyl-, (2-hydroxyetyl)aminokarbonyl-, (2-metoxyetyl)-aminokarbonyl-, karboxy-C_w-alkylaminoalebo alkoxykarbonyl-C_w-alkylaminoskupinou, cyklohexylskupina, v ktorej metylénskupina je nahradená imino-, Ν-alkyl-imino-, Nalkylkarbonyl-imino- alebo N-alkoxykarbonyl-iminoskupinou a pričom dva atómy vodíka v polohe 3 a 5 cykloalkyl-časti sú nahradené etylénovým mostíkom, fenylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná 1—pyrolidinylkarbonyl-, 1-piperidinylkarbonyl- alebo morfolinokarbonylskupinou,

   -101 fenylskupina, v polohe 4 je substituovaná 3-oxo-1-piperazinylskupinou, ktorá prípadne v polohe 4 je substituovaná metylskupinou, ich táutoméry, stereoizoméry a soli, pričom, pokiaľ nebolo uvedené nič iné, horeuvedené alkyl-, alkylén- a alkoxy-časti obsahujú 1 až 2 atómy uhlíka, a, pokiaľ nebolo uvedené nič iné, každý atóm uhlíka v horeuvedených alkylén- alebo cykloalkylén-častiach, ktorý je naviazaný na atóm dusíka, kyslíka alebo síry, nemôže byť naviazaný na ďalší atóm halogénu, dusíka, kyslíka alebo síry.

   4. Pyrimido[5,4--d]pyrimidíny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom s vymedzením znamená, že aspoň (i) A² je metylskupina, (ii) A⁸ je metylskupina, (iii) A⁴ je R^dNR^e-skupina alebo (iv) A⁶ je R⁰-skupina,

   A² a A⁸, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo metylskupinu,

   A⁴ je R^aNR^b-skupina alebo R^dNR^e-skupina, a

   A⁶ je R^c-skupina alebo R⁹-skupina, v ktorých

   R^a je atóm vodíka,

   R^bje 3-metylfenyl-, 4-amino-3,5-dibrómfenyl-, 4-fenoxyfenyl- alebo 3-chlór-4fluór-fenylskupina,

   R^c je morfolino-, cyklopropylamino-, trans-(4-hydroxycyklohexyl)amino-, 4-amino1 -piperidinyl-, 4—(4—p i pe rid i ny I)— 1 -piperidinyl-, 4-(1 -metyl-4-piperidinyl)-1 -piperidinyl-, 2-amino-2-metyl-1-propylamino-, 4-piperidinylamino-, 1-metyl-4-piperidinylamino-, N-metyl-N-(1-metyl-4-piperidinyl)amino- alebo trans-4-(morfolinokarbonyl)cyklohexylaminoskupina,

   R^d je atóm vodíka,

   R® je 5—indolyl-, 5-chinolyl-, 6-chinolyl-, 8—chinolyl-, 5-indazolyl-, 6-indazolyl-, 4(2,1,3-benzotiadiazolyl)-, 2-tiazolyl-, 2-metyl-5-benzotiazolyl-, 2—pyridyl-, 3—pyridyl,

   -102 4—pyridyl-, 2-benzotiazolyl-, 5-izochinolyl-, 6-izochinolyl-, 3-chlór-benzyl-, 1,2,3,4tetrahydro-2-naftyl- alebo 2-fluorenylskupina,

   R⁹ je 7-metyl-2,7-diazaspiro[3,5]non-1-yl-, 1,8-diazaspiro[4.5]-8-decyl-, 3,9—diazaspiro[5.5]-3-undecyl-, 2,7-diazaspiro[3.5]-2-nonyl-, 2,7-diazaspiro[3.5]-7-nonyl,

   2- metyl-2,7-diaza-spiro[4.4]-7-nonyl-, 6-metyl-2,6-diaza-spiro-[3.4]-2-oktylalebo 2-metyl-2,6-diaza-spiro[3.4]-6-oktylskupina,

   1—imidazolyl-, 3-oxo-1-piperazinyl alebo 4-metyl-3-oxo-1-piperazinylskupina, 1-piperazinylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná 2—pyridyl-, 4—pyridyl-, 1 —pyrolidinylkarbonyl-metyl-, morfolinokarbonyl-metyl-, 4—piperidinyl-, 1-metyl-4-piperidinyl-, 1 —acetyl—4—piperidinyl- alebo 1-metoxykarbonyM-piperidinylskupinou,

   3- (morfolinokarbonylamino)-1-pyrolidinylskupina,

   1 —piperidinylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná 1-acetyl-4-piperidinyl-, 1metoxykarbonyl-4-piperidinyl-, 1—metylsulfonyl—4—piperidinyl-, 1-(morfolinokarbonyl)-4-piperidinyl-, 1-dimetylaminokarbonyl-4-piperidinyl-, 3-oxo-1-piperazinylkarbonyl-, 4-metyl-3-oxo-1-piperazinyl-karbonyl-, 4—pyridyl-, trans-4-hydroxycyklohexylamino-, 4-piperidinylamino-, 4—piperidinyl—metyl-, morfolinokarbonylamino-, (trans-4-hydroxycyklohexylamino)-metyl-, 4-amino-1 —piperidinyl—metyI-, 4-metylamino-1-piperidinyl-metyl-, 4-dimetylamino-1-piperidinyl-metyl- alebo 4-etylamino-1-piperidinyl-metylskupinou,

   1—piperidinylskupina, ktorá v polohe 4 je cez nerozvetvený C^-alkylénový mostík spojená so 4—piperidinyl- alebo 1-metyl-4-piperidinylskupinou,

   1—piperidinylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná 1-metyl-4-piperidinylaminoskupinou,

   1-(4-aminocyklohexyl)-4-piperidinylaminoskupina, cyklopentylaminoskupina, ktorá v polohe 3 je substituovaná morfolinokarbonylaminoskupinou, cyklohexylaminoskupina, ktorá v polohe 3 je substituovaná morfolinokarbonylaminoskupínou, cyklohexylaminoskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná 3-metoxykarbonyl-1propylamino-, trans-4-hydroxycyklohexylamino, 4-aminocyklohexylmetyl-, morfolinokarbonylamino-, (4-tetrahydropyranylamino)-karbonyl-, trans-4-hydroxycyklohexyl-103aminokarbonyl-, (4-amino-1-piperidinyl)-karbonyl-, (4-dimetylamino-1-piperidinyl)karbonyl-, (4-piperidinylamino)-karbonyl-, N-(1-metyl-4-piperidinyl)-N-metyl-amino-karbonyl-, (1-metyl-4-piperidinylamino)-karbonyl-, (4-dimetylamino-1-piperidinyl)-metyl-, (4-amino-1-piperidinyl)-metyl-, terc. butyloxykarbonyl-aminometyl-, (4hydroxycyklohexylamino)-metyl-, 3-karboxy-propylamino-, 2-hydroxyetylaminokarbonyl- alebo 2-metoxyetylaminokarbonylskupinou,

   4-piperidinylaminoskupina, ktorá v polohe 1 je substituovaná 1—metyl—4—piperidinylskupinou, (4-morfolinyl)-aminoskupina,

   2-(7-metyl-2,7-diazaspiro[4.4]-2-nonyl)etylamino-, 2-pikolylamino-, 4-pikolylamino, 3-(aminometyl)-benzylamino- alebo 4-(aminometyl)-benzylaminoskupina,

   2-(4-amino-1-piperidinyl)-etylamino-, 4-formyl-1-piperazinyl-karbonylmetylamino, 4-metoxykarbonyl-1-piperazinyl-karbonylmetylamino-, 1-(4-formyl-1-piperazinylkarbonyl)-etylamino- alebo 1-(4-metoxykarbonyl-1-piperazinyl-karbonyl)-etylaminoskupina, acetylamino-, 1-trifluóracetyM-piperidinyl-amino- alebo tropinylaminoskupina, 9-amino-3-aza-spiro[5.5]-3-undecyl- alebo 8-amino-2-aza-spiro[4.5]-2-decylskupina, fenylaminoskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná morfolinokarbonyl-, 1-pyrolidinyl— karbonyl-, 3-oxo-1-piperazinyl- alebo 4-metyl-3-oxo-1-piperazinylskupinou, ich tautoméry, stereoizoméry a soli.
5. 5. Pyrimido[5,4-d]pyrimídíny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom s vymedzením znamená, že aspoň (i) A² je metylskupina, (ii) A⁸ je metylskupina, (iii) A⁴ je R^dNR®-skupina alebo (iv) A^{5 6 *} je R⁹-skupina,

   A² a A⁸, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo metylskupinu,

   A⁴ je R^aNR^b-skupina alebo R^dNR®-skupina, a

   -104A⁶ je R^c-skupina alebo R⁹-skupina, v ktorých

   R^a je atóm vodíka,

   R^bje 3-metylfenyl-, 4-amino-3,5-dibrómfenyl-, 4-fenoxyfenyl- alebo 3-chlór-4fluór-fenylskupina,

   R^cje morfolino-, cyklopropylamino-, trans-(4-hydroxycyklohexyl)amino- alebo 4amino-1-piperidinylskupina,

   R^d je atóm vodíka,

   R^e je 5—indolyl-, 5—chinolyl-, 6—chinolyl-, 8—chinolyl-, 5-indazolyl-, 6-indazolyl-, 4(2,1,3-benzotiadiazolyl)-, 2—tiazolyl-, 2-metyl-5-benzotiazolyl-, 2—pyridyl-, 3—pyridyl, 4—pyridyl-, 2-benzotiazolyl-, 5-izochinolyl-, 6-izochinolyl-, 3-chlór-benzyl-, 1,2,3,4tetrahydro-2-naftyl- alebo 2-fluorenylskupina,

   R⁹ je 7-metyl-2,7-diazaspiro[3,5]non-1-yl-, 2-metyl-2,7-diaza-spiro[4.4]-7-nonyl,
6. 6-metyl-2,6-diaza-spiro[3.4]-2-oktyl- alebo 2-metyl-2,6-diaza-spiro[3.4]-6-oktylskupina,

   4—(2—pyridyl)—1—piperazinyl-, 4—(4—pyridyl)—1 -piperazinyl-, 3-oxo-1-piperazinyl-, 1imidazolyl-, 4—(1—pyrolidinyl—karbonyl—metyl)—1—piperazinyl-, 4-(morfolinokarbonylmetyl)-1 -piperazinyl-, 4-(trans-4-hydroxy-cyklohexylamino)-cyklohexylamino-, 4(4-aminocyklohexylmetyl)-cyklohexylamino-, 2-(7-metyl-2,7-diazaspiro[4.4]-2-nonyl)etylamino-, (4-morfolinyl)-amino-, 2-pikolylamino-, 4-pikolylamino-, 3-(aminometyl)-benzylamino-, 4-(aminometyl)-benzylamino-, acetylamino-, 1—trifluóracetyl— 4-piperidinyl-amino- alebo tropinylaminoskupina,

   1-pyrolidinylskupina, ktorá v polohe 3 je substituovaná morfolinokarbonylaminoskupinou,

   4-piperidinylaminoskupina, ktorá v polohe 1 je substituovaná 1 —metyl—4—piperidinylskupinou,

   1-piperidinylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná 4—pyridyl-, morfolinokarbonylamino-, 1-metyl-4-piperidinylamino-, 4-piperidinylamino-, 1 —acetyl—4—piperidinylalebo 1-metoxykarbonyl-4-piperidinylskupinou,

   1-piperidinylskupina, ktorá v polohe 4 je cez nerozvetvený C₂_₃-alkylénový mostík spojená so 4—piperidinyl- alebo 1-metyl-4-piperidinylskupinou,

   -105cyklohexylaminoskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná 2-metoxyetylaminokarbonyl-, (4-tetrahydropyranylamino)-karbonyl-, trans-4-hydroxycyklohexylaminokarbonyl-, terc. butyloxykarbonyl-aminometyl- alebo 3-metoxykarbonyl-1-propylaminoskupinou, alebo 1-piperazinylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná 4—piperidinyl-, 1-metyM-piperidinyl- alebo 1-acetyl-4-piperidinylskupinou, ich tautoméry, stereoizoméry a soli.

   6. Pyrimido[5,4-d]pyrimidíny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vybrané zo skupiny:

   (1) 4-(5-indolylamino)-6-morfolino-pyrinnido[5,4-d]pyrimidín, (2) 4-(5-indolylamino)-6-[trans-(4-hydroxy-cyklohexyl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín, (3) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(morfolinokarbonyl-metyl)-1-piperazinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimid ín, (4) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(morfolinyl)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín, (5) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-(4-pikolylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidín, (6) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[1-trifIuóracetyl-4-piperidinyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidín, (7) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-(endo-tropinylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidín, (8) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-(exo-tropinylamino)-pyrimido[5,4-<l]pyrimidín a ich soli.
7. 7. Fyziologicky prijateľné soli pyrimido[5,4-d]pyrimidínov aspoň podľa jedného z nárokov 1 až 5 s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo zásadami.
8. 8. Spôsob prípravy pyrimido[5,4-d]pyrimidínov všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že

   -106a) na zlúčeninu všeobecného vzorca

   OD v ktorom

   A², A⁶ a A⁸ sú ako to bolo definované v nárokoch 1 až 6 a

   Z¹ je štartovacia skupina, sa pôsobí amínom všeobecného vzorca

   H - A⁴ (Hl) v ktorom

   A⁴ je definované v nárokoch 1 až 6, alebo

   b) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom

   A⁶ je zvyšok ako to bolo v nárokoch 1 až 6 uvedené pre A⁶, ktorý cez atóm dusíka je spojený s pyrimido[5,4-d]pyrimidínom, sa na zlúčeninu všeobecného vzorca v ktorom

   A², A⁴ a A⁸ sú definované v nárokoch 1 až 6 a

   Z² je štartovacia skupina, pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca

   Η-Α⁶ (V) v ktorom

   A⁶ je zvyšok ako to bolo v nárokoch 1 až 6 uvedené pre A⁶, ktorý cez atóm dusíka je spojený s pyrimido[5,4-d]pyrimidínom, a v prípade potreby sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje amino-, alkylamino- alebo iminoskupinu, acyláciou alebo sulfonyláciou premení na zodpovedajúcu acyl- alebo sulfonylzlúčeninu všeobecného vzorca I, a/alebo takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje amino-, alkylaminoalebo iminoskupinu, sa alkyláciou alebo redukčnou alkyláciou premení na zodpovedajúcu alkylzlúčeninu všeobecného vzorca I, a/alebo takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje karboxyskupinu, sa esterifikáciou premení na zodpovedajúci ester všeobecného vzorca I, a/alebo takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I ktorá obsahuje karboxy- alebo esterovú skupinu, sa amidizáciou premení na zodpovedajúci amid všeobecného vzorca I, a/alebo takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje primárnu alebo sekundárnu hydroxyskupinu, sa oxidáciou premení na zodpovedajúcu karbonylzlúčeninu všeobecného vzorca I, a/alebo v prípade potreby ochranná skupina použitá pri horeuvedených reakciách sa opäť odštiepi, a/alebo v prípade potreby sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I rozdelí na jej stereoizoméry, a/alebo takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I sa premení na jej soli, v prípade farmaceutického použitia najmä na fyziologicky prijateľné soli.
9. 9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje pyrimido[5,4-d]pyrimidíny aspoň podľa jedného z nárokov 1 až 6 alebo fyziologicky prijateľnú soľ podľa nároku 7 prípadne s jedným alebo viacerými inertnými nosičmi a/alebo riedidlami.

   'I

   J

   -10810. Pyrimido[5,4-d]pyrimidíny podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 7 na použitie na výrobu liečiva na liečbu benígnych alebo malígnych nádorov, najmä nádorov epitelového a neuroepitelového pôvodu, metastázovania ako aj abnormálnej proliferácie buniek cievneho endotelu (neoangiogenéza).