KR101018330B1 - 3,4-디히드로이소퀴놀리늄 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

3,4-디히드로이소퀴놀리늄 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 면역억제 활성을 갖는 신규의 화학식 1의 3,4-디히드로이소퀴놀리늄 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 면역억제용 약학 조성물을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112009026481330-pat00001
식 중, R1은 C6∼C18 알킬 또는 C6∼C18 알케닐이고; R2는 수소, C6∼C18 알킬, 또는 히드록시-C1∼C5 알킬이고; R3는 수소, C1∼C18 알콕시, C6∼C10 알케닐, C3∼C10 알케닐옥시, 히드록시-C6∼C8 알콕시, 또는 C6∼C10 알킬아미노이고; R4, R5, 및 R6는, 서로 독립적으로, 수소(단, R2 및 R3가 수소일 경우, R4, R5, 및 R6는 동시에 수소일 수 없다), 할로겐, C1∼C5 알톡시, 푸란일, 몰포리닐, 티오펜일, 또는 피페리딘일이고; n은 0 또는 1 이고; X-는 할로겐 음이온이고; A는 치환된 페닐기, 치환된 2-피리딜기, 또는 치환된 3-피리딜기이다.
3,4-디히드로이소퀴놀리늄, 면역억제

Description

3,4-디히드로이소퀴놀리늄 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물{3,4-Dihydroisoquinolinium derivatives and pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 면역억제 활성을 갖는 신규의 3,4-디히드로이소퀴놀리늄 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 3,4-디히드로이소퀴놀리늄 유도체를 유효성분으로 포함하는 면역억제용 약학 조성물을 제공한다.
NFAT(nuclear factor of activated T cells)는 활성화된 면역세포들에서 여러 사이토카인 유전자 (IL-2, -3, -4, -5, GM-CSF, TNF-α, IFN-γ, 등) 및 세포 표면인자 (CD40L, FasL, IL-2Rα) 등의 전사활성화를 유도함으로써 면역반응의 유도와 조절에 중요한 역할을 하는 전사조절인자(transcription factor)이다 [Rao, A. (1994) Immunol. Today 15, 274-281.; Rao, A., Luo, C., and Hogan, P.G. (1997) Annu. Rev. Immunol. 15; 707-747].
NFAT의 활성화는 단백질 탈인산화 효소인 칼시뉴린에 의해서 매우 엄격하게 조절된다. NFAT 단백질은 비활성화 상태의 세포에서 인산화된 상태로 세포질에 존재하며, 항원수용체의 자극에 의해서 유도된 세포내의 칼슘 농도의 증가로 활성화 된 칼시뉴린에 의해서 탈인산화된다. 탈인산화된 NFAT는 핵내로 이동하여 다른 전사조절인자들과 함께 NFAT 표적유전자의 전사를 조절한다. 이러한 NFAT 활성화 과정중, 사이클로스포린과 FK-506은 칼시뉴린의 기능을 저해함으로써 NFAT의 탈인산화를 방해하고, 결과적으로 세포질내의 NFAT 단백질이 핵 내로 이동하는 것을 방해하고 또한 DNA와의 결합도 저해한다[Northrop, J. P., Ho, S. N., Chen, L., Thomas, D. J., Timmerman, L. A., Nolan, G. P., Admon, A., and Crabtree, G. R. (1994). Nature 369, 497-502; Shaw, K. T. -Y, Ho, A. M., Raghavan, A., Kim, J., Jain, J., Park, J., Sharma, S., Rao, A., and Hogan, P. G. (1995) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 11205-11209.; Park, J., Yaseen, N.R., Hogan, P.G., Rao, A., and Sharma, S. (1995) J. Biol. Chem. 270:20653-20659].
종래 면역억제제로 사용되고 있는 사이클로스포린과 FK-506에 의한 사이토카인 생성 억제 및 그에 따른 면역활성의 억제가 주로 NFAT의 기능을 방해함으로써 이루어진다는 것이 알려짐에 따라 [Emmel, E. A., Verweij, C. L., Durand, D. B., Higgins, K. M., Lacy, E., and Crabtree, G. R. (1989). Science 246, 1617-1620], 직접적인 표적인자인 칼시뉴린보다 신호전달 과정에서 하위단계에 위치한 전사인자 NFAT를 표적인자로 하는 새로운 면역억제방법의 개발이 가능할 것으로 기대된다.
최근 칼시뉴린의 탈인산화 활성을 억제하지 않고 NFAT-칼시뉴린 결합을 방해하여 NFAT 활성을 억제하는 펩타이드 혹은 작은 분자의 화합물이 보고된 바 있으며 [Aramburu, J., Yaffe, M.B., Lopez-Rodriguez, C., Cantley, L.C., Hogan, P.G., and Rao, A. (1999). Science 285, 2129-2133.; Roehrl, M. H., Kang, S., Aramburu, J., Wagner, G., Rao, A., and Hogan, P. G. (2004) Proc. Natl Acad. Sci. USA 101, 7554?7559], NFAT-칼시뉴린 결합을 방해하는 펩타이드가 생쥐모델에서 이식된 췌도세포의 거부반응을 억제하는 것이 보고된 바 있다[Noguchi, H., Matsushita, M., Okitsu, T., Moriwaki, A., Tomizaw, K., Kang, S., Li, S. T., Kobayashi, N., Matsumoto, S., Tanaka, K., Tanaka, N., and Matsui, H. (2004) Nature Med. 10, 305-309]. 이외에도 사이클로스포린A와는 다른 기작으로 NFAT 활성을 억제하는 작은 유기화합물이 알려졌으며 [Djuric, S. W., BaMaung, N. Y., Basha, A., Liu, H., Luly, J. R., et al. J. Med. Chem. 43, 2975-81], NFAT와 직접결합하여 NFAT의 DNA 결합을 방해하여 NFAT의 활성을 억제하는 RNA 물질도 보고된 바 있다 [Bae, S. J., Oum, J. H., Sharma, S., Park, J., and Lee, S. W.(2002) Biochem. Biophys. Res.Commun. 298, 486-492]. 이러한 연구결과들은 NFAT가 새로운 면역억제제의 개발을 위한 표적이 될 수 있음을 나타내고 있으며, 기존 면역억제제 사이클로스포린의 표적인 칼시뉴린보다 신호전달과정에서 하위에 위치하고 있다는 점에서 보다 안전한 면역억제제로서 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
본 발명자들은 부작용이 적은 면역억제 활성을 갖는 화합물을 개발하고자 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 놀랍게도 3,4-디히드로이소퀴놀리늄(3,4-dihydroisoquinolinium) 유도체들이 면역활성화 신호전달의 하위 단계에 있는 전사인자 NFAT의 활성을 억제함으로써, 우수한 면역억제 활성을 가질 뿐만 아니라, 종래에 사용되고 있는 면역억제제의 부작용을 감소시킬 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 면역억제 활성을 갖는 신규의 3,4-디히드로이소퀴놀리늄 유도체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 3,4-디히드로이소퀴놀리늄 유도체를 유효성분으로 포함하는 면역억제용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 하기 화학식 1의 3,4-디히드로이소퀴놀리늄 유도체가 제공된다:
Figure 112009026481330-pat00002
식 중, R1은 C6∼C18 알킬 또는 C6∼C18 알케닐이고; R2는 수소, C6∼C18 알킬, 또는 히드록시-C1∼C5 알킬이고; R3는 수소, C1∼C18 알콕시, C6∼C10 알케닐, C3∼C10 알케닐옥시, 히드록시-C6∼C8 알콕시, 또는 C6∼C10 알킬아미노이고; R4, R5, 및 R6는, 서로 독립적으로, 수소(단, R2 및 R3가 수소일 경우, R4, R5, 및 R6는 동시에 수소일 수 없다), 할로겐, C1∼C5 알톡시, 푸란일(furanyl), 몰포리닐(morpholinyl), 티오펜일(thiophenyl), 또는 피페리딘일이고; n은 0 또는 1 이고; X-는 할로겐 음이온이고; A는 화학식 2a의 치환된 페닐기, 화학식 2b의 치환된 2-피리딜기, 또는 화학식 2c의 치환된 3-피리딜기이고;
Figure 112009026481330-pat00003
Figure 112009026481330-pat00004
Figure 112009026481330-pat00005
상기 화학식 2a 내지 2c에서, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는, 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, C1∼C5 알킬, C2∼C5 알케닐, C1∼C4 알콕시, 트리플루오로메틸, 또는 니트릴이거나, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5 중 인접한 2개의 치환기와 함께 고리를 이루어 메틸렌디옥시기를 형성할 수 있고; Y1, Y2, Y3, 및 Y4는, 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐이며; *는 A가 결합되는 위치를 나타낸다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기 화학식 1의 3,4-디히드로이소퀴놀리늄 유도체를 유효성분으로 포함하는 면역억제용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명에 의해, 화학식 1의 3,4-디히드로이소퀴놀리늄 유도체는 NFAT 활성을 특이적으로 억제함으로써 면역억제 효과를 나타낸다는 것이 밝혀졌다. 특히, 본 발명에 따른 화합물은 면역억제제로서 사용되는 사이클로스포린A의 표적인 칼시뉴린에 비해서 신호전달 과정에서 하위단계에 있는 전사인자인 NFAT를 표적으로 하므로, 다양한 세포에서 세포활성의 신호전달에 중요한 칼시뉴린의 활성을 억제함으로써 나타나는 종래의 면역억제제의 생리적 부작용들을 상당히 감소시킬 수 있을 것 으로 기대된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 부작용이 적은 면역억제제로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명자들은 부작용이 적은 면역억제 활성을 갖는 화합물을 검색하고자, NFAT 리포터를 가지고 있는 Jurkat 세포주를 이용하여 NFAT 활성을 억제하는 화합물을 선별하였으며, 다양한 형태의 유도체를 합성하여 이들의 NFAT 활성억제력을 측정하여 SAR (structure-activity relationship)을 분석하였고, 얻어진 화합물들에 대한 작용기전을 분석하였다. 분석 결과, 화학식 1의 3,4-디히드로이소퀴놀리늄 유도체가 활성화된 면역세포로부터 만들어지는 사이토카인의 생산을 억제하고, MLR (mixed lymphocyte reaction) 활성을 억제하고, 활성화된 PBMC (peripheral blood mononuclear cells)의 증식을 억제함으로써 면역억제 활성을 나타낸다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명에 따른 화합물들은 다른 전사조절인자의 활성에는 거의 영향을 미치지 않으며, NFAT 활성만을 특이적으로 억제하는 특성을 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물들의 NFAT 활성억제 기전은 칼시뉴린을 직접적인 표적으로 하지 않으며, T 세포에서 NFAT의 인산화를 유도하며, NFAT의 DNA결합을 저해함으로써 NFAT 활성을 억제한다. 이는 종래의 면역억제제(예를 들어, 사이클로스포린A)와 상이한 기전을 가지고 있음을 의미한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 3,4-디히드로이소퀴놀리늄 유도체를 제공한다:
<화학식 1>
Figure 112009026481330-pat00006
식 중, R1은 C6∼C18 알킬 또는 C6∼C18 알케닐이고; R2는 수소, C6∼C18 알킬, 또는 히드록시-C1∼C5 알킬이고; R3는 수소, C1∼C18 알콕시, C6∼C10 알케닐, C3∼C10 알케닐옥시, 히드록시-C6∼C8 알콕시, 또는 C6∼C10 알킬아미노이고; R4, R5, 및 R6는, 서로 독립적으로, 수소(단, R2 및 R3가 수소일 경우, R4, R5, 및 R6는 동시에 수소일 수 없다), 할로겐, C1∼C5 알톡시, 푸란일(furanyl), 몰포리닐(morpholinyl), 티오펜일(thiophenyl), 또는 피페리딘일이고; n은 0 또는 1 이고; X-는 할로겐 음이온(예를 들어, Cl-, Br- 등)이고; A는 화학식 2a의 치환된 페닐기, 화학식 2b의 치환된 2-피리딜기, 또는 화학식 2c의 치환된 3-피리딜기이고;
<화학식 2a>
Figure 112009026481330-pat00007
<화학식 2b>
Figure 112009026481330-pat00008
<화학식 2c>
Figure 112009026481330-pat00009
상기 화학식 2a 내지 2c에서, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는, 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, C1∼C5 알킬, C2∼C5 알케닐, C1∼C4 알콕시, 트리플루오로메틸, 또는 니트릴이거나, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5 중 인접한 2개의 치환기와 함께 고리를 이루어 메틸렌디옥시기를 형성할 수 있고; Y1, Y2, Y3, 및 Y4는, 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐이며; *는 A가 결합되는 위치를 나타낸다.
상기 화학식 1의 3,4-디히드로이소퀴놀리늄 유도체 중, 바람직하게는 R1은 C6∼C15 알킬 또는 C6∼C16 알케닐이고; R2는 수소, C6∼C11 알킬, 또는 히드록시에틸이고; R3는 수소, C1∼C11 알콕시, C6∼C10 알케닐, C3∼C10 알케닐옥시, 히드록시-C6∼C8 알콕시, 또는 C6∼C9 알킬아미노이고; R4, R5, 및 R6는, 서로 독립적으로, 수소(단, R2 및 R3가 수소일 경우, R4, R5, 및 R6는 동시에 수소일 수 없다), 할로겐, 메톡시, 에톡시, 푸란일, 몰포리닐, 티오펜일, 또는 피페리딘일이다.
본 발명의 화학식 1의 3,4-디히드로이소퀴놀리늄 유도체에 있어서, 상기 n은 0 또는 1 이며, n이 0인 경우 하기 화학식 1a의 구조를 갖게 되며, n이 1인 경우 하기 화학식 1b의 구조를 갖게 된다.
Figure 112009026481330-pat00010
Figure 112009026481330-pat00011
또한, 본 발명의 화학식 1의 3,4-디히드로이소퀴놀리늄 유도체에 있어서, 상기 상기 A가 화학식 2a의 치환된 페닐기일 경우, 바람직하게는 Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는, 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, 메틸, 에테닐(ethenyl), 메톡시, 트리플루오 로메틸, 또는 니트릴이거나, Z2 및 Z3가 함께 고리를 이루어 메틸렌디옥시기를 형성할 수 있다. 또한, 상기 A가 화학식 2b의 치환된 2-피리딜기, 또는 화학식 2c의 치환된 3-피리딜기일 경우, 바람직하게는 Y3는 할로겐이고, Y1, Y2, 및 Y4는 수소이다.
상기 화학식 1의 3,4-디히드로이소퀴놀리늄 유도체에 있어서, 더욱 바람직한 화합물을 열거하면 다음과 같다:
1-헵틸-2-(2-클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
1-헵틸-2-(3-클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
1-헵틸-2-(3,4-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
1-헵틸-2-(2,4-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
1-헵틸-2-(2,5-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
1-헵틸-2-(2-플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
1-헵틸-2-(3-플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀 리늄 요오다이드;
1-헵틸-2-(4-플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
1-헵틸-2-(2,6-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
1-헵틸-2-(2,4-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
1-헵틸-2-(2,5-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
1-헵틸-2-(3-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
1-헵틸-2-(4-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
1-헵틸-2-(4-에텐일-페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
1-헵틸-2-(2-니트릴페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
1-헵틸-2-(6-클로로-1,3-벤조디옥솔5-일)-4-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
1-운데칸일-2-(2-클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴 놀리늄 요오다이드;
1-운데칸일-2-(2,5-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
1-운데칸일-2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
1-운데칸일-2-(2-플루오로-6-클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
1-운데칸일-2-(3-메틸페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
1-운데칸일-2-(2,4-디메틸페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
1-운데칸일-2-(2-플루오로-6-클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-에톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
1-운데칸일-2-(4-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-에톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
1-운데칸일-2-(2,6-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-에톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-헥실-2-(2,6-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-에톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-헥실-2-(2-플루오로-6-클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-에톡시 -이소퀴놀리늄 요오다이드;
1-헥실-2-(4-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-에톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
1-헵틸-2-(2,6-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(1-헵텐일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-헵틸-2-(3-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(1-헵텐일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-헵틸-2-(3,4-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(1-옥텐일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-헵틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(1-옥텐일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-헵틸-2-(2,6-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(1-옥텐일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-헵틸-2-(3-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(1-옥텐일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-헵틸-2-(3,4-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-헵틸아미노-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-헵틸-2-(2,6-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-헵틸아미노-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-헵틸-2-(2,6-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸아미노-6,7-디메톡 시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-헵틸-2-(2,6-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-노닐아미노-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-운데카닐-2-(3-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-5-헥실아미노-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-운데카닐-2-(3-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-5-헵틸아미노-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-운데카닐-2-(2,6-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
1-운데카닐-2-(2-플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
1-운데카닐-2-(2,6-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-운데카닐-2-(3,4-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-운데카닐-2-(2,5-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-운데카닐-2-(2-플루오로-6-클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
1-운데카닐-2-(4-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴 놀리늄 요오다이드;
1-운데카닐-2-(4-클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-헵틸-2-(2,5-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-헵틸-2-(2,5-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-운데카닐-2-(2-플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-7-(티오펜-3-일)-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-운데카닐-2-(2-플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-7-(푸란-3일)-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-운데카닐-2-(2,5-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-7-(푸란-3일)-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-운데카닐-2-(3,4-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-7-(몰포린-4-일)-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-운데카닐-2-(2-플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-디메톡시-7-브로모-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-운데카닐-2-(3,4-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-4-히드록시에틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드;
1-운데카닐-2-(2,4-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-4-히드록시에틸-6,7-디 메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드;
1-운데카닐-2-(2-플루오로-6-클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-4-히드록시에틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드;
1-운데카닐-2-(2,5-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-4-히드록시에틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-운데카닐-2-(2,5-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-4-히드록시에틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-운데카닐-2-(2,4-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(7-히드록시헵틸옥시)-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
1-운데카닐-2-(2,5-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(7-히드록시헵틸옥시)-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-운데카닐-2-(2,6-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(7-히드록시헵틸옥시)-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-운데카닐-2-(2,5-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(7-히드록시헵틸옥시)-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-운데카닐-2-(2-플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-4-히드록시에틸-5-(2-프로펜일옥시)-6-에톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-운데카닐-2-(3,4-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-4-히드록시에틸-5-(2-프로펜일옥시)-6-에톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-운데카닐-2-(2,5-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-4-히드록시에틸-5-(2- 프로펜일옥시)-6-에톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-운데카닐-2-(2-플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(8-히드록시옥틸옥시)-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-운데카닐-2-(2,6-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(8-히드록시옥틸옥시)-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-운데카닐-2-(3,4-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(8-히드록시옥틸옥시)-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-운데카닐-2-(2,4-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(8-히드록시옥틸옥시)-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-운데카닐-2-(2,5-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(8-히드록시옥틸옥시)-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-운데카닐-2-(2,3-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(8-히드록시옥틸옥시)-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-운데카닐-2-(2,6-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(8-히드록시옥틸옥시)-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-운데카닐-2-(2,5-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(8-히드록시옥틸옥시)-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-운데카닐-2-(6-클로로-피리딘-3-일)메틸-3,4-디히드로-5-(8-히드록시옥틸옥시)-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
1-(4,8-디메틸-3,7-노난디엔일)-2-(2-플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-부 톡시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-(4,8-디메틸-3,7-노난디엔일)-2-(3,4-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-부톡시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-(4,8-디메틸-3,7-노난디엔일)-2-(2,4-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-부톡시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-(4,8-디메틸-3,7-노난디엔일)-2-(2,5-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-부톡시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-(4,8-디메틸-3,7-노난디엔일)-2-(2,5-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-부톡시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-노닐-2-(2,5-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(8-히드록시옥틸옥시)-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-헥실-2-(2-플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-7-(티오펜-3-일)-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-헥실-2-(2,5-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-7-(티오펜-3-일)-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-헥실-2-(3,4-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-7-(티오펜-3-일)-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-헥실-2-(2-플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-7-(푸란-3-일)-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-헥실-2-(2,5-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-7- (푸란-3-일)-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-헥실-2-(3,4-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-7-(푸란-3-일)-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-헥실-2-(4-트리플루오로메틸페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-7-(푸란-3-일)-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-헥실-2-(2,5-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-7-(푸란-3-일)-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-운데카닐-2-(2,5-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(7-옥텐일옥시)-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-운데카닐-2-(2,5-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(7-옥텐일옥시)-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-운데카닐-2-(2,6-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-4-히드록시에틸-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-운데카닐-2-(2,5-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-4-히드록시에틸-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-(4,8-디메틸-3,7-노난디엔일)-2-(2,5-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-(4,8-디메틸-3,7-노난디엔일)-2-(2,5-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-(4,8-디메틸-3,7-노난디엔일)-2-(2,4-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5- 옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-(4,8-디메틸-3,7-노난디엔일)-2-(2,3-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-(4,8-디메틸-3,7-노난디엔일)-2-(3,4-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-(4,8,12-트리메틸-3,7,11-데칸트리엔일)-2-(2-플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-(4,8,12-트리메틸-3,7,11-데칸트리엔일)-2-(2,6-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-(4,8,12-트리메틸-3,7,11-데칸트리엔일)-2-(2,5-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-헥실-2-(2-플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-7-(몰포린-4-일)-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-헥실-2-(3,4-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-7-(몰포린-4-일)-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-헥실-2-(4-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드;
1-운데카닐-2-(2-플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-(몰포린-4-일)-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-운데카닐-2-(3,4-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-(몰포린 -4-일)-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-운데카닐-2-(2,5-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-(몰포린-4-일)-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-운데카닐-2-(2,5-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-(피페리딜-1-일)-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-운데카닐-2-(2-플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-(피페리딜-1-일)-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-운데카닐-2-(2,5-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-(피페리딜-1-일)-이소퀴놀리늄 브로마이드;
1-운데카닐-2-(2-플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
1-운데카닐-2-(3,4-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
1-운데카닐-2-(5-클로로-피리딘-2-일)메틸-3,4-디히드로-4-운데카닐-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
1-운데카닐-2-(4-클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-메톡시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드;
1-운데카닐-2-(5-클로로-피리딘-2-일)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
1-운데카닐-2-(5-클로로-피리딘-2-일)메틸-3,4-디히드로-5-에톡시-6-메톡시- 이소퀴놀리늄 요오다이드;
1-운데카닐-2-(3-페닐-2-프로펜-1일)-3,4-디히드로-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드;
1-헥실-2-(3-페닐-2-프로펜-1일)-3,4-디히드로-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드;
1-펜타데카닐-2-(3-페닐-2-프로펜-1일)-3,4-디히드로-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드.
상기 화학식 1의 3,4-디히드로이소퀴놀리늄 유도체에 있어서, 특히 바람직한 화합물을 열거하면 다음과 같다:
1-운데카닐-2-(2-플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
1-운데카닐-2-(3,4-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
1-운데카닐-2-(5-클로로-피리딘-2-일)메틸-3,4-디히드로-4-운데카닐-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
1-헥실-2-(3-페닐-2-프로펜-1일)-3,4-디히드로-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드;
1-헥실-2-(4-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 3,4-디히드로이소퀴놀리늄 유도체는, 하기 반응식 1로 나타낸 바와 같이, 화학식 3의 페닐에틸아민 유도체로부터 제조할 수 있다. 즉, 화학식 3의 화합물을 아실할라니드 (R1COX)와 반응시켜 화학식 4의 아미드화합물을 제조한 다음, 화학식 4의 화합물을 POX3 또는 산(acid)과 반응시켜 화학식 5의 디히드로이소퀴놀린 화합물을 제조한 후, 화학식 5의 화합물을 화학식 6의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 3,4-디히드로이소퀴놀리늄 유도체를 제조할 수 있다.
Figure 112009026481330-pat00012
상기 반응식 1에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, n, 및 A는 상기에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐이다.
상기 화학식 3의 화합물과 R1COX와의 반응은 트리에틸아민 등의 염기 존재하에서 수행할 수 있으며, 디클로로메탄 등의 유기용매 중에서 수행할 수 있다. 생성되는 화학식 4의 화합물은 헥산, 에틸 아세테이트 등의 유기용매를 사용하여 정제할 수 있다. 상기 화학식 4의 화합물과 POX3 (예를 들어, 포스포러스 옥시클로라이드) 또는 산(예를 들어, 무기산 또는 루이스산)과의 반응은 아세토니트릴 등의 유기용매 중에서 환류시킴으로써 수행할 수 있다. 얻어지는 화학식 5의 화합물은 디클로로메탄 등의 유기용매를 사용하여 추출하고, 필요에 따라, 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 정제할 수 있다. 상기 화학식 5의 화합물과 화학식 6의 화합물과의 반응은 아세토니트릴 등의 유기용매 중에서 환류시킴으로써 수행할 수 있으며, 상기 환류는 약 12시간 정도의 범위로 수행될 수 있다. 생성되는 화학식 1의 3,4-디히드로이소퀴놀리늄 유도체는 필요에 따라 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 더욱 정제할 수 있다.
본 발명은 유효성분으로서 상기 화학식 1의 3,4-디히드로이소퀴놀리늄 유도체 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 면역억제용 약학 조성물을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 경구투여용 조성물은 정제, 캅셀제, 산제, 과립제, 액제, 현탁제, 겔제 등의 다양한 형태일 수 있으며, 부형제, 붕해제, 활택제 등의 통상의 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 첨가제에는 시럽, 아라비아고무, 젤라틴, 솔비톨, 락토오스, 당분, 옥수수-전분, 인산칼슘, 글리신, 스테아르산마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 감자전분, 또는 황산라우릴나트륨 등의 통상적인 부형제와 일반적 향미제 또는 착색제를 포함한다. 또한 본 발명에 따른 조성물의 비경구 투여용 조성물(예, 주사제)은 등장용액일 수 있으며, 또한 멸균시킬 수 있으며 및/또는 보존제, 안정화제 등과 같은 통상의 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 면역억제를 목적으로 평균 성인환자(약 70kg)에게 약 1 mg/day ∼ 10 g/day의 용량으로 투여될 수 있으나, 상기 용량은 질환의 종류 및 상태에 따라 변경될 수 있다. 따라서, 전형적인 성인 환자에 대해서, 각각의 단위 투여형태는 약학적으로 허용가능한 적합한 담체와 함께 본 발명에 따른 화합물을 약 0.1 g 내지 5 g을 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 1-헵틸-2-(3-클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드
2-옥틸옥시-3-메톡시펜에틸아민 18.12g을 디클로로메탄 250ml에 용해시키고, 0 ℃로 냉각한 다음, 트리에틸 아민 12.14g과 헵타노일 클로라이드 11.7g을 가한 후, 0 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응혼합물의 온도를 실온으로 올리고, 묽은 염산 수용액(250ml)으로 세척한 다음, 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과한 뒤, 갑압 농축하였다. 얻어진 농축물을 헥산:에틸아세테이트(1:3, v/v) 혼합용매를 용출제로 사용하여, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 헵틸 2-옥틸옥시-3-메톡시펜에틸아미드를 얻었다.
얻어진 헵틸 2-옥틸옥시-3-메톡시펜에틸아미드를 아세토니트릴 250ml에 녹이고, 포스포러스 옥시클로라이드 12.7ml를 가한 다음, 4시간 동안 가온 환류시켰다. 반응생성물을 감압농축한 다음, 얻어진 농축물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 다음, 갑압 농축하였다. 얻어진 농축물을 디클로로메탄:메탄올(20:1, v/v) 혼합용매를 용출제로 사용하여, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-헵틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀린 (18.9g, 수율 90%)을 얻었다.
얻어진 1-헵틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀린(231mg)을 아세토니트릴 10ml에 녹인 뒤, 3-클로로벤질 요오다이드 214mg을 넣고, 12 시간 동안 가온 환류하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 뒤, 감압농축하였다. 얻어진 농축물을 디클로로메탄:메탄올(10:1, v/v) 혼합용매를 용출제로 사용하여, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-헵틸-2-(3-클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드(350mg, 수율 85%)를 얻었다.
치환된 펜에틸아민, 아실 할라이드, 치환된 벤질 할라이드를 클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 실시예 2 내지 121의 3,4-디히드로이소퀴놀리늄 유도체를 합성하였으며, 각각의 구조식 및 NMR 스펙트럼은 하기 표 1 내지 17과 같다.
실시예 구조 NMR 스펙트럼
1
Figure 112009026481330-pat00013
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.93(t, 1H), 7.82(d, 1H), 7.44(m, 3H), 7.09(d, 1H), 5.73(s, 2H), 4.02(s, 3H), 3.93(m, 4H), 3.37(t, 2H), 3.25(t, 2H), 1.75(m, 4H), 1.10-1.60(m, 18H), 0.89(m, 6H).
2
Figure 112009026481330-pat00014
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.80(d, 1H), 7.40(m, 2H), 7.26(m, 2H), 7.00(d, 1H), 5.56(s, 2H), 4.10(t, 2H), 4.00(s, 3H), 3.95(t, 2H), 3.25(m, 4H), 1.70(m, 4H), 1.10-1.60(m, 18H), 0.87(m, 6H).
3
Figure 112009026481330-pat00015
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.73(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.40(s, 1H), 7.26(d, 1H), 7.01(d, 1H), 5.60(s, 2H), 4.03(t, 2H), 4.00(s, 3H), 3.95(t, 2H), 3.26(m, 4H), 1.72(m, 4H), 1.10-1.60(m, 18H), 0.87(m, 6H).
4
Figure 112009026481330-pat00016
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 5.04(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.40(m, 2H), 6.98(d, 1H), 5.76(s, 2H), 3.99(s, 3H), 3.93(t, 2H), 3.83(t, 2H), 3.30(t, 2H), 3.23(t, 2H), 1.73(m, 4H), 1.20-1.60(m, 18H), 0.88(m, 6H).
5
Figure 112009026481330-pat00017
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.81(m, 2H), 7.40(m, 2H), 7.06(d, 1H), 5.72(s, 2H), 4.00(s, 3H), 3.92(m, 4H), 3.25(m, 4H), 1.72(m, 4H), 1.10-1.60(m, 18H), 0.87(m, 6H).
6
Figure 112009026481330-pat00018
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.90(t, 1H), 7.70(d, 1H), 7.50(m, 1H), 7.26(m, 1H), 7.10(t, 1H), 6.98(d, 1H), 5.66(s, 2H), 4.00(t, 2H), 3.98(s, 3H), 3.92(t, 2H), 3.32(t, 2H), 3.21(t, 2H), 1.69(m, 4H), 1.20-1.60(m, 18H), 0.87(m, 6H).
7
Figure 112009026481330-pat00019
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.82(d, 1H), 7.40(m, 1H), 7.20(d, 1H), 7.09(m, 3H), 5.62(s, 2H), 4.07(t, 2H), 4.01(s, 3H), 3.94(t, 2H), 3.30(m, 4H), 1.73(m, 4H), 1.20-1.60(m, 18H), 0.86(m, 6H).
실시예 구조 NMR 스펙트럼
8
Figure 112009026481330-pat00020
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.70(d, 1H), 7.40(m, 2H), 7.26(m, 1H), 7.14(t, 1H), 6.99(d, 1H), 5.56(s, 2H), 4.01(t, 2H), 3.99(s, 3H), 3.94(t, 2H), 3.30(m, 4H), 1.72(m, 4H), 1.10-1.60(m, 18H), 0.87(m, 6H).
9
Figure 112009026481330-pat00021
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.81(d, 1H), 7.50(m, 1H), 7.07(m, 3H), 5.54(s, 2H), 4.12(t, 2H), 4.00(s, 3H), 3.94(t, 2H), 3.30(t, 2H), 3.22(t, 2H), 1.73(m, 4H), 1.20-1.60(m, 18H), 0.86(m, 6H).
10
Figure 112009026481330-pat00022
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 8.04(m, 1H), 7.78(d, 1H), 7.05(m, 2H), 6.90(t, 1H), 5.70(s, 2H), 4.04(t, 2H), 4.02(s, 3H), 3.95(t, 2H), 3.34(t, 2H), 3.22(t, 2H), 1.71(m, 4H), 1.20-1.60(m, 18H), 0.89(m, 6H).
11
Figure 112009026481330-pat00023
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.79(d, 1H), 7.63(t, 1H), 7.16(m, 2H), 7.08(d, 1H), 5.72(s, 2H), 4.09(t, 2H), 4.03(s, 3H), 3.97(t, 2H), 3.35(t, 2H), 3.26(t, 2H), 1.73(m, 4H), 1.20-1.60(m, 18H), 0.91(m, 6H).
12
Figure 112009026481330-pat00024
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.76(d, 1H), 7.34(t, 1H), 7.02(d, 1H), 6.91(m, 3H), 5.51(s, 2H), 4.05(t, 2H), 3.99(s, 3H), 3.94(t, 2H), 3.84(s, 3H), 3.22(m, 4H), 1.72(m, 4H), 1.00-1.60(m, 18H), 0.85(m, 6H).
13
Figure 112009026481330-pat00025
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.76(d, 1H), 7.35(d, 2H), 7.02(d, 1H), 6.95(d, 2H), 5.47(s, 2H), 3.99(s, 3H), 3.93(m, 4H), 3.82(s, 3H), 3.30(t, 2H), 3.18(t, 2H), 1.71(m, 4H), 1.00-1.60(m, 18H), 0.87(m, 6H).
14
Figure 112009026481330-pat00026
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.77(d, 1H), 7.30-7.50(m, 4H), 7.02(d, 1H), 6.70(m, 1H), 5.80(d, 1H), 5.53(s, 2H), 5.30(d, 1H), 4.03(t, 2H), 3.99(s, 3H), 3.95(m, 2H), 3.30(t, 2H), 3.22(t, 2H), 1.72(m, 4H), 1.20-1.60(m, 18H), 0.85(m, 6H).
실시예 구조 NMR 스펙트럼
15
Figure 112009026481330-pat00027
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 8.00(d, 1H), 7.84(m, 3H), 7.60(t, 1H), 7.10(d, 1H), 5.58(s, 2H), 4.04(m, 5H), 3.86(t, 2H), 3.40(t, 2H), 3.30(t, 2H), 1.80(m, 4H), 1.20-1.60(m, 18H), 0.89(m, 6H).
16
Figure 112009026481330-pat00028
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.70(d, 1H), 7.47(s, 1H), 6.99(d, 1H), 6.88(s, 1H), 6.05(s, 2H), 5.64(s, 2H), 3.98(s, 3H), 3.92(t, 2H), 3.83(t, 2H), 3.30(t, 2H), 3.21(t, 2H), 1.73(m, 4H), 1.00-1.60(m, 18H), 0.88(m, 6H).
17
Figure 112009026481330-pat00029
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.95(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.66(d, 1H), 7.42(m, 2H), 7.03(d, 1H), 5.71(s, 2H), 3.99(s, 3H), 3.70-3.99(m, 4H), 3.00-3.40(m, 4H), 1.73(m, 4H), 1.00-1.60(m, 26H), 0.87(m, 6H).
18
Figure 112009026481330-pat00030
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.73(d, 1H), 7.50(m, 1H), 7.14(m, 2H), 7.01(d, 1H), 5.63(s, 2H), 3.80-4.10(m, 7H), 3.25(m, 4H), 1.00-1.90(m, 30H), 0.85(m, 6H).
19
Figure 112009026481330-pat00031
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.76(d, 1H), 7.02(d, 1H), 5.69(s, 2H), 4.09(t, 2H), 3.80-4.00(m, 5H), 3.30(m, 4H), 1.00-1.80(m, 30H), 0.88(m, 6H).
20
Figure 112009026481330-pat00032
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.80(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.40(m, 2H), 7.02(m, 1H), 5.63(s, 2H), 3.80-4.10(m, 7H), 3.23(t, 2H), 3.09(t, 2H), 1.75(m, 4H), 1.00-1.60(m, 26H), 0.87(m, 6H).
21
Figure 112009026481330-pat00033
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.80(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.18(m, 3H), 7.00(m, 1H), 5.47(s, 2H), 3.80-4.10(m, 7H), 3.00-3.40(m, 4H), 2.37(s, 3H), 1.75(m, 4H), 1.00-1.60(m, 26H), 0.87(m, 6H).
실시예 구조 NMR 스펙트럼
22
Figure 112009026481330-pat00034
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.80(d, 1H), 7.11(d, 1H), 7.01(m, 3H), 5.46(s, 2H), 3.80-4.10(m, 7H), 3.50(m, 1H), 3.23(m, 2H), 3.00(m, 1H), 2.20-2.50(m, 6H), 1.72(m, 4H), 1.00-1.40(m, 26H), 0.87(m, 6H).
23
Figure 112009026481330-pat00035
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.76(d, 1H), 7.40(m, 2H), 7.10(t, 1H), 6.99(d, 1H), 5.62(s, 2H), 4.21(m, 2H), 3.96(m, 4H), 3.39(t, 2H), 3.19(t, 2H), 1.00-1.80(m, 33H), 0.88(m, 6H).
24
Figure 112009026481330-pat00036
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.71(d, 1H), 7.33(d, 2H), 6.95(d, 2H), 6.86(d, 1H), 5.44(s, 2H), 4.22(m, 2H), 3.97(m, 2H), 3.81(t, 2H), 3.30(t, 2H), 3.17(t, 2H), 1.10-1.80(m, 33H), 0.87(m, 6H).
25
Figure 112009026481330-pat00037
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.70(d, 1H), 7.40(t, 1H), 6.90-7.10(m, 3H), 5.60(s, 2H), 4.18(m, 4H), 3.96(t, 2H), 3.32(t, 2H), 3.21(t, 2H), 1.10-1.80(m, 33H), 0.88(m, 6H).
26
Figure 112009026481330-pat00038
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.70(d, 1H), 7.50(t, 1H), 6.90-7.10(m, 3H), 5.61(s, 2H), 4.20(m, 4H), 3.95(t, 2H), 3.30(t, 2H), 3.21(t, 2H), 1.20-1.80(m, 23H), 0.86(m, 6H).
27
Figure 112009026481330-pat00039
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.76(d, 1H), 7.30-7.50(m, 2H), 7.10(t, 1H), 6.99(d, 1H), 5.63(s, 2H), 4.21(q, 2H), 3.98(m, 4H), 3.37(t, 2H), 3.20(t, 2H), 1.20-1.90(m, 23H), 0.87(m, 6H).
28
Figure 112009026481330-pat00040
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.76(d, 1H), 7.36(d, 2H), 7.02(d, 1H), 6.94(d, 2H), 5.46(s, 2H), 4.22(q, 2H), 3.97(m, 4H), 3.81(s, 3H), 3.31(t, 2H), 3.17(t, 2H), 1.20-1.90(m, 23H), 0.87(m, 6H).
실시예 구조 NMR 스펙트럼
29
Figure 112009026481330-pat00041
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.45(m, 1H), 7.31(s, 1H), 7.07-7.01(m, 2H), 6.29(d, 1H), 5.87(m, 1H), 5.60(s, 2H), 4.12(t, 2H), 3.93(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.41(t, 2H), 3.12(t, 2H), 2.23(q, 2H), 1.48-1.23(m, 16H), 0.90-0.84(m, 6H).
30
Figure 112009026481330-pat00042
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.37-7.29(m, 2H), 6.95-6.27(m, 3H), 6.29(d, 1H), 5.89(m, 1H), 5.59(s, 2H), 4.04(t, 2H), 3.94(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.36(t, 2H), 3.13(t, 2H), 2.23(q, 2H), 1.70(m, 2H), 1.48-1.25(m, 14H), 0.92-0.84(m, 6H).
31
Figure 112009026481330-pat00043
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.29-7.21(m, 4H), 6.29(d, 1H), 5.88(m, 1H), 5.70(s, 2H), 4.02(t, 2H), 3.94(s, 3H), 3.93(s, 3H), 3.35(t, 2H), 3.15(t, 2H), 2.24(q, 2H), 1.73(m, 2H), 1.49-1.44(m, 4H), 1.30-1.21(m, 12H), 0.89-0.85(m, 6H).
32
Figure 112009026481330-pat00044
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.71(d, 2H), 7.57(d, 2H), 7.31(s, 1H), 6.29(d, 1H), 5.91(m, 1H), 5.79(s, 2H), 4.05(t, 2H), 3.95(s, 3H), 3.93(s, 3H), 3.36(t, 2H), 3.16(t, 2H), 2.24(q, 2H), 1.71(m, 2H), 1.46-1.24(m, 16H), 0.88-0.84(m, 6H).
33
Figure 112009026481330-pat00045
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.45(m, 1H), 7.32(s, 1H), 7.07-7.00(m, 2H), 6.29(d, 1H), 5.89(m, 1H), 5.60(s, 2H), 4.12(t, 2H), 3.93(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.41(t, 2H), 3.12(t, 2H), 2.24(q, 2H), 1.60-1.20(m, 18H), 0.89-0.84(m, 6H).
34
Figure 112009026481330-pat00046
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.38-7.30(m, 2H), 6.95-6.91(m, 3H), 6.29(d, 1H), 5.89(m, 1H), 5.58(s, 2H), 4.06-4.02(m, 5H), 3.91(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.35(t, 2H), 3.12(t ,2H), 2.23(q, 2H), 1.71-1.67(m, 4H), 1.47-1.39(m, 4H), 1.38-1.20(m, 10H), 0.89-0.83(...
35
Figure 112009026481330-pat00047
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.29-7.21(m, 3H), 7.00(s, 1H), 5.73(s, 2H), 4.03-3.93(m, 8H), 3.34(t, 2H), 3.06(t, 2H), 2.97(t, 2H), 1.62-1.20(m, 20H), 0.89-0.84(m, 6H).
실시예 구조 NMR 스펙트럼
36
Figure 112009026481330-pat00048
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.43(quin, 1H), 7.07-7.01(m, 3H), 5.64(s, 2H), 4.08(t, 2H), 3.96(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.39(t, 2H), 3.04(t, 2H), 2.95(t, 2H), 1.63-1.20(m, 20H), 0.89-0.85(m, 6H).
37
Figure 112009026481330-pat00049
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.44(m, 1H), 7.33(s, 1H), 7.07-7.00(m, 2H), 5.64(s, 2H), 3.99-3.92(m, 8H), 3.38(t, 2H), 3.03(t, 2H), 1.53-1.20(m, 24H), 0.89-0.85(m, 6H).
38
Figure 112009026481330-pat00050
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.75(quin, 1H), 7.07-7.01(m, 3H), 5.64(s, 2H), 4.10(t, 2H), 3.96(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.34(t, 2H), 3.04(t, 2H), 2.95(t, 2H), 1.60-1.25(m, 24H), 0.89-0.84(m, 6H).
39
Figure 112009026481330-pat00051
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.34(t, 1H), 7.02(s, 1H), 6.99-6.91(m, 3H), 5.62(s, 2H), 4.05-3.93(m, 8H), 3.84(s, 3H), 3.33(t, 2H), 3.05(t, 2H), 2.97(t, 2H), 1.76-1.72(m, 4H), 1.51-1.23(m, 22H), 0.89-0.84(m, 6H).
40
Figure 112009026481330-pat00052
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.34(t, 1H), 7.02(s, 1H), 6.99-6.91(m, 3H), 5.62(s, 2H), 4.04-3.93(m, 8H), 3.84(s, 3H), 3.33(t, 2H), 3.04(t, 2H), 2.97(t, 2H), 1.76-1.70(m, 4H), 1.51-1.24(m, 24H), 0.90-0.85(m, 6H).
41
Figure 112009026481330-pat00053
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.89(d, 1H), 7.30-7.50(m, 3H), 7.05(d, 1H), 5.76(s, 2H), 3.98(s, 3H), 3.93(t, 2H), 3.79(t, 2H), 3.50(t, 2H), 3.13(t, 2H), 1.20-2.00(m, 30H), 0.87(m, 6H).
42
Figure 112009026481330-pat00054
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.81(m, 2H), 7.50(t, 1H), 7.27(t, 1H), 7.10(m, 2H), 5.61(s, 2H), 4.01(s, 3H), 3.93(m, 4H), 3.30(t, 2H), 3.20(t, 2H), 1.20-1.90(m, 30H), 0.87(m, 6H).
실시예 구조 NMR 스펙트럼
43
Figure 112009026481330-pat00055
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.73(d, 1H), 7.45(m, 1H), 7.00(m, 3H), 5.62(s, 2H), 4.19(t, 2H), 3.97(s, 3H), 3.94(t, 2H), 3.33(t, 2H), 3.22(t, 2H), 1.20-1.80(m, 30H), 0.88(m, 6H).
44
Figure 112009026481330-pat00056
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.70(d, 1H), 7.26(m, 3H), 7.00(d, 1H), 5.71(s, 2H), 4.09(t, 2H), 3.99(s, 3H), 3.94(t, 2H), 3.24(m, 4H), 1.20-1.80(m, 30H), 0.87(m, 6H).
45
Figure 112009026481330-pat00057
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.70(m, 2H), 7.10(m, 2H), 7.00(d, 1H), 5.77(s, 2H), 4.10(t, 2H), 3.98(s, 3H), 3.92(t, 2H), 3.29(t, 2H), 3.22(t, 2H), 1.20-2.00(m, 30H), 0.87(m, 6H).
46
Figure 112009026481330-pat00058
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.85(d, 1H), 7.45(m, 1H), 7.36(d, 1H), 7.20(t, 1H), 7.09(d, 1H), 5.63(s, 2H), 4.00(s, 3H), 3.94(m, 4H), 3.40(t, 2H), 3.21(t, 2H), 1.20-1.80(m, 30H), 0.87(m, 6H).
47
Figure 112009026481330-pat00059
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.80(d, 1H), 7.37(d, 2H), 7.10(d, 1H), 6.95(d, 2H), 5.43(s, 2H), 4.00(s, 3H), 3.94(m, 4H), 3.82(s, 3H), 3.40(t, 2H), 3.20(t, 2H), 1.20-1.90(m, 30H), 0.87(m, 6H).
48
Figure 112009026481330-pat00060
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 8.09(d, 1H), 7.51(m, 3H), 7.23(d, 1H), 5.64(q, 2H), 4.06(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.00-3.80(m, 5H), 1.00-1.90(m, 36H), 0.87(m, 6H).
49
Figure 112009026481330-pat00061
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.85(s, 1H), 7.73(d, 1H), 7.37(m, 2H), 7.99(d, 1H), 5.78(s, 2H), 3.96(m, 7H), 3.29(m, 4H), 1.72(m, 4H), 1.45(m, 4H), 1.27(m, 14H), 0.87(m, 6H).
실시예 구조 NMR 스펙트럼
50
Figure 112009026481330-pat00062
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.73(d, 1H), 7.65(t, 1H), 7.11(m, 2H), 7.03(d, 1H), 5.75(s, 2H), 4.10(t, 2H), 3.99(s, 3H), 3.93(t, 2H), 3.31(t, 2H), 3.21(t, 2H), 1.65(m, 4H), 1.42(m, 4H), 1.27(m, 14H), 0.87(m, 6H).
51
Figure 112009026481330-pat00063
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.93(t, 1H), 7.71(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.45-7.42(m, 2H), 7.35-7.27(m, 2H), 7.11(t, 1H), 5.82(s, 2H), 4.15(t, 2H), 3.96(t, 2H), 3.82(s, 3H), 3.36(t, 2H), 3.24(t, 2H), 1.78-1.67(m, 4H), 1.48-1.42(m, 4H), 1.28-1.22(m, 22H), 0...
52
Figure 112009026481330-pat00064
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.96-7.91(m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.46(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.11(t, 2H), 6.72(s, 2H), 5.82(s, 2H), 4.14(t, 2H), 3.96-3.91(m, 5H), 3.38(t, 2H), 3.23(t, 2H), 1.78-1.71(m, 4H), 1.44-1.20(m, 26H), 0.88-0.85(m, 6H).
53
Figure 112009026481330-pat00065
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.95(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.65(m, 1H), 7.13-7.09(m, 2H), 6.71(s, 1H), 5.83(s, 2H), 4.13(t, 2H), 3.96-3.91(m, 5H), 3.35(t, 2H), 3.24(t, 2H), 1.76-1.68(m, 4H), 1.49-1.20(m, 26H), 0.89-0.85(m, 6H).
54
Figure 112009026481330-pat00066
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.32-7.22(m, 3H), 7.14(s, 1H), 5.71(s, 2H), 4.10(t, 2H), 4.00-3.87(m, 9H), 3.31(t, 2H), 3.18-3.10(m, 6H), 1.77-1.70(m, 4H), 1.49-1.24(m, 26H), 0.89-0.85(m, 6H).
55
Figure 112009026481330-pat00067
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.90(t, 1H), 7.81(s, 1H), 7.44(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.11(t, 1H), 5.79(s, 2H), 4.12(t, 2H), 4.00(s, 3H), 3.94(t, 2H), 3.30(t, 2H), 3.20(t, 2H), 1.84-1.67(t, 4H), 1.65-1.25(m, 26H), 0.90-0.85(m, 6H).
56
Figure 112009026481330-pat00068
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.40-7.60(m, 3H), 7.30(s, 1H), 6.93(s, 1H), 5.90(d, 1H), 5.67(d, 1H), 4.22(s, 2H), 4.03(s, 3H), 3.97(s, 3H), 3.60(m, 1H), 3.50(m, 1H), 3.35(m, 3H), 1.20-2.10(m, 20H), 0.88(t, 3H).
실시예 구조 NMR 스펙트럼
57
Figure 112009026481330-pat00069
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 8.31(d, 1H), 7.41(s, 1H), 7.27(m, 2H), 6.89(s, 1H), 5.87(q, 2H), 4.20(m, 1H), 4.02(s, 3H), 3.96(s, 3H), 3.91(m, 1H), 3.20-3.60(m, 5H), 1.10-2.00(m, 20H), 0.87(t, 3H).
58
Figure 112009026481330-pat00070
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.37-7.80(m, 3H), 7.17(t, 1H), 6.97(s, 1H), 5.70(s, 2H), 4.30(m, 1H), 4.02(s, 3H), 3.97(s, 3H), 3.20-3.80(m, 6H), 1.00-2.10(m, 20H), 0.85(t, 3H).
59
Figure 112009026481330-pat00071
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.82(m, 1H), 7.31(s, 1H), 7.16(m, 2H), 7.00(s, 1H), 5.75(q, 2H), 4.30(m, 1H), 4.00-4.15(m, 4H), 3.97(s, 3H), 3.30-3.60(m, 4H), 3.25(m. 1H), 2.36(-OH, s, 1H), 1.20-2.00(m, 20H), 0.87(t, 3H).
60
Figure 112009026481330-pat00072
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 8.01(s, 1H), 7.42(s, 2H), 7.33(d, 1H), 7.00(d, 1H), 5.80(s, 2H), 4.20(m, 1H), 4.03(s, 3H), 3.97(s, 3H), 3.87(d, 1H), 3.50(m, 1H), 3.20-3.50(m, 4H), 1.20-2.10(m, 20H), 0.87(t, 3H).
61
Figure 112009026481330-pat00073
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 8.02(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.46(s, 1H), 7.41(d, 1H), 7.02(d, 1H), 5.73(s, 2H), 3.99(s, 3H), 3.94(t, 2H), 3.84(t, 2H), 3.54(t, 2H), 3.32(t, 2H), 3.25(t, 2H), 1.75(m, 4H), 1.20-1.60(m, 24H), 0.84(t, 3H).
62
Figure 112009026481330-pat00074
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.87(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.38(s, 2H), 7.00(d, 1H), 5.80(s, 2H), 3.99(s, 3H), 3.94(m, 4H), 3.54(t, 2H), 3.28(m, 4H), 1.75(m, 4H), 1.20-1.60(m, 24H), 0.87(t, 3H).
63
Figure 112009026481330-pat00075
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.72(d, 1H), 7.40(t, 1H), 6.90-7.10(m, 3H), 5.61(s, 2H), 4.19(t, 2H), 3.97(s, 3H), 3.94(t, 2H), 3.55(t, 2H), 3.32(t, 2H), 3.23(t, 2H), 1.20-1.80(m, 28H), 0.88(t, 3H).
실시예 구조 NMR 스펙트럼
64
Figure 112009026481330-pat00076
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.67(d, 2H), 7.10(m, 2H), 6.99(d, 1H), 5.78(s, 2H), 4.10(t, 2H), 3.98(s, 3H), 3.93(t, 2H), 3.54(t, 2H), 3.26(m, 4H), 1.20-1.80(m, 28H), 0.88(t, 3H).
65
Figure 112009026481330-pat00077
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 8.05(t, 1H), 7.75(d, 1H), 7.49(m, 1H), 7.33(t, 1H), 7.14(t, 1H), 7.05(d, 1H), 6.00(m, 1H), 5.86(d, 1H), 5.63(d, 1H), 5.20-5.40(m, 2H), 4.70(m, 1H), 4.46(m, 1H), 4.40(m, 1H), 4.24(m, 2H), 3.98(d, 1H), 3.30-3.60(m, 3H), 3.03(…
66
Figure 112009026481330-pat00078
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.82(d, 1H), 7.45(m, 2H), 7.29(m, 1H), 7.07(d, 1H), 6.10(m, 1H), 5.69(s, 2H), 5.20-5.40(m, 2H), 4.68(m, 1H), 4.49(m, 1H), 4.23(m, 2H), 4.00-4.20(m, 2H), 3.20-3.60(m, 5H), 1.20-1.90(m, 23H), 0.87(t, 3H).
67
Figure 112009026481330-pat00079
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.82(t, 1H), 7.73(d, 1H), 7.08(m, 2H), 7.02(d, 1H), 6.00(m, 1H), 5.82(d, 1H), 5.61(d, 1H), 5.20-5.40(m, 2H), 4.60(m, 1H), 4.40(m, 1H), 4.18(m, 3H), 3.99(d, 1H), 3.46(m, 1H), 3.30(m, 2H), 3.07(m, 2H), 1.10-1.90(m, 23H), 0.80...
68
Figure 112009026481330-pat00080
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.92(t, 1H), 7.74(d, 1H), 7.40(m, 1H), 7.26(t, 1H), 7.04(d, 1H), 5.75(s, 2H), 4.00-4.20(m, 4H), 3.99(s, 3H), 3.92(t, 2H), 3.32(t, 2H), 3.20(t, 2H), 1.20-1.80(m, 30H), 0.87(t, 3H).
69
Figure 112009026481330-pat00081
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.82(d, 1H), 7.48(m, 1H), 7.00-7.20(m, 3H), 5.62(s, 2H), 4.19(t, 2H), 4.05(t, 2H), 4.00(s, 3H), 3.94(t, 2H), 3.31(t, 2H), 3.22(t, 2H), 1.20-1.80(m, 30H), 0.87(t, 3H).
70
Figure 112009026481330-pat00082
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.72(d, 1H), 7.20-7.40(m, 3H), 7.01(d, 1H), 5.71(s, 2H), 4.08(m, 4H), 4.00(s, 3H), 3.93(t, 2H), 3.25(m, 4H), 1.20-1.80(m, 30H), 0.87(t, 3H).
실시예 구조 NMR 스펙트럼
71
Figure 112009026481330-pat00083
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 8.10(m, 1H), 7.67(d, 1H), 7.02(d, 1H), 6.98(d, 1H), 6.90(t, 1H), 5.80(s, 2H), 4.06(m, 4H), 3.98(s, 3H), 3.91(t, 2H), 3.29(t, 2H), 3.20(t, 2H), 1.20-1.80(m, 30H), 0.88(t, 3H).
72
Figure 112009026481330-pat00084
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.68(m, 2H), 7.10(m, 2H), 6.98(d, 1H), 5.78(s, 2H), 4.00-4.20(m, 4H), 3.98(s, 3H), 3.92(t, 2H), 3.20-3.40(m, 4H), 1.20-1.80(m, 30H), 0.88(t, 3H).
73
Figure 112009026481330-pat00085
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 8.06(d, 1H0, 7.70(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.37(t, 1H), 6.98(d, 1H), 5.88(s, 2H), 4.04(t, 2H), 3.98(s, 3H), 3.92(m, 4H), 3.30(t, 2H), 3.24(t, 2H), 1.20-1.90(m, 30H), 0.87(t, 3H).
74
Figure 112009026481330-pat00086
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.87(d, 1H), 7.30-7.50(m, 3H), 7.03(d, 1H), 5.79(s, 2H), 4.04(t, 2H), 3.98(s, 3H), 3.93(t, 2H), 3.82(t, 2H), 3.48(t, 2H), 3.16(t, 2H), 1.20-1.80(m, 30H), 0.87(t, 3H).
75
Figure 112009026481330-pat00087
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.87(s, 1H), 7.71(d, 1H0, 7.38(s, 2H), 6.98(d, 1H), 5.81(s, 2H), 4.05(t, 2H), 3.98(s, 3H), 3.93(m, 4H), 3.27(m, 4H), 1.20-1.80(m, 30H), 0.87(t, 3H).
76
Figure 112009026481330-pat00088
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.78(d, 1H), 7.30-7.50(m, 2H), 7.10(t, 1H), 7.01(d, 1H), 5.63(s, 2H), 4.05(m, 4H), 3.98(s, 3H), 3.95(t, 2H), 3.40(t, 2H), 3.22(t, 2H), 1.20-1.80(m, 30H), 0.88(t, 3H).
77
Figure 112009026481330-pat00089
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.93(t, 1H), 7.72(d, 1H), 7.43(m, 1H), 7.26(t, 1H), 7.10(t, 1H), 6.98(d, 1H), 5.78(s, 2H), 5.00-5.20(m, 2H), 4.08(t, 2H), 3.98(s, 3H), 3.93(t, 2H), 3.38(t, 2H), 3.20(t, 2H), 2.43(q, 2H), 1.99(m, 4H), 1.50-1.80(m, 11H), 1.45...
실시예 구조 NMR 스펙트럼
78
Figure 112009026481330-pat00090
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.75(d, 1H), 7.20-7.40(m, 3H), 7.01(d, 1H), 5.71(s, 2H), 5.12(t, 1H), 5.05(t, 1H), 4.08(t, 2H), 4.00(s, 3H), 3.95(t, 2H), 3.35(t, 2H), 3.21(t, 2H), 2.46(q, 2H), 1.99(m, 4H), 1.50-1.80(m, 11H), 1.46(q, 2H), 0.96(t, 3H).
79
Figure 112009026481330-pat00091
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 8.13(q, 1H), 7.73(d, 1H), 7.01(m, 2H), 6.87(t, 1H), 5.81(s, 2H), 5.13(t, 1H), 5.06(t, 1H), 4.08(t, 2H), 3.99(s, 3H), 3.93(t, 2H), 3.38(t, 2H), 3.19(t, 2H), 2.44(q, 2H), 2.00(m, 4H), 1.50-1.80(m, 11H), 1.45(m, 2H), 0.95(t, 3...
80
Figure 112009026481330-pat00092
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.74(d, 1H), 7.68(t, 1H), 7.10(m, 2H), 7.01(d, 1H), 5.80(s, 2H), 5.12(t, 1H), 5.05(bs, 1H), 4.11(t, 2H), 3.99(s, 3H), 3.94(t, 2H), 3.37(t, 2H), 3.22(t, 2H), 2.43(q, 2H), 1.99(m, 4H), 1.50-1.80(m, 11H), 1.46(q, 2H), 0.95(t, ...
81
Figure 112009026481330-pat00093
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.88(s, 1H), 7.77(d, 1H), 7.38(s, 2H), 7.02(d, 1H), 5.83(s, 2H), 5.15(t, 1H), 5.05(bs, 1H), 3.99(s, 3H), 3.95(m, 4H), 3.38(t, 2H), 3.24(t, 2H), 2.49(q, 2H), 1.95(m, 4H), 1.50-1.80(m, 11H), 1.45(q, 2H), 0.95(t, 3H).
82
Figure 112009026481330-pat00094
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.70-7.80(m, 2H), 7.15(m, 2H), 7.07(d, 1H), 5.84(s, 2H), 4.14(m, 4H), 4.05(s, 3H), 3.98(t, 2H), 3.36(t, 2H), 3.29(t, 2H), 1.20-2.00(m, 26H), 0.93(t, 3H).
83
Figure 112009026481330-pat00095
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.93(t, 1H), 7.72(s, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.45-7.41(m, 2H), 7.35-7.27(m, 2H), 7.11(t, 1H), 5.82(s, 2H), 4.15(t, 2H), 3.97(t, 2H), 3.83(s, 3H), 3.37(t, 2H), 3.25(t, 2H), 1.79-1.66(m, 4H), 1.50-1.40(m, 4H), 1.31-1.26(m, 12H), 0...
84
Figure 112009026481330-pat00096
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.72(s, 1H), 7.66(m, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.44(dd, 1H), 7.34(dd, 1H), 7.14-7.09(m, 2H), 5.84(s, 2H), 4.16(t, 2H), 3.97(t, 2H), 3.83(s, 3H), 3.35(t, 2H), 3.27(t, 2H), 1.79-1.69(m, 4H), 1.51-1.40(m, 4H), 1.35-1.25(m, 12H), 0.90...
실시예 구조 NMR 스펙트럼
85
Figure 112009026481330-pat00097
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.45(s, 1H), 7.60(dd, 1H), 7.45(dd, 1H), 7.36-7.21(m, 4H), 5.75(s, 2H), 4.15(t, 2H), 3.98(t, 2H), 3.84(s, 3H), 3.33-3.24(m, 4H), 1.80-1.65(m, 4H), 1.53-1.40(m, 4H), 1.31-1.25(m, 12H), 0.90-0.84(m, 6H).
86
Figure 112009026481330-pat00098
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.96-7.93(m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.54(d, 1H), 7.45(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.11(m, 1H), 5.82(s, 2H), 4.14(t, 2H), 3.96-3.92(m, 5H), 3.38(t, 2H), 3.23(t, 2H), 1.78-1.66(m, 4H), 1.49-1.40(m, 4H), 1.34-1.25(m, 12H), 0.90-0.86(m, 6H...
87
Figure 112009026481330-pat00099
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.97(d, 1H), 7.72(s, 1H), 7.66(m, 1H), 7.54(d, 1H), 7.14-7.09(m, 2H), 6.72(d, 1H), 5.84(s, 2H), 4.15(t, 2H), 4.11-3.93(m, 5H), 3.37(t, 2H), 3.25(t, 2H), 1.79-1.67(m, 4H), 1.51-1.42(m, 4H), 1.38-1.23(m, 12H), 0.91-0.86(m, 6H...
88
Figure 112009026481330-pat00100
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.98(d, 1H), 7.75(s, 1H), 7.55(d, 1H), 7.31-7.25(m, 3H), 6.73(m, 1H), 5.76(s, 2H), 4.15(t, 2H), 4.00-3.93(m, 5H), 3.34(t, 2H), 3.25(t, 2H), 1.78-1.68(m, 4H), 1.55-1.25(m, 16H), 0.91-0.86(m, 6H).
89
Figure 112009026481330-pat00101
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.97(d, 1H), 7.75(s, 1H), 7.72(d, 2H), 7.59-7.54(m, 3H), 6.72(dd, 1H), 5.84(s, 2H), 4.17(t, 2H), 3.99-3.94(m, 5H), 3.36(t, 2H), 3.27(t, 2H), 1.80-1.72(m, 4H), 1.50-1.25(m, 16H), 0.89-0.86(m, 6H).
90
Figure 112009026481330-pat00102
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.94(d, 1H), 7.73(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.40(s, 2H), 6.73(d, 1H), 5.87(s, 2H), 4.12-3.93(m, 7H), 3.39(t, 2H), 3.27(t, 2H), 1.81-1.73(m, 4H), 1.52-1.25(m, 16H), 0.91-0.86(m, 6H).
91
Figure 112009026481330-pat00103
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.68(m, 2H), 7.10(m, 2H), 7.00(d, 1H), 5.80(m, 1H), 5.77(s, 2H), 4.95(m, 2H), 4.10(t, 2H), 3.99(s, 3H), 3.93(t, 2H), 3.30(t, 2H), 3.22(t, 2H), 1.20-2.10(m, 28H), 0.88(t, 3H).
실시예 구조 NMR 스펙트럼
92
Figure 112009026481330-pat00104
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.86(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.38(s, 2H), 7.00(d, 1H), 6.80(m, 1H), 5.79(s, 2H), 5.00(m, 2H), 3.98(s, 3H), 3.93(m, 4H), 3.32(t, 2H), 3.24(t, 2H), 1.20-2.20(m, 28H), 0.87(t, 3H).
93
Figure 112009026481330-pat00105
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.86(d, 1H), 7.50(m, 1H), 7.07(m, 3H), 5.54(s, 2H), 4.50(dd, 1H), 4.14(q, 1H), 3.99(s, 3H), 3.85(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.26(m, 2H), 3.38(m, 2H), 1.20-2.00(m, 32H), 0.88(m, 6H).
94
Figure 112009026481330-pat00106
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.86(m, 1H), 7.78(d, 1H), 7.15(m, 2H), 7.08(d, 1H), 5.76(q, 2H), 4.40(dd, 1H), 4.05-4.40(m, 2H), 4.01(s, 3H), 3.70-3.90(m, 2H), 3.56(m, 1H), 3.40(m, 3H), 1.20-2.10(m, 32H), 0.88(m, 6H).
95
Figure 112009026481330-pat00107
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.74(d, 1H), 7.67(m, 1H), 7.11(m, 2H), 7.01(d, 1H), 5.80(s, 2H), 5.00-5.20(m, 2H), 4.10(t, 2H), 3.99(s, 3H), 3.92(t, 2H), 3.37(t, 2H), 3.21(t, 2H), 2.43(m, 2H), 2.00(m, 4H), 1.20-1.80(m, 21H), 0.88(t, 3H).
96
Figure 112009026481330-pat00108
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.86(m, 2H), 7.40(m, 2H), 7.12(d, 1H), 5.82(s, 2H), 5.18(t, 1H), 5.05(t, 1H), 4.02(s, 3H), 3.94(m, 4H), 3.42(t, 2H), 3.24(t, 2H), 2.51(m, 2H), 1.99(m, 4H), 1.20-1.80(m, 21H), 0.87(t, 3H).
97
Figure 112009026481330-pat00109
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 8.11(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.45(s, 1H), 7.40(d, 1H), 7.02(d, 1H), 5.85(s, 2H), 5.16(t, 1H), 5.06(t, 1H), 3.99(s, 3H), 3.90(m, 4H), 3.40(t, 2H), 3.21(t, 2H), 2.50(m, 2H), 2.00(m, 4H), 1.20-1.80(m, 21H), 0.88(t, 3H).
98
Figure 112009026481330-pat00110
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.94(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.37(t, 1H), 7.11(d, 1H), 5.85(s, 2H), 5.17(t, 1H), 5.05(bs, 1H), 4.01(s, 3H), 3.95(m, 4H), 3.41(t, 2H), 3.23(t, 2H), 2.51(m, 2H), 2.00(m, 4H), 1.20-1.80(m, 21H), 0.87(t, 3H).
실시예 구조 NMR 스펙트럼
99
Figure 112009026481330-pat00111
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.88(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.51(m, 2H), 7.10(d, 1H), 5.74(s, 2H), 5.15(t, 1H), 5.04(t, 1H), 4.11(t, 2H), 4.01(s, 3H), 3.94(t, 2H), 3.41(t, 2H), 3.19(t, 2H), 2.48(m, 2H), 1.98(m, 4H), 1.20-1.80(m, 21H), 0.88(t, 3H).
100
Figure 112009026481330-pat00112
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.93(t, 1H), 7.75(d, 1H), 7.45(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.10(t, 1H), 7.02(d, 1H), 5.77(s, 2H), 5.08(m, 3H), 4.09(t, 2H), 3.99(s, 3H), 3.92(t, 2H), 3.99(t, 2H), 3.19(t, 2H), 2.43(m, 2H), 2.01(m, 8H), 1.20-1.80(m, 24H), 0.88(t, 3...
101
Figure 112009026481330-pat00113
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.82(d, 1H), 7.45(m, 1H), 7.03(m, 3H), 5.61(s, 2H), 5.07(m, 3H), 4.15(t, 2H), 3.98(s, 3H), 3.93(t, 2H), 3.40(t, 2H), 3.20(t, 2H), 2.38(m, 2H), 1.85-2.20(m, 8H), 1.20-1.80(m, 24H), 0.88(t,3H).
102
Figure 112009026481330-pat00114
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.75(d, 1H), 7.70(bs, 1H), 7.10(m, 2H), 7.02(d, 1H), 5.80(s, 2H), 5.07(m, 3H), 4.11(t, 2H), 3.99(s, 3H), 3.92(t, 2H), 3.37(t, 2H), 3.21(t, 2H), 2.43(m, 2H), 2.02(m, 8H), 1.20-1.80(m, 24H), 0.88(t, 3H).
103
Figure 112009026481330-pat00115
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.89(t, 1H), 7.42(t, 1H), 7.26(m, 1H), 7.14-7.11(m, 2H), 5.77(s, 2H), 4.09(t, 2H), 4.00-3.87(m, 9H), 3.34(t, 2H), 3.14-3.07(m, 6H), 1.74-1.67(m, 4H), 1.48-1.25(m, 16H), 0.92-0.85(m, 6H).
104
Figure 112009026481330-pat00116
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.29-7.23(m, 3H), 7.14(s, 1H), 5.71(s, 2H), 4.10(t, 2H), 4.00-3.87(m, 9H), 3.31(t, 2H), 3.17-3.08(m, 6H), 1.75-1.68(m, 4H), 1.51-1.28(m, 16H), 0.89-0.85(m, 6H).
105
Figure 112009026481330-pat00117
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.35-7.37(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.28(s, 1H), 6.93-6.95(d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.52(s, 2H), 6.84(s, 1H), 4.00(s, 3H), 4.13(br t, 2H), 3.97(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.32(m, 2H), 3.17(br t, 2H), 1.73(m, 2H), 1.21-1.44(m, 6H), 0.90(t, 3H)
실시예 구조 NMR 스펙트럼
106
Figure 112009026481330-pat00118
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.93(t, 1H), 7.60(d, 1H), 7.40(m, 1H), 7.26(d, 1H), 7.10(t, 1H), 6.88(d, 1H), 5.72(s, 2H), 4.07(t, 2H), 3.85(m, 6H), 3.38(m, 4H), 3.26(t, 2H), 3.16(t, 2H), 1.67(m, 4H), 1.20-1.60(m, 26H), 0.88(m, 6H).
107
Figure 112009026481330-pat00119
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.63(d, 1H), 7.20-7.40(m, 3H), 6.91(d, 1H), 5.67(s, 2H), 4.08(t, 2H), 3.85(m, 6H), 3.41(m, 4H), 3.19(m, 4H), 1.71(m, 4H), 1.20-1.60(m, 26H), 0.87(m, 6H).
108
Figure 112009026481330-pat00120
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.70(t, 1H), 7.60(d, 1H), 7.09(m, 2H), 6.89(d, 1H), 5.74(s, 2H), 4.09(t, 2H), 3.85(m, 6H), 3.39(m, 4H), 3.21(m, 4H), 1.68(m, 4H), 1.20-1.60(m, 26H), 0.87(m, 6H).
109
Figure 112009026481330-pat00121
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.84(s, 1H), 7.63(d, 1H), 7.37(s, 2H), 6.89(d, 1H), 5.76(s, 2H), 3.95(t, 2H), 3.84(m, 6H), 3.40(m, 4H), 3.22(m, 4H), 1.70(m, 4H), 1.20-1.60(m, 26H), 0.87(m, 6H).
110
Figure 112009026481330-pat00122
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 8.00(t, 1H), 7.53(d, 1H), 7.40(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.10(t, 1H), 6.85(d, 1H), 5.70(s, 2H), 4.05(t, 2H), 3.78(t, 2H), 3.37(m, 4H), 3.25(t, 2H), 3.13(t, 2H), 1.68(m, 10H), 1.20-1.50(m, 26H), 0.87(m, 6H).
111
Figure 112009026481330-pat00123
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.70(t, 1H), 7.53(d, 1H), 7.08(m, 2H), 6.86(d, 1H), 5.73(s, 2H), 4.07(t, 2H), 3.78(t, 2H0, 3.39(m, 4H), 3.16(m, 4H), 1.68(m, 10H), 1.20-1.60(m, 26H), 0.88(m, 6H).
112
Figure 112009026481330-pat00124
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.81(m, 2H), 7.50(t, 1H), 7.27(t, 1H), 7.10(m, 2H), 5.61(s, 2H), 4.01(s, 3H), 3.93(m, 4H), 3.30(t, 2H), 3.20(t, 2H), 1.20-1.90(m, 30H), 0.87(m, 6H).
실시예 구조 NMR 스펙트럼
113
Figure 112009026481330-pat00125
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.70(d, 1H), 7.26(m, 3H), 7.00(d, 1H), 5.71(s, 2H), 4.09(t, 2H), 3.99(s, 3H), 3.94(t, 2H), 3.24(m, 4H), 1.20-1.80(m, 30H), 0.87(m, 6H).
114
Figure 112009026481330-pat00126
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.30-7.50(m, 2H), 7.41(s, 1H), 7.10(t, 1H), 6.94(s, 1H), 5.62(s, 2H), 4.03(m, 2H), 4.10(s, 3H), 3.98(s, 3H), 3.40(m, 1H), 3.22(t, 2H), 1.21-1.85(m, 40H), 0.88(m, 6H).
115
Figure 112009026481330-pat00127
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.78(d, 1H), 7.30-7.50(m, 2H), 7.10(t, 1H), 7.01(d, 1H), 5.63(s, 2H), 4.03(m, 2H), 4.02(s, 3H), 3.96(s, 3H), 3.40(m, 2H), 3.22(t, 2H), 1.21-1.85(m, 18H), 0.90(t, 3H).
116
Figure 112009026481330-pat00128
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.79(d, 1H), 7.31-7.50(m, 2H), 7.13(t, 1H), 7.02(d, 1H), 5.64(s, 2H), 4.03(m, 2H), 4.08(q, 2H), 3.98(s, 3H), 3.44(m, 2H), 3.26(t, 2H), 1.24-1.88(m, 18H), 0.89(t, 3H), 0.86(t, 3H).
117
Figure 112009026481330-pat00129
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.80(d, 1H), 7.31-7.48(m, 2H), 7.12(t, 1H), 7.00(d, 1H), 5.62(s, 2H), 4.06(m, 2H), 4.10(t, 2H), 4.03(s, 3H), 3.42(m, 2H), 3.24(t, 2H), 1.21-1.85(m, 34H), 0.90(t, 3H), 0.87(t, 3H).
118
Figure 112009026481330-pat00130
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.53~7.20(m, 6H), 6.92(d, 1H), 6.86(s, 1H), 6.33(dt, 1H), 5.20 (d, 2H), 4.31(t, 2H), 4.01(s, 3H), 3.96(s, 3H), 3.33-3.22(m, 4H), 1.74~1.26 (m, 18H), 0.90(t, 3H)
119
Figure 112009026481330-pat00131
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.52~7.21(m, 6H), 6.90(d, 1H), 6.87(s, 1H), 6.32(dt, 1H), 5.18 (d, 2H), 4.29(t, 2H), 4.00(s, 3H), 3.95(s, 3H), 3.31-3.20(m, 4H), 1.75~1.26 (m, 8H), 0.88(t, 3H)
실시예 구조 NMR 스펙트럼
120
Figure 112009026481330-pat00132
 1H-NMR (300MHz, CDCl3) ppm, 7.50~7.19(m, 6H), 6.89(d, 1H), 6.85(s, 1H), 6.30(dt, 1H), 5.21 (d, 2H), 4.26(t, 2H), 4.03(s, 3H), 3.97(s, 3H), 3.30-3.23(m, 4H), 1.82~1.23 (m, 26H), 0.92(t, 3H)
시험예
1. 시험방법
(1) NFAT 활성억제 및 사이토카인 생산억제 평가
pNFAT-gal 리포터 플리스미드가 안정적으로 형질전환된 Jurkat NFAT 세포주(Lee, M.-O., Kang, H.-J., Kim, Y., Oum, J.-H., and Park, J. (2002) Eur J Biochem. 269(4):1162-70)를 이용하여 NFAT 활성을 평가하였다. 24- 또는 96-웰 분석법을 이용하였고, 2-3회 반복 시험을 통하여 최종 결과를 얻었다. 시료 1개당 1-7 x 105 cell/well 로 접종한 후, 20 ng/ml PMA(phorbol 12-myristate 13-acetate)와 1 μM 이오노마이신(ionomycin)으로 세포를 활성화하였다. 시료 화합물을 정해진 농도로(1 μM 또는 50 nM) 첨가한 후, 37 ℃에서 6시간 동안 배양하였다. 세포를 수거해 리포터 용해 완충액(reporter lysis buffer)(Promega사, USA)로 세포를 깬 후, 세포추출물을 얻어서 1 mM MUG(4-methyl-lumbellifery-galactoside를 기질로 이용하여 베타-갈락토시데이즈 분석을 수행하였다.
사이토카인 생산 억제 평가에 있어서, IL-2 및 GM-CSF 생산 억제 평가는 Jurkat T 세포주(ATCC TIB-152)를 이용하여 평가하였다. 세포를 6 웰 플레이트에 접종한 후, 1 μM의 시험화합물 존재하에서 PMA와 이오노마이신(ionomycin)으로 24시간 동안 활성화시켰다. 세포배양액을 취하여 각 사이토카인에 대한 ELISA 분석법을 이용하여 사이토카인의 생산정도를 측정하였다.
(2) PBMC 증식억제 평가
사람의 말초혈액단구세포(PBMC)를 혈액으로부터 Ficoll-Paque gradient centrifugation 방법에 의해서 분리하였다. 분리된 PBMC 펠렛을 10% 소태아혈청 및 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 RPMI1640에서 배양하였다. PBMC 증식억제 분석은 2가지 방법에 의해서 다음과 같이 수행하였다: BrdU Cell Proliferation Assay kit (Chemicon International)을 이용한 BrdU 첨가분석은 분리한 PBMC (7 X 105 cells)를 24 웰 플레이트에 넣고 1μM 이오노마이신, 25ng/ml PMA, 및 1μM의 CsA, HCI-12031(실시예 113), 또는 BTP(3,5-bis(trifluoromethyl)pyrazole)를 처리하고, 제조사 지침에 따라 수행하였다. MTT 분석은 분리한 PBMC (1 X 106 cells)을 24 웰 플레이트에 넣고, BrdU 분석법과 같은 조건으로 세포를 활성화시켜 수행하였다. 3일 후 96 웰에 분주하여 MTT 기질을 넣고 2시간 배양 후 분석을 수행하였다.
(3) NFAT, AP-1, NF-kB 전사활성에 대한 영향 평가
NFAT 리포터(pNFAT-luc), AP-1 리포터(pAP-luc), 및 NF-kB 리포터(pNFkB-luc)[Han, J., Kim, M., Oum, J.-H., Myung, H., Lee, S.-W., Jeong, S., Sharma, S., and Park, J. (2002) Mol. Cells 14: 420-424; Mitchell, T. and Sugden, B. (1995) J. Viol. 69: 2963-2976]를 각각 5 μg Jurkat 세포주에 Electroporation 방법으로 형질감염(transfection)시킨 후, PMA와 이오노마이신, 및 시험화합물을 함께 6시간 동안 처리한 후, 각각의 루시퍼레이즈 리포터의 활성을 측정하였다.
(4) 칼시뉴린(Calcineurine) 활성분석
Jurkat 세포(ATCC TIB-152)(1 X 107 cells)을 일정농도의 사이클로스포린 또는 시험화합물이 포함된 배지에 넣고 37 ℃에서 1시간 동안 처리한 후, 세포를 수확하여 100 ml 하이포토닉 용해 완충액(hypotonic lysis buffer)(50 mM Tris, pH 7.5; 1 mM EDTA; 0.1 mM EGTA; 0.5 mM DTT; 50 μg/ml PMSF; 50 μg/ml 대두 트립신 저해제; 10 μg/ml 류펩틴(leupeptin); 10 μg/ml 아프로티닌)에 넣고 3회 반복되는 급냉/해빙 과정을 거쳐 세포를 파괴하였다. 원심분리하여 세포 추출물을 얻어 칼시뉴린 활성측정 분석에 이용하였다. 활성측정은 반응완충액(50 mM Tris, pH 7.5, 100 mM NaCl, 0.5 mM, DTT, 2.5 mM CaCl2, 100 μg/ml BSA)에 500 nM 오카다익산(Okadaic acid)과 20 μl 세포추출액을 첨가한 후, [32P]-표지된 19-mer 펩타이드 기질, RII subunit of Protein Kinase A, (Bachem, USA)를 5 μM 첨가하여 반응을 시작하였다. 반응을 30 ℃에서 15분간 진행한 후, 500 μl 반응중지 버퍼 (5% 트리클로로아세트산, 100 mM 포타슘 포스페이트 완충액, pH 7.0)를 넣어 반응을 중지시켰다. 반응 산물을 Dowex AG-50W-X8 양이온-교환 컬럼을 통과하여 기질로부터 떨어진 [32P]-무기질 인산를 수확하여 섬광 칵테일(scintillation cocktail)과 섞어 섬광계수기(Scintillation counter)로 방사능을 측정하였다.
(5) NFAT 인산화 확인 시험
Jurkat 세포(ATCC TIB-152)를 사이클로스포린 또는 시험화합물과 이오노마이신(ionomycin)을 함께 처리한 후, 세포를 수확하여 웨스턴 블롯팅(Western blot)을 수행하였다. 일차항체 반응은 Anti-NFAT1 단일클론 항체 (BD Bioscience)를 1:2500 희석하여 상온에서 2시간 수행하였고, 2차 항체반응은 1:5000 희석된 anti-mouse IgG-HRP 항체를 이용하여 상온에서 1시간 수행하였다.
(6) NFAT-DNA 결합 억제 평가
DNA 결합반응 분석은 알려진 방법[Park, J. Yaseen, N.R., Hogan, P.G., Rao, A., and Sharma, S. (1995) J. Biol. Chem. 270:20653-20659]에 따라 수행하였다. Jurkat 세포(ATCC TIB-152)를 시험화합물과 함께 PMA와 이오노마이신(ionomycin)으로 자극을 준 후, 세포를 수확하여 0.05% NP-40(Sigma사, USA)이 표함된 완충액 A (10mM HEPES pH 7.9, 1.5mM MgCl2, 10mM KCl)에서 세포막을 파괴하였다. 1200rpm에서 10분간 원심분리하여 핵을 수확한 후, 버퍼C (20mM HEPES pH 7.9, 25% 글리세롤, 420mM NaCl, 1.5mM MgCl2, 0.2mM EDTA) 150μl을 넣고 얼음에서 30분간 핵단백질을 추출하고, 원심분리하여 핵단백질이 포함된 상등액을 얻었다. DNA 결합분석을 위해서 10μg 핵단백질과 DNA 결합완충액(10mM Tris pH 7.5, 50mM NaCl, 1mM EDTA, 1mM 2-머캅토에탄올, 1% Ficoll (Mr 400,000))를 섞어서 실온에서 [32P]-표지된 NFAT, AP-1 또는 NF-kB 결합부위 올리고뉴클레오타이드 탐침을 넣고 반응시켰다. 반응된 샘플을 5% 폴리아크릴아마이드 겔에서 전기영동하여 분리한 후, X-ray 필름으로 감지하였다. 사용된 DNA 탐침의 염기서열은 다음과 같다: NFAT, 5'-GGAGGAAAAACTGTTTCATACAGAAGGCGT; AP-1, 5'CGCTTGATGAGTCAGCCGGAA; NFkB, 5'-AGTTCAGGGGACTTTCCCAGGC.
2. 시험결과
(1) NFAT 활성 및 사이토카인 억제활성 평가 결과
본 발명에 따른 화합물들의 NFAT 활성억제 및 사이토카인(IL-2) 생산 억제 활성을 측정한 결과는 하기 표 19a 내지 19c와 같다.
실시예 NFAT % inhibition IL2 % inhibition
1 91 57
2 91 54
3 91 69
4 92 72
5 94 75
6 94 66
7 95 83
8 92 70
9 92 68
10 94 75
11 94 74
12 95 63
13 90 63
14 90 62
15 88 52
16 94 63
17 91 71
18 92 53
19 56 63
20 93 69
21 91 73
22 93 68
23 92 73
24 95 82
25 97 66
26 95 69
27 95 55
28 97 76
29 93 59
30 94 78
31 93 56
32 90 33
33 95 63
34 96 78
35 92 59
36 95 71
37 96 69
38 93 70
39 92 58
40 94 58
실시예 NFAT % inhibition IL2 % inhibition
41 90 71
42 88 70
43 90 78
44 88 58
45 89 74
46 91 70
47 88 72
48 74 62
49 91 78
50 93 83
51 84 69
52 93 84
53 91 74
54 90 79
55 90 61
56 90 86
57 89 86
58 89 74
59 89 86
60 89 71
61 88 54
62 87 58
63 91 81
64 90 72
65 93 67
66 89 53
67 90 66
68 94 75
69 93 78
70 90 57
71 94 72
72 94 67
73 89 54
74 92 73
75 81 66
76 95 73
77 97 60
78 78 52
79 83 54
80 89 57
실시예 NFAT % inhibition IL2 % inhibition
81 93 53
82 97 63
83 95 80
84 94 78
85 94 75
86 97 82
87 95 80
88 96 80
89 94 74
90 91 70
91 96 73
92 89 52
93 96 69
94 93 58
95 98 72
96 97 62
97 98 61
98 97 66
99 96 70
100 97 75
101 97 79
102 97 76
103 97 84
104 97 74
105 94 95
106 96 89
107 94 83
108 95 87
109 89 67
110 94 79
111 93 62
112 90 76
113 89 51
114 95 93
115 95 72
116 89 70
117 83 50
118 34 86
119 32 49
120 59 75
상기 결과로부터 본 발명에 따른 화합물들은 매우 우수한 NFAT 활성억제 기능을 가지고 있으며, IL-2 등의 사이토카인 억제활성을 가짐을 알 수 있다. 상기 화합물들 중, 대표적인 화합물로서 실시예 42, 105, 113, 114, 및 119의 화합물에 대한 NFAT 활성억제에 대한 IC50 및 MTT 분석을 통한 세포독성(IC50)를 NFAT 활성억제에 대한 IC50의 순으로 정리하면 다음 표 20과 같다.
실시예 NFAT (IC50, nM) MTT (IC50, uM)
119 53.3 61
105 25.3 115
113 16.5 180
42 5.1 62
114 2.9 162
상기 표 20으로부터, 상기 화합물들이 3 - 53 nM의 NFAT IC50을 나타낸 반면, 세포독성은 IC50 값이 약 60 - 180 μM 의 범위로 면역억제 효과 농도보다 약 1000배 이상의 높은 농도를 보임으로서 비교적 독성이 낮은 것으로 나타났다.
(2) PBMC 증식억제
실시예 113의 화합물에 대한 면역세포 증식 억제활성을 측정한 결과는 도 1과 같다. 도 1은 사람의 혈액으로부터 분리한 PBMC를 PMA와 이오노마이신(ionomycin)으로 자극한 후, 실시예 113의 화합물을 처리하였을 때, PBMC 증식 억제활성을 평가한 결과이다. 도 1의 결과(각각 BrdU 첨가분석과 MTT 분석을 통하여 얻은 결과)로부터, 실시예 113의 화합물은 대조군으로 사용된 사이클로스포린A(CsA) 및 3,5-비스-트리플루오로메틸 피라졸(3,5-bis-trifluoromethyl pyrazole, BTP)와 유사하게 PBMC의 증식을 약 65% 이상 억제하는 것으로 나타났다. 이는 본 발명에 따른 화합물이 면역활성시 나타나는 림프구의 증식을 억제할 수 있음을 나타내는 것으로 면역억제 활성을 나타냄을 의미한다.
(3) NFAT, AP-1, NF-kB 전사활성에 대한 영향 평가 결과
본 발명의 화합물들(실시예 105, 113, 및 114의 화합물)이 NFAT 이외에 다른 전사조절인자의 활성에도 영향을 주는지를 확인하기 위하여, 면역세포에서 가장 흔하게 활성을 나타나는 전사인자인 AP-1과 NF-kB를 대상으로 이들의 전사활성에 대한 영향을 전사인자 리포터 분석방법을 통하여 분석하였으며, 그 결과는 도 2a 및 도 2b와 같다. 도 2a 및 도 2b에서 unsti 는 배지만을 처리한 것을 의미하며, P+I는 PMA와 이오노마이신만을 처리한 것을 나타내고, CsA는 양성대조약물로 사용된 사이클로스포린A를 의미한다. 도2a의 AP-1 그래프 curc는 AP-1 전사인자 억제제로 알려져 있는 커큐민(curcumin)을 나타낸다.
도 2a로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 NFAT에서는 90% 이상의 억제효과를 나타내는 반면, 같은 농도에서 AP-1의 활성에는 전혀 영향을 주지 않았으며, NF-kB에 대해서는 최대 약 50 % 정도의 낮은 억제 활성을 나타내었다. 도 2b로부터, 억제효과에 대한 화합물(실시예 114의 화합물)의 농도차이를 조사한 결과 NFAT와 비교하여 NF-kB의 억제활성은 100배 이상 낮았으며, 농도증가에 따른 활성감소가 매우 완만한 것으로 보아 특이적인 억제반응으로 판단하기는 곤란하다. 따라서 본 발명의 화합물은 다른 전사조절인자에는 영향을 거의 주지 않고 NFAT 전사활성만을 특이적으로 억제하는 것으로 판단된다.
(4) 사이클로스포린A(cyclosporine)와의 작용기전의 차이 분석
NFAT의 활성조절에 칼시뉴린의 탈인산화 효소활성은 매우 중요하다. 가장 널리 사용되는 면역억제제 사이클로스포린A가 칼시뉴린의 탈인산화 활성을 억제하여 NFAT 활성을 억제한다는 점에서 본 발명의 화합물이 칼시뉴린의 효소활성을 억제하는지를 분석하였으며, 그 결과는 도 3과 같다. 사이클로스포린의 농도를 증가시키며 처리하였을 때, 0.01 μM 에서 약 50 % 정도의 칼시뉴린 활성억제를 나타냈고, 0.1 μM 이상의 농도에서 90 %의 억제를 나타내며 억제상태가 포화되는 것을 관찰할 수 있었다. 반면 실시예 113의 화합물을 0.1 - 10 μM 처리하였을 때, 아무것도 처리하지 않은 대조군과 비교하여 칼시뉴린 활성의 억제가 나타나지 않았으며, 실시예 114의 화합물 및 실시예 105의 화합물를 10 μM 농도로 처리하였을 경우에도 활성이 억제되지 않았다. 이러한 결과는 본 발명의 화합물이 칼시뉴린의 단백질 탈인산화 활성을 억제하지 않는다는 것을 나타내며, 또한 사이클로스포린과 다른 작용기작으로 면역억제 활성을 나타내는 것을 의미한다
(5) 선별된 화합물에 의한 NFAT 인산화
NFAT 단백질의 인산화상태는 NFAT의 세포내에서의 위치 및 DNA 결합에 영항을 주는 중요한 요소이다. 본 발명의 화합물이 NFAT의 탈인산화에 어떤 영향을 주는지를 조사하기 위하여 Jurkat 세포에 본 발명의 화합물(실시예 113의 화합물)과 함께 이오노마이신(Ionomycin)을 처리한 후, NFAT 단백질에 대한 웨스턴 블롯팅(Western blot)을 수행한 결과는 도 4와 같다. 도 4로부터 알 수 있는 바와 같이, 처리한 화합물의 농도가 증가함에 따라 NFAT의 인산화 형태가 증가하였으며, 이는 본 발명의 화합물이 NFAT 단백질의 인산화를 촉진하는 것으로 판단된다. 양성대조군으로 사용된 사이클로스포린A도 NFAT의 인산화를 유도하였으나 본 발명의 화합물을 처리한 시료와 비교였을 때, SDS-PAGE 겔 상에서 더 느린 이동 속도를 나타내는 것으로 보아 더 많은 정도의 NFAT 인산화가 나타나는 것으로 보인다.
(6) NFAT-DNA 결합억제 활성
본 발명의 화합물(실시예 105, 113, 및 114의 화합물)이 NFAT의 인산화를 유도하는 것으로 밝혀짐에 따라, NFAT의 DNA 결합에 미치는 영향을 electrophoretic mobility shift assay (EMSA)를 통하여 분석하였으며, 그 결과는 도 5a와 같다. 도 5a에서 CsA는 사이클로스포린A를 의미하며, sc 및 nsc는 각각 특이적 경쟁자인 동위원소결합이 되어 있지 않은 탐침과 비특이적 경쟁자 탐침를 나타낸다. 도 5a의 결과로부터, 본 발명의 화합물들은 모두 NFAT의 DNA 결합을 억제하는 것으로 나타났다. 반면 다른 전사조절인자인 AP-1의 DNA 결합은 전혀 영향을 주지 않았으며, NF-kB에 대해서는 부분적인 억제 효과를 나타냈다. 억제효과의 정도는 사이클로스포린에 의한 것과 유사하였다. 이 결과는 본 발명의 화합물이 NFAT의 DNA 결합을 억제함으로써 NFAT의 전사활성을 억제한다는 것을 보여주고 있다.
또한, 본 발명의 화합물이 NFAT의 DNA 결합을 직접 저해하는지를 확인하기 위하여, 활성화된 Jurkat 세포로부터 얻은 핵단백질과 NFAT 또는 AP-1 탐침의 결합반응에 실시예 114의 화합물을 0.05 - 50 mM 까지 양을 증가시키며 첨가하여 결합반응을 억제하는지를 분석하였으며, 그 결과는 도 5b와 같다. 도 5b로부터 알 수 있는 바와 같이, AP-1의 경우는 모든 농도에서 전혀 영향을 받지 않았으며, NFAT의 경우에서도 50 mM에서 약간의 억제효과가 나타났을 뿐 다른 농도에서는 영향을 받지 않았다. 도 5a의 시험결과에서 본 발명의 화합물(1 mM)을 처리하였을 때 NFAT DNA 결합이 억제되었다는 점에서, 50 mM에서의 NFAT DNA 결합 억제는 높은 화합물 농도로 인한 비특이적인 억제 반응이라 판단되며, 본 발명의 화합물이 직접적으로 NFAT의 DNA 결합을 억제하지는 않는 것으로 판단된다. 이러한 결과로부터 본 발명에 따른 화합물에 의한 NFAT DNA 결합 활성의 억제는 NFAT 단백질의 인산화를 포함한 전사-후 변환(post-translational modification)에 의해 나타나는 현상이라 판단된다.
도 1은 사람의 혈액으로부터 분리한 PBMC를 PMA와 이오노마이신(ionomycin)으로 자극한 후, 본 발명의 화합물을 처리하였을 때, PBMC 증식 억제활성을 평가한 결과이다.
도 2a 및 도 2b는 본 발명의 화합불이 전사인자인 NFAT, AP-1, 및 NF-kB의 전사활성에 대한 영향을 전사인자 리포터 분석방법을 통하여 분석한 결과이다.
도 3은 본 발명의 화합물이 칼시뉴린의 효소활성을 억제하는지를 분석한 결과이다.
도 4는 Jurkat 세포에 본 발명의 화합물과 함께 이오노마이신(Ionomycin)을 처리한 후, NFAT 단백질에 대한 웨스턴 블롯팅(Western blot)을 수행한 결과이다.
도 5a는 본 발명의 화합물이 NFAT의 DNA 결합에 미치는 영향을 electrophoretic mobility shift assay (EMSA)를 통하여 분석한 결과이다. 또한, 도 5b는 활성화된 Jurkat 세포로부터 얻은 핵단백질과 NFAT 또는 AP-1 탐침의 결합반응에 본 발명의 화합물의 양을 증가시키며 첨가하여 결합반응을 억제하는지를 분석한 결과이다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1의 3,4-디히드로이소퀴놀리늄 유도체:
    <화학식 1>
    Figure 112009026481330-pat00133
    식 중, R1은 C6∼C18 알킬 또는 C6∼C18 알케닐이고;
    R2는 수소, C6∼C18 알킬, 또는 히드록시-C1∼C5 알킬이고;
    R3는 수소, C1∼C18 알콕시, C6∼C10 알케닐, C3∼C10 알케닐옥시, 히드록시-C6∼C8 알콕시, 또는 C6∼C10 알킬아미노이고;
    R4, R5, 및 R6는, 서로 독립적으로, 수소(단, R2 및 R3가 수소일 경우, R4, R5, 및 R6는 동시에 수소일 수 없다), 할로겐, C1∼C5 알톡시, 푸란일(furanyl), 몰포리닐(morpholinyl), 티오펜일(thiophenyl), 또는 피페리딘일이고;
    n은 0 또는 1 이고;
    X-는 할로겐 음이온이고;
    A는 화학식 2a의 치환된 페닐기, 화학식 2b의 치환된 2-피리딜기, 또는 화학식 2c의 치환된 3-피리딜기이고;
    <화학식 2a>
    Figure 112009026481330-pat00134
    <화학식 2b>
    Figure 112009026481330-pat00135
    <화학식 2c>
    Figure 112009026481330-pat00136
    상기 화학식 2a 내지 2c에서, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는, 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, C1∼C5 알킬, C2∼C5 알케닐, C1∼C4 알콕시, 트리플루오로메틸, 또는 니트릴이거나, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5 중 인접한 2개의 치환기와 함께 고리를 이루어 메틸렌디옥시기를 형성할 수 있고; Y1, Y2, Y3, 및 Y4는, 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐이며; *는 A가 결합되는 위치를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 1-헵틸-2-(2-클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
    1-헵틸-2-(3-클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
    1-헵틸-2-(3,4-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
    1-헵틸-2-(2,4-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
    1-헵틸-2-(2,5-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
    1-헵틸-2-(2-플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
    1-헵틸-2-(3-플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
    1-헵틸-2-(4-플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
    1-헵틸-2-(2,6-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
    1-헵틸-2-(2,4-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소 퀴놀리늄 요오다이드;
    1-헵틸-2-(2,5-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
    1-헵틸-2-(3-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
    1-헵틸-2-(4-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
    1-헵틸-2-(4-에텐일-페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
    1-헵틸-2-(2-니트릴페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
    1-헵틸-2-(6-클로로-1,3-벤조디옥솔5-일)-4-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
    1-운데칸일-2-(2-클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
    1-운데칸일-2-(2,5-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
    1-운데칸일-2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
    1-운데칸일-2-(2-플루오로-6-클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메 톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
    1-운데칸일-2-(3-메틸페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
    1-운데칸일-2-(2,4-디메틸페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
    1-운데칸일-2-(2-플루오로-6-클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-에톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
    1-운데칸일-2-(4-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-에톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
    1-운데칸일-2-(2,6-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-에톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-헥실-2-(2,6-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-에톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-헥실-2-(2-플루오로-6-클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-에톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
    1-헥실-2-(4-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-에톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
    1-헵틸-2-(2,6-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(1-헵텐일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-헵틸-2-(3-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(1-헵텐일)-6,7-디메톡시-이소 퀴놀리늄 브로마이드;
    1-헵틸-2-(3,4-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(1-옥텐일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-헵틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(1-옥텐일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-헵틸-2-(2,6-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(1-옥텐일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-헵틸-2-(3-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(1-옥텐일)-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-헵틸-2-(3,4-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-헵틸아미노-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-헵틸-2-(2,6-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-헵틸아미노-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-헵틸-2-(2,6-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸아미노-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-헵틸-2-(2,6-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-노닐아미노-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-운데카닐-2-(3-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-5-헥실아미노-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-운데카닐-2-(3-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-5-헵틸아미노-6,7-디메톡시- 이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-운데카닐-2-(2,6-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
    1-운데카닐-2-(2-플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
    1-운데카닐-2-(2,6-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-운데카닐-2-(3,4-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-운데카닐-2-(2,5-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-운데카닐-2-(2-플루오로-6-클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
    1-운데카닐-2-(4-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
    1-운데카닐-2-(4-클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-헵틸-2-(2,5-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-헵틸-2-(2,5-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소 퀴놀리늄 브로마이드;
    1-운데카닐-2-(2-플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-7-(티오펜-3-일)-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-운데카닐-2-(2-플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-7-(푸란-3일)-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-운데카닐-2-(2,5-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-7-(푸란-3일)-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-운데카닐-2-(3,4-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-7-(몰포린-4-일)-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-운데카닐-2-(2-플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-디메톡시-7-브로모-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-운데카닐-2-(3,4-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-4-히드록시에틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드;
    1-운데카닐-2-(2,4-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-4-히드록시에틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드;
    1-운데카닐-2-(2-플루오로-6-클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-4-히드록시에틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드;
    1-운데카닐-2-(2,5-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-4-히드록시에틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-운데카닐-2-(2,5-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-4-히드록시에틸-6,7-디 메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-운데카닐-2-(2,4-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(7-히드록시헵틸옥시)-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
    1-운데카닐-2-(2,5-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(7-히드록시헵틸옥시)-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-운데카닐-2-(2,6-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(7-히드록시헵틸옥시)-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-운데카닐-2-(2,5-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(7-히드록시헵틸옥시)-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-운데카닐-2-(2-플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-4-히드록시에틸-5-(2-프로펜일옥시)-6-에톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-운데카닐-2-(3,4-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-4-히드록시에틸-5-(2-프로펜일옥시)-6-에톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-운데카닐-2-(2,5-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-4-히드록시에틸-5-(2-프로펜일옥시)-6-에톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-운데카닐-2-(2-플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(8-히드록시옥틸옥시)-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-운데카닐-2-(2,6-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(8-히드록시옥틸옥시)-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-운데카닐-2-(3,4-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(8-히드록시옥틸옥 시)-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-운데카닐-2-(2,4-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(8-히드록시옥틸옥시)-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-운데카닐-2-(2,5-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(8-히드록시옥틸옥시)-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-운데카닐-2-(2,3-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(8-히드록시옥틸옥시)-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-운데카닐-2-(2,6-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(8-히드록시옥틸옥시)-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-운데카닐-2-(2,5-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(8-히드록시옥틸옥시)-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-운데카닐-2-(6-클로로-피리딘-3-일)메틸-3,4-디히드로-5-(8-히드록시옥틸옥시)-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
    1-(4,8-디메틸-3,7-노난디엔일)-2-(2-플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-부톡시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-(4,8-디메틸-3,7-노난디엔일)-2-(3,4-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-부톡시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-(4,8-디메틸-3,7-노난디엔일)-2-(2,4-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-부톡시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-(4,8-디메틸-3,7-노난디엔일)-2-(2,5-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로- 5-부톡시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-(4,8-디메틸-3,7-노난디엔일)-2-(2,5-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-부톡시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-노닐-2-(2,5-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(8-히드록시옥틸옥시)-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-헥실-2-(2-플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-7-(티오펜-3-일)-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-헥실-2-(2,5-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-7-(티오펜-3-일)-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-헥실-2-(3,4-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-7-(티오펜-3-일)-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-헥실-2-(2-플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-7-(푸란-3-일)-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-헥실-2-(2,5-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-7-(푸란-3-일)-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-헥실-2-(3,4-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-7-(푸란-3-일)-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-헥실-2-(4-트리플루오로메틸페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-7-(푸란-3-일)-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-헥실-2-(2,5-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-7-(푸 란-3-일)-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-운데카닐-2-(2,5-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(7-옥텐일옥시)-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-운데카닐-2-(2,5-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-(7-옥텐일옥시)-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-운데카닐-2-(2,6-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-4-히드록시에틸-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-운데카닐-2-(2,5-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-4-히드록시에틸-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-(4,8-디메틸-3,7-노난디엔일)-2-(2,5-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-(4,8-디메틸-3,7-노난디엔일)-2-(2,5-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-(4,8-디메틸-3,7-노난디엔일)-2-(2,4-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-(4,8-디메틸-3,7-노난디엔일)-2-(2,3-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-(4,8-디메틸-3,7-노난디엔일)-2-(3,4-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-(4,8,12-트리메틸-3,7,11-데칸트리엔일)-2-(2-플루오로페닐)메틸-3,4-디히 드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-(4,8,12-트리메틸-3,7,11-데칸트리엔일)-2-(2,6-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-(4,8,12-트리메틸-3,7,11-데칸트리엔일)-2-(2,5-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-헥실-2-(2-플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-7-(몰포린-4-일)-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-헥실-2-(3,4-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-7-(몰포린-4-일)-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-헥실-2-(4-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드;
    1-운데카닐-2-(2-플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-(몰포린-4-일)-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-운데카닐-2-(3,4-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-(몰포린-4-일)-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-운데카닐-2-(2,5-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-(몰포린-4-일)-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-운데카닐-2-(2,5-디클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-(피페리딜-1-일)-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-운데카닐-2-(2-플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-(피페리딜- 1-일)-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-운데카닐-2-(2,5-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-(피페리딜-1-일)-이소퀴놀리늄 브로마이드;
    1-운데카닐-2-(2-플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
    1-운데카닐-2-(3,4-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
    1-운데카닐-2-(5-클로로-피리딘-2-일)메틸-3,4-디히드로-4-운데카닐-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
    1-운데카닐-2-(4-클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-메톡시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드;
    1-운데카닐-2-(5-클로로-피리딘-2-일)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
    1-운데카닐-2-(5-클로로-피리딘-2-일)메틸-3,4-디히드로-5-에톡시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드;
    1-운데카닐-2-(3-페닐-2-프로펜-1일)-3,4-디히드로-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드;
    1-헥실-2-(3-페닐-2-프로펜-1일)-3,4-디히드로-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드; 및
    1-펜타데카닐-2-(3-페닐-2-프로펜-1일)-3,4-디히드로-6,7-디메톡시-이소퀴놀 리늄 클로라이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된, 3,4-디히드로이소퀴놀리늄 유도체.
  3. 제1항에 있어서, 1-운데카닐-2-(2-플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드; 1-운데카닐-2-(3,4-디플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-5-옥틸옥시-6-메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드; 1-운데카닐-2-(5-클로로-피리딘-2-일)메틸-3,4-디히드로-4-운데카닐-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 요오다이드; 1-헥실-2-(3-페닐-2-프로펜-1일)-3,4-디히드로-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드; 및 1-헥실-2-(4-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된, 3,4-디히드로이소퀴놀리늄 유도체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 3,4-디히드로이소퀴놀리늄 유도체 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 면역억제용 약학 조성물.
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2008060927A2 (en) 2006-11-09 2008-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2006, Vol.34, No.8, pp.1310-1316.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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