KR20050115277A - 단백질 키나아제 저해제 - Google Patents

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겐이치로 가타오카
도모미 고스기
미노루 이마이
데일 로버트 미첼
도날드 제임스 심슨
니콜라 제인 처치
나오타카 스즈키
유코 야마코시
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데이진 화-마 가부시키가이샤
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Abstract

화학식 (I)으로 대표되는 피라졸로[1,5-α]피리미딘 유도체 및 약학적으로 적합한 염은 탁월한 키나아제 저해 활성이 있다. 이러한 화합물을 활성 성분으로 포함하는 약제는 단백질 키나아제로 인한 기능장애, 예컨대 감염성 질병, 자가면역성질병, 파괴성골기능장애, 암 및/또는 암종에 대한 치료 또는 예방 제제로서 유용할 것이라고 예상된다.

Description

단백질 키나아제 저해제{PROTEIN KINASE INHIBITORS}
본 발명은 단백질 키나아제의 저해에서의 특정 화합물, 특히 유사분열촉진물질-활성 단백질 키나아제(MAPK)집합, 더 특히 세린/트레오닌 키나아제, 유사분열촉진물질-활성 단백질 키나아제-활성 단백질 키나아제 2(MAPKAP-K2)의 용도에 관련된 것이다. 이것의 의약분야에서의 용도 및 특히 감염 및 신경학상 기능장애의 예방 및/또는 치료분야에서의 용도를 설명한다.
단백질 키나아제는 단백질에서 히드록실기의 인산화 촉매 작용을 하는 효소의 집합이다. 대략 인간 게놈에 부호화되어 있는 유전자의 2%가 단백질 키나아제를 부호화하고 있을 것이라고 예상된다. 대상 단백질의 특정 티로신, 세린, 또는 트레오닌 잔기의 역인산화는 촉매활성의 활성화 또는 저해; 다른 단백질의 결합 부위 생성 또는 저해; 세포내 편재화 또는 단백질 안정성 조절을 포함한 여러 경로를 통해 그 기능을 확연히 변형시킬 수 있다. 결과적으로 단백질 키나아제는 대사 작용, 세포 증식, 분화 및 생존을 포함한 다양한 세포내 과정의 조절에 중요하다. 단백질 키나아제의 작용을 요구하는 것으로 공지되어 있는 많은 상이한 세포 기능 중에서, 몇 가지는 특정 질환을 위한 치료법적인 개입의 대상이 된다.
여러 질병이 비정상적인 단백질 키나아제의 활성에 의해 발병, 또는 관련되어 있다고 공지되어 있다. 사람의 경우, 단백질 티로신 키나아제는 당뇨병, 암및 다양한 선천적 증후군을 포함한 다양한 질병의 발생에 중요한 역할을 하는 것으로 공지되어 있다. 세린, 트레오닌 키나아제는 또한, 이것들의 저해제들이 암, 당뇨병 및 다양한 감염 기능장애와 관련있는 효소의 집합을 대표한다. 그러므로 단백질 키나아제 활성의 조절은 새로운 치료 제제의 디자인에 유용한 부분이라는 것을 의미한다.
단백질 키나아제의 세가지 잠재적인 저해 기작은 다음과 같이 확인되었다. 이것은 유사-기질 기작, 아데닌 모방 기작 및 활성 부위 이외의 표면을 이용하여 비활성 구조로 효소를 고정하는 것을 포한한다. ATP-결합 부위에 작용하는 대부분의 저해제들은 확인/디자인되었다. 이러한 ATP-경쟁 저해제들은 잘 보존되지 않은 ATP-결합 부위도 잘 찾는 능력 덕분에 선택성을 보여준다.
세포 조절에 영향을 주는 주요한 기작 중 하나는 세포외에서 부터의 신호가 세포막을 통과하여 세포내의 생화학적 통로를 조절하는 전달을 통한 기작이다. 단백질 인산화란 세포내 신호가 분자에서 분자를 통해 전파되어 결국 세포의 반응을 이끌어내는 과정을 의미한다. 이러한 신호 전달 캐스케이드(cascade)는 다량의 단백질 키나아제뿐 아니라 탈인산화 효소가 많은 것에서 볼 수 있듯이 고도로 조절되고 또한 자주 중첩된다. 근래에 몇 가지 질병 및/또는 기능장애가 키나아제 캐스케이드의 분자 구성요소의 비정상적인 활성화 또는 기능적 돌연 변이의 결과라고 여겨지고 있다.
MAPKAP-K2는 스트레스-유도 MAPK 경로내에서 바로 p38 다음에 작용하는 세린/트레오닌 키나아제이다(도면 1).
p38 경로는 열 충격, 자외선, 세균성 리포 다당류, 및 감염성 시토킨 전구체와 같은 스트레스 관련 세포외 자극의 영향을 전달하는데 관여한다. 이 경로의 활성화는 전사 및 개시 인자의 인산화, 및 세포 분열, 세포 자멸사, 배양된 세포의 증식성 및 감염 반응에 영향을 주는 결과를 낳는다(Martin-Blanco, Bioessays 22, 637-645 (2000)).
p38 자체가 MAPKAP 키나아제 이외에도 Mnk1/2, PRAK 및 MSK1 (도면1)와 같은 단백질 키나아제를 활성화시킨다. 이러한 대부분의 하류 목표부분의 세세한 및/또는 중첩되는 기능은 밝혀지지 않았다. 이러한 경로는 새로운 항-감염 제제의 발견과 관련하여 특히 관심을 받아왔다. 이전에 이 경로를 조절하는데 사용하던 방법은 p38 자체에 대한 선택적인 저해제를 개발하는 것이었다. 세포-실험 대상 내에서 감염성 시토킨 전구체 생성을 저해하는 이러한 저해제의 효능이 입증되었고 만성 감염성 조건의 동물 실험 대상 내에서도 그 효능이 입증되었다(Lee 등 Immunopharmacology 47, 185-201(2000)). 그러나, 쥐 실험 대상 내에서 p38 발현을 녹아웃(knockout)시키면, 배아의 치사, 또한 이러한 배아에서 유래한 세포는 기초적인 세포 반응에 몇 가지 영향을 끼친다고 증명되었다. 이러한 관찰은 사람에게 p38 저해제를 장기간 투약 하는 치료시 주의가 필요하다는 것을 의미한다.
항-감염 제제의 개발의 대안적인 방법은 MAPKAP-K2 수준에서 경로의 저해가 될 것이다. 사람 MAPKAP-K2에는 프롤린이 많은 두 부분 즉, N-말단에 이어 키나아제 도메인(domain)인 부분과, C-말단 조절 도메인이 있다. 키나아제는 MAPKAP-K3 및 4를 제외한 다른 세린/트레오닌 키나아제와 낮은 일치관계를 갖는다. C-말단 조절 도메인은 둘로 나누어져 핵의 편재화 신호 및 핵의 이동 신호를 포함한다. 비활성 MAPKAP-K2의 결정 구조는 분석되었다(Meng, W. 등, Biol. Chem. 277,37401-37405 (2002)). p38에 의한 MAPKAP-K2의 활성화는 트레오닌 잔기 222 및 334에의 선택적인 인산화에 의해 이루어진다(Stokoe 등, EMBO J. 11,3985-3994 (1992)). MAPKAP-K2는 C-말단 부분에 양친매성 A-나선 모티프를 갖고, 이것은 기질의 결합을 저해하는 역할을 할 것이다. p38에 의한 이중 인산화는 이 모티프(motif)를 재위치 시켜서 증강된 촉매활성결과를 나타낼 것이라고 제안되고 있다(You-Li 등, J. Biol. Chem.270, 202-206(1995)). MAPKAP-K2는 자극되지 않은 세포의 핵에 존재하고 세포가 활성화되면 세포질로 이동한다. 이 키나아제는 여러 핵 전사 인자뿐 아니라 세포질 단백질, 예컨대 열 충격 단백질 및 5-리포옥시게나아제를 인산화한다고 공지되어 있다(Stokoe 등, FEBS Lett. 313, 307-313(1992), Werz, 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97, 5261-5266 (2000), Heidenreich, 등, J. Biol. Chem. 274, 14434-14443 (1999), Tan, 등, EMBO J. 15, 4629-4642 (1996), Neufeld, J. Biol. Chem. 275, 20239-20242 (2000)). 이러한 기질들은 모두, MAPKAP-K2에 의한 효율적인 인산화를 위해 요구되는 독특한 아미노산 모티프(XX-Hyd-XRXXXSXX, 여기서 Hyd는 부피가 큰 소수성 잔기이다) 를 포함하고 있다(Stokoe 등, Biochem. J. 296, 843-849 (1993)).
MAPKAP-K2는 유일하게 근래에 구체적인 기능이 밝혀진 p38의 기질이다. 감염 반응 중재에서의 MAPKAP-K2의 구체적인 역할은 MAPKAP-K2-결핍 쥐(MAPKAP-K2-/-)의 표현형에 의해서 확실히 나타났다(Kotlyarov, 등, Nature Cell Biol. 1, 94-97 (1999)). 이 쥐는 감염 반응이 상당히 감소 되었다는 것 이외에는 생존에 지장이 없고 정상이다. 최근에 MAPKAP-K2 결핍은 또한 뇌 허혈 질환으로 부터 확연한 신경보호결과를 보인다고 밝혀졌다(Wang 등, J. Biol Chem. 277, 43968-43972 (2002)). MAPKAP-K2는 중요한 감염성 시토킨 전구체 mRNA의 번역 및/또는 안정성을 조절한다고 알려져 있다. 이러한 조절은 시토킨의 번역되지 않은 부분에서 발견되는 AU가 많은 요소에 결합하는 단백질의 인산화를 통해서 이루어진다고 여겨지고 있다. 이러한 단백질의 실체는 연구중에 있다.
그러므로 MAPKAP-K2는, 감염 반응의 혼란 상태를 일으키는 스트레스-유도된 키나아제 캐스케이드에서 목표되는 조절 포인트라는 것을 의미한다.
MAPKAP-K2 키나아제의 저해제인 화합물 제공에 대한 요구가 존재한다.
도면 1은 스트레스-유도 MAPK 경로내 p38의 캐스케이드를 보여준다. 도면 2는 화학식 Ⅰ의 제조의 일반적인 반응 도식이다. 본 발명은 하기의 비-제한적인 실시예에서 설명될 것이다.
본 발명을 수행하는 최량의 형태
본 발명의 목적을 위해, 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 포함하나 이것에 제한되지 않는 1 내지 8 탄소 원자의 직쇄 및 분지 알킬 라디칼 모두를 지칭한다. 이 용어는 또한 시클로프로필, 시클로부틸 CH2-시클로프로필, CH2-시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 포함하나 이것에 제한되지 않는 C3 내지 C8의 탄소 원자의 시클로알킬 라디칼을 포한한다.
"알케닐"이라는 용어는 직쇄 또는 2 내지 8 탄소 원자의 분지 알케닐 라디칼 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합 및 에틸렌, n-프로필-1-엔, n-프로필-2-엔, 이소프로필엔등을 포함하나 이것에 제한되지 않는 것을 의미한다.
"알키닐"이라는 용어는 직쇄 또는 2 내지 8 탄소 원자의 분지 알케닐 라디칼 및 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합 및 에티닐, 2-메틸에티닐등을 포함하나 이것에 제한되지 않는 것을 의미한다.
"아릴"은 하나의 환을 포함하거나 또는 페닐, 나프틸, 안트라세닐 또는 펜안트라세닐을 포함하나 이것에 제한되지 않는 하나 이상의 포화 또는 불포화 환에 결합하는 3 내지 10원의 방향족 탄화수소를 의미한다.
"헤테로아릴"은 N,O 또는 S에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하고 하나의 환을 포함하거나 하나 이상의 포화 또는 불포화 환 구조에 결합하는 3 내지 10원의 방향족 탄화수소를 의미하고;
"헤테로시클릴"은 N,O 또는 S에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하고 헤테로아릴을 포함하는 것을 의미한다. 헤테로시클릴 시스템은 하나의 환 구조를 포함하거나 하나 이상의 포화 또는 불포화 환 구조에 결합될 수 있다; 헤테로시클릴은 완전 포화, 부분 포화 또는 불포화일 수 있고, 헤테로아릴 및 헤테로카르보시클릴을 포함하지만 이것에 제한되지 않는다. 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 족은 시클로헥실, 페닐, 아크리딘, 벤지미다졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤조티아졸, 카르바졸, 시놀린, 디옥신, 디옥산, 디옥솔레인, 디티안, 디티아진, 디티아졸, 디티올란, 푸란, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 인다졸, 이소인돌, 이소퀴놀린, 이속사졸, 이소티아졸, 모르폴린, 나프티리딘, 옥사졸, 옥사디아졸, 옥사티아졸, 옥사티아콜리딘, 옥사진, 옥사디아진, 페나진, 페노티아진, 페녹사진, 프탈라진, 피페라진, 피페라리딘, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리딘, 피롤린, 퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 퀴놀리진, 테트라히드로푸란, 테트라진, 테트라졸, 티오펜, 티아디아진, 티아디아졸, 티아트리아졸, 티아진, 티아졸, 티오모르폴린, 티아나프탈렌, 티오피란, 트리아진, 트리아졸, 및 트리티안을 포함하지만 이것에 제한되지 않는다.
할로겐은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
적합한 치환기는 동일 또는 상이한 R14 및 R15가 수소, 알킬 또는 아릴; n은 0, 1; m은 0,1 또는 2인 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴록시, 할로겐, 히드록시, NO2, CN, C02R14, CONR14R15, NR14(CO)nR15, S(O)mR14를 포함한다.
바람직하게, R3 가 C1-C8이고 임의적으로 치환된 알킬, C2-C8이고 임의적으로 치환된 알케닐, C2-C8이고 임의적으로 치환된 알키닐, C3-C8이고 임의적으로 치환된 시클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로 아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬;
더 바람직하게 R3는 C1-C8이고 임의적으로 치환된 알케닐, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 아릴알킬이다.
바람직하게, R5는 C1-C8이고 임의적으로 치환된 알킬, C2-C8이고 임의적으로 치환된 알케닐, C2-C8이고 임의적으로 치환된 알키닐, C3-C8이고 임의적으로 치환된 시클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로시클릴알킬이다.
더 바람직하게 R5는 NHR7으로 임의적으로 치환된 C3-C8이고, 여기서 R7는 임의적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로시클릴알킬이다.
바람직하게 R6 ,는 수소 또는 C1-C8이고 임의적으로 치환된 알킬이다. 더 바람직하게는 R6 ,가 수소인것이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 Ⅰ의 R1-R6 기의 바람직한 예의 바람직한 조합은
다음의 조합 1) 또는 2)이다.
1) R1는 수소, R2는 수소, R3는 C6-C14이고 임의적으로 치환된 아릴, R4는 수소, R5는 C3-C8이고 임의적으로 치환된 시클로알킬 및 R6는 수소인 화학식 I.
2) R1는 수소, R2는 수소, R3는 C6-C14이고 임의적으로 치환된 아릴, R4는 수소, R5는 임의적으로 치환된 헤테로시클릴 및 R6는 수소인 화학식 I.
첫 번째 측면에서 이용될 화합물은 염, 바람직하게 약학적으로 적합한 화학식 Ⅰ의 화합물의 염으로 제공될 수 있다. 이러한 화합물의 약학적으로 적합한 염의 예는 유기산으로부터 유래한, 예컨대 아세트산, 사과산, 주석산, 시트르산, 젖산, 옥살산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산, 무기산, 예컨대 염화수소 및 황산등의 화합물, 이 중 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 탄화수소 및 술폰산염 등을 각각 제공할 수 있는 또는 유기 또는 무기 염기에서 유래된 염을 포함한다. 본 발명의 화합물의 염의 제형을 위한 적절한 무기 염기의 예는 암모니아, 리튬, 나트륨, 칼슘, 칼륨, 알루미늄, 철, 마그네슘, 아연 등의 수산화물, 탄산염, 및 중탄산염이다. 염은 적절한 유기 염기와 함께 형성될 수도 있다. 본 발명의 화합물과 함께 쓰일 약학적으로 적합한 염기 부가물 염의 제형으로 적합한 염기는, 염을 형성하기에 독성이 없고 충분히 강한 유기 염기를 포함한다. 이러한 유기 염기는 이미 당해 업계에 많이 공지되어 있고, 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신, 모노-, 디-, 또는 트리히드록시알킬아민 예컨대, 모노-, 디-, 및 트리에탄올아민, 클로린, 모노-, 디-, 및 트리알킬아민, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민 및 트리메틸아민, 구아니딘; 예컨대 메틸아민, 디메틸아민 및 트리메틸아민, 구아니딘; N-메틸글루코사민; N-메틸피페라진; 모르폴린; 에틸렌디아민; N-벤질펜에틸아민; 트리스(히드록시메틸) 아미노메탄; 등을 포함할 수 있다.
염은 당해 업계에 많이 공지된 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 상기 염기성 화합물의 산 부가물 염은 유리 염기 화합물을 본 발명의 첫 번째 또는 두번째 측면에 따라 수용성 또는 수용성 알코올 용액 또는 목적하는 산을 포함하는 다른 적합한 용매에 용해시킬 수 있다. 본 발명의 화합물이 산성기를 포함할때, 상기 화합물의 염기 염은 적절한 염기에 상기 화합물을 반응시키는 것으로 제조할 수 있다. 산 또는 염기 염은 직접 또는 예를 들어 용액을 증발시킴으로써 농축시켜 분리할 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 용매화물 또는 수화된 형태로 존재할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 화합물의 에스테르 또는 아미드의 전구약물의 용도로 확장될 수 있다. 전구약물은 생리학적 조건 하에서 전환 또는 용매화 분해를 통해 본 발명의 어떤 화합물로 또는 본 발명의 화합물의 약리학적으로 적합한 염으로 전환될 수 있는 모든 화합물이다. 전구약물은 대상에게 투여되었을 때는 불활성이지만 생체내에서 본 발명의 활성 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 용도는 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함하고 라세미 및 광학적으로 활성이 있는 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 트랜스 또는 시스 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 첫번째 측면은 이러한 모든 화합물의 용도를 범위로 한다.
상기 화학식 Ⅰ의 화합물의 자세한 예는 하기 표 A에서 진술된다.
표 중 "Me" 및 "Ph"는 각각 "메틸기" 및 "페닐기"를 의미한다.
적합하게, 여기서 정의된 화합물은 MAPKAP-K2의 저해제이다. 본 발명의 목적에 맞게, 저해제는 MAPKAP-K2 효소의 활성을 감소시키거나 또는 예방하는 모든 화합물이다.
"MAPKAP-K2로 인한 기능장애"는 MAPKAP-K2가 역할을 하는 모든 질병 또는 유해한 상태이다. 예로는 신경학상 기능장애(치매 포함), 감염성질병, 세포 자멸사 관련 기능장애, 특히 뉴런세포사멸, 뇌졸증, 패혈증, 자가면역성질병, 파괴성골기능장애, 증식성기능장애, 암, 전염성질병, 알레르기, 재관류허혈손상, 심장마비, 혈관형성기능장애, 장기저산소증, 혈관과다형성, 심장 비대, 트롬빈 유도의 혈소판 응집이 포한된다.
여기서 정의된 화합물은 특히 신경변성기능장애의 예방 또는 치료에 유용하다. 특히, 세포 자멸사 및/또는 감염으로 인한 신경변성기능장애에 유용하다. 신경변성기능장애의 예로는 치매: 알츠하이머 질병; 파킨슨 질병; 근위축측삭경화증; 헌팅턴 질병; 노인 무도병; 시덴햄 무도병; 저혈당증; 머리 외상 포함한 머리 및 척추 외상; 급성 및 만성통증; 간질 및 발작; 올리브교소뇌피질 치매; 뉴런 세포 사멸; 저산소증-관련 신경변성기능장애; 급성저산소증; 글루탐산염 신경독성을 포함한 글루탐산염 독성; 대뇌허혈; 수뇌막염 및/또는 신경증 관련 치매; 뇌혈관성 치매; 또는 HIV-감염 환자의 치매가 포함된다.
여기에서 정의된 화합물은 또한 감염으로 인한 기능장애의 예방 또는 치료에도 이용될 수 있다. 이것은 다음과 같은 예를 포함한다; 감염성장기능장애, 기관지염, 천식, 급성 췌장염, 만성췌장염, 여러 종류의 알레르기 및 알츠하이머 질병도 가능하다. 본 발명의 화합물로 치료 또는 예방될 수 있는 자가면역성질병은 류마티스성 관절염, 전신홍반루푸스, 사구체 신염, 경피증, 만성갑상선염, 그래이브 질병, 자가면역성위염, 당뇨병, 자가면역성용혈성빈혈, 자가면역성호중성백혈구감소증, 혈소판감소증, 아토피피부염, 만성활동감염, 중증근무력증, 다발경화증, 궤양대장염, 크론 질병, 건선 또는 숙주 대 이식편 질병을 포함한다.
본 발명에 따른 용도로 이용될 화합물은 다음과 같은 방법으로 제조될 수 있다:
식 중 R1-R6가 상기 정의한 바와 같은 화학식 Ⅱ,Ⅲ 또는 Ⅳ의 화합물을 반응시킨다:
1) 화학식 Ⅱ의 화합물을
금속 촉매의 부재 또는 존재 예를 들어 부치왈드(Buchwald) 조건(J. Am. Chem. Soc. 116, 7901-7902(1994))하에서 화학식 R5R6NH의 화합물과 함께 반응시키고, 일례로 CF3CO2H(Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed, John Wiley & Sons Inc에서 설명된 예)로 보호기를 제거한다.
2) 화학식 Ⅲ의 화합물을
화학식 R5R6NH의 화합물과 함께 반응시킨다.
3) 화학식 Ⅲ의 화합물을
화학식 ((CH3)3COCO)2O의 화합물(Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed, John Wiley & Sons Inc에서 설명된 예)과 함께 반응을 시킨다.
4) 화학식 Ⅳ의 화합물을
화학식 R3NH2 또는 R3NHAc 화합물과 함께 반응시킨다.
화학식 Ⅰ의 상이한 화합물을 제공하기 위해 화학식 Ⅰ의 화합물을 하나 이상의 추가적인 반응을 실행할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 환원, 산화, 제거, 치환 및/또는 첨가 반응을 실행할 수 있다.
화학식 Ⅳ의 화합물은 이미 공지되어 있는 방법 또는 이와 유사한 화합물제조 방법으로 공지되어 있는 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 화학식 Ⅱ 및 Ⅲ의 화합물은 신규 화합물을 포함하고 이러한 신규 화합물이 본 발명의 추가적인 측면을 구성한다.
기타 방법과, 초기 반응물 및 중간 생성물을 제조하는 하는 방법도 당해 업계의 숙련된 화학자에게는 명백할 것이다. 실험예는 본 발명의 화합물을 제조하는 여러 가지 방법과 초기 반응물 및 중간 생성물을 제조하는 하는 방법을 명백하게 할 것이다.
여기에서 정의된 치료제는 하나 이상의 부가적인 활성 제제, 예컨대 항-감염성제제(예로써 p38 저해제, 글루타민산염 수용기 길항제, 또는 칼슘 채널 길항제), 화학요법 제제 및/또는 항증식성 제제를 포함한다.
적합한 담체 및/또는 희석제는 약학적 등급의 전분, 만니톨, 락토오스, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 탤컴, 셀룰로오스, 포도당, 수크로오스, (또는 기타 설탕), 마그네슘, 카보네이트, 젤라틴, 기름, 알코올, 세제, 유화제 또는 물(바람직하게 살균수)와 함께 업계에 공지되어 있다. 조성물은 동시적, 연속적 또는 순서대로의 용도(투약 포함)를 위해 조성물들의 혼합 제조 또는 조합 제조일 수 있다.
치료제는 편리한 어떤 방법으로든지, 예컨대 경구(흡입 포함), 비경구, 점막(예로써 입, 혀 밑, 비강), 직장 또는 피부 투약 및 조성물에 적합하게 투약할 수 있다.
경구 투약의 경우, 조성물은 액체 또는 고체 예컨대, 용액, 시럽, 현탁액 또는 에멀젼, 알약, 캡슐 및 마름모꼴 정제로 제형화 될 수 있다.
액체 제형은 화합물의 현탁액 또는 용액으로 이루어지거나 또는 적합한 수성 또는 비-수성 액체 담체, 예컨대 물, 에탄올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 또는 기름에 생체학적으로 적합한 염을 첨가한 것으로 이루어져 있다. 제형은 또한 현탁 제제, 보존제, 향 또는 색소 제제를 함유할 수 있다.
알약의 형태 조성물은 통상적으로 고체 제형에 사용되던, 약학적으로 적합한 담체를 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 담체의 예는 마그네슘 스테아레이트, 전분, 락토오스, 수크로오스 및 미결정 셀룰로오스를 포함한다.
캡슐 형태의 조성물은 통상적인 캡슐화 과정을 통해 제조될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분을 포함하는 분말, 과립 또는 펠릿은 표준 담체를 사용하여 제조하고, 경질의 젤라틴 캡슐에 채울 수 있다; 대안적으로, 분산액 또는 현탁액은 어떠한 것이든 약학적으로 적합한 담체, 예컨대 수성 고무, 셀룰로오스, 규산염 또는 기름을 사용하고 분산 또는 현탁한 후, 연질 젤라틴 캡슐에 채워서 제조할 수 있다.
경구 투약용 조성물은 활성 성분이 소화 기관을 통과하면서 분해되지 않도록 보호하는, 예컨대 알약 또는 캡슐 제형의 외부에 코팅으로 디자인할 수 있다.
전형적인 비경구 조성물은 화합물의 용액 또는 현탁액 또는 생리학적으로 적합한 염을 살균한 수성 또는 비-수성 담체 또는 비경구용으로 적합한 기름, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 레시틴, 아라키스 기름 또는 참기름을 포함한다. 대안적으로, 용액은 냉동 건조될 수 있고, 이후 투약 직전에 적합한 용매에 타서 액상으로 만들 수 있다.
비강 또는 경구 투약용 조성물은 에어로솔, 드롭, 젤 및 분말로 편리하게 제형화될 수 있다. 에어로솔 제형은 통상적으로 용액 또는 활성 물질의 입자가 고운 현탁액를 생리학적으로 적합한 수성 또는 비-수성 용매에 넣은 형태를 포함하고 주로 일회 또는 여러회 복용량으로 분무 장치를 갖는 카트리지 또는 리필의 형태를 갖는 살균, 밀봉된 용기에 담겨진다. 대안적으로 밀봉된 용기는 내용물을 다 쓴 후에 버리도록 된 단일 분배 장치, 예컨대 일회분 코흡입기 또는 미터링 밸브(metering valve)가 있는 에어로솔 분배기일 수 있다. 투약 형태가 에어로솔 분배기일 때, 조성물은 약학적으로 적합한 압축 불활성 가스를 함유한다. 에어로솔 투약 형태는 또한 펌프-분무기의 형태일 수 있다.
구강 점막 또는 혀 밑 점막 투약에 적합한 조성물은 활성 성분이 설탕 및 아카시아, 트래거캔스 고무, 또는 젤라틴 및 글리세린와 함께 제형화 된 알약, 마름모꼴 제형, 원뿔꼴의 제형을 포함한다.
직장 또는 질 투약용 조성물은 편리하게 좌약(코코아 버터와 같은 좌약 주성분을 함유하는), 질좌약, 질 알약, 거품 또는 관장약 형태이다.
피부투과 투약에 적합한 조성물은 연고, 젤, 패치 및 분말 주사를 포함한 주사를 포함한다.
편리하게 조성물은 알약, 캡슐 또는 앰풀과 같은 단일 투약량으로 된다.
치료제의 생산은 업계에 공지된 표준 기술로 수행될 수 있다. 조성물은 알약, 액체, 캡슐, 및 분말 또한 기능성 식품과 같은 식제품을 포함한 어떠한 형태로든지 될 수 있다. 후자의 경우 식제품은 그 자체로 약학적으로 적합한 담체일 수 있다.
여기에서 정의된 화합물은 하나 이상의 활성 성분, 예컨대 p38 저해제, 글루타민산염 수용기 길항제, 또는 칼슘 채널 길항제, 화학요법 제제 또는 항증식성 제제와 같은 항-감염성 제제와 동시적, 계속적, 또는 순서적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 급성 치료를 위해서, 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하기 전에 p38 저해제를 투여할 수 있다.
여기서 정의된 화합물은 보통 1 mg 내지 2000 mg, 바람직하게는 30 mg 내지 1000 mg, 예로써 10 mg 내지 250 mg의 경구 투약 또는 0.1 mg 내지 100 mg, 바람직하게 0.1mg 내지 50mg, 예로써 화학식(Ⅰ)의 화합물 1 mg 내지 25 mg의 정맥, 피하, 근육내 투약 또는 자유 염기로 계산된 생리적으로 적합한 염의 화합물을 하루에 1 내지 4회 투약하는 일간 계획(성인의 경우)에 따라 투약 된다. 적합하게 화합물은 계속적인 치료기간 동안, 예로써 한 주 또는 그 이상 투약 된다.
두번째 측면에서, 본 발명은 여기서 정의되는 화합물을 상기 환자들에게 투여하는 것을 포함하는, MAPKAP-K2로 인한 환자의 기능장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 활성 화합물은 바람직하게 누적 효과량이 투여된다. 개인에게 치료 또는 예방에 대한 요구가 있을 수 있다. 상기에서 논한 모든 MAPKAP-K2로 인한 기능장애는 치료 또는 예방의 대상이 된다. 이 화합물을 투약하기 위해 개인에게 동시적, 계속적 또는 순서적으로 하나 이상의 기타 활성 제제를 투약 할 수 있다. 기타 활성 제제로는 항-감염성제제, 예컨대 p38 저해제, 글루타민산염 수용기 길항제, 칼슘 채널 길항제, 화학요법 제제 또는 항증식성 제제일 수 있다.
세번째 측면으로, 본 발명은 화합물의 활성 분석을 위한 시스템 및 활성 분석을 포함한, 여기에서 정의한 화합물의 활성을 결정하는 분석법을 제공한다. 바람직하게, 분석은, 화합물의 MAPKAP-K2의 저해 활성에 대한 것이다. 여기서 정의된 화합물은 시험관내, 생체내, 컴퓨터 모의실험, 또는 일차(primary) 세포 배양 또는 세포 계통에서 분석될 수 있다. 시험관내 분석은 활성화된 MAPKAP-K2의 키나아제 활성의 저해를 측정하는 것을 포함한다. 대안적으로, 시험관내 분석은 MAPKAP-K2에 결합하는 화합물의 능력을 수량화하고, 결합전 화합물에 방사성동위원소식별을 한 후 저해제/MAPKAP-K2 착물을 분리하여 결합한 방사성 동위원소의 양을 측정하는 방법 또는 알려진 방사성리간드에 결합시켜 MAPKAP-K2와 함께 신규 저해제를 배양하는 비교 실험을 수행하는 방법 중 하나를 이용하여 측정할 수 있다. 사용할 수 있는 분석법의 예는, 섬광근접측정법(Scintillation Proximity Assay, SPA)이고, 바람직하게는 방사성동위원소식별을 한 ATP를 사용한 것이다. 기타 예는 ELISA이다. MAPKAP-K2의 어떤 동위형태든지 본 분석에서 사용될 수 있다.
네번째 측면으로, 본 발명은 MAPKAP-K2를 화합물 또는 첫번째 또는 네번째 측면의 화합물에 노출시키는 방법을 포함하는, MAPKAP-K2의 활성 또는 기능을 저해하는 방법을 제공한다. 이 방법은 연구 실험대상, 시험관내, 컴퓨터 모의실험, 또는 생체내, 예컨대 동물 실험대상에서 수행될 수 있다. 적합한 동물 실험대상은 쥐 또는 생쥐에서의 카인산 실험대상, 쥐에서의 머리 외상 실험대상 또는 생쥐에서의 MPTP일 수 있다.
각 측면의 특징은 필요에 따라 변경을 가하여 모든 다른 측면들에 적용된다.
상기한 목적을 달성하기 위해 매우 공들인 연구의 결과, 본 발명의 발명자들은 하기 화학식 (I)으로 대표되는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체 및 약학적으로 적합한 염이 탁월한 키나아제 저해 활성이 있다는 것을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 다음을 제공한다:
(1) 화학식(Ⅰ)의 화합물의 용도:
[화학식(Ⅰ)]
(식 중, R1은 수소
R2 는 수소
R3 는 C1-C8이고 임의적으로 치환된 알킬, C2-C8이고 임의적으로 치환된 알케닐, C2-C8이고 임의적으로 치환된 알키닐, C3-C8이고 임의적으로 치환된 시클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의적으로 치환된 아릴알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의적으로 치환된 아릴알키닐, 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴알키닐;
R4 는 수소;
R5 는 C1-C8이고 임의적으로 치환된 알킬, C2-C8이고 임의적으로 치환된 알케닐, C2-C8이고 임의적으로 치환된 알키닐, C3-C8이고 임의적으로 치환된 시클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의적으로 치환된 아릴알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의적으로 치환된 아릴알키닐, 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴알키닐, 임의적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로시클릴알킬;
R6 는 수소, C1-C8이고 임의적으로 치환된 알킬, C2-C8이고 임의적으로 치환된 알케닐, C2-C8이고 임의적으로 치환된 알키닐 또는 C3-C8이고 임의적으로 치환된 시클로알킬; 또는 R5 및 R6 는 질소와 결합하여 각 환 구조에서 5-7원을 갖는 모노 또는 비(bi)시클릭 헤테로시클을 형성할 수 있고, 임의적으로, 질소에 부가적으로, N,O 및 S로부터 선택된 하나 또는 두개의 부가적인 헤테로 원자를 포함하고, 상기 모노 또는 비시클릭 헤테로시클은 임의적으로 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다;
또는 단백질 키나아제 저해 용도 약물의 생산에서 약학적으로 적합한 염, 또는 다른 약학적으로 적합한 생 가수분해 가능한 그 유도체, 예컨대 에스테르, 아미드, 카르바메이트, 탄산염, 우레이드, 용매화물, 수화물, 친화성 시약 또는 그 전구 약물을 포함한 것)
(2) (1)에 있어서, R3는 C1-C8이고 임의적으로 치환된 알킬, C2-C8이고 임의적으로 치환된 알케닐, C2-C8이고 임의적으로 치환된 알키닐, C3-C8이고 임의적으로 치환된 시클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬인 것의 용도.
(3) (2)에 있어서, C2-C8이고 임의적으로 치환된 알케닐, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 아릴알킬인 것의 용도.
(4) (1) 내지 (3)중 어느 하나에 있어서, R5는 C1-C8이고 임의적으로 치환된 알킬, C2-C8이고 임의적으로 치환된 알케닐, C2-C8이고 임의적으로 치환된 알키닐, C3-C8이고 시클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로시클릴알킬인 것의 용도.
(5) (4)에 있어서, R5는 NHR7로 치환된 C3-C8 시클로알킬이고, 여기서 R7은 임의적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로시클릴알킬인 것의 용도.
(6) (1) 내지 (5)중 어느 하나에 있어서, R6 는 수소 또는 C1-C8이고 임의적으로 치환된 알킬인 것의 용도.
(7) (6)에 있어서, R6 는 수소인 것의 용도.
(8) (1) 내지 (7)중 어느 하나에 있어서, 치료제가 MAPKAP-K2의 저해제인 것의 용도.
(9) (8)에 있어서, 치료제가 MAPKAP-K2로 인한 기능장애의 예방 또는 치료제의 용도.
(10) (9)에 있어서, MAPKAP-K2로 인한 기능장애가 신경학상 기능장애(치매 포함), 감염성질병, 세포 자멸사 관련 기능장애, 특히 뉴런의 세포 자멸사, 뇌졸증, 패혈증, 자가면역성질병, 파괴성골기능장애, 증식성기능장애, 암, 전염성질병, 알레르기, 재관류허혈손상, 심장마비, 혈관형성기능장애, 장기저산소증, 혈관과다형성, 심장 비대, 트롬빈 유도의 혈소판 응집인 경우의 용도.
(11) (10)에 있어서, 기능장애가 신경변성기능장애인 경우의 용도.
(12) (9)에 있어서, 신경변성기능장애가 치매, 알츠하이머 질병, 파킨슨 질병, 근위축측삭경화증, 헌팅턴 질병, 노인 무도병, 시덴햄 무도병, 저혈당증, 머리 외상을 포함한 머리 및 척추 외상, 급성 및 만성통증, 간질 및 발작, 올리브교소뇌피질 치매, 뉴런 세포 사멸, 저산소증-관련 신경변성기능장애, 급성저산소증, 글루탐산염 신경독성을 포함한 글루탐산염 독성, 대뇌허혈, 수뇌막염 및/또는 신경증 관련 치매, 뇌혈관성 치매, 또는 HIV-감염 환자의 치매인 경우의 용도.
(13) (10)에 있어서, 감염으로부터 기능장애가 발생한 경우의 용도.
(14) (13)에 있어서, 기능장애가 감염성장기능장애, 기관지염, 천식, 급성 췌장염, 만성췌장염, 여러 종류의 알레르기 또는 알츠하이머 질병인 경우의 용도.
(15) (10)에 있어서, 기능장애가 자가면역성질병인 경우의 용도.
(16) (15)에 있어서, 자가면역성질병이 류마티스성 관절염, 전신홍반루푸스, 사구체 신염, 경피증, 만성갑상선염, 그래이브 질병, 자가면역성위염, 당뇨병, 자가면역성용혈성빈혈, 자가면역성호중성백혈구감소증, 혈소판감소증, 아토피피부염, 만성활동감염, 중증근무력증, 다발경화증, 궤양대장염, 크론 질병, 건선 또는 숙주 대 이식편 질병인 경우의 용도.
(17) 상기 환자에게 (1) 내지 (7)중 어느 하나에서 정의 내린 또는 (8) 또는 (9)에서 정의된 조성물에 따른 적어도 하나의 화합물을 환자에게 투여하여 MAPKAP-K2로 인한 기능장애를 치료 또는 예방제 용도.
(18) (17)에 있어서, MAPKAP-K2로 인한 기능장애가 신경학상 기능장애(치매 포함), 감염성질병, 세포 자멸사 관련 기능장애, 특히 뉴런세포사멸, 뇌졸증, 패혈증, 자가면역성질병, 파괴성골기능장애, 증식성기능장애, 암, 전염성질병, 알레르기, 재관류허혈손상, 심장마비, 혈관형성기능장애, 장기저산소증, 혈관과다형성, 심장 비대, 트롬빈 유도의 혈소판 응집인 경우의 방법.
(19) (18)에 있어서, 기능장애가 신경변성기능장애인 경우의 방법.
(20) (19)에 있어서, 신경변성기능장애가 치매, 알츠하이머 질병, 파킨슨 질병, 근위축측삭경화증, 헌팅턴 질병, 노인 무도병, 시덴햄 무도병, 저혈당증, 머리 외상을 포함한 머리 및 척추 외상, 급성 및 만성통증, 간질 및 발작, 올리브교소뇌피질 치매, 뉴런 세포 사멸, 저산소증-관련 신경변성기능장애, 급성저산소증, 글루탐산염 신경독성을 포함한 글루탐산염 독성, 대뇌허혈, 수뇌막염 및/또는 신경증 관련 치매, 뇌혈관성 치매, 또는 HIV-감염 환자의 치매인 경우의 방법.
(21) (18)에 있어서, 감염으로부터 기능장애가 발생한 경우의 방법.
(22) (21)에 있어서, 기능장애가 감염성장기능장애, 기관지염, 천식, 급성 췌장염, 만성췌장염, 여러 종류의 알레르기 또는 알츠하이머 질병인 경우의 방법.
(23) (18)에 있어서, 기능장애가 자가면역성질병인 경우의 방법.
(24) (23)에 있어서, 자가면역성질병이 류마티스성 관절염, 전신홍반루푸스, 사구체 신염, 경피증, 만성갑상선염, 그래이브 질병, 자가면역성위염, 당뇨병, 자가면역성용혈성빈혈, 자가면역성호중성백혈구감소증, 혈소판감소증, 아토피피부염, 만성활동감염, 중증근무력증, 다발경화증, 궤양대장염, 크론 질병, 건선 또는 숙주 대 이식편 질병인 경우의 방법.
(25) (18) 내지 (24)중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 제제가 화합물 투여를 위해 환자에게 동시에, 연속적으로 또는 순서대로 투여하는 방법.
(26) (1) 내지 (7)중 어느 하나의 정의에 따른 화합물의 활성을 측정하는 방법이고, 활성의 분석 및 (1) 내지 (7)중 어느 하나에서 정의한 화합물의 활성을 분석하는 시스템의 제공을 포함하는 방법.
(27) (26)에 있어서, 화합물의 단백질 키나아제 저해 활성을 분석하는 방법.
(28) 단백질 키나아제의 활성 또는 기능을 저해하는 방법이고, (1) 내지 (7)중 어느 하나의 정의에 따른 화합물에 단백질 키나아제를 노출시키는 것을 포함한 방법.
(29) MAPKAP-K2의 활성 또는 기능을 저해하는 방법으로, (1) 내지 (7)중 어느 하나의 정의에 따른 화합물에 MAPKAP-K2를 노출시키는 것을 포함한 방법.
(30) (29)에 있어서, 연구 실험대상, 시험관 내, 컴퓨터 모의실험 또는, 동물 실험대상과 같은 생체내에서 수행되는 방법.
본 발명은 하기 실시예에서 더욱 자세하게 설명될 것이고, 어떠한 의미로도 본 발명의 범위는 실시예에 국한되지 않는다.
실시예 1
[일반적인 화학식(Ⅲ)의 피라졸로[1,5-α]피리미딘의 합성을 위한 일반적인 제조과정]
a) 2-프로판올(20 ml)에 내의 5,7-디클로로피라졸로[1,5-α]피리미딘 (Ⅳ)(2 g) 및 트리에틸아민 (2 당량)에 아민 R3NH2 (1 또는 1.1 당량)을 첨가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반 했다. 혼합물은 진공에서 농축되고 잔여물은 물과 디클로로메탄 사이에서 분할되었다. 유기상은 물로 두 번 세척되었고 디클로로메탄과 함께 역-추출된 수상과 결합 되었다. 결합된 유기층은 결합, 염수로 세척되고 Na2SO4로 건조되었다. 진공상태에서 용매를 제거함으로써 전구체 (Ⅲ)를 수득하였다. (정제 수행 - 보통 결과물에 추가적인 정제를 요구되지 않았지만, 만약 필요하다면, 재결정화되었다. 분석 수행 - NMR, HPLC 및 MS)
상기의 실온 반응이 만족스럽게 나타나지 않는다면, 하기가 적용될 수 있다:
b) N,N-디이소프로필에틸아민(2 당량)을 함유하는 2-프로판올(25 ml)에 내의 5,7-디클로로피라졸로[1,5-α]피리미딘 (Ⅳ)(2 g)에 아민 R3NH2 (1.2 당량)을 첨가하였다. 밤새 80℃에서 가열하고 진공상태에서 용매를 제거하는 반응을 하였다. 잔여물은 물과 디클로로메탄 사이에서 분할되었고 유기상은 물, 염수로 세척한 후 Na2SO4로 건조 되었다. 진공상태에서 용매를 제거함으로써 결과물을 수득했다.
R3NH2가 방해를 받거나 약 구핵성 아닐린 일 때 하기가 적용될 수 있다:
c) 실온에서 톨루엔 (3 ml)내의 2-메틸아세트아닐리드 (2.2 mmol) 용액을 비등작용이 정지되고 용액이 균질화 될 때까지 가열한 후 소듐 수소화물 (3 ml)을 첨가하였다. 5,7-디클로로피라졸로[1,5-α]피리미딘 (Ⅳ)(1 mmol)을 첨가하고 혼합물을 5시간 동안 환류액에서 가열하였다(그 동안 용액은 불균질해진다). 냉각시 아세트산(1 ml) 및 물 (1 ml)을 조심스럽게 첨가하고 혼합물을 15분간 교반하였다. 용매는 진공상태에서 제거되었고, 잔여 아세트산은 톨루엔(3X)와 공비 증발시킴으로써 제거되었다. 잔여물은 물과 아세트산 에틸 사이에서 분할되었다. 유기상은 세척(물 및 염수) 및 건조되었다. 용매는 진공상태에서 제거되었고, 잔여물은 목적하는 화합물 (Ⅲ)를 얻기 위해 크로마토그래피를 실시하였다. 전형적인 c)의 비최적화 수율은 50-70%. 초기 반응물(Ⅳ) 및 생성물(Ⅲ)의 Rf 는 크로마토그래피로 구별할 수 없어서 완전 반응이 이루어졌는지 알기 어렵다. 충분한 반응이 이루어지기 위해서는 적어도 5시간은 필요한 것으로 보인다.
화합물 번호 R1 R2 R4 R3 Mp(℃)
ⅢA H H H 2-메틸 페닐 119-121
ⅢB H H H 2,4-Cl2 페닐 120-128
실시예 2
[일반적인 화학식(Ⅱ)의 피라졸로[1,5-α]피리미딘의 합성을 위한 일반적인 제조과정]
위에서 형성된 1,4-디옥산 (10 ml)내의 전구체 (Ⅲ)의 용액(2 g)에 1,4-디옥산 (10 ml)내의 중탄산 디-tert-부틸 (2 당량)을 첨가한 후 4-디메틸아미노피리딘 (촉매)을 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반하면서 반응시키고 만약 초기 반응물이 TLC로 인지되면, 반응을 지속한다. 혼합물은 진공상태에서 농축되고 잔여물은 물과 디클로로메탄 사이에서 분할되었다. 유기상은 10% 시트르산, 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조되었다. 진공하에서 용매의 제거를 통해 Boc로 보호된 중간 생성물(Ⅱ)을 얻는다. (정제 수행 - 모든 잔여 4-디메틸아미노피리딘을 제거하기 위해 필터 컬럼을 사용. 분석 수행 - NMR, HPLC 및 MS.)
화합물 번호 R1 R2 R4 R3 1H NMR (CDCl3)
ⅡA H H H 2-메틸 페닐 1.38(9H,s,tBu), 2.3(3H,s,CH3), 6.4(1H,s,Het-H), 6.44(1H,s,Het-H), 7.15-7.34(4H,m,ArH), 8.15(1H,s,Het-H)
ⅡC H H H 2-F 페닐 1.4(9H,s,tBu), 6.67(1H,m,2Het-H), 7.08-7.4(4H,m,ArH) 8.17(1H,s,Het-H)
실시예 3
[일반적인 화학식(Ⅰ)의 피라졸로[1,5-α]피리미딘의 합성을 위한 일반적인 제조과정]
a) Boc로 보호된 중간 생성물 (Ⅱ)(100 mg) 및 trans-1,4-시클로헥산디아민 (1.5 g)의 잘 섞인 혼합물을 80 - 85 ℃에서 90분간 같이 가열시킨 후 냉각시킨다. 미정제 물질은 디클로로메탄과 포화 NaHCO3용액 사이에서 분할되었다. 그 후 유리상을 분리하고 물로 세척하였다. MgSO4로 건조되고 진공상태에서 농축되었다. 미정제 재료는 디클로로메탄 (10 ml) 및 트리플루오로아세트산 (5 ml)에 용해되었다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공에서 증발시켰다. 잔여물은 포화 NaHCO3 및 디클로메탄 사이에서 분할되었고, 유리상은 분리, MgSO4로 건조시킨 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 처리를 하였다. 디클로로메탄으로 용리 후, 95% 디클로로메탄 + 5% (메탄올내에 10 M NH3)일 되도록 기울기 용리를 했다. 전형적인 정제 수율은 20 mg이다.
b) Boc로 보호된 중간 생성물 (Ⅱ)(100 mg) 및 trans-1,4-시클로헥산디아민 (1.5 g)의 기본적인 혼합물은 80-85 ℃에서 18시간 동안 같이 가열시킨 후 냉각시킨다. 미정제 물질은 디클로로메탄과 포화 NaHCO3용액 사이에서 분할되었다. 그 후 유기상을 분리하고 물로 세척하였다. MgSO4로 건조되고 진공상태에서 농축되었다. 미정제 생성물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 처리를 하였다. 디클로로메탄으로 용리 후, 95% 디클로로메탄 + 5% (메탄올내에 10 M NH3)일 되도록 기울기 용리를 했다. 전형적인 정제 수율은 20 mg이다.
c) 중간 생성물(Ⅱ)(0.1 mmol)을 톨루엔(1 ml)에 용해시키고 아민(1.2 당량)을 첨가하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라디움 (0) (2 mol%), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (4 mol%) 및 소듐 tert-부톡시드 (1.2 당량)을 순서대로 질소 공기중에서 첨가하였다. 밤새 80℃에서 가열 및 교반하여 반응시키고 0.45 마이크론 필터를 통해 여과되었다. 용매는 진공상태에서 제거되었고 잔여물은 디클로로메탄 (2 ml)에 재현탁 하였다. 트리플루오로아세트산 (0.8 ml)을 첨가하고 상온에서 1시간 동안 정치시켰다. 혼합물은 건조, 진공상태에서 증발시키고, 결과 잔여물을 N.N-디메틸포름아미드 (1 ml)에 용해시킨 후 여과 및 prep-HPLC로 정제하여 생성물(Ⅰ)을 얻었다. (분석 수행 - LC/MS)
d) 일반적인 제형(Ⅰ)의 화합물의 추가적인 가공
i) 산 할로겐화물, 설포닐 할로겐화물, 이소시아네이트 및 이소티시아네이트와의 아실화
디클로로메탄 (10 ml)내의 화합물 2 의 용액(50mg)에 트리에틸아민 (1.1 당량)을 첨가하고 산 할로겐화물, 설포닐 할로겐화물, 이소시아네이트 또는 이소티시아네이트 (1.05 당량)를 몇 방울을 첨가한다. 혼합물은 1 - 2 시간 동안 교반시키고 물로 세척, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공상태에서 제거한 후 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 처리를 했다. 디클로로메탄으로 용리 후, 95% 디클로로메탄 + 5% (메탄올내에 10 M NH3)이 되도록 기울기 용리를 하여 예로 다음과 같은 화합물을 얻었다.
화합물 번호 NR5R6 Mp(℃)/ 또는 고무 M+, M-
25 trans-4-아세틸아미노-c-헥실아민 239-241(d)
27 trans-4-메닐설포닐아미노-c-헥실아민 고무, 453,451
38 trans-4-MeNHCONH-c-헥실아민 233-238
57 trans-4-MeNHCSNH-c-헥실아민 167-169
ii) 환원 아민화
테트로푸란 (5 ml)내의 화합물 2 (50 mgs)의 용액에 시클로헥사논 (1.1 당량)을 첨가하고 밤새 60℃로 가열하는 반응을 하였다. 냉각된 혼합물에 소듐 시아노보로하이드라이드 (5 당량)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 혼합물은 건조, 진공 상태에서 증발시키고 결과 잔여물을 물 및 아세트산에틸에 용해시켰다. 유기상은 분리, MgSO4로 건조되고 실리카 겔 컬러 크로마토그래피 처리를 했다. 디클로로메탄으로 용리 후, 95% 디클로로메탄 + 5% (메탄올내에 10 M NH3)이 되도록 기울기 용리를 하여 화합물 134, mp 85-87℃, 20 mg를 얻었다.
상기 과정으로 제조된 일반적인 화학식 (Ⅰ)은 표 B에 기록되었다. 표 B에 적힌 각 화합물에 할당된 번호는 상기 표 A에 자세한 예로 명시된 화합물의 번호에 해당한다. 화합물은 전자분사이온화 원(source)과 함께 단일 4중극을 사용한 질량 분석기 계측을 통하여 특징을 기술하였다. M+H는 양자(H)를 포획한 상태에서 획득된 화합물의 분자 질량 (M)값을 의미하고, M-H는 양자(H)를 포획하지 않은 상태에서 획득된 화합물의 분자 질량 (M)값을 의미한다. 용융점 (mp)는 수정되지 않았다; (d)는 용융점 또는 근처에서의 분해를 나타낸다. 화합물 중 고체가 아닌 것은 고무이다.
MAPKAP - Kinase 2 분석
[화합물 제조]
화합물은 DMSO에 3 mM의 농도로 용해시키고 분취량을 -20℃에 저장하였다. 이 원료 분취량의 DMSO내의 화합물은 30% DMSO에 희석되어 1 mM 및 3 mM의 초기 제조 원료 용액이 만들어졌다. 이 두 가지 원료 용액은 이후 30% DMSO내에서 1:10로 연속적인 희석을 통하여 3000, 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0.1, 0.1 μM 원료 용액으로 제조된다. 50 ㎕의 반응당 각 원료 용액의 5 ㎕의 사용되어 최종분석 농도가 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.01, 0.001 μM이 된다.
[분석]
키나아제 반응은 바닥이 둥근 폴리프로필렌 96-웰 플레이트(96-well plate)내에서 이루어졌다. MAPKAP-K2는 희석 버퍼 (50 mM 트리스/HCl. pH7.5, 0.1 mM EGTA, 0.1% (v/v) β-머캅토에탄올, 1mg/ml BSA)내에서 25mU/㎕로 희석되었다. 5 ㎕ 화합물 또는 30% DMSO가 각 웰에 첨가된 후 25 ㎕ 기질 혼합물(50 mM 트리스 pH7.5, 0.1 mM EGTA, 10 mM Mg-아세테이트, 0.1% BME내의 10 μM ATP, 30μM 펩티드 (KKLNRTLSVA), 0.5 μCi 33P-γ-ATP )이 첨가되었다. 웰 당 20㎕ 효소 용액 또는 효소 불포함된 20 ㎕의 희석 버퍼를 첨가하는 것으로 반응이 개시되었다. 용기를 10초간 흔들어 섞고 상온에서 30분간 놔둔다. 반응은 50㎕ 150 mM 인산으로 종결된다. 반응 혼합물 90 ㎕는 96-웰 P81 필터 용기(Millipore)로 옮겨서 상온에서 5분간 정치시켰다. 용기 진공 집배기 (Millipore)위에서 필터 용기를 웰 당 200 ㎕ 75 mM 인산으로 세척한 후 오븐에서 2-3시간 동안 건조시켰다. Packard MicroScint '0' (30 ㎕)를 각 웰에 첨가하고 30 분간 혼합한 후 Packard TopCount를 사용하여 액체 섬광계수를 실행하였다.
[해석]
% 컨트롤 = (X-B)/ (Tot-B) x 100
% 저해 = 100-% 컨트롤
(식 중, X = 시험 화합물 웰의 cpm
B = 효소 불포함된 웰의 cpm
Tot = DMSO 매질만 있는 웰의 cpm)
키나아제에 대한 표 B의 화합물의 효과를 표 C에 나타내었다(활성은 전형적으로 1-100μM에서 수행되는 분석을 토대로 활성이 있음, 더 활성이 있음 및 매우 활성이 있음을 뜻하는 +, ++, 또는 +++로 표시된다).
화학식 (I)으로 대표되는 피라졸로[1,5-α]피리미딘 유도체 및 약학적으로 적합한 염은 탁월한 키나아제 저해 활성이 있다(특히 MAPKAP-K2 저해 활성). 그러므로 이러한 화합물을 활성 성분으로 포함하는 약제는 단백질 키나아제로 인한 기능장애, 예컨대 감염성 질병, 자가면역성질병, 파괴성골기능장애, 암 및/또는 암종에 대한 치료 또는 예방 제제로서 유용할 것이라고 예상된다.

Claims (30)

  1. 화학식(Ⅰ) 화합물의 용도:
    [화학식(Ⅰ)]
    (식 중 R1은 수소
    R2 는 수소
    R3 는 C1-C8이고 임의적으로 치환된 알킬, C2-C8이고 임의적으로 치환된 알케닐, C2-C8이고 임의적으로 치환된 알키닐, C3-C8이고 임의적으로 치환된 시클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의적으로 치환된 아릴알케닐, 임의적으로 치환된 아릴알케닐, 임의적으로 치환된 아릴알키닐 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴알키닐;
    R4 는 수소;
    R5 는 C1-C8이고 임의적으로 치환된 알킬, C2-C8이고 임의적으로 치환된 알케닐, C2-C8이고 임의적으로 치환된 알키닐, C3-C8이고 임의적으로 치환된 시클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의적으로 치환된 아릴알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의적으로 치환된 아릴알키닐, 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴알키닐, 임의적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로시클릴알킬;
    R6 는 수소, C1-C8이고 임의적으로 치환된 알킬, C2-C8이고 임의적으로 치환된 알케닐, C2-C8이고 임의적으로 치환된 알키닐 또는 C3-C8이 임의적으로 치환된 시클로알킬; 또는 R5 및 R6 는 질소와 결합하여 각 환 구조에서 5-7원을 갖는 모노 또는 비(bi)시클릭 헤테로시클을 형성할 수 있고, 임의적으로, 질소에 부가적으로, N,O 및 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 부가적인 헤테로 원자, 상기 모노 또는 비시클릭 헤테로시클은 임의적으로 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다;
    또는 단백질 키나아제 저해 용도 약물의 생산에서 약학적으로 적합한 염, 또는 다른 약학적으로 적합한 생가수분해가 가능한 그 유도체, 예컨대 에스테르, 아미드, 카르바메이트, 탄산염, 우레이드, 용매화물, 수화물, 친화성 시약 또는 그 전구약물을 포함한 것).
  2. 제 1 항에 있어서, R3는 C1-C8이고 임의적으로 치환된 알킬, C2-C8이고 임의적으로 치환된 알케닐, C2-C8이고 임의적으로 치환된 알키닐, C3-C8이고 임의적으로 치환된 시클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬인 것의 용도.
  3. 제 2 항에 있어서, R3는 C2-C8이고 임의적으로 치환된 알케닐, C2-C8이고 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 아릴알킬인 것의 용도.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 C1-C8이고 임의적으로 치환된 알킬, C2-C8이고 임의적으로 치환된 알케닐, C2-C8이고 임의적으로 치환된 알키닐, C3-C8이고 시클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로시클릴알킬인 것의 용도.
  5. 제 4 항에 있어서, R5는 NHR7로 치환된 C3-C8 시클로알킬이고, 여기서 R7이 임의적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로시클릴알킬인 것의 용도.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R6 는 수소 또는 C1-C8이고 임의적으로 치환된 알킬인 것의 용도.
  7. 제 6 항에 있어서, R6 가 수소인 것의 용도.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 MAPKAP-K2의 저해제인 용도.
  9. 제 8 항에 있어서, 치료제가 MAPKAP-K2로 인한 기능장애의 예방 또는 치료제인 용도.
  10. 제 9 항에 있어서, MAPKAP-K2로 인한 기능장애가 신경학상 기능장애(치매 포함), 감염성질병, 세포 자멸사 관련 기능장애, 특히 뉴런의 세포 자멸사, 뇌졸증, 패혈증, 자가면역성질병, 파괴성골기능장애, 증식성기능장애, 암, 전염성질병, 알레르기, 재관류허혈손상, 심장마비, 혈관형성기능장애, 장기저산소증, 혈관과다형성, 심장 비대, 트롬빈 유도의 혈소판 응집인 경우의 용도.
  11. 제 10 항에 있어서, 기능장애가 신경변성기능장애인 경우의 용도.
  12. 제 11 항에 있어서, 신경변성기능장애가 치매, 알츠하이머 질병, 파킨슨 질병, 근위축측삭경화증, 헌팅턴 질병, 노인 무도병, 시덴햄 무도병, 저혈당증, 머리 외상을 포함한 머리 및 척추 외상, 급성 및 만성통증, 간질 및 발작, 올리브교소뇌피질 치매, 뉴런 세포 사멸, 저산소증-관련 신경변성기능장애, 급성저산소증, 글루탐산염 신경독성을 포함한 글루탐산염 독성, 대뇌허혈, 수뇌막염 및/또는 신경증 관련 치매, 뇌혈관성 치매, 또는 HIV-감염 환자의 치매인 경우의 용도.
  13. 제 10 항에 있어서, 감염으로부터 기능장애가 발생한 경우의 용도.
  14. 제 13 항에 있어서, 기능장애가 감염성장기능장애, 기관지염, 천식, 급성 췌장염, 만성췌장염, 여러 종류의 알레르기 또는 알츠하이머 질병인 경우의 용도.
  15. 제 10 항에 있어서, 기능장애가 자가면역성질병인 경우의 용도.
  16. 제 15 항에 있어서, 자가면역성질병이 류마티스성 관절염, 전신홍반루푸스, 사구체 신염, 경피증, 만성갑상선염, 그래이브 질병, 자가면역성위염, 당뇨병, 자가면역성용혈성빈혈, 자가면역성호중성백혈구감소증, 혈소판감소증, 아토피피부염, 만성활동감염, 중증근무력증, 다발경화증, 궤양대장염, 크론 질병, 건선 또는 숙주 대 이식편 질병인 경우의 용도.
  17. 상기 환자에게 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에서 정의 내린 화합물 또는 제 8 항 또는 제 9 항 중에서 정의 내린 조성물을 환자에게 투여하여 MAPKAP-K2로 인한 기능장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, MAPKAP-K2로 인한 기능장애가 신경학상 기능장애(치매 포함), 감염성질병, 세포 자멸사 관련 기능장애, 특히 뉴런세포사멸, 뇌졸증, 패혈증, 자가면역성질병, 파괴성골기능장애, 증식성기능장애, 암, 전염성질병, 알레르기, 재관류허혈손상, 심장마비, 혈관형성기능장애, 장기저산소증, 혈관과다형성, 심장 비대, 트롬빈 유도의 혈소판 응집인 경우의 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 기능장애가 신경변성기능장애인 경우의 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 신경변성기능장애가 치매, 알츠하이머 질병, 파킨슨 질병, 근위축측삭경화증, 헌팅턴 질병, 노인 무도병, 시덴햄 무도병, 저혈당증, 머리 외상을 포함한 머리 및 척추 외상, 급성 및 만성통증, 간질 및 발작, 올리브교소뇌피질 치매, 뉴런 세포 사멸, 저산소증-관련 신경변성기능장애, 급성저산소증, 글루탐산염 신경독성을 포함한 글루탐산염 독성, 대뇌허혈, 수뇌막염 및/또는 신경증 관련 치매, 뇌혈관성 치매, 또는 HIV-감염 환자의 치매인 경우의 방법.
  21. 제 18 항에 있어서, 감염으로부터 기능장애가 발생한 경우의 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 기능장애가 감염성장기능장애, 기관지염, 천식, 급성 췌장염, 만성췌장염, 여러 종류의 알레르기 또는 알츠하이머 질병인 경우의 방법.
  23. 제 18 항에 있어서, 기능장애가 자가면역성질병인 것의 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 자가면역성질병이 류마티스성 관절염, 전신홍반루푸스, 사구체 신염, 경피증, 만성갑상선염, 그래이브 질병, 자가면역성위염, 당뇨병, 자가면역성용혈성빈혈, 자가면역성호중성백혈구감소증, 혈소판감소증, 아토피피부염, 만성활동감염, 중증근무력증, 다발경화증, 궤양대장염, 크론 질병, 건선 또는 숙주 대 이식편 질병인 경우의 방법.
  25. 제 18 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 제제가 화합물 투여를 위해 환자에게 동시에, 연속적으로 또는 순서대로 투여하는 방법.
  26. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 하나의 정의에 따른 화합물의 활성을 측정하는 방법으로써, 활성의 어세이 및 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에서 정의한 화합물의 활성을 어세이하는 시스템의 제공을 포함하는 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, 화합물의 단백질 키나아제 저해 활성을 측정하는 방법.
  28. 단백질 키나아제의 활성 또는 기능을 저해하는 방법으로, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 정의에 따른 화합물에 단백질 키나아제를 노출시키는 것을 포함한 방법.
  29. MAPKAP-K2의 활성 또는 기능을 저해하는 방법으로, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 정의에 따른 화합물에 MAPKAP-K2를 노출시키는 것을 포함한 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 연구 실험대상, 시험관 내, 컴퓨터 모의실험, 또는. 생체내에서 수행되는 방법.
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