WO2006098519A1 - ピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩 - Google Patents

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Mika Takakuwa
Tomomi Kosugi
Hiroaki Makino
Gen Unoki
Kenichiro Kataoka
Yuko Yamakoshi
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Teijin Pharma Limited
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Definitions

  • the present invention relates to a novel pyrazo-oral pyrimidi: / t conductor or a medically acceptable salt thereof, a medical product containing them, and MA PKAP-K 2 (mitogen-activated protein kinase activity) containing them as a ⁇ ] component Protein kinase 2) P and harmful agents and new intermediates.
  • MA PKAP-K 2 mitogen-activated protein kinase activity
  • the present invention also includes those compounds as 3 ⁇ 43 ⁇ 4 components, neurodegeneration and Z or nephropathy (including stigmatism), 3 ⁇ 401 ⁇ 2, self-exclusion, ruptured bone disorder, inflammation disease, Treatment for Psoriasis, Diabetes, Cancer, Ischemic Regeneration 3 ⁇ 4 ⁇ Type P Injury, Angiogenic Disorders, Cachexia, Moon Disease, Angiogenesis, Asthma, or Chronic Obstruction 141 ⁇ Disease (COPD) About.
  • Psoriasis CAD
  • Diabetes Cancer
  • Ischemic Regeneration 3 ⁇ 4 ⁇ Type P Injury, Angiogenic Disorders, Cachexia, Moon Disease, Angiogenesis, Asthma, or Chronic Obstruction 141 ⁇ Disease (COPD) About.
  • MAPKAP-K2 myregen-activated protein kinase activity proteinase 2 is a serine Z threonine kinase that operates immediately downstream of the p38 kinase in the stress-induced MAP K pathway ( Figure 1).
  • the p38 kinase pathway is activated by a variety of stress-related stimuli such as heat, ultraviolet light, bacterial lipopolysaccharide, and inflammatory site forces. Activation of this results in transcription and phosphorylation of the initiation factor, affecting cell division, apoptosis, cell differentiation, inflammatory response and cell invasion (Marti 'n-B 1 anco, Bioe ss ay s 22, 6 37-645).
  • stress-related stimuli such as heat, ultraviolet light, bacterial lipopolysaccharide, and inflammatory site forces.
  • p38 kinase itself activates many protein kinases other than MAPKAP kinase, such as * Mn-klZ2, PRAK, and O ⁇ MS K1 ( Figure 1). This pathway is particularly important for the discovery of new anti-inflammatory drugs.
  • the selective inhibitor of p38 kinase is effective in suppressing pro-inflammatory cytokines in both cell-based and chronic models of chronic inflammation (Lee et al., Immunopha rma colog.y 47, 185 -201 (2000)).
  • p38 kinase knockout mice are embryonic iclet ha 1 embryonic. In addition, such an embryo-derived cell has been proven to have many abnormalities with respect to a detailed answer.
  • MAPKA?-K2 enters the nucleus of innocuous I microcells and then moves to the cytoplasm when the cells are stimulated.
  • This kinase is known to phosphorylate a number of nuclear transcription factors, as well as cytosolic proteins, such as heat shock proteins involved in cytoprotection and 5-lipoxy shigenase involved in ecological defense and inflammation (S t okoe et al., FEBS Le t t. 313, 307-313 (1992); Werz et al., Pro c. Natl. Ac a d. S ci.
  • MAPKAP-K2 is the only ⁇ 38 kinase substrate that has been identified with special functions.
  • the special role of MAPKAP-K2 in mediating the inflammatory response is MAPKAP-K
  • mice can survive and are normal except that their flammability is markedly reduced.
  • MAPKAP-K2 deficiency proved to provide exceptional protection of God cells from itifiLti damage (Wang et al., J. B io l. C he m. 277, 4 3968-43972 (29002))
  • MAPKAP-K2 is thought to regulate the SI and Z or stability of mRNA, an important inflammatory cytokine. This is thought to be because MAP KAP-K2 phosphorylates proteins that bind to AU-rich elements found in the unaffected regions of these cytokines. The identification of these proteins is currently under study.
  • MAPKAP-K2 has been reported to repair UV-induced DNA abnormalities (Isa a c A. Manke et al., Mo 1 e c u 1 a r Ce 1 117,
  • MAP KAP-K2 may fail to repair DNA damage, depending on the type of cancer cell, and may die.
  • MA PKAP-K 2 inhibitor IJ is a neurodegenerative and / or neurological disorder (including dementia), losing autoimmune diseases, destructive bone disorders, inflammatory diseases, diabetes mellitus, cancer Examples are ischemia report disorder, angiogenic disorder, cachexia, obesity, angiogenesis, asthma, or chronic obstructive collapse (COPD)).
  • An object of the present invention is to identify a novel modification useful as MAPKAP-K2P and J.
  • the object of the present invention is also a novel MAPKAP-K2 inhibitor, or a novel neurodegeneration and Z or neurological disorder (including dementia), sepsis, autoimmune disease, destructive bone disorder, inflammation 'Tt ⁇ disease, probable, diabetic, cancer, ischemia re'port current P chapter harm, angiogenic disorder, sputum, lupus, angiogenesis, asthma, or chronic closure, treatment of mania (COPD) or
  • the treatment method is «.
  • an object of the present invention is to provide a novel intermediate of MAPKAP-K2PIL # ⁇ .
  • the present inventors have found that the novel pyrazomouth pyrimidine derivatives represented by the following formula (1) or their pharmaceutically acceptable salt power exhibits excellent MAPKAP-K2P and harm. And make the present invention 3 ⁇ 4 ⁇
  • the present invention is as follows.
  • R 1 represents a hydrogen atom or halogen.
  • k 2 represents a hydrogen atom or halogen.
  • R 3 is a hydrogen atom, an optionally substituted CI-C 8 alkyl group, an optionally substituted C3-C8 cycloalkyl group, an optionally substituted, a heterocyclic group, or a substituted group. It may be an aryl group of C 6 -C 14 or —OR 5 . ''
  • R 6 represents an optionally substituted C 1 -C 8 alkyl group.
  • n 0 or 1. However, when R 3 is —OR 5 , n represents 0.
  • 'R 4 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group of CI-C8, an optionally substituted C2-C8-anolekenyl, an optionally substituted C2-C8-anolequinyl, or an optionally substituted Good C 3 -C 8 alkyl group, substituted or unsubstituted V, C 6 -C 14 aryl group, substituted or even oleocyclic group, substituted or Represents a good carbocyclic aralkyl group or a substituted C 7 -C 16 aralkyl group.
  • R 4 C6 - location ⁇ 3 ⁇ 4 of Ariru group C14 are halogen, - CN, - N_ ⁇ 2, - CHO, - OH, - COOH, optionally substituted C 1 - C8
  • R 26 to R 43 , R 133 , R 150 , and R 151 may be the same or different, a hydrogen atom, an optionally substituted C1-C8 alkyl group, and an optionally substituted C 2 -C 8 alkenyl, optionally substituted C 2 -C 8 It may be a heterocyclic group which may be substituted, a good aralkyl group which may be substituted or a heterocyclic group which may be substituted.
  • R 30 and R 31 , R ′ 32 and R 33 , R 37 and R 38 , R 42 and R 43 and R 150 and R 151 may be substituted with alkyl groups that may be bonded to each other.
  • this ring may contain one or two heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a yellow atom.
  • Z 1 or Z 2 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or —CH 2 —OR 11 .
  • R represents a hydrogen atom, an optionally substituted C1-C8 alkyl group or a substituted silyl group.
  • R 1 represents a hydrogen atom or halogen.
  • R 2 represents a hydrogen atom or halogen.
  • R 3 is a hydrogen atom, an optionally substituted CI-C8 alkyl group, an optionally substituted C3-C8 cycloalkyl group, an optionally substituted, a heterocyclic group, an optionally substituted A good C 6 -C 14 aryl group, or -OR 5 represents.
  • R 6 represents an optionally substituted C1-C8 alkyl group.
  • n 0 or 1. However, when R 3 is —OR 5 , n represents 0.
  • R 4 is an optionally substituted C1-C8 alkyl group, an optionally substituted C3-C8 cycloalkyl group, an optionally substituted C6-C14 aryl group, a substituted Represents a good ring group or an optionally substituted C 7 -C 16 aralkyl group.
  • W is a hydrogen atom, an optionally substituted CI-C8 alkyl group, an optionally substituted C3-C8 cycloalkynole group, an optionally substituted C6-C14 aryl group, or a substituted group.
  • Represents an optionally substituted heterocyclic group, wherein m 0 to 4; or W represents an optionally substituted C 1 -C8 alkoxy group, or an optionally substituted phenoxy group.
  • m l-4.
  • 1 ⁇ 7 to 1 1 () and 1 127 to 1 13 ) may be the same or different, a hydrogen atom, an optionally substituted CI-C 8 ananolyl group, or an optionally substituted A C 3 -C 8 cycloalkyl group or an optionally substituted C 6 -C 14 aryl group is represented.
  • R 10 and R] 27 , .R 128 and R 129 and R 130 and R 131 may be substituted for the age of the alkyl group with which they are bonded together. It forms a saturated or unsaturated 5- to 7-membered ring.
  • this ring may contain one or two atom atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ yellow atom.
  • Z 3 or Z 4 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or —CH 2 —OR 11 .
  • R 11 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 8 alkyl group.
  • R1 is a hydrogen atom, the virazolip pyrimidide conductor according to ⁇ 1 > or ⁇ 2> or a medically acceptable salt thereof,
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 2 is a halogen, or a pyrazomouth pyrimidine derivative or a medically acceptable salt thereof according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 3>,
  • R 3 is an optionally substituted CI-C 8 aralkyl group, an optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkyl group, or an optionally substituted heterocyclic group, 1> Force ⁇ Raku 5>, the villazo mouth pyrimidi as described in any of the following: ⁇ conductor or its medically acceptable salt,
  • R 86 represents a C 1 -C 4 alkynole group, a C 3 -C 8 cycloanolalkyl group, or a phenol group.
  • R 87 and R 88 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a CI-C8 anolenoquinol group, a C3-C8 cycloalkyl group, a phenyl group, or an aralkyl group.
  • R 8S represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a phenyl group, or a benzyl group.
  • R 9 Represents a hydrogen atom, a C1-C4 alkyl group, a benzyl group, a acetyl group, a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group.
  • 1 89 9 1 9 9 () is an alkyl group: ⁇ may be combined with the nitrogen atom to which they are bonded to form a saturated or unsaturated 5- to 7-membered ring. .
  • this ring may contain 1 to 2 heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom. .
  • R 9 ′ is a hydrogen atom
  • C 1 ⁇ C 8 represents an alkyl group, a phenyl group, or a benzyl group
  • R 92 represents a hydrogen atom, a CI-C 8 anolequinolene group, a benzyl group, a acetyl group, a tert-butoxycarbonyl group, or a benzyloxycarbonyl group.
  • R 93 represents a hydrogen atom, a CI-C 8 alkyl group, a phenyl group, or a benzyl group
  • R 94 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group, a benzyl group.
  • Represents a acetyl group, a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group, or a substituent in which a nitrogen atom in the heterocyclic group is substituted, is an alkyl group of CI-C 4, a benzyleno group , Acetylene group, tert-butoxynorepo 'ninole group, or benzenoreoxycanolevonyl group).
  • R 3 is an unsubstituted heterocyclic group (wherein the heterocyclic group is a 5- to 8-membered ⁇ containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S) Represents a cyclic group of), a substituted saturated heterocyclic group (wherein the heterocyclic group contains 1 or 2 heteroatoms derived from N, O and S) And the substituent is a substituent of a nitrogen atom in the heterocyclic group, and represents a C1-C4 alkyl group, a benzyl group, or a tert-butoxycarbonyl group.), 1 Any one of ⁇ 1> to 5>, which is a C1-C4 alkyl group substituted with one amino group or a C3-C8 cycloalkyl group substituted with one amino group Pyrazolopyrimidine ⁇ conductor or its medically acceptable salt,
  • R 3 is a cyclohexyl group substituted with a piperidyl group, a pyrrolidinyl group, or an amino group, or a pyrazo oral pyrimidine derivative according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 5> or a medically acceptable product thereof Salt,
  • R 4 is an optionally substituted C6-C 14 aryl group. salt
  • R 4 is an optionally substituted C6-C14 aryl group, which is halogen, -CN, an optionally substituted C 1 -C8 alkyl group, or -O- (CH 2 ) m -W, 1> Karaku 10> key pyrazo mouth pyrimidine ⁇ ft conductor or a medically acceptable salt thereof,
  • R 4 is an optionally substituted C6-C 14 aryl group, and its 3 ⁇ 4S is-O-(CH 2 ) m -W, where W is a hydrogen atom, substituted C1-C8 anoalkyl group which may be substituted, substituted or unsubstituted olefinic ring group, or optionally substituted CI-C8 alkoxy group, or any of 1> to 10> Pyrazol pyrimidine derivative or a medically acceptable salt thereof,
  • R 4 is an optionally substituted C 6 -C 14 aryl group, and the substituent is halogen, —CN, an optionally substituted C 1 -C 8 alkyl group, May be a C6-C14 aryl group, or may be a substituted or heterocyclic group. Its medically acceptable salt,
  • R 113 represents an optionally substituted CI-C 8 alkyl group, an optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkenyl group, or an optionally substituted phenyl group.
  • R 4 may be an optionally substituted phenyl group.
  • the terminal is a single —O— (CH 2 ) m —W.
  • m l-4.
  • R 113 , R 118 , or R 119 may be the same or different, a hydrogen atom, an optionally substituted C1-C8 alkyl 3 ⁇ 4, an optionally substituted C3-C8 cycloalkyl Or a C6-C14 aryl group which may be substituted.
  • R 118 and R 11 9 are alkyl groups: ⁇ may be combined with the nitrogen atom they form to form a saturated or unsaturated 5- to 7-membered ring, . Further, in addition to the nitrogen atom to which they are bonded, this ring may contain 1 to 2 heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a yellow atom. ), A pyrazo-oral pyrimidine conductor according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 10> or a medically acceptable salt thereof,
  • R 4 is a substituted or unsubstituted rhenic ring group, ⁇ 1> Karaku 10> Virazolopyrimidi ⁇ 3 ⁇ 4 conductor or medically acceptable salt thereof,
  • R 123 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group, a phenyl group, or a benzyl group.
  • R 124 is a hydrogen atom, C 1 - represents a butoxycarbonyl group or a base Nji Ruo carboxymethyl carbonylation Le group - alkyl group of C 8, benzyl group, Asechiru group, ert.
  • R 122 represents a C1-C8 alkyl group, a C3-C8 cycloalkyl group, or a phenyl group.
  • R 125 and R 126 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group, a C 3 -C 8 cycloalkyl group, a phenol group or a benzyl group.
  • the nitrogen atom in the heterocyclic group is substituted, and as the substituent of 3 ⁇ 4 ⁇ , the C 1 -C 4 alkyl group, benzyl group, acetyl group, ter ⁇ -butoxycarbonyl group, or benzylo Represents a xycarbonyl group.
  • R 4 is an optionally substituted dicyclic urinary aromatic ring group (wherein the bicyclic aromatic ring group is i3 ⁇ 4 from the group consisting of a phenyl group, ⁇ , ⁇ and S)
  • Aromatic female ring force containing 1 or 2 heteroatoms means S-fused bicyclic aromatic ring group, or: ⁇ aromatic on the carbon atom of the heterocyclic group 3 ⁇ 4 group of ⁇ includes halogen, C1-C4 alkyl group,:! ⁇ C1-C4 alkyl group substituted by 9 halogens, 1 ⁇ 3 substituents selected from the group Alternatively, the substituent of the nitrogen atom in the heterocyclic group is substituted with a C1-C4 alkyl group. 4 Virazolopyrimidi as described here: / f
  • R 4 is a hydrogen atom, an optionally substituted CI-C8 alkyl group, an optionally substituted C3-C8 cycloalkyl group, an optionally substituted C7-C16 aranolenoquinole A group or a substituted or substituted alkyl group, a 1> force 10> re, a pyrazomouth pyrimidine derivative or a medically acceptable salt thereof described in slip force,
  • R 4 may be a substituted or unsubstituted alkyl group, or a virazolopyrimidine derivative or a medically acceptable salt thereof described in 1> Force 10>
  • R] and R 2 are hydrogen atoms.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a halogen
  • R 3 is an optionally substituted CI-C8 alkyl group, an optionally substituted cyclohexyl group, or an optionally substituted cycloalkyl group (wherein the heterocyclic group Is selected from the group consisting of N, O and S:! ⁇ Means a 3-10 membered or bicyclic heterocyclic group having 4 heteroatoms ⁇ ) > Karaku 30> les, pirazoji who is masquerading in the mouth: ⁇ conductor
  • R 3 is a woven heterocyclic group (wherein the heterocyclic group is a 5- to 8-membered monocyclic heterocycle containing 1 or 2 heteroatoms, which is composed of N, O and S) Represents a cyclic group)), substituted heterocyclic group (wherein the heterocyclic group is a 5- to 8-membered heterocyclic ring containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S)
  • the heterocyclic group is a 5- to 8-membered heterocyclic ring containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S
  • R 4 is an optionally substituted C1-C8 alkyl group, an optionally substituted C3-C8 cycloalkyl group, an optionally substituted C6-C14 alkyl group.
  • R 4 is an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted bicyclic olefinic ring group, ⁇ 28> force 32>, or the bell vilazophine pyrimidine.
  • R 4 is an optionally substituted phenyl group, wherein the convertible group is-0-(CH 2 ) m-
  • m Represents 2-4. 3 ⁇ 4 Represent. ⁇ , ⁇ 28> Karaku 32>, or the pyrazo-mouthed pyramid described in any of the following: conductor,
  • R 4 is an optionally substituted bicyclic aromatic or unicyclic group (wherein the substituent is substituted with halogen, a C 1 -C 4 alkyl group, or 1 to 9 halogens) C 1 -C 4 alkyl group selected from the group consisting of:! ⁇ Represents the third substituent,), and villazopyrimidine derivative according to any one of 28> Karaku 32>,
  • n is 0, ⁇ 28> Karaku 38> pyrazo mouth pyrimidine derivative according to any one, ⁇ 40> ⁇ 1> Karaku 27> pyrazo mouth pyrimidine derivative or any of its medicines
  • COPD chronic closure disease
  • Autoimmune ffi ⁇ disease is rheumatoid arthritis: ankylosing circulation, group rheumatoid arthritis, »14 arthritis, one-sided affliction, diabetes or Crohn's disease, 42 > The treatment described in lj. Brief description of the drawings.
  • Figure 1 is an illustration of the p38 MAPK cascade. '' Best mode for carrying out the invention
  • the compound represented by the formula (1) of the present invention is represented by the following definitions.
  • an “alkyl group” refers to both a linear or branched alkyl group.
  • An alkyl group having 1 to 8 carbon atoms is preferred.
  • alkyl group More preferably it has 1 to 6 carbon atoms
  • alkenyl group refers to a straight, branched, or cyclic alkenyl group containing one or more carbon-carbon double bonds. Both isomers are included, where these groups have cis and trans isomers. An alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms is preferred.
  • Examples include, but are not limited to, vinyl, allyl, isopropenyl, 1-propenyl, 2-butyr, 1-butenyl, 2-methinole-1-propenyl, 2-methinole-3- Penteninore, 1-Penteninore, 2-Penteninole, 4-Methinore-1-Penteninole, 1-Hexeninore, 2-Hexeninore, 2-Cyclopentenore, '2 , 2-heptul, 2-octenyl, 3-cyclopentenyl, 1, '3-'butadienyl or 1,5-hexagenino I ⁇ . More preferably, it is an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • alkenyl group examples include, but are not limited to, vinyl, allyl, isopropenyl, 1-propenyl, 2-butyl, 1-butyr, and 2-methinole-1-probenino.
  • alkynyl group refers to a straight or branched alkynyl group containing one or more carbon-carbon trifis. An alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms is preferred.
  • cycloalkyl group J represents a cyclic alkyl group, preferably a cycloalkynyl group having from 3 to 8 carbon atoms.
  • examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexenole, cyclin heptinole or cyclin otachino.
  • a ⁇ aryl group j is an ⁇ , an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 bicyclic or tricyclic carbon atoms; or one per aromatic ⁇ bk.
  • An aryl group having 6 to 10 carbon atoms is preferred.
  • heterocyclic group J contains from 1 to 4 heteroatoms derived from the group consisting of N, O and S 3 to: 14-membered, bicyclic or tricyclic. This means a monovalent group consisting of a cyclic heterocyclic ring, which may be completely opened, partially closed, or an aromatic ⁇ -element ring group.
  • the “aromatic sickle ring group” refers to the “heterocyclic group” described above, where the ring of the portion that forms a monovalent group is good! It means a cyclic or tricyclic heterocyclic group, and 3 ⁇ 4 ⁇ of a bicyclic or tricyclic heterocyclic group may be attached to ⁇ except for the ring that forms the Hffi group.
  • it means a heterocyclic group S-condensed bicyclic aromatic ring group containing 1 to 4 heteroatoms, which are radically selected from the group consisting of N, O and S in the phenyl group.
  • this include, but are not limited to, 4 Nazo thiazolyl, 5-benzothiazolinole, 6-benzothiazolinole, 7-benzothiazolinole, 5-benzoxazolinole, 6-benzoxazolinole , 5—Benzozinole, 6—Benzofuranole, 6—Indazolinole, 5—Quinolyl, 7—Phthalazininore, 6—Quinoxalininore, 6—Quinazolinyl, 6—Cinnolininore, 7—Chromanyl, 5—Indolinore, or 6 —Isoindolinino I ⁇ .
  • it means a bicyclic aromatic ring group in which a phenyl group containing 1 or 2 heteroatoms formed from the group consisting of ⁇ , ⁇ and S is condensed with a phenyl group.
  • a phenyl group containing 1 or 2 heteroatoms formed from the group consisting of ⁇ , ⁇ and S is condensed with a phenyl group.
  • this include, but are not limited to, 4-benzothiazolyl, 5-benzothiazolyl,
  • 6-benzothiazolyl, 7_benzothiazolinol 5-benzoxazolyl, 6-benzoxazolinole, 51-benzozenyl, 6-benzofuranyl, 6-indazolyl, 51-quinolyl,
  • saturated complex difficulty refers to “heterocyclic group” described above, wherein the ring of the part forming a monovalent group is completely saturated or partially saturated.
  • ⁇ # represents a bicyclic or tricyclic heterocyclic group. In the case of a bicyclic or tricyclic heterocyclic group, all but the ring that forms a monovalent group may be fully saturated, partially saturated, or good! You can be ashamed.
  • Examples include, but are not limited to, monovalent groups of pyrrolidine, imidazolidine, virazolidine, monoreforin, thiomonoreforin, piperidine, homopiperidine, piperazine, homopiperazine, or tetrahydrofuran, or 3_ Chromanil, 3-Indolinino! ⁇ .
  • it represents a 5- to 8-membered saturated heterocyclic group saturated with 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S.
  • Examples include, but are not limited to, monovalent compounds consisting of pyrrolidine, imidazolidine, virazolidine, morpholine, thiomorpholine, piperidine; homopiberidine, piperadis homopiperazine, or tetrahydrofuran. '
  • heterocyclic alkyl group J represents a group ⁇ : of a heterocyclic group and an alkyl group.
  • the heterocyclic group and the alkyl group are each a“ heterocyclic group described above ”.
  • alkyl group are applicable, and a description of each group and its preferred group is a preferred group.
  • Examples include, but are not limited to: (2-Furyl) methyl, (3-Chenyl) methinore, (5-Isobenzofuranyl) methinore, (5-Benzoceninole) methyl, (6-Benzoxazolyl) ) Methyl, 2- (4-morpholinole) ethyl, 2- (3-phenyl) ethyl, 2- (1-pyriduryl) ethyl, 3- (2-pyridyl) propyl, or 3- (4-piperidyl) propino! ⁇ Is mentioned.
  • aralkyl group refers to a group of an aryl group and an alkyl group.
  • This aryl group and alkyl group correspond to the descriptions of “aryl group j and“ alkyl group ”described above, respectively.
  • it is a group consisting of a “aryl group” having 6 to 10 carbon atoms and an “alkyl group” having 1 to 8 carbon atoms. Examples include, but are not limited to, benzyl, phenethylenole, (2-naphthyl) -methyl, 3-phenylpropyl, 4-phenenolevbutinole or 5- (1-naphthyl) pentino! ⁇ .
  • ⁇ is a group of “ ⁇ ” in combination with a phenyl group and an “alkyl group” having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Examples thereof are benzyl, phenethyl, (2-naphthyl) -Methyl, 3-phenylpropyl, or 4-phenylpuccino ⁇ .
  • R alkoxy group used in this specification j Represents a branched or cyclic alkoxy group; An alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms is preferred. Examples of this include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy or n-heptyloxy. More preferably, it is an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. Even more preferred is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. Examples of this include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxyne, n-butoxy, tert-butoxy.
  • halogen represents F, Cl, Br or I. F, C 1 or Br is preferred.
  • C 1 such as “C 1” is followed by “C 1” and “C 1 -C 6” represents a range from 1 to 6 carbon atoms.
  • the number of carbon atoms is different, it means that group having that number of carbon atoms.
  • C 1 -C 6 alkyl group means an alkyl group defined by “C 1 -C 8 alkyl group” having 1 to 6 carbon atoms. The same applies to the treatment of carbon number in other groups.
  • substituted silyl group refers to a silyl group that can be used as a protecting group for water.
  • Preferred are a trimethinoresilinore group, a tert-butyl dimethinoresilinole group, a tert-butinoresiferinylsilinore group, or a triethinoresilyl group, and more preferably a tert-butyldimethinosilyl group.
  • C 9 -C 4 alkoxy group substituted with 9 halogens and one or more substituents selected from the group consisting of —NR 12 R 13 .
  • the number of preferred layers is 1 to 3.
  • R 12 represents a hydrogen atom, a CI-C 8 alkyl group, a phenyl group, or a benzyl group, preferably a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group.
  • R ′ 3 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group, a benzyl group, a acetyl group, a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group, preferably a hydrogen atom or a C1-C 4 alkyl group Represents a group.
  • R 12 and R 13 are alkyl groups,: ⁇ may be combined with the nitrogen atom to which they are bonded to form a 5- or 7-membered ring.
  • this ring contains 1 to 2 heteroatoms selected from the group consisting of ⁇ atoms, nitrogen atoms, and ⁇ 3 ⁇ 4 [yellow atoms.
  • R 5 ° represents a C1-C8 alkyl group, a C3-C8 cycloalkyl group, or a C6-C14 aryl group, preferably a C1-C4 alkyl group or phenyl group It is.
  • R 51 represents a C 1 -C 8 alkyl group, a C 3 -C 8 cycloalkyl group, or a C 6 -C 14 aryl group, preferably a C 1 -C 4 alkyl group.
  • R 52 and R 53 may be the same or different, and are a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group, a C 3 -C 8 alkyl group, a C 6 -C 14 aryl group or an aralkyl. Represents a group.
  • ⁇ when R 52 and R 53 are an alkyl group may be combined with the nitrogen atom they are forming to form a shed or an unsaturated 5- to 7-membered ring. ,.
  • this ring contains 1 to 2 heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and an O3 ⁇ 4S yellow atom. Also good.
  • Preferred R 52 and R 53 may be the same or different, and are a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group.
  • halogens substituted C 1 - C4 alkoxy group and - one or more of the is selected from the group consisting of NR 44 R 45.
  • substituents selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 4 anolalkyl group, phenyl group, and amino group are preferable.
  • the number of preferred substituents is 1 to 3.
  • R 4 4 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group or a benzyl group, preferably a 3 ⁇ 4 ⁇ silicon atom or a CI-C 4 alkynole group.
  • R 45 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 8 anoalkyl group, a benzyl group, a acetyl group, a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group. And preferably a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group.
  • R 54 represents a CI-C8 alkyl group, a C3-C8 cycloalkyl group, or a C6-C14 aryl group, preferably a C1-C4 alkyl group or a phenyl group. is there.
  • R 55 represents a C1-C8 alkyl group, a C3-C8 alkyl group, or a C6-C14 aryl group, preferably a C1-C4 alkynole group. is there.
  • R 56 and R 57 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1 -C 8 anolequinol group, a C 3 -C 8 cycloalkynole group, a C 6 -C 14 aryl group or an aralkyl group.
  • a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group Preferably a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group ;
  • R 4 6 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group or a benzyl group, preferably a hydrogen atom or C 1 -C 4.
  • the Archi Is a group R 47 is a hydrogen atom, C 1 -.
  • Anorekiru group C 8 benzyl group, Asechiru group, ter ⁇ - represents a butoxycarbonyl group or a base Nji Ruo alkoxycarbonyl group, preferably a hydrogen atom or a C 1 -An alkyl group of C 4 R 58 represents an alkyl group of CI-C8, a cycloalkyl group of C 3-C 8, or an aryl group of C 6-C 14, preferably C 1 -An alkyl group or a phenyl group of C4 R 59 is a C1-C8
  • R 60 and R 61 may be the same or different, and may be a hydrogen atom, a C 1 -C 8 acrylyl group, a C 3 -C 8 alkyl group, a C 6 -C 14 aryl group or an aralkyl group. And preferably a hydrogen atom or an alkyl group of CI-C4.
  • R 14 represents a hydrogen atom, a CI-C 8 alkyl group, a phenyl group, or a benzyl group, preferably a hydrogen atom or a CI-C 4 alkyl group.
  • the R] 5 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group, a benzyl group, an acetyl group, a tert-butoxycarbonyl group or a pendinoreoxycarbonyl group, preferably a hydrogen atom or a C 1- C 4 represents an alkyl group.
  • R 62 represents a C 1 -C 8 alkyl group, a C 3 -C 8 cycloalkyl group, or a C 6 -C 14 aryl group, preferably a C 1 -C 4 alkyl group. Group or a phenyl group.
  • R 63 represents a C 1 -C 8 alkenoquinole group, a C 3 -C 8 alkyl group, or a C 6 -C 14 alkenyl group, preferably a C 1 -C 4 alkyl group. is there.
  • R 64 and R 65 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group, a C 3 -C 8 cycloalkyl group, a C 6 -C 14 aryl group or an aralkyl group.
  • 3 ⁇ 4 ⁇ in which R 64 and R 65 are alkyl groups may be combined with the nitrogen atom to which they are bonded to form a saturated or unsaturated 5- to 7-membered ring.
  • this ring contains 1 to 2 heteroatoms selected from the group consisting of ⁇ atom, nitrogen atom, and ⁇ 3 ⁇ 43 ⁇ 4yellow atom Even if you are doing, good.
  • Preferred R 64 and R 65 may be the same or different, and are a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group.
  • C 1 -C 4 alkyl group, C 1 -C 8 alkoxy group, phenyl group, and one or more ⁇ groups selected from the group consisting of amino groups are preferable.
  • the preferred number of positions 3 ⁇ 4 is 1 to 3.
  • R 16 represents a hydrogen atom, a C1-C8 alkyl group or a benzyl group, preferably a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group.
  • R 17 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group, a benzyl group, a acetyl group, a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group, preferably a hydrogen atom or a C 1 -C4 alkyl group It is.
  • R 66 represents a C1-C8 alkyl group, a C3-C8 cycloalkyl group, or a C6-C14 aryl group, and preferably a C1-C4 alkyl group or a phenyl group.
  • R 67 represents a C 1 -C 8 alkyl group, a C 3 -C 8 cycloalkyl group, or a C 6 -C 14 aryl group, preferably a C 1 -C 4 alkyl group.
  • R 68 and R 69 may be the same or different, and are a hydrogen atom, a C 1 -C 8 anolenoquinol group, a C 3 -C 8 cycloanolenoyl group, a C 6 -C 14 aryl group or an aralkyl group. And preferably a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkynole group.
  • R 18 represents a hydrogen atom, a CI-C8 alkyl group or a benzyl group, preferably a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group.
  • R 19 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 8 ananolyl group, a benzyl group, a acetyl group, a tert -butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group, preferably a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group It is a group.
  • R 70 represents a C 1 -C 8 alkyl group, a C 3 -C 8 alkyl group, or a C 6 -C 14 aryl group, preferably a C 1 -C 4 alkyl group. Group or a phenyl group.
  • R 71 represents a C1-C8 alkyl group, a C3-C8 cycloalkyl group, or a C6-C14 aryl group, preferably a C1-C4 alkynole group.
  • R 72 and R 73 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group, a C 3 -C 8 cycloalkyl group, a C 6 -C 14 aryl group or an aralkyl group, Preferably, they are a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group.
  • R 2 0 is a hydrogen atom, C 1 - alkyl group or a benzyl group C 8, preferably had or hydrogen atom is C1 - an alkyl group having C 4.
  • R 21 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group, a benzyl group, an acetyl group, a tert-butoxycarboninole group or a benzyloxycarbonyl group, preferably a hydrogen atom or C 1 -C 4 It is an alkyl group.
  • R 74 represents a CI-C8 alkyl group, a C3-C8 cycloalkyl group, or a C6-C14 aryl group, preferably a C1-C4 alkyl group or phenyl group. is there.
  • R 75 represents an alkylene group of C1 to C8, an alkyl group of C3 to C8, or an aryl group of C6 to C14, and preferably an alkyl group of C1 to C4. It is.
  • R 76 and R 77 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group, a C 3 -C 8 cycloalkenyl group, a C 6 -C 14 aryl group or an aralkyl group, Preferably, they are a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group.
  • R 8 an alkyl group of CI-C8, substituted with 1 to 9 halogens, and a C1-C4 alkyl group, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C3-C8 Cyclic alkyl group, aryl group of C 6 -C 14, heterocyclic group, aralkyl group of C 7 -C 16, alkoxy group of C 1 -C 8,! One or more positions selected from the group consisting of a C 1 -C 4 alkoxy group substituted with ⁇ 9 halogens, and —NR 22 R 23 .
  • halogen,-(C 0) ⁇ H CI-C4 alkyl group, C1-C4 alkyl group formed by 19 halogens, phenyl group, C1-C4 One or more units selected from the group consisting of an alkoxy group and an amino group.
  • the number of substituents is preferably 13.
  • R 22 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group, a phenyl group or a benzyl group, preferably a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group.
  • R 23 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group, a benzyl group, a acetyl group, a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group, preferably a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group It is a group.
  • R 78 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group, a C 3 -C 8 cycloalkyl group, or a C 6 -C 14 aryl group, preferably a C 1 -C 4 alkyl group Group or a phenyl group.
  • R 79 represents a C 1 -C 8 alkyl group, a C 3 -C 8 cycloalkyl group, or a C 6 -C 14 aryl group, and preferably a C 1 -C 4 alkyl group.
  • R 80 and R 81 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkynole group, a C 3 -C 8 cycloalkyl group, a C 6 -C 14 aryl group or an aralkyl group, preferably Is a hydrogen atom or an alkyl group of CI-C4.
  • the group in which the nitrogen atom in the heterocyclic group is substituted is selected from the group consisting of a C1-C4 alkyl group, a benzinole group, a acetyl group, a tert-butoxycarbonyl group, and an benzyloxycarbonyl group.
  • R 7 , R 8 , R 9 , and R 10 may be the same or different, hydrogen! ⁇ Child, optionally C 1 -C 8 alkyl group, optionally substituted C 3- It represents a C 8 cycloalkyl group or an optionally substituted C 6 -C 14 aryl group.
  • R 9 and R 10 are an alkyl group, together with the nitrogen atom to which they are bonded, they may form a saturated or inert 5- to 7-membered ring. Further, in addition to the nitrogen atom to which they are bonded, this ring may contain 1 to 2 heteroatoms selected from the group force consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a yellow atom.
  • R 7 , R 8 , R 9 , and R ′ 0 may be the same or different, and are preferably a hydrogen atom or an optionally substituted C 1 -C 4 alkyl group.
  • R 26 to R 43 , R 133 , R 15 . , And R 151 may be the same or different, and may be a hydrogen atom, an optionally substituted CI-C 8 anoalkyl group, an optionally substituted C 2 -C8 anolenyl, or an optionally substituted group.
  • R 30 and R 31 , R 32 and R 33 , R 37 and R 38 , R 42 and R 43 , and R 15G and R 15 ] are alkyl groups, respectively, Together, they may form saturated or non-Si 5 to 7-membered rings. Further, in addition to the nitrogen atom to which they are bonded, this ring may contain 1 to 2 heteroatoms selected from the group consisting of an atom, a nitrogen atom, and a yellow talcum.
  • R 26 to R 43 , R 133 , R 15 °, and R 15 may be the same or different, more preferably a hydrogen atom, an optionally substituted C 1 -C 8 alkyl group, Or a C 3 -C 8 cycloalkyl group or an optionally substituted C 6 -C 14 aryl group. More preferred is a hydrogen atom or an optionally substituted CI-C4 alkyl group.
  • X 1 or X 2 represents 0, S, N—CN or NH, preferably O. r represents 0 to 2, and is preferably 0 or 2.
  • C1-C4 alkyl group substituted with ⁇ 9 halogens C3-C8 cycloalkyl group, C6-C14 aryl group, C1-C8 alkoxy group, 1-9 halogens
  • R 24 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group or a benzyl group, preferably a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group.
  • R 25 represents a hydrogen atom, a C1-C8 alkynole group, a benzyl group, a acetyl group, a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group, preferably a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group. is there.
  • R 82 is
  • R 83 is a C1-C8 alkyl group, a C3-C8 cycloalkyl group, or. Represents an aryl group of 6-C14, and preferably an alkyl group of CI-C4.
  • R 84 and R 85 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkynole group, a C 3 -C 8 cycloanolalkyl ⁇ group, a C 6 -C 14 aryl group or an aralkyl group, preferably It is a hydrogen atom or an CI-C4 anoalkyl group.
  • C 1 -C 4 alkyl group C 6 -C 14 aryl group, C 1 -C 8 alkoxy group, C 1 -C4 alkoxy group substituted with 1 to 9 halogens, and one or more substituents selected from the group consisting of 'and -Nl 31 R ] 32 .
  • One or more substituents selected from the group consisting of 132 are preferably, a halogen, a cyanoalkyl group of CI-C4, and an alkyl group of CI-C4 substituted with 1 to 9 halogens, one or more substituents selected from the group consisting of is there.
  • a preferred number of positions is 1 to 3.
  • R 131 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group, a phenyl group or a benzyl group, preferably a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group.
  • R 132 is a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group, a benzyl group, It represents a cetyl group, a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group, preferably an ifck element atom or a C 1 -C4 alkyl group.
  • R 127 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group, a C 3 -C 8 alkyl group, or a C 6 -C 14 aryl group, preferably a C 1 -C 4 alkyl group or A phenyl group.
  • R 128 represents an aralkyl group of CI-C8, a cycloalkyl group of C 3 -C 8, or an aryl group of C 6 -C 14, preferably a C 1 -C 4 alkyl group. .
  • R 129 and R 13G may be the same or different, and each represents a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group, a C 3 -C 8 alkyl group, a C 6 -C 14 aryl group or an aralkyl group. And preferably a hydrogen atom or a CI-C4 alkyl group.
  • the position of 3 ⁇ 4 ⁇ in which the nitrogen atom in the heterocyclic group is substituted is selected from the group consisting of an alkyl group of CI-C4, a besidyl group, a acetyl group, a tert-butoxycarbonyl group, and a benzyloxycarbonyl group. Is one or more groups. -
  • R 1 is preferably hydrogen.
  • R 2 is preferably hydrogen.
  • R 3 is preferably an optionally substituted CI-C 8 aralkyl group, an optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkyl group, or a substituted or unsubstituted, It is a cyclic group.
  • the number of substituents is more preferably 1 to 3 in the case of halogen. It is a piece ⁇ Of the substituent other than 1 is 1.
  • R 86 represents a C1-C4 alkyl group, a C3-C8 cycloalkyl group, or a phenyl group, and preferably a C1-C4 alkyl group
  • R 87 and R 88 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a CI-C8 alkyl group, a C3-C.8 cycloalkyl group, a phenyl group or an aralkyl group, preferably a hydrogen atom or C 1 -C 4 alkyl group
  • R 89 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a phenyl group or a benzyl group, preferably a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group.
  • R 90 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a benzyl group, a acetyl group, a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group, preferably a hydrogen atom or C1 -.
  • an alkyl group of C 4 or, R 89 and R 90 If alkyl groups, together with the nitrogen atom to which they are attached, a saturated or may form a 5-7 membered unsaturated ring.
  • R 89 and R 9D force binding
  • one or two heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and an ⁇ yellow atom may be contained. ).
  • R 91 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group, a phenyl group or a benzyl group, and preferably a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group.
  • R 92 represents a hydrogen atom, a CI-C 8 alkyl group, a benzyl group, an acetyl group, a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group, preferably a hydrogen atom or CI -Represents an alkyl group of C 4).
  • this preferred R 3 which may be substituted, may be an unsubstituted ⁇ heterocyclic group, a substituted bicyclic heterocyclic group, an am «heterocyclic group. Or, it is a substituted bicyclic heterocyclic group, and more preferably a heterocyclic group, a substituted heterocyclic group.
  • R 93 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group, a phenyl group or a benzyl group, preferably a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group.
  • R 94 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 8 aralkyl group, a pendyl group, an acetylenol group, a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group, preferably a hydrogen atom, but still a C 1 -C.4 alkyl group.
  • the position of ⁇ & in which the nitrogen atom in the heterocyclic group is substituted includes the group consisting of a C1-C4 alkyl group, a benzyl group, a acetyl group, a tert-butoxycarbonyl group, and an benzyloxycarbonyl group.
  • R 3 is more preferably il ⁇ from N, O and S 1. or an unsubstituted 5- to 8-membered heterocyclic group containing 2 heteroatoms, substituted with 1 amino group A C 1 -C 4 anoalkyl group, or a C 3 -C 8 alkyl group substituted with one amino group.
  • R 3 is more preferably a ⁇ 8 containing one N atom, a 58-membered ⁇ saturated heterocyclic group, a C1-C4 alkyl group substituted with one amino group, or one amino group A C 3 -C 8 cycloalkyl group substituted with a group.
  • R 3 is even more preferably a piperidyl group, a pyrrolidinyl group or a cyclyl group substituted with one amino group.
  • R 3 is even more preferably a piperidyl group or a pyrrolidyl group.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom, an optionally substituted CI-C8 alkyl group, an optionally substituted C3-C8 cycloalkyl group, an optionally substituted aralkyl group, or a substituted A heterocyclic group which may be substituted, an aryl group of C 6 —C 14 which may be substituted, or a heterocyclic group which may be substituted;
  • the optionally substituted C1-C8 alkyl group which is the preferable R 4 include a substituted C1-C8 alkyl group, or a substituted C1-C8 alkynole group.
  • R 95 is C1-C8 An alkyl group, a C3-C8 cycloalkyl group, or a phenyl group, preferably a CI-C4 alkyl group or a phenyl group
  • R 96 is a C1-C8 alkyl group, C3-C8 A cycloalkyl group or a phenyl group, preferably a C1-C4 alkyl group
  • R 97 and R 98 may be the same or different, a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group Represents a C3-C8 cycloalkyl group, a phenyl group or an aralkyl group.
  • R 97 and R 98 is an alkyl group:. ⁇ Is connexion such together with the nitrogen atom to which they are attached, a saturated or may form a 5- to 7-membered ring not mouth further the ring May contain one or two heteroatoms selected from the group consisting of oxygen atoms, nitrogen atoms, and ⁇ yellow atoms in addition to the nitrogen atoms to which R97 and R98 are bonded. . Le, preferably R 97 and R 98 are the same or different connexion is good, a hydrogen atom or a C1 - is an alkyl group of C 4 ..
  • R 99 is a hydrogen atom, C1 - alkyl C 4, phenyl group or Represents a benzyl group, preferably a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 100 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a benzyl group, a acetyl group, a tert-butoxycarbonyl group or a base;
  • the number of substituents is preferably 1 to 3 for halogen, and 1 for other substituents, where R 105 is a hydrogen atom, C 1 -Represents an alkyl group of C 8, a phenyl group or a benzyl group, preferably a hydrogen atom or an alkyl group of CI-C 4 R 106 is a hydrogen atom, C 1-.
  • R 101 representing the C4 alkyl group is C1 - C8 alkyl group
  • R 102 represents an alkyl group of C1-C8, a cycloalkyl group of C3-C8, Or a phenyl group, preferably a C 1 -C4 alkyl group
  • R 103 and R 104 may be the same or different, a hydrogen atom, a CI-C 8 alkyl group, a C3-C8 Represents a cycloalkyl group, a phenyl group, or a
  • the optionally substituted aralkyl group which is the preferable R 4 include a aralkyl group in which the aralkyl group is a combination of an unsubstituted C 1 _C 4 alkyl group and an unsubstituted phenyl group, or An aralkyl group comprising a combination of a substituted C 1 -C 4 alkyl group and a substituted phenyl group can be mentioned.
  • R 111 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group, a benzyl group, a acetyl group, a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group, preferably a hydrogen atom or C 1- C4 alkyl group.
  • R 112 represents a C 1 -C 8 alkyl group, a C 3 -C 8 cycloalkyl group, or a phenyl group, preferably CI-C 4 An alkyl group or a phenyl group;
  • R ,. 7 represents a C1-C8 alkyl group, a C3-C8 cycloalkyl group, or a phenyl group, and preferably a CI-C4 alkyl group.
  • R 108 represents a C1-C8 alkyl group, a C3-C8 cycloalkyl group, or a phenyl group, and is preferably a CI-C4 alkyl group.
  • R 109 and R 110 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group, a C 3 -C 8 cycloalkyl group, a phenol group or a benzyl group, preferably a hydrogen atom Or a C1-C4 alkyl group.
  • R 4 which may be substituted, may be a heterocyclic alkyl group represented by M or a heterocyclic alkyl group which is substituted, and more preferably A combination of a substituted C 1-C4 alkyl group and a substituted aromatic ring group ⁇ : or an unsubstituted C 1 -C 4 alkyl group and a difficult aromatic silicon group And more preferably a heterocyclic alkyl group comprising a combination of a monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic group substituted with an unsubstituted C1-C4 alkyl group, or an S-substituted A C 1 -C 4 alkyl group of the above or a combination of a bicyclic aromatic ring group and a heterocyclic alkyl group.
  • a heterocyclic alkyl group converted here, a ⁇ -converted C 1—C 4 alkyl group and a monocyclic group consisting of a monocyclic group, or a A heterocyclic alkyl group consisting of a 3 ⁇ 41 or bicyclic aromatic ring group substituted with a C 1 -C 4 alkyl group ⁇ : on the carbon atom is a halogen,-(C O) OH C 1 -C 4 Anolequil, Selected from the group consisting of a C ⁇ -C4 anoalkyl group substituted with 9 halogens, a C 1 -C4 anorecoxy group, and a C 1 -C4 alkoxy group substituted with 19 halogens One or more groups.
  • the alkino portion of the complex ⁇ alkyl group is substituted, and the ⁇ group on the carbon atom of the heterocyclic ring is replaced with a rogen, an alkyl group of CI-C4, and 19 halogens.
  • the substituent in which the nitrogen atom in the heterocyclic group is formed is selected from the group consisting of C1-C4 alkyl group, benzyl 3 ⁇ 4, acetyl group, tert-butoxycarbonyl group, and benzyloxycarbonyl group.
  • One or more groups More preferably, it is a C 1 -C 4 alkynole group, or a tert-butoxy carbonyl reno group.
  • the optionally substituted C 6—C 14 aryl group which is the preferable R 4 include, but are not limited to, an unsubstituted C 6—C 10 aryl group, or a substituted C 6—C 10 And more preferably an E-substituted phenolino group or a substituted phenolino group.
  • the substituted C 6— C 10 aryl group or the substituted phenyl group may be halogen, —CN—N 0 2 , or optionally substituted C 1 -C 8 alkyl.
  • W is a hydrogen atom, an optionally substituted CI-C8 anoalkyl group, an optionally substituted C 2 -C 8 anorekeninole, an optionally substituted C 2 -C 8 anorequinolole, or an optionally substituted
  • W is preferably a hydrogen atom, an optionally substituted CI-C4 anolenoquinole group, an optionally substituted C3-C8 cycloalkyl group, or optionally substituted.
  • R 113 to R 121 which may be the same or different, are a hydrogen atom, an optionally substituted C 1 -C 8 alkyl group, an optionally substituted C 2 -C 8 alkenyl, C2-C 8 alkynyl, optionally substituted C 3-C 8 cycloalkyl group, optionally substituted C 6-C14 aryl group, optionally substituted A group, an optionally substituted aralkyl group or an optionally substituted aryl ring alkyl group; Or R] 16 and 13 ⁇ 4 117 , R " 8 and R 119 and R 12, and R 121 are alkyl groups, together with the nitrogen atom to which they are bonded, saturated or unsaturated In addition to the nitrogen atom to which they are bonded, this ring is selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a t3 ⁇ 4 yellow atom.
  • R] 13 to R 12 1 may be the same or different, preferably a hydrogen atom, may be substituted C1-C 8 represents an optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkyl group or an optionally substituted C 6 -C 14 aryl group; R 113 to R 12 are the same or different. R 113 is more preferably a hydrogen atom or an optionally substituted C 1 -C 4 alkyl group.
  • R 12] may be the same or different, and more preferably a hydrogen atom or C 1 -C 4 anoalkyl.
  • heterocyclic group which may be substituted which are preferable R 4 , include an unsubstituted monocyclic heterocyclic group, the following bicyclic heterocyclic group, a substituted heterocyclic group or a substituted group.
  • a bicyclic heterocyclic group More preferably, it is a substituted bicyclic aromatic ring group or a substituted bicyclic aromatic ring group. Where 3 ⁇ 4 ⁇ is a heterocyclic group, a substituted bicyclic heterocyclic group or a substituted bicyclic aromatic ring group is A halogen, -CN, -N0 2s C1-C8 alkyl group,:!
  • R 123 represents a hydrogen atom, a C1-C8 alkyl group, a phenyl group or a benzyl group, preferably a hydrogen atom or a CI-C4 aralkyl group.
  • R 124 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group, a benzyl group, a acetyl group, a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group, preferably a hydrogen atom or a C 1 -C 4 It is an alkyl group.
  • R 122 represents a CI—C 8 alkyl group, a C 3 -C 8 cycloanolalkyl group, or a phenyl group, and is preferably a CI—C 4 alkyl group.
  • R 125 and R 126 which may be the same or different, each represents a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkenyl group, a C 3 -C 8 cycloalkyl group, a phenyl group or a benzyl group, preferably a hydrogen atom or C 1 -C4 alkyl group.
  • the substituent of ⁇ is a group consisting of an aralkyl group of CI-C4, a benzyl group, an acetyl group, a tert-butoxycarbonyl group, and an benzyloxycarbonyl group One or more groups selected from More preferably, it is a C1-C4 alkyl group or a tert-butoxycarbonino group.
  • R 4 is more preferably a substituted phenyl group, a phenyl group substituted with one —0— (CH 2 ) m —W, an unsubstituted bicyclic aromatic ring group, a C1-C4 A bicyclic aromatic ⁇ -ring group substituted with an alkyl group, or a bicyclic aromatic male ring group substituted with a C 1 -C 4 alkyl group substituted with 1 to 9 halogen atoms.
  • a bicyclic aromatic ring group is a phenyl group.
  • R 4 is a substituted phenyl group, a phenyl group substituted with one —0— (CH 2 ) m —W, a substituted: ⁇ 1 ⁇ difficult group, one C 1— C4 A bicyclic aromatic heterocyclic group substituted with an alkyl group, or a bicyclic aromatic group substituted with one (CI-C4 alkyl group substituted with 1 to 9 halogens); Heterocyclic group (here CI-C 4 alkyl group
  • Bicyclic aromatic heterocyclic groups include 5-benzothiazolyl, 6-benzothiazolyl, 5-benzoxazolyl, 6-benzoxazolyl, 5-benzozoenyl, 6-benzothenyl, 5-benzofuranyl, and 6-benzofuranyl.
  • n is preferably. It is.
  • R 6 is preferably a methyl group.
  • X 1 or X 2 is preferably o. '
  • r is preferably 0 or 2.
  • Z] to Z 4 are preferably a hydrogen atom.
  • - CN substituted have good C 1 - C8 of Anorekinore group or - O - is W - (CH 2) m.
  • Represents a C1-C8 alkoxy group, where m 2-4. ⁇ ; N is an 0; -A- B - is - CH 2 - CH 2 - is.
  • R 1 is hydrogen;
  • R 2 is hydrogen;
  • R 3 is an optionally substituted C 1 -C 8 alkyl group, optionally substituted C 3 -C 8 A cycloalkyl group or a substituted or non-substituted rhenic ring group;: 4 is a substituted or non-substituted rhenic ring group;
  • n is 0;-A-B-is-CH 2 -.CH 2- .
  • R 1 is hydrogen;
  • R 2 is hydrogen;
  • R 3 is an optionally substituted C 1 -C 8 aralkyl group, optionally substituted C 3 -C 8 A cycloalkyl group, or a substituted or unsubstituted good heterocyclic group;
  • R 4 is an optionally substituted phenyl group;
  • the substituent of the phenyl group which may be substituted is halogen, —CN, an optionally substituted C 1 -C 8 anolenoquinole group or —O— (CH 2 ) m —W.
  • Represents an alkoxy group of CI-C8, which may be m 2-4. ⁇ ; N is an 0; - A - B - is - CH 2 - CH 2 - CH 2 - or - CH 2 - CH 2 - CH 2 - CH 2 - is.
  • R 1 is hydrogen; R 2 ffcK element; R 3 is an optionally substituted C1-C8 alkyl group, optionally substituted C3-C8 cyclo An alkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group; R 4 is an optionally substituted aryl group; n is 0
  • R fcK element; R 2 ifcK element; R 3 is an optionally substituted C 1 -C 8 alkyl group, optionally substituted C 3 -C 8 Or an optionally substituted phenyl ring ⁇
  • R 4 is an optionally substituted phenyl group (wherein the optionally substituted phenyl group is a halogen , -CN, may be substituted R 1 -C8 anolenoquinole group or -O-(CH 2 ) m -W.
  • Ri is hydrogen;
  • R 2 is hydrogen;
  • R 3 is an optionally substituted C 1 -C 8 alkyl group, optionally substituted C 3 -C 8 A cycloalkyl group, or an optionally substituted heterocyclic group;
  • R 4 is an optionally substituted cycloalkyl group;
  • n is 0;
  • R 1 is hydrogen; R 2 ii7K element; R 3 is an optionally substituted C 1 -C 8 alkyl group, optionally substituted C 3 -C 8 A cycloalkyl group, or an optionally substituted heterocyclic group; R 4 is a hydrogen atom, an optionally substituted CI -C8 anoalkyl group, an optionally substituted C 3-C 8 N is ⁇ ;-A- B
  • - is - CH 2 - CH. -That's it.
  • R'ifck element In formula (1), R'ifck element; R 2 is hydrogen; R 3 is an optionally substituted C 1 -C 8 alkyl group, optionally substituted C 3-C 8 is a cycloalkyl group that may be substituted, or a good carbocyclic group; R 4 is a hydrogen atom, an optionally substituted CI-C8 anoalkyl group, or an optionally substituted C 3- cycloalkyl group C 8; n is an 0; - a - B - is - CH 2 - CH 2 - CH 2 - or - CH 2 - CH 2 - CH 2 - CH 2 - is.
  • R 1 is hydrogen;
  • R 2 is hydrogen;
  • R 3 is an optionally substituted C 1 -C 8 alkyl group, optionally substituted C 3 -C A cycloalkyl group of 8 or a substituted or unsubstituted ring group;
  • R 4 is a hydrogen atom, an optionally substituted CI-C8 Norequinole group, optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkyl group;
  • n is 0;
  • R'lfc element In formula (1), R'lfc element; R 2 is hydrogen; R 3 is an optionally substituted C3-C8 cycloalkyl group; R 4 is substituted
  • the phenyl group which may be substituted with the phenyl group which may be substituted is a halogen, or a C 1 -C 4 alkyl group which may be substituted.
  • N is an 0; - A - B - is - CH 2 - CH 2 - is.
  • R 1 is hydrogen;
  • R 2 is hydrogen;
  • R 3 is an optionally substituted C3-C8 cycloalkyl group;
  • R 4 is substituted
  • the phenyl group which may be substituted ⁇ the ⁇ group of the phenyl group which may be substituted here is -0- (CH 2 ) m -W.
  • N is an 0;
  • - A - B - is - CH 2 - CH 2 - is.
  • R 1 is hydrogen;
  • R 2 is hydrogen;
  • R 3 is an optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkyl group;
  • R 4 is substituted Even if it is good, it is an aromatic ⁇ -membered ring group;
  • ⁇ is 0;
  • -A- ⁇ - is -CH 2 -CH 2- .
  • R 1 is hydrogen;
  • R 2 is hydrogen;
  • R 3 is an optionally substituted saturated heterocyclic group;
  • R 4 is an optionally substituted phenyl.
  • substituent of the phenyl group which may be substituted with a group include a halogen, and an optionally substituted CI-C4 anoalkylene group.
  • N is an 0;
  • - A - B - is - CH 2 - CH 2 - is.
  • R 1 is hydrogen;
  • R 2 is hydrogen;
  • R 3 may be substituted and R may be a saturated heterocyclic group;
  • R 4 may be substituted Good phenyl group ⁇
  • the substituent of the phenyl group which may be substituted here is -0- (CH 2 ) m -W.
  • Represents a group, where m 2-4. ⁇ ; N is an 0; - A - B - is - CH 2 - CH 2 - is.
  • R 1 is hydrogen;
  • R 2 is hydrogen;
  • R 3 is an optionally substituted saturated heterocyclic group;
  • R 4 is an optionally substituted aromatic group. It is 3 ⁇ 4 «heterocyclic group; n is than zero der; - a - B - is - CH 2 - CH 2 - is.
  • R 1 is hydrogen; R 2 is halogen; R 3 is an optionally substituted saturated heterocyclic group; R 4 is an optionally substituted phenyl Examples of the phenylol group which may be substituted here are halogen, and an optionally substituted CI-C4 alkyl group.
  • N is an 0; - A - B - is - CH 2 - CH 2 - is.
  • R 1 is hydrogen; R 2 is halogen; R 3 is a saturated heterocyclic group which may be substituted; R 4 is a phenyl group which may be substituted; As a difficult group of the phenyl group which may be transferred with a saw is -0- (CH 2 ) m -W.
  • N is an 0; - A - B - is - CH 2 - CH 2 - is.
  • R 1 is hydrogen; R 2 is halogen; R 3 is an optionally substituted saturated heterocyclic group; R 4 is optionally substituted. , be aromatic female heterocyclic group; n is 0; -A- B - is - CH 2 "CH 2 - is.
  • R 1 is hydrogen; R 2 3 ⁇ 4 TK; R 3 is an optionally substituted piperidyl group or pyrrolidyl group; R 4 is optionally substituted
  • the phenyl group may be substituted with a phenyl group, and the phenyl group is converted to —O— (CH 2 ) m —W.
  • n is 0; -A-B- is -CH 2 CH 2- .
  • R'ifcR element is hydrogen
  • R 3 is an optionally substituted piperidyl group or pyrrolidyl group
  • R 4 is optionally substituted it is Fang 3 ⁇ 43 ⁇ 43 ⁇ 4 heterocyclic group
  • n is 0
  • - a - B - is - CH 2 - CH 2 - is.
  • R 1 is hydrogen;
  • R 2 is hydrogen;
  • R 3 is an unsubstituted piperidyl group or pyrrolidyl group;
  • R 4 is an optionally substituted phenyl group
  • the substituent of the phenyl group which may be substituted at this is -0- (CH 2 ) m -W.
  • m 2 to 4.
  • n is 0;
  • - A - B - is - CH 2 - CH 2 - is.
  • R 1 is hydrogen;
  • R 2 is hydrogen;
  • R 3 is cyclohexyl substituted with an amino group;
  • R 4 is an optionally substituted phenyl group ⁇
  • the position of the phenyl group which may be substituted is -0- (CH 2 ) m -W.
  • N is an 0;
  • - A - B - is - CH 2 - CH 2 - is.
  • R'ifck element In the formula (1), R'ifck element; R 2 is hydrogen; R 3 is a cyclohexyleno group substituted with an amino group; R 4 is a substituted or unsubstituted group. it is Fang group; n is 0; - A- B - is - CH 2 - CH 2 - is.
  • groups ⁇ are represented by 1 to! ⁇ 4 , n, and-in formula (1).
  • the above 1) to 23 may be mentioned.
  • the compound of the present invention has an acid its in its molecule. This: ⁇ can be converted to a medically acceptable salt if necessary.
  • Such salts include the non-toxic power thio ⁇ , specifically, alkali metal ions such as Na + and K +, alkalis such as Mg 2+ and Ca 2+ : metal ions, Al 3+ , Zn 2+ and other ions, or ammonia, tritinoleamine, ethylenediamine, propanediamine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, pyridine, lysine (Ly si ne), choline, ethanolamine, ⁇ , ⁇ -dimethylolethan Salts with m ⁇ s such as Noreamine, 4-Hydroxypiperidine, Darcosamine, ⁇ -Methinoregnole Power Min.
  • alkali metal ions such as Na + and K +
  • alkalis such as Mg 2+ and Ca 2+
  • metal ions Al 3+ , Zn 2+ and other ions
  • ammonia tritinoleamine
  • ethylenediamine propanediamine
  • the compounds according to the present invention include enantiomers, including racemates and phototropes.
  • the age at which two or more asymmetric carbons are subjected to the compound according to the present invention includes both diastereoisomers.
  • the compound according to the present invention has a trans-cis-accepting isomer, a trans-isomer or a cis-isomer is included.
  • Examples of the compound represented by the formula (1) of the present invention include compounds represented in the following Tables A to G.
  • the pyrazo-mouth pyrimidium conductor represented by the above formula (l) is, for example, tautomerized by the T-form.
  • Examples of the compound represented by the formula (2) of the present invention include compounds corresponding to RR 2 R 3 R n and —A—B— described in Table AG above.
  • the compound of the present invention can be synthesized by the following method. In each formula, R ] to
  • R-A- B-and n are as defined in formula (1).
  • Ett in the chemical formulas as a condition or solvent are only examples as shown in the text.
  • the symbols in the text and the table, and the abbreviations of the solvents represent the following, respectively.
  • TBS tert-Ptyldimethinoresilinore
  • HAT.U O-(7-azabenzoto riazoinore-1 -inore)-N, N, N ', N'-Teto Rametino Leronium Hexafnoreo mouth phosphate
  • the compound represented by the formula) is obtained by subjecting the compound represented by the formula) to a suitable temperature (for example, ethanol or methanol) from room temperature under flowing conditions, such as sodium ethoxide or sodium methoxide. And allylmalonic acid diester Can be obtained. (Reference:]. Me d. Ch em., 1 976, 19, 296. and]. Me d. C he m., 1977, 20, 296.)
  • the compound represented by the formula () can be obtained by subjecting the compound represented by the formula () to a suitable (eg It can be obtained by using a halogenating agent (for example, oxyphosphorus) under mechanical or ⁇ ft.
  • a suitable eg It can be obtained by using a halogenating agent (for example, oxyphosphorus) under mechanical or ⁇ ft.
  • the compound represented by the formula () or (15) can be obtained by mixing the compound represented by the formula (5.) or in an appropriate solvent (for example, THF-water mixed Fujinaka) in the range of 0 ° C to room temperature. It can be obtained by oxidation conditions (for example, sodium periodate and osmium tetroxide).
  • an appropriate solvent for example, THF-water mixed Fujinaka
  • oxidation conditions for example, sodium periodate and osmium tetroxide
  • the chemical formula represented by the formula () or (16) is obtained by converting the compound represented by the formula (6.) or ( ⁇ 5), respectively, from 0 ⁇ to .40 ° in an appropriate shelf (eg ethanol or methanol). It can be obtained by TO with a reducing agent (for example, sodium hydrogen hydride) in the range of 3 to 5 of C.
  • a reducing agent for example, sodium hydrogen hydride
  • the compound represented by the formula () or ( ⁇ _8) is obtained by converting the compound represented by the formula (5.) or (1) from 0 ° C to room temperature in an appropriate solvent (eg THF). So, Bora ⁇ (For example, it can be obtained by allowing oxygenated water to flow in borane-dimethylenosulfide and then sodium hydroxide water.
  • the compound represented by the formula (7), (J9) or () can be converted into a suitable fine solvent (for example, a compound represented by the formula (9), (1_6), ⁇ ⁇ ) or (i_), respectively.
  • a suitable fine solvent for example, a compound represented by the formula (9), (1_6), ⁇ ⁇ ) or (i_), respectively.
  • Methylene chloride or DMF in the range of 3 ⁇ 4
  • the compound represented by formula. (1 1) or ( ⁇ ) can be prepared by converting the compound represented by formula (10) or () to an appropriate shelf (for example, 2-propanol, DMF, THF or DMF).
  • an appropriate shelf for example, 2-propanol, DMF, THF or DMF.
  • the compound represented by AJJ is a compound represented by the formula (JL ⁇ ) in an appropriate atmosphere (for example, acetone-water mixed tank) in the range of 0 ° C to room temperature. Osmium oxide and N-methylmorpholine N-oxide). (Reference: Te tra he dr on Let 973 (1976) and Or g.
  • the compound represented by the formula () or (14) is obtained by heating the compound represented by the formula ( ⁇ 1) or (13) in a suitable solvent (for example, 1,4-dioxane) from room temperature to the refluxing condition.
  • a suitable solvent for example, 1,4-dioxane
  • 3 ⁇ 4E can be obtained by reacting with di-tert-butylene dicarbonate.
  • the compound represented by the formula is prepared by converting the compound represented by the formula (J_ ⁇ _) in an appropriate shelf solvent (for example, methylene chloride) from Q ° C to room temperature, with an oxidizing agent [for example, Dess-Martin Periodinane, ie 1, 1, 1-tris (acetoxy)-1, 1-dihydric mouth-1, 2-benzodoxo-3 (1H) -on].
  • an oxidizing agent for example, Dess-Martin Periodinane, ie 1, 1, 1-tris (acetoxy)-1, 1-dihydric mouth-1, 2-benzodoxo-3 (1H) -on.
  • Formula (20), (32) or (U_) can be converted to a compound represented by formula (12), (1 or (4_ ⁇ ), respectively. It can be obtained by using an amine compound represented by the formula R 3- (CH 2 ) n -NH 2 under medium or medium conditions from room temperature to a calothermal flow condition. The age at which R 3- (CH 2 ) n -NH 2 contains an unprotected primary amine in R 3 is represented by the formula (L 2), (14) or (42), respectively. And the compound R.
  • the compound represented by the formula (2 1) is prepared by converting the compound represented by the formula (_2_) into a fluoride solvent (for example, tetra n -Petit Ruammonium fluoride) and can be obtained by TO (Reference book: P rotective G roups 1 n Organ 1 c syn nthesis, 3 J ohn Wiley & Sons Inc.)
  • a fluoride solvent for example, tetra n -Petit Ruammonium fluoride
  • the compounds represented by the formulas (46) and (A3.) can be converted into the appropriate organic difficulty (for example, methylene chloride) in the range from o ° c to room temperature.
  • the appropriate organic difficulty for example, methylene chloride
  • it can be obtained by using a mesylating agent (for example, methanesulfonyl chloride) under triethylamine).
  • the compound represented by the formula is prepared by converting the compound represented by the formula into a suitable shelf solvent (for example, DMF) in the range of 0 ° C to '40 ° C and a peptide condensing agent [for example, 0- (7-aza Benzotriazonole-1 -Innole) -N, N, N ', N' -Tetramethinoleuronic Hexafluorophosphate] and; ⁇ 3 ⁇ 4 (eg diisopropylethinoreamine) 4
  • a suitable shelf solvent for example, DMF
  • a peptide condensing agent for example, 0- (7-aza Benzotriazonole-1 -Innole) -N, N, N ', N' -Tetramethinoleuronic Hexafluorophosphate
  • ⁇ 3 ⁇ 4 eg diisopropylethinoreamine
  • the compound represented by the formula (J_Q_) is obtained by converting the compound represented by the formula ( ⁇ J_) from 0 ° to 60 ° in an appropriate 3 ⁇ 4 «medium (eg, DMF, THF or DMF-THF mixture). In a range,
  • the compound represented by the formula is prepared by heating the compound represented by the formula in an appropriate supplement (for example, methanol, ethanol) from ot: under the conditions of a reducing agent (for example, cyanohydrogen-boron sodium). Below, it can be obtained by using hydroxylamine.
  • an appropriate supplement for example, methanol, ethanol
  • a reducing agent for example, cyanohydrogen-boron sodium
  • methylene chloride can be obtained by performing w m (for example anhydrous anhydrous) under ta (for example trietinoreamin) at taa of o ° c to 4 ° C.
  • w m for example anhydrous anhydrous
  • ta for example trietinoreamin
  • the compound represented by the formula ( ⁇ _) can be converted to a compound represented by the formula ( ⁇ _) ⁇ ! From 0 ° C to 70 ° in an appropriate shelf (eg DMF, THF or DMF-THF ⁇ ). In the range of C, it can be obtained by using a allyS (eg, allylpromide) under 3 ⁇ 4S (eg, sodium hydride).
  • an appropriate shelf eg DMF, THF or DMF-THF ⁇ .
  • the compound represented by the formula (3 ⁇ ) is obtained by converting the compound represented by the formula into an olefin metathesis angle [for example, the Gr ubbs angle in the range of 0 ° C to 40 ° C in an appropriate difficulty (for example, toluene). Butterfly or benzylidenebis (trixic hexylphosphine). (Reference: Ang ew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 176.)
  • a compound represented by the formula ( ⁇ ) is obtained by reacting a compound represented by the formula (JJL) with a palladium catalyst (for example, methanol, ethanol, 1,4-dioxane-ethanol mixture) at room temperature.
  • a palladium catalyst for example, methanol, ethanol, 1,4-dioxane-ethanol mixture
  • (Palladium-carbon) can be obtained by coating with hydrogen.
  • Each compound represented by the formula is obtained by oxidizing the compound represented by the formula (32) in an appropriate solvent (for example, THF-water mixed solution ⁇ ) in the range of 0 ° C to 40 ° (Sodium oxalate and osmium tetroxide).
  • an appropriate solvent for example, THF-water mixed solution ⁇
  • ⁇ Sodium oxalate and osmium tetroxide
  • a compound represented by formula (52) or is suitable for a compound represented by formula (i) e.g., DMF, methylene chloride, or THF
  • a compound represented by formula (i) e.g., DMF, methylene chloride, or THF
  • Electrophilic halogenating agents such as 1-chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazodiabicyclo [2.2.2] octane bis (tetrafluoroborate), N-bromosuccinimide, or N-chloro Succinimide) and ®S.
  • the compound represented by the formula ( ⁇ ) is obtained by combining the compound represented by the formula) with an acid (for example, trifluoroacetic acid) and ⁇ in a suitable cosolvent (eg methylene chloride) in the range of 0 ° C to room temperature.
  • a suitable cosolvent eg methylene chloride
  • the compound represented by the formula (45) or (48) is obtained by converting the compound represented by the formula (44) or (_i 7), respectively, in an appropriate tank (for example, methylene chloride) from 0 ° C to room temperature. And an acid (for example, trifluoroacetic acid).
  • a preparation containing the compound of the present invention or a medically acceptable salt as a component is prepared using a carrier formulation used for generalization and other additives.
  • the carrier of transversion may be solid or liquid level, for example, magnesium stearate, starch, tanolec, gelatin, agar, pectin, gum arabic, olive oil, sesame oil, cocoa butter, Examples include ethylene glycono and other commonly used ones.
  • MAPKAP-K2P and the present invention are useful include neurodegeneration and / or neurological disorders (including sigmoid disease), losing females, self-compulsive disorders, osteoclast disorders, inflammatory crane diseases , Sputum, diabetes, cancer, J jfc report disorder, angiogenic disorder, cachexia, lunar E3 ⁇ 4, angiogenesis, asthma, or chronic obstructive city disease (COPD)).
  • neurodegeneration and / or neurological disorders including sigmoid disease
  • lose females self-compulsive disorders, osteoclast disorders, inflammatory crane diseases , Sputum, diabetes, cancer, J jfc report disorder, angiogenic disorder, cachexia, lunar E3 ⁇ 4, angiogenesis, asthma, or chronic obstructive city disease (COPD)
  • COPD chronic obstructive city disease
  • autoimmune diseases include rheumatoid arthritis, ankylositis, group rheumatoid arthritis, dry arthritis, transfer to host disease, diabetes or Crohn's disease. It is done.
  • the dose of the compound of the present invention is usually 1 to 500 mgZ per adult, although it varies depending on disease habits, administration route, patient size and disease SIJ, and disease severity.
  • the chemical compounds given to the compounds are corresponding to the compound numbers given to the compounds listed as examples of suitable examples in B3 ⁇ 4A to G above.
  • the structure of the new compound tested was mass spectrometry using single quadruple (sigle-quad rupo leinstr ume ntation) equipped with '-NMR and Z or electron spray sources, and its t! Li It was based on a simple analysis method.
  • H PLC H time means the compound's heel time (rise: minute) in the H PLC analysis under the following analysis conditions.
  • Solvent B 10% ⁇ A: 90% 1 to 13 minutes, ⁇ B: 0% ⁇ 7 '0% Dragon A: 90% ⁇ 30%
  • 6-aryl 5, 7-dichloropyrazo mouth [1, 5-a] pyrimidine (1, 82 g, 7. 89 mmo 1) in tetrahydrofuran (24 mL)-water (6 mL) ⁇ (5.12 g, 23.9 mmo 1) and osmium tetroxide (2.5 w / v% tert-butanol, 3 mL, 0.23 mmo 1) were added under ice cooling. ⁇ After the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, sodium hydroxide solution was added. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic substance was extracted with sodium carbonate water and then saturated with fc ⁇ z, and then outlined with sodium.
  • the ethyl acetate layer was washed with, and dried with sodium sulfate. After removing sodium sulfate by filtration, the solvent was distilled off. The residue was smoked by column chromatography (25-50% ethynole acetate-hexane) to obtain a coconut compound (3.4 g, 31% yield).
  • Example 16 Acetic acid 8-(4-ethoxyphenylamino)-6, 7 -dihydro-1, 4, 5, 8 a -tetraaza- s -yndacene-5 -yl ester (Compound No .: A- 021)
  • Example 20 (S)-(4-ethoxifuco: nyl)-(3-fluoro-5-pipedidine-3-inole-6,7-dihydro-mouth-5H-1, 4, 5, 8 a- Synthesis of tetraaza-s-indacene-8-yl) -amine (compound number: A-018) and (S)-(2,3-difluoro-5-pi) Lysine-3 -yl-6, 7 -dihydro-5H- 1, 4, 5, 8 a -tetraaza- s -indacene-8 -yl)-(4-ethoxyphenenole) -amine (compound number) : A-019)
  • HPLC soak time (HPLC condition A): 16. 69 minutes.
  • the ethyl acetate layer was saturated with water and then with a saturated diet: ⁇ * and then finely woven with sodium tritium.
  • the solvent was removed after filtration of Fuji Natomu, and the residue was purified by column chromatography (30% engineered hexane-hexane) to give the title compound (16.8 mg).
  • HPLC soak time (HPLC condition A): 10. 04 minutes
  • HPLC soak time (HPLC condition A): 5. 40 minutes
  • the ethyl acetate layer was made 1 ⁇ with water and then with a saturated diet, and then dried over sodium sulfate. After removing sodium sulfate by filtration, the solvent was distilled off, and the residue was purified by column chromatography (30% ethyl acetate-hexane) to obtain the title compound (1 18.9 mg).
  • HPLC soak time (HPLC condition A): 16. 68 minutes
  • the compounds listed in Table H below were synthesized using the corresponding starting materials and according to the respective methods described in Examples 11 to 21 and 24 to 26.
  • the compound numbers assigned to the compounds in Table H correspond to the compound numbers listed as specific examples in Tables A to G above.
  • the structure of the newly-developed ⁇ is: Mass spectrometry using a single quadruple (sigle le qua drupo lei ns t rumentation) with H-NMR and Z or an electron spray source. According to
  • HPLC time J indicates the retention time (unit: minutes) of the compound in the H PLC analysis performed under the conditions of the above H PLC Article A or B.
  • HPLC conditions means the H at that time Indicates the PLC analysis conditions.
  • the compound was dissolved in DMSO to a concentration of 2 Omm o 1 ZL and stored at -20 ° C.
  • the preserved cells were sequentially added with DMSO to prepare a 200-fold concentrated solution in the required range. Further, this was adjusted to 1:20 with water to prepare a 10-fold dark blue night of the required range, and 5 iL of each tank was used for every 50 // L of TO.
  • the substrate peptide is Lys-Lys-Leu-Asn-Arg-Thr-Leu-Ser-Va1-A1a.
  • the compound of the present invention is useful as MAPKAP-K2PJ_3 ⁇ 43 ⁇ 4U. '
  • novel MAPKAP-K2P and »3 ⁇ 4, or novel neurodegeneration and / or neurological disorder and dementia inflammatory disease, sepsis, autoimmunity Treatment of sexually transmitted diseases, ruptured I ⁇ live bone disorders, diabetes, cancer, ischemia-reperfusion injury, angiogenic disorders, cachexia, lunar symptom, angiogenesis, asthma, or chronic closure disease (COPD) ⁇ IJ or treatment methods are ⁇ .

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Description

明 細 書 ピラゾ口ピリミジ^導体またはその医学上許容される塩 技術分野
本発明は、 新規なピラゾ口ピリミジ: / t導体又はその医学上許容される塩、 それらを含む 医 滅物、 それらを^]成分として含む MA P K A P - K 2 (マイトジェン-活性化プロ ティンキナーゼ活性化プロテインキナしゼ 2) P且害剤、 およびそれちの新規な中間体に関す る。 また、 本発明は、 それら化合物を ¾¾成分として含有する、 神経変性および Zもしくは ネ申経学的障害 （¾呆を含む） 、 ¾0½, 自己免^ ¾害、、 破缵性骨障害、 炎症 昜疾患、 乾 癬、 糖尿病、 癌、 虚血再 ¾■流 P章害、 血管形成性障害、 悪液質、 月巴満症、 血管新生、 喘息、 ま たは慢性閉塞 141巿疾患 （COPD) の治療剤に関する。 背景技術 '
MAPKAP - K2 (マイレジェン-活性化プロティンキナーゼ活性 プロティンキナー ゼ 2) は、 セリン Zスレオニンキナーゼであって、 ストレス誘発 MAP K経路における p 3 8キナーゼのすぐ下流で動作する （図 1) 。
この p 38キナーゼ経路は、 熱、 紫外線、 細菌型リポ多糖、 および起炎性サイト力インな ■ どの種々のストレス関連細 刺激によって活性化される。 この の活性化は転写および 開始因子のリン酸化をもたらし、 細胞分裂、 アポトーシス、 細胞分化、 炎赫答およ 細 胞の浸潤に影響を与える （Ma r t i' n - B 1 a n c o著、 B i oe s s ay s 22, 6 37 - 645) 。
p 38キナーゼそれ自体は、 M A P K A Pキナーゼ以外の多くのプロティンキナーゼ、 例 えは *Mn-k lZ2、 PRAK, およ O^MS K 1を活性化する （図 1) 。 この経路は、 新規抗 炎症薬の発見に特に重要である。 p 38キナーゼの選択的ィンヒビタ一は、 慢性炎症の細胞 ベースモデルおよひ 物モデルの両方における起炎性サイトカインの抑制に有効である （L e e等著、 Immunopha rma co l og.y 47, 185 - 201 (2000) ) 。 ただし、 p 38キナーゼノックァゥトマウスは、 胚 4生致死性 （emb ryon i c l e t ha 1) である。 また、 このような胚カ 誘導される細胞は、 ¾*的細«答に関して多く の異常性が証明されている。 抗炎症薬の開発にかかわる他の戦略として、 MAPKAP - K ' 2レベルにおけるこの の阻 が挙げられる。 MAPKA? - K2は、 無审 I微細胞の核 に «し、 細胞が刺激されると、 次いで、 細胞質に移動する。 このキナーゼは、 多くの核転 写因子、 ならびに細胞質ゾノレタンパク質、 例えば細胞保護に関わる熱ショックタンパク質、 および生態防御や炎症に関わる 5 -リポキ.シゲナーゼをリン酸化することが知られている (S t okoe等著、 FEBS Le t t. 313, 307 - 313 (1992) ； We r z等著、 Pr o c. Na t l. Ac a d. S c i . USA 97, 5261 - 5266 (2 000) ； He i n d e n r e i c h等著、 J. B i o l. Ch em. 274, 14434 - 14443 (1999) ； Ta n等著、 EMBO J. 15, 4629 - 4642 (19 96) ； Neu f e l d著、 J. B i o l. C h e m. 275, 20239 - 20242 (2000) ) 。 このような基質は全部が、 MAPKAP - K2による効果的なリン酸化に 必要な独特のアミノ^チーフ （XX - Hy d - XRXXSXX、 ここで Hy dは嵩高の疎- 水 tt¾基である） を含有する （S t 0 k o e等著、 B i o chem. J. 296, 843 - 849 (1993) ) 。
現時点で、 MAPKAP -K2は、 特別の機能が同定されている唯一の ρ 38キナ一ゼ基 質である。 炎症応答の仲介における MAPKAP - K2の特別の役割は、 MAPKAP - K
2ノックアウトマウス （MAPKAP - K 2—/—) のフエノタイプにより強く示される （K o t 1 y a r o v等著、 Na tur e Ce l l B i o l. 1, 94 - 97 (199
9) ) 。 このマウスは生存することができ、また炎 答性が格別に減少している以外は正 常である。 になって、 MAPKAP - K 2欠落が、 itifiLti 損傷からの格別の神 細胞 の保護をもたらすことが証明された （Wa n g等著、 J. B i o l. C h e m. 277, 4 3968 - 43972 (29002) ) 。 MAPKAP - K2は、 重要な起炎性サイトカイ ンの mRN Aの SIおよび Zまたは安定性を調節するものと考えられる。 これは、 これらの サイトカインの未 «領域内に見出される AUに富む要素に結合するタンパク質を、 MAP KAP - K 2がリン酸化するためと考えられる。 これらのタンパク質の同定は現在、 研究中 である。
また、 MAPKAP -K 2が、 紫外線によって惹 された DNAの異常を修復する活性が 報告されている （I s a a c A. Ma n k e等著、 Mo 1 e c u 1 a r Ce 1 117,
37 - 48 (2005) ) 。 MAP KAP - K 2の ¾†生を阻害すると、 癌細胞のタイプによ つては DNA の損傷を修復できなくなり、 死滅する可能性 ある。
以上のこと力 ら、 MA P K A P - K 2阻豁 IJは、 神経変性および/もしくは神経学的障害 (痴呆を含む） 、 敗 自己免疫髓患、 破壊性骨障害、 炎症體疾患、 献 糖尿病、 癌、 虚血再港流障害、 血管形成性障害、 悪液質、 肥満症、 血管新生、 喘息、 または慢性閉塞 倒巿疾患 （COPD) ) に¾¾である。
MAPKAP - K2P且豁リとしては、 W02004Z054504、 W02004Z0 54505、 W02004/055015、 WO 2004/055019, W02004/ 058176、 W02004/058762, WO 2004/099127、 WO 2005 ,009370、 WO 2005/007092、 WO 2004/076458, WO 200 4/081013が知られているが、 本願の化合物とは構造 J異なる。 発明の開示
本発明の目的は、 MAPKAP - K2 P且豁 Jとして有用な新規な化 を雕することで ある。
また、 本発明の目的は、 新規な MAPKAP - K 2阻害剤、 あるいは、 新規な神経変性お よび Zもしくは神経学的障害 （痴呆を含む） 、 敗血症、 自己免疫性疾患、 破壊性骨障害、 炎 症 'tt昜疾患、 確、 糖尿病、 癌、 虚血再'港流 P章害、 血管形成性障害、 赚質、 月 症、 血管 新生、 喘息、 または慢性閉 ,嫉患 （COPD) の治 または治療方法を «すること である。
さらに、 本発明の目的は、 新規な MAPKAP - K2PIL#^の新規な中間体を»するこ とである。
本発明者らは、 鋭意研究を重ねた結果、 下記式 (1) で表される新規ピラゾ口ピリミジン 誘導体またはそれらの医薬上許容される塩力 優れた MAPKAP - K2P且害 を示すこ とを発見し、 本発明を ¾ ^させ
すなわち、 本発明は、 以下である。
<1> 式 （ 1 ) で表されるビラゾロピリミジ/ ^導体またはその医学上許容される塩、
Figure imgf000005_0001
[式 (1) において、
R1は、 水素原子またはハロゲンを表す。
k2は、 水素原子またはハロゲンを表す。
R3は、 水素原子、 置換されていても良い CI - C 8のアルキル基、 置換されていても良い C3 - C8のシクロアルキル基、 置換されていても良レ、複素環基、 置換されていても良い C 6 - C 14のァリ一ル基、 または- OR5を表す。 ' '
R5は、 水素原子、 置換されていても良い CI - C8のアルキル基、 または- (C = 0) R 6を表す。
R6は、 置換されていても良い C 1 - C8のアルキル基を表す。
nは、 0または 1を表す。 ただし、 R3が- OR5のとき、 nは 0を表す。
' R4は、 水素原子、 置換されていても良い CI - C8のアルキル基、 置換されていてもよい C2 - C 8ァノレケニル、 されていてもよい C 2 - C 8ァノレキニル、 置換されていても良 い C 3 - C 8のシク口アルキル基、 置換されてレヽても良 V、C 6 - C 14のァリール基、 置換 されてレ、ても良レ 素環基、 置換されてレ、ても良レ 素環ァノレキル基または置換されてレ、て も良い C 7 - C 16のァラルキル基を表す。
R4の置換されていても良い C6 - C14のァリール基の置^ ¾は、 ハロゲン、 - CN、 - N〇2、 - CHO、 - OH、 - COOH、 置換されていても良い C 1 - C8のアルキル基、 置換されていてもよい C 2 - C 8アルケニル、 置換されていてもよい C 2 - C 8アルキニル、 置換されていても良い C 3 - C 8のシクロアルキル基、 - O - (CH2) m-W、 置換され ていても良い C6 - C 14のァリール基、 置換されていても良レヽ複素環基、 - C (=〇） - R]33、 - O - C (=0) R26、 - C (=0) OR27、 - NR28C (=◦) R29、 - NR3 。R3】、 - C (=0) NR32R33、 - NR34 - C (=X】） 〇R35、 - NR36 - C (=X 2) NR37R38、 - NR39 - S〇2R40、 - S (O) r-R41、 および S〇2NR42R43から なる群から選ばれる 1つ以上の置換基である。 X1または X2は〇、 S、 N-CNまたは N Ή、 r=0〜2を表す。
Wは、 水素原子、 置換されていても良い CI -C 8のアルキル基、 置換されていてもよい C 2 - C 8ァルケ-ル、 置換されていてもよい C 2 - C 8アルキニル、 置換されていても良い C 3 - C 8のシクロアルキル基、 置換されていても良い C 6 - C14のァリール基、 もしく は置換されていても良い複素環基を表し、 このとき、 m=0〜4；または、 Wは、 置換され ていても良い C 1 - C8のアルコキシ基、 - NR，50R151、 もしくは置換されていても良 いフエノキシ基を表し、 このとき、 m=l〜4を表す。
R26〜R43、 R133、 R150、 および R151は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 置換されていても良い C1 - C 8のアルキル基、 置換されていてもよい C 2 - C 8アルケニ ノレ、 置換されていてもよい C 2 -C 8ァノレキニノレ、 されていても良い C 3 -C8のシク ロアノレキル基、 置換されていても良い C 6 - C14のァリール基、 置換されていても良い複 素環基、 置換されていても良レヽァラルキル基または »されてレ、ても良レヽ複素環アルキル基 を表す。 ；あるいは、 R30と R31、 R'32と R33、 R37と R38、 R42と R43および R150と R151が置換されていても良いアルキル基の は、 それぞれこれらが結合している窒素原 子と一緒になつて、 飽和または不飽和の 5〜 7員環を形成していても良レ、。 さらにこの環に は窒素原子に加えて、 酸素原子、 窒素原子、 およ 黄原子からなる群から選ばれるヘテロ 原子を 1個または 2個を含有していても良い。
-Α- Β -は、 - CH2 - CH ( - Z1) -、 - (CH2) p -、 - CH2 - CH=CH - CH 2-、 - CH=C (- Z2) -、 または- (CH2) q - C (=0) -を表す。
pは、 3または 4、 qは 1または 2を表す。 ·
Z1または Z2は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子または- CH2 - OR11を表す。 R "は水素原子、 置換されていても良い C1 - C 8のアルキル基または置換されているシ リル基を表す。 3
<2> 式 （1) で表されるピラゾ口ピリミジ^導体またはその医学上許容される塩、
Figure imgf000006_0001
[式 （1) において、
R1は、 水素原子またはハロゲンを表す。 R2は、 水素原子またはハロゲンを表す。
R3は、 水素原子、 置換されていても良い CI - C8のアルキル基、 されていても良い C3 - C8のシクロアルキル基、 置換されていても良レ、複素環基、 置換されていても良い C 6 - C 14のァリ一ル基、 または - OR 5を表す。
R5は、 水素原子、 置換されていても良い CI - C8のアルキル基、 または- (C =〇） R 6を表す。 '
R6は、 置換されていても良い C1 - C 8のアルキル基を表す。
nは、 0または 1を表す。 ただし、 R3が- OR5のとき、 nは 0を表す。
R4は、 置換されていても良い C1 - C 8のアルキル基、 置換されていても良い C 3 - C8 のシクロアルキル基、 置換されていても良い C6 - C14のァリール基、 置換されていても 良レ^ ¾素環基、 または置換されていても良い C 7 - C 16のァラルキル基を表す。
R4の置換されていても良い C6 - C 14のァリール基の置 は、 ハロゲン、 - CN、 - N02、 置換されていても良い CI - C8のアルキル基、 - O - (CH2) m-W、 置換され いても良い C6 - C14のァリール基、 置換されていても良レ 素環基、 - C (=0) O R7、 - NR8C (=0) R9、 -NR】0R] 27、 - C (=0) NR]28R】29、 および S〇2 N R 130 R 131からなる群から選ばれる 1つ以上の置換基である。
Wは、 水素原子、 置換されていても良い CI - C 8のアルキル基、 置換されていても良い C 3 - C8のシクロアルキノレ基、 置換されていても良い C6 - C 14のァリール基、 もしくは 置換されていても良い複素環基を表し、 このとき、 m=0〜4 ；または、 Wは、 置換されて いても良い C 1 - C8のアルコキシ基、 もしくは置換されていても良いフエノキシ基を表し、 このとき、 m=l〜4を表す。
1^7〜1 1()ぉょび1 127〜1 13)は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 置換され ていても良い CI - C 8のァノレキル基、 置換されていても良い C 3 - C 8のシクロアルキル 基または置換されていても良い C6 - C 14のァリール基を表す。 ；あるいは、 R10と R] 27、 .R128と R129および R130と R131が置換されていても良いアルキル基の齢は、 これ らが結合してレ、る窒素原子と一緒になつて、 飽和または不飽和の 5〜 7員環を形成してレ、て も良レヽ。 さらにこの環にはこれらが結合する窒素原子に加えて、 酸素原子、 窒素原子、 およ υ¾ί黄原子からなる群から選ばれるへテ口原子を 1個または 2個を含有していても良い。 -Α- Β -は、 - CH2 - CH (- Z3) -、 - (CH2) P -、 - CH2 - CH=CH- CH 2 -、 - CH=C (- Z4) -、 または - (CH2) q - C (=0) -を表す。
pは 3または 4、 qは 1または 2を表す。 .
Z3または Z4は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子または- CH2 - OR 11を表す。 R 11は水素原子または赚されてレ、ても良レ、C 1 - C8のアルキル基を表す。 ]
<3> R 1が水素原子である、 く 1〉またはく 2〉に記載のビラゾ口ピリミジ 導体またはそ の医学上許容される塩、
<4> R2が水素原子である、 〈1〉からく 3〉のいずれかに記載のピラゾ口ピリミジ^導体 またはその医学上許容される塩、 <5> R2がハロゲンである、 く 1〉からく 3〉のいずれかに記載のピラゾ口ピリミジン誘導体 またはその医学上許容される塩、
<6> R3が、 置換されていても良い CI - C 8のァノレキル基、 置換されていても良い C 3 - C8のシクロアルキル基、 または置換されていても良い複素環基である、 く 1〉力 ^らく 5〉の レ、ずれかに記載のビラゾ口ピリミジ:^導体またはその医学上許容される塩、
<7> R3が、 滅換の C 1 - C4のアルキル基、 置換された C1 - C4のアルキル基 （こ こで置換基としては、 ハロゲン、 フエニル基、 ：!〜 9個のハロゲンで置換された C 1 - C4 のアルキル基、 C 1 - C4のアルコキシ基、 ：！〜 9個のハロゲンで置換された C 1 - C4の ァノレコキシ基、 - CN、 - CHO、 -〇H、 - (C = 0) OH、 - (C = 0) OR86、 -
(C =〇） NR87R88、 または- NR89R 90からなる群から選ばれる 1〜 3個の置換基で ある。 R86は、 C 1 - C 4のアルキノレ基、 C3 - C8のシクロアノレキル基、 フエ二ノレ基を 表わす。 R87及び R88は、 同一または異なっても良く、 水素原子、 CI - C 8のァノレキノレ 基、 C3 - C8のシクロアルキル基、 フエニル基またはァラルキル基を表す。 R8Sは、 水 素原子、 C 1 - C4のアルキル基、 フエニル基またはベンジル基を表わす。 R9。は、 水素 原子、 C1 - C 4のアルキル基、 ベンジル基、 ァセチル基、 t e r t -ブトキシカルボニル 基またはべンジルォキシカルボ二ル基を表わす。 あるいは、 1 89ぉょび1¾9{)がァルキル基 の:^は、 これらが結 している窒素原子と一緒になって、 飽和または不飽和の 5〜 7員環 を形成していても良い。 さらにこの環には R89および R9Qが結合している窒素原子に加え て、 酸素原子、 窒素原子、 および硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を 1から 2個 を含有していても良い。 ） '、 無置換の C 3 - C 8のシクロアルキル基、 置換された C 3 - C 8のシクロアルキル基 （ここで置換基としては、 ハロゲン、 - OH、 - (C =〇） OH、 C 1 - C4のアルキル基、 C 1 - C4のアルコキシ基および- NR91R92からなる群から選 ばれる:！〜 3個の置換基である。 ここで R 9'は、 水素原子、 C 1 - C 8のアルキル基、 フ ェニル基またはベンジル基を表わす。 R92は、 水素原子、 CI - C 8のァノレキノレ基、 ベン ジル基、 ァセチル基、 t e r t -ブトキシカルボニル基またはべンジルォキシカルボニル基 を表わす。 ) 、 赚換の複素環基、 または置換された複素環基 （ここで置換された複素環基 の置換基が、 炭素原子上の置換基の 、 その »基はとしては、 ハロゲン、 - (C =〇） OH、 CI - C4のアルキル基、 ：！〜 9個のハロゲンで 換された C 1 - C4のアルキル基、 フエニル基、 ベンジル基、 C 1 - C4のアルコキシ基、 1〜 9個のハロゲンで 換された C 1 - C4のァノレコキシ基、 および- NR93R94からなる群から選ばれる 1〜3個の置換基 である。 ここで R 93は、 水素原子、 CI - C 8のアルキル基、 フエニル基またはべンジル 基を表わす。 R94は、 水素原子、 C 1 - C 8のアルキル基、 ベンジル基、 ァセチル基、 t e r t -ブトキシカルボニル基またはべンジルォキシカルボ二ル基を表わす。 または複素環 基内の窒素原子が置換されている の置 としては、 CI - C 4のアルキル基、 ベンジ ノレ基、 ァセチノレ基、 t e r t -ブトキシカノレポ'二ノレ基、 またはべンジノレオキシカノレボニル基 を表わす。 ) である、 く 1 '〉から < 5〉のレ、ずれかに記載のビラゾ口ピリミジ;/ 導体またはそ の医学上許容される塩、 ' く 8〉 R3が、 無置換の複素環基 （ここで複素環基は、 N、 Oおよび Sから選択される 1ま たは 2個のへテロ原子を含有する 5〜 8員の^^の »環基を表わす。 ) 、 置換された飽禾ロ 複素環基 （ここで複素環基は、 N、 Oおよび Sから ¾ される 1または 2個のへテロ原子を 含有する 5〜 8員の の複素環基を表わす。 またここで置換基は、 複素環基内の窒素原子 の置換基で、 C1 - C 4のアルキル基、 ベンジル基、 または t e r t -ブトキシカルボニル 基を表す。 ) 、 1個のアミノ基で 換された CI - C 4のアルキル基、 または 1個のアミノ 基で置換された C 3 - C 8のシクロアルキル基である、 <1>からく 5 >のいずれかに記載のピ ラゾロピリミジ^導体またはその医学上許容される塩、
く 9> R3が、 ピペリジル基、 ピロリジニル基、 またはァミノ基で置換されたシクロへキシ ノレ基である、 く 1〉からく 5〉のいずれかに記載のピラゾ口ピリミジン誘導体またはその医学上 許容される塩、
< 10〉 n力 0である、 く 1 >力 らく 9 >のレ、ずれかに記載のビラゾ口ピリミジ ¾|導体または その医学上許容される塩、
く 11> R4が、 置換されていても良い C6 - C 14のァリール基である、 く 1>力らく 10〉 のレヽずれかに言 5«のビラゾロピリミジ^!導体またはその医学上許容される塩、
<12> R4力 置換されていても良い C6 - C 14のァリール基であり、 その置^ ¾が、 ハロゲン、 - CN、 置換されていても良い C 1 - C8のアルキル基、 - O - (CH2) m - W、 置換されていても良い C 6 - C 14のァリール基、 置換されていても良レ 素環基、 - C (=0) OR7、 または- C (=0) NR9R10である、 く 1>力 らく 10〉のいずれかに記 載のビラゾロピリミジ: ^導体またはその医学上許容される塩、
く 13〉 R4が、 置換されていても良い C6 - C14のァリール基であり、 その置換基が、 ハロゲン、 - CN、 置換されていても良い C 1 - C8のアルキル基、 または- O - (CH 2) m-Wである、 く 1>からく 10〉のいずれかに鍵のピラゾ口ピリミジ^ ft導体またはその 医学上許容される塩、
く 14〉 R4が、 置換されていても良い C6 - C 14のァリール基であり、 その置 ¾Sが、 - O - (CH2) m- Wであり、 ここで Wは、 水素原子、 置換されていても良い C1 - C8 のァノレキル基、 置換されていても良レ 素環基、 または置換されていても良い CI - C8の アルコキシ基である、 く 1〉からく 10>のいずれかに記載のピラゾ口ピリミジン誘導体または その医学上許容される塩、
<15> R4が、 置換されていても良い C6 - C 14のァリール基であり、 その置換基が、 ハロゲン、 - CN、 置換されていても良い C 1 - C8のアルキル基、 置換されていても良い C6 - C14のァリ一ル基、 または置換されていても良レ、複素環基である、 く 1>からく 8>の レ、ずれカゝに記載のビラゾロピリミジ:/ t導体またはその医学上許容される塩、
く 16〉 R4が、 置換されていても良い C6 - C 14のァリール基であり、 その置換基が、 ハロゲン、 - CN、 置換されていても良い CI - C8のアルキル基、 - C (=0) OR7、 または- C (=0) NR9R10である、 く 1〉からく 10〉のいずれかに のピラゾ口ピリミ ジ^^導体またはその医学上許容される塩、 <17> R4が、 置換されていても良い C6 - C 14のァリール基 {ここで置換基としては、 ハロゲン、 - CN、 置換されていても良い C 1 - C8のアルキル基、 - 0- (CH2) m - W、 - (C =〇） OR113、 からなる群から選ばれる 1〜3個の置換基である。 Wは、 水素 原子、 置換されていても良い C 1 - C 4のアルキル基、 置換されていても良い C 3 - C8の シクロアルキル基、 されていても良いフエニル基、 もしくは置換されていても良い輔 あるいは二環性の複素環基を表し、 このとき、 m=0〜4 ；または、 Wは、 置換されていて も良い C1 - C 4のアルコキシ基を表し、 このとき、 m=l〜4を表す。 R113は、 置換さ れていても良い CI - C 8のアルキル基、 置換されていても良い C 3 - C 8のシクロアルキ ノレ基または置換されていても良いフエ二ル基を表す。 ） である、 く 1>力 らく 10〉のいずれ力 に記載のビラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩、
<18> R4が、 置換されていても良いフエニル基.にこで置 «としては、 1個の-〇 - (CH2) m-Wである。 Wは、 水素原子、 置換されていても良い CI - C4のァノレキノレ基 を表わし、 こ.のとき、 m=0〜4 ；または、 Wは、 置換されていても良い CI - C4のアル コキシ基を表し、 このとき、 m=l〜4を表わす。 } である、 く 1〉力 らく 10〉のレ、ずれカ^こ 記載のビラゾロピリミジ^ t導体またはその医学上許容される塩、
く 19> R4が、 置換されていても良い C 6 - C14のァリ一ノレ基 （ここで置 は、 ハロ ゲン、 - CN、 置換されていても良い CI - C4のァノレキル基、 されでいても良いフエ ニル基、 または置換されていても良い輔または二環状の複素環基を表す。 ) で る、 <1> からく 10〉のレヽずれかに |5«のピラゾ口ピリミジ^導体またはその医学上許容される塩、 く 20〉 R4が、 置換されていても良い C6 - C 14のァリール基 （ここで置^ ¾は、 ハロ ゲン、 - CN、 置換されていても良い C 1 - C4のアルキル基、 - C (=◦) OR113、 ま たは- C (=0) NR118R119を表し、
R113、 R118、 または R 119は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 置換されて いても良い C1- - C8のアルキル ¾、 置換されていても良い C 3 - C 8のシクロアルキル基 または置換されていても良い C6 - C14のァリール基を表す。 ；あるいは、 R118と R11 9がアルキル基の：^は、 これらが している窒素原子と一緒になつて、 飽和または不飽 和の 5〜 7員環を形成していても良レ、。 さらにこの環にはこれらが結合している窒 原子に 加えて、 酸素原子、 窒素原子、 およ Ό¾黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を 1から 2個を含有していても良い。 ) である、 く 1〉からく 10>のいずれかに記載のピラゾ口ピリミ ジ^ t導体またはその医学上許容される塩、
く 21〉 R4が、 置換されていても良レ 素環基である,、 <1〉からく 10〉のいずれかに記載 のビラゾロピリミジ ^¾導体またはその医学上許容される塩、
<22> R4が、 置換されていても良い二環性芳 素 (ここで二環'性芳¾«素環 基の炭素原子上が置換されている^の置^ ¾としては、 ハロゲン、 - CN、 CI - C8の アルキル基、 1〜 9個のハロゲンで置換された C 1 - C 4のアルキル基、 C 1—C 8のアル コキシ基、 ：！〜 9個のハロゲンで置換された C 1 - C4のアルコキシ基、 フエニル基、 あるいは二環性の複素環基、 - (C = 0) 〇R122、 - NR123R124、 または- (C = O) NR】25R126からなる群から選ばれる 1〜3個の置換基である。 ここで R123は、 水 素原子、 C 1 - C 8のアルキル基、 フエニル基またはベンジル基を表わす。 R124は、 水素 原子、 C 1 - C 8のアルキル基、 ベンジル基、 ァセチル基、 e r t -ブトキシカルボニル 基またはべンジルォキシカルボ二ル基を表わす。 R122は、 C1 - C8のアルキル基、 C3 - C 8のシクロアルキル基、 フエ二ル基を表わす。 R125及び R 126は、 同一または異なつ ても良く、 水素原子、 C 1 - C 8のアルキル碁、 C3 - C8のシクロアルキル基、 フエ二ノレ 基またはベンジル基を表わす。 または複素環基内の窒素原子が置換されてレ、る ¾ ^の置換基 としてほ、 C 1 - C 4のアルキル基、 ベンジル基、 ァセチル基、 t e r ΐ -ブトキシカルボ ニル基、 またはべンジルォキシカルボ二ル基を表す。 ) である、 く 1〉力 ^ら〈10>のレ、ずれ力 に記載のビラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩、
く 23〉 R4が、 置換されていても良いニ環膀香纖素環基 （ここで二環性芳«¾素環 基は、 フエニル基に Ν、 Οおよび Sからなる群から i¾ される 1個または 2個のへテロ原子 を含有する芳香雌素環力 S縮合した二環状の芳香纏素環基を意味する。 また: ^性芳香族 複素環基の炭素原子上が »されている^^の ¾基としては、 ハロゲン、 C1 - C4のァ ルキル基、 ：！〜 9個のハロゲンで置換された C 1 - C4のアルキル基、 力 なる群から選ば れる 1〜 3個の置換基である。 または複素環基内の窒素原子が置換されてレ、る ¾ ^の置換基 としては、 C1 - C 4のアルキル基を表す。 ) である、 く 1>力 らく 10>のいずれ力 4こ記載の ビラゾロピリミジ：/ f|導体またはその医学上許容される塩、
<24> R4が、 水素原子、 置換されていても良い CI - C8のアルキル基、 されてい ても良い C 3 - C 8のシクロアルキル基、 置換されていても良い C 7 - C16のァラノレキノレ 基である、 または置換されていても良レ、複素環アルキル基、 く 1〉力らく 10>のレ、ずれ力に記 載のピラゾ口ピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩、
<25> R4が、 置換されていても良レ^ ¾雜アルキル基、 く 1>力 らく 10 >のレヽずれ力に記 載のビラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩、 '
<26> -A- B -力;、 - CH2- CH2、 - (CH2) p -、 - CH2 - CH=CH - CH 2 -、 または- CH-CH-である、 <1〉からく 25〉のレ、ずれかに記載のピラゾ口ピリミジ ^導体またはその医学上許容される塩、
<27> -A- B -力 - CH2 - CH2 -である、 <1〉力 らく 25>のいずれ力に記載のビラ ゾ口ピリミジ:/ ¾導体またはその医学上許容される塩、
<28> 式 （2) で表されるピラゾ口ピリミジ 導体、
Figure imgf000012_0001
[式中、 R】、 R2、 R3、 R nおよび- A - B -は、 請求項 1または 2.に定義されてい るとおりである。 Bo cは、 t e r t -ブトキシカルボニルを表す。 ]
<29> R]および R2が水素原子である、 く 28>に言 fi¾されているピラゾ口ピリミジ^ t導 • 体、
く 30〉 R1が水素原子、 および R2がハロゲンである、 く 28〉に |5«されているビラゾロピ リミジ ¾導体、
<31> R3が、 ¾されていても良い C I - C8のアルキル基、 置換されていても良いシ クロへキシル基、 または置換されていても良レ、複素環基 （ここで複素環基は、 N、 Oおよび Sからなる群から選択される:!〜 4個のへテ口原子^ ^有する 3〜 10員の または二環 状の複素環基を意味する。 ) である、 < 28〉からく 30>のレ、ずれかに雄されているピラゾ 口ピリミジ: ^導体、
<32> R3が、 織換の複素環基 （ここで複素環基は、 N、 Oおよび Sから職される 1 または 2個のへテロ原子を含有する 5〜 8員の単環め複素環基を表わす。 ) 、 置換されてい る複素環基 （ここで複素環基は、 N、 Oおよび Sから選択される 1または 2個のへテロ原子 を含有する 5〜 8員の の複素環基を表わす。 ここで置 «は、 飽和複素環基内の窒素原 子の置換基を意味し、 C 1 - C 4のアルキル基、 ベンジル基、 ァセチル基、 t e r t -ブト キシカルボニル基、 またはべンジルォキシカルボ二ル基を表す。 ) 、 ァミノ基で 換された C 1 - C4のアルキル基、 .またはァミノ基で置換された C 3 - C 8のシクロアルキル基であ る、 く 28〉力らく 30〉のレ、ずれかに記載のビラゾ口ピリミジ^導体、
く 33〉 R4が、 置換されていても良い C 1—C 8のアルキル基、 置換されていても良い C 3— C 8のシクロアルキル基、 置換されていても良い C6 - C 14のァ'リール基、 置換され ていても良い複素環基、 または置換されていても良 素環ァノレキノレ基である、 〈28〉力 ら く 32〉のレ、ずれかに記載のピラゾ口ピリミジ^導体、
く 34〉 R4が、 置換されていても良いフエニル基、 置換されていても良い二環性芳 素環基である、 < 28〉力 く 32〉のレ、ずれかに鐘のビラゾ口ピリミジ^導体、
<35> R4が、 置換されていても良いフエニル基 にこで櫃換基は、 - 0 - (CH2) m -
W (ここで Wは、 水素原子、 置換されていても良い CI - C4のアルキル基で、 このとき m =0〜4、 あるレ、は Wは置換されていても良い C 1 - C4のアルコキシ基で、 このとき m= 2〜4を表す。 ) ¾表す。 } である、 く 28>からく 32〉のレ、ずれかに記載のピラゾ口ピリミ ジ: 導体、
<36> R4が、 置換されていても良い二環性芳香,素環基 （ここで置換基は、 ハロゲン、 C 1 -C 4のアルキル基、 または 1〜 9個のハロゲンで置換された C 1 -C 4のアルキル基 力 なる群から選ばれる:！〜 3個め置換基を表わす。 ) である、 く 28>からく 32〉のいずれ かに記載のビラゾ口ピリミジン誘導体、
<37> - A-B -力;、 -CH2-CH2-、 - (CH2) p -、 - CH2 - CH=CH - CH 2 -、 または- CH=CH -である、 く 28>からく 36〉のいずれかに記載のピラゾ口ピリミ ジ^！導体、
く 38〉 -A-B -力 - CH2 - CH2 -である、 く 28>力らく 36>のレヽずれ力 4こ記載のピ ラゾロピリミジン誘導体、
<39> nが 0である、 〈28>からく 38 >のいずれかに記載のピラゾ口ピリミジン誘導体、 く 40> <1 >からく 27 >のいずれかに記載のピラゾ口ピリミジン誘導体またはその医学上許 容される塩と、 ¾学的に許容される担体を含む医難诚物、
く 41〉 〈 1〉力 らく 27〉のレ、ずれかに記載のピラゾ口ピリミジ / f|導体またはその医学上許 容される塩を有効成分として含有する、 MA P K A P - K 2 P且豁 IJ、
〈42〉 < 1 >力 らく 27〉のレ、ずれかに fSttのビラゾ口ピリミジ^導体またはその医学上許 容される塩を有効成分として含有する神経変性および Zもしくは神経学的障害 呆を含 む） 、 敗血症、 自己免疫性疾患、 破壊性骨障害、 炎症倒易疾患、 、 糖尿病、 癌、 虚血再 港流障害、 血管形成性障害、 觀夜質、 月 E«症、 血管新生、 喘息、 または慢性閉麵巿疾患 (COPD) の治麵、
く 43〉 自己免疫 ffi^患が、 リゥマチ性関節炎：強直性循炎、 群性リゥマチ性関節炎、 »14関節炎、 片対宿 患、 糖尿病またはク,ローン （Cr oh n)病である、 く 42> に記載の治 lj。 図面の簡単な説明 .
第 1図は p 38MAPKカスケードの説明図である。 ' 発明を実施するための最良の形態
本発明の式 （1) で表わされる化合物は、 それぞれ下記の定義で表される。
本明細書で用いられている 「アルキル基」 は直鎖状または分枝鎖状アルキル基の両方を表 わす。 好ましくは炭素原子 1〜 8個を有するアルキル基である。 例えば、 これらに制限され ないものとして、 メチル、 ェチル、 n -プロピル、 ィソプロピル、 n -プチル、 s e c -ブ チル、 イソブチル、 t e r t -ブチル、 n -ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 t e r t -ペンチノレ、 2 -メチルペンチル、 4 -メチノレペンチノレ、 3 -へキシノレ、 n -へキシノレ、 n -ヘプチル、 2 -メチノレへキシノレ、 5 -メチノレへキシノレ、 2 -メチノレ 2 -へキシノレ、 6 - メチルへプチノレまたは n -ォクチノ^が挙げられる。 より好ましくは炭素原子 1〜6個を有 するアルキル基である。 さらに好ましくは炭素原子 1〜4個を有するアルキル基である。 例 えば、 これらに制限されないものとして、 メチル、 ェチル、 n -プロピル、 イソプロピル、 n -ブチル、 s e c -ブチル、 ィソブチル、 t e r t -ブチノ!^が挙げられる。
本明細書で用いられている 「アルケニル基」 は 1個または 2個以上の炭素-炭素二重結合 を含有する直鎖状、 分枝鎖状または環構造のアルケニル基を表わす。 これらの基がシスおよ びトランス謝可学異性体を有する 、 両方の異性体が包含される。 好ましくは炭素原子 2 〜 8個を有するアルケニル基である。 例えば、 これらに制限されないものとして、 ビニル、 ァリル、 イソプロぺニル、 1 -プロぺニル、 2 -ブテュル、 1 -ブテ'ニル、 2 -メチノレ- 1 -プロぺニル、 2 -メチノレ - 3 -ペンテ二ノレ、 1 -ペンテ二ノレ、 2 -ペンテ二ノレ、 4 -メチ ノレ - 1 -ペンテ二ノレ、 1 -へキセニノレ、 2 -へキセニノレ、 2 -シクロペンテ二ノレ、 '2 -シク 口へキセニノレ、 2 -ヘプテュル、 2 -ォクテ二ル、 3 -シクロペンテ二ノレ、 1， ' 3 -'ブタジ ェニルまたは 1， 5 -へキサジェニノ I ^が挙げられる。 より好ましくは炭素原子 2〜 6個を 有するアルケニル基である。 さらに好ましくは炭素原子 2〜 4個を有するアルケニル基であ る。 例えば、 これらに制限されないものとして、 ビニル、 ァリル、 イソプロぺニル、 1 -プ ロぺニル、 2 -ブテュル、 1 -ブテュル、 2 -メチノレ - 1 -プロべニノ が挙げられる。 本明細書で用レヽられてレ、る 「アルキニル基」 は 1個または 2個以上の炭素 -炭素三 fi^ を含有する直鎖状または分 状アルキニル基を表わす。 好ましくは炭素原子 2〜 8個を有 するアルキニル基である。 例えば、 これらに制限されないものとして、 ェチュル、 2 -プロ ビュル、 1 -プロピニル、 1 -ブチ二ノレ、 2 -ブチュル、 3 -へキシニル、 3 -メチノレ- 1 -ブチニノレ、 3 , 3 -ジメチノレ - 1 -ブチニノレ、 3 -ペンチ二ノレ、 2 -ペンチニル、 2 -へ キシュノレ、 3 -へキシュル、 4 -へキシュル、 1 -メチノレ - 3 -ペンチニル、 1 -メチノレ- 3 -へキシュル、 2 -ヘプチュルまたは 2 -ォクチニノ!^が挙げられる。 より好ましくは炭 素原子 2〜 6個を有するアルキニル基である。 さらに好ましくは炭素原子 2〜4個を有する アルキニル基である。 例えば、 これらに制限されないものとして、 ェチニノレ、 2 -プロピニ ノレ、 1 -プロピニル、 1 -ブチニノ^が挙げられる。
本明細書で用いられている '「^クロアルキル基 J の用語は、 環状のアルキル基を表わす。 好ましくは炭素原子 3〜 8個を有するシクロアルキニル基である。 例えば、 これらに制限さ れないものとして、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシノレ、 シ ク口へプチノレまたはシク口オタチノ が挙げられる。
.本明細書で用いられている Γァリール基 j は、 雜、 二環状もしくは三環状の炭素原子 6 〜 1 4個を有する芳香族炭化水素基；またはこの芳香^^ bk.素基に 1個もしくは 2個以上 の飽和の環状炭ィ bzK素もしくは部分的に不飽和の環 TOィ bk素力縮合して、 全体として炭素 原子 6〜 1 4個を有する芳«^ィは素基を表わす。 例えば、 これらに制限されなレヽものと して、 フエニル、 ナフチノレ、 アントラセニル、 5 -インダニルまたは 5 , 6 , 7 , 8 -テト ラヒドロ - 2 -ナフチノ が挙げられる。 好ましくは炭素原子 6〜 1 0個を有するァリール 基である。 例えば、 これらに制限されないものとして、 フエニル、 ナフチル、 5 -インダニ ルまたは 5， 6， 7， 8 -テトラヒドロ - 2 -ナフチノ1^ が挙げられる。 より好ましくはフ ェニル基である。
本明細書で用いられている 「複素環基 J は、 N、 〇および Sからなる群より ¾ される 1 〜 4個のへテロ原子を含有する 3〜： 1 4員の 、 二環状または三環状の複素環からなる一 価の基を意味する。 この複素環基は、 完全に 口されていてもよく、 部分的に颇口されてい てもよく、 または芳香 β素環基であってもよい。 また複素環基は、 1個または 2個の- C (=〇） -または- C (= S) -を含有することができる。 複雜基の例は、 これらに制限 されないものとして、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 ピロリン、 ピロリジン、 ォキサゾ一 ル、 ォキサゾリジン、 イソォキサゾリジン、 チアゾーノレ、 チアゾリジン、 イソチアゾーノレ、 イソチアゾリジン、 ィミダゾール、 ィミダゾリン、 イミダゾリジン、 ビラゾ一ル、 ビラゾリ ン、 ビラゾリジン、 トリァゾーノレ、 チアジアゾーノレ、 ォキサジァゾ一ノレ、 テトラゾーノレ、 ピ ラン、 テトラヒドロピラン、 チォピラン、 テトラヒドロチォピラン、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ベンゾフラン、 ジベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 インドーノレ、 ベンズイミダゾール、 ベンゾチアゾ一ノレ、 ベンゾォキサゾーノレ、 クロマン、 イソクロマン、 . キノリン、 デカヒドロキノリン、 イソキノリン、 キナゾリン、 キノキザリン、 プリン、 プテ リジン、 ァゼチジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピぺリジン、 ホモピぺリジン、 ピペラ ジン、 ホモピぺラジン、 インドリン、 イソインドリン、 フエノキサジン、 フエノジン、 フエ ノチアジン、 キヌタリジン、 ァクリジン、 カルバゾール、 シンノリン、. ジ才キサン、 ジォキ ソラン、 ジチアン、 ジチアジン、 ジチアゾール、 ジチオラン、 インドリジン、 インダゾール、 イソインドール、 イソォキサゾール、 イソべンゾフラン、 ナフチリジン、 ォキサチアゾール、 ォキサチアゾリジン、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 フタラジン、 キノリジン、 テトラヒド 口フラン、 テトラジン、 チアジアジン、 チアトリァゾ一/レ、 チアジン、 チアナフタレン、 ト リアジン、 1 , 3. -ジォキサン、 2 , 5 -ジヒドロフラン、 ォキサゾリン、 トリチアン、 ピ ペリジン- 2 -才ン、 3 H -イソべンゾフラン- 1 -オン、 e p s i 1 o n -力プロラクタ ム、 2 -フラノン、 2 -ピロリ ドン、 テトラヒドロ - 3 H -ピラゾール - 3 -オン、 ピペラ ジン- 2 -オン、 クマリン、 テトラヒドロ - 2 -ピリミジノン、 グノレタノレイミドまたはモノレ ホリン- 3 , 5 -ジオンからなる一価の ¾ ^が挙げられる。好ましくは、 N、 Oおよび S力 らなる群から選択される 1〜4個のへテロ原子を含有する 3〜1 0員の または二環状の 複素環基を意味する。
本明細書で用いられている 「芳香鎌素環基」 は、 上記で説明した 「複素環基」 の中で、 一価の基を形 "る部分の環が芳！^匕した雜、 二環状または三環状の複素環基を意味し、 二環状または三環状の複素環基の ¾^、 Hffiの基を形成する部分の環以外は^に颇ロされ ていてもよく、 部分的に颇口されていてもよく、 または芳 ヒしていてもよい。 また芳灘 複素環基は、 1個または 2個の- C (=0) -または- C (= S) -を含有することができ る。 例えば、 これらに制限されないものとして、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 ォキサゾ —ル、 チアゾール、 イソチアゾール、 イソォキサゾール、 イミダゾール、 ピラゾ一ル、 イソ チアゾーノレ、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ベンゾフラン、 ベンゾチオフ ェン、 インドール、 ベンズイミダゾール、 ベンゾチアゾール、 ベンゾォキサゾール、 インダ ゾール、 イソべンゾフラン、 キノリン、 イソキノリン、 キナゾリン、 プリンもしくはアタリ ジン等からなる一価の基、 または 7—クロマニル、 6—イソクロマニル、 もしくは 5—イン ドリニノ が挙げられる。 好ましくはフエニル基に N、 〇および Sからなる群から激尺され る 1〜 4個のへテ口原子を含有する複素環力 S縮合した二環状の芳香 素環基を意味する。 この例としては、 これらに制限されないものとして、 4 ίンゾチアゾリル、 5—ベンゾチ ァゾリノレ、 6—ベンゾチアゾリノレ、 7—ベンゾチアゾリノレ、 5—ベンゾォキサゾリノレ、 6— ベンゾォキサゾリノレ、 5—べンゾチェ二ノレ、 6—ベンゾフラ二ノレ、 6—インダゾリノレ、 5— キノリル、 7—フタラジニノレ、 6—キノキサリニノレ、 6—キナゾリニル、 6—シンノリ二ノレ、 7—クロマニル、 5—インドリニノレ、 または 6—イソインドリニノ I ^が挙げられる。 さらに 好ましくは、 フエニル基に Ν、 Οおよび Sからなる群から i¾ される 1 または 2個のへテ 口原子を含有する芳«¾素環が縮合した二環状の芳¾«素環基を意味する。 この例とし ては、 これらに制限されないものとして、 4—ベンゾチアゾリル、 5—べンゾチアゾリル、
6—ベンゾチアゾリル、 7 _ベンゾチアゾリノレ、 5—べンゾォキサゾリル、 6—ベンゾォキ サゾリノレ、 5一べンゾチェニル、 6—ベンゾフラニル、 6—ィンダゾリル、 5一キノリル、
7—フタラジュル、 6 _キノキサリニル、 6—キナゾリニル、 または 6—シンノリ二ノ^が 挙げられる。
本明細書で用いられている 「飽和複素難」 は、 上記で説明した 「複素環基」 の中で、 一 価の基を形成する部分の環が完全に飽和された、 もしくは部分的に飽和された ¥#、 二環状 または三環状の複素環基を表わす。 二環状または三環状の複素環基の場合、 一価の基を形成 する部分の環以外は完全に飽和されていてもよく、 部分的に飽和されていてもよく、 または 芳！^匕していてもよレ、。 また飽和複素環基は、 1個または 2個の- C (=o) -または- C (= S) -を含有することができる。 例として、 これらに制限されないものとして、 ピロリ ジン、 イミダゾリジン、 ビラゾリジン、 モノレホリン、 チォモノレホリン、 ピぺリジン、 ホモピ ペリジン、 ピぺラジン、 ホモピぺラジン、 もしくはテトラヒドロフラン等からなる一価の基、 または 3 _クロマニル、 3—インドリニノ！^が挙げられる。 好ましくは N、 Oおよび Sから なる群から選択される 1個または 2個のへテロ原子^^有する に飽和された 5〜 8員の ¾ の飽和複素環基を表わす。 例として、 これらに制限されないものとして、 ピロリジン、 イミダゾリジン、 ビラゾリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピぺリジン； ホモピベリジ ン、 ピペラジス ホモピペラジン、 もしくはテトラヒドロフランからなる一価の が挙げ られる。 '
本明細書で用いられている 「複素環アルキル基 J は、 複素環基とアルキル基との組み^: の基を表わす。 この複素環基とアルキル基は、 それぞれ上記で説明した 「複素環基」 と 「ァ ルキル基」 の説明が該当し、 各基の説明とその好まし ヽ基との組み 好ましレヽ基同士 の組み^:が好ましい例として挙げられる。 好ましくは、 Ν、 Οおよび Sからなる群より選 択される 1〜 4個のへテロ原子を含有する 3〜1 0員の «または二環状の 「複素環基」 と、 炭素原子：!〜 8個を有する 「アルキル基」 との組み"^を包^ る基である。 より好ましく は、 N、 Oおよび Sからなる群より il^される 1〜4個のへテロ原子を含有する 3〜； I 0員 の職または二環状の 「複素環基」 と、 炭素原子:!〜 4個を有する 「アルキル基」 との組み 合^:の基である。 その例は、 これらに制限されないものとして、 （2—フリル） メチル、 ( 3—チェニル） メチノレ、 （ 5—イソベンゾフラニル） メチノレ、 （ 5—ベンゾチェ二ノレ） メ チル、 （6—べンゾォキサゾリル） メチル、 2 - (4—モルホリノレ） ェチル、 2 - ( 3—チ ェニル) ェチル、 2— （1ーピラジュル） ェチル、 3— （2—ピリジル） プロピル、 または 3— (4—ピペリジル） プロピノ!^が挙げられる。
本明細書で用いられている-「ァラルキル基」 は、 ァリール基とアルキル基との組み^:の 基を表わす。 このァリール基とアルキル基は、 それぞれ上記で説明した 「ァリール基 j と 「アルキル基」 の説明が該当する。 好ましくは炭素原子 6〜 1 0個を有する 「ァリール基」 と、 炭素原子 1〜 8個を有する 「アルキル基」 との組み^:の基である。 その例は、 これら に制限されないものとして、 ベンジル、 フエネチノレ、 （ 2 -ナフチル） -メチル、 3 -フエ ニルプロピル、 4 -フエニノレブチノレまたは 5 - ( 1 -ナフチル） ペンチノ!^が挙げられる。 より好ましくはフエニル基と炭素原子 1〜4個を有する 「アルキル基」 との組み "^の基で ある。 その例は、 これらに制^されないものとして、 ベンジル、 フエネチル、 （2 -ナフチ ル） -メチル、 3 -フエニルプロピル、 または 4 -フエニルプチノ^が挙げられる。
本明細書で用いちれている rアルコキシ基 j
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分 状または環状のアルコキシ 基を表わす。 好ましくは炭素原子 1〜 8個を有するアルコキシ基である。 この例として、 こ れらに制限されないものとして、 メトキシ、 エトキシ、 n -プロボキシ、 イソプロボキシ、 n -ブトキシ、 t e r t -ブトキシ、 n -ペンチルォキシ、 n -へキシルォキシまたは n - ヘプチルオキ^が挙げられる。 より好ましくは炭素原子 1〜 6個を有するアルコキシ基で ある。 さらにより好ましくは炭素原子 1〜4個を有するアルコキシ基である。 この例として、 これらに制限されないものとして、 メトキシ、 エトキシ、 n -プロボキシ、 イソプロポキ:ン、 n -ブトキシ、 t e r t -ブトキ^が挙げられる。
本明細書で用いられている 「ハロゲン」 は、 F、 C l、 B rまたは Iを表わす。 好ましく は F、 C 1またほ B rである。
本明細書で用いられている、 例えば 「C 1」 などの 「C」 の後に付く は炭素数を表し、 「C 1 - C 6」 は炭素数 1から炭素数 6までの範囲を表す。 もちろんであるが、 本発明にお レヽて、 炭素数が異なれば、 その炭素数を有するその基を意味することとなる。 例えば 「C 1 - C 6アルキル基」 は、 「C 1 - C 8アルキル基」 で定義するアルキル基の炭素数が 1〜 6 であるものを意味する。 他の基における、 炭素数の扱いも同様 ある。
本明細書で用いられている 「置換されているシリル基」 としては、 水 の保護基として 用いることのできるシリル基を表わす。 好ましくは、 トリメチノレシリノレ基、 t e r t -プチ ルジメチノレシリノレ基、 t e r t -ブチノレジフエ二ルシリノレ基、 またはトリエチノレシリル基で あり、 さらに好ましくは、 t e r t -プチルジメチノレシリル基である。
本発明における Γ置換されていても良いアルキル基 j の置 ¾Sとしては、 ハロゲン、 - C N、 - CHO、 - (C = 0) - R 50、 - N02、 - OH, - (C = 0) OH、 - (C = 0) OR51, - (C = 0) NR52R53、 CI - C8のアルキル基、 1〜9個のハロゲンで謹 された C 1 - C 4のァノレキル基、 C 3 - C 8のシクロアルキル基、 C 6 - C 14のァリ一ル 基、 C 1 - C8のァノレコキシ基、 ：！〜 9個のハロゲンで置換された C 1 - C4のアルコキシ 基、 および- NR12R 13からなる群から選ばれる 1つ以上の置纖である。 この中で好ま しくは、 ハロゲン、 -OH、 - (C = 0) OH、 フエ二ノレ基、 C 1 - C4のァノレコキシ基、 ：!〜 9個のハロゲンで 換された C 1 - C4のアルコキシ基および- NR12R13からなる 群から選ばれる 1つ以上の置換基である。 また好ましレヽ¾¾の数は 1〜 3個である。 ここ で R12は、 水素原子、 CI - C 8のアルキル基、 フエニル基またはベンジル基を表し、 好 ましくは水素原子または C 1 - C4のアルキル基である。 R ' 3は、 水素原子、 C 1 - C 8 のアルキル基、 ベンジル基、 ァセチル基、 t e r t -ブトキシカルボニル基またはべンジル ォキシカルボ二ル基を表し、 好ましくは、 水素原子または C1 - C 4のアルキル基を表す。 あるいは、 R 12および R 13がアルキル基の:^は、 これらが結合している窒素原子と一緒 になって、 颇口または不!^口の 5〜 7員環を形成していても良い。 さらにこの環には R12 および R 13が している窒素原子に加えて、 隨原子、 窒素原子、 およ Ό¾ [黄原子から なる群から選ばれるヘテロ原子を 1から 2個を含有していても良レ、。 R5°は、 C1 - C8 のアルキル基、 C 3 - C 8のシクロアルキル基、 または C 6 - C 14のァリ一ル基を表し、 好ましくは、 C1 - C 4のアルキル基またはフエニル基である。 R51は、 CI - C8のァ ルキル基、 C3 - C8のシクロアルキル基、 または C 6 - C 14のァリ一ル基を表し、 好ま しくは、 C 1 - C4のアルキル基である。 R52及び R53は、 同一または異なっても良く、 水素原子、 C 1 - C 8のアルキル基、 C 3 - C 8のシク口アルキル基、 C 6 - C 14のァリ ール基またはァラルキル基を表す。 あるいは、 R 52および R 53がアルキル基の ^は、 こ れらが,^している窒素原子と一緒になつて、 颇口または不飽和の 5〜 7員環を形成してい ても良レ、。 さらにこの環には R52および R53が結合している窒素原子に加えて、 酸素原子、 窒素原子、 およ O¾S黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を 1から 2個を含有していて も良い。 好ましい R 52及び R 53は、 同一または異なっても良く、 水素原子または C1 - C 4のアルキル基である。
本発明における 「置換されていてもよいアルケニル」 の置 »としては、 ハロゲン、 - C N、 - CHO、 - (C = 0) - R54、 -N02、 - OH, - (C = 0) OH、 - (C = 0) 〇R55、 - (C = 0) NR56R57、 CI - C8のアルキル基、 ：！〜 9個のハロゲ で置換 された C 1 - C 4のアルキル基、 C 3 - C 8のシクロアルキル基、 C 6 - C 14のァリール 基、 C 1 - C8のァノレコキシ基、 ：！〜 9個のハロゲンで置換された C 1 - C4のアルコキシ 基、 および- NR44R45からなる群から選ばれる 1つ以上の である。 この中で好ま しくは、 ハロゲン、 C 1 - C4のァノレキル基、 フエニル基、 およびァミノ基からなる群から 選ばれる 1つ以上の置換基である。 また好ましレヽ置換基の数は 1〜 3個である。 ここで R 4 4は、 水素原子、 C 1 - C 8のアルキル基またはベンジル基を表し、 好ましく ¾τΚ素原子ま たは CI - C 4のアルキノレ基である。 R45は、 水素原子、 C 1 - C 8のァノレキル基、 ベン ジル基、 ァセチル基、 t e r t -ブトキシカルボニル基またはべンジルォキシカルボニル基 を表し、 好ましくは水素原子または C 1 - C4のアルキル基である。 R54は、 CI - C8 のアルキル基、 C 3 - C 8のシクロアルキル基、 または C 6 - C 14のァリ一ル基を表し、 好ましくは、 C 1 - C4のアルキル基またはフエニル基である。 R55は、 C1 - C8のァ ルキル基、 C 3 - C 8のシク口アルキル基、 または C 6 - C 14のァリ一ル基を表し、 好ま しくは、 C 1 - C4のアルキノレ基である。 R56及び R57は、 同一または異なっても良く、 水素原子、 C 1 - C8のァノレキノレ基、 C 3 - C 8のシクロアルキノレ基、 C 6 - C 14のァリ —ル基またはァラルキル基を表し、 好ましくは、 水素原子または CI - C 4のアルキル基で ; ある。
本発明における 「置換されていてもよいアルキニル J の置 としては、 ハロゲン、 - C N、 - CHO、 - (C = 0) -R58、 -N02、 - OH、 - (C = 0) OH、 - (C = 0) OR59、 - (C = 0) NR60R61、 CI - C8のアルキル基、 1〜9個のハロゲンで置換 された C 1 - C 4のアルキル基、 C 3 - C 8のシクロアルキル基、 C 6 - C 14のァリール 基、 C 1 - C8のアルコキシ基、 1〜9個のハロゲンで された C 1 - C4のアルコキシ 基、 および- NR46R47からなる群から選ばれる 1つ以上の置^ ¾である。 この中で好ま しくは、 ハロゲン、 CI - C4のアルキル基、 フエニル基、 およびアミソ基からなる群から 選ばれる 1つ以上の置 «である。 また好ましい置 «の数は：!〜 3個である。 ここで R4 6は、 水素原子、 C 1 - C 8のアルキル基またはベンジル基を表し、 好ましくは水素原子ま 'たは C1 - C 4のアルキル基である。 R47は、 水素原子、 C 1 - C 8のァノレキル基、 ベン ジル基、 ァセチル基、 t e r ΐ -ブトキシカルボニル基またはべンジルォキシカルボニル基 を表し、 好ましくは水素原子または C 1 - C 4のアルキル基である。 R58は、 CI - C8 のアルキル基、 C 3 - C 8のシクロアルキル基、 または C 6 - C 14のァリ一ル基を表し、 好ましくは、 C 1 - C4のアルキル基またはフエニル基である。 R59は、 C1 - C8のァ
ノレキル基、 C 3 - C 8のシクロアルキル基、 または C 6 - C 14のァリ一ル基を表し、 好ま しくは、 C 1 - C4のアルキル基である。 R60及び R61は、 同一または異なっても良く、 水素原子、 C 1 - C 8のアクレキル基、 C3 - C8のシク口アルキル基、 C 6 - C 14のァリ —ル基またはァラルキル基を表し、 好ましくは、 水素原子または CI - C 4のアルキル基で ある。
. 本発明における 「置換されていても良いシクロアルキル基 J の置換基としては、 ハロゲン、 - CNS - CHO、 - (C = 0) - R62、 -N02、 - OH、 - (C = 0) OH、 - (C = O) 〇R63、 - (C = 0) NR64R65、 CI - C8のアルキル基、 C3 - C8のシクロア ルキル基、 C 6 - C 14のァリール基、 C 1 - C 8のアルコキシ基、 および - NR 14R 15 力 なる群から選ばれる 1つ以上の置^ ¾である。 この中で好ましくは、 ハロゲン、. - OH、 - (C =〇） OH、 C 1 - C4のアルキル基、 フエニル基、 および- NR14R】5からなる 群から選ばれる 1つ以上の置 «である。 さらに好ましくは、 - OH、 C 1 - C4のアルコ 、 キシ基および- N R 14 R 15からなる群から選ばれる 1つ以上の置換基である。 好ましい置
換基の数は、 1〜3個である。 ここで R14は、 水素原子、 CI - C 8のアルキル基、 フエ ニル基またはべン ル基を表し、 好ましくは、 水素原子または CI - C 4のアルキル基であ る。 R]5は、 水素原子、 C 1 - C 8のアルキル基、 ベンジル基、 ァセチル基、 t e r t - ブトキシカルボニル基またはペンジノレオキシカルボ二ル基を表し、 好ましくは、 水素原子ま たは C 1 - C 4のアルキル基を表す。 R62は、 C 1 - C 8のアルキル基、 C 3 - C 8のシ クロアルキル基、 または C 6 - C 14のァリ一ル基を表し、 好ましくは、 C 1 - C 4のアル キル基またはフエニル基である。 R63は、 C 1 - C 8のァノレキノレ基、 C3 - C8のシク口 アルキル基、 また C 6 - C 14,のァリ一ノレ基を表し、 好ましくは、 C 1 - C 4のアルキル 基である。 R64及び R65は、 同一または異なっても良く、 水素原子、 C 1 - C8のアルキ ル基、 C 3 - C 8のシクロアルキル基、 C6 - C 14のァリール基またはァラルキル基を表 す。 あるいは、 R 64および R 65がアルキル基の ¾ ^は、 これらが結合している窒素原子と 一緒になつて、 飽和または不!^口の 5〜 7員環を形成していても良い。 さらにこの環には R 64および R 65が結合している窒素原子に加えて、 赚原子、 窒素原子、 およ ϋ¾¾黄原子か ■ らなる群から選ばれるヘテロ原子を 1から 2個を含有していても良レ、。 好ましい R64及び R65は、 同一または異なっても く、 水素原子または C1 - C4のアルキル基である。
本発明における 「置換されていても良いァラルキル基」 の置換基としては、 ハロゲン、 - CN、 - CHO、 - (C = 0) -R66、 - N02、 - OH, - (C = 0) OH、 - (C = O) OR67、 - (C = 0) NR68R69、 CI - C8のアルキル基、 1〜9個のハロゲンで 置換された C 1 - C4のァノレキノレ基、 C3 - C8のシクロアノレキノレ基、 C 6 - C 14のァリ —ル基、 C 1 - C8のアルコキシ基、 1〜9個のハロゲンで^^された C 1 - C4のアルコ キシ基、 および - NR 16R 17からなる群から選ばれる 1つ以上の置換基である。 この,中で 好ましくは、 ハ Oゲン、 CI - C4のアルキル基、 C 1 - C 8のアルコキシ基、 フエニル基、 およびァミノ基からなる群から選ばれる 1つ以上の纖基である。 好ましい置^ ¾の数は、 1〜3個である。 ここで R 16は、 水素原子、 C1 - C8のアルキル基またはベンジル基を 表し、 好ましくは水素原子または C 1 - C 4のアルキル基である。 R17は、 水素原子、 C 1 - C 8のアルキル基、 ベンジル基、 ァセチル基、 t e r t -ブトキシカルボニル基または ベンジルォキシカルボ二ル基を表し、 好ましくは水素原子または C 1 - C4のアルキル基で ある。 R66は、 C1 - C8のアルキル基、 C3 - C8のシクロアルキル基、 または C6 - C 14のァリ一ル基を表し、 好ましくは、 C 1 - C 4のアルキル基またはフエニル基である。 R67は、 C 1 - C 8のアルキル基、 C 3 - C 8のシクロアルキル基、 または C 6 - C 14 のァリール基を表し、 好ましくは、 C1 - C 4のアルキル基である。 R 68及び R 69は、 同 一または異なっても良く、 水素原子、 C 1 - C8のァノレキノレ基、 C 3 - C 8のシクロアノレキ ノレ基、 C 6 - C 14のァリ一ル基またはァラルキル基を表し、 .好ましくは、 水素原子または C 1 - C 4のアルキノレ基である。
本発明における 「置換されていても良いアルコキシ基 J の置換基としては、 ハロゲン、 - CN、 - CHO、 - (C = 0) -R70、 -N02、 - OH、 - (C = 0) 〇H、 - (C = O) OR71、 - (C = 0) NR72R73、 C 1 - C8のアルキル基、 C3 - C8のシクロア ルキル基、 C6 - C14のァリ一ル基、 C 1 - C8のァノレコキシ基、 および- NR】8R】9 力 なる群から選ばれる 1つ以上の置換基である。 この中で好ましくは、 ハロゲン、 C1 - C 4のアルキル基、 フエニル基、 およびァミノ基からなる群から選ばれる 1つ以上の置換基 である。 好ましい置換基の数は、 1 3個である。 ここで R 18は、 .水素原子、 CI - C8 のアルキル基またはベンジル基を表し、 好ましくは水素原子または C 1 - C 4のアルキル基 である。 R19は、 水素原子、 C 1 - C 8のァノレキル基、 ベンジル基、 ァセチル基、 t e r t -ブトキシカルボニル基またはべンジルォキシカルボ二ル基を表し、 好ましくは水素原子 または C 1 - C4のアルキル基である。 R70は、 C 1 - C 8のアルキル基、 C 3 - C 8の シク口アルキル基、 または C 6 - C 14のァリ一ル基を表し、 好ましくは、 C 1 - C 4のァ ルキル基またはフエニル基である。 R71は、 C1 - C8のアルキル基、 C3 - C8のシク 口アルキル基、 または C 6 - C 14のァリ一ル基を表し、 好ましくは、 C 1 - C 4のアルキ ノレ基である。 R72及び R73は、 同一または異なっても良く、 水素原子、 C 1 - C8のアル キル基、 C 3 - C 8のシクロアルキル基、 C 6 - C 14のァリール基またはァラルキル基を 表し、 好ましくは、 水素原子または C1 - C 4のアルキル基である。
本発明における 「置換されていても良いフエノキシ基」 の置換基としては、 ハロゲン、 - CN、 - CHO、 - (C = 0) - R74、 -N02、 - OH、 - (C = 0) OH、 - (C = O) OR75、 - (C = 0) NR76R77、 CI - C8のアルキル基、 C3 - C8のシクロア ルキル基、 C6 - C14のァリール基、 C 1 - C8のァノレコキシ基、 および- NR20R21 力 なる群から選ばれる 1つ以上め置換基である。 この中で好ましくは、 ハロゲン、 C1 - C 4のアルキル基、 C 1 - C 4のアルコキシ基、 フエニル基、 およびァミノ基からなる群か ら選ばれる 1つ以上の置^ ¾である。 好ましい置^ ¾の数は、 1〜3個である。 ここで R2 0は、 水素原子、 C 1 - C 8のアルキル基またはベンジル基を表し、 好ましくは水素原子ま たは C1 - C 4のアルキル基である。 R21は、 水素原子、 C 1 - C 8のアルキル基、 ベン ジル基、 ァセチル基、 t e r t -ブトキシカルボ二ノレ基またはべンジルォキシカルボニル基 を表し、 好ましくは水素原子または C 1 - C 4のアルキル基である。 R74は、 CI - C8 のアルキル基、 C 3 - C 8のシクロアルキル基、 または C 6 - C 14のァリ一ル基を表し、 好ましくは、 C 1 - C4のアルキル基またはフエニル基である。 R75は、 C1 - C8のァ ノレキル基、 C 3. - C 8のシク口アルキル基、 または C 6 - C 14のァリ一ル基を表し、 好ま しくは、 C 1 - C4のアルキル基である。 R76及び R77は、 同一または異なっても良く、 水素原子、 C 1 - C8のアルキル基、 C3 - C8のシク口アルキノレ基、 C6 - C 14のァリ —ル基またはァラルキル基を表し、 好ましくは、 水素原子または C1 - C 4のアルキル基で ある。
本発明における 「置換されていても良レ^ S素環基」 の炭素原子上の置換基としては、 ハロ ゲン、 - (C = 0) - R78、 - CN、 -N02、 - OH, - (C = 0) OH、 - (C = 0) 〇R79、 - (C = 0) NR8。R8】、 CI - C8のアルキル基、 1〜9個のハロゲンで置換 されてレヽる C 1 - C 4のアルキル基、 C 2 - C 8アルケニル、 C2 - C8アルキニル、 C 3 - C 8のシク口アルキル基、 C 6 - C 14のァリ一ル基、 複素環基、 C 7 - C 16のァラル キル基、 C 1 - C8のアルコキシ基、 ：！〜 9個のハロゲンで置換された C 1 - C4のアルコ キシ基、 および- NR22R23からなる群から選ばれる 1つ以上の置 である。 この中で 好ましくは、 ハロゲン、 - CN -N02 - OH - (C = 0) OH CI - C8のアル キル基、 ：！〜 9個のハロゲンで置換された C 1 - C4のアルキノレ基、 C3 - C8のシクロア ルキル基、 C 6 - C 14のァリール基、 C 1 - C 8のアルコキシ基、 ：！〜 9個のハロゲンで 置換された C 1 - C4のアルコキシ基、 および- NR22R23からなる群から選ばれる 1つ 以上の置^ ¾である。 この中でさらに好ましくは、 ハロゲン、 - (C = 0) 〇H CI - C 4のアルキル基、 1 9個のハロゲンで された C 1 - C4のアルキル基、 フエニル基、 C 1 - C 4のアルコキシ基、 およびァミノ基からなる群から選ばれる 1つ以上の置 m¾であ る。 好ましレ、置換基の数は、 1 3個である。 ここで R22は、 水素原子、 C 1 - C8のァ ルキル基、 フエニル基またはベンジル基を表し、 好ましくは水素原子または C 1 - C4のァ ルキル基である。 R23は、 水素原子、 C 1 - C 8のアルキル基、 ベンジル基、 ァセチル基、 t e r t -ブトキシカルボニル基またはベンジルォキシカルボ二ル基を表し、 好ましくは水 素原子または C1 - C 4のアルキル基である。 R78は、 水素原子、 C 1 - C 8のアルキル 基、 C 3 - C 8のシクロアルキル基、 または C 6 - C 14のァリ ル基を表し、 好ましくは、 C 1 - C 4のアルキル基またはフエニル基である。 R79は、 C 1 - C 8のアルキル基、 C 3 - C8のシクロアルキル基、 または C 6 - C 14のァリ ル基を表し、 好ましくは、 C 1 - C 4のアルキル基である。 R80及び R81は、 同一または異なっても良く、 水素原子、 C 1 - C8のアルキノレ基、 C 3 - C 8のシクロアルキル基、 C 6 - C 14のァリール基または ァラルキル基を表し、 好ましくは、 水素原子または CI - C4のアルキル基である。 複素環 基内の窒素原子が置換されている の 基としては、 C 1 - C 4のアルキル基、 ベンジ ノレ基、 ァセチル基、 t e r t -ブトキシカルボニル基、 およ ンジルォキシカルボニル基 からなる群から選ばれる一つ以上の基である。
本発明における R4が 「置換されていても良いァリール基」 の ^の 基としては、 ロゲン、 - CN、 - N02 - CHO、 - OH、 一 C〇OH、 置換されていても良い C 1 - C 8のアルキル基、 置換されていてもよい 02 -C 8アルケニル、 置換されていてもよい C 2 - C8アルキニル、 置換されていても良い C 3 - C8のシクロアルキル基、 - 0 - (CH 2) m-W、 置換されていても良い C6 - C 14のァリ,ール基、 置換されていても良レヽ複素 環基、 - C (=0) -R133 - O - C (=0) R26、 - C (=0) OR27 -NR28C (=〇） R29、 -NR30R31、 - C (=0) NR32R33、 -NR34 - C (=X) OR35、 - NR36 - C. (=X) NR3 R38、 - NR39 - SO2R40、 - S (O) r - R4]、 および S 02NR42R43からなる群から選ばれる 1つ以上の置 である。 この中で好ましくは、 ロゲン、 - CN、 - N02、 置換されていても良い C 1 - C 8.のアルキル基、 - O - (CH
2) m-w、 置換されていても良いフエニル基、 されていても良レ 素環基、 - (C=
O) OR7 -NR7 (C = Q) R8 -NR9R 0 - (C =〇） NR9R10、 および' - S 02NR9R10からなる群から選ばれる 1つ以上の M¾基である。 さらに好ましくは、 ハロ ゲン、 置換されていても良い CI - C4のァノレキル基、 - 0 - (CH2) m-W、 および- C (=0) OR 27からなる群から選ばれる 1つ以上の置換基である。 さらに好ましくは、 - O - (CH2) m-Wである。 置換基の数は、 1 3個であって、 好ましくは 1個である。 Wは、 水素原子、 置換されていても良い CI - C8のァノレキル基、 置換されていてもよい C2 - C 8アルケニル、 置換されていてもよい C 2 - C 8アルキニル、 置換されていても良い C 3 - C8のシクロアルキル基、 置換されていても良い C6 - C14のァリ一ル基、 もしくは置換され ていても良レ^ t素環基を表し、 このとき、 m=0〜4 ；または、 Wは、 置換されていても良い C 1 - C8のァノレコキシ基、 もしくは置換されていても良いフエノキシ基を表し、 このとき、 m= 1〜4を表す。 この中で好ましくは、 Wは、 水素原子、 置換されていても良い CI - C4のァノレ キル基、 置換されていても良い C 3 - C8のシクロアルキル基、 置換されていても良いフエニル 基、 もしくは置換されていても良い あるいは^ ¾性の複素環基を表し、 このとき、 m=0〜 4；または、 Wは、 置換されていても良い CI - C 4のアルコキシ基を表し、 このとき、 m=l 〜4を表す。 さらに好ましくは、 Wは、 水素原子もしくは置換されていても良い C 1 -C4 ァ ルキル基を表し、 このとき、 m=0〜4 ；または、 Wは、 置換されていても良い CI - C4のァ ルコキシ基を表し、 このとき、 m=l〜4を奉わす。 さらに好ましくは、 Wは、 CI - C4のァ ノレキル基を表し、 このとき、 m=0 ；または、 Wは、 CI - C 4のアルコキシ基を表し、 このと き、 m=2を表す。
R7、 R8、 R9、 および R 10は、 同一または異なっていてもよく、 水素!^子、 されていて も良い C 1 - C 8のアルキル基、 置換されていても良い C 3 - C 8のシクロアルキル基または置 換されていても良い C6 - C 14のァリール基を表す。 ；あるいは、 R9および R10がアルキル 基の は、 これらが結合している窒素原子と一緒になつて、 飽和または不颇口の 5〜 7員環を 形成していても良い。 さらにこの環にはこれらが結合している窒素原子に加えて、 酸素原子、 窒 素原子、 およ Ό«黄原子からなる群力 選ばれるヘテロ原子を 1から 2個を含有していても良い。 この中で、 R7、 R8、 R9、 および R'0は、 同一または異なっていてもよく、 好ましくは、 水素 原子または されていても良い C 1 - C 4のアルキル基である。
R26〜R43、 R133、 R15。、 および R151は、 同一または異なっていてもよく、 水素原 子、 置換されていても良い CI - C 8のァノレキル基、 置換されていてもよい C 2 - C8ァノレ ケニル、 置換されていてもよい C 2 - C 8アルキニル、 置換されていても良い C 3 - C8の シクロアルキル基、 置換されていても良い C6 - C14のァリール基、 置換され いても良 レ^ t素環基、 置換されていても良いァラルキル基または置換されていても良レ 素環ァノ'レキ ノレ基を表す。 ；あるいは、 R30と R31、 R32と R33、 R37と R38、 R42と R43、 および R 15Gと R15】がアルキル基の は、 それぞれこれらが結合している窒素原子と一緒になつ て、 飽和または不Si口の 5〜, 7員環を形成していても良い。 さらにこの環にはこれらが結合 している窒素原子に加えて、 原子、 窒素原子、 およ Ό¾黄厚子からなる群から選ばれる ヘテロ原子を 1から 2個を含有していても良い。 R26〜R43、 R133、 R15°、 および R15 同一または異なっていてもよく、 より好ましくは、 水素原子、 置換されていても良い C 1 - C 8のアルキル基、 置換されていても良い C 3 - C 8のシクロアルキル基または置換 されていても良い C 6 - C 14のァリ一ル基を表す。 さらに好ましくは水素原子または置換 されていても良い CI - C4のアルキル基である。 X1または X2は、 0、 S、 N- CNま たは NHを表し、 好ましくは Oである。 rは、 0〜2を表し、 好ましくは 0または 2である。 本発明における 「R4の置換されていても良いァリール基」 以外の 「E^されていても良 レ、ァリール基」 の置縣としては、 ハロゲン、 - CN、 - CHO、 - (C = 0) -R82、 - N02、 - OH, - (C = 0) OH、 - (C =〇） OR83、 - (C = 0) NR84R85、 C 1 - C 8のアルキル基、 ；！〜 9個のハロゲンで置換された C 1 - C 4のアルキル基、 C 3 - C 8のシクロアルキル基、 C6 - C 14のァリール基、 C 1 - C8のアルコキシ基、 1〜9 個のハロゲンで 換された C 1 - C4のアルコキシ基、 および- NR24R25からなる群か ら選ばれる 1つ以上の置^ ¾である。 この中で好ましくは、 ノヽロゲン、 - CN、 - OH、 - (C = 0) OH、 CI - C6.のアルキル基、 1〜9個のハロゲンで置換された C 1 - C4の . ' アルキノレ基、 C 1 - C6のアルコキシ基、 1〜 9個のハロゲンで置換された C 1 - C 4のァ ルコキシ基、 および- NR24R25からなる群から選ばれる 1つ以上の置換基である。 さら に好ましくはハロゲンである。 置¾¾の数は、 1〜 3個であって、 好ましくは 1個である。 ここで R 24は、 水素原子、 C 1 - C 8のアルキル基またはベンジル基を表し、 好ましくは 水素原子または C1 - C 4のアルキル基である。 R25は、 水素原子、 C 1 - C8のアルキ ノレ基、 ベンジル基、 ァセチル基、 t e r t -ブトキシカルボニル基またはベンジルォキシカ ルポ二ル基を表し、 好ましくは水素原子または C 1 - C 4のアルキル基である。 R82は、
C 1 - C8のアルキル基、 C 3 - C 8のシクロアルキル基、 または C 6 - C 14のァリ一ル 基を表し、 好ましくは、 C1 - C 4のアルキル基またはフエニル基である。 R83は、 C1 - C 8のアルキル基、 C 3 - C 8のシクロアルキル基、 または。 6 - C 14のァリ一ル基を 表し、 好ましくは、 CI - C 4のアルキル基である。 R84及び R85は、 同一または異なつ ても良く、 水素原子、 C 1 - C8のアルキノレ基、 C3 - C8のシクロアノレキル ^基、 C6 - C 14のァリール基またはァラルキル基を表し、 好ましくは、 水素原子または CI - C4のァ ノレキル基である。
本発明における 「置換されていても良レヽ複素環アルキル基」 の炭素原子上の置換基として は、 ハロゲン、 - (C =〇） -R127、 - CN、 -N02、 -OH、 - (C = 0) OH、 - (C =〇） OR128、 - (C = 0) NR129R13。、 CI - C8のアルキル基、 ：!〜 9個の ハロゲンで菅換されてレ、る C 1 - C 4のアルキル基、 C 6 - C 14のァリール基、 C 1 - C 8のアルコキシ基、 1〜9個のハロゲンで 換された C 1 - C4のアルコキシ基、'および- Nl 31 R] 32からなる群から選ばれる 1つ以上の置謹である。 この中で好ましくは、 複 素環アルキル基のァノレキル細分は纖換であり、 複素環細分の炭素原子上の置換基が、 ハロゲン、 - （C = 0) OH、 CI - C4のアルキル基、 ：！〜 9個のハロゲンで督換された C 1 - C 4のアルキル基、 C 1 - C 4のァノレコキシ基、 1〜 9個のハロゲンで^^された C 1 - C4のアルコキシ基、 および- NR131R132からなる群から選ばれる 1つ以上の置換 基である。 この中でさらに好ましくは、 ハロゲン、 CI - C4のァノレキル基、 および 1〜9 個のハロゲンで置換された CI - C 4のアルキル基、 力^なる群から選ばれる 1つ以上の置 換基である。 好ましい置 の数は、 1〜3個である。 ここで R 131は、 水素原子、 C 1 - C 8のアルキル基、 フエニル基またはベンジル基を表し、 好ましくは水素原子または C 1 - C 4のアルキル基である。 R132は、 水素原子、 C 1 - C 8のアルキル基、 ベンジル基、 ァ セチル基、 t e r t -ブトキシカルボニル基またはベンジルォキシカルボ二ル基を表し、 好 ましく ifck素原子または C 1 - C4のアルキル基である。 R 127は、 水素原子、 C 1 - C8 のアルキル基、 C3 - C8のシク口アルキル基、 または C 6 - C 14のァリ一ル基を表し、 好ましくは、 C 1 - C4のアルキル基またはフエニル基である。 R128は、 CI - C8のァ ノレキル基、 C 3 - C 8のシクロアルキル基、 または C 6 - C 14のァリ一ル基を表し、 好ま しくは、 C 1 - C4のアルキル基である。 R129及び R13Gは、 同一または異なっても良く、 水素原子、 C 1 - C 8のアルキル基、 C3 - C8のシク口アルキル基、 C 6 - C 14のァリ ール基またはァラルキル基を表し、 好ましくは、 水素原子または CI - C 4のアルキル基で ある。 複素環基内の窒素原子が置換されている ¾ ^の置謹としては、 CI - C4のアルキ ル基、 ベシジル基、 ァセチル基、 t e r t -ブトキシカルボニル基、 およびべンジルォキシ カルボニル基からなる群から選ばれる 1つ以上の基である。 -
R1は好ましくは、 水素である。
R 2は好ましくは、 水素である。
R3は好ましくは、 置換されていても良い CI - C 8のァノレキル基、 置換されていても良 い C 3 - C 8のシク口アルキル基、 または置換されてレ、ても良レ、複素環基である。
この # ^の好ましい R 3である、 置換されていても良い CI - C 8のアルキル基のより好 ましい例としては、 β換の C 1 - C 6のアルキル基、 または置換された C 1 - C6のアル ' キル基 （ここで置 としては、 ハロゲン、 フエニル基、 ：!〜 9個のハロゲンで 換された C1 - C4のアルキル基、 C 1 - C4のァノレコキシ基、 1〜9個のハロゲンで ¾ ^された C 1 - C4のァノレコキシ基、 - CN、 - CHO、 - OH、 - (C = 0) OH、 - (C = 0) O R86、 - (C = 0) NR87R88、 および- NR89R90からなる群から選ばれる 1〜3個の 置換基である。 さらに好ましくは、 フエ二ノレ基、 C 1—C4のァノレコキシ基、 - CHOおよ び- NR89R9()からなる群から選ばれる 1〜3個の置換基である。 より好ましくは、 1個 の- NR89R9°である。 置換基の数はより好ましくは、 ハロゲンの場合は 1〜 3個であり、 それ以外の置換基の ^は 1個である。 R86は、 C1 - C4のアルキル基、 C3 - C8の シクロアルキル基、 またはフエ二ル基を表し、 好ましくは、 C1 - C 4のアルキル基である。 R87及び R88は、 同一または異なっても良く、 水素原子、 CI - C8のアルキル基、 C3 - C.8のシクロアルキル基、 フェニル基またはァラルキル基を表し、 好ましくは、 水素原子 または C1 - C 4のアルキル基である。 R89は、 水素原子、 C 1 - C 4のアルキル基、 フ ェニル基またはベンジル基を表し、 好ましくは水素原子または C 1 - C 4のアルキル基であ る。 R90は、 水素原子、 C 1 - C 4のアルキル基、 ベンジル基、 ァセチル基、 t e r t - ブトキシカルボニル基またはべンジルォキシカルボ二ル基を表し、 好ましくは、 水素原子ま たは C1 - C 4のアルキル基を表す。 あるいは、 R 89および R 90がアルキル基の場合は、 これらが結合している窒素原子と一緒になって、 飽和または不飽和の 5〜 7員環を形成して いても良い。 さらにこの環には R89および R9D力結合している窒素原子に加えて、 酸素原 子、 窒素原子、 およ∞黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を 1から 2個を含有して いても良い。 ) が挙げられる。 この好ましい R3である、 置換されていても良い C3 - C 8の ^クロアルキル基のより好 ましい例としては、 無置換の C 3 - C 8のシクロアルキル基または置換された C 3 - C 8の シクロアルキル基 （ここで督換基としては、 ハロゲン、 - OH、 - (C = 0) 〇H、 C 1 - C4のアルキル基、 フエニル基、 C 1 - C4のアルコキシ基および- NR91R92からなる 群から選ばれる 1〜 3個の置換基である。 さらに好ましくは、 -OH、 - (C = 0) OHお よび- NR91R92からなる群から選ばれる 1〜3個の置 である。 より好ましくは、 1 個の- NR91R92である。 置^ ¾の数はより好ましくは、 ノ、ロゲンの:^は 1〜 3個であ り、 それ以外の置^ ¾の^ ^は 1個である。 ここで R 91は、 水素原子、 C 1 - C8のアル キル基、 フエニル基またはベンジル基を表し、 好ましくは、 水素原子または CI - C4のァ ルキル基である。 R92は、 水素原子、 C I - C 8のアルキル基、 ベンジル基、 ァセチル基、 t e r t -ブトキシカルボニル基またはべンジルォキシカルボ二ル基を表し、 好ましくは、 水素原子または C I - C 4のアルキル基を表す。 ) が挙げられる。
この好ましい R3である、 置換されていても良レ^ S素環基のより好ましい例としては、 無 置換である^複素環基、 換のニ環状複素環基、 amされた «複素環基または置換さ れたニ環状複素環基であり、 さらに好ましくは^ «である 複素環基あるレヽは置換され た輔複素環基が挙げられる。 ここで儻換された輔複素環基または置換された二環状複素 環基の置換基が、 炭素原子上の置換基の^^、 その離基としてほ、 ハロゲン、 - （C = O) OH、 CI - C4のアルキル基、 1〜9個のハロゲンで 換された C 1 - C4のアルキ ノレ基、 フエ二ノレ基、 ベンジル基、 C 1 - C4のアルコキシ基、 ：！〜 9個のハロゲンて さ れこ CI - C4のアルコキシ基、 および- NR93R94からなる群から選ばれる 1〜3個の 置^ Sである。 さらに好ましくは、 C 1 - C 4のアルキル基およびァミノ基からなる群から 選ばれる 1〜 3個の置 である。 置換基の数はより好ましくは、 ハロゲンの：^は 1〜 3 個であり、 それ以外の置換基の場合は 1個である。 ここで R 93は、 水素原子、 C 1 - C8 のアルキル基、 フエニル基またはベンジル基を表し、 好まレくは水素原子または C 1 - C4 のアルキル基である。 R94は、 水素原子、 C 1 - C 8のァノレキル基、 ペンジル基、 ァセチ ノレ基、 t e r t -ブトキシカルボニル基またはべンジルォキシカルボ二ル基を表し、 好まし くは水素原子まだは C 1 - C.4のアルキル基である。 複素環基内の窒素原子が置換されてい る^ &の置 としては、 C 1 - C 4のアルキル基、 ベンジル基、 ァセチル基、 t e r t - ブトキシカルボニル基、 およ ンジルォキシカルボニル基からなる群から選ばれる一っ以 上の基を表し、 好ましくはじ 1 - C 4のアルキル基、 ベンジル基または t e r t -ブトキシ カルボニル基である。 さらに好ましくは、 C1 - C 4のアルキイレ基、 または t e r t -ブト キシカルボ二ノレ基である。
R3はより好ましくは、 N、 Oおよび Sから il^される 1.または 2個のへテロ原子を含有 する無置換である 5〜 8員の轉の複素環基、 1つのアミノ基で置換された C 1 - C4のァ ノレキル基、 または 1つのァミノ基で置換された C 3 - C8のシク口アルキル基である。 R 3はさらに好ましくは、 N原子を 1つ含有する^ ¾である 5 8員の^ の飽和複素 環基、 1つのァミノ基で置換された C 1 - C 4のアルキル基、 または 1つのァミノ基で置換 された C 3 - C 8のシクロアルキル基である。
. R 3はさらにより好ましくは、 ピペリジル基、 ピロリジニル基または 1つのアミノ基で置 換されたシク口 キシル基である。
R3はそのうえさらにより好ましくは、 ピペリジル基またはピロリジル基である。
R4は好ましくは、 水素原子、 置換されていても良い CI - C 8のアルキル基、 置換され ていても良い C3 - C8のシクロアルキル基、 置換されていても良いァラルキル基、 置換さ れていても良い複¾¾アルキル基、 置換されていても良い C 6 _C 14のァリール基、 また は置換されていても良い複素環基である。
この好ましい R4である、 置換されていても良い C1 - C 8のアルキル基のより好ましい 例としては、 換の C 1 - C 8のアルキル基、 あるいは置換された C 1—C 8のアルキノレ 基 （ここで置換基としては、 ハロゲン、 - (C = 0) - R95 - ΌΗ - (C =〇） OH - (C = 0) OR96 - (C = 0) NR97R98 C 1 - C4のアルキル基、， 1 9個のバ ロゲンで置換された C 1 - C 4のアルキル基、 C 3 - C 8のシク口アルキル基、 C6 - C 1 4のァリール基、 C 1 - C8のアルコキシ基、 1 9個のハロゲンで置換された C 1 - C4 のアルコキシ基、 および- NR99R1C)()からなる群から選ばれる:!〜 3個の置 ¾Sである。 さらに好ましくは、 ロゲン、 C3 - C8のシクロアルキル基、 フエニル基、 C 1 - C8の アルコキシ基、 および 1 9個のハロゲンで "¾換された C 1 - C 4のアルコキシ基からなる 群から選ばれる 1 3個の置^ ¾である。 置 の数はより好ましくは、 ロゲンの は ：! 3個であり、 それ以外の置換基の場合は 1個である。 R95は、 C1 - C8のアルキル 基、 C3 - C 8のシクロアルキル基、 またはフエ二ル基を表し、 好ましくは、 CI - C4の アルキル基、 またはフエニル基である。 R96は、 C1 - C8のアルキル基、 C3 - C8の シクロアルキル基、 またはフエ二ル基を表し、 好ましくは、 C1 - C4のアルキル基である。 R97及び R98は、 同一または異なっても良く、 水素原子、 C 1 - C 8のアルキル基、 C3 - C 8のシクロアルキル基、 フエニル基またはァラルキル基を表す。 あるいは、 R97およ び R 98がアルキル基の:^は、 これらが結合している窒素原子と一緒になつて、 飽和また は不 口の 5 7員環を形成していても良い。 さらにこの環には R 97および R 98が結合し ている窒素原子に加えて、 酸素原子、 窒素原子、 およ Λ黄原子からなる群から選ばれるへ テロ原子を 1から 2個を含有していても良レ、。 好ましい R 97及び R 98は、 同一または異な つても良く、 水素原子または C1 - C 4のアルキル基である。. R99は、 水素原子、 C1 - C 4のアルキル基、 フエニル基またはベンジル基を表し、 好ましくは水素原子または C 1 - C 4のアルキル基である。 R100は、 水素原子、 CI - C 4のアルキル基、 ベンジル基、 ァ セチル基、 t e r t -ブトキシカルボニル基またはべンジルォキシカルボ二ル基を表し、 好 ましくは、 水素原子または C1 - C 4のアルキル基を表す。 ) が挙げられる。
この好ましい R4である、 置換されていても良い C 3 - C 8のシクロアルキル基のより好 ましい例としては、 無置換の C 3 - C 8のシクロアルキル基、 または置換された C 3 - C8 のシクロアルキル基 （ここで置換基としては、 ノ、ロゲン、 - (C = 0) - R】o】、 -OH、 - (C =〇） OH、 - (C = 0) 〇R102、 - (C = 0) NR103R'04、 C1 - C8のァ ノレキル基、 C6 - C 14のァリ—ル基、 C 1 - C8のァノレコキシ基、 および - NR ' 05R 10 6からなる群から選ばれる 1〜 3個の置換基である。 さらに好ましくは、 ハロゲン、 C1 - C 4のアルキル基、 C 1 - C4のアルコキシ基、 ·およびフエニル基からなる群から選ばれる 1〜3個の置換基である。 置換基の数はより好ましくは、 ハロゲンの » ^は 1〜 3個であり、 それ以外の置換基の:^は 1個である。 ここで R 105は、 水素原子、 C 1 - C 8のアルキル 基、 フエニル基またはベンジル基を表し、 好ましくは、 水素原子または CI - C4のアルキ ノレ基である。 R106は、 水素原子、 C 1 -。8のァルキル¾、 ベンジル基、 ァセチル基、 t e r t -ブトキシカルボニル基またはべンジルォキシカルボ二ル基を表し、 好ましくは、 水 素原子または C 1 - C4のアルキル基を表す ς R101は、 C1 - C8のアルキル基、 C 3 - C8のシクロアルキル基、 またはフエ二ル碁を表し、 好ましくは、 CI - C4のアルキル基. またはフエニル基である。 R102は、 C1 - C8のアルキル基、 C3 - C8のシクロアルキ ノレ基、 またはフエ二ル基を表し、 好ましくは、 C 1 - C4のアルキル基である。 R 103及び R104は、 同一または異なっても良く、 水素原子、 CI - C 8のアルキル基、 C3 - C8の シクロアルキル基、 フエニル基またはベンジル基を表す。 あるいは、 R103および R104が アルキル基の：^は、 これらが結合している窒素原子と一緒になつて、 飽和または不飽禾口の 5〜 7員環を形成していても良い。 さらにこの環には R 103および R 104が結合している窒 素原子に加えて、 酸素原子、 窒素原子、 およ Ό¾ί黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子 を 1から 2個を含有していても良い。 好ましい R1Q 3及び R 1(34は、 同一または異なっても 良く、 水素原子または C1 - C 4のアルキル基である。 ） が挙げられる。
この好ましい R4である、 置換されていても良いァラルキル基のより好ましい例としては、 ァラルキル基が無置換の C 1 _ C 4のアルキル基と無置換のフェニル基の組み合せからなる ァラルキル基、 あるいは S換の C 1一 C 4のアルキル基と置換されたフエニル基の組み合 せからなるァラルキル基が挙げられる。 ここで置換されたフエニル基部分の置 としては、 ハロゲン、 - CN、 - CHO, - (C = 0) - R107、 -N02、 - OH、 - (C = 0) O H、 - (C = 0) OR108、 - (C = 0) NR109R]10、 CI - C8のアルキル基、 1〜 9個のハロゲンで置換された C 1 - C4のアルキル基、 C3 - C8のシクロアルキル基、 フ ェニル基、 C 1 - C 8のアルコキシ基、 1〜9個のハロゲンで 換された C 1 - C4のアル コキシ基、 および- NR 11 112からなる群から選ばれる 1つ以上の置^ ¾である。 この 中で好ましくは、 ハロゲン、 CI - C 4のアルキル基、 C 1 - C 8のアルコキシ基、 - (C =0) OR]08および- (C = 0) NR1()9R11°からなる群から選ばれる1〜3個の置換 基である。 置換基の数はより好ましくは、 ハロゲンの場合は 1〜 3個であり、 それ以外の置 の^^は 1個である。 R111は、 水素原子、 C 1 - C 8のアルキル基、 ベンジル基、 ァ セチル基、 t e r t -ブトキシカルボニル基またはべンジルォキシカルボ二ル基を表し、 好 ましくは水素原子または C 1 - C4のアルキル基である。 R 112は、 C 1 - C 8のアルキル 基、 C3 - C 8のシクロアルキル基、 またはフエ二ル基を表し、 好ましくは、 CI - C4の アルキル基またはフエニル基である。 R，。7は、 C1 - C8のアルキル基、 C3 - C8のシ クロアルキル基、 またはフエ二ル基を表し、 好ましくは、 CI - C 4のアルキル基である。 R108は、 C1 - C8のアルキル基、 C3 - C8のシクロアルキル基、 またはフエ二ル基を 表し、 好ましくは、 CI - C 4のアルキル基である。 R 109及び R 110は、 同一または異な つても良く、 水素原子、 C 1 - C 8のアルキル基、 C3 - C 8のシクロアルキル基、 フエ二 ノレ基またはベンジル基を表し、 好ましくは、 水素原子または C1 - C 4のアルキル基である。 この好ましい R4である、 置換されていても良レ^ S素環アルキル基のより好ましい例とし ては、 M の複素環アルキル基、 または »された複素環アルキル基を表し、 さらに好ま しくは、 讀換の C 1—C4アルキル基と 換の芳香纏素環基の組み^:からなる複素 環アルキル基、 または無置換の C 1一 C 4アルキル基と難された芳香謹素 の組み合 せからなる複素環アルキル基であり、 さらに好ましくは、 無置換の C 1— C 4アルキル基と 換の単環または二環状の芳香族複素環基の組み合せからなる複素環アルキル基、 または S換の C 1-C4アルキル基と置換された^^または二環状の芳 ¾¾¾素環基の組み^: 力 なる複素環アルキル基が挙げられる。 ここで霍換された複素環アルキル基、 β換の C 1— C 4アルキル基と «された芳 1«素環基の組み^:からなる褸素環アルキル基、 あ るいは^ Μ換の C 1—C 4アルキル基と置換された ¾1または二環状の芳«¾素環基の組 み^:からなる複素環アルキル基の、 炭素原子上の としては、 ハロゲン、 - (C = O) OH C 1 - C 4のァノレキル基、 ：！〜 9個のハロゲンで置換されている C Γ - C4のァ ノレキル基、 C 1 - C4のァノレコキシ基、 および 1 9個のハロゲンで置換された C 1 - C4 のアルコキシ基からなる群から選ばれる 1つ以上の ¾基である。 この中で好ましくは、 複 素癀アルキル基のアルキノ 分は «換であり、 複素環細分の炭素原子上の謹基が、 ロゲン、 CI - C4のアルキル基、 および 1 9個のハロゲンで 換された C 1 - C4のァ ノレキル基、 力 なる群から選ばれる 1つ以上の ¾Sである。 好ましい置 の数は、 1 3個である。 または複素環基内の窒素原子が されている の置換基としては、 C1 - C 4のアルキル基、 ベンジル ¾、 ァセチル基、 t e r t -ブトキシカルボニル基、 およびべ ンジルォキシカルボニル基からなる群から選ばれる一つ以上の基である。 さらに好ましくは、 C 1 - C4のアルキノレ基、 またほ t e r t -ブトキシカノレポ二ノレ基である。
この好ましい R4である、 置換されていても良い C 6—C 14のァリール基のより好まし レヽ例としては、 無置換の C6— C 10のァリール基、 または置換された C 6— C 10のァリ ール基であり、 さらに好ましくは、 E換のフエ二ノレ基、 または置換されたフエ二ノレ基が挙 げられる。 ここで置換された C 6— C 10のァリール基、 また.は »されたフエ二ノレ基の置 としては、 ハロゲン、 - CN - N02、 置換されていても良い C 1 - C 8のアルキル 基、 -0- (CH2) m-W、 置換されていても良いフエニル基、 置換されていても良レ^ ¾ 素環基、 - (C = 0) OR113 -NR】14 (C = 0) Ri】5 - NR] 6R117 - (C = O) NR1 ]8R119、 および- S〇2NR12。R121からなる群から選ばれる 1 3個の謹 基である。 さらに好ましくは、 ロゲン、 置換されていても良い CI - C4のァノレキル基、 - O - (CH,) m-W、 および- (C = 0) OR 113からなる群から選ばれる 1 3個の置 換基である。 さらに好ましくは、 1個の- 0 - (CH2) m-Wである。 置 «の数は、 好 ましくは 1個である。
Wは、 水素原子、 置換されていても良い CI - C8のァノレキル基、 置換されていてもよい C 2 - C 8ァノレケニノレ、 置換されていてもよい C 2 - C 8ァノレキニノレ、 置換されていても良 い C 3 - C 8のシクロアルキル基、 置換されていても良い C 6 - C 10のァリ一ル基、 もし くは «されていても良レ 素^ Ϊを表し、 このとき、 m=0〜4 ；または、 Wは、 離さ れていても良い C 1 - C8のアルコキシ基、 一 NR150RI 51、 もしくは置換されていても 良いフエノキシ基を表し、 こ.のとき、 m=l〜4を表す„ この中で好ましくは、 Wは、 水素 原子、 置換されていても良い CI - C4のァノレキノレ基、 置換されていても良い C3 - C8の シクロアルキル基、 置換されていても良いフエニル基、 もしくは置換されていても良い ¾1 あるいは二環性の複素環基を表し、 このとき、 m=0〜4 ；または、 Wは、 置換されていて も良い C 1 - C4のアルコキシ基を表し、 このとき、 m=l〜4を表す。 さらに好ましくは、 Wは、 水素原子、 または ¾されていても良い C 1 - C 4のアルキル基を表し、 このとき、 m=0〜4 ；または、 Wは、 置換されていても良い C1 - C 4のアルコキシ基を表し、 この とき、 m=l〜4を表す。 さらに好ましくは、 Wは、 C1 - C 4のアルキル基を表 ύ この とき、 m=0 ；または、 Wは、 CI - C 4のアルコキシ基を表し、 このとき、 m=2を表す。
R113〜R121は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 置換されていても良い C 1 - C 8のアルキル基、 置換されていてもよい C 2 - C 8アルケニル、 置換されていてもよ い C2 - C 8アルキニル、 置換されていても良い C 3 - C 8のシクロアルキル基、 置換され ていても良い C 6 - C14のァリール基、 置換されていても良レ^ f素環基、 置換されていて も良いァラルキル基または置換されていても良レ^ t素環アルキル基を表す。 ；あるいは、 R 】16と1¾117、 R "8と R119お 'よび R 12。と R 121がアルキル基の は、 これらが結合し ている窒素原子と一緒になって、 飽和または不飽和の 5〜 7員環を形成していても良レ、。 さ らにこの環にはこれらが結合している窒素原子に加えて、 酸素原子、 窒素原子、 およ t¾黄 原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を 1から 2個を含有していても良レ、。 R]13〜R12 1は、 同一または異なっていてもよく、 好ましくは、 水素原子、 置換されていても良い C1 - C 8のアルキル基、 置換されていても良い C 3 - C 8のシクロアルキル基または置換され ていても良い C6 - C 14のァリール基を表す。 ； R113〜R12 ま、 同一または異なって いてもよく、 より好ましくは、 水素原子または置換されていても良い C 1 -C 4のアルキル 基である。 R113〜R12]は、 同一または異なっていてもよく、 さらに好ましくは、 水素原 子または C 1 - C4のァノレキル である。
この好ましい R4である、 置換されていても良レ、複素環基のより好ましい例としては、 無 置換の単環複素環基、 ¾の二環状複素環基、 置換された 複素環基または置換された 二環状複素環基である。 より好ましくは、 «換の二環状の芳 素環基、 または置換さ れたニ環状の芳^ ¾素環基である。 ここで ¾ ^された «複素環基、 置換された二環状の 複素環基または置換された二環状の芳 «素環基の置藝が、 炭素原子上の »Sの^ \ その置謹としては、 ハロゲン、 - CN、 - N02s C1 - C8のアルキル基、 ：!〜 9個の ハロゲンで置換された C 1 - C4のアルキル基、 C 1一 C8のアルコキシ基、 ：！〜 9個のハ ロゲンで置換された CI - C 4のァノレコキシ基、 フエニル基、 ^^あるいは二環性の複素環 基、 - (C =〇） OR122、 -NR123R124、 および- (C = 0) NR】25R】26からなる 群から選ばれ δ 1〜 3個の置換基である。 さらに好ましくは、 ハロゲン、 CI - C4のアル キル基、 および 1〜 9個のハロゲンで置換された C 1 - C 4のアルキル基、 力らなる群から 選ばれる 1〜 3個の置^ Sである。 さらに好ましくは、 1つの C 1 - C 4のアルキル基であ る。 置^ Sの数は、 好ましくは 1個である。 ここで R 123は、，水素原子、 C1 - C8のアル キル基、 フエニル基またはベンジル基を表し、 好ましくは水素原子または CI - C4のァノレ キル基である。 R124は、 水素原子、 C 1 - C 8のアルキル基、 ベンジル基、 ァセチル基、 t e r t -ブトキシカルボニル基またはべンジルォキシカルボ二ル基を表し、 好ましくは水 素原子または C1 - C 4のアルキル基である。 R122は、 CI - C 8のアルキル基、 C 3 - C 8のシクロアノレキル基、 またはフエ二ル基を表し、 好ましくは、 CI - C 4のアルキル基 である。 R125及び R126は、 同一または異なっても良く、 水素原子、 C 1 - C8のァノレキ ノレ基、 C 3 - C 8のシクロアルキル基、 フエニル基またはベンジル基を表し、 好ましくは、 水素原子または C 1 - C4のアルキル基である。 または複素環基内の窒素原子が置換されて いる：^の置換基としては、 CI - C4のァノレキル基、 ベンジル基、 ァセチル基、 t e r t -ブトキシカルボニル基、 およ ンジルォキシカルボニル基からなる群から選ばれる一つ 以上の基である。 さらに好ましくは、 C 1 - C 4めアルキル基、 または t e r t -ブトキシ カルボ二ノレ基である。
R4はより好ましくは、.赚換のフエニル基、 1つの- 0 - (CH2) m-Wで 換された フエニル基、 無置換の二環性芳¾¾¾素環基、 C1—C 4のアルキル基で置換された二環性 芳香 β素環基、 または 1〜9個のハロゲンで置換された C 1 - C4のアルキル基で置換さ れたニ環性芳香雄素環基である。 （ここで Wは C 1 - C 4のアルキル基 （このとき m = 0) または CI - C4のアルコキシ基 （このとき m=2) を表す。 また二環性芳 素環 基は、 フエニル基に N、 Oおよび Sからなる群から激尺される 1〜4個のへテロ原子を含有 する複素環が縮合した二環状の芳¾«素環基を意味し、 好ましく 、 フエニル基に N、 O および Sからなる群から される 1個または 2個のへテロ原子を含有する芳¾¾18素環が 縮合した二環状の芳¾«素環基を意味する。 )
R4はさらに好ましくは、 換のフエニル基、 1個の- 0- (CH2) m-Wで置換され たフエニル基、 換の:^性芳1«難基、 1個の C 1— C4のアルキル基で 換され た二環性の芳香族複素環基、 または 1個の （1〜9個のハロゲンで置換された CI - C4の アルキル基） で置換された二環性の芳香; Κ¾素環基 （ここ は CI - C 4のアルキル基
(このとき m=0) または CI - C4のアルコキシ基 （このとき m=2) を表す。 また二環 性の芳香族複素環基は、 5—ベンゾチアゾリル、 6—べンゾチアゾリル、 5—ベンゾォキサ ゾリル、 6—べンゾォキサゾリル、 5—べンゾチェニル、 6—ベンゾチェニル、 5—ベンゾ フラニル、 6—ベンゾフラ二ル、 5—インダゾリル、 6—インダゾリノレ、 5—べンゾイミダ ゾリル、 6—べンゾイミダゾリル、 5—インドリルまたは 6—インドリノレ等が挙げられ る。 ） である。 '
R4はさらに好ましくは、 無置換のフエニル基、 1個の-〇- （CH2) m-Wで置換され たフエ二ノレ基 （ここで Wはェチル基 （このとき m=0) またはメトキシ基 （このとき m = 2) を表す。 ) 、 6—インダゾリル、 2 -メチノレ-ベンゾチアゾ口 - 6 -ィル、 5—べンゾ チェニル、 または 2—トリフルオノレメチノレ -ベンゾィミダゾロ - 5 -ィノレである。
nは好ましくは。である。
-A- B - fi好ましく ίま、 - CH2 - CH2 -、 - CH2 - CH2 - CH2 -、 - CH2 - C H2 - CH2- CH2 -、 - CH2- CH=CH- CH2」、 または- CH = CH -であり、 さ らに好ましくは- CH2 - CH2 -である。
R5は好ましくは、 水素原子または- (C = 0) R6である。
R 6は好ましくは、 メチル基である。
X1または X 2は好ましくは、 oである。'
rは好ましくは、 0または 2である。
Z]〜Z4は好ましくは、 水素原子である。
は好ましくは、 水素原子である。
本発明における式 (2) の R1〜： R4、 n、 および- A- B -についても、 それぞれ上記 の式 （1) と同様の基力 S好ましい。
本発明における式 （1) の！^〜 4、 n、 および- A- B -の¾¾例として挙げられて レ、る基の組み"^として、 それぞれの定義された基と上記のそれぞれの好ましレ、基の組み合 せ、 または、 それぞれの好ましい基の組み^:のほカゝ、 下記 1) 〜23) も挙げることがで さる。
1) 式 （1) において、 R ま水素であり ； R2は水素であり ； R3は置換されていても良い C 1 - C 8のアルキル基、 置換されていても良い C 3 - C 8のシクロアルキル基、 または置 換されていても良レヽ複素環基であり ； R4は、 置換されていても良いフエニル基 {ここで督 換されていても良いフエニル基の置 としては、 ハロゲン、 - CN、 置換されていても良 い C 1 - C8のァノレキノレ基または - O - (CH2) m - Wである。 ここで Wは、 水素原子、 置換されていても良い CI - C 8のアルキル基、 置換されていても良い複素環基を表し、 こ のとき m=0〜4、 また Wは置換されていても良い C1 - C8のアルコキシ基を表し、 この とき、 m=2〜4である。 } ； nは 0であり ； -A- B -は- CH2- CH2 -である。
2) 式 （1) において、 R1は水素であり ； R2は水素であり ；. R3は されていても良い C 1 - C 8のアルキル基、 置換されていても良い C3 - C8のシクロアルキル基、 または置 換されていても良レ 素環基であり ；： 4は、 置換されていても良レ噸素環基； nは 0であ り ； - A - B -は- CH2 -.CH2 -である。
3) 式 （1) において、 R1は水素であり ； R2は水素であり ； R 3は置換されていても良い C 1 - C 8のァノレキル基、 置換されていても良い C3 - C8のシクロアルキル基、 または置 換されていても良レヽ複素環基であり ； R4は、 置換されていても良いフヱニル基 にこで ¾ 換されていても良いフエニル基の置換基としては、 ハロゲン、 -CN、 置換されていても良 い C 1 - C8のァノレキノレ基または - O - (CH2) m - Wである。 ここで Wは、 水素原子、 置換されていても良い C 1 - C8のアルキル基、 置換されていても良レ^ S素環基を表し、 こ のとき m=0〜4、 また Wは置換されていても良い CI - C8のアルコキシ基を表し、 この とき、 m=2〜4である。 } ； nは 0であり ； - A - B -は- CH2 - CH2 - CH2 -また は - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 -である。
4) 式 （1) において、 R1は水素であり ； R2ffcK素であり ； R 3は置換されていても良い C1 -C8のアルキル基、 置換されていても良い C 3 - C8のシクロアルキル基、 または置 換されていても良レ^ t素環基であり ； R4は、 置換されていても良レ^ S素環基； nは 0であ
'り ； - A - B -は- CH2 - CH2 - CH2 -または - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 -である。
5) 式 （1) において、 R fcK素であり ； R2ifcK素であり ； R3は置換されていても良い C 1 -C 8のアルキル基、 置換されていても良い C 3 - C 8のシクロアルキル基、 または置 換されていても良レ 素環≤であり ； R4は、 置換されていても良いフエニル基 {ここで置 換されていても良いフエニル基の置 としては、 ハロゲン、 -CN、 置換されていても良 レヽ C 1 - C8のァノレキノレ基または - O - (CH2) m - Wである。 ここ Wは、 水素原子、 置換されていても良い CI -C8のァノレキル基、 置換されていても良レ^ 素環基を表し、 こ のとき m=0〜4、 また Wは置換されていても良い C 1 - C8のアルコキシ基を表し、 この とき、 m=2〜4である。 } ； nは 0であり ； - A - B -は- CH2 - CH = CH - CH2
-、 または - CH = CH -である。
6) 式 （1) において、 Riは水素であり ； R2は水素であり ； R 3は置換されていても良い C 1 - C 8のアルキル基、 置換されていても良い C 3 - C 8のシクロアルキル基、 または置 換されていても良い複素環基であり ； R4は、 置換されていても良レ 素環基； nは 0であ り ； - A - B -は- CH2 - CH = CH - CH2 -、 または - CH=CH -である。
7) 式 （1) において、 R1は水素であり ； R2ii7K素であり ； R 3は置換されていても良い C 1 -C 8のアルキル基、 置換されていても良い C 3 - C8のシクロアルキル基、 または置 換されていても良い複素環基であり ； R4は、 水素原子、 置換されても良い CI -C8のァ ノレキル基、 置換されていても良い C 3 - C 8のシクロアルキル基； nは◦であり ； - A- B
-は- CH2 - CH。 -である。
8) 式 （1) において、 R'ifck素であり ； R2は水素であり ； R3は置換されていても良い C 1 - C 8のアルキル基、 置換されていても良い C 3 - C 8のシクロアルキル基、 または置 換されていても良レ 素環基であり ； R4は、 水素原子、 置換きれても良い CI -C8のァ ノレキル基、 置換されていても良い C 3 - C 8のシクロアルキル基； nは 0であり ； - A - B -は - CH2 - CH2 - CH2 -または - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 -である。
9) 式 （1) において、 R1は水素であり ； R2は水素であり ； R3は »されていても良い C 1 - C 8のアルキル基、 置換されていても良い C 3 - C 8のシクロアルキル基、 または置 換されていても良レ^ t素環基であり ； R4は、 水素原子、 置換されても良い CI - C8のァ ノレキノレ基、 置換されていても良い C 3 - C 8のシクロアルキル基； nは 0であり ； - A- B -は - CH2 - CH=CH - CH2 -、 または - CH = CH -である。
10) 式 （1) において、 R'lfc素であり ； R2は水素であり ； R 3は置換されていても良 い C3 - C 8のシクロアルキル基であり ； R4は、 置換されていても良いフエ二ノレ基 にこ で置換されていても良いフエニル基の置 としては、 ハロゲン、 置換されていても良い C 1 - C 4のアルキル基である。 } ； nは 0であり ； - A - B -は- CH2 - CH2 -である。
11) 式 （1) において、 R1は水素であり ； R2は水素であり ； R3は置換されていても良 い C3 - C 8のシクロアルキル基であり ； R4は、 置換されていても良いフエニル基 {ここ で置換されていても良いフエニル基の ^基としては、 -0- (CH2) m-Wである。 こ こで Wは、 水素原子または置換されていても良い C 1 - C4のアルキル基を表し、 このとき m=0〜4、 また Wは置換されていても良い C 1 - C4のアルコキシ基を表し、 このとき、 m=2〜4である。 } ； nは 0であり ； - A - B -は- CH2 - CH2 -である。
12) 式 （1) において、 R1は水素であり ； R2は水素であり ； R3は置換されていても良 い C 3 - C8のシクロアルキル基であり ； R4は、 置換されていても良レ、芳香 β素環基で あり ； ηは 0であり ； - A - Β -は- CH2 - CH2 -である。'
13) 式 （1) において、 R1は水素であり ； R 2は水素であり ； R3は置換されていても良 い飽和複素環基であり ； R4は、 置換されていても良いフエニル基 にこで置換されていて も良いフエニル基の置換基としては、 ハロゲン、 »されていても良い CI -C4のァノレキ ノレ基である。 } ； nは 0であり ； - A - B -は- CH2 - CH2 -である。
14) 式 （1) において、 R1は水素であり ； R2は水素であり ； R 3は置換されてレヽても良 レ、飽和複素環基であり ； R4は、 置換されていても良いフエニル基 {ここで置換されていて も良いフエニル基の置換基としては、 -0- (CH2) m-Wである。 ここで Wは、 水素原 子または置換されていても良い C 1 - C4のアル^ル基を表し、 このとき m=0〜4、 また Wは置換されていても良い C 1 -C4のアルコキシ基を表し、 このとき、 m=2〜4であ る。 } ； nは 0であり ； - A - B -は- CH2 - CH2 -である。
15) 式 （1) において、 R1は水素であり ； R2は水素で り ； R3は置換されていても良 い飽和複素環基であり ； R4は、 置換されていても良い芳¾«素環基であり ； nは 0であ り ； - A - B -は- CH2 - CH2 -である。
16) 式 （1) において、 R1は水素であり ； R 2はハロゲンであり ； R3は置換されていて も良レヽ飽和複素環基であり ； R4は、 置換されていても良いフエニル基 にこで ¾換されて いても良いフエ二ノレ基の としては、 ハロゲン、 置換されていても良い CI -C4のァ ルキル基である。 } ； nは 0であり ； - A - B -は- CH2 - CH2 -である。
17) 式 （1) において、 R1は水素であり ； R 2はハロゲンであり ； R 3は置換されていて も良い飽和複素環基であり ； R4は、 置換されていても良いフエニル基 にこで督換されて いても良いフエニル基の難基としては、 -0- (CH2) m-Wである。 ここで Wは、 水 素原子または置換され!:いても良い C 1 - C4のアルキル基を表し、 このとき m=0〜4、 また Wは置換されていても良い C 1 - C 4のアルコキシ基を表し、 このとき、 m=2〜4で ある。 } ； nは 0であり ； - A - B -は- CH2 - CH2 -である。
18) 式 '（1) において、 R1は水素であり ； R2はハロゲンであり ； R 3は置換されていて も良い飽和複素環基であり ； R4は、 置換されていても良レ、芳香雌素環基であり ； nは 0 であり ； -A- B -は- CH2」 CH2 -である。
19) 式 （1) において、 R1は水素であり ； R2¾TK素であり ； R3は置換されていても良 ぃピペリジル基またはピロリジル基であり ； R4は、 置換されていても良いフエニル基 に こで置換されていても良レ、フエニル基の犀換基としては、 - O - (CH2) m- Wである。 ここで Wは、 水素原子または置換されていても良い C 1 - C4のアルキル基を表し、 このと き m=0〜4、 また Wは置換されていても良い C 1 - C4のアルコキシ基を表し、 このとき、 m=2〜4である。 } または置換されていても良い Π1性の芳 ¾¾¾素環基であり ； nは 0 であり ； - A - B -は- CH2 CH2 -である。
20) 式 （1) において、 R'ifcR素であり ； R2は水素であり ； R 3は置換されていても良 ぃピペリジル基またはピロリジル基であり ； R4は、 置換されていても良い芳¾¾¾素環基 であり ； nは 0であり ； - A - B -は- CH2 - CH2 -である。
21) 式 （1) において、 R1は水素であり ； R2は水素であり ； R3は置換されていないピ ペリジル基またはピロリジル基であり ； R4は、 置換されていても良いフエニル基 にこで 置換されていても良いフエニル基の置換基としては、 -0- (CH2) m-Wである。 ここ で Wは、 水素原子または置換されていても良い C 1 - C4のアルキル基を表し、 このとき m =0— 4, また Wは置換されていても良い C 1 - C4のアルコキシ基を表し、 このとき、 m =2〜4である。 ト ； nは 0であり ； - A - B -は- CH2 - CH2 -である。
22) 式 （1) において、 R1は水素であり ； R2は水素であり ； R3はァミノ基で置換され たシクロへギシル であり ； R4は、 置換されていても良いフエニル基 {ここで置換されて いても いフエニル基の置 としては、 -0- (CH2) m- Wである。 ここで Wは、 水 素原子または置換されていても良い C1 - C4のアルキル基を表し、 このとき m=0〜4、 また Wは置換されていても良い C 1 - C 4のアルコキシ基を表し、 このとき、 m=2〜4で ある。 } ； nは 0であり ； - A - B -は- CH2 - CH2 -である。
23) 式 （1) において、 R'ifck素であり ； R2は水素であり ； R3はァミノ基で儷換され たシクロへキシノレ基であり ； R4は、 置換されていても良レヽ芳 基であり ； nは 0 であり ； - A- B -は- CH2- CH2 -である。
本発明における式 (2) の R' R4 n、 および- A- B -.の麵例として挙げられる 基の組み^:については、 式 （1) における 1〜!^4、 n、 および- A- B -で定義され た基と上記のそれぞれの好ましい基の組み合せ、 または、 それぞれの好ましい基の組み合せ のほか、 上記 1) 〜23) を挙げることができる。 '
本発明の化合物は、 その分子中に: が被する がある。 この齢は に応じ て医学上許容される斷寸カ 0¾に変換することができる。 そのような酸としては、 例えば 、 臭ィ kzK素酸、 硫酸、 リン酸、 炭,の ；あるいは酢酸、 クェン酸、 リン =¾、 シユウ 酸、 酒石酸、 乳酸、 マレイン酸、 フマノ！^、 メタンスルホン の ¾m酸などが挙げられる。 本発明の化合物は、 その分子中に酸 itsが する がある。 この：^は必要に応じて 医学上許容される塩に変換することができる。 そのような塩としては、 非毒性の力チオ^^ が挙げられ、 具体的には、 Na+、 K+などのアルカリ金属イオン、 Mg2+、 Ca2+などの アルカリ： ^金属イオン、 Al 3+、 Zn2+などの錢イオン、 あるいはアンモニア、 トリ ェチノレァミン、 エチレンジァミン、 プロパンジァミン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピペラジ ン、 ピリジン、 リシン （Ly s i ne) 、 コリン、 エタノールァミン、 Ν， Ν·ジメチノレエ タノ一ノレァミン、 4 -ヒ ドロキシピペリジン、 ダルコサミン、 Ν -メチノレグノレ力ミン等の有 m^sとの塩が挙げられる。
本発明による化合物に鏡像異性体が する はラセミ体、 および光雜性体が含まれ る。 本発明による化合物に 2個以上の不斉炭素が被する齢は、 レ、ずれのジァステレオマ 一も含まれる。 本発明による化合物にトランス -シス謝可異性体が ¾Eする場合は、 トラン ス体またはシス体が含まれる。
本発明の式 （1) で表される化合物の例として、 下記の表 A〜Gに |5¾されている化合物 を挙げることができる。
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
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Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
44
Figure imgf000046_0001
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Figure imgf000048_0001
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Figure imgf000053_0001
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Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
/ OAV90Sv:/∑fcl£soc900968
Figure imgf000059_0001
O/iAV 6lio9i/:osl>d 96i
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000062_0003
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
化合物番号 R1
D-035 H
D-036 H
D-037 H
D-038
D-039 H
D-040 H
D-041
D-042 H
D-043 H
D-044 H
D-045 H
D-046 H 化合物番号 R' R2
D-047 H
O048 H H
D-049 H H
D-050 H H
D-051 H H
D-052 H H
D-053 H H
D-054 H H
D-055 H H
D-056 H H
D-057 H H
D-058 H H
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
化合物番号 R* R2 R3 R4 11
D-083 H H 十. ^" 2 : 0
H
D-084 H H 0
Figure imgf000070_0001
D-085 H H 0

Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
8S0C/900idf/X3d 6TS860/900Z OM 化合物番号 R1 r2
E-083 H H
E-084 H H
E-085. H H
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0002
Figure imgf000080_0001
8Z,
8S0£/900Zdf/X3d 61S860/900Z OAV H H
H εεο-d
H H
H ιεο-d
H οεο-d
H H 620-J
H H 820-d
H /.20-d
H 930-d
H H S20-d
H H
H E20-d
猶^
6L
968S0£/900Zdf/X3d 61S860/900Z OAV 化合物番号 R】
F-035 H
F-036 H
F-037 H
F-038 H
F-039 H
F-040 H
F-041 H
F-042 H
F-03 H
F-04 H
F-045 H
F-046 H
Figure imgf000083_0001
18
8S0C/900Zdf/X3d 61S860/900Z OAV
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
表 G
Figure imgf000087_0002
Figure imgf000088_0001
εεο-ο
Figure imgf000089_0001
οεο-ο
620-Ο
830-Ο
/.30-0
930-Ο
530-0
Figure imgf000089_0002
麵^ .8
968S0e/900Zdf/X3d 6TS860/900J OAV
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
06
S0e/900Zdf/X3d 61S860/900J OAV
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
上記式 (l) で表わされるピラゾ口ピリミジ^導体は、 例えは T記式により表わされる 互変異性体が徹する。
Figure imgf000094_0002
(式中、 R R2 R3 R4 nおよび- A - B -は、 上記式 (1) について定義されて いるとおりである）
これらの互変異性体はまた、 本発明の範囲内に包含される。
本発明の式 （2) で表される化合物の例としては、 上記の表 A Gに記載されている R R2 R3 R nおよび- A - B -に対応する化^!を挙げることができる。 本発明の化合物は、 下記の方法によって、 合^ ることができる。 なお、 各式中、 R]〜
R - A- B -および nは式 (1) の定義のとおりである。 また、 化 ^中に言 Ettの、 条 件としての または溶媒などは、 本文にも のとおり例示にすぎない。 本文中または表 における置 、 ¾また溶媒の略号はそれぞれ以下のことを表す。
Me ：メチノレ
E t ：ェチル
' P r ：イソプロピノレ
lBu ： t e r t -ブチノレ
C y ：シク口へキシノレ
Ms ：メタンスノレホニノレ
B o c ： t e r t -ブトキシカノレポ二ノレ
TBS ： t e r t -プチルジメチノレシリノレ
TBAF：テトラ n -ブチルアンモニゥム フルオリ ド
TFA： トリフルォロ酢酸
HAT.U： O - (7 -ァザべンゾト リァゾ一ノレ - 1 -ィノレ） - N, N, N' , N' -テト ラメチノレゥロニゥム へキサフノレオ口ホスフェイト
De s s -Ma r t i n Pe r i o d i na ne ： 1, 1, 1 - トリス （ァセトキシ） - 1, 1 -ジヒドロ - 1, 2 -ベンズョードキソ一ノレ- 3 (1H) -オン
DMAP : 4 -N, N-ジメチノレアミノピリジン
NMO： N -メチノ!^ルホリン N -ォキシド '
DMF： N, N -ジメチノレホノレムアミ ド
THF：テトラヒ ドロフラン
PTLC：分取用簿層クロマトグラフィー
G r u b b ：ベンジリデンビス （トリシクロへキシルホスフィン） ジクロロルテユウ ム]
NB S ： N -ブ oモスクシンィミ ド
NCS ： N -クロロスクシンイミ ド
Figure imgf000095_0001
1) 式 ）で表わされる化合物は、 式 ）で表される化合物を適切な (例えば エタノールまたはメタノール） 中、 室温から加熱 流条件下で、 驢 （例えばナトリウムェ トキシドまたはナトリウムメトキシド） の ¾下で、 ァリルマロン酸ジエステルと させ ることによって得ることができる。 （参考文献： 】. Me d. Ch em. , 1 976, 1 9, 296. および】. Me d. C h e m. , 1977, 20, 296. )
2) 式 （ ） で表わされる化合物は、 式 )で表される化合物を適切な棚激某 （例えば ァセトニトリル） 中または無灘下で、 室 からカ卩熱 流条件下で、 適切な （例えばジ メチルァニリン） 械下または^ ft下でハロゲン化剤.（例えばォキ、 化リン） と^^さ せることによって得ることができる。
Figure imgf000096_0001
3) 式 （ ） または (15) で表わされる化合物は、 それぞれ式 (5.) または で表 される化合物を適切な溶媒 （例えば THF -水混合藤中） 中、 0°Cから室温の範囲で、.酸 化条件 （例えば過ョゥ素酸ナトリゥムおよび四酸化ォスミゥム） で させることによって 得ることができる。
4) 式 （ ） または (16) で表わされる化 は、 それぞれ式 (6.) または (±5) で表 される化合物を適切な棚誰 （例えばエタノールまたはメタノール） 中、 0^から.40°C の¾¾5囲で還元剤 （例えば水素化ホゥ素ナトリゥム） と TOさせることによって得ること ができる。
5) 式 （ ） または (^_8) で表わされる化合物は、 それぞれ式 (5.) または （1 )で表 される化合物を適切な有灘媒 （例えば THF) 中、 0°Cから室温の範囲で、 ボラ^^ (例えばボラン-ジメチノレスルフィド 、 次いで水酸化ナトリゥム水 中で 酸ィ 素水を させることによって得ることができる。
6) 式 、 ( 7) 、 (J 9) または （ ） で表わされる化合物は、 それぞれ式 (9) 、 (1_6) 、 Ο^)または （ i_)で表される化合物を適切な繊溶媒 （例えば塩 化メチレンまたは DMF) 中、 0°Cから 40°じの¾|5囲で (例えばトリェチノレァミン またはィミダゾ一ル） &下で、 t e r t -ブチノレク口口ジメチルシランと TOさせること によって得ることができる。 （参考図書： P r o t e c t ί V e G r oup s i n O r g a n i c Sy n t h e s i s, 3liR、 J ohn Wi l e y & S o n s I n c. )
Figure imgf000097_0001
7) 式 .(1 1) または （ϋ) で表わされる化合物は、 それぞれ式 (10) または （ ） で 表される化合物を適切な棚灘 （例えば 2 -プロパノール、 DMF、 THFまたは DMF
- THF混合溶媒） 中、 室温から加熱 流条件下で、 ¾S (例えばトリエチノレアミンまたは 水素化ナトリウム） の 下に、 式 R4NH2と表されるァミン化合物と^;させることに よって得ることができる。
8) 式 （AJJで表わされる化合物は、.式 （JL^)で表される化合物を適切な灘 （例えば アセトン-水混合灘） 中、 0°Cから室温の範囲で、 酸化条件 （例えば四酸化オスミウムお よび N -メチルモルホリン N -ォキシド） で させることによって得ることができる。 (参考文献： Te t r a he d r on Le t 973 (1976) および Or g.
Syn t h. Co l l e c t i v e v o 1 ume 6, 342)
9) 式 （ ） または (14) で表わされる化合物は、 それぞれ式 (±1) または (13) で表される化合物を適切な «溶媒 （例えば 1, 4 -ジォキサン） 中、 室温から加熱還流条 件下で、 (例えばトリェチルァミンおょぴ 4 - N, N-ジメチノレアミノピリジン） ¾E 下、 二炭酸ジ- t e r t -プチノレと ®Sさせることによって得ることができる。 （参考図 ： P r o t e c t i v e cr ou s i n r g a n i c Syn the s i s,
3版、 J ohn Wi l e & Son s I nc. )
10) 式 (25) または (27) で表わされる化合物は、 それぞれ式 (15) または
6.) で表される化合物を適切な溶媒 （例えば t e r t -ブタノール-水混合画 中、 0°C から室温の範囲で、 酸化条件 （例えば 2 -メチル - 2 -ブテンとリン酸ニ水素ナトリゥムの 下で亜：^酸ナトリウム） で^^させることによつて得ることができる。
Figure imgf000098_0001
11) 式 で表わされる化合物は、 式 （J_§_) で表される化合物を適切な棚溶媒 (例えば塩化メチレン） 中、 Q°Cから室温の範囲で、 酸化剤 [例えば De s s -Ma r t i n P e r i o d i n a n eすなわち 1， 1, 1 - トリス （ァセトキシ） - 1， 1 -ジヒド 口 - 1, 2 -ベンズョードキソ一ノレ- 3 (1H) -オン] と ^させることによって得るこ とができる。 （参考文献： J. Or g. Ch em. , 48， 4155, (1983) 、 J. Am. Chem. So c. , 113, 7277 (1991) )
12) 式 (20) 、 (32) または （U_)で表わされる化^ #)は、 それぞれ式 (12) 、 (1 または （4_^) で表される化合物を適切な德灘 （例えばァセトニトリル） 中ま たは »媒下、 室温からカロ熱 流条件下で、 式 R3- (CH2) n-NH2と表されるァミン ' ィ匕合物と させることによって得ることができる。 （式 R3 - (CH2) n -NH2で表わ きれる化合物の R3に無保護の一級ァミンを含有している齢は、 それぞれ式 (L 2) 、 (14) または (42) で表される化合物と式 R.3 - (CH2) n - NH2を前述した方法に 従レ、 TOさせた後、 適切な ¾«媒 （例えば 1, -ジォキサンまたは塩化メチレン） 中、 室温から加熱適条件下で、 ¾5 (例えばトリェチルァミンおよび 4 - N, N -ジメチノレア ミノピリジン） 下、 R 3に含有される NH2基を二炭酸ジ- t e r t -ブチノレと さ せるこ によって' t e r t -ブトキシカルボニル基で保護した化合物を式 （^_ 、 (3. 2) または （43) で表わされる化合物とする。 ）
Figure imgf000099_0001
1 3) 式 (2 1) で表わされる化合物は、 式 （_2_ で表される化合物を 切な棚溶媒 (例えば THF) 中、 0°Cから室温の範囲で、 フッ化物イオ^ 剤 （例えばテトラ n -プチ ルアンモニゥムフルオリ ド） と TOさせることによって得ることができる。 （参考図書： P r o t e c t i v e G r o u p s 1 n O r g a n 1 c sy n t h e s i s, 3 J o h n Wi l e y & S o n s I n c. )
1 4) 式 、 (46) で表わされる化合物は、 それぞれ式 、 (A3.) で表さ れる化^!を適切な有機難 （例えば塩化メチレン） 中、 o°cから室温の範囲で、 (例 えばトリェチルァミン） 下、 メシル化剤 （例えばメタンスルホニルク口リ ド） と さ せることによって得ることができる。 （参考図書： P r o t e c t i V e G r o u p s i n O r g a n i c S y n t h e s i s, 3fiK、 J o h n Wi l e y & S o n s I n c. ) '
Figure imgf000100_0001
48
15) 式 (23) または （ Z)で表わされる化合物は、 それぞれ式 (22) または （1 6.) で表される化合物を適切な雜灘 （^1えば DMF、 THFまたは DMF - THF混合 難) 中、 o°cから ·6 o°cの s^taaで、 s (例えば水素化ナトリウム） と TOさせるこ とによって得ることができる。
16) 式 で表わされる化合物は、 式 で表される化合物を適切な棚溶媒 (例えば DMF) 中、 0°Cから' 40°Cの 囲で、 ペプチド縮合剤 [例えば 0- (7 -ァ ザべンゾトリァゾーノレ - 1 -ィノレ） -N, N, N' ， N' -テトラメチノレゥロニゥム へキ サフルォロホスフェイト] と;^ ¾ (例えばジイソプロピルェチノレアミン） 4下、 式 R3- (CH2) n - NH2と表されるアミン化合物と させることによって得ることができる。
Figure imgf000100_0002
17) 式 （J_Q_) で表わされる化合物は、 式 （^J_) で表される化合物を適切な ¾«媒 (例えば DMF、 THFまたは DMF - THF混合灘） 中、 0°じから60°じの 範囲で、
(例えば水素ィ匕ナトリウム） と させることによって得ることができる。
18) 式 で表わされる化合物は、 式 で表される化合物を適切な補辯某 (例えばメタノール、 エタノール） 中、 ot:から加熱 it»件下で、 還元剤 （例えばシァノ 水素ィ匕ホウ素ナトリウ ） 下、 ヒドロキシルァミンと させることによって得ること ができる。
Figure imgf000101_0001
19) 式 で表わされる化合物は、 式 （ ^)で表される化合物を適切な極辯某
(例えば塩化メチレン） 中、 o°cから 4 o°cの taaで、 s (例えばトリェチノレアミ ン） 下、 w m (例えば無水賺） を させることによって得ることができ る。
20) 式 （^_ ) で表わされる化合物は、 式 （ ^_) で表される化^!を適切な棚灘 （例え ば DMF、 THFまたは DMF - THF ^) 中、 0°Cから 70°Cの 範囲で、 ¾S (例 えば水素化ナトリウム） 械下、 ァリルィ （例えばァリルプロミド） と させることによつ て得ることができる。
21) 式 (3^) で表わされる化合物は、 式 で表される化合物を適切な機難 (例えばトルエン） 中、 0°Cから 40°Cの 範囲で、 ォレフィンメタセシス角 [例えば Gr u b b s角蝶すなわちベンジリデンビス （トリシク口へキシルホスフィン） ジク口ロル テ二ゥム] と させることによって得ることができる。 （参考文献： Ang ew. Ch e m. I n t. Ed. , 2002, 41, 176. )
22) 式 （^ で表わされる化合物は、 式 (JJL)で表される化合物を適切な ¾«媒 (例えばメタノール、 エタノール、 1, 4 -ジォキサン -エタノール混合 «) 中、 室温で パラジウム触媒 （例えばパラジウム-炭素） 被下、 水素と^;させることによって得るこ とができる。
Figure imgf000101_0002
23)式 （ )で表わされる化合物は、 式 （ J_)で表される化合物を適切な有機薩
(例えば塩化メチレン） 中、 0°Cから 40°Cの ¾t5囲で、 酸化剤 [例えば De s s -Ma r t i n P e r i o d i n a n eすなわち 1， 1, 1 - トリス （ァセチルォキシ） - 1, 1 -ジヒドロ - 1, 2 -ベンズョードキソ一ノレ- 3 (1H) 才ン] を ¾^させることによ つて得ることができる。 .
Figure imgf000102_0001
43 44 45
24) 式 で表わされる化合物は、 それぞれ式 (32) で表される化合物を適切な溶 媒 （例えば THF -水混合溶^) 中、 0°Cから 40での 範囲で、 酸化条件 （例えば過ョ ゥ素酸ナトリウムおよび四酸化オスミウム） で させることによって得ることができる。
Figure imgf000102_0002
25) 式 (52) または で表わされる化合物は、 式 （ i)で表される化合物を適 切な (例えば DMF、 塩化メチレン、 または THF) ,中、 0でから 40°Cの ί¾¾範 囲で、 求電子的ハロゲン化剤 （例えば 1 -クロロメチル - 4 -フルォロ - 1, 4 -ジァゾ二 アビシクロ [2. 2. 2] オクタン ビス （テトラフルォロボレート） 、 N-ブロモスクシ ンイミド， または N -クロロスクシンイミド） と ®Sさせることによって得ることができる。 (参考文献： J. Chem. So c. P e r k i n 1, 1996, 2069)
Figure imgf000103_0001
X = F, CI, Br,
26) 式 （丄） で表わされる化合物は、 式 ) で表される化合物を適切な補溶媒 （例え ば塩化メチレン) 中、 0°Cから室温の範囲で、 酸 （例えばトリフルォロ酢酸） と^^させる ことによって得ることができる。 （参考図書： P r o t e c t i V e Gr oup s l n Or g a n i c Syn th e s i s, 3版、 J ohn Wi l e y & Son s I n c. )
Figure imgf000103_0002
27) 式 (45) または (48) で表わされる化合物は、 それぞれ式 (44) または （_i 7) で表される化合物を適切な 某 （例えば塩化メチレン） 中、 0°Cから室温の範囲で、 酸 （例えばトリフルォロ酢酸） と させることによって得ることができる。 本発明の化合物または医学上許容される塩を 成分として含有する製剤は、 通^ ^化 に用いられる担体 形剤、 その他の添加剤を用いて調製される。 翻の担体 ^武形剤と しては、 固体または液体レヽずれでも良く、 例え〖 、 ステアリン酸マグネシウム、 スター チ、 タノレク、 ゼラチン、 寒天、 ぺクチン、 アラビアゴム、 ォリーブ油、 ゴマ油、 カカオバタ 一、エチレングリコーノ やその他常用のものが挙げられる。 投与は難、 丸剤、 カプセル 剤、 顆粒剤、 散剤、 '確等による経口投与、 あるいは静注、 筋注等の謝剤、 i驗等 による非経口投与のいずれの形態であってもよレヽ。 本発明である、 MAPKAP - K2P且舗が有用な疾患としては、 神経変性および もし くは神経学的障害 （¾呆を含む） 、 敗雌、 自己继赚患、 破繊骨障害、 炎症鶴疾患、 赚、 糖尿病、 癌、 J jfc再港流障害、 血管形成性障害、 悪液質、 月 E¾症、 血管新生、 喘息、 または慢性閉塞 市疾患 (COPD) ) などが举げられる。
また、 自己免疫髓患は、 具体的には、 リウマチ性関節炎、 強直 炎、 群性リウマ チ性関節炎、 乾 «関節炎、 移 ¾i†対宿主疾患、糖尿病またはクローン （Cr ohn) 病な どが挙げられる。
本発明の化合物の投与量は、 疾患の觀、 投与経路、 患者の «と ½SIJ、 および、 疾患の 程度などによって異なるが、 通常成人一人当たり l〜500mgZ日である。 実施例
本発明を以下、 具体的な «例に基づレ、て説明する。 しかしながら、 本発明はこれらの実 施例に限定されるものではない。
以下の雄例にぉレ、て^ fヒ合物に付された化合 号は、 上 B¾A〜Gにおレ、て好適な具 体例として挙げた化合物に付された化合物番号と対応している。 戦 gされた新規化合物の構 造は、 'Η- NMRおよび Zまたは電子スプレイ源を備えた単一四重 置 (s i ng l e qua d rupo l e i n s t r ume n t a t i o n) を用いる質量分析、 そのt!li 切 な分析法により した。
1H-NMRスぺク トル （400MHz、 DMSO - d 6または CDC 13) については、 その化学シフト （δ ： ppm) および力プリング定数 (J ： Hz) を示す。 質量分析の結果 については、 M+H、 すなわち化合物分子質量 （M) にプロトン （H) が付加した値として 観測された測定値を示す。 また 「H PLC赌時間」 とは、 下記分析条件での H PLC分析 における化合物の鹏時間 （ 立：分） を示す。
HPLC (高速液体クロマトグラフィー） 条件
測定系：ヒユーレツトパッカード 1100HPLC
カラム：カデンツァ CD - C 18 (インタタト） 100mmX4. 6 mm (内
カラム ： 40°C
[HPLC条件 A]
溶媒： A： H20ノアセトニトリル =95/5
0. 05%TFA (トリフノレオ口酢酷
B： Η2θ/ァセトニトリル =5ノ 95
0. 05%TFA (トリフルォロ酢酸）
流速： 1. OmLZ分
勾配：
0〜1分、 溶媒 B： 10% 灘 A： 90% 1〜13分、 灘 B ： 0 %→ 7' 0 % 龍 A： 90%→30 %
13〜： I 4分、 溶媒 B 70%→100% 舰 A： 30%-→0%
14〜16分、 誰 B 100% 溶媒 A： 0%
16-19分、 溶媒 B 100%→ 10% 灘 A： 0%→90%
[H PLC条件 B ,
溶媒： A： H20ノアセトニトリル =95 5
0. 05%TFA (トリフノレオ口酢酷
8 :：«20 ァセトニトリル=5/95
0. 05%TFA (トリフルオロ^)
流速： OmLZ分
勾配：
0〜1分、 溶媒 B ： % 灘 A： 99 %
1〜13分、 灘 B 1%-→55% 離 A 99%→45%
3 4分、 溶媒 Β 55%→100% 難 Α： 45 %→0%
4· 6分、 溶媒 Β 100%. 灘 A： 0%
6· 9分、 溶媒 Β 100 %→ 1 % 灘 A： 0 %→ 99% 参考例 1. 6 -ァリノレ- 5」 7 -ジクロロビラゾロ 「1 5 - a] ピリミジンの合成
Figure imgf000105_0001
ナトリウムエトキシド （7. 8 g, 0. 1 lmo 1) のエタノール （0. 2 L) 灘に、 室温にて 3 -アミノビラゾール （5. 0 g, 0. 6mo 1) とジェチルァリルマロネート (12mL, 0. 6 lmo 1) を加えた。 これを 24時間加熱 ^流した後、 室温に戻してか ら溶媒を留去した。 その を水 (15 OmL) に し、 酢酸ェチノレで した。 この水 層に 6mo 1ZL塩 ^Τ溶液を加えて酸 [4にして、 生じた沈殿物をろ過により集めた。 その ろ過物を »下 «させ、 6 -ァリノレ 5, 7 -ジヒドロキシピラゾロ [1, 5 - a] ピリミ ジン （9. 3 g) を得た。
上記のジヒドロキシ体をオキ^化リン （0. 21 k g) に懸 させ、 120°Cで.5時間 勝した後、 i ljのオキ^化リンを留去した。 その残渣に炭^ K素ナトリゥム水赚を加 えて中和し、 混合物を酢酸ェチノレで抽出した。 抽出した酢酸ェチル層を集めて、
Figure imgf000105_0002
で»し、 硫酸ナトリゥムで した。 βナトリゥムを i Bll後に溶媒を留去して、 残渣を カラムクロマトグラフィー （ 15 %酢酸ェチル -へキサン） で精製し、 表題化合物 (5. 2 g, 40%収率， 2段階） を得た。 Ή - NMR (CDC 1 a, 400MHz) δ (p pm) ： 8. 19 (d, J = 2. 2Hz 1H) , 6. 72 (d, J = 2. 2Hz， 1H) ， 5. 98 - 5. 88 (m, 1 H) , 5. 20 - 5. 13 (m, 2H) , 3. 72 (d t, J =6. 1Hz, 1. 6Hz, 2H) . 参考例 2. 2 - (5, 7 -ジクロロビラゾロ [1， 5 - a] ピリミジン- 6 -ィノレ） -エタ ノ一ルの合成
Figure imgf000106_0001
6 -ァリル 5, 7 -ジクロロピラゾ口 [1, 5 - a] ピリミジン.（1, 82 g, 7. 89 mmo 1) のテトラヒドロフラン （24mL) -水 （6mL) 混合'職に、 過ヨウ素酸ナト リウ厶 （5. 12 g, 23. 9mmo 1) および四酸化オスミウム （2. 5w/v% t e r t -ブタノ一ル， 3mL, 0. 23mmo 1) を氷冷下で加えた。 ^混合物を室温で 3 時間»した後、 亜麵ナトリウム水赚を加えた。 混合物を酢酸ェチルで抽出し、 有麵 を炭^ 素ナトリゥム水灘、 次いで飽和 fc^zで赫した後、 麵ナトリゥムで概した。 硫酸ナトリウムを リ後に溶媒を留去して、 5, 7 -ジクロロ 6 - ( 2 -ォキソ.-ェチル） -ピラゾロ [ 1 , 5 - a ] ピリミジンを得た。 ' ' 上記のァノ ヒド体 （1. 82mmo l) をメタノーノレ （27mL) に溶解し、 水素化ホ ゥ素ナトリウム (302mg, 7. 98mmo 1 ) を氷冷下加えた。 E^混^を 30分間 辦した後、 塩化アンモニゥム水溜夜を加えた。 混^)を酢酸ェチノレで抽出し、 飽和: fefek で猶、 赚ナトリウムで雄した。 赚ナトリウムを U後に溶媒を留去して、 残渣をカ ラムクロマトグラフィー （15 %酢酸ェチノレ -へキサン） で精製し、 表題化合物 （617m g) を得た。
】H - NMR (CDC 1 a, 400MHz) δ (ρ ρ m) ： 8. 17 (d， J = 2. 2Hz, 1H) , 6. 70 (d， J = l. 9Hz, 1 H) , 3. 90 (t, 2H) , 3. 21 (t, 2H) .
参考例 3. 6 - [2 - (t e r t -ブチノレジメチルシラニル才キシ） -ェチル] - 5, 7 - ジクロロビラゾロ丄 L 5 - al ピリミジンの合成 .
Figure imgf000106_0002
2 - (5, 7 -ジクロロビラゾロ [1, 5 - a」 ピリミジン- 6 -ィル） -エタノール (64 Omg, 2. 77mmo 1) の塩ィ匕メチレン （5 OmL) 溜夜に、 トリェチルァミン (3. 86mL, 27. 7mmo 1 ) 、 および t e r t -ブチルクロロジメチルシラン （ 1. 25 g, 8. 3 lmmo 1) を加えて、 室温で 16時間 した。 TO終了後、 塩化アンモ 二ゥム水灘を加えて酢酸ェチルで抽出した。 抽出した酢酸ェチル層を集めて、 飽和炭^ 素ナトリゥム水鎌、 次いで微ロ食: feKで赚し、 赚ナトリゥムで車 した。 菌ナトリ ゥムを濾別後に激某を留去して、 残渣をカラムクロマトグラフィ （1 5 %酢酸ェチノレ -へ キサン） で精製し、 表題化合物 (1. 04 g) を得 .
lH - NMR (CDC 1 3, 400MH z) δ (ρ pm) ： 8. 1 7 (s, J =2. 4H z, 1 H) , 6. 70 (d， J = 2. 2Hz, 1 H) , 3. 9 1 (d d， J = l 3. 2H z, 6. 3Hz, 2H) , 3. 24 - 3. 1 9 (m, 2H) , 0. 84 (s, 9H) , 0. 00 ( s, 6H) .
参考例 4. 3 - (5， 7 -ジクロロビラゾロ [1, 5 - a] ピリミジン- 6 -ィル） -プロ パン - 1— -才ーノレの合成
Figure imgf000107_0001
6 -ァリノレ 5, 7 -ジクロロビラゾロ [1, 5 - a] ピリミジシ （5. 8 g, 25mmo 1 ) のテトラヒドロフラン （85mL) に、 氷冷下、 ボラン-ジメチルスノレフィト 合 体 （2mo 1 ZLテトラヒドロフラ^夜， 2 OmL, 4 1 mm o 1 ) を 30分かけて加え た。 これを室温にて 1時間 »した後、 再び氷冷し、 1 mo 1 ZL水酸化ナトリウム水溜夜 (4 OmL) を 20分かけて加え、 過酸化水素 （30%水溶液， 3mL) を加え、 1時間撹 拌した。 終了後、 混合物を酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を で洗 浄した後、 硫酸ナトリゥムで乾燥した。 硫酸ナトリゥムを濾別後、 溶媒を留去した。 残渣を カラムクロマトグラフィー （25 - 50 %酢酸ェチノレ -へキサン） で賴製して麵化合物 (3. 4 g, 3 1%収率） を得た。
参考例 5· { 6 - [2 - (t e r t -ブチルジメチルシラニルォキシ） ェチル] - 5 -クロ ロビラゾロ [1， 5 - a] ピリミジン- 7 -ィル } 「4 - (2 -メ トキエトキシ） フエ二 ル] ァミンの合成
Figure imgf000107_0002
6 - [2 - (t e r t -ブチルジメチルシラニルォキシ） -ェチル] - 5, 7 -ジクロロ ピラゾ口 [1， 5 - a] ピリミジン （5 1 2mg, 1. 49mmo 1 ) のイソプロパノ一ノレ (3. OmL) 赚に、 トリエチノレアミン （836 ju L, 5. 96mmo l) ぉょび4 - (2 -メトキシエトキシ） -フエニルァミン （29 9mg, 1. 7 9mmo 1 ) を加えて、 85 で加¾«した。 終了後、 灘を濃縮し、 炭^ *素ナトリウムを加えて、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出した酢酸ェチル層を集めて硫酸ナトリゥムで聿 した。 i - トリウ ムを濾別後に濃縮して、 麵化合物を得た。 参考例 6. {6 - [2 - (t e r t -ブチノレジメチノレシラニルォキシ） ェチル] - 5 -クロ ロビラゾロ [1. 5 - al ピリミジン- 7 -ィル } 「4 (2 -メトキシェトキシ） フヱニ ノレ]—カノレバミン酸 t e r ΐ -ブチルエステルの合成
Figure imgf000108_0001
{6 - [2 - (t e r t -ブチノレジメチノレシラニノレオキシ） ェチル] - 5 -クロロビラゾ 口 [1, 5 - a] ピリミジン- 7 -ィル } [4 - (2 -メトキエトキシ） -フエニル] アミ ン （570mg, 1. 20mmo l) の 1， 4 -ジォキサン （7. OmL) «に、 二炭酸 ジ - t. e r t -ブチル (515 μ L, 2. 24mmo 1う および N, N -ジメチノレアミノピ リジン （35. 2mg, 0. 29mmo 1) を力 Qえて、 40°Cで加 W^t2した。 終了後、 «を し、 炭 素ナトリウムを加えて、 塩化メチレンで抽出した。 抽出した塩化メチ レン層を集めて、 飽和食： で洗浄、 ^m- トリゥムで乾燥した。 硫酸ナトリゥムを濾 s)後 に して、 表題化合物を得た。
参考例 7. (S) - 3 - {7 - {t e r t -ブトキシカルボ二ノレ- [4 - (2 -メトキエト キシ） フエ二ノレ] アミノ} - 6 - [2 - (t e r t -ブチノレジメチルシラニルォキシ） -ェ チル]—ビラゾロ [1,—5 - a] ピリミジン- 5 -ィルァミノ」 ピぺリジン- 1 -カルボン酸 t e r t二ブチルエステルの合成
Figure imgf000108_0002
{6 - [2 - (t e r t -ブチ /レジメチルシラニルォキシ） -ェチル] - 5 -クロ口 -ピ ラゾロ [1, 5 - a] ピリミジン- 7 -ィル } - [4 - (2 -メトキシエトキシ） -フエ二 ノレ] -カノレバミン酸 t e r t -ブチノレエステノレ （57 Omg, 1. 20mmo l) のァセ トニトリル （5 mL) 鎌に、 （S) - 3 -ァミノ - 1 - t e. r t -ブトキシカルボ二ルビ ペリジン （1. 51 g) を加えて、 85°Cで 48時間 »した。 液を謹し、 カラムク 口マトグラフィ一 （35%酢酸ェチル -へキサン） で^ t製し、 麵化 (204mg) を 得た。
参考例 8. (S) - 3 - [7 - {t e r t -ブトキシカルボニル- [4 - (2 -メトキシェ トキシ)— -フエニル 1 -ァミノ）—- 6 - (2 -ヒドロキシェチル） -ピラゾ口 「1L 5 - a] ピリミジン- 5 -イノレアミノ] — -ピペリジン- 1 -カルボン酸 _t e r t -ブチルエス
Figure imgf000109_0001
(S) - 3 - {7 - { t e r t -ブトキシカルボニル- [4 - (2 -メ トキエトキシ） - フエ二ノレ] -アミノ} - 6 - [2 - (t e r t -ブチルジメチノレシラニルォキシ） -ェチ ル] -ピラゾ口 [1, 5 - a] ピリミジン- 5 -イノレアミノ） -ピぺリジン- 1 -カルボン 酸 t e r t -ブチルエステル （193mg， 0. 261 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン (5mL) 溜夜に、 テトラブチノレアンモニゥムフルオリド （474 L， 0. 474mmo 1).を加えて、 室温にて 1. 5時間爵した。 終了後、塩化アンモニゥム水溜夜をカロえ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出した酢酸ェチル層を集めて、赚ナトリウムで した。 硫酸 ナトリウムを濾別後に濃縮し、 Mi (233mg) を得
参考例 9. (S) - 3 - [7 - { t e r t -ブトキシカルボニル- [4 - (2 -メトキシェ トキシ） -フエニル] -アミノ} - 6 - (2 -メタンスルホニルォキシ―ェチル） -ビラゾ 口 [ 1 , 5 - a ] ピリミジン- 5 -ィルァミノ] -ピペリジン- 1 -カルボン酸 t e r t -フ"チノレエステノレの合成
Figure imgf000109_0002
(S) - 3 - [7 - { t e r t -ブトキシカノレポニル- [4 - (2 -メ トキシェトキ シ） -フエニル] -ァミノ） - 6 - (2 - ヒドロキシェチノレ） -ピラゾ口 [1, 5 - a] ピ リミジン- 5 -イノレアミノ] -ピぺリジン - 1 -カルボン酸 . t e r t -ブチルエステル (216mg, 0. 345mmo 1 ) の塩化メチレン （5mL) 赚に、 トリェチルァミン (480/iL, 3. 45mmo 1) およびメタンスルホ二ノレクロリ ド （80 /i L, 1. 04 mmo 1) を加えて、 室温にて 30分餅した。 終了後、塩化アンモニゥム水謹を加 えて塩化メチレンで抽出した。 塩化メチレン層を集めて雜ナトリゥムで讓した。 雜ナ トリウムを リ後に濃縮をして、 表題化合物 (258mg) を得た。 参考例 10. { 5 - (4—t e r t -ブトキシカノレボニノレアミノ -シク口へキシノレアミ ノ） 6— [2 - (t e r t -ブチルジメチノレシラニノレオキシ） -ェチノレ] ピラゾ口 [1, 5 - a] ピリミジン- 7 -ィノレ） 一 （4—エトキシフエニル） 力ルバミン酸 t e r t -ブチ ノレエステノレの合成
Figure imgf000110_0001
{5 - (4—ァミノ -シク口へキシルァミノ） 一 6_ [2 - (t e r t -ブチノレジメチノレシ ラニルォキシ） -ェチル] ピラゾ口 [1, 5 - a] ピリミジン- 7 -イノレ} - (4ーェトキ シフエニル） カノレバミン酸 t e r t -ブチノレエステノレ （50mg,. 0. 08mmo 1) の塩ィ匕メチレン （0. 5mL) 溶液に、 トリェチルァミン （33yL, 0. 24mmo 1) 、 二炭酸ジ- t e r t -ブチノレ （32mg, 0. 16mmo 1) および N, N -ジメチ /レアミ ノビリジン （2m g, 0. 02mmo 1) を力 Dえて、 室温にて,した。 終了後、 塩化 アンモニゥム水裔夜を加えて酢酸ェチルで抽出した。 抽出した酢酸ェチル層を集めて、 飽和 食 ^ΤΚで赚、 硫酸ナトリゥムで赚した。 硫酸ナトリゥムを リ後に漏して、 鶴化合 物を得た。
実施例 1. (S) - 3 - (8 - { t e r t -ブトキシカルボ二ノレ- [4 - (2 -メ トキシェ トキシ） -フエ二ノレ] -ァミノ） - 6, 7 -ジヒ ドロ - ： 1, 4, 5, 8 a -テトラァザ- s -ィンダセン - 5 -ィル） -ピペリジン- 1 -カルボン酸 t e r t -ブチルエステルの合 成 -
Figure imgf000110_0002
(S) - 3 - [7 - {t e r t -ブトキシカルボニル- [4 - (2 -メ トキシェトキシ） -フエニル] -アミノ} - 6 - (2 -メタンスルホ二ルォキシ-ェチル） -ビラゾロ [1， 5 - a] ピリミジン- 5 -イノレアミノ] -ピペリジン- 1 -カルボン酸 t e r t -ブチノレ エステノレ (162mg, 0. 23 lmmo 1) のテトラヒドロフラン （5mL) - N, N - ジメチルホルムアミド （1. 8mL) 赚に、 水素化ナトリウム （ミネラルオイル 40%添 カロ） (22mg, 0. 55mm o 1) を加えて、 室温にて 30分»した。 終了後、 塩 化アンモニゥム水 を加えて、 塩化メチレンで抽出した。 塩化メチレン層を集めて硫酸ナ トリゥムで鎌した。 ^トリゥムを廳リ後に漏し、 難化合物を得た。
HPLC^^^s， （HPLC # A) : 15. 42分
ES I/MS : 610. 15 (M+H, C32H44N608).
雄例 2. (S) - 3 - (8 - [t e r t -ブトキシカルボニル- (2 -メチル -ベンゾチ ァゾ一ル- 6 -ィル） ァミノ] - 6, 7 -ジヒドロ - 1, 4, 5, 8a -テトラァザ- s - ィンダセン - 5 -ィル } -ピペリジン- 1 -カルボン酸 t e r t -ブチルエステルの合
Figure imgf000111_0001
(S) - 3 - [7 - { t e r t -ブトキシカルボニル- (2 -メチル -ベンゾチアゾール
- 6 -ィル） ] -アミノ} - 6 - ( 2 -メタンスノレホニノレォキシ -ェチル） -ピラゾロ [ 1
5 - a] ピリミジン- 5 -イノレアミノ] -ピペリジン- 1 -カルボン酸 t e r t -ブチル エステルを用いて、 実施例 1と同様の方法により鋼化合物を合成した。
HPLC麟時間 （HPLC条件 A) : 15. 55分
ES I/MS : 606. 10 (M+H, C3 3 04 S】）
参考例 11. (6 -ァリル- 5 -クロ口 -ビラゾロ 「1, 5 - a] ピリミジン- 7 -ィル） - (4 -ェトキシフエ二ノレ） -了ミンの合成
Figure imgf000111_0002
6 -ァリノレ 5， 7 -ジクロロビラゾロ [1, 5 - a] ピリミジン （5. 98 g) のイソプ ロノヽ。ノーノレ （52mL) 灘に、 トリエチノレアミン （12. 7 mL) およびフエネチ.ジン (4. 30g) を加え、 混合物を 40°Cで 5時間»した 終了後、 薩を留去し、 飽 和炭 素ナトリウム水赚を加えて、 酢酸ェチルで抽出し;^ 抽出した酢酸ェチル層を集 めて難ナトリゥムで鎌した。 赚ナトリゥムを リ後に謹して、
Figure imgf000111_0003
(8. 6 2g) を得た。 参考例 1'2. 3 - 「5 -クロ口 - 7 - (4 - トキシフエニノレアミノ） -ビラゾロ [1, 5 - a 1 ピリミジン- 6 -ィノレ；！ -プロパン - 1 -オールの合成
Figure imgf000112_0001
3 - (5, 7 -ジクロロビラゾロ [1， 5 - a] ピリミジン- 6 -ィル） -プロノ ン - 1 -ォーノレ （224mg, 0. 910mmo l) のイソプロパノール鎌 (3mL) に、 トリ ェチルァミン （253 L, 1. 82mmo 1) およびフエネチジン （128 L, 1. 0 Ommo 1) を加え、 混^)を 40 °Cで 5時間勝した。 ^^終了後、 激某を留去し、 炭酸 水素ナトリウム水鎌を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出した酢酸ェチル層を集めて硫 酸ナトリゥムで乾燥した。 ^ - トリゥムを 後に stして、 その残渣をカラムクロマト グラフィ一 （30%酢酸ェチル -へキサン） て囀製し、 麵化合物 (212mg) を得た。 JH - NMR (CDC 13, 400MHz) δ (p pm) : 8. 17 (s.， 1 H) ·, 7. 9 8 (d, J = 2, 2Hz, 2H) , 7. 17 (d, J = 8. 3Hz, 2H) , 6. 91 (d, J = 8. 8Hz, 2 H) , 6. 48 (d, J = 2. 2Hz, 1 H) , 4. 05 (q, 1 = 7. 1Hz, 2H) , 3. 33 (t, J = 6. 3Hz, 2H) , 2. 49 (m, 2H) , 1. 5
9 (m, 2H) , 1. 44 (t, J = 7. 1Hz, 2H) .
参考例 13. {6 - [3 - (t e r t -ブチルジメチルシラニルォキシ） -プロピル] - 5 -クロ口 -ビラゾロ [1, 5 - a] ピリミジン- 7 -ィル } - (4 -エトキシフエニル） - 了ミンの合成
Figure imgf000112_0002
[6 - (3 -ヒドロシキ-プロピル） - 5 -クロ口 -ビラゾロ [1, 5 - a] ピリミジン
- 7 -ィル] - (4 -エトキシフエニル） -ァミン （1. 43g, 4. 12mmo l) の塩 化メチレン （14mL) 裔夜に、 氷冷下、 トリェチノレァミン （861 μ L, 6. 18mmo 1) 、 t e r t -ブチノレクロロジメチルシラン （808mg, 5. 36mmo l)加え、 室 温で 16時間勝した。 終了後、 lmo 1/L«¾え、 混"^を酢酸ェチルで抽 出した。 醉酸ェチル層を炭酸水素ナトリウム水溶液、 次いでSfO^TKて 1¾浄した後、 硫酸 ナトリゥムで繊した。 «ナトリゥムを戯條に灘を留去し、 残渣をカラムクロマトグ ラフィ一 （10 - 15%酢酸ェチノレ -へキサン） で精製して表題化合物 (2. 03 g, 10 0%収率） を得た。 Ή - NMR. (CDC 13. 400MHz) δ (p pm) ： 8. 08 (s, 1 H) , 7. 9 8 (d, J = 2. 2Hz, 1H) , 7. 16 (d， J = 8. 8Hz, 2H) , 6. 90 (d, J = 8. 8Hz, 2H) , 6. 47 (d, J = 2. 4Hz, 1 H) , 4. 04 (q, J = 7. 1Hz, 2H) , 3. 30 (t, J = 6. 3Hz, 2H) ， 2. 45 (m, 2H) , 1. 5 6 (s， 9H) , 1. 55 (m, 2H) , 1. 44 (t, J = 7. 1Hz, 3H) , 0. 8 4 (s, 9H) , -Ό. 03 (s， 9H) .
参考例 14. (6 -ァリル- 5 -クロ口 -ビラゾロ 「1， 5 - a] ピリミジン- 7 -ィル） - (4 -エトキシフエ二ノレ） -カルバミン酸 — t e r t -ブチルエステルの合成
Figure imgf000113_0001
(6 -ァリノレ- 5 -クロ口 -ピラゾ口 [1, 5 - a] ピリミジン- 7 -ィル） - (4 -ェ トキシフエニル） -ァミン （8. 62 g) の 1, 4 -ジォキサン （13'0mL) 夜に、 ジ - t e r t -ブトキシカルボキシレ一ト （11. 4 g ) および N, N -ジメチルァミノピリ ジン （0. 80 g) を加えて室温にて 2時間辦し ¾ ^終了後に灘を留去して、 残渣 をカラムクロマトグラフィー （10 %酢酸ェチル -へキサン） で 製して ¾ 化^ (10. 49 g, 93 %収率） を得た。
!H-NMR (CDC 1 a, 400MHz) δ (ρ pm) ： 8. 16 (s, 1 H) , 7. 1 8 (d, J = 9. 0Hz, 2H) , 6. 83 (d， J = 8. 9Hz, 2H) , 6. 69 (d, J = 2. 2Hz, 1H) , 5. 64 (s, 1 H) , 5. 00 (t d, J =l 5. 4Hz, 4. 2Hz, 2H) , 3. 99 (q, J = 7. 1Hz, 2H) , 3. 44 (m, 2H) , 1. 3 9 (t , J = 7. 1Hz, 3H) , 1. 26 (s, 9H) .
参考例 15. [5 -クロ口 - 6'- (2 -ォキソ-ェチル） -ビラゾロ [1, 5 - a] ピリミ ジン - 7 -ィノレ] - (4 -ェトキ、シフエニル） -カノレバミン酸 t e r t -ブチルエステル の合成
Figure imgf000113_0002
(6 -ァリル- 5 -クロロビラゾロ [1, 5 - a] ピリミジン 7 -ィル） - (4 -エト キシフエニル） カノレバミン酸 t e r t -ブチノレエステノレ （ 1. 5 g, 3. 5 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン （12mL) —水 (3mL) 混合灘に、 過ヨウ素酸ナトリウム (2. 3mg, 10. 5mmo 1) および四酸化オスミウム （2. 5w/v%, t e r t -ブタノ一ル， 1. 8mL, 0. 15mmo I) を氷冷下で加えた。 ^KS^物を室温で
o
5時間辦した後、 亜硫^"トリウム水赚を加え^ 混"^を醜ェチルで抽出し、 有 機層を炭酸水素ナトリゥム水溶液、 次いで 口 で洗浄した後、 硫酸ナトリゥムで乾 燥した。 菌ナトリウムを i sリ後に溶媒を留去して、 残渣をカラムクロマトグラフィー
(20% 酢酸ェチル -へキサン） にて精製し、 麵化 (895mg, 2. 08mm o 1， 59%収率） を得
】H-NMR (CDC 1 a, 400MHz) δ (p pm) ： 9. 44 (s, 1 H) ， 8. 1 9 (s, 1H) , 7. 1 (d t , J = 9. 8Hz, 2. 9Hz, 2H) , 6. 81 (d, J = 6. 8Hz， 2H) , 6. 73 (d, J = 2. 2Hz, 1 H) ， 3. 98 (q, J = 7. 1H, 2H) , 3. 84 (d, J = 37. 3Hz, 1 H) , 1. 56 (s, 2H) , 1. 38 (t, J = 7. 1Hz, 3H) .
参考例 16. 」7 - —「t e r t -ブトキシカルボニル - (4 -ェトキシフエ二ノレ） -ァミ ノ] -—5 -クロ口 -ビラゾロ £ 1し 5 - a ] ピリミジン- 6 -ィル } -酢酸の合成
Figure imgf000114_0001
[5 -クロ口 - 6 - (2 -ォキソ -ェチル） -ピラゾロ [1， 5 - a] ピリミジン- 7 -5 ィノレ] - (4 -エトキシフエニル） -力ルバミン酸 t e r t -ブチルエステル （431m g, 1. Ommo 1 ) ©τΚ (0. 5mL) - t e r t -ブタノ一ノレ （5mL) 混合灘に、 リン酸二水素ナトリウム （1. 56 g, 1 Ommo 1) 、 2 -メチノレ- 2 -ブテン （1. lmL, 1 Ommo 1) およひ 赫酸ナトリウム （18 lmg, 2. 0匪 o l) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応終了後に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 硫酸ナトリウムで乾0 燥した。 灘ナトリゥムを ¾ISU後に灘を留去して、 麵化合物 (468mg) を得た。
参考例 17. [5 -クロ口 - 6 - (3 -ォキソ -プロピル） -ビラゾロ [1, 5 - a] ピリ ミジン- 7 -ィル] - (4 -ェトキシフエ二ノレ） -カノレバミン酸 t e r t -ブチノレエステ ルの
Figure imgf000114_0002
[5 - クロ口 6 - (3 -ヒドロキシプロピル） -ピラゾ口 [1, 5 - a] ピリミジン-
7 -ィル] - (4 -エトキシフエ二ノレ） -カノレノくミン酸 t e r t -.ブチノレエステノレ （15 5mg, 0. 346mmo 1 ) の塩化メチレン （1. 7 mL) 灘に、 D e s s - Ma r t i n p e r i o d i nan e (l 52mg, 0. 381 mm o 1 ) を氷冷下加えた。 室温 で 16時間撤半した後、 セライトでろ過し、 ろ液を濃縮した。 その残渣をカラムクロマトグ ラフィー （10 - 20% 酢酸ェチノレ-へキサン） で精製し、 繊化^ ) (117mg, 7 6%収率） を得た。
'H— NMR (CDC 13, 400MHz) δ (p pm) ： 9. 68 (s, 1 H) , 8. 1 6 (s, 1H) , 7. 15 (d， J = 9. 0Hz, 2H) , 6. 81 (d, J = 9. 0Hz, 2H) , 6. 69 (d, J = l. 9Hz, 1 H) , 3. 98 (q, J = 6. 8Hz, 2H) , 3. 03 (m, 2H) , 2. 69 (m, 1 H) , 1. 97 (m, 1 H) , 1. 39 (t, 3 H) , 1. 26 ( s , 9 H) .
参考例 18. {6 - [3 - (t e r t -ブチルジメチルシラニルォキシ） -プロピル]' - 5 -クロ口 -ビラゾロ 「1, 5 - a] ピリミジン- 7 -ィル } - (4 -エトキシフエニル） - カノレバミン酸 t e r t -ブチルエステルの合成
Figure imgf000115_0001
{6 - [3 - (t e r t -ブチルジメチノレシラニルォキシ） -プロピル] - 5 -クロロ ビラゾロ [1, 5 - a] ピリミジン- 7 -ィル } - (4 -エトキシフエニル） -ァミン （1 89 g, 4. 12mmo l) の 1, 4 -ジォキサン （ 13mL) 溜夜に、 トリエチノレアミン (861 μ L, 6. 18mmo 1 ) 、 二炭酸ジ- t e r t -ブチノレ （1. 08 g， 4. 84 mmo l) および N, N -ジメチルァミノピリジン （50. 3mg, 0. 412mmo 1) を加えて、 室温で 2時間撹拌した。 反応終了後、 塩化アンモニゥム水溶液を加えて、 酢酸ェ チルで抽出した。 齚酸ェチル層を集めて、 炭 素ナトリウム水赚、 次いで飾食 で 赚し、 硫酸ナトリウムで繊した。 赚ナトリウムを應リ後に灘を留去して、 残渣をカ ラムクロマトグラフィー （10%酢酸ェチノレ -へキサン） で着製し、 麵化"^ (2. 03 g) を得た。
JH - NMR (CDC 1 a, 400MHz) δ (p pm) ： 8. 13 (d, J = 2. 0Hz, 1H) , 7. 20 (d, J = 9. 0Hz, 2H) , 6. 80 (d, J = 8. 8Hz， 2H) , 6. 66 (d, J = 2. 2Hz, 1 H) ， 3. 98 (q, J = 7. 1Hz, 2H) , 3. 6
2 (m, 2 H) , 2. 77 (m, 2H) , 1. 74 (m, 1 H) 1. 48 (m, 1 H) 1. 38 (t, J = 7. 1Hz, 3H) , 1. 26 (s， 9H) 0. 91 ( s， 9 H) 0. 064 (s, 6H) .
参考例 19. [ 5 -クロ口 - 6 ( 3 -ヒ ドロキシプロピノレ） -ビラゾロ [1, 5 -. a ] t° リミジン-— 7 -ィノレ] -— (4 -ェトキシフエ二ノレ） -カノレノくミン酸 t e r t -ブチノレエス テノレの合成 ヽ NT ヽ CI
(6 -ァリル- 5 -クロ口 -ビラゾロ [1, 5 - a] ピリミジン- 7 -ィル） - (4 -ェ トキシフエニル） -カルバミン酸 t e r t -ブチルエステル （3. 0 g, 7. Ommo 1) のテトラヒドロフラン （23mL) に、 氷冷下、 ボラン-ジメチルスノレフィド 合 体 （2mo 1/Lテトラヒドロフラ 5. 6mL, 23 mm o 1 ) を 30分かけて加 えた。 次レ、で室温にて 2時間 した後、 再び氷冷し、 1 m ο 1 /L水酸化ナトリゥム水溶 液 （11. 2mL, 11. 2mmo 1) を 20分かけて加え、 過酸は素 （30%水灘， 0. 8 lmL, 8. 4mmo を加えた後、 1時間撹拌した。 反応終了後、 反応混合物を 酢酸ェチノレで抽出した。
Figure imgf000116_0001
∞ナ'トリウムで,し た。 ^m-tトリウムを激リ後に激某を留去し、 残渣をカ ムクロマトグラフィー （ 20 %酢 酸ェチル -へキサン） て 製して銷化合物 (2. 02 g, 65%収率） を得た。
JH - NMR (CDC 13, 40 ΟΜΗζ) δ (p pm) : 8. 15 (s: 1 H) , 7. 1 9 (d, J = 8. 3Hz， 2H) ， 6. 82 (d, J = 8. 3Hz; 2H) , 6. 68 (d, J = 2. 2Hz, 1H) ， 3. 99 (q, J = 7. 0Hz, 2H) , 3. 64 (J = 6. 0 Hz, 2H) ， 2. 79 (s, 2H) ， 1. 39 (t, J = 7. 0Hz, 3H) , 1. 26 (s, 9H) .
参考例 20. 「5 -クロ口 - 6 - (2 -ヒドロキシェチノ ύ) -ピラゾロ [1, 5 - a] ピリ ミジン - 7 -ィノレ] - (4 -ェトキシフエ二ノレ） -力ノレノくミン酸 t e r t -ブチノレエステ ルの合成
Figure imgf000116_0002
(6 -ァリル- 5 -クロ口 -ビラゾロ [1, 5 - a] ピリミジン- 7 -ィル） - (4 - エトキシフエニル） -力ルバミン酸 t e r t -ブチルエステノレ （1. 5 g， 3. 5mmo 1) のテトラヒドロフラン （12mL) —水 (3mL) 混合 に、 過ヨウ素酸ナトリウム (2. 3 g, 10. 5mmo 1) および四酸化オスミウム （2. 5w/v%, t e r. t -ブ タノール， 1. 8mL, 0. 15 mm o 1 ) を氷冷下で加えた。 TO混合物を室温で 5時間 辦した後、 亜碰ナトリウム水赚を加えた。 物を酢酸ェチルで抽出し、 を炭 素ナトリゥム水 夜、 次いで^ fロ^ fcKで ¾ ^した後、 硫酸ナトリゥムで職 。 硫 酸ナトリウムを IJ後に «を留去して、 [5 -クロ口 - 6 - (2 -ォキソ-ェチル） -ピ ラゾロ [1， 5 - a] ピリミジン- 7 -ィノレ] - (4 -エトキシフエニル） -カノレバミン酸 t e r t -ブチノレエステノレを得た。
上記の 物をメタノール (6mL) に溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム （0. 14g, 3. 5 mm 01 ) を氷冷下加えた。 反応混合物を 30分間撹拌した後、 塩化ァンモニゥム水 鎌をカ卩えた。 混合物を賺ェチノレで抽出し、 颇口 で -赚、 赚ナトリウムで鎌し た。 硫酸ナトリウムを ii¾U後、 激某を留去して、 残渣をカラムクロマトグラフィー （15% 酢酸ェチル -へキサン） で精製し、 表題化合物 (1. Qg) を得
'Η -匪 R (CDC 13, 40 ΟΜΗζ) δ (p pm) ： 8. 17 (s, 1 H) , 7. 2 0 (d, J;8. 8Hz， 2H) , 6. 83 (d, J = 8. 0Hz, 2H) ， 6. 70 (d, J = 2. 2Hz, 1H) , ,3. 99 (q, J = 7. 0Hz, 2H) , 3. 80 (b r, 1 H) , 3. 58 (b r， 1 H) ， 3. 00 (b r， 2H) , 1. 61 (s, 9H) ， 1. 3 9 (t, J = 6. 8Hz, 3H) .
参考例 21. [5 -クロ口 - 6 - (2, 3 -ジヒドロキシプロピル） -ビラゾロ [1， 5 - a ] ピリミジン- 7 -ィノレ] - (4 - トキシフエ二ノレ） -力/レバミン酸 t e r t -プチ ノレエステルの合成
Figure imgf000117_0001
(6 -ァリル- 5 -クロ口 -ビラゾロ [1， 5 - a] ピリミジン- 7 -ィノレ） - (4 -ェ トキシブェニル） -力ルバミン酸 t e r t -ブチルエステル （1. 0g, 2. 33mmo 1) のアセトン （l lmL) —水 (22mL) 混合灘に、 N-メチノ！^ルホリン N-ォ キシド （327mg， 2. 79mm o 1 ) および四酸化オスミウム （2. 5w/v%, t e r t -ブタノ一ル， 1. 46mL, 0. 116 mm o 1 ) を氷冷下で加えた。 次いで室温に し、 16時間勝し 終了後、 亜硫酸ナトリウム水赚を加えて、 酢酸ェチルで 抽出した。 酢酸ェチル層 めて飽和食； feKで舊し、 硫酸ナトリウムで纖した。 硫酸ナ トリウムを戯 U後に溶媒を留去して、 残渣をカラムクロマトグラフィー （50 %酢酸ェチノレ -へキサン） で精製し、 鍾化合物 (947mg) を得た。
参考例 22. {6 - [3 - (t e r t -ブチルジメチルシラニルォキシ） - 2 -ヒドロキシ -プロピル] - 5 -クロ口 -ビラゾロ [1, 5 - a] ピリミジン- 7 -ィル } - (4 -エト キシ -フエニル） _-カノレバミン酸 _t e r t -ブチルエステルの合成
Figure imgf000117_0002
[5 -クロ口 - 6 - (2, 3 -ジヒドロキシプロピル） -ピラゾロ [1， 5 - a] ピリミ ジン- 7 -ィノレ] - (4 -エトキシフエ二ノレ） -カノレパ'ミン酸 t e r t -ブチノレエステル (50 Omg, 1. 08mmo 1) の塩化メチレン （3. 6mL) 溶液に、 トリェチノレアミ ン （300/zL, 2. 16mmo l) 、 t e r t -ブチノレクロロジメチルシラン （ 19·5πι g, 1. 3 Ommo I ) 、 および N， N -ジメチルビリジン （ 13 m g , 0. 108mmo 1) を加えた。 ^液を室温で 5時間勝した後、 lmo 1/L«T鎌を加え、 酢酸ェ テルで抽出した。 抽出した酢酸ェチル層を集めて、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 次いで 口 で した後に、 赚ナトリゥムで赚した。 碰 トリゥムを顧リ後に讓を留去 して、 残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、 謂化合物 (503mg) を得た。 参考例 23. (S) - 3 - [7 - [t e r t -ブトキシカルボニル- (4 -エトキシフエ二 ノレ） -ァミノ] - 6 - (2 -ヒドロキシェチル） -ピラゾロ [1, 5 - a] ピリミジン- 5 -ィルァミノ Ί -ピペリジン- 1 -カルボン酸 t e r t -ブチノレエステノレの合成
Figure imgf000118_0001
[5 -クロ口 - 6 - (2 -ヒドロキシェチル） -ビラゾロ' [1, 5 - a] ピリミジン- 7 -ィノレ] - (4 -エトキシフエ二ノレ） -カノレバミン酸 t e r t -ブチノレエステノレ （300 mg) と （S) - 3 -ァミノ - 1 - t e r t -ブトキシカルボ二ルビペリジン （9 OOm g ) の混合物を 90でで 16時間,した。 この混合物に、 1 m o 1ノ L¾¾を加えて酢酸 ェチノレで抽出した。 酸ェチル層を炭^ k素ナトリウム水赚、 次いで傲卩 ifeて 1 ^し た後、 硫酸ナトリゥムで腿した。 硫酸ナトリゥムを MSU後に溶媒を留去して、 表題化合物 を得た。
参考例 24. (S) - 3 - [7 - [t e r t -ブトキシカノレポ二ノレ- (4 -エトキシフエ二 ノレ） -ァミノ] - 6 - (3 -ヒドロキシプロピル） -ビラゾロ [1, 5 - a] ピリミジン- 5 -イノレアミノ 1 -ピペリジン- 1 -カルボン酸 t e r t -ブチノレエステルの合成
Figure imgf000118_0002
(S) - 3 - [7 - [t e r t -ブトキシカルボニル -. (4 -エトキシフエニル） -アミ ノ] - 6 - (3 - t e r tブチノレジメチルシロキシプロピル） -ビラゾロ [1, 5 - a] ピ リミジン- 5 -ィルァミノ] -ピペリジン- 1 -カルボン酸 t e r t -ブチルエステノレ (13. 3mg) のテトラヒドロフラン （1. 3mL) に、 テトラプチルアンモニゥム フルオリ ド （lmo 1ZLテトラヒドロフラ ^¾， 26 μ L) を加え、 室温で 3時間 ¾|ψ した。 TO終了後、 混合物を PTLC (50%酢酸ェチル -へキサン） で籍製し、 表題化合 物 （7. 7mg) を得た。
参考例 25. (S) - 3 - [7 - [t e r t -ブトキシカノレポ二ノレ- (4 -エトキシフエ二 ノレ） -ァミノ 1 - 6 - (2 -メタンスルホ二ルォキシェチノレ） -ピラゾ口 [1, 5 - a] ピ リミジン- 5 -ィルァミノ 1 -ピぺリジン - 1— -カルボン酸 _t e r t -ブチノレエステノレの 合成
Figure imgf000119_0001
(S) - 3 - [7 - [t e r t -ブトキシカルボ二ノレ - (4 -エトキシフエニル） -ァ ミノ] - 6 - (2 -ヒ ドロキシェチル） -,ピラゾ口 [1, 5 - a] ピリミジン- 5 -イノレア ミノ] -ピぺリジン- 1 -カルボン酸 t e r t -ブチノレエステノレ (0. 693mmo 1 ) の塩ィ匕メチレン （2mL) 溜夜に、 氷冷下、 トリェチノレァミン (29 Ομ L, 2. 08 mm o l) 、 およびメタンスルホユルク口ライド （80 1. 04 mm o 1 ) を加え、 30 分間勝した。 終了後、 lmo 1ZL赚を加え、 混合物を酢酸ェチノレで抽出し、 棚 層を炭酸水素ナトリゥム永溶液、 次いで！ ^口食 ί^κで洗浄した後、 ？ - トリゥムで乾燥し た。 硫酸ナトリゥムを濾別後に赚を留去して、 麵化合物を得た。
実施例 3. (S) - 3 - {8 - [t e r t -ブトキシカルボニル- (4 -エトキシフエ二 ノレ） -ァミノ] - 6, 7 -ジヒドロ - 1, 4, 5, 8 a.-テトラァザ- s -インタ'セン- 5 -ィノレ】 -ピペリジン- 1 -カルボン酸 t e r t -ブチルエステルの合成
Figure imgf000119_0002
(S) - 3 - [7 - [t e r t -ブトキシカノレポ二ノレ- （4 -エトキシフエニル） -アミ ノ] - 6 - (2 -メタンスルホ二ルォキシェチル） -ビラゾロ [1， 5 - a] ピリミジン- 5 -ィルァミノ] -ピペリジン- 1 -カルボン酸 t e r t -ブチノレエステノレ (0. 693 mmo 1) のテトラヒ ドロフラン （3mL)— N, N -ジメチノレホルムアミ ド （lmL) 混 合 に、 水素化ナトリゥム （ミネラルオイル 40%添 J¾D) (55mg) を氷冷下加えて、 混合物を 2時間辦した。 終了後、 水を加え、 混^!を齚酸ェチルで抽出した。 酢 酸工チル層を飽和 ¾¾Τで働し、 雜ナトリゥムで した。 赚ナトリゥムを itgij後に を留去して、 ¾ 化^を組精 »として得た。 製することなく、 次の反 応に用いた。
HPLCi¾ 時間 （HPLC条件 A) ·· 15. 92分
E S I/MS : 579. 20 (M+H, C3】H42N605)
参考例 26. (S) - 3 - (2 - { 7 - [t e r t -ブトキシカルボニル - (4 -エトキシ フエニル） -ァミノ 1 - 5 -クロ口 -ビラゾロ [1, 5 - a] ピリミジン- 6 -ィル } -ァ セチルァミノ） -ピペリジン- 1 -カルボン酸 t e r t -ブチルエステルの合成
Figure imgf000120_0001
{7 - [t e r t -ブトキシカルボニル- （4 -エトキシフエニル） -ァミノ] - 5 -ク 口口 -ビラゾロ [1, 5 - a] ピリミジン- 6 -ィル } -酢酸 （10. 3mg, 0. 023 mmo 1) および （S) - 3 -ァミノ - 1 - t e r t -ブトキシカルボ二ルビペリジン （9. 2mg, 0. 046mmo 1 ) の N, N-ジメチルホルムアミド （0. 5mL) 混合赚に、 ジィソプロピルェチルァミン （ 50 μ L) および Ο - ( 7 -ベンゾトリァゾール - 1 -ィ ノレ） Ν， Ν, Ν' , Ν' -テトラメチルゥロニゥムへキサフルォロホスフェイト （13. 1 mg, 0. 0345 mm o 1 ) をカロえ、 室温にて 16時間勝した。 ¾^赚 ί 化アンモ ニゥム水赚を加え、 その混合物を酢酸ェチルで抽出して、 赚ナトリウムで鎌した。 硫 酸ナトリゥムを ffiij後に■を留去して、 残渣を P T L C (50 %酢酸ェチノレ -へキサン） で" ffi製し、 (10. 8mg) を得た。
]H -匪 R (CDC 13, 40 ΟΜΗζ) δ (p pm) ： 8. 16 ( s , 1 H) , 7. 2 2 (t， J = 6. 3Hz， 2H) , 6. 92 (d， J = 7, 8Hz, 2H) , 6. 69 (d, J = 2. 0Hz, 1H) , 3. 97 (q, J = 5. 5Hz, 2H) , 3. 92 (m, 1 H) , 3. 57 - 3. 07 (m, 6 H) , 2. 47 - 2. 31 (m, 1 H) , 1. 81 (m, · 1 H) , 1. 62 (s, 9H) , 1. 47 (s, 9H) , 1. 26 (t， J = 6. 2Hz, 3 H) . 実施例 4. (S) - 3 - {8 - Ct e r t -ブトキシカルボニル- (4 -エトキシフエ二 ル） -ァミノ] - 6 -ォキソ - 6, 7 -ジヒドロ - 1, 4， 5, 83 -テトラァザ- 5 -ィ ンダセン - 5 -ィノレし-ヒ。ペリジン - 1 -カルボン酸 t e r t -ブチルエステルの合成
Figure imgf000121_0001
(S) - 3 - (2 - { 7 - [t e r t -ブトキシカルボニル- (4 -エトキシフエ二ノレ)
-ァミノ] - 5 -クロ口 -ビラゾロ [1, 5 - a] ピリミジン- 6 -ィル } -ァセチルアミ ノ） -ピペリジン - 1 -カルボン酸 t e r t -ブチルエステル （4. 3mg) のテトラヒ ドロフラン （0. 3mL) - N, N-ジメチルホルムアミド （0. lmL) 混合激夜に、 水 素ィ匕ナトリウム （ミネラルオイル 40%添 ） (1 Omg) を加え、 1時間室温にて辦し た。 TO謹に塩化アンモニゥム水灘を加え、 酢酸ェチノレで抽出した。 酢酸ェチル層を硫 酸ナトリウムで帳した。 硫酸ナトリウムを濾別後に溶媒を留去して、 攀化^ Iを得た。 参考例 27· (S) - 3 - (ァリル- {6 -ァリル- 7 - [t e r t -ブトキシカルボニル
- (4 -エトキシフエニル） -ァミノ] -ビラゾロ [1, 5 - a] ピリミジン- 5 -ィル }
-ァミノ） -ピペリジン- 1 -カルボン酸 t e r t -ブチルエステルの合成
Figure imgf000121_0002
(S) - 3 - {6 -ァリル- 7 - [t e r t -ブトキシカルボ二ル.- （4 -エトキシフエ ニル） -ァミノ] -ビラゾロ [1, 5 - a] ピリミジン- 5 -ィルァミノ } -ピペリジン- 1 -カルボン酸 t e r t -ブチルエステル （10 Omg, 0. 168mm o 1 ) のテトラ ヒドロフラン （0. 6mL) と N, N-ジメチノレホルムアミドの混合 «中、 0°Cで水素化 ナトリゥムとァリノレブ口ミ ドを加えて 70でで 5時間 した。 その混合 夜に水を力 [Iえて 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を集めて βナトリウムした。 βナトリゥムを濾別 後に溶媒を留去して、 表題化合物 (102mg) を得た。
雄例 5. (S) - 3 - {10 - [t e r t -ブトキシカルボニル- (4 -エトキシフエ二 ノレ） -ァミノ" L .6」 9 -ジヒドロ - 4L 5._ 10 a -テトラァザ-シクロヘプタ [ f ] ィンデン - 5 -ィル } -ピペリジン- 1 -カルボン酸 t e r t -ブチルエステルの
Figure imgf000122_0001
(S) - 3 - (ァリル- {6 -ァリル- ' 7 - [t e r t -ブトキシカルボニル- (4 -ェ トキシフエ二ノレ） -ァミノ] -ビラゾロ [1, 5 - a] ピリミジン- 5 -ィル } -ァミノ） -ピペリジン- 1 -カルボン酸 t e r t -ブチル ステル （28. 5mg, 0. 035m mo 1 ) のトノレェン （0. 7mL) ^^に、 G r u b b s触媒 (8. 4mg, 0. 0103 mmo 1) を加えて、 16時間 40 で離し o その後、 灘を留去して、 残渣を PTL C (30%酢酸ェチル -へキサン） で精製し表題化合物 (1 Omg) を得た。
実施例 6. (S) - 3 - {10 - [t e r t -ブトキシカルボニル- (4 -エトキシフエ二 ノレ） -ァミノ] - 6, 7, 8, 9 -テトラヒドロ - 1, 4, 5, 10a -テトラァザ-シク 口へプタ [ f ] ィンデン - 5 -ィル } 一ピペリジン- 1 -カルボン酸 t e r t -ブチルェ ステノレの合成
Figure imgf000122_0002
(S) - 3 - {10 - [t e r t -ブトキシカルボニル- (4 -エトキシフエニル） -ァ ミノ] - 6, 9 -ジヒドロ - 1, 4, 5, 10 a -テトラァザ-シクロヘプタ [f] インデ ン- 5 -ィル } -ピペリジン- 1 -カルボン酸 t e r t -ブチルエステル （12. 5m g) をパラジウム-炭素 （15mg) 下、 エタノール (1. 2mL) 中、 水素ガス雰囲 気下で水素添口を行った。 終了後、 ノヽ。ラジウム-炭素をろ過により除き、 ろ液を鍾し、 ¾ 化合物を得た。
実施例 7. (4 -エトキシフエ二ノレ） - (5 -ヒドロキシ， 6, 7 -ジヒドロ - 5H- 1, 4._ 5^ 8 a -テトラァザ- s -ィンダセン - 8 -ィル） -力ルバミン _酸 t e r t -ブチ ノレエステルの合成
Figure imgf000123_0001
[5 -クロ口 - 6 - (2 -ォキソ-ェチル） -ビラゾロ [1 5 - a] ピリミジン- 7 - ィノレ] - (4 -エトキシフエニル） -カノレノくミン酸 t e r t ブチルエステル （ 1. 0 g , 2. 3 mm o 1 ) とヒドロキシルアミ：/ (0. 81 g, 1. 6mmo 1) のメタノ ール （3 OmL) に、 シアン化ホウ素ナトリウム （0. 73 g, 1 1. 6mmo l) を 加えて、 50°Cで 16時間加熱した。 に炭 素ナトリウム水碰を加え、 酢酸ェ チノレで抽出した。 酢酸ェチル層を集めて飽和 fefekで潜、 赚ナトリウムで鎌した。 硫 酸ナトリウムを' «リ後に を留去して、 ¾ 化合物を得こ。
- NMR (CDC 1 a, 400MHz) δ (p pm) ： 7. 85 (d, J = 2. OHz, 1H) ， 7. 19 (d d, J = 2. 2Hz， 6. 8Hz, 2H) , 6. 80 (d d， J = 2. 2Hz， 6. 6Hz, 2H) ， 6. 26 (d, 1 H) , 3. 97 (q， J = 7. lHz, 2 H) , 3. 79 (t, J=7. 6Hz， 2H) , 2. 71 (b r, 2H) ， 1. 37 (s， 9H) , 1. 26 (t, J = 7. 1Hz, 3H) .
害施例 8. (S) - 3 - {8 - 「t e r t -ブトキシカルボニル- (4 -エトキシフエ二 ル） -ァミノ] 4._ 5」 8 a -テトラァザ - s -ィンダセン -—5 -ィル } -ピペリジ ン- 1 -カルボン酸 t e r t -ブチノレエステノレの^^
Figure imgf000123_0002
(S) - 3 - {6 -ァリル- 7 - [t e r t -ブトキシカノレポ二ノレ- (4 -エトキシフエ ニル） -ァミノ] -ピラゾロ [1, 5 - a] ピリミジン- 5 -イノレアミノ } -ピペリジン- 1 -カルボン酸 t e r t -ブチノレエステノレ （375mg， 0, 632mmo l) のテトラ ヒドロフラン （3. 2mL) -水.（0. 8mL) の混合溶媒に、 過ヨウ素酸ナトリウム （4 05mg, 1. 89mmo 1) および四酸化オスミウム （2. 5 ΛνΖν% t e r t -ブタノ —ル激夜； 793 L, 0. 063mmo】） をカ卩ぇて辦した。 、終了後、 亜赚ナト リウム水赚を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出した酢酸ェチル層を集めて SfD«7Kで 條、 硫酸ナトリゥムで乾燥した。 «ナトリゥムを ¾ISU後に溶媒を留去して、 表題化^ を得た。 - ' 実施例 9. (S) - 3 - [8 - [t e r t -ブトキシカルボニル- （4 -エトキシフエ二 ル） -ァミノ] - 6 - (t e r t -ブチノレジメチルシラニルォキシメチル） - 1, 4, 5,
8 a -テトラァザ- s -ィンダセン - 5 -ィノレ] -ピペリジン- 1 -カルボン酸 t e r t
-ブチルエステルの合成
Figure imgf000124_0001
(S) - 3 - { 7 - [t e r t -ブトキシカノレポ二ノレ- (4 -エトキシフエニル） -アミ ノ] - 6 - [3 - ( t e r t -ブチルジメチルシラニルォキシ） - 2 -ヒドロキシプロピ ル] -ピラゾロ [1， 5 - a] ピリミジン- 5 -ィルァミノ） -ピペリジン- 1 -カルボン 酸 t e r t -ブチノレエステノレ （28. 6mg,' 0. 049 5mmo 1 ) の塩化メチレン (lmL) 夜に、 0°Cで D e s s -Ma r t i n p e r i o d i n a n e (2 5. 2m g, 0. 05 94 mm o l ) を加えて、 その後、 室温に昇温して 3時間撹拌し 反応終了 後、 液を∞し、 その残渣を P T L C (30 %赚ェチル -へキサン） で精製し、 ¾ 化合物 (14. 5mg) を得た。
】H— NMR (CDC 1 a, 400MH z) δ (ρ pm) ： 8. 0 5 (d, J = 2. 2H z, 1H) , 7. 26 (d t, J = 9. 8Hz, 2. 8Hz, 2H) , 6. 74 (d t, J = 9. 8H z， 2. 8H z, 2H) , 6. 40 (d, J = 2. 2H z, 1 H) , 6. 04 (s， 1 H) ， 4. 6 6 (d, J = l 2. 9H z, 1 H) , 4. 58 (d, J = l 3. 4Hz， 1 H) , 4. 1 9 - 4. 02 (m, 2H) , 3. 90 (q, J = 7. 0Hz, 2H) , 2. 8 4 (b r, 2H) , 1. 9 1 (m, 1 H) , 1. 80 (m, 1 H) , 1. 38 (s, 9H) , 1. 30 (t, J = 7. 1Hz, 3H) ， 1. 28 (s , 9H) , 0. 83 (s, J = l 3. 0H z, 9H) ， 0. 02 (d, J = l 6. 8Hz, 6H) .
参考例 28. (S) - 3 - [7 - { t e r t -ブトキシカルボ二ノレ - （4 -エトキシフエ二 ノレ） -ァミノ） - 6 - {3 - (t e r t -ブチルジメ'チルシラニルォキシ） - 2 - ヒ ドロキ シプロピル } -ピラゾロ [1, 5 - a] ピリミジン- 5 -イノレアミノ] -ピぺリジン- 1 - カルボン酸 t e r t -ブチルエステルの合成
Figure imgf000125_0001
{6 - [3 - (t e r t -ブチルジメチルシラニルォキシ） - 2 -ヒ ドロキシ -プロピ ル] - 5 -クロ口 -ビラゾロ [1, 5 - a] ピリミジン- 7 -ィル } - (4 -エトキシ -フ ェニル） -カノレバミン酸 t e r t -ブチルエステルを用いて、 参考例 7と同様の方法によ り麵匕合物を合成した。
参考例 29. (S) - 3 - [7 - {t e r t -ブトキシカノレポ'二ノレ- (4 -エトキシフエ二 ノレ） -アミノ } - 6 - {3 - (t e r t -ブチルジメチノレシラニルォキシ） - 2 -メタンス ルホニルォキシ-プロピル） -ピラゾ口 [1, 5一 a] ピリミジン- 5 -イノレアミノ] -ピ
Figure imgf000125_0002
(S) - 3 - [7 - { t' e r t -ブトキシカルボニル- (4 -エトキシフエニル） -アミ ノ} - 6 - {3 - (t e r t -ブチノレジメチルシラニルォキシ） - 2 -ヒ ドロキシプロピ ル} -ビラゾロ [1, 5 - a] ピリミジン- 5 -ィルァミノ] -ピペリジン- 1 -カルボン 酸 t e r t -ブチルエステノレを用いて、 参考例 25と同様の方法により ¾ 化合物を合成 した。
実施例 10. (S) - 3 - [8 - { t e r t -ブトキシカルボニル- (4 -エトキシフエ二 ル） -ァミノ } - 6 - (t e r t -ブチルジメチルシラニルォキシメチル） - 6, 7 -ジヒ ドロ - 1, 4, 5, 8 a -テトラァザ- s -インダセン- 5 -ィル] -ピペリジン- 1 -力 ルボン酸—t e r t -ブチノレエステノレの合成
Figure imgf000126_0001
(S) - 3 - [7 - { t e r t -ブトキシカルボ二ノレ- (4 -エトキシフエニル） -アミ ノ} - 6 - {3 - (t e r t -ブチルジメチルシラニルォキシ） - 2 -メタンスルホニルォ キシ -プロピル） -ビラゾロ [1, 5 - a] ピリミジン- 5 -イノレアミノ] -ピペリジン- 1 -カルボン酸 t e r t -ブチルエステルを用いて、 実施例 1と同様の方法により表題化 合物を合成した。 、
実施例 11. (S) - (4 -エトキシフエニル） - (5 -ピぺリジン- 3 -ィル - 6, 7 - ジヒ ドロ- 5H- 1, 4, 5, 8 a -テトラァザ- s -インダセン- 8 -ィノレ） -ァミン . (化合物菴号： A - 008) の^^
Figure imgf000126_0002
(S) - 3 - {8 - [t e r t -ブトキシカノレポ'二ノレ- (4 -エトキシフエ二ノレ） -アミ ノ] - 6, 7 -ジヒ ドロ - 1, 4， 5, 8 a -テトラァザ- s -インダセン- 5 -ィル } - ピペリジン- 1 -カルボン酸 t e r t -ブチノレエステノレ （0. 693mmo 1 ) 塩化メチ レン （4mL) 灘に、 氷冷下、 トリフノレオ口酢酸 (2mL) を加え、 室温まで自細显さ せ、 16時間»した。 終了後、 炭 素ナトリウム水簡夜に 混^を注ぎ込み、 その混合物を酢酸ェチノレで抽出した。 酢酸ェチル層を餅ロ^ fekで赚し、 雜ナトリウム で享 、 ろ過、 灘留去した。 残渣は PTLC {10% (2mo 1 しアンモニア Zメタノ —ル） -塩化メチレン } で精製し、 表題化合物 （97. Omg) を得
]H - NMR (CDC 13, 400MHz) δ (ρ pm) ： 7. .74 (d， J = 2. 2Hz, 1H) , 7. 55 (s, 1H) , 7. 17 (d, J = 8. 8Hz， 2H) ， 6. 99 (d, J = 8, 8Hz, 2H) , 6. 06 (d, J = 2. 2Hz, 1 H) , 4. 05 (t, J = 7. 1Hz, 2H) , 3. 43 (m, 2H) , 3. 13 (m, 1 H) , 3.' 03 (m, 1 H) , 2. 67 ( t， 1 H) , 2. 54 (m, 1 H) , 2. 30 (t, 2H) , 1. 79 (m, 3 H) , 1. 60 (m, 1 H) , 1. 44 ( t , 3 H) .
HPLCi¾$時間 （HPLC条件 A) ： 7. 30分 ES I/MS : 379. 15 (M+H, C21H26N60)
実施例 12. (S) - (4 -エトキシフエニル） - (5 -ピぺリジン- 3 -ィル - 5H - 1, 4, 5, 8 a -テトラァザ- s -インダセン- 8 -ィル） -ァミン （化合物番号： F - 00 1) の合成
Figure imgf000127_0001
(S) - 3 - {8 - [t e r t -ブトキシカルボニル- (4 -エトキシフエニル） -アミ ノ] - 1 5, 8 a -テトラァザ- s -ィンダセン - 5 -ィル } -ピペリジン- 1 -力 ノレボン酸 t e r t -プチルエステルを用いて、 ¾¾¾例 11と同様の方法により麵化合物 を合成した。
]H - NMR (CDC 13, 40 ΟΜΗζ) δ (p pm) ： 8. 30 (b r , 1 H) , 8: 04 (d, J = 2. 4Hz, 1H) , 7. 35 (d d， J = 2. 2Hz, 6. 6Hz, 2 H) , 6. 99 (dd, J = 2. 2Hz, 6. 6Hz, 2H) , 6. 82 (d, J = 3. 9 Hz, 1H) ， 6. 31 (d, J = 2. 2Hz, 1 H) , 5. 42 (d, J = 3. 9Hz, 1H) ， 4. 70 (m, 1H) , 4. 10 (q, J = 7. 1Hz, 2H) , 3. 3.3 (m, 1 H) ， 3. 10 (m, 1 H) , 2. 80 (m, 1 H) , 2. 68 (m, 1 H) , 2. 13 - 1. 67 (m, 4 H) , 1. 47 (t, J = 7. 1Hz, 3H) .
HPLCi¾^時間 （HPLC条件 A) ： 7. 91分
ES I /MS : 377. 14 (M+H, C21H24N60】）
実施例 13. (S) - (4 -エトキシフエニル） - (5 -ピぺリジン- 3 -ィル - 6, 9 - ジヒ ドロ - 5H- 1, 4, 5, 10 a -テトラァザ-シクロヘプタ 「f ] インデン - 10 - ィノレ） -ァミン （ィ匕合物番号： G - 001) の合成
Figure imgf000127_0002
(S) - 3 - {10 - [t e r t -ブトキシカルボニル - (4 -ェトキシフエ二ル） -ァ ミノ] - 6, 9 -ジヒドロ - 1, 4， 5, 10 a -テトラァザ-シクロヘプタ [f]インデ ン - 5 -ィル } -ピペリジン- 1 -カルボン酸 t e r t -ブチルエステルを用いて、 実施 例 1 1と同様の方法により表題化合物を合成した。
】H - NMR (CDC 1 3, 400MH z) δ (p pm) ： 7. 8 1 (d, J = 2. 2H z， 1H) ， 7. 54 (s， 1H) ， 7. 02 (d, J = 8. 8H z, 2H) ， 6. 8 5 (d, J = 8. 8H z, 2H) , 6. 1 6 (d, J = 2. 2Hz, 1 H) , 5. 7 1 (m, 2H) , 4. 4 7 (m, 1 H) , 4. 02 (q, J = 6. 8H z, 2 H) , 3. 8 2 (m,
2H) 3. 3 1 (m, 1H) , 3. 05 (m， 1 H) , 2. 98 (d, J = 5. 6H z, 2H) 2. 74 ( t , J = l 1. 2Hz, 1 H) , 2. 5 5 (m, 1 H) , 2. 02 (m, 1H) 1. 9 6 (m, 2H) ， 1. 6 7 (m, 2H) , 1. 42 (t， J = 6. 8H z, 3H) .
1^? 〇^¾ 時間 （ ？ じ条件 A) ： 9. 1 7分
ES I /MS : 405. 04 (M+H, 02^2^60,)
実施例 14. (S) - (4 -エトキシフエニル） - (5 -ピぺリジン- 3 -ィル - 6, 7, 8, 9 -テトラヒドロ - 5H - 1, 4, 5, 1 0 a -テトラァザ-シクロヘプ夕 [f ] イン デン - 1 0 -ィル） -ァミン （化合物番号： C - 001) の合成
Figure imgf000128_0001
(S) - 3 - { 1 0 - [t e r t -ブトキシカルボニル- (4 -エトキシフエニル） -了 ミノ] - 6， 7, 8, 9 -テトラヒドロ - 1, 4, 5, 1 0 a -テトラァザ-シクロへプタ [ f ] ィンデン - 5 -ィル } -ピペリジン- 1 -カルボン酸 t e r t -ブチルエステルを 用いて、 実施例 1 1と同様の方法により ¾ 化合物を合成した。
1H — NMR (CDC 1 a. 4 00MHz) 6 (p p m) ： 7. 76 (d, J = 2. 2H z, 1H) , 7. 50 (s, 1H) , 7. 03 (d, J = 8. 8Hz, 2H) , 6. 8 5 (d, J = 9. 0Hz, 2H) ， 6. 06 (d, J = 2. 2H z, 1 H) , 4. 59 (m, 1 H) ,
4. 03 (q, J = 7. 1Hz, 2H) , 3. 38 (m, 2H) , 3. 26 (m, 1 H) ,
3. 1 0 (m, 1 H) , 2. 82 (m, 1H) , 2. 66 ( t, J = l 1. 0Hz, 1 H) , 2. 56 (m, 1 H) , 2. 1 7 (m, 3H) , 2. 00 (m, 1 H) , 1. 82 - 1. 6 6 (m, 5H) , 1. 42 (t, J = 7. 1Hz, 3H) -
HP LC膽時間： 8. 59分
ES I /MS : 4 07. 1 2 (M+H, C23H30N6O】）
実施例 1 5. _8 - (4 -エトキシフエニルァミノ） - 6L 7 ジヒドロ 4. 5, 8 a テトラァザ- s -ィンダセン - 5 -オール （化合物番号： A - 020) の合成
Figure imgf000129_0001
(4 -エトキシフエニル） - (5 -ヒ ドロキシ - 6， 7 -ジヒドロ - 5H- 1, 4， 5, 8 a -テトラァザ - s -ィンダセン - 8 -ィノレ） -カノレバミン酸 t e r t -ブチノレエステ ルを用いて、 «例 11と同様の方法により表題化^を合成した。
JH - NMR (CDC 1 a. 400MHz) δ (p pm) ： 7. 84 (d， J = 2, 2Hz, 1H) , 7. 82 (s, 1H) , 7. 16 (d d， J = 2. 2Hz, 6. 6Hz, 2H) , 6. 90 (dd, J = 2. 2Hz, 6. 6Hz) , 6. 26 (d, J = 2. 2Hz, 1 H) , 4. 05 (q, J = 7. 1Hz, 2 H) ， 3. 53 (t, J = 7. 6Hz, 2H) , 2. 2 3 (t, J = 7. 6Hz, 2H) , 1. 44 (t, J = 7. 1Hz, 3H) .
HPLCί¾#時間 （HPLC条件 A) ： 7. 74分
ES I /MS : 312. 15 (M+H， C16H17N502)
実施例 16. 酢酸 8 - (4 -エトキシフエニルァミノ） - 6, 7 -ジヒ ドロ - 1, 4, 5, 8 a -テトラァザ- s -ィンダセン - 5 -ィル エステル （化合物番号： A - 021) の合 逮
Figure imgf000129_0002
8 - (4 -エトキシフエニルァミノ） - 6, 7 -ジヒドロ - 1， 4， 5, 8 a -テトラァ ザ- s -インダセン- 5 -ォール (2. 8mg) の塩ィ匕メチレン （0· 5mL) 鎌に、 ト リエチルァミン （50;z L) および無水酢酸 (50^L) を力 Bえた。 室温にて 30分»し た後、 溶媒を濃縮してその残渣を PTLC (70%酢酸ェチル -へキサン） にて精製し、 表 題化^) (2. 3mg) を得た。
!H - NMR (CDC 13, 40 ΟΜΗζ) δ (p pm) ： 7..93 (s, 1 H) , 7. 9 0 (d, 2H) , 7. 19 (dd, J = 2. 2Hz, 6. 6Hz, 2H) , 6. 91. (d d, J = 2. 2Hz, 6. 6Hz, 2H) , 6. 35 (d， 1 H) ， 4. 06 (q, J = 6. 8 Hz, 2H) ， 3. 58 (t, J = 7. 6Hz， 2H) , 2. 36 (t, J = 7. 3Hz, 2H) , 2. 57 (s, 3H) , 1. 45. (t, J = 7. 1Hz, 3H) .
HPLC保持時間 （HPLC条件 A) : 10. 8分
ES I /MS : 354. 06 (M+H, C18H19N503) 実施例 17. [5 - (4 -アミノシクロへキシル) - 5, 6, 7, 8 -テトラヒドロ
4, 5, 9 a -テトラァザ-シクロペンタ [b] ナフタレン- 9 -ィノレ] (4 -エトキ フエ二ノレ） -ァミン （化^番号： B - 002) の合成
Figure imgf000130_0001
[5 - (4 - t e r t -ブトキシカノレボニノレアミノ -シクロへキシル） - 5, 6, 7， 8 -テトラヒドロ - 1, 4， 5， 9 a -テトラァザ-.シクロペンタ [b] ナフタレン- 9 -ィ ノレ] - (4 -エトキシフエニル） -力ルバミン酸 t e r t -ブチルエステルを用いて、 実 施例 11と同様の方法により 化合物を合成した。
'Η - NMR (CDC 13, 400MHz) δ (p pm) ： 7. 75 (d, J = 2. 2Hz, 1H) ， 7. 46 (s, 1H) , 7. 01 (d, J = 8. 8Hz, 2H) , 6. 85 (d, J = 8. 8Hz, 2H) ·, 6. 03 (d， J = 2. 2Hz, 1 H) , 4. 95 (m, 1 H) , 4. 02 (q. J = 7. 1Hz, 2 H) , 3. 21 (t, J = 5. 6Hz， 2H) ， 2. 7 6 (m， 1H) , 2. 10 (t, J = 6. 1Hz, 2H) ， 2. 00 (m, 2H) , 1. 7 8 (m, 4 H) , 1. 53 (m, 2H) , 1. 42 (t, J = 6. 8 H z， 3 H) .
HPLC赌時間 （HPLC条件 A) : 7. 2分
ES I /MS : 407. 34 (M+H， C23H30N6Oa) ,
実施例 18. (S) - (2 -メチノレ -ベンゾチアゾーノレ- 6 -ィル） - (5 -ピぺリジン- 3 -ィノレ- 6, 7 -ジヒドロ - 5H- 1, 4, 5, 8 a -テトラァザ- s -インダセン- 8 -ィル） -ァミン （化合物番号： A - 022) の合成
Figure imgf000130_0002
(S) - 3 - (8 - { t e r t -ブトキシカルボニル- [4 (2 -メチノレ-ベンゾチアゾ —ノレ- 6 -ィノレ） -] - 6, 7 -ジヒドロ - 1, 4, 5， 8 a -テトラァザ- s -インダセ ン - 5 -ィル } -ピペリジン- 1 -カルボン酸 t e r t -ブチルエステルを用いて、 実施 例 11と同様の方法により表題化合物を合成し 】H— NMR (CDC 13> 400MHz) δ (p pm) : 10. 63 (s, 2H) ， 9. 71 (s, 1H) , 8. 49 (s， 1 H) , 8. 04 (d, J = 8. 5Hz, 1 H) , 7. 89 (d, J = 2. 2Hz, 2H) , 7. 82 (d, J = 2. 2 H z , ' 2 H) , 7. 41 (d d, J = 8. 5Hz, 2. 2Hz, 1 H) , 6. 42 (d, J = 2. 0Hz, 1 H) , 4. 68 (t, J =l 1. 3Hz, 1H) , 3. 72 (d q, J = 31· 1Hz, 9. OH z, 2H) , 3. 48 - 3. 34 (m, 3H) , 3. 01 (m, 1 H) , 2. 99 (s, 3 H) , 2. 39 ( t， J = 8. 5Hz, 2H) , 2. 08 - 1. 79 (m, 4 H) .
«^しじ麟時間 01?乙（：条件 A) ： 6. 19分
ES I /MS : 406. 10 (M+H, C21H23N7S,)
mi 9. (s) - [4 - (2 -メトキシエトキシ） -フエ二ノレ:] - (5 -ピぺリジン-
3 -ィル - 6, 7 -ジヒドロ - 51 - 1， 4, 5, 8 a -テトラァザ- s -インダセン- 8 -ィノレ） -ァミン （化合物番号： A - 023) の合成
Figure imgf000131_0001
(S) - 3 - (8 - { t e r t. -ブトキシカルボニル- [4 - (2 -メトキシエトキシ） -フエ二ノレ] -アミノ} - 6, 7 -ジヒドロ： 1， 4， 5, 8 a -テトラァザ- s -インダ セン- 5 -ィル） -ピペリジン- 1 -カルボン酸 t e r t -ブチルエステルを用いて、 実 施例 11と同様の方法により表題化合物を合成した。
JH - NMR (CDC 1 a, 400MHz) δ (p pm) ： 10. 93 (s, 1 H) , 9. 65 (s, 1H) , 8. 29 (s， 1 H) ， 7. 86 (d, J = 2. 2Hz, 1 H) , 7. 26 (d, J = 7. 8Hz, 2H) , 7. 00 (d d, J = 9. 6Hz, 2. 8Hz, 2 H) , 6. 39 (d, J = 2. 0Hz, 1 H) , 4. 67 (t, J =l 1. 8Hz, 1H) ， 4. 17 (t, J = 4. 5Hz, 2H) , 3. 80 (d d， J = 5. 4Hz， 3. 7Hz, 2H) , 3. 71 (d q, J = 28. 4Hz, 6. 8Hz, 2H) , .3. 48 (s, 3H) ， 3. 48 - 3. 30 (m, 3 H) ， 3. 04 (m, 1 H) , 2. 37 ( t , 2H, J = 8. 5Hz) , 2. 08 - 1. 79 (m, 4H) .
?5?し。麟時間 01?し。条件 A) : 6. 19分
ES I /MS : 409. 15 (M+H, C22H28N602)
実施例 20. (S) - (4 -ェトキシフコ ：ニル） - (3 -フルォロ - 5 -ピぺジジン- 3 - ィノレ- 6, 7 -ジヒド-口 - 5H - 1, 4, 5, 8 a -テトラァザ- s -インダセン- 8 -ィ ル） -ァミン (化合物番号 ： A - 018) の合成と (S) - (2, 3 -ジフルォロ - 5 -ピ リジン- 3 -ィル - 6, 7 -ジヒ ドロ - 5H- 1, 4, 5, 8 a -テトラァザ- s -イン ダセン - 8 -ィル） - (4 -ェトキシフエ二ノレ） -ァミン （化合物番号： A - 019)
Figure imgf000132_0001
化合物番号： A— 018 化合物番号： A— 01 9
(S) - 3 - {8 - [t e r t -ブトキシカルボニル- (4 -エトキシフエニル） -アミ ノ] - 6, 7 -ジヒドロ - 1, 4， 5, 8 a -テトラァザ- s -インダセン- 5 -ィル } - ピペリジン - 1 -カルボン酸 t e r t -ブチノレエステノレ （ 78 m g , 0. 14 mm o 1 ) の N-ジメチルホルムアミ ド （1. 3mL) 謹に 氷冷下、 1 -クロロメチノレ- 4 - フノレオ口 - 1， 4 -ジァゾ二アビシクロ [2. 2. 2] オクタンビス （テトラフノレォロボレ ート） （38. 3mg, 0. 108mmo l) の、 N, N -ジメチルホルムアミド （ 1. 4 mL) 赚を加え、 室温で 4日間灘した。 終了後、 0. 2mo 1/L雄を加え、 反 応混合物を酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を炭酸水素ナトリゥム水溶液、 次いで包和 食: feで,した後、 硫酸ナトリゥムで乾燥した。 硫酸ナトリゥムを' 後に «を留去し た。 これに塩化メチレン （3. OmL) とトリフルォロ酢酸 (0. 3mL) を加えて、 室温 で攪拌した。 赃下、 溶媒を留去して、 残渣を分取 H PLCで精製して麵化 を得た。 (S) - (4 -エトキシフエニル） - (3 -フルォ口- 5 -ピぺリジン- 3 -ィル - 6, 7 -ジヒドロ - 5H- 1, 4, 5, 8 a -テトラァザ- s -インダセン- 8 -ィル） -ァミン (化合物番号： A- 018)
収量： 7. 6 m g
11?し(麟時間 01?]：(：条件 A) ： 8. 50分
ES I/MS : 397. 08 (M+H, C21H25FN60,)
(S) - (2， 3 -ジフルォ口 - 5 -ピぺリジン- 3 -ィル - 6, 7 -ジヒ ドロ - 5H- 1,
4, 5, 8 a -テトラァザ- s -インダセン- 8 -ィル） - (4 -エトキシフエニル） -ァ ミン （化合物番号： A - 019)
収量： 14. 9 m g
HPLC{¾^時間 （HPLC条件 A) : 10. 23分
ES I /MS : 415. 07 (M+H, C21H24F2N60〗）
実施例 21. (S) - {8 - (4 -エトキシ -フエニルァミノ） - 5 -ピぺリジン- 3 -ィ ノレ- 6, 7 -ジヒ ドロ - 5H- 1, 4, 5, 8 a -テトラァザ- s -インダセン- 6 -ィ A -メタノーノレ （化合物番号： A - 024) の合成
Figure imgf000133_0001
(S) - 3 - [8 - {t e r t -ブトキシカルボニル -，（4 -エトキシフエニル） -アミ ノ} - 6 - (t e r t -ブチノレジメチノレシラニルォキシメチル） - 6, 7 -ジヒドロ - 1, 4, 5, 8 a -テトラァザ- s -インダセン- 5 -ィル] -ピペリジン- 1 -カルボン酸 t e r t -プチノレエステルを用いて、 H¾例 11と同様の;^により表題化合物を合成した。 HPLC職時間 （HPLC条件 A) ： 6. 41分
ES I/MS : 409. 10 (M+H, C22H28N602)
実施例 22. (S) - 3 - {3 -クロ口 - 8 - [t e r t -ブトキシカルボニル- (4 -ェ トキシフエニル） -アミノ] - 6, 7 -ジヒドロ - 1, 4, 5, 8 a :テトラァザ- s -ィ ンダセン - 5 -ィル } —-ピペリジン - 1 -カルボン酸 t e r t -ブチルエステルの合成
Figure imgf000133_0002
(S) - 3 - {8 - [t e r t -ブトキシカノレポ二ノレ- (4 -エトキシフエニル） -アミ ノ] - 6, 7 -ジヒドロ - 1, 4, 5, 8 a -テトラァザ- s -インダセン- 5 -ィル } - ピぺリジン- 1 -力ノレボン酸 t e r t -ブチノレエステノレ （12. 5mg, 0. 0216m mo 1) のテトラヒドロフラン （2. OmL) 職に、 室温で N -クロロスクシンイミド
(15. 3mg, 0. 114mmo 1) を力！]え、 室温で 1時間辦した。 終了後、 チォ 硫酸ナトリウム水灘を加え、 混合物を酢酸ェチノレで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 次 いで傲口 « で洗浄した後、 硫酸ナトリゥムで纖した。 硫酸ナトリゥムを戯リ後に溶媒 を留去して、 表題化合物を得た。
HPLC麟時間 （HPLC条件 A) : 16. 69分 .
ES I/MS : 613. 10 (M+H, C3,H41C 1 605)
実施例 23. (S) - 3 - {3 -ブロモ - 8 - [t e r t -ブトキシカルボニル- (4 -ェ トキシフエエル） -ァミノ] - 6， 7 -ジヒドロ - 1, 4, 5, 8 a -テトラァザ- S -ィ ンダセン 5 -ィノレ } -ピぺリジン- 1 -カルボン酸 t e r t -ブチルエステルの合成 C
N、Boc
(S) - 3 - {8 - [ t e r t -ブ.トキシカルボ二ノレ - (4 -エトキシフエ二ノレ） -アミ ノ] - 6, 7 -ジヒドロ - 1, 4, 5， 8 a -テトラァザ- s -インダセン- 5 -ィル } - ピぺリジン- 1 -力ノレボン酸 t e r t -ブチノレエステノレ （20. Omg, 0. 0346m mo 1 ) のテトラヒドロフラン （2. OmL) 溶液に、 冷氷下で N -ブロモスクシンイミド (31. 4mg, 0. 176 mm o 1 ) を加え、 10分間勝した。 終了後、 チォ硫酸 ナトリウム水鎌を加え、 混合物を酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 次いで 飽和食:^ *で»した後、 赚ナトリゥムで繊した。 藤ナト ゥムを濾別後に溶媒を留 去して、 残渣をカラムクロマトグラフィー （30% 工チル -へキサン） で精製し、 表題 ィ匕合物 （16. 8mg) を得た。
HPLC保持時間 （HPLC条件 A) : 16. 79分
ES I/MS : 657. 05、 659. 10 (M+H, C 3 , H4 j B r N605)
実施例 24. (S) - (4 -エトキシフエニル） - (3 -クロ口 - 5 -ピぺリジン- 3 -ィ ノレ- 6， 7 -ジヒドロ - 5H- 1, 4, 5, 8 a -テトラァザ- s -インダセン- 8 -ィ ル） -ァミン (化合物番号： A - 101) の合成
Figure imgf000134_0001
(S) - 3 - {3 -クロ口 - 8 - [t e r t -ブトキシカノレボニノレ- (4 -エトキシフエ ニル） -ァミノ] - 6, 7 -ジヒドロ - 1, 4， 5, 8 a -テトラァザ- s -インダセン- 5 -ィル } -ピペリジン- 1 -カルボン酸 t e r t -ブチルエステルを用いて、 実施例 1 1と同様の方法により麵化合物を合成した。
HPLCi^時間 （HPLC条件 A) ： 9. 82分
ES I/MS : 413. 05 (M+H， C2IH25C 1 N60】）
実施例 25. (S) - (4 -エトキシフエニル） - (3 -ブロモ - 5 -ピぺリジン- 3 -ィ ノレ- 6, 7 -ジヒドロ - 5H- 1, 4, 5, 8 a -テトラァザ- s -インタ"セン- 8 -ィ ノレ） -ァミン （化合物番号： A - 102) の合成
Figure imgf000135_0001
(S) - 3 - {3 -ブロモ - 8 - [t e r t -ブトキシカルボニル- (4 -エトキシフエ ニル） -ァミノ] - 6， 7 -ジヒ ドロ - 1, 4， 5, 8 a -テトラァザ- s -インダセン- 5 -ィル } -ピぺリジン - 1 -力ノレボン酸 t e r t -ブチノレエステルを用いて、 実施例 1 1と同様の方法により表題化合物を合成した。
HPLC麟時間 （HPLC条件 A) ： 10. 04分
ES I/MS : 456. 9、5、 459. 00 (M+H, C21H2SB r N60,)
実施例 26. (S) -フラン 2 -ィル- (5 -ピぺリジン- 3 -ィル - 6， 7 -ジヒドロ - 5H- 1, 4, 5, 8 a -テトラァザ- s -インダセン- 8 -ィル） -アミン （化合物番 号： A- 095) と （S) - 5 -ピぺリジン- 3 -ィル - 6, 7 -ジヒドロ - 51^- 1, 4, 5, 8 a -テトラァザ- s -ィンダセン - 8 -ィノレ-アミン （化合物番号： A - 092) の 合成
Figure imgf000135_0002
化合物番号： A— 095 化合物番号： A— 092
(S) - 3 - {8 - [t e r t -ブトキシカノレボニノレ-フラン 2 -イノレメチノレアミノ] - 6, 7 -ジヒ ドロ - 1, 4， 5, 8 a -テトラァザ- s -インダセン- 5 -ィル } -ピペリ ジン- 1 -力ノレボン酸 t e r t -ブチノレエステノレ （60. Omg, 0. 11 lmmo 1 ) を塩化メチレン （2mL) 赚に、 氷冷下、 トリフルォロ酢酸.（1. OmL) を加え、 室温 まで自 显させ、 4時間勝して、 混合物を «下で濃縮し^ 残渣を分取 HP LC で精製して 2 «の表題ィ匕合物を得た。
* (化合物番号： A - 095)
収量： 18. Omg
HPLC麟時間 （HPLC条件 A) ： 5. 40分
ES I/MS : 338. 95 (M+H, CJ8H22N60,) * (化合物番号： A - 092)
収量： 13. 4mg
HPLC^時間 （HPLC条件 B) ： 2. 51分
ES I/MS : 259. 00 (M+H, Ci3H18NeO,)
¾ 27 - (S) - 3 - (3 -ョード - 8 - [t e r t -ブトキシカルボニル- {4 - (2—メトキシエトキシ） フエ二ル} -ァミノ] - 6, 7 -ジヒドロ - 1, 4, 5, 8 a - テトラァザ - s -ィンダセン - 5 -ィル） -ピぺリジン - 1 -カルボン酸 t e r t -ブチ 'ルエステルの合成
Figure imgf000136_0001
(8 - [t e r t -ブトキシカルボニル- {4 - (2—メトキシエトキシ） . フエ二ル} -ァミノ] - 6, 7 -ジヒドロ - 1, 4, 5, 8 a -テトラァザ- s -インダセ ン - 5 -ィノレ） -ピペリジン - 1 -カルボン酸 t e r t -ブチルエステノレ （1 10. 6 m g, 0. 182mmo 1) のテトラヒドロフラン （1. 5 mL) 激夜に、 室温で N -ョード スクシンイミド （49. lmg， 0. 218mmo 1) を加え、 3時間 ¾Φし S ^終了 後、 混合物を酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 次いで飽和食 で 1 ^した 後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 硫酸ナトリウムを濾別後に溶媒を留去して、 残渣をカラム クロマトグラフィー （30%酢酸ェチル -へキサン） で精製し、 表題化合物 （1 18. 9m g) を得た。
HPLCi^時間 （HPLC条件 A) : 16. 48分
ES I/MS : 735. 2.4 (M+H, C32H43 IN606)
実施例 28. (S) - 3 - [3 -ョード - 8 - { t e r t -ブトキシカノレポ二ノレ- (2 -メ チノレ -ベンゾチアゾーノレ- 6 -ィル） -アミノ} - 6, 7 -ジヒドロ - 1, 4, 5, 8 a - テトラァザ- s -ィンダセン - 5 -ィル] -ピペリジン- 1 -カルボン酸 t e r t -ブ ノレエステルの合成
Figure imgf000136_0002
(S) - 3 - [8 - { t e r t -ブトキシカルボニル- (2 -メチル-ベンゾチアゾ一ル - 6 -ィノレ） - ァミノ） - 6， 7 -ジヒ ドロ - 1, 4, 5， 8 a -テトラァザ- s -.インダ セン - 5 -ィノレ] -ピぺリジン - 1 -カルボン酸 t e r t -ブチルエステノレ （97. 6m g, 0. 16 lmmo 1) のテトラヒドロフラン （1. 5 mL) 藤に、 室温で N -ョ一ド スクシンイミド （43. 5mg, 0. 193 mm o 1 ) を加え、 3時間 »し？ ^ TO終了 後、 TO混合物を酢酸ェチノレで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 次いで顿口 fefeで歸した 後、 硫酸ナトリウムで草 した。 硫酸ナトリウムを 後に を留去して、 残渣をカラム クロマトグラフィー （30%酢酸ェチノ! "キサン） で精製し、 表題化合物 (109. 7m g) を得た。
HPLC麟時間 （HPLC条件 A) : 16. 68分
E S I/MS : 732. 18 (M+H, C31H38 I N704 S)
実施例 29
以下の表 Hに列挙された化合物を、 実施例 11から 21、 および 24力 26に記載のそ れぞれの方法に従レ、、 対応する出発原料およひ を用いて合成した。 表 Hの 匕合物に割 り当てられた化合物番号は、 上記表 A〜 Gに具体例として列挙された化合物番号に対応して いる。 雜された新規化^^の構造は、 】H-NMRおよび Zまたは電子スプレイ源を備え た単一四重 置 (s i ng l e qua drupo l e i ns t rument a t i o n) を用いる質量分析そのtH 切な分析法により した。
質量分析の結果については、 M+H、 すなわち化合物分子質量 （M) にプロトン （H) が 付加した値として観測された測定値を示す。 また 「H P L C麟時間 J とは、 上記 H PLC 条 A、 または Bの条件下に行われた H PLC分析における化合物の保持時間 （単位：分） を示す。 「HPLC条件」 とは、 その時の H PLC分析条件を示す。
表 H
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000138_0002
実施例 30
[MAPKAP - K 2酵素活性阻害を測定するための一般的測定方法]
(化合繊夜の調製）
化合物を DM S Oに溶解して濃度 2 Omm o 1 ZLとし、 -20°Cで保存した。 この保存 灘を DM S Oで順次 «し、 必要な範囲の 200倍濃度赚を調製した。 さらにこれを水 で 1 ： 20に«し、 必要な範囲の 10倍濃麵夜を調製し、 50//Lの TO毎に各赚を 5 i L用いた。 全ての化合物の連 » ^を通じて最終 DM S。濃度を 0. 5 %に維持した。 最終濃度範囲 l OO/^mo lZLから 0. 03/zmo l /Lで化合物の通常の^^をしたが、 その活性によってはより低レ、濃度で^^したこともあった。
(MA PKAP - K2酵素活性測定） «化合物の 5 %DM S。溶液 5 μ Lにぺプチド基 液 25μ Lを加えた後 [基質ぺプ チド 60yumo lZL、 ATP 20 μτηο 1 L, トリス緩衝液 6 Omm o 1 ZL (pH7. 5) 、 EGTAO. 2mmo l/L、 β -メノレカプトエタノーノレ 0. 2%、 酉乍酸マグネシゥ ム 20賺 o lZL、 [7 - 33 P] ATP 0. 1 M C i (i Mi ^Jl 10 TB q/mm o l) ] 、 さらに 20μ Lの MAPKAP - K 2酵素^ ¾を加えて ^を開始させた D» ぇヒト MAPKAP -K2 10mU、 トリス謹液 5 Omm o 1 ZL (pH7. 5) 、 E GTAO. lmmo 1 L, j3 -メノレカプトエタノーノレ 0. 1 %、 BSA0. 1 %] 。 室温 で 30分間反応を行った後、 50 Lの 200mmo lZLリン酸を加えて反応を停止し、 さらに 90 Lの 混合液をマルチスクリーン PHプレート （ミリポア） 上に吸着させ、 100 mm o 1 /Lリン酸で»した。 プレートを ¾¾、 30 Lのマイクロシント - 0 (パーキンエルマ一） を加え、 さらにシンチレーシヨンカウンタ一により c pmを測定して P且害活性を決定した。 基質べプチドは L y s - Ly s - Le u -As n - Ar g - Th r - Le u - Se r - Va 1 - A 1 aである。
(注釈）
%対照 = (X - B) / (To t - B) X 100
%P且害 = 100 - %対照
X=ネ纖化合物ゥエルの c o u n t p e r mi nu t e
B=酵素を含まなレ、ウエノレの c o u n t p e r mi nu t e
To t =DMS のみで ¾ ^化合物を含まないゥエルの c oun t p e r mi nu t e
(MA PKAP - K2阻害活性の算出）
I C 50値 = 50%阻害の時の化合物濃度
. 表 A〜Gの化合物の MA PKAP - K2に対する有効性を下の表 Jに示す。
(表中の活性 ¾gは、 + + +は I C50値く 1 Ομπιο 1/L、 + +は 1 Ομπιο 1ZL≤ I C 50値く 5 Ομπιο 1/L、 +は 50 /z m o 1 ≤ I C 50値く 100 m o 1 ZL であることを示している。 ）
表 J
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000140_0002
産業上の利用分野
本発明の化合物は、 MAPKAP - K2PJ_¾¾Uとして有用である。 '
また、 本発明の化合物を 成分として用いることにより、 新規な MAPKAP - K2 P且 »¾、 あるいは、 新規な神経変性および/もしくは神経学的障害 魄呆を含む） 、 炎症性 疾患、 敗血症、 自己免疫性疾患、破麼 I·生骨障害、 糖尿病、 癌、 虚血再灌流障害、 血管形成性 障害、 悪液質、 月«症、 血管新生、 喘息、 または慢性閉麵嫉患 (COPD) の治歸 IJま たは治療方法が^^される。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 式 （1) で表されるピラゾ口ピリミジ^導体またはその医学上許容される;^
Figure imgf000141_0001
[式 （1) において、
R 1は、 水素原子またはノヽロゲンを表す。
R2は、 水素原子またはハロゲンを表す。
R3は、 水素原子、 置換されていても良い C I - C8のアルキル基、 置換されていても良い C3 ： C 8のシクロアルキル基、 置換されていても良レ 复素環基、 されていても良い C 6 - C 14のァリール基、 または - OR 5を表す。
R5は、 水素慮子、 置換されていても良い C I - C8のアルキル基、 または- (C = 0) R 6を表す。
R6は、 置換されていても良い C 1 - C 8のアルキル基を表す。
nは、 0または 1を表す。 ただし、 R3が- OR5のとき、 nは 0を表す。'
R4は、 水素原子、 置換されていても良い C I - C8のァノレキル基、 «されていてもよい C2 - C 8アルケニル、 置換されていてもよい C 2一 C 8アルキニル、 置換されていても良 い C3 - C 8のシクロアルキル基、 置換されていても良い C 6 - C 14のァリール基、 置換 されてレ、ても良レ、複素環基、 置換されてレ、ても良レ、複素環アルキル基または «されてレ、て も良い C 7 - C 16のァラルキル基を表す。
R4の置換されていても良い C 6 - C 14のァリール基の置換基は、 ハロゲン、 - CN、 - N02、 - CHO、 - OH、 - COOH、 置換されていても良い C 1 - C8のアルキル基、 置換されていてもよい C 2 - C 8アルケニル、 置換されていてもよい C 2 - C 8アルキニル、 ¾されていても良い C 3 - C8のシクロアルキル基、 - O - (CH2) m-W、 置換され ていても良い C6 - C 14のァリール基、 されていても良！ 素環基、 - C (=0) - R133、 - O - C (=0) R26、 - C (=0) OR27、 - NR28C (=0) R29、 - NR3 °R3 - C (=0) NR32R33、 - NR34 - C (=X】） OR35、 - NR36 - C (=X 2) NR37R38、 - NR39 - SO2R40、 - S (O) R41、 および S02NR42R43から なる群から選ばれる 1つ以上の置^ Ϊである。 X1または X2は 0、 S、 N - CNまたはN H、 r =0〜2を表す。
Wは、 水素原子、 置換されていても良い C I - C8のアルキル基、 置換されていてもよい C 2 - C8アルケニル、 置換されていてもよい C2 - C8アルキニル、 置換されていても良い C3 - C8のシクロアルキル基、 置換されていても良い C6 - C14のァリール基、 もしく は置換されていても良レ、複素環基を表し、 このとき、 m=0〜4；または、 Wは、 置換され ていても良い C 1 - C8のアルコキシ基、 - NR,50R15\ もしくは置換されていても良 いフエノキシ基を表し、 このとき、 m=l〜4を表す。
R26〜R43、 R133、 R150、 および R】5'は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 置換されていても良い CI -C 8のアルキル基、 置換され Tいてもよい C 2 -C8アルケニ ノレ、 置換されていてもよい C 2 - C 8アルキニル、 されていても良い C 3 - C8のシク 口アルキル基、 置換されていても良い C6 -C14のァリール基、 置換されていても良レヽ複 素環基、 置換されてレ、ても良レ、ァラルキル基または «されて 、ても良レ 素環アルキル基 を表す。 ；あるいは、 R30と R31、 R32と R33、 R37と R38、 R42と R43および R150と R151が置換されてレヽても良レヽアルキル基の は、 それぞれこれらが結合している窒素原 子と一緒になつて、 飽和または不飽和の 5〜 7員環を形成していても良レ、。 さらにこの環に は窒素原子に加えて、 瞧原子、 窒素原子、 およ U«黄原子からなる群から選ばれるヘテロ 原子を 1個または 2個を含有していても良レ、。
-A-B -は、 - CH2 - CH (- Z1) -、 - (CH2) p -、 - CH2 - CH=CH - CH 2-、 - CH=C (- Z2) -、 または- (CH2) q - C (=0) -を表す。
pは、 3または 4、 qは 1または 2を表す。
Z1または Z2は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子または- CH2 - OR 11を表す。 R"は水素原子、 置換されていても良い C1 - C 8のアルキル基または置換されているシ リル基を表す。 ]
2. 式 （ 1 ) で表されるビラゾロピリミジ^！導体またはその医学上許容される ^
Figure imgf000142_0001
[式 （1) において、
R1は、 水素原子またはハロゲンを表す。
R2は、 水素原子またはハロゲンを表す。
R3は、 水素原子、 置換されていても良い CI -C8のアルキル基、 置換されていても良い C3 - C8のシクロアルキル基、 置換されていても良レ^ t素環基、 置換されていても良い C 6 - C 14のァリール基、 または - OR 5を表す。
R5は、 水素原子、 置換されていても良い CI -C 8のアルキノレ基、 または- （C = 0) R 6を表す。
R6は、 置換されていても良い C1 - C 8のアルキル基を表す。 nは、 0または 1を表す。 ただし、 R3が- OR5のとき、 nは 0を表す。
R4は、 置換されていても良い C1 - C 8のアルキル基、 置換されていても良い C 3 - C8 のシクロアルキル基、 置換されていても良い C6 - C14のァリール基、 置換されていても 良レ、複素環基、 または置換されていても良い C 7 - C 16のァラルキル基を表す。
R4の置換されていても良い C6 - C14のァリール基の 基は、 ハロゲン、 - CN、 - N02、 置換されていても良い CI - C 8のアルキル基、 - O - (CH2) m-W、 置換され , ていても良い C6 - C 14のァリ一ル基、 置換されていても良レ 素環基、 - C (=0) O R7、 - NR8C (=0) R9、 -NR10R127、 - C (=0) NR128R129、 および S02 N R 130 R 131からなる群から選ばれる 1つ以上の ¾Sである。
Wは、 水素原子、 置換されていても良い CI - C 8のァノレキノレ基、 置換されていても良い C 3 - C8のシクロアルキル基、 置換されていても良い C6 - C 14のァリール基、 もしくは 置換されていても良い複素環基を表し、 このとき、 m=0〜4 ；または、 Wは、 置換されて いても良い CI - C8のアルコキシ基、 もしくは離されていても良いフエノキシ基を表し、 このとき、 m=l〜4を表す。
1¾7〜1 1()ぉょび11127〜11131は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 置換され ていても良い C1 - C 8のアルキル基、 置換されていても良い C 3 - C 8のシクロアルキル 基または置換されていても良い C6 - C14のァリール基を表す。 ；あるいは、 R10と R1 27、 R 128と Rl 29および R l 3oと Rl31が置換されていても良いアルキル基の^^は、 これ らが結合してレ、る窒素原子と一緒になつて、 飽和または不 口の 5〜 7員環を形成してレヽて も良い。 さらにこの環にはこれらが結合する窒素原子に加えて、 酸素原子、 窒素原子、 およ Ό¾Ε黄原子からなる群から選ばれるへテ口原子を 1個または 2個を含有していても良い。 -Α- Β -は、 - CH2 - CH (- Z3) -、 - (CH2) p、 - CH2 - CH=GH- CH 2 -、 - CH=C (- Z4) -、 または- (CH2) q - C (=0) -を表す。
pは 3または 4、 qは 1または 2を表す。
Z3または Z4は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子または- CH2 - OR 11を表す。 R11は水素原子または されていても良い C 1 - C 8のアルキル基を表す。 ]
3. R 1が水素原子である、 請求項 1または 2に記載のピラゾ口ピリミジン誘導体またはそ の医学上許容される^
4. R 2が水素原子である、 請求項 1から 3のレヽずれかに I ^のビラゾロピリミジ^ t導体 またはその医学上言午容される: So
5. R2がハロゲンである、 請求項 1から 3のいずれかに記載のピラゾ口ピリミジン誘導体 またはその医学上許容される:^
6. R3が、 置換されていても良い CI - C8のァノレキル基、 置換されていヤも良い C3 - C8のシクロアルキル基、 または置換されていても良レ、複素環基である、 請求項 1から 5の レヽずれカゝに記載のピラゾ口ピリミジ^ |導体また ί.まその医学上許容される;^
7. R3が、 無置換の C I - C 4のアルキル基、 置換された CI - C 4のアルキル基 （ここ で ΐ¾ϊとしては、 ハロゲン、 フエニル基、 1〜9個のハロゲンで置換された CI - C4の アルキル基、 C 1 - C4のアルコキシ基、 1〜 9個のノヽロゲンで 換された C 1 - C 4のァ ノレコキシ基、 - CN、 - CHO、 - OH、 - (C =〇） OH、 - (C = 0) OR86、 -
(C = 0) NR87R88、 または- NR89R9°からなる群から選ばれる 1〜3個の置換基で ある。 R86は、 C 1 - C 4のァノレキル基、 C3 - C8のシクロアルキル基、 フエ二ル基を 表わす。 R87及び R88は、 同一または異なっても良く、 水素原子、 C 1 - C 8のアルキル 基、 C3 - C 8のシクロアルキル基、 フエニル基またはァラルキル基を表す。 R89は、 水 素原子、 CI -C 4のアルキル基、 フヱニル基またはベンジル基を表わす。 R90は、 水素 原子、 C 1 - C 4のアルキル基、 ベンジル基、 ァセチル基、 t e r t -ブトキシカルボニル 基またはべンジルォキシカルボ二ル基を表わす。 あるいは、 R89および R9Dがアルキル基 の：^は、 これらが結合している窒素原子と一緒になつて、 飽和または不飽和の 5〜 7員環 を形成してレ、ても良レ、。 さらにこの環には R 89および R 9 Qが^してレ、る窒素原子に加え て、 酸素原子、 窒素原子、 およ Ό¾5ί黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を 1から 2個 を含有していても良い。 ) 、 M換の C 3 - C 8のシクロアルキル基、. ^された C3 - C &のシクロアルキル基 （ここで置 ¾Sとしては、 ハロゲン、 -OH、 - (C = 0) OH、 C 1 - C4のアルキル基、 C 1 - C4のアルコキシ基および- NR91R92からなる群から選 ばれる：！〜 3個の である。 ここで R 91は、 水素原子、 C 1 - C 8のァノレキノレ基、 フ ェニル基またはベンジル基を表わす。 R92は、 水素原子、 C 1 - C 8のアルキル基、 ベン ジル基、 ァセチル基、 t e r t -ブトキシカルボニル基またはべンジルォキシカルボニル基 を表わす。 ) 、 換の複素環基、 または された複素環基 （ここで 換された複素環基 の置換基が、 炭素原子上の置換基の 、 その置換基はとしては、 ハロゲン、 - (C = 0) 〇H、 C 1 - C 4のアルキル基、 1〜9個のハロゲンで された C 1 - C 4のアルキル基、 フエニル基、 ベンジル基、 C 1 - C4のァノレコキシ基、 ：！〜 9個のハロゲンで された C 1 - C4のアルコキシ基、 および- NR93R94からなる群から選ばれる 1〜3個の ¾基 である。 ここで R 93は、 水素原子、 CI - C 8のァノレキノレ基、 フエ二ノレ基またはべンジノレ 基を表わす。 R94は、 水素原子、 C 1 - C 8のアルキル基、 ベンジノレ基、 ァセチル基、 t e r t -ブトキシカルボニル基またはべンジルォキシカルボ二ル基を表わす D または複素環 基内の搴素原子が置換されている^^の置換基としては、 C 1 - C 4のアルキル基、 ベンジ ノレ基、 ァセチル基、 t e r t -ブトキシカルボニル基、 またはベンジルォキシカルボニル基 を表わす。 ） である、 請求項 1から 5のいずれカゝに のピラゾ口ピリミジ^導体または その医学上許容される
8. R3が、 無 a の複素環基 （ここで複素環基は、 N、 Oおよび Sから される 1また は 2個のへテロ原子を含有する 5〜 8員の の複素環基を表わす。 ) 、 置換された飽和複 素環基 （ここで複素環基は、 N、 Oおよび Sから選択される 1または 2個のへテロ原子を含 有する 5〜 8員の »の複素環基を表わす。 またここで «換基は、 複素環基内の窒素原子の 置換基で、 C 1 - C 4のアルキル基、 ベンジル基、 または t e r t -ブトキシカノレポニル基 を表す。 ) 、 1個のアミノ基で量換された C 1 - C 4のアルキル基、 または 1個のアミノ基 で置換された C 3 - C 8のシクロアルキル基である、 請求項 1から 5のレ、ずれかに |5¾のピ ラゾロピリミジ^導体またはその医学上許容される；
9. R3が、 ピペリジル基、 ピロリジニル基、 またはァミノ基で置換されたシクロへキシノレ 基である、 請求項 1から 5のいずれ力ゝに曾 のピラゾ口ピリミジ^導体またはその医学上 言午容される:
10. nが 0である、 請求項 1から 9のレ、ずれかに |2¾のビラゾロピリミジ^導体または その医学上許容される
11. R4が、 置換されていても良い C 6 - C 14のァリール基である、 請求項 1から 10 のレヽずれかに のビラゾロピリミジ/ ft導体またはその医学上許容される ¾
12. R4力 置換されていても良い C6 - C 14のァリール基であり、 その が、 ロゲン、 - CN、 置換されていても良い CI - C 8のアルキル基、 - O - (CH2) m-W 置換されていても良い C 6 - C 1.4のァリール基、 藤されていても良レ 素 ϋ¾ - C (=0) OR7、 または- C (=0) NR9R】0である、 請求項 1から 10のいずれかに記 載のビラゾロピリミジ^導体またはその医学上許容される;^
13. R4力 置換されていても良い C 6 - C 14のァリール基であり、 その が、 ロゲン、 - CN、 置換されていても良い CI - C 8のァノレキル基、 または- 0 - (CH2) m-Wである、 請求項 1から 10のレヽずれかに賈 のピラゾ口ピリミジ 導体またはその 医学上許容される；^
14. R4が、 置換されていても良い C6 - C 14のァリール基であり、 その が、 - O - (CH2) m-Wであり、 ここ は、 水素原子、 置換されていても良い CI - C8の アルキル基、 置換されていても良レ 素環基、 または置換されていても良い C 1 - C8のァ ルコキシ基である、 請求項 1力ら 10のレ、ずれかに のビラゾロピリミジ^導体または その医学上許容される
15. R4力 置換されていても良い C6 - C 14のァリール基であり、 その 基が、 ロゲン、 - CN、 置換されていても良い C 1 - C8のアルキル基、 置換されていても良い C
6 - C 14のァリール基、 または置換されてレ、ても良レ、複素環基である、 請求項 1から 8の レ、ずれカゝに記載のピラゾ口ピリミジ:/t導体またはその医学上許容される
16. R4力 置換されていても良い C6 - C 14のァリール基であり、 その 基が、 ロゲン、 - CN、 置換されていても良い CI - C8のァノレキル基、 - C (=0) OR7、 ま たは- C (=0) NR9R10である、 請求項 1から 10のいずれかに記载のピラゾロピリミ ジ^導体またはその医学上許容される
17. R4が、 置換されていても良い C6 - C 14のァリール基 にこで僵^ ¾としては、 ハロゲン、 - CN、 置換されていても良い CI - C8のアルキル基、 - O - (CH2) m - W - (C = 0) OR113、 力 なる群から選ばれる 1 3個の置 である。 Wは、 水素 原子、 置換されていても良い CI - C 4のァノレキル基、 置換されていても良い C3 - 8の シクロアルキル基、 置換されていても良いフエニル基、 もしくは置換されていても良い輔 あるいは二環性の複素環基を表し、 このとき、 m=0 4 ；または、 Wは、 置換されていて. も良い CI - C 4のアルコキシ基を表し、 このとき、 m=l〜4を表す。 R113は、 さ れていても良い CI - C 8のァノレキル基、 置換されていても良い C 3 - C 8のシクロアルキ ノレ基または置換されていても良いフエ二ル基を表す。 } である、 請求項 1から 10のいずれ カ こ記載のピラゾ口ピリミジ^導体またはその医学上許容される：^
18. R4力 置換されていても良いフエニル基 {ここで としては、 1個の- O - (CH2) m-Wである。 Wは、 水素原子、 置換されていても良い CI - C4のアルキル基 を表わし、 このとき、 m=0〜4 ；または、 Wは、 置換されていても良い CI - C4のァノレ コキシ基を表し、 このとき、 m=l〜4を表わす。 } である、 請求項 1から 10のレ、ずれか に記載のピラゾ口ピリミジン誘導体またはその医学上許容される
19. R4力 g¾されていても良い C 6 - C14のァリーノレ基 （ここ！？ S換基は、 ハロゲ ン、 - CN、 置換されていても良い CI - C4のァノレキノレ基、 置換されていても良いフエ二 ノレ基、 または置換されていても良い または二環状の複素環基を表す。 ) である、 請求項 1カゝら 10のいずれかに ΪΕ«のピラゾ口ピリミジ > l導体またはその医学上許容される:^ 20. R4が、 置換されていても良い C 6 - C14のァリール基 （ここで ¾¾は、 ハロゲ ン、 - CN、 置換されていても良い C 1 - C4のアルキル基、 - C (=0) OR113, また は- C (=0) NR1]8R119を表し、 、
R113、 R118、 または R 119は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 置換されて いても良い C1 - C 8のアルキル基、 置換されていても良い C 3 - C 8のシクロアルキル基 または置換されていても良い C6 - C14のァリール基を表す。 ；あるいは、 R118と R11 9がアルキル基の は、 これらが結合している窒素原子と一緒になつて、 飽和または不飽 和の 5〜 7員環を形成して！/、ても良い。 さらにこの環にはこれらが結合してレ、る窒素原子に 力 Dえて、 酸素原子、 窒素原子、 およ Ό¾Ε黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を 1から 2個を含有していても良レ、。 ) である、 請求項 1から 10のいずれかに SE«のピラゾ口ピリ ミジ / f|導体またはその医学上許容される^
21. R4力 置換されていても良い複素環基である、 請求項 1から 10のレ、ずれかに記載 のピラゾ口ピリミジン誘導体またはその医学上許容される；^
22. が、 置換されていても良い二環 tt^ M素環基 （ここで二環性芳 ¾¾¾素環基 の炭素原子上が置換されている の置藝としては、 ハロゲン、 - CN、 C1 - C8のァ ルキノレ基、 ：！〜 9個のハロゲンで置換された C 1 - C4のアルキル基、 C1一 C8のアルコ キシ基、 1〜9個のハロゲンで 換された C 1 - C 4のァノレコキシ基、 フエニル基、 あ るいは二環性の複素環基、 - (C = 0) OR122、 -NR123R12\ または- (C = 0) 1^1¾1251 126からなる群から選ばれる1〜3個の 基でぁる。 ここで R 3は、 水素原 子、 CI - C 8のアルキル基、 フエニル基またはベンジル基を表わす。 R124は、 水素原子、 C 1 - C 8のァノレキノレ基、 ベンジノレ基、 ァセチノレ基、 t e r t -ブトキシカノレポ二ノレ また はべンジ/レオキシカルボ二ル基を表わす。 R122は、 C1 - C8のアルキル基、 C3 - C8 のシクロアルキル基、 フエ二ル基を表わす。 R125及び R126は、 同一または異なっても良 く、 水素原子、 C 1 - C 8のアルキル基、 C3 - C 8のシクロアルキル基、 フエ二ノレ基また はベンジル基を表わす。 または複素環基内の窒素原子が置換されている:^の ^基として は、 C 1 - C 4のアルキル基、 ベンジル基、 ァセチル基、 t e r t -ブトキシカルボニル基. またはべンジルォキシカルボ二ル基を表す。 ) である、 請求項 1から 10のいずれかに記載 のピラゾ口ピリミジ^!導体またはその医学上許容される;^
23. R4が、 置換されていても良い二環性芳香 «素環基 （ここで 素環基 は、 フエニル基に N、 Oおよび Sからなる群から される 1個または 2個のへテロ原子を 含有する芳香纖素環力 S縮合した二環状の芳 « 素環基を意味する。 また二環
素環基の炭素原子上が置換されている の赚基としては、 ノ、ロゲン、 CI - C4のアル キル基、 1〜 9個のハ口ゲンで置換された C 1 - C 4のアルキル基、 力 なる群から選ばれ る 1〜3個の置換基である。 または複 *^¾內の窒素原子が置換されている:^の置換基と しては、 C1 - C 4のアルキル基を表す。 ) である、 請求項 1から 10のレ、ずれかに記載の ビラゾロピリミジ^導体またはその医学上午容される： &
24. R4力 水素原子、 置換されていても良い CI - C8のァノレキノレ基、 置換されていて も良い C3一 C 8のシクロアルキル基、 置換されていても良い C 7 - C 16のァラルキル基 である、 または置換されていても良レ、複素環アルキル基、 請求項 1から 10のレ、ずれかに記 載のビラゾ口ピリミジン誘導体またはその医学上 f午容される^„
25. R4が、 置換されていても.良レ^ ¾素環アルキル基、 請求項 1から 10のレ、ずれかに記 載のビラゾロピリミジ:/ ^導体またはその医学上許容される
26. -A- B -力 - CH2- CH2-、 - (CH2) p -、 - CH2 - CH=CH - CH2 -、 または - CH=CH -である、 請求項 1から 25のいずれ力 4こ記載のピラゾ口ピリミジ 導体またはその医学上許容される；^
27. - A - B -力';、 - CH2 - CH2 -である、 請求項 1から 25のいずれかに記載のピ ラゾロピリミジ |導体またはその医学上許容される;^
28. 式 (2) で表されるピラゾ口ピリミジ ^導体。
Figure imgf000147_0001
[式中、 R]、 R2、 R3、 R4、 nおよび- A- B -は、 請求項 1または 2に定義されてい るとおりである。 Bo cは、 t e r t -ブトキシカルボニルを表す。 ]
29. R1および R 2が水素原子である、 請求項 28に記載されているピラゾ口ピリミジン 誘導体。
30. R1が水素原子、 および R2がハロゲンである、 請求項 28に記載されているピラゾ 口ピリミジ^ ^導体。 '
31. R3が、 置換されていても良い C1 - C8のアルキル基、 置換されていても良いシク 口へキシル基、 または置換されていても良 素環基 （ここで複素環基は、 N、 Oおよび S 力 らなる群から選択される 1〜4個のへテロ原子を含有する 3〜10員の^^または二環状 の複 基を意味する。 ） である、 請求項 28から 30のいずれかに |¾されているピラゾ 口ピリミジ 導体。
32. R3が、 β換の複識基 （ここで複素環基は、 Ν、 Οおよび Sから職される 1ま たは 2個のへテロ原子を含有する 5〜 8員の の複 基を表わす。 ) 、 置換されている 複素環基 （ここで複素環基は、 N、 Oおよび Sから される 1または 2個のへテロ原子を 含有する 5〜&員の «の複素環基を表わす。 ここで 基は、 飽和複素環基内の窒素原子 の置換基を意味し、 C 1 - C 4のアルキル基、 ベンジル基、 ァセチル基、 t e r t -ブトキ シカルボニル基、 またはベンジルォキシカルポ二ル基を表す。 ) 、 ァミノ基で された C 1 - C 4のアルキル基、 またはァミノ基で 換された C 3 - C 8のシクロアルキル基である、 請求項 28から 30のレ、ずれかに £«のビラゾロピリミジ 導体。
33. R4が、 置換されていても良い C 1一 C 8のアルキル基、 置換されていても良い C 3 一 C 8のシクロアルキル基、 置換されていても良い C'6 - C14のァリール基、 置換されて いても良い複素環基、 または置換されていても良レ、複素環アルキル基である、 請求項 28か ら 32のレ、ずれかに記載のビラゾロピリミジ^導体。
34. R4が、 置換されていても良いフエニル基、 置換されていても良い二環 tt^香^ ¾素 環基である、 請求項 28から 32のいずれかに |5«のピラゾ口ピリミジ: ^導体。
35. R4が、 置換されていても良いフエニル基 にこで櫃換基は、 -0 - (CH2) m-W (ここで Wは、 水素原子、 置換されていても良い CI - C4のアルキル基で、 このとき m=
9〜4、 あるレ、は Wは置換されていても良い C 1 - C4のアルコキシ基で、 このとき m=2 〜4を表す。 ) を表す。 } である、 請求項 28から 32のいずれかに記載のピラゾ口ピリミ ジ:^導体。
36. R4が、 置換されていても良い二環 素環基 （ここで僵 は、 ハロゲン、 C 1 - C4のァノレキノレ基、 または 1〜9個のハロゲンで置換された C 1 - C 4のアルキル基 からなる群から選 {¾ る 1〜3個の置換基を表わす。 ) である、 請求項 28から 32のレ、ず れかに記載のビラゾ口ピリミジ^導体。
37. -A- B -力;、 - CH2 : CH2-、 - (CH2) 、 -,CH2 - CH = CH- CH2 -、 または- CH=CH-である、 請求項 28から 36のいずれかに記載のピラゾ口.ピリミ ジ 導体。
38. -A- B -力 - CH2 - CH2 -である、 請求項 28から 36のレヽずれかに記載の ピラゾ口ピリミジン誘導体:。
39. nが 0である、 請求項 28から 38のレ、ずれかに記載のピラゾ口ピリミジ^導体。
40. 請求項 1から請求項 27のレ、ずれ力 こ |¾のビラゾ口ピリミジ^導体またはその医 学上許容される塩と、 的に許容される担体を含む医¾«物。
41. 請求項 1から請求項 27のレヽずれカゝに記載のビラゾロピリミジ^導体またはその医 学上許容される塩を有効成分として含有する、 ΜΑΡΚΑΡ - Κ2Ρ且 。
42. 請求項 1から請求項 27のレ、ずれかに のビラゾ口ピリ.ミジ^導体またはその医 学上許容される塩を有効成分として含有する神経変性および/もしくは神経学的障害 （痴呆 を含む） 、 ms . 自己 «患、 破難骨障害、 炎症 tti疾患、 鶴、 糖尿病、 癌、 虚 血難流轄、 血管形成†4P轄、 顆夜質、 月 E¾症、 血管新生、 喘息、 または慢性閉麵巿疾 患 （COPD) の治蘇 iJ。
43. 自己免疫 ti^患が、 リウマチ性関節炎、 強直 炎、 性リウマチ性関節炎、 乾 4関節炎、 片対宿 患、 糖尿病またはクローン （Cr ohn) 病である、 請求項 4 2に記載の治翻。
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