CN116354932A - 嘧啶衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种式(I)的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，或含它们的药物组合物，及其作为己酮糖激酶抑制剂在制备治疗相关疾病的药物中的用途，式(I)中各基团如说明书之定义。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，尤其涉及一种嘧啶衍生物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其在制备治疗己酮糖激酶介导的相关疾病的药物中的用途。
背景技术
己酮糖激酶(KHK)为参与果糖在体内新陈代谢的基本酶，在果糖代谢中起着非常重要的作用，催化果糖与ATP反应转化成果糖-1-磷酸酯(F1P)。己酮糖激酶在人体内有两个重要的亚型，分别是己酮糖激酶A(KHKa)和己酮糖激酶C(KHKc)。虽然KHKa在体内表达更为广泛，但KHKc在人体上的主要代谢器官中(如肝脏、肾脏及肠)中表达更高(Ishimoto，Lanaspa等人，PNAS109,4320-4325,2012)，因此KHKc对果糖代谢调控作用中更为显著。流行病学研究表明，饮食中糖的消耗量与代谢综合征和肥胖症的发病率具有明显的相关联性。实验表明，给大鼠施用果糖表明可以诱导代谢综合征、体重增加、以及增加体内脂肪的特征。
代谢综合症及肥胖严重影响人们生活质量。WHO公布的数据显示，全球肥胖人数自1975年以来几乎增加了两倍。2016年全球18岁以上成人中有超过19亿超重，其中超过6.5亿人为肥胖患者(https://www.who.int/en/news-room/fact-s heets/detail/obesityand-overweight)。肥胖症与高血压、高血脂、高血糖并称为“死亡四重奏，”可能成为21世纪的头号杀手。每年至少有280万人死于超重或肥胖。
糖尿病属于代谢综合症的一种，患者分布广泛，全球范围内估计在20岁～79岁人群中有4.63亿人患有糖尿病，且绝大多数为2型糖尿病(国际糖尿病联合会发布第9版的《全球糖尿病地图(IDF Diabetes Atlas Ninth Edition 2019)》。虽然有较多的糖尿病治疗药物已经上市，但其仍存在未满足的临床需求。
代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)近年来受到了广泛的关注，全球发病率大约25％，进一步发展会产生炎症，后续还有可能进一步恶化形成肝脏纤维化，甚至肝癌，目前代谢相关脂肪性肝病已成为日趋普遍的世界性慢性肝病，目前是美国肝移植的第一大病因，但遗憾的是，目前针对代谢相关脂肪性肝病还没有任何药物正式获批，存在巨大的未满足临床需求。
己酮糖激酶(KHK)为果糖代谢中的基本酶且催化果糖转化成果糖-1-磷酸酯(F1P)。KHK表达为由第三外显子的替代性剪接产生的两个替代性mRNA剪接变体(表示为KHKa及KHKc)。KHKc用于果糖磷酸化的亲和力及能力比KHKa大许多，如由很低的Km证明(Ishimoto,Lanaspa等人,PNAS 109,4320-4325,2012)。虽然KHKa广泛表达，但KHKc的表达在肝、肾及肠(体内果糖代谢的主要部位)中最高(Diggle CP等人.(2009)JHistochemCytochem 57:763-774；Ishimoto,Lanaspa等人,PNAS 109,4320-4325,2012)。另外，已报告人类功能突变的缺失在摄入糖之后，除了尿中果糖出现之外无不利影响。
涉及果糖代谢的更严重病况为醛缩酶B(GENE:ALDOB)中的缺陷所导致的遗传性果糖不耐受症(HFI,OMIM#229600)，该醛缩酶B为负责分解F1P的酶且在通路中紧接着KHK步骤下游(Bouteldja N等人,J.Inherit.Metab.Dis.2010年4月；33(2):105-12；Tolan,DR,HumMutat.1995；6(3):210-8；http://www.omim.org/entry/229600)。其为在20,000人中影响估计1人的罕见病症，且突变导致F1P积累、ATP损耗及尿酸增加，其组合造成低血糖症、高尿酸血症及乳酸性酸中毒，以及其他代谢紊乱。HFI损害人体的代谢膳食果糖的能力从而导致急性症状，诸如呕吐、严重低血糖症、腹泻及腹痛，进而导致长期生长缺陷、肝及肾受损及潜在地死亡(Ali M等人,J.Med.Genet.1998年5月:35(5):353-65)。患者在诊断之前通常经历一年生存，且唯一治疗过程为避免饮食中的果糖。此常量营养物在大部分食品中的存在对此提出挑战。除了物理症状，许多患者由于其不寻常的饮食而经历情感及社会孤立，且不断地努力遵守严格的饮食限制(HFI-INFO Discussion Board,http://hfiinfo.proboards.com.2015年12月14日访问)。即使当其呈现非症状时，一些患者罹患NAFLD及肾病，其强调自我强加饮食限制作为唯一治疗选择方案的不足，及对此病况的高度未满足的医学要求。
在高血糖病况中，通过多元醇通路(通过山梨糖醇作为中间体将葡萄糖转化为果糖的通路)出现内源性果糖产生。此通路的活性随高血糖症增加。在这些研究中，作者证实无KHK小鼠被保护免受葡萄糖诱导性体重增加、胰岛素抗性及肝脂肪变性，表明在高血糖病况下，内源性产生的果糖可促成胰岛素抗性及肝脂肪变性(Lanaspa,M.A.等人,NatureComm.4,2434,2013)。因此，预料抑制KHK对其中涉及内源性或摄入果糖中的任一者或两者的改变的许多疾病有益处。
关于己酮糖激酶抑制剂的化合物，美国强生公司公布了嘧啶并嘧啶类化合物在抑制己酮糖激酶活性方面的功用(ACS Med.Chem.Lett.2011,2,538–543)。WO2017/115205公开了一种可作为己酮糖激酶抑制剂的化合物，并公开了所述化合物在治疗肥胖、II型糖尿病、代谢相关脂肪性肝病等中的应用。但到目前为止，仍然没有上市的KHK抑制剂，因此抑制活性高，毒性低的KHK抑制剂代表了一种未被满足的临床需求。
发明内容
本发明的目的是提供一种活性高、副作用小、生物利用度高、选择性高的新的己酮糖激酶抑制剂。
本发明提供一种式(I)、(IV)所示的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
其中，
每个R1各自独立选自氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基，所述烷基、烷氧基任选被1至5个选自卤素、氘、羟基、氨基、氰基、C1-6烷氧基的基团取代；
p选自1-8的整数，条件是，当p为1时，R1不为羟基；
n选自1、2或者3；
R1a选自卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基，所述烷氧基任选被1至5个选自卤素、氘、羟基、氨基、氰基、C1-6烷氧基的基团取代；
R3、R4各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF5、二(C1-6烷基)膦酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-(CH2)r-C3-12环烷基、-(CH2)r-C3-12杂环烷基、-O-C3-12环烷基、-O-C3-12杂环烷基、-NH-C3-12环烷基、-NH-C3-12杂环烷基、-S-C3-12环烷基、-S-C3-12杂环烷基、5至12元杂芳基、6至12元芳基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NR31aR41a、-NR31aC(＝O)-R41a、-NR31aR41a、-C(＝O)-R31a，所述R3、R4任选进一步被1-5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、氘代C1-6烷氧基的基团取代，条件是R3、R4不同时为氢；
每个r各自独立选自0、1、2、3或4；
R31a、R41a各自独立选自氢、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基的基团取代；
A环选自以下基团，其中*表示A环与R2连接位点：
(1)5-12元螺环；
(2)6-12元芳基；
(3)5-12元杂芳基；
(4)
其中A环与R2连接的位点为A1、A2、A3环原子；
(5)
(6)
(7)4-7元单环杂环烷基、4-7元单环环烷基；
条件是，当n选自2或者3时，A环不为4-7元单环杂环烷基；
所述A环任选进一步被1至5个RA取代；
每个RA各自独立选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、氘代C1-6烷氧基，或者同一个原子上两个RA一起形成3-5元单环烷基；
每个t各自独立选自1、2、3；
A1环选自4-6元单环环烷基、4-6元单环杂环烷基、5-6元杂芳基、苯基；
A2、A3环各自独立选自3-6元单环环烷基、5-6元杂芳基、苯基；
每个X1、X2各自独立选自-CH-、-CRx-、-N-；
Rx选自氘、F、Cl、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基；
R2选自-(CR2aR2b)m-C(O)NR21R22、-(CR2aR2b)m-COOR23、-(CR2aR2b)m-S(O)R24、-(CR2aR2b)m-S(O)2R24、-(CR2aR2b)m-C(O)R25、-(CR2aR2b)m-P(O)2R24、-(CR2aR2b)m-四氮唑-5-基；
每个R2a、R2b各自独立选自氢、氘、F、Cl、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基，或者R2a、R2b与所连接的碳原子一起形成3-4元环烷基或者4元杂环烷基；
R21、R22各自独立选自氢、氘、C1-6烷基，所述的烷基任选进一步被氘取代；
R23、R25各自选自氢、氘、C1-6烷基、卤代C1-6烷基，所述的烷基任选进一步被氘取代；
每个R24各自独立选自氢、氘、羟基、C1-6烷基、-NHC1-6烷基，所述的烷基任选进一步被氘取代；
每个m各自独立选自0、1、2、3或4；
作为选择，
选自
具体而言提供如下方案：
本发明方案一，提供一种式(I)所示的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
其中，
每个R1各自独立选自氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基，所述烷基、烷氧基任选被1至5个选自卤素、氘、羟基、氨基、氰基、C1-6烷氧基的基团取代；
p选自1-8的整数，条件是，当p为1时，R1不为羟基；
n选自1、2或者3；
R3、R4各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF5、二(甲基)膦酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-(CH2)r-C3-12环烷基、-(CH2)r-C3-12杂环烷基、-O-C3-12环烷基、-O-C3-12杂环烷基、-NH-C3-12环烷基、-NH-C3-12杂环烷基、-S-C3-12环烷基、-S-C3-12杂环烷基、5至12元杂芳基、6至12元芳基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NR31aR41a、-NR31aC(＝O)-R41a、-NR31aR41a、-C(＝O)-R31a，所述R3、R4任选进一步被1-5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、氘代C1-6烷氧基的基团取代，条件是R3、R4不同时为氢；
每个r各自独立选自0、1、2、3或4；
R31a、R41a各自独立选自氢、卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基的基团取代；
A环选自以下基团，其中*表示A环与R2连接位点：
(1)5-12元螺环；
(2)6-12元芳基；
(3)5-12元杂芳基；
(4)
其中A环与R2连接的位点为A1、A2、A3环原子；
(5)
(6)
(7)4-7元单环杂环烷基、4-7元单环环烷基；
条件是，当n选自2或者3时，A环不为4-7元单环杂环烷基；
所述A环任选进一步被1至5个RA取代；
每个RA各自独立选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、氘代C1-6烷氧基，或者同一个原子上两个RA一起形成3-5元单环烷基；
每个t各自独立选自1、2、3；
A1环选自4-6元单环环烷基、4-6元单环杂环烷基、5-6元杂芳基、苯基；
A2、A3环各自独立选自3-6元单环环烷基、5-6元杂芳基、苯基；
每个X1、X2各自独立选自-CH-、-CRx-、-N-；
Rx选自氘、F、Cl、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基；
R2选自-(CR2aR2b)m-C(O)NR21R22、-(CR2aR2b)m-COOR23、-(CR2aR2b)m-S(O)R24、-(CR2aR2b)m-S(O)2R24、-(CR2aR2b)m-C(O)R25、-(CR2aR2b)m-P(O)2R24、-(CR2aR2b)m-四氮唑-5-基；
每个R2a、R2b各自独立选自氢、氘、F、Cl、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基，或者R2a、R2b与所连接的碳原子一起形成3-4元环烷基或者4元杂环烷基；
R21、R22各自独立选自氢、氘、C1-6烷基，所述的烷基任选进一步被氘取代；
R23、R25各自选自氢、氘、C1-6烷基、卤代C1-6烷基，所述的烷基任选进一步被氘取代；
每个R24各自独立选自氢、氘、羟基、C1-6烷基、-NHC1-6烷基，所述的烷基任选进一步被氘取代；
每个m各自独立选自0、1、2、3或4；
作为选择，
选自
本发明方案二，所述的的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，所述式(I)化合物具有式(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)结构：
R1各自独立选自C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤素、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基，所述烷基、烷氧基任选被1至5个选自卤素、氘、羟基、氨基的基团取代；
每个R11、R12、R13、R14各自独立选自H、氘、C1-3烷基、F、Cl，所述烷基任选被1至3个选自F、Cl、氘、羟基、氨基的基团取代；
R3、R4各自独立地选自氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF5、二(C1-6烷基)膦酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-(CH2)r-C3-12环烷基、-(CH2)r-C3-12杂环烷基、-O-C3-12环烷基、-O-C3-12杂环烷基、-NH-C3-12环烷基、-NH-C3-12杂环烷基、-S-C3-12环烷基、-S-C3-12杂环烷基、5至12元杂芳基、6至12元芳基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NR31aR41a、-NR31aC(＝O)-R41a、-NR31aR41a、-C(＝O)-R31a，所述R3、R4任选进一步被1-5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、氘代C1-6烷氧基的基团取代；
每个r各自独立选自0、1、2；
其他基团定义与方案一一致。
本发明方案三，涉及所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，所述式(I)化合物具有式(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)结构：
每个n各自独立选自2或者3；
R1各自独立选自C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤素、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基，所述烷基、烷氧基任选被1至5个选自卤素、氘、羟基、氨基的基团取代；
每个R11、R12、R13、R14各自独立选自H、氘、C1-3烷基、F、Cl，所述烷基任选被1至3个选自F、Cl、氘、羟基、氨基的基团取代；
R3、R4各自独立地选自氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF5、二(C1-6烷基)膦酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-(CH2)r-C3-12环烷基、-(CH2)r-C3-12杂环烷基、-O-C3-12环烷基、-O-C3-12杂环烷基、-NH-C3-12环烷基、-NH-C3-12杂环烷基、-S-C3-12环烷基、-S-C3-12杂环烷基、5至6元杂芳基、6至8元芳基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NR31aR41a、-NR31aC(＝O)-R41a、-NR31aR41a、-C(＝O)-R31a，所述R3、R4任选进一步被1-5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、氘代C1-6烷氧基的基团取代；
每个r各自独立选自0、1、2；
A环选自以下基团，其中*表示A环与R2连接位点：
(1)5-12元螺环；
(2)5元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基、10元杂芳基；
(3)
其中A环与R2连接的位点为A1、A2、A3环原子；
(4)
(5)
所述A环任选进一步被1至5个RA取代；
其他基团与方案一一致。
本发明方案四，涉及本发明所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
A环选自：
(1)氮杂环丁基螺3元环烷基、氮杂环丁基螺4元环烷基、氮杂环丁基螺5元环烷基、氮杂环丁基螺6元环烷基、氮杂环戊基螺3元环烷基、氮杂环戊基螺4元环烷基、氮杂环戊基螺5元环烷基、氮杂环戊基螺6元环烷基、氮杂环己基螺3元环烷基、氮杂环己基螺4元环烷基、氮杂环己基螺5元环烷基、氮杂环己基螺6元环烷基、氮杂环丁基螺3元杂环烷基、氮杂环丁基螺4元杂环烷基、氮杂环丁基螺5元杂环烷基、氮杂环丁基螺6元杂环烷基、氮杂环戊基螺3元杂环烷基、氮杂环戊基螺4元杂环烷基、氮杂环戊基螺5元杂环烷基、氮杂环戊基螺6元杂环烷基、氮杂环己基螺3元杂环烷基、氮杂环己基螺4元杂环烷基、氮杂环己基螺5元杂环烷基、氮杂环己基螺6元杂环烷基，其中所述的杂环烷基为包含1至2个N、O、S杂原子的饱和单环，A环与R2的连接位点为环烷基或杂环烷基，A环与嘧啶环连接位点与A环与R2的连接位点不在同一环上；
(2)含1至2个N、O、S杂原子的5元杂芳基、含1至2个N、O、S杂原子的8元杂芳基、含1至2个N、O、S杂原子的9元杂芳基、含1至2个N、O、S杂原子的10元杂芳基；
(3)
其中A环与R2连接的位点为A1、A2、A3环原子；
(4)
(5)
其中*表示A环与R2连接位点；
所述A环任选进一步被1至3个RA取代；
每个t各自独立选自1、2；
A1环选自4元单环环烷基、5元单环环烷基、6元单环环烷基、4元单环杂环烷基、5元单环杂环烷基、6元单环杂环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基、苯基；
A2、A3环各自独立选自3元单环环烷基、4元单环杂环烷基、5元单环杂环烷基、6元单环杂环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基、苯基；
每个X1、X2各自独立选自-CH-、-CRx-、-N-；
Rx选自氘、F、Cl、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氘代C1-3烷基；
作为选择，
选自
其他基团与方案一、二、三任一方案一致。
本发明方案五，涉及本发明所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
A环选自：
(1)
(2)含1至2个N、O、S杂原子的5元杂芳基；
(3)
其中A环与R2连接的位点为A1、A2、A3环原子；
(4)
(5)
其中*表示A环与R2连接位点；
每个mc1、mc2各自独立选自0、1、2、3、4，且1≤mc1+mc2≤8；
每个mb1、mb2各自独立选自0、1、2、3、4，且1≤mb1+mb2≤8，同时需要满足2≤mb1+mb2+mc1+mc2≤9；
X3、X4、X5、X6、X7、X8各自独立选自-CH2-、-CHRA-、-CRARA-、-C(O)-、-O-、-S-、-NH-、-NRA-；
每个RA各自独立选自氘、F、氰基、羟基、氨基、C1-2烷基、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷基、卤代C1-2烷氧基、氘代C1-2烷基、氘代C1-2烷氧基；
作为选择，
选自
其他基团与方案一、二、三任一方案一致。
本发明方案六，涉及本发明所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
A环选自以下基团：
其中*表示A环与R2连接位点；
或者，A环任选进一步被1至3个RA取代；
每个RA各自独立选自氘、F、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-OCH2D、-OCHD2、-OCD3；
其他基团与方案一、二、三任一方案一致。
本发明方案七，涉及本发明所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
A环选自：
(1)苯基；
(2)含1至2个N、O、S杂原子的6元杂芳基；
(3)含1至3个N杂原子且含有0至1个O、S杂原子的4元单环杂环烷基、含1至3个N杂原子且含有0至1个O、S杂原子的5元单环杂环烷基、含1至3个N杂原子且含有0至1个O、S杂原子的6元单环杂环烷基、含1至3个N杂原子且含有0至1个O、S杂原子的7元单环杂环烷基，其中N原子为A环与嘧啶环连接位点；
进一步，A环选自
所述A环任选进一步被1至3个RA取代，其中每个ma1、ma2各自独立选自0、1、2、3，且2≤ma1+ma2≤5；或者
进一步，A环选自
其中*表示A环与R2连接位点；
所述A环任选进一步被1至3个RA取代；
其他基团与方案二方案一致。
本发明方案八，涉及本发明所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
每个R1各自独立选自C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，所述烷基任选被1至3个选自F、Cl、氘、羟基的基团取代；或者
每个R1各自独立选自C1-3烷基、C2-4炔基，所述烷基任选被1至3个选自F、Cl、氘、羟基的基团取代；或者
每个R1各自独立选自甲基、乙炔基，所述烷基任选被1至3个选自卤素、氘、羟基的基团取代；
其他基团与方案一、二、三、四、五、六、七任一方案一致。
本发明方案九，涉及本发明所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
每个R11、R12、R13、R14各自独立选自H、氘、C1-3烷基、F、Cl，所述烷基任选被1至3个选自F、Cl、氘、羟基、氨基的基团取代；或者
每个R11、R12、R13、R14各自独立选自H、氘、甲基、乙基、F、Cl；
其他基团与方案一、二、三、四、五、六、七、八任一方案一致。
本发明方案十，涉及本发明所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
R2选自-(CR2aR2b)m-C(O)NR21R22、-(CR2aR2b)m-COOR23；
每个R2a、R2b各自独立选自氢、氘、F、Cl、甲基、乙基，或者R2a、R2b与所连接的碳原子一起形成环丙基或者环丁基；
R21、R22各自独立选自氢、氘、甲基、乙基、丙基或者叔丁基，所述的甲基、乙基、丙基或者叔丁基任选进一步被氘取代；
R23选自氢、氘、甲基、乙基、丙基或者叔丁基，所述的R23任选进一步被氘取代；
m选自0或1；
其他基团与本文前述任一方案一致。
本发明方案十一，涉及本发明所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
R3、R4各自独立地选自氘、F、Cl、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF5、二(C1-2烷基)膦酰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-S-C1-2烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-C3-6杂环烷基、-O-C3-6环烷基、-O-C3-6杂环烷基、5至6元杂芳基、苯基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)NR31aR41a、-NR31aC(＝O)-R41a、-NR31aR41a、-C(＝O)-R31a，所述R3、R4任选进一步被1、2、3、4或5个选自F、Cl、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氘代C1-4烷基、氘代C1-4烷氧基的基团取代；
进一步，R3、R4各自独立地选自氘、F、Cl、氰基、羟基、-SF5、二(甲基)膦酰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、2-甲基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、-S-甲基、-S-乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、-CH2-氮杂环丁基、-CH2-氮杂环戊基、-CH2-氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-氧杂环戊基、-CH2-氧杂环己基、硫杂环丁基、硫杂环戊基、硫杂环己基、-CH2-硫杂环丁基、-CH2-硫杂环戊基、-CH2-硫杂环己基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基、-O-环己基、-O-氮杂环丁基、-O-氮杂环戊基、-O-氮杂环己基、-O-氧杂环丁基、-O-氧杂环戊基、-O-氧杂环己基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、异恶唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH3、-N(CH2CH3)CH2CH3、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)CH3，所述R3、R4任选进一步被1、2、3个选自F、Cl、氘、氰基、氨基、羟基、＝O、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-OCH2D、-OCHD2、-OCD3的基团取代；
其他基团与方案二至十任一方案一致。
本发明式(I)、(IV)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)结构，在一些具体实施方案中，每个R1各自独立选自C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-3烷氧基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基，所述烷基、烷氧基任选被1、2、3、4或者5个选自F、Cl、氘、羟基、氨基、氰基、C1-3烷氧基的基团取代；在一些具体实施方案中，每个R1各自独立选自C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、F、Cl、氰基、C1-3烷氧基，所述烷基、烷氧基任选被1、2、或者3个选自F、Cl、氘、羟基、氨基、氰基、C1-2烷氧基的基团取代；在一些具体实施方案中，每个R1各自独立选自C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，所述烷基任选被1、2或者3个选自F、Cl、氘、羟基的基团取代；在一些具体实施方案中，每个R1各自独立选自C1-3烷基、C2-4炔基，所述烷基任选被1、2或者3个选自F、Cl、氘、羟基的基团取代；在一些具体实施方案中，每个R1各自独立选自甲基、乙炔基，所述烷基任选被1、2或者3个选自卤素、氘、羟基的基团取代；在一些具体实施方案中，每个R1各自独立选自甲基，所述烷基任选被1、2或者3个选自卤素、氘、羟基的基团取代；在一些具体实施方案中，每个R1各自独立选自甲基；在一些具体实施方案中，每个R1各自独立选自乙炔基；在一些具体实施方案中，每个R1各自独立选自氰基。
本发明式(I)、(IV)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)结构，在一些具体实施方案中，p选自1、2或者3；在一些具体实施方案中，p选自1或者2。
本发明式(I)、(IV)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)结构，在一些具体实施方案中，n选自1或者2；在一些具体实施方案中，n选自1。
本发明式(I)、(IV)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)结构，在一些具体实施方案中，R3、R4各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF5、二(C1-3烷基)膦酰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、-S-C1-3烷基、-S(O)-C1-3烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-C3-6杂环烷基、-O-C3-6环烷基、-O-C3-6杂环烷基、-NH-C3-6环烷基、-NH-C3-6杂环烷基、-S-C3-6环烷基、-S-C3-6杂环烷基、5至6元杂芳基、苯基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)NR31aR41a、-NR31aC(＝O)-R41a、-NR31aR41a、-C(＝O)-R31a，所述R3任选进一步被1、2、3、4或5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氘代C1-4烷基、氘代C1-4烷氧基的基团取代；条件是R3、R4不同时为氢；
每个r各自独立选自0、1、2或3；
R31a、R41a各自独立选自氢、卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氘代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基的基团取代。
在一些具体实施方案中，R3、R4各自独立地选自氢、氘、F、Cl、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF5、二(C1-3烷基)膦酰基、C1-3烷基、C4-6烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-C3-6杂环烷基、5至6元杂芳基、-C(＝O)NR31aR41a，所述R3任选进一步被1-3个选自卤素、氘、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-2烷基、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷基、卤代C1-2烷氧、氘代C1-2烷基、氘代C1-2烷氧基的基团取代，条件是R3、R4不同时为氢；
每个r各自独立选自0、1或2。
本发明式(I)、(IV)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)结构，在一些具体实施方案中，R3、R4各自独立地选自氢、氘、F、Cl、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF5、二(C1-2烷基)膦酰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-S-C1-2烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-C3-6杂环烷基、-O-C3-6环烷基、-O-C3-6杂环烷基、5至6元杂芳基、苯基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)NR31aR41a、-NR31aC(＝O)-R41a、-NR31aR41a、-C(＝O)-R31a，所述R3、R4任选进一步被1、2、3、4或5个选自F、Cl、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氘代C1-4烷基、氘代C1-4烷氧基的基团取代，条件是R3、R4不同时为氢；
每个r各自独立选自0或1。
本发明式(I)、(IV)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)结构，在一些具体实施方案中，R3、R4各自独立地选自-SF5、二(C1-2烷基)膦酰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-S-C1-2烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-C3-6杂环烷基、-O-C3-6环烷基、5至6元杂芳基、-C(＝O)NR31aR41a，所述R3、R4任选进一步被1、2、或3个选自F、Cl、氘、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-2烷基、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷基、卤代C1-2烷氧基、氘代C1-2烷基、氘代C1-2烷氧基的基团取代；
每个r各自独立选自0或1。
本发明式(I)、(IV)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)结构，在一些具体实施方案中，R3、R4各自独立地选自氢、氘、F、Cl、氰基、羟基、-SF5、二(甲基)膦酰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、2-甲基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、-S-甲基、-S-乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、-CH2-氮杂环丁基、-CH2-氮杂环戊基、-CH2-氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-氧杂环戊基、-CH2-氧杂环己基、硫杂环丁基、硫杂环戊基、硫杂环己基、-CH2-硫杂环丁基、-CH2-硫杂环戊基、-CH2-硫杂环己基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基、-O-环己基、-O-氮杂环丁基、-O-氮杂环戊基、-O-氮杂环己基、-O-氧杂环丁基、-O-氧杂环戊基、-O-氧杂环己基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、异恶唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH3、-N(CH2CH3)CH2CH3、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)CH3，所述R3、R4任选进一步被1、2、3个选自F、Cl、氘、氰基、氨基、羟基、＝O、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-OCH2D、-OCHD2、-OCD3的基团取代，条件是R3、R4不同时为氢。
本发明式(I)、(IV)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)结构，在一些具体实施方案中，R3各自独立地选自-SF5、二(甲基)膦酰基、-CF3、-OCF3、-S-甲基、-CF2-环丙基、-CH2-环丙基、三氟甲氧基甲基、甲氧基甲基、甲磺酰基、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)CH3、
在一些具体实施方案中，R3选自-SF5、二(甲基)膦酰基、-CF3；在一些具体实施方案中，R3选自-CF3。
本发明式(I)、(IV)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)结构，在一些具体实施方案中，R4各自独立地选自氢、氘、苯基、环戊基、氧杂环烷基、-CH2-环丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3；在一些具体实施方案中，R4选自氢、氘。
本发明式(I)、(IV)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)结构，在一些具体实施方案中，每个r各自独立选自0、1、2或3；在一些具体实施方案中，每个r各自独立选自0、1或2；在一些具体实施方案中，每个r各自独立选自0或1。
本发明式(I)、(IV)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)结构，在一些具体实施方案中，R31a、R41a各自独立选自氢、氘、氨基、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氘代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基的基团取代；在一些具体实施方案中，R31a、R41a各自独立选自氢、氘、氨基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-OCH2D、-OCHD2、-OCD3的基团取代。
本发明式(I)、(IV)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)结构，在一些具体实施方案中，R2选自-(CR2aR2b)m-C(O)NR21R22、-(CR2aR2b)m-COOR23、-(CR2aR2b)m-S(O)2R24、-(CR2aR2b)m-P(O)2R24、-(CR2aR2b)m-四氮唑-5-基；在一些具体实施方案中，R2选自-(CR2aR2b)m-C(O)NR21R22、-(CR2aR2b)m-COOR23；在一些具体实施方案中，R2选自-(CR2aR2b)m-COOR23。
本发明式(I)、(IV)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)结构，在一些具体实施方案中，每个R2a、R2b各自独立选自氢、氘、F、Cl、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氘代C1-3烷基，或者R2a、R2b与所连接的碳原子一起形成3元环烷基、4元环烷基或者4元杂环烷基；在一些具体实施方案中，每个R2a、R2b各自独立选自氢、氘、F、Cl、甲基、乙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3，或者R2a、R2b与所连接的碳原子一起形成环丙基或者环戊基；在一些具体实施方案中，每个R2a、R2b各自独立选自氢、氘、F、甲基，或者R2a、R2b与所连接的碳原子一起形成环丙基。
本发明式(I)、(IV)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)结构，在一些具体实施方案中，R21、R22各自独立选自氢、氘、C1-3烷基，所述的烷基任选进一步被氘取代；在一些具体实施方案中，R21、R22各自独立选自氢、氘、甲基、乙基、-CH2D、-CHD2、-CD3。
本发明式(I)、(IV)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)结构，在一些具体实施方案中，R23、R25各自选自氢、氘、C1-6烷基、卤代C1-6烷基，所述的烷基任选进一步被氘取代；在一些具体实施方案中，R23、R25各自选自氢、氘、C1-3烷基、卤代C1-3烷基，所述的烷基任选进一步被氘取代；在一些具体实施方案中，R23、R25各自选自氢、氘、甲基、乙基、-CH2F、-CHF2、-CF3。
本发明式(I)、(IV)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)结构，在一些具体实施方案中，每个R24各自独立选自氢、氘、羟基、C1-6烷基、-NHC1-6烷基，所述的烷基任选进一步被氘取代；在一些具体实施方案中，每个R24各自独立选自氢、氘、羟基、C1-3烷基、-NHC1-3烷基，所述的烷基任选进一步被氘取代；在一些具体实施方案中，每个R24各自独立选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、-NHCH3。
本发明式(I)、(IV)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)结构，在一些具体实施方案中，每个m各自独立选自0、1、2、3或4；在一些具体实施方案中，每个m各自独立选自0、1、2或3；在一些具体实施方案中，每个m各自独立选自0、1或2；在一些具体实施方案中，每个m各自独立选自0或1；在一些具体实施方案中，每个m各自独立选自1。
本发明式(I)、(IV)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)结构，在一些具体实施方案中，
选自
在式(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)结构中，在一些具体实施方案中，每个R11、R12、R13、R14各自独立选自H、氘、甲基、乙基、F、Cl，所述甲基、乙基任选被1、2或者3个选自F、Cl、氘、羟基、氨基的基团取代；在一些具体实施方案中，每个R11、R12、R13、R14各自独立选自H、氘、甲基、F。
在式(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)结构中，在一些具体实施方案中，R3、R4各自独立地选自氘、F、Cl、氰基、羟基、-SF5、二(甲基)膦酰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、2-甲基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、-S-甲基、-S-乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、-CH2-氮杂环丁基、-CH2-氮杂环戊基、-CH2-氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-氧杂环戊基、-CH2-氧杂环己基、硫杂环丁基、硫杂环戊基、硫杂环己基、-CH2-硫杂环丁基、-CH2-硫杂环戊基、-CH2-硫杂环己基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基、-O-环己基、-O-氮杂环丁基、-O-氮杂环戊基、-O-氮杂环己基、-O-氧杂环丁基、-O-氧杂环戊基、-O-氧杂环己基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、异恶唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH3、-N(CH2CH3)CH2CH3、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)CH3，所述R3、R4任选进一步被1、2、3个选自F、Cl、氘、氰基、氨基、羟基、＝O、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-OCH2D、-OCHD2、-OCD3的基团取代。
式(I)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)结构中，在一些具体实施方案中，A环选自以下基团：
式(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)结构中，在一些具体实施方案中，A环还可以选自
本发明第十二技术方案，所述的式(IV)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R1a选自卤代C1-4烷基、氘代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-2烷基)氨基，所述烷氧基任选被1、2、3个选自卤素、氘、羟基、氨基、氰基、C1-2烷氧基的基团取代；进一步，R1a选自卤代C1-2烷基、氘代C1-2烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基；进一步，R1a选自-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、乙烯基、乙炔基、氰基；进一步，R1a选自-CHF2、-CF3。
本发明第十三技术方案，本发明还提供一种通式(I-1)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
在一些实施方案中，R1选自-LA-R5、C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1至5个选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤素、氘、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、＝O、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基的基团取代；所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基任选被1至5个选自卤素、氘、羟基、氰基、氨基、C1-6烷氧基的基团取代；
在一些实施方案中，LA选自-(CR1AR2A)p-(NR1B)s-W-(NR2B)v-(CR1CR2C)q-；
在一些实施方案中，每个R1A、R2A、R1C、R2C各自独立选自氢、氘、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基，所述烷基、烷氧基任选被1至5个选自卤素、氘、羟基、氰基、氨基的基团取代；
在一些实施方案中，作为选择，R1A与R2A、R1C与R2C与其所连接的碳原子一起形成＝O、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-12元芳基或5-12元杂芳基；
在一些实施方案中，每个R1B、R2B各自独立选自氢、氘、C1-6烷基、卤素，所述烷基任选被1至5个选自卤素、氘、羟基、氰基、氨基的基团取代；
在一些实施方案中，W选自键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-；
在一些实施方案中，R5选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1至5个选自C1-6烷基、卤素、氘、羟基、氰基、氨基的基团取代；
在一些实施方案中，在一些实施方案中，p、q、s、v各自独立选自0、1、2、3或者4；
在一些实施方案中，在一些实施方案中，p、q、s、v各自独立选自0、1或者2；
在一些实施方案中，R1选自C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1至5个选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤素、氘、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、＝O、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基的基团取代；所述烷基、烷氧基任选被1至5个选自卤素、氘、羟基、氰基、氨基的基团取代；
在一些实施方案中，R1选自-LA-R5，LA选自-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-O-、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-(CH2)r-C3-12环烷基、-(CH2)r-C3-12杂环烷基、-O-C1-6烷基、-O-C3-12环烷基、-O-C3-12杂环烷基、-O-C6-12元芳基、-O-C5-12元杂芳基、-NH-(CH2)r-C3-12环烷基、-NH-(C1-6烷基)r-、-N(C1-6烷基)-(C1-6烷基)r-、-NH-CH(C1-6烷基)-C3-12环烷基、-N(C1-6烷基)-(CH2)r-C3-12环烷基、-N(C1-6烷基)-(CH2)r-C3-12杂环烷基、-NH-C6-12元芳基、-NH-C5-12元杂芳基、-S-C3-12环烷基、-S-C3-12杂环烷基、-S-C6-12元芳基、-S-C5-12元杂芳基、-C(＝O)NR1aR1b、-NR1aC(＝O)-R1b、-C(＝O)-R1a，所述CH2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基的基团取代；
每个R1a、R1b各自独立选自氢、卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环烷基；
R5选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1至5个选自C1-6烷基、卤素、氘、羟基、氰基、氨基的基团取代；
在一些实施方案中，R1选自3-6元单环环烷基、4-7元单环杂环烷基、4-10元并环烷基、4-10元并杂环烷基、5-10元螺环烷基、5-10元螺杂环烷基、5-10元桥环烷基、5-10元桥杂环烷基、苯、5元杂芳基、6元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、苯、杂芳基任选被1至3个选自C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤素、氘、羟基、氰基的基团取代；所述烷基进一步任选被1至5个选自卤素、氘、羟基、氰基、氨基的基团取代；
在一些实施方案中，R1选自3-6元单环环烷基、4-7元单环杂环烷基、4-10元并环烷基、4-10元并杂环烷基、5-10元螺环烷基、5-10元螺杂环烷基、5-10元桥环烷基、5-10元桥杂环烷基、苯、5元杂芳基、6元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、苯、杂芳基任选被1至3个选自氘、F、甲基、乙基、丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、乙烯、丙烯、乙炔、丙炔、羟基、氰基的基团取代；
在一些实施方案中，R1选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、单环杂环丁基、单环杂环戊基、单环杂环己基、氮杂环丁基螺3元环烷基、氮杂环丁基螺4元环烷基、氮杂环戊基螺3元环烷基、氮杂环丁基螺3元杂环烷基、氮杂环丁基螺4元杂环烷基、氮杂环戊基螺3元杂环烷基、氮杂环丁基并3元环烷基、氮杂环丁基并4元环烷基、氮杂环戊基并3元环烷基、氮杂环丁基并3元杂环烷基、氮杂环丁基并4元杂环烷基、氮杂环戊基并3元杂环烷基、5元桥环烷基、6元桥环烷基、7元桥环烷基、5元桥杂环烷基、6元桥杂环烷基、7元杂桥环烷基，所述环烷基、杂环烷基任选被1至3个选自叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯、丙烯、丁烯、乙炔、丙炔、丁炔、F、Cl、氘的基团取代；
在一些实施方案中，R1选自C8-10环烷基、8-10元杂环烷基、苯或5-8元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1至3个选自C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤素、氘、羟基、氰基的基团取代；所述烷基进一步任选被1至5个选自卤素、氘、羟基、氰基、氨基的基团取代；
在一些实施方案中，R1选自C8-10环烷基、8-10元杂环烷基、苯或5-8元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1至3个选自甲烷、乙烷、丙烷、乙烯、丙烯、丁烯、乙炔、丙炔、丁炔、F、Cl、氘；所述甲烷、乙烷、丙烷任选被1至3个选自F、Cl、氘的基团取代；
在一些实施方案中，R1选自环丁基螺5元环烷基、环丁基螺6元环烷基、环戊基螺4元环烷基、环戊基螺5元环烷基、环戊基螺6元环烷基、环己基螺3元环烷基、环己基螺4元环烷基、环己基螺5元环烷基、环己基螺6元环烷基、氮杂环丁基螺5元环烷基、氮杂环丁基螺6元环烷基、氮杂环戊基螺4元环烷基、氮杂环戊基螺5元环烷基、氮杂环戊基螺6元环烷基、氮杂环己基螺3元环烷基、氮杂环己基螺4元环烷基、氮杂环己基螺5元环烷基、氮杂环己基螺6元环烷基、氮杂环丁基螺5元杂环烷基、氮杂环丁基螺6元杂环烷基、氮杂环戊基螺4元杂环烷基、氮杂环戊基螺5元杂环烷基、氮杂环戊基螺6元杂环烷基、氮杂环己基螺3元杂环烷基、氮杂环己基螺4元杂环烷基、氮杂环己基螺5元杂环烷基、氮杂环己基螺6元杂环烷基、环丁基并5元环烷基、环丁基并6元环烷基、环戊基并4元环烷基、环戊基并5元环烷基、环戊基并6元环烷基、环己基并3元环烷基、环己基并4元环烷基、环己基并5元环烷基、环己基并6元环烷基、氮杂环丁基并5元环烷基、氮杂环丁基并6元环烷基、氮杂环戊基并4元环烷基、氮杂环戊基并5元环烷基、氮杂环戊基并6元环烷基、氮杂环己基并3元环烷基、氮杂环己基并4元环烷基、氮杂环己基并5元环烷基、氮杂环己基并6元环烷基、氮杂环丁基并5元杂环烷基、氮杂环丁基并6元杂环烷基、氮杂环戊基并4元杂环烷基、氮杂环戊基并5元杂环烷基、氮杂环戊基并6元杂环烷基、氮杂环己基并3元杂环烷基、氮杂环己基并4元杂环烷基、氮杂环己基并5元杂环烷基、氮杂环己基并6元杂环烷基、8元桥环烷基、9元桥环烷基、10元桥环烷基、8元桥杂环烷基、9元桥杂环烷基、10元桥杂环烷基、苯、5元杂芳基、6元杂芳基，其中所述的杂环烷基为包含1至2个N、O、S杂原子的饱和单环；所述环烷基、杂环烷基、苯、杂芳基任选被1至3个选自甲基、乙基、丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙烯、丙烯、丁烯、乙炔、丙炔、丁炔、F、Cl、氘的基团取代；
在一些实施方案中，R1选自-LA-R5，LA选自-O-、-C(＝O)-N(C1-3烷基)2、-C(＝O)-、-NH-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-S(＝O)2-、-S-C1-6烷基、-S-、-NH-C3-4环烷基、-NH-(C1-6烷基)r-、-N(C1-6烷基)-(C1-6烷基)r-，r选自0、1或2，所述烷基、环烷基任选被1-3个选自卤素、氘、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氘代C1-3烷基的基团取代；
R5选自氢、氘、C1-3烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C6-12芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基任选被1至5个选自C1-3烷基、卤素、氘的基团取代；
在一些实施方案中，R1选自-LA-R5，LA选自-O-、-C(＝O)-N(C1-3烷基)2、-C(＝O)-、-NH-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-S(＝O)2-、-S-C1-6烷基、-S-、-NH-C3-4环烷基、-NH-(C1-3烷基)r、-N(C1-3烷基)-(C1-3烷基)r，r选自0或1，所述烷基、环烷基任选被1-3个选自F、Cl、氘、甲基、乙基、丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C6-8芳基、5-8元杂芳基的基团取代；
R5选自氢、氘、甲烷、乙烷、丙烷、C3-6环烷基、4-8元杂环烷基、C6-8芳基，所述甲烷、乙烷、丙烷、环烷基、杂环烷基、芳基任选被1至3个选自甲烷、乙烷、丙烷、F、Cl、氘的基团取代；
在一些实施方案中，R1选自-LA-R5，LA选自-O-、-C(＝O)-N(CH3)2、-C(＝O)-、-NH-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-S(＝O)2-、-S-C1-6烷基、-S-、-NH-C3-4环烷基、-NH-CH2-、-N(CH3)-CH2-，所述CH3、CH2任选被1-3个选自F、Cl、甲基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、环丙基、环丁基的基团取代；
R5选自氢、氘、甲烷、乙烷、丙烷、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、苯基，所述甲烷、乙烷、丙烷、环烷基、杂环烷基、苯基任选被1至3个选自甲烷、乙烷、丙烷、F、Cl、氘的基团取代；
r选自0、1或2；
在一些实施方案中，R1选自：
在一些实施方案中，R3、R4各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、二(C1-6烷基)膦酰基、-SF5、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-(CH2)r-C3-12环烷基、-(CH2)r-C3-12杂环烷基、-O-C1-6烷基、-O-C3-12环烷基、-O-C3-12杂环烷基、-NH-C3-12环烷基、-NH-C3-12杂环烷基、-S-C3-12环烷基、-S-C3-12杂环烷基、5至12元杂芳基、6至12元芳基、-C(＝O)NR31R41、-NR31C(＝O)-R41、-NR31R41、-C(＝O)-R31，所述CH2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基的基团取代；
在一些实施方案中，R3、R4各自独立的选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-SF5、二(C1-6烷基)膦酰基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-(CH2)r-C3-12环烷基、-(CH2)r-C3-12杂环烷基、-O-C1-6烷基、-O-C3-12环烷基、-O-C3-12杂环烷基、-NH-C3-12环烷基、-NH-C3-12杂环烷基、-S-C3-12环烷基、-S-C3-12杂环烷基、5至12元杂芳基、6至12元芳基、-C(＝O)NR31R41、-NR31C(＝O)-R41、-NR31R41、-C(＝O)-R31，其中，r为0、1、2或3，所述CH2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基的基团取代；
在一些实施方案中，R3、R4各自独立的选自氢、氘、F、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-SF5、二(C1-3烷基)膦酰基、-S-C1-3烷基、-S(O)2-C1-3烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-C3-6杂环烷基、-O-C1-3烷基、-O-C3-8环烷基、5至8元杂芳基、苯、-C(＝O)N(C1-3烷基)2，其中，r为0、1或2，所述CH2、烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基任选进一步被1-3个选自F、Cl、氘、氰基、羟基、＝O、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氘代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基的基团取代；
R3、R4各自独立的选自氢、氘、F、C1-3烷基、C4-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、-SF5、二(C1-3烷基)膦酰基、-S-C1-3烷基、-S(O)2-C1-3烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-C3-6杂环烷基、-O-C1-3烷基、-O-C3-8环烷基、5至8元杂芳基、苯、-C(＝O)N(C1-3烷基)2，其中，r为0、1或2，所述R3、R4任选进一步被1-3个选自F、Cl、氘、氰基、羟基、＝O、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氘代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基的基团取代；
在一些实施方案中，R3、R4各自独立的选自氢、氘、F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、-SF5、二(甲基)膦酰基、乙炔基、-S-CH3、-S(O)2-CH3、-CH2-C3-4环烷基、-CH2-C4-5杂环烷基、-O-CH3、-O-C3-5环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基、苯、-C(＝O)N(CH3)2，所述CH2、CH3、环烷基、杂环烷基、杂芳基、苯任选进一步被1-3个选自F、Cl、氘、＝O、氰基、甲基、乙基、丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、甲氧基、乙氧基的基团取代；
在一些实施方案中，R3、R4各自独立的选自氢、氘、F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、-SF5、二(甲基)膦酰基、-S-CH3、-S(O)2-CH3、-CH2-C3-4环烷基、-CH2-C4-5杂环烷基、-O-CH3、-O-C3-5环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基、苯、-C(＝O)N(CH3)2，所述CH2、CH3、环烷基、杂环烷基、杂芳基、苯任选进一步被1-3个选自F、Cl、氘、＝O、甲基、乙基、丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、甲氧基、乙氧基的基团取代；
在一些实施方案中，当R3选自
(1)R3选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、C1-6烷氧基、C4-6烷基、二(C1-6烷基)膦酰基、-SF5、C2-6烯基、C2-6炔基、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-(CH2)r-C5-12环烷基、-(CH2)r-C3-12杂环烷基、-O-C1-6烷基、-O-C3-12环烷基、-O-C3-12杂环烷基、-NH-C3-12环烷基、-NH-C3-12杂环烷基、-S-C3-12环烷基、-S-C3-12杂环烷基、5至12元杂芳基、6至12元芳基、-C(＝O)NR31R41、-NR31C(＝O)-R41、-NR31R41、-C(＝O)-R31，其中，r为0、1、2或3，所述CH2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基的基团取代；或者
(2)R3选自C1-3烷基、-(CH2)r-C3-4环烷基，r为1、2、3或4，所述烷基被1-5个选自氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基的基团取代；所述CH2、环烷基任选进一步被1-5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基的基团取代；
(3)R3选自C3-4环烷基，所述环烷基被1-5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基的基团取代；
R4选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF5、二(C1-6烷基)膦酰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-(CH2)r-C3-12环烷基、-(CH2)r-C3-12杂环烷基、-O-C1-6烷基、-O-C3-12环烷基、-O-C3-12杂环烷基、-NH-C3-12环烷基、-NH-C3-12杂环烷基、-S-C3-12环烷基、-S-C3-12杂环烷基、5至12元杂芳基、6至12元芳基、-C(＝O)NR31R41、-NR31C(＝O)-R41、-NR31R41、-C(＝O)-R31，所述CH2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基的基团取代；
条件是，R3、R4不同时为H；
在一些实施方案中，当R3选自C1-3烷基、-C3-4环烷基，所述烷基任选进一步被1-5个选自卤素的基团取代，所述环烷基任选进一步被1-5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基的基团取代；
R4选自氘、硝基、氨基、羟基、-SF5、二(C1-6烷基)膦酰基、C4-6烷基、卤代C4-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-CH2-C3-4环烷基、-(CH2)2-C3-4环烷基、-(CH2)r-C5-12环烷基、-(CH2)r-C3-12杂环烷基、-O-C1-3卤代烷基、-O-C4-6烷基、-O-C3-12环烷基、-O-C3-12杂环烷基、-NH-C3-12环烷基、-NH-C3-12杂环烷基、-S-C3-12环烷基、-S-C3-12杂环烷基、5至12元杂芳基、6至12元芳基、-C(＝O)NR31R41、-NR31C(＝O)-R41、-NR31R41、-C(＝O)-R31，其中，R4基团中的r为0、1、2或3，所述CH2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基的基团取代；
在一些实施方案中，当R3选自：
(1)R3选自氢、氘、F、C4-6烷基、C1-3烷氧基、-SF5、二(C1-6烷基)膦酰基、-S-C1-3烷基、-S(O)2-C1-3烷基、-(CH2)r-C5-8环烷基、-(CH2)r-C3-8杂环烷基、-O-C1-6烷基、-O-C3-8环烷基、5至12元杂芳基、-C(＝O)N(C1-3烷基)2，其中，r为0、1或2，所述CH2、烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基任选进一步被1-3个选自卤素、氘、氰基、羟基、＝O、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氘代C1-3烷基的基团取代；或者
(2)R3选自C1-3烷基、-(CH2)r-C3-4环烷基，r为1、2、3或4，所述烷基被1-3个选自氘、氰基、羟基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基的基团取代；所述CH2、环烷基任选进一步被1-3个选自F、氘、羟基、＝O、C1-3烷基的基团取代；
(3)R3选自C3-4环烷基，所述环烷基被1-3个选自F、Cl、氘、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氘代C1-3烷基的基团取代；
R4选自氢、氘、F、Cl、氰基、羟基、-SF5、二(C1-6烷基)膦酰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-(CH2)r-C3-12环烷基、-(CH2)r-C3-12杂环烷基、5至12元杂芳基、6至12元芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自卤素、氘、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基的基团取代；
条件是，R3、R4不同时为H；
在一些实施方案中，当R3选自C1-3烷基、C3-4环烷基，所述烷基任选进一步被1-3个选自卤素的基团取代，所述环烷基任选进一步被1-3个选自F、氘、氰基、羟基、＝O、C1-3烷基的基团取代；
R4选自C4-6烷基、羟基、-SF5、二(C1-6烷基)膦酰基、-S(O)2-C1-3烷基、-CH2-C3-4环烷基、-(CH2)2-C3-4环烷基、-(CH2)r-C5-12环烷基、-(CH2)r-C3-12杂环烷基、-O-C1-3卤代烷基、-O-C3-12环烷基、-O-C3-12杂环烷基、6至12元芳基，其中，R4基团中的r为0、1或2，所述CH2、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基任选进一步被1-3个选自F、氘、氰基、羟基、＝O、C1-3烷基的基团取代；
在一些实施方案中，R3、R4各自独立地选自氢、氘、F、Cl、氰基、羟基、-SF5、二(甲基)膦酰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、2-甲基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、-S-甲基、-S-乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、-CH2-氮杂环丁基、-CH2-氮杂环戊基、-CH2-氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-氧杂环戊基、-CH2-氧杂环己基、硫杂环丁基、硫杂环戊基、硫杂环己基、-CH2-硫杂环丁基、-CH2-硫杂环戊基、-CH2-硫杂环己基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基、-O-环己基、-O-氮杂环丁基、-O-氮杂环戊基、-O-氮杂环己基、-O-氧杂环丁基、-O-氧杂环戊基、-O-氧杂环己基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、异恶唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH3、-N(CH2CH3)CH2CH3、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)CH3，所述R3、R4任选进一步被1、2、3个选自F、Cl、氘、氰基、氨基、羟基、＝O、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-OCH2D、-OCHD2、-OCD3的基团取代，条件是R3、R4不同时为氢；
在一些实施方案中，R3选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、卤代C1-6烷基、C1-3烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、C3-4环烷基，所述烷基任选进一步被1-5个选自卤素取代；
在一些实施方案中，R3各自独立地选自-SF5、二(甲基)膦酰基、-CF3、-OCF3、-S-甲基、-CF2-环丙基、-CH2-环丙基、三氟甲氧基甲基、甲氧基甲基、甲磺酰基、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)CH3、
在一些实施方案中，R3选自-SF5、二(甲基)膦酰基、-CF3；
在一些实施方案中，R3选自-CF3；
在一些实施方案中，R4选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF5、二(C1-6烷基)膦酰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-(CH2)r-C3-12环烷基、-(CH2)r-C3-12杂环烷基、-O-C1-6烷基、-O-C3-12环烷基、-O-C3-12杂环烷基、-NH-C3-12环烷基、-NH-C3-12杂环烷基、-S-C3-12环烷基、-S-C3-12杂环烷基、5至12元杂芳基、6至12元芳基、-C(＝O)NR31R41、-NR31C(＝O)-R41、-NR31R41、-C(＝O)-R31，所述CH2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基的基团取代；
在一些实施方案中，R4选自氢、氘、F、甲基、乙基、丙基、-SF5、二(甲基)膦酰基、-S-CH3、-S(O)2-CH3、-C(＝O)N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CHF2、-O-CF3、-O-CH2F、-CH2-OCH3、-CH2-OCH2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、-O-C3-5环烷基、-CH2-C3-5环烷基、-CH2-C4-5杂环烷基、C4-5杂环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基、苯基；
在一些实施方案中，R4各自独立地选自氢、氘、苯基、环戊基、氧杂环烷基、-CH2-环丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3；
在一些实施方案中，R4选自氢、氘、F、Cl、甲烷、乙烷、丙烷，所述甲烷、乙烷、丙烷任选进一步被1-3个选自F、Cl、氘的基团取代；
在一些实施方案中，R4选自氢、氘；
在一些实施方案中，R3、R4各自独立选自：
乙炔基、
在一些实施方案中，每个r各自独立选自0、1、2、3或4；在一些实施方案中，每个r各自独立选自0、1或2；在一些实施方案中，每个r各自独立选自1或2；在一些实施方案中，每个r各自独立选自0或1；
在一些实施方案中，R31、R41各自独立选自氢、卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基；
在一些实施方案中，R31、R41各自独立选自氢、氘、氨基、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氘代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基；
在一些实施方案中，R31、R41各自独立选自氢、氘、氨基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-OCH2D、-OCHD2、-OCD3；
在一些实施方案中，R2选自-(CR2aR2b)m-C(O)NR21R22、-(CR2aR2b)m-COOR23、-(CR2aR2b)m-S(O)R24、-(CR2aR2b)m-S(O)2R24、-(CR2aR2b)m-C(O)R25、-(CR2aR2b)m-四氮唑-5-基、-(CR2aR2b)m-P(O)2R24；
在一些实施方案中，R2选自-(CR2aR2b)m-C(O)NR21R22、-(CR2aR2b)m-COOR23；
在一些实施方案中，R2选自-(CR2aR2b)m-COOR23；
在一些实施方案中，每个R2a、R2b各自独立选自氢、氘、F、Cl、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基，或者R2a、R2b与所连接的碳原子一起形成3-4元环烷基、4元杂环烷基；
在一些实施方案中，每个R2a、R2b各自独立选自氢、氘、F、Cl、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氘代C1-3烷基，或者R2a、R2b与所连接的碳原子一起形成3-4元环烷基、4元杂环烷基；
在一些实施方案中，每个R2a、R2b各自独立选自氢、氘、F、Cl、甲基、乙基、丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3，或者R2a、R2b与所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或者杂环丁基；
在一些实施方案中，R21、R22各自独立选自氢、氘、C1-6烷基，所述的烷基任选进一步被氘取代；
在一些实施方案中，R21、R22各自独立选自氢、氘、甲基、乙基、丙基或者叔丁基，所述的甲基、乙基、丙基或者叔丁基任选进一步被氘取代；
在一些实施方案中，R23、R25各自选自氢、氘、C1-6烷基，所述的烷基任选进一步被氘取代；
在一些实施方案中，R23选自氢、氘、甲基、乙基、丙基或者叔丁基，所述的甲基、乙基、丙基或者叔丁基任选进一步被氘取代；
在一些实施方案中，每个R24各自独立选自氢、氘、C1-6烷基、羟基、-NHC1-6烷基，所述的烷基任选进一步被氘取代；
在一些实施方案中，R26选自氢、氘、F、Cl、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基，所述烷基任选进一步被1至5个选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷氧基的基团取代；
在一些实施方案中，R26选自氢、氘、F、Cl、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氘代C1-3烷基，所述烷基任选进一步被1至3个选自氘、卤素的基团取代；
在一些实施方案中，R26选自氢、氘、F、甲基、乙基、丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3；
在一些实施方案中，每个m各自独立选自0、1、2、3或4；
在一些实施方案中，m选自0或1；
在一些实施方案中，R3、R4不同时为H；
在一些实施方案中，当R3选自卤代C1-3烷基，R4选自H、卤素、氰基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-4环烷基、C2-6烯基，R6选自H、C1-3烷基、羟基，R2选自-CH2-COOR23、-CH2-S(O)2CH3，R23选自H、C1-3烷基，n为1、2或3时，R61、R62、R63、R64不选自OH和卤素，且R61、R62、R63、R64不同时为氢；
在一些实施方案中，当R3选自-CHF2、-CF3，R4选自H、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、-OCH3、环丙基、乙烯，R6选自H、甲基、羟基，R2选自-CH2-COOH、-CH2-COOCH3、-CH2-S(O)2CH3，n为1、2或3时，R61、R62、R63、R64不选自OH和F，且R61、R62、R63、R64不同时为氢；
在一些实施方案中，R1为环丁基时，R4不为氢；
在一些实施方案中，杂环烷基不为
作为本发明的第十四技术方案，前述通式(I-1)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
R1选自-LA-R5、C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1至5个选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤素、氘、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、＝O、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基的基团取代；所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基任选被1至5个选自卤素、氘、羟基、氰基、氨基、C1-6烷氧基的基团取代；
LA选自-(CR1AR2A)p-(NR1B)s-W-(NR2B)v-(CR1CR2C)q-；
每个R1A、R2A、R1C、R2C各自独立选自氢、氘、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基，所述烷基、烷氧基任选被1至5个选自卤素、氘、羟基、氰基、氨基的基团取代；
作为选择，R1A与R2A、R1C与R2C分别与其所连接的碳原子一起形成＝O、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-12元芳基或5-12元杂芳基；
每个R1B、R2B各自独立选自氢、氘、C1-6烷基、卤素，所述烷基任选被1至5个选自卤素、氘、羟基、氰基、氨基的基团取代；
W选自键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-；
R5选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1至5个选自C1-6烷基、卤素、氘、羟基、氰基、氨基的基团取代；
p、q、s、v各自独立选自0、1、2、3或者4；
R3、R4各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、二(C1-6烷基)膦酰基、-SF5、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-(CH2)r-C3-12环烷基、-(CH2)r-C3-12杂环烷基、-O-C1-6烷基、-O-C3-12环烷基、-O-C3-12杂环烷基、-NH-C3-12环烷基、-NH-C3-12杂环烷基、-S-C3-12环烷基、-S-C3-12杂环烷基、5至12元杂芳基、6至12元芳基、-C(＝O)NR31R41、-NR31C(＝O)-R41、-NR31R41、-C(＝O)-R31，所述CH2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基的基团取代；
每个r各自独立选自0、1、2、3或4；
R31、R41各自独立选自氢、卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基；
R2选自-(CR2aR2b)m-C(O)NR21R22、-(CR2aR2b)m-COOR23、-(CR2aR2b)m-S(O)R24、-(CR2aR2b)m-S(O)2R24、-(CR2aR2b)m-C(O)R25、-(CR2aR2b)m-四氮唑-5-基、-(CR2aR2b)m-P(O)2R24；
每个R2a、R2b各自独立选自氢、氘、F、Cl、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基，或者R2a、R2b与所连接的碳原子一起形成3-4元环烷基、4元杂环烷基；
R21、R22各自独立选自氢、氘、C1-6烷基，所述的烷基任选进一步被氘取代；
R23、R25各自选自氢、氘、C1-6烷基，所述的烷基任选进一步被氘取代；
每个R24各自独立选自氢、氘、C1-6烷基、羟基、-NHC1-6烷基，所述的烷基任选进一步被氘取代；
R26选自氢、氘、F、Cl、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基，所述烷基任选进一步被1至5个选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷氧基的基团取代；
每个m各自独立选自0、1、2、3或4。
作为本发明的第十五技术方案，式(I-1)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
R2选自-(CR2aR2b)m-C(O)NR21R22、-(CR2aR2b)m-COOR23；
每个R2a、R2b各自独立选自氢、氘、F、Cl、甲基、乙基、丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3，或者R2a、R2b与所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或者杂环丁基；
R21、R22各自独立选自氢、氘、甲基、乙基、丙基或者叔丁基，所述的甲基、乙基、丙基或者叔丁基任选进一步被氘取代；
R23选自氢、氘、甲基、乙基、丙基或者叔丁基，所述的甲基、乙基、丙基或者叔丁基任选进一步被氘取代；
m选自0或1；
其余定义与本发明第十四技术方案相同。
作为本发明的第十六技术方案，式(I-1)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，所述式(I-1)化合物具有式(Ⅱ-1)结构：
R3、R4各自独立的选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-SF5、二(C1-6烷基)膦酰基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-(CH2)r-C3-12环烷基、-(CH2)r-C3-12杂环烷基、-O-C1-6烷基、-O-C3-12环烷基、-O-C3-12杂环烷基、-NH-C3-12环烷基、-NH-C3-12杂环烷基、-S-C3-12环烷基、-S-C3-12杂环烷基、5至12元杂芳基、6至12元芳基、-C(＝O)NR31R41、-NR31C(＝O)-R41、-NR31R41、-C(＝O)-R31，其中，r为0、1、2或3，所述CH2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基的基团取代；
R6选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、＝O、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基；所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基任选被1至5个选自卤素、氘、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基的基团取代；
R61、R62、R63、R64各自独立的选自氢、卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基；所述烷基、烷氧基任选被1至5个选自卤素、氘、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的基团取代；
作为选择，R61与R62、R63与R64、R61与相邻的R63分别与所连接的碳原子一起形成＝O、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基，所述环烷基、杂环烷基任选被1至5个选自卤素、氘、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基的基团取代；
R26选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基；
n为1、2、3或4；
其余定义与本发明第十四、第十五技术方案相同。
进一步的，式(I-1)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，条件是，(1)、R3、R4不同时为H；
(2)当R3选自卤代C1-3烷基，R4选自H、卤素、氰基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-4环烷基、C2-6烯基，R6选自H、C1-3烷基、羟基，R2选自-CH2-COOR23、-CH2-S(O)2CH3，R23选自H、C1-3烷基，n为1、2或3时，R61、R62、R63、R64不选自OH和卤素，且R61、R62、R63、R64不同时为氢；
其余定义与本发明第十六技术方案相同。
进一步的，式(I-1)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，所述式(I-1)化合物具有式(Ⅳ-1)结构：
R6选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤素、氘、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、＝O、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基；所述烷基、烷氧基任选被1至5个选自卤素、氘、羟基、氰基、氨基的基团取代；
R61、R62、R63、R64各自独立的选自氢、卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基；所述烷基、烷氧基任选被1至5个选自卤素、氘、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的基团取代；
作为选择，R61与R62、R63与R64、R61与相邻的R63分别与所连接的碳原子一起形成＝O、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基，所述环烷基、杂环烷基任选被1至5个选自卤素、氘、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基的基团取代；
R3、R4各自独立的选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、C3-4环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基，所述烷基、烷氧基、环烷基、苯基任选进一步被1-5个选自卤素、氰基取代；
R26选自氢、氘、F、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氘代C1-3烷基；
每个R2a、R2b各自独立选自氢、氘、F、Cl、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基，或者R2a、R2b与所连接的碳原子一起形成3-4元环烷基、4元杂环烷基；
R23选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、-CH2D、-CHD2、-CD3；
n为1、2、3或4；
条件是，R26、R2a、R2b不同时为氢；
其余定义与本发明第十四、十六技术方案相同。
进一步的，式(I-1)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
R6选自甲基、乙基、乙烯、丙烯、乙炔、丙炔；
R61、R62、R63、R64各自独立的选自氢、F、氘、甲基、乙基、丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3；
R3、R4各自独立的选自氢、甲基、乙基、丙基、乙炔基、-CH2F、-CHF2、-CF3、环丙基、环丁基、卤代苯基、氰基取代的苯基；
R26选自氢、氘、F、甲基、乙基、丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3；
每个R2a、R2b各自独立选自氢、氘、F、Cl、甲基、乙基，或者R2a、R2b与所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基；
条件是，R26、R2a、R2b不同时为氢；
其余定义与本发明第十四、十六技术方案相同。
作为本发明的第十七技术方案，式(I-1)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，所述式(I-1)化合物具有式(Ⅲ-1)结构：
R1选自：
(a)、R1选自C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述杂环烷基不为
所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1至5个选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤素、氘、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、＝O、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基的基团取代；所述烷基、烷氧基任选被1至5个选自卤素、氘、羟基、氰基、氨基的基团取代；或者
(b)R1选自-LA-R5，LA选自-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-O-、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-(CH2)r-C3-12环烷基、-(CH2)r-C3-12杂环烷基、-O-C1-6烷基、-O-C3-12环烷基、-O-C3-12杂环烷基、-O-C6-12元芳基、-O-C5-12元杂芳基、-NH-(CH2)r-C3-12环烷基、-NH-(C1-6烷基)r-、-N(C1-6烷基)-(C1-6烷基)r-、-NH-CH(C1-6烷基)-C3-12环烷基、-N(C1-6烷基)-(CH2)r-C3-12环烷基、-N(C1-6烷基)-(CH2)r-C3-12杂环烷基、-NH-C6-12元芳基、-NH-C5-12元杂芳基、-S-C3-12环烷基、-S-C3-12杂环烷基、-S-C6-12元芳基、-S-C5-12元杂芳基、-C(＝O)NR1aR1b、-NR1aC(＝O)-R1b、-C(＝O)-R1a，所述CH2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基的基团取代；
每个R1a、R1b各自独立选自氢、卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环烷基；
R5选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1至5个选自C1-6烷基、卤素、氘、羟基、氰基、氨基的基团取代；
每个r各自独立选自0、1、2、3或4；
R4选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF5、二(C1-6烷基)膦酰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-(CH2)r-C3-12环烷基、-(CH2)r-C3-12杂环烷基、-O-C1-6烷基、-O-C3-12环烷基、-O-C3-12杂环烷基、-NH-C3-12环烷基、-NH-C3-12杂环烷基、-S-C3-12环烷基、-S-C3-12杂环烷基、5至12元杂芳基、6至12元芳基、-C(＝O)NR31R41、-NR31C(＝O)-R41、-NR31R41、-C(＝O)-R31，所述CH2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基的基团取代；
R26选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基；
条件是，所述R1为环丁基时，R4不为氢；
其余定义与本发明第十四、十五技术方案相同。
作为本发明的第十八技术方案，式(I-1)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，所述式(Ⅱ-1)化合物具有式(Ⅱ-1a)、式(Ⅱ-2a)、式(Ⅱ-3a)、式(Ⅱ-4a)结构：
其余定义与本发明第十六技术方案相同。
进一步的，式(Ⅱ-1a)、式(Ⅱ-2a)、式(Ⅱ-3a)、式(Ⅱ-4a)结构中，
R3选自氢、氘、F、甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、-SF5、二(甲基)膦酰基、-S-CH3、-S(O)2-CH3、-CH2-C3-4环烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、-CH2-C4-5杂环烷基、-O-C3-5环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基、苯、-C(＝O)N(CH3)2，所述R3任选进一步被1-3个选自F、Cl、氘、＝O、甲基、乙基、丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、甲氧基、乙氧基的基团取代；
R4选自氢、氘、F、甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、-SF5、二(甲基)膦酰基、-S-CH3、-S(O)2-CH3、-C(＝O)N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF2CH(CH3)2、-CHFCH(CH3)2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CHF2、-O-CF3、-O-CH2F、-CH2-OCH3、-CH2-OCF3、-CH2-OCHF2、-CH2-OCH2F、-CH2-OCH2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、-O-C3-5环烷基、-O-卤代C3-5环烷基、-CH2-C3-5环烷基、-CH2-卤代C3-5环烷基、-CF2-C3-5环烷基、-CHF-C3-5环烷基、-CH2-C4-5杂环烷基、-CH2-卤代C4-5杂环烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、5元杂芳基、6元杂芳基、苯基，所述R4任选进一步被1-3个选自F、Cl、氘、氰基、＝O、甲基、乙基、丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、甲氧基、乙氧基的基团取代；
R6选自H、甲基、乙基、丙基、乙烯、丙烯、丁烯、乙炔、丙炔、丁炔、环丙基、环丁基、氰基、-CH2OH、-CH2OCH3、甲氧基、乙氧基、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3；
R26选自氢、氘、F、甲基、乙基、丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3；
每个R2a、R2b各自独立选自氢、氘、F、Cl、甲基、乙基、丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3，或者R2a、R2b与所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或者杂环丁基；
R23选自氢、甲基、乙基，所述的甲基、乙基任选进一步被氘取代。
作为本发明的第十九技术方案，式(I-1)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
R3、R4各自独立的选自氢、氘、F、C1-3烷基、C4-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、-SF5、二(C1-3烷基)膦酰基、-S-C1-3烷基、-S(O)2-C1-3烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-C3-6杂环烷基、-O-C1-3烷基、-O-C3-8环烷基、5至8元杂芳基、苯、-C(＝O)N(C1-3烷基)2，其中，r为0、1或2，所述R3、R4任选进一步被1-3个选自F、Cl、氘、氰基、羟基、＝O、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氘代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基的基团取代；
R6选自H、C1-3烷基、＝O、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-4环烷基、氰基；所述烷基、烷氧基、环烷基任选被1至3个选自卤素、氘、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基的基团取代；
R61、R62、R63、R64各自独立的选自氢、卤素、氘、氰基、羟基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-3烷基、氘代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基；
作为选择，R61与R62、R63与R64、R61与相邻的R63分别与所连接的碳原子一起形成＝O、3-6元环烷基、4-6元杂环烷基，所述环烷基、杂环烷基任选被1至3个选自卤素、氘、羟基、氰基、氨基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基的基团取代；
R26选自氢、氘、F、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氘代C1-3烷基；
n为1、2、3或4；
条件是，(1)、R3、R4不同时为H；
(2)当R3选自-CHF2、-CF3，R4选自H、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、-OCH3、环丙基、乙烯，R6选自H、甲基、羟基，R2选自-CH2-COOH、-CH2-COOCH3、-CH2-S(O)2CH3，n为1、2或3时，R61、R62、R63、R64不选自OH和F，且R61、R62、R63、R64不同时为氢；
其余定义与本发明第十六技术方案相同。
作为本发明的第二十技术方案，式(I-1)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
R3、R4各自独立的选自氢、氘、F、甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、-SF5、二(甲基)膦酰基、-S-CH3、-S(O)2-CH3、-CH2-C3-4环烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、-CH2-C4-5杂环烷基、-O-C3-5环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基、苯、-C(＝O)N(CH3)2，所述R3、R4任选进一步被1-3个选自F、Cl、氘、氰基、＝O、甲基、乙基、丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、甲氧基、乙氧基的基团取代；
R6选自H、甲基、乙基、丙基、乙烯、丙烯、丁烯、乙炔、丙炔、丁炔、环丙基、环丁基、氰基、-CH2OH、-CH2OCH3、甲氧基、乙氧基、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3；
R61、R62、R63、R64各自独立的选自氢、F、Cl、氘、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、乙烯、丙烯、乙炔、丙炔、甲氧基、乙氧基、丙氧基；
作为选择，R61与R62、R63与R64、R61与相邻的R63分别与所连接的碳原子一起形成＝O、环丙基、环丁基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基，所述环丙基、环丁基、杂环烷基任选被1至3个选自F、Cl、氘、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、甲氧基、乙氧基、丙氧基的基团取代；
R26选自氢、氘、F、甲基、乙基、丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3；
n为1、2或3；
其余定义与本发明第十九技术方案相同。
作为本发明的第二十一技术方案，式(I-1)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
R3、R4各自独立选自：
乙炔基、
其余定义与本发明第二十技术方案相同。
作为本发明的第二十二技术方案，式(I-1)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，所述式(Ⅲ-1)化合物具有式(Ⅲ-1a)结构：
R1选自：
(a)、R1选自3-6元单环环烷基、4-7元单环杂环烷基、4-10元并环烷基、4-10元并杂环烷基、5-10元螺环烷基、5-10元螺杂环烷基、5-10元桥环烷基、5-10元桥杂环烷基、苯、5元杂芳基、6元杂芳基，所述单环杂环烷基不为
所述环烷基、杂环烷基、苯、杂芳基任选被1至3个选自氘、F、甲基、乙基、丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、乙烯、丙烯、乙炔、丙炔、羟基、氰基的基团取代；或者
(b)R1选自-LA-R5，LA选自-O-、-C(＝O)-N(C1-3烷基)2、-C(＝O)-、-NH-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-S(＝O)2-、-S-C1-6烷基、-S-、-NH-C3-4环烷基、-NH-(C1-3烷基)r-、-N(C1-3烷基)-(C1-3烷基)r-，r选自0、1或2，所述烷基、环烷基任选被1-3个选自F、Cl、氘、甲基、乙基、丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、苯基、5元杂芳基、6元杂芳基的基团取代；
R5选自氢、氘、甲烷、乙烷、丙烷、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、苯基，所述甲烷、乙烷、丙烷、环烷基、杂环烷基、苯基任选被1至3个选自甲烷、乙烷、丙烷、F、Cl、氘的基团取代；
R4选自氢、氘、F、甲基、乙基、丙基、-SF5、二(甲基)膦酰基、-S-CH3、-S(O)2-CH3、-C(＝O)N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CHF2、-O-CF3、-O-CH2F、-CH2-OCH3、-CH2-OCH2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、-O-C3-5环烷基、-CH2-C3-5环烷基、-CH2-C4-5杂环烷基、C4-5杂环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基、苯基；
R23选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、-CH2D、-CHD2、-CD3；
R26选自氢、氘、F、甲基、乙基、丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3；
每个R2a、R2b各自独立选自氢、氘、F、Cl、甲基、乙基、丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3，或者R2a、R2b与所连接的碳原子一起形成环丙基或环丁基；
R23选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、-CH2D、-CHD2、-CD3；
其余定义与本发明第十七方案中任一实施方案相同。
作为本发明的第二十三技术方案，式(I-1)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
R1选自：
其余定义与本发明第二十二技术方案相同。
本发明所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中所述化合物选自以下结构：
本发明所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中所述化合物选自以下结构：
本发明还提供一种药物组合物，其特征在于，含有本文所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明还涉及本文所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，或者所述的组合物，在制备治疗KHK介导的疾病的药物中的应用，所述KHK介导的疾病为非酒精性脂肪性肝病。
作为本发明的又一技术方案，本发明提供了一种药物组合物，其含有前述任意一项技术方案所述的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
作为本发明的再一技术方案，本发明提供了任意一项技术方案所述的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，或者前述组合物在制备治疗己酮糖激酶介导的疾病的药物中的应用。所述己酮糖激酶介导的疾病为肿瘤或自身免疫疾病。
合成路线
专利文献WO2017115205A1中介绍了一类己酮糖激酶抑制剂的制备方法，本领域技术人员可以结合该文献以及已知的有机合成技术制备本发明的化合物，其起始原料为市售化学品和(或)化学文献中所述的化合物。“市售化学品”是从正规商业来源获得的，供应商包括：泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、南京药石、药明康德和百灵威科技等公司。
本领域的参考书和专著，详细介绍了可用于制备本文所述化合物的反应物的合成，或提供了描述该制备方法的文章以供参考。这些参考书和专著包括：“SyntheticOrganic Chemistry”,John Wiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler et al.,“OrganicFunctional Group Preparations,”2nd Ed.,Academic Press,New York,1983；H.O.House,“Modern Synthetic Reactions”,2nd Ed.,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,“Heterocyclic Chemistry”,2nd Ed.,John Wiley&Sons,NewYork,1992；J.March,“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms andStructure”,4th Ed.,Wiley-Interscience,New York,1992；Fuhrhop,J.and Penzlin G.“Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials”,Second,Revised andEnlarged Edition(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V.“OrganicChemistry,An Intermediate Text”(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C.“Comprehensive Organic Transformations:A Guide toFunctional Group Preparations”2nd Edition(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J.“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure”4thEdition(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(editor)“ModernCarbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S.“Patai’s1992Guide to the Chemistry of Functional Groups”(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G.“Organic Chemistry”7th Edition(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry”2ndEdition(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；“Industrial OrganicChemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann’s Encyclopedia”(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,in 8volumes；“Organic Reactions”(1942-2000)John Wiley&Sons,in over 55volumes；and“Chemistry of FunctionalGroups”John Wiley&Sons,in 73volumes.
通过美国化学会化学文摘社制备的已知化学物质的索引，可以选择性地识别特定和类似的反应物，这些索引可在大多数公共图书馆和大学图书馆以及在线获得。已知但在目录中不可商购的化学品可选地由定制化学合成工厂制备，其中许多标准化学供应工厂(例如，上面列出的那些)提供定制合成服务。制备和选择本文所述化合物的药用盐的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts”,VerlagHelvetica Chimica Acta,Zurich,2002.
术语
在本发明未特殊说明的情况下，本发明的术语具有以下含义：
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(氘，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
Cx-y基团的表达是指包含x至y个碳原子的基团，比如“C1-6烷基”指包含1-6个碳原子的烷基。
“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)或者它们的同位素。
“卤代”或“卤素取代”是指氢原子被一个及以上选自F、Cl、Br、I或者它们的同位素取代，卤素取代基的数量的上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数，优选1-5个卤素取代、1-3卤素取代、1-2个卤素取代、1个卤素取代；当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代。
“卤代C1-6烷基”是指包含1-6个碳原子的烷基中的一个或多个氢被一个或多个卤素原子(如氟、氯、溴、碘)替代的烷基，卤素取代基的数量的上限等于烷基中可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数，优选1-5个卤素取代、1-3卤素取代、1-2个卤素取代或1个卤素取代；当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代；包括但不限于-CF3、-CH2Cl、-CH2CF3、-CCl2、CF3等。
“氘”是指氢(H)的同位素氘。
“氘代”或“氘代物”是指烷基、环烷基、亚烷基、芳基、杂芳基、巯基、杂环烷基、烯基、炔基等基团上的氢原子被至少一个氘原子取代的情形，氘代的数量上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，氘代数量为1至该上限之间的任意整数，优选1-20个氘原子取代、1-10个氘原子取代、1-6个氘原子取代、1-3个氘原子取代、1-2个氘原子取代或1个氘原子取代。
“烷基”是指直链或支链的饱和脂肪烃基，无特殊说明时，为1至20个碳原子的烷基，优选为1至8个碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基，进一步优选1-2个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等；所述的烷基可以进一步被任意取代基取代。
“烯基”是指包含至少一个碳碳双键(C＝C)的直链烃基或支链烃基的烃基，无特殊说明时，主，包含2至18个(如2至8个，进一步如2至6个，再进一步如2至4个)碳原子,包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的烯基可以任选进一步被任意基团取代。
“炔基”是指含有至少一个碳碳三键(C≡C)直链烃基、支链烃基的烃基，主链包括2至18个(如2至8个，进一步如2至6个，再进一步如2至4个)碳原子。乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述的炔基可以任选进一步被任意取代基取代。
“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基，未特殊限定时，为-O-C1-8烷基，优选为-O-C1-6烷基，更优选为-O-C1-4烷基，进一步优选为-O-C1-2烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基等；所述的烷氧基可以任选进一步被任意取代基取代。
“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基，未特殊限定时，为-O-卤代C1-8烷基，优选为-O-卤代C1-6烷基，更优选为-O-卤代C1-4烷基，进一步优选为-O-卤代C1-2烷基；卤素取代基的数量的上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数，优选1-5个卤素取代、1-3卤素取代、1-2个卤素取代、1个卤素取代；当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代；非限制性实施例包括一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙基氧基等。
“环烷基”是指取代或未取代的、饱和、部分不饱和或者完全不饱和的非芳香性环的烃环，可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是并环、螺环或桥环，无特殊说明时，通常有3至20个碳原子；当为单环环烷基时，优选3-15个碳原子，优选3-10个碳原子，再优选3-8个碳原子，更优选有3-6个碳原子，进一步优选有3-4个碳原子；当为双环或多环环烷基时，优选4-12个碳原子，优选4-11个碳原子，再优选5-11个碳原子，更优选有6-11个碳原子，进一步优选有6-10个碳原子；非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、丁烯基、环戊烯基、环己烯基、
等。
“杂环烷基”是指取代或未取代的、包含至少一个杂原子的饱和、部分不饱和或者完全不饱和的非芳香性环的环，无特殊说明时，杂环烷基为3至20元环，当为单环杂环烷基时，优选3至15元，优选3-10元，再优选3-8元，进一步优选3-6元；当为双环或多环环杂环烷基时，优选4-12元，优选4-11元，再优选5-11元，更优选有6-11元，进一步优选有6-10元；杂环烷基可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是桥环、并环和螺环，其中的杂原子选自N、S、O、P、Si杂原子及其氧化态；杂环烷基为双环或多环时，至少其中的一个环中包含至少一个杂原子，可以是含杂原子的环与不含杂原子的环形成的二环或多环；当与其他基团连接时，可以是杂原子或碳原子处作为连接点；非限制性实施例包括氮杂环丁基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、氧杂环丁基、吡喃基、氮杂环戊烯基、氮杂环己烯基、氧杂环戊烯基、氧杂环己烯基等。
“芳基”是指取代的或未取代的5至15元具有芳香性的碳环，包括单环芳香基和稠环芳香基。优选5至10元芳香环，进一步优选5至8元芳香环；芳基环可以稠合于非芳基的环(比如杂芳基、杂环烷基或环烷基环)上，其中芳基环为连接位点，非限制性实施例包含苯基、萘基、蒽基、菲基、
所述的芳基可以任选进一步被任意取代基所取代。
“杂芳环”或“杂芳基”是指取代或未取代的、包含至少一个选自N、S、O、P、Si杂原子及其氧化态的杂原子或基团的、具有芳香性的环，可以是单环、双环或多环，可以是桥环、并环、螺环；当为双环或多环时，可以是杂芳基与非杂芳基环比如环烷基、杂环烷基、芳基稠和，也可以是杂芳基与杂芳基的稠和，其中杂芳基环为连接位点；非限制性实施例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、嘌呤基、
等；所述的杂芳基可以任选进一步被任意取代基所取代。
“羧基”是指-C(＝O)-OH。
“螺环”是指取代的或未取代的环与环之间共用一个碳原子(称螺原子)的5至20元多环基团，其可以包含0至5个双键，且可以含有0至5个选自N、O、S、P、Si及其氧化态的杂原子或集团。优选为6至14元，进一步优选为6至12元，更有选6至10元的螺环；螺环可以是环烷基、杂环烷基之间形成的；优选三螺三(表示三元环螺三元环)、三螺四、三螺五、三螺六、四螺四、四螺五、四螺六、五螺五或者五螺六；环其非限定性实例包括
“并环”是指环与环共享毗邻的两个原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个选自N、S、O、P、Si的杂原子及其氧化态。优选为5至20元，进一步优选为5至14元，更优选5至12元，再进一步优选5至10元。优选三并四环(表示三元环与四元环形成的并环，根据IUPC命名规则有可能是三元环作为基本环也可能是四元环作为基本环的并环，以下同理)、三并五环、三并六环，四并四环、四并五环、四并六环、五并五环、五并六环、六并六环，非限定性实例包括嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并吡喃、苯并呋喃、苯并噻吩、
所述的并环可以任选进一步被任意取代基所取代。
“桥环”是指两个环之间共享两个不相邻的原子，可以含有0个或多个双键，且可以是取代的或未取代的，其中一个或多个环可以含0至5个选自N、S、O、P、Si杂原子及其氧化态；环原子包含5至20个原子，优选为5至14个原子，进一步优选5至12个，再进一步优选5至10个；非限定性实例包括金刚烷
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
本文所描述的基团被取代基取代，未特殊说明是指在化学理论允许的位置取代，取代基个数符合化学键规则。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶、氘代物，与其他组成成分的混合物，其中其他组分包含生理学/药学上可接受的载体和/赋形剂。
“载体”指的是：不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性，并能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系，非限制性的实例包括微囊与微球、纳米粒、脂质体等。
“赋形剂”指的是：其本身并非治疗剂，用作稀释剂、辅料、粘合剂和/或媒介物，用于添加至药物组合物中以改善其处置或储存性质或允许或促进化合物或药物组合物形成用于给药的单位剂型。如本领域技术人员所已知的，药用赋形剂可提供各种功能且可描述为润湿剂、缓冲剂、助悬剂、润滑剂、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂及甜味剂。药用赋形剂的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素及交联羧甲基纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠)；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液(Ringer’s solution)；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；及(22)其他用于药物制剂中的无毒相容物质。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“溶剂化物”指本发明化合物或其盐与分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂形成的物质。当溶剂为水时，则为水合物。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
具体实施方式
以下将通过实施例对本发明的内容进行详细描述。实施例中未注明具体条件的，按照常规条件的实验方法进行。所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不能理解为本发明的内容仅限于所举实例。本领域常规技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
测试方法
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
2-((1R，5S，6s)-3-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(中间体int-1)
methyl 2-((1R,5S,6s)-3-(2-chloro-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate
第一步：((1R，5S，6r)-3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基甲磺酸甲酯(化合物int-b)
((1R,5S,6r)-3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)methylmethanesulfonate
冰浴下，将原料int-a(70g,344.35mmol)和三乙胺(209.07g,2066.10mmol)溶解在干燥的THF(1000mL)和无水DMF(80mL)的混合溶剂中，然后缓慢滴入甲磺酰氯(71.00g,619.83mmol)，加完后升至室温搅拌16小时，LCMS监测原料反应完全，用饱和的碳酸氢钠溶液淬灭反应，用甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得标题化合物(97g，产率100％)，该产物未经纯化直接用于下一步反应。
LCMS m/z＝282.1[M+1]
第二步：2-((1R，5S，6s)-3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙腈(化合物int-c)
2-((1R,5S,6s)-3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetonitrile
室温下，将原料int-b(97g,344.74mmol)溶解在DMF(750mL)溶剂中，然后加入用500mL溶解的KCN的DMF溶液，加热至55℃机械搅拌16小时，LCMS监测原料反应完全，后加入次氯酸钠溶液淬灭反应至不再冒泡，用甲基叔丁醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～5：1)纯化分离得到标题化合物int-c(25g，产率34％)。
LCMS m/z＝213.1[M+1]
第三步：2-((1R，5S，6s)-3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(化合物int-d)
methyl 2-((1R,5S,6s)-3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate
将原料int-c(25g,117.76mmol)溶解于无水甲醇(250mL)中，冰浴下，缓慢加入乙酰氯(120mL,1681.53mmol)，加完后冰浴搅拌半小时，然后升温至室温搅拌半小时后再升温至60℃搅拌6小时，LCMS监测原料反应完全，反应完全后，浓缩至干反应液，用饱和碳酸氢钠溶液中和至未冒泡后，用EA萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，柱层析纯化分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～2：1)得到产物int-d(24g，产率83％)。
LCMS m/z＝246.1[M+1]
第四步：2-((1R，5S，6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(化合物int-e)
methyl 2-((1R,5S,6s)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate
将原料int-d(24g,97.83mmol)溶解于无水甲醇(250mL)和浓盐酸(8mL)的混合溶剂中，搅拌10分钟后，投于500mL高压釜中，然后加入10％含量的钯碳(12.5g)和20％含量的氢氧化钯(12.5g),氢气置换后，冲入3.5Mpa氢气，75℃搅拌反应48小时。通过LCMS监测原料反应完全，过滤，滤液浓缩后得到产物int-e(21g，产率100％)。
LCMS m/z＝156.1[M+1]
第五步：2-((1R，5S，6s)-3-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(中间体int-1)
methyl 2-((1R,5S,6s)-3-(2-chloro-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate
将原料int-e(17g,109.54mmol)加入无水二氯甲烷(250mL)溶剂中，-78℃下加入原料int-f(26.14g,120.49mmol),加完后再缓慢加入DIPEA(42.47g,328.62mmol)，并在此温度下搅拌15分钟，然后升至室温，继续搅拌15分钟，LCMS监测原料反应完全，加水淬灭后，DCM萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～4：1)纯化分离得产物int-1(22g，产率60％).
LCMS m/z＝336.1[M+1]
实施例1：(S)-2-(1-(2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸(化合物1)
(S)-2-(1-(2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)azetidin-3-yl)acetic acid
第一步：2-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯(1B)
methyl 2-(1-(2-chloro-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)azetidin-3-yl)acetate
将2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(1A)(0.30g,1.38mmol)溶于DCM(20ml)，加入DIPEA(0.89g,6.90mmol)，加毕，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加2-(氮杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯2,2,2-三氟乙酸盐(0.37g,1.52mmol)的DCM/MeOH(v/v＝5/1)5ml，滴毕，保持0℃搅拌3小时；反应液减压浓缩后剩余物硅胶柱层析纯化(PE/EA＝10/1)得到标题化合物(1B)(0.32g，产率74.9％)。
LCMS m/z＝310.0[M+1]+。
第二步：甲基(S)-2-(1-(2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸酯(1C)
methyl(S)-2-(1-(2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)azetidin-3-yl)acetate
将2-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯(1B)(0.32g,1.03mmol)溶于乙腈(20mL)，加入DIPEA(531mg,4.12mmol)和(S)-2-甲基吖丁啶盐酸盐(218mg,2.03mmol)，加毕，升温至65℃搅拌3小时，反应液减压浓缩后直接用于下一步反应。
LCMS m/z＝345.2[M+1]+
第三步：(S)-2-(1-(2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸(化合物1)
(S)-2-(1-(2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)azetidin-3-yl)acetic acid
将甲基(S)-2-(1-(2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸酯(1C，粗品)溶于甲醇(20mL)，加入NaOH(165mg,4.12mmol)的水溶液5ml，室温搅拌3小时后蒸去甲醇，剩余物加水20ml，用1N稀盐酸调PH＝6，EA萃取3次合并有机相，减压浓缩后硅胶柱层析纯化(PE/EA＝10/1～4/1)得到标题化合物(化合物1)(38mg，产率11.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.01(s,1H),4.37-4.29(m,1H),4.13(t,2H),3.91-3.79(m,2H),3.72-3.68(m,2H),3.00-2.94(m,1H),2.63(d,2H),2.39-2.31(m,1H),1.92-1.84(m,1H),1.41(d,3H).
LCMS m/z＝331.1[M+1]+.
实施例2：(S)-7-(2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-羧酸(化合物2)
(S)-7-(2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-7-azaspiro[3.5]nonane-2-carboxylic acid
第一步：7-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-羧酸盐酸盐(2B)
7-azaspiro[3.5]nonane-2-carboxylic acid hydrogen chloride
将7-(叔丁氧羰基)-7-氮杂螺环[3.5]壬-2-羧酸(2A)(0.36g,1.34mmol)置于100ml单口瓶，加入盐酸-1,4-二氧六环(4M/L,20ml)，加毕，室温搅拌2小时后减压浓缩得到标题化合物(2B)(0.30g，产率100％)。
第二步：7-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-羧酸(2C)
7-(2-chloro-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-7-azaspiro[3.5]nonane-2-carboxylic acid
将2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(265mg,1.22mmol)溶于DCM(20ml)，加入DIPEA(787mg,6.10mmol)，加毕，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加7-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-羧酸盐酸盐(2B)(0.30g,1.34mmol)的DCM/MeOH(v/v＝5/1)溶液5ml，加毕，保持0℃搅拌3小时后减压浓缩，剩余物硅胶柱层析纯化(PE/EA＝10/1)得到标题化合物(2C)(0.32g，产率74.9％)。
第三步：(S)-7-(2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-羧酸(化合物2)
(S)-7-(2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-7-azaspiro[3.5]nonane-2-carboxylic acid
将7-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-羧酸(2C)(0.32g,0.91mmol)溶于乙腈(20mL)，加入DIPEA(587mg,4.55mmol)和(S)-2-甲基吖丁啶盐酸盐(196mg,1.82mmol)，加毕，升温至65℃搅拌3小时，反应液浓缩后硅胶柱层析纯化(PE/EA＝10/1～4/1)得到标题化合物(化合物2)(106mg，产率30.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),6.47(s,1H),4.36-4.31(m,1H),3.91-3.79(m,2H),3.67(s,2H),3.61(s,2H),3.09-3.01(m,1H),2.39-2.31(m,1H),2.08-2.00(m,2H),1.96-1.91(m,2H),1.89-1.84(m,1H),1.68(t,2H),1.48(t,2H),1.41(d,3H).
LCMS m/z＝385.1[M+1]+
实施例3：(S)-2-(2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-羧酸(化合物3)
(S)-2-(2-(2-methylazetidin-1-yl)6(trifluoromethyl)pyrimidin4yl)azaspiro[3.3]heptane-6-carboxylic acid
第一步：2-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-羧酸盐酸盐(3B)
2-azaspiro[3.3]heptane-6-carboxylic acid hydrogen chloride
将2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-羧酸(3A)(0.30g,1.24mmol)置于100ml单口瓶，加入盐酸-1,4-二氧六环(4M/L,20ml)，加毕，室温搅拌2小时后减压浓缩得到标题化合物(3B)(0.22g，产率100％)。
第二步：2-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-羧酸(3C)
2-(2-chloro-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-2-azaspiro[3.3]heptane-6-carboxylic acid
将2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(245mg,1.13mmol)溶于DCM(20ml)，加入DIPEA(729mg,5.65mmol)，加毕，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加2-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-羧酸盐酸盐(3B)(0.22g,1.24mmol)的DCM/MeOH(5/1)溶液(5ml)，加毕，保持0℃搅拌3小时后减压浓缩，剩余物硅胶柱层析纯化(PE/EA＝10/1～4/1)得到化合物(3C)(245mg，产率67.5％)。
第三步：(S)-2-(2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-羧酸(化合物3)
(S)-2-(2-(2methylazetidin1yl)6(trifluoromethyl)pyrimidin4yl)azaspiro[3.3]heptane-6-carboxylic acid
将2-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-羧酸(3C)(245mg,0.76mmol)溶于乙腈(20mL)，加入DIPEA(490mg,3.80mmol)和(S)-2-甲基吖丁啶盐酸盐(164mg,1.52mmol)，加毕，升温至65℃搅拌3小时，反应液浓缩后硅胶柱层析纯化(PE/EA＝10/1～4/1)得到标题化合物(化合物3)(78mg，产率28.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),8.22(s,2H),5.98(s,1H),4.37-4.29(m,1H),4.04(s,2H),3.96(s,2H),3.90-3.793(m,2H),2.99-2.90(m,2H),3.46-2.31(m,6H),1.92-1.84(m,1H),1.41(d,3H).
LCMS m/z＝357.1[M+1]+
实施例4：2-(2-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)八氢环戊[c]吡咯-5-基)乙酸(化合物4)
2-(2-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl)acetic acid
第一步：5-(2-甲氧基-2-氧代亚乙基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(4B)
tert-butyl 5-(2-methoxy-2-oxoethylidene)hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-carboxylate
将2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(4.85g,26.64mmol)溶于无水THF(100ml)，冰浴冷却至0℃，分次加入NaH(2.37g,60％,35.51mmol)，加毕，保持0℃搅拌30分钟后滴加五[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(4A)(4.0g，17.76mmol)的THF溶液(50ml)，加毕，保持0℃搅拌1小时后缓慢恢复至室温搅拌过夜；反应液用NH4Cl水溶液淬灭后EA萃取3次，合并有机相，用饱和NaCl水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到标题化合物(4B)(2.6g，产率52.2％)。
第二步：5-(2-甲氧基-2-氧乙基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(4C)
tert-butyl 5-(2-methoxy-2-oxoethyl)hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-carboxylate
将5-(2-甲氧基-2-氧代亚乙基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(4B)(2.6g,9.24mmol)溶于EA(40ml)，加入Pd/C(0.3g)，氮气置换3次后通入氢气室温搅拌过夜；反应液过滤，滤液减压浓缩得标题到化合物(4C)(2.6g，产率99.4％)。
第三步：2-(八氢环戊[c]吡咯-5-基)乙酸甲酯(4D)
methyl 2-(octahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl)acetate hydrogen chloride
将5-(2-甲氧基-2-氧乙基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(4C)(2.6g,9.18mmol)置于100ml单口瓶，加入盐酸-1,4-二氧六环(4M/L,40ml)，室温搅拌4小时后减压浓缩到标题化合物(4D)(2.0g，产率100％)。
第四步：2-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-羧酸(4E)
methyl 2-(2-(2-chloro-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl)acetate
将2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(300mg,1.38mmol)溶于DCM(20ml)，加入DIPEA(712mg,5.52mmol)，加毕，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加2-(八氢环戊[c]吡咯-5-基)乙酸甲酯(4D)(0.36g,1.66mmol)的DCM/MeOH(5/1)的溶液(5ml)，加毕，保持0℃搅拌3小时后减压浓缩，剩余物硅胶柱层析纯化(PE/EA＝10/1～4/1)得到化合物(4E)(410mg，产率81.7％)。
第五步：甲基2-(2-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)八氢环戊[c]吡咯-5-基)乙酸酯(4F)
methyl 2-(2-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl)acetate
将2-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-羧酸(4E)(410mg,1.13mmol)溶于乙腈(20mL)，加入碳酸钠(240mg,2.26mmol)和(S)-2-甲基吖丁啶盐酸盐(240mg,2.26mmol)，加毕，升至80℃搅拌过夜；反应液减压浓缩后剩余物硅胶柱层析纯化(PE/EA＝10/1～4/1)得到标题化合物(4F)(0.4g，产率88.9％)。
第六步：2-(2-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)八氢环戊[c]吡咯-5-基)乙酸(化合物4)
2-(2-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl)acetic acid
将甲基2-(2-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)八氢环戊[c]吡咯-5-基)乙酸酯(4F)(0.4g,1.00mmol)溶于甲醇(20mL)，加入NaOH(160mg,4.00mmol)的水溶液5ml，室温搅拌过夜后减压蒸去甲醇，剩余物加水20ml，用1N稀盐酸调PH＝6，EA萃取3次合并有机相，减压浓缩后硅胶柱层析纯化(PE/EA＝10/1～4/1)得到标题化合物(化合物4)(35mg，产率9.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),6.14(s,2H),4.37-4.32(m,1H),3.91-3.79(m,2H),3.54(brs,2H),3.36(brs,2H),2.70(s,2H),2.39-2.31(m,1H),2.29-2.19(m,3H),2.12-2.05(m,2H),1.92-1.84(m,1H),1.42(d,3H),1.10-1.02(m,2H).
LCMS m/z＝385.2[M+1]+
实施例5：(S)-2-(6-(2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-2-基)乙酸(化合物5)
(S)-2-(6-(2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-6-azaspiro[3.4]octan-2-yl)acetic acid
第一步：2-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(5B)
tert-butyl 2-(2-ethoxy-2-oxoethylidene)-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate
将磷酰基乙酸三乙酯(1.19g，5.33mmol)溶于DMF(25mL)中，冰浴下分批加入氢化钠(0.14g，5.77mmol)，该温度下继续搅拌30min，缓慢滴加5A(1g，4.44mmol)的四氢呋喃溶液(15mL)，室温反应3h。加入50mL水，以乙酸乙酯(25mL X 3)萃取，合并有机层，以饱和食盐水(25mL)反洗后，用无水硫酸钠干燥，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到标题化合物5B(0.65g,50％)。
LC-MS(ESI):m/z＝240.1[M+H-56]+.
第二步：2-(2-乙氧基-2-氧乙基)-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(5C)
tert-butyl 2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate
将5B(0.65g，2.20mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入10％钯碳(0.28g)，用水泵将氢气换气反应瓶中，室温反应过夜。过滤除去不容物，以乙酸乙酯(10mL X 3)洗滤饼，合并滤液，减压旋蒸浓缩后，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到标题化合物5C(0.63g,96％)。
LC-MS(ESI):m/z＝242.2[M+H-56]+.
第三步：2-(6-氮杂螺环[3.4]辛烷-2-基)乙酸乙酯(5D)
ethyl 2-(6-azaspiro[3.4]octan-2-yl)acetate
将5C(0.63g，2.12mmol)溶于4M盐酸二氧六环溶液(6mL)中，室温反应2h。减压旋蒸浓缩反应液，得到标题化合物5D粗品(0.57g)，未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝198.1[M+H]+.
第四步：2-(6-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-2-基)乙酸乙酯(5E)
ethyl 2-(6-(2-chloro-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-6-azaspiro[3.4]octan-2-yl)acetate
将2,4-二氯-6-三氟甲基嘧啶(0.2g，0.92mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，降温至-78℃，加入N,N-二异丙基乙胺(0.36g,2.76mmol)后，滴加5D(0.18g,0.92mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，该温度下继续反应1h。恢复至室温，浓缩除去溶剂，残留物加入20mL乙酸乙酯溶剂，先后用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝4:1)得到标题化合物5E(0.30g,86％)。
LC-MS(ESI):m/z＝378.1[M+H]+.
第五步：(S)-2-(6-(2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-2-基)乙酸乙酯(5F)
ethyl(S)-2-(6-(2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-6-azaspiro[3.4]octan-2-yl)acetate
将5E(0.30g，0.79mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.31g,2.37mmol)后，于冰浴下滴加(S)-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(127mg，1.19mmol)的乙腈溶液(3mL)，70℃反应过夜。冷却至室温，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到标题化合物5F(0.32g,98％)。
LC-MS(ESI):m/z＝413.2[M+H]+.
第六步：(S)-2-(6-(2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-2-基)乙酸(化合物5)
(S)-2-(6-(2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-6-azaspiro[3.4]octan-2-yl)acetic acid
将5F(0.32g，0.78mmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，冰浴下滴加一水氢氧化锂(160mg，3.90mmol)的水溶液(3mL)，加毕室温反应4h。以2M氯化氢溶液调节PH至4左右，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)得到目标化合物5(140mg,47％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ5.94(s,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,1H),4.09–4.03(m,1H),4.01–3.93(m,1H),3.68–3.22(m,4H),2.71(p,J＝8.0Hz,1H),2.53–2.48(m,2H),2.43–2.33(m,1H),2.28–2.15(m,2H),2.04(s,1H),1.98–1.88(m,2H),1.86–1.75(m,2H),1.50(d,J＝6.4Hz,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝385.2[M+H]+.
实施例6：2-(8-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)乙酸(化合物6)
2-(8-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)acetic acid
第一步：3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄酯(6B)
benzyl 3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
将8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-酮盐酸盐(5.0g,30.93mmol)溶于25ml水和25mlTHF，加入K2CO3(8.55g,61.86mmol)，冰浴冷却至0℃缓慢滴加Cbz-Cl(5.54g,32.48mmol)，加毕，缓慢恢复至室温搅拌3小时，反应液加水50ml，用EA萃取3次，合并有机相，用饱和NaCl水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到标题化合物(6B)(7.2g，产率89.8％)。
第二步：3-(2-甲氧基-2-氧代亚乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄(6C)
benzyl 3-(2-methoxy-2-oxoethylidene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
将2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(8.45g,46.39mmol)溶于无水THF(120ml)，冰浴冷却至0℃，分次加入NaH(3.09g,60％,46.28mmol)，加毕，保持0℃搅拌30分钟后滴加3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄酯(6B)(6.0g，23.14mmol)的THF溶液(50ml)，加毕，缓慢恢复至室温搅拌过夜；反应液用NH4Cl水溶液淬灭后EA萃取3次，合并有机相，用饱和NaCl水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到标题化合物(6C)(6g，粗品)。
第三步：2-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)乙酸甲酯(6D)
methyl 2-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)acetate
将3-(2-甲氧基-2-氧代亚乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄(6C)(6.0g,粗品)溶于甲醇80ml，加入Pd/C(0.6g)，加毕，氮气置换3次后通入氢气，室温搅拌过夜；反应液过滤，滤液减压浓缩后得到标题化合物(6D)(1.5g，两步产率35.4％)。
第四步：2-(8-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)乙酸甲酯(6E)
methyl 2-(8-(2-chloro-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)acetate
将2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(300mg,1.38mmol)溶于DCM(20ml)，加入DIPEA(534mg,4.14mmol)，加毕，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加2-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)乙酸甲酯(6D)(0.38g,2.07mmol)的DCM/MeOH(5/1)的溶液(5ml)，加毕，保持0℃搅拌3小时后减压浓缩，剩余物硅胶柱层析纯化(PE/EA＝10/1)得到标题化合物(6E)(450mg，产率89.6％)。
第五步：甲基2-(8-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)乙酸酯(6F)
methyl 2-(8-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)acetate
将2-(8-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)乙酸甲酯(6E)(450mg,1.24mmol)溶于乙腈(20ml)加入Na2CO3(0.26g,2.48mmol)和(S)-2-甲基吖丁啶盐酸盐(0.27g,2.48mmol)，加毕，升温至80℃搅拌过夜；反应液减压浓缩后硅胶柱层析纯化(PE/EA＝4/1)得标题化合物(6F)(320mg，产率64.8％)。
第六步：2-(8-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)乙酸(化合物6)
2-(8-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)acetic acid
将甲基2-(8-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)乙酸酯(6F)(320mg,0.80mmol)溶于甲醇(20mL)，加入NaOH(128mg,3.20mmol)的水溶液5ml，加毕，升温至50℃搅拌2小时后蒸去甲醇，剩余物加水20ml，用1N稀盐酸调PH＝6，EA萃取3次合并有机相，减压浓缩后硅胶柱层析纯化(PE/EA＝10/1～4/1)得到标题化合物(化合物6)(200mg，产率65.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),6.34(s,1H),4.69(brs,1H),4.41(brs,1H),4.38-4.32(m,1H),3.91-3.80(m,2H),2.38-2.28(m,2H),2.03(d,2H),1.99-1.60(m,7H),1.42(d,3H),1.34-1.23(m,2H).
LCMS m/z＝385.2[M+1]+
实施例8：2-((1R，5S，8R)-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙酸(化合物8，异构体1)
2-((1R,5S,8R)-3-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)acetic acid
2-((1R，5S，8S)-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙酸(化合物8，异构体2)
2-((1R,5S,8S)-3-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)acetic acid
第一步：2-(3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-亚基)乙酸乙酯(8B)
ethyl 2-(3-benzyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-ylidene)acetate
将2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(7.81g,34.83mmol)溶于无水THF(80ml)，冰浴冷却至0℃，分次加入NaH(1.9g,60％,46.44mmol)，加毕，保持0℃搅拌30分钟后滴加3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-酮(8A)(5.0g,23.22mmol)的THF溶液(50ml)，加毕，缓慢恢复至室温搅拌过夜；反应液用NH4Cl水溶液淬灭后EA萃取3次，合并有机相，用饱和NaCl水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到标题化合物(8B)(5.0g，收率：75.4％)。
第二步：2-(3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙酸乙酯(8C)
ethyl 2-(3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)acetate
将2-(3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-亚基)乙酸乙酯(8B)(5.0g,17.52mmol)溶于甲醇50ml，加入Pd/C(0.5g)，加毕，氮气置换3次后通入氢气，室温搅拌过夜；反应液过滤，滤液减压浓缩后得到标题化合物(8C)(3.3g，收率95.5％)。
第三步：2-(3-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙酸乙酯(8D)
ethyl 2-(3-(2-chloro-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)acetate
将2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(300mg,1.38mmol)溶于DCM(20ml)，加入DIPEA(534mg,4.14mmol)，加毕，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加2-(3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙酸乙酯(8C)(0.33g,1.66mmol)的DCM/MeOH(5/1)的溶液(5ml)，加毕，保持0℃搅拌3小时后减压浓缩，剩余物硅胶柱层析纯化(PE/EA＝10/1)得到标题化合物(8D)(0.4g，产率76.7％)。
第四步：2-(3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙酸乙酯(8E)
ethyl 2-(3-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)acetate
将2-(3-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙酸乙酯(8D)(0.4g,1.06mmol)溶于乙腈(30ml)加入Na2CO3(0.23g,2.12mmol)和(S)-2-甲基吖丁啶盐酸盐(0.23g,2.12mmol)，加毕，升温至80℃搅拌过夜；反应液减压浓缩后硅胶柱层析纯化(PE/EA＝8/1)得标题化合物(8E)(350mg，产率80.1％)。
第五步：2-((1R，5S，8R)-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙酸(化合物8，异构体1)
2-((1R,5S,8R)-3-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)acetic acid
2-((1R，5S，8S)-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙酸(化合物8，异构体2)
2-((1R,5S,8S)-3-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)acetic acid
将2-(3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙酸乙酯(8E)(350mg,0.85mmol)溶于甲醇(20mL)，加入NaOH(136mg,3.40mmol)的水溶液5ml，加毕，升温至50℃搅拌2小时后蒸去甲醇，剩余物加水20ml，用1N稀盐酸调PH＝6，EA萃取3次合并有机相，减压浓缩后硅胶柱层析纯化(PE/EA＝10/1～4/1)后再经制备HPLC纯化得到标题化合物(化合物8，异构体1)(78mg，产率23.9％)，(化合物8，异构体2)(56mg，产率17.2％)。
制备HPLC分离方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含1％TFA)，b.梯度洗脱，流动相A含量从25％-65％，c.流量12mL/min。d洗脱时间15min。
化合物8，异构体1,保留时间:13.02min:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.35(s,1H),4.39-4.30(m,1H),4.10(brs,1H),3.91-3.80(m,2H),3.48(brs,1H),3.13(brs,2H),2.53(d,2H),2.37-2.33(m,1H),2.18(s,2H),2.07-2.02(m,1H),1.91-1.86(m,1H),1.76-1.74(m,2H),1.45(d,2H),1.42(d,3H).
LCMS m/z＝385.1[M+1]+
化合物8，异构体2,保留时间:13.45min:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.38(s,1H),4.52-4.32(m,2H),4.03-3.65(m,3H),2.94(s,2H),2.37-2.32(m,1H),2.17-2.11(m,5H),1.91-1.86(m,1H),1.71-1.69(m,2H),1.42(d,3H),1.36-1.31(m,2H).
LCMS m/z＝385.1[M+1]+
实施例9：(S)-2-(2-(2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙酸(化合物9)
(S)-2-(2-(2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)acetic acid
第一步：6-(2-甲氧基-2-氧代亚乙基)-2-氮杂螺环[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(9B)
tert-butyl 6-(2-methoxy-2-oxoethylidene)-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate
将2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(1.29g,7.10mmol)溶于无水THF(30ml)，冰浴冷却至0℃，分次加入NaH(379mg,60％,9.46mmol)，加毕，保持0℃搅拌30分钟后滴加6-氧代-2-氮杂螺环[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(9A)(1.0g，4.73mmol)的THF溶液(10ml)，加毕，缓慢恢复至室温搅拌过夜；反应液用NH4Cl水溶液淬灭后EA萃取3次，合并有机相，用饱和NaCl洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得标题化合物(9B)(1.0g，收率：79.1％)。
第二步：6-(2-甲氧基-2-氧乙基)-2-氮杂螺环[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(9C)
tert-butyl 6-(2-methoxy-2-oxoethyl)-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate
将6-(2-甲氧基-2-氧代亚乙基)-2-氮杂螺环[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(9B)(1.0g,3.74mmol)溶于乙酸乙酯(30ml)，加入Pd/C(0.5g)，加毕，氮气置换3次后通入氢气，室温搅拌过夜；反应液过滤，滤液减压浓缩后得到标题化合物(9C)(0.9g，收率：89.3％)。
第三步：2-(2-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)乙酸甲酯盐酸盐(9D)
methyl 2-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)acetatehydrogen chloride
将6-(2-甲氧基-2-氧乙基)-2-氮杂螺环[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(9C)(0.9g,3.34mmol)置于100ml单口瓶，加入盐酸-1,4-二氧六环(4M/L,20ml)，加毕，室温搅拌4小时后减压浓缩得到标题化和物(9D)(0.6g，收：87.5％)。
第四步：2-(2-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)乙酸甲酯(9E)
methyl 2-(2-(2-chloro-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)acetate
将2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(300mg,1.38mmol)溶于DCM(20ml)，加入DIPEA(0.71g,5.52mmol)，加毕，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加2-(2-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)乙酸甲酯盐酸盐(9D)(0.34g,1.66mmol)的DCM/MeOH(5/1)的溶液(5ml)，加毕，保持0℃搅拌3小时后减压浓缩，剩余物硅胶柱层析纯化(PE/EA＝10/1～5/1)得到标题化合物(9E)(260mg，产率53.8％)。
第五步：甲基(S)-2-(2-(2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)乙酸酯(9F)
methyl(S)-2-(2-(2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)acetate
将2-(2-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)乙酸甲酯(9E)(260mg,0.74mmol)溶于乙腈(15ml)加入DIPEA(0.29g,2.22mmol)和(S)-2-甲基吖丁啶盐酸盐(0.16g,1.48mmol)，加毕，升温至65℃搅拌3小时；反应液减压浓缩后直接用于下一步反应。
第六步：(S)-2-(2-(2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙酸(化合物9)
(S)-2-(2-(2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)acetic acid
将甲基(S)-2-(2-(2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)乙酸酯(9F)(284mg,0.74mmol,粗品)溶于甲醇(20mL)，加入NaOH(118mg,2.96mmol)，加毕，升温至60℃搅拌2小时后蒸去甲醇，剩余物加水20ml，用1N稀盐酸调Ph＝6，EA萃取3次合并有机相，减压浓缩后硅胶柱层析纯化(PE/EA＝10/1～10/3)得到标题化合物(化合物9)(148mg，产率54.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),5.97(s,1H),4.37-4.29(m,1H),4.04(s,2H),3.92(s,2H),3.90-3.79(m,2H),3.29(s,2H),2.46-2.39(m,1H),2.37-2.30(m,4H),1.92-1.87(m,2H),1.41(d,3H).
LCMS m/z＝371.1[M+1]+
实施例10：(S)-2-(4-(2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸(化合物10)
(S)-2-(4-(2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)acetic acid(compound 10)
第一步：4-(2-乙氧基-2-氧乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10B)
tert-butyl 4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)piperazine-1-carboxylate
将10A(3.0g，16.11mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入溴乙酸乙酯(4.03g，24.16mmol)和碳酸钾(4.45g，32.22mmol)，室温反应6小时，过滤，加入水(200mL)，EA(30mL*3)萃取，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，浓缩残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝40:1)得到标题化合物10B(3.5g,79.8％)。
第二步：2-(哌嗪-1-基)乙酸乙酯(10C)
ethyl 2-(piperazin-1-yl)acetate
将10B(3.50g，12.85mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中,加入三氟乙酸(6.0mL，80.51mmol)，加完后30℃反应2h后。浓缩至干，加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，用二氯甲烷(25mL×3)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,得到标题化合物10C(1.3g,58.74％)，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝173.2[M+H]+.
第三步：2-(4-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(10D)
ethyl 2-(4-(2-chloro-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)acetate
将10C(0.10g，0.58mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中,加入N,N-二异丙基乙胺(0.22g，1.74mmol)，降温至-78℃，加入2,4-二氯-6-三氟甲基嘧啶(0.19g，0.87mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，反应30分钟，加入(30mL)水，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并后的有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到标题化合物10D(0.10g，48.88％)。
LC-MS(ESI):m/z＝353.0[M+H]+.
第四步：(S)-乙基2-(4-(2-(2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6)((三氟甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸酯(10E)
(S)-ethyl 2-(4-(2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)acetate
将10D(0.10g，0.28mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.11g，0.84mmol)和(S)-2-甲基吖丁啶(0.026g，0.36mmol)，70℃反应2小时，加入(30mL)水，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并后的有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到标题化合物10E(0.08g，73.75％)。
LC-MS(ESI):m/z＝388.2[M+H]+.
第五步：(S)-2-(4-(2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸(化合物10)
(S)-2-(4-(2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)acetic acid
将10E(0.08g，0.21mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入氢氧化锂(0.025g，1.05mmol)和水(2mL)，室温反应2小时，加入稀盐酸调pH至3-5，浓缩干，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)得到标题化合物10(40mg，53.01％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.49(s,1H),4.51–4.43(m,1H),4.14(s,2H),4.06–3.92(m,6H),3.48–3.46(m,4H),2.49–2.41(m,1H),2.03–1.93(m,1H),1.50–1.48(m,3H),
LC-MS(ESI):m/z＝360.0[M+H]+.
实施例11：2-((1S，4S)-5-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙酸(化合物11)
2-((1S,4S)-5-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)acetic acid
第一步：(1S，4S)-5-(2-甲氧基-2-氧乙基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(11B)
tert-butyl(1S,4S)-5-(2-methoxy-2-oxoethyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate
在50ml的单口瓶中加入11A(2g,26.3mmol),乙腈(25ml)溶解，加入溴乙酸甲酯(4g,26.3mmol),碳酸钾(5.4g,39.5mmol),80℃反应4h，过滤，滤液旋干以后进行柱层析纯化分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝2：3)得11B(1g,37％)。
第二步：2-((1S，4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙酸甲酯(11C)
methyl 2-((1S,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)acetate
在50ml的单口瓶中加入11B(1g,3.7mmol),二氯甲烷(25ml)溶解，然后加入三氟乙酸(5ml),室温搅拌5小时，点板检测反应完全，旋干得到粗品11C，直接进行下一步反应。
第三步：2-((1S，4S)-5-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙酸甲酯(11D)
methyl-2-((1S,4S)-5-(2-chloro-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)acetate
在50mL的单口瓶中加入11C(1g,4mmol),THF(10mL)溶解，加入二异丙基乙胺(1.6g,12mmol)，然后加入2,4-二氯-6-三氟甲基嘧啶(0.87g,4mmol)，室温反应4h，浓缩，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝2：1-1：3)得标题化合物11D(0.33g,16.5％)。
LC-MS(ESI):m/z＝351.1[M+H]+.
第四步：甲基2-((1S，4S)-5-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1[庚-2-基]乙酸酯(11E)
methyl-2-((1S,4S)-5-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)acetate
在50mL的单口瓶中加入11D(0.33g,1mmol),乙腈(10mL)溶解，加入二异丙基乙胺(0.4g,3mmol)、(S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-盐(0.21g,2mmol)，65℃反应16h，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1：1-1：2)得标题化合物11E(0.25g,69％)。
LC-MS(ESI):m/z＝386.2[M+H]+.
第五步：2-((1S，4S)-5-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙酸(化合物11)
2-((1S,4S)-5-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)acetic acid
在50mL的单口瓶中加入底物11E(0.25g,0.65mmol)，甲醇(5mL)溶解，加入氢氧化钠溶液(2M,5mL)，室温搅拌过夜，用盐酸(2M)调pH＝7-8，二氯甲烷(10mL×5)萃取，合并有机相，浓缩，柱层析纯化分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1：1-1：3)，冷冻干燥得标题化合物11(30mg,12％)。
LC-MS(ESI):m/z＝372.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ5.96(s,1H),4.40-4.44(m,2H),3.83-4.03(m,4H),3.62-3.68(m,2H),3.49-3.52(m,1H),3.38(s,2H),2.36-2.45(m,1H),2.24-2.27(m,1H),2.02-2.07(m,1H),1.90-1.97(m,1H),1.48-1.49(d,3H)
实施例12：2-((1R，4R)-5-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙酸(化合物12)
2-((1R,4R)-5-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)acetic acid
第一步：(1R，4R)-5-(2-甲氧基-2-氧乙基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(12B)
tert-butyl(1R,4R)-5-(2-methoxy-2-oxoethyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate
在50ml的单口瓶中加入12A(2g,26.3mmol),乙腈(25ml)溶解，加入溴乙酸甲酯(4g,26.3mmol),碳酸钾(5.4g,39.5mmol),80℃反应4h，过滤，滤液旋干以后进行柱层析纯化分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝2：3)得12B(1.2g,44.4％)。
第二步：2-((1R，4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙酸甲酯(12C)
methyl 2-((1R,4R)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)acetate
在50ml的单口瓶中加入12B(1.2g,4.4mmol),二氯甲烷(25ml)溶解，然后加入三氟乙酸(5ml),室温搅拌5小时，点板检测反应完全，旋干直接进行下一步反应。
第三步：2-((1R，4R)-5-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙酸甲酯(12D)
methyl-2-((1R,4R)-5-(2-chloro-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)acetate
在50mL的单口瓶中加入12C(1g,4mmol),THF(10mL)溶解，加入二异丙基乙胺(1.6g,12mmol)，然后加入2,4-二氯-6-三氟甲基嘧啶(0.87g,4mmol)，室温反应4h，浓缩，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝2：1-1：3)得标题化合物12D(0.5g,24.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝351.1[M+H]+.
第四步：甲基2-((1R，4R)-5-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1[庚-2-基]乙酸酯(12E)
methyl-2-((1R,4R)-5-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)acetate
在50mL的单口瓶中加入12D(0.33g,1mmol),乙腈(10mL)溶解，加入二异丙基乙胺(0.4g,3mmol)、(S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-盐(0.21g,2mmol)，65℃反应16h，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1：1-1：2)得标题化合物12E(0.3g,82.8％)。
LC-MS(ESI):m/z＝386.2[M+H]+.
第五步：2-((1R，4R)-5-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙酸(化合物12)
2-((1R,4R)-5-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)acetic acid
在50mL的单口瓶中加入底物12E(0.3g,0.78mmol)，甲醇(5mL)溶解，加入氢氧化钠溶液(2M,5mL)，室温搅拌过夜，用盐酸(2M)调pH＝7-8，二氯甲烷(10mL×5)萃取，合并有机相，浓缩，柱层析纯化分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1：1-1：3)，冷冻干燥得标题化合物12(84mg,28.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝372.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ6.02(s,1H),4.47-4.52(m,2H),3.91-4.09(m,4H),3.72-3.88(m,2H),3.51-3.61(m,1H),3.38(s,2H),2.41-2.51(m,1H),2.27-2.29(m,1H),2.04-2.11(m,1H),1.89-1.92(m,1H),1.37-1.42(d,3H)
实施例13：(S)-1-(2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸(化合物13)
(S)-1-(2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxylic acid
第一步：1-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸甲酯(13B)
methyl 1-(2-chloro-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxylate
称取13A(500mg)溶于THF中，降温至0℃，滴加DIPEA(2eq)，滴毕，加入4-哌啶甲酸甲酯(1.1eq)，升至室温，搅拌，TLC监测反应进程，待反应完全，旋干溶剂，硅胶拌样，硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)分离得到产物13B(580mg,产率78％)。
第二步：甲基-(S)-1-(2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸盐(13C)
Methyl-(S)-1-(2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxylate
称取化合物13B(500mg)溶解于乙腈中，加入无水碳酸钾430mg，搅拌10min,加入氮杂环丁烷(2eq)，油浴升温至回流，TLC监测反应进程，待反应完全后，加入水，乙酸乙酯萃取三次，浓缩,硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)分离得到产物13C(496mg,产率90％)。
第三步：(S)-1-(2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸(化合物13)
(S)-1-(2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxylic acid
称取化合物13C(496mg)加入到配置好的氢氧化钠溶液(1.0mol/L)中，加入甲醇，升至40℃搅拌，TLC监测反应完全，盐酸调节PH至酸性，乙酸乙酯萃取三次，浓缩经HPLC制备得到产物13(210mg，产率44％)。
制备HPLC分离方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含1％TFA)，b.梯度洗脱，流动相A含量从25％-70％，c.流量14mL/min。d洗脱时间18min。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.18(s,1H),4.45(dq,6.4Hz,1H),4.26(d,2H),4.05(td,5.0Hz,1H),3.96(dd,1H),3.08(t,2H),2.66(ddd,1H),2.45–2.33(m,1H),2.06–1.89(m,3H),1.74(dd,2H),1.49(d,3H).
LCMS m/z＝345.1[M+1]+
实施例14：2-(5-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙酸(化合物14)
2-(5-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)acetic acid
第一步：5-(2-甲氧基-2-氧乙基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(14B)
tert-butyl 5-(2-methoxy-2-oxoethyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2(1H)-carboxylate
在50mL圆底烧瓶中将14A(2.12g，10mmol)溶于30mL乙腈，加入碳酸钾(1.38g，10mmol)和溴乙酸甲酯(1.54g，10mmol)，升温至80℃，过夜。TLC检测原料消失后，加水溶解碳酸钾后旋干乙腈，再用乙酸乙酯萃取，旋干有机相后得粗产品14B直接下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝285.2[M+H]+
第二步：2-(六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙酸甲酯(14C)
methyl 2-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)acetate
将上一步的粗产物14B直接溶于4N的HCl的二氧六环溶液30mL，室温反应过夜，直接旋干体系将得到的粗产物14C。
LC-MS(ESI):m/z＝185.2[M+H]+
第三步：2-(5-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙酸甲酯(14D)
methyl 2-(5-(2-chloro-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)acetate
将得到的粗产物14C溶于60mL二氯甲烷中，加入DIPEA(4mL，24.2mmol)和2,4-二氯-6-三氟甲基嘧啶(1.35g，6.22mmol)，室温搅拌过夜，检测至原料消失后二氯甲烷萃取，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝2：1-1：2)得到标题化合物14D(1.1g，30％3步)。LC-MS(ESI):m/z＝365.0[M+H]+
第四步：甲基2-(5-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙酸酯(14E)
methyl 2-(5-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)acetate
将14D(1.1g，3mmol)溶于乙腈30mL中，加入DIPEA(2.32mL，14.0mmol)和(S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-盐(0.60g,5.6mmol)65℃反应16h，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1：1-1：2)得标题化合物14E(1g,84％)。
LC-MS(ESI):m/z＝400.2[M+H]+
第五步：2-(5-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙酸(化合物14)
2-(5-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)acetic acid
在50mL的单口瓶中加入底物14E(1g,2.5mmol)，溶于THF:H2O＝20mL:5mL的混合溶剂，加入LiOH(315mg，3eq)，点板检测至原料消失后旋干体系中的THF并加入20mL水稀释。用乙酸调节PH(Ph值约为7-8左右)至体系中析出大量的白色浑浊物，用乙酸乙酯：甲醇＝10:1的混合溶剂萃取，合并有机相，浓缩，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝2：1-1：10)，冷冻干燥得标题化合物14(150mg,16％)。
LC-MS(ESI):m/z＝386.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.16(s,1H),4.51–4.35(m,1H),3.99(td,J＝8.9,5.0Hz,1H),3.91(dd,J＝16.1,8.8Hz,1H),3.64(d,J＝6.2Hz,7H),3.26–3.11(m,4H),2.46–2.34(m,1H),1.98–1.88(m,2H),1.48(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例15：2-(2-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)乙酸(化合物15)
2-(2-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)acetic acid
第一步：5-(2-甲氧基-2-氧代亚乙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(15B)
tert-butyl 5-(2-methoxy-2-oxoethylidene)-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate
氮气，0℃将磷酸乙酸三甲酯(2.73g，15mmol)溶于50mL四氢呋喃加入有NaH(600mg，15mmol)和100mL四氢呋喃的三口烧瓶中，反应1h。将15A(2.11g，10mmol)溶于20mL四氢呋喃后加入体系并升至室温过夜。加入氯化铵水溶液淬灭反应，旋干体系中的THF后用乙酸乙酯萃取，旋干有机相将得到的粗产物15B约1.1g。
第二步：5-(2-甲氧基-2-氧乙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(15C)
tert-butyl 5-(2-methoxy-2-oxoethyl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate
将得到的15B粗产物溶于甲醇中，加入200mgPd/C(10％)，置换H2，室温下反应过夜，LCMS检测无原料剩余后抽滤去除Pd/C,将得到的滤液旋干，得到约15C粗产物约1g。
第三步：2-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)乙酸甲酯(15D)
methyl 2-(2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)acetate
将得到的15C粗产物溶于4N的HCl的二氧六环溶液15mL，室温反应过夜，直接旋干体系将得到的粗产物15D。
LC-MS(ESI):m/z＝170.2[M+H]+
第四步：2-(2-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)乙酸甲酯(15E)
methyl 2-(2-(2-chloro-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)acetate
将15D粗产物溶于DIPEA(3mL，18.2mmol)和2,4-二氯-6-三氟甲基嘧啶(0.9g，4.14mmol)，室温搅拌过夜，检测至原料消失后二氯甲烷萃取，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝2：1-1：1)得到标题化合物15E(690mg，20％4步总收率)。
LC-MS(ESI):m/z＝350.2[M+H]+
第五步：甲基2-(2-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)乙酸酯(15F)
methyl 2-(2-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)acetate
将化合物15E(690mg,2mmol)溶于30mL乙腈，加入DIPEA(1mL，6mmol)和(S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-盐(0.43g,4mmol)65℃反应16h，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1：1-1：2)得标题化合物15F(604mg,79％)。
LC-MS(ESI):m/z＝385.3[M+H]+
第六步：2-(2-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)乙酸(化合物15)
2-(2-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)acetic acid
在50mL的单口瓶中加入底物15F(604mg,1.6mmol)，溶于THF:H2O＝20mL:5mL的混合溶剂，加入LiOH(202mg，3eq)，点板检测至原料消失后旋干体系中的THF并加入20mL水稀释。用乙酸调节PH(Ph值约为7-8左右)至体系中析出大量的白色浑浊物，用乙酸乙酯：甲醇＝10:1的混合溶剂萃取，合并有机相，浓缩，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝2：1-1：10)，冷冻干燥得标题化合物15(210mg,36％)。
LC-MS(ESI):m/z＝371.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ5.98–6.14(m,1H),4.21–4.73(m,2H),4.06–3.84(m,2H),3.64(m,1H),2.67(m,1H),2.56–2.45(m,1H),2.45–2.33(m,1H),2.28–2.31(m,2H),2.02(m,1H),1.98–1.66(m,4H),1.45–1.49(m,3H),1.09–1.23(m,1H).
化合物16：(S)-2-(1-(2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸(化合物16)
(S)-2-(1-(2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl)acetic acid
第一步：2-(1-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸甲酯(16B)
methyl 2-(1-(2-chloro-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl)acetate
将化合物16A(1.0g,4.61mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，在0℃下加入2-(哌啶-4-基)乙酸甲酯(796mg,5.07mmol)和DIEA(1.78g,13.83mmol)。然后升至室温，反应2小时。TLC监测反应完全后,旋掉溶剂，粗品通过硅胶柱层析(PE/EA＝3/1)分离得到化合物16B(840mg,54％)。
LC-MS(ESI):m/z＝338.2[M+H]+.
第二步：甲基(S)-2-(1-(2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸酯(16C)
methyl(S)-2-(1-(2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl)acetate
将化合物16B(522mg,1.55mmol)溶于10毫升乙腈中，加入化合物(S)-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(333mg,3.1mmol)和碳酸钾(642mg,4.65mmol)，微波80℃反应一个小时,冷至室温，用EA萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩粗品通过硅胶柱层析(PE/EA＝1/1)分离得到化合物16C(410mg,71％)。
LC-MS(ESI):m/z＝373.2[M+H]+.
第三步：(S)-2-(1-(2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸(化合物16)
(S)-2-(1-(2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl)acetic acid
将化合物16C(410mg,1.1mmol)溶于10毫升甲醇和1毫升水中，加入氢氧化钠(133mg,3.3mmol)，室温搅拌，反应4小时。TLC监测反应完全后，浓缩加水稀释，用1N的盐酸水溶液将pH值调到6左右有白色固体析出，过滤，水洗，滤饼烘干得目标产品化合物16(308mg,78％)。
LC-MS(ESI):m/z＝359.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(br,1H)，6.46(s,1H)，4.38–4.30(m,3H)，3.88–3.82(m,2H)，2.89(t,J＝16Hz,2H),2.36–2.32(m,1H)，2.15(d,J＝8Hz,2H),1.91–1.71(m,4H),1.42(d,J＝8Hz,3H),1.12–1.08(m,2H).
实施例17：5-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-1-羧酸(化合物17)
5-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-5-azaspiro[2.4]heptane-1-carboxylic acid(compound 17)
第一步：5-(叔丁基)1-乙基5-氮杂螺环[2.4]庚烷-1,5-二甲酸酯(17B)
5-(tert-butyl)1-ethyl 5-azaspiro[2.4]heptane-1,5-dicarboxylate(17B)
将17A(1g，5.46mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入二聚乙酸铑(48mg，0.11mmol)，氮气保护，冰浴下缓慢滴加重氮乙酸乙酯(0.93g，8.19mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，滴加过程持续3h，室温反应过夜。浓缩反应液，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到标题化合物17B(1.1g,75％)。
LC-MS(ESI):m/z＝214.1[M+H-56]+.
第二步：5-氮杂螺环[2.4]庚烷-1-羧酸乙酯(17C)
ethyl 5-azaspiro[2.4]heptane-1-carboxylate(17C)
将17B(1.1g，4.08mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，滴加4M盐酸二氧六环(5mL)，室温反应过夜，将反应液浓缩得到标题化合物17C粗品(0.9g)，未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝170.1[M+H]+.
第三步：5-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-1-羧酸乙酯(17D)
ethyl 5-(2-chloro-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-5-azaspiro[2.4]heptane-1-carboxylate(17D)
将2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(0.78g，3.59mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，降温至-78℃，加入N,N-二异丙基乙胺(1.39g,10.77mmol)后，滴加上一步得到的17C粗品(0.9g)的二氯甲烷溶液(5mL)，该温度下继续反应1h。恢复至室温，浓缩除去溶剂，残留物加入20mL乙酸乙酯溶剂，先后用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝4:1)得到标题化合物17D(1.11g,89％)。
LC-MS(ESI):m/z＝350.1[M+H]+.
第四步：5-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-1-羧酸乙酯(17E)
ethyl 5-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-5-azaspiro[2.4]heptane-1-carboxylate(17E)
将17D(1.11g，3.17mmol)溶于乙腈(20mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.23g,9.51mmol)后，于冰浴下滴加(S)-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(340mg，4.75mmol)的乙腈溶液(3mL)，70℃反应过夜。冷却至室温，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到标题化合物17E(0.94g,77％)。
LC-MS(ESI):m/z＝385.2[M+H]+.
第五步：5-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-1-羧酸(化合物17)
5-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-5-azaspiro[2.4]heptane-1-carboxylic acid(compound 17)
将17E(0.94g，2.52mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冰浴下滴加一水氢氧化锂(0.53g，12.60mmol)的水溶液(6mL)，加毕室温反应4h。以2M氯化氢溶液调节PH至4左右，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)得到目标化合物17(0.78g,88％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.75(s,1H),4.25–4.15(m,1H),3.87–3.74(m,2H),3.65–3.58(m,2H),3.56–3.48(m,1H),3.45–3.38(m,1H),2.64–2.57(m,1H),2.11–1.92(m,2H),1.88–1.69(m,3H),1.70–1.62(m,1H),1.24(d,J＝7.9Hz,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝357.1[M+H]+.
实施例18：2-((1R，5S，6R)-3-(5-(异噻唑-4-基)-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸(化合物18)
2-((1R,5S,6R)-3-(5-(isothiazol-4-yl)-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid
第一步：2-((1R，5S，6R)-3-(5-(4-氟苯基)-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(化合物18A)
methyl 2-((1R,5S,6R)-3-(5-(isothiazol-4-yl)-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate
将原料30B(400mg,0.806mmol)，异噻唑-4-硼酸嚬哪醇酯(340mg,1.613mmol)，碳酸钾(226mg,1.613mmol)，二氯[1,1'-双(耳叔丁基膦)二茂铁钯(II)(52mg,0.08mmol)加入1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中，氮气保护，加热至110℃搅拌6小时，LCMS监测原料反应完全，冷却，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～7：1)纯化分离得到标题化合物18A(40mg，产率11％)。
LCMS m/z＝454.1[M+1]+.
第二步：2-((1R，5S，6R)-3-(5-(异噻唑-4-基)-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸(化合物18)
2-((1R,5S,6R)-3-(5-(isothiazol-4-yl)-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid
将原料18A(40mg,0.088mmol)溶解于无水甲醇(5mL)溶剂中，然后加入用1mL水溶解的氢氧化钠(18mg,0.441mmol)，25℃搅拌反应3小时，TLC监测原料反应完全，将反应液浓缩至干后，加水用6M盐酸调pH至2～3，用EA萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～1：2)纯化分离得到标题化合物18(18mg，产率46％)。
LCMS m/z＝440.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(s,1H),8.37(s,1H),4.42-4.48(m,1H),3.91-4.04(m,2H),3.33-3.39(m,2H),3.13-3.18(m,2H),2.40-2.44(m,1H),2.06-2.07(m,2H),1.97-1.99(m,1H),1.51(d,3H),1.32-1.34(m,2H),0.86-0.90(m,1H).
实施例19：2-((1R，5S，6R)-3-(6-(三氟甲基)-2-((S)-2-(三氟甲基)氮杂环丁-1-基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸和2-((1R，5S，6S)-3-(6-(三氟甲基)-2-((R)-2-(三氟甲基)氮杂环丁-1-基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸(化合物19异构体1和异构体2)
2-((1R,5S,6R)-3-(6-(trifluoromethyl)-2-((S)-2-(trifluoromethyl)azetidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid and2-((1R,5S,6S)-3-(6-(trifluoromethyl)-2-((R)-2-(trifluoromethyl)azetidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid
化合物28通过手性HPLC拆分得化合物化合物19异构体1和异构体2(手性HPLC拆分方法：仪器名称:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱:ChiralCel OJ,250×30mm I.D.,10μm；流动相:A for CO2 and B for Methanol(0.1％NH3H2O)；梯度:B 10％；流速:60mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；吸收波长:220nm循环时间：～4min)。
化合物19异构体1保留时间：1.548min。
LC-MS(ESI):m/z＝411.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(br,1H)，6.31(s,1H)，4.88(d,J＝8Hz,1H),3.97(t,J＝8Hz,2H),3.84–3.75(m,1H)，3.63–3.61(m,1H)，3.49–3.45(m,2H),2.51–2.49(m,1H),2.42–2.26(m,3H),1.58(d,J＝16Hz,2H),0.71(s,1H).
化合物19异构体2保留时间：1.822min。
LC-MS(ESI):m/z＝411.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(br,1H)，6.31(s,1H)，4.88(d,J＝8Hz,1H),3.97(t,J＝8Hz,2H),3.84–3.75(m,1H)，3.63–3.61(m,1H)，3.49–3.45(m,2H),2.51–2.49(m,1H),2.42–2.26(m,3H),1.58(d,J＝16Hz,2H),0.71(s,1H).
实施例20：2-((1R，5S，6R)-3-(5-乙炔基-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸(化合物20)
2-((1R,5S,6R)-3-(5-ethynyl-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid
第一步：2-((1R，5S，6R)-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)-5-((三甲基硅基)乙炔基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(化合物20A)
methyl 2-((1R,5S,6R)-3-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)-5-((trimethylsilyl)ethynyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate
将原料30B(350mg,0.706mmol)，乙炔基三甲基硅烷(346mg,3.53mmol)，三乙胺(357mg,3.53mmol)，四三苯基膦钯(81mg,0.07mmol)，碘化亚铜(29mg,0.15mmol)，加入DMF(5mL)中，氮气保护，加热至60℃搅拌16小时，冷却，加水稀释后用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～7：1)纯化分离得到标题化合物20A的粗品(50mg，产率15％)。
LCMS m/z＝467.2[M+1]
第二步：2-((1R，5S，6R)-3-(5-乙炔基-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸(化合物20)
2-((1R,5S,6R)-3-(5-ethynyl-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid
将原料20A(50mg,0.11mmol)溶解于无水甲醇(5mL)溶剂中，然后加入用1mL水溶解的氢氧化钠(22mg,0.55mmol)，25℃搅拌反应3小时，TLC监测原料反应完全，将反应液浓缩至干后，加水用1M盐酸调pH至6～7，用EA萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～1：2)纯化分离得到标题化合物20(4mg，产率9％)。
LCMS m/z＝381.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.34-4.47(m,3H),3.94-4.03(m,3H),3.70-7.73(m,1H),3.48(s,1H),2.32-2.41(m,3H),1.90-1.95(m,1H),1.40-1.49(m,5H),0.88-0.92(m,1H).
实施例21：2-((1R，5S，6R)-3-(2-((S)-2-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸和2-((1R，5S，6S)-3-(2-((R)-2-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸(化合物21异构体1和异构体2)
2-((1R,5S,6R)-3-(2-((S)-2-(difluoromethyl)azetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acidand 2-((1R,5S,6S)-3-(2-((R)-2-(difluoromethyl)azetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid
第一步：3-(苄基氨基)-4,4-二氟-2-烯酸乙酯(化合物21B)
Ethyl-3-(benzylamino)-4,4-difluorobut-2-enoate
室温下，将化合物21A(30g,180.59mmol)溶于甲苯(300mL)中、加入对甲苯磺酸(1.55g,9.03mmol)，100℃反应4小时。将反应液浓缩干，加入乙酸乙酯(200mL)溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL×1)洗，有机相浓缩干，得得化合物21B(40g,收率87％)。
第二步：3-(苄基氨基)-4,4-二氟丁酸乙酯(化合物21C)
ethyl 3-(benzylamino)-4,4-difluorobutanoate
于15-35℃间，将硼氢化钠(20.75g,548.45mmol)分批加入醋酸(600mL)中，加完后，搅拌半小时。将化合物21B(40g,156.7mmol)于15-35℃间滴加至其中，自然升至室温反应16小时。将反应液倒入水(2.5L)中，乙酸乙酯(600mL×1)萃取，有机相用碳酸氢钠饱和溶液(500mL×2)洗至中性，有机相浓缩干。得化合物21C(31g,收率77％)。
LC-MS(ESI):m/z＝258.3.[M+H]+.
第三步：3-(苄基氨基)-4,4-二氟丁醇(化合物21D)
3-(benzylamino)-4,4-difluorobutan-1-ol
将化合物21C(31g,120.49mmol)加入THF(300mL)中，于15-40℃间，将氢化铝锂(5.5g,144.59mmol)分批加入，加完后，反应3小时。将水(10.5mL)滴加至其中，过滤，滤饼用乙酸乙酯(100mL)淋洗，有机相浓缩干，得化合物21D(22g,收率85％)
第四步：N-苄基-4-氯-1,1-二氟丁胺(化合物21E)
N-benzyl-4-chloro-1,1-difluorobutan-2-amine
室温下，将化合物21D(22g,102.21mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，0-10℃间将氯化亚砜(15g,122.65mmol)滴加至反应液中，然后加热至40℃，反应5小时，将反应液浓缩干，用乙酸乙酯(150mL)溶解，碳酸氢钠饱和溶液(100mL×1)洗，有机相浓缩干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝10:1-5:1),得化合物21E(20g,收率84％)
第五步：1-苄基-2-(二氟甲基)氮杂环丁烷(化合物21F)
1-benzyl-2-(difluoromethyl)azetidine
室温下，将化合物21E(20g,85.58mmol)溶于四氢呋喃(300mL)中，0-10℃间将双三甲基硅基胺基锂(103mL,103mmol)滴加至反应液中，然后加热至80℃，反应5小时，将反应液倒入水(1L)中，用乙酸乙酯(300mL×1)萃取，有机相浓缩干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝10:1-5:1)，得化合物21F(13g,收率77％)
LC-MS(ESI):m/z＝198.2[M+H]+.
第六步：1-苄基-2-(二氟甲基)N-杂环丁烷三氟乙酸盐(化合物21G)
1-benzyl-2-(difluoromethyl)N-heterocyclic butane trifluoroacetate
室温下，将化合物21F(3g,15.21mmol)溶于乙醇(60mL)中，加入10％钯碳(0.5g)，氢气置换并导入，室温反应16小时，将三氟乙酸(2.1g，18.42mmol)加入其中，将反应液过滤，有机相浓缩干,得化合物21G(3g,收率89％)
LC-MS(ESI):m/z＝108.1[M+H]+.
第七步：甲基-2-((1R，5S，6s)-3-(2-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸酯(化合物21H)
Methyl-2-((1R,5S,6s)-3-(2-(2-(difluoromethyl)azetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate
室温下，将2-((1R，5S，6s)-3-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(参照专利WO2017115205A1合成得到)(0.4g,1.1mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，加入化合物21G(0.61g,2.75mmol)、二异丙基乙胺(0.71g,5.5mmol)，加热至120℃封管反应24小时，将反应液倒入水(100mL)中，乙酸乙酯(50mL×1)萃取，有机相浓缩干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝5:1-1:1)，得化合物21H(0.4g,收率84％)
LC-MS(ESI):m/z＝406.2[M+H]+.
第八步：2-((1R，5S，6R)-3-(2-((S)-2-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸和2-((1R，5S，6S)-3-(2-((R)-2-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸(化合物21异构体1和异构体2)
2-((1R,5S,6R)-3-(2-((S)-2-(difluoromethyl)azetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acidand 2-((1R,5S,6S)-3-(2-((R)-2-(difluoromethyl)azetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid
室温下，将化合物21H(0.4g,0.92mmol)溶于乙醇(5mL)和水(10mL)中，加入氢氧化锂(120mg,2.76mmol)，室温反应2小时，将水(50mL)加入其中，用醋酸调节PH约6-7，乙酸乙酯(50mL×1)萃取，有机相浓缩干，手性制备分离，分离条件(制备仪器：Waters 150Mgm)；制备柱:DAICEL CHIRALPAK OJ(250mm*30mm,10μm)；流动相：A为CO2，B为乙醇(0.1％NH3H2O)；梯度洗脱：B10％；洗脱时间：2.1min；流速140mL/min；柱温：35℃，得化合物21异构体1(148mg,保留时间：0.60min，收率76％)；化合物21异构体2(164mg,保留时间：0.76min，收率83％)。
LC-MS(ESI):m/z＝393.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3COCD3)δ6.51-6.22(m,1H),6.20(m,1H),4.64-4.58(m,1H),4.05-3.92(m,3H),3.67-3.53(m,3H),2.52-2.38(m,2H),2.34-2.32(m,2H),1.68-1.64(m,2H),0.90-0.86(m,1H)。
化合物21异构体2：LC-MS(ESI):m/z＝393.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3COCD3)δ6.51-6.22(m,1H),6.20(m,1H),4.64-4.58(m,1H),4.05-3.92(m,3H),3.67-3.53(m,3H),2.57-2.38(m,2H),2.34-2.32(m,2H),1.68-1.64(m,2H),0.90-0.86(m,1H)。
实施例22：2-(((1R，5S，6R))-3-(5-(4-氰基苯基)-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-基)乙酸(化合物22)
2-((1R,5S,6R)-3-(5-(4-cyanophenyl)-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid
第一步：甲基2-((1R，5S，6R)-3-(5-(4-氰基苯基)-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基6-基)乙酸酯(22B)
methyl 2-((1R,5S,6R)-3-(5-(4-cyanophenyl)-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate
在50mL的单口瓶中加入化合物30B(300mg,0.6mmol)和1,4-二氧六环(5mL)，依次向其中加入化合物22A(88mg,0.6mmol)，碳酸钾(170mg,1.2mmol)，二氯[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁钯(II)(39mg,0.06mmol)，水(0.5mL)。氮气置换三次，随后升温至100摄氏度反应6个小时。加入硅胶拌样，柱层析(PE：EA＝2:1)得化合物22B(59mg，28％)。
LC-MS(ESI):m/z＝472.2[M+H]+.
第二步：2-(((1R，5S，6R))-3-(5-(4-氰基苯基)-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-基)乙酸(化合物22)
2-((1R,5S,6R)-3-(5-(4-cyanophenyl)-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid
在50mL的单口瓶中加入22B(59mg,0.13mmol)，甲醇(5mL)溶解，加入氢氧化钠(16mg,0.39mmol)的水(0.5mL)溶液，室温反应过夜，制备分离得化合物22(0.005g，8.41％)。
制备HPLC分离方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含1％TFA)，b.梯度洗脱，流动相A含量从15％-70％，c.流量12mL/min。d洗脱时间15min。保留时间：13.5min。
LC-MS(ESI):m/z＝458.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,2H),7.51(dd,2H),4.31–4.21(m,1H),4.15(s,1H),3.20(d,2H),3.13(s,2H),2.14–2.03(m,2H),2.03–1.80(m,2H),1.24(d,4H),1.17(d,1H),0.90–0.81(m,1H),0.57(d,1H).
实施例23：2-(3-(6-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸(化合物23的异构体1、异构体2、异构体3、异构体4)
2-((1R,5S,6S)-3-(6-(trifluoromethyl)-2-((S)-2-(trifluoromethyl)azetidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid
2-((1R,5S,6R)-3-(6-(trifluoromethyl)-2-((R)-2-(trifluoromethyl)azetidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid
2-((1R,5S,6R)-3-(6-(trifluoromethyl)-2-((S)-2-(trifluoromethyl)azetidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid
2-((1R,5S,6S)-3-(6-(trifluoromethyl)-2-((R)-2-(trifluoromethyl)azetidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid
第一步：2-(3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸乙酯盐酸盐
ethyl 2-(3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate hydrochloride
将化合物23A(5.0g,18.5mmol)溶于乙醇中，加入12N的盐酸(1.6mL)，再加入10％的湿Pd/C(1.0g)，在氢气的环境下，70度反应4小时。冷至室温，滤掉Pd/C，旋干溶液得产品盐酸盐23B(3.92g，产率96％)直接用于下一步反应。
LCMS m/z＝184.1[M+1]+。
第二步：2-(3-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸乙酯
ethyl 2-(3-(2-chloro-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate
将化合物2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(2.91g,13.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，在0℃下加入23B(3.24g,14.76mmol)和DIEA(5.19g,40.26mmol)。然后升至室温，反应2小时。TLC监测反应完全后,旋掉溶剂，粗品通过硅胶柱层析(PE/EA＝10/1)分离得到化合物23C(4.42g,90％)。
LCMS m/z＝364.2[M+1]+.
第三步：乙酸乙酯2-((1R，5S，6R)-3-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)和乙酸乙酯2-((1R，5S，6S)-3-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)(23C-P1和23C-P2)
ethyl 2-((1R,5S,6R)-3-(2-chloro-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate
ethyl 2-((1R,5S,6S)-3-(2-chloro-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate
化合物23C通过手性HPLC拆分得化合物23C-P1和化合物23C-P2(手性HPLC拆分方法：仪器名称:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm；流动相:A for CO2 and B for Ethanol；梯度:B 15％；流速:60mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；吸收波长:220nm循环时间：～6min)。
化合物23C-P1保留时间：1.230min
LC-MS(ESI):m/z＝364.1[M+H]+.
化合物23C-P2保留时间：2.336min
LC-MS(ESI):m/z＝364.2[M+H]+.
第四步：乙基2-((1R，5S，6R)-3-(6-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸酯(23D)
ethyl 2-((1R,5S,6R)-3-(6-(trifluoromethyl)-2-(2-(trifluoromethyl)azetidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate
将化合物23C-P1(1.1g,3.0mmol)溶于6毫升NMP中，加入化合物2-(三氟甲基)氮杂环丁烷三氟乙酸盐(1.34g,6.0mmol)和碳酸钾(1.66g,12mmol)，封管140度反应5个小时,冷至室温，加水崔灭，用EA萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩粗品通过硅胶柱层析(PE/EA＝2/1)分离得到化合物23D(1.25g,92％)。
LC-MS(ESI):m/z＝453.2[M+H]+.
第五步：2-((1R，5S，6S)-3-(6-(三氟甲基)-2-((S)-2-(三氟甲基)氮杂环丁-1-基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸
2-((1R，5S，6R)-3-(6-(三氟甲基)-2-((R)-2-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸
2-((1R,5S,6S)-3-(6-(trifluoromethyl)-2-((S)-2-(trifluoromethyl)azetidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid2-((1R,5S,6R)-3-(6-(trifluoromethyl)-2-((R)-2-(trifluoromethyl)azetidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid
将化合物23D(1.25g,2.8mmol)溶于10毫升甲醇和4毫升水中，加入氢氧化钠(332mg,8.3mmol)，室温搅拌，反应4小时。TLC监测反应完全后，浓缩加水稀释，用1N盐酸水溶液将pH值调到6左右有固体析出，过滤，水洗，滤饼烘干得目标产品化合物23E(1.1g,93％)。手性拆分条件：仪器名称:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱:Chiralcel OJ-3
150×4.6mm I.D.,3um；流动相:A:CO2 B:ethanol(0.05％DEA)；梯度:5％to 40％of B in 5min and hold 40％for 2.5min,then 5％of B for 2.5min；流速:2.5mL/min；柱压:1500psi；柱温:35℃；吸收波长:254nm。得到化合物23异构体1(保留时间为2.108min)(385mg，产率30.8％)和化合物23异构体2(保留时间为2.805min)(396mg，产率31.9％)。
参照化合物23异构体1和异构体2的合成方法，通过23C-P2(1.1g,3.0mmol)为原料合成得到化合物23异构体3(保留时间为2.015min，389mg,产率：33％),化合物13异构体4(保留时间为2.505min,322mg,产率：27.3％)。
23C-P1、23C-P2结构如下：
化合物23异构体1、化合物23异构体2、化合物23异构体3、化合物23异构体4的结构为如下结构中的一个：
化合物23异构体1 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),6.46(s,1H),4.96-4.91(m,1H),4.02–3.99(m,2H),3.76-3.50(m,4H),2.59–2.49(m,4H),2.41-2.32(m,1H),2.16(d,J＝8,2H),2.08-2.07(m,1H),1.39-1.34(m,1H).
LCMS m/z＝425.2[M+1]+。
化合物23异构体2 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),6.46(s,1H),4.96-4.91(m,1H),4.02–3.99(m,2H),3.76-3.50(m,4H),2.59–2.49(m,4H),2.41-2.32(m,1H),2.16(d,J＝8,2H),2.08-2.07(m,1H),1.39-1.34(m,1H).
LCMS m/z＝425.2[M+1]+。
化合物23异构体3 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.45(s,1H),4.95-4.88(m,1H),4.00(t,J＝8,2H),3.80-3.59(m,4H),2.59–2.57(m,3H),2.44–2.28(m,4H),1.99–1.93(m,1H),1.34-1.28(m,1H).
LCMS m/z＝425.2[M+1]+.
化合物23异构体4 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.45(s,1H),4.95-4.88(m,1H),4.00(t,J＝8,2H),3.80-3.59(m,4H),2.59–2.57(m,3H),2.44–2.28(m,4H),1.99–1.93(m,1H),1.34-1.28(m,1H).
LCMS m/z＝425.2[M+1]+.
实施例24：2-((1R，5S，6R)-3-(2-(((S)-1-环丙基乙基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸(化合物24)
2-((1R,5S,6R)-3-(2-(((S)-1-cyclopropylethyl)amino)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid
第一步：2-((1R，5S，6R)-3-(2-((S)-1-环丙基乙基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(24A)
Methyl-2-((1R,5S,6R)-3-(2-(((S)-1-cyclopropylethyl)amino)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate
将2-((1R，5S，6s)-3-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(int-1)(233mg,0.694mmol)和(S)-1-环丙基-1-胺盐酸盐(126mg,1.04mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮中(4mL)，再加入N，N-二异丙基乙胺(358mg,2.776mmol)，升温至180℃微波反应0.5小时，冷却至室温，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物得到标题化合物粗品24A(260mg，产率97.4％)。
LCMS m/z＝385.2[M+1]
第二步：2-((1R，5S，6R)-3-(2-(((S)-1-环丙基乙基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸(化合物24)
2-((1R,5S,6R)-3-(2-(((S)-1-cyclopropylethyl)amino)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid
A将2-((1R，5S，6R)-3-(2-((S)-1-环丙基乙基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(24A)(81mg,0.21mmol)和氢氧化钠(34mg,0.843mmol)溶于甲醇(4mL)和水(1mL)中，室温搅拌过夜。浓缩除去甲醇，用2N的盐酸调PH至5-6，加乙酸乙酯(20mL)萃取，乙酸乙酯相浓缩至干，用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.1％三氟乙酸的去离子水(A)，含0.1％三氟乙酸的乙腈(B)，梯度洗脱，B含量＝5％～70％，洗脱时间15min，流速12mL/min，柱温：30℃，保留时间：7.25min)得到标题化合物24(16mg，产率20.5％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),7.30(s,1H),5.99(s,1H),4.06-4.00(m,1H),3.72-3.65(m,3H),3.48-3.44(m,1H),2.42-2.36(m,2H),1.70(s,2H),1.32-1.30(d,3H),1.06-1.01(m,1H),0.96-0.93(m,1H),0.52-0.50(m,2H),0.36-0.34(m,1H),0.24-0.20(m,1H).
LCMS m/z＝371.3[M+1]
实施例25：2-((1R，5S，6R)-3-(2-((S)-1-环丙基乙基)(甲基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸(化合物25)
2-((1R,5S,6R)-3-(2-(((S)-1-cyclopropylethyl)(methyl)amino)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid
第一步：2-((1R，5S，6R)-3-(2-((S)-1-环丙基乙基)(甲基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸甲酯(25A)
Methyl-2-((1R,5S,6R)-3-(2-(((S)-1-cyclopropylethyl)(methyl)amino)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate
将2-((1R，5S，6R)-3-(2-((S)-1-环丙基乙基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(24
A)(160mg,0.417mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺中(4mL)，再加入氢化钠(60％)(100mg,2.5mmol)，搅拌30分钟，再加入碘甲烷(355mg,2.5mmol)，加毕，室温搅拌过夜。滴加水(20mL)淬灭反应，加乙酸乙酯(30mL)萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，得到标题化合物(25A)(68mg，产率40.9％)。
LCMS m/z＝399.2[M+1]
第二步：2-((1R，5S，6R)-3-(2-((S)-1-环丙基乙基)(甲基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸(化合物25)
2-((1R,5S,6R)-3-(2-(((S)-1-cyclopropylethyl)(methyl)amino)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid
将2-((1R，5S，6R)-3-(2-((S)-1-环丙基乙基)(甲基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸甲酯(25A)(68mg,0.17mmol)和氢氧化钠(28mg,0.68mmol)溶于甲醇(4mL)和水(1mL)中，室温搅拌过夜。浓缩除去甲醇，用2N的盐酸调PH至5-6，加乙酸乙酯(20mL)萃取，乙酸乙酯相浓缩至干，用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.1％三氟乙酸的去离子水(A)，含0.1％三氟乙酸的乙腈(B)，梯度洗脱，B含量＝5％～70％，洗脱时间15min，流速12mL/min，柱温：30℃，保留时间：9.26min)得到标题化合物25(24mg，产率36.9％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(s,1H),6.01(s,1H),4.15-4.08(m,1H),3.95-3.70(m,2H),3.61-3.57(m,2H),3.16(s,3H),2.41-2.38(m,2H),1.65(s,2H),1.25-1.23(d,3H),1.00-0.93(m,2H),0.65-0.59(m,1H),0.47-0.41(m,1H),0.37-0.25(m,2H).
LCMS m/z＝385.1[M+1]
实施例26：2-((1R，5S，6S)-3-(2-(((R)-1-环丙基乙基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸(化合物26)
2-((1R,5S,6S)-3-(2-(((R)-1-cyclopropylethyl)amino)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid
第一步：2-((1R，5S，6S)-3-(2-(((R)-1-环丙基乙基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(26A)
Methyl-2-((1R,5S,6S)-3-(2-(((R)-1-cyclopropylethyl)amino)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-
yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate
将2-((1R，5S，6s)-3-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(int-1)(135mg,0.402mmol)和(R)-1-环丙基-1-胺盐酸盐(73mg,0.603mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮中(4mL)，再加入N，N-二异丙基乙胺(207mg,1.608mmol)，升温至180℃微波反应0.5小时，冷却至室温，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物得到标题化合物(26A)粗品(110mg，产率71.4％)。
LCMS m/z＝385.2[M+1]
第二步：2-((1R，5S，6S)-3-(2-(((R)-1-环丙基乙基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸(化合物26)
2-((1R,5S,6S)-3-(2-(((R)-1-cyclopropylethyl)amino)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid
将2-((1R，5S，6S)-3-(2-(((R)-1-环丙基乙基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(26A)(110mg,0.286mmol)和氢氧化钠(100mg,1.145mmol)溶于甲醇(4mL)和水(1mL)中，室温搅拌过夜。浓缩除去甲醇，用2N的盐酸调PH至5-6，加乙酸乙酯(20mL)萃取，乙酸乙酯相浓缩至干，用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.1％三氟乙酸的去离子水(A)，含0.1％三氟乙酸的乙腈(B)，梯度洗脱，B含量＝5％～70％，洗脱时间15min，流速12mL/min，柱温：30℃，保留时间：7.26min)得到标题化合物26(40mg，产率37.7％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.47(s,1H),9.07(s,1H),6.04(s,1H),4.07-4.01(m,1H),3.74-3.68(m,3H),3.47-3.42(m,1H),2.49-2.32(m,2H),1.73(s,2H),1.33-1.31(d,3H),1.08-1.03(m,1H),0.96-0.94(m,1H),0.54-0.51(m,2H),0.35-0.32(m,1H),0.23-0.20(m,1H).
LCMS m/z＝371.3[M+1]
实施例27：2-((1R，5S，6R)-3-(2-((S)-1-苯乙基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸(化合物27)
2-((1R,5S,6R)-3-(2-(((S)-1-phenylethyl)amino)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid
第一步：甲基-2-((1R，5S，6R)-3-(2-((S)-1-苯乙基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸酯(27A)
Methyl-2-((1R,5S,6R)-3-(2-(((S)-1-phenylethyl)amino)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate
室温下，将化合物int-1(150mg,0.45mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(3mL)中、加入(S)-1-苯基乙胺(65mg,0.54mmol)、二异丙基乙胺(120mg,0.9mmol)，微波加热至120℃反应2小时，将反应液倒入水(50mL)中，乙酸乙酯(20mL×1)萃取，有机相浓缩干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝10:1-5:1)，得化合物27A(110mg,y＝58％)。
LC-MS(ESI):m/z＝421.2[M+H]+.
第二步：2-((1R，5S，6R)-3-(2-((S)-1-苯乙基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸(化合物27)
2-((1R,5S,6R)-3-(2-(((S)-1-phenylethyl)amino)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid
室温下，将化合物27A(110mg,0.26mmol)溶于乙醇(2mL)和水(6mL)中，加入氢氧化钠(52mg,1.3mmol)，室温反应3小时，将水(10mL)加入其中，用3N盐酸，调节PH约5-6，有固体析出，过滤，固体干燥，得化合物27(80g,y＝76％)
LC-MS(ESI):m/z＝407.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.36-7.35(m,2H),7.29-7.26(m,2H),7.19-7.15(m,1H),5.98(s,1H),5.07-5.06(m,1H),3.92-3.43(m,4H),2.30-2.28(m,2H),1.57(s,2H),1.49-1.47(m,3H),0.78(s,1H)。
实施例28：2-((1R，5S，6s)-3-(6-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)氮杂环丁-1-基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸(化合物28)
2-((1R,5S,6s)-3-(6-(trifluoromethyl)-2-(2-(trifluoromethyl)azetidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid
第一步：(Z)-3-(苄胺基)-4,4,4-三氟-2-烯酸乙酯(28B)
ethyl(Z)-3-(benzylamino)-4,4,4-trifluorobut-2-enoate
在1L的反应瓶中，将苄胺(23.6g,220mmol)加入到氯仿(300mL)中，慢慢加入TFA(25.1g,220mmol)，搅拌5分钟，再将原料28A(36.8g,200mmol)溶在氯仿(100mL)中加入，回流反应过夜，反应完后旋干，加入甲基叔丁基醚，用薄薄的一层硅胶过滤，滤液旋干，得到化合物28B(11.3g，产率21％)。
LC-MS(ESI):m/z＝274.2[M+H]+.
第二步：3-(苄基氨基)-4,4,4-三氟丁烷-1-醇(28C)
3-(benzylamino)-4,4,4-trifluorobutan-1-ol
在500mL的反应瓶中，将化合物28B(11.3g,41.4mmol)加入到THF(150mL)中，再加入乙醇(19.1g,414mmol),冰浴下加入硼氢化钠(1.57g,41.4mmol)，回流5小时，再继续加入硼氢化钠(1.0eq),反复两次，再回流反应48h，反应完后用氯化铵水溶液崔灭，用EA萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)分离提纯得到化合物28C(2.1g,22％)。
LC-MS(ESI):m/z＝234.1[M+H]+.
第三步：N-苄基-4-氯-1,1,1-三氟丁烷-2-胺(28D)
N-benzyl-4-chloro-1,1,1-trifluorobutan-2-amine
将化合物28C(2.1g,9.0mmol)溶于干燥的DCM(30mL)中，在冰浴的条件下慢慢加入氯化亚砜(2mL)，回流反应5h。用冰水崔灭反应，用EA萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)分离提纯得到化合物28D(1.55g,69％)。
LC-MS(ESI):m/z＝252.2[M+H]+.
第四步：1-苄基-2-(三氟甲基)氮杂环丁烷(28E)
1-benzyl-2-(trifluoromethyl)azetidine
将化合物28D(1.55g,6.2mmol)溶于干燥的THF(20mL)中，氮气保护,0度条件下，再加入LiHMDS(13.6mL,1.0mol/L),加完升至室温再加热至回流,反应4小时。冷至室温，用冰水崔灭反应，用EA萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)分离提纯得到化合物28E(620mg,47％)。
LC-MS(ESI):m/z＝216.2[M+H]+.
第五步：2-(三氟甲基)氮杂环丁烷三氟乙酸盐(28F)
2-(trifluoromethyl)azetidine trifluoroacetic acid
将化合物28E(750mg,3.5mmol)溶于10毫升乙醇中，加入(Boc)2O(763mg,3.5mmol)，室温搅拌，反应过夜。LCMS监测反应完全后，过滤浓缩反应液，加入二氯甲烷10毫升和三氟乙酸2毫升，室温反应30分钟，浓缩得化合物28F(680mg,87％)。
LC-MS(ESI):m/z＝126.2[M+H]+.
第六步：甲基2-((1R，5S，6s)-3-(6-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)氮杂环-1-基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸酯(28G)
methyl 2-((1R,5S,6s)-3-(6-(trifluoromethyl)-2-(2-(trifluoromethyl)azetidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate
将化合物Int-1(400mg,1.2mmol)溶于5毫升NMP中，加入化合物5F(535mg,2.4mmol)和碳酸钾(497mg,3.6mmol)，微波140度反应一个小时,冷至室温，加水崔灭，用EA萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩粗品通过硅胶柱层析(PE/EA＝1/1)分离得到化合物28G(200mg,39％)。
LC-MS(ESI):m/z＝425.2[M+H]+.
第七步：2-((1R，5S，6s)-3-(6-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)氮杂环丁-1-基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸(28)
2-((1R,5S,6s)-3-(6-(trifluoromethyl)-2-(2-(trifluoromethyl)azetidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid
将化合物28G(200mg,0.47mmol)溶于5毫升甲醇和2毫升水中，加入氢氧化钠(57mg,1.42mmol)，室温搅拌，反应4小时。TLC监测反应完全后，浓缩加水稀释，用1N盐酸水溶液将pH值调到6左右有白色固体析出，过滤，水洗，滤饼烘干得目标产品化合物28(145mg,75％)。
LC-MS(ESI):m/z＝411.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(br,1H)，6.31(s,1H)，4.88(d,J＝8Hz,1H),3.97(t,J＝8Hz,2H),3.84–3.75(m,1H)，3.63–3.61(m,1H)，3.49–3.45(m,2H),2.51–2.49(m,1H),2.42–2.26(m,3H),1.58(d,J＝16Hz,2H),0.71(s,1H).
实施例29:2-((1R，5S，6R)-3-(6-(环丙基二氟甲基)-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸(化合物29)
2-((1R,5S,6R)-3-(6-(cyclopropyldifluoromethyl)-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid
第一步：环丙基(2,6-二氯嘧啶-4-基)甲酮(化合物29B)
cyclopropyl(2,6-dichloropyrimidin-4-yl)methanone
将原料29A(15g,72.46mmol)溶解于干燥的THF(150mL)溶剂中，氮气保护，-78℃下缓慢滴入乙基溴化镁格式试剂(86.95mL,86.95mmol,1M)，滴完后，保持此温度反应3小时，反应完后，用饱和的氯化铵溶剂淬灭反应，EA萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～10：1)纯化分离得到产物29B(2.5g，产率16％)。
LCMS m/z＝217.0[M+1]
第二步：2,4-二氯-6-(环丙基二氟甲基)嘧啶(化合物29C)
2,4-dichloro-6-(cyclopropyldifluoromethyl)pyrimidine
将原料29B(2g,9.21mol)溶解于二氯甲烷(40mL)溶剂中，然后加入DAST试剂(5.94g,36.84mmol)，氮气保护，25℃搅拌反应16小时，反应完毕后，将反应物加入冰水中淬灭，用DCM萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～10：1)纯化分离得到产物29C(500mg，产率23％)。
第三步：2-((1R，5S，6s)-3-(2-氯-6-(环丙基二氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(化合物29D)
methyl 2-((1R,5S,6s)-3-(2-chloro-6-(cyclopropyldifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate
将原料29C(200mg,0.84mol)加入二氯甲烷(10mL)溶剂中，-78℃下加入原料int-e(120mg,0.76mol),加完后再缓慢加入DIPEA(330mg,2.52mol)，并在此温度下搅拌15分钟，然后升至室温，继续搅拌15分钟，LCMS监测原料反应完全，加水淬灭后，DCM萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～5：1)纯化分离得产物29D(150mg，产率50％).
LCMS m/z＝358.1[M+1]
第四步：2-((1R，5S，6R)-3-(6-(环丙基二氟甲基)-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸甲酯(化合物29E)
methyl 2-((1R,5S,6R)-3-(6-(cyclopropyldifluoromethyl)-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate
将原料29D(150mg,0.42mol),(S)-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(60mg,0.84mmol)和DIPEA(0.21mL,1.26mmol)加入溶剂乙腈(7mL)中，然后加热至65℃搅拌10小时，LCMS监测原料反应完全，冷却，将反应液浓缩后加水稀释，用EA萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析纯化分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～7：1)得到产物29E(90mg，产率55％)。
LCMS m/z＝393.2[M+1]
第四步：2-((1R，5S，6R)-3-(6-(环丙基二氟甲基)-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸(化合物29)
2-((1R,5S,6R)-3-(6-(cyclopropyldifluoromethyl)-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid
将原料29E(90mg,0.23mmol)溶解于无水甲醇(5mL)溶剂中，然后加入用1mL水溶解的氢氧化钠(46mg,1.15mmol)，25℃搅拌反应3小时，TLC监测原料反应完全，将反应液浓缩至干后，加水用6M盐酸调pH至2～3，用EA萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～1：10)纯化分离得到产物29(30mg，产率34％)。
LCMS m/z＝379.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.84(s,1H),4.38-4.43(m,1H),3.90-3.99(m,2H),3.46-3.89(m,2H),3.43-3.45(m,2H),2.30-2.38(m,3H),1.90-1.96(m,1H),1.72-1.74(m,1H),1.54-1.56(m,2H),1.49(d,3H),0.93-0.95(m,1H),0.73-0.74(m,2H),0.57-0.72(m,2H).
实施例30:2-((1R，5S，6R)-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-苯基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸(化合物30)
2-((1R,5S,6R)-3-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-5-phenyl-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid
第一步：2-((1R，5S，6R)-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸甲酯(化合物30A)
methyl 2-((1R,5S,6R)-3-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate
将原料int-1(1.7g,5.06mmol),(S)-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(720mg,10.13mmol)和DIPEA(2.52mL,15.19mmol)加入溶剂乙腈(20mL)中，然后加热至65℃搅拌5小时，LCMS监测原料反应完全，冷却，将反应液浓缩后加水稀释，用EA萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析纯化分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～7：1)得到产物30A(1.8g，产率96％)。
LCMS m/z＝371.2[M+1]
第二步：2-((1R，5S，6R)-3-(5-碘-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(化合物30B)
methyl 2-((1R,5S,6R)-3-(5-iodo-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate
将原料30A(600mg,1.62mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)溶剂中，然后加入NIS(730mg,3.24mmol)，25℃搅拌反应，TLC监测原料反应完全，加入亚硫酸钠溶液淬灭未反应完的NIS，DCM萃取，有机相浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～5：1)纯化分离得到产物30B(500mg，产率62％)。
LCMS m/z＝497.1[M+1]
第三步：2-((1R，5S，6R)-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-苯基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸甲酯(化合物30C)
methyl 2-((1R,5S,6R)-3-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-5-phenyl-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate
将原料30B(500mg,1.01mmol)，苯硼酸(250mg,2.02mmol)，碳酸钾(280mg,2.02mmol)，四三苯基膦钯(120mg,0.1mmol)加入1,4-二氧六环(10mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，氮气保护，加热至100℃搅拌10小时，LCMS监测原料反应完全，冷却，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～4：1)纯化分离得到产物30C(98mg，产率22％)。
LCMS m/z＝447.2[M+1]
第四步：2-((1R，5S，6R)-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-苯基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸(化合物30)
2-((1R,5S,6R)-3-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-5-phenyl-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid
将原料30C(98mg,0.22mmol)溶解于无水甲醇(5mL)溶剂中，然后加入用1mL水溶解的氢氧化钠(44mg,1.1mmol)，25℃搅拌反应3小时，TLC监测原料反应完全，将反应液浓缩至干后，加水用6M盐酸调pH至2～3，用EA萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～1：10)纯化分离得到产物30(20mg，产率21％)。
LCMS m/z＝433.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.36(m,3H),7.19-7.20(m,2H),4.52-4.59(m,1H),4.14-4.19(m,1H),4.03-4.09(m,1H),3.29-3.37(m,2H),3.13-3.18(m,2H),2.38-2.46(m,1H),2.22-2.24(m,2H),1.94-2.03(m,1H),1.54(d,3H),1.30-1.32(m,2H),0.71-0.76(m,1H).
实施例31：2-((1R，5S，6R)-3-(6-(叔丁基)-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸(化合物31)
2-((1R,5S,6R)-3-(6-(tert-butyl)-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid
第一步：4-(叔丁基)-2,6-二氯嘧啶(31B)
4-(tert-butyl)-2,6-dichloropyrimidine
将2,4,6-三氯嘧啶(31A)(5.0g,27.26mmol)溶于THF(50ml)，加入CuI(259mg,1.36mmol)，冷却至-10℃，搅拌5分钟后滴加叔丁基氯化镁(27.2ml,1M/L)，加毕，0℃搅拌1小时后反应液用饱和NH4Cl水溶液淬灭，EA萃取3次，合并有机相，用饱和NaCl水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到标题化合物(31B)(4.5g，产率80.5％)。
第二步：2-((1R，5S，6s)-3-(6-(叔丁基)-2-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(31C)
methyl 2-((1R,5S,6s)-3-(6-(tert-butyl)-2-chloropyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate
将4-(叔丁基)-2,6-二氯嘧啶(31B)(0.4g,1.95mmol)溶于DCM(20ml)，加入DIPEA(1.26g，9.75mmol)，冰浴冷却至0℃，滴加INT 1-e(0.45g,2.92mmol)的DCM/MeOH(5/1)的溶液(5ml)，加毕，保持0℃搅拌1小时后恢复室温搅拌过夜，反应液减压浓缩，剩余物硅胶柱层析(PE/EA＝10/1～4/1)得到化合物(31C)(0.24g，产率38.0％)。
第三步：甲基2-((1R，5S，6R)-3-(6-(叔丁基)-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸酯(31D)
methyl 2-((1R,5S,6R)-3-(6-(tert-butyl)-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate
将2-((1R，5S，6s)-3-(6-(叔丁基)-2-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(31C)(0.24g,0.74mmol)和(S)-2-甲基吖丁啶盐酸盐(0.32g,2.96mmol)溶于乙腈(20ml)加入K2CO3(0.41g,2.96mmol)，微波120℃反应15小时；反应液减压浓缩后硅胶柱层析(PE/EA＝10/1～4/1)得到标题化合物(31D)(0.1g，产率37.7％)。
第四步：2-((1R，5S，6R)-3-(6-(叔丁基)-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸(化合物31)
2-((1R,5S,6R)-3-(6-(tert-butyl)-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid
将甲基2-((1R，5S，6R)-3-(6-(叔丁基)-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸酯(31D)(0.1g,0.28mmol)
溶于甲醇(20mL)，加入NaOH(45mg,1.12mmol)的水溶液5ml，加毕，升温至50℃搅拌2小时后蒸去甲醇，剩余物加水20ml，用1N稀盐酸调PH＝6，EA萃取3次合并有机相，减压浓缩后制备HPLC纯化得到标题化合物(化合物31)(20mg，产率20.8％)。
制备HPLC分离条件为：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：Atlantis@Prep T3(19mm×250mm)。样品用水溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含1％TFA)。梯度洗脱，流动相A含量从30％-65％，流量12mL/min，洗脱时间20min，保留时间:13.18min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),5.68(s,1H),4.26-4.21(m,1H),3.82-3.71(m,2H),3.64(brs,2H),3.29(s,3H),2.31-2.26(m,1H),2.22(d,2H),1.90-1.81(m,1H),1.61(s,2H),1.42(d,3H),1.17(s,9H).
LCMS m/z＝345.3[M+1]+
实施例32：2-((1R,5S,6S)-6-氟-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸(化合物32)
2-((1R,5S,6S)-6-fluoro-3-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid
第一步：3-(2-乙氧基-1-氟-2-氧乙基)-4-碘吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(32B)
tert-butyl 3-(2-ethoxy-1-fluoro-2-oxoethyl)-4-iodopyrrolidine-1-carboxylate(32B)
将32A(2.0g，11.82mmol)溶于乙腈(20mL)中，加入铜粉(1.88g,29.55mmol)及氟碘乙酸乙酯(8.23g,35.46mmol)后，氮气换气保护，70℃反应6h。冷却至室温，过滤除去不溶物，以乙酸乙酯(15mL X 3)洗滤饼，合并滤液，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到标题化合物32B(2.01g,42％)。
LC-MS(ESI):m/z＝346.0[M+H-56]+.
第二步：(1R，5S，6r)-6-氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯-6-甲酸乙酯(32C)
3-tert-butyl-6-ethyl(1R,5S,6r)-6-fluoro-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3,6-dicarboxylate(32C)
将32B(2g，4.98mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，降温至-78℃，缓慢滴加1M双(三甲基硅基)胺基锂(20.02mL，20.02mmol)，该温度反应10min。加入30mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，以乙酸乙酯(20mL X 3)萃取，合并有机层，以饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到标题化合物32C(0.40g,29％)。
LC-MS(ESI):m/z＝218.2[M+H-56]+.
第三步：(1R，5S，6r)-6-氟-6-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(化合物32D)
tert-butyl(1R,5S,6r)-6-fluoro-6-(hydroxymethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate(compound 32D)
将四氢锂铝(0.28g，7.30mmol)分批加入四氢呋喃(10mL)中，冰浴下加入32C(0.40g，1.46mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，该温度下反应30min。加入0.28mL水淬灭反应，随后依次加入0.56mL 15％氢氧化钠溶液及0.28mL水，过滤除去不溶物，以乙酸乙酯(20mL)洗滤饼，合并滤液，加入30mL水，以乙酸乙酯(15mL X 3)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到标题化合物32D粗品(0.31g,90％)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。
第四步：(1R，5S，6r)-6-氟-6-(溴甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(化合物32E)
tert-butyl(1R,5S,6r)-6-(bromomethyl)-6-fluoro-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate
将上一步得到的32D(0.31g)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三苯基膦(1.02g，3.90mmol)及咪唑(0.44g，6.50mmol)，冰浴下滴加四溴化碳(1.29g，3.90mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，该温度反应1h。将反应液浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝4:1)得到标题化合物32E(0.21g,53％)。
LC-MS(ESI):m/z＝238.1[M+H-56]+.
第五步：(1R，5S，6r)-6-氟-6-(氰甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(32F)
tert-butyl(1R,5S,6r)-6-(cyanomethyl)-6-fluoro-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate(32F)
将32E(0.7g，2.38mmol)溶于DMF(10mL)中，小心加入氰化钾(0.23g，3.57mmol)后，氮气换气保护，40℃反应过夜。加入30mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，以乙酸乙酯(15mL X3)萃取，合并有机层，以饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到标题化合物32F(0.26g,45％)。
LC-MS(ESI):m/z＝185.1[M+H-56]+.
第六步：2-((1R,5S,6r)-6-氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(32G)
methyl 2-((1R,5S,6r)-6-fluoro-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate(32G)
冰浴下将乙酰氯(1.27g，16.20mmol)滴加至甲醇(30mL)中，该温度下搅拌30min，缓慢滴加32F(0.26g，1.08mmol)的甲醇溶液(5mL)，氮气换气保护，80℃反应5h。冷却至室温，浓缩反应液，加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，以二氯甲烷(10mL X 5)萃取，合并有机层，浓缩后得到标题化合物32G粗品(75mg,40％)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝174.2[M+H-56]+.
第七步：2-((1R，5S，6r)-3-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(32H)
methyl 2-((1R,5S,6r)-3-(2-chloro-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-6-fluoro-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate(32H)
将2,4-二氯-6-三氟甲基嘧啶(95mg，0.43mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，降温至-78℃，加入N,N-二异丙基乙胺(0.17g,1.28mmol)后，滴加32G(75mg,0.43mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)，该温度下继续反应1h。恢复至室温，浓缩除去溶剂，残留物加入10mL乙酸乙酯溶剂，先后用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝4:1)得到标题化合物32H(120mg,80％)。
LC-MS(ESI):m/z＝354.0[M+H]+.
第八步：2-((1R，5S，6S)-6-氟-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(32I)
methyl 2-((1R,5S,6S)-6-fluoro-3-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate(32I)
将32H(0.12g，0.39mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.14g,1.08mmol)后，于冰浴下滴加(S)-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(40mg，0.54mmol)的乙腈溶液(2mL)，70℃反应3h。冷却至室温，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到标题化合物32I(108mg,82％)。
LC-MS(ESI):m/z＝389.1[M+H]+.
第九步：2-((1R,5S,6S)-6-氟-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸(化合物32)
2-((1R,5S,6S)-6-fluoro-3-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid(compound 32)
将32I(108mg，0.28mmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，冰浴下滴加一水氢氧化锂(58mg，1.40mmol)的水溶液(3mL)，加毕室温反应4h。以2M氯化氢溶液调节PH至4左右，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)得到目标化合物32(54mg,52％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.74(s,1H),4.28–4.17(m,1H),4.02–3.91(m,2H),3.89–3.78(m,2H),3.74–3.63(m,1H),3.56–3.48(m,1H),2.77–2.66(m,2H),2.28–2.15(m,1H),2.02–1.89(m,2H),1.82–1.71(m,1H),1.24(d,J＝7.2Hz,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝375.1[M+H]+.
实施例33：2-((1R,5S,6s)-3-(2-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]已-6-基)乙酸(化合物33)
2-((1R,5S,6s)-3-(2-((1-methylazetidin-3-yl)oxy)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid
第一步：
2-((1R,5S,6s)-3-(2-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]已-6-基)乙酸(化合物33)
2-((1R,5S,6s)-3-(2-((1-methylazetidin-3-yl)oxy)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid
将1-甲基-3-羟基氮杂环丁烷(87mg,1.0mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冰浴条件下加入钠氢(48mg,1.2mmol,60％wt)，搅拌十分钟后，滴加int-1(0.25g,0.74mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)，滴加完全后室温搅拌1小时后加入甲醇(3mL)和水(3mL)。搅拌均匀后加入氢氧化锂一水合物(0.21g,5mmol)，室温下继续搅拌1小时。反应结束后减压浓缩除去大部分溶剂，然后加入水(10mL)，用2M盐酸调pH至5～6，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后高效液相制备得到化合物33的三氟乙酸盐(70mg，19％)。制备方法1.仪器：Waters 2767制备液相；色谱柱:XBridge@Prep C18(19mm×250mm)2.样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含0.1％TFA)；b.梯度洗脱，流动相A含量从10％_50％；c流量12ml/min；d洗脱时间20min。
LCMS m/z＝373.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.32(s,1H),6.32(s,1H),5.43(d,1H),4.95(d,1H),3.96(d,1H),3.85(s,1H),3.69–3.53(m,2H),2.99(s,6H),2.38(dd,2H),1.67(d,2H),0.96–0.86(m,1H).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-68.74,-73.56.
实施例34：2-((1R，5S，6R)-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-(噻吩-2-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸(化合物34)
2-((1R,5S,6R)-3-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-5-(thiophen-2-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic
第一步：2-((1R，5S，6R)-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-(噻吩-2-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(化合物34A)
methyl 2-((1R,5S,6R)-3-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-5-(thiophen-2-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate
将原料30B(120mg,0.242mmol)，噻吩-2-基硼酸(62mg,0.484mmol)，碳酸钾(67mg,0.484mmol)，二氯[1,1'-双(耳叔丁基膦)二茂铁钯(II)(16mg,0.024mmol)加入1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中，氮气保护，加热至110℃搅拌6小时，LCMS监测原料反应完全，冷却，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～7：1)纯化分离得到标题化合物34A(50mg，产率46％)。
LCMS m/z＝453.1[M+1]+。
第二步：2-((1R，5S，6R)-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-(噻吩-2-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸(化合物34)
2-((1R,5S,6R)-3-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-5-(thiophen-2-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid
将原料34A(50mg,0.11mmol)溶解于无水甲醇(5mL)溶剂中，然后加入用1mL水溶解的氢氧化钠(22mg,0.55mmol)，25℃搅拌反应3小时，TLC监测原料反应完全，将反应液浓缩至干后，加水用6M盐酸调pH至2～3，用EA萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～1：2)纯化分离得到标题化合物34(20mg，产率41％)。
LCMS m/z＝439.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.39(m,1H),6.99-7.01(m,1H),6.91-6.92(m,1H),4.44-4.49(m,1H),3.96-4.07(m,2H),3.39-3.45(m,2H),3.26-3.28(m,2H),2.35-2.44(m,1H),2.24-2.26(m,2H),1.92-2.00(m,1H),1.52(d,3H),1.32-1.34(m,2H),0.78-0.82(m,1H).
2-((1R，5S，6R)-3-(5-(3-氟苯基)-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸(化合物35)
2-((1R,5S,6R)-3-(5-(3-fluorophenyl)-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid
第一步：2-((1R，5S，6R)-3-(5-(3-氟苯基)-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(化合物35A)
methyl 2-((1R,5S,6R)-3-(5-(3-fluorophenyl)-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate
将原料30B(400mg,0.806mmol)，3-氟苯硼酸(226mg,1.613mmol)，碳酸钾(226mg,1.613mmol)，二氯[1,1'-双(耳叔丁基膦)二茂铁钯(II)(52mg,0.08mmol)加入1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中，氮气保护，加热至110℃搅拌6小时，LCMS监测原料反应完全，冷却，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～7：1)纯化分离得到标题化合物35A(50mg，产率13％)。
LCMS m/z＝465.2[M+1].
第二步：2-((1R，5S，6R)-3-(5-(3-氟苯基)-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸(化合物35)
2-((1R,5S,6R)-3-(5-(3-fluorophenyl)-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid
将原料35A(50mg,0.11mmol)溶解于无水甲醇(5mL)溶剂中，然后加入用1mL水溶解的氢氧化钠(22mg,0.55mmol)，25℃搅拌反应3小时，TLC监测原料反应完全，将反应液浓缩至干后，加水用6M盐酸调pH至2～3，用EA萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～1：2)纯化分离得到标题化合物35(20mg，产率40％)。
LCMS m/z＝451.2[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20-7.26(m,2H),6.96-7.00(m,1H),6.88-6.90(m,1H),4.39-4.44(m,1H),3.91-3.99(m,2H),3.02-3.36(m,4H),2.34-2.36(m,2H),1.89-1.97(m,2H),1.48(d,3H),1.12-1.14(m,2H),0.84-0.88(m,1H).
实施例36：2-((1R，5S，6R)-3-(5-(4-氟苯基)-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸(化合物36)
2-((1R,5S,6R)-3-(5-(4-fluorophenyl)-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid
第一步：2-((1R，5S，6R)-3-(5-(4-氟苯基)-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(化合物36A)
methyl 2-((1R,5S,6R)-3-(5-(4-fluorophenyl)-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate
将原料30B(400mg,0.806mmol)，4-氟苯硼酸(226mg,1.613mmol)，碳酸钾(226mg,1.613mmol)，二氯[1,1'-双(耳叔丁基膦)二茂铁钯(II)(52mg,0.08mmol)加入1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中，氮气保护，加热至110℃搅拌6小时，LCMS监测原料反应完全，冷却，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～7：1)纯化分离得到标题化合物36A(50mg，产率13％)。
LCMS m/z＝465.2[M+1].
第二步：2-((1R，5S，6R)-3-(5-(4-氟苯基)-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸(化合物36)
2-((1R,5S,6R)-3-(5-(4-fluorophenyl)-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid
将原料36A(50mg,0.11mmol)溶解于无水甲醇(5mL)溶剂中，然后加入用1mL水溶解的氢氧化钠(22mg,0.55mmol)，25℃搅拌反应3小时，TLC监测原料反应完全，将反应液浓缩至干后，加水用6M盐酸调pH至2～3，用EA萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～1：2)纯化分离得到标题化合物36(20mg，产率40％)。
LCMS m/z＝451.2[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.19-7.23(m,2H),7.06-7.10(m,2H),4.41-4.46(m,1H),3.92-4.00(m,2H),3.31-3.37(m,2H),3.13-3.16(m,2H),2.38-2.42(m,1H),1.97-2.03(m,3H),1.51(d,3H),1.29-1.30(m,2H),0.86-0.90(m,1H).
实施例37：2-((1R，5S，6R)-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)-5-乙烯基嘧啶-4-基)-3-氮杂环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸(化合物37)
2-((1R,5S,6R)-3-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)-5-vinylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid
第一步：甲基2-((1R，5S，6R)-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)-5-乙烯基嘧啶-4-基)-3-氮杂环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸酯(37A)
Methyl-2-((1R,5S,6R)-3-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)-5-vinylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate
在25ml的单口瓶中加入30B(150mg,0.3mmol),DMF(10ml)溶解，加入四乙基氯化铵(50mg,0.3mmol),三丁基乙烯基锡(95mg,0.3mmol),三[二亚苄基丙酮]二钯(30mg,0.03mmol)，氮气置换三次，110摄氏度反应4h，硅藻土过滤，滤液旋干以后进行柱层析纯化分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝2：3)得37A(30mg,26％)。
LC-MS(ESI):m/z＝397.4[M+H]+.
第二步：2-((1R，5S，6R)-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)-5-乙烯基嘧啶-4-基)-3-氮杂环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸(化合物37)
2-((1R,5S,6R)-3-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)-5-vinylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid
在25mL的单口瓶中加入底物37A(30mg,0.07mmol)，甲醇(5mL)溶解，加入氢氧化钠溶液(2M,5mL)，室温搅拌过夜，用稀盐酸(2M)调pH＝7-8，二氯甲烷(10mL×5)萃取，合并有机相，浓缩，柱层析纯化分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1：1-1：3)得标题化合物37(20mg,69.2％)。
LC-MS(ESI):m/z＝383.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ6.73-6.80(m,1H),5.42-5.44(m,1H),5.02-5.06(m,1H),4.33-4.34(m,1H),3.81-3.89(m,5H),2.33-2.41(m,2H),2.17-2.18(m,2H),1.90-1.99(m,5H),1.24-1.29(m,1H),0.63(m,1H),
1.生物测试：
本发明实施例提供的化合物的体外KHK激酶抑制活性实验
果糖激酶在ATP的参与下使果糖发生磷酸化，生成果糖-1-磷酸和ADP。本实验通过检测该过程中产生的ADP的量来检测化合物对果糖激酶活力的影响。在DMSO中制备受试化合物储备液,临用前使用assay buffer(25mM HEPES,300mM KCl,10mM MgCl2,10mM CaCl2,pH 7.0)3倍梯度稀释至5倍测试的终浓度，并调整DMSO含量为1％。在384孔板中，加入受试化合物使终浓度为7.6nM至100μM(背景和对照孔加入含1％DMSO的assay buffer)、5ng/μl纯化的hKHK-C(背景孔加入assay buffer)、50mM果糖和0.2mM ATP，总体积为10μL，室温反应30分钟。反应结束后加入10μL ADP-glo(promega)，混匀后室温孵育40min，再加入ADP-glo检测试剂，混匀后反应40min。使用Envision酶标仪检测自发光强度。使用以下公式计算化合物对果糖活力的抑制率。
其中
RLUZPE＝对照孔发光强度
RLUblank＝背景孔发光强度
RLUcpd＝待测化合物孔发光强度
通过GraphPad Prism中对数(抑制剂)与归一化响应(可变斜率)拟合抑制率(y轴)与化合物浓度(x轴)关系的曲线，并计算EC50。
结果见表1。
表1 KHK抑制活性
对照化合物为专利WO2017115205A1实施例4的化合物。
结论：本发明的化合物，特别是实施例化合物，对KHK激酶活性有效。
2.大鼠药代动力学测试
2.1试验动物：雄性SD大鼠，220g左右，6～8周龄，6只/化合物。购于湖南斯莱克景达实验动物有限公司。
2.2试验设计：试验当天，6只SD大鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表2.给药信息
静脉给药溶媒：5％DMA+5％Solutol+90％Saline；灌胃给药溶媒：0.5％MC
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.15ml，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组采血时间点：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h；灌胃组采血时间点：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃。
3、小鼠药代动力学测试
3.1试验动物：雄性ICR小鼠，22g左右，6～8周龄，18只/化合物。购于湖南斯莱克景达实验动物有限公司。
3.2试验设计：试验当天，18只ICR小鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表3.给药信息
静脉给药溶媒：5％DMA+5％Solutol+90％Saline；灌胃给药溶媒：0.5％MC
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.08ml，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组采血时间点：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h；灌胃组采血时间点：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃。
4、比格犬药代动力学测试
4.1实验目的：通过单剂量静脉和灌胃给予受试物于比格犬，测定比格犬血浆中受试物的浓度，评价受试物在比格犬体内药代特征。
4.2试验动物：雄性比格犬，8～11kg左右，6只/化合物，购于北京玛斯生物技术有限公司。
4.3试验方法：试验当天，12只比格犬按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。按照表1给药。
表4给药信息
静脉给药溶媒：5％DMA+5％Solutol+90％Saline；灌胃给药溶媒：0.5％MC
取样：于给药前及给药后通过四肢静脉取血1ml，置于EDTAK2离心管中。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。
采血时间点：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,10,12,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃。用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
表5测试化合物在比格犬血浆中的药代动力学参数
| 受试化合物 | 给药方式 | CL(mL/min/kg) | Vdss(L/kg) | AUC0-t(hr*ng/mL) | F(％) |
| 对照化合物 | i.v.(0.5mg/kg) | 0.844 | 0.158 | 10145 | - |
| 对照化合物 | i.g.(1mg/kg) | - | - | 13980 | 68.9 |
| 化合物37 | i.v.(0.5mg/kg) | 0.277 | 0.101 | 31568 | - |
| 化合物37 | i.g.(1mg/kg) | - | - | 37581 | 59.5 |
-：不适用。
4.4结论：化合物37在犬血浆中具有优良的药代动力学参数特征
5、CYP450酶抑制测试
本试验采用混合人肝微粒体分别与不同浓度的化合物20异构体2(0.05～50μM)和相应的探药共同孵育后，测定CYP酶活性的变化，计算IC50值，评价化合物20异构体2对每种CYP酶的抑制潜能。
试验结果显示，化合物28,37对CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4酶的IC50值均大于40μM，说明对其基本无抑制作用。
6、hERG钾离子通道作用测试
实验平台：电生理手动膜片钳系统
细胞系：稳定表达hERG钾离子通道的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系
实验方法：稳定表达hERG钾通道的CHO(Chinese Hamster Ovary)细胞，在室温下用全细胞膜片钳技术记录hERG钾通道电流。玻璃微电极由玻璃电极毛胚(BF150-86-10，Sutter)经拉制仪拉制而成，灌注电极内液后的尖端电阻为2-5MΩ左右，将玻璃微电极插入放大器探头即可连接至膜片钳放大器。钳制电压和数据记录由pClamp 10软件通过电脑控制和记录，采样频率为10kHz，滤波频率为2kHz。在得到全细胞记录后，细胞钳制在-80mV，诱发hERG钾电流(IhERG)的步阶电压从-80mV给予一个2s的去极化电压到+20mV，再复极化到-50mV，持续1s后回到-80mV。每10s给予此电压刺激，确定hERG钾电流稳定后(至少1分钟)开始给药过程。化合物每个测试浓度至少给予1分钟，每个浓度至少测试2个细胞(n≥2)。
数据处理：数据分析处理采用pClamp 10，GraphPad Prism 5和Excel软件。不同化合物浓度对hERG钾电流(-50mV时诱发的hERG尾电流峰值)的抑制程度用以下公式计算：
Inhibition％＝[1–(I/Io)]×100％
其中，Inhibition％代表化合物对hERG钾电流的抑制百分率，I和Io分别表示在加药后和加药前hERG钾电流的幅度。
化合物IC50使用GraphPad Prism 5软件通过以下方程拟合计算得出：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
其中，X为供试品检测浓度的Log值，Y为对应浓度下抑制百分率，Bottom和Top分别为最小和最大抑制百分率。
实验结果：化合物28,37对hERG钾通道电流抑制作用的IC50值均大于40μM，表明化合物28,37其对hERG钾通道电流基本无抑制作用。
Claims (26)
1.一种式(I)、(IV)所示的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
其中，
每个R1各自独立选自氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基，所述烷基、烷氧基任选被1至5个选自卤素、氘、羟基、氨基、氰基、C1-6烷氧基的基团取代；
p选自1-8的整数，条件是，当p为1时，R1不为羟基；
n选自1、2或者3；
R1a选自卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基，所述烷氧基任选被1至5个选自卤素、氘、羟基、氨基、氰基、C1-6烷氧基的基团取代；
R3、R4各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF5、二(C1-6烷基)膦酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-(CH2)r-C3-12环烷基、-(CH2)r-C3-12杂环烷基、-O-C3-12环烷基、-O-C3-12杂环烷基、-NH-C3-12环烷基、-NH-C3-12杂环烷基、-S-C3-12环烷基、-S-C3-12杂环烷基、5至12元杂芳基、6至12元芳基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NR31aR41a、-NR31aC(＝O)-R41a、-NR31aR41a、-C(＝O)-R31a，所述R3、R4任选进一步被1-5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、氘代C1-6烷氧基的基团取代，条件是R3、R4不同时为氢；
每个r各自独立选自0、1、2、3或4；
R31a、R41a各自独立选自氢、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基的基团取代；
A环选自以下基团，其中*表示A环与R2连接位点：
(1)5-12元螺环；
(2)6-12元芳基；
(3)5-12元杂芳基；
(4)
其中A环与R2连接的位点为A1、A2、A3环原子；
(5)
(6)
(7)4-7元单环杂环烷基、4-7元单环环烷基；
条件是，当n选自2或者3时，A环不为4-7元单环杂环烷基；
所述A环任选进一步被1至5个RA取代；
每个RA各自独立选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、氘代C1-6烷氧基，或者同一个原子上两个RA一起形成3-5元单环烷基；
每个t各自独立选自1、2、3；
A1环选自4-6元单环环烷基、4-6元单环杂环烷基、5-6元杂芳基、苯基；
A2、A3环各自独立选自3-6元单环环烷基、5-6元杂芳基、苯基；
每个X1、X2各自独立选自-CH-、-CRx-、-N-；
Rx选自氘、F、Cl、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基；
R2选自-(CR2aR2b)m-C(O)NR21R22、-(CR2aR2b)m-COOR23、-(CR2aR2b)m-S(O)R24、-(CR2aR2b)m-S(O)2R24、-(CR2aR2b)m-C(O)R25、-(CR2aR2b)m-P(O)2R24、-(CR2aR2b)m-四氮唑-5-基；
每个R2a、R2b各自独立选自氢、氘、F、Cl、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基，或者R2a、R2b与所连接的碳原子一起形成3-4元环烷基或者4元杂环烷基；
R21、R22各自独立选自氢、氘、C1-6烷基，所述的烷基任选进一步被氘取代；
R23、R25各自选自氢、氘、C1-6烷基、卤代C1-6烷基，所述的烷基任选进一步被氘取代；
每个R24各自独立选自氢、氘、羟基、C1-6烷基、-NHC1-6烷基，所述的烷基任选进一步被氘取代；
每个m各自独立选自0、1、2、3或4；
作为选择，
选自
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，所述式(I)化合物具有式(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)结构：
R1各自独立选自C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤素、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基，所述烷基、烷氧基任选被1至5个选自卤素、氘、羟基、氨基的基团取代；
每个R11、R12、R13、R14各自独立选自H、氘、C1-3烷基、F、Cl，所述烷基任选被1至3个选自F、Cl、氘、羟基、氨基的基团取代；
R3、R4各自独立地选自氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF5、二(C1-6烷基)膦酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-(CH2)r-C3-12环烷基、-(CH2)r-C3-12杂环烷基、-O-C3-12环烷基、-O-C3-12杂环烷基、-NH-C3-12环烷基、-NH-C3-12杂环烷基、-S-C3-12环烷基、-S-C3-12杂环烷基、5至12元杂芳基、6至12元芳基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NR31aR41a、-NR31aC(＝O)-R41a、-NR31aR41a、-C(＝O)-R31a，所述R3、R4任选进一步被1-5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、氘代C1-6烷氧基的基团取代；
每个r各自独立选自0、1、2。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，所述式(I)化合物具有式(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)结构：
每个n各自独立选自2或者3；
R1各自独立选自C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤素、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基，所述烷基、烷氧基任选被1至5个选自卤素、氘、羟基、氨基的基团取代；
每个R11、R12、R13、R14各自独立选自H、氘、C1-3烷基、F、Cl，所述烷基任选被1至3个选自F、Cl、氘、羟基、氨基的基团取代；
R3、R4各自独立地选自氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF5、二(C1-6烷基)膦酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-(CH2)r-C3-12环烷基、-(CH2)r-C3-12杂环烷基、-O-C3-12环烷基、-O-C3-12杂环烷基、-NH-C3-12环烷基、-NH-C3-12杂环烷基、-S-C3-12环烷基、-S-C3-12杂环烷基、5至6元杂芳基、6至8元芳基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NR31aR41a、-NR31aC(＝O)-R41a、-NR31aR41a、-C(＝O)-R31a，所述R3、R4任选进一步被1-5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、氘代C1-6烷氧基的基团取代；
每个r各自独立选自0、1、2；
A环选自以下基团，其中*表示A环与R2连接位点：
(1)5-12元螺环；
(2)5元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基、10元杂芳基；
(3)
其中A环与R2连接的位点为A1、A2、A3环原子；
(4)
(5)
所述A环任选进一步被1至5个RA取代。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
A环选自：
(1)氮杂环丁基螺3元环烷基、氮杂环丁基螺4元环烷基、氮杂环丁基螺5元环烷基、氮杂环丁基螺6元环烷基、氮杂环戊基螺3元环烷基、氮杂环戊基螺4元环烷基、氮杂环戊基螺5元环烷基、氮杂环戊基螺6元环烷基、氮杂环己基螺3元环烷基、氮杂环己基螺4元环烷基、氮杂环己基螺5元环烷基、氮杂环己基螺6元环烷基、氮杂环丁基螺3元杂环烷基、氮杂环丁基螺4元杂环烷基、氮杂环丁基螺5元杂环烷基、氮杂环丁基螺6元杂环烷基、氮杂环戊基螺3元杂环烷基、氮杂环戊基螺4元杂环烷基、氮杂环戊基螺5元杂环烷基、氮杂环戊基螺6元杂环烷基、氮杂环己基螺3元杂环烷基、氮杂环己基螺4元杂环烷基、氮杂环己基螺5元杂环烷基、氮杂环己基螺6元杂环烷基，其中所述的杂环烷基为包含1至2个N、O、S杂原子的饱和单环，A环与R2的连接位点为环烷基或杂环烷基，A环与嘧啶环连接位点与A环与R2的连接位点不在同一环上；
(2)含1至2个N、O、S杂原子的5元杂芳基、含1至2个N、O、S杂原子的8元杂芳基、含1至2个N、O、S杂原子的9元杂芳基、含1至2个N、O、S杂原子的10元杂芳基；
(3)
其中A环与R2连接的位点为A1、A2、A3环原子；
(4)
(5)
其中*表示A环与R2连接位点；
所述A环任选进一步被1至3个RA取代；
每个t各自独立选自1、2；
A1环选自4元单环环烷基、5元单环环烷基、6元单环环烷基、4元单环杂环烷基、5元单环杂环烷基、6元单环杂环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基、苯基；
A2、A3环各自独立选自3元单环环烷基、4元单环杂环烷基、5元单环杂环烷基、6元单环杂环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基、苯基；
每个X1、X2各自独立选自-CH-、-CRx-、-N-；
Rx选自氘、F、Cl、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氘代C1-3烷基；
作为选择，
选自
5.根据权利要求1-3任意一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
A环选自：
(1)
(2)含1至2个N、O、S杂原子的5元杂芳基；
(3)
其中A环与R2连接的位点为A1、A2、A3环原子；
(4)
(5)
其中*表示A环与R2连接位点；
每个mc1、mc2各自独立选自0、1、2、3、4，且1≤mc1+mc2≤8；
每个mb1、mb2各自独立选自0、1、2、3、4，且1≤mb1+mb2≤8，同时需要满足2≤mb1+mb2+mc1+mc2≤9；
X3、X4、X5、X6、X7、X8各自独立选自-CH2-、-CHRA-、-CRARA-、-C(O)-、-O-、-S-、-NH-、-NRA-；
每个RA各自独立选自氘、F、氰基、羟基、氨基、C1-2烷基、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷基、卤代C1-2烷氧基、氘代C1-2烷基、氘代C1-2烷氧基；
作为选择，
选自
6.根据权利要求1-3任意一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
A环选自以下基团：
其中*表示A环与R2连接位点。
7.根据权利要求2所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
A环选自：
(1)苯基；
(2)含1至2个N、O、S杂原子的6元杂芳基；
(3)含1至3个N杂原子且含有0至1个O、S杂原子的4元单环杂环烷基、含1至3个N杂原子且含有0至1个O、S杂原子的5元单环杂环烷基、含1至3个N杂原子且含有0至1个O、S杂原子的6元单环杂环烷基、含1至3个N杂原子且含有0至1个O、S杂原子的7元单环杂环烷基，其中N原子为A环与嘧啶环连接位点；或者
A环选自
所述A环任选进一步被1至3个RA取代，其中每个ma1、ma2各自独立选自0、1、2、3，且2≤ma1+ma2≤5；或者
A环选自
其中*表示A环与R2连接位点；
所述A环任选进一步被1至3个RA取代。
8.根据权利要求1-3任意一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
每个R1各自独立选自C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，所述烷基任选被1至3个选自F、Cl、氘、羟基的基团取代；或者
每个R1各自独立选自C1-3烷基、C2-4炔基，所述烷基任选被1至3个选自F、Cl、氘、羟基的基团取代；或者
每个R1各自独立选自甲基、乙炔基，所述烷基任选被1至3个选自卤素、氘、羟基的基团取代。
9.根据权利要求1-3任意一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
每个R11、R12、R13、R14各自独立选自H、氘、C1-3烷基、F、Cl，所述烷基任选被1至3个选自F、Cl、氘、羟基、氨基的基团取代；或者
每个R11、R12、R13、R14各自独立选自H、氘、甲基、乙基、F、Cl。
10.根据权利要求1-3任意一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
R2选自-(CR2aR2b)m-C(O)NR21R22、-(CR2aR2b)m-COOR23；
每个R2a、R2b各自独立选自氢、氘、F、Cl、甲基、乙基，或者R2a、R2b与所连接的碳原子一起形成环丙基或者环丁基；
R21、R22各自独立选自氢、氘、甲基、乙基、丙基或者叔丁基，所述的甲基、乙基、丙基或者叔丁基任选进一步被氘取代；
R23选自氢、氘、甲基、乙基、丙基或者叔丁基，所述的R23任选进一步被氘取代；
m选自0或1。
11.根据权利要求2或3任意一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
R3、R4各自独立地选自氘、F、Cl、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF5、二(C1-2烷基)膦酰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-S-C1-2烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-C3-6杂环烷基、-O-C3-6环烷基、-O-C3-6杂环烷基、5至6元杂芳基、苯基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)NR31aR41a、-NR31aC(＝O)-R41a、-NR31aR41a、-C(＝O)-R31a，所述R3、R4任选进一步被1、2、3、4或5个选自F、Cl、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氘代C1-4烷基、氘代C1-4烷氧基的基团取代；或者
R3、R4各自独立地选自氘、F、Cl、氰基、羟基、-SF5、二(甲基)膦酰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、2-甲基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、-S-甲基、-S-乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、-CH2-氮杂环丁基、-CH2-氮杂环戊基、-CH2-氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-氧杂环戊基、-CH2-氧杂环己基、硫杂环丁基、硫杂环戊基、硫杂环己基、-CH2-硫杂环丁基、-CH2-硫杂环戊基、-CH2-硫杂环己基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基、-O-环己基、-O-氮杂环丁基、-O-氮杂环戊基、-O-氮杂环己基、-O-氧杂环丁基、-O-氧杂环戊基、-O-氧杂环己基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、异恶唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH3、-N(CH2CH3)CH2CH3、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)CH3，所述R3、R4任选进一步被1、2、3个选自F、Cl、氘、氰基、氨基、羟基、＝O、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-OCH2D、-OCHD2、-OCD3的基团取代。
12.一种式(I-1)所示的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
其中，
R1选自-LA-R5、C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1至5个选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤素、氘、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、＝O、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基的基团取代；所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基任选被1至5个选自卤素、氘、羟基、氰基、氨基、C1-6烷氧基的基团取代；
LA选自-(CR1AR2A)p-(NR1B)s-W-(NR2B)v-(CR1CR2C)q-；
每个R1A、R2A、R1C、R2C各自独立选自氢、氘、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基，所述烷基、烷氧基任选被1至5个选自卤素、氘、羟基、氰基、氨基的基团取代；
作为选择，R1A与R2A、R1C与R2C分别与其所连接的碳原子一起形成＝O、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-12元芳基或5-12元杂芳基；
每个R1B、R2B各自独立选自氢、氘、C1-6烷基、卤素，所述烷基任选被1至5个选自卤素、氘、羟基、氰基、氨基的基团取代；
W选自键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-；
R5选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1至5个选自C1-6烷基、卤素、氘、羟基、氰基、氨基的基团取代；
p、q、s、v各自独立选自0、1、2、3或者4；
R3、R4各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、二(C1-6烷基)膦酰基、-SF5、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-(CH2)r-C3-12环烷基、-(CH2)r-C3-12杂环烷基、-O-C1-6烷基、-O-C3-12环烷基、-O-C3-12杂环烷基、-NH-C3-12环烷基、-NH-C3-12杂环烷基、-S-C3-12环烷基、-S-C3-12杂环烷基、5至12元杂芳基、6至12元芳基、-C(＝O)NR31R41、-NR31C(＝O)-R41、-NR31R41、-C(＝O)-R31，所述CH2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基的基团取代；
每个r各自独立选自0、1、2、3或4；
R31、R41各自独立选自氢、卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基；
R2选自-(CR2aR2b)m-C(O)NR21R22、-(CR2aR2b)m-COOR23、-(CR2aR2b)m-S(O)R24、-(CR2aR2b)m-S(O)2R24、-(CR2aR2b)m-C(O)R25、-(CR2aR2b)m-四氮唑-5-基、-(CR2aR2b)m-P(O)2R24；
每个R2a、R2b各自独立选自氢、氘、F、Cl、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基，或者R2a、R2b与所连接的碳原子一起形成3-4元环烷基、4元杂环烷基；
R21、R22各自独立选自氢、氘、C1-6烷基，所述的烷基任选进一步被氘取代；
R23、R25各自选自氢、氘、C1-6烷基，所述的烷基任选进一步被氘取代；
每个R24各自独立选自氢、氘、C1-6烷基、羟基、-NHC1-6烷基，所述的烷基任选进一步被氘取代；
R26选自氢、氘、F、Cl、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基，所述烷基任选进一步被1至5个选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷氧基的基团取代；
每个m各自独立选自0、1、2、3或4。
13.根据权利要求12所述的式(I-1)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
R2选自-(CR2aR2b)m-C(O)NR21R22、-(CR2aR2b)m-COOR23；
每个R2a、R2b各自独立选自氢、氘、F、Cl、甲基、乙基、丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3，或者R2a、R2b与所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或者杂环丁基；
R21、R22各自独立选自氢、氘、甲基、乙基、丙基或者叔丁基，所述的甲基、乙基、丙基或者叔丁基任选进一步被氘取代；
R23选自氢、氘、甲基、乙基、丙基或者叔丁基，所述的甲基、乙基、丙基或者叔丁基任选进一步被氘取代；
m选自0或1。
14.根据权利要求12或13所述的式(I-1)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，所述式(I-1)化合物具有式(Ⅱ-1)结构：
R3、R4各自独立的选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-SF5、二(C1-6烷基)膦酰基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-(CH2)r-C3-12环烷基、-(CH2)r-C3-12杂环烷基、-O-C1-6烷基、-O-C3-12环烷基、-O-C3-12杂环烷基、-NH-C3-12环烷基、-NH-C3-12杂环烷基、-S-C3-12环烷基、-S-C3-12杂环烷基、5至12元杂芳基、6至12元芳基、-C(＝O)NR31R41、-NR31C(＝O)-R41、-NR31R41、-C(＝O)-R31，其中，r为0、1、2或3，所述CH2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基的基团取代；
R6选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、＝O、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基；所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基任选被1至5个选自卤素、氘、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基的基团取代；
R61、R62、R63、R64各自独立的选自氢、卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基；所述烷基、烷氧基任选被1至5个选自卤素、氘、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的基团取代；
作为选择，R61与R62、R63与R64、R61与相邻的R63分别与所连接的碳原子一起形成＝O、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基，所述环烷基、杂环烷基任选被1至5个选自卤素、氘、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基的基团取代；
R26选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基；
n为1、2、3或4；
条件是，(1)、R3、R4不同时为H；
(2)当R3选自卤代C1-3烷基，R4选自H、卤素、氰基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-4环烷基、C2-6烯基，R6选自H、C1-3烷基、羟基，R2选自-CH2-COOR23、-CH2-S(O)2CH3，R23选自H、C1-3烷基，n为1、2或3时，R61、R62、R63、R64不选自OH和卤素，且R61、R62、R63、R64不同时为氢。
15.根据权利要求12或13所述的式(I-1)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，所述式(I-1)化合物具有式(Ⅲ-1)结构：
R1选自：
(a)、R1选自C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述杂环烷基不为
所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1至5个选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤素、氘、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、＝O、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基的基团取代；所述烷基、烷氧基任选被1至5个选自卤素、氘、羟基、氰基、氨基的基团取代；或者
(b)R1选自-LA-R5，LA选自-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-O-、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-(CH2)r-C3-12环烷基、-(CH2)r-C3-12杂环烷基、-O-C1-6烷基、-O-C3-12环烷基、-O-C3-12杂环烷基、-O-C6-12元芳基、-O-C5-12元杂芳基、-NH-(CH2)r-C3-12环烷基、-NH-(C1-6烷基)r-、-N(C1-6烷基)-(C1-6烷基)r-、-NH-CH(C1-6烷基)-C3-12环烷基、-N(C1-6烷基)-(CH2)r-C3-12环烷基、-N(C1-6烷基)-(CH2)r-C3-12杂环烷基、-NH-C6-12元芳基、-NH-C5-12元杂芳基、-S-C3-12环烷基、-S-C3-12杂环烷基、-S-C6-12元芳基、-S-C5-12元杂芳基、-C(＝O)NR1aR1b、-NR1aC(＝O)-R1b、-C(＝O)-R1a，所述CH2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基的基团取代；
每个R1a、R1b各自独立选自氢、卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环烷基；
R5选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1至5个选自C1-6烷基、卤素、氘、羟基、氰基、氨基的基团取代；
每个r各自独立选自0、1、2、3或4；
R4选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF5、二(C1-6烷基)膦酰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-(CH2)r-C3-12环烷基、-(CH2)r-C3-12杂环烷基、-O-C1-6烷基、-O-C3-12环烷基、-O-C3-12杂环烷基、-NH-C3-12环烷基、-NH-C3-12杂环烷基、-S-C3-12环烷基、-S-C3-12杂环烷基、5至12元杂芳基、6至12元芳基、-C(＝O)NR31R41、-NR31C(＝O)-R41、-NR31R41、-C(＝O)-R31，所述CH2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基的基团取代；
R26选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基；
条件是，所述R1为环丁基时，R4不为氢。
16.根据权利要求14所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，所述式(Ⅱ-1)化合物具有式(Ⅱ-1a)、式(Ⅱ-2a)、式(Ⅱ-3a)、式(Ⅱ-4a)结构：
17.根据权利要求14所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
R3、R4各自独立的选自氢、氘、F、C1-3烷基、C4-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、-SF5、二(C1-3烷基)膦酰基、-S-C1-3烷基、-S(O)2-C1-3烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-C3-6杂环烷基、-O-C1-3烷基、-O-C3-8环烷基、5至8元杂芳基、苯、-C(＝O)N(C1-3烷基)2，其中，r为0、1或2，所述R3、R4任选进一步被1-3个选自F、Cl、氘、氰基、羟基、＝O、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氘代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基的基团取代；
R6选自H、C1-3烷基、＝O、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-4环烷基、氰基；所述烷基、烷氧基、环烷基任选被1至3个选自卤素、氘、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基的基团取代；
R61、R62、R63、R64各自独立的选自氢、卤素、氘、氰基、羟基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-3烷基、氘代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基；
作为选择，R61与R62、R63与R64、R61与相邻的R63分别与所连接的碳原子一起形成＝O、3-6元环烷基、4-6元杂环烷基，所述环烷基、杂环烷基任选被1至3个选自卤素、氘、羟基、氰基、氨基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基的基团取代；
R26选自氢、氘、F、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氘代C1-3烷基；
n为1、2、3或4；
条件是，(1)、R3、R4不同时为H；
(2)当R3选自-CHF2、-CF3，R4选自H、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、-OCH3、环丙基、乙烯，R6选自H、甲基、羟基，R2选自-CH2-COOH、-CH2-COOCH3、-CH2-S(O)2CH3，n为1、2或3时，R61、R62、R63、R64不选自OH和F，且R61、R62、R63、R64不同时为氢。
18.根据权利要求17所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
R3、R4各自独立的选自氢、氘、F、甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、-SF5、二(甲基)膦酰基、-S-CH3、-S(O)2-CH3、-CH2-C3-4环烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、-CH2-C4-5杂环烷基、-O-C3-5环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基、苯、-C(＝O)N(CH3)2，所述R3、R4任选进一步被1-3个选自F、Cl、氘、氰基、＝O、甲基、乙基、丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、甲氧基、乙氧基的基团取代；
R6选自H、甲基、乙基、丙基、乙烯、丙烯、丁烯、乙炔、丙炔、丁炔、环丙基、环丁基、氰基、-CH2OH、-CH2OCH3、甲氧基、乙氧基、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3；
R61、R62、R63、R64各自独立的选自氢、F、Cl、氘、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、乙烯、丙烯、乙炔、丙炔、甲氧基、乙氧基、丙氧基；
作为选择，R61与R62、R63与R64、R61与相邻的R63分别与所连接的碳原子一起形成＝O、环丙基、环丁基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基，所述环丙基、环丁基、杂环烷基任选被1至3个选自F、Cl、氘、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、甲氧基、乙氧基、丙氧基的基团取代；
R26选自氢、氘、F、甲基、乙基、丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3；
n为1、2或3。
19.根据权利要求18所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
R3、R4各自独立选自：
乙炔基、
20.根据权利要求15所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，所述式(Ⅲ-1)化合物具有式(Ⅲ-1a)结构：
R1选自：
(a)、R1选自3-6元单环环烷基、4-7元单环杂环烷基、4-10元并环烷基、4-10元并杂环烷基、5-10元螺环烷基、5-10元螺杂环烷基、5-10元桥环烷基、5-10元桥杂环烷基、苯、5元杂芳基、6元杂芳基，所述单环杂环烷基不为
所述环烷基、杂环烷基、苯、杂芳基任选被1至3个选自氘、F、甲基、乙基、丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、乙烯、丙烯、乙炔、丙炔、羟基、氰基的基团取代；或者
(b)R1选自-LA-R5，LA选自-O-、-C(＝O)-N(C1-3烷基)2、-C(＝O)-、-NH-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-S(＝O)2-、-S-C1-6烷基、-S-、-NH-C3-4环烷基、-NH-(C1-3烷基)r-、-N(C1-3烷基)-(C1-3烷基)r-，r选自0、1或2，所述烷基、环烷基任选被1-3个选自F、Cl、氘、甲基、乙基、丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、苯基、5元杂芳基、6元杂芳基的基团取代；
R5选自氢、氘、甲烷、乙烷、丙烷、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、苯基，所述甲烷、乙烷、丙烷、环烷基、杂环烷基、苯基任选被1至3个选自甲烷、乙烷、丙烷、F、Cl、氘的基团取代；
R4选自氢、氘、F、甲基、乙基、丙基、-SF5、二(甲基)膦酰基、-S-CH3、-S(O)2-CH3、-C(＝O)N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CHF2、-O-CF3、-O-CH2F、-CH2-OCH3、-CH2-OCH2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、-O-C3-5环烷基、-CH2-C3-5环烷基、-CH2-C4-5杂环烷基、C4-5杂环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基、苯基；
R23选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、-CH2D、-CHD2、-CD3；
R26选自氢、氘、F、甲基、乙基、丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3；
每个R2a、R2b各自独立选自氢、氘、F、Cl、甲基、乙基、丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3，或者R2a、R2b与所连接的碳原子一起形成环丙基或环丁基；
R23选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、-CH2D、-CHD2、-CD3。
21.根据权利要求20所述的式(I-1)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
R1选自：
22.根据权利要求1至21所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中所述化合物选自以下结构：
23.根据权利要求1至21所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中所述化合物选自以下结构：
24.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1-23任意一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
25.权利要求1-23任意一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，或者权利要求24所述的组合物，在制备治疗KHK介导的疾病的药物中的应用。
26.根据权利要求25所述的应用，其特征在于，所述KHK介导的疾病为非酒精性脂肪性肝病。
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| CN202111573764.6A CN116354932A (zh) | 2021-12-21 | 2021-12-21 | 嘧啶衍生物及其制备方法和用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116354932A true CN116354932A (zh) | 2023-06-30 |
Family
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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Country Status (1)
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|---|---|
| CN (1) | CN116354932A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024125482A1 (zh) * | 2022-12-13 | 2024-06-20 | 华领医药技术（上海）有限公司 | 作为己酮糖激酶抑制剂的化合物、其用途以及包含其的组合物 |
-
2021
- 2021-12-21 CN CN202111573764.6A patent/CN116354932A/zh active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024125482A1 (zh) * | 2022-12-13 | 2024-06-20 | 华领医药技术（上海）有限公司 | 作为己酮糖激酶抑制剂的化合物、其用途以及包含其的组合物 |
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