KR20190073597A

KR20190073597A - 헤테로사이클릴 화합물

Info

Publication number: KR20190073597A
Application number: KR1020197017334A
Authority: KR
Inventors: 바베쉬 데이브; 라케쉬 쿠마르 배너지; 사미론 푸칸; 아브히짓 다타 코제; 라지쿠마르 한가르지; 지텐드라 삼브하지 자드하브; 벤카타 피. 팔레; 라젠더 쿠마르 캄보즈
Original assignee: 루핀 리미티드
Priority date: 2012-03-14
Filing date: 2013-03-11
Publication date: 2019-06-26
Also published as: NI201400107A; CA2865164A1; AU2013234009B2; MX2014010928A; CN108383836B; JP6093384B2; CL2014002411A1; MX2014010925A; AU2017200493A1; MY174188A; SG11201405007QA; GEP201706671B; AU2013234014B2; UA114907C2; MA37400A1; DK2834237T3; DK2834236T3; CN107698585A; KR102240101B1; AP3834A

Abstract

본 발명은, MEK 억제제로서 헤테로아릴 화합물에 관한 것이다. 본 발명은, 식(I)의 헤테로아릴 화합물, 그 토토머 및 약제학적으로 허용 가능한 염, 적절한 약과의 조합, 및 그 약제 조성물을 포함한다. 본 발명은, 또한, 상기 화합물을 제조하는 방법과, 치료시 상기 화합물의 의도된 사용 방법을 포함한다. (식 I)(I)

Description

헤테로사이클릴 화합물{HETEROCYCLYL COMPOUNDS}

본 발명은, 항암성 화합물(anticancer compound), 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 적절한 약과의 조합, 및 하나 이상의 이러한 화합물을 함유하는 그 약제 조성물과, 여러 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은, 2012년 3월 14일 출원된 인도 가특허 출원 번호 제 O288/KOL/2012호의 이득을 청구하고, 그 기재 내용은 본 명세서에 모두 참조로 포함되어 있다.

암 세포는 이들 암세포에 성장 이점을 허용하는 특정한 특징을 가지고 있다. 이러한 특징은, 성장 신호의 자체 충족(self sufficiency), 성장 억제 신호에 대한 무감각, 세포 소멸(apoptosis)의 회피, 불명확한 증식 잠재력(proliferative potential), 지속적인 혈관형성(sustained angiogenesis), 조직 침입(tissue invasion), 및 전이(metastasis)와 같이, 세포 생리학의 여섯 가지 주요 변형을 포함한다 (Hanahan and Weinberg, Cell, 2000, Vol. 100, 57-70). 이러한 변화는 종양 성장에 전도성이 있는 미세 환경을 생성하는 염증 및 게놈 불안정성에 의해 유발된다. 상술된 특성 외에, 세포 에너지 대사 및 면역 파괴 회피의 재프로그래밍이 대부분의 암에서 또한 관찰되었다.

암 세포에서 향상된 생존은 비정상적으로 활성화된 신호 경로의 존재에 의하여 추가로 강화된다. 대다수의 암은 성장 인자 신호 캐스케이드에서 돌연변이를 갖고, 이러한 돌연변이는 이러한 경로의 활성화를 구성하는 것으로 알려져 있다. 이러한 구성 활성화는, 표지 성장 인자 수용체 - EGFR, 섬유아세포(fibroblast) 성장 인자 수용체 - FGFR, 간세포(hepatocyte) 성장 인자 수용체 - HGF 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 성장 인자 수용체에서 관찰되었다. 추가로, 활성화 돌연변이는, 특정한 수용체뿐만 아니라, MET 수용체 티로신 키나아제(tyrosine kinase), EGFR-티로신 키나아제, Bcr-Abl 티로신 키나아제, Src 티로신 키나아제 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 비수용체 티로신 키나아제에 보고되었다. Ras와 같은 Ser-Thr 키아나제 및 PI3-키나아제와 같은 지질 키나아제의 활성화는 발암(oncogenesis)을 또한 일으킨다. 성장 인자/사이토카인(cytokine)/호르몬 관련 시그널링의 만성 활성화는, Src, Ras, PI3-키나아제 등과 같은 즉각적인 하류 성분(immediate downstream component)의 활성화를 일으킨다. 이러한 키나아제는 MEK, ERK, AKT 등과 같은 실행기(effector)를 추가 활성화시켜, 결국, 세포에 높은 증식 잠재력, 향상된 생존, 대시 경로의 전복(subversion), 및 세포 소멸의 억제를 부여하는 전사 인자(transcription factor)의 활성화를 일으킨다 (Hanahan and Weinberg, Cell, 2000, Vol. 100, 57-70; Hanahan and Weinberg Cell 2011, Vol. 144, 646-674).

MEK 키나아제{미토겐 활성화 단백질 키나아제 키나아제(MAPKK)}는 Ras-RAF-MEK-ERK 세포 생존 경로의 중요한 요소이다. Ras 경로는, 성장 인자, 사이토카인, 및 호르몬의 그 동족 수용체(cognate receptor)에 대한 결합에 의해 활성화된다. 암 세포에서, 그러나, 이 경로는 구성적으로 활성화되고, 증가한 암 세포 생존, 세포 증식, 혈관 형성, 및 전이를 일으킨다. Ras 또는 MEK 키나아제의 구성적 활성화를 나타내는 종양은, 결장, 췌장, 유방, 뇌, 난소, 폐, 및 피부의 종양을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다 (Sebolt-Leopold and Herrera, Nat. Rev. Cancer 2004, 4 937-947; Fukazawa 등의, Mol. Cancer Ther. 20O2, Vol. 1, 3O3-309). Ras의 활성화{상류 신호(upstream signalling)로 인하여 또는 Ras 종양 유전자에서 점 돌연변이(point mutation)를 활성화한 결과로}는 Raf 키나아제의 인산화(phosphorylation) 및 활성화를 일으키고, 이는 다시 MEK 키나아제를 인산화 및 활성화한다. MEK1/2 키나아제는 ERKl/2 키나아제(MAP 키나아제로도 불리는)를 인산화 및 활성화하고, ERKl/2 키나아제는 추가 활성화하고 세포 생존 및 세포 소멸에 관여된 Mcl-1, 빔(Bim), 및 배드(Bad)와 같은 단백질의 기능을 조절한다. 그래서, 이러한 인산화 매개 캐스케이드의 활성화는, 종양형성 표현형(tumorigenic phenotype)의 개시 및 유지에 필요한 향상된 세포 증식, 세포 생존, 및 감소한 세포 사멸을 일으킨다 (Curr. Opin. Invest. Drugs, 2008, 9, 614).

Ras-Raf-MEK-ERK 캐스케이드는 암 세포의 생존과 증식에 중추적인 역할을 수행한다. 이와 같이, 임의의 이러한 레벨에서 상기 경로의 억제는 암 세포 성장, 증식, 및 생존의 억제를 일으킬 것이다. 실제로, Ras 또는 Raf 억제는 동물 모델뿐만 아니라, 암 환자에게서 종양 성장의 억제를 일으키는 것으로 이미 보고되었다. 그러나, 이러한 억제의 성공은 오직 특정 유형의 암에만 한정되었다 {예를 들어, Raf 키나아제를 억제한 소라페닙(Sorafenib)은 신장 세포 암종에 대해 승인되었다}. 그래서, MEK를 억제하는 것은 암 세포에서 이러한 경로를 제저하는 것에 대해 새로운 접근법이다. 게다가, 알로스테릭 억제제(allosteric inhibitor)를 설계하는 가능성은 키나아제 억제제와 관련된 독성 효과를 감소시키는데 결정적인 향상된 선택성을 또한 허용한다.

MEK-ERK 경로는, 류머티스성 관절염, 염증성 장 질병(inflammatory bowel disease), 및 COPD를 포함하는 많은 염증성 상태에서 활성화된다 (Kyriakis and Avruch, 1996, Vol. 271, No. 40, pp. 24313-24316; Hammaker 등의, J. Immunol. 2004, 172, 1612-1618). MEk는 염증성 사이토카인, TNF, IL-6, 및 IL-1의 생체 합성을 조절한다. MEK 억제제는 이러한 사이토카인의 생성/분비를 방해하는 것으로 나타났다. 어레이 바이오파마(Array BioPharma)는 혁신 신약(first-in-class) MEK 억제제(ARRY 438162)를 개발하고 류머티스성 관절염(RA) 환자에게서 임상 실험(clinical trial)을 시작했다.

국제 특허 출원 WO/20O3/053960, WO/2005/O23251, WO/2005/121142, WO/2005/051906, 및 WO/2010/121646에는 MEK 억제제가 설명되어 있다.

본 발명은, 일반식(I)의 항암성 화합물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 적절한 약과의 조합, 및 그 약제 조성물과, 여러 암을 치료하는데 이를 사용하는 방법을 제공한다.

상기 식에서, R¹- R⁵는 아래 상세하게 기술되어 있다.

본 발명의 화합물은 MEK의 효능이 있는 억제제이고, 확실히 부작용이 적으면서 종양 퇴행 효과를 보여준다.

본 발명은, 일반식(I)의 헤테로아릴 화합물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 적절한 약과의 조합, 및 그 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 화합물을 제조하는 방법과 치료 방법에 이를 사용하는 방법을 또한 포함한다. 화합물은 아래 식(I)으로서:

상기 식에서,

R¹은, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R²는, -R⁶-E, -SO₂R⁷, 및 -C(=O)R⁸로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

R³는, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R⁴는, 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

R⁵는, 치환되거나 치환되지 않은 아릴로서, 치환기는 R^a와 R^b로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R^a와 R^b는, 수소, 할로겐, 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며;

R⁶은, 직접 결합, -[C(R^c)R^d]_nNR⁹-, -[C(R^c)R^d]_nO-, -NHC(=O)[C(R^c)R^d]_p-, -S(O)₂NH-, -NHC(=O)[CR^c(R^d)]NR⁹-, -NHC(=O)[CR^c(R^d)]O-, 및 -NHS(O)₂-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R^c와 R^d는, 수소와 치환되거나 치환되지 않은 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며;

E는, 알킬, 할로겐, -C(=O)OR^e, 및 -OR^e로 치환되거나 치환되지 않은 4 원자 헤테로사이클릭 고리이고;

R^e는, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

R⁷은, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬과, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R⁸은, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

R⁹는, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

n은, 0, 1, 및 2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 정수이며;

p는, 0과 1로부터 선택된 정수이고;

알킬기와 알케닐기가 치환되면, 알킬기와 알케닐기는, 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -OR^10b, -SO₂R^10a, -C(=O)OR^10a, -OC(=O)R^10a, -C(=O)N(H)R¹⁰, -OR^10a, -C(=O)N(알킬)R¹⁰, -N(H)C(=O)R^10a, -N(H)R¹⁰, -N(알킬)R¹⁰, -N(H)C(=O)N(H)R¹⁰, -N(H)C(=O)N(알킬)R¹⁰, -NH-SO₂-알킬, 및 -NH-SO₂-시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되며;

시클로알킬기와 시클로알케닐기가 치환되면, 시클로알킬기와 시클로알케닐기는, 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 퍼할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -OR^10b, -SO₂R^10a, -C(=O)R^10a, -C(=O)OR^10a, -OC(=O)R^10a, -C(=O)N(H)R¹⁰, -C(=O)N(알킬)R¹⁰, -N(H)C(=O)R^10a, -N(H)R¹⁰, -N(알킬)R¹⁰, -N(H)C(=O)N(H)R¹⁰, 및 -N(H)C(=O)N(알킬)R¹⁰, -NH-SO₂-알킬, 및 -NH-SO₂-시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;

아릴기가 치환되면, 아릴기는, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 알킬, 알케닐, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, -O-알킬, -O-퍼할로알킬, -N(알킬)알킬, -N(H)알킬, -NH₂, -SO₂-알킬, -SO₂-퍼할로알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(H)C(=O)알킬, -C(=O)N(알킬)알킬, -C(=O)N(H)알킬, -C(=O)NH₂, -SO₂N(알킬)알킬, -SO₂N(H)알킬, -SO₂NH₂, -NH-SO₂-알킬, 및 -NH-SO₂-시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;

헤테로아릴기가 치환되면, 헤테로아릴기는, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 알킬, 알케닐, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, -O-알킬, O-퍼할로알킬, -N(알킬)알킬, -N(H)알킬, -NH₂, -SO₂-알킬, -SO₂-퍼할로알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(H)C(=O)알킬, -C(=O)N(알킬)알킬, -C(=O)N(H)알킬, -C(=O)NH₂, -SO₂N(알킬)알킬, -SO₂N(H)알킬, -SO₂NH₂, -NH-SO₂-알킬, 및 -NH-SO₂-시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;

헤테로사이클릴기가 치환되면, 헤테로사이클릴기는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 치환기가 '헤테로사이클'의 고리 탄소(ring carbon) 상에 있으면, 치환기는, 할로겐, 니트로, 시아노, 옥소, 알킬, 알케닐, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -OR^10b, -C(=O)OR^10a, -OC(=O)R^10a, -C(=O)N(H)R¹⁰, -C(=O)N(알킬)R¹⁰, -N(H)C(=O)R^10a, -N(H)R¹⁰, -N(알킬)R¹⁰, -N(H)C(=O)N(H)R¹⁰, -N(H)C(=O)N(알킬)R¹⁰으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 헤테로사이클릭기가 '헤테로사이클'의 고리 질소 상에서 치환되면, 치환기는, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, -SO₂R^10a, -C(=O)R^10a, -C(=O)OR^10a, -C(=O)N(H)R¹⁰, -C(=O)N(알킬)R¹⁰, -NH-SO₂-알킬, 및 -NH-SO₂-시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

R¹⁰은, 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R^10a는, 알킬, 알케닐, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

R^10b는, 수소, 알킬, 알케닐, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

특정 실시예에서, R¹은, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

다른 실시예에서, R¹은, 수소, 메틸, 및 시클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

특정 실시예에서, R³은 치환되거나 치환되지 않은 알킬이다.

다른 실시예에서, R³은 메틸이다.

특정 실시예에서, R⁴는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이다.

다른 실시예에서, R⁴는 메틸이다.

특정 실시예에서, R⁵는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, 치환기는 R^a와 R^b로부터 독립적으로 선택된다.

특정 실시예에서, R^a와 R^b는 특히 수소, 할로겐, 및 할로알킬로부터 선택된다.

다른 실시예에서, R^a와 R^b는 독립적으로 플루오르 또는 요오드이다.

특정 실시예에서, R⁶은, 직접 결합, -[C(R^c)R^d]_nNR⁹-, -[C(R^c)R^d]_nO-, 및 -NHC(=O)[C(R^c)R^d]_P-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

다른 실시예에서, R⁶은 직접 결합, -NH-, -O-, -CH₂O-, 및 -NHC(=O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

특정 실시예에서, E는, 치환되거나 치환되지 않은 3-옥세탄, 1-아제티딘, 1-아제티딘-2-온, 및 3-아제티딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 치환기는 메틸, 플루오로, -C(=O)OR^e, 및 -OR^e로부터 독립적으로 선택된다.

특정 실시예에서, R^e는 수소 및 치환되거나 치환되지 않은 알킬로부터 선택된다.

다른 실시예에서, R^e는, 수소, 터트-부틸, 및 -CH₂C(=O)NH₂로부터 선택된다.

특정 실시예에서, R⁷은 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬이다.

다른 실시예에서, R⁷은 시클로프로필이다.

특정 실시예에서, R⁸은 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬이다.

다른 실시예에서, R⁸은 시클로프로필이다.

특정 실시예에서, R⁹는 수소이다.

일 실시예에서, 본 발명은, 식(Ia)의 화합물로서:

상기 식에서,

R¹, R³, R⁴, R⁶, E, R^a, 및 R^b는 식(I)에서 정의된 바와 같다.

다른 실시예에서, 본 발명은 식(Ib)의 화합물로서:

상기 식에서,

R¹, R³, R⁴, R⁷, R^a, 및 R^b는 식(I)에서 정의된 바와 같다.

다른 실시예에서, 본 발명은 식(Ic)의 화합물로서:

상기 식에서,

R¹, R³, R⁴, R⁸, R^a, 및 R^b는 식(I)에서 정의된 바와 같다.

본 명세서에서 임의의 식에 사용된 일반 용어는 아래와 같이 정의될 수 있지만, 기재된 의미는 용어 그 자체의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.

본 명세서에 사용된 "알킬"이라는 용어는, 1개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형(straight chain) 또는 측쇄형(branched chain) 탄화수소를 의미한다. 알킬 사슬은 1개 내지 10개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 것이 바람직하다. 알킬 사슬은 6개 이하의 탄소 원자를 함유할 수 있는 것이 더 바람직하다. 알킬의 대표적인 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, sec-부틸, iso-부틸, 터트-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 및 n-헥실을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

본 명세서에 사용된 "알케닐"이라는 용어는, 2개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 앞에서 정의된 바와 같은 '알킬' 기를 의미한다. 알케닐의 대표적인 예는, 펜트-2-에닐, 헥스-3-에닐, 알릴, 비닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

앞에서 정의된 '알킬', '알케닐'은, 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -OR^10b, -SO₂R^10a, -C(=O)R^10a, -C(=O)OR^10a, -OC(=O)R^10a, -C(=O)N(H)R¹⁰, -C(=O)N(알킬)R¹⁰, -N(H)C(=O)R^10a, -N(H)R¹⁰, -N(알킬)R¹⁰, -N(H)C(=O)N(H)R¹⁰, -N(H)C(=O)N(알킬)R¹⁰, -NH-SO₂-알킬, 및 -NH-SO₂-시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고; R¹⁰은, 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R^10a는, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; R^10b는, 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

"할로알킬"이라는 용어는, 경우에 따라, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬을 의미하고, 알킬기는 상기 정의된 바와 같다. "할로(halo)"라는 용어는, 본 명세서에서 "할로겐"이라는 용어와 교체 가능하게 사용되고, F, Cl, Br 또는 I를 의미한다. "할로알킬"의 예는, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 4,4-디플루오로시클로헥실, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 1-브로모에틸 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. "퍼할로알킬"이라는 용어는 앞에 정의되어 있고, 상기 알킬기의 모든 수소 원자는 할로겐으로 치환되고, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등으로 예시된다.

본 명세서에서 사용된 "시클로알킬"이라는 용어는, 3개 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 모노사이클릭(monocylclic), 바이사이클릭(bicylclic), 또는 트리사이클릭(tricylclic) 비방향족 고리 시스템을 의미하고, 바람직하게는, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 모노사이클릭 시클로알킬 고리를 의미한다. 모노사이클릭 고리 시스템의 예는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다. 바이사이클릭 고리 시스템은, 모노사이클릭 고리의 인접하지 않은 두 개의 탄소 원자가 알킬렌 다리(bridge)에 의해 연결된 다리 걸친 모노사이클릭 고리 시스템(bridged monocyclic ring system)에 의해 또한 예시된다. 바이사이클릭 고리 시스템의 대표적인 예는, 바이시클로[3.1.1]헵탄, 바이시클로[2.2.1]헵탄, 바이시클로[2.2.2]옥탄, 바이시클로[3.2.2]노난, 바이시클로[3.3.1]노난, 바이시클로[4.2.1]노난, 바이시클로[3.3.2]데칸, 바이시클로[3.1.0]헥산, 바이시클로[4.1.0]헵탄, 바이시클로[3.2.0]헵탄, 옥타하이드로-1H-인덴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 트리사이클릭 고리 시스템은, 바이사이클릭 고리의 인접하지 않은 두 개의 탄소 원자가 하나의 결합 또는 알킬렌 다리에 의해 연결된 바이사이클릭 고리 시스템에 의해 또한 예시된다. 트리사이클릭 고리 시스템의 대표적인 예는, 트리시클로[3.3.1.O^3.7]노난과 트리시클로[3.3.1.1^3.7]데칸(아다만탄)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 시클로알킬이라는 용어는 스피로 시스템(spiro system)을 또한 포함하고, 여기에서, 고리 중 하나는 단일 탄소 원자 상에 고리형으로 되어 있고, 이러한 고리 시스템은, 스피로[2.5]옥탄, 스피로[4.5]데칸, 스피로[바이시클로[4.1.0]헵탄-2,1'-시클로펜탄], 헥사하이드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,1'-펜탈렌]으로 예시된다.

본 명세서에서 사용된 "시클로알케닐"이라는 용어는, 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 앞에서 정의된 바와 같은 시클로알킬기를 의미한다.

앞에서 정의된 '시클로알킬'과 '시클로알케닐'은, 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 히드록시알킬, 알킬, 알케닐, 퍼할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -OR^10b, -SO₂R^10a, -C(=O)OR^10a, -C(=O)OR^10a, -OC(=O)R^10a, -C(=O)N(H)R¹⁰, -C(=O)N(알킬)R¹⁰, -N(H)C(=O)R^10a, -N(H)R¹⁰, -N(알킬)R¹⁰, -N(H)C(=O)N(H)R¹⁰, -N(H)C(=O)N(알킬)R¹⁰, -NH-SO₂-알킬, 및 -NH-SO₂-시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고; R¹⁰은, 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R^10a는, 알킬, 알케닐, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; R^10b는, 수소, 알킬, 알케닐, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

"아릴"이라는 용어는, 1가 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 방향족 탄화수소 고리 시스템을 가리킨다. 아릴기의 예는, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐 등을 포함한다. 아릴기는, 테트라하이드로-나프탈렌과 같이 부분적으로 포화된 바이사이클릭 및 트리사이클릭 방향족 탄화수소를 또한 포함한다. 상기 아릴기는, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일; 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일; 2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일; 2,3-디하이드로-벤조퓨란-4-일; 2,3-디하이드로-벤조퓨란-6-일; 2,3-디하이드로-벤조퓨란-6-일; 2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일; 2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일; 2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일; 2,3-디하이드로-1H-인돌-7-일; 벤조[1,3]디옥솔-4-일; 벤조[1,3]디옥솔-5-일; 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐; 2,3-디하이드로벤조티엔-4-일, 2-옥소인돌린-5-일과 같이 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리와 접합된 아릴 고리를 또한 포함한다.

상기 정의된 바와 같은 아릴은, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 알킬, 알케닐, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, -O-알킬, -O-퍼할로알킬, -N(알킬)알킬, -N(H)알킬, -NH₂, -SO₂-알킬, -SO₂-퍼할로알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(H)C(=O)알킬, -C(=O)N(알킬)알킬, -C(=O)N(H)알킬, -C(=O)NH₂, -SO₂N(알킬)알킬, -SO₂N(H)알킬, -SO₂NH₂, -NH-SO₂-알킬, 및 -NH-SO₂-시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

"헤테로아릴"이라는 용어는, O, N, 또는 S로부터 선택된 1 ~ 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 ~ 14 원자 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 고리 시스템을 나타내고, 나머지 고리 원자는 탄소이며(별도의 표시가 없으면 적절한 수소 원자를 갖고), 고리 시스템에서 적어도 하나의 고리는 방향족이다. 헤테로아릴기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 일 실시예에서, 헤테로아릴기의 각 고리의 0, 1, 2, 3, 또는 4 원자는 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴기의 예는, 피리딜, 1-옥소-피리딜, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 퀴놀리닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐. 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 이소퀴놀리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조퓨라닐, 인돌리지닐, 이미다조피리딜, 테트라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 인돌릴, 아자인돌릴, 이미다조피리딜, 퀴나졸리닐, 퓨리닐, 피롤로[2,3]피리미디닐, 피라졸로[3,4]피리미디닐, 및 벤조(b)티에닐, 2,3-티아디아졸릴, 1H-피라졸로[5,1-c]-1,2,4-트리아졸릴, 피롤로[3,4-d]-1,2,3-트리아졸릴, 시클로펜타트리아졸릴, 3H-피롤로[3,4-c]이소옥사졸릴 등을 포함한다.

상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴은, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 알킬, 알케닐, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, -O-알킬, -O-퍼할로알킬, -N(알킬)알킬, -N(H)알킬, -NH₂, -SO₂-알킬, -SO₂-퍼할로알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(H)C(=O)알킬, -C(=O)N(알킬)알킬, -C(=O)N(H)알킬, -C(=O)NH₂, -SO₂N(알킬)알킬, -SO₂N(H)알킬, -SO₂NH₂, -NH-SO₂-알킬, 및 -NH-SO₂-시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

본 명세서에 사용된 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"이라는 용어는 '시클로알킬' 기를 의미하는데, 하나 이상의 탄소 원자는 -O-, -S-, -S(O₂)-, -S(O)-, -N(R^m)-, -Si(R^m)Rⁿ-으로 치환되고, R^m과 Rⁿ은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다. 헤테로사이클은, 헤테로사이클 내에 함유된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 질소 원자를 통해 모(parent) 분자 부분에 연결될 수 있다. 모노사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예는, 아제티디닐(azetidinyl), 아제파닐(azepanyl), 아지리디닐(aziridinyl), 디아제파닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥소라닐, 1,3-디티오라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이소옥사졸리닐, 이소옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐. 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 1.1-디옥시도티오모르폴리닐(티오모르폴린 설폰), 티오피라닐, 및 트리티아닐(trithianyl)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바이사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예는, 1,3-벤조디옥소릴, 1,3-벤조디티올릴(benzodithiolyl), 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 2,3-디하이드로-1-벤조퓨라닐, 2,3-디하이드로-1-벤조티에닐, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 헤테로사이클이라는 용어는, 아자바이시클로[3.2.1]옥탄, 아자바이시클로[3.3.1]노난 등과 같은 다리 걸친 헤테로사이클릭 시스템을 또한 포함한다.

헤테로사이클릴기는, 할로겐, 니트로, 시아노, 옥소, 알킬, 알케닐, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -OR^10b, -C(=O)OR^10a, -OC(=O)R^10a, -C(=O)N(H)R¹⁰, -C(=O)N(알킬)R¹⁰, -N(H)C(=O)R^10a, -N(H)R¹⁰, -N(알킬)R¹⁰, -N(H)C(=O)N(H)R¹⁰, 및 -N(H)C(=O)N(알킬)R¹⁰으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 고리 탄소 상에 치환되거나 치환되지 않을 수 있고; '헤테로사이클'의 고리 질소 상의 치환기는, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, -SO₂R^10a, -C(=O)R^10a, -C(=O)OR^10a, -C(=O)N(H)R¹⁰, -C(=O)N(알킬)R¹⁰, -NH-SO₂-알킬, 및 -NH-SO₂-시클로알킬로부터 선택되며; R^10a는, 알킬, 알케닐, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고; R^10b는, 수소, 알킬, 알케닐, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택된다.

'옥소(oxo)'라는 용어는, 모 작용기(parent group)에 부착된 이가 산소(=O)를 의미한다. 예를 들어, 탄소에 부착된 옥소는 카르보닐(carbonyl)을 형성하고, 시클로헥산 상에 치환된 옥소는 시클로헥산온 등을 형성한다.

'고리 결합(annulated)'이라는 용어는, 고려 중인 고리 시스템이, 접합(fused) 또는 스피로 고리 시스템의 경우에서와 같이, 사이클릭 시스템의 탄소 원자에서 또는 사이클릭 시스템의 결합을 가로질러 다른 고리와 고리 결합되는 것을 의미한다.

'다리 결합(bridged)'이라는 용어는, 고려 중인 고리 시스템이, 1개 내지 4개의 메틸렌 단위를 갖는 알킬렌 다리(alkylene bridge)를 포함하여 두 개의 서로 인접하지 않은 고리 원자를 연결하는 것을 의미한다.

식 (I), (Ia), (Ib), 및 (Ic)는 본 명세서에 기술된 종류의 화학 구조로부터 관찰될 수 있는 모든 토토머 및 약제학적으로 허용 가능한 염을 구조적으로 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

상술한 바와 같은, 화합물, 그 라세미 화합물(racemate), 토토머, 및 약제학적으로 허용 가능한 그 염으로서, 일반식 (I), (Ia), (Ib), 및 (Ic)의 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:

1-(3-(시클로프로필설포닐)페닐)-5-((2-플루오로-4-요오드페닐)아미노)-6,8-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,6H)-트리온 (화합물 1)

3-시클로프로필-1-(2-플루오로-4-요오드페닐)-5-((3-(3-히드록시아제티딘-1-일)페닐)아미노)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 (화합물 2)

3-시클로프로필-1-(3-(시클로프로필설포닐)페닐)-5-((2-플루오로-4-요오드페닐)아미노)-6,8-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,6H)-트리온 (화합물 3)

3-시클로프로필-5-((2-플루오로-4-요오드페닐)아미노)-6,8-디메틸-1-(3-(2-옥소아제티딘-1-일)페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,6H)-트리온 (화합물 4)

3-시클로프로필-5-((2-플루오로-4-요오드페닐)아미노)-6,8-디메틸-1-(3-(옥세탄-3-일)아미노)페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,6H)-트리온 (화합물 5)

터트-부틸 3-((3-(3-시클로프로필-5-((2-플루오로-4-요오드페닐)아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)페닐)카바모일)아제티딘-1-카르복시레이트 (화합물 6)

3-시클로프로필-5-((2-플루오로-4-요오드페닐)아미노)-6,8-디메틸-1-(3-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,6H)-트리온 (화합물 7)

1-(3-(아제티딘-1-일)페닐)-3-시클로프로필-5-((2-플루오로-4-요오드페닐)아미노)-6,8-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,6H)-트리온 (화합물 8)

3-시클로프로필-5-((2-플루오로-4-요오드페닐)아미노)-1-(3-(3-히드록시옥세탄-3-일)페닐)-6,8-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,6H)-트리온 (화합물 9)

N-(3-(3-시클로프로필-5-((2-플루오로-4-요오드페닐)아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)페닐)-3-메틸옥세탄-3-카르복스아미드 (화합물 10)

1-(3-(시클로프로판카르보닐)페닐)-3-시클로프로필-5-((2-플루오로-4-요오드페닐)아미노)-6,8-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,6H)-트리온 (화합물 11)

1-(3-(시클로프로필설포닐)페닐)-5-((2-플루오로-4-요오드페닐)아미노)-3,6,8-트리메틸 피리도[4,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,6H)-트리온 (화합물 12)

5-((2-플루오로-4-요오드페닐)아미노)-3,6,8-트리메틸-1-(3-((옥세탄-3-일옥시)메틸)페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,6H)-트리온 (화합물 13)

5-((2-플루오로-4-요오드페닐)아미노)-1-(3-(3-히드록시옥세탄-3-일)페닐)-3,6,8-트리메틸피리도[4,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,6H)-트리온 (화합물 14)

5-((2-플루오로-4-요오드페닐)아미노)-3,6,8-트리메틸-1-(3-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,6H)-트리온 (화합물 15)

1-(3-(아제티딘-1-일)페닐)-5-((2-플루오로-4-요오드페닐)아미노)-3,6,8-트리메틸피리도[4,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,6H)-트리온 (화합물 16)

5-((2-플루오로-4-요오드페닐)아미노)-3,6,8-트리메틸-1-(3-(옥세탄-3-일아미노)페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,6H)-트리온 (화합물 17)

N-(3-(5-((2-플루오로-4-요오드페닐)아미노)-3,6,8-트리메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)페닐)-3-메틸옥세탄-3-카르복스아미드 (화합물 18)

2-((1-(3-(5-((2-플루오로-4-요오드페닐)아미노)-3,6,8-트리메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)페닐)아제티딘-3-일)옥시)아세트아미드 (화합물 19)

5-((2-플루오로-4-요오드페닐)아미노)-1-(3-(3-플루오로옥세탄-3-일)페닐)-3,6,8-트리메틸피리도[4,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,6H)-트리온 (화합물 20)

N-(3-(3-시클로프로필-5-((2-플루오로-4-요오드페닐)아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)페닐)아제티딘-3-카르복스아미드 (화합물 21)

본 명세서는, MEK 효소를, 상기 효소를 억제하는데 충분한, 식 (I), (Ia), (Ib), (Ic)의 화합물, 그 토토머 형태 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하고, 상기 효소는 세포 내에서 생기는 MEK 키나아제를 억제하는, MEK 효소를 억제하는 방법을 제공한다.

본 발명은, 식 (I), (Ia), (Ib), (Ic)의 화합물, 그 토토머 형태 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 유효량의 조성물을 개인에게 투여하는 단계를 포함하는, 장애를 겪는 개인의 MEK 매개 장애를 치료하는 방법을 또한 제공한다. 상기 치료 방법은 또한 방사선 요법, 화학 요법, 또는 그 조합과 같은 추가 요법과 결합될 수 있다.

상술한 바와 같은 MEK 매개 장애는, 염증성 질병, 감염증, 자가면역 장애, 뇌졸중, 국소 빈혈, 심장 장애, 신경 장애, 섬유종 생성 장애(fibro genetic disorder), 증식성 장애, 과증식성 장애, 종양, 백혈병, 신생물(neoplasm), 암, 암종(carcinomas), 대사 질병, 및 악성 질병(malignant disease)을 포함한다.

본 발명은, 식 (I), (Ia), (Ib), (Ic)의 화합물, 그 토토머 형태 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 유효량의 조성물을 개인에게 투여하는 단계를 포함하는, 개인의 증식성 질병을 치료 또는 예방하는 방법을 또한 제공한다. 증식성 질병은, 암, 건선, 재발 협착증(restenosis), 자가면역 질병, 또는 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis)을 포함한다.

본 발명은, 식 (I), (Ia), (Ib), (Ic)의 화합물, 그 토토머 형태 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 유효량의 조성물을 개인에게 투여하는 단계를 포함하는, 개인의 염증성 질병을 치료 또는 예방하는 방법을 또한 제공한다. 염증성 질병은, 류머티스성 관절염 또는 다발성 경화증(multiple sclerosis)을 포함한다.

본 발명은, 암 세포의 성장을 퇴화, 억제하거나 암 세포를 사멸하는데 유효한 양의 조성물과 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 암 세포의 성장을 퇴화, 억제하거나 암 세포를 사멸하는 방법을 또한 제공하고, 조성물은, 식 (I), (Ia), (Ib), (Ic)의 화합물, 그 토토머 형태 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

본 발명은, 종양 크기 증가를 억제하거나, 종양의 크기를 감소시키거나, 종양 증식을 감소시키거나, 또는 종양 증식을 예방하기 위해 유효량의 조성물을 개인에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 개인에게서 종양 크기 증가를 억제하거나, 종양의 크기를 감소시키거나, 종양 증식을 감소시키거나, 또는 종양 증식을 예방하는 방법을 또한 제공하고, 조성물은, 식 (I), (Ia), (Ib), (Ic)의 화합물, 그 토토머 형태 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

MEK-ERK 경로는, 류머티스성 관절염, 염증성 장 질병(inflammatory bowel disease), 및 COPD를 포함하는, 여러 염증성 질환에서 활성화된다 (Kyriakis and Avruch 1996, Vol. 271, No. 40, pp. 24313-24316; Hammaker 등의, J Immunol 2004; 172; 1612-1618). MEK는 염증성 사이토카인 TNF, IL-6, 및 IL-1의 생체 합성을 조절한다. MEK 억제제는 이러한 사이토카인의 생성/분비를 방해하는 것으로 나타났다.

본 발명은, ERK를 포함하지만 이에 제한되지 않는 MEK 키나아제 및/또는 그 기질 키나아제(substrate kinase)의 과활성화(hyperactivation), 비정상 활성화, 구조 활성화(constitutive activation), 기능 획득 돌연변이(gain of function mutation)에 의하여 생긴 장애를 치료하기 위한 MEK 키나아제의 억제제를 기술한다. 이러한 장애는, 건선; 켈로이드(keloid); 피부의 과형성(hyperplasia); 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia)(BPH); 기도암(소세포 및 비-소세포 폐 암종을 포함하지만, 이에 제한되지 않는), 뇌암{신경교종(glioma), 수모 세포종(medulloblastoma), 상의세포종(ependymoma), 신경외배엽 및 송과체 종양(neuroectodermal and pineal tumors)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는}, 유방암{침습성 도관 암종(invasive ductal carcinoma), 침습성 소엽 암종(invasive lobular carcinoma), 도관 및 소엽 내암종(ductal- and lobular carcinoma in situ)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는}, 생식기 암{전립선암, 고환암, 난소암, 자궁내막암, 자궁경부암, 질암, 외음부암, 및 자궁 육종을 포함하지만, 이에 제한되지 않는}, 소화관 암(식도암, 결장암, 대장암, 위암, 담낭암, 췌장암, 직장암, 항문암, 소장암, 및 침샘암을 포함하지만, 이에 제한되지 않는), 요로 암{방광암, 수뇨관암, 신장암(kidney cancer), 신장암(renal cancer), 요도암, 및 유두상 신장암을 포함하지만, 이에 제한되지 않는}, 안암{안구내 흑색종(intraocular melanoma)과 망막아종(retinoblastoma)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는}, 간암{간세포암(hepatocellular carcinoma)과 담관암종(cholangiocarcinoma)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는}, 피부 암{흑색종(melanoma), 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 머켈 세포(Merkel cell) 피부암, 비흑생종(non-melanoma) 피부암을 포함하지만, 이에 제한되지 않는}, 두경부암{후두암, 비인두암(nasopharyngeal cancer), 하인두암(hypopharyngeal cancer), 구인두암(oropharyngeal cancer), 구순 및 구강암, 및 편평상피 세포 암을 포함하지만, 이에 제한되지 않는}, 갑상선암, 부갑상선암, 및 그 전이암과 같은 고형 종양(solid tumor)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 과증식성 장애를 포함한다. 상기 과증식성 장애는, 또한, 백혈병(급성 림프아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 및 모발상 세포 백혈병(hairy cell leukemia)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는}, 육종(sarcomas){연조직 육종, 골육종(osteosarcoma), 림프육종(lymphosarcoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는}, 및 림프종(lymphomas){비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), AIDS 관련 림프종, 피부 T 세포 림프종, 버키트 림프종(Burkitt's lymphoma), 호지킨 질병(Hodgkin's disease), 및 중추 신경계의 림프종을 포함하지만, 이에 제한되지 않는}을 포함한다.

본 발명은, 간 비대(hepatomegaly), 심장 부전(heart failure), 심장 비대(cardiomegaly), 당뇨병, 뇌졸중, 알츠하이머병, 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 패혈증성 쇼크 또는 천식을 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 미토겐 세포외 키나아제 활성의 이상 조절(aberrant regulation)을 수반하는 특정 장애를 치료하기 위한 MEK 키나아제의 억제제를 기술한다.

본 발명은, 이상, 비정상 및/또는 과도한 혈관형성(angiogenesis)과 관련된 질병 및 장애를 치료하기 위한 MEK 키나아제의 억제제를 기술한다. 혈관형성과 관련된 이러한 장애는, 종양 성장과 전이, 허혈성 망막 정맥 폐색(ischemic retinal vein occlusion), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 시력 감퇴(macular degeneration), 혈관신생성 녹내장(neovascular glaucoma), 건선, 염증, 류머티스성 관절염, 혈관 이식편 재협착증(vascular graft restenosis), 재협착증, 및 스텐트 내 재협착증(in-stent restenosis)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

이 발명에 기재된 화합물은, 단일(하나의) 치료제로 사용되거나, 또는 화학치료제 및 항염증제를 포함한 이와 다른 활성제와 함께 사용될 수 있다. 이러한 조합은, MEK 키나아제 억제제를, 세포분열 저지제(antimitotic agent), 혈관형성 억제제(antiangiogenic agent), 알킬화제(alkylating agent), 항과증식성제(anti-hyperproliferative agent), 항대사성물질(antimetabolite), DNA 삽입제(DNA-intercalating agent), 세포 순환 억제제, 키나아제 억제제, 성장 인자 억제제, 효소 억제제, 토포이소머라아제 억제제(topoisomerase inhibitor), 생물학적 반응 조절제 또는 항호르몬과 결합시키는 것을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

'실온'이라는 용어는, 명세서에 명확하게 기재된 것을 제외하고, 별도로 명확하게 기재되어 있지 않으면, 약 20℃ 내지 약 40℃ 범위의 임의의 온도를 나타낸다.

본 발명의 중간체와 화합물은, 예를 들어, 진공에서 용매를 증류 제거하고, 펜탄, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세트산 에틸, 아세톤 또는 그 조합과 같은 적절한 용매로부터 얻어진 잔류물을 재결정화하거나, 디클로로메탄, 아세트산 에틸, 헥산, 메탄올, 아세톤, 및 그 조합과 같은 용리액(eluent)을 사용하여, 알루미나 또는 실리카겔과 같은 적절한 지지 재료 상에서 컬럼 크로마토그래피(예를 들어, 플래시 크로마토그래피)와 같은 정제 방법 중 하나를 거치게 하여, 그 자체로 알려진 방식으로 순수한 형태로 얻어질 수 있다. 본 명세서에 기술된 분자의 정제를 위해 분취용 LC-MS 방법이 또한 사용된다.

식(I)의 화합물의 염은, 적절한 용매, 예를 들어, 염소화 탄화수소(염화 메틸 또는 클로로포름과 같은) 또는 저 분자량 지방족 알코올(예를 들어, 에탄올 또는 이소프로판올)에 화합물을 용해한 다음, 베르게 에스.엠.(Berge S.M.) 등의 "약학 염, 약학 저널의 검토 논문(Pharmaceutical Salts, a review article in Journal of Pharmaceutical sciences), 제 66권, 페이지 1~19 (1977)", 및 피. 에이치. 아인리히 슈탈(P. H. Einrich Stahl)과 카밀레 게. 베르무트(Camille G. wermuth)의 "약학 염 특성, 선택, 및 사용의 핸드북(Handbook of pharmaceutical salts properties, selection, and use), Wiley-VCH (20O2)"에 기술된 바와 같이, 원하는 산 또는 염기로 처리되어 얻어질 수 있다. 적절한 염의 목록은, 레밍턴의 약학(Remington's Pharmaceutical Sciences), 제 18판, 맥 출판사(Mack Publishing Company), 이스턴, 펜실베이니아, 1990년, 1445 페이지, 및 약학 저널(Journal of Pharmaceutical Science), 66, 2~19 (1977)에서 또한 찾을 수 있다. 예를 들어, 염은, 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨 또는 칼륨), 알칼리 토금속(예를 들어, 칼슘), 또는 암모늄의 염일 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 그 조성물은, 염산, 브롬화수소산, 과염소산, 질산, 티오시안산, 황산, 및 인산과 같은 무기산, 및 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루빈산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 및 푸마르산과 같은 유기산과의 반응으로, 또는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨과 같은 무기 염기와의 반응으로 형성된, 약제학적으로 허용 가능한 산-첨가, 염기 중화 또는 첨가 염으로 잠재적으로 투여될 수 있다. 염으로의 변환은 적어도 화학량론적 양의 적절한 산으로 염기 화합물을 처리하여 이루어진다. 전형적으로, 유리 염기(free base)는, 디에틸 에테르, 아세트산 에틸, 클로로포름, 에탄올, 메탄올 등과 같은 비활성 유기 용매에 용해되고, 산은 유사한 용매에 첨가된다. 혼합물은 적절한 온도(예를 들어, 0℃ 내지 50℃)에서 유지된다. 생성된 염은 동시 침전되거나 또는 극성이 더 작은 용매의 경우에 용액 밖으로 나올 수 있다.

본 발명의 식(I)의 화합물은, 케토-엔올 토토머(keto-enol tautomer)와 같은 토토머 형태(tautomeric form)로 존재할 수 있다. 이러한 토토머 형태는 이 발명의 목적으로 생각되고, 이러한 토토머는 평형을 이루거나 또는 형태 중 하나의 형태가 우세할 수 있다.

프로드러그는, 화합물을 분리 및 정제하는 동안, 또는 정제된 화합물을 적절한 유도체화제(derivatizing agent)와 따로 반응시켜 원위치에서 제조될 수 있다. 예를 들어, 히드록시기는 촉매 존재 하에 카르복시산으로 처리하여 에스테르로 변환될 수 있다. 절단 가능한 알코올 프로드러그 부분의 예는, 치환되거나 치환되지 않은, 측쇄형 또는 측쇄형이 아닌 저 알킬 에스테르 부분, 예를 들어, 에틸 에스테르, 저 알케닐 에스테르, 디(di)-저 알킬아미노 저-알킬 에스테르, 예를 들어, 디메틸아미노에틸 에스테르, 아실아미노 저 알킬 에스테르, 아실옥시 저 알킬 에스테르(예를 들어, 피발로일옥시메틸 에스테르), 아릴 에스테르, 예를 들어, 페닐 에스테르, 아릴-저 알킬 에스테르, 예를 들어, 벤질 에스테르, 예를 들어, 메틸, 할로, 또는 메톡시 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 벤질 에스테르, 아릴과 아릴-저 알킬 에스테르, 아미드, 저-알킬 아미드, 디-저 알킬 아미드, 및 히드록시 아미드를 포함한다.

"프로드러그"라는 용어는 화합물의 유도체를 나타내고, 이 유도체는, 온혈 동물, 예를 들어, 인간에게 투여시 화합물(약물)로 변환된다. 본 발명의 화합물의 촉매 및/또는 화학 가수분해 절단은, 입증된 약물 형태(모 카르복시산 약물)가 방출되고, 분할된 부분 또는 부분들이 독성이 없도록 유지되거나 물질 대사되어, 독성이 없는 물질 대사 생성물이 생성되도록 하는 방식으로 일어난다. 예를 들어, 카르복시산 기는, 예를 들어, 메틸기 또는 에틸기로 에스테르화되어 에스테르를 산출할 수 있다. 에스테르가 피험자에게 투여되면, 에스테르는, 효소 또는 비효소적으로, 환원, 산화, 또는 가수분해 절단되어, 음이온 기를 드러낸다. 음이온 기는 절단된 부분(예를 들어, 아실옥시메틸 에스테르)과 에스테르화되어 중간체 화합물을 나타내고, 상기 중간체 화합물은 이후 분해되어 활성 화합물을 산출한다.

본 발명에 기재된 억제제는, 간 비대, 심장 부전, 심장 비대, 당뇨병, 뇌졸중, 알츠하이머병, 낭포성 섬유증, 패혈증성 쇼크 또는 천식, 당뇨병성 망막증, 허혈성 망막 정맥 폐색, 시력 감퇴, 혈관신생성 녹내장, 건선, 염증, 류머티스성 관절염, 재협착증, 스텐트 내 재협착증, 및 혈관 이식편 재협착증을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 질환에 대한 치료 이득을 나타내는 항염증제(들)와 결합될 수 있다.

"이상 키나아제 활성(aberrant kinase activity)"이라는 용어는, 키나아제를 암호화하는 유전자 또는 키나아제가 암호화하는 폴리펩티드의 임의의 비정상적인 발현 또는 활성을 나타낸다. 이러한 이상 키나아제 활성의 예는, 유전자 또는 폴리펩티드의 과잉 발현(over-expression); 유전자 증폭(gene amplification); 구성적으로 활성이거나 과잉 활성인 키나아제 활성, 유전자 돌연변이, 삭제, 치환, 첨가 등을 생성하는 돌연변이를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

그래서, 본 발명은, 상기 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물, 그 토토머 형태, 그 약제학적으로 허용 가능한 염을, 일반적인 약제학적으로 허용 가능한 담체(carrier), 희석제, 부형제(diluent) 등과 함께 함유하는 약제 조성물을 추가 제공한다.

약제학적으로 허용 가능한 담체(또는 부형제)는, 본 발명의 화합물에 화학적으로 비활성인 것과 사용 조건 하에 유해한 부작용 또는 독성을 갖지 않는 것이 바람직하다. 이러한 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제는, 염수(saline)(예를 들어, 0.9% 염수), 크레모포(Cremophor) EL{시그마 케미컬 컴퍼니(세인트 루이스, 미주리)로부터 구입 가능한 에틸렌 산화물과 피마자유(castor oil)의 유도체}(예를 들어, 5% 크레모포 EL/ 5% 에탄올/ 90% 염수, 10% 크레모포 EL/ 90% 염수, 또는 50% 크레모포 EL/ 50% 에탄올), 프로필렌 글리콜(예를 들어, 40% 프로필렌 글리콜/ 10% 에탄올/ 50% 물), 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, 40% PEG 400/ 60% 염수), 및 알코올(예를 들어, 40% 에탄올/ 60% 물)을 포함한다. 바람직한 약제학적 담체는, PEG 400과 같은 폴리에틸렌 글리콜과, 특히 40% PEG 400과 60% 물 또는 염수를 포함하는 조성물이다. 담체의 선택은, 부분적으로는, 선택된 특정 화합물뿐만 아니라, 조성물을 투여하기 위해 사용된 특정 방법에 의해 결정될 것이다. 따라서, 본 발명의 약제 조성물의 매우 다양한 적절한 제제(formulation)가 존재한다.

경구, 에어로졸, 비경구(parenteral), 피하(subcutaneous), 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내(intraperitoneal), 직장, 및 질(vaginal) 투여를 위한 다음 제제는 단지 예시적이고 결코 제한하지 않는다.

약제 조성물은 비경구적으로, 예를 들어, 정맥내, 동맥내, 피하, 피내, 척추 강내, 또는 근육 내로 투여될 수 있다. 그래서, 본 발명은, 수성과 비수성, 등장성 멸균 주사 용액을 포함하는, 비경구 투여에 적합한 허용 가능한 담체에 용해되거나 부유된 본 발명의 화합물의 용액을 포함하는 비경구 투여용 조성물을 제공한다.

전체적으로, 비경구 조성물에 대한 효과적인 약제학적 담체를 위한 요건은 이 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. 약제학 및 약사 실무(Pharmaceutics and Pharmacy Practice), 제이.비. 리핀콧 컴퍼니(J.B. Lippincott Company), 펜실베이니아주, 필라델피아, 뱅커 앤 칼머스(Banker and Chalmers), 에디션스(eds.), 페이지 238~250(1982)과, 주사 약물에 대한 ASHP 핸드북(ASHP Handbook on Injectable Drugs), 투아셀(Toissel), 제 4판, 페이지 622~630(1986)을 참조한다. 이러한 조성물은, 산화방지제, 완충제, 세균 발육 저지제(bacteriostat), 및 제제가 의도된 수용체의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질(solute)을 함유하는 용액과, 서스펜션화제(suspending agent), 가용화제, 농조화제(thickening agent), 안정화제, 및 방부제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액(suspension)을 포함한다. 화합물은, 물, 염수, 수성 덱스트로오스 및 관련 당액, 에탄올, 이소프로판올(예를 들어, 국소 용도에서) 또는 헥사데실 알코올과 같은 알코올, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜, 디메틸설폭사이드, 2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-메탄올과 같은 글리세롤 케탈, 폴리(에틸렌글리콜) 400과 같은 에테르, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 글리세리드, 또는 아세틸화 지방산 글리세리드를 포함하는, 멸균 액체 또는 액체 혼합물과 같은, 약제학적 담체의 생리학적으로 허용 가능한 희석제로, 비누, 세제와 같은 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제, 펙틴, 카르보머, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 또는 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 서스펜션화제, 또는 에멀션화제, 및 이와 다른 약제학적 보조제의 첨가 또는 첨가 없이, 투여될 수 있다.

비경구 제제에 유용한 오일은, 석유, 동물, 식물, 및 합성 오일을 포함한다. 이러한 제제에 유용한 오일의 특정한 예는, 땅콩, 콩, 참깨, 목화씨, 옥수수, 올리브, 바셀린(petrolatum), 및 광유(mineral oil)를 포함한다. 비경구 제제에 사용하기 위한 적절한 지방산은, 올레산, 스테아르산, 및 이소스테아르산을 포함한다. 에탈 올레산염과 이소프로필 미리스테이트는 적절한 지방산 에스테르의 예이다.

비경구 제제에 사용하는데 적합한 비누는, 지방 알칼리 금속, 암모늄, 및 트리에탄올아민 염을 포함하고, 적절한 세제는, (a) 예를 들어, 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드와, 알킬 피리디늄 할라이드와 같은 양이온 세제, (b) 예를 들어, 알킬, 아릴, 및 올레핀 설포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르, 및 모노글리세리드 설페이트, 및 설포숙시네이트와 같은 음이온 세제, (c) 예를 들어, 지방 아민 산화물, 지방산 알카놀아미드, 및 폴리옥시에틸렌 폴리프로필렌 공중합체와 같은 비이온 세제, (d) 예를 들어, 알킬-β-아미노프로피오네이트와, 2-알킬-이미다졸린 4차 암모늄염, 및 (e) 그 혼합물을 포함한다.

비경구 제제는 전형적으로 약 0.5 중량% 이하 내지 약 25 중량% 이상의 본 발명의 화합물을 용액에 함유할 것이다. 방부제와 완충제가 사용될 수 있다. 주사 위치에서 자극을 최소화하거나 제거하기 위해, 이러한 조성물은 약 12 내지 약 17의 친수성-친유성 균형(HLB)을 갖는 하나 이상의 비이온 계면활성제를 함유할 수 있다. 이러한 제제에서 계면활성제의 양은 전형적으로 약 5 중량% 내지 약 15 중량%일 것이다. 적절한 계면활성제는, 소르비탄 모노올레산염과 같은 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르와, 프로필렌 글리콜과 프로필렌 산화물의 축합으로 형성된, 소수성 염기와 에틸렌 산화물의 고 분자량 부가 생성물을 포함한다. 비경구 제제는, 앰플 및 바이얼과 같은, 단위 투여량 또는 다중 투여량 밀봉 용기에 제공될 수 있고, 예를 들어, 사용 직전에, 주사용 물과 같은 멸균 액체 부형제의 첨가만을 필요로 하는 냉동 건조(동결 건조) 조건에 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액(extemporaneous injection solution)과 현탁액은 멸균 분말, 과립, 및 정제로부터 제조될 수 있다.

경피 약물 방출을 위해 유용한 것을 포함하는 국소 제제는, 이 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있고, 피부에 도포하기 위해 본 발명의 환경에 적합하다.

경구 투여에 적합한 제제는, (a) 물, 염수, 또는 오렌지 주스와 같은 희석제에 용해된 본 발명의 유효량의 화합물과 같은 액체 용액, (b) 각각 미리 결정된 양의 본 발명의 화합물을 고형물 또는 과립으로 함유하는, 캡슐, 봉지(sachet), 정제, 마름모꼴 캔디(lozenge), 및 트로키(troch), (c) 분말, (d) 적절한 액체의 현탁액, 및 (e) 적절한 에멀션으로 이루어질 수 있다. 액체 제제는, 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제, 서스펜션화제, 또는 에멀션화제의 첨가가 있거나 또는 첨가 없이, 물과 알코올, 예를 들어, 에탄올, 벤질 알코올, 및 폴리에틸렌 알코올과 같은 희석제를 포함할 수 있다. 캡슐 형태는, 예를 들어, 계면활성제, 윤활제, 및 락토오스, 수크로오스, 인산 칼슘, 및 콘스타치(cornstarch)와 같은 비활성 충전제를 함유하는 통상의 경질- 또는 연질 껍질 젤라틴 유형일 수 있다. 정제 형태는, 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산, 미소결정 셀룰로오스, 아카시아, 젤라틴, 구아 검, 콜로이드상 이산화규소, 크로스카멜로오스(croscarmellose) 나트륨, 활석, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 아연, 스테아르산, 및 이와 다른 부형제, 착색제, 희석제, 완충제, 붕해제(disintegrating agent), 습윤제(moistening agent), 방부제, 착향제(flavoring agent), 및 약리학적으로 적합한 부형제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 마름모꼴 캔디(lozenge) 형태는, 착향제에, 화합물 성분, 일반적으로 수크로오스와 아카시아 또는 트라가칸트(tragacanth)를 포함할 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물 외에, 이 기술 분야에 알려져 있는 이러한 부형제를 함유하는 젤라틴과 글리세린, 또는 수크로오스와 아카시아, 에멀션, 젤 등과 같은, 본 발명의 화합물을 비활성 베이스(base)에 포함하는 사탕형 알약(pastilles)을 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물은, 단독으로 또는 다른 적절한 성분과 함께, 흡입을 통해 투여되도록 에어로졸 제제로 만들어질 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 에피머(epimer)는 계면활성제 및 추진제와 함께 미세하게 분할된 형태로 공급되는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 전형적인 백분율은, 약 0.01 중량% 내지 약 20 중량%이고, 바람직하게는 약 1 중량% 내지 약 10 중량%일 수 있다. 계면활성제는, 물론, 무독성이어야 하고, 바람직하게는 추진제에서 용해성이 있어야 한다. 이러한 대표적인 계면활성제는, 지방족 다가 알코올 또는 그 사이클릭 무수물과 함께, 카프로산, 옥탄산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 올레스테릭산(olesteric acid), 및 올레산과 같이, 6개 내지 22개의 탄소 원자를 함유하는 지방산의 에스테르 또는 부분 에스테르이다. 혼합 또는 천연 글레세리드와 같은 혼합 에스테르가 사용될 수 있다. 계면활성제는 조성물 중 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.25 중량% 내지 약 5 중량%를 구성할 수 있다. 조성물의 나머지는 보통 추진제이다. 담체는, 예를 들어, 레시틴과 같이, 비강내 전달을 위해, 원하는 대로 또한 포함될 수 있다. 이러한 에어로졸 제제는, 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 질소 등과 같은, 허용 가능한 가압 추진제에 넣어질 수 있다. 이들 제제는 또한 분무기(nebulizer or atomizer)에서와 같이, 비가압 제조를 위한 의약품으로 만들어질 수 있다. 이러한 분무 제제는 점막을 분무하기 위해 사용될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은, 에멀션화 베이스 또는 수용성 베이스와 같은 여러 가지 베이스와 혼합시켜 좌약(suppository)으로 만들어질 수 있다. 질 투여에 적합한 제제는, 화합물 성분 외에, 이 기술 분야에서 적절한 것으로 알려진 이러한 담체를 함유하는 페서리(pessary), 탐폰(tampon), 크림, 젤, 페이스트, 거품(foam), 또는 분무 제제(spray formula)로 제공될 수 있다.

약제 제제에서 화합물의 농도는, 예를 들어, 약 1 중량% 미만 내지 약 10 중량%, 20 중량% 내지 50 중량% 이상까지 변할 수 있고, 선택된 특정 투여 방식에 따라, 일차적으로 유체 부피와 점도에 의해 선택될 수 있다.

예를 들어, 정맥내 주입을 위한 전형적인 약제 조성물은 250㎖의 멸균 링거액과, 100㎖의 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 함유하도록 구성될 수 있다. 본 발명의 비경구 투여 가능 화합물을 제조하기 위한 실제 방법이 기술 분야의 당업자에게 알려지거나 명백할 것이고, 예를 들어, 레밍턴의 약학(제 17판, 맥 출판사, 이스턴, 펜실베이니아, 1985)에 보다 상세히 기술되어 있다.

상술한 약제 조성물 외에, 본 발명의 화합물은 시클로덱스트린 포접 착화합물 또는 리포솜과 같은, 포접 착화합물로 만들어질 수 있다는 것이 이 기술 분야의 당업자에 의해 인식될 것이다. 리포솜은, 본 발명의 화합물이, 림프 조직 또는 암에 걸린 간 세포와 같은 특정 조직을 타깃으로 하도록 작용할 수 있다. 리포솜은 본 발명의 화합물의 반감기를 증가시키기 위해 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 스조카(Szoka) 등의 Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9, 467(1980) 및 미국 특허 제 4,235,871호, 제 4,501,728호, 제 4,837,O28호, 및 제 5,019,369호에 기술된 바와 같이, 리포솜을 제조하기 위해 많은 방법이 이용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 질병, 질환 또는 장애를 치료하는데 충분한 투여량으로 투여될 수 있다. 이러한 투여량은 이 기술 분야에 알려져 있다 {예를 들어, 의사 편람(the Physicians's Desk Reference)(2004) 참조}. 화합물은, 예를 들어, 바서만(Wasserman) 등의 암(Cancer), 36, 페이지 1258-1268 (1975) 및 의사 편람, 제 58판, 톰슨(Thomson) PDR (2004)에 기술된 것과 같은 기술을 사용하여 투여될 수 있다.

적절한 투여량과 투여량 요법(dosage regimen)은 이 기술 분야의 당업자에게 알려진 종래의 범위 측정 기술에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 치료는 본 발명의 화합물의 최적 투여량 미만인 더 적은 투여량으로 개시된다. 이후, 투여량은, 환경 하에 최적의 효과에 도달할 때까지 적은 증가량만큼 증가한다. 본 방법은, 개인의 체중 1㎏당 본 발명의 적어도 하나의 화합물의 약 0.1㎍ 내지 약 50㎎의 투여를 필요로 할 수 있다. 70㎏ 환자에 대해서, 본 발명의 화합물의 약 10㎍ 내지 약 200㎎의 투여량이, 환자의 생리학적 반응에 따라, 보다 일반적으로 사용될 것이다.

본 발명을 제한하도록 의도하지 않은 예에 의해, 상술한 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 위해 본 명세서에 기술된 약제학적으로 활성인 약제(들)의 투여량은, 1일당 피험자의 체중 1㎏에 대해 약 0.001 내지 약 1㎎이 될 수 있고, 예를 들어, 1일당 체중 1㎏에 대해 약 0.001㎎, 약 0.0O2㎎, 약 0.005㎎, 약 0.010㎎, 약 0.015㎎, 약 0.O20㎎, 약 0.O25㎎, 약 0.050㎎, 약 0.075㎎, 약 0.1㎎, 약 0.15㎎, 약 0.2㎎, 약 0.25㎎, 약 0.5㎎, 약 0.75㎎, 약 1㎎일 수 있다. 기술된 방법을 위해 본 명세서에 기술된 약제학적으로 활성인 약제(들)의 투여량은, 1일당 치료되는 피험자의 체중 1㎏에 대해 약 1 내지 약 1000㎎일 수 있고, 예를 들어, 1일당 체중 1㎏에 대해 약 1㎎, 약 2㎎, 약 5㎎, 약 10㎎, 약 15㎎, 약 0.O20㎎, 약 25㎎, 약 50㎎, 약 75㎎, 약 100㎎, 약 150㎎, 약 200㎎, 약 250㎎, 약 500㎎, 약 750㎎, 약 1000㎎일 수 있다.

"치료하다", "예방하다", "개선하다", 및 "억제하다"라는 용어뿐만 아니라, 이로부터 나오는 용어는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 반드시 100% 또는 완전한 치료, 예방, 개선, 또는 억제를 의미하지는 않는다. 오히려, 이 기술 분야의 당업자가 잠재적인 이익 또는 치료 효과를 갖는 것으로 인식하는 다양한 정도의 치료, 예방, 개선, 및 억제가 존재한다. 이러한 점에서, 개시된 방법은, 포유동물의 장애의 임의적인 양의 임의 수준의 치료, 예방, 개선, 또는 억제를 제공할 수 있다. 예를 들어, 그 증상 또는 질환을 포함하는 장애는, 예를 들어, 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 또는 10% 감소할 수 있다. 또한, 본 발명의 방법에 의해 제공된 치료, 예방, 개선, 또는 억제는, 장애, 예를 들어, 암의 한 가지 이상의 질환 또는 증상의 치료, 예방, 개선, 또는 억제를 포함할 수 있다. 또한, 본 명세서의 목적을 위해, "치료", "예방", "개선", 또는 "억제"는 그 장애, 또는 증상 또는 질환의 발병을 지연시키는 것을 포함할 수 있다.

본 발명에 따라, 피험자라는 용어는, "동물"을 포함하고, 이는 다시, 쥐와 같은 설치목(order Rodentia) 및 토끼와 같은 토끼목(order Lagomorpha)과 같은 포유동물을 제한 없이 포함한다. 한 가지 양상에서, 포유동물은, 고양잇과(Felines)(고양이)와 개과(Canines)(개)를 포함하는, 육식동물목(order Carnivora)이다. 다른 양상에서, 포유동물은, 소(Bovines)(젖소)와 돼지(Swine)(돼지)를 포함하는 우제류목(order Artiodactyla), 또는 말과(Equines)(말)를 포함하는 기제류목(order Perissodactyla)이다. 추가 양상에서, 포유동물은, 영장류목(order Primates), 세보이드(Ceboids), 또는 시모이드(Simoids)(원숭이) 또는 유인원목(order Anthropoids)(인간과 유인원)이다. 또 다른 양상에서, 포유동물은 인간이다.

일반 제조 방법

모든 기호가 앞에서 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물은, 아래 도식 또는 아래 본 명세서에 예시된 예에 제시된 방법으로 제조될 수 있다.

그러나, 기재 내용은, 아래 개시된 식(I)의 화합물에 도달하는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.

도식 1 (R ¹ 은 H)

R¹이 H인 식(I)의 화합물은 도식 1에 도시된 바와 같이 제조될 수 있고, 그 상세 내용은 아래 제공된다.

(도식 1)

단계-1

R¹이 N-보호기인 식(II)의 화합물은, 식(II)의 화합물(Z는 Cl, Br, I, -O(SO)₂(4-MePh), -O(SO)₂CH₃, -O(SO)₂CF₃ 등과 같은 임의의 적절한 이탈기인)을, 약 -78℃ 내지 약 150℃의 온도에서, THF, DMF, DMSO 등과 같은 용매에서, 2,6-루티딘, 1,8-디아자바이시클로(Diazabicyclo)[5.4.0]운덱(undec)-7-엔(DBU), K₂CO₃, Cs₂CO₃, NaH, KH, n-BuLi, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LiHMDS) 등과 같은 적절한 염기의 존재 하에, R²NH₂와 반응시켜 식(III)의 화합물로 변환될 수 있다.

단계-2

R¹이 N-보호기인 식(III)의 화합물은, 식(III)의 화합물을, 약 -78℃ 내지 약 150℃의 온도에서, 메탄올, 에탄올, THF, DMF 등과 같은 용매에서, NaOMe, K₂CO₃ 등과 같은 적절한 염기와 반응시켜 식(IV)의 화합물로 변환될 수 있다.

단계-3

R¹이 N-보호기인 식(IV)의 화합물은, 식(IV)의 화합물을, 약 -78℃ 내지 약 150℃의 온도에서, 아니솔, 톨루엔, 자일렌, THF, DMF, DMSO 등과 같은 용매에서, AlCl₃, Pd-C/H₂ 등과 같은 적절한 N-탈보호제(deprotection agent)와 반응시켜 식(I)의 화합물로 변환될 수 있다.

도식 2:

R¹이 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴인 식(I)의 화합물은 도식 2에 도시된 바와 같이 제조될 수 있고, 그 상세 내용은 아래 제공된다.

(도식 2)

단계-1

R¹이 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴인 식(II)의 화합물은, 식(II)의 화합물(Z는 Cl, Br, I, -O(SO)₂(4-MePh), -O(SO)₂CH₃, -O(SO)₂CF₃ 등과 같은 임의의 적절한 이탈기인)을, 약 -78℃ 내지 약 150℃의 온도에서, THF, DMF, DMSO 등과 같은 용매에서, 2,6-루티딘, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), K₂CO₃, Cs₂CO₃, NaH, KH, n-BuLi, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LiHMDS) 등과 같은 적절한 염기의 존재 하에, R²NH₂와 반응시켜 식(III)의 화합물로 변환될 수 있다.

단계-2

R¹이 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴인 식(III)의 화합물은, 식(III)의 화합물을, 약 -78℃ 내지 약 150℃의 온도에서, 메탄올, 에탄올, THF, DMF 등과 같은 용매에서, NaOMe, K₂CO₃ 등과 같은 적절한 염기와 반응시켜 식(I)의 화합물로 변환될 수 있다.

본 발명의 중간체와 화합물은, 예를 들어, 진공에서 용매를 증류 제거하고, 펜탄, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세트산 에틸, 아세톤 또는 그 조합과 같은 적절한 용매로부터 얻어진 잔류물을 재결정화하거나, 디클로로메탄, 아세트산 에틸, 헥산, 메탄올, 아세톤, 및 그 조합과 같은 용리액을 사용하여, 알루미나 또는 실리카겔과 같은 적절한 지지 재료 상에서 컬럼 크로마토그래피(예를 들어, 플래시 크로마토그래피)와 같은 정제 방법 중 하나를 거치게 하여, 그 자체로 알려진 방식으로 순수한 형태로 얻어질 수 있다. 본 명세서에 기술된 분자의 정제를 위해 분취용 LC-MS 방법이 또한 사용된다.

식(I)의 화합물의 염은, 적절한 용매, 예를 들어, 염소화 탄화수소(염화 메틸 또는 클로로포름과 같은) 또는 저 분자량 지방족 알코올(예를 들어, 에탄올 또는 이소프로판올)에 화합물을 용해한 다음, 베르게 에스.엠. 등의 "약학 염, 약학 저널의 검토 논문, 제 66권, 페이지 1~19 (1977)", 및 피. 에이치. 아인리히 슈탈과 카밀레 게. 베르무트의 "약학 염 특성, 선택, 및 사용의 핸드북, Wiley-VCH (20O2)"에 기술된 바와 같이, 원하는 산 또는 염기로 처리되어 얻어진다.

본 발명은, 항암성 화합물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 적절한 약과의 조합, 및 하나 이상의 이러한 화합물을 함유하는 그 약제 조성물과, 여러 암을 치료하는 방법을 제공하는 효과를 갖는다.

예

다음 예는 본 발명을 추가 예시하도록 제공되고, 이에 따라, 어떠한 경우에도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 모든 ¹HNMR 스펙트럼은 표시된 용매에서 결정되었고, 화학 이동은 내부 표준 테트라메틸실란(TMS)으로부터 다운필드에서 δ 단위로 기록되고, 양성자간 커플링 상수는 헤르츠(Hz) 단위로 기록된다.

별도로 기재되어 있지 않으면, 검사(work-up)는, 괄호 안에 표시된 유기상과 수상 사이에서 반응 혼합물의 분배, 층의 분리와 황산 나트륨에 의한 유기층의 건조, 여과, 및 용매의 증발을 포함한다. 별도로 기재되어 있지 않으면, 정제는, 일반적으로, 적절한 극성을 갖는 이동 상을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피 기술에 의한 정제를 포함한다. 다음 약어가 명세서에 사용된다:

DMSO-d6: 헥사듀터로디메틸 설폭사이드(Hexadeuterodimethyl sulfoxide); DMSO: 디메틸설폭사이드, DMF: N,N-디메틸 포름아미드, DMA: 디메틸아세트아미드, THF: 테트라하이드로퓨란, TEA: 트리플루오로아세트산, DAST: 디에틸아미노설포 트리플루어라이드(Diethylaminosulfur trifluoride); DCM: 디클로로메탄, m-CPBA: 메타-클로로퍼옥시벤조산, EDC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, J: Hz 단위의 커플링 상수, RT 또는 rt: 실온(22~26℃), Aq.: 수성, AcOEt: 아세트산 에틸, equiv. 또는 eq.: 당량(equivalent), 및 hr. 또는 h: 시간(들)

중간체:

중간체-i: 3-( 시클로프로필설포닐 )아닐린의 합성

단계 1: (3- 클로로프로필 )(3- 니트로페닐 ) 설판의 합성

에탄올(40.0㎖)의 3-니트로벤젠티올(2.3g, 14.82mmol)과 NaOH(1.186g, 29.6mmol)의 현탁액에, 1-브로모-3-클로로프로판(1.75㎖, 17.79mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온(RT)에서 비활성 대기 하에 18시간 동안 교반되었다. 용매는 진공 하에 증발되고 잔류물은 DCM(200㎖)과 물(100㎖) 사이에 분배되었다. 유기층이 분리되고 브라인(brine)(100㎖)으로 세척되며, 무수 황산 나트륨 상에서 건조되고, 진공 하에 증발되었다. 잔류 오일은, 용리액으로 헥산의 15% EtOAc를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (3-클로로프로필)(3-니트로페닐)설판(2.92g, 12.60mmol, 85% 수득율)을 제공했다.

¹HNMR(400MHz, CDCl₃): δ8.14-8.16(m, 1H), 8.05-8.00(m, 1H), 7.65-7.60(m, 1H), 7.49-7.43(m, 1H), 3.70(t, J=6.2 Hz, 2H), 3.2(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.18-2.12(m, 2H). GCMS: 231.04[M+]

단계 2: 1 -((3- 클로로프로필 ) 설포닐 )-3-니트로벤젠의 합성

m-CPBA(7.45g, 32.4mmol)가 CHCl₃(50㎖)의 (3-클로로프로필)(3-니트로페닐)설판(3g, 12.95mmol) 용액에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온(RT)에서 18시간 동안 교반되고 여과되어 대부분의 벤조산을 제거했다. 여과액은 CHCl₃(100㎖)로 희석되고 10% 수성 NaOH(100㎖)로 세척되었다. 유기상은 무수 황산 나트륨 상에서 건조되고 진공 하에 증발되었다. 잔류물은 용리액으로 30% EtOAc:헥산으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 1-((3-클로로프로필)설포닐)-3-니트로벤젠을 제공했다 (2.75g).

¹HNMR(400MHz, CDCl₃): δ8.79(brs, 1H), 8.55(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.28(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.88-7.84(m, 1H), 3.68(t, J=6.0 Hz, 2H), 3.37(t, J=7.6 Hz, 2H), 2.32-2.25(m, 2H). GCMS: 262.96[M+]

단계 3: 1 -( 시클로프로필설포닐 )-3-니트로벤젠의 합성

터트-부톡시화 칼륨(2.13g, 18.96mmol)가 실온(RT)에서 t-BuOH(10㎖)의 1-((3-클로로프로필)설포닐)-3-니트로벤젠(2g, 7.58mmol) 용액에 첨가되었다. 생성된 용액은 실온(RT)에서 5시간 동안 교반되었다. 용매는 진공 하에 증발되었다. 잔류물은 EtOAc(150㎖)와 물(150㎖) 사이에 분배되었다. 유기상이 제거되고 황산 나트륨 상에서 건조되었다. 용매는 진공 하에 증발되어 1-(시클로프로필설포닐)-3-니트로벤젠을 얻었고(1.206g, 5.31mmol, 70% 수득율), 이는 추가 정제 없이 다음 단계로 운반되었다.

¹HNMR(400MHz, CDCl₃): δ8.78(brs, 1H), 8.52(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.26(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.84-7.80(m, 1H), 2.55-2.52(m, 1H), 1.45-1.38(m, 2H), 1.15-1.13(m, 2H). GCMS: 227.01[M+]

단계 4: 3 -( 시클로프로필설포닐 )아닐린의 합성

*트리에틸실란(14㎖, 88mmol)이 MeOH(25㎖)의 1-(시클로프로필설포닐)-3-니트로벤젠(2g, 8.80mmol)과 Pd/C(10%, 250mg)의 현탁액에 한 방울씩 첨가되었다. 생성된 현탁액은 실온(RT)에서 20분 동안 교반되고, 셀라이트(celite)를 통해 여과되었다. 여과액은 진공 하에 증발되고 헥산에서 분쇄(triturated)되어 결정을 얻고, 이 결정은 여과에 의해 수거되어 3-(시클로프로필설포닐)아닐린을 제공했다 (1.44gm).

¹HNMR(400MHz, DMSO-d₆): δ7.24(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.O3-7.O2(m, 1H), 6.95-6.92(m, 1H), 6.84-6.81(m, 1H), 5.66(s, 2H), 2.74-2.70(m, 1H), 1.05-O.95(m, 4H), GCMS: 197.O3[M+].

중간체-ii: N-(3- 아미노페닐 )-3- 메틸옥세탄 -3- 카르복스아미드의 합성

단계- 1: 3 - 메틸 -N-(3- 니트로페닐 ) 옥세탄 -3- 카르복스아미드의 합성

피리딘(1㎖)의 3-니트로아닐린(0.297g, 2.153mmol)의 교반 용액에, 3-메틸옥세탄-3-카르복시산(0.250g, 2.153mmol)과 EDC.HCl(0.619g, 3.23mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반된 다음, 진공 하에 농축되고, 잔류물은 물(10㎖)로 희석되고 아세트산 에틸(3×7㎖)로 추출되었다. 결합된 유기층은 브라인과 물로 세척되고, 황산 나트륨 상에서 건조되며, 진공 하에 농축되어 표제 화합물을 제공했다 (400mg).

¹HNMR(400MHz, CDC1₃): δ8.45(t, 1H, J=2 Hz), 8.06(bs, 1H), 8.O2-7.99(m, 2H), 7.54(t, 1H, J=4 Hz), 4.95(d, 2H, J=6.4 Hz), 4.65(d, 2H, J=6.4 Hz), 1.68(s, 3H). GCMS: 236[M+]

단계-2: N-(3- 아미노페닐 )-3- 메틸옥세탄 -3- 카르복스아미드의 합성

아세트산 에틸(5㎖)의 3-메틸-N-(3-니트로페닐)옥세탄-3-카르복스아미드(0.5g, 2.117mmol)의 교반 용액에, 10% Pd/C(0.225g)가 첨가되고 반응 혼합물은 수소 대기 하에 실온에서 10시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고 진공 하에 농축되어 표제 생성물을 제공했다 (0.400g), GCMS: 206[M+].

중간체-iii: 3-(3- 아미노페닐 ) 옥세탄 -3-올의 합성

단계- 1: 3 -(3- 브로모페닐 ) 옥세탄 -3-올의 합성

THF(5㎖)의 1-브로모-3-요오드벤젠(0.500g, 1.767mmol)의 교반 용액에, 78℃에서, n-부틸리튬(1.1㎖, 1.767mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 동일 온도에서 1시간 동안 교반된 다음, 옥세탄-3-온(0.127g, 1.767mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 -40℃에서 1시간 동안 교반되고, 포화 염화 암모늄 용액이 첨가되었다. 반응 혼합물은 아세트산 에틸(3×5㎖)로 추출되었다. 결합된 유기층은 황산 나트륨 상에서 건조되고 진공 하에 농축되어 미정제 생성물을 제공하고, 이 미정제 생성물은 용리액으로 헥산의 30% 아세트산 에틸을 사용하는 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 생성물을 제공했다 (80mg).

¹HNMR(400MHz, CDC1₃): δ7.80(t, 1H, J=2 Hz), 7.51-7.48(m, 1H), 7.32(t, 1H, J=7.6 Hz), 5.6O-5.57(m, 1H), 4.93-4.87(m, 4H), 2.52(s, 1H).

단계- 2: 3 -(3- 아미노페닐 ) 옥세탄 -3-올의 합성

수성 암모니아(1㎖)의 3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-올(0.2g, 0.873mmol)의 교반 혼합물에, 산화 구리(II)(0.069g, 0.873mmol)가 첨가되고 혼합물은 90℃에서 24시간 동안 밀봉 튜브에서 가열되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고 아세트산 에틸(10㎖)이 첨가되며, 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고, 여과액은 진공 하에 농축되어 표제 생성물을 제공했다 (0.1g).

¹HNMR(400MHz, CDC1₃): δ7.21(t, 1H, J=7.6 Hz), 7.O-6.97(m, 1H), 6.93-6.92(m, 1H), 6.67-6.65(m, 1H), 4.90(s, 4H), 3.79(bs, 2H), 3.O2(bs, 1H). GCMS: 165[M+].

중간체-iv: 3-( 아제티딘 -1-일)아닐린의 합성

단계- 1: 1 -(3- 니트로페닐 ) 아제티딘의 합성

DMSO(5㎖)의 1-플루오로-3-니트로벤젠(0.305g, 2.161mmol), 아제티딘.HCl(0.2g, 2.161mmol), 및 K₂CO₃(0.747g, 5.40mmol)의 교반 혼합물은 86℃에서 24시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고 물이 첨가되며 (25㎖), 혼합물은 아세트산 에틸로 추출되었다 (3×10㎖). 결합된 유기층은 황산 나트륨 상에서 건조되고, 진공 하에 농축되어 미정제 화합물을 제공하고, 다음으로, 미정제 화합물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다 (40mg).

¹HNMR(400MHz, CDC1₃): 7.55-7.52(m, 1H), 7.31(t, 1H, J=8 Hz), 7.20(t, 1H, J=2.4 Hz), 6.7O-6.67(m, 1H), 3.97(t, 4H, J=7.6 Hz), 2.48-2.41(m, 2H). GCMS: 178[M+].

단계- 2: 3 -( 아제티딘 -1-일)아닐린의 합성

아세트산 에틸(2㎖)의 1-(3-니트로페닐)아제티딘(0.040g, 0.224mmol)의 교반 용액에 Pd/C(10%, O.O1mg)가 첨가되고, 반응 혼합물은 55℃에서 12시간 동안 수소 대기 하에 가열되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고 아세트산 에틸(10㎖)로 희석되며, 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고, 여과액은 진공 하에 농축되어 표제 화합물을 제공했다 (30mg, 90%).

¹HNMR(400MHz, CDC1₃): 7.O2(t, 1H, J=8 Hz), 6.12-6.10(m, 1H), 5.93-5.90(m, 1H), 5.8O-5.79(m, 1H), 3.85(t, 4H, J=7.2 Hz), 3.59(bs, 2H), 2.37-2.30(m, 2H). GCMS: 148[m+]

중간체-v: 터트 -부틸 3-((3- 아미노페닐 ) 카바모일 ) 아제티딘 -1- 카르복시레이트의 합성

단계-1: 터트 -부틸 3-((3- 니트로페닐 ) 카바모일 ) 아제티딘 -1- 카르복시레이트의 합성

피리딘(6㎖)의 3-니트로아닐린(0.137g, 0.994mmol)에 1-(터트-부톡시카르보닐)아제티딘-3-카르복시산(0.5g, 2.485mmol)과 EDC.HCl(0.715g, 3.73mmol)이 첨가되었다. 실온에서 2시간 동안 교반 후, 반응 혼합물은 진공 하에 농축되었다. 상기 반응 혼합물은 물로 희석되고(10㎖), 3×7㎖ 클로로포름:IPA(3:1)로 추출되었다. 유기층은 브라인과 물로 세척되고, 황산 나트륨 상에서 건조되며, 농축되어 표제 화합물을 제공했다 (300mg, 38%).

ESI-MS m/z: 322 [M+1].

단계-2: 터트 -부틸 3-((3- 아미노페닐 ) 카바모일 ) 아제티딘 -1- 카르복시레이트의 합성

메탄올(10㎖)의 터트-부틸 3-((3-니트로페닐)카바모일)아제티딘-1-카르복시레이트(0.3g, 0.934mmol)의 교반 용액에 포름산 암모늄(ammonium formate)(0.3g, 4.76mmol)과 Pd/C(10%, 0.05g)가 첨가되고, 혼합물은 실온에서 10시간 동안 교반되었으며, 반응이 이렇게 완료되지 않았기 때문에, Pd/C(0.05g)와 포름산 암모늄(0.3g, 4.76mmol)이 다시 첨가되고 6시간 동안 더 교반이 계속되었다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고, 여과액이 농축되었다. 잔류물은 용리액으로 헥산의 아세트산 에틸을 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 제공했다 (200mg).

ESI-MS m/z: 292 [M+1]

중간체-vi: 1-(3- 아미노페닐 ) 아제티딘 -3-올의 합성

단계- 1: 1 -(3- 니트로페닐 ) 아제티딘 -3-올의 합성

아제티딘-3-올 염산염(1.0g, 9.13mmol)이 DMSO에 용해되고, 1-플루오로-3-니트로벤젠(1.0g, 7.09mmol)이 첨가된 다음, K₂CO₃(2.449g, 17.72mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 100℃로 16시간 동안 가열되었다. 반응 완료 후, 반응 혼합물이 냉각되고 물에 부어지고, 다음에 아세트산 에틸로 추출되었다(3×8㎖). 유기층이 결합되고, 물과 브라인으로 세척되며, 황산 나트륨 상에서 건조되고, 진공 하에 농축되었다. 생성된 미정제 생성물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 1-(3-니트로페닐)아제티딘-3-올을 산출했다 (0.73g).

¹HNMR(400MHz, CDCl₃): δ7.58(dd, 1H, J=1.6과 8 Hz), 7.33(t, 1H, 8 Hz), 7.24(t, 1H, J=2 Hz), 6.73-6.71(m, 1H), 4.86-4.84(m, 1H), 4.28-4.26(m, 2H), 3.8O-3.77(m, 2H), 2.18(d, 1H, J=6.4 Hz). ESI-MS [m/z = 194 [M+1]].

단계- 2: 1 -(3- 아미노페닐 ) 아제티딘 -3-올의 합성

아세트산 에틸(10㎖)에, 1-(3-니트로페닐)아제티딘-3-올(0.43g, 2.214mmol)이 용해되고 Pd/C(10%, 0.04g)가 첨가되며 반응 혼합물은 수소 대기 하에 실온에서 10시간 동안 교반되었다. 반응 완료 후, 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고, 잔류물은 아세트산 에틸로 세척되었다 (3×5㎖). 결합된 여과액은 진공 하에 농축되어 표제 화합물을 산출했다 (0.35g).

¹HNMR(400MHz, CDC1₃): δ7.01(t, 1H, J=8 Hz), 6.15-6.12(m, 1H), 5.95-5.92(m, 1H), 5.81(t, 1H, J=2.4 Hz), 4.73-4.69(m, 1H), 4.16-4.12(m, 2H), 3.66-3.62(m, 4H), 1.73(brs, 1H). ESI-MS [m/z = 164 [M+1]].

중간체-vii: 1-(3- 아미노페닐 ) 아제티딘 -2-온의 합성

1-(3-니트로페닐)아제티딘-2-온(600mg, 3.12mmol), 포름산 암모늄(591mg, 9.37mmol), 및 메탄올(40㎖)의 혼합물에 0℃에서, Pd/C(10%, 0.17g)가 첨가되고, 반응 혼합물은 50℃에서 3시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고 셀라이트를 통해 여과되며, 여과액은 진공 하에 농축되었다. 잔류물은 아세트산 에틸에 용해되고 셀라이트를 통해 여과되며 진공 하에 농축되어 황색 고형 생성물을 제공했다 (230mg).

¹HNMR(400MHz, CDC1₃): δ7.11(t, 1H, J=8 Hz), 6.92-6.91(m, 1H), 6.59-6.57(m, 1H), 6.44-6.41(m, 1H), 3.75(bs, 2H), 3.60(t, 2H, J=4.4 Hz), 3.09(t, 2H, J=4.4 Hz).

중간체-viii: 3-( 옥세탄 -3- 일옥시 )아닐린의 합성

단계- 1: 3 -(3- 니트로페녹시 ) 옥세탄의 합성

옥세탄-3-올(578mg, 7.80mmol)은 질소 대기 하에 THF(8㎖)에 용해되고, 0℃로 냉각되며, KOtBu(962mg, 8.58mmol)가 첨가되고 혼합물은 동일 온도에서 30분 동안 교반되고, 1-플루오로-3-니트로벤젠(0.41㎖, 3.90mmol)이 첨가되고 반응 혼합물은 실온에서 18시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 진공 하에 농축되고 물(50㎖)이 첨가되며, 혼합물은 아세트산 에틸로 추출되었다 (3×20㎖). 결합된 유기층은 황산 나트륨 상에서 건조되고 혼합물은 진공 하에 농축되어 미정제 생성물을 제공하고, 이 미정제 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 황색 고형 생성물을 제공했다 (350 mg). GCMS: 195[M+]

단계- 2: 3 -( 옥세탄 -3- 일옥시 )아닐린의 합성

3-(3-니트로페녹시)옥세탄(0.350g, 1.793mmol), 포름산 암모늄(339mg, 5.38mmol), 및 메탄올(40㎖)의 혼합물에 0℃에서, Pd/C(10%, 0.17g)가 첨가되고 반응 혼합물은 50℃에서 3시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고 셀라이트를 통해 여과되며, 여과액은 진공 하에 농축되었다. 잔류물은 아세트산 에틸에 용해되고 셀라이트를 통해 여과되며 진공 하에 농축되어 황색 고형 생성물을 제공했다 (260mg).

중간체-ix: 2-((1-(3- 아미노페닐 ) 아제티딘 -3-일) 옥시 )아세트아미드의 합성

단계- 1: 1 -(3- 니트로페닐 ) 아제티딘 -3-올의 합성

아제티딘-3-올 염산염(1.863g, 17.01mmol), 1-플루오로-3-니트로벤젠(2.g, 14.17mmol)이 DMSO(20㎖)에 용해되고 K₂CO₃(4.90g, 35.4mmol)가 혼합물에 첨가되며 반응 혼합물은 110℃에서 24시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고, 물이 첨가되며, 혼합물은 아세트산 에틸로 추출되었다 (3×75㎖). 결합된 유기층은 황산 나트륨 상에서 건조되고 진공 하에 농축되어 미정제 생성물을 제공하고, 이 미정제 생성물은 헥산의 0 ~ 20% 아세트산 에틸로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 표제 생성물을 제공했다 (1.1g).

단계- 2: 2 -((1-(3- 니트로페닐 ) 아제티딘 -3-일) 옥시 )아세트아미드의 합성

1-(3-니트로페닐)아제티딘-3-올(1.2g, 6.18mmol), 2-브로모아세트아미드(1.O23g, 7.42mmol)가 DMF(20㎖)에 용해되고 60% NaH(0.741g, 18.5mmol)가 혼합물에 용해되며 혼합물은 40℃에서 16시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고, 물이 첨가되며, 혼합물은 아세트산 에틸로 추출되었다 (3×75㎖). 결합된 유기층은 황산 나트륨 상에서 건조되고 진공 하에 농축되어 미정제 생성물을 제공하고, 이 미정제 생성물은 헥산의 0 ~ 20% 아세트산 에틸로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 표제 생성물을 제공했다 (0.8g).

단계- 3: 2 -((1-(3- 아미노페닐 ) 아제티딘 -3-일) 옥시 )아세트아미드의 합성

2-((1-(3-니트로페닐)아제티딘-3-일)옥시)아세트아미드(0.8g, 3.18mmol)가 메탄올(20㎖)에 0℃에서 용해되고, Pd-C(10%, 0.07g)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 수소 대기 하에 실온에서 5시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고 여과액은 진공 하에 농축되어 표제 생성물을 제공했다 (0.42gm).

중간체-x: N1-( 옥세탄 -3-일)벤젠-1,3- 디아민의 합성

단계-1: N-(3- 니트로페닐 ) 옥세탄 -3- 아민의 합성

메탄올(30㎖)의 3-니트로아닐린(2g, 14.48mmol) 용액에, 옥세탄-3-온(1.565g, 21.72mmol)과 염화 아연(7.89g, 57.9mmol)이 첨가되고 반응 혼합물은 아이스 배쓰로 냉각되었다. 수소화시아노붕소 나트륨(Sodium cyanoborohydride)(2.73g, 43.4mmol)이 반응 혼합물에 첨가되고, 혼합물은 실온에서 5시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 차가운 포화 염화 암모늄 수용액에 부어지고 아세트산 에틸로 추출되었다 (3×75㎖). 결합된 유기층은 황산 나트륨 상에서 건조되고 진공 하에 농축되었다. 미정제 잔류물은 용리액으로 헥산의 0 ~ 50% 아세트산 에틸을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 흡수 정제되어 표제 생성물을 제공하였다 (1.2g).

단계-2: N1-( 옥세탄 -3-일)벤젠-1,3- 디아민의 합성

*N-(3-니트로페닐)옥세탄-3-아민(0.55g, 2.83mmol)이 메탄올(10㎖)에 0℃에서 용해되고, Pd-C(10%, 0.1g)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 수소 대기 하에 실온에서 5시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고 여과액은 진공 하에 농축되어 표제 생성물을 제공했다 (0.4gm).

¹HNMR(400MHz, CDC1₃): δ6.98(t, 1H, J=8 Hz), 6.16-6.13(m, 1H), 5.98-5.95(m, 1H), 5.84(t, 1H, J=2.4 Hz), 4.99(t, 2H, J=6.4 Hz), 4.65-4.57(m, 1H), 5.27(t, 2H, J=6 Hz), 4.05(d, 1H, J=6.4 Hz), 3.50(bs, 2H).

중간체-xi: 3-(( 옥세탄 -3- 일옥시 ) 메틸 )아닐린의 합성

단계- 1: 1 -( 클로로메틸 )-3-니트로벤젠의 합성

(3-니트로페닐)메탄올(1g, 6.53mmol)이 DCM(8㎖)에 용해되고 0℃로 냉각된 다음, 염화 티오닐(2.15㎖, 19.59mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 4시간 동안 교반되고 진공 하에 농축되며, 중탄산 나트륨 포화 용액이 잔류물에 첨가되었다. 혼합물은 아세트산 에틸로 추출되고 (3×75㎖), 결합 유기층은 황산 나트륨 상에서 건조되고 진공 하에 농축되어 표제 화합물을 제공했다 (0.9gm).

단계- 2: 3 -((3- 니트로벤질 ) 옥시 ) 옥세탄의 합성

DMF(10㎖)의 옥세탄-3-올(0.432g, 5.83mmol), K₂CO₃(1.611g, 11.66mmol), 및 1-(클로로메틸)-3-니트로벤젠(1g, 5.83mmol)의 혼합물은 80℃에서 18시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고, 물이 첨가되며, 혼합물은 아세트산 에틸로 추출되었다 (3×75㎖). 결합 유기층은 황산 나트륨 상에서 건조되고 진공 하에 농축되어 미정제 생성물을 제공하고, 이 미정제 생성물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 생성물을 제공했다 (0.8g).

단계- 3: 3 -(( 옥세탄 -3- 일옥시 ) 메틸 )아닐린의 합성

3-((3-니트로벤질)옥시)옥세탄(0.3g, 1.434mmol)이 메탄올(10㎖)에 0℃에서 용해되고, Pd-C(10%, 0.07g)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 수소 대기 하에 실온에서 5시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고 여과액은 진공 하에 농축되어 표제 생성물을 제공했다 (0.2gm).

¹HNMR(400MHz, CDC1₃): δ7.12(t, 1H, J=8 Hz), 6.7O-6.52(m, 3H), 4.60(bs, 2H), 4.37-4.12(m, 5H), 3.73(brs, 2H).

중간체 xii: (3- 아미노페닐 )( 시클로프로필 ) 메탄온

중간체 xiv은, 참조 문헌인 "의료 화학 저널(Journal of Medicinal Chemistry), 1995년, 제 38권, #18, 페이지 3624~3637"에 기술된 절차를 사용하여 제조되었다.

예

다음 예는 식(I)에 구체화된 몇몇 대표 화합물의 제조를 보여주지만, 동일한 것은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.

예- 1: 1 -(3-( 시클로프로필설포닐 )페닐)-5-((2- 플루오로 -4- 요오드페닐 )아미노)-6,8-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,6H)-트리온의 합성 (화합물 1)

단계- 1: 1 -(2- 플루오로 -4- 요오드페닐 )-3-(4-메톡시벤질)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-1,2,3,4,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일 4- 메틸벤젠설포네이트(1b)의 합성

질소 대기 하에서, 아세토니트릴(300㎖), 트리에틸아민(30.4㎖, 218mmol), 및 트리메틸아민 염산염(3.48g, 36.4mmol)의 1-(2-플루오로-4-요오드페닐)-5-히드록시-3-(4-메톡시벤질)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온(1a)(41g, 72.8mmol)의 용액(참조 문헌 WO2005121142에 따라 제조)에, 0℃에서 아세토니트릴(300㎖)의 p-염화톨루엔설포닐(27.8g, 146mmol)이 한 방울씩 첨가되고, 혼합물은 얼음 냉각 하에 1시간 동안, 실온에서 24시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물에 메탄올(220㎖)이 첨가되고, 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 침전된 결정은 여과에 의해 수거되고, 진공 하에 건조되어 표제 화합물을 제공했다 (40.5g, 78%).

¹HNMR(400MHz, DMSO-d₆): δ7.95(dd, J=1.6 및 9.6 Hz, 1H), 7.84(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.72(dd, J=1.2 및 8.4 Hz, 2H), 7.46(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.35(t, J=8.4 Hz, 1H), 7.23(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.86(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.92(d, J=16 Hz, 1H), 4.77(d, J=16 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 2.76(s, 3H), 2.42(s, 3H), 1.53(s, 3H).

MS: m/z: 717.9

단계-2: 5-((3-(시클로프로필설포닐)페닐)아미노)-1-(2-플루오로-4-요오드페닐)-3-(4-메톡시벤질)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온(1c)의 합성

N,N-디메틸아세트아미드(0.5㎖)의 1-(2-플루오로-4-요오드페닐)-3-(4-메톡시벤질)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-1,2,3,4,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일 4-메틸벤젠설포네이트(1b)(1.0g, 1.394mmol), 3-(시클로프로필설포닐)아닐린(중간체-i)(1.237g, 6.27mmol), 및 2,6-루티딘(0.487㎖, 4.18mmol)의 혼합물은 밀봉 바이얼에서 18시간 동안 140℃에서 가열되었다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물은 물(100㎖)에 부어지고 생성된 고형물은 여과되었다. 잔류물은 콤비플래시 기기(combiflash instrument) 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어 생성물을 얻었다.

¹HNMR(400MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 10.22(s, 1H), 7.97(dd, J=9.2 및 1.6 Hz, 1H), 7.74(dd, J=8 및 1.2 Hz, 1H), 7.56(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.47(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38(t, J=8 Hz, 1H), 7.27-7.33(m, 4H), 6.83-6.87(m, 2H), 4.94-5.04(m, 2H), 3.69(s, 3H), 2.84-2.87(m, 1H), 2.78(s, 3H), 1.55(s, 3H), 1.O2-1.04(m, 2H), 1.05-1.09(m, 2H).

MS: m/z: 743.1 [M+1]

단계-3: 1-(3-(시클로프로필설포닐)페닐)-5-((2-플루오로-4-요오드페닐)아미노)-3-(4-메톡시벤질)-6,8-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,6H)-트리온(Id)의 합성

메톡시화 나트륨(MeOH의 25% 용액)(0.2㎖)이, THF(3.5㎖)의 5-((3-(시클로프로필설포닐)페닐)아미노)-1-(2-플루오로-4-요오드페닐)-3-(4-메톡시벤질)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온(1c)(0.4g, 0.539mmol) 용액에 첨가되었다. 생성된 용액은 N₂ 대기 하에 1시간 동안 교반되고, 묽은 HCl을 첨가하여 반응이 중단(quenched)되었다. 용매는 진공에서 증발되고 잔류물은 물에서 분쇄(triturated)되었다. 고형 생성물은 여과되고 진공 하에 건조되며 다음 단계를 위해 이와 같이 사용되었다.

¹HNMR(400MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 11.09(s, 1H), 7.88(brs, 2H), 7.71(brs, 3H), 7.15(brs, 3H), 6.81 내지 6.83(d, J=7.2 Hz, 3H ), 4.87(brs, 2H), 3.70(s, 3H), 3.32(brs, 3H), 2.88-2.89(m, 1H), 1.14(s, 3H), 1.1O-1.11(m, 2H), 1.O3-1.05(d, J=7.4 Hz, 2H)

MS: m/z: 743.1 [M+1].

단계- 4: 1 -(3-( 시클로프로필설포닐 )페닐)-5-((2- 플루오로 -4- 요오드페닐 )아미노)-6,8-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,6H)-트리온(1)의 합성

염화 알루미늄(0.628g, 4.71mmol)이, 아니솔(2㎖)의 1-(3-(시클로프로필설포닐)페닐)-5-((2-플루오로-4-요오드페닐)아미노)-3-(4-메톡시벤질)-6,8-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,6H)-트리온(Id)(0.350g, 0.471mmol) 용액에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 N₂ 대기 하에 18시간 동안 실온에서 교반되었다. 반응은 MeOH를 첨가하여 중단(quenched)되었다. 용매는 진공에서 증발되었다. 잔류물은 묽은 HCl을 사용하여 산성화되었다. 생성된 고형물은 여과되고 2-프로판올(20㎖)에서 1시간 동안 환류시키기 위해 가열되었다. 반응 혼합물은 실온(RT)이 되고 여과되었다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어 순수한 생성물을 제공했다.

¹HNMR(400MHz, DMSO-d₆), δ11.66(s, 1H), 11.20(s, 1H), 7.93-7.83(m, 2H), 7.83-7.73(m, 3H), 7.56(dd, J=1.2 및 8.4 Hz, 1H), 6.97(t, J=8.8 Hz, 1H), 3.07(s, 3H), 2.91-2.87(m, 1H), 1.16(s, 3H), 1.15-1.11(m, 2H), 1.06-1.04(m, 2H).

예-2: 3-시클로프로필-1-(2-플루오로-4-요오드페닐)-5-((3-(3-히드록시아제티딘-1-일)페닐)아미노)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온의 합성 (화합물 2)

단계-1: 3-시클로프로필-1-(2-플루오로-4-요오드페닐)-5-((3-(3-히드록시아제티딘-1-일)페닐)아미노)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온(2b)의 합성

3-시클로프로필-1-(2-플루오로-4-요오드페닐)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-1,2,3,4,7,8-헥사하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일 4-메틸벤젠설포네이트(2a)(0.5g, 0.78mmol), DMA(1.5㎖)의 1-(3-아미노페닐)아제티딘-3-올(vi)(0.13g, 0.784mmol)에, 2,6-루티딘(0.33㎖, 2.86mmol)이 밀봉 튜브에 첨가되고 130℃에서 10시간 동안 질소 대기 하에 가열되었다. 반응 완료 후, 반응 혼합물이 얼음 냉각수에 부어지고 아세트산 에틸로 추출되었다 (2×10㎖). 유기층이 결합되고, 포화 염화 암모늄, 물로 세척되며 황산 나트륨 상에서 건조되었다. 유기층은 다음으로 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻고, 이 미정제 생성물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 백색 고형물로 표제 화합물(2b)을 산출했다 (0.09g, 18%) [MS: m/z = 630 [M+1]].

단계-2: 3-시클로프로필-5-((2-플루오로-4-요오드페닐)아미노)-1-(3-(3-히드록시아제티딘-1-일)페닐)-6,8-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,6H)-트리온(2)의 합성

*3-시클로프로필-1-(2-플루오로-4-요오드페닐)-5-((3-(3-히드록시아제티딘-1-일)페닐)아미노)-6,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7[1H,3H,8H]-트리온(2b)(0.O3g, 0.048mmol)이 테트라하이드로퓨란(1㎖)에 실온에서 용해되고, 메톡시화 나트륨(MeOH의 30%, 23㎕)이 첨가되며, 반응 혼합물은 동일 온도에서 2시간 동안 질소 대기 하에 교반되었다. 반응의 진행은 HPLC 상에서 모니터되었다. 기질(substrate)의 완전한 소모 후, 반응 혼합물은 농축되고 LCMS 및 분취용 HPLC를 위해 이와 같이 제출되어 표제 화합물(2)을 백색 고형물로 산출하였다 (0.013g)

¹HNMR(400MHz, DMSO-d₆), δ11.09(s, 1H), 7.75(bs, 1H), 7.53-7.51(m, 1H), 7.20(t, 1H), 6.90(t, 1H), 6.64(d, 1H, J=8 Hz), 6.43(d, 2H, J=2 Hz), 5.63(d, 1H, J=6.4 Hz), 4.56(bs, 1H), 4.07-4.04(m, 2H), 3.5O-3.47(m, 2H), 3.07(s, 3H), 1.29(s, 3H), 1.09(t, 1H, J=6.8 Hz), 1.O-O.9(m, 2H), 0.64-O.62(m, 2H). MS: m/z = 630 [M+1]].

아래 표 1에 제공된 화합물은, 반응물, 반응 조건, 및 시약의 양에서 적절한 변형예를 갖는 상술한 중간체로, 예 2에서 상술한 것과 유사한 절차에 의해 제조되었다.

[표 1]

예 3: 5 -((2- 플루오로 -4- 요오드페닐 )아미노)-1-(3-(3- 플루오로옥세탄 -3-일)페닐)-3,6,8-트리메틸피리도[4,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,6H)-트리온의 합성 (화합물 20)

DCM(7㎖)의 5-((2-플루오로-4-요오드페닐)아미노)-1-(3-(3-히드록시옥세탄-3-일)페닐)-3,6,8-트리메틸피리도[4,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,6H)-트리온(화합물 14)(0.O2g, 0.O33mmol)의 용액에, DAST(0.017㎖, 0.132mmol)가 -78℃에서 첨가되고, 반응 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되고 미정제 화합물은 헥산의 아세트산 에틸(40%)을 용리액으로 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 얻어진 고형물은 디에틸 에테르에서 분쇄되어 표제 화합물을 제공했다 (0.012g).

¹HNMR(400MHz, DMSO-d₆), δ11.21(s, 1H), 7.79(dd, 1H, J=2.0 및 8.4 Hz), 7.63-7.59(m, 3H), 7.55(d, 1H, J=10), 7.49(d, 1H, J=7.6 Hz), 6.94(t, 1H, J=8.8 Hz), 5.O2-4.87(m, 4H), 3.21(s, 3H), 3.08(s, 3H), 1.19(s, 3H). ESI-MS: [m/z = 607 [M+1]].

예 4: N-(3-(3-시클로프로필-5-((2-플루오로-4-요오드페닐)아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)페닐)아제티딘-3-카르복스아미드(21)의 합성

DCM(5.0㎖)의 터트-부틸 3-((3-(3-시클로프로필-5-((2-플루오로-4-요오드페닐)아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)페닐)카바모일)아제티딘-1-카르복시레이트(화합물 6)(0.075g, 0.099mmol)의 용액에, TFA(0.O38㎖, 0.496mmol)가 0℃에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 15시간 동안 교반되고, 포화 NaHCO₃ 수용액으로 처리되며, 생성된 혼합물은 DCM으로 추출되었다 (3×10㎖). 결합된 유기층은 물, 브라인으로 세척되고, 황산 나트륨 상에서 건조되었다. 유기층은 진공 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻고, 이 미정제 생성물은 디에틸 에테르에서 분쇄되어 표제 화합물을 제공했다 (0.O3g).

¹HNMR(400MHz, DMSO-d₆), δ11.07(s, 1H), 10.32(s, 1H), 8.67(bs, 1H), 7.81-7.80(dd, 1H, J=10.4 및 1.6 Hz), 7.65-7.63(m, 1H), 7.57-7.55(d, 1H), 7.44-7.39(m, 1H), 7.09-7.07(d, 1H, J=6.4 Hz), 6.94-6.90(t, 1H, J=8.8 Hz), 4.81-4.79(d, 1H, J=8.8 Hz), 4.1O-4.09(m, 1H), 3.76-3.72(m, 1H), 3.07(s, 3H), 2.67-2.60(m, 2H), 2.33-2.27(m, 2H), 1.25(s, 3H), 0.66(bs, 2H), 0.96-O.94(m, 2H). ESI-MS: [m/z = 657 [M+1]]

약리학적 활성:

생체외 실험용 프로토콜:

실험-A: MEK 키나아제 활성을 억제하는 화합물의 확인

25㎕ 반응에서, MEK 효소(최종 농도 2~4 ㎍/㎖), 및 ERK 기질(최종 농도 50~100 ㎍/㎖)은, 시험 화합물의 여러 농도로 (반응이 1% DMSO를 갖도록 희석된), 25~30℃에서 20 내지 120분 동안 셰이커 배양기(shaker incubator)에서 배양되었다. 반응은 ATP의 첨가로 개시되었다. 반응은, 제조업자의 사용 설명서를 따라, 동일 부피의 키나아제글로 시약(KinaseGlo reagent){프로메가(Promega)}을 첨가하여 종료되었다. 플레이트(plate)는 광도계(luminometer) 상에서 판독되었다. IC₅₀ 계산은 그래프패드 프리즘 5(GraphPad Prism 5)를 사용하여 수행되었다. 본 발명의 화합물은 MEK 억제 분석(inhibition assay)에서 1nM 내지 600nM의 IC₅₀ 값을 나타내었다.

화합물 번호의 1, 5, 7, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 및 19는 1 내지 600nM의 IC₅₀ 값을 나타내었다.

예-B: ERK 인산화( phosphorylation )의 분석

이 분석(assay)은 인간의 흑색종 세포(melanoma cell), 인간과 쥐의 결장암 세포(colon cancer cell)로 실행되었다. 세포는 여러 농도의 시험 화합물로 1시간 동안 처리되었다. ERK 인산화 분석은, 제조업자의 사용 설명서를 따라, 알파스크린 슈어파이어 포스포-ERK 1/2 키트(Alphascreen SureFire Phospho-ERK 1/2 Kit)(퍼킨 엘머)를 사용하여 수행되었다. ERK 인산화의 %억제는 다음으로 결정되었다:

100 - {(RFU 시험 - RFU 세포 용해 완충제 대조군(lysis buffer control)) / (RFU 비히클 처리 대조군(vehicle treated control) - RFU 세포 용해 완충제 대조군)} × 100.

제조된 화합물은 상기 분석 절차를 사용하여 시험되었고 얻어진 결과는 표 2에 나타나 있다. 상기 예에 대해 100nM, 10nM, 1nM에서 pERK 농도에서 퍼센트 억제는 여기에 기재된다. 기재된 화합물에 대해 상술된 농도에서 퍼센트 억제는 다음 그룹으로 제공된다.

그룹-A: 1nM에서 50~100% 억제를 갖는 화합물.

그룹-B: 10nM에서 50~100% 억제를 갖는 화합물.

그룹-C: 100nM에서 50~100% 억제를 갖는 화합물.

[표 2]

Claims

일반식(I)의 화합물 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염으로서,

여기서,
R¹은, 수소, 메틸 및 시클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R²는 -SO₂R⁷;
R³는 메틸;
R⁴는 메틸;
R⁵는, 치환된 페닐로서, 치환기는 불소 및 요오드로부터 선택되고;
R⁷은 시클로프로필인, 일반식(I)의 화합물 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염.
제 1항에 있어서, 상기 화합물은,
1-(3-(시클로프로필설포닐)페닐)-5-((2-플루오로-4-요오드페닐)아미노)-6,8-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,6H)-트리온 (화합물 1)
3-시클로프로필-1-(3-(시클로프로필설포닐)페닐)-5-((2-플루오로-4-요오드페닐)아미노)-6,8-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,6H)-트리온 (화합물 3)
1-(3-(시클로프로필설포닐)페닐)-5-((2-플루오로-4-요오드페닐)아미노)-3,6,8-트리메틸피리도[4,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,6H)-트리온 (화합물 12)로
이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염.
제 1항 또는 제 2항에 기재된 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염과, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체(carrier), 희석제(diluent), 부형제(excipients)를 포함하는, 약제 조성물.
MEK 효소를 억제하는데 사용되는 화합물로서,
제 1항 또는 제 2항에 기재된 화합물 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염이 사용되는, MEK 효소를 억제하는데 사용되는 화합물.
제 4항에 있어서, 상기 MEK 효소는 MEK 키나아제인, MEK 효소를 억제하는데 사용되는 화합물.
MEK 매개 장애를 치료하는데 사용되는 화합물로서,
제 1항 또는 제 2항에 기재된 화합물 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염이 사용되는, MEK 매개 장애를 치료하는데 사용되는 화합물.
제 6항에 있어서, 방사선 요법, 화학 요법, 또는 두 가지 요법의 조합을 적용하는 것을 더 포함하는, MEK 매개 장애를 치료하는데 사용되는 화합물.
제 6항에 있어서, 추가의 화학치료제 및 항염증제를 투여하는 것을 더 포함하는, MEK 매개 장애를 치료하는데 사용되는 화합물.
제 6항에 있어서, 상기 MEK 매개 장애는, 염증성 질병, 감염증, 자가면역 장애, 뇌졸중, 국소 빈혈, 심장 장애, 신경 장애, 섬유종 생성 장애(fibrogenetic disorder), 증식성 장애, 과증식성 장애, 종양, 백혈병, 신생물(neoplasm), 암, 암종(carcinomas), 대사 질병, 및 악성 질병(malignant disease)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, MEK 매개 장애를 치료하는데 사용되는 화합물.
제 6항에 있어서, 상기 MEK 매개 장애는 과증식성 질병(hyperproliferative disease)인, MEK 매개 장애를 치료하는데 사용되는 화합물.
제 6항에 있어서, 상기 MEK 매개 장애는, 암, 종양, 백혈병, 신생물, 또는 암종인, MEK 매개 장애를 치료하는데 사용되는 화합물.
제 6항에 있어서, 상기 MEK 매개 장애는 염증성 질병인, MEK 매개 장애를 치료하는데 사용되는 화합물.
증식성 질병을 치료 또는 예방하는데 사용되는 화합물로서,
제 1항 또는 제 2항에 기재된 화합물 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염이 사용되는, 증식성 질병을 치료 또는 예방하는데 사용되는 화합물.
제 13항에 있어서, 상기 증식성 질병은, 암, 건선, 재발 협착증(restenosis), 자가면역 질병, 또는 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis)인, 증식성 질병을 치료 또는 예방하는데 사용되는 화합물.
염증성 질병을 치료 또는 예방하는데 사용되는 화합물로서,
제 1항 또는 제 2항에 기재된 화합물 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염이 사용되는, 염증성 질병을 치료 또는 예방하는데 사용되는 화합물.
제 15항에 있어서, 상기 염증성 질병은, 류머티스성 관절염 또는 다발성 경화증(multiple sclerosis)인, 염증성 질병을 치료 또는 예방하는데 사용되는 화합물.
암 세포의 성장을 퇴화, 억제하거나 암 세포를 사멸하는 사용되는 화합물로서,
제 1항 또는 제 2항에 기재된 화합물 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염이 사용되는, 암 세포의 성장을 퇴화, 억제하거나 암 세포를 사멸하는데 사용되는 화합물.
종양 크기 증가를 억제하거나, 종양의 크기를 감소시키거나, 종양 증식을 감소시키거나, 또는 종양 증식을 예방하는데 사용되는 화합물로서,
제 1항 또는 제 2항에 기재된 화합물 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염이 사용되는, 종양 크기 증가를 억제하거나, 종양의 크기를 감소시키거나, 종양 증식을 감소시키거나, 또는 종양 증식을 예방하는데 사용되는 화합물.